JP5563452B2 - 一酸化炭素による胃潰瘍の予防 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C. §119(e)のもとで2007年7月24日出願の米国仮出願第60/951,650号の利益を主張し、その全内容は、本明細書に参照として組み込まれる。
本発明の1側面により、COの使用がクレームされる。使用は、NSAIDまたはアルコール誘発性の胃腸管副作用、例えば胃潰瘍の処置のための医薬の製造における、COの使用である。1つの態様において、COは溶解ガスの形態であり、これは担体錯体中に捕捉されていてもいなくてもよい。他の重要な態様において、COは、例えばCORMなどのプロドラッグの形態である。重要な態様においては、CORMはCO含有有機金属錯体または有機化合物である。多数のCORMが本明細書に記載され、本発明の実践に好適である。
本発明のこの側面の前述の任意の態様において、方法は、対象にNSAIDを投与することをさらに含むことができる。NSAIDは、CORMまたはガスとは別に投与してよく、またはNSAIDは、CORMまたはガスと混合することもできる。1つの態様において、NSAIDは、好ましくは可消化リンカー(digestible linker)を介して、CORMに共有結合的に複合化されている。
本発明のこの側面の前述の任意の態様において、方法は、対象にNSAIDを摂取するよう指示することをさらに含むことができる。NSAIDは、CORMまたはガスとは別に投与してよく、またはNSAIDは、CORMまたはガスと混合することもできる。1つの態様において、NSAIDは、好ましくは可消化リンカーを介して、CORMに共有結合的に複合化されている。
本発明のこの側面の前述の任意の態様において、CORMは、CO含有有機金属錯体または有機化合物であることができる。CORMは、任意の薬学的に許容し得る様式で製剤化することができる。1つの好ましい態様において、CORMは、例えば経口的に胃へなど、局所的に送達されるように製剤化される。1つの態様において、CORMは、胃および/または十二指腸の粘膜表面に結合する担体と共に製剤化される。1つの態様において、CORMは、アルギン酸塩溶液中に製剤化される。
本発明の他の側面により、方法が提供される。方法は、NSAIDまたはアルコール誘発性の胃腸管副作用、例えば胃潰瘍を抑制するためのものである。方法は、かかる抑制が必要な対象に、内因性の一酸化炭素産生を、ヘムオキシゲナーゼ1の発現を誘発することにより増加させる剤の有効量を投与することを含む。1つの態様において、剤は、経口経路により、好ましくは上部胃腸管を標的として、投与される。剤は、該剤を上部胃腸管を標的とする別の剤と共に、または別の剤に付着させて、製剤化することができる。
前述の任意の態様において、胃腸管副作用は、消化不良、胃食道逆流、胃腸管出血、穿孔、および閉塞を含むが、これに限定されない。
表2:CORM(ALF186)による、ラットにおけるインドメタシン誘発性潰瘍に対する保護。
表3:CORM ALF186はラットにおけるインドメタシンの抗炎症効果を妨害しない。
表4:CORM(ALF186)の全身投与は、経口投与より、インドメタシン誘発性潰瘍に対してラットを保護するのに有効性が低い。
表5:CORM(ALF186)の全身投与は、経口投与より、インドメタシン誘発性潰瘍に対してラットを保護するのに有効性が低い。
驚くべきことには、我々は、エタノールまたはNSAIDによる胃潰瘍の誘発は、COの投与により予防可能であることを見出した。
全ての種類のNSAIDは対象に胃潰瘍を引き起こし得る。NSAIDはよく知られており、以下を含む:サリチル酸誘導体(例えばサリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、ジフルニサル、オルサラジン、サルサラート、およびスルファサラジン)、インドールおよびインデン酢酸(例えばインドメタシン、エトドラクおよびスリンダク)、フェナメート類(例えばエトフェナミク、メクロフェナミク、メフェナミク、フルフェナミク、ニフルミクおよびトルフェナミン酸)、ヘテロアリール酢酸(例えばアセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、ブロムフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロロフェナク、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