JP2019507185A - 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置のためのｓＧＣ刺激物質の使用 - Google Patents

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置のためのｓＧＣ刺激物質の使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または１以上の追加的治療薬と組み合わて含む、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置するための方法、使用、医薬組成物およびキットに関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
[0100]本出願は、２０１６年２月１日提出の米国仮特許出願第６２／２８９４６３号および２０１６年９月２３日提出の米国仮特許出願第６２／３９８８７２号の優先権を主張するものであり、これらの開示全体を本明細書中で参考として援用する。
[0101]本開示は、可溶性グラニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激物質および医薬的に許容しうるその塩を、単独または１以上の追加的治療薬と組み合わせて、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に用いる方法に関する。
ＮＡＳＨ
[0102]非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、一般的で、しばしば“無症状”肝疾患である。アルコール性肝疾患と似ているが、アルコールをほとんどまたはまったく飲まない人で起こる。３つの主要な特徴がＮＡＳＨを特徴付け、代謝由来の他の肝疾患との差異を示す：肝臓における異常な脂肪の蓄積または沈着（肝脂肪変性）、肝炎、および肝損傷または肝組織損傷（線維化）。
[0103]ＮＡＳＨを患う人のほとんどは体調が良く、肝臓に問題を有することに気付いていない。それでもなお、ＮＡＳＨは重症になることがあり、肝臓が永久的に損傷を受けて瘢痕化し適切に機能することができなくなる硬変をもたらす可能性がある。硬変は、さらに進行して肝細胞がんになる可能性がある。ＮＡＳＨが組織学的に証明されている患者の約１０〜１５％が、硬変およびその後遺症、例えば、肝不全および肝細胞がん（ＨＣＣ）に進行する。
[0104]米国人の２〜５％がＮＡＳＨを患っている。これに加えて、米国人の１０〜２０％は、肝臓に脂肪を有するが炎症または肝損傷は有さない、“脂肪肝”（または脂肪変性）と呼ばれる状態にある。肝臓に脂肪を有することは正常ではないが、それだけでは危害または永久的損傷をほとんど引き起こさない。アルコールをほとんどまたはまったく消費しない患者の血液試験結果または肝スキャンに基づき脂肪が疑われる場合、この問題は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とよばれる。この症例で肝生検が行われた場合、一部の人はＮＡＳＨを有することが示されるが、他は単なる脂肪肝（ＦＬ）が示されるであろう。
[0105]ＮＡＳＨおよびＮＡＦＬＤは両方とも増えてきているが、これはおそらく非常に多くの米国人が肥満を有するためであろう。過去１０年間で、肥満率は、大人で２倍、子供で３倍になっている。肥満は糖尿病および高い血中コレステロールの一因でもあり、ＮＡＳＨ患者の健康をさらに悪化させる可能性がある。
[0106]通常、ＮＡＳＨは、最初に、日常的血液試験パネルに包含される肝臓検査、例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および中性脂肪（ＴＧ）に上昇が見いだされる患者で疑われる。他の評価が明白な肝疾患の理由（投薬、ウイルス性肝炎、またはアルコールの過剰摂取など）を示さず、肝臓のＸ線または画像検査が脂肪を示した場合、ＮＡＳＨが疑われる。ＮＡＳＨの診断を証明し、ＮＡＳＨを単純な脂肪肝と類別する唯一の手段は、肝生検である。肝生検では、針を経皮的に挿入して肝臓の小片を取り出す。顕微鏡での組織検査が炎症および肝損傷または線維化を伴う脂肪を示す場合、ＮＡＳＨが診断される。組織が炎症および損傷のない脂肪を示す場合、単純な脂肪肝またはＮＡＦＬＤが診断される。生検からわかる重要な情報の１つは、肝臓に瘢痕組織（線維性組織）が発現しているか否かである。現在、この情報を確実にもたらすことができる血液試験またはスキャンはない。
[0107]通常、ＮＡＳＨは症状がほとんどまたはまったくない無症状疾患である。一般に初期段階の患者は体調が良く、疲労、体重減少および衰弱などの症状を有し始めるだけであるが、ひとたび疾患が進行したら硬変を発症する。ＮＡＳＨの進行には何年もかかる可能性があり、１０年間かかることさえある。経過が中断し、場合によっては、特異的療法なしで自然に逆転することがある。あるいは、ＮＡＳＨは徐々に悪化して、さらなる瘢痕化（線維化）を出現させ肝臓に蓄積させる可能性がある。線維化が悪化すると、硬変を発症する；肝臓は著しく瘢痕化し、硬化し、正常に機能することができなくなる。ＮＡＳＨを有する人がすべて硬変を発症するわけではないが、いったん著しい瘢痕化または線維化が見られると、進行を停止させることができる処置はほとんどない。硬変を有する人は、体液貯留、筋肉疲労、腸からの出血、および肝不全を経験する。肝移植は肝不全を伴う進行した硬変の唯一の処置であり、移植はＮＡＳＨを有する人でますます実施されるようになっている。ＮＡＳＨは、米国において、Ｃ型肝炎およびアルコール性肝疾患につづく硬変の主な原因の１つとして位置付けられている。
[0108]ＮＡＳＨはより一般的になってきたが、その根本的な原因は今もなお明らかでない。中年期にあり体重過大または肥満である人でもっとも多く見られる。ＮＡＳＨを有する人の多くはコレステロールおよび中性脂肪などの血中脂質が上昇しており、多くは糖尿病または糖尿病前症を有するが、肥満の人すべてまたはすべての糖尿病もしくは糖尿病前症患者がＮＡＳＨを有するわけではない。さらに、ＮＡＳＨを有する患者のなかには、肥満でなく、糖尿病または糖尿病前症を有さず、正常な血中コレステロールおよび血中脂質を有するものもある。ＮＡＳＨは明白なリスク因子なしで発症する可能性があり、子供に発症することさえある。したがって、ＮＡＳＨは、肝臓に影響を及ぼす単純な肥満ではない。
[0109]ＮＡＳＨを引き起こす肝損傷の根本的機序はわかっていないが、いくつかの要因が候補として考えられる。これらとしては、インスリン抵抗性、脂肪細胞（サイトカイン）による有毒な炎症性タンパク質の放出および酸化的ストレスが挙げられる。
[0110]今のところ、ＮＡＳＨの特異的療法は存在しない。この疾患を有する人に与えられるもっとも重要な勧告は、体重を減らす（肥満または体重過大の場合）、バランスの取れた健康食を守る、身体的活動を増加させる、アルコールを避ける、不必要な投薬を避ける、そして、通常は糖尿病の投薬を用いることにより血糖を制御することである。
[0111]ＮＡＳＨを有する患者における評価での実験的アプローチとしては、酸化防止剤、例えばビタミンＥ、セレンおよびベタインが挙げられる。これらの投薬は、ＮＡＳＨを有する患者の肝臓内で増大すると思われる酸化的ストレスを減少させることにより働く。これらの物質が実際に疾患の処置に有用であるか否かはわかっていないが、臨床試験の結果は今後数年間で利用可能になるはずである。ＮＡＳＨを処置するための他の実験的アプローチは、糖尿病または糖尿病前症を有さない人であっても、より新しい抗糖尿病投薬を用いることである。ＮＡＳＨを有する患者のほとんどはインスリン抵抗性を有し、これは、通常血流中に存在するインスリンが、ＮＡＳＨを有さない人の場合と比べて、血糖および血液中の脂肪酸の制御に有効でないことを意味する。より新しい抗糖尿病投薬は、インスリンに対する身体の感受性を高め、ＮＡＳＨを有する患者の肝損傷の低減に有用である可能性がある。これらの投薬、例えば、メトホルミン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン、オベチコール酸、またはＩＮＴ−７６７（ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）およびＴＧＲ５のデュアルアゴニスト）の試験が現在進行中である。
ＮＡＳＨおよびＮＯ／ｃＧＭＰ経路
[0112]体内において、酸化窒素（ＮＯ）は、さまざまな酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素により、および無機硝酸塩の逐次還元により、アルギニンおよび酸素から合成される。ＮＯＳの３つの異なるアイソフォームが同定されている：活性化マクロファージ細胞に見いだされる誘発性ＮＯＳ（ｉＮＯＳまたはＮＯＳ ＩＩ）；神経伝達および長期増強に関与するニューロンＮＯＳ（ｎＮＯＳまたはＮＯＳ Ｉ）；ならびに、平滑筋弛緩および血圧を調節する構成性内皮ＮＯＳ（ｅＮＯＳまたはＮＯＳ ＩＩＩ）。
[0113]可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＮＯの主要な受容体である。ＮＯ活性化に対する応答において、ｓＧＣはグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）を二次伝達物質サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）に変換する。ｃＧＭＰのレベル上昇は、プロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）などのプロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）およびイオンチャネルを含む下流エフェクターの活性を調整する。
[0114]細胞試験および動物試験の両方での実験的証拠は、肝臓におけるＮＯ／ｃＧＭＰ／ＰＫＧ経路の脱調節(dysregulation)が、ＮＡＳＨに特徴的である炎症、脂肪変性および線維化の発現に極めて重要な役割を果たす可能性があるという概念を示唆している（例えば、“Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐｌａｙｓ ａ ｃｒｕｃｉａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｏｌｉｎｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ，Ｌ−ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ−ｄｅｆｉｎｅｄ ｄｉｅｔ−ｆｅｄ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ”，Ｆｕｊｉｔａ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｅｓ．，２０１０；３４ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ１８−２４または“Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ｙａｓｕｋｏ Ｉｗａｋｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，３６（８），５２４（２０１５）参照）。
[0115]ＮＯ経路のさまざまな段階を標的にする物質が、大部分は動物モデルにおいて、ＮＡＳＨの処置に関し評価されている。例えば、アルギニン補足は、イントラリピッド(intralipid)（ＩＬ）の投与により誘発させたラットモデルのＮＡＳＨで評価されている（Ｍａｒｗａ Ｍ．Ａｂｕ−Ｓｅｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｐｉｄｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，１４（１２８），１，（２０１５））。Ｓ−ニトロソチオール（例えばＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、ＳＮＡＰ）などのＮＯ供与体は、ＯＢ／ＯＢマウスにおいてＮＡＳＨを妨げて逆転させることが示唆されている（ｄｅ Ｏｌｉｖｅｒｉｒａ ＣＰ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒｉ．，２７（２），２９９−３０５（２００８））。ＳＮＡＰも、ラット動物モデルにおいてＮＡＳＨの発症を妨げることが示されている（ｄｅ Ｏｌｉｖｅｒｉｒａ ＣＰ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１２（１２），１９０５−１９１１（２００６））。しかしながら、ＮＯ供与体は、ＮＡＳＨでヒトにおける使用が承認されている。特定の心血管障害の処置に用いられるＮＯ供与体のニトロプルジドナトリウム、二硝酸イソソルビドおよびニトログリセリンは、耐性の発現および他の副作用など、長期使用を妨げる限界を有することが知られている。
[0116]肝臓選択性ＮＯ供与体ＮＣＸ−１０００（ＮＯ供与体の性質を持つウルソデオキシコール酸誘導体）は、ラットおいて実験によるＮＡＳＨが逆転することを示した（Ｈａｄｄａｄ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２０１１；２０１１：１３６８１６． ｄｏｉ： １０．４０６１／２０１１／１３６８１６．Ｅｐｕｂ ２０１１年１０月１６日）。 同じ化合物は、ヒトで試験した場合、硬変を有する患者において門脈圧を低下させなかった（Ｂｅｒｚｉｇｏｔｔｉ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１０年５月；１０５（５）：１０９４−１０１．ｄｏｉ： １０．１０３８／ａｊｇ．２００９．６６１．Ｅｐｕｂ ２００９年１１月１７日）。他の肝臓選択性ＮＯ供与体Ｖ−ＰＹＰＲＯ／ＮＯは、高脂肪飼料を与えられたマウスにおいて肝脂肪変性を防ぎ、食後の糖耐性を改善させることが示された（Ｅｄｙｔａ Ｍａｓｌａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，９３，３８９−４００（２０１５））。いくつかの動物モデルにおける肝脂肪変性の処置でのＰＤＥ５阻害剤（例えばシルデナフィル）の使用も報告されている（例えば、Ｔａｔｅｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，６２，１９１３−１９２２（２０１３）参照）。
[0117]ＮＯおよびその誘導体は、肝臓の生理および病態生理の両方で重要な役割を果たす。肝疾患の発生機序および進行に対するＮＯの影響は、一定のパターンが観察されている。一般に、肝類洞内皮細胞（ＬＳＥＣ）中の内皮ＮＯシンターゼ（ｅＮＯＳ）から誘導されるＮＯは疾病の発現を防ぐとと考えられるが、誘発性ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）由来のＮＯは病理学的過程に寄与すると考えられる。病理学的状態ではｉＮＯＳが多量のＮＯをもたらし、これが反応性窒素種ひいては酸化的ストレスの主な発生源であることが示唆されている。肝疾患で観察されるｉＮＯＳ由来のＮＯの増大は、ｅＮＯＳの活性（肝臓内での恒常性の維持を助ける）を阻害して、ｅＮＯＳ由来のＮＯの低減およびＮＯ−ｃＧＭＰ−ＰＫＧ経路のダウンレギュレーションに寄与することも示唆されている。
Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｅｓ．，２０１０；３４ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ１８−２４ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，３６（８），５２４（２０１５） Ｌｉｐｉｄｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，１４（１２８），１，（２０１５） Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒｉ．，２７（２），２９９−３０５（２００８） Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１２（１２），１９０５−１９１１（２００６） Ｉｎｔ Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２０１１；２０１１：１３６８１６．ｄｏｉ：１０．４０６１／２０１１／１３６８１６．Ｅｐｕｂ ２０１１年１０月１６日 Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１０年５月；１０５（５）：１０９４−１０１．ｄｏｉ： １０．１０３８／ａｊｇ．２００９．６６１．Ｅｐｕｂ ２００９年１１月１７日 Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，９３，３８９−４００（２０１５） Ｔａｔｅｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，６２，１９１３−１９２２（２０１３）
[0118]したがって、ＮＯシグナル伝達が正常に機能しない状態下でｓＧＣを活性化することは、好都合である可能性がある。ｓＧＣ刺激物質は、ｓＧＣをＮＯで相乗的に、またＮＯに依存しない方法で、刺激することができる化合物である。結果として、ＮＯを肝臓に送達するかその合成を増大させることを標的とする現行の代替療法に対し、それらはかなりの利点を提供することができる。特にｓＧＣ刺激物質が肝臓に優先的に分布することができる場合、ｓＧＣの刺激物質を投与することによるＮＡＳＨの処置方法の開発が必要とされている。
[0119]ＮＡＳＨの新規処置方法が依然として必要とされている。本開示のｓＧＣ刺激物質を用いることによる異常なＮＯ−ｃＧＭＰ−ＰＫＧ経路の標的化は、ＮＡＳＨを処置するための新規で有用な治療的アプローチである。
[0120]一観点において、本発明は、ＮＡＳＨの処置方法であって、治療的もしくは予防的有効量のｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独で、または治療的もしくは予防的有効量の１以上の追加的治療薬と組み合わせて、該処置を必要としている患者に投与することを含む、前記方法を提供する。
[0121]他の観点において、本発明は、ＮＡＳＨの処置を必要としている患者においてＮＡＳＨの処置に用いるための、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を提供する。
[0122]他の観点において、本発明は、ＮＡＳＨの処置を必要としている患者においてＮＡＳＨの処置に用いるための、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を１以上の追加的治療薬と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
[0123]さらに他の観点において、本発明は、ＮＡＳＨの処置を必要としている患者においてＮＡＳＨの処置に用いるための、少なくとも２つの別個の単位剤形（Ａ）および（Ｂ）を含むキットであって、（Ａ）が、治療薬、１より多くの治療薬の組み合わせ、医薬的に許容しうるその塩、またはその医薬組成物であり、（Ｂ）が、ｓＧＣ刺激物質、医薬的に許容しうるその塩、またはｓＧＣ刺激物質もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物である、前記キットを提供する。
図１は、本発明の態様で処置した動物においてピクロシリウスレッド染色を用いて検出した線維化を例示している。 図２は、本発明の態様を用いて本試験で評価した肝線維化のマーカーのｍＲＮＡ発現レベルを示している。 図３は、本発明の態様を用いて本試験で評価した肝炎のマーカーのｍＲＮＡ発現レベルを例示している。 図４は、本発明の態様で処置したＭＣＤ／ＨＦＤマウスの肝臓におけるトリクローム染色およびα−ＳＭＡ沈着の結果を明示している。 図５は、対照群の動物と本発明の態様で処置した動物の肝組織重量と全体重の比（左側のグラフ）および肝臓中の白色脂肪組織の百分率の低下（右側のグラフ）を比較している。 図６は、対照群の動物と本発明の態様で処置した動物の肝臓におけるＦ４／８０免疫組織化学による炎症性浸潤の比較を示している。 図７は、対照群の動物と本発明の態様で処置した動物の肝臓における全ＮＡＳスコア（脂肪変性＋炎症＋風船様腫大(ballooning)）の比較を例示している。 図８は、対照群の動物と本発明の態様で処置した動物の肝臓におけるコラーゲン蓄積を示す、シリウスレッド染色肝臓のスライドを示している。 図９は、対照動物と本発明の態様で処置した動物のコラーゲン蓄積のパーセントを示している。
[0124]ここで、本発明の特定の態様について詳細に記載し、その例を添付する構造および化学式に例示する。本発明を列挙態様と併せて記載するが、これは本発明をその態様に限定することを意図したものではないことは理解されるであろう。むしろ、本発明は、請求項によって定義されるような本発明の範囲内に包含されることができるすべての選択肢、修正および等価物を対象とすることを意図している。本発明は、本明細書中に記載する方法および材料に限定されず、本発明を実施する際に用いることができる本明細書中に記載するものと同様または同等のあらゆる方法および材料を包含する。組み込んだ参照文献、特許または同様の材料の１以上が、本出願、例えば、限定されるものではないが、定義された用語、用語の使用法、記載される技術などと異なるか相反する場合、本出願を基準にする。本明細書中に記載する化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって定義することができる。化合物が化学構造と化学名の両方で言及されていて、その化学構造と化学名が一致しない場合、化学構造がその化合物の身元(identity)を決定する。
治療法
[0125]本明細書中、“疾患”、“障害”および“状態”という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯが媒介する医学的または病理学的状態をさすために、互換的に用いることができる。
[0126]本明細書中で用いる場合、“被験者”および“患者”は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどの鳥類、または哺乳類）、好ましくは、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む“哺乳類”、より好ましくはヒトをさすために、互換的に用いられる。一態様において、被験者は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）のような非ヒト動物である。好ましい態様において、被験者または患者はヒトである。
[0127]本明細書中で用いる場合、“処置を必要としている患者”という用語は、ＮＡＳＨを患っている患者をさすために用いられる。いくつかの態様において、“処置を必要としている患者”は、ＮＡＳＨを有するか、ＮＡＳＨと診断されているか、遺伝的にＮＡＳＨを発症しやすいか、あるいは、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病または糖尿病前症の罹患に起因してＮＡＳＨを発症しやすい可能性がある患者である。さらに他の態様において、処置を必要としている患者は、ＮＡＳＨの身体症状をまだ示していないかもしれないが、試験を受け、ＮＡＳＨに特徴的な臨床所見（肝臓での異常な脂肪蓄積、肝炎および肝線維化）を示すことが見いだされている人である。場合によっては、“処置を必要としている患者”は、まだ診断されていなくてもＮＡＳＨの症状を示す。いくつかの態様において、“処置を必要としている患者”は、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病または糖尿病前症を患っている患者である。
[0128]本明細書中で用いる場合、障害または疾患に関する“処置する”、“処置している”または“処置”という用語は、該障害または疾患の原因および／もしくは作用または症状または臨床徴候を軽減または妨げることをさす。より具体的には、本明細書中で用いる場合、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、ＮＡＳＨの進行、重症度および／または持続期間の低減または改善または減速をさす。いくつかの態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、１以上の治療（例えば、単独または併用療法でのｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうる塩）の投与の結果として、状態の１以上の身体症状または臨床徴候（好ましくは、１以上の測定可能な身体症状または臨床徴候）の進行、重症度および／または持続期間の低減、改善または減速をさす。いくつかの態様において、“処置”は、疾患の全体的または部分的逆転をもたらすことができる（すなわち、疾患と関連する臨床パラメーター、所見または徴候の正常化によって決定される）。他の態様において、“処置”は、ＮＡＳＨから硬変への進行の減速または中断をもたらすことができる。
[0129]いくつかの態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、処置を必要としている患者におけるＮＡＳＨの発症の遅延をさす。いくつかの態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、ＮＡＳＨに関連づけられる身体症状もしくは一連の身体症状または臨床徴候または所見の発現の遅延をさす。他の態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、肝硬変に関連づけられる身体症状もしくは一連の身体症状または臨床徴候または所見の発現の遅延をさす。いくつかの態様において、硬変の臨床徴候は組織学的に決定される。
[0130]いくつかの態様において、処置は、ＮＡＳＨの少なくとも１つの測定可能な身体症状、例えば、体重減少、衰弱または疲労などの改善をもたらす。他の態様において、処置は、ＮＡＳＨの少なくとも１つの臨床パラメーターまたは所見、例えば、異常な肝脂肪蓄積、生検により決定される肝線維化、肝炎、異常な肝酵素レベル、異常な炎症性サイトカインレベルまたはＮＡＳスコアなどの改善をもたらす。
[0131]一態様において、処置は、例えば測定可能な症状もしくは一連の症状（疲労、体重減少または衰弱など）により身体的に、あるいは、例えば、肝臓における異常な脂肪蓄積、異常レベルの肝酵素、異常レベルの肝炎マーカー、肝生検における異常な所見、ＮＡＳスコアなど測定可能なパラメーターの安定化により臨床的／生理学的に、あるいはその両方で、ＮＡＳＨの進行の低減、抑制または減速をもたらす。他の態様において、処置は、ＮＡＳＨの原因および／もしくは作用もしくは臨床徴候、またはＮＡＳＨの結果として発現する症状の１つを、疾患または障害が完全に現れる前に回避することも可能にする。
[0132]いくつかの態様において、処置は、ＮＡＳＨを有する患者の生存率または生存期間の増加をもたらす。いくつかの態様において、処置は、ＮＡＳＨを有する患者が肝移植を必要とする可能性の低減をもたらす。他の態様において、処置は、ＮＡＳＨ患者が肝移植を受ける必要性の排除をもたらす。他の態様では、ＮＡＳＨを有する患者が硬変を発症する可能性の低下がもたらされる。他の態様では、組織学的に決定される硬変への進行の防止がもたらされる。
[0133]処置は、本明細書中に記載する化合物、組成物またはキットを、ＮＡＳＨと診断された患者に投与することを包含することができ、活性症状を有さない患者に化合物を投与することを包含していてもよい。反対に、処置は、化合物、組成物またはキットを、ＮＡＳＨを発現するリスクがある患者、または、この疾患の診断は下されていないが、該疾患の生理学的症状の１以上が報告されている患者に、投与することを包含することができる。
[0134]本明細書中で用いる“治療的有効量”という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により探求されている組織、系、動物またはヒトにおける医薬的応答を生じさせる、活性化合物または医薬品の量を意味する。投与される化合物の治療的有効量は、そのような考慮対象の影響を受け、疾患または障害またはその１以上の症状の改善、治療または処置に必要な最小量である。
[0135]“予防的有効量”は、診断前、または症状が完全に発現する前に、疾患が発現する可能性を実質的に低下させるか、疾患もしくはその１以上の症状の重症度を低下させるのに有効な量をさす。
[0136]一観点において、本発明は、ＮＡＳＨの処置方法であって、治療的もしくは予防的有効量のｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独で、または治療的もしくは予防的有効量の１以上の追加的治療薬と組み合わせて、該処置を必要としている患者に投与することを含む、前記方法を提供する。
[0137]他の観点において、本発明は、ＮＡＳＨの処置を必要としている患者においてＮＡＳＨの処置に用いるための、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を提供する。他の観点において、本発明は、ＮＡＳＨの処置を必要としている患者においてＮＡＳＨの処置に用いるための、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、１以上の追加的治療薬と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
[0138]さらに他の観点において、本発明は、ＮＡＳＨの処置を必要としている患者においてＮＡＳＨの処置に用いるための、少なくとも２つの別個の単位剤形（Ａ）および（Ｂ）を含むキットであって、（Ａ）が、治療薬、１より多くの治療薬の組み合わせ、医薬的に許容しうるその塩、またはその医薬組成物であり、（Ｂ）が、ｓＧＣ刺激物質、医薬的に許容しうるその塩、またはｓＧＣ刺激物質もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物である、前記キットを提供する。
[0139]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、処置を必要としている患者は成人である。他の態様において、患者は小児である。上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、患者は臨床的に肥満である。他の態様において、患者は、糖尿病または糖尿病前症と診断されている。他の態様において、患者はメタボリックシンドロームと診断されている。他の態様において、患者は標準体重の人である。さらに他の態様において、患者は臨床的に体重過大である。
[0140]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することは、肝臓における脂肪変性または異常な脂肪蓄積のレベルの観察可能または測定可能な低下をもたらす。いくつかの態様では、炎症または肝炎の程度の観察可能または測定可能な低下がもたらされる。いくつかの態様では、肝臓の線維化、硬変または硬化の程度の観察可能または測定可能な低下がもたらされる。他の態様では、肝臓の脂肪変性、炎症および線維化のレベルの観察可能または測定可能な低下が同時にもたらされる。
[0141]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することは、疲労の観察可能または測定可能な低減をもたらす。いくつかの態様では、衰弱の観察可能または測定可能な低減がもたらされる。いくつかの態様では、肝酵素レベルの上昇の観察可能または測定可能な低減がもたらされる。他の態様では、炎症性サイトカインレベルの上昇の観察可能または測定可能な低減がもたらされる。
[0142]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することは、突然または制御されていない体重減少の観察可能または測定可能な抑制をもたらす。他の態様では、臨床的に体重過大または肥満である人において観察可能または測定可能な体重減少がもたらされる。
[0143]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩の、単独または他の治療薬と組み合わせての投与は、肝臓の炎症、脂肪変性および線維化のレベルの１以上に観察可能または測定可能な改善をもたらす。
[0144]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩の、単独または他の治療薬と組み合わせての投与は、ＮＡＳ（ＮＡＦＤＬ活性スコア）スコアの値の観察可能または測定可能な改善をもたらす。全ＮＡＳスコアは、脂肪変性、小葉炎症および風船様腫大のスコアの合計を表し、０〜８の範囲である。ＮＡＳＨ（または、ＮＡＳＨの症状を示さない脂肪肝）の診断が最初に行われるべきであり、その後、ＮＡＳを用いて活性を等級分けする。参照試験において、０〜２のＮＡＳスコアは、広くＮＡＳＨの症状を示していないとみなされ、３〜４のスコアは、症状を示す、境界、またはＮＡＳＨ陽性とみなされるものに均等に分けられる。５〜８のスコアは、ＮＡＳＨの症状を示していると広くみなされる場合に生じる。
[0145]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することは、組織生検により決定される肝臓における脂肪変性または異常な脂肪蓄積の程度の測定可能な低下をもたらす。
[0146]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することは、組織生検により決定される肝臓の炎症または肝炎の程度の測定可能な低下をもたらす。
[0147]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することは、組織生検または核磁気共鳴弾性率計測または組織学により決定される肝臓の線維化、硬化または硬変の程度の測定可能な低下をもたらす。
[0148]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩、またはｓＧＣ刺激物質もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することは、ＮＡＦＬＤを有する患者がＮＡＳＨを発症する可能性の低減を目的とするか、そのような低減をもたらす。他の態様では、糖尿病、糖尿病前症またはメタボリックシンドロームを有する患者が、肝臓への壊死性炎症性(necroinflammatory)損傷、線維化、肝損傷、肝臓の脂肪変性または硬変を発症する可能性を低下させる。他の態様では、臨床的に体重過大または肥満である患者がＮＡＳＨを発症する可能性を低下させる。
[0149]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩、またはｓＧＣ刺激物質もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することは、１以上の臨床所見の部分的または全体的正常化によって決定されるＮＡＳＨの全体的または部分的逆転を目的とするか、そのような逆転をもたらす。
[0150]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩、またはｓＧＣ刺激物質もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することは、組織学的に決定されるＮＡＳＨから硬変への進行の減速または中断を目的とするか、そのような減速または中断をもたらす。
[0151]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩、またはｓＧＣ刺激物質もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することは、ＮＡＳＨと診断されている患者の生存期間の延長を目的とするか、そのような延長をもたらす。
[0152]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩、またはｓＧＣ刺激物質もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することは、患者が肝移植を受ける必要性の低減または完全な排除を目的とするか、そのような低減または完全な排除をもたらす。
ｓＧＣ刺激物質
定義および一般的専門用語
[0153]本開示の目的に関し、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版、１９９４年に従って定義される。これに加えて、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，編集，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、これらを全体として本明細書中で参考として援用する。
[0154]本明細書中で開示する化合物は、１以上の置換基、例えば、以下で一般的に例示されているもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例証されているもので置換されていてもよい。“置換されていてもよい”というフレーズは、“置換または非置換の”というフレーズと互換的に用いられる。一般に、“置換されている”という用語は、所定の構造中の１以上の水素基を、特定置換基の基で置き換えることをさす。特記しない限り、置換されていてもよい基は、基の置換可能な各位置に置換基を有することができる。所定の構造中の１より多くの位置を、特定の群から選択される１より多くの置換基で置換することができる場合、置換基は、特記しない限り、同一であるか、各位置で異なっていることができる。当業者には明らかであるように、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＯＣＦ３などの基は置換可能な基ではないであろう。
[0155]本明細書中で用いる場合、“最高”というフレーズは、ゼロまたはフレーズに続く数字以下である任意の整数をさす。例えば、“最高３”は、０、１、２または３のいずれか１つを意味する。本明細書中に記載する場合、特定数範囲の原子は、その範囲内の任意の整数を包含する。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３または４個の原子を有することができる。任意の位置で１回より多くの任意の変数が発生する場合、各発生についての定義は、他のすべての発生に依存しない。
[0156]本開示によって想定される置換基および組み合わせの選択は、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすもののみである。そのような選択および組み合わせは当業者には明らかであり、過度の実験を行うことなく決定することができる。本明細書中で用いる場合、“安定な”という用語は、生産、検出、およびいくつかの態様では、回収、精製、および本明細書中に開示する目的の１以上のための使用を可能にする条件に付したときに、実質的に変化しない化合物をさす。いくつかの態様において、安定な化合物は、水分または他の化学的反応性条件の非存在下で２５℃以下の温度を維持したときに、少なくとも１週間にわたり実質的に変化しない化合物である。化学的に実現可能な化合物は、本明細書中の開示内容に基づき、必要に応じて当分野の関連する知識を補足して、当業者なら調製することができる化合物である。
