CN1674922A - 治疗血管生成、肿瘤生长以及转移的方法 - Google Patents

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Yale University
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Abstract

本发明涉及治疗患者体内的癌症和不需要的血管生成的方法，其包括给予患者治疗有效量的包含一氧化碳的药物组合物。

Description

治疗血管生成、肿瘤生长以及转移的方法
相关申请的交叉参照
该申请要求2002年6月5日提交的美国临时申请No.60/386,561的优先权，在此全部引用作为参考。
联邦赞助研究的声明
该发明是在政府资助下完成的，国立医学研究院资助号为HL55330、HL 60234和AI 42365。美国政府拥有此项发明的一些权利。
技术领域
本发明一般地涉及癌症和血管生成的治疗。
背景技术
一氧化碳气体在高浓度下是有毒的。然而，现在认识到其是重要的信号分子(Verma等，Science 259：381-384，1993)。一氧化碳已被认为充当了大脑中的神经信使分子并充当下丘脑中神经-内分泌的调质(Pozzoli等，Endocrinology 735：2314-2317，1994)。与一氧化氮相似(NO)，一氧化碳是平滑肌松弛剂(Utz等，Biochem Pharmacol.47：195-201，1991；Christodoulides等，Circulaion 97：2306-9，1995)并抑制血小板凝集(Mansouri等，Thromb Haemost.48：286-8，1982)。在一些模型中，吸入低浓度的一氧化碳(CO)已显示具有抗炎作用。
癌症是以具有功能性障碍细胞调节系统的细胞增殖为特征的疾病。功能性障碍细胞调节系统可导致无节制的细胞生长，细胞分化的匮乏，局部组织的细胞入侵和转移。现有的肿瘤和扩散癌细胞(转移)的治疗是临床医学上的基本问题。
血管生成是指新的毛细血管的形成，这是慢性炎症、一些免疫反应和癌症等病理过程中的一个重要组成部分。血管生成也与正常生理过程有关，比如胚胎发育和伤口愈合。
发明简介
本发明部分上是基于使用CO可以抑制体外肿瘤细胞和体内整个肿瘤生长这一发现。更进一步地，目前发现使用CO可以抑制血管生成。本发明提供了比如，使用包含CO的药物组合物治疗肿瘤及其转移的方法。
因此，本发明的特征在于一种治疗癌症、预防癌症、或者减少患者体内癌症如自发癌症发生的方法。该方法包括了给予(和/或开处方)已被确定(例如，诊断)患有(或高危的)癌症的患者治疗有效量的包含一氧化碳的组合物。
用于下述治疗方法或任何其他治疗方法中的药物组合物可以是气体或者液体形式，并且可以通过本领域已知的给予患者气体和液体的任何已知方法而给予患者，例如吸入、吹入、注射和/或口服。本发明的一个实施方案中，药物组合物是气体或液体形式(例如，以薄雾(mist)或喷雾的形式)，并经吸入给予患者。如果是液体形式，药物组合物也可以通过口服给予患者。在另一实施方案中，药物组合物为气体和/或液体形式，并局部给药患者的器官。还有一个实施方案，药物组合物为气体和/或液体形式，直接给予患者的腹腔。这些药物组合物还可以通过体外膜气体交换装置或人工肺给予患者。
这些方法可以单独使用或者与其他方法联合使用以治疗患者的癌症。因此，在另一个实施方案中，此处描述的方法可以包括用手术(例如，切除肿瘤，或切除部分肿瘤)、化学疗法、免疫疗法、基因疗法和/或放疗。此处所指的包含一氧化碳的药物组合物可以在任何时间给予患者，比如，手术、化学疗法、免疫疗法、基因疗法和/或放疗之前、之中和/或之后。
患者可以是动物，人或非人类，以及啮齿动物或非啮齿动物。例如，患者可以是任何哺乳动物，比如人类、其他灵长目动物、猪、啮齿类动物如小鼠和大鼠、兔、豚鼠、仓鼠、母牛、马、猫、狗、绵羊或山羊，也可以是非哺乳动物，如鸟类。癌症可以是许多因素中的任何一种的结果，例如，致癌物质；感染，例如病毒感染；放射物；和/或遗传，或者可以是不确定的缘由。药物组合物可以是任何形式，比如气体或液体形式。
此处描述的方法可以与至少一种如下治疗共同实施：患者体内HO-1或者铁蛋白的诱导；体内HO-1或者铁蛋白的表达；给患者服用包含HO-1、胆红素、胆绿素、铁蛋白、铁离子、去铁敏(desferoxamine)、铁葡聚糖和/或去铁铁蛋白的药物组合物。
本发明还包括治疗患者体内癌症的方法，包括测定患者体内癌细胞是否表达P21，并且如果癌细胞表达P21，则给予患者治疗有效量的包含一氧化碳的组合物。该方法还可以任选包括对患癌症的患者进行确定(例如，诊断)的步骤。
此发明还包括对患者实施化疗、免疫疗法、基因疗法和/或放疗的方法。该方法包括对患者施用化疗、免疫疗法、基因疗法和/或放疗，并给患者服用治疗有效量的包含一氧化碳的组合物。组合物可以在该方法中的任何时间给予，例如，对患者进行化疗、免疫疗法、基因疗法和/或放疗之前、之中或之后。根据的，此方法可任选包括对确定(例如，诊断)患者需要化疗、放疗、免疫疗法和/或基因疗法的步骤。
此发明也包括用手术来消除患者体内癌症例如自发性癌症的方法。该方法包括确定需要通过手术切除体内癌症的患者和/或确定患者体内至少一个带有肿瘤组织的器官，对患者实施手术切除癌变组织，并且给予患者(全身给予(例如，吸入)或在手术部位局部给药)治疗有效量的包含一氧化碳的组合物。组合物可以在该过程中的任何时间给予患者，例如实施手术之前和/或之中和/或之后。
另一方面，本发明的特征在于一种治疗或预防(即，降低患病危险)患者体内的癌症的方法，其包括确定患有癌症或具有患癌症危险的患者，提供装有包含一氧化碳的压缩气体的容器，从容器中释放出包含一氧化碳气体的压力气体，并使患者接触该气体，一氧化碳在该气体中的含量足以治疗癌症或减低患癌症的危险。
患者可以在任意长的时间内包括无限期地接触药物组合物或包含CO的气体。优选的时间包括至少一小时，例如，至少六小时；至少一天；至少一周，两周，四周，六周，八周，十周或十二周；至少一年；至少两年；以及至少五年。在此期间患者可以持续地或间歇地接触这样的气体。
此处描述的方法中，癌症是指在患者体内任何部位所发现的癌变，例如，胃癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、皮肤癌、肾癌、脑/中枢神经系统癌、头癌、颈癌、咽喉癌，或者其结合。
吸入气体中一氧化碳的浓度可以是此处描述的任何浓度，例如，约0.0001％至约0.25％重量。在优选实施方案中，吸入气体中一氧化碳的浓度约为0.005％至约0.24％重量，或者约0.01％至约0.22％重量。更优选地，吸入气体中一氧化碳的浓度约为0.025％至约0.1％重量。
另一方面，本发明的特征在于一种治疗患者体内不需要的血管生成的方法。该方法包括给予已诊断出现或有出现不需要的血管生成风险的患者治疗有效量的包含一氧化碳的组合物。此方法可任选地包含确定(例如，诊断)已出现或有可能出现不需要的血管生成风险的患者的步骤。
