JP6564785B2 - フマレート−ｃｏ−放出分子ハイブリッド、炎症性疾患又は心血管疾患の治療におけるそれらの使用及びそれらの調製方法 - Google Patents

フマレート−ｃｏ−放出分子ハイブリッド、炎症性疾患又は心血管疾患の治療におけるそれらの使用及びそれらの調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、ヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）活性及びＨＯ−１タンパク質発現を活性化することができるハイブリッドフマレート−ＣＯ−放出分子、それらの合成、並びに治療用途におけるそれらの使用、特に、炎症性疾患及び心血管疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
ＨＯ−１／ＣＯ系は、重金属、反応性酸素種、リポ多糖（ＬＰＳ）及びその他の炎症性プロセスにより媒介される様々なストレス状態により与えられるダメージに対する防御の重要な部分であり、これにより、細胞保護及び抗炎症反応の調節において極めて重要な役割を担う。
制限された時間、低用量（２５０ｐｐｍ）で投与されるＣＯガスは、心血管機能障害、肺高血圧症、並びに敗血症及び炎症性腸疾患のような炎症状態のモデルにおいて、ＨＯ−１の多くの有益な効果を再現（回復）することを示した。
ＨＯ−１／ＣＯ治療ポテンシャルの興味深さから、制御された量のＣＯを生体系に遊離させる化合物（ＣＯ−放出分子、ＣＯ−ＲＭ）が開発されており、ＣＯ放出に関連する多様な薬理効果を与えることが証明されている。文献に記載されている薬理活性のあるＣＯ−ＲＭの大部分は、Ｒｕ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｃｏ及びＭｏの何れかを含有する金属カルボニルである。
転写因子Ｎｒｆ２は、ダメージを修復し、細胞恒常性を回復させるいくつかの抗酸化遺伝子及び解毒遺伝子の発現を調節するような細胞ストレス反応の重要な開始剤である。この誘導性反応の一部として、ヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）が、ＣＯ、ビリベルジン／ビリルビン及び鉄を生み出すヘム、重要なシグナル伝達並びに酸化ストレス及び炎症に対する保護分子を利用することにより優れた役割を果たす。
Ｎｒｆ２／ＨＯ−１活性剤として作用する多くの化学物質が、同定されており、中でも、クルクミン（ＨＯ−１発現を増加させることが分かった最初の化学物質）及びカルコンを含めて、α，β−不飽和カルボニル官能基を有するいくつかの天然由来の化合物が、同定されている。現在、Ｎｒｆ２／ＨＯ−１活性剤のリストは拡大し、数百の化合物を含む。Ｎｒｆ２／ＨＯ−１活性剤は、それらの作用機序により、細胞ストレス反応をマウントするのに時間を要するため、絶対不可欠な有益な効果にもかからわず遅れが生じる。
放出ＣＯを急速に放出し、同時に長期持続Ｎｒｆ２依存性保護プロテオームを刺激する両能力を有する分子を合成することは、これらの経路が組織保護のために重要である疾患において、単独のＣＯ−ＲＭ又はＮｒｆ２活性化剤と比較して、有意な治療上の利点を与える。したがって、このような分子が必要とされる。
Zhu et al. (J. Organomet. Chem. 2006, 691, 485-490)は、化合物［Ｃｏ２（ＣＯ６）（μＨ２ＣＣＨ２Ｏ）−］２（ＣＯ）２を開示している。しかしながら、高分子材料の合成用途でのＣ２Ｃｏ２Ｒ２を含む混合金属結合アルキン架橋バタフライクラスターにおけるその使用のみに言及している。
ＷＯ２０１２／０７６６９６は、ＣＯ放出分子に結合したクルクミン誘導体を開示する。しかしながら、本発明の発明者らは、これらの分子が一酸化炭素を放出しないことを明らかにした。このようにＣＯを放出しないことにより、ＣＯによるＨＯ−１の活性化に関する多様な有利な治療効果を示さない分子がもたらされる。
また、ＷＯ ２００８／００３９５３は、ＣＯのヒト及び動物への治療送達のための式（Ｉ）：Ｍｎ（ＣＯ）４ＸＹ（式中、Ｘ及びＹは、単座配位子であるか、或いは一緒になって二座配位子を形成する。）のＣＯ放出分子を説明する。より具体的に、ＷＯ２００８／００３９５３は、ＣＯ放出化合物３６４（ただし、Ｘが、Ｏ（Ｏ）ＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨを示し、ＹがＢｒを示す。）を開示する。しかしながら、この分子は、ＣＯ放出能が乏しいことが示された。
意外なことに、フマレート部分及びＣＯ放出分子（ＣＯＲＭ）を含むハイブリッド分子が、ＣＯを急速に遊離させ、Ｎｒｆ２／ＨＯ−１経路を活性化し、細胞の炎症防御及び向上した治療効果の二重活性化をもたらすことができることが発見された。
本発明は、１つのＣＯＲＭ部分を有する化合物（モノＣＯＲＭ化合物）及び２つのＣＯＲＭ部分を有する化合物（ビＣＯＲＭ化合物）の両方に関する。発明者らは、両方のタイプの分子が、向上した治療活性を有することを発見した。さらに、モノＣＯＲＭ分子は、非常に急速に高レベルのＣＯを放出し、それにより、「バースト効果」を発揮することが観察された。その一方で、ビＣＯＲＭ化合物は、より高いレベルのＣＯ（特に第二のＣＯＲＭ部分の存在による）を放出するが、あまり急速ではなく、より長い期間にわたって放出する。したがって、本発明のモノＣＯＲＭ化合物は、「バースト効果」が求められる場合に使用されるだろう。その一方で、本発明のビＣＯＲＭ化合物は、長期にわたる徐放が患者に或いは治療する疾患又は状態により適している場合に使用されるだろう。
したがって、本発明は、式（Ｉ）のハイブリッドフマレート一酸化炭素放出分子（フマレートＣＯＲＭ）、それらの医薬上許容される塩、水和物及び溶媒和物に関する：
［式中：
Ａは、
● 単結合、又は
● −Ｚ−Ｑ−（式中：
〇 Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２（式中、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示すか、或いはＲ２及びＺがつながって（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリルを形成する。）を示し、
〇 Ｚは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル−、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＲ３）ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（式中、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、又は（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）を示す。）
を示し、
ＣＯＲＭは、
（式中、
Ｗは、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
Ｌは、ハロゲンのようなイオン配位子、又はＢＦ４若しくはＰＦ６のような対イオンを示し、
Ｍは、Ｒｈ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｖ又はＦｅを示し、好ましくは、Ｃｏ、Ｒｕ又はＭｎを示し、
ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される整数である。）
の中から選択されるカルボニル金属錯体を示し、
好ましくは、ＣＯＲＭは、

（式中、
Ｗは、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
Ｌは、ハロゲンのようなイオン配位子、又はＢＦ４又はＰＦ６のような対イオンを示す。）
の中から選択されるカルボニル金属錯体を示し、
Ｒ１は、
● −Ｑ’−Ｙ（式中、
〇 Ｑ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５（式中、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）を示し、
〇 Ｙは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ７−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６（式中、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、又は（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）、−ＣＨ２（ＣＨＯＲ６）ＣＨ２−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）を示す。）、又は
● Ａ’−ＣＯＲＭ’（式中、Ａ’及びＣＯＲＭ’は、それぞれＡ及びＣＯＲＭとして定義した通りである。）
を示す。］。
有利には、ＣＯＲＭは：
の中から選択され、より有利には：
の中から選択され、さらに有利には：
の中から選択される。
本発明は、好ましくは、上記式（Ｉ）のハイブリッドフマレート一酸化炭素放出分子（フマレートＣＯＲＭ）、それらの医薬上許容される塩、水和物及び溶媒和物に関する［式中：
Ａは：
● 単結合、又は
● −Ｚ−Ｑ−（式中：
〇 Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２（式中、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示すか、或いはＲ２及びＺがつながって（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリルを形成する）を示し、
〇 Ｚは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル−、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＲ３）ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（式中、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、又は（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）示し、
Ｒ１は：
● −Ｑ’−Ｙ（式中、
〇 Ｑ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５（式中、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）を示し、
〇 Ｙは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ７−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６（式中、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、又は（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）、−ＣＨ２（ＣＨＯＲ６）ＣＨ２−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）を示す。）、
又は、
● Ａ’−ＣＯＲＭ’（式中、Ａ’及びＣＯＲＭ’は、それぞれＡ及びＣＯＲＭとして定義された通りである。）を示し、
Ｒ１が−Ｑ’−Ｙを示す場合、ＣＯＲＭは：
（式中、
Ｗは、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
Ｌは、ハロゲンのようなイオン配位子、又はＢＦ４又はＰＦ６のような対イオンを示し、
Ｍは、Ｒｈ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｖ又はＦｅを示し、好ましくは、Ｃｏ、Ｒｕ又はＭｎを示し、
ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される整数である。）
の中から選択されるカルボニル金属錯体を示し；
Ｒ１がＡ’−ＣＯＲＭ’を示す場合は、ＣＯＲＭは：