[0157]本明細書中に開示するような化合物は、フリーな形態（例えば、非晶質形態、または結晶質形態、または多形体）で存在することができる。特定の条件下で、化合物は、コ−形態(co-form)を形成することもできる。本明細書中で用いる場合、コ−形態は、多成分結晶質形態と同意語である。コ−形態中の成分の１つがプロトンを他の成分に明らかに移動させた場合、生じたコ−形態を“塩”とよぶ。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間のｐＫａの差の大きさによって決定される。本開示の目的に関し、化合物は、“医薬的に許容しうる塩”という用語が明確に言及されていなくても、医薬的に許容しうる塩を包含する。
[0158]異性体の１つのみが具体的に記載または指名されている場合を除き、本明細書中で表現される構造は、構造のすべての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体およびシス−トランス異性体）形態；例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、各非対称軸に関するＲａおよびＳａ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合配置、ならびにシスおよびトランス配座異性体を、包含することも意図されている。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体のほか、ラセミ化合物、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体（二重結合または立体配座）の混合物は、本開示の範囲内にある。特記しない限り、本開示の化合物のすべての互変異性体形態も、本発明の範囲内にある。一例として、以下に示す置換基：
[0159]［式中、Ｒは水素であることができる］は、以下に示す化合物の両方を包含する：
[0160]本発明の一態様は、本明細書中に挙げる化合物と同一であるが、原子の１以上が、自然に通常見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、同位体標識化合物を包含する。明記する任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物およびそれらの使用の範囲内にあると意図される。本発明の化合物に組み込むことができる代表的同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製が容易で検出能が高いため有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）など、より重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の減少）を提供することができ、したがって、状況によっては好ましい可能性がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。
[0161]本明細書中で用いる場合、“脂肪族”または“脂肪族基”という用語は、直鎖（すなわち非分枝状）または分枝状で置換または非置換の炭化水素鎖であって、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を含有するものを意味する。特記しない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの態様において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の態様において、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の態様において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。他の態様において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の態様において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含有する。適した脂肪族基としては、限定されるものではないが、線状または分枝状で置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基が挙げられる。脂肪族基の具体例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレンなどが挙げられる。完全に明白にするために、“脂肪族鎖”という用語は、“脂肪族”または“脂肪族基”という用語と互換的に用いることができる。
[0162]本明細書中で用いる場合、“アルキル”という用語は、飽和した直鎖または分枝鎖状の一価炭化水素基をさす。特記しない限り、アルキル基は１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子または１〜３個の炭素原子）を含有する。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
[0163]“アルケニル”という用語は、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する一価の炭化水素基をさし、アルケニル基は、“シス”および“トランス”配向または“Ｅ”および“Ｚ”配向を有する基を包含する。特記しない限り、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子または２〜３個の炭素原子）を含有する。例としては、限定されるものではないが、ビニル、アリルなどが挙げられる。
[0164]“アルキニル”という用語は、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する一価の炭化水素基をさす。特記しない限り、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子または２〜３個の炭素原子）を含有する。例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
[0165]“炭素環式”という用語は、炭素および水素原子によってのみ形成される環系をさす。特記しない限り、本開示の全体にわたり、炭素環式化合物は、“非芳香族炭素環式化合物”または“脂環式”の同意語として用いられる。場合によっては、該用語を“芳香族炭素環式化合物”というフレーズで用いることができ、この場合、これは以下に定義する“アリール基”をさす。
[0166]“脂環式”（または“非芳香族炭素環式化合物”、“非芳香族カルボシクリル”、“非芳香族炭素環式”）という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではなく、分子の残部への付着点を１つ有する、環状炭化水素をさす。特記しない限り、脂環式基は、単環式、二環式、三環式、縮合環、スピロ環または架橋であることができる。一態様において、“脂環式”という用語は、単環式Ｃ３−Ｃ１２炭化水素または二環式Ｃ７−Ｃ１２炭化水素をさす。いくつかの態様において、二環式または三環式環系の個々の環は、３〜７員である。適した脂環式基としては、限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが挙げられる。脂環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
[0167]“脂環式”という用語は、付着基または付着点が非芳香族炭素環式環上にあるならば、非芳香族炭素環式環が１以上の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環またはその組み合わせと“縮合”することができる多環式環系も包含する。
[0168]本明細書中で用いる場合、“シクロアルキル”は、完全に飽和していて、分子の残部への付着点を１つ有する環系をさす。特記しない限り、シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、縮合環、スピロ環または架橋であることができる。一態様において、“シクロアルキル”という用語は、単環式Ｃ３−Ｃ１２飽和炭化水素または二環式Ｃ７−Ｃ１２飽和炭化水素をさす。いくつかの態様において、二環式または三環式環系の個々の環は、３〜７員である。適したシクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
[0169]本明細書中で用いる場合、“複素環”（または“ヘテロシクリル”または“複素環式”）は、１以上の環員が独立して選択されたヘテロ原子であり、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではなく、分子の残部への単一の付着部位を有する環系をさす。特記しない限り、本開示の全体にわたり、複素環は“非芳香族複素環”の同意語として用いられる。場合によっては、該用語を“芳香族複素環”というフレーズで用いることがあり、この場合、それは以下に定義する“ヘテロアリール基”をさす。複素環という用語は、縮合、スピロまたは架橋複素環式環系も包含する。特記しない限り、複素環は、単環式、二環式または三環式であることができる。いくつかの態様において、複素環は３〜１８個の環員を有し、１以上の環員が、酸素、硫黄または窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、系の各環は３〜７個の環員を含有する。他の態様において、複素環は、３〜７個の環員を有する単環（２〜６個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子）または７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子）を有する二環であることができる。二環式複素環式環系の例としては、限定されるものではないが、アダマンタニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
[0170]本明細書中で用いる場合、“複素環”という用語は、付着基または付着点が複素環式環上にあるならば、複素環式環が１以上の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環またはその組み合わせと縮合している多環式環系も包含する。
[0171]複素環式環の例としては、限定されるものではないが、以下の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；および以下の二環式環：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
[0172]本明細書中で用いる場合、単独、または“アラルキル”、“アラルコキシ”、“アリールオキシアルキル”のようにより大きな部分の一部として用いられる“アリール”（“アリール環”または“アリール基”のような）という用語は、系の少なくとも1つの環が芳香族であり、分子の残部への付着点を１つ有する炭素環式環系をさす。特記しない限り、アリール基は、単環式、二環式または三環式であり、６〜１８個の環員を有することができる。該用語は、付着基または付着点がアリール環にあるならば、アリール環が１以上の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環またはその組み合わせと縮合している多環式環系も包含する。
[0173]“アラルキル”という用語は、アルキレン基で置換されているアリール環を有する基であって、アルキレン基の開いた末端によりアラルキル基が化合物の他の部分に結合することが可能になっている基をさす。アルキレン基は、二価で直鎖または分枝状の飽和炭化水素基である。本明細書中で用いる場合、“Ｃ７−１２アラルキル”という用語は、アリール環および結合しているアルキレン基の全炭素原子数が７〜１２であるアラルキル基を意味する。“アラルキル”の例としては、限定されるものではないが、Ｃ１−６アルキレン基によって置換されているフェニル環、例えば、ベンジルおよびフェニルエチル、ならびにＣ１−２アルキレン基によって置換されているナフチル基が挙げられる。
[0174]単独、または“ヘテロアラルキル”または“ヘテロアリールアルコキシ”のようにより大きな部分の一部として用いられる“ヘテロアリール”（または“複素環式芳香族”または“ヘテロアリール基”）という用語は、系の少なくとも１つの環が芳香族で、１以上のヘテロ原子を含有する環系であって、系の各環が３〜７の環員を含有し、分子の残部への付着点を１つ有する、前記環系をさす。特記しない限り、ヘテロアリール環系は、単環式、二環式または三環式であり、合計で５〜１４の環員を有することができる。一態様において、ヘテロアリール系のすべての環は芳香族である。この定義には、付着基または付着点がヘテロアリール環にあるならば、ヘテロアリール環が１以上の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式もしくはヘテロ環式環またはその組み合わせと縮合しているヘテロアリール基も包含される。本明細書中で用いる場合、例えば、二環式６，５複素環式芳香族系は、第２の５員環に縮合している６員の複素環式芳香族環であって、付着基または付着点が６員環上にあるものである。
[0175]ヘテロアリール環としては、限定されるものではないが、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、 ２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ならびに以下の二環式環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラノニル、インドリル（例えば２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられる。
[0176]本明細書中で用いる場合、“シクロ”（または“環状”または“環状部分”）は、それぞれ上記で定義している脂環式、複素環式またはヘテロアリールを含む単環式、二環式および三環式環系を包含する。
[0177]“縮合”二環式環系は、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を含む。
[0178]“架橋”二環式環系は、３または４つの隣接する環原子を共有する２つの環を含む。本明細書中で用いる場合、“橋”という用語は、分子の異なる２つの部分を接続する原子または原子鎖をさす。橋により接続している２つの原子（つねにではないが、通常、２つの第三級炭素原子）は、“橋頭”とよばれる。橋に加えて、２つの橋頭は、少なくとも２つの個々の原子または原子鎖によって接続されている。架橋二環式環系の例としては、限定されるものではないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。“スピロ”二環式環系は、２つの環の間で１つ環（通常、第四級炭素原子）のみを共有する。
[0179]“環原子”という用語は、芳香環、脂環式環、複素環式環またはヘテロアリール環の環の一部であるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子をさす。“置換可能な環原子”は、少なくとも１つの水素原子に結合している環炭素または窒素原子である。水素は、所望により適した置換基で置き換えられることができる。したがって、“置換可能な環原子”という用語は、２つの環が縮合している場合に共有されている環窒素または炭素原子を包含しない。これに加えて、“置換可能な環原子”は、構造が、環炭素または窒素原子が水素以外の１以上の部分に既に付着していて、置換に利用可能な水素がないことを表している場合、環炭素または窒素原子を包含しない。
[0180]“ヘテロ原子”は、窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、塩基性窒素の四級化形態、あるいは複素環またはヘテロアリール環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のものなど）、ＮＨ（ピロリジニル中のものなど）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のものなど）を含む、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の１以上をさす。
[0181]いくつかの態様において、具体的に示している場合、２つの独立した存在の変動要素(variable)が、各変動要素が結合している原子（１以上）と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環または３〜８員脂環式環を形成する。２つの独立した存在の置換基が、各変動要素が結合している原子（１以上）と一緒になったときに形成される代表的環としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ａ）２つの独立した存在(occurrence)の置換基が同じ原子に結合していて、その原子と一緒になって環を形成しており、両方の存在の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、脂環式またはアリール環を形成し、該基は、単一の付着点により分子の残部に付着している；ならびに、ｂ）２つの独立した存在の置換基が、異なる原子に結合していて、その原子の両方と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロアリール、脂環式またはアリール環を形成しており、形成した環は、分子の残部との付着点を２つ有する。例えば、式Ｄ１のようにフェニル基が２つの存在の−ＯＲ０に置換している場合：
これら２つの存在の−ＯＲ０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式Ｄ２のような縮合した６員の酸素含有環を形成する：
[0182]２つの独立した存在の置換基が、各地換気が結合している原子（１以上）と一緒になっているときに、さまざまな他の環が形成することができ、先に詳述した例は、限定することを意図したものではないことは、明らかであろう。これらは、必要に応じて各場合で明記する。
[0183]いくつかの態様において、アルキルまたは脂肪族鎖は、所望により他の原子または基で遮断されていることができる。この場合、このことは、具体的なアルキルまたは脂肪族鎖の定義において明確に示す（例えば、特定の変動要素は、Ｃ１−６アルキル基であり、前記アルキル基は特定の基によって遮断されていてもよい、と記載される）。特記しない限り、アルキルおよび脂肪族鎖は、遮断されることなく炭素原子のみによって形成されるとみなす。これは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、所望により前記他の原子または基で置換されていることができることを意味する。特記しない限り、所望による置換は、化学的に安定な化合物を形成する。所望による遮断が示されている場合、それは、鎖内および／または鎖のいずれかの末端の両方、すなわち、分子の残部への付着点（１以上）および／または末端部の両方で起こることができる。２つの所望による置換は、化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接していることもできる。特記しない限り、置換または遮断が鎖の末端部で生じる場合、置換原子は末端部のＨに結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が所望により−Ｏ−で遮断されている場合、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであることができる。他の例において、二価のリンカー−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が所望により−Ｏ−で遮断されている場合、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であることができる。所望による置換が具体的に示されている場合、それは、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置換することもできる。例えば、Ｃ３脂肪族を所望により−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ’）−で置き換えて、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（尿素）を形成することができる。
[0184]一般に、“近接”という用語は、２個以上の炭素原子を包含する基上の置換基の配置であって、該置換基が隣接する炭素原子に付着している配置をさす。
[0185]本明細書中に記載するように、置換基から多環式環系内の１つの環の中心に引かれた結合（以下に示す）は、多環式環系内の任意の環の任意の置換可能な位置における置換基の置換を表す。例えば、式Ｄ３は、式Ｄ４に示す任意の位置における考えうる置換を表す：
[0186]これは、所望による環系に縮合している多環式環系（点線で表す）にも当てはまる。例えば、式Ｄ５において、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方に関する所望による置換基である。
[0187]しかしながら、多環式環系内の２つの環のそれぞれが、各環の中心から引かれた異なる置換基を有する場合、特記しない限り、各置換基は、それが付着している環上の置換基のみを表す。例えば、式Ｄ６において、Ｙは、環Ａのみに関する所望による置換基であり、Ｘは、環Ｂのみに関する所望による置換基である。
[0188]本明細書中で用いる場合、先に定義したように、“アルコキシ”または“アルキルチオ”という用語は、分子または他の鎖または環に、酸素（“アルコキシ”、すなわち−Ｏ−アルキル）または硫黄（“アルキルチオ”、すなわち−Ｓ−アルキル）を介して付着しているアルキル基をさす。
[0189]本明細書中で用いる場合、“ハロゲン”または“ハロ”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
[0190]“ハロアルキル”、“ハロアルケニル”、“ハロ脂肪族”および“ハロアルコキシ”という用語は、場合によっては１以上のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１−３ハロアルキルは−ＣＦＨＣＨ２ＣＨＦ２であることができ、Ｃ１−２ハロアルコキシは−ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ２であることができる。この用語は、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などの全フッ素置換(perfluorinated)アルキル基を包含する。
[0191]本明細書中で用いる場合、“シアノ”という用語は−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎをさす。
[0192]“シアノアルキル”、“シアノアルケニル”、“シアノ脂肪族”および“シアノアルコキシ”は、場合によっては１以上のシアノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１−３シアノアルキルは−Ｃ（ＣＮ）２ＣＨ２ＣＨ３であることができ、Ｃ１−２シアノアルケニルは＝ＣＨＣ（ＣＮ）Ｈ２であることができる。
[0193]本明細書中で用いる場合、“アミノ”基は−ＮＨ２をさす。
[0194]“ヒドロキシル”または“ヒドロキシ”という用語は、−ＯＨをさす。
[0195]本明細書中で用いる場合、単独または他の基と関連して用いられる“カルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｈをさす。例えば、本明細書中で用いる場合、“アルコキシカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）などの基をさす。
[0196]本明細書中で用いる場合、“オキソ”は＝Ｏをさし、オキソは通常、必ずしもではないが、炭素原子に付着している（例えば、硫黄原子に付着することもできる）。脂肪族鎖は、所望によりカルボニル基によって遮断されていることができ、または所望によりオキソ基によって置換されていることができ、どちらの表現も同一のもの：例えば−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３をさす。
[0197]他のすべての状況において、本明細書中で用いる“リンカー”は、２つの自由原子価が異なる原子（例えば炭素またはヘテロ原子）上にあるか、同一原子上にあるが、２つの異なる置換基で置換されていることができる、二価の基をさす。例えば、メチレン基は、２つの異なる基で置換されることができ、１つで自由原子価のそれぞれに対応するＣ１アルキルリンカー（−ＣＨ２−）であることができる（例えば、メチレンが２つのフェニル環の間のリンカーとして働くＰｈ−ＣＨ２−Ｐｈにおいてのように）。エチレンは、２つの自由原子価が異なる原子上にあるＣ２アルキルリンカー（−ＣＨ２ＣＨ２−）であることができる。例えば、アミド基は、鎖の内部の位置に置かれている場合、リンカーとして働くことができる（例えば−ＣＯＮＨ−）。リンカーは、特定の官能基による脂肪族鎖の遮断、または前記官能基による前記鎖上のメチレン単位の置換の結果であることができる。例えば、リンカーは、最大２つのメチレン単位が−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−（−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−のように）によって置換されている、Ｃ１−６脂肪族鎖であることができる。同じ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基を定義する他の方法は、最大２つの−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−部分によって遮断されていてもよいＣ３アルキル鎖としてである。環状基もリンカーを形成することができる：例えば、１，６−シクロヘキサンジイルは、
のように、２つのＲ基の間のリンカーであることができる。リンカーはさらに、所望により任意の部分または位置で置換されることができる。
[0198]自由原子価がともに同じ原子にあり、同じ置換基に付着している、タイプＲ−ＣＨ＝またはＲ２Ｃ＝の二価の基も可能である。この場合、それらは、ＩＵＰＡＣが承認する名称でよぶ。例えば、アルキリデン（例えば、メチリデン（＝ＣＨ２）またはエチリデン（＝ＣＨ−ＣＨ３）など）は、本開示ではリンカーの定義に包含されない。
[0199]本発明の化合物は、本明細書中で、それらの化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で記載されており、化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造は化合物の身元を決定する。
[0200]上記方法、使用、医薬組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、特許出願公開ＷＯ２０１３１０１８３０（例えば、化合物１〜１２２のいずれか１つ）、ＷＯ２０１２０６４５５９（例えば、化合物Ｉ−１〜Ｉ−６８のいずれか１つ）、ＷＯ２０１２００３４０５（例えば、化合物Ｉ−１〜Ｉ−３１２のいずれか１つ）、ＷＯ２０１１１１５８０４（例えば、化合物Ｉ−１〜Ｉ−６３のいずれか１つ）、ＷＯ２０１４０４７１１１（例えば、化合物Ｉ−１〜Ｉ−５のいずれか１つ）、ＷＯ２０１４０４７３２５（例えば、化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０のいずれか１つ）；ＷＯ２０１４１４４１００（例えば、化合物Ｉ−１〜Ｉ−６３４のいずれか１つ）；ＷＯ２０１５０８９１８２（例えば、化合物Ｉ−１〜Ｉ−７２のいずれか１つ）、ＷＯ２０１６０４４４４７（例えば、化合物１〜２１７のいずれか１つ）、ＷＯ２０１６０４４４４６（例えば、化合物Ｉ−１〜Ｉ−９４のいずれか１つ）、ＷＯ２０１６０４４４４５（例えば、化合物Ｉ−１〜Ｉ−３９のいずれか１つ）、ＷＯ２０１６０４４４４１（例えば、化合物Ｉ−１〜Ｉ−２０のいずれか１つ）に記載されているもの、または医薬的に許容しうるその塩から選択される。
[0201]上記方法、使用、医薬組成物およびキットの他の態様において、ｓＧＣ刺激物質は、以下の公報の１以上に記載されている化合物である：米国特許出願公開第２０１４００８８０８０号（ＷＯ２０１２１６５３９９）、ＷＯ２０１４０８４３１２、米国特許公報第６４１４００９号、米国特許公報第６４６２０６８号、米国特許公報第６３８７９４０号、米国特許公報第６４１０７４０号（ＷＯ９８１６５０７）、米国特許公報第６４５１８０５号（ＷＯ９８２３６１９）、米国特許公報第６１８０６５６号（ＷＯ９８１６２２３）、米国特許出願公開第２００４０２３５８６３号（ＷＯ２００３００４５０３）、米国特許出願公開第２００６００５２３９７号、米国特許公報第７１７３０３７号（ＷＯ２００３０９５４５１）、米国特許出願公開第２００６０１６７０１６号、米国特許公報第７０９１１９８号（ＷＯ２００４００９５８９）、米国特許出願公開第２００６００１４９５１号、米国特許公報第７４１０９７３号（ＷＯ２００４００９５９０）、米国特許出願公開第２０１００００４２３５号（ＷＯ２００７１２４８５４、例えば、実施例１、２、３、６、７、１８または１９）、米国特許出願公開第２０１０００２９６５３号（ＷＯ２００８０３１５１３、例えば、実施例１、２、３、４または７）、米国特許出願公開第２０１００１１３５０７号（ＷＯ２００７１２８４５４、例えば、実施例１、４または７）、米国特許出願公開第２０１１００３８８５７号、米国特許公報第８１１４４００号（ＷＯ２００８０６１６５７）、米国特許出願公開第２０１１０２１８２０２号（ＷＯ ２０１００６５２７５、例えば、実施例１、３、５９、６０または１１１）、米国特許出願公開第２０１１０２４５２７３号（ＷＯ２０１００７８９００、例えば、実施例１または５）、米国特許出願公開第２０１２０２９００２号（ＷＯ２０１００７９１２０）、米国特許出願公開第２０１２００２２０８４号、米国特許出願公開第２０１３０２３７５５１号、米国特許公報第８４２０６５６号（ＷＯ２０１１１４７８０９、ＷＯ２０１１１４７８１０）、米国特許出願公開第２０１３０２１０８２４号（ＷＯ２０１３１０４５９８）、米国特許出願公開第２０１３０１７２３７２号（ＷＯ２０１２００４２５９、例えば、実施例２、３または４）、米国特許出願公開第２０１３０２６７５４８号（ＷＯ２０１２０５９５４９、例えば、実施例１、２、７、８または１３）、ＷＯ２０１２１４３５１０（例えば、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０）、ＷＯ２０１２００４２５８（例えば、実施例１、１８、１９または２７）、ＷＯ２０１２１５２６２９（例えば、実施例１１または１２）、ＷＯ２０１２１５２６３０（例えば、実施例１、５、８、１１、１５または１９）、ＷＯ２０１２０１０５７７（例えば、実施例３−１、４、５または６）、ＷＯ２０１２０２８６４７（例えば、実施例１、２または３）、ＷＯ２０１３１０４５９７（例えば、実施例１６、１８、２２または２３）、ＷＯ２０１３１３１９２３（例えば、実施例１、２、７、８または９）、ＷＯ２０１３１０４７０３、ＷＯ２０１３００４７８５（例えば、実施例１、３または６）、ＷＯ２０１３０３０２８８、米国特許出願公開第２００９０２０９５５６号、米国特許公報第ＵＳ８４５５６３８号、米国特許出願公開第２０１１０１１８２８２号（ＷＯ２００９０３２２４９）、米国特許出願公開第２０１００２９２１９２号、米国特許出願公開第２０１１０２０１６２１号、米国特許公報第７９４７６６４号、米国特許公報第８０５３４５５号（ＷＯ２００９０９４２４２）、米国特許出願公開第２０１００２１６７６４号、米国特許公報第８５０７５１２号、（ＷＯ２０１００９９０５４）、米国特許出願公開第２０１１０２１８２０２号（ＷＯ２０１００６５２７５）、米国特許出願公開第２０１３００１２５１１号（ＷＯ２０１１１１９５１８）、米国特許出願公開第２０１３００７２４９２号（ＷＯ２０１１１４９９２１、例えば、実施例＃１６０、実施例＃１６４および実施例＃１８１）、米国特許出願公開第２０１３０２１０７９８号（ＷＯ２０１２０５８１３２）、米国特許公報第８７９６３０５号（ＷＯ２０１４０６８０９５）、米国特許出願公開第２０１４０１２８３７２号および第２０１４０１７９６７２号（ＷＯ２０１４０６８０９９）、米国特許公報第８７７８９６４号（米国特許出願公開第２０１４０１２８３８６、米国特許出願公開第２０１４０１２８４２４号、ＷＯ２０１４０６８１０４）、ＷＯ２０１４１３１７４１、米国特許出願公開第２０１４０２４９１６８号（ＷＯ２０１４１３１７６０）、ＷＯ２０１１０６４１５６、ＷＯ２０１１０７３１１８、ＷＯ１９９８０２３６１９、ＷＯ２０００００６５６７、ＷＯ２０００００６５６９、ＷＯ２００００２１９５４、ＷＯ２００００６６５８２、ＷＯ２００１０８３４９０、ＷＯ２００２０４２２９９、ＷＯ２００２０４２３００、ＷＯ２００２０４２３０１、ＷＯ２００２０４２３０２、ＷＯ２００２０９２５９６、ＷＯ２００３０９７０６３、ＷＯ２００４０３１１８６、ＷＯ２００４０３１１８７、ＷＯ２０１４１９５３３３、ＷＯ２０１５０１８８１４、ＷＯ２０１５０８２４１１、ＷＯ２０１５１２４５４４、米国特許公報第６８３３３６４号（ドイツ特許ＤＥ１９８３４０４７）、ＷＯ２００１０１７９９８（ドイツ特許ＤＥ１９９４２８０９）、ＷＯ２００１０４７４９４（ドイツ特許ＤＥ１９９６２９２６）、ＷＯ２００２０３６１２０（ドイツ特許ＤＥ１００５４２７８）、ＷＯ２０１１０６４１７１、ＷＯ２０１３０８６９３５、ＷＯ２０１４１２８１０９、ＷＯ２０１２０１０５７８、ＷＯ２０１３０７６１６８、ＷＯ２０００００６５６８、ＷＯ２０１５１２４５４４、ＷＯ２０１５１５０３６６、ＷＯ２０１５１５０３６４、ＷＯ２０１５１５０３６３、ＷＯ２０１５１５０３６２、ＷＯ２０１５１４０１９９、ＷＯ２０１５１５０３５０、ＷＯ２０１５１４０２５４、ＷＯ２０１５０８８８８５およびＷＯ２０１５０８８８８６。
[0202]上記方法、使用、医薬組成物およびキットのいくつかの他の態様において、ｓＧＣ刺激物質は、以下の公報の１以上に記載されている化合物である：ＷＯ２０００００６５６８、ＷＯ２００１０１７９９８、ＷＯ２００１０４７４９４およびＷＯ２００２０３６１２０。
[0203]上記方法、使用、医薬組成物およびキットのいくつかの他の態様において、ｓＧＣ刺激物質は、以下の公報の１以上に記載されている化合物である：米国特許出願公開第２０１１０１３１４１１号、ＷＯ２０１１０６４１５６およびＷＯ２０１１０７３１１８。
[0204]上記方法、使用、医薬組成物およびキットのいくつかの他の態様において、ｓＧＣ刺激物質は、以下の公報の１以上に記載されている化合物である：米国特許出願公開第２０１４０３１５９２６号、ＷＯ２００３０９５４５１、ＷＯ２０１１０６４１７１、ＷＯ２０１３０８６９３５およびＷＯ２０１４１２８１０９。
[0205]上記方法、使用、医薬組成物およびキットのいくつかの他の態様において、ｓＧＣ刺激物質は、以下の公報の１以上に記載されている化合物である：ＷＯ２０１１１４７８０９、ＷＯ２０１２０１０５７８、ＷＯ２０１２０５９５４９およびＷＯ２０１３０７６１６８。
[0206]上記方法、使用、医薬組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、以下に示す化合物である：
[0207]リオシグアト（ＢＡＹ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標）、ＦＤＡ承認薬、ドイツ特許ＤＥ１９８３４０４４に記載）
[0208]ネリシグアト(neliciguat)（ＢＡＹ６０−４５５２、ＷＯ２００３０９５４５１に記載）
[0209]ベリシグアト(vericiguat)（ＢＡＹ１０２１１８９）
[0210]ＢＡＹ４１−２２７２（ドイツ特許ＤＥ１９８３４０４７およびＤＥ１９９４２８０９に記載）
[0211]ＢＡＹ４１−８５４３（ドイツ特許ＤＥ１９８３４０４４に記載）
[0212]エトリシグアト(etriciguat)（ＷＯ２００３０８６４０７に記載）
または
[0213]以下に示し米国特許出願公開第２０１３００７２４９２号（ＷＯ２０１１１４９９２１）に記載されている化合物の１つ：
[0214]他の観点において、本発明は式Ｉ’に従った化合物または医薬的に許容しうるその塩を対象とする
［式中：
環Ａは、５員ヘテロアリール環であり；Ｘの各例は、ＣまたはＮから独立して選択され、２例のＸそれぞれの間の結合は、環Ａが芳香族複素環になるように単結合または二重結合のいずれかであり；環Ａ中の最低２例のＸおよび最大３例のＸは、同時にＮであることができ；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢは、２つのＪ基を持つ炭素原子に直接的に接続しており；各Ｊは、水素またはメチルから独立して選択され、ｎは１であり、ＪＢは、２〜最大９例のフッ素によって置換されていてもよいＣ２−７アルキル鎖であり；これに関し、所望により、前記Ｃ２−７アルキル鎖の−ＣＨ２−単位の１つは、−Ｏ−または−Ｓ−によって置換されていることができ；
ｉｉ）フェニル；Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１または２つの環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環；Ｃ３−７シクロアルキル環；およびＯ、ＮまたはＳから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環；から選択される、環Ｂ；
のいずれかであり、
これに関し、Ｗが環Ｂである場合、
各Ｊは水素であり；
ｎは０であるか、または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３−８脂環式基から選択され；これに関し、各前記Ｃ１−６脂肪族および各前記Ｃ３−８脂環式基は、独立して、最大３例のＲ３で置換されていてもよく；
各ＲＢは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはＣ３−８脂環式から選択され；これに関し、Ｃ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれ、およびＣ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、独立して、最大３例のＲ３ａで置換されていてもよく；
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）から選択され；