该组合物可以以气体形式通过吸入方式给予患者，局部给药患者的某一器官和/或给予患者的腹腔。在另一实施方案中，该组合物可以以液体形式通过口服给予患者，局部给药患者的某一器官和/或给予患者的腹腔。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗与不需要的血管生成相关的病症的方法。该方法包括给予已诊断患有或有患与不需要的血管生成相关的病症风险的患者治疗有效量的包含一氧化碳的组合物，其中与不需要的血管生成相关的病症不是癌症。此方法可任选包括确定(例如，诊断)患有或有患与不需要的血管生成相关的病症风险的患者的步骤。在一个实施方案中，该病症是类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、视网膜黄斑变性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维组织形成、虹膜发红、Osler-Webber综合征、心肌血管生成、嗜斑新生血管生成(plaque neovascularization)、毛细管扩张、血管纤维瘤，或其任意结合。
另一方面，本发明提供了一种包含医用级压缩CO气的容器。该容器带有一个指示该气体可以用来治疗患者体内癌症的标签。可替换地或另外，此容器还具有指示该气体可以用来治疗(例如，预防或降低)患者体内不需要的血管生成，或与不需要的血管生成相关的病症。CO气体可与氮气、与氧化氮和氮气、或与含氧气体一起作为混合物来供应。CO气体在混合物中的浓度至少约为0.025％，例如，至少约0.05％、0.10％、0.50％、1.0％、2.0％、10％、50％或90％。
在该发明中还包括CO在制备用于治疗或预防此处所述病症的药物中的应用，例如癌症、不需要的血管生成和/或与不需要的血管生成相关的病症(例如，癌症除外)。该药物可经本文件所描述的方法用于治疗癌症、预防血管生成和/或治疗与不需要的血管生成相关的病症。该药物可以以此处所述的任何形态存在，如液态或气态的CO组合物。
除非特别指明，本文用到的所有技术和科学术语的含义均与本发明所属领域普通技术人员通常的理解一致。虽然与本文中所述相似或等同的方法和材料可用来实施或检验本发明，但适宜的方法和材料仍在下文有所表述。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参照均作为参考全部引入。在发生冲突的情况下，以本说明书包括定义为准。材料、方法和实施例只是说明性的，并非限制性的。
本发明中某一或多个实施方案的具体内容将与图表以及下面的描述一起介绍。该发明其他的特点、目的和优势将在描述和图表以及权利要求中反映。
附图简介
图1是表明CO可抑制小鼠间皮瘤细胞(AC29)增殖的线型图。实心圆圈代表接触空气的细胞。实心方形代表接触CO的细胞。箭头表示细胞从包含CO的环境中撤出的时间点。
图2是反映经HO-1基因(其导致细胞中HO-1蛋白的过表达)转染的人类腺癌细胞A549在小鼠体内呈现出肿瘤体积减少的条线图。Wt＝野生型A549细胞(对照)；NEO＝仅用载体转染的A549细胞(对照)；HO-1克隆A5和L1＝用HO-1基因转染的两株不同的A549细胞系。
图3为表明了被注入致死量间皮瘤细胞的小鼠接触CO可以延长其存活的线型图。实心圆圈代表接触空气的小鼠。实心方形代表接触CO的小鼠。箭头表示半数接触CO中的小鼠被移出CO箱的时间点。
图4是线型图，表明了在小鼠体内注射致死量腺癌细胞一周后接触CO可以延长小鼠的存活。实心圆圈代表接触空气的小鼠。实心方形代表接触CO的小鼠。
图5是条线图，表明A549细胞中由CO诱发的生长停滞是cGMP依赖性的。细胞在体外接触空气、CO、CO+1H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]喹喔啉、或者CO+Rp-8-Bromo-cGMP。
图6是条线图，表明CO诱发的生长停滞在缺乏p21的人直肠癌细胞(HTC)中不显著。Wt＝野生型HTC细胞；WT+CO＝接触CO的野生型HTC细胞；p21-/-＝缺乏p21的HTC细胞；p21-/-+CO＝接触CO的缺乏p21的细胞。
图7是条线图，表明CO可抑制A549细胞生成血管上皮细胞因子(VEGF)。Air＝接触空气A549细胞；CO＝接触CO的A549细胞。
图8是条线图，表明注射A549细胞并接触CO加空气的小鼠较注射A549细胞但仅接触空气小鼠而言，肿瘤体积减少。
图9A是免疫印迹的复合图，表明A549细胞接触CO 24小时可导致p21、p27、增殖细胞核抗原(PCNA)、Cdc25b和周期蛋白D1表达的变化。道1＝接触CO 0小时的细胞；道2＝接触CO 24小时的细胞。
图9B是一张免疫印迹图，表明了A549细胞接触CO 4、8和24小时后所导致的p21表达的变化。
发明详述
术语“一氧化碳”(或“CO”)在此处用来描述气体状态的、压缩成液体形式的或溶解在含水溶液中的一氧化碳分子。术语“一氧化碳组合物”和“包含一氧化碳的药物组合物”在整个说明书中用来指可以给予患者和/或某一器官例如被癌症侵袭的器官施用的包含一氧化碳的气态或液态组合物。熟练的从业人员可以根据给定的应用来判断出优选的药物组合物的形式，例如气体液体或气液混合形式。
此处所用术语“有效量”和“治疗有效的”是指一段时间里(包括急性或慢性给予，以及周期性或持续给予)能有效地达到预期效果或生理学效果而采用的一氧化碳量或浓度。本发明中使用的一氧化碳的有效量包括，例如，抑制癌症比如肿瘤或肿瘤细胞生长、改善患有或有患癌症危险的患者的病情、以及改善其他癌症治疗方法的效果的用量。
一氧化碳的有效量还包括例如有利地影响血管生成、血管上皮细胞生长因子的生成和/或此处所述的涉及抑制肿瘤生长的任何细胞机制的用量。
对于气体而言，组合物中一氧化碳的有效量通常在约0.0000001％至约0.3％重量之间，例如，约0.0001％至约0.25％之间；优选至少约0.001％，例如，至少约0.005％、0.010％、0.02％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.08％、0.10％、0.15％、0.20％、0.22％或0.24％重量的一氧化碳。优选范围包括，例如，约0.001％至约0.24％，约0.005％至约0.22％，约0.005％至约0.05％，约0.010％至约0.20％，约0.02％至约0.15％，约0.025％至约0.10％，或者约0.03％至约0.08％，或者约0.04％至约0.06％。对于CO的液体溶液，有效量通常在约0.0001至约0.0044克CO/100克液体，比如，至少0.0001、0.0002、0.0004、0.0006、0.0008、0.0010、0.0013、0.0014、0.0015、0.0016、0.0018、0.0020、0.0021、0.0022、0.0024、0.0026、0.0028、0.0030、0.0032、0.0035、0.0037、0.0040或0.0042克CO/100克液体溶液。优选范围包括，例如，约0.0010至约0.0030克CO/100克液体，约0.0015至约0.0026克CO/100克液体，或者是约0.0018至约0.0024克CO/100克液体。熟练的从业人员应理解为可以根据情况使用超出这些范围的用量。