（式中、
Ｗは、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
Ｌは、ハロゲンのようなイオン配位子、又はＢＦ４又はＰＦ６のような対イオンを示し、
Ｍは、Ｒｈ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｖ又はＦｅを示し、好ましくは、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｒｕ又はＭｎを示し、
ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される整数である。）
の中から選択されるカルボニル金属錯体を示し；
好ましくは、ＣＯＲＭは：
（式中、
Ｗは、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
Ｌは、ハロゲンのようなイオン配位子、又はＢＦ４又はＰＦ６のような対イオンを示し、
Ｍは、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｖ又はＦｅを示し、好ましくは、Ｆｅ、Ｒｕ又はＭｎを示し、
ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される整数である。）
の中から選択されるカルボニル金属錯体を示し、
さらに好ましくは、ＣＯＲＭは：
（式中、
Ｗは、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
Ｌは、ハロゲンのようなイオン配位子、又はＢＦ４又はＰＦ６のような対イオンを示し、
Ｍは、Ｆｅ又はＭｎを示し、
ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される整数である。）
の中から選択されるカルボニル金属錯体を示す。］。
本発明は、さらに好ましくは、式（Ｉａ）のハイブリッドフマレート一酸化炭素放出分子（フマレートＣＯＲＭ）、それらの医薬上許容される塩、水和物及び溶媒和物に関する：
（式中、Ａ、ＣＯＲＭ及び−Ｑ’−Ｙは、式（Ｉ）で定義された通りである。）。
ＣＯＲＭが、式：
のカルボニル金属錯体を示す場合、Ｍは、Ｒｈ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｖ又はＦｅを示し、好ましくは、Ｃｏ、Ｒｕ又はＭｎを示し、ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される整数である。より好ましくは、ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される１ないし４の整数である。特に、ＭがＲｈを示す場合は、ｎは２を示し；ＭがＣｏを示す場合、ｎは２を示し；ＭがＲｕを示す場合は、ｎは２を示し；ＭがＭｎを示し、ｎは３を示し；ＭがＭｏを示す場合は、ｎは３を示し；ＭがＶを示す場合は、ｎは４を示し；ＭがＦｅを示す場合は、ｎは３を示す。
有利には、Ｑは、Ｏ又はＮＲ２を示し、好ましくは、Ｏを示し、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す。
有利には、Ｚは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−又は−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示し、Ｒ３は、ヘテロアリール又は（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリルを示す。
有利には、Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２（式中、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す。）を示し、Ｚは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（式中、Ｒ３は、ヘテロアリール又は（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリルを示す。）を示す。
より有利には、Ｚは：−ＣＨ２−ＣＨ２−、
を示す。
有利には、ＣＯＲＭは：
の中から選択され、より有利には、
の中から選択され、さらに有利には、
の中から選択される。
有利には、Ｑ’は、Ｏ又はＮＲ５であり、好ましくは、Ｏである。
有利には、Ｙは、Ｈ；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル；−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリールの中から選択される。
第一実施形態によれば、本発明は、フマレート部分が、一方の側で、ＣＯ放出カルボニル錯体により置換され、他方の側で、酸、エステル、チオエステル又はアミドにより置換された式（Ｉａ）のハイブリッドフマレート一酸化炭素放出分子（フマレート−ＣＯ−ＲＭ）に関する：
（式中、Ａ、ＣＯＲＭ及び−Ｑ’−Ｙは、式（Ｉ）で定義された通りである。）。
意外なことに、式（Ｉａ）の化合物が、早い速度でＣＯを放出することができることが見出された。例えば、式（Ｉａ）の化合物の実例となる以下の実施例の化合物Ａは、実施例で説明されるｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、およそ３８分の半減期でＣＯを放出することができ、これは、本発明の意味においての速い速度である。したがって、式（Ｉａ）の化合物は、比較的速い生物活性に有利である。さらに、実験は、１つのみのＣＯＲＭ基を含む本発明の化合物が、Ｎｒｆ２の強力な活性剤であり、ＨＯ−１タンパク質発現誘導剤であり、ジメチルフマレートよりも効果的であるということを証明する。
この第一実施形態のいくつかの有利な化合物は、式（Ｉａ１）を有する：
（式中：
Ｍは、Ｍｎ（ＣＯ）４又はＲｕ（ＣＯ）３Ｃｌを示し、
Ｑ、Ｑ’、Ｗ、Ｚ及びＹは、式（Ｉ）で定義された通りである。）。
有利には、式（Ｉａ１）の化合物において、Ｚ−Ｗが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７−、
（式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す。）
である。
有利には、Ｑは、Ｏ又はＮＲ２であり、好ましくは、Ｏである。
有利には、Ｑ’は、Ｏ又はＮＲ５であり、好ましくは、Ｏである。
有利には、Ｙは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルを示す。
この第一実施形態のいくつかの他の有利な化合物は、式（Ｉａ２）を有する：
（式中：
Ｑ’及びＹは、式（Ｉ）で定義された通りである。）。
有利には、Ｙは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルを示し、Ｑ’は、Ｏを示す。
この第一実施形態のいくつかのさらに有利な化合物は、式（Ｉａ３）を有する：
（式中：
Ｑ、Ｑ’、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）で定義された通りである。）。
有利には、Ｙは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルであり、Ｑ’は、Ｏであり、Ｑ及びＺは、式（Ｉ）で定義された通りである。より有利には、Ｑ−Ｚは、セリン、システイン、チロシン又はリジンのようなアミノ酸側鎖である。
この第一実施形態のさらに有利な化合物は、式（Ｉａ４）を有する：
（式中：
Ｍｘ（ＣＯ）ｙは、Ｃｏ２（ＣＯ）６又はＣｏ４（ＣＯ）１０を示し、
Ｑ’、Ｑ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）で定義された通りである。）。
有利には、Ｙは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルであり、Ｑ’はＯであり、Ｑ及びＺは、式（Ｉ）で定義された通りである。
より有利には、Ｑは、Ｏであり、Ｚは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
第二実施形態において、本発明は、フマレート部分が、両方の側でＣＯ放出カルボニル錯体により置換されたハイブリッドフマレート一酸化炭素放出分子（フマレート−ＣＯ−ＲＭ）に関する。
これらの二金属化合物は、一金属化合物と比較してより多量のＣＯを長期にわたって放出し、それにより、長期にわたって生物活性が持続するため有利であることが見出された。例えば、以下で説明する式（Ｉｃ）の化合物の実例である下記実施例の化合物Ｂは、実施例で説明されるｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で４８０分にわたってＣＯを放出することができ、これは、本発明の意味において、長期である。
この第二実施形態の一部の化合物では、ハイブリッドフマレート一酸化炭素放出分子は、式（Ｉｂ）に従い、一方の側で１つのＣＯ放出カルボニル錯体により置換され、他方の側で異なるＣＯ放出カルボニル錯体により置換されている：
（式中、Ａ−ＣＯＲＭ及びＡ’−ＣＯＲＭ’は、式（Ｉ）の上記又は下記の定義の通りである。）。
有利には、ＣＯＲＭ及びＣＯＲＭ’は、それぞれ、
（式中、Ｍは、Ｍｎ（ＣＯ）４又はＲｕ（ＣＯ）３Ｃｌである。）
である。
有利には、式（Ｉｂ）の化合物では、Ａは、Ｑ−Ｚ−Ｗ（式中、Ｚ−Ｗは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７−、
（式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す。）である。）であり、Ａ’は、Ｑ’−Ｚ’（式中、Ｚ’は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）である。
有利には、Ｑは、Ｏ又はＮＲ２であり、好ましくは、Ｏであり、Ｑ’は、Ｏ又はＮＲ２であり、好ましくは、Ｏである。
有利には、第二実施形態の化合物は、フマレート部分が、両方の側で同一のＣＯ−放出カルボニル錯体により置換されている式（Ｉｃ）を有する：
（式中、Ａ−ＣＯＲＭは、式（Ｉ）の化合物で定義された通りである。）。
この実施形態では、ＣＯＲＭは、好ましくは：
（式中、
Ｗは、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
Ｌは、ハロゲンのようなイオン配位子、又はＢＦ４又はＰＦ６のような対イオンを示し、
Ｍは、Ｒｈ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｖ又はＦｅを示し、好ましくは、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｒｕ又はＭｎを示し、
ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される整数である。）
の中から選択されるカルボニル金属錯体を示し；
好ましくは、ＣＯＲＭは：
（式中、
Ｗは、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
Ｌは、ハロゲンのようなイオン配位子、又はＢＦ４又はＰＦ６のような対イオンを示し、
Ｍは、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｖ又はＦｅを示し、好ましくは、Ｆｅ、Ｒｕ又はＭｎを示し、
ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される整数である。）
の中から選択されるカルボニル金属錯体を示し；
さらに好ましくは、ＣＯＲＭは：
（式中、
Ｗは、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
Ｌは、ハロゲンのようなイオン配位子、又はＢＦ４又はＰＦ６のような対イオンを示し、
Ｍは、Ｆｅ又はＭｎを示し、
ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される整数である。）
の中から選択されるカルボニル金属錯体を示す。
式（Ｉｃ）のいくつかの有利な化合物は、式（Ｉｃ１）を有する：
（式中：
Ｍは、Ｍｎ（ＣＯ）４又はＲｕ（ＣＯ）３Ｃｌを示し、
Ｑ及びＺは、式（Ｉ）で定義された通りである。）。
有利には、式（Ｉｃ１）の化合物において、Ｚ−Ｗは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７−、
（式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す。）
である。
有利には、Ｑは、Ｏ又はＮＲ２であり、好ましくは、Ｏである。
いくつかの他の有利な式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｃ２）を有する。
いくつかのさらに有利な式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｃ３）を有する：
（式中：
Ｑ及びＺは、式（Ｉ）で定義された通りである。）。
有利には、Ｑ−Ｚは、アミノ酸（例えば、セリン、システイン、チロシン又はリジン）の側鎖である。
さらに有利な式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｃ４）を有する：
（式中：
Ｍｘ（ＣＯ）ｙは、Ｃｏ２（ＣＯ）６又はＣｏ４（ＣＯ）１０を示し、好ましくは Ｃｏ４（ＣＯ）１０を示し、
Ｑ及びＺは、式（Ｉ）で定義された通りである。）。
より有利には、Ｑは、Ｏであり、Ｚは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
有利には、式（Ｉ）の化合物は：
の中から選択される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
である。
また、本発明は、既定の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物又はその水和物、及び少なくとも１の 医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、有利には、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は直腸経路での投与に適している。また、本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾルを用いて吸入投与してもよい。活性成分は、従来の医薬担体と混合して単位投与形態で動物又はヒトに投与することができる。
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、主な活性成分を、医薬ビヒクル及び当業者に公知のその他の従来の賦形剤と混合する。
本発明の化合物は、医薬組成物中にて、１日０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の用量で用いることができ、１日１回１つの用量のみで投与或いは１日で複数の用量（例えば１日２回）で投与することができる。毎日の投与量は、有利には、５ｍｇから５００ｍｇの間に含まれ、より有利には、１０ｍｇから２００ｍｇの間に含まれる。しかしながら、これらの範囲外の用量を使用する必要性があり得る。これは、当業者により見出され得る。