各Ｒ３ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）から選択され；
環Ｄ中のＺ１は、ＣＨ、ＣＦまたはＮから選択され；Ｚは、ＣまたはＮから選択され；Ｚ１がＣＨまたはＣＦである場合、ＺはＣでなければならず；Ｚ１がＮである場合、ＺはＣまたはＮであることができ；
各ＪＤは、独立して、ＪＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３−８脂環式環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環、または５〜１０員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１−６脂肪族、各前記−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ部分のＣ１−６脂肪族部分、各前記Ｃ３−８脂環式環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環式環、および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５ｄで置換されていてもよく；
ＪＡは、窒素、水素、ハロゲン、オキソ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−ＮＲａＲｂ上の孤立電子対から選択され；これに関し、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは３〜６個のシクロアルキル環から選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが両方とも付着している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環か、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大２個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよい５員ヘテロアリール環を形成し；前記４〜８員複素環式環および５員ヘテロアリール環はそれぞれ、独立して、最大６例のフッ素によって置換されていてもよく；
各ＲＤは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜１０員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１−６脂肪族、各前記−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のＣ１−６脂肪族部分、各前記Ｃ３−８脂環式環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニル、および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５ａで置換されていてもよく；ＲＤのいずれかがＣ１−６脂肪族または−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１−６脂肪族鎖を形成する１または２つの−ＣＨ２−単位は、所望により、−Ｎ（Ｒｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立して選択される基によって置換されていることができ；
各Ｒｄは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１−６脂肪族、各前記−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のＣ１−６脂肪族部分、各前記Ｃ３−８脂環式環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニル、および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５ｂによって置換されていてもよく；ＲｄのいずれかがＣ１−６脂肪族または−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１−６脂肪族鎖を形成する１または２つの−ＣＨ２−単位は、所望により、−Ｎ（Ｒｄｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立して選択される基によって置換されていることができ；
各Ｒｄｄは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１−６脂肪族、各前記−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のＣ１−６脂肪族部分、各前記Ｃ３−８脂環式環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニル、および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５ｂによって置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８脂環式環、４〜１０員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ３−８脂環式環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニル、および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５ｃによって置換されていてもよく；
ＪＤが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２または−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、である場合、２個のＲＤ基は、２個のＲＤ基に付着している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成することができ；これに関し、各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、２個のＲＤ基が付着している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５によって置換されていてもよく；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に付着している炭素原子、Ｒｄ基に付着している窒素原子、およびＲｄ基と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成することができ；これに関し、各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、Ｒｄ基が付着している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５によって置換されていてもよく；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に付着している酸素原子、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子、Ｒｄ基に付着している窒素原子、および前記Ｒｄ基と一緒になって、４〜８員複素環式環を形成することができ；これに関し、前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく、そして、独立して、最大５例のＲ５によって置換されていてもよく；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２である場合、窒素原子に付着しているＲＤ基の１つは、前記窒素原子、およびＲｄ基に付着しているＮ原子および前記Ｒｄ基と一緒になって、４〜８員複素環式環を形成することができ；これに関し、前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく、そして、独立して、最大５例のＲ５によって置換されていてもよく；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に付着している硫黄原子、Ｒｄ基に付着している窒素原子、および前記Ｒｄ基と一緒に組み合わさって、４〜８員複素環式環を形成することができ；これに関し、前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく、そして、独立して、最大５例のＲ５によって置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、前記環２は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
ＪＤの同一または異なる原子に付着している２例のＲ５は、それらが付着している前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系の２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
各Ｒ５ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から選択され；これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
各Ｒ５ｂは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から選択され；これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
ＲＤまたはＲｄの同一または異なる原子に付着している２例のＲ５ａまたは２例のＲ５ｂは、それぞれ、それらが付着している前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系の２つの環が互いに関しスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ；これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
各Ｒ５ｃは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ｂ部分のＣ１−６アルキル部分、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、および前記フェニル基のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある第１の環および第２の環を含有し、前記第１の環は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記第２の環は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
Ｒｆの同一または異なる原子に付着している２例のＲ５ｃは、それが付着している前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系の２つの環が互いに関しスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ；これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
各Ｒ５ｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはオキソ基から選択され；これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環またはフェニル基のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；
ＪＤの同一または異なる原子に付着している２例のＲ５ｄは、それらが付着しているＪＤの前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系の２つの環が互いに関しスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ；これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ５またはＲ５ｄの同一の窒素原子に連結している２例のＲ６は、それぞれＲ５またはＲ５ｄの前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成することができ；これに関し、各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的環ヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂの窒素原子に連結している２例のＲ６ａは、前記窒素と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成することができ；これに関し、各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的環ヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５ｃの窒素原子に連結している２例のＲ６ｂは、前記窒素と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成することができ；これに関し、各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的環ヘテロ原子を含有していてもよく；
環Ｅは、５〜７員複素環または５員ヘテロアリール環であり；前記複素環またはヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；
ｏは、０であるか、１、２、３または４から選択される整数であり；
Ｙは、存在しないか、最大６例のフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル鎖であり；これに関し、Ｃ１−６アルキル鎖である前記Ｙにおいて、このアルキル鎖の最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９０）−から選択される基によって置換されていることができ、これに関し、
Ｙ１は、存在しないか、最大６例のフルオロによって置換されていてもよいＣ１−６アルキル鎖であり；そして、
Ｙ１が存在しない場合、各Ｒ９０は、独立して、水素、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、最大３例のＲ１１で置換されていてもよく；そして
Ｙ１が存在する場合、各Ｒ９０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、最大３例のＲ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、最大３例のＲ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１３部分のＣ１−６アルキル部分、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、最大３例のＲ１１ａで置換されていてもよく；
各Ｒ１３は、独立して、フェニル、ベンジル、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；各前記フェニル、前記ベンジルのそれぞれ、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、最大３例のＲ１１ｂで置換されていてもよく；
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、独立して、最大６例のフルオロおよび／または３例のＲ１２１によって置換されていてもよく；
各Ｒ１１ａは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、独立して、最大６例のフルオロおよび／または３例のＲ１２１によって置換されていてもよく；そして
各Ｒ１１ｂは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、独立して、最大６例のフルオロおよび／または３例のＲ１２１によって置換されていてもよく；
各Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；
各Ｒ１２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；
ＲＣ１は、
ｉ）環Ｃであるか；あるいは
ｉｉ）窒素原子、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＮ、−ＯＲ７，、 −ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）ＣＯＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７上の孤立電子対から選択され；これに関し、各前記Ｃ１−６脂肪族、各前記−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＮのＣ１−６脂肪族部分は、独立して、最大６例のフルオロ、および−ＣＮ、−ＯＲ８、オキソ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８の最大２例で置換されていてもよい；
のいずれかであり；
これに関し、各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、フェニル、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；
各ＲＮは、独立して、フェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、単環式Ｃ３−８脂環式環、または単環式４〜６員複素環から選択され；これに関し、前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環または前記単環式４〜６員複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、前記単環式５〜６員ヘテロアリール環、前記単環式Ｃ３−８脂環式環、または前記単環式４〜６員複素環は、独立して、最大６例のフルオロおよび／または３例のＪＭで置換されていてもよく；
各ＪＭは、独立して、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、Ｃ３−８脂環式環、または４〜８員複素環式環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１−６脂肪族、各前記Ｃ３−８脂環式環、および各前記４〜８員複素環式環は、独立して、最大６例のＲ７ｃで置換されていてもよく；
各ＲＭは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−８脂環式環、または４〜８員複素環式環から選択され；これに関し、各前記４〜８員複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；これに関し、
環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環、または単環式４〜１０員複素環であり；これに関し、前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または前記単環式４〜１０員複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環、または単環式４〜１０員複素環は、独立して、最大ｐ例のＪＣで置換されていてもよく；ｐは、０であるか、１、２または３から選択される整数であり、
各ＪＣは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３−８脂環式環、または４〜８員複素環式環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１−６脂肪族、各前記Ｃ３−８脂環式環、および各前記４〜８員複素環式環は、独立して、最大３例のＲ７ｄで置換されていてもよく；または
あるいは、２つの近接する環Ｃ原子に付着している２つのＪＣ基は、前記２つの近接する環Ｃ原子と一緒になって、環Ｃに縮合している新たな環である５〜７員複素環を形成し；これに関し、前記５〜７員複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有し；
各ＲＨは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−８脂環式環、または４〜８員複素環式環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；あるいは、−Ｎ（ＲＨ）２の同一の窒素原子に連結している２例のＲＨは、−Ｎ（ＲＨ）２の前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；
各Ｒ７ｃは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、−ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、またはオキソ基から選択され；これに関し、前記シクロアルキル基はそれぞれ、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
各７ｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ８ｃ、−ＳＲ８ｃ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）２、またはオキソ基から選択され；これに関し、前記シクロアルキル基はそれぞれ、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；そして
ＲC２は、窒素原子、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ハロＣ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（シクロプロピル）、シクロプロピル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよび−ＣＮ上の孤立電子対から選択される］。
[0215]上記態様のいくつかにおいて、化合物は、以下の表Ｘから選択されるものである：
[0216]上記態様のいくつかにおいて、化合物は、以下の表ＸＸから選択されるものである：
[0217]本発明のいくつかの態様において、化合物は、以下の表ＸＸＸから選択されるもの、または医薬的に許容しうるその塩である：
[0218]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、表ＩＶまたは表ＸＩＶに示すものである：
[0219]上記方法、使用、医薬組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、式ＩＡに従った化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中：
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＣｌおよびＣＦから選択され；
環Ｂは、フェニルであるか、または１もしくは２個の環窒素原子を含有する６員ヘテロアリール環であり、あるいは、環Ｂはチオフェンであり；
ｎは、０であるか、または１〜３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３−８脂環式環から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれ、および前記Ｃ３−８脂環式基のそれぞれは、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
各ＲＢは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはＣ３−８脂環式環から選択され；これに関し、Ｃ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれ、およびＣ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
ＪＡは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−ＮＲａＲｂから選択され、これに関し、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは３〜６個のシクロアルキル環から選択され；
ＪＤは、水素であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノもしくはメチルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成し；これに関し、前記４〜８員複素環式環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｒ１およびＲ２が付着している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、そして最大５例のＲ５によって置換されていてもよく；または
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ１−６アルキル−ＲＹから選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環基のそれぞれ、前記５もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれ、および各前記Ｃ１−６アルキル−ＲＹの前記Ｃ１−６アルキル部分のそれぞれは、独立して、最大５例のＲ５ａで置換されていてもよく；ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素であることはなく、ＸがＣＨ、Ｃ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＣｌまたはＣＦの１つである場合、Ｒ１およびＲ２はどちらもピリジンまたはピリミジンではないという条件が付き；または
あるいは、ＪＤおよびＲ１またはＲ２の１つは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最大２個のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環であって、最大３例のオキソまたは−（Ｙ）−Ｒ９で置換されていてもよいものを、形成することができ；
これに関し、Ｙは、存在しないか、最大６例のフルオロによって置換されていてもよいＣ１−６アルキル鎖の形態にある連結であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロ芳香環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ３−６シクロアルキル環、各前記４〜８員複素環式環、および各前記５〜６員ヘテロ芳香環は、最大３例のＲ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＣＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＯＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２および−Ｎ＝ＯＲ１２から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、独立して、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、フェニルまたは−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）の最大３例によって置換されていてもよく；
これに関し、各Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、各５もしくは６員ヘテロアリール環および各前記４〜７員複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；そして
これに関し、各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、各５もしくは６員ヘテロアリール環および各前記４〜７員複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；
ＲＹは、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロ芳香環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロ芳香環のそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロ芳香環のそれぞれは、最大５例のＲ５ｃで置換されていてもよく；
各Ｒ５ｃは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、および前記フェニル基のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある第１の環および第２の環を含有し、前記第１の環は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記第２の環は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
各Ｒ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、各５もしくは６員ヘテロアリール環および各前記４〜７員複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；あるいは
ＲＹの同一または異なる環原子に付着している２例のＲ５ｃは、前記環原子または原子（複数）と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ’’（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒ’’は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
各Ｒ５ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から選択され；これに関し、各５もしくは６員ヘテロアリール環および各前記４〜７員複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
各Ｒ６ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ１またはＲ２の１つが、最大５例のＲ５ａで置換されているＣ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１またはＲ２の同一または異なる環原子に付着している２例のＲ５ａは、前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員複素環式環を形成して、２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員複素環式環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）またはハロゲンの最大２例によって置換されていてもよく；Ｒ’は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、各前記ベンジル、または各前記フェニル基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、または４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；または
窒素原子に付着しているＲ１およびＲ２が、最大５例のＲ５で置換されている４〜８員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成している場合、前記環の同一または異なる原子に付着している２例のＲ５は、前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系の２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、前記４〜６員複素環式環、前記フェニルまたは前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
ｐは、０、１または２から選択される整数であり；
環Ｃは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有する単環式５員ヘテロアリール環であり；これに関し、前記単環式５員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；
各ＪＣは、独立して、ハロゲンか、あるいは、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって独立して置換されていてもよいＣ１−４脂肪族から選択される］。
[0220]上記方法、使用、組成物およびキットの他の態様において、ｓＧＣ刺激物質は、式ＩＢを有する化合物である
［式中：
ＪＤは、水素またはハロゲンから選択され；ＪＢはハロゲンであり、そして
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成し；これに関し、前記４〜８員複素環式環または前記５員ヘテロアリール環は、Ｒ１およびＲ２が付着している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、そして最大５例のＲ５ｅによって置換されていてもよく；
各Ｒ５ｅは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、ベンジル、フェニル、またはオキソ基から選択され；これに関し、各前記フェニル環および各前記ベンジル基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）の最大３例で置換されていてもよく；各前記Ｃ１−６アルキル、各前記−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−４アルキル部分、および各前記Ｃ３−８シクロアルキル環は、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；これに関し
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３−８シクロアルキル環から選択され；これに関し、各前記Ｃ１−６アルキル、各前記Ｃ２−４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、および各前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２ならびにＲ１およびＲ２が付着している窒素によって形成される前記環の同一または異なる原子に付着している２例のＲ５ｅは、前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系の２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜１０員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール、フェニル、またはＣ１−６アルキル−ＲＹから選択され；これに関し、前記４〜１０員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、各前記Ｃ１−６アルキル−ＲＹ部分の前記Ｃ１−６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜１０員複素環式環基のそれぞれ、前記５もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれは、独立して、最大５例のＲ５ｆで置換されていてもよく；ただし、Ｒ１またはＲ２はどちらも、ピリジンまたはピリミジンではなく；
ＲＹは、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロ芳香環のそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、最大５例のＲ５ｇで置換されていてもよく；
各Ｒ５ｆは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ａ、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＯＣＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＲ６ａ、フェニル、またはオキソ基から選択され；これに関し、各前記フェニル基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）の最大３例で置換されていてもよく；各前記Ｃ７−１２アラルキル、各前記Ｃ１−６アルキル、各前記−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ａの各前記Ｃ１−４アルキル部分、および各前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ６ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３−８シクロアルキル環から選択され；これに関し、各前記Ｃ１−６アルキル、各前記Ｃ２−４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、および各前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１またはＲ２の１つが、最大５例のＲ５ｆで置換されているＣ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１またはＲ２の同一または異なる環原子に付着している２例のＲ５ｆは、前記原子または原子（複数）と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員複素環式環を形成して、２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらし、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員複素環式環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）またはハロゲンの最大２例によって置換されていてもよく；Ｒ’は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