整个说明书中使用的术语“患者”是指根据本发明的方法接受治疗的动物，人类或非人类。本发明清楚地预见了在兽医方面的应用。该术语包括但不限于鸟类、爬行类、两栖类和哺乳类动物，比如人类、其他灵长目动物、猪、啮齿类动物比如小鼠和大鼠、兔子、豚鼠、仓鼠、牛、马、猫、狗、绵羊和山羊。优选的对象是人类、畜禽动物以及猫和狗等家庭宠物。术语“治疗”在这里用来表示延迟病症比如癌症的发病，抑制，减轻病症，或延长患者的生命。
细胞增殖和/或分化紊乱的例子包括癌症，如癌瘤(carcinoma)、肉瘤、转移性病症和再生性造血障碍(hematopoietic neoplastic disorder)比如白血病。
转移性肿瘤可由多种类型的原发肿瘤演变而来，包括但不限于原发的前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、骨癌和肝癌。当肿瘤细胞从原发肿瘤上脱落下来粘附到血管上皮，渗透到附近的组织，并且在与原发肿瘤不同的部位生长成独立的肿瘤，转移便发生了。
术语“癌症”是指具有自动生长能力的细胞。这类细胞的例子包括具有以快速增殖的细胞生长为特点的异常状态或状况的细胞。该术语的含义包括癌生长，比如肿瘤；致瘤过程，转移的组织和恶性变性细胞、组织或器官，不论组织病理学类型或侵袭的程度。还包括了不同器官系统的恶性病变，比如呼吸系统、心血管系统、肾脏、生殖系统、血液系统、神经系统、肝脏、胃肠道系统以及内分泌系统；还有包括恶性的腺癌，包括大部分结肠癌、肾细胞癌、前列腺癌和/或睾丸癌、非小细胞肺癌、小肠癌以及食道癌。“自发性(naturally arising)”癌症包括所有不是通过对受试者进行癌细胞移植而实验诱发的癌症，例如，自发性癌变，患者接触致癌物质而导致的癌症，嵌入致癌基因或敲除肿瘤抑制基因而导致的癌症，以及通过感染比如病毒感染等引起的癌症。术语“癌瘤”是指本领域公认的上皮组织或内分泌组织的恶性病变。该术语还包括癌肉瘤，而癌肉瘤包括癌性组织和肉瘤性组织组成的恶性肿瘤。“腺癌”是指在腺体组织上形成的癌症，或者在腺体组织中肿瘤细胞形成可识别的腺状结构。
术语“肉瘤”是指本领域公认的由间质细胞生成的恶性肿瘤。术语“再生性造血障碍”包括涉及造血源泉的增生细胞/瘤形成细胞的疾病。再生性造血障碍起源于骨髓、淋巴或红细胞系统，以及其前体细胞。
可使用本发明方法和组合物治疗的癌症包括例如胃癌、结肠癌、直肠癌、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、皮肤癌、骨癌、肾癌、脑癌/中枢神经系统癌变、头癌、颈癌和喉癌；Hodgkins病、非Hodgkins白血病、肉瘤、绒毛膜癌和淋巴癌等等。
本发明对于有患癌症风险的个体也特别有益，这主要是因为预防性治疗可以在有病症迹象之前开始。“有风险”的个体包括，例如，接触(例如食入、吸入和/或摄取)在统计学上显示可促进敏感个体体内癌症的量的致癌物质。也包括由于接触紫外线或他们所处的环境、职业和/或遗传等因素而有患癌症危险的个体，以及那些表现出癌症前期症状如息肉等的个体。同样地，处于癌症或癌细胞转移发生的较早阶段的个体(例如，体内或体内组织的某一特定部位只有一或几个异常细胞的个体)可能会受益于这一预防性治疗。
熟练的从业人员将理解为医师(或兽医师，对于适当的所诊断的个体而言)可以通过任何本领域已知的方法(例如通过评价患者病史，进行诊断性测试，和/或采用影像技术)诊断患有或者有患这里所描述的病症如癌症风险的患者。
熟练的从业人员还将理解为一氧化碳组合物并不需要由诊断患者患病(或给患者开一氧化碳组合物处方)的相同个体给予患者。一氧化碳组合物可以由例如进行诊断和/或开处方的人员，和/或其他任何人员甚至患者自己(比如，当患者能自行给药时)给予(和/或在监督下给予)。
本发明方法还可以用来抑制患者体内不需要的(例如，有害的)血管生成，并且可以治疗血管生成依赖/相关的病症。此处使用的术语“血管生成”意指组织或器官里新血管的生成。“血管生成依赖/相关的病症”包括任何依赖于血管生成或者与血管生成相关的过程和病症。该术语包括的病症涉及癌症以及那些非癌病症。血管生成依赖/相关的病症可能与不需要的以及需要的(例如，有益的)血管生成相关(例如，由其产生)。该术语包括：实体瘤；肿瘤转移；良性肿瘤，例如血管瘤，听神经瘤，神经纤维瘤，沙眼，和化脓性肉芽瘤；类风湿性关节炎，狼疮，和其他结缔组织疾病；牛皮癣；红斑痤疮；血管生成性眼病，例如糖尿病性视网膜病，早熟性视网膜病，斑疹恶化(macular degeneration)，角膜移植排斥，新生血管性青光眼，晶状体后纤维组织形成，虹膜发红(rubeosis)；Osler-Webber综合征；心肌血管生成；血管生成性色斑；毛细管扩张；出血性关节；血管纤维化；以及伤口肉芽。其他涉及到血管生成的病程包括再生和伤口愈合。由于CO具有抗VEGF的性质，它还可以用来治疗上皮细胞过度或异常刺激而导致的疾病。这些疾病包括，例如，肠粘联、动脉硬化症、硬皮病和肥大性瘢如瘢痕瘤以及对VEGF刺激敏感的上皮细胞癌。
用来治疗癌症、血管生成依赖/相关的病症(例如，除癌症之外的疾病)，或者抑制患者体内不需要的血管生成的有效量CO，可以由医生或兽医在诊断患者患有任何这些紊乱和病症或具有与患者发生这样的紊乱和病症的可能性增加相关的任何危险因素(例如，患者最近曾经，或正在接触致癌物质)的当天给予患者(或开处方)。患者可以吸入10ppm至1000ppm浓度范围内的CO，比如，约100ppm至约800ppm，约150ppm至约600ppm，或者约200ppm至约500ppm。优选浓度包括：例如，约30ppm、50ppm、75ppm、100ppm、125ppm、200ppm、250ppm、500ppm、750ppm或约1000ppm。CO可以间歇性地或者持续性地给予患者。可以给予CO至少约1、2、4、6、8、10、12、14、18或20天，或长于20天，例如1、2、3、5或6个月，或一直使用到患者不再出现病症和紊乱的症状，或一直使用到患者被诊断不再有患病的危险。在给定日期内，CO可以全天持续给予，或间歇地给予，例如，每天吸一次CO(这里使用高浓度)，或者每天高达23小时，例如每天高达20、15、12、10、6、3或2小时，或每天高达1小时。
如果患者需要化疗、射线治疗、免疫治疗、基因治疗或外科治疗(例如因为医生或兽医开处方)，患者可以在化学治疗、射线治疗、免疫治疗、基因治疗和/或外科治疗之前、之中或之后使用CO治疗(例如一种气态CO组合物)。例如，有关化学治疗、免疫治疗、基因治疗和射线治疗，CO能够间歇或连续地给予患者，在化学治疗、免疫治疗、基因治疗或射线治疗之前的0到20天开始给药(这里在给予每个单剂量之前，给予多剂量)，例如，在上述治疗之前至少约30分钟，或约1、2、3、5、7、10个小时，或大约1、2、4、6、8、10、12、14、18、20天，或超过20天开始给药。或者或另外，CO可以与化学疗法、免疫疗法、基因治疗，或放疗并行使用。或者或另外，CO也可以在进行化学疗法、免疫疗法、基因治疗，或放疗之后给予患者，例如，治疗开始之后立即开始给药，并持续或间歇地使用约1、2、3、5、7或10小时，或约1、2、5、8、10、20、30、50或60天、一年、无限制地、或直至医生确定不再需要使用CO。
