JP2015512398A - Ｐｆｋｆｂ２阻害剤および抗癌治療法としての使用方法 - Google Patents

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Abstract

新規の化合物の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンがここに提供される。（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンは、インビトロおよびインビボにおいて驚くほど優れた有効性および薬理学的特性を有する、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビホスファターゼ３（ＰＦＫＦＢ３）の阻害剤である。その化合物を含む医薬組成物およびインビボにおける癌と腫瘍の治療、並びに細胞中の解糖流量およびＰＦＫＦＢ３酵素活性の阻害にその化合物を使用する方法も、提供される。

Description

現在開示されている主題は、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビホスファターゼ３（ＰＦＫＦＢ３）の阻害剤としての、新規の抗癌剤の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オン、およびヒトを含む哺乳類における癌と腫瘍を治療するためのその使用方法に関する。
解糖経路は、ほぼ全ての生物における主要な代謝経路を形成する１０段階の反応である。解糖経路を通る流量は、細胞の内部と外部両方の条件に応答して調節される。不可逆的解糖反応は、ヘキソキナーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、およびピルビン酸キナーゼにより触媒される反応である。代謝経路において、そのような酵素は、制御のための潜在的な標的であり、これら３種類の酵素の全てが、解糖においてこの目的に適う。ＰＦＫＦＢ酵素（ＰＦＫＦＢ１〜４）はフルクトース−２，６−ビスホスフェート（Ｆ２，６ＢＰ）を合成し、これが、解糖経路における基本的制御点である、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（ＰＦＫ−１）を活性化させる。
新生細胞は、エネルギーおよび生合成前駆体の必要性の高まりを満たすために、解糖を優先的に利用する。悪性腫瘍細胞は、正常な原発組織の解糖速度より２００倍まで速い解糖速度を有する。癌を攻撃する戦略の１つは、癌性細胞を様々な様式で餓死させることによって癌を治療することである。癌細胞中に存在するこの強化された解糖流量機構を低減させるまたは遮断することが、最近の関心の刺激となっている。
癌の診断と治療におけるよりよい理解と医薬の進歩にもかかわらず、今もまだ、昨年の全ての人間の死亡の１３％近くが癌によるものであったと推定されている。
それゆえ、安全かつ効果的な抗癌治療法、特に、解糖流量などの機構により、癌細胞において過剰発現される新生細胞を標的とする治療法が依然として必要とされている。
以前に記載されたキノリル−プロペノン誘導体と比べて、予期せぬほど優れたインビトロ特性、インビボ薬物速度論的特性、インビボ耐容性および安全性データ、並びに腫瘍増殖のインビボ阻害を示したＰＦＫＦＢ３阻害剤がここに提供される。
１つの実施の形態において、癌の治療用化合物であって、式：
を有する、（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容されるその塩からなる化合物が提供される。
別の実施の形態において、癌の治療用医薬組成物であって、
（ａ） 有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容される担体、
を含む組成物が提供される。
別の実施の形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。
別の実施の形態において、腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。
さらに別の実施の形態において、細胞中の解糖流量を抑制する方法であって、細胞を、有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法が提供される。
別の実施の形態において、細胞中のＰＦＫＦＢ３の酵素活性を抑制する方法であって、細胞を、有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法が提供される。
これらと他の目的、特徴、実施の形態、および利点は、詳細な説明の解釈から、当業者に明白になるであろう。ここでの全ての百分率、比率および割合は、別記しない限り、質量である。全ての温度は、別記しない限り、摂氏度（℃）で表されている。
ＰＦＫ−１５８の濃度に対するＰＦＫＦＢ３の酵素活性の阻害を示すグラフ（ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ） ＰＦＫ−１５８の濃度に対するジャーカット細胞による14Ｃ ２デオキシグルコース取込みの阻害を示すグラフ ＰＦＫ−１５８の濃度に対するＦ２，６ＢＰの測定によるジャーカット細胞中のＰＦＫＦＢ３の酵素活性の阻害を示すグラフ 時間に対するＢａｌｂＣマウス（ＩＶ投薬、５ｍｇ／ｋｇ）中のＰＦＫ−１５８の血漿濃度薬物速度論的プロファイルを示すグラフ 時間に対するＳＤラット（ＩＶ投薬、３０ｍｇ／ｋｇ）中のＰＦＫ−１５８の血漿濃度薬物速度論的プロファイルを示すグラフ ルイス肺癌モデル（ＬＬＣ）における対照群と治療群についての時間の関数としての平均腫瘍容積を示すグラフ ＣＴ−２６ネズミ結腸癌の同系モデルにおける対照群と治療群についての時間の関数としての平均腫瘍容積を示すグラフ Ｂｘ−ＰＣ３膵臓癌異種移植モデルにおける対照群と治療群についての時間の関数としての平均腫瘍容積を示すグラフ