各Ｒ５ｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ｂ、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＯＣＯＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＲ６ｂ、フェニル、またはオキソ基から選択され；これに関し、各前記フェニルおよび各前記ベンジル基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）の最大３例で置換されていてもよく；各前記Ｃ１−６アルキル、各前記（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１−４アルキル部分、および各前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３−８シクロアルキル環から選択され；これに関し、各前記Ｃ１−６アルキル、各前記Ｃ２−４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、および各前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
あるいは、ＲＹの同一または異なる環原子に付着している２例のＲ５ｇは、前記環原子または原子（複数）と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらし、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ’’（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；そして
Ｒ’’は、水素またはＣ１−２アルキルである］。
[0221]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、式ＩＣの化合物である
［式中：
ＪＢは、ハロゲンであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、独立して最大３例のＲ５ａによって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、これに関し、Ｒ５ａは、式ＩＡの解説の一部として上記段落で定義されている］。
[0222]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、以下に示すものから選択される化合物である：
[0223]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、式ＸＺの化合物である：
［式中：
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢは、２つのＪ基を持つ炭素原子に直接的に接続しており；各Ｊは、水素またはメチルから独立して選択され、ｎは１であり、ＪＢは、２〜９例のフッ素によって置換されていてもよいＣ２−７アルキル鎖であり；これに関し、所望により、前記Ｃ２−７アルキル鎖の−ＣＨ２−単位の１つは、−Ｏ−または−Ｓ−によって置換されていることができ；
ｉｉ）フェニル；Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環；Ｃ３−７シクロアルキル環；およびＯ、ＮまたはＳから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式化合物；から選択される、環Ｂ；
のいずれかであり、
これに関し、Ｗが環Ｂである場合、
各Ｊは水素であり；
ｎは０であるか、または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３−８脂環式基から選択され；これに関し、各前記Ｃ１−６脂肪族および各前記Ｃ３−８脂環式基は、独立して、最大３例のＲ３で置換されていてもよく；
各ＲＢは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはＣ３−８脂環式から選択され；これに関し、Ｃ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれ、およびＣ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、独立して、最大３例のＲ３ａで置換されていてもよく；
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）から選択され；
各Ｒ３ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）から選択され；
環Ｄ中のＺ１は、ＣＨまたはＮから選択され；Ｚは、ＣまたはＮから選択され；Ｚ１がＣＨである場合、ＺはＣでなければならず；Ｚ１がＮである場合、ＺはＣまたはＮであることができ；
各ＪＤは、独立して、ＪＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３−８脂環式環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環、または５〜１０員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１−６脂肪族、各前記−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ部分のＣ１−６脂肪族部分、各前記Ｃ３−８脂環式環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環式環、および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５ｄで置換されていてもよく；
ＪＡは、窒素、水素、ハロゲン、オキソ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−ＮＲａＲｂ上の孤立電子対から選択され；これに関し、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは３〜６個のシクロアルキル環から選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが両方とも付着している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環か、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大２個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよい５員ヘテロアリール環を形成し；前記４〜８員複素環式環および５員ヘテロアリール環はそれぞれ、独立して、最大６例のフッ素によって置換されていてもよく；
各ＲＤは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜１０員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１−６脂肪族、各前記−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のＣ１−６脂肪族部分、各前記Ｃ３−８脂環式環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニル、および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５ａで置換されていてもよく；ＲＤのいずれかがＣ１−６脂肪族または−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１−６脂肪族鎖を形成する１または２つの−ＣＨ２−単位は、所望により、−Ｎ（Ｒｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立して選択される基によって置換されていることができ；
各Ｒｄは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１−６脂肪族、各前記−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のＣ１−６脂肪族部分、各前記Ｃ３−８脂環式環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニル、および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５ｂによって置換されていてもよく；ＲｄのいずれかがＣ１−６脂肪族または−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１−６脂肪族鎖を形成する１または２つの−ＣＨ２−単位は、所望により、−Ｎ（Ｒｄｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立して選択される基によって置換されていることができ；
各Ｒｄｄは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１−６脂肪族、各前記−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のＣ１−６脂肪族部分、各前記Ｃ３−８脂環式環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニル、および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５ｂによって置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８脂環式環、４〜１０員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ３−８脂環式環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニル、および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５ｃによって置換されていてもよく；
ＪＤが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２または−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、である場合、２個のＲＤ基は、２個のＲＤ基に付着している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成することができ；これに関し、各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、２個のＲＤ基が付着している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５によって置換されていてもよく；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に付着している炭素原子、Ｒｄ基に付着している窒素原子、およびＲｄ基と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成することができ；これに関し、各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、Ｒｄ基が付着している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、独立して、最大５例のＲ５によって置換されていてもよく；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に付着している酸素原子、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子、Ｒｄ基に付着している窒素原子、および前記Ｒｄ基と一緒になって、４〜８員複素環式環を形成することができ；これに関し、前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく、そして、独立して、最大５例のＲ５によって置換されていてもよく；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２である場合、窒素原子に付着しているＲＤ基の１つは、前記窒素原子、およびＲｄ基に付着しているＮ原子および前記Ｒｄ基と一緒になって、４〜８員複素環式環を形成することができ；これに関し、前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく、そして、独立して、最大５例のＲ５によって置換されていてもよく；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に付着している硫黄原子、Ｒｄ基に付着している窒素原子、および前記Ｒｄ基と一緒に組み合わさって、４〜８員複素環式環を形成することができ；これに関し、前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく、そして、独立して、最大５例のＲ５によって置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、前記環２は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
ＪＤの同一または異なる原子に付着している２例のＲ５は、それらが付着している前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系の２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
各Ｒ５ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から選択され；これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
各Ｒ５ｂは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から選択され；これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
ＲＤまたはＲｄの同一または異なる原子に付着している２例のＲ５ａまたは２例のＲ５ｂは、それぞれ、それらが付着している前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系の２つの環が互いに関しスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ；これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
各Ｒ５ｃは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ｂ部分のＣ１−６アルキル部分、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、および前記フェニル基のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある第１の環および第２の環を含有し、前記第１の環は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記第２の環は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
Ｒｆの同一または異なる原子に付着している２例のＲ５ｃは、それが付着している前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系の２つの環が互いに関しスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ；これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
各Ｒ５ｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはオキソ基から選択され；これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環またはフェニル基のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；
ＪＤの同一または異なる原子に付着している２例のＲ５ｄは、それらが付着しているＪＤの前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系の２つの環が互いに関しスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ；これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ５またはＲ５ｄの同一の窒素原子に連結している２例のＲ６は、それぞれＲ５またはＲ５ｄの前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成することができ；これに関し、各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的環ヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂの窒素原子に連結している２例のＲ６ａは、前記窒素と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成することができ；これに関し、各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的環ヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５ｃの窒素原子に連結している２例のＲ６ｂは、前記窒素と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成することができ；これに関し、各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の追加的環ヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｙは、存在しないか、最大６例のフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル鎖であり；これに関し、Ｃ１−６アルキル鎖である前記Ｙにおいて、このアルキル鎖の最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９０）−から選択される基によって置換されていることができ、これに関し、
Ｙ１は、存在しないか、最大６例のフルオロによって置換されていてもよいＣ１−６アルキル鎖であり；そして、
Ｙ１が存在しない場合、各Ｒ９０は、独立して、水素、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、最大３例のＲ１１で置換されていてもよく；そして
Ｙ１が存在する場合、各Ｒ９０は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、最大３例のＲ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、最大３例のＲ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１３部分のＣ１−６アルキル部分、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、最大３例のＲ１１ａで置換されていてもよく；
各Ｒ１３は、独立して、フェニル、ベンジル、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；各前記フェニル、前記ベンジルのそれぞれ、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、最大３例のＲ１１ｂで置換されていてもよく；
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、独立して、最大６例のフルオロおよび／または３例のＲ１２１によって置換されていてもよく；
各Ｒ１１ａは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、独立して、最大６例のフルオロおよび／または３例のＲ１２１によって置換されていてもよく；そして
各Ｒ１１ｂは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、独立して、最大６例のフルオロおよび／または３例のＲ１２１によって置換されていてもよく；
各Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；
各Ｒ１２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；そして
各ＪＣは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択される］。
[0224]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、式ＸＡの化合物である：
［式中：
ｎは、０であるか、または１〜３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３−８脂環式環から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれ、および前記Ｃ３−８脂環式基のそれぞれは、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
各ＲＢは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはＣ３−８脂環式環から選択され；これに関し、Ｃ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれ、およびＣ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
各ＪＣは、存在する場合、独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである］。
[0225]式ＸＹのいくつかの態様において、ｎは１または２である。いくつかの態様において、ｎは１である。
[0226]式ＸＹのいくつかの態様において、各ＪＢはハロゲンである。これらの態様のいくつかにおいて、各ＪＢはフルオロである。式ＸＹのいくつかの態様において、ｎは１であり、各ＪＢはハロゲンである。
[0227]式ＸＹのいくつかの態様では、１または２例のＪＣが存在する。他の態様では、ＪＣは１例だけ存在する。いくつかの態様において、ＪＣはフルオロである。
[0228]式ＸＹのいくつかの態様において、Ｒ１は、水素、メチルまたはエチルから選択される。他の態様において、Ｒ１は水素である。さらに他の態様において、Ｒ１はメチルである。
[0229]式ＸＹのいくつかの態様において、Ｒ２はメチルまたはエチルである。さらに他の態様において、Ｒ２はメチルである。
[0230]式ＸＹのいくつかの態様において、化合物は、上記したベリシグアトまたはリオシグアトである。
[0231]上記方法、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、動物モデルにおいて血漿中より肝臓で何倍も高い濃度を達成するものである。これらの態様のいくつかにおいて、ｓＧＣ刺激物質は、以下の実施例５でラットについて記載するもののように、ラット動物モデルの肝臓で濃縮するものである。いくつかの態様において、濃縮は、肝臓中の化合物濃度と血漿中の化合物濃度の比が５０対１より大きいと定義する。いくつかの態様において、肝臓での濃縮は、肝臓中の化合物濃度と血漿中の化合物濃度の比が４０対１より大きいと定義する。いくつかの態様において、肝臓における濃縮は、肝臓中の化合物濃度と血漿中の化合物濃度の比が３０対１より大きいと定義する。いくつかの態様において、肝臓での濃縮は、肝臓中の化合物濃度と血漿中の化合物濃度の比が２０対１より大きいと定義する。他の態様において、比は１５対１より大きい。さらに他の態様において、比は１０対１より大きい。さらに他の態様において、比は５対１より大きい。さらに他の態様において、比は少なくとも４対１より大きい。
[0232]上記方法、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、被験者または患者に投与したときに、４０対１より大きい肝臓中の化合物濃度と血漿中の化合物濃度の比をもたらすものである。他の態様において、比は３０対１より大きい。他の態様において、比は２０対１より大きい。他の態様において、比は１５対１より大きい。さらに他の態様において、比は１０対１より大きい。さらに他の態様において、比は５対１より大きい。さらに他の態様において、比は、少なくとも４対１より大きい。いくつかの態様において、肝臓中の濃度は、肝生検によって決定される。
[0233]上記方法、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、健康な被験者に経口投与したときに、低血圧を生じさせないものである。いくつかの態様において、低血圧は、９０／６０未満の血圧測定値によって定義される。
[0234]上記方法、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、被験者に経口投与したときに、収縮期もしくは拡張期血圧測定値のいずれかにおいて、または両方で同時に、少なくとも１０ｍｍＨｇの低下をもたらさないものである。
[0235]上記方法、組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、正常血圧を示す被験者に経口投与したときに、収縮期もしくは拡張期血圧測定値のいずれかにおいて、または両方で同時に、少なくとも１０ｍｍＨｇの低下をもたらさないものである。いくつかの態様において、正常血圧は１２０／８０未満（収縮期／拡張期）以下と定義される。
医薬的に許容しうる塩
[0236]該方法、使用、医薬組成物およびキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、（ｉ）化合物自体（例えば遊離塩基として）；（ｉｉ）化合物の医薬的に許容しうる塩；または（ｉｉｉ）医薬組成物の一部として、提供することができる。上記方法、使用、医薬組成物およびキットのいくつかの態様において、追加的治療薬は、（ｉ）化合物自体（例えば遊離塩基として）；（ｉｉ）化合物の医薬的に許容しうる塩；（ｉｉｉ）または医薬組成物の一部として、提供することができる。
[0237]本明細書中で用いる場合、“医薬的に許容しうる塩”というフレーズは、本明細書中に記載する化合物の医薬的に許容しうる有機または無機塩をさす。医薬品に用いる場合、本明細書中に記載する化合物の塩は、医薬的に許容しうる塩である。しかしながら、他の塩は、本明細書中に記載する化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩の調製に有用であることができる。医薬的に許容しうる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンのような他の分子の包含を含むことができる。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する有機または無機部分であることができる。さらに、医薬的に許容しうる塩は、構造中に１より多くの荷電原子を有することができる。多数の荷電原子が医薬的に許容しうる塩の一部である例は、多数の対イオンを有することができる。したがって、医薬的に許容しうる塩は、１以上の荷電原子および／または１以上の対イオンを有することができる。
[0238]本明細書中に記載する化合物の医薬的に許容しうる塩は、適した無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。いくつかの態様において、塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場で調製することができる。他の態様において、塩は、別個の合成段階においてフリーな形態の化合物から調製することができる。
[0239]本明細書中に記載する化合物が酸性であるか、十分に酸性の生物学的等価体(bioisostere)を含有する場合、適した“医薬的に許容しうる塩”は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容しうる非毒性塩基から調製される塩をさす。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特定の態様としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が挙げられる。医薬的に許容しうる有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
[0240]本明細書中に記載する化合物が塩基性であるか、十分に塩基性の生物学的等価体を含有する場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容しうる非毒性酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の態様としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。他の代表的塩としては、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。
[0241]上記医薬的に許容しうる塩および他の典型的な医薬的に許容しうる塩の調製法は、Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１-１９に十分に記載されており、これを全体として本明細書中で参考として援用する。本発明の化合物、組成物およびキットは、コンパニオンアニマル、外来動物および家畜、例えば、限定なしで、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタおよびウシの獣医学的処置にも有用である。
投与および同時投与の方法
[0242]上記方法および使用のいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、ＮＡＳＨの症状もしくは臨床徴候が十分に発現する前、または前記患者で検出される前に、投与される。上記方法および使用の他の態様において、ｓＧＣ刺激物質は、１以上のＮＡＳＨの症状もしくは臨床徴候が発現した後、または前記患者で検出された後に、投与される。
[0243]本明細書中で用いる場合、“組み合わせで”または“同時投与”という用語は、１より多くの治療（例えば、ｓＧＣ刺激物質および１以上の追加的治療薬）の使用をさすために互換的に用いることができる。該用語の使用は、治療（例えば、ｓＧＣ刺激物質および１以上の追加的治療薬）を被験者に投与する順序を限定するわけではない。
[0244]いくつかの態様において、ｓＧＣ刺激物質は、他の治療薬での処置の開始前、開始と同時、または開始後に投与される。
[0245]上記方法および使用のいくつかの態様において、追加的治療薬およびｓＧＣ刺激物質は、同時に投与される。上記方法および使用の他の態様において、追加的治療薬およびｓＧＣ刺激物質は、逐次的または別個に投与される。
[0246]いくつかの態様において、上記医薬組成物またはキットは、（ａ）上記ｓＧＣ刺激物質、または医薬的に許容しうるその塩、および（ｂ）医薬的に許容しうるキャリヤー、賦形剤またはアジュバント、を含む。いくつかの態様において、医薬組成物またはキットは、（ａ）上記１以上の追加的治療薬、または医薬的に許容しうるその塩、および（ｂ）医薬的に許容しうるキャリヤー、賦形剤またはアジュバント、を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、（ｉ）上記ｓＧＣ刺激物質、または医薬的に許容しうるその塩、（ｉｉ）上記１以上の追加的治療薬、または医薬的に許容しうるその塩、および（ｉｉｉ）医薬的に許容しうるキャリヤー、賦形剤またはアジュバント、を含む。
[0247]本明細書中に記載するｓＧＣ刺激物質および医薬組成物は、１以上の追加的治療薬との併用療法に用いることができる。１より多くの作用物質との併用処置では、追加的活性作用物質は、同じ剤形にあるか、別個の剤形にあることができる。追加的活性作用物質が別個の剤形で存在する場合、活性作用物質は別個に、またはｓＧＣ刺激物質と併せて投与することができる。これに加えて、１つの作用物質の投与は、他の作用物質の投与前、投与と同時、または投与後であることができる。
[0248]他の作用物質と同時投与する場合、例えば、他のｓＧＣ刺激物質、アルギニンなどと同時投与する場合、第２の作用物質の“有効量”は、用いる薬剤のタイプに依存する。適した投与量は、承認薬の場合は公知であり、当業者なら、被験者の状態、処置される状態（１以上）のタイプ、用いられる本明細書中に記載する化合物の量に従って調整することができる。量が明示されていない場合、有効量は推測すべきである。例えば、本明細書中に記載する化合物は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量範囲で、被験者に投与することができる。
[0249]“併用療法”を採用する場合、有効量は、第１の量のｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩と、第２の量の追加的な適した治療薬（例えば、他のｓＧＣ刺激物質、アルギニン、ＮＯモジュレーター、ｃＧＭＰモジュレーター、酸化窒素シンターゼの機能を向上させる治療薬）を用いて達成することができる。
[0250]本発明の一態様において、ｓＧＣ刺激物質および追加的治療薬は、それぞれ有効量で（すなわち、それぞれ単独で投与した場合に治療的に有効な量で）投与される。他の態様において、ｓＧＣ刺激物質および追加的治療薬は、それぞれ単独では治療効果をもたらさない量（“治療量以下の用量”）で投与される。さらに他の態様において、ｓＧＣ刺激物質は有効量で投与することができるが、追加的治療薬は治療量以下の用量で投与される。さらに他の態様において、ｓＧＣ刺激物質は治療量以下の用量で投与することができるが、追加的治療薬、例えば、適した抗炎症薬は、有効量で投与される。
[0251]“同時投与”は、第１および第２の量の化合物を、例えば、単一の医薬組成物、例えば、固定比率の第１および第２の量を有するカプセルもしくは錠剤で、またはそれぞれ多数の別個のカプセルもしくは錠剤で、実質的に同時に投与することを包含する。これに加えて、同時投与は、各化合物をいずれかの順序で逐次的に使用することも包含する。同時投与が、第１の量のｓＧＣ刺激物質および第２の量の追加的治療薬の別個投与を包含する場合、化合物は、望ましい治療効果を有するのに十分近い時間内に投与される。例えば、望ましい治療効果をもたらすことができる各投与間の時間は、数分〜数時間であることができ、各化合物の特性、例えば、効力、溶解度、生物学的利用能、血漿内半減期、および動態学的特徴を考慮して決定することができる。例えば、ｓＧＣ刺激物質および第２の治療薬は、任意の順序で、互いに約２４時間以内に、互いに約１６時間以内に、互いに約８時間以内に、互いに約４時間以内に、互いに約１時間以内に、または互いに約３０分以内に、互いに約５分以内になどで、投与することができる。
[0252]より詳細には、第１の治療（例えば、予防的または治療的に用いられるｓＧＣ刺激物質）は、第２の治療（例えば、追加的治療薬または本明細書中に記載する予防薬）の投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、投与と同時に、または投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に、被験者に投与することができる。
併用療法
[0253]上記方法、使用、組成物およびキットのいくつかの態様において、追加的治療薬または治療薬（複数）は、以下の１以上から選択することができる：
（１）内皮由来の放出因子（ＥＤＲＦ）またはＮＯガス。
（２）ＮＯ供与体、例えば、ニトロソチオール、ニトリット、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン(nitrosimine)、ニトロチロシン、ジアゼチンジオキシド(diazetine dioxide)、オキサトリアゾール５−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素またはフロキサン。これらのタイプの化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる：三硝酸グリセリン（ＧＴＮ、ニトログリセリン(nitroglycerin)、ニトログリセリン( nitroglycerine)およびトリニトログリセリンとしても知られる）、グリセロールの硝酸エステル；酸化窒素分子が金属鉄に配位して正方形両錐錯体(square bipyramidal complex)を形成している、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）；モルホリンとシドノンイミンの組み合わせによって形成される両性イオン性化合物である、３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）；ニトロソチオール官能基を有するＮ−アセチル化アミノ酸誘導体である、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）；ジエチレントリアミンに共有結合している酸化窒素の化合物である、ジエチレントリアミン／ＮＯ（ＤＥＴＡ／ＮＯ）；アセチルサリチル酸のｍ−ニトロキシメチルフェニルエステル。これらのクラスのＮＯ供与体のいくつかのより詳細な例としては、以下が挙げられる：標準的なニトロ血管拡張薬、例えば、有機硝酸エステルおよび亜硝酸エステル、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビド、５−一硝酸イソソルビド、およびニコランジル；イソソルビド（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ（登録商標）−ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ（登録商標）、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｍｏｎｏｋｅｔ（登録商標））、３−モルホリノシドノンイミン；リンシドミンクロロ水和物（“ＳＩＮ−１”）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（“ＳＮＡＰ”）；Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、ニトロプルシドナトリウム、Ｓ−ニトロソグルタチオン モノエチルエステル（ＧＳＮＯ−エステル）、６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−ニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミンまたはジエチルアミンＮＯＮＯエート。