关于手术过程，CO可以在实施手术实施之前、之中和/或之后全身地或局部地给予患者。患者可以吸入10ppm至1000ppm浓度范围内的CO，例如，约100ppm至约800ppm，约150ppm至约600ppm，或约200ppm至约500ppm。优选浓度包括：例如，约30ppm、50ppm、75ppm、100ppm、125ppm、200ppm、250ppm、500ppm、750ppm、或约1000ppm。CO可以间歇性地或者持续性地在手术前给予患者使用约1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、12小时、或约1、2、4、6、8、10、12、14、18或20天、或长于20天。它也可以在手术即将开始之前的一段时间以及任选贯穿于手术过程给予，或在手术开始前终止该给药至少15分钟(例如，在手术开始前至少30分钟、1小时、2小时、3小时、6小时、或24小时)。或者或另外，CO可以在手术过程中给予患者，例如，通过吸入和/或局部给药。或者或另外，CO也可以在手术后给予患者，例如，手术一完成即开始，持续给药约1、2、3、5、7或10小时、或约1、2、5、8、10、20、30、50或60天、1年、无限制地、或者直至手术后患者不再受癌症之苦或不在有患癌症的危险。
气体组合物的制备
一氧化碳组合物可以是气态的一氧化碳组合物。适用于本发明方法中的压缩或加压气体可以自任何商业途径获得，并且可以装在任何类型的合适储存压缩气体的容器内。例如，压缩或加压气体可以从任何提供医用的压缩气体如氧气的来源而获得。此处使用的术语“医用级”气体，是指如此处定义的适合给予患者的气体。本发明中方法所用的包括CO在内的加压气体可以以将最终组合物所需要的所有气体(如，CO，He，NO，CO2，O2，N2)放在同一容器内的方式供应，除了NO和O2不能在一起存放。任选地，本发明方法也可以通过不同容器分装不同气体的方式来实施。例如，用一个单独的容器存放混合或不混合其他气体的一氧化碳，该容器中的气体可任选与室内空气或其它容器中的气体混合，其它容器装有，例如，氧气、氮气、二氧化碳、压缩气体或其他适宜的气体及其混合物。
根据本发明对患者给予的气体组合物典型地包含0％到约79％重量的氮气，约21％到约100％重量的氧气以及约0.0000001％到约0.3％重量(相应于1ppb或0.001ppm至约3,000ppm)的一氧化碳。优选地，气体组合物中的氮气量约为79％重量，氧气量约为21％重量以及一氧化碳量约为0.0001％至约0.25％重量，优选至少约0.001％，例如，至少约0.005％、0.01％、0.02％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.08％、0.10％、0.15％、0.20％、0.22％或0.24％重量。一氧化碳的优选范围包括0.005％至约0.24％、约0.01％至约0.22％、约0.015％至约0.20％、约0.08％至约0.20％，以及约0.025％至约0.1％重量。应注意，根据情况，一氧化碳浓度大于0.3％(比如1％或更大)的气体一氧化碳组合物可适于短期给药(例如，吸一次或若干次)。
气体一氧化碳组合物可以用来形成含有一氧化碳气体的空气。可以生成包含适当水平的一氧化碳气体的空气，例如，通过使用一个装有包含一氧化碳的加压气体的容器，并将容器中的加压气体释放到室内或空间内从而在室内或空间内形成包含一氧化碳气体的空气。或者，气体可以被释放到一种末端有呼吸面罩或呼吸管道的设备里，从而在呼吸面罩或管道里形成包含一氧化碳的空气，确保空间内只有患者一人可以接受到足够量的一氧化碳。
空气或气流循环中一氧化碳的水平可以通过本领域已知的任何手段来测量和监测。这些手段包括电化学检测、气相色谱仪、放射性同位素计数、红外吸收、比色法和以选择性膜为基础的电化学方法(见Sunderman等，Clin.Chem.28：2026-2032，1982；Ingi et al.，Neuron 16：835-842，1996)。低于百万分之一的一氧化碳水平可以通过例如气相色谱仪以及放射性同位素计数法来测定。此外，本领域已知可以通过中红外气体感受器测量生物组织中ppm以下的一氧化碳水平(参见，Morimoto等，Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol280：H482-H488，2001)。一氧化碳传感器和气体探测设备可通过广泛的商业途径获得。
液体组合物的制备
一氧化碳组合物也可以是液态的一氧化碳组合物。通过本领域已知的可将气体溶解在液体中的方法能够将液体制备成一氧化碳组合物。例如，可以将液体置于所谓的“CO2孵箱”中并接触连续的一氧化碳气流，优选与二氧化碳平衡，直到液体中的一氧化碳达到期望的浓度。另一个例子，一氧化碳气体可以直接地“吹泡”进入液体直到液体中的一氧化碳达到期望的浓度。一氧化碳能溶解在给定的水溶液中的量随着温度的降低而增加。还有一个例子，适当的液体可以流过允许气体扩散的管道，这里的管道通过包含一氧化碳的气体(例如，利用比如体外膜氧合器装置(extracorporealmembrane oxygenator))。一氧化碳扩散到液体中产生液态一氧化碳药物制品。
很明显，意在引入活体动物中的这样的液体组合物在引入动物体内时最好为或约为37℃。
该液体可以是本领域技术人员已知的适于给予患者的任何液体(参见，例如，Oxford Textbook of Surgery，Morris and Malt，Edsv.，Oxford UniversityPress(1994))。一般而言，该液体是水溶液。溶液的例子包括磷酸盐缓冲液(PBS)、CelsiorTM、PerfadexTM、Collins溶液、柠檬酸盐溶液和威斯康星大学(UW)溶液(Oxford Textbook of Surgery，Morris and Malt，Edsv.，OxfordUniversity Press(1994))。在本发明的一个实施方案中，该液体是Ringer’s溶液，例如，乳酸化的Ringer’s溶液，或能够用于注入患者体内的任何其它液体。在另一个实例中，该液体包括血液，例如全血。该血液可以完全地或部分地被一氧化碳所饱和。
任何合适的液体都能够通过气体扩散器饱和至一氧化碳的设定浓度。可选择地，可以使用经质量控制至包含设定水平的一氧化碳的预配制溶液。通过使用与一氧化碳分析仪相连的气体可透、液体不可透膜进行测量可以实现剂量的精确控制。溶液可以被饱和至期望的有效浓度并维持在这个水平上。
使用一氧化碳组合物对患者进行的治疗
可以通过本领域已知的给予患者气体和/或液体的任何方法使用一氧化碳组合物治疗患者。可以对诊断患有和/或有患例如癌症风险的患者开处方或给予其一氧化碳组合物。本发明包含全身给予患者液体或气体一氧化碳组合物(例如，通过吸入和/或摄入的方式)，以及原位局部给药患者的器官(例如，通过摄入、吹入和/或引入腹腔)。该组合物可以由任何人员给予和/或在这些人员的监督下使用，例如卫生保健专业人员、兽医或护理人员(例如，动物(例如狗或猫)的主人)，这取决于接受治疗的患者，和/或由患者自己给予，如果患者具备作这些的能力。