現在開示されている主題の１つ以上の実施の形態の詳細が、この文書に述べられている。この文書に記載された実施の形態に対する改変、および他の実施の形態は、この文書に与えられた情報の研究後に、当業者には明白となるであろう。
以下の用語は、当業者によりよく理解されると考えられるが、現在開示されている主題の説明を容易にするために、定義を述べておく。
別に定義されない限り、ここに使用される全ての技術用語および科学的用語は、この現在開示されている主題が属する技術の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
ずっと昔からの特許法の慣例にしたがって、単数形は、特許請求の範囲を含む本明細書に使用される場合、「１つ以上」を称する。それゆえ、例えば、「細胞」への言及は、そのような細胞の複数を含み、その他も同様である。
別記しない限り、明細書および特許請求の範囲に使用される、成分、反応条件などの性質、その他の量を表す全ての数は、全ての場合において「約」という用語により修飾されていると理解すべきである。したがって、そうではないと示されていない限り、本明細書および特許請求の範囲に述べられた数値パラメータは、現在開示されている主題により得ることが求められている所望の特性に応じて変動し得る近似である。
ここに用いた「癌」という用語は、未制御の細胞分裂により生じる疾患および細胞の転移する能力、または余計な部位における新たな増殖を確立する能力を称する。「悪性の」、「悪性」、「新生物」、「腫瘍」という用語およびそのバリエーションは、癌性細胞または癌性細胞の群を称する。
ここに用いた、「抗癌剤」、「抗癌化合物」、「抗新生物化合物」、「抗腫瘍薬」、「抗癌療法」という用語およびそのバリエーションは、癌細胞および腫瘍の増殖を防ぐことができる、または癌細胞を殺すことができる化合物を称する。
特別なタイプの癌としては、以下に限られないが、多形性膠芽腫、皮膚癌、結合組織癌、脂肪癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌と生殖器癌、子宮頸がん、子宮癌、肛門性器癌、腎臓癌、膀胱癌、肝臓癌、結腸直腸癌または結腸癌と消化（ＧＩ）管癌、前立腺癌と生殖器癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、網膜癌、血液癌、リンパ球癌、および頭部癌と頚部癌が挙げられる。
６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビホスファターゼ３、すなわちＰＦＫＦＢ３は、抗癌治療法の開発のための分子標的である。現在、ＦＰＫＦＢ３阻害剤の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンが、先に記載されたキノリル−プロペノンと比べて、予期せぬほど優れた特性を有することが分かった。
ここでは交換可能にＰＦＫ−１５８とも称される、（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンは、標的タンパク質のＰＦＫＦＢ３および癌細胞に対するインビトロの予期せぬ優れた有効性、並びに優れた薬物力学、安全性、および腫瘍阻害におけるインビボの有効性を示す。
Chesney等に２０１２年１月３日に発行された米国特許第８０８８３８５号明細書に、１−ピリジン−３−イル−３−キノリン−３−イル−プロペノンが開示された。ＰＦＫ−０１５とも称されるこの化合物は、腫瘍治療のマウス研究において立証された有効性を示す。
ＰＦＫ−１５８は、キノリン環の７位のトリフルオロメチル置換基の付加がＰＦＫ−０１５とは異なる。しかしながら、癌患者への非経口投与について安全であると一般に認識されている薬剤溶媒中の溶解度および安定性などのＰＦＫ−０１５の薬剤学的性質のために、その化合物は、癌患者の治療に使用するのに不適切となってしまう。
ＰＦＫ−０１５との構造的類似性にもかかわらず、直ぐに開示される化合物は、意外なほど優れたインビトロ特性、インビボ薬物速度論的特性、インビボ耐容性と安全性特性、および腫瘍増殖のインビボ阻害を示すことが研究により示唆される。全体として、これらの予期せぬ優れた特徴は、ＰＦＫ−１５８が、癌および自己免疫疾患の比較的安全かつ効果的な治療法であることを示している。
ＰＦＫ−１５８をＰＦＫ−０１５と比較するインビトロデータは、ＰＦＫ−１５８が、ＰＦＫＦＢ３酵素活性の阻害、２デオキシグルコース取込みの阻害、およびインビトロでの癌細胞の死滅において優れた効能を示す。下記の表１参照のこと。
表１は、意外なことに、本発明の化合物は、構造的に類似するＰＦＫ−０１５と比べると、２倍またはほぼ２倍の優れた有効性を示す。
さらに、ＰＦＫ−１５８は、予期せぬ優れた薬物速度論的特性も示す。表２に示されるように、Ｔ1/2（半減期）、Ｃmax（最高濃度）、ＡＵＣ（曲線下の面積）、またはＣｌ（清掃値）などの本発明の化合物のＢａｌｂｃマウスにおいて得られた主要な薬物速度論的パラメータは、ＰＦＫ−１５８が、同じ濃度（ＩＶ投薬）で投与されたＰＦＫ−０１５と比べて、予期せぬ優れた薬物動態学を示すことを示している。ＰＦＫ−１５８は、ＰＦＫ−０１５と比べて、より高いＣmaxとＡＵＣ、より長い半減期、およびより低い清掃値を示す。