（３）ｃＧＭＰ濃度を上昇させる他の物質、例えば、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体。
（４）酸化窒素シンターゼ基質：例えば、ｎ−ヒドロキシグアニジンに基づく類似体、例えば、Ｎ［Ｇ］−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン、およびＰＲ５（１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）；Ｌ−アルギニン誘導体（例えば、ホモ−Ａｒｇ、ホモ−ＮＯＨＡ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−およびＮ−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ−Ｌ−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カルポン酸(carpoic acid)、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチン、およびＬ−チロシル−Ｌ−アルギニン）；Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびＮ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンなど）、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−フェニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、およびそれぞれ−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−ＯＨ置換基を持つそのパラ置換誘導体など）；３−（トリフルオロメチル）プロピルグアニジンなどのグアニジン誘導体。
（５）ｅＮＯＳ転写を増強する化合物。
（６）ＮＯ非依存性ヘム非依存性ｓＧＣ活性化剤、例えば、限定されるものではないが：
ＢＡＹ５８−２６６７（特許公報ドイツ特許ＤＥ１９９４３６３５号に記載）
ＨＭＲ−１７６６（アタシグアトナトリウム、特許公報国際公開ＷＯ２０００００２８５１に記載）
Ｓ３４４８（２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（特許公報ドイツ特許ＤＥ１９８３０４３０号および国際公開ＷＯ２０００００２８５１に記載）
および
ＨＭＲ−１０６９（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）。
（７）ヘム依存性、ＮＯ非依存性ｓＧＣ刺激物質、例えば、限定されるものではないが：
ＹＣ−１（特許公報欧州特許ＥＰ６６７３４５号およびドイツ特許ＤＥ１９７４４０２６号参照）
リオシグアト（ＢＡＹ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標）、ドイツ特許ＤＥ１９８３４０４４に記載）
ネリシグアト（ＢＡＹ６０−４５５２、国際公開ＷＯ２００３０９５４５１に記載）
ベリシグアト（ＢＡＹ１０２１１８９）
ＢＡＹ４１−２２７２（ドイツ特許ＤＥ１９８３４０４７号およびＤＥ１９９４２８０９号に記載）
ＢＡＹ４１−８５４３（ドイツ特許ＤＥ１９８３４０４４号に記載）
エトリシグアト（国際公開ＷＯ２００３０８６４０７に記載）
ＣＦＭ−１５７１（特許公報国際公開ＷＯ２００００２７３９４に記載）
Ａ−３４４９０５、そのアクリルアミド類似体Ａ−３５０６１９およびアミノピリミジン類似体Ａ−７７８９３５
および、公報米国特許出願公開第２００９０２０９５５６号、米国特許公報第８４５５６３８号、米国特許出願公開第２０１１０１１８２８２号（ＷＯ２００９０３２２４９）、米国特許出願公開第２０１００２９２１９２号、米国特許出願公開第２０１１０２０１６２１号、米国特許公報第７９４７６６４号、米国特許公報第８０５３４５５号（ＷＯ２００９０９４２４２）、米国特許出願公開第２０１００２１６７６４号、米国特許公報第８５０７５１２号、（ＷＯ２０１００９９０５４）米国特許出願公開第２０１１０２１８２０２号（ＷＯ２０１００６５２７５）、米国特許出願公開第２０１３００１２５１１号（ＷＯ２０１１１１９５１８）、米国特許出願公開第２０１３００７２４９２号（ＷＯ２０１１１４９９２１）、米国特許出願公開第２０１３０２１０７９８号（ＷＯ２０１２０５８１３２）の１つに記載されている他のｓＧＣ刺激物質、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），４４（４８）：８６６１−８６６３に記載されている他の化合物。
（８）ｃＧＭＰの分解を阻害する化合物、例えば：
ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、および関連作用物質、例えば、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）またはＡｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））およびウデナフィル；アルプロスタジル；ジピリダモールおよびＰＦ−００４８９７９１など；ならびに、ＰＤＥ９阻害剤、例えばＰＦ−０４４４７９４３など。
（９）以下のタイプのカルシウムチャネル遮断薬：
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標））、アラニジピン（Ｓａｐｒｅｓｔａ（登録商標））、アゼルニジピン（Ｃａｌｂｌｏｃｋ（登録商標））、バルニジピン（ＨｙｐｏＣａ（登録商標））、ベニジピン（Ｃｏｎｉｅｌ（登録商標））、シルニジピン（Ａｔｅｌｅｃ（登録商標）、Ｃｉｎａｌｏｎｇ（登録商標）、Ｓｉｓｃａｒｄ（登録商標））、クレビジピン（Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標））、ジルチアゼム、エホニジピン（Ｌａｎｄｅｌ（登録商標））、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標））、ラシジピン（Ｍｏｔｅｎｓ（登録商標）、Ｌａｃｉｐｉｌ（登録商標））、レルカニジピン（Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））、マニジピン（Ｃａｌｓｌｏｔ（登録商標）、Ｍａｄｉｐｉｎｅ（登録商標））、ニカルジピン（Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎ ＳＲ（登録商標））、ニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標））、ニルバジピン（Ｎｉｖａｄｉｌ（登録商標））、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標））、ニソルジピン（Ｂａｙｍｙｃａｒｄ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｓｙｓｃｏｒ（登録商標））、ニトレンジピン（Ｃａｒｄｉｆ（登録商標）、Ｎｉｔｒｅｐｉｎ（登録商標）、Ｂａｙｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、プラニジピン（Ａｃａｌａｓ（登録商標））、イスラジピン（Ｌｏｍｉｒ（登録商標））；フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標））
など；および、ガロパミル（Ｐｒｏｃｏｒｕｍ（登録商標）、Ｄ６００）；ベンゾチアゼピン、例えばジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））
および、非選択性カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレン、およびフェンジリン。
（１０）エンドセリン受容体類似体（ＥＲＡ）、例えば、二重（ＥＴＡおよびＥＴＢ）エンドセリン受容体アンタゴニストのボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ(登録商標)）、シタキセンタン（Ｔｈｅｌｉｎ(登録商標)）またはアンブリセンタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ(登録商標)）。
（１１）プロスタサイクリン誘導体または類似体、例えば、プロスタサイクリン（プロスタグランジンＩ２）、エポプロステノール（合成プロスタサイクリン、Ｆｌｏｌａｎ(登録商標)）、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ(登録商標)）、イロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ(登録商標)）、イロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ(登録商標)）；および、開発中のＲｅｍｏｄｕｌｉｎ(登録商標)の経口および吸入形態。
（１２）以下のタイプのような抗脂質異常薬：
胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラン、コレセベラムまたはセベラマー；
アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびプラバスタチンのようなスタチン；
エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；
他の脂質低下薬、例えば、イコサペントエチルエステル、オメガ−３−酸エチルエステル、レデュコール(reducol)；
フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート；
ニコチン酸誘導体、例えば、アシピモックスおよびナイアシン；
スタチン、ナイアシンおよび腸コレステロール吸収阻害サプリメント（エゼチミブなど）およびフィブラートの組み合わせ；ならびに
クロピドグレル重硫酸塩などの抗血小板療法。
（１３）以下のタイプのような抗凝固薬：
クマリン（ビタミンＫアンタゴニスト）、例えば、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、セノクマロール(cenocoumarol)、フェンプロクモンおよびフェニンジオン；
ヘパリンおよび誘導体、例えば、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスおよびイドラパリヌクス；
直接トロンビン阻害剤、例えば、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、ダビガトランおよびキシメラガトラン（Ｅｘａｎｔａ（登録商標））；ならびに
アルテプラーゼなど、血餅を融解し動脈の閉塞を取り除くために用いる組織プラスミノーゲン活性化剤。
（１４）抗血小板薬、例えば、トピドグレル(topidogrel)、チクロピリジン、ジピリダモールおよびアスピリンなど。
（１５）ＡＣＥ阻害薬、例えば以下のタイプ：
スルフヒドリル含有作用物質、例えば、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））およびゾフェノプリル；
ジカルボキシレート含有作用物質、例えば、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ／Ｒｅｎｉｔｅｃ（登録商標））、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ（登録商標）／Ｔｒｉｔａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍｉｗｉｎ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）／Ａｃｅｏｎ（登録商標））、リシノプリル（Ｌｉｓｏｄｕｒ（登録商標）／Ｌｏｐｒｉｌ（登録商標）／Ｎｏｖａｔｅｃ（登録商標）／Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）／Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））およびベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））；
フォシノプリルなどのホスホネート含有作用物質；
カゾキニン(casokinin)およびラクトキニンなど天然由来のＡＣＥ阻害薬、これらは、乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生じるカゼインおよび乳清の分解産物である；
プロバイオティックＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓによって産生されるか、同様にＡＣＥ阻害作用および抗高血圧作用を有するカゼインから誘導される、ラクトトリペプチドＶａｌ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ；
他のＡＣＥ阻害薬、例えば、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリルおよびピラプリル。
（１６）酸素補給療法。
（１７）以下のタイプのようなベータ遮断薬：
非選択性作用物質、例えば、アルプレノロール、ブシドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、オキシプレノノール(oxprenonol)、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、プロプラノロールおよびチモロール；
β１選択性作用物質、例えば、セブトロール(cebutolol)、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、ドブタミン塩酸塩、イルソグラジンマレイン酸塩、カルベジロール、タリノロール、エスモロール、メトロプロロールおよびネビボロール；ならびに
ブタキサミンなどのβ２選択性作用物質。
（１８）以下のタイプのような抗不整脈薬：
タイプＩ（ナトリウムチャネル遮断薬）、例えば、キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン；
タイプＩＩＩ（カリウムチャネル遮断薬）、例えば、アミオダロン、ドフェチリドおよびソタロール；
タイプＶ、例えば、アデノシンおよびジゴキシン。
（１９）利尿薬、例えば、チアジド利尿薬、例えば、クロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジド、ベンドロチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン；ループ利尿薬、例えば、フロセミドおよびトレサミド(toresamide)；カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノンおよびトリアムテレン；これらの作用物質の組み合わせ；他の作用物質、例えば、アセタゾラミドおよびカルペリチド。
（２０）直接作用性血管拡張薬、例えば、塩酸ヒドララジン、ジアゾキシド、ニトロプルシドナトリウム、カドララジン；他の血管拡張薬、例えば、二硝酸イソソルビドおよび５−一硝酸イソソルビド。
（２１）Ａｄｅｎｏｃａｒｄ（登録商標）およびアルファ遮断薬などの外因性血管拡張薬。
（２２）アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシンおよびドキサゾシン；心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、エタノール、ヒスタミン誘発因子、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびパパベリン。
（２３）以下のタイプの気管支拡張薬：
短時間作用型β２アゴニスト、例えば、アルブタモールまたはアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標））およびテルブタリン；
長時間作用型β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えば、サルメテロールおよびホルモテロール；
抗コリン作用薬、例えば、イプラトロピウムおよびチオトロピウム；ならびに
気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害薬であるテオフィリン。
（２４）コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ヒドロコルチゾン、およびコルチコステロイド類似体、例えばブデソニド。
（２５）栄養補助食品、例えば、オメガ−３油；葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、高麗紅参根、イチョウ、松樹皮、Ｔｒｉｂｕｌｕｓ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ、アルギニン、Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ、ホーニーゴートウィード(horny goat weed)、マカ根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、およびスウェーデンフラワーポーレン(Swedish flower pollen)；ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ２；テストステロンサプリメント、テストステロン経皮パッチ；ゾラキセル(zoraxel)、ナルトレキソン、ブレメラノチドおよびメラノタンＩＩなど。
（２６）ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト。
（２７）免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標）、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））および他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制薬、ミコフェノレート、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））。
（２８）非ステロイド性抗喘息薬、例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロールのようなβ２−アゴニスト；β２−アゴニスト−コルチコステロイドの組み合わせ、例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、およびロイコトリエン生合成阻害薬（ジロートン、ＢＡＹ１００５）；
（２９）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェンのようなプロピオン酸誘導体；インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラクなどの酢酸誘導体；フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸などのフェナム酸誘導体；ジフルニサルおよびフルフェニサルなどのビフェニルカルボン酸誘導体；イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカムなどのオキシカム；アセチルサリチル酸およびスルファサラジンなどのサリチラート；ならびに、アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾンなどのピラゾロン。
（３０）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ；オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン；
（３１）抗糖尿病薬、例えば、インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素、例えば、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド(meglinatide)、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミドおよびオラザミド；ビグアニド、例えば、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））、α−グルコシダーゼ阻害薬、例えば、アカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトール；チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））およびエングリタゾン；インスリン増感薬、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；インスリン分泌促進物質、例えば、レパグリニド、ナテグリニドおよびミチグリニド；インクレチン模倣薬、例えば、エキサナチド(exanatide)およびリラグルチド；アミリン類似体、例えば、プラムリンチド；グルコース降下薬、例えば、ビオチンと組み合わされていてもよいピコリン酸クロム；ＤＤＰ−ＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標））、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（登録商標））、サクサグリプチン（Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標））、リナグリプチン（Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標））、アナグリプチン（Ｓａｎｗａ（登録商標））テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、ゲミグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチン（ＭＫ−３１０２）；ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）／Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標））、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）、Ｓａｘｅｎｄａ（登録商標））、リキシセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標））、アルビグルチド（Ｔａｎｚｅｕｍ（登録商標））、デュラグルチド（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標））；
（３２）ＨＤＬコレステロール上昇剤、例えば、アナセトラピブおよびダルセトラピブ。
（３３）抗肥満薬、例えば、メタンフェタミン塩酸塩（Ｄｅｓｏｘｙｎ（登録商標））、アンフェプラモン塩酸塩（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、ベンズフェタミン塩酸塩（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、フェンジメトラジン酒石酸塩（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、シブトラミン塩酸塩一水和物（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））、リモナバン（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム；フェンテルミン／トピラマート、ブプロピオン／ナルトレキソン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、サルメテロールキシナホ酸塩／フルチカゾンプロピオン酸エステルなどの組み合わせ；ロルカセリン塩酸塩、フェンテルミン／トピラマート、セチリスタット、エキセナチド、リラグルチド、メトホルミン塩酸塩、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、ＣＯＲＴ−１０８２９７、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、ＧＳＫ−１５２１４９８、ＬＹ−３７７６０４、メトレレプチン、オビネピチド(obinepitide)、Ｐ−５７ＡＳ３、ＰＳＮ−８２１、サルメテロールキシホ酸塩／フルチカゾンプロピオン酸エステル、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン（組み換え型）、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、ベロラニブヘミシュウ酸塩(beloranib hemioxalate)、インスリノトロピン、レスベラトロール、ソベチロム、テトラヒドロカンナビバリン、およびベータ−ラパコン。
（３４）アンギオテンシン受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサラン(eprosaran)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、アジルサルタンおよびメドキソミル。
（３５）レニン阻害剤、例えば、アレスキレンヘミフミレート(aliskiren hemifumirate)。
（３６）中枢作用性アルファ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メチルドパ、クロニジンおよびグアンファシン。
（３７）アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えば、グアネチジンおよびグアナドレル。
（３８）イミダゾリンＩ−１受容体アゴニスト、例えば、リメニジン(rimenidine)二水素リン酸塩および塩酸モキソニジン水和物；
（３９）アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン。
（４０）カリウムチャネル活性化剤、例えば、ピナシジル。
（４１）ドーパミンＤ１アゴニスト、例えばメシル酸フェノルドパム；他のドーパミンアゴニスト、例えば、イボパミン、ドペキサミンおよびドカルパミン。
（４２）５−ＨＴ２アンタゴニスト、例えばケタンセリン。
（４３）バソプレシンアンタゴニスト、例えばトルバプタン。
（４４）カルシウムチャネル増感薬、例えばレボシメンダン、または活性化剤、例えばニコランジル。
（４５）ＰＤＥ−３阻害剤、例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダンおよびオルプリノン。
（４６）アデニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば、コルホルシンダプロパート(dapropate)塩酸塩。
（４７）陽性変力薬、例えば、ジゴキシンおよびメチルジゴキシン；代謝性強心剤、例えばユビデカレノン；脳性ナトリウム利尿ペプチド、例えばネシリチド。
（４８）勃起障害の処置に用いられる薬剤、例えば、アルプロスタジル、アビプタジルおよびフェントラミンメシル酸塩。
（４９）ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、フィブラート（クロフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、ベザフィブラートおよびフェノフィブラート）；チアゾリジンジオン；サログリタザル；
（５０）ＦＸＲアゴニスト、例えば、カフェストール、ケノデオキシコール酸、オベチコール酸およびフェキサラミン(fexaramine)。
（５１）カスパーゼ阻害剤
（５２）ＬＯＸＬ２モノクローナル抗体
（５３）アセチルＣｏ−Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤
（５４）ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト
（５５）脂肪酸／胆汁酸コンジュゲート
（５６）ガレクチン−３阻害剤
（５７）ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）
（５８）ＤＧＡＴ１阻害剤
（５９）ネプリシリン(neprisylin)（ＮＥＰ）阻害薬、例えばサクビトリル
（６０）ＮＥＰ阻害薬とアンジオテンシン受容体アンタゴニスト、例えばエントレスト（ＬＣＺ６９６）の組み合わせ；バルサルタンとサクビトリルの組み合わせ、および
（６１）ＩＭＭ−１２４Ｅ（ＬＰＳ免疫を有する雌牛からの初乳粉末）。
医薬組成物およびその投与経路
[0254]本明細書中に開示する化合物、およびその医薬的に許容しうる塩は、医薬組成物または“製剤”として配合することができる。
[0255]典型的な製剤は、本明細書中に記載する化合物または医薬的に許容しうるその塩と、キャリヤー、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製する。適したキャリヤー、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／もしくは膨潤性ポリマー、親水性もしくは疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような材料を包含する。用いられる特定のキャリヤー、希釈剤または賦形剤は、本明細書中に記載する化合物が配合される手段および目的に依存する。溶媒は、一般に、哺乳類に投与するのに安全であると当業者に認められている溶媒（例えば、ＧＲＡＳ（一般に安全と認められている(Generally Recognized as Safe)）データベースに記載されているもの）に基づき選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば、水、および水中で溶解または混和する他の非毒性溶媒である。適した水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＤＧ３００）など、およびそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、見栄えの良い薬物（すなわち、本明細書中に記載する化合物または医薬的に許容しうるその塩）を提供するために、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するために、他のタイプの賦形剤、例えば、１以上の緩衝剤、安定剤、付着防止剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、バインダー、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、収着剤、コーティング（例えば、腸溶性または徐放性）、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の公知の添加剤を包含することができる。
[0256]製剤は、従来の溶解および混合手順を用いて調製することができる。例えば、バルクの薬物物質（すなわち、本明細書中に記載する化合物、医薬的に許容その塩、または該化合物の安定化形態、例えば、シクロデキストリン誘導体もしくは他の公知の複合体形成作用物質との複合体の１以上）を、１以上の上記賦形剤の存在下で、適した溶媒に溶解する。望ましい純度を有する化合物を、医薬的に許容しうる希釈剤、キャリヤー、賦形剤または安定剤と、凍結乾燥製剤、ミル粉砕粉末または水溶液の形態で混合してもよい。配合は、周囲温度、適したｐＨ、および望ましい純度で、生理学的に許容するキャリヤーと一緒に混合することにより行うことができる。製剤のｐＨはおもに化合物の特定用途および濃度に依存するが、約３〜８の範囲であることができる。
[0257]本明細書中に記載する化合物または医薬的に許容しうるその塩は、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、処方されたレジメンでの患者の服薬順守を可能にするような、医薬剤形に配合される。本明細書中に記載する化合物または医薬的に許容しうるその塩の医薬剤形は、さまざまな投与経路およびタイプに合わせて調製することができる。さまざまな剤形が同一化合物に関し存在していてもよい。キャリヤー材料と組み合わせて単一剤形をもたらすことができる活性成分の量は、処置する被験者および特定の投与方法に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した持効性製剤は、約１〜１０００ｍｇの活性材料を、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）の範囲であることができる適した好都合な量のキャリヤー材料と配合して、含有することができる。医薬組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注射を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時間の割合での適した注射体積をもたらすことができるように、溶液１ミリリットルにつき約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。
[0258]本明細書中に記載する医薬組成物は、優良医療規範(good medical practice)と一致する方法、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクルおよび投与経路で、配合し、投与量に分け(dosed)、投与される(adminstered)。この文脈における考慮対象の要因としては、処置される特定の障害、処置される特定のヒトまたは他の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用因子の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療従事者に公知の他の要因、例えば、個々の患者の年齢、体重および反応が挙げられる。
[0259]許容しうる希釈剤、キャリヤー、賦形剤および安定剤は、採用される投与量および濃度において受容者に毒性を示さないものであり、緩衝剤、例えば、ホスフェート、シトレート、および他の有機酸；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸およびメチオニン、防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン；単糖類、二糖類、および他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノースまたはデキストリン；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属複合体（例えばＺｎ−タンパク質複合体）；および／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を包含する。活性医薬成分は、例えば、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルションにおいてコアセルベーション技術または界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルに封入することもできる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ編集，２００５年（以下、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）に開示されている。
[0260]“制御された薬物送達システム”では、薬物が、薬物および処置される状態に適合するように正確に制御された方法で身体に供給される。第１の目的は、作用部位において望ましい持続期間にわたり治療的薬物濃度を達成することである。“制御放出”という用語は、剤形からの薬物の放出を改変するさまざまな方法をさすために用いられることが多い。この用語は、“徐放性放出”、“遅延放出”、“改変(modified)放出”または“持続放出”とよばれる調製物を包含する。
[0261]“持続放出調製物”は、制御放出のもっとも一般的な適用である。持続放出調製物の適した例としては、化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは、造形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態をしている。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許公報第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−Ｄ−（３）−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
[0262]“胃内滞留(gastroretentive)製剤”は、胃の空洞内で増大した滞留を有するように設計された調製物である。いくつかの場合にそれらは用いられ、薬物が胃を介して優先的または主に吸収される場合、それは胃を直接的に処置するように設計されており、あるいは、薬物の溶解または吸収が助けられる場合は、薬物吸収が胃酸への長期暴露によって助けられる。胃内滞留製剤の例としては、限定されるものではないが、製剤の密度が胃液より高い高密度製剤；増大した浮力またはより低密度の製剤に起因して胃液の上面上に浮くことができる浮遊製剤；胃の開口部より一時的に大きくなる一時的膨張性製剤；粘膜および生体付着性製剤；膨潤性ゲル製剤；ならびにｉｎ ｓｉｔｕゲル形成製剤。（例えば、Ｂｈａｒｄｗａｊ，Ｌ．ｅｔ ａｌ． Ａｆｒｉｃａｎ Ｊ．ｏｆ Ｂａｓｉｃ ＆ Ａｐｐｌ．Ｓｃｉ．４（６）：３００−３１２（２０１１）参照）。
[0263]“即時放出性調製物”を調製することもできる。これらの製剤の目的は、薬物を血流に入れて作用部位にできるだけ迅速に到達させることである。例えば、迅速に溶解させるために、ほとんどの錠剤は、顆粒への急速な崩壊を経た後、微粒子に離解するように設計されている。これにより、溶解媒体に暴露される表面積がより大きくなり、より迅速な溶解速度がもたらされる。