一氧化碳的全身给药
可以全身给予患者气体一氧化碳组合物，例如，患者被诊断患有癌症或确定有患癌症的危险。气体一氧化碳组合物典型地通过嘴或鼻的吸入至肺部而给予，这里一氧化碳易于被患者的血液吸收。在治疗性的气体组合物中活性成分(CO)的浓度将取决于一氧化碳吸收、分布、失活和排泄(一般来说是通过呼吸)的速率，以及本领域已知的其他因素。还可理解为对于具体患者，应随时间推移根据个体要求以及负责和监督给予该组合物人员的专业判断而调整具体的剂量方案，这里所显示的浓度范围仅供参考，并非意在限制本发明的实践或范围。可以监测治疗并且调整CO的剂量从而确保患者得到最佳的治疗。本发明包含一氧化碳的急性、亚急性和长期给药，其取决于例如患者病症的严重性或持续性。可以在一段足以治疗病症并达到所需药理作用或生物效应的时期内(包括无限期)持续给予患者一氧化碳。
下面是一些方法和设备的例子，可用于给予患者气体一氧化碳组合物。
呼吸器(Ventilators)
可购得与空气或或另一含氧气体混合装于压缩气体标准罐中(例如，21％氧气，79％氮气)的医用一氧化碳(浓度可变化)。它是惰性的，并且本发明方法中要求它的浓度远低于可燃范围(占空气的10％)。在医院里，气体可能会被输送到床边并在混合机中与氧气或室内空气混合至所需的ppm浓度(百万分之几)。患者可通过呼吸器吸入混合气体，基于患者的舒适度和需要设置该呼吸器的流速。这可以由呼吸图测量(即，呼吸速率，肺活量，等)。用来防止患者吸入多余不必要的一氧化碳，传输系统还设置了安全装置(fail-safe mechanism)。患者的一氧化碳水平可以通过下述指标监测：(1)碳氧血红蛋白(COHb)，可在静脉血液中测得；以及(2)由呼吸器侧口收集的呼出的一氧化碳量。可以根据患者的健康状态和标记物调节一氧化碳接触量。如果需要，可以通过转换至吸入100％氧气从而排除患者体内的一氧化碳。一氧化碳无法代谢，因此，不论吸入多少量都最终会被呼出，除了很少量的一氧化碳会转变成CO2。一氧化碳也可以与任意量O2混合以确保输送治疗量一氧化碳后无缺氧症状。
面罩(face mask)和帏罩(tent)
按上述方法制备的包含一氧化碳的混合气体也可以通过面罩或帏罩让患者吸入。吸入一氧化碳的浓度可以改变，并且可以简单地通过换用100％O2而将其排除。一氧化碳水平的监测将在面罩或帏罩旁边控制，并且面罩或帏罩旁边还设有可以防止吸入过高一氧化碳浓度的安全装置。
便携式吸入器
压缩的一氧化碳可以装入便携式吸入设备中，并定量吸入，例如，以供不住院的患者接受间歇性治疗。容器中可以装入不同浓度的一氧化碳。该设备和小罐一样轻便(例如，低于5kg)，内含适当稀释的CO并且有一个开关阀和吸入管，患者可以按标准方案或需要通过吸入管吸入CO。
静脉内人工肺
设计用来输送O2排出CO2的人工肺(用于血液中气体交换的导管设备)可用于一氧化碳的输送。导管被插入到大静脉中，并且可以以给定浓度向全身或局部部位输送一氧化碳。这种传输可以是短时间内向肿瘤部位输送高浓度的一氧化碳(高浓度在血流中可被迅速稀释)，或相对长时间的使用低浓度一氧化碳(见，Hattler等，Artif.Organs 18(11)：806-812，1994)；Golob等，ASAIO J.47(5)：432-437，2001)。
正常气压室
在一些情况下，可能需要让患者全部接触一氧化碳中。患者可能在一个充满一氧化碳(以不会使患者有危险的浓度水平，或者旁人无接触风险、以可以接受的风险浓度水平)的密封室内。在接触结束前，房间可以用空气冲洗(如，21％氧气，79％氮气)，取样并用一氧化碳分析仪来检测以确保在患者退出接触系统之前没有残留一氧化碳。
液体CO组合物的全身给药
本发明更进一步地包括含一氧化碳的水溶液全身给予患者进行治疗，例如用于口服和/或从静脉、动脉、腹腔和/或皮下注入患者体内。例如，液体CO制品如CO饱和的Ringer’s液，可以注入患有或有患癌症风险的患者体内。或者或另外，CO-部分或完全饱和的全(或部分)血也可以注入患者体内。
本发明还包括可使用的能够释放气体CO组合物或液体CO组合物的试剂(例如，释放CO树胶、乳剂、软膏、锭剂或贴剂)。
一氧化碳的局部器官治疗
除此以外，一氧化碳组合物也可以直接应用于器官，例如皮肤和内部器官。气体组合物可以直接应用于患者体内和/或体外以治疗患者的器官。气体组合物还可以通过本领域已知的任何气体吸入方法直接应用于患者体内的器官。例如，气体如二氧化碳等常常在腹腔镜过程中被吹入患者腹腔以便于检测(参见，例如，Oxford Textbook of Surgery，Morris and Malt，Eds.，Oxford University Press(1994))。熟练的从业人员将理解为类似的方法可以用于将一氧化碳组合物直接给予给患者的内部器官。皮肤可以用气体组合物进行局部治疗，例如，使病变的皮肤在正常气压室(如上所述)里接触气体组合物，和/或将一氧化碳组合物直接吹到皮肤上。如果患者不吸入气体，气体组合物中的CO浓度将与所需的一致，例如大于0.25％以及高达约100％。
液体一氧化碳组合物还可以局部用于患者的器官。组合物的液体形式可以通过本领域已知的给予患者液体的任何方法给药。与气体组合物一样，液体组合物可以直接用于体内和/或体外治疗患者的器官。例如，液体组合物可以口服，例如让患者摄入一氧化碳含水组合物的包封的或未包封的剂型。另一个例子，液体比如包含溶解的CO的生理盐水等，可以在腹腔镜过程中注射进患者的腹腔内。或者或另外，可以使用本领域已知的任何方法进行器官的原位接触，例如在手术中使用液体一氧化碳组合物直接原位冲洗器官(参见Oxford Textbook of Surgery，Morris and Malt，Eds.，OxfordUniversity Press(1994))。皮肤可经液体组合物局部治疗，例如，将液体组合物注射入皮肤。作为进一步的例子，将液体组合物直接应用于皮肤表面以进行皮肤的局部治疗，例如，将液体涂或喷在皮肤上和/或将皮肤浸入液体组合物中。其他的外部可进入的表面例如眼睛、口腔、咽喉、阴道、子宫颈、尿道、结肠、以及肛门，也可以类似地用液体组合物进行局部治疗。
血氧加和酶-1(hemoxygenase-1)及其他化合物的应用
本发明还包含与一氧化碳联合使用的血氧加和酶-1(HO-1)的诱导、表达、和/或给药方式。可以通过在患者体内诱导或表达HO-1而向患者提供HO-1，或者直接给予患者外源性HO-1。此处使用的术语“诱导”意指在离体细胞或组织、器官及动物细胞中利用细胞自身的内源性编码蛋白的(如，非重组的)基因导致蛋白例如HO-1生成的增加。