、ケトロラク、オキシピナク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク)、アリール酢酸およびプロピオン酸誘導体(例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、エノール酸(例えばオキシカム誘導体アンピロキシカム、シンノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカム、およびピラゾロン誘導体アミノピリン、アンチピリン、アパゾン、ジピロン、オキシフェンブタゾン、およびフェニルブタゾン)、アルカノン(例えばナブメトン)、ニメスリド、プロカゾン、MX−1094、リコフェロン、3−アミノ−4−ヒドロキシブチル酸、ブロモサリゲニン、ブマジゾン、ジタゾール、エンフェナム酸、エトフェナメート、フェンドサール、フェプラジノール、フルフェナミン酸、ゲンチジン酸、グルカメタシン、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メサラミン、ニフルミン酸、オルサラジン、オキサセプロール、S−アデノシルメチオニン、およびトルフェナミン酸。
上記のCOX−2阻害剤の多くは、選択的COX−2阻害剤のプロドラッグであり、活性な選択的COX−2阻害剤へのin vivoにおける転換により、その作用を示す。上で同定されたCOX−2阻害剤プロドラッグから形成された活性な選択的COX−2阻害剤は、1995年1月5日に公開のWO 95/00501、1995年7月13日に公開のWO 95/18799、および1995年12月12日発行の米国特許第5,474,995号にも詳細に記載されている。
本発明は、対象における、NSAID療法により引き起こされる胃腸管副作用の抑制が関与し、これには、限定することなく消化不良、胃食道逆流、胃腸管出血、穿孔、および閉塞を含む。1つの重要な態様において、胃腸管副作用は胃潰瘍である。
COは、NSAID誘発性胃腸管副作用を抑制するために投与される。COの投与については、当分野に種々の方法が知られている。COは、例えばガスとして、液体中に溶解されたもしくは担体中に捕捉されたガスとして、または一酸化炭素放出分子プロドラッグ(CORM)として、投与してよい。
CORMによるCOの治療的送達は、WO 2005013691 A1;US 2003/068387A1;WO 2004/0445599;WO03066067A2;US 2004/067261A1およびUS Pat 7,011,854に記載されている。
担体タンパク質を含有するヘムによるCOの治療的送達は、WO9422482に記載されている。
クラス1−CO含有の有機金属錯体。かかる化合物は、生理学的に適合する支持体中に溶解することができる。
クラス2−少なくとも他の薬学的に重要な分子に結合した、CO含有有機金属錯体。例えば、前記薬学的に重要な分子は、担体または薬物(例えば抗炎症剤)である。さらに、CO含有有機金属錯体と少なくとも他の薬学的に重要な分子は、任意に適切なスペーサーにより結合されている。
クラス3−CO含有有機金属錯体から作られた超分子集合体であって、任意に、例えばシクロデキストリン宿主および/または他の適切な無機もしくは有機支持体中に封入されているもの。
クラス5−例えば多座リガンドなどのリガンドを含むCO含有無機錯体であって、可逆的CO担体として機能するNおよび/またはSドナーを含み、少なくとも別の薬学的に重要な分子に結合しているもの。例えば、薬学的に重要な分子は、担体または薬物(例えば抗炎症剤)である。さらに、CO含有有機金属錯体と少なくとも別の薬学的に重要な分子は、任意に適切なスペーサーにより結合されている。
クラス7−COを酵素過程または脱カルボニル化により放出する有機化合物、例えばジクロロメタンであって、シクロデキストリン宿主および/または他の適切な無機もしくは有機支持体中に任意に封入されているもの。
このクラスの化合物は、生理学的媒体中へのその溶解性を、または膜および生体分子もしくは組織とのその適合性を改善するために設計された、単純な18個電子の有機金属カルボニル錯体またはその修飾物を含む。用いることのできる金属は、COリガンドを適切に結合する、生物学的に活性な第1列遷移金属(V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu)および第2列(Mo、Ru、Rh、Pd)および第3列元素(W、Re、Pt、Au)である。これらの化合物の多くは、シクロペンタジエニルリガンド(Cp)またはその誘導体(インデニル、CpR5など)を含み、ここではCpR(X)と略すが、これは上記の修飾を可能とし、金属中心に、対応するより高い反応性の制御と共にいくらかの立体保護を賦与する。ほとんどの錯体における金属の酸化状態は、生物学的条件下において通常見られるものと似ており、これによってCO放出後の代謝を促進する。