[0264]本発明の化合物でコーティングされた埋込型器具は、本発明のもう一つの態様である。化合物を埋込型医療器具、例えばビーズ上にコーティングするか、ポリマーまたは他の分子と合剤化して、“薬物貯留物”をもたらすこともでき、これにより、薬物を、薬物の水溶液を投与した場合より長期間にわたり放出させることが可能なる。コーティングされた埋込型器具の適したコーティングおよび一般的調製物は、米国特許公報第６０９９５６２号；第５８８６０２６号；および第５３０４１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物である。コーティングを、所望により、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適したトップコートによりさらに覆って、組成物の制御された放出特性を付与してもよい。
[0265]製剤としては、本明細書中に詳述する投与経路に適したものが挙げられる。製剤は、単位剤形で好都合に存在することができ、薬学技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。技術および製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに見いだされる。そのような方法としては、活性成分を、１以上の補足成分を構成するキャリヤーと関連づける段階を包含する。一般に、製剤は、活性成分を液体キャリヤーまたは微粉固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密接に関連づけた後、必要に応じて、産生物を付形することにより調製される。
[0266]本発明の化合物、組成物または製剤に関する“投与する”、“投与すること”または“投与”という用語は、該化合物を、処置を必要としている動物の器官系に導入することを意味する。本発明の化合物を１以上の他の活性作用物質と組み合わせて提供する場合、“投与”およびその変形はそれぞれ、化合物および他の活性作用物質を同時および／または逐次的に導入することを包含すると理解する。
[0267]本明細書中に記載する組成物は、処置される疾患の重症度およびタイプに応じて、全身的に、または局部的に、例えば、経口的に（例えば、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、錠剤、舌下錠剤などを用いて）、吸入により（例えば、エアロゾル、ガス、吸入器、ネブライザーなどで）、耳に（例えば点耳液を用いて）、局所に（例えば、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト、経皮パッチなどを用いて）、眼に（例えば、点眼液、眼科用ゲル、眼軟膏）、経直腸的に（例えば、浣腸剤または坐剤を用いて）、経鼻的に、頬側に、経膣的に（例えば、潅注液、子宮内器具、膣坐剤、膣リングまたは膣錠などを用いて）、埋め込まれたレザバーなどを介して、または非経口的に、投与することができる。本明細書中で用いられる“非経口”という用語は、限定されるものではないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術を包含する。特定の態様において、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。
[0268]本明細書中に記載される医薬組成物は、任意の経口的に許容しうる剤形、例えば、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液で、経口投与することができる。経口投与のための液体剤形としては、限定されるものではないが、医薬的に許容しうるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当分野で一般に用いられている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントも包含することができる。
[0269]経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤー、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液−抑制剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合する。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、公知の技術、例えば、不快な味を隠すため、または胃腸管での分解および吸収を遅らせて、これにより長期間にわたる持続作用をもたらすためのマイクロカプセル化により、コーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を、単独またはワックスと一緒に採用することができる。水溶性味質マスキング剤、例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロースを採用することができる。
[0270]経口投与に適した本明細書中に記載する化合物の製剤は、錠剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、例えばゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシルなどの別個の単位として、調製することができる。経口使用を意図した化合物の製剤は、医薬組成物の製造に関する当分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。
[0271]圧縮錠は、粉末または顆粒など自由に流動する形態にある活性成分を、所望により、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適した機械で圧縮することにより調製することができる。湿製錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を適した機械で成形することにより作製することができる。
[0272]経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水溶性キャリヤー、例えば、ポリエチレングリコールもしくは油性媒体、例えば、落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして、提供することができる。
[0273]活性化合物は、上記のような１以上の賦形剤と一緒にマイクロ封入することもできる。
[0274]水性懸濁液が経口使用で求められている場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。望ましい場合、特定の甘味剤および／または香味剤を加えてもよい。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと一緒に配合することができる。そのような製剤は、緩和剤、防腐剤、香味剤および着色剤および酸化防止剤を含有することもできる。
[0275]本明細書中に記載する組成物の注射可能な滅菌形態（例えば、非経口投与用）は、水性または油性懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で公知の技術に従って配合することができる。注射可能な滅菌調製物は、非毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。採用することができる許容しうるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および生理食塩水がある。これに加えて、従来、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として採用されている。この目的では、任意の滅菌固定油、例えば、合成モノ−またはジ−グリセリドを採用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の医薬的に許容しうる油、例えば、特にポリオキシエチル化バージョンのオリーブ油またはヒマシ油のように、注射物質の調製に有用である。 これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、または、エマルションおよび懸濁液などの医薬的に許容しうる剤型の配合に一般に用いられている同様の分散剤も、含有することができる。他の一般に用いられている界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および、医薬的に許容しうる固体、液体または他の剤型の製造に一般に用いられている他の乳化剤または生物学的利用能増強剤も、注射可能な製剤の目的に用いることができる。
[0276]油状懸濁液は、本明細書中に記載する化合物を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油か、または液体パラフィンのような鉱物油中に懸濁させることにより、配合することができる。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上記のような甘味剤、および香味剤を加えて、口当たりがいい経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールを添加することにより保存することができる。
[0277]本明細書中に記載する化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混加物中に活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、ならびに、分散または湿潤剤、例えば、天然由来のホスファチド（例えばレクチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液は、１以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香味剤、および１以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有することもできる。
[0278]注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによるか、あるいは、使用前に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態にある滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。
[0279]本明細書中に記載する化合物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を用いることにより、遂行することができる。つまり、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶質形態に依存する可能性がある。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油状ビヒクル中に溶解または懸濁することにより遂行される。注射可能な薬物デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中の化合物のマイクロ封入マトリックスを形成することにより作製する。化合物とポリマーの比、および採用する特定ポリマーの性質によって、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能な薬物デポー製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を取り込むことによっても調製される。
[0280]注射可能な溶液またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注射により患者の血流中に導入することができる。あるいは、本化合物の血中濃度が一定に維持されるように溶液またはマイクロエマルションを投与することが、有利である可能性がある。そのような一定濃度を維持するために、連続式静脈内送達機器を用いることができる。そのような機器の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭ モデル５４００静脈ポンプである。
[0281]直腸内または膣内投与のための組成物は、本明細書中に記載する化合物を、適した非刺激性賦形剤またはキャリヤー、例えば、ココアバター、蜜ろう、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製することができる坐剤であることが好ましい。これに関し、坐剤ワックスは、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶融し、活性化合物を放出する。膣内投与に適した他の製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして存在することができる。
[0282]本明細書中に記載する医薬組成物は、特に、処置の標的が、局所施用により容易に到達することができる領域または臓器、例えば、眼、耳、皮膚または下部消化管の疾患を包含するとき、局所投与することもできる。適した局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれについて容易に調製される。
[0283]本明細書中に記載する化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分を、滅菌条件下で、医薬的に許容しうるキャリヤー、および要求に応じて、任意の必要な防腐剤または緩衝剤と一緒に混加する。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内にあると意図する。これに加えて、本発明は、経皮パッチの使用を意図しており、これは、体への化合物の制御送達を提供するという追加的利点を有する。そのような剤形は、化合物を適した媒体に溶解または分配することにより作製することができる。皮膚全体にわたる化合物の流動を増大させるために、吸収増強剤を用いることもできる。速度は、速度制御メンバーを提供するか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより、制御することができる。下部消化管に関する局所施用は、肛門坐剤製剤（上記参照）または適した浣腸製剤で達成することができる。局所的な経皮パッチを用いることもできる。
[0284]局所施用の場合、医薬組成物を、１以上のキャリヤーに懸濁または溶解した活性成分を含有する適した軟膏に配合することができる。本発明の化合物の局所施用のためのキャリヤーとしては、限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。あるいは、医薬組成物を、１以上の医薬的に許容しうるキャリヤーに懸濁または溶解させた活性成分を含有する適したローションまたはクリームに配合することができる。適したキャリヤーとしては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
[0285]あるいは、活性成分を、水中油型クリームベースと一緒にクリームに配合してもよい。望ましい場合、クリームベースの水相は、多価アルコール、すなわち、２以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびそれらの混合物を包含することができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通過する活性成分の吸収または浸透を増進する化合物を包含することができる。そのような皮膚浸透増進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
[0286]本明細書中に記載する化合物を用いて調製されるエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構成されることができる。該相は乳化剤（ほかにエマルゲンとして知られる）のみを含むことができるが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方との混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤を、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に包含させることもできる。いくつかの態様において、乳化剤は、油および脂肪の両方を包含する。総合して、安定剤（１以上）の有無にかかわらず乳化剤（１以上）はいわゆる乳化ワックスをもたらし、該ワックスは、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースをもたらす。本明細書中に記載する化合物の配合における使用に適したエマルゲンおよびエマルション安定剤としては、ＴｗｅｅｎＴＭ−６０、ＳｐａｎＴＭ−８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
[0287]使用するための医薬組成物（または製剤）は、薬物の投与に用いられる方法に応じて多様な方法で包装されることができる。一般に、分配品は、適した形態の医薬製剤を入れてある容器を包含する。適した容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を包含する。容器は、包装の内容物への無分別な接近を防ぐために、不正開封防止機能が付いた集合物(assemblage)を包含することもできる。これに加えて、容器は、容器内容物を記載したラベルを付着させておく。ラベルは、適した注意書きも包含することができる。
[0288]製剤は、単回用量または複数回用量のための容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに包装することができ、使用直前に注射用滅菌液体キャリヤー、例えば水の添加のみを必要とする凍結乾燥(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilized)）状態で保管することができる。即席の注射溶液または懸濁液は、上記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位用量製剤は、本明細書中で先に挙げた１日用量または単位１日サブ用量、またはその適した割合(fraction)の活性成分を含有するものである。他の観点において、本明細書中に記載する化合物または医薬的に許容しうるその塩、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグは、獣医学的キャリヤーを含む獣医学的組成物の状態に配合することができる。獣医学的キャリヤーは、組成物の投与の目的に有用な材料であり、通常なら獣医学分野において不活性または許容可能で、活性成分に適合する、固体、液体またはガス状材料であることができる。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口または他の任意の望ましい経路により、投与することができる。
キット
[0289]本明細書中に記載する医薬製剤は、キットに含有させることができる。キットは、それぞれ個々に包装もしくは配合されている２以上の作用物質の単回もしくは複数回用量、または組み合わせて包装もしくは配合されている２以上の作用物質の単回もしくは複数回用量を包含することができる。したがって、１以上の作用物質が第１の容器に存在することができ、キットは、所望により１以上の作用物質を第２の容器に含有することができる。容器または容器（複数）は包装内に置かれ、包装は、所望により投与または用量の使用説明書を包含することができる。キットは、シリンジ、または作用物質および希釈剤を投与するための他の手段、または他の配合手段など、追加的な構成要素を包含することができる。したがって、キットは、ａ）本明細書中に記載する化合物および医薬的に許容しうるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物；ならびにｂ）他の治療薬および医薬的に許容しうるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を、１以上の容器または別個の包装に含むことができる。キットは、本明細書中に記載した１以上の方法（例えば、本明細書中に記載した疾患および障害の１以上を防止または処置する）での医薬組成物の使用方法を記載した使用説明書を含んでいてもよい。本明細書中に記載する化合物を含む医薬組成物と、キットに含まれる第２の医薬組成物を、同一の医薬組成物に組み合わせてもよい。
[0290]キットは、医薬組成物を含有するための容器または包装を包含し、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの分割容器を包含することもできる。容器は、例えば、紙もしくは段ボール製の箱、ガラスもしくはブラスチック製のボトルもしくはジャー、ジッパー付きの袋（例えば、別の容器に入れるための錠剤の“レフィル”を保持するため）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個別用量を有するブリスターパックであることができる。１より多くの容器を単一包装で一緒に用いて、単一剤形を市販することができるようにすることは、実現可能である。例えば、錠剤をボトルに入れ、これを箱に入れることができる。
[0291]キットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に、透明プラスチック材料であることが好ましいホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装工程の間に、凹部をプラスチックホイルに形成する。凹部は、包装される個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有するか、包装される複数の錠剤および／またはカプセルを収容できるサイズおよび形状を有していてもよい。つぎに、錠剤またはカプセルを適宜に凹部に置き、比較的硬い材料のシートを、プラスチックホイルに対して、凹部が形成された方向とは逆のホイル面において密封する。結果として、錠剤またはカプセルは、要望に応じて、プラスチックホイルとシートの間の凹部に個々に密封されるか、集合的に密封される。シートの強度は、凹部に手で圧力を加え、これによりシートの凹部の場所に開口部を形成することにより、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度であることが好ましい。その後、錠剤またはカプセルを前記開口部から取り出すことができる。
[0292]投薬を行う予定の時期に関する情報および／または指示を含有する、医師、薬剤師または被験者に向けた書面による記憶補助手段が提供されることは、望ましい可能性がある。“１日用量”は、所定の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの錠剤もしくはカプセルであることができる。キットが別個の組成物を含有する場合、キットの１以上の組成物の１日用量は錠剤またはカプセルの１つからなることができ、キットの他の１以上の組成物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセルからなることができる。キットは、意図した使用順に１日用量を１つずつ分配するように設計されたディスペンサーの形態をとることができる。ディスペンサーは、さらにレジメンの順守を促進するために、記憶補助手段を備えていることができる。そのような記憶補助手段の例は、分配し終えた１日用量の数を示す機械的計数器である。そのような記憶補助手段の他の例は、液晶の読み出しと連結された電池式のマイクロチップメモリー、あるいは、例えば最後の１日用量を摂取した日付を読み出し、および／または次の用量を摂取することになっている時期を思い出させる、可聴式リマインダー信号機である。
実施例１：ＮＡＳＨの動物モデル
[0293]ＮＡＳＨの動物モデルは、文献にいくつか記載されている（概説については、“Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ｅａｔ，Ｄｅｌｅｔｅ，ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｅ”，Ｉｂｒａｈｉｍ ＳＨ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ．２０１５年１２月１日にオンラインで発表；ＤＯＩ １０．１００７／ｓ１０６２０−０１５−３９７７−１参照）。
[0294]１つのモデルでは、生後２日目に２００μｇのストレプトゾトシンの単回皮下注射を行い（第１のヒット）、４週齢目に高脂肪飼料（ＨＦＤ；５７ｋｃａｌ％脂肪、ｃａｔ＃：ＨＦＤ３２、ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ、日本）の給餌を開始する（第２のヒット）ことからなる、Ｆｕｊｉｉ ｅｔ ａｌ．（Ｆｕｊｉｉ Ｍ，Ｓｈｉｂａｚａｋｉ Ｙ，Ｗａｋａｍａｔｓｕ Ｋ，ｅｔ ａｌ．“Ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｓｈｏｗｉｎｇ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ”，Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｍｏｒｐｈｏｌ．，２０１３，４６，１４１−５２）によって用いられた方法に従って、ＮＡＳＨを雄マウスに誘発させる。この実験モデルにおいて、脂肪肝およびＮＡＳＨの主要な組織学的特徴はそれぞれ生後５および７週までに証明される。このモデルでは、動物に２〜１６週間にわたりＨＦＤを与え続ける。
[0295]他のモデルでは、２０％イントラリピッド（ＩＬ）を３週間にわたり静脈内投与することにより、Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにＮＡＳＨを誘発させる（Ａｂｕ−Ｓｅｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｐｉｄｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，１４：１２８（２０１５））。
[0296]ＮＡＳＨのこれらまたは同様の動物モデルを用いて、ＮＡＳＨの臨床徴候に対する本明細書中に開示するｓＧＣ刺激物質化合物の効果を決定することができる。
[0297]例えば、ＮＡＳＨを、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウス（１群あたりＮ＝４〜１２匹の動物を使用）に、生後２日目に約２００マイクログラムのストレプトゾトシンの単回皮下注射を行い、４週齢後に高脂肪飼料を任意で与えることにより誘発させる。処置を行わない雄マウス、およびＳＴＺ単独で処置した雄マウスを、対照動物として用いる。その後、動物を、早ければ２日目に開始してｓＧＣ刺激物質で処置する。ｓＧＣ刺激物質は、試験期間の全体にわたり毎日またはより頻繁に、固形飼料もしくは水での強制経口投与または非経口経路により、投与することができる。
生化学分析
[0298]空腹時血糖、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびトリグリセリド（ＴＧ）を決定する。これに加えて、アルブミン、尿素およびクレアチニンのレベルも、肝臓の状態および機能の程度の決定に用いられる。
組織学的分析
[0299]一方の葉（例えば左葉）からの肝切片を、埋め込み、液体窒素中で急速凍結し、分析用に保管する。その後、切片を切断し、風乾し、アセトン中で固定する。ヘマトキシリンおよびエオシン染色の場合、肝切片をブアン溶液で予備固定した後、リリーマイヤーヘマトキシリンおよびエオシン溶液で染色する。肝線維化の程度（ゾーン３）を、シリウスレッド染色または銀含浸染色で評価することができる。大滴性および小滴性脂肪を視覚化するために、４％ＰＦＡ−ＰＢＳで固定化した切片をオイルレッドＯで染色する。
免疫組織化学
[0300]内因性ペルオキシダーゼ活性は、０．０３％ Ｈ２Ｏ２−ＰＢＳを用いた後、Ｂｌｏｃｋ Ａｃｅ（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｐｈａｒｍ．大阪、日本）と一緒にインキュベートすることにより、遮断することができる。切片を、摂氏４度で一晩、抗Ｆ４／８０ ＥＲ−ＴＲ７、抗ＣＤ６８、抗ＢｒｄＵ、抗ＣＤ３１、抗グリア線維酸性タンパク（ＧＦＡＰ）、抗タイプ４コラーゲンおよび抗グルタミンシンセターゼ抗体の最適な希釈物と一緒にインキュベートする。適した二次抗体とインキュベートした後、３’，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）溶液を用いて基質反応を実施する。二重染色の場合、Ａｌｋａｌｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｋｉｔ １（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，カリフォルニア州，米国）を用いることができる。陰性対照では、試料を処理し、一次抗体を抗体希釈緩衝液で置き換える。
[0301]ＥＲ−ＴＲ７−、Ｆ４／８０−およびシリウスレッド陽性領域の定量分析では、デジタルカメラを用いて中心静脈周囲で染色切片の明視野像を倍率２００倍で記録し、多数の視野（約５）における陽性領域を、ＩｍａｇｅＪ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，メリーランド州，米国）を用いて測定する。結果を、各切片の多数（約５）の異なる視野の平均として決定する。
[0302]非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）活性スコア（ＮＡＳスコア）は、Ｋｌｅｉｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４１：１３１３-１３２１（２００５））に従って計算することができる。肝組織分析を用いてＮＡＦＬＤスコアを決定する。スコアの構成要素としては、脂肪変性の等級、脂肪変性の位置および小滴性脂肪変性の存在、線維化の段階、小葉炎症を含む炎症のエンドポイント、小肉芽腫および大きな脂肪肉芽腫のほか、門脈炎症の存在が挙げられる。肝細胞風船様肥大を含む肝細胞損傷のエンドポイント、好酸性体、色素性マクロファージおよび巨大ミトコンドリアの存在も、スコアの構成要素である。マロリーの程度、ヒアリンおよびグリコーゲン化核など他の組織学的所見も、スコアに用いられる。
[0303]小葉炎症は、Ｆ４／８０＋マクロファージの小葉における蓄積を含むいくつかの方法で検出することができる。
[0304]組織学的オイルレッドＯ染色は、脂肪変性／脂肪沈着を測定するために用いることができる。
[0305]線維化は、いくつかの方法で決定することができる。組織学的に、例えば、ＥＲ−ＴＲ７＋線維芽細胞の数を決定することによるか、シリウスレッド染色を用いてコラーゲン沈着および中心静脈周囲で検出可能な細胞周囲線維化を検出することによるか、銀含浸染色を用いることによる。
[0306]ＮＡＦＬＤスコア、または脂肪変性、線維化、炎症もしくは肝細胞損傷を含むＮＡＦＬＤスコアの１以上の構成要素に対するｓＧＣ刺激物質の効果は、ＮＡＳＨの処置に関する実用性を示唆する。さらに、血圧に対する影響が小さいか影響がない用量におけるこれらのエンドポイントに対する効果の証拠は、幅広いＮＡＳＨ患者群の全体にわたる実用性を示唆する。
実施例２：ｓＧＣ刺激物質の存在下および非存在下でのＣ５７ＢＬ／６マウスの肝線維化マーカーに対し、四塩化炭素（ＣＣｌ４）が誘発する変化
[0307]マウスにおいてＣＣｌ４を用いた肝線維化の実験動物モデルは、すでに文献に記載されている（例えば、“Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｔｈｅ ｒａｔ ｌｉｖｅｒ ｆｒｏｍ ＣＣｌ４−ｃａｕｓｅｄ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”，Ｆｕ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７３（２）：３９９−４０９（２００８）参照）。
[0308]雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用いたパイロット試験を実施して、腹腔内（ＩＰ）投与により四塩化炭素（ＣＣｌ４）の単回注射を行った後の肝線維化マーカーの変化、およびｓＧＣ刺激物質を含むいくつかの物質のこのモデルにおける効果を調査した。マウスにおけるＣＣｌ４の注射は、アルファ−ＳＭＡ（アルファ−平滑筋アクチン）ｍＲＮＡ発現の増大をもたらし、これを、肝臓における線維化のバイオマーカーとして用いることができる。ｓＧＣ刺激物質の投与によるこのバイオマーカーの発現レベルの低下および正常レベルへの逆転は、肝線維化の処置における化合物の潜在的実用性を評価するために用いることができる。
[0309]用いたマウスは、受領時に８週齢であり、健康で、他の実験手順において未使用のものであった。収容およびケアは、ＵＳＤＡ Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ （９ ＣＦＲ，Ｐａｒｔｓ １および３）に明記され、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＣｏｕｎｃｉｌからのＧｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに記載されているとおりであった。順化および実験に使われたことのない(naive）群に関し、収容室の環境は以下の範囲に設定した：温度：６８±５°Ｆ（２２±４℃）、湿度：５０±２０％；光サイクル：１２時間明／１２時間暗；換気：１００％ＨＥＰＡフィルター処理した新鮮な空気で１時間あたり１０回を超える換気。マウスに、固形飼料を定期的に、水を任意に与え、化合物投与前に一晩の絶食を行わなかった。
[0310]この実験に用いたｓＧＣ刺激物質は以下に示す化合物Ａであった。
[0311]この化合物の調製および特性決定については、２０１４年９月１８日に公開された特許出願公開ＷＯ２０１４１４４１００に記載されている。
[0312]ＣＣｌ４は、すべての動物に、１５μＬ（８５μＬのトウモロコシまたはオリーブ油に溶解）の濃度で、およびマウス３０ｇあたり１００μＬの投与体積での腹腔内投与（ＩＰ）により、１回投与した。化合物Ａは、マウスに、３ｍｇ／ｍＬ（０．５％メチルセルロース）の濃度、およびマウス３０ｇあたり３００μＬの投与体積で、１日２回、３日間、経口投与（ＰＯ、強制経口投与による）により投与した。単回用量のＣＣｌ４を、化合物Ａの第１の用量から２時間後に投与した。化合物Ａの第２の用量は、第１の用量の７時間後に投与した。３日間投与後、動物を殺処分し、分析用の血漿および肝試料を得た。
組織の均質化
[0313]１ｍＬのＴｒｉｚｏｌおよびステンレス鋼ビーズを各試料に加え、室温においてＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩを最高速度（３０Ｈｚ）で２分間用いることにより、全ＲＮＡを単離組織から抽出した。均質化後、２００μＬのクロロホルムを各均質化試料に加えた。ホモジネートを短時間ボルテックスにかけ、相分離が目視できるようになるまで、室温で２〜５分間にわたり直立位置で放置した。試料を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機において、４℃、最高速度（１３２００ｒｐｍ）で１５分間遠心分離した。
全ＲＮＡ精製
[0314]Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｃａｔ＃： ７４１０６）をＲＮＡ精製に用いた。
[0315]４℃において最高速度（１３２００ｒｐｍ）で１５分間遠心分離した後、各試料の上清（約５００μＬ）を新しいＲＮａｓｅフリーのチューブに移した。同じ体積の７０％エタノール（ヌクレアーゼフリー水で作製）を各試料に加え、上下するピペット操作により迅速に混合した。標識化したＲＮｅａｓｙスピンカラムをチューブラックに置いた。７００μＬの７０％エタノール／試料混合物を、あらゆる沈殿物を含め、２ｍＬコレクションチューブ（Ｑｉａｇｅｎにより供給）中に置かれているＲＮｅａｓｙスピンカラム上に移した。蓋を閉め、ＲＮｅａｓｙスピンカラムを１００００ｒｐｍで３０秒間、室温において遠心分離し、２ｍＬコレクションチューブ中のフロースルーを廃棄した。残りのエタノール／試料混合物（約３００μＬ）を同じスピンカラムに加え、先の手順（段階３および４）を繰り返した。上記２段階の終了後、全ＲＮＡをスピンカラム膜に結合させ、フロースルーを廃棄した。３５０μＬの洗浄緩衝液（ＲＷ１）をＲＮｅａｓｙスピンカラムに施用し、蓋を閉め、ＲＮｅａｓｙスピンカラムを室温において１００００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。フロースルーを廃棄した。ＲＮａｓｅフリーの針およびシリンジを用いて５５０μＬのＲＮａｓｅフリー水をＤＮａｓｅ Ｉに注射することにより、ＤＮａｓｅ Ｉ保存溶液（Ｑｉａｇｅｎ）を調製した。ボルテックスにかけるのではなく、バイアルを反転させることにより、混合物を静かに混合した。１０μＬのＤＮａｓｅ Ｉ保存溶液を７０μＬの緩衝液ＲＤＤ（Ｑｉａｇｅｎ）に加え、混合物を静かに混合した。オンカラムでのＤＮａｓｅ消化（室温で１５分間のインキュベーション）のために、８０μＬのＲＮａｓｅフリーのＤＮａｓｅを各スピンカラムに加えた。１５分間のインキュベーション段階の後、ＲＮｅａｓｙスピンカラムを追加的な３５０μＬの緩衝液ＲＷ１で洗浄し、蓋を閉め、ＲＮｅａｓｙスピンカラムを室温において１００００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、フロースルーを廃棄した。その後、スピンカラムを５００μＬのＲＰＥ緩衝液で２回洗浄し、洗浄段階の間に室温において１００００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、フロースルーを廃棄した。ＲＮｅａｓｙスピンカラムを新しい２ｍＬのコレクションチューブ上に置き、室温において最大速度で１分間にわたり遠心分離して膜を乾燥した後、ＲＮｅａｓｙスピンカラムを新しい１．５ｍＬのコレクションチューブ（Ｑｉａｇｅｎ）上に置いた。上記段階の後、１５μＬのヌクレアーゼフリー水をスピンカラムに２回加え、２つの１５μＬヌクレアーゼフリー水の添加段階それぞれの後、Ｓｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇａｎｄ Ｍｉｃｒｏ ２１ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）において室温、最高速度（１４８００ｒｐｍ）でカラムを回転させて、ＲＮＡを溶出した。溶出した全ＲＮＡを氷上に置いた後、ＲＮＡを定量化した。全ＲＮＡは、ＮａｎｏＤｒｏｐ ２０００ｃ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて測定し、ＲＮＡ濃度および性質を記録した。