さらに、本発明は、薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物若しくはその水和物、又は少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物若しくはその水和物を含む医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、心血管疾患又は炎症性疾患の治療に用いるための、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物若しくはその水和物、又は少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物若しくはその水和物を含む医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、心血管疾患又は炎症性疾患の治療に用いる医薬の製造のための少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物又はその水和物の使用に関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物若しくはその水和物、又は少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物若しくはその水和物を含む医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含む心血管疾患又は炎症性疾患の治療方法に関する。
本発明に基づく炎症性疾患及び心血管疾患は、例えば、心筋虚血及び心疾患、関節リウマチ、急性及び慢性皮膚創傷（創傷治癒）、炎症性腸疾患、術後イレウス、脳虚血、乾癬、糖尿病、糖尿病性腎症、メタボリックシンドローム、かま状赤血球症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病又はパーキンソン病）、神経因性疼痛、高血圧症、肺動脈高血圧症、敗血症、敗血性又は内毒素性ショック、出血性ショック、多発性硬化症、癌及び慢性閉塞性肺疾患を含む。本発明に基づく好ましい炎症性疾患及び心血管疾患は、皮膚創傷（創傷治癒）、脳及び心臓虚血、乾癬、糖尿病、多発性硬化症、癌及び慢性閉塞性肺疾患である。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの塩、それらの水和物又はそれらの溶媒和物の製造方法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、２つの方法に従って得ることができる。
方法（ａ）：
工程（１）：フマル酸のジアシル塩化物、臭化物、フッ化物又はジ活性化エステル、或いはフマル酸のモノアシル塩化物、臭化物、フッ化物又はモノエステル、モノアミド若しくはモノチオエステルのモノ活性化エステルを：
（式中、Ｚ及びＱは、上記定義の通りである。）
の中から選択される式（ＩＩ）の化合物でエステル化する。
或いは、フマル酸又はフマル酸のモノエステルを：
（式中、Ｚ及びＱは上記定義の通りであり、Ｈａｌは、脱離基（例えば、ハロゲン）又はスルホナート（例えば、トリフルオロメタンスルホナート）を示す。）
の中から選択される式（ＩＩＩ）の化合物でアルキル化してもよい。
工程（２）：工程（１）で得られる化合物を、式Ｌ１Ｌ２Ｍｘ（ＣＯ）ｙ（式中、Ｘは、１又は２であり、ｙは、１ないし１０であり、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、単座配位子を示すか或いはＬ１Ｌ２が二座配位子を示す。）の適切なカルボニル金属錯体と反応させ、任意の脱保護後に式（Ｉ）の化合物を得る。
したがって、本発明は、式（ＩＶ）のフマル酸誘導体の反応を含む式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する：
（式中：
Ｘ１は、式（Ｉ）で定義されるＡ−Ｒ８、Ａ−ＣＯＲＭ、Ａ’−ＣＯＲＭ’又はＱ’−Ｙを示し、
Ｒ８は、式Ｌ１Ｌ２Ｍｘ（ＣＯ）ｙ（式中、ｘは１又は２であり、ｙは１ないし１０であり、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ単座配位子を示すか或いはＬ１Ｌ２が二座配位子を示す。）のカルボニル金属錯体を伴う：
の中から選択される基を示す。）。
方法（ｂ）：
フマル酸のジアシル塩化物、臭化物、フッ化物若しくはジ活性化エステル、或いはフマル酸のモノアシル塩化物、臭化物、フッ化物又はモノ−エステル、モノ−アミド若しくはモノ−チオエステルのモノ活性化エステルを、式Ｈ−Ａ−ＣＯＲＭの化合物でエステル化する。
或いは、フマル酸又はフマル酸のモノエステルは、式Ｈａｌ−Ａ−ＣＯＲＭ（式中、Ａは、上記定義の通りであり、Ｈａｌは、脱離基（例えば、ハロゲン）又はスルホナート（例えば、トリフルオロメタンスルホナート）を示す。）の化合物でアルキル化してもよい。
したがって、本発明は、また、
式（Ｖ）：
（式中：
Ｘ１は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はエステルを示し、有利には、活性化エステルを示し、
Ｘ２は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はエステルを示し、有利には、活性化エステルを示し、
Ａ−ＣＯＲＭ、Ａ’−ＣＯＲＭ’又はＱ’−Ｙは、式（Ｉ）で定義された通りである。）
のフマル酸誘導体の、式Ｈ−Ａ−ＣＯＲＭ（式中、Ａ−ＣＯＲＭは式（Ｉ）で定義された通り。）の化合物との反応、
或いは、
式（Ｉ）の化合物（ただしＸ１及び／又はＸ２がＯＨを示すもの）の、式Ｈａｌ−Ａ−ＣＯＲＭ（式中、Ｈａｌは、脱離基（例えば、ハロゲン）又はスルホナート（例えば、トリフルオロメタンスルホナート）を示す。）の化合物との反応、
を含む式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する。
本発明の意味において、用語「脱離基」とは、求核置換反応の間に求核基に容易に置き換えることができる化学基をいう。
本発明の意味において、表現「活性化エステル」は、フマル酸のカルボニル基の反応性を高めるエステルを指定することを意図する。このような活性化エステル類を、周知の手順に従って、反応前に調製する或いはその場で生成させることができる。
活性化エステル類を調製するのに用いることができる試薬の例としては、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ヘキサフルオロホスフェート２Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、テトラフルオロボレート２−（ｌＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサフルオロホスフェートＯ（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、又は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロロジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなカップリング剤；Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＯＢｔ）、ｌ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡｔ）又はＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホＮＨＳ）のような補助カップリングに関連してもよいものが挙げられる。
官能基は、存在する場合、所望の反応を妨げる傾向があり、例えば、ヘテロ原子（例えば、Ｎ又はＯ）を、合成の進行の間、望ましくない反応を避けるために保護してもよい。
当業者は、保護基が必要な場合に決定する必要がある。適切な保護基は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ「有機合成における保護基」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１））で開示されている。
フマル酸のモノエステル類、即ち、式（ＩＩ）（式中、Ｘ１はＱ’−Ｙを示す。）の化合物は、従来の条件下、フマル酸又はその誘導体の式Ｈ−Ｑ’−Ｙの化合物を用いたエステル化、アミド化又はチオエステル化、或いはフマル酸の式Ｈａｌ−Ｙ（式中、Ｈａｌは、脱離基（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３）を示し、Ｙは、上記定義の通りである。）の化合物を用いたアルキル化により調製することができる。
式（Ｖ）（式中、Ｘ１は、Ａ−ＣＯＲＭを示す。）の化合物は、上記で説明した方法（ｂ）に従ってフマル酸を式Ｈ−Ａ−ＣＯＲＭ又はＨａｌ−Ａ−ＣＯＲＭの化合物と反応させ、必要に応じて、カルボン酸をアシル塩化物、臭化物、フッ化物又は活性化エステルに変換することにより調製することができる。
式（Ｉｃ）の化合物は、フマル酸のジアシルクロリドを、フマレートエステルの量に対して２当量の式Ｈ−Ａ−ＣＯＲＭの化合物又は
の中から選択される２当量の化合物と反応させ、続いて、少なくとも２当量の式Ｌ１Ｌ２Ｍｘ（ＣＯ）ｙ（式中、ｘは、１又は２であり、ｙは、１ないし１０であり、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ単座配位子を示すか、或いはＬ１Ｌ２が二座配位子を示す。）のカルボニル金属錯体と反応させることによる１工程手順で得ることができる。
式（Ｉａ２）及び（１ｃ２）の化合物は、フマレートエステルのモノアシルクロリド又はフマル酸のジアシルクロリドを、適切な量のアニオン性マンガンカルボニル錯体（例えば、Ｎａ＋［Ｍｎ（ＣＯ）５］−）と反応させることにより得ることができる。
方法（ａ）に従う式Ｈ−Ａ−ＣＯＲＭの化合物又は式（Ｉ）の化合物の調製条件は、当技術分野で周知の方法及び手順を含む。
定義：
本発明は、安定した化合物のみを包含する。この点において、「異性体」を言及する場合、安定した異性体のみを考慮する。
明細書及び特許請求の範囲で定義される基、ラジカル又はフラグメントでは、炭素原子の数は、括弧内で特定される。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを指定する。
式中、
は、分子の残りにつながる結合を示す。
２以上のサブグループを含む基については、連結を「−」で示す。例えば、「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル−」は、ラジカルアルキルが、ラジカルアリールに結合し、それ自身アルケニルに結合し、アルキル基及びアルケニル基が、分子の残りに結合することを示す。
本発明の意味において、表現「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１ないし６個の炭素原子を含む環式の、飽和した直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指定する。−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルが挙げられる。明示的に述べない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義は、全ての可能な異性体、特に、構造異性体を含む。例えば、ブチルは、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。
本発明の意味において、表現「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を含み、その少なくとも２つが二重結合で結合する、環式の、飽和した直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指定する。「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」の例としては、エテニル又はビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。明示的に述べない限り、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルの定義は、全ての可能な異性体、特に、構造異性体及び／又は位置異性体を含む。
本発明の意味において、表現「−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、２ないし６個の炭素原子を含み、その少なくとも２つが三重結合で結合する環式の、飽和した直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指定する。「−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。明示的に述べない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルの定義は、全ての可能な異性体、特に、構造異性体及び／又は位置異性体を含む。
本明細書で用いられる用語置換されたとは、水素原子のいずれかを置換基（例えばフッ素）で置き換えることができることを意味する。
本発明の意味において、表現「−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル」は、３ないし１４個の炭素原子を含む飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式構造を指定する。「−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
「−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。明示的に述べない限り、シクロアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのような１個以上の基で置換されていてもよい。
本発明の意味において、表現「−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子で、対応する数の炭素原子が置き換えられた、環中に３、４、５、６、７又は８個の原子を有する飽和の複素環を指定する。「−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル」の例としては、アジリジニル、オキシラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。
用語「アリール」は、第二の飽和、不飽和又は芳香環と縮合していてもよい芳香族の単環式の環を指定する。用語アリールは、以下の実施例に限定されることなく、フェニル、インダニル、インデニル、ナフトイル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフトイル及びジヒドロナフトイルが挙げられる。最も好ましいアリールは、１個の６員芳香環を含むものである。アリール基は、好ましくは、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ、カルボン酸又はカルボン酸エステルからなる群から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい。
用語ヘテロアリールは、１以上の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳの中から選択される１個以上のヘテロ原子に置き換えられた上記定義の単環式又は多環式アリールを指定する。明示的に述べない限り、用語「ヘテロアリール」は、全ての可能な異性体、特に、位置異性体を含む。
ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、好ましくは、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ、カルボン酸又はカルボン酸エステルからなる群から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールは、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル又はチエニルのような環中に５又は６個の原子を有するものである。
本明細書で用いられるような用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指定する。
本発明では、用語「医薬上許容される」は、医薬組成物の調製に有用なもの、及び医薬用途において一般的に安全で非毒性であるものを意味することを意図する。
用語「医薬上許容される塩、溶媒和物の水和物」は、本発明の枠組みの中で、上記定義の通り、医薬上許容され、且つ対応する化合物の薬理活性を有する化合物の塩を意味すること意図する。このような塩は：
（１）水和物及び溶媒和物、
（２）無機酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等）；又は有機酸類（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、及びトリフルオロ酢酸等）と形成する酸付加塩、及び
（３）化合物に存在する酸プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）で置き換えられているか；或いは有機塩基又は無機塩基が配位する場合に形成する塩を含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
図１は、異なる時間のＷＯ２０１２／０７６６９６のクルクミン誘導体（図１Ａ）、化合物Ａ（図１Ｂ）及び化合物Ｂ（図１Ｃ）の存在下での一酸化炭素ミオグロビン（ＭｂＣＯ）のＵＶ吸光度を示す。５４０及び５７８ｎｍでの吸光度ピークの存在は、一酸化炭素ミオグロビン（ＭｂＣＯ）の形成を示す（図１Ａ〜Ｃ）。異なる濃度の化合物Ｃについての実施例２のＣＯＰ−１アッセイの細胞内ＣＯは、図１Ｄに見られる。 図２は、増加濃度の化合物Ａ（図２Ａ）、又は化合物Ｃ、ＷＯ２００８／００３９５３の比較化合物ＣＯＲＭ−４０１及び比較化合物Ｊ（図２Ｂ）の存在下で或いは不存在下（ＣＯＮ）でのＢＶ２ミクログリアにおけるヘムオキシゲナーゼ活性を示す。ヘムオキシゲナーゼ活性は、対照の割合としてＹ軸に表す。 図３は、増加濃度の化合物Ａ（図３Ａ）又は化合物Ｂ（図３Ｂ）の存在下で、ＢＶ２ミクログリア（ＣＯＮ）、リポ多糖（ＬＰＳ、１μｇ／ｍｌ）（ＬＰＳ）で２４時間試験したＢＶ２ミクログリア、及びリポ多糖（ＬＰＳ、１μｇ／ｍｌ）（ＬＰＳ）で試験したＢＶ２ミクログリアにおけるμＭで表した亜硝酸生成量をＹ軸に示す。図３Ｃ及び図３Ｄは、増加する濃度の化合物Ｃ（１、２．５及び５μＭ）の存在下で、且つＷＯ２０１２／０７６６９６に従う５μＭのクルクミン誘導体の存在下（図３Ｃ）又は５μＭの比較のフマレート誘導体（化合物Ｊ）及びＷＯ２００８／００３９５３の比較化合物ＣＯＲＭ−４０１の存在下（図３Ｄ）で、ＢＶ２ミクログリア（ＣＯＮ）、リポ多糖（ＬＰＳ、１μｇ／ｍｌ）で２４時間試験したＢＶ２ミクログリア及びリポ多糖（ＬＰＳ、１μｇ／ｍｌ）（ＬＰＳ）で試験したＢＶ２ミクログリアにおけるμＭで表した亜硝酸生成量をＹ軸に示す。 図４は、増加濃度の化合物Ａ又はＢ（Ｘ軸）に対する対照の割合（Ｙ軸）として、ＢＶ２ミクログリアで測定された化合物Ａ（図４Ａ）、化合物Ｂ（図４Ｂ）、及びＲＡＷマクロファージで測定されたＷＯ２０１２／０７６６９６の比較のクルクミン誘導体（図４Ｃ）、ケラチノサイト細胞で測定された化合物Ａ（図４Ｄ）、又はＴＨＰ−１細胞で測定された化合物Ａ（図４Ｅ）の細胞毒性を示す。 図５は、ＢＶ２ミクログリア（対照）、化合物Ａの存在下でのＢＶ２ミクログリア、及び化合物Ｂの存在下でのＢＶ２ミクログリアにおけるＮｒｆ−２発現（図５Ａ）を示す。実験における化合物の存在は「＋」で示され及びその不存在は「−」で示す。図５Ｂは、増加濃度の化合物Ａの存在下での或いは存在しない場合（対照）のＢＶ２ミクログリアにおけるＨＯ−１発現を示す。図５Ｃは、増加濃度の化合物Ｃ、ＷＯ２００８／００３９５３の比較化合物ＣＯＲＭ−４０１又は比較化合物Ｊの存在下でのＢＶ２ミクログリアにおけるＨＯ−１発現及びＮｒｆ−２発現を示す。図５Ｄは、化合物Ｃの存在下での経時的なケラチノサイト細胞におけるＨＯ−１発現及びＮｒｆ−２発現を示す。図５Ｅは、増加濃度の化合物Ｃ又は比較のジメチルフマレート（ＤＭＦ）又はＮｒｆ２を活性化することが知られている比較陽性対照Ｃ＋（シンナムアルデヒド、１００μＭ）の存在下でのケラチノサイト細胞におけるＨＯ−１発現及びＮｒｆ−２発現を示す。図５Ｆは、増加濃度の化合物Ａ、化合物Ｂ又は化合物Ｃの存在下でのＴＨＰ−１細胞におけるＨＯ−１発現及びＮｒｆ−２発現を示す。 図６は、化合物Ａ（図６Ａ、−■−）及び化合物Ｂ（図６Ａ及び図６Ｂ、−●−）の存在下でのデオキシミオグロビン（Ｍｂ、１００μＭ）を用いて、時間関数（Ｘ軸、分で示される）としての放出ＣＯ濃度（Ｙ軸、検出される一酸化炭素ミオグロビンの量としてμＭで示される）を示す。 図７は、化合物Ｃ及び化合物Ｅの存在下、ＬＰＳで試験したヒトマクロファージにおけるＴＮＦ−α生成量を示す。 図８は、化合物Ｃ及び化合物Ｅの存在下、ＬＰＳで試験したヒトＴＨＰ−１細胞におけるＴＮＦ−α生成量を示す。
本発明を、限定されない以下の実施例で説明する
実施例１：本発明のハイブリッドフマレート−ＣＯ−ＲＭの合成：
化合物Ａ：
工程１：下記の調製：
フマル酸モノエチル(1.544 g, 10.78 mmol)、臭化プロパルギル(4.488 g, 37.73 mmol)及び炭酸カリウム(1.851 g, 13.34 mmol)のアセトン(104 mL)溶液を、室温で48時間攪拌する。形成する臭化カリウムをろ去し、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル(8/2 Rf = 0.5)で溶出）で精製し、無色液体として収率68%で期待生成物を得る。
NMR (400 MHz) in CDCl3:
1H δ(ppm): 1.32 (t, 3H,CH3, J=7,1 Hz) ; 2.52 (t, 1H, CH, J= 0,1 Hz) ; 4.26 (q, 2H,CH2, J=7,1 Hz) ; 4.8 (d, 2H,CH2, J=2,4 Hz) ; 6.86 (d, 1H, CH=CH, J= 15,8 Hz) ; 6.92 (d, 1H, CH=CH, J= 15,8 Hz).
13C δ(ppm): 14.2 (CH3-CH2); 52.8 (CH2O); 61.6 (CH3-CH2); 75.6 (CH); 76.8 (C); 132.5 (CH=CH); 134.9 (CH=CH); 164.3 (C=O); 164.8 (C=O).
元素分析: Calc.: C, 59.34; H, 5.53. Found: C, 59.13; H, 5.53.
MS (EI) m/z : [M+H]+= 183 (17) ; 137 (25,44) ; 127 (100) ; 99,1 (29,44) ; 81,1 (17,05) ; 79,1 (24,25) ; 71,1 (17,94) ; 55 (48,89) ; 53,1 (31,65).
IR (ATR, cm-1) : 3300, 1663, 1617.
工程２：化合物Ａの調製
光から保護されたアルゴン不活性雰囲気下のシュレンク管内で、工程1で得られたフマレート(0.1012 g, 0.5560 mmol, 1 eq.)、ジコバルトオクタカルボニル(Co2(CO)8, 0.1901 g, 0.5560 mmol, 1 eq.)の無水ジエチルエーテル(2 mL)溶液を、3時間40分間室温で攪拌する(反応完了をTLCでモニターする。)。光を排除して溶媒を減圧下で除去する。粗混合物をシクロヘキサン(15 mL)で処理して、析出したKBrをセライトでろ過する。シクロヘキサンのエバポレーションの後、油状紫黒色残渣を得、分取アルミナクロマトグラフィー(溶離液: ペンタン/ジエチルエーテル: 9/1)で精製する。
187.4 mgの油状化合物を得る。101 mgの油状物をヘキサン中で-18℃で再結晶し、赤黒色結晶として70 mgの化合物Aを得る。
NMR (400 MHz) in CDCl3
1H δ(ppm): 1.26 (s, 3H, CH3); 4.19 (s, 2H, CH2O) ; 5.35 (s, 2H, CH2); 6.02 (s, 1H, CH) ; 6.85 (s, 2H, CH=CH).
13C δ(ppm): 13.1 (CH3-CH2); 60.4 (OCH2); 64.8 (CH3-CH2); 70.9 (CH); 86.7 (C); 131.6 (CH=CH); 133.6 (CH=CH); 163.3 (C=O); 163.8 (C=O); 197.9 (C=O).
元素分析 : Calc.: C, 38.49 ; H, 2.15. Found: C, 38.45; H, 2.25.
IR (ATR, cm-1) : 2100, 2050 (CO); 1967 (CO); 1717.
化合物Ｂ：
工程１：下記の調製：
シュレンク管内で、0.1g (1eq, 7.10-4mol)の炭酸カリウム及び0.275g (2eq, 1.4 10-3mol)のテトラエチルアンモニウムブロミド(Et4NBr)を、10 mLのクロロホルムに溶解し、76μl(1eq, 7.10-4mol)のフマリルクロリド及び82μl(2eq, 1.4 10-3mol)のプロパルギルアルコールを順次加える。次いで、溶液を室温で終夜攪拌する。
溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 8/2 シクロヘキサン/酢酸エチル)により、生成物を白色固体として収率50%で得る。
1H NMR (CDCl3): 2.46 (2H, 3Hz, t, H1), 4.74 (4H, 3Hz, t, H3), 6.87 (2H, s, H5)
13C NMR (CDCl3) : 75.6 (C3), 133.7 (C5), 163.8 (C4)
IR:ν = 1650, 1720 cm-1
工程２：化合物Ｂの調製
200mg(1.04 10-3mol)の工程1で得られるフマレートを、光から保護されたシュレンク管内で10mlのクロロホルムに溶解する。ジコバルトオクタカルボニルのクロロホルム溶液(15mlのクロロホルム中で356mg, 1.04 10-3mol)を室温で滴下し、反応の進行をTLCでモニターする。反応完結後、クロロホルムを圧力下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液 6/4 シクロヘキサン/クロロホルム)により赤黒色粉末として生成物を得る。
1H NMR (CDCl3): 6,95 (1H, H5), 6,04 (1H, H1), 5,40 (2H, H3)
13C NMR (CDCl3): 199 (12C, C6), 164,6 (2C, C4), 133, (2C, C5), 87,9 (2C, C2), 72 (2C, C1), 66,2 (2C, C3)
元素分析: Calc.: C, 34.58; H, 1.06; Found: C, 34.99; H, 1.30.
IR:ν = 2097, 2013, 1714 cm-1
化合物Ｃ：
工程１：ナトリウム（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモジチオエートの調製
二硫化炭素 (452 μL, 7.5 mmol, 1.5 eq.)の10mL無水THF溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、0℃で2-(メチルアミノ)エタノール(400 μL, 5.0 mmol, 1.0 eq.)を滴下する。0℃での5分間の撹拌後、水素化ナトリウム (鉱油中60%分散体, 200 mg, 5.0 mmol, 1.0 eq.)を小分けにして加える。0℃での30分の攪拌後、混合物を減圧下で濃縮し、シクロヘキサンで洗浄して鉱油を除去し、減圧下で終夜乾燥し、淡黄色粉末(842 mg, 4.9 mmol, 収率97%)を得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 3,57 (s, 3H, CH3), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N), 4,27 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2O)
13C NMR (100 MHz, MeOD) δ (ppm): 44,7 (CH3N), 59,1 (CH2N), 61,2 (CH2O), 214,0 (CS2).
工程２：下記の調製
Mn(CO)5Br (137 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq., US 2010/0105770に従って調製したもの)のアルゴンフラッシュメタノール(8 mL)溶液に、工程 1で調製されるナトリウム (2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモジチオエート(87 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq.)を加える。アルゴン不活性雰囲気下45℃での攪拌の3時間30分後、混合物をジエチルエーテルで処理し、セライトでろ過し、濃縮し、黄色油状物(149 mg, 0.47 mmol, 収率94%)を得、さらに精製することなく工程3で用いる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.34 (s, 3H, CH3N), 3.48 (s, 1H, OH), 3.92 (s, 4H, CH2N, CH2O)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 38,5 (CH3N), 53,4 (CH2N), 60,3 (CH2O), 198,7 (CS2), 208,9 (CO)
55Mn NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): - 993.1
工程３：化合物Ｃの調製
工程2で得られる化合物(149 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq.)の無水ジクロロメタン(10 mL)溶液に、アルゴン不活性雰囲気下、(E)-エチル-4-クロロ-4-オキソブタ-2-エノアート(115 mg, 0.71 mmol, 1.5 eq., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 8266-8277で説明されるように調製したもの)及びトリエチルアミン(99 μL, 0.71 mmol, 1.5 eq.)を加える。アルゴン下20℃での18時間の攪拌後、混合物を減圧下で濃縮する。粗混合物を、ジエチルエーテルで処理し、セライトでろ過する。溶媒のエバポレーション及びシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/シクロヘキサン: 3/7 + 0.1 %NEt3)の後、107 mgの黄色固体を得る(0,24 mmol, 収率51%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.33 (s, 3H, CH3C), 3.30 (s, 3H, CH3N), 4,05 (s, 2H, CH2N), 4.27 (s, 2H, CH2O), 4,46 (s, 2H, CH2O), 6.87 (s, 1H, CH=C), 6,88 (s, 1H, CH=C)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14,1 (CH3C), 37,8 (CH3N), 49,8 (CH2N), 61,4 (CH2O), 61,5 (CH2O), 132,4 (CH=C), 134,9 (CH=C), 164,6 (COエステル), 164,7 (COエステル), 197,0 (CS2), 210,1 (CO金属)