さらに、時間の関数としてのヒトの肝臓ミクロソーム中の上記化合物のインビトロ安定性は、本発明の化合物が、予期せぬほど、著しくより安定している（ほぼ２倍の安定性の改善）ことを示している。下記の表３を参照のこと。
いくつかの最大耐性用量研究および毒性研究が行われ、その結果は、ＰＦＫ−１５８がＰＦＫ−０１５よりも安全であることを示した。Ｃ５７／Ｂ１６マウスおよびＳＤラットにおいて研究が行われた。最大耐性用量（ＭＴＤ）は、３日オン／３日オフのスケジュールを使用した研究中に、１０％を超える体重減少または動物の死のいずれかにより決定された。ＰＦＫ−１５８については、ＭＴＤには到達せず、それゆえ、＞４５ｍｇ／ｋｇと定義されたのに対し、ＰＦＫ−０１５のＭＴＤは、３０ｍｇ／ｋｇと著しく低かった。下記の表４を参照のこと。
反復投薬スケジュールを使用して、ＰＦＫ−１５８とＰＦＫ−０１５を比較する毒性研究をＳＤラットに行った。この研究は、５から３０ｍｇ／ｋｇに及ぶ服用レベルで行い、体重減少、挙動、臨床的兆候、および臨床化学について、動物をモニタした。研究の終わりに、肉眼的病理学および組織病理学を行った。実施したいずれの試験についても、ＰＦＫ−１５８には有害な観察はなく、ＰＦＫ−１５８は非常によく耐容性が示され、ＭＴＤは３０ｍｇ／ｋｇよりも高いであろうことを示した。２つの服用レベル（１２および２５ｍｇ／ｋｇ）でＰＦＫ−０１５について同じ研究を行い、両方の服用レベルでの有害な観察には、体重減少、消費飼料の減少、臨床的昏睡、赤血球数とリンパ球数と好中球数の増加、肉眼的所見と顕微鏡的所見、臨床病理学的所見、および死亡があった。これらの結果に基づいて、ラットにおけるＰＦＫ−０１５のＭＴＤは、１２ｍｇ／ｋｇであると決定された。２つの化合物間のＭＴＤ値の差は、予期されておらず、薬物動態プロファイルからは予測されなかった。毒性研究は、ＰＦＫ−１５８が、構造的に類似するＰＦＫ−０１５よりも著しく安全であることを示している。
マウス癌モデルにおける腫瘍増殖の阻害でのＰＦＫ−１５８の有効性を決定する研究を行った。これらの研究は、ＰＦＫ−１５８単独、および癌患者の治療に現在使用されている化合物との組合せで行った。肺癌モデル、膵臓癌モデル、および結腸癌モデルにおいて、研究を行った。各場合において、本発明の化合物は、顕著な体重減少も、死亡もなく、それらの研究に使用した対照（パクリタキセル、ゲムシタビン、およびイリノテカンなどのこれらの腫瘍タイプを治療するために臨床的に使用されている化学療法薬）と匹敵する、抗腫瘍活性である５０％から７０％に及ぶ腫瘍増殖阻害の著しい活性を示した（実施例４および図６〜８を参照のこと）。ＰＦＫ−０１５で治療した動物は同様の活性を示したが、有害な副作用を示す他の臨床的観察と共に、１５％を超える体重減少が観察されたので、治療は同様には耐容性が示されなかった。ＰＦＫ−１５８は、構造的に類似するＰＦＫ−０１５よりも良好に耐容性が示され、より安全である。異なる抗腫瘍化合物の組合せの恩恵を最小にする致死的副作用を増加させずに、その組合せで腫瘍増殖の阻害を増大させることができるので、この耐容性の恩恵は著しい。
さらに、ＰＦＫ−１５８の可溶性特徴は、要求される場合、その化合物は、リン脂質水性エマルション、または乳化剤を含まず溶媒を含まない水溶液のいずれかを使用して投与できるようなものである。意外なことに、本発明による化合物は、上述した製剤において、これらの溶液中で急激な光異性化を経ない。それゆえ、予期せずに加わった恩恵により、癌または自己免疫疾患を患う患者への投与が簡単になり、ＵＶ曝露を低減させるために、琥珀色の配管またはオーバーポーチ(over-pouches)を必ずしも必要としない。
Ｉ．化合物
１つの実施の形態において、以下の構造式：
を有する化合物（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンが提供され、これは、任意の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、またはその代謝産物を含む。
ＩＩ．化学合成
（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オン、すなわち、ＰＦＫ−１５８は、有機合成の技術分野の当業者に公知の合成方法およびそのバリエーションと共に、下記のスキームＩまたはＩＩに記載された一般方法を使用して調製される。
下記のスキームに手短に記載されるように、本発明の化合物は、適切な塩基の存在下での対応するキノリンアルデヒドの対応する未置換のアセチル誘導体との反応によって調製することができる。あるいは、このアルデヒドをホスホリリデン誘導体と反応させて、所望の生成物を得てもよい。
本発明の化合物を調製するための２つの詳細な合成スキームが下記に記載されている。
１−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３−５）の調製：
イソプロピルアルコール（７５ｍＬ）中の７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルバルデヒド（１−７）（３ｇ、１３．３２ミリモル）および４−アセチルピリジン（４−１）（１．９３ｇ、１５．９８ミリモル、１．２当量）の混合物にトリエチルアミン（０．９６ｍＬ、６．６ミリモル、０．５当量）を室温で加えた。この反応混合物を室温で４時間に亘り撹拌し、次いで、１６時間に亘り加熱して還流させた。この反応混合物を３５ｍＬに濃縮し、０℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過により収集し、冷えたイソプロピルアルコールでよく洗浄し（５×２ｍＬ）、真空下で乾燥させて、化合物３−５（１．４７ｇ、３３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 5.40 Hz, 2H), 8.66 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H), 8.33-8.26 (m, 2H), 8.02 (d, J = 5.40 Hz, 2H),7.95-7.87 (m, 2H). HPLC 純度 (面積 %): DMSO中1000 ppmで100 %。