ｃＤＮＡ合成
[0316]１μｇの全ＲＮＡをｃＤＮＡ合成に用いた。表１に記載する高容量ｃＤＮＡ逆転写キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて一本鎖の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を２０μＬの体積で合成して、５０ｎｇ／μＬの濃度を得た。
[0317]ｃＤＮＡ合成の完了後、追加的な２０μＬのヌクレアーゼフリー水をｃＤＮＡに加えて、２５ｎｇ／μＬの最終ｃＤＮＡ濃度を得た。
ＲＴ−ｑＰＣＲ相対滴発現：
２５ｎｇのｃＤＮＡを、ＴａｑＭａｎ（登録商標）リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ｑＰＣＲ）遺伝子発現分析に用いた。マウスのアルファ平滑筋アクチン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびグリセルアルデヒド３−リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）ｔａｑｍａｎプローブを、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから得た。ＭｉｃｒｏＡｍｐ ｆａｓｔ ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）ＲＴ−ｑＰＣＲ反応混合物の構成を、表２に記載する。１ウェルあたり合計２０μＬのＰＣＲ反応物を加えた。プレートを密封カバーで密封し、反応混合物を４℃において２分間にわたり２０００ｒｐｍで沈降させた後、プレートをリアルタイムＰＣＲ機（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓＴＭ Ｓｙｓｔｅｍ)に入れた。すべての試料を２回繰り返して実験し、各プレートで‘ｃＤＮＡテンプレートなし’を陰性対照（ＮＴＣ）とし、表３に示す熱サイクラー条件で反応を実施した。ＰＣＲ実験の終了後、相対的ｍＲＮＡ発現分析のためにデータをＥｘｃｅｌファイルにエクスポートした。相対的ｍＲＮＡ発現を計算するために２−ΔΔＣｔ法を用いた（Ｌｉｖａｋ ＆ Ｓｃｈｍｉｔｔｇｅｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００１）２５：４０２−４０８）。
[0318]このパイロット試験における化合物Ａの投与は、ビヒクル（０．５％メチルセルロース）で処置した試料と比較して、アルファ−ＳＭＡ発現レベルの上昇に統計的に有意な低下をもたらした。化合物Ａ処置試料で観察された低下は、特発性肺線維化の処置に承認されている抗線維化化合物であるピルフェニドンで処置した試料で観察される低下より、有意に顕著であった。
[0319]より具体的には、３０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物Ａは、約６６％のアルファ−ＳＭＡ ｍＲＮＡ発現レベル上昇の相対的低下をもたらしたが、４００ｍｇ／ｋｇ用量のピルフェニドンは約２０％の低下しかもたらさなかった。
[0320]これらのデータは、ｓＧＣ刺激物質（例えば化合物Ａ）がｉｎ ｖｉｖｏで肝臓での抗線維化活性を示すという仮説を裏付け、ＮＡＳＨの顕著な特徴の１つである線維化に対するｓＧＣ刺激物質の作用機序を調査するためのこのモデルの実用性も明示している。
実施例３：マウスにおける急性炎症のＬＰＳモデル
[0321]急性炎症のネズミ科モデルは、すでに文献に記載されている（例えば、Ｅｎｇｅｌｂｅｒｔｓ Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ． １０（１−２）：１２７−３１（１９９１）およびＤｕｒｅｚ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１７７：５５１−５（１９９３）参照）。これらのモデルでは、マウスまたはラットに対象化合物を投与した後、１時間後にＬＰＳ（ＬＰＳはリポ多糖類を表す、１００ｎｇ ＩＶ投与）を注射している。ＬＰＳは細菌細胞壁の成分であり、迅速で強い全身炎症反応を引き起こす。ＬＰＳ注射の２時間後、血液を収集し、血漿および血清を単離し、サイトカインレベルを測定する。血液中のＴＮＦαおよびＩＬ−６の濃度は、細菌性リポ多糖類（ＬＰＳ）での刺激後に上昇する。サイトカイン産生の測定は、ＥＬＩＳＡまたはサイトカインビーズアッセイ（ＣＢＡ）で実施する。
[0322]ｓＧＣ刺激物質の化合物Ｂを、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用いてそのような動物モデルで評価した。化合物Ｂの構造を以下に示す：
[0323]この化合物の調製および特性決定については、２０１４年９月１８日に公開された特許出願公開ＷＯ２０１４１４４１００に記載されている。
[0324]化合物Ｂがｉｎ ｖｉｖｏでサイトカイン放出を調節する能力を評価した。化合物Ｂを、１および１０ｍｇ／ｋｇ用量での強制経口投与（キャリヤーとしてのメチルセルロース中で配合）により投与し、炎症性サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ−６ならびに抗炎症性サイトカインＩＬ−１０のレベルを測定した。ビヒクル（Ｖ）およびデキサメタゾン（ｄｅｘ、５ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ陰性および陽性対象として用い、１群あたり１０匹のマウスを用いた。
[0325]この試験において、１０ｍｇ／ｋｇでの化合物ＢはＩＬ−６およびＴＮＦαのレベルを著しく低下させたが、ＩＬ−１０のレベルを上昇させた。これらのデータは、ｓＧＣ刺激物質（例えば化合物Ｂ）がｉｎ ｖｉｖｏで抗炎症活性を有するという仮説を裏付け、ＮＡＳＨの顕著な特徴の１つである炎症反応に対するｓＧＣ刺激物質の作用機序を調査するためのこのモデルの実用性も明示している。
実施例４：肝脂肪変性を伴う食餌性肥満（ＤＩＯ）のマウスモデルにおけるｓＧＣ刺激物質処置の効果。
[0326]ＮＡＳＨは、体重過大または肥満の人でみられることが多い。肥満は、過剰な脂肪／エネルギーおよび白色脂肪組織（ＷＡＴ）の膨張によって特徴付けられる。対照的に、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）はエネルギーを燃やして熱を生じさせる。Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．（“Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｏｂｅｓｉｔｙ ｂｙ ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ ｂｒｏｗｎ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ”，Ｌｉｎｄａ Ｓ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ６：７２３５ （２０１５））は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の小分子刺激物質であるＢＡＹ４１−８５４３が、食物由来の体重増加および肝脂肪変性を防ぎ、確立された肥満において体重減少をもたらし、糖尿病の表現型を改善することを示した。ＢＡＹ４１−８５４３はＢＡＴへの脂質取り込みを増進し、全身でのエネルギー消費を増大させるが、ｓＧＣのヘム含有β１サブユニットの切除はＢＡＴの機能を著しく損なう。ＢＡＹ４１−８５４３はヒト褐色脂肪細胞の分化を増強し、主な白色脂肪細胞の‘褐色化’をもたらす。これらの結果は、ｓＧＣが肥満およびその併存疾患、例えばＮＡＳＨの処置の潜在的な薬理学的標的であることを示唆している。
[0327]上記試験では、ヘム／ＮＯ結合ドメインを含有するサブユニットであるｓＧＣのβ１サブユニット（ｓＧＣβ１ −／−）を削除することにより、トランスジェニックマウスを作り出す。ＮＯの添加は、野生型（ＷＴ）マウスから単離した褐色脂肪細胞（ＢＡ）中のｃＧＭＰを増加させるが、トランスジェニックマウスから単離したＢＡ中のｓＧＣβ１ −／−は増加しない。これは、ＢＡにおけるＮＯ依存性ｃＧＭＰ形成にはｓＧＣβ１が必要であることを示している。
[0328]ＷＴマウスに高脂肪飼料（ＨＦＤ）を与えると、それらは肥満になり、肥満表現型のすべての代謝特性、例えば、インスリン感受性、血漿インスリンレベル上昇、および全体的脂肪蓄積の増加を示す。それらは、異常なレベルの肝脂肪蓄積も示す（すなわち脂肪変性）。
[0329]ＢＡＹ４１−８５４３（食品中で３００ｍｇ／ｋｇ／２４時間で８週間投与、および高血漿レベルを確実にするために１ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与）は、ＢＡＴへの脂質取り込みを増進し、全身でのエネルギー消費を増大させる。ＢＡＹ４１−８５４３はヒト褐色脂肪細胞の分化を増強し、主な白色脂肪細胞（ＷＡ）の‘褐色化’をもたらす。肥満表現型を示すＨＦＤを与えたＷＴマウスの肝臓において、ＢＡＹ４１−８５４３の投与は、通常の固形飼料を与えたマウスと比較して、トリグリセリド含量の著しい低下をもたらす。
[0330]これらのデータは、ｓＧＣ刺激物質がｉｎ ｖｉｖｏで肝脂肪変性を減少させる能力を有するという仮説を裏付け、ＮＡＳＨの顕著な特徴の１つである脂肪変性に対するｓＧＣ刺激物質の作用機序を調査するためのこのモデルの実用性も明示している。
実施例５：ｓＧＣ刺激物質の組織内分布、ラットでの試験
[0331]この実験の目的は、ｓＧＣ刺激物質を１日１回、５日間投与した動物の血漿および組織中の化合物濃度を決定することである。
[0332]第１の実験では、ｓＧＣ刺激物質の化合物Ｂ（実施例２で上記した）を雄Ｗｉｓｔｅｒラットに１日１回、５日間投与した。ラットを４つの試験群に分け、以下の表に従って投与した：
ビヒクルは、０．５％メチルセルロース中の１％ＨＰＭＣ、０．２％ Ｔｗｅｅｎ８０であった。
[0333]上記表に従って、動物に連続する５日間にわたり毎日投与した。各投与日に、各投与溶液の凍結アリコートを解凍し、動物の体重を測定し、それに応じて投与した。５日目に、５回目の投与の２時間後に血液を眼窩出血(orital bleed)により収集した。血液試料は、５μＬの１００ｍＭ ＩＢＭＸで予め処理したＥＤＴＡチューブに収集した。４℃で１０分間にわたり遠心分離することにより血漿を分離した後、これを−８０℃で保管した。
[0334]５：１：４の比でのケタミン／キシラジン／ｐｂｓ溶液を、１グラムあたり１μＬで腹腔内投与した。ラットを十分に麻酔した後（反射を確認することにより決定）、心臓が依然として鼓動している間に、針を左心室に挿入した。その後、約２０ｍＬのＰＢＳ／ＩＢＭＸ／ヘパリン溶液を潅流させた。右心房を切り取り、潅流をさらに約１０ｍＬ継続した（合計３０ｍＬ）。この時点で大腿動脈を切り取り、腹腔で収集している血液がなくなる（透明流体のみ）まで潅流を継続した。肝臓を含むいくつかの組織を単離し、重量を測定した後、急速凍結した。
[0335]別個で同様の第２の実験を化合物Ｃで実施した。化合物Ｃの構造を以下に示す。この化合物の調製および特性決定については、２０１４年９月１８日に公開された特許出願公開ＷＯ２０１４１４４１００に記載されている。
[0336]この第２の実験の場合、ラットを４つの試験群に分け、以下の表に従って投与した：
ビヒクルは、０．５％メチルセルロース中の１％ＨＰＭＣ、０．２％ Ｔｗｅｅｎ８０であった。
ＬＣ−ＮＳ／ＭＳによるラット肝臓中の化合物Ｂおよび化合物Ｃの定量化
[0337]陽イオンエレクトロスプレーイオン化を用いるタンデム質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）を伴う液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いて試料を分析した。標準曲線範囲は０．１〜４００ｎｇ／ｍＬであった。以下の参照材料を用いた：化合物Ｂ、化合物Ｃ、１３Ｃ−標識化合物Ｂおよび１３Ｃ−標識化合物Ｃ。
[0338]測定用の組織を調製するために、未処理肝臓および処置後に単離した肝臓を−８０℃の冷凍庫から取り出し、液体窒素上に置いた。肝臓重量を記録した後、２つの７／１６”ビーズを含有するＧｅｎｏ粉砕バイアルに組織を入れた。Ｇｅｎｏ／Ｇｒｉｎｄｅｒ ２０１０を１５００ｒｐｍで３分間用いて肝臓を均質化した。各試料からの約２００ｍｇの組織の重量を測定し、記録した。４倍体積の２０％酢酸中の１００μＭ ＩＢＭＸを予め秤量した各試料に加え、ボルテックスにかけた（例えば、２００ｍｇの肝臓粉末／８００μＬの２０％酢酸中の１００μＭ ＩＢＭＸ）。ＤＭＳＯ保存溶液を１００倍に希釈することにより、未処理肝臓マトリックスの標準曲線を作製した（４９５μＬの肝臓マトリックス中に５μＬの各１００倍標準）。内部標準（２０ｎｇ／ｍＬの１３Ｃ−標識化合物Ｂおよび１３Ｃ−標識化合物Ｃ）を含有する３００μＬのアセトニトリルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｈｒｅｅ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｒｅｍｏｖａｌ ９６ウェルプレートに加えた。１００μＬの１倍標準および処置群試料をアセトニトリルに加えた後、ピペットで数回にわたり上下に吸い上げて、混合および沈殿を確実にした。Ｐｈｒｅｅ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｒｅｍｏｖａｌプレートをコレクションプレート上部に置き、正圧マニホールドを用いて５ｐｓｉの圧力を加えた。試料を、ＴｕｒｂｏＶａｐ中、５５℃において窒素下で乾燥した。各試料を５０μＬの０．１％ギ酸中に再懸濁化し、蓋をして、ボルテックスにかけた。試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
[0339]ＬＣ／ＭＳ／ＭＳに以下の条件を用いた。
[0340]全肝臓および血漿濃度を測定し、肝臓濃度を全肝重量に関して補正した。肝臓中化合物濃度を血漿中化合物濃度で割って、肝臓：血漿比を決定した。観察された肝臓：血漿比は、両方の投与群（１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）で同様であった。化合物Ｂの全肝臓：血漿比は、１ｍｇ／ｋｇで１９、１０ｍｇ／ｋｇで２０であった。化合物Ｃの全肝臓：血漿比は、１ｍｇ／ｋｇで６、１０ｍｇ／ｋｇで１０であった。すべての化合物が、全組織および血漿濃度において用量に比例した増加を示した。
[0341]これらのデータは、いくつかのｓＧＣ刺激物質、例えば、化合物Ｂおよび化合物Ｃに似た構造のものまたは本明細書中に開示する他のものは、肝臓に分布することができ、そこでＮＡＳＨの性質に影響を有することができるが、それと同時に、血圧低下などの全身作用を最小限に抑える可能性を有するという概念を裏付けている。
[0342]肝臓の微小透析を用いて、これらの化合物が、具体的にはｓＧＣ標的の標的結合(target engagement)のマーカーであるｃＧＭＰおよびｐＶＡＳＰ上昇により、肝臓中の標的ｓＧＣに結合することも示されている。
実施例６：ｓＧＣ刺激物質の組織内分布、臨床試験
[0343]４６人の健常ボランティアが登録する、無作為化され、二重盲検で、プラセボを対照とする、単一用量漸増の第Ｉ相試験において、参加者を３：１で無作為化して、経口カプセルを介して投与される単一用量の化合物Ｂまたはプラセボを受領するようにした。もっとも重要な臨床データは、実施例５で上記した前臨床所見と一致しており、組織への広範囲の分布の証拠が包含されていた。
実施例７：メチオニン／コリン欠乏の高脂肪飼料を摂取したマウス
試験設計：
[0344]試験は、コリンおよびメチオニンが欠乏している高脂肪飼料（ＭＣＤ−ＨＦＤまたはＭＣＤ飼料）を与えたマウスで実施した。これは、ヒト脂肪性肝炎および線維化の臨床徴候をマウスで再現するモデルである。これらのマウスは、コリン／メチオニンが欠乏している高脂肪飼料の投与開始と同時に、動物が脂肪性肝炎の臨床徴候を現し始める前に開始して、ｓＧＣ刺激物質の化合物Ｂを予防的に受領した（２つの用量、食物中に１および３ｍｇ／ｋｇ／日で）。
[0345]化合物Ｂでの予防的処置は、コリン／メチオニンが欠乏している高脂肪飼料の投与と同時に、合計９週間にわたり続行した。処置終了時に、肝臓における炎症の程度を、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＬ−１０、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１ｒａの遺伝子発現レベルをリアルタイムＰＣＲで決定することにより評価した。炎症レベルは、Ｆ４／８０免疫組織化学により炎症性浸潤を評価することによっても決定し、壊死性炎症はヘマトキシリン−エオシン染色により評価した。肝線維化は、ｍＲＮＡレベルでのコラーゲンタイプＩおよびＩＩ、ＭＭＰ−２、ＴＩＭＰ−１およびＴＧＦβ１の遺伝子発現レベルを測定することにより決定した。組織学的分析は、マッソントリクロームおよびシリウスレッドで染色した組織切片で実施した。
[0346]試験は以下の実験群を包含していた：
[0347]群Ｉ（ｎ＝５）：高脂肪飼料と同等の適合するスクロース飼料を９週間受領した固形飼料対照群。
[0348]群ＩＩ（ｎ＝１５）：コリン／メチオニン欠乏ＨＦＤ飼料を９週間受領したコリン／メチオニン欠乏ＨＦＤ対照群（ＭＣＤ対照群）
[0349]群ＩＩＩ（ｎ＝１０）：食物中に投与した化合物Ｂ（１ｍｇ／体重１ｋｇ／日）を補った、９週間のコリン／メチオニン欠乏ＨＦＤ（ＩＷ１群）
[0350]群ＩＶ（ｎ＝１０）：食物中に投与した化合物Ｂ（３ｍｇ／体重１ｋｇ／日）を補った、９週間のコリン／メチオニン欠乏ＨＦＤ（ＩＷ３群）
分析：
[0351]処置後、動物を殺処分し、肝臓および血液試料を収集した。肝臓重量、脂肪変性、炎症および線維化に対するｓＧＣ刺激物質の効果を、以下のように評価した：
リアルタイムＰＣＲによるｍＲＮＡ発現の分析
[0352]全ＲＮＡはＲＮＡｑｕｅｏｕｓキットで得た。ＲＮＡ濃度はＵＶ分光光度計で評価し、ＲＮＡの完全性は、２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，カリフォルニア州）において６０００ ＬａｂＣｈｉｐで試験した。第１ストランドｃＤＮＡ合成は、１μｇの全ＲＮＡを１．５μＬの１０×ＲＴ緩衝液、１μＬの２５×ｄＮＴＰ、２．５μＬの１０×プライマーおよび１．２５μＬの逆転写酵素と一緒に（最終体積２５μＬ）、２５℃で１０分間、続いて３７℃で２時間インキュベートすることにより実施した。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓによって予め開発されている既製のプライマーおよびプローブのセット（ＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ）を用い、β−アクチンを内因性対照として用いて遺伝子発現を定量化した。簡潔に述べると、ＰＣＲ反応は、１．２５μＬのｃＤＮＡを含有する２０μＬの体積でＵｎｉｖｅｒｓａｌ ＴａｑＭａｎ ２ｘ ＰＣＲ ｍａｓｔｅｒｍｉｘを用いて、２回繰り返して実施した。リアルタイム定量ＰＣＲを、ＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ７９００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｔｅｍｓ）で、蛍光ＴａｑＭａｎ法を用いて実施した。リアルタイムＰＣＲの結果をＳｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン２．１（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で解析し、遺伝子発現の相対的定量化を２−ΔΔＣｔ法を用いて実施した（Ｕｓｅｒ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＃２； ｈｔｔｐ：／／ｄｏｃｓ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ／ｐｅｂｉｏｄｏｃｓ／０４３０３８５９．ｐｄｆ）。
マッソントリクロームおよびシリウスレッド染色：
[0353]１０％ホルマリン中で固定した組織試料をパラフィンに埋め込み、５μｍ切片に切断し、Ｈ＆Ｅで染色し、処置のことを知らない登録病理学者が分析した。組織切片を０．５％チオセミカルバジド中で１０分間インキュベートし、飽和ピクリン酸中の０．１％シリウスレッドＦ３Ｂで１時間染色した後、酢酸溶液（０．５％）で洗浄した。マッソントリクローム染色は、スペイン、バルセロナのＨｏｓｐｉｔａｌ Ｃｌiｎｉｃの病理学課で実施した。切片をＮｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｅ６００顕微鏡（日本、神奈川県川崎市）で視覚化し、脂肪変性と線維化の相対的領域を、それぞれＯｌｙｍｐｕｓ Ｃｅｌｌ（Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｓｏｆｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＧｍｂＨ，ミュンスター、ドイツ）およびＩｍａｇｅ Ｊ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｍａｃｂｉｏｐｈｏｔｏｎｉｃｓ， ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，オンタリオ州、カナダ）を用いて組織形態計測により定量化した。少なくとも６〜２０の独立した視野を評価した。
[0354]マッソントリクローム切片を、組織切片あたりで無作為に選んだ視野を試験することにより、以下のように採点した：
段階０．なし。正常な小葉構築
段階Ｉ．中心静脈周囲の線維化(peri central fibrosis)（中心静脈の厚さ増大）
段階ＩＩ．中心静脈の吻合(central anastomose)（中心静脈を接続するいくつかの線維中隔）
段階ＩＩＩ．硬変前段階（肝小葉の顕著な歪みを伴う線維中隔）
段階ＩＶ．硬変（広く接続している組織中隔によって包囲されている小結節再生）
Ｆ４／８０免疫組織化学による炎症性浸潤の評価
[0355]組織切片を脱パラフィン化し、再水和し、３７℃においてトリプシン０．０５％−ＣａＣｌ２０．１％で２０分間前処理して抗原を暴露した後、室温の遮光状態においてＨ２Ｏ２３％で２５分間インキュベートして内因性ペルオキシダーゼ活性を遮断し、室温においてＢＳＡ２％で２０分間インキュベートして一次抗体の非特異的結合を妨げた。その後、切片を、ラット抗マウスＦ４／８０一次抗体（１／１００）と一緒に４℃で一晩インキュベートした後、ビオチン化ウサギ抗ラットＩｇＧ二次抗体（１／２００）と一緒に室温で９０分間インキュベートし、ＡＢＣと一緒に室温で４５分間インキュベートした。ＤＡＢ基質を用いて発色させ、切片をヘマトキシリンで対比染色した。
壊死性炎症の評価
[0356]１０％ホルマリン中で固定した組織試料をパラフィンに埋め込み、ヘマトキシリン−エオシン染色のために２μｍ切片に切断した。壊死性炎症は、Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｌiｎｉｃの病理学研究室でルーチンベースで用いられている組織学的採点システムに従って、処置のことを知らない登録病理学者が分析した：グレード０（存在しない）、グレード１（斑点状の壊死性肝細胞）、グレード２（融合性壊死）およびグレード３（架橋壊死）。
結果
対照群：
[0357]９週間後、群ＩＩの動物（ＭＣＤ飼料を摂取した対照群）は、固形飼料対照群（群Ｉ）と比較して、大きく増大した肝組織重量対全体重の比を示した。ＭＣＤ動物における肝組織重量対全体重の比は、固形飼料を与えた動物と比較してほぼ２倍であった。ヘマトキシリン／エオシン染色を用いると、群Ｉの動物に比べ、群ＩＩの動物の肝臓における脂肪蓄積ははっきりと分かった。
[0358]ピクロシリウスレッド染色を用いると、線維化（コラーゲン蓄積の形態での）は、群Ｉの動物からの肝臓と比較して、群ＩＩでは約８倍と明らかに増大していた。線維化をトリクローム染色の分析により、またα−ＳＭＡ沈着により決定したときに、この観察は裏付けられた（図４；固形飼料とＭＣＤの列を比較）。
[0359]肝線維化に関連づけられる以下の遺伝子に関し、群ＩＩの動物のｍＲＮＡ発現レベルは、群Ｉの動物と比較して大きく上昇していた：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＴＩＭＰ−１、ＭＭＰ２およびＴＧＦβ１。
[0360]肝炎に関連づけられる以下の遺伝子に関し、群ＩＩの動物のｍＲＮＡ発現レベルは、群Ｉの動物と比較して大きく上昇していた：ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＭＣＰ−１およびＩＬ−１ｒａ。
処置群：
[0361]９週間後、３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂで処置した動物（群ＩＶ）は、対照群ＩＩの動物と比較して、統計的に有意に低下した肝組織重量対全体重の比を示した。９週間後、３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂで処置した動物（群ＩＶ）は、対照群ＩＩの動物と比較して、肝臓の白色脂肪組織の百分率において統計的に有意な低下を示した。これらの結果を図５にまとめる。これは、化合物ＢのようなｓＧＣ刺激物質が肝臓の脂肪変性を低減することができるという概念を裏付けている。
[0362]９週間後、ピクロシリウスレッド染色を用いて検出した線維化は、１ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂで処置した動物（群ＩＩＩ）および３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂで処置した動物（群ＩＶ）で著しく減少していた。図１を見てわかるように、減少は化合物Ｂの投与量に比例していた。このことは、図４でわかるように、トリクローム染色および同様にα−ＳＭＡ沈着によって確認された。
[0363]９週間の処置後、この試験で評価した肝線維化のすべてのマーカーのｍＲＮＡ発現レベルは、対照群ＩＩのレベルと比較して、群ＩＩＩおよび群ＩＶの両方で統計的に有意に減少した。これらの結果を図２にまとめる。これらの結果は、化合物ＢのようなｓＧＣ刺激物質が肝臓の線維化を低減することができるという概念を裏付けている。
[0364]９週間の処置後、この試験で評価した肝炎のすべてのマーカーのｍＲＮＡ発現レベルは、対照群ＩＩのレベルと比較して、群ＩＩＩおよび群ＩＶの両方で統計的に有意に減少した。これらの結果を図３にまとめる。これらの結果は、化合物ＢのようなｓＧＣ刺激物質が肝臓の線維化を低減することができるという概念を裏付けている。
[0365]Ｆ４／８０免疫組織化学による炎症性浸潤の評価（図６）は、対照群ＩＩの肝臓と比較して、処置群ＩＩＩおよびＩＶの肝臓におけるマクロファージ数の減少を示した。効果は、用いた化合物Ｂの両方の用量（１および３ｍｇ／ｋｇ）で統計的に有意であった。これらの結果は、化合物ＢのようなｓＧＣ刺激物質がＮＡＳＨの動物モデルの肝臓において炎症を低減することができるという概念を裏付けている。
[0366] １ｍｇ／ｋｇ（群ＩＩＩ）または３ｍｇ／ｋｇ（群ＩＶ）の化合物Ｂの投与後の全ＮＡＳ（上記で定義した）は、対照群ＩＩのＮＡＳスコアと比較して低下した（図７）。
実施例８：ラットにおけるチオアセトアミド（ＴＡＡ）誘発性肝線維化モデル
[0367]雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２８０〜３００ｇ、Ｅｎｖｉｇｏ）に、１５０ｍｇ／ｋｇのＴＡＡまたはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、試験期間（８週間）中に週３回、５ｍＬ／ｋｇの体積で腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により投与した。ＴＡＡは、各注射日に新たに調製した。最初のＴＡＡ注射の４週間後、動物に、化合物Ｂを、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓによって１、３、または１０ｍｇ／ｋｇ／日と同等の用量で調製された固形飼料混加物により投与した。動物の体重を毎週測定し、実験期間の健康における全体的変化を厳密にモニタリングした。
[0368]生存中の試験の最後に、肝臓の中葉を１０％中性緩衝ホルマリン（Ｓｉｇｍａ，ＨＴ５０１１２８）に収集し、静かに撹拌しつつ４℃で一晩固定した。その後、組織をリン酸緩衝生理食塩水（×２）で洗浄し、７０％エタノールに移した。その後、試料を３つの部分に切断し、単一ブロックに埋め込み、単一断面（肝臓の３つの部分）を有するスライドが生じるように５ミクロンの薄片を作った。ピクリン酸中のシリウスレッドの０．１％溶液（Ｒｏｗｌｅｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ,ＳＯ−６７４）を用いて、スライドのコラーゲンを染色した。
[0369]自動ステージ（Ｐｒｉｏｒ Ｏｐｔｉｓｃａｎ ＩＩＩ）を備えるＮｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐ ｓｅ Ｅ４００に取り付けられたＮｉｋｏｎ ＤＳ−ＱｉＭｃカメラを用いて像を記録した。各肝臓部分について、無作為の２×２像を倍率１００倍で走査した（動物１匹あたり３）。二値化閾値を設定して像の陽性染色（赤）画素を記録し、陽性画素の領域の百分率を計算した（ＮＩＳ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ｖ４．４０）。
[0370]データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ （ｖ６．０７）を用いて解析した。群間の差を、一元配置分析、続いてスチューデントｔ検定を用いて評価した。データは、ｐ＜０．０５で統計的に有意とみなした。データを平均±ＳＥＭとして表した。
[0371]ＴＡＡ処置ラットからの肝臓は、ビヒクル対照と比較して有意に大きなコラーゲン沈着領域を示した（１．２７±０．１４対１３．２５±１．５３；ｐ＜０．０００１）。ＴＡＡ対照と比較して、化合物Ｂでの処置は、１ｍｇ／ｋｇ／日（７．０８±１．１３；ｐ＜０．０００１）、３ｍｇ／ｋｇ／日（９．３６±０．８９；ｐ＜０．０５）、および１０ｍｇ／ｋｇ／日（９．００±１．２８；ｐ＜０．０５）でのコラーゲン染色を有意に減少させた。
[0372]図８は、コラーゲン蓄積を示すシリウスレッド染色肝臓のスライドの像を示す。組織線維化の尺度である染色は、ＴＡＡ対照動物と比較して、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂで処置したＴＡＡ群で減少した（図８）。
[0373]図９は、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂでも処置したＴＡＡ処置対照動物におけるコラーゲン蓄積％の低下を示す。
[0374]“Ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ−Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｔａｒｇｅｔｓ， Ｄｏｓｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｎｄｏｗ ｏｆ Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｉｎ Ｖｉｖｏ”；Ｆｅｎｇ Ｈｏｎｇ＊，Ｈｓｉｎ Ｃｈｏｕ＊，Ｉｓａｂｅｌ Ｆｉｅｌ，およびＳｃｏｔｔ Ｌ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ； Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ．２０１３年１月；５８（１）：２５７-２６４． ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０６２０−０１２−２３２５−ｙ．；に記載されている方法を、少し改変して用いた。
[0375]本発明のさまざまな態様を、以下の文章に記載することができる。上記で説明したように、医薬的に許容しうる塩は、“医薬的に許容しうる塩”というフレーズが書かれていなくても、これらの態様に包含されることを理解すべきである。
［１］．ＮＡＳＨの処置を必要としている患者におけるＮＡＳＨの処置方法であって、前記患者に、治療的有効量のｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を投与することを含む、前記方法。
［２］．前記ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を単剤療法として投与する、上記［１］または本発明の他の態様に従った方法。
［３］．前記ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、治療的または予防的有効量の１以上の追加的治療薬と組み合わせて投与する、上記［１］または本発明の他の態様に従った方法。
［４］．追加的治療薬が、ＮＯ経路をアップレギュレートすることが知られている化合物である、上記［３］または本発明の他の態様に従った方法。
［５］．ＮＯ経路をアップレギュレートすることが知られている前記追加的治療薬が、アルギニン、酸化窒素、ＮＯ供与体、ｓＧＣ刺激物質、ｓＧＣ活性化剤またはＰＤＥ５阻害剤から選択される、上記［４］または本発明の他の態様に従った方法。
［６］．前記追加的治療薬がＮＯ供与体である、上記［５］または本発明の他の態様に従った方法。
［７］．ＮＯ供与体が、ニトレート、ニトリット、ＮＯＮＯエートまたはニトロソチオールから選択される、上記［６］または本発明の他の態様に従った方法。
［８］．追加的治療薬がｓＧＣ刺激物質であり、リオシグアト、ネリシグアト、ベリシグアト、ＢＡＹ−４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３またはエトリシグアトから選択される、上記［５］または本発明の他の態様に従った方法。
［９］．追加的治療薬がｓＧＣ刺激物質であり、リオシグアトまたはベリシグアトから選択される、上記［８］または本発明の他の態様に従った方法。
［１０］．追加的治療薬が、アタシグアトまたはシナシグアトから選択されるｓＧＣ活性化剤である、上記［５］または本発明の他の態様に従った方法。
［１１］．追加的治療薬が、スタチン、ＰＰＡＲアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＬＯＸＬ２モノクローナル抗体、アセチルＣｏ−Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト、脂肪酸／胆汁酸コンジュゲート、ガレクチン−３阻害剤、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ＤＧＡＴ１阻害剤またはＩＭＭ−１２４Ｅから選択される、上記［３］または本発明の他の態様に従った方法。