55Mn NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): - 984,5
元素分析: Calc. C (37,93), H (3,18), N (3,16); Found C (38,12), H (3.28), N (3,09).
化合物Ｄ：
工程１：化合物ＡＯ２３４の調製
[RuCl2(CO)3]2(324 mg, 0.63 mmol, 0.5 equiv.)のメタノール(13 mL)懸濁液に、ナトリウム (2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモジチオエート(化合物Cの合成の工程1のように調製したもの)(219 mg, 1.26 mmol, 1;0 equiv.)を加えた。アルゴン下20℃での攪拌の3時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcに溶解し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体として化合物AO234(435 mg, 1.17 mmol)を得、さらに精製することなく次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.96-3.77 (M, 4H, CH2N, CH2O), 3.37 (s, 3H, CH3N). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 210.27 (CS2), 188.95 (CO金属), 188.72 (CO金属), 59.81 (CH2O), 55.03 (CH2N), 38.86 (CH3N).
工程２：化合物Ｄの調製
化合物AO234(435 mg, 1.17 mmol, 1.0 equiv.)の無水ジクロロメタン(16 mL)溶液に、アルゴン下で、(E)-4-クロロ-4-オキソ-2-ブテン酸エチルエステル (285 mg, 1.76 mmol, 1.5 equiv.)及び4-DMAP(215 mg, 1.76 mmol, 1.5 equiv.)を加えた。アルゴン下40℃での攪拌の17時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc(60/40)で溶離)で精製し、一晩中ベーンポンプで乾燥し、収率50%(2工程)で白色固体として化合物D(312 mg, 0.63 mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J = 21.2 Hz, 1H, CH=C), 6.85 (d, J = 21.2 Hz, 1H, CH=C), 4.48 (m, 2H, CH2O), 4.30 (m, 1H, CH2N), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2O), 3.80 (m, 1H, CH2N), 3.35 (s, 3H, CH3N), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3C). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 211.09 (CS2), 186.98 (CO金属), 186.67 (CO金属), 186.66 (CO金属), 164.59 (COエステル), 164.47 (COエステル), 135.07 (CH=C), 132.17 (CH=C), 61.51 (CH2O), 61.13 (CH2O), 50.09 (CH2N), 37.92 (CH3N), 14.05 (CH3C). Anal. Calcd for C13H14ClNO7RuS2 (496.91): C, 31.42; H, 2.84; N, 2.82. Found: C, 31.49; H, 2.80; N, 2.79.
化合物Ｅ：
工程１：化合物ＡＯ８３の調製
1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(651 mg, 5.00 mmol, 1.0 equiv.)の無水テトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、二硫化炭素(452 μL, 7.50 mmol, 1.5 equiv.)をアルゴン下0℃で滴下した。0℃での攪拌の15分後、水素化ナトリウム (鉱油中60%分散体) (200 mg, 5.00 mmol, 1.0 equiv.)を少しずつ加えた。0℃での撹拌の40分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シクロヘキサンで数回洗浄して鉱油を除去し、次いで、減圧下で濃縮し、一晩中ベーンポンプで乾燥した。淡黄色粉末として収率96%で化合物AO83(1.10 g, 4,82 mmol)を得た。さらに精製することなく次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.46 (t, J = 4.8 Hz, 4H, CH2N), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2O), 2.55 (t, J = 5.1 Hz, 6H, CH2N). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 60.98 (CH2N), 59.80 (CH2O), 54.35 (CH2N), 51.20 (CH2N).
工程２：化合物ＡＯ２０８の調製
化合物AO83 (318 mg, 1.39 mmol, 1.1 equiv.)のメタノール (20 mL)溶液に、Mn(CO)5Br(346 mg, 1.26 mmol, 1,0 equiv.)を加えた。アルゴン下45℃での攪拌の3時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルに溶解した。セライトでろ過し、減圧下で濃縮し、収率94%で黄色油状物として化合物AO208(443 mg, 0.32 mmol)を得、さらに精製することなく次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.91 (s, 4H, CH2N), 3.68 (s, 2H, CH2O), 2.58 (s, 6H, CH2N). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 207.67 (CO金属), 60.60 (CH2N), 59.79 (CH2O), 53.34 (CH2N), 46.86 (CH2N). 55Mn NMR (100 MHz, MeOD) δ - 1025.7. Anal. Calcd for C11H13MnN2O5S2(372.30): C, 35.49; H, 3.52; N, 7.52. Found: C, 35.64; H, 3.71; N, 7.10.
工程３：化合物Ｅの調製
化合物AO208(247 mg, 0.66 mmol, 1.0 equiv.)の無水ジクロロメタン(9 mL)溶液に、アルゴン下で(E)-4-クロロ-4-オキソ-2-ブテン酸エチルエステル(162 mg, 1.00 mmol, 1.5 equiv.)及び4-DMAP(122 mg, 1.00 mmol), 1.5 equiv.)を加えた。アルゴン下40℃での攪拌の18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ジエチルエーテルに溶解し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc (70/30+0.1 %NEt3)で溶離)で精製し、黄色固体として収率45%で化合物E(151 mg, 0.30 mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 6.96 (s, 2H, CH2=C), 3.88 (s, 2H, CH2O), 3.79 (s, 2H, CH2O), 3.23 (s, 4H, CH2N), 1.87 (s, 2H, CH2N), 1.65 (s, 4H, CH2N), 0.86 (s, 3H, CH3C). 13C NMR (100 MHz, C6D6) δ 206.93 (CO金属), 164.55 (COエステル), 134.27 (CH2=C), 133.33 (CH2=C), 61.82 (CH2O), 61.23 (CH2O), 55.78 (CH2N), 51.54 (CH2N), 45.87 (CH2N), 13.95 (CH3C). 55Mn NMR (100 MHz, C6D6) δ - 990.3. Anal. Calcd for C17H19MnN2O8S2(498.41): C, 40.97; H, 3.84; N, 5.62. Found: C, 41.08; H, 4.06; N, 5.73.
化合物Ｆ：
工程１：化合物ＡＯ２２８の調製
[RuCl2(CO)3]2(256 mg, 0.50 mmol, 0.5 equiv.)のメタノール(10 mL)懸濁液に、化合物AO83 (228 mg, 1.00 mmol, 1;0 equiv.)を加えた。アルゴン下20℃での攪拌の4時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcに溶解し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮し、収率87%で淡黄色固体としてAO228(370 mg, 0.87 mmol)を得、さらに精製することなく次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.96 (d, J = 5.0 Hz, 4H, CH2N), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2O), 2.76 (s, 4H, CH2N), 2.68 (s, 2H, CH2N). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 188.76 (CO金属), 188.59 (CO金属), 60.50 (CH2N), 59.41 (CH2O), 52.98 (CH2N), 47.00 (CH2N).
工程２：化合物Ｆの調製
化合物AO228(370 mg, 0.87 mmol, 1.0 equiv.)の無水ジクロロメタン(11 mL)溶液に、アルゴン下、(E)-4-クロロ-4-オキソ-2-ブテン酸エチルエステル(211 mg, 1.30 mmol, 1.5 equiv.)及び4-DMAP(159 mg, 1.30 mmol, 1.5 equiv.)を加えた。アルゴン下40℃での攪拌の16時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcに溶解し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン / EtOAc (50/50)で溶離）で精製し、一晩中ベーンポンプで乾燥し、収率40%で白色固体として化合物F(193 mg, 0.35 mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 2H), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.78 (CO金属), 164.82 (COエステル), 134.26 (CH2=C), 133.07 (CH2=C), 62.09 (CH2O), 61.47 (CH2O), 56.06 (CH2N), 51.88 (CH2N), 46.48 (CH2N), 14.11 (CH3C). Anal. Calcd for C16H19ClN2O7RuS2(551.98): C, 34.81; H, 3.47; N, 5.08. Found: C, 35.04; H, 3.59; N, 4.91.
化合物Ｇ：
シュレンク管中で、アルゴン下20℃で、激しく攪拌しながらナトリウム(30 mg, 1.28 mmol, 2.8 equiv.)を水銀(240 μL)に少しずつ加える。ナトリウムの消失後、無水テトラヒドロフラン(5 mL)を加え、続いてデカカルボニルジマンガン(179 mg, 0.46 mmol, 1.0 equiv.)を加える。20℃で3時間激しく攪拌し、10分間のデカンテーションの後、上層を別のシュレンク管にカニューレで移し、-78℃に冷却し、その後、(E)-4-クロロ-4-オキソ-2-ブテン酸エチルエステル(242 mg, 1.00 mmol, 2.2 equiv.)を滴下した。-78℃で1時間撹拌し、20℃で18時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮する。粗生成物をヘキサン(6 mL)に溶解し、20℃で30分間撹拌し、フリットガラスでろ過し、ろ液を、結晶化のために18時間-18℃で保存する。結晶化された固体を、溶媒を除去することにより回収し、ベーンポンプで簡単に乾燥し、収率5%で橙赤色固体として化合物G(29 mg, 0.090 mmol)を得る。
1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 7.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 55Mn NMR (100 MHz, C6D6) δ - 1779.7. Anal. Calcd for C11H7MnO8 (322.11): C, 41.02; H, 2.19. Found: C, 40.76; H, 2.50.
化合物Ｉ：
工程１：化合物ＡＯ２１９の調製
2-(メチルアミノ)エタノール(400 μL, 5.00 mmol, 1.0 equiv.)のクロロホルム(50 mL)溶液に、アルゴン下0℃で、チオニルクロリド(1.09 mL, 15.0 mmol, 3.0 equiv.)を加えた。50℃で17時間攪拌したあと、溶媒が約10 mLになるまで濃縮し、次いで、ジエチルエーテル(40 mL)を析出物に加え、化合物をフリットガラスで回収し、数回ジエチルエーテルで洗浄し、ベーンポンプで一晩中乾燥し、収率87%で白色固体として化合物AO219(567 mg, 4.36 mmol)を得、さらに精製することなく次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2Cl), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2N), 2.77 (s, 3H, CH3N). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 51.46 (CH2N), 40.22 (CH2Cl), 33.64 (CH3N).
工程２：化合物ＡＯ２２０の調製