２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノンヒドロブロミド（３−２）の調製：
ＣＣｌ4（２．５Ｌ）中の３−１（１００ｇ、８２５．４９１ミリモル）の撹拌溶液に臭素（１３１．９２ｇ、８２５．４９ミリモル）を室温でゆっくりと加えた。次いで、この反応混合物をゆっくりと加熱して、１時間に亘り還流させた［反応は、発熱性であり、一度７２℃に到達したら、激しくなるであろう］。その生成物は、薄黄色の固体として沈殿した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテル（合計で１．５Ｌ）で３回洗浄し、乾燥させて、化合物３−２（２３４．６ｇ）を得た。
臭化（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−トリフェニル−ホスホニウム（３−３）の調製
窒素雰囲気において、ＴＨＦ（２Ｌ）中の３−２（２３４ｇ、８３５．０５ミリモル）の微細懸濁液に、脱酸素ＴＨＦ（５Ｌ）中のトリフェニルホスフィン（２１９．４６ｇ、８３６．７２ミリモル）を６等分して室温で加えた。次いで、トリエチルアミン（８４．４９ｇ、８３５．０５ミリモル）を室温で加え、得られた混合物を室温で１５分間に亘り撹拌し、次いで、激しく撹拌しながら一晩、加熱して還流させた。次いで、その反応混合物を室温に冷却した。沈殿した薄茶色の固体を濾過により収集し、ジエチルエーテル（合計で１．５Ｌ）で３回洗浄し、乾燥させて、化合物３−３（３８５．８５ｇ）を得た。
１−ピリジン−４−イル−２−（トリフェニル−λ5−ホスファニリデン）エタノン（３−４）の調製
メタノール（０．７６２Ｌ）と蒸留水（１．４３Ｌ）の混合溶媒系中の３−３（３８５．８５ｇ、８３４．５９ミリモル）の溶液に、３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２．８５Ｌ）を室温でゆっくりと加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下でメタノールを蒸発させ、水性残留物中に得られた生成物を濾過により収集し、蒸留水（２Ｌ）およびジエチルエーテル（１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、茶色の固体として生成物３−４（１１５ｇ、３６％）を得た。
１−ピリジン−４−イル−３−［７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３−５）の調製：
トルエン（１Ｌ）中の３−４（８４．６ｇ、０．２２２モル）の溶液に、７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルバルデヒド１−７（５０ｇ、２２２ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物をゆっくりと加熱して還流させ、１７時間に亘り還流の状態に維持した（反応の進行は、ＴＬＣおよび質量分光法によりモニタした）。減圧下でトルエンを蒸留して除去し、残留物を暖かいエタノールから結晶化させて、純粋な３−５（４６．１４ｇ、６３．３％）を得た。Ｃ18Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ+）３２９．３について計算したＭＳが３２９．３であることが分かった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 5.40 Hz, 2H), 8.66 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H), 8.33-8.26 (m, 2H), 8.02 (d, J = 5.40 Hz, 2H),7.95-7.87 (m, 2H). HPLC 純度 99.74% (面積 %)。
ＩＩＩ．医薬組成物
その薬学的に許容される塩を含む、（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オン（ＰＦＫ−１５８）は、単独で、または医薬組成物の一部としてのいずれかで、対象に投与することができる。
ＰＦＫ−１５８を含む医薬組成物もここに提供される。これらの医薬組成物は、薬学的に許容される担体中にＰＦＫ−１５８を含む。以下により詳しく論じられるように、静脈内投与または非経口投与のための医薬製剤を調製することができる。また、投与のための薬学的に許容される組成物（ヒトにおいて薬学的に許容される組成物を含む）を形成するために、ＰＦＫ−１５８を溶解させても差し支えない。
ここに用いた「担体」という用語は、使用される投薬量および濃度でそれに曝露されている細胞または哺乳類にとって非毒性である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を含む。