HO-1可以通过本领域已知的任何方法在患者体内诱导。比如，HO-1可分别由氯化高铁血红素、铁血红素、钴血红素诱导。很多非血红素物质包括重金属、细胞因子、激素、一氧化氮(NO)、COCl2、内毒素以及热休克也是HO-1表达的有力的诱导剂(Otterbein等，Am.J.Physiol.Lung CellMol.Physiol.279：L1029-L1037，2000；Choi等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.15：9-19，1996；Maines，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37：517-554，1997；以及Tenhunen等.，J.Lab.Clin.Med.75：410-421，1970)。还可以通过很多物质以及产生氧化压力的条件大量诱导HO-1，包括过氧化氢、谷胱甘肽清除剂、紫外照射和体内氧过剩(Choi等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.15：9-19，1996；Maines，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37：517-554，1997；和Keyse等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：99-103，1989)。“包含HO-1诱导剂的药物组合物”意指包含任何能在患者体内诱导HO-1的药物组合物，例如，上述任何物质比如NO、氯化高铁血红素、铁血红素和/或钴血红素。
HO-1在细胞内的表达可以通过转基因提高。此处所用的术语“表达”意指在离体细胞或组织、器官及动物细胞中利用外源性(如，重组的)基因导致某种蛋白质如HO-1或铁蛋白生成的增加。HO-1或铁蛋白优选是与患者同一种属(例如，人类、小鼠、大鼠，等等)，从而使任何免疫反应最小化。通过构成的启动子(例如巨细胞病毒启动子)或组织特异性启动子(例如用于哺乳类细胞的乳清启动子，或用于肝细胞的白蛋白启动子)引发表达。编码HO-1或铁蛋白的合适的基因治疗载体(例如，逆转录酶病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、痘病毒(比如牛痘病毒)、人免疫缺损病毒(HIV)、小鼠微小病毒(the minute virus of mice)、乙型肝炎病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒-1和慢病毒)可通过口服、吸入或局部注射以治疗紊乱或病症的部位给予患者。特别优选直接对病症部位局部给药，例如对肿瘤和/或肿瘤所在或刚开始发展的器官。类似地，还可以使用编码HO-1或去铁铁蛋白的质粒载体，例如，以裸露的DNA，在脂质体或微粒体中。
此外，外源性HO-1蛋白可以通过本领域已知的任何方法直接给予患者。除此以外，外源性HO-1可直接用于上述的患者诱导或表达HO-1中。HO-1蛋白可以例如以脂质体和/或融合蛋白例如TAT-融合蛋白的形式(参见Becker-Hapak等，Methods 24，247-256(2001))给予患者。
或者或另外，为预防或治疗病症或紊乱，HO-1的任何代谢产物例如胆红素(bilirubin)、胆绿素(biliverdin)、铁和/或铁蛋白可以与一氧化碳一起给予患者。进一步地，本发明还包括除铁蛋白之外的铁结合分子，例如去铁敏(DFO)、铁葡聚糖和/或去铁铁蛋白，也可以给予患者。此外，本发明还包括可以催化这些产物分解的酶(如胆绿素还原酶)能被抑制并产生/增强所需要的效果。以上所述物质可以经例如口服、静脉内、腹膜内或局部给药。
本发明还包括，在服用后能在体内释放CO的化合物(例如，释放CO的化合物，例如光敏的释放CO的化合物)，例如，十羰基二锰，三羰基二氯化钌(II)二聚体和二氯甲烷(例如，剂量在400至600mg/kg之间，例如约500mg/kg)，如碳氧血红蛋白和供给CO的血球蛋白(CO-donating hemoglobin)替代物一样也可以用于本发明方法。
上述物质可以任何方式给予患者，例如通过口服、腹腔、静脉或动脉给药等。上述任何化合物可经局部和/或全身给予患者，并可以联合使用。
联合疗法
本发明还包括在至少联合一项其它治疗方法的情况下给予患者CO以治疗此处所述的病症何紊乱(如癌症)，其它治疗方法例如化疗、放疗、免疫疗法、基因疗法或手术。例如，能使用此处所述的任何方法给予患者CO并联合手术以除去癌变组织。或者或另外地，此处所述的治疗方法可以联合化治共同进行。化疗包括给予任何下列类型的化合物：烷化剂，抗代谢物例如叶酸拮抗剂、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂，纺锤体毒素例如长春碱(比如紫杉醇)和鬼臼毒素，抗生素例如阿霉素、博莱霉素和丝裂霉素，亚硝基脲，无机离子例如顺铂，生物反应调节剂例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素，酶例如天冬酰胺酶，与靶向成分结合的蛋白质毒素，反义分子和激素例如他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮。或者或另外地，此处所述的治疗方法还可以联合放射治疗给药，例如使用γ-射线、中子束、电子束和放射性同位素。或者或另外地，此处所述的治疗方法还可以联合免疫疗法给予患者，例如用特异性效应细胞、肿瘤抗原和/或抗肿瘤抗体。或者或另外地，此处所述的治疗方法还可以联合基因疗法给药，例如使用编码肿瘤抗原和/或细胞因子的DNA。用于治疗癌症的方法，如手术、化疗、免疫治疗以及放射治疗等方法在The Merck Manual of Diagnosis and Therapy，第17版，第11部分143和144章中有详细介绍，其中的部分内容在本文中作为参考而全部引用。
下文的实施例部分阐述了本发明的内容，其并没有以任何方式限制了本发明。
实施例1.CO在体内和体外均可以抑制肿瘤和癌细胞的生长以及血管生成。
动物
为了进行人肿瘤研究，从Taconic(White Plains，NY)购得雌性SCID小鼠(体重20-30g)并在实验前饲养一周使其适应。为了研究鼠类肿瘤和matrigel，从Jackson Labs(Bar Harbor，ME)购得雄性CBA和C57B1/6小鼠(体重25-30g)，同样在实验前饲养一周使其适应。
细胞系
为了进行此处所述实验，使用了人腺癌细胞系A549、鼠间皮瘤细胞系AC29，以及人结肠癌细胞系HCT。
接触CO
细胞系和小鼠均接触浓度为250ppm的CO。简言之，将1％CO与空气(21％的氧气)在不锈钢混合缸内混合，之后以12L/分钟的流速充入一个3.7立方英尺的玻璃接触室内。使用CO分析仪(Interscan，Chatsworth，CA)持续测量室内CO水平。CO的浓度始终保持在250ppm。细胞系和小鼠视需要置于接触室内。
一般过程
用于测定VEGF水平的ELISA试剂盒购自R&D Systems并根据制造商的指导说明使用。
通过本领域已知的标准方法进行免疫印迹以研究蛋白的表达。抗体购自Santa Cruz，StressGen和Cell Signaling。
在[3H]标记的胸苷结合实验中，细胞在血清饥饿(serum-starved)条件下过夜，然后用含5mCi/ml[3H]胸苷的20％血清(New England Nuclear，Boston，MA)进行刺激。通过闪烁谱学测定[3H]胸苷的结合。