[Mo(CO)5Y]Q
式中、Yは臭化物、塩化物またはヨウ化物であり;および
Qは、[NR1〜4]+であり、
この式中、R1、R2、R3、およびR4は互いに独立してアルキルである。
本明細書において、用語「アルキル」は、C1〜C12飽和炭化水素鎖を意味し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、またはn−ドデシルである。1つの態様において、アルキルはC1〜C6またはC1〜C4飽和炭化水素鎖である。上記化合物の具体的な例は、WO 2007/073226に詳細に示されている。
[Mo(CO)5Y]Q
式中、Yは臭化物、塩化物またはヨウ化物であり;および
Qは、[NR4]+であり、遊離であるか、または1つの環式ポリエーテル分子または1もしくは2以上の非環式ポリエーテル分子と錯体化しており、または、
Na+、K+、Mg2+、Ca2+またはZn2+であり、ここで各々は、遊離であるか、または1つの環式ポリエーテル分子または1もしくは2以上の非環式ポリエーテル分子と錯体化しており、
式中、各Rは独立してHまたはアルキルである。
いくつかの態様においては、Qは1つの環式ポリエーテル分子と錯体化するか、1もしくは2以上の非環式ポリエーテル分子と錯体化する。いくつかの態様において、1つの環式ポリエーテル分子は、18−クラウン−6系または15−クラウン−5系のクラウンエーテルを含む。他の態様において、Qは、エチレングリコールまたはポリエチレングリコール型鎖の4〜12個の酸素原子からなる配位圏における、1または2以上の非環式ポリエーテルにより錯体化される。さらに他の態様において、Qは、6個、8個、または12個の非環式ポリエーテル分子により錯体化される。他の態様において、Qは、3個の非環式ジエーテルにより錯体化される。さらなる態様において、Qは、1、2、または3個のポリエーテル分子と共に錯体化される。
上記化合物の具体的な例は、WO 2007/073225に示されている。例は以下を含む:
このクラスの化合物は、両者が有益な効果を有する2つの生物学的に活性な分子の組合せから生じる、相乗効果を活用する。かかる薬物−薬物複合体の例は、米国特許第6,051,576号に記載されている。
概念図
生体内への薬物の制御送達は重要な問題であり、特に、全身的または高い局所濃度にて存在する場合に望ましくない毒性作用を有する薬物の場合は重要である。COの放出は高濃度で毒性となり得るため、潜在的な問題である(上記参照)。ある用途に対しては、血液または特定の標的組織へのCOのゆっくりした放出が望ましい。毒性でない宿主分子内への封入は、生体内での活性薬物の持続放出を実現する1つの方法である。この戦略は、潜在的に毒性である薬物の、濃度および/または利用可能性の急激な増加から生じ得る、望ましくない効果を最小化する。
上記クラス1のもとで例示されている他のカルボニル錯体の疎水性の環は、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたは類似の構造内に適合し、ここでそのCO基が反応媒体に向き、有機リガンドがキャビティ内に埋め込まれた様式となる。結果としての反応性の低下は、治療的CO放出錯体の範囲を、カチオン性およびアニオン性のものにまで拡張することを可能とする。かかるチャージされた錯体はより反応性であり、保護されていない場合には、中性のものよりも早くCOを失う。
概念的例
他の例としては、修飾シクロデキストリン中のMn(CO)6Brおよび[Mn(CO)5Br]NEt4の封入体(encapsulate)、2,3,6−トリ−O−メチル−β−シクロデキストリン(TRIMEBとしても知られている)が挙げられる。これらの封入体は、当分野で良好に確立された方法により調製される。例えば、ジクロロメタン中のMn(CO)6Brおよび[Mn(CO)5Br]NEt4の溶液を、市販のヘプタキス−2,3,6−トリ−O−メチル−β−シクロデキストリン(trimeb)の溶液に約3時間撹拌しつつ加える。産物は、溶媒を乾燥するまで蒸発させた後に得られる。