その使用がここに記載された実施の形態の範囲内である、ＰＦＫ−１５８の治療効果のある投薬量は、対象によっていくぶん異なり、対象の状態および送達経路に依存する。一般的な計画として、約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇの投薬量に治療効果があり、全質量は、塩が利用される場合を含む、活性化合物の質量に基づいて計算される。
ここに開示されている方法によれば、ＰＦＫ−１５８は、溶液、懸濁液、またはエマルションとして、筋肉内、皮下、動脈内、または静脈内に投与することができる。あるいは、前記化合物またはその塩は、リポソーム懸濁液として、静脈内、動脈内、または筋肉内に投与しても差し支えない。
静脈または筋肉注射に適した医薬組成物が、ここに提供されるさらに別の実施の形態である。溶液が望ましい場合、水が最適な担体である。水溶液に関して、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物などの乳化剤および／または薬学的に許容される有機ビヒクルが適していることがある。溶液またはエマルションを安定に維持するために乳化剤が必要な場合、以下に限られないが、ポリエトキシル化ヒマシ油由来の、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、ＲＨ ４０ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）として知られているものとそれらの全ての誘導体、ポリエトキシル化ソルビタンとオレイン酸由来の、Ｔｗｅｅｎ ６０または８０（登録商標）、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ６０または８０（登録商標）として知られているものとそれらの全ての誘導体、アルファ−トコフェロールとその誘導体由来のものなどの乳化剤が適する可能性がある。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）またはＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）などのシクロデキストリンのような包接錯体を形成する分子を使用することにより、溶媒や乳化剤を用いずに、水性製剤を得ることができる。いずれの場合においても、次いで、調製された溶液は、当業者に公知の適切な様式で、典型的に、０．２２マイクロメートルのフィルタに通す濾過により、殺菌することができる。殺菌後、その溶液は、発熱性物質除去処理を施したガラス製バイアルなどの適切な容器中に分配することができる。分配は無菌方法によって行うことが好ましい。次いで、そのバイアルに、殺菌済み蓋を配置し、所望であれば、バイアルの内容物を凍結乾燥しても差し支えない。
その薬学的に許容される塩を含む、本発明の化合物に加え、医薬組成物は、ｐＨ調整添加剤などの他の添加剤を含有しても差し支えない。特に、有用なｐＨ調整剤として、塩化水素酸などの酸類、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムなどの塩基類または緩衝剤が挙げられる。さらに、その組成物は、抗菌性保存剤を含有しても差し支えない。有用な抗菌性保存剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールが挙げられる。その抗菌性保存剤は、典型的に、多数回投与のために設計されたバイアルに製剤が入れられる場合に、利用される。ここに記載された医薬組成物は、当該技術分野によく知られた技法を使用して凍結乾燥しても差し支えない。
さらに別の実施の形態において、密封容器内に単位投薬形態で、ＰＦＫ−１５８またはその薬学的に許容される塩を含む、注射用の安定な滅菌製剤が提供される。その化合物は、凍結乾燥物の形態で提供され、これは、対象へのその注射に適した液体製剤を形成するために、適切な薬学的に許容される担体で戻すことができる。その単位投薬形態は、典型的に、約１０ｍｇから約１０グラムの化合物塩を含む。
ここに提供される追加の実施の形態は、ここに開示された活性化合物のリポソーム製剤を含む。リポソーム懸濁液を形成するための技術は当該技術分野によく知られている。
ＩＶ．細胞増殖を阻害し、癌を治療する方法
（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オン（ＰＦＫ−１５８）およびその化合物を含む組成物が、細胞増殖を阻害するおよび／または癌を治療する方法に有用である。
いくつかの実施の形態において、細胞増殖を阻害するまたは癌を治療する方法は、それを必要とする対象に、ここに記載された抗腫瘍化合物ＰＦＫ−１５８を投与する工程を含む。先に記載された活性化合物は、化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施の形態において、その活性化合物は、先に記載されたような医薬製剤中に存在する。
現在開示されている化合物は、多形性膠芽腫、皮膚癌、結合組織癌、脂肪癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌と生殖器癌、子宮頸がん、子宮癌、肛門性器癌、腎臓癌、膀胱癌、肝臓癌、結腸直腸癌または結腸癌と消化（ＧＩ）管癌、前立腺癌と生殖器癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、網膜癌、血液癌、リンパ球癌、および頭部癌と頚部癌を含む、幅広い腫瘍と癌の治療法を提供できる。