［１２］．処置を必要としている患者が成人である、上記［１］〜［１１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［１３］．処置を必要としている患者が小児である、上記［１］〜［１１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［１４］．処置を必要としている患者が、ＮＡＳＨと診断されている人である、上記［１］〜［１３］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［１５］．処置を必要としている患者が、ＮＡＳＨに関連づけられる特徴的な臨床所見を示す人である、上記［１］〜［１３］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［１６］．ｓＧＣ刺激物質が、他の治療薬での処置の開始前、開始と同時、または開始後に投与される、上記［１］または［３］〜［１３］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［１７］．処置を必要としている患者が臨床的に肥満である、上記［１］〜［１６］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［１８］．処置を必要としている患者が糖尿病または糖尿病前症と診断されている、上記［１］〜［１６］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［１９］．処置を必要としている患者がメタボリックシンドロームと診断されている、上記［１］〜［１６］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［２０］．処置を必要としている患者が標準体重の人である、上記［１］〜［１６］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［２１］．処置を必要としている患者が臨床的に体重過大である、上記［１］〜［１６］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［２２］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、肝臓における脂肪変性または異常な脂肪蓄積のレベルの観察可能または測定可能な低下をもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［２３］．肝臓における脂肪変性または異常な脂肪蓄積の程度の測定可能な低下が、組織生検により決定される、上記［１］〜［２２］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［２４］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、肝臓の炎症または肝炎の程度の観察可能または測定可能な低下をもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［２５］．肝臓の炎症または肝炎の程度の測定可能な低下が、組織生検または核磁気共鳴弾性率計測により決定される、上記［１］〜［２１］または［２４］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［２６］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、肝臓の線維化、硬変または硬化の程度の観察可能または測定可能な低下をもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［２７］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、肝臓の脂肪変性、炎症および線維化のレベルの観察可能または測定可能な低下を同時にもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［２８］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、疲労の観察可能または測定可能な低減をもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［２９］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、衰弱の観察可能または測定可能な低減をもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［３０］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、肝酵素レベルの上昇の観察可能または測定可能な低減をもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［３１］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬との組み合わせて投与することが、炎症性サイトカインレベルの上昇の観察可能または測定可能な低減をもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［３２］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、体重減少の観察可能または測定可能な抑制をもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［３３］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩、またはｓＧＣ刺激物質もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することが、１以上の臨床所見の部分的または全体的正常化によって決定されるＮＡＳＨの全体的または部分的逆転を目的とするか、そのような逆転をもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［３４］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することが、ＮＡＳＨから硬変への進行の減速または中断を目的とするか、そのような減速または中断をもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［３５］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することが、ＮＡＳＨと診断されている患者の生存期間の延長を目的とするか、そのような延長をもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［３６］．ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することが、患者が肝移植を受ける必要性の低減または完全な排除を目的とするか、そのような低減または完全な排除をもたらす、上記［１］〜［２１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［３７］．ｓＧＣ刺激物質が式ＩＡの物質または医薬的に許容しうるその塩である、上記［１］〜［３６］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［３８］．ｓＧＣ刺激物質が式ＩＢの物質または医薬的に許容しうるその塩である、上記［１］〜［３７］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［３９］．ｓＧＣ刺激物質が式ＩＣの物質または医薬的に許容しうるその塩である、上記［１］〜［３８］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［４０］．ｓＧＣ刺激物質が、以下に示す物質または医薬的に許容しうるその塩から選択される、上記［１］〜［３９］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法：
［４１］．ｓＧＣ刺激物質が、表Ｘ、ＸＸ、ＸＸＸ、ＩＶまたはＸＩＶのいずれか１つに示したものから選択される、上記［１］〜［３６］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った方法。
［４２］．ＮＡＳＨの処置を必要としている患者においてＮＡＳＨの処置に用いるための、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物。
［４３］．前記ｓＧＣ刺激物質が、上記［３７］、［３８］、［３９］、［４０］、または［４１］のいずれか１つに示したもの、または本発明の他の態様に従ったものから選択される、上記［４２］、または本発明の他の態様に従った医薬組成物。
［４４］．ＮＡＳＨの処置を必要としている患者においてＮＡＳＨの処置に用いるための、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩および１以上の追加的治療薬を含む医薬組成物。
［４５］．前記ｓＧＣ刺激物質が、上記［３７］、［３８］、［３９］、［４０］、または［４１］のいずれか１つに示したもの、または本発明の他の態様に従ったものから選択される、上記［４４］、または本発明の他の態様に従った医薬組成物。
他の態様
[0376]本開示に引用したすべての公表物および特許は、個々の公表物および特許出願のそれぞれが、具体的そして個別に参考として援用されることが示されている場合、同じ程度で本明細書中で参考として援用される。参考として援用される任意の特許または公表物で用語の意味が、本開示で用いられる用語の意味と矛盾する場合、本開示の用語の意味が優先される。さらに、上記解説は、本発明の代表的態様について開示し、記載しているに過ぎない。当業者なら、そのような解説ならびに添付する図面および特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲に定義する本発明の精神および範囲から逸脱することなく、これにさまざまな変更、修正および変動を加えることができることを、容易に理解するであろう。

Claims (52)

  1. ＮＡＳＨの処置を必要としている患者におけるＮＡＳＨの処置方法であって、前記患者に、治療的有効量のｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を投与することを含む、前記方法。
  2. 前記ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を単剤療法として投与する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、治療的または予防的有効量の１以上の追加的治療薬と組み合わせて投与する、請求項１に記載の方法。
  4. 追加的治療薬が、ＮＯ経路をアップレギュレートすることが知られている化合物である、請求項３に記載の方法。
  5. ＮＯ経路をアップレギュレートすることが知られている前記追加的治療薬が、アルギニン、酸化窒素、ＮＯ供与体、ｓＧＣ刺激物質、ｓＧＣ活性化剤またはＰＤＥ５阻害剤から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記追加的治療薬がＮＯ供与体である、請求項５に記載の方法。
  7. ＮＯ供与体が、ニトレート、ニトリット、ＮＯＮＯエートまたはニトロソチオールから選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 追加的治療薬がｓＧＣ刺激物質であり、リオシグアト、ネリシグアト、ベリシグアト、ＢＡＹ−４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３またはエトリシグアトから選択される、請求項５に記載の方法。
  9. 追加的治療薬がｓＧＣ刺激物質であり、リオシグアトまたはベリシグアトから選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 追加的治療薬が、アタシグアトまたはシナシグアトから選択されるｓＧＣ活性化剤である、請求項５に記載の方法。
  11. 追加的治療薬が、スタチン、ＰＰＡＲアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＬＯＸＬ２モノクローナル抗体、アセチルＣｏ−Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト、脂肪酸／胆汁酸コンジュゲート、ガレクチン−３阻害剤、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ＤＧＡＴ１阻害剤またはＩＭＭ−１２４Ｅから選択される、請求項３に記載の方法。
  12. 処置を必要としている患者が成人である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 処置を必要としている患者が小児である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  14. 処置を必要としている患者が、ＮＡＳＨと診断されている人である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  15. 処置を必要としている患者が、ＮＡＳＨに関連づけられる特徴的な臨床所見を示す人である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  16. ｓＧＣ刺激物質が、他の治療薬での処置の開始前、開始と同時、または開始後に投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  17. 処置を必要としている患者が臨床的に肥満である、請求項１に記載の方法。
  18. 処置を必要としている患者が糖尿病または糖尿病前症と診断されている、請求項１に記載の方法。
  19. 処置を必要としている患者がメタボリックシンドロームと診断されている、請求項１に記載の方法。
  20. 処置を必要としている患者が標準体重の人である、請求項１に記載の方法。
  21. 処置を必要としている患者が臨床的に体重過大である、請求項１に記載の方法。
  22. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、肝臓における脂肪変性または異常な脂肪蓄積のレベルの観察可能または測定可能な低下をもたらす、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 肝臓における脂肪変性または異常な脂肪蓄積の程度の測定可能な低下が、組織生検により決定される、請求項２２に記載の方法。
  24. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、肝臓の炎症または肝炎の程度の観察可能または測定可能な低下をもたらす、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  25. 肝臓の炎症または肝炎の程度の測定可能な低下が、組織生検または核磁気共鳴弾性率計測により決定される、請求項２４に記載の方法。
  26. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、肝臓の線維化、硬変または硬化の程度の観察可能または測定可能な低下をもたらす、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  27. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、肝臓の脂肪変性、炎症および線維化のレベルの観察可能または測定可能な低下を同時にもたらす、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  28. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、疲労の観察可能または測定可能な低減をもたらす、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  29. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、衰弱の観察可能または測定可能な低減をもたらす、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  30. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、肝酵素レベルの上昇の観察可能または測定可能な低減をもたらす、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  31. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、炎症性サイトカインレベルの上昇の観察可能または測定可能な低減をもたらす、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  32. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて投与することが、体重減少の観察可能または測定可能な抑制をもたらす、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  33. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩、またはｓＧＣ刺激物質もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することが、１以上の臨床所見の部分的または全体的正常化によって決定されるＮＡＳＨの全体的または部分的逆転を目的とするか、そのような逆転をもたらす、請求項１に記載の方法。
  34. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することが、ＮＡＳＨから硬変への進行の減速または中断を目的とするか、そのような減速または中断をもたらす、請求項１に記載の方法。
  35. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することが、ＮＡＳＨと診断されている患者の生存期間の延長を目的とするか、そのような延長をもたらす、請求項１に記載の方法。
  36. ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を、単独または他の治療薬と組み合わせて、処置を必要としている患者に投与することが、患者が肝移植を受ける必要性の低減または完全な排除を目的とするか、そのような低減または完全な排除をもたらす、請求項１に記載の方法。
  37. ｓＧＣ刺激物質が、式ＩＡの物質または医薬的に許容しうるその塩である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法
    ［式中：
    Ｘは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＣｌおよびＣＦから選択され；
    環Ｂは、フェニルであるか、または１もしくは２個の環窒素原子を含有する６員ヘテロアリール環であり、あるいは、環Ｂはチオフェンであり；
    ｎは、０であるか、または１〜３から選択される整数であり；
    各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３−８脂環式環から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれ、および前記Ｃ３−８脂環式基のそれぞれは、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
    各ＲＢは、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはＣ３−８脂環式環から選択され；これに関し、Ｃ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれ、およびＣ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
    ＪＡは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−ＮＲａＲｂから選択され、これに関し、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは３〜６個のシクロアルキル環から選択され；
    ＪＤは、水素であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノもしくはメチルから選択され；
    Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成し；これに関し、前記４〜８員複素環式環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｒ１およびＲ２が付着している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、そして最大５例のＲ５によって置換されていてもよく；または
    あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ１−６アルキル−ＲＹから選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環基のそれぞれ、前記５もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれ、および各前記Ｃ１−６アルキル−ＲＹの前記Ｃ１−６アルキル部分のそれぞれは、独立して、最大５例のＲ５ａで置換されていてもよく；ただし、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素であることはなく、ＸがＣＨ、Ｃ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＣｌまたはＣＦの１つである場合、Ｒ１およびＲ２はどちらもピリジンまたはピリミジンではないという条件が付き；または
    あるいは、ＪＤおよびＲ１またはＲ２の１つは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最大２個のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環であって、最大３例のオキソまたは−（Ｙ）−Ｒ９で置換されていてもよいものを、形成することができ；
    これに関し、Ｙは、存在しないか、最大６例のフルオロによって置換されていてもよいＣ１−６アルキル鎖の形態にある連結であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロ芳香環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ３−６シクロアルキル環、各前記４〜８員複素環式環、および各前記５〜６員ヘテロ芳香環は、最大３例のＲ１１で置換されていてもよく；
    各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＣＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＯＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２および−Ｎ＝ＯＲ１２から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、独立して、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、フェニルまたは−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）の最大３例によって置換されていてもよく；
    これに関し、各Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、各５もしくは６員ヘテロアリール環および各前記４〜７員複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；そして
    これに関し、各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、各５もしくは６員ヘテロアリール環および各前記４〜７員複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；
    ＲＹは、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロ芳香環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロ芳香環のそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロ芳香環のそれぞれは、最大５例のＲ５ｃで置換されていてもよく；
    各Ｒ５ｃは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、および前記フェニル基のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある第１の環および第２の環を含有し、前記第１の環は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記第２の環は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
    各Ｒ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、各５もしくは６員ヘテロアリール環および各前記４〜７員複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３−８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、および各５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；あるいは
    ＲＹの同一または異なる環原子に付着している２例のＲ５ｃは、前記環原子または原子（複数）と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ’’（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒ’’は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
    各Ｒ５ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から選択され；これに関し、各５もしくは６員ヘテロアリール環および各前記４〜７員複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
    各Ｒ６ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、これに関し、前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
    Ｒ１またはＲ２の１つが、最大５例のＲ５ａで置換されているＣ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１またはＲ２の同一または異なる環原子に付着している２例のＲ５ａは、前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員複素環式環を形成して、２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員複素環式環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）またはハロゲンの最大２例によって置換されていてもよく；Ｒ’は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
    各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、各前記ベンジル、または各前記フェニル基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；前記二環式基は、縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２は、フェニル環であるか、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大６例によって置換されていてもよく；
    各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、または４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）またはオキソの最大３例で置換されていてもよく；または
    窒素原子に付着しているＲ１およびＲ２が、最大５例のＲ５で置換されている４〜８員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成している場合、前記環の同一または異なる原子に付着している２例のＲ５は、前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系の２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、前記４〜６員複素環式環、前記フェニルまたは前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
    ｐは、０、１または２から選択される整数であり；
    環Ｃは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有する単環式５員ヘテロアリール環であり；これに関し、前記単環式５員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；
    各ＪＣは、独立して、ハロゲンか、あるいは、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって独立して置換されていてもよいＣ１−４脂肪族から選択される］。
  38. ｓＧＣ刺激物質が、式ＩＢの物質または医薬的に許容しうるその塩である、請求項３７に記載の方法：
    ［式中：
    ＪＤは、水素またはハロゲンから選択され；ＪＢはハロゲンであり、そして
    Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成し；これに関し、前記４〜８員複素環式環または前記５員ヘテロアリール環は、Ｒ１およびＲ２が付着している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、そして最大５例のＲ５ｅによって置換されていてもよく；
    各Ｒ５ｅは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、ベンジル、フェニル、またはオキソ基から選択され；これに関し、各前記フェニル環および各前記ベンジル基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）の最大３例で置換されていてもよく；各前記Ｃ１−６アルキル、各前記−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−４アルキル部分、および各前記Ｃ３−８シクロアルキル環は、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；これに関し
    各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３−８シクロアルキル環から選択され；これに関し、各前記Ｃ１−６アルキル、各前記Ｃ２−４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、および各前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
    Ｒ１、Ｒ２ならびにＲ１およびＲ２が付着している窒素によって形成される前記環の同一または異なる原子に付着している２例のＲ５ｅは、前記原子または原子（複数）と一緒になって、所望により、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系の２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらすことができ、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；Ｒは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
    あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜１０員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール、フェニル、またはＣ１−６アルキル−ＲＹから選択され；これに関し、前記４〜１０員複素環式環のそれぞれ、および前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、各前記Ｃ１−６アルキル−ＲＹ部分の前記Ｃ１−６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜１０員複素環式環基のそれぞれ、前記５もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれは、独立して、最大５例のＲ５ｆで置換されていてもよく；ただし、Ｒ１またはＲ２はどちらも、ピリジンまたはピリミジンではなく；
    ＲＹは、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；これに関し、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロ芳香環のそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、および前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、最大５例のＲ５ｇで置換されていてもよく；
    各Ｒ５ｆは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ａ、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＯＣＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＲ６ａ、フェニル、またはオキソ基から選択され；これに関し、各前記フェニル基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）の最大３例で置換されていてもよく；各前記Ｃ７−１２アラルキル、各前記Ｃ１−６アルキル、各前記−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ａの各前記Ｃ１−４アルキル部分、および各前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
    各Ｒ６ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３−８シクロアルキル環から選択され；これに関し、各前記Ｃ１−６アルキル、各前記Ｃ２−４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、および各前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
    Ｒ１またはＲ２の１つが、最大５例のＲ５ｆで置換されているＣ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１またはＲ２の同一または異なる環原子に付着している２例のＲ５ｆは、前記原子または原子（複数）と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員複素環式環を形成して、２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらし、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員複素環式環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）またはハロゲンの最大２例によって置換されていてもよく；Ｒ’は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
    各Ｒ５ｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ｂ、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＯＣＯＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＲ６ｂ、フェニル、またはオキソ基から選択され；これに関し、各前記フェニルおよび各前記ベンジル基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）の最大３例で置換されていてもよく；各前記Ｃ１−６アルキル、各前記（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１−４アルキル部分、および各前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
    各Ｒ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３−８シクロアルキル環から選択され；これに関し、各前記Ｃ１−６アルキル、各前記Ｃ２−４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、および各前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、独立して、最大３例のハロゲンで置換されていてもよく；
    あるいは、ＲＹの同一または異なる環原子に付着している２例のＲ５ｇは、前記環原子または原子（複数）と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、２つの環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環式系をもたらし、これに関し、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ’’（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最大３例によって置換されていてもよく；そして
    Ｒ’’は、水素またはＣ１−２アルキルである］。
  39. ｓＧＣ刺激物質が、式ＩＣの物質または医薬的に許容しうるその塩である、請求項３８に記載の方法：
    ［式中：
    ＪＢは、ハロゲンであり；
    Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
    Ｒ２は、独立して最大３例のＲ５ａによって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である］。
  40. ｓＧＣ刺激物質が、以下に示す物質または医薬的に許容しうるその塩から選択される、請求項３９に記載の方法：
    および
  41. ｓＧＣ刺激物質が、表Ｘ、ＸＸ、ＸＸＸ、ＩＶまたはＸＩＶのいずれか１つに示したものから選択される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  42. ｓＧＣ刺激物質が、動物モデルにおいて血漿中より肝臓で何倍も高い濃度を達成するものである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  43. 肝臓中の化合物濃度と血漿中の化合物濃度の比が５０対１より大きい、請求項４２に記載の方法。
  44. 肝臓中の化合物濃度と血漿中の化合物濃度の比が３０対１より大きい、請求項４２に記載の方法。
  45. 肝臓中の化合物濃度と血漿中の化合物濃度の比が５対１より大きい、請求項４２に記載の方法。
  46. ｓＧＣ刺激物質が、健康な被験者に経口投与したときに低血圧を生じさせないものである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  47. ｓＧＣ刺激物質が、被験者に経口投与したときに、収縮期もしくは拡張期血圧測定値のいずれかにおいて、または両方で同時に、少なくとも１０ｍｍＨｇの低下をもたらさないものである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  48. ｓＧＣ刺激物質が、正常血圧を示す被験者に経口投与したときに、収縮期もしくは拡張期血圧測定値のいずれかにおいて、または両方で同時に、少なくとも１０ｍｍＨｇの低下をもたらさないものである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  49. ＮＡＳＨの処置を必要としている患者においてＮＡＳＨの処置に用いるための、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物。
  50. 前記ｓＧＣ刺激物質が、請求項３７〜４１のいずれか一項に示したものから選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
  51. ＮＡＳＨの処置を必要としている患者においてＮＡＳＨの処置に用いるための、ｓＧＣ刺激物質または医薬的に許容しうるその塩および１以上の追加的治療薬を含む医薬組成物。
  52. 前記ｓＧＣ刺激物質が、請求項３７〜４１のいずれか一項に示したものから選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。












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