CO体外抑制癌细胞的生长
用人和小鼠癌细胞系来研究CO对培养的细胞生长速率的影响。人腺癌细胞(A549)，鼠间皮瘤细胞(AC29)，以及血氧加和酶(HO-1)基因(其导致细胞过表达HO-1)转染的A549和AC29细胞均在低水平的CO(250ppm)环境下培养。绘制四天内的生长曲线。在含CO的空气中细胞的生长模式与HO-1过表达细胞相似，例如，与对照组(数据未显示)比较，三天内细胞数量少大于40％。细胞数量的下降不是由于毒性引起的，因为尽管二者生长速率的降低并不相同，但是最终都达到融合。
图1所示为六天的细胞生长曲线，显示了CO可抑制AC29鼠间皮瘤癌细胞系的增殖。第5天时，将细胞从含CO的空气中取出，此后观察到按正常速率增殖的细胞。
CO和HO-1抑制体内肿瘤生长
小鼠肿瘤生长模型被应用于评价HO-1和CO抑制肿瘤生长的能力。使用了三种小鼠肿瘤生长模型。
第一种是间皮瘤(AC29)模型，其中CBA小鼠腹腔注射1×106的AC29细胞，然后监测在6周内持续接触空气和包含250ppm的CO空气的存活情况。如图3所示，接触CO的小鼠比单接触空气的小鼠活得更久。接触CO的小鼠存活率较单接触空气的小鼠高90％。图3中显示的箭头表示半数接触CO的小鼠被转移出CO室的时间点。此时转移出半数小鼠是为了确定是否持续地接触CO才对小鼠存活率产生影响。转移出来的小鼠中大部分(50％，p＜0.02)能存活到了实验结束，而所有用空气处理的小鼠至36天时已经全部死亡。每组中小鼠的数量为12到20只。
另一个实验表明，接触CO的小鼠可以存活超过65天(数据未显示)。此外，如图4所示，即使在注射间皮瘤细胞1周后再使小鼠接触CO，小鼠的存活时间也得到延长。
第二个模型是腺癌(A549)模型，其中SCID小鼠皮下注射1×106的A549细胞。然后持续接触空气或浓度为250ppm的CO的空气6周。6周后，评价小鼠体内肿瘤体积的生长情况。如图8所示，在接触CO的小鼠体内肿瘤体积比接触空气的小鼠体内肿瘤体积小很多(超过50％)。
第三个模型也是A549模型，但是注射入小鼠体内的是经转染过度表达HO-1(HO-1克隆A5和L1)的A549细胞。6周后，测量小鼠体内肿瘤的尺寸和体积。如图2所示，与载体(Neo)和野生型(Wt)细胞对照组相比，注射了A549 HO-1细胞的小鼠体内肿瘤缩小。HO-1的过表达对肿瘤生长的影响可通过给小鼠服用原卟啉(50μmol/kg，皮下给药)而逆转，其中原卟啉是HO-1抑制剂。使用蛋白质印迹分析法，发现肿瘤体积的相对减小与细胞周期蛋白D1表达的相对降低有关系，其中的细胞周期蛋白D1涉及细胞生长的调节(数据未显示)。在生长着的细胞中细胞周期蛋白D1高表达，而细胞周期蛋白D1表达的下降表明细胞生长受到了抑制。
CO抑制癌细胞增殖的机制
还对CO产生抑制作用的细胞机理进行了研究。为了研究CO诱发的生长停滞是否为cGMP依赖性，将A549细胞接触空气、CO、CO+ODQ或CO+Rp-8-BR。ODQ是选择性抑制鸟苷酸环化酶的化合物，且Rp-8-Br是竞争性抑制cGMP传导途径的cGMP无活性的类似物。细胞增殖能力通过测量细胞对[3H]胸苷的摄取而确定(如图5)。在加入血清和[3H]胸苷(5mCi/ml)之前，先使细胞与CO(250ppm)接触3小时。加入血清和[3H]胸苷后，将细胞在CO中放置24小时。然后将细胞洗涤、固定，并用闪烁(能)谱分析。如图5所示，接触空气、CO+ODQ和CO+Rp8-BR的A549细胞与单接触CO的细胞相比显示对更多的[3H]胸苷摄取。这些数据表明CO诱发的生长停滞是cGMP依赖性的。
p21是已知的控制细胞生长的基因，缺乏p21(p21-/-)的野生型(Wt)HTC细胞和HTC细胞分别接触空气或CO以观察p21是否与CO诱发的生长停滞有关(图6)。对[3H]胸苷的摄取表明，CO诱发的生长停滞在缺乏p21的HTC细胞中较不明显。
为了研究在癌细胞中由CO诱发的生长蛋白/细胞周期蛋白表达的改变，使A549细胞接触空气或CO(250ppm)24小时。接触之后收集细胞裂解液并通过免疫印迹法分析其中蛋白表达的变化。观察发现CO可引起p21、p27、增殖细胞核抗原(PCNA)、Cdc25b和细胞周期蛋白D1表达的变化，这些蛋白都与细胞生长和增殖有关(图9A，9B)
CO显示在cGMP依赖性的细胞循环的G1/S期抑制细胞增殖。CO作用的机制似乎包括调节p21、p27、细胞周期蛋白D1、PCNA、Cdc25b和p38MAP激酶信号传导(上调)(数据未显示)。
CO抑制血管内皮生长因子(VEGF)的生成和血管生成
VEGF是通过促进血管生长而引发血管产生的生长因子，对于CO是否抑制VEGF的生成我们也进行了研究。使A549细胞在体外接触空气或含CO的空气24至48小时，之后通过酶联免疫吸附试验(ELISA)测定细胞中VEGF的生成。如图7所示，接触含CO的空气的细胞中VEGF的生成量少于单接触空气的细胞。
使用MatrigelTM体外血管生成测试中包含CO(250ppm)对血管生成的影响。将含有20ng/ml的生长因子(FGF)和肝素的溶性基质膜骨架(MatrigelTM)植入C57/B16小鼠皮下。之后使小鼠接触空气或含CO的空气2周。2周后取出MatrigelTM并测定。仅接触空气的小鼠显示了处于初期阶段的血管生成，而接触含CO的空气的小鼠并没有血管产生(数据未显示)。
在一个单独试验中，将包含20ng/ml的生长因子(FGF)和肝素的MatrigelTM沉积物植入C57/B16小鼠皮下，并使小鼠接触空气或含CO(250ppm)的空气21天。将从皮下切除的FGF-Matrigel沉积物取下并用苏木精和伊红染色的石蜡切片拍摄显微照片。接触空气中的小鼠体内获得的沉积物中有明显的血管生成，如同充满血液的毛细血管的渗透血管细胞一样(数据未列出)。接触含CO的空气的小鼠中则没有明显的血管产生，在沉积物中缺乏细胞构成和血液。
已经描述了本发明的许多实施方式。然而，应被理解为，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以进行各种各样的修改。相应地，在权利要求的范围内包括其它的实施方式。

Claims (71)

1.一种治疗患者体内自发性癌症的方法，包括：
给予诊断患有或有患自发性癌症风险的患者治疗有效量的包含一氧化碳的组合物。
2.权利要求1的方法，其中组合物是气体形式且通过吸入给予患者。
3.权利要求1的方法，其中组合物是气体形式且对除了患者肺部以外的患者器官局部给药。
4.权利要求1的方法，其中组合物是气体形式且对患者腹腔给药。
5.权利要求1的方法，其中组合物是液体形式且经口服对患者给药。
6.权利要求1的方法，其中组合物是液体形式且对患者器官局部给药。
7.权利要求1的方法，其中组合物是液体形式且对患者腹腔给药。
8.权利要求1的方法，其中患者预先经手术去除癌变组织。
9.权利要求1的方法，进一步包括对患者进行手术去除癌变组织。
10.权利要求1的方法，其中在去除癌变组织的手术过程中给药。
11.权利要求1的方法，其中对患者预先实施化疗或放疗。
12.权利要求1的方法，进一步包括给予患者化疗或放疗以治疗癌症。