癌の治療に関してここに定義された「有効量」は、癌細胞または腫瘍の増殖を減少させる、低減する、阻害する、または他の様式で抑止する量である。いくつかの実施の形態において、ここに記載された化合物は、対象の体の特定の病変部位に局部的に送達できる。そのような治療がより適していると考えられるいくつかの実施の形態において、その化合物は全身投与しても差し支えない。例えば、その化合物を静脈内投与しても差し支えない。
その上、癌の治療のための治療的有用性は、その治療を１つ以上の追加の抗癌剤または治療と組み合わせることによって、実現することができると認識されるであろう。そのような組合せの選択は、以下に限られないが、疾患のタイプ、対象の年齢と全体的な健康、疾患の進行の悪性度、およびその組合せを含む作用物質に耐容性を示す対象の能力を含む様々な容易に依存する。
このように、「抗癌剤」または「化学療法薬」とも記載される、多種多様な化合物をＰＦＫ−１５８との組合せで使用できる。そのような化合物としては、以下に限られないが、アルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡまたはＲＮＡ合成の阻害剤、ＤＮＡ塩基類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、およびテロメラーゼ阻害剤またはテロメアＤＮＡ結合化合物が挙げられる。例えば、適切なアルキル化剤としては、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルホスホネート；ベンゾジゼパ、カルボコン、メツレデパ、およびウレデパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロールメラミンなどのエチレンイミンおよびメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、およびウラシル・マスタードなどのナイトロジェン・マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソウレアが挙げられる。
癌の治療に使用される抗生物質としては、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、マイトマイシン、プリカマイシン、およびストレプトゾシンが挙げられる。化学療法代謝拮抗物質としては、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、シタラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、およびアザチオプリン、アシクロビル、アデニンβ−１−Ｄ−アラビノシド、アメソプテリン、アミノプテリン、２−アミノプリン、アフィジコリン、８−アザグアニン、アザセリン、６−アザウラシル、２’−アジド−２’−デオキシヌクレオシド、５−ブロモデオキシシチジン、シトシンβ−１−Ｄ−アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシン、ジデオキシヌクレオシド、５−フルオロデオキシシチジン、５−フルオロデオキシウリジン、およびヒドロキシウレアが挙げられる。
化学療法タンパク質合成阻害剤としては、アブリン、アウリントリカルボン酸、クロラムフェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフテリア毒素、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、フッ化物、５−フルオロトリプトファン、フシジン酸、グアニリルメチレンジホスホン酸およびグアニリルイミドジホスホン酸、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン、およびＯ−メチルトレオニンが挙げられる。追加のタンパク質合成阻害剤としては、モデシン、ネオマイシン、ノルバリン、パクタマイシン、パロモマイシン、プロマイシン、リシン、志賀毒素、ショウドマイシン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトン、およびトリメトプリムが挙げられる。硫酸ジメチル、マイトマイシンＣ、ナイトロジェン・マスタードおよび硫黄マスタードなどのアルキル化剤；アクリジン色素、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、臭化エチジウム、二ヨウ化プロピジウム（propidium diiodide-intertwining）などの挿入剤；およびジスタマイシンおよびネトロプシンなどの作用物質を含む、ＤＮＡ合成阻害剤も、医薬組成物においてＰＦＫ−１５８と組み合わせることもできる。クーママイシン、ナリジクス酸、ノボビオシン、オキソリン酸などのトポイソメラーゼ阻害剤；コルセミド、コルヒチン、ビンブラスチン、およびビンクリスチンを含む細胞分裂阻害剤；およびアクチノマイシンＤ、α−アマニチンおよび他の菌性アマトキシン、コルジセピン（３’−デオキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシルベンズイミダゾール、リファンピシン、ストレプトバリシン、およびストレプトリジギンを含むＲＮＡ合成阻害剤も、適切な癌治療を提供するために、ＰＦＫ−１５８と組み合わせることもできる。
このように、ＰＦＫ−１５８との併用療法に使用できる現在の抗癌剤としては、以下に限られないが、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、エトポシド、カンプトテシン、アクチノマイシン−Ｄ、マイトマイシン、シスプラチン、過酸化水素、カルボプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、タモキシフェン、パクリタキセル、ドセタキセル、トランスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メトトレキサート、イリノテカン、ロイコボリン、ベバシズマブ、セツキシマブ、スニチニブ、イマチニブ、テモゾロミド、ゲムシタビンなどが挙げられる。