化合物AO219(567 mg, 4.36 mmol, 1.0 equiv.)の水(20 mL)溶液に、アジ化ナトリウム(850 mg, 13.1 mmol, 3.0 equiv.)を加えた。80℃で18時間攪拌した後、水酸化ナトリウム溶液(5%)(5 mL)を加えた。反応混合物をジエチルエーテル(x3)で抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、HCl (ガス)で処理し、濃縮し、ベーンポンプで5時間乾燥し、収率80%で白色固体として化合物AO220(476 mg, 3.48 mmol)を得、さらに精製することなく次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2N), 3.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2N3), 2.73 (s, 3H, CH3N). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 49.05 (CH2N), 48.29 (CH2N3), 33.66 (CH3N).
工程３：化合物ＡＯ２２２の調製
CuSO4.5H2O(864 mg, 3.46 mmol, 1.0 equiv.)の水(40 mL)溶液に、プロパルギルアルコール(313μL, 5.19 mmol, 1.5 equiv.)及びアスコルビン酸ナトリウム(685 mg, 3.46 mmol, 1.0 equiv.)を加えた。20分間攪拌した後、化合物AO220(473 mg, 3.46 mmol, 1.0 equiv.)の水(20 mL)溶液を、反応混合物に加えた。50℃で24時間撹拌し、反応混合物を、フリットガラスでろ過し、ろ液を、ジクロロメタンで洗浄し、次いで、KOHを加えてpHを10に調整し、ろ過後、水溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで数回抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、ベーンポンプで簡単に乾燥し、収率68%で白色固体として化合物 AO222(366 mg, 2.34 mmol)を得、さらに精製することなく次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H, CH=C), 4.80 (s, 2H, CH2O), 4.46 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2N), 3.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2N), 2.45 (s, 3H, CH3N), 1.61 (se, 2H, OH, NH). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.46 (C=C), 122.26 (CH=C), 56.73 (CH2O), 51.04 (CH2N), 50.01 (CH2N), 36.00 (CH3N).
工程４：化合物ＡＯ２２４の調製
化合物AO222(366 mg, 2.34 mmol, 1.0 equiv.)の無水テトラヒドロフラン(25 mL)溶液に、アルゴン下0℃で、二硫化炭素(212μL, 3.51 mmol, 1.5 equiv.)を滴下した。0℃で5分間攪拌した後、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体)(94 mg, 2.34 mmol, 1.0 equiv.)を少しずつ加えた。30分間0℃で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をメタノール/シクロヘキサン(1/1)混合液に溶解した。層分離した後、メタノール層を、シクロヘキサンで洗浄し、減圧下で濃縮した。粘着性固体を、最小量のジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルに希釈し、真空中で濃縮し、一晩中ベーンポンプで乾燥し、収率69%で茶色固体として化合物AO224(444 mg, 1.75 mmol)を得、さらに精製することなく次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 (s, 1H, CH=C), 4.68 (s, 2H, CH2O), 4.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2N), 3.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2N), 2.39 (s, 3H, CH3N). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 149.10 (C=C), 124.51 (CH=C), 56.48 (CH2O), 51.76 (CH2N), 50.50 (CH2N), 35.74 (CH3N).
工程５：化合物ＡＯ２２５の調製
化合物AO224(444 mg, 1.75 mmol, 1.0 equiv.)のメタノール(30 mL)溶液に、Mn(CO)5Br(487 mg, 1.75 mmol, 1,0 equiv.)を加えた。アルゴン下45℃で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮し、収率67%で黄色油状物として化合物AO225(464 mg, 1.16 mmol)を得、さらに精製することなく次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 (s, 1H, CH=C), 4.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2N), 4.67 (s, 2H, CH2O), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2N), 3.19 (s, 3H, CH3N). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 210.99 (CO金属), 177.03 (CS2), 149.30 (C=C), 124.76 (CH=C), 56.50 (CH2O), 51.63 (CH2N), 47.86 (CH2N), 37.31 (CH3N). 55Mn NMR (100 MHz, MeOD) δ - 1019.2.
工程６：化合物Ｉの調製：
化合物AO225(462 mg, 1.16 mmol, 1.0 equiv.)の無水ジクロロメタン(15 mL)溶液に、アルゴン下で、(E)-4-クロロ-4-オキソ-2-ブテン酸エチルエステル(282 mg, 1.74 mmol, 1.5 equiv.)及び4-DMAP(213 mg, 1.74 mmol, 1.5 equiv.)を加えた。16時間攪拌した後、アルゴン下40℃で、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥し、最小量のジクロロメタンに溶解し、析出させるためにシクロヘキサンで希釈した。ろ過及び乾燥した後、残渣を酢酸エチルで抽出した(x6)。有機層を、セライトでろ過し、減圧下で濃縮し、ベーンポンプで乾燥し、石油エーテル及び酢酸エチルの混合液中で結晶化し、収率25%で黄色固体として化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=C), 6.91 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH=C), 6.81 (s, 1H, CH=C), 5.12 (s, 2H, CH2O), 3.86 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2O), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2N), 3.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2N), 2.14 (s, 3H, CH3N), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3C). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 205.06 (CO金属), 164.75 (COエステル), 164.74 (COエステル), 143.09 (C=C), 134.65 (CH=C), 132.88 (CH=C), 124.55 (CH=C), 61.14 (CH2O), 58.38 (CH2O), 50.24 (CH2N), 45.85 (CH2N), 36.98 (CH3N), 13.92 (CH3C). 55Mn NMR (100 MHz, CDCl3) δ - 1011.8.
実施例２：本発明の化合物によるＣＯ放出評価
化合物Ａ及びＢによるミオグロビン酸化アッセイにおけるＣＯ放出評価：
ミオグロビン（凍結乾燥されたウマの心臓；最終濃度４４μＭ）を、キュベットにおいて５００μＭ原液から１ｘリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で調製し、亜ジチオン酸ナトリウムを加えることによりデオキシミオグロビン（ｄｅｏｘｙＭｂ）に変換した。溶液を、アッセイ中、ＪＡＳＣＯ温度制御装置を用いて分光光度計チャンバー内で３７℃に維持した。ｄｅｏｘｙＭｂスペクトルを記録し、５６０ｎｍの特徴ピークを明らかにした。次いで、２倍過剰のＣＯ−ＲＭ分子を、キュベットに加え、最大一酸化炭素ミオグロビン（Ｍｂ−ＣＯ）スペクトル（飽和Ｍｂ−ＣＯ）を得た。予想されたＭｂ−ＣＯスペクトルの通り、５４２及び５７６ｎｍの代表的な吸収ピークが観察された。化合物Ａ、化合物Ｂ（３０μＭ）又は下記式：
のＷＯ２０１２／０７６６９６のクルクミンＣＯ−ＲＭ（３０μＭ）からのＣＯ放出を、化合物を４４μＭのｄｅｏｘｙＭｂに加えることにより測定した。ＣＯ、又はミオグロビンへのＣＯ結合と競合する酸素の拡散損失を防ぐために溶液を４００μｌのオリーブ油で覆った。化合物添加直後及び連続時点でサンプルをスキャンし、Ｍｂ−ＣＯ（μＭ）の形成をモニターした。
生のＭｂ−ＣＯデータを、ＣＯ放出化合物の吸光度のシフトを相殺するために４点非線形回帰法を用いて補正した。各時点のＭｂ−ＣＯの濃度を、前述のような、５４０ｎｍの吸光度の値、及び飽和Ｍｂ−ＣＯスペクトルに由来の吸光係数を用いて計算した５。Ｍｂ−ＣＯ濃度（μＭ）を時間（分）に対してプロットし、ｔ１／２を、ボルツマンＳ字状非線形回帰曲線を当て嵌めることによりＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて決定した。ｔ１／２は、アッセイ条件下で形成するＭｂ−ＣＯの最大値の半値と等しいＭｂ−ＣＯ濃度となるのに要する時間を示す。
５４０及び５７８ｎｍの吸収ピークの存在は、ＣＯ−ＲＭ分子より放出された一酸化炭素によるＭｂＣＯの形成を示す。
結果を図１Ａ〜Ｃに示す。
これらの結果により示されるように、化合物Ａ及び化合物Ｂは、一酸化炭素を放出する。その一方で、ＷＯ２０１２／０７６６９６のクルクミン誘導体は、放出しない。
また、ＣＯ放出量を化合物Ａ及びＢに対する時間関数として測定した。結果を図６に示す。
結果は、化合物Ａが、化合物Ｂに比べてより速い速度でＣＯを放出することを示す。しかしながら、最終的に放出するＣＯの量は、２つの二金属カルボニル錯体の存在により、化合物Ｂの場合がはるかに高い。
したがって、式（Ｉａ）の一金属ハイブリッドは、式（Ｉｃ）の二金属ハイブリッドに比べてより速い速度でＣＯを放出すると結論付けることができる。しかしながら、最終的に放出するＣＯの量は、２つの二金属カルボニル錯体の存在により、化合物（Ｉｃ）の場合にはるかに高い。したがって、式（Ｉａ）の化合物は、速い生物活性（バースト効果）で有利である。しかしながら、式（Ｉｃ）の二金属ハイブリッドは、より長い時間にわたってＣＯをより放出することができる。そのため、持続的生物活性で有利である。
ＣＯＰ−１アッセイで化合物Ｃに曝されたＢＶ２ミクログリアにおけるＣＯ検出
ＣＯの放出を検出するために、ＢＶ２ミクログリア細胞（１０６細胞／ｍｌ）を１回洗浄し、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含むＰＢＳとインキュベートし、次いで化合物Ｃ及び下記式：
のＷＯ２００８／００３９５３（５μＭ）の比較化合物ＣＯＲＭ−４０１で３７℃暗所中にて１５分間処理した。次いで、細胞に、３７℃暗所中で３０分間ＣＯ感受性蛍光性プローブＣＯＰ−１（０．００１ｍＭ）をロードした。結果を、フローサイトメトリーを用いる補正平均蛍光強度（ＭＦＩｃ）として示す。ＭＦＩｃ＝ＭＦＩ染色処理細胞−ＭＦＩＣＯＰ−１バックグラウンド。
結果を図１Ｄに示す。
これらの結果が示すように、化合物Ｃは、ＷＯ２００８／００３９５３の比較化合物ＣＯＲＭ−４０１に比べて有意により一酸化炭素を放出する。
これらの結果は、本発明の化合物のフマレート部分が、ｉｎ ｃｅｌｌｕｌｏでの一酸化炭素放出に対して陽性の効果をもたらすことを証明する。また、これらの結果は、フマレート部分のＣＯ放出分子（ＣＯＲＭ）との組み合わせが、一酸化炭素放出に対する相乗作用を有することを証明する。
実施例３：化合物Ａ及びＢの生物活性評価
実施例３．１ａ：化合物Ａ及びＢを用いたヘムオキシゲナーゼ活性評価
ヘムオキシゲナーゼ活性を、４６４と５３０ｎｍの吸光度の差異としてビリルビンの形成を測定する分光光度アッセイにより測定した（ビリルビン４０ｍＭ−１・ｃｍ−１の吸光係数）。ＢＶ２ミクログリアを、増加濃度の化合物Ａで６時間インキュベートした。インキュベートした後、細胞を、２ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む氷冷ＰＢＳ（ｐＨ７．４）に回収し、−８０℃で保存した。細胞サンプルを、ＰＢＳ／ＭｇＣｌ２、ヘムオキシゲナーゼ基質としての２０μＭヘミン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、デラウェア州ニューアーク）、ビリベルジンレダクターゼのソースとしてのラット肝サイトゾル、２ｍＭグルコース−６−ホスフェート、０．５Ｕ／ｍｌグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ及び０．８ｍＭ ＮＡＤＰＨを含む反応混合物中で３７℃暗所にて１時間インキュベートした。反応を、１ｍｌ純クロロホルムを加えて停止し、ビリルビンのみを含む溶液をボルテックス遠心分離サイクルで抽出した。ビリルビンの形成に対応する吸光度の値を、ＵｌｔｒａｓｐｅｃＴＭ ５００ｐｒｏ可視分光光度計（ＧＥヘルスケアライフサイエンス）を用いて得た。データをピコモルのビリルビン／ｍｇタンパク質／ｈとして示した。タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡタンパク質アッセイキット（サーモサイエンティフィック）を用いて測定した。
結果を図２Ａに示す。
結果は、化合物Ａが５μＭという低濃度で有意にＨＯ−１活性を向上させることを示す。
実施例３．１ｂ：化合物Ｃのヘムオキシゲナーゼ活性評価
化合物Ｃのヘムオキシゲナーゼ活性を、上記のように測定し、比較化合物ＣＯＲＭ−４０１及び比較フマレート誘導体（化合物Ｊ）と比較した。
結果を図２Ｂに示す。
これらの結果は、化合物Ｃが、１μＭという低濃度でＨＯ−１活性を有意に向上させることを示す。さらに、化合物Ｃが、どんなＣＯＲＭも含まないフマレート誘導体である比較化合物Ｊと比較してＨＯ−１活性を向上させることを示す。したがって、これは、フマレート部分及びＣＯ放出分子（ＣＯＲＭ）の組み合わせがヘムオキシゲナーゼ活性に対する相乗作用を有することを証明する。
実施例３．２：炎症に対する化合物Ａ、化合物Ｂ及び化合物Ｃの効果：亜硝酸生成の測定