包含物の化学量論は1:1であり、化合物は結晶化の水を保持し、これは化学的分析により定量が可能である(Mn(CO)6Brについての参考文献は、Herrmann-Brauer (1997), Bromo(pentacarbonyl)manganese, Synthetic Methods of Organometallic and Inorganic Chemistry (ed. Herrmann, W. A. Stuttgart);[Mn(CO)5Br]NEt4についての参考文献は、Burgmayer, S. J. N. & L., T. J. (1985), Tetraethylammonium molybdenum pentacarbonyl bromide.Inorganic Chemistry 24, 2224-2230)。
大環状リガンドを正8面体配位圏の赤道面上に有する古典的な無機錯体は、ヘモグロビンと同様の様式で、COを可逆的に結合することが知られている。COを結合する能力の向きを、COに対してトランスである大環状および付属(ancilliary)リガンドの両方の性質により「逆転させる」ことができる。同様の挙動が、ポルフィリン大環よりもはるかに単純なリガンドであって、ヘモグロビンおよび他のヘム含有タンパク質におけるCOアクセプター部位である前記リガンドを有する、他のFe(II)錯体についても報告されている。好適なCO送達薬物を開発するために、後者の種類の非ヘム錯体が、生物学的ヘム担体との干渉、ヘム代謝、およびヘムもしくはヘム様分子の潜在的毒性などを避けるために選択された。選択された錯体は、2座のNドナー(ジアミン、ジグリオキシム)または、アミノチオールもしくはシステインなどの、生物学的に重要な2座のN、Sドナーを有する。付属リガンドは、これも生物学的に重要なNドナーであり、例えばイミダゾール、ヒスチジンその他である。錯体は、水性媒体中に溶解する。
上記のクラス2の化合物について概説されたアイディアに従って、クラス4として記載された新しいCO担体の種類であって、ただし、適切なスペーサーを介して生物学的に活性な他の分子にリガンドを結合することにより修飾されているものが調製された。
脱カルボニル化は、有機化学における非常に一般的な種類の反応ではないという事実にも関わらず、いくつかの有機化合物は、その性質に応じて塩基、酸、またはラジカル開始剤のいずれかによる処置で、COを遊離することが知られている。これらの物質は次のグループに分類される:酸性条件化において、一般形態CHnXyX’4−(n+y)(Xおよび/またはX’=F、Cl、Br、I)のポリハロメタン、トリクロロ酢酸およびその塩、その有機および無機エステルおよびスルフィン酸塩、トリアリールカルボン酸、ギ酸、シュウ酸、α−ヒドロキシ酸およびα−ケト酸、そのエステルおよび塩;酸性触媒のもとで、トリアルキルおよびトリアルコキシベンズアルデヒド;例えば過酸化物または光などのラジカル開始剤による脂肪族アルデヒド。ポリハロメタンについて、nおよびyの値は次のように変化する:n=0に対してy=1、2、3、4;n=1に対してy=1、2、3;n=2に対してy=1、2;n=3に対してy=1。上記の例において、用語「塩」は、所与のプロトン酸、すなわちカルボン酸塩と、主族元素イオン、すなわちNa+、K+との共役塩基のイオン性誘導体に適用される。アルキルは、脂肪族炭化水素鎖基に与えられた一般名称であり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等である。アルキル基は、分枝または直鎖であることができる。アリールは、芳香環基に与えられた一般名称であり、例えばフェニル、トリル、キシリル等である。アリール基は、典型的には約6個〜約10個の炭素原子を有する。エステルは、官能基−C(O)OR(式中R=アルキル、アリール)に与えられた一般名称である。
第3グループの化合物は、酸性触媒のもとでCOを放出し、アリール置換パターンに感受性である。これはまた、第4のグループにもあてはまる可能性が高く、これには、トリアルキルおよびトリアリール置換アルデヒドを含む。アリール環の強く活性化された基は、COの遊離化を酸性条件下で生じさせる可能性が高い。より重要なことには、酸化物または光による誘発される、ラジカルが開始する脂肪族アルデヒドの分解は、非常にマイルドな条件下でCOを生成する。芳香環上の置換基(アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ)の数である「n」の値は0〜5の間で変化し、好ましくは1、2または3である。