本発明の化合物および別の化学療法薬などの別の治療薬を含む併用療法は、実質的に同時に両方の薬剤を使用することによって、行っても差し支えない。あるいは、本発明の化合物による治療は、数分から数週間までに及ぶ間隔だけ、他の作用物質による治療の先になっても、後になっても差し支えない。
化学療法薬の投与の１つの様式は非経口投与によるものであり、これには、非経口投与に適した溶媒中の薬剤の溶解度が必要である。適切な溶媒または溶媒混合液の非限定的例としては、生理食塩水（注射のための水中０．９％の塩化ナトリウム）、Ｄ５ＷまたはＤ１０Ｗ（注射のために水中、それぞれ、５％または１０％のグルコースまたはデキストロース）、および乳酸リンゲル液などの非経口溶液との組合せのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ、Ｔｗｅｅｎ、ポリエチレングリコール、および／またはポリプロピレングリコールが挙げられる。
したがって、１つの実施の形態において、（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容されるその塩からなる、癌の治療のための化合物であって、式：
を有する化合物が提供される。
別の実施の形態において、（ａ）有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容されるその塩；および（ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を含む、癌の治療のための医薬組成物が提供される。さらに別の実施の形態において、その組成物は、第２の抗癌剤を追加に含む。ある実施の形態において、その第２の抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、５−ＦＵ、イリノテカン、メトトレキサート、ロイコボリン、ベバシズマブ、セツキシマブ、スニチニブ、イマチニブ、テモゾロミド、およびゲムシタビンからなる群より選択される。そのような医薬組成物は、多形性膠芽腫、皮膚癌、結合組織癌、脂肪癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌と生殖器癌、子宮頸がん、子宮癌、肛門性器癌、腎臓癌、膀胱癌、肝臓癌、結腸直腸癌または結腸癌と消化（ＧＩ）管癌、前立腺癌と生殖器癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、網膜癌、血液癌、リンパ球癌、および頭部癌と頚部癌を含む、ＰＦＫＦＢ３の阻害により治療可能な様々な癌の治療において有用である。
別の実施の形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。この方法は、多形性膠芽腫、皮膚癌、結合組織癌、脂肪癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌と生殖器癌、子宮頸がん、子宮癌、肛門性器癌、腎臓癌、膀胱癌、肝臓癌、結腸直腸癌または結腸癌と消化（ＧＩ）管癌、前立腺癌と生殖器癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、網膜癌、血液癌、リンパ球癌、および頭部癌と頚部癌を含む、ＰＦＫＦＢ３の阻害により治療可能な様々な癌の治療において有用である。さらに別の実施の形態において、前記方法は、第２の抗癌剤を投与する工程をさらに含む。特別な実施の形態において、その第２の抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、５−ＦＵ、イリノテカン、メトトレキサート、ロイコボリン、ベバシズマブ、セツキシマブ、スニチニブ、イマチニブ、テモゾロミド、およびゲムシタビンからなる群より選択される。その第２の抗癌剤は、（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンと同時投与しても、または（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンの前または後に投与しても差し支えない。
別の実施の形態において、腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。さらに別の実施の形態において、前記方法は、第２の抗癌剤を投与する工程をさらに含む。特別な実施の形態において、その第２の抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、５−ＦＵ、イリノテカン、メトトレキサート、ロイコボリン、ベバシズマブ、セツキシマブ、スニチニブ、イマチニブ、テモゾロミド、およびゲムシタビンからなる群より選択される。その第２の抗癌剤は、（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンと同時投与しても、または（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンの前または後に投与しても差し支えない。
さらにまた別の実施の形態において、細胞中の解糖流量を抑制する方法であって、細胞を、有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法が提供される。