亜硝酸生成（炎症指標）を、増加濃度の化合物Ａ又は化合物Ｂの存在下或いは不存在下でリポ多糖（ＬＰＳ、１μｇ／ｍｌ）で２４時間処理したＢＶ２細胞で測定した。インキュベーションの終わりに、亜硝酸レベルをＧｒｉｅｓｓ法を用いて測定した１２，１４。簡単に述べると、細胞プレートを、１０，０００ｘｇで５分間遠心分離した。細胞を含まない上清を、等量のＧｒｉｅｓｓ試薬（２ｍＭ Ｎ−（１−ナフトイル）エチレンジアミド、３０ｍＭ スルファニルアミド及び１４０ｍＭ ｏ−リン酸）で室温にて１０分間インキュベートした。吸光度を５６０ｎｍで測定した。亜硝酸濃度（μＭ）を亜硝酸ナトリウムの標準曲線から計算した。
結果を図３に示す。
化合物Ａは、ＬＰＳ媒介の亜硝酸の蓄積を著しく減少させた。これは、Ｃｏ２（ＣＯ）６基が、亜硝酸レベルの減少に寄与していることを示す。驚くべきことに、化合物Ｂも、濃度依存的に亜硝酸の生成を減少させたが、化合物Ａと同等に効果的ではなかった。
また、下記式のＷＯ２０１２／０７６６９６のクルクミン誘導体を用いた比較アッセイで、化合物Ｃが亜硝酸レベルを低下させるその能力を評価した。
結果を図３Ｃに示す。
これらの結果から明らかなように、亜硝酸生成の同様の低下が、２．５μＭの化合物Ｃと５μＭのクルクミン誘導体で観察されるため、化合物Ｃは、ＷＯ２０１２／０７６６９６のクルクミン誘導体よりも有意に活性がある（ほぼ２倍）。
化合物Ｃについて、比較化合物ＣＯＲＭ−４０１及び上述の比較化合物Ｊを用いた比較アッセイで亜硝酸レベルを低下させるその能力を評価した。
結果を図３Ｄに示す。
表１．比較化合物ジメチルフマレート、比較化合物Ｊ及び化合物Ａの抗炎症能の比較
亜硝酸レベルを、０．５μｇ／ｍｌリポ多糖（ＬＰＳ）、±５μＭの比較化合物ジメチルフマレート、比較化合物Ｊ又は化合物Ａで２４時間インキュベーションした後の細胞で測定した。全ての値（平均±ＳＥＭ）をＬＰＳ単独での割合として示す。
これらの結果から明らかなように、亜硝酸生成のほぼ同様の減少が、１μＭの化合物Ｃ及び５μＭのフマレート誘導体Ｊで観察されるので、化合物Ｃは、フマレート誘導体（比較化合物Ｊ）よりも有意に活性がある（ほぼ５倍）。さらに、比較化合物ＣＯＲＭ−４０１は活性がない。
また、化合物Ａを、亜硝酸生成アッセイでジメチルフマレート誘導体（比較化合物Ｊ）と比較した。表１で示されるように、化合物Ａは、ＬＰＳ（６３，３％）により引き起こされる炎症の有意な減少をもたらす。これは、同じ濃度のジメチルフマレート誘導体（比較化合物Ｊ）によりもたらされる減少の３倍を超える。したがって、これらの結果は、フマレート部分のＣＯＲＭとの組み合わせが、疾患治療、特に、炎症治療で大きな利益をもたらすことを証明する。
下記式：
のＷＯ２００８／００３９５３のＣＯＲＭ誘導体を、比較亜硝酸生成アッセイで評価した。
図３Ｅに示すように、ＷＯ２００８／００３９５３の化合物３６４は、１００μＭという高い濃度で５０％未満亜硝酸の生成を減少させることができる。したがって、ＷＯ２００８／００３９５３の化合物３６４は、５μＭという低濃度で６０％を上回る亜硝酸生成減少を示す本発明の化合物Ａよりも非常に活性が低い（表１）。
実施例３．３：本発明の化合物の細胞毒性評価
ＲＡＷマクロファージに対する化合物Ａ及び化合物Ｂの細胞毒性評価
細胞毒性を、損傷細胞から放出した乳酸デヒドロゲナーゼを測定するための細胞毒性検出キット（ＬＤＨ）（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて、増加濃度の化合物Ａ又は化合物Ｂでのインキュベーションの２４時間後にＢＶ２ミクログリア細胞で及び下記式：
,
のＷＯ２０１２／０７６６９６のクルクミン誘導体を伴うＲＡＷマクロファージで評価した。培地に調製したＸ−１００トリトン溶液（２％）を陽性対照（１００％細胞毒性）として使用した。アッセイを製造業者の説明書に従って行った。簡単に述べると、インキュベーション後に、細胞プレートを、５分間３００ｘｇで遠心分離した。１００μｌの細胞を含まない上清を９６ウェルプレートに移した。反応混合物を上清に加え、プレートを、１０分間穏やかに振盪しながら室温で暗所内にてインキュベートした。吸光度を４８５ｎｍで測定した。
データは、２％トリトン（１００％毒性）で細胞を処理することにより放出するＬＤＨのパーセンテージとして示す。
結果を図４に示す。
化合物Ａの細胞毒性は、５０μＭ以下の濃度では有意ではない。
化合物Ｂが、１００μＭの濃度でのみ細胞毒性を示し、この濃度以下では細胞毒性を示さない。
対照的に、ＷＯ２０１２／０７６６９６のクルクミン誘導体は、ＲＡＷマクロファージでは２０μＭの濃度ですでに細胞毒性を示す。
ケラチノサイト細胞での化合物Ａの細胞毒性評価
細胞毒性を、増加濃度の化合物Ａでのインキュベーションの２４時間後にケラチノサイト細胞で評価した。
ヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ細胞）を、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％ピルビン酸ナトリウム及び１０％ウシ胎仔血清を加えたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。コンフルエンスで細胞をＰＢＳで洗浄し、実験プロトコルに従って、異なる濃度及び異なる時間、化合物Ａで処理した。化合物Ａを、完全培地において最終濃度０．１％でＤＭＳＯに溶解した。
２４ウェルプレートで細胞が密集したときに、培地を新鮮培地に置き換え、その後、異なる濃度（１〜１００μＭ）の化合物Ａで２４時間処理した。細胞を加湿５％ＣＯ２中３７℃で終夜インキュベートした。ＤＭＳＯ１００％を陽性対照として用いた。２４時間後、細胞を、１時間３０分ＭＴＴ溶液（０．５ｍｇ／ｍｌ）でインキュベートした。生細胞のＭＴＴでの処理により、暗青色ホルマザン生成物が生成した一方で、死細胞では染色が観察されない。
結果を図４Ｅに示す。
化合物Ａの細胞毒性は、５０μＭ以下の濃度では有意ではない。
ＴＨＰ−１細胞での化合物Ａの細胞毒性評価
細胞毒性を、増加濃度の化合物Ａでのインキュベーションの２４時間後にＴＨＰ−１細胞で評価した。
ヒト単球（ＴＨＰ−１細胞）を、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％ピルビン酸ナトリウム及び１０％ウシ胎仔血清（ＲＰＭＩｃ）を加えたＲＰＭＩ１６４０−Ｇｌｕｔａｍａｘ培地で培養した。コンフルエンスで細胞をＰＢＳで洗浄し、実験プロトコルに従って、異なる濃度及び異なる時間、化合物Ａで処理した。化合物Ａを、完全培地において最終濃度０．１％でＤＭＳＯに溶解した。
処理前に、細胞を、ＲＰＭＩで１回洗浄し、カウントし、次いで、１ｘ１０６細胞／ｍｌで播種した。次いで、細胞を、異なる濃度（１〜１００μＭ）の化合物Ａで２４時間処理した。２４時間後、異なる条件の上清を回収した。ＬＤＨアッセイを、製造業者の説明書に従い、細胞毒性検出キット（ＬＤＨ）（独国ロシュ）を用いて評価した。トリトン２％を陽性対照として用いた。
結果を図４Ｅに示す。
化合物Ａの細胞毒性は、１００μＭ以下の濃度では有意ではない。
実施例３．４：Ｎｒｆ−２発現の評価
化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃにより誘導されるＮｒｆ−２発現、並びに化合物Ａ及び化合物Ｃにより誘導されるＨＯ−１発現の評価
ＢＶ２ミクログリアを、２０μＭの化合物Ａ又は化合物Ｂで２時間インキュベートし、Ｎｒｆ２の核転座を評価した。核フラクションを、製造業者の説明書に従い、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（ベルギーのラ・フルプ）の核抽出キットを用いて単離し、−８０℃で保存した。タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡタンパク質アッセイキット（サーモサイエンティフィック）を用いて測定した。
ＨＯ−１タンパク質発現を測定するために、ＢＶ２ミクログリアを、増加濃度の化合物Ａで６時間インキュベートした。インキュベーション後に、細胞を、氷冷ＤＰＢＳ（−Ｃａ，−Ｍｇ；Ｇｉｂｃｏ（登録商標）細胞培養、ライフテクノロジーズ）で洗浄し、細胞溶解緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＮａＦ、５０μＭ Ｎａ３ＶＯ４、１％ｖ／ｖトリトンＸ−１００及び１％哺乳動物のプロテアーゼ阻害剤）中で４℃で３０分間インキュベーションしながら溶解した。溶解物を４℃にて１５，０００ｘｇで１０分間遠心分離した。上清を回収し、−８０℃で保存した。タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡタンパク質アッセイキット（サーモサイエンティフィック）を用いて測定した。
核抽出液（５０μｇタンパク質／サンプル）及び全細胞溶解物（２０μｇタンパク質／サンプル）を、１０又は１２％アクリルアミドゲル剤それぞれに溶解し、タンパク質をポリビニリデンジフルオリド膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ベルギーのブリュッセル）に移した。膜を、０．１％ｖ／ｖＴＷＥＥＮ２０及び５％ｗ／ｖ脱脂粉乳を含む１ｘトリス緩衝食塩水（ｐＨ７．５）中で室温にて１時間ブロックし、Ｎｒｆ２のための以下の一次抗体で４℃にて終夜インキュベートした：クローンＣ−２０ラビットポリクローナル（サンタクルーズバイオテクノロジー）。次いで、膜を、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ヤギ抗マウス又は抗ウサギ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）又はロバ抗ヤギ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ））に結合した二次抗体と室温で１時間インキュベートした。バンドを、化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ ＥＣＬ（登録商標）、サーモサイエンティフィック又はＲｅｖｅｌＢｌＯｔ（登録商標） Ｉｎｔｅｎｓｅ、Ｏｚｙｍｅ）を用いて検出し、Ｇ：Ｂｏｘ Ｆ３ Ｉｍａｇｅｒｙ Ｓｔａｔｉｏｎ及びＧｅｎｅＳｙｓソフトウエア（Ｓｙｎｇｅｎｅ、英国ケンブリッジ）を用いて画像を撮影した。
結果を図５Ａ〜Ｃに示す。
ＢＶ２ミクログリア細胞の２０μＭの化合物Ａに対する２時間の曝露は、核内でのＮｒｆ２の蓄積を強力に促進させる。さらに、処置の６時間後、化合物Ａは、ＨＯ−１タンパク質発現の濃度依存性の増加をもたらす。化合物Ｂは、Ｎｒｆ２活性剤及びＨＯ−１誘導剤の何れとしてもあまり効果的ではなかった。
これらの実験は、化合物Ａ、化合物Ｂ及び化合物Ｃが、毒性濃度範囲をはるかに下回る濃度でＮｒｆ２／ＨＯ−１軸を介するＨＯ−１の強力な活性剤及びＨＯ−１タンパク質発現誘導剤であることを証明する。
さらに、化合物Ｃの活性を比較化合物ＣＯＲＭ−４０１及びＪと比較すると、同一の濃度（５μｍ）で、化合物Ｃは、Ｎｒｆ２及びＨＯ−１の活性化が、フマレート誘導体（比較化合物Ｊ）及び比較化合物ＣＯＲＭ−４０１よりも強力であることを示す（図５Ｃ）。
ケラチノサイト細胞における化合物ＣによるＮｒｆ２及びＨＯ−１の誘導
ケラチノサイト細胞の５μＭの化合物Ｃに対する曝露は、核中でのＮｒｆ２の蓄積及びＨＯ−１タンパク質の発現を経時的に強力に促進する（図５Ｄ）。
これらの実験は、化合物Ｃが、ケラチノサイト細胞において、毒性濃度範囲をはるかに下回る濃度で、Ｎｒｆ２／ＨＯ−１軸を介するＨＯ−１の強力な活性剤であることを証明する。従って、炎症性疾患、特に、創傷治癒又は乾癬のような皮膚の炎症の治療に有用であり得る。
ＴＨＰ−１における化合物ＣによるＮｒｆ２及びＨＯ−１の誘導
ケラチノサイト細胞及びＢＶ２ミクログリア細胞に関し、ＴＨＰ−１細胞の化合物Ｃに対する６時間の曝露は、核中でのＮｒｆ２の蓄積及びＨＯ−１タンパク質発現を強力に促進した（図５Ｅ）。さらに、比較化合物ＪでのＨＯ−１活性化と比較した場合、化合物Ｃは、５μＭの化合物Ｃから始まるＨＯ−１タンパク質発現の濃度依存的な増大を誘導した。その一方で、この濃度の１０倍が、比較化合物Ｊと同様の結果が観察されるのに必要である。
これらの実験は、化合物Ｃが、ＴＨＰ−１細胞においてもＮｒｆ２／ＨＯ−１軸を介するＨＯ−１の強力な活性剤であることを証明する。
従って、本発明の化合物が、炎症性疾患の治療に用いることができるということが証明された。
ＴＨＰ−１における化合物Ａ、Ｂ及びＣによるＮｒｆ２及びＨＯ−１の誘導
ＴＨＰ−１細胞を、異なる濃度の化合物Ａ、Ｂ、及びＣに６時間曝露した。ＢＶ２ミクログリア細胞で上記に示すように、化合物Ａ及びＣは、ＨＯ−１タンパク質発現及びＮｒｆ２活性化の濃度依存的な増大を誘導した。その一方で、化合物Ｂは、Ｎｒｆ−２活性剤及びＨＯ−１誘導剤の何れとしてもあまり効果的ではなかった（図５Ｆ）。
これらの実験は、化合物Ａ及び化合物Ｃのような１つのみのＣＯＲＭ基を含む本発明の化合物（モノＣＯＲＭとしても言及される、即ち、式（Ｉ）の化合物（ただしＲ１が−Ｑ’−Ｙを示す。））が、Ｎｒｆ２の強力な活性剤及びＨＯ−１タンパク質発現の誘導剤であることを証明する。
実施例４：ＬＰＳで処理したヒトマクロファージにおけるＴＮＦ−α生成に対する本発明の化合物の評価
ヒトＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ；＃ＴＩＢ−２０２）を、１０％ウシ胎仔血清、１％ピルビン酸ナトリウム、１％ペニシリン−ストレプトマイシン及び５０μＭ β−メルカプトエタノールを加えたＲＰＭＩ １６４０ ＧｌｕｔａＭａｘ（Ｇｉｂｃｏ、フランス）中で、３７℃、５％ＣＯ２に維持した。細胞を、２４ウェルプレートに播種し（５×１０５／ウェル／ｍｌ）、ホルボールミリスタートアセタート［ＰＭＡ（５０ｎｇ／ｍｌ）］で２４時間処理して、マクロファージ分化を誘導した。次いで、ヒトマクロファージを、ＰＢＳで洗浄し、培地でインキュベートし、ＬＰＳ単独で又は様々な化合物の存在下のＬＰＳで２４時間処理した。培地を２４時間後に回収し、−２０℃で保存した。ＴＮＦ−αのＥＬＩＳＡアッセイを、製造業者の説明書（ＢＤ ＯｐｔＥＩＡ Ｓｅｔ）に従って行った。簡単にいうと、プレート（Ｆ９６ ｍａｘｉｓｏｒｐ−Ｎｕｎｃ−ｉｍｍｕｎｏ、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｃｈｅｒ）を、捕捉抗体で終夜コーティングした。次いで、プレートを、ＰＢＳ／ｔｗｅｅｎ０．０５％で洗浄し、ＰＢＳ／ＦＢＳ１０％を用いて３７℃で１時間飽和させた。数回洗浄した後、標準及びサンプルを、室温で２時間インキュベートした。その後、検出抗体及びストレプトアビジンＨＲＰを、室温で１時間インキュベートした。終わりに、基質（ＴＭＢ）を加え青色にした。反応を硫酸で停止させ、黄色にした。プレートを、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍで読み取った。結果を、１ｍｌあたりのピコグラムで表した。
図７に示されたように、ヒトマクロファージのＬＰＳに対する２４時間の曝露により、炎症のマーカーであるＴＮＦアルファの生成の有意な増加がもたらされた。この効果は、マクロファージを増加濃度（１〜１０μＭ）の化合物Ｃ、Ｄ又はＥで同時処理した場合に有意に減少した。化合物Ｄが、試験した３つの化合物のうち最も効果的であるようであった。
実施例５：ＬＰＳで処理したＴＨＰ−１細胞におけるＴＮＦ−αの生成に対する本発明の化合物の評価
実施例３．３のように培養されたヒトＴＨＰ−１細胞を、ＬＰＳ（１００μｇ／ｍｌ）単独で又は５μＭの化合物Ｃ、化合物Ｅ又は比較のジメチルフマレート（ＤＭＦ）の存在下で２４時間処理した。図８に示されるように、化合物Ｃ及び化合物Ｅの両方で、ＴＮＦ−αの生成が有意に減少した。その一方で、ジメチルフマレート（ＤＭＦ）は、いかなる効果もなかった。