13.权利要求1的方法，其中在化疗或放疗治疗癌症的过程中给药。
14.权利要求1的方法，其中患者是人。
15.权利要求1的方法，其中癌症是选自在患者的以下部位发生的自发癌症：胃、结肠、直肠、口腔/咽、食道、喉、肝、胰腺、肺、乳腺、子宫颈、子宫体、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、皮肤、肾、脑/中枢神经系统、头、颈以及咽喉。
16.一种对患者进行化疗或放疗的方法，包括：
(a)给予诊断需要化疗或放疗的患者化疗或放疗；以及
(b)步骤(a)之前、之间或之后给予患者治疗有效量的包含一氧化碳的组合物。
17.权利要求16的方法，其中在步骤(a)之前给予组合物。
18.权利要求16的方法，其中在步骤(a)之间给予组合物。
19.权利要求16的方法，其中在步骤(a)之后给予组合物。
20.权利要求16的方法，其中在步骤(a)之前、之间和之后给予组合物。
21.权利要求16的方法，其中组合物是气体形式且通过吸入给予患者。
22.权利要求16的方法，其中组合物是气体形式且对除了患者肺部以外的患者器官局部给药。
23.权利要求16的方法，其中组合物是液体形式且经口服对患者给药。
24.权利要求16的方法，其中组合物是液体形式且对患者器官局部给药。
25.一种进行手术去除患者自发性癌症的方法，包括：
(a)确定患者体内至少一个带有自发性癌变组织的器官；
(b)对患者进行手术去除至少部分癌变组织；以及
(c)在步骤(b)之前、之间或之后给予患者治疗有效量的包含一氧化碳的药物组合物。
26.权利要求25的方法，其中在步骤(b)之前给予组合物。
27.权利要求25的方法，其中在步骤(b)之间给予组合物。
28.权利要求25的方法，其中在步骤(b)之后给予组合物。
29.权利要求25的方法，其中在步骤(b)之前、之间和之后给予组合物。
30.权利要求25的方法，其中组合物是气体形式且通过吸入给予患者。
31.权利要求25的方法，其中组合物是气体形式且对手术部位局部给药。
32.权利要求25的方法，其中组合物是液体形式且经口服对患者给药。
33.权利要求25的方法，其中组合物是液体形式且对患者器官局部给药。
34.权利要求25的方法，其中癌症是选自在患者的以下部位发生的自发癌症：胃、结肠、直肠、口腔/咽、食道、喉、肝、胰腺、肺、乳腺、子宫颈、子宫体、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、皮肤、肾、脑/中枢神经系统、头、颈以及咽喉。
35.一种处理患者体内自发性癌症的方法，包括：
(a)确定患有或有患自发性癌症风险的患者；
(b)提供装有包含一氧化碳的压缩气体的容器；
(c)从容器中释放压缩气体，以形成包含一氧化碳气体的空气；以及
(d)使患者接触该空气，其中该空气中一氧化碳的量足以治疗患者体内的癌症。
36.权利要求35的方法，其中患者持续接触空气至少1小时。
37.权利要求35的方法，其中患者持续接触空气至少6小时。
38.权利要求35的方法，其中患者持续接触空气至少24小时。
39.权利要求35的方法，其中患者持续接触空气至少3天。
40.权利要求35的方法，其中患者持续或间歇地接触空气至少1周。
41.权利要求35的方法，其中患者持续或间歇地接触空气至少4周。
42.权利要求35的方法，其中患者持续或间歇地接触空气至少1年。
43.权利要求35的方法，其中癌症是选自在患者的以下部位发生的自发癌症：胃、结肠、直肠、口腔/咽、食道、喉、肝、胰腺、肺、乳腺、子宫颈、子宫体、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、皮肤、肾、脑/中枢神经系统、头、颈以及咽喉。
44.权利要求35的方法，其中气体中一氧化碳的浓度约为0.01％至0.22％重量。
45.权利要求35的方法，其中患者是人。
46.一种治疗患者中癌症的方法，包括：
给予诊断患有或有患自发性癌症风险的患者治疗有效量的包含一氧化碳的组合物，其中患者不是是啮齿类动物。
47.一种治疗人类患者癌症的方法，包括：
给予诊断患有或有患自发性癌症风险的人类患者治疗有效量的包含一氧化碳的组合物。
48.一种治疗患者体内癌症的方法，包括：
确定患者体内的癌变细胞是否表达p21；以及
如果癌变细胞表达p21，给予患者治疗有效量的包含一氧化碳的组合物。
49.一种治疗患者体内不需要的血管生成的方法，包括：
给予诊断患有或有患不需要的血管生成风险的患者治疗有效量的包含一氧化碳的组合物。
50.权利要求49的方法，其中组合物是气体形式且通过吸入给予患者。
51.权利要求49的方法，其中组合物是气体形式且对患者器官局部给药。
52.权利要求49的方法，其中组合物是气体形式且对患者腹腔给药。
53.权利要求49的方法，其中组合物是液体形式且经口服对患者给药。
54.权利要求49的方法，其中组合物是液体形式且对患者器官局部给药。
55.权利要求49的方法，其中组合物是液体形式且对患者腹腔给药。
56.一种治疗与不需要的血管生成相关的病症的方法，包括：
给予诊断患有或有患与不需要的血管生成相关的病症风险的患者治疗有效量的包含一氧化碳的组合物，其中与不需要的血管生成相关的病症不是癌症。
57.权利要求56的方法，其中病症选自：类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、视网膜黄斑变性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维组织形成、虹膜发红、Osler-Webber综合征、心肌血管生成、嗜斑新血管生成、毛细管扩张和血管纤维瘤。
58.包含医用级压缩一氧化碳气体的容器，该容器具有指示该气体可以用来治疗患者体内癌症的标签。
59.权利要求58的容器，其中一氧化碳气体与含氧气体混合。
60.权利要求58的容器，其中混合物中一氧化碳气体的浓度至少约为0.025％。
61.权利要求58的容器，其中混合物中一氧化碳气体的浓度至少约为0.05％。
62.权利要求58的容器，其中混合物中一氧化碳气体的浓度至少约为0.10％。
63.权利要求58的容器，其中混合物中一氧化碳气体的浓度至少约为1.0％。
64.权利要求58的容器，其中混合物中一氧化碳气体的浓度至少约为2.0％。
65.包含医用级压缩一氧化碳气体的容器，该容器具有指示该气体可以用来预防患者体内不需要的血管生成或治疗除了癌症外其它与血管生成相关的病症的标签。
66.权利要求65的容器，其中一氧化碳气体与含氧气体混合。
67.权利要求65的容器，其中混合物中一氧化碳气体的浓度至少约为0.025％。
68.权利要求65的容器，其中混合物中一氧化碳气体的浓度至少约为0.05％。
69.权利要求65的容器，其中混合物中一氧化碳气体的浓度至少约为0.10％。
70.权利要求65的容器，其中混合物中一氧化碳气体的浓度至少约为1.0％。
71.权利要求65的容器，其中混合物中一氧化碳气体的浓度至少约为2.0％。
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