式中、R1、R2およびR3は互いに独立して、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、置換アルキルヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、F、Cl、Br、NO2、およびシアノから選択され;または、R1、R2およびR3の2個または3個以上は、一緒になって置換または非置換の炭素環式または複素環式環構造を形成する。
他の態様において、保護有機アルデヒドはイミニウム塩である。当業者は、かかる誘導体を種々の方法により、例えばPaukstelis et al., J. Org. Chem. 28:3021-3024 (1963)に記載の方法により、式3に示すように有機アルデヒドと二級アミン塩との反応によって得られることを認識する。
R”は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され;
およびXは、任意の好適な薬学的に許容し得る対アニオンを表し、例えば塩化物、臭化物、リン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、酢酸塩、または任意の他の非毒性の生理学的に適合可能なアニオンである。
さらに他の態様において、保護有機アルデヒドはカルバゾンである。当業者は、かかる誘導体は種々の方法で、例えばHerrmann et al., Chem. Commun. 2965-2967 (2006)に記載された方法により、式5に示すように有機アルデヒドとヒドラジド(またはアシルヒドラジン)との反応によって得られることを認識する。
さらに他の態様において、保護有機アルデヒドはα−ケト−1,3−ジオキセパン(またはα−ケト−1,3−ジオキサン、α−ケト−1,3−ジオキサランまたはα−ケト−1,3−ジオキセタン)である。当業者は、かかる誘導体は種々の方法で、例えばXu et al., Tet. Lett., 46:3815-3818 (2005)またはKrall et al., Tetrahedron 61:137-143 (2005)に記載された方法により、式10に示すように、有機アルデヒドとヒドロキシ酸との反応により、保護アルデヒドを形成して得られることを認識する。
他の態様において、保護有機アルデヒドは大環状エステル/ヘミアセタールである。当業者は、かかる誘導体は種々の方法で、例えば米国特許第6,251,927号に記載された方法により、式12に示すように、ヒドロキシ置換有機アルデヒドと式HOOC−(CH2)m−OHの構造を有するヒドロキシ酸との反応により、保護アルデヒドを形成して得られることを認識する。
さらに他の態様において、保護有機アルデヒドはチアゾリジンまたはテトラヒドロ−1,3−チアジンである。当業者は、かかる誘導体は種々の方法で、例えばJellum et al., Anal. Biochem. 31:339-347 (1969)、Nagasawa et al., J. Biochem. Mol. Tox. 16:235-244 (2002)、Roberts et al., Chem. Res. Toxicol. 11:1274-82 (1998)または米国特許第5,385,922号に記載された方法を用いて得られることを認識する。本明細書に記載のようにして用いることが意図される、あるチアゾリジンおよびテトラヒドロ−1,3−チアジンは、式III:
他の態様において、保護有機アルデヒドはオキサゾリジンまたはテトラヒドロ−1,3−オキサジンである。当業者は、かかる誘導体は種々の方法で、例えばBundgaard et al., Int. J. Pharma. Chem. 10:165-175 (1982)、Selambarom et al., Tetrahedron 58:9559-9556 (2002)または米国特許第7,018,978号に記載された方法を用いて得られることを認識する。本明細書に記載のようにして用いることが意図される、あるオキサゾリジンおよびテトラヒドロ−1,3−オキサジンは、式IV:
Xは、式3について上に記載したように、好適な薬学的に許容し得る対アニオンを表す。
さらに他の態様において、保護有機アルデヒドは5−オキサゾリジノンである。
この系は、クラス6で記載されたものと同一の分子を含むが、ただしそれらを、宿主(ホスト)−ゲスト超分子、リポソーム、シクロデキストリン、およびナノカプセル封入凝集物を作製することができる他の高分子材料などの中に封入したものである。