Claims (14)

  1. 式（Ｉａ）：

    ［式中：
    Ａは：
    ● 単結合、又は
    ● −Ｚ−Ｑ−（式中：
    〇 Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２（式中、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示すか、或いはＲ２及びＺがつながって（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリルを形成する。）を示し、
    〇 Ｚは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル−、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−
    、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（式中、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、又は（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＲ３）ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
    ＣＯＲＭは：

    （式中、
    Ｗは、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
    Ｌは、イオン配位子、又は対イオンを示し、
    Ｍは、Ｒｈ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｖ又はＦｅを示し、
    ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される整数である。）
    の中から選択されるカルボニル金属錯体を示し、
    Ｑ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５（式中、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）を示し、
    Ｙは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ７−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６（式中、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、又は（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）、−ＣＨ２（ＣＨＯＲ６）ＣＨ２−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）を示す。］
    のハイブリッドフマレート一酸化炭素放出分子。
  2. Ｑが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２（式中、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す。）を示し、Ｚが、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ３−Ｃ
    ８）ヘテロシクリル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（式中、Ｒ３は、ヘテロアリール又は（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリルを示す。）を示す請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−、

    を示す請求項２に記載の化合物。
  4. ＣＯＲＭが：

    の中から選択される請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
  5. Ｙが、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリールを示す請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
  6. Ｑ’がＯである請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
  7. 請求項１〜６の何れかに記載の式（Ｉａ１）：

    ［式中：
    Ｍは、Ｍｎ（ＣＯ）４又はＲｕ（ＣＯ）３Ｃｌを示す。］
    の化合物。
  8. Ｚ−Ｗが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７−、

    （式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す。）を示し、Ｑ’が、Ｏを示し、Ｙが、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルを示す請求項７に記載の化合物。

  9. の中から選択される請求項１に記載の化合物。
  10. 式（Ｉ）：

    ［式中：
    Ａは：
    ● 単結合、又は
    ● −Ｚ−Ｑ−（式中：
    〇 Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２（式中、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示すか、或いはＲ２及びＺがつながって（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロ
    シクリルを形成する。）を示し、
    〇 Ｚは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル−、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（式中、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、又は（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＲ３）ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
    ＣＯＲＭは：

    （式中、
    Ｗは、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
    Ｌは、イオン配位子、又は対イオンを示し、
    Ｍは、Ｒｈ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｖ又はＦｅを示し、
    ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される整数である。）
    の中から選択されるカルボニル金属錯体を示し、
    Ｒ１は：
    ● −Ｑ’−Ｙ（式中、
    〇 Ｑ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５（式中、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）を示し、
    〇 Ｙは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ７−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６（式中、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、又は（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）、−ＣＨ２（ＣＨＯＲ６）ＣＨ２−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）を示す。）
    、又は
    ● Ａ’−ＣＯＲＭ’（式中、Ａ’及びＣＯＲＭ’は、それぞれＡ及びＣＯＲＭとして定義された通りである。）
    を示す。］
    のハイブリッドフマレート一酸化炭素放出分子を含む医薬。
  11. 心血管疾患又は炎症性疾患の治療において使用するための請求項１０に記載の医薬。
  12. 少なくとも１種の式（Ｉ）：

    ［式中：
    Ａは：
    ● 単結合、又は
    ● −Ｚ−Ｑ−（式中：
    〇 Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２（式中、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示すか、或いはＲ２及びＺがつながって（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリルを形成する。）を示し、
    〇 Ｚは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル−、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ３−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（式中、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、又は（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯ−、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＲ３）ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
    ＣＯＲＭは：

    （式中、
    Ｗは、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−を示す。）を示し、
    Ｌは、イオン配位子、又は対イオンを示し、
    Ｍは、Ｒｈ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｖ又はＦｅを示し、
    ｎは、金属Ｍが遊離原子価を有さないように選択される整数である。）
    の中から選択されるカルボニル金属錯体を示し、
    Ｒ１は：
    ● −Ｑ’−Ｙ（式中、
    〇 Ｑ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５（式中、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）を示し、
    〇 Ｙは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ７−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｒ６、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ６（式中、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、又は（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）、−ＣＨ２（ＣＨＯＲ６）ＣＨ２−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルを示す。）を示す。）
    、又は
    ● Ａ’−ＣＯＲＭ’（式中、Ａ’及びＣＯＲＭ’は、それぞれＡ及びＣＯＲＭとして定義された通りである。）を示す。］
    の化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物又はその水和物、及び少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  13. 式（ＩＶ）：

    （式中:
    Ｘ１は、請求項１に定義されたＱ’−Ｙを示し、
    Ｒ８は：

    の中から選択される基を示す。）
    のフマル酸誘導体の、式Ｌ１Ｌ２Ｍｘ（ＣＯ）ｙ（式中、ｘは１又は２であり、ｙは１ないし１０であり、Ｌ１及びＬ２がそれぞれ単座配位子を示すか、或いはＬ１Ｌ２が二座配位子を示す。）
    のカルボニル金属錯体との反応を含む請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物の合成方法。
  14. 式（Ｖ）：

    （式中：
    Ｘ１は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はエステル、
    Ｘ ２は、Ｑ’−Ｙを示す。）のフマル酸誘導体の、式Ｈ−Ａ−ＣＯＲＭの化合物との反応、又は
    式（Ｖ）の化合物（ただしＸ１がＯＨを示すもの）の、式Ｈａｌ−Ａ−ＣＯＲＭ（式中、Ｈａｌは、脱離基を示し、Ａ−ＣＯＲＭ及びＱ’−Ｙは、請求項１に定義された通りである。）の化合物との反応を含む請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物の合成方法。
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