COのその他の給源は以下を含む:トリカルボニルジクロロルテニウム(II)二量体、CORM−2(Sigma)およびトリカルボニルクロロ(グリシネート)ルテニウム(II)、CORM−3(Johnson, T. R. et al. Dalton Trans, 1500-8 (2007))。
本発明の実践に有用な組成物は、薬学的に許容し得る担体と共に医薬組成物として、非経口投与または経腸投与、または局所もしくは局在性投与のために製剤化することができる。例えば、本発明の実践に有用な組成物は、経口製剤として固体または液体形態で、または静脈内、筋肉内、皮下、経皮、または局所製剤として、投与することができる。局所送達用の経口製剤が好ましい。
酸性形態で用いる場合、本発明の化合物は、酸の薬学的に許容し得る塩の形態において用いることができる。溶媒、水、緩衝液、アルカノイル、シクロデキストリンおよびアラルカノールなどの担体を用いることができる。他の助剤、非毒性剤も含んでよく、例えば、ポリエチレングリコールまたは湿潤剤である。
本発明の医薬調製物は、それのみで、またはカクテル中にNSAIDと共に、または共有結合複合体として用いられる場合、治療有効量で投与される。治療有効量とは、ヒト対象などの対象を処置するのに有効な薬物(単数または複数)のレベルを確立する量である。有効量とは、その用量のみで、または複数用量で、NSAIDまたはアルコールにより引き起こされた胃腸管副作用の、および好ましくは胃潰瘍として知られている副作用の発症を遅延させる、その進行を完全に抑制または弱める、または発症もしくは進行を止めるのに必要な量である。これは、当業者に知られた日常の診断方法によりモニタリング可能である。対象に対して投与された場合、有効量は、当然ながら、エンドポイントとして選択された特定の副作用;状態の重篤度;個々の患者の、年齢、身体的条件、サイズおよび重量を含むパラメータ;同時に行う処置;処置の頻度;および投与方法などに依存する。これらの要因は当業者によく知られており、日常の実験の範囲で対処することができる。
本明細書で引用された任意の特許または刊行された出願の開示の全体は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
以下の例は、CORMの使用を含む:
Claims (11)
- 対象における非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)またはアルコール誘発性の胃潰瘍を抑制するための、有効量の一酸化炭素または一酸化炭素放出分子(CORM)を含む、医薬。
- 医薬が、炎症状態以外の状態に対してNSAID療法を受けている対象を処置するためのものである、請求項1に記載の医薬。
- 医薬が、炎症、疼痛、発熱、血栓塞栓症、動脈管開存症、バーター症候群、癌、病的血管新生に関連する状態、乾癬、アルツハイマー病、および/またはショックに対してNSAID療法を受けている対象を処置するためのものである、請求項1に記載の医薬。
- COが、ガスである、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
- CORMが、CO含有有機金属錯体である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
- CORMが、有機化合物である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
- CORMが、アルギン酸塩溶液である薬学的に許容し得る担体中に製剤化されている、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
- 医薬が、NSAIDをさらに含む、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
- NSAIDが、可消化リンカーを介してCORMに共有結合的に複合化されている、請求項8に記載の医薬。
- CORMが、胃および/または十二指腸の粘膜表面に結合する担体と共に製剤化されている、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
- COが経口投与用である、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬。
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