別の実施の形態において、細胞中のＰＦＫＦＢ３の酵素活性を抑制する方法であって、細胞を、有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法が提供される。
これらと他の実施の形態は、以下の実施例を踏まえると、さらに理解されるであろう。
以下の実施例は、説明のためだけに与えられ、本発明の範囲を制限することを目的としていない。
実施例１
癌細胞増殖の阻害
ＰＦＫ−１５８の癌細胞を死滅させるまたはその増殖を阻害する能力を、４８または７２時間の曝露を使用した、ＭＴＴアッセイ、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイ（ニューヨーク州、グランドアイランド所在のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、またはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（商標）アッセイ（ウィスコンシン州、マディソン所在のＰｒｏｍｅｇａ社）のいずれかを使用して測定した。様々な癌細胞株に関するＭＴＴアッセイ結果が、下記の表５に示されており、ＰＦＫ−１５８が、いくつかのタイプの癌細胞株に亘り低いナノモル濃度で癌細胞の増殖を阻害することを示している。
所望の腫瘍細胞株の細胞を、９６ウェルプレート中に２×１０5細胞／ｍｌで平板培養した。本発明の化合物の指示濃度の２倍を、翌日に等容積の媒質中で細胞に加えた。７２時間後、細胞を溶解させ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｃｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキットを使用してＡＴＰ測定を行った。実験は三重に行った。ＭＴＴアッセイまたはａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイを使用した場合、実験条件は実質的に同様である；インキュベーション期間の終わりに、ウェル当たりで２０マイクロリットルのＭＴＴ溶液を加え、サンプルをさらに４時間に亘りインキュベーションし、濯ぎ、５７０ｎｍでの吸光度を測定した。細胞増殖の阻害に関する結果が、ＩＣ５０（細胞集団の増殖の５０％の阻害をもたらす濃度）として報告されており、下記の表５に列挙されている。細胞株は、肺、結腸、前立腺、乳、卵巣、および膵臓の癌細胞株を含む。
実施例２
細胞中の組換えＰＦＫＦＢ３、ＰＦＫＦＢ３、および細胞中のグルコース取込みの阻害
ＰＦＫ−１５８が酵素活性を阻害するか否かを判定するために、誘導型二官能性６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビホスファターゼ酵素（ＰＦＫＦＢ３）を発現し、精製した。ＰＦＫＦＢ３は、大腸菌内の発現により調製し、ＧＳＴカラムおよびカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＳＤＳ Ｐａｇｅクマシー染色ゲルは、純度が高い（＞９５％）ことを示した。組換えタンパク質は、市販のキナーゼ活性アッセイ（ウィスコンシン州、マディソン所在のＰｒｏｍｅｇａ社、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標））の結果により、純粋かつ活性であると判定された。同じアッセイを使用して、そのタンパク質の阻害を判定し、その結果が、１３７±１５ｎＭのＩＣ50をもたらすＰＦＫ−１５８の阻害曲線を表す図１に示されている。
Ｖａｎ Ｓｃｈａｆｔｉｎｇｅｎの方法（Eur.J. of Biochem, 129: 191(1982)）にしたがって、フルクトース−２，６−ビホスフェートレベルを測定することによって、細胞中のＰＦＫＦＢ３の阻害も測定できる。この方法により、純粋な組換えタンパク質よりも関連性のあるモデルである、細胞環境中の阻害の測定が可能になる。手短に言えば、ジャーカット細胞を１×１０5細胞／ｍｌで平板培養し、３時間に亘り様々な濃度のＰＦＫ−１５８と共にインキュベーションした。サンプルを収集し、細胞を溶解した。抽出物は、先の報告に記載されたように特徴付け、タンパク質濃度に正規化した。結果により、ＰＦＫ−１５８が１．６±０．８μＭのＩＣ50を有することが示されている。図３を参照のこと。
ＰＦＫＦＢ３の阻害により、解糖が阻害される。いくつかのフィードバックまたはフィードフォワード活性化および阻害機構が、フィードバック機構により、ＰＦＫＦＢ３の活性を阻害すると、細胞によるグルコース取込みが阻害されるかもしれないように存在する。ＰＦＫ−１５８への曝露後のグルコース取込みの阻害があるか否かを判定するためのアッセイを開発した。手短に言えば、ジャーカット細胞を、１０％のウシ胎児血清および５０μｇ／ｍＬの硫酸ゲンタマイシンが補給されたＲＰＭＩ １６４０中に１０5細胞／ｍＬで平板培養した。細胞を直ぐに、３時間に亘り、ビヒクルまたは０．５μモル／ＬのＰＦＫ−１５８で処理し、その後、３０分間に亘りグルコースを含まないＲＰＭＩ １６４０中に置いた。14Ｃ−２−デオキシグルコース（０．２５μＣｉ／ｍＬ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）をさらに６０分間で加え、次いで、細胞を、グルコースを含まない氷冷ＲＰＭＩ １６４０で３回洗浄した。細胞溶解物を、５００μＬの０．１％のＳＤＳ中に収集し、４００μＬの溶解物についてシンチレーション計数（カウント／分）を測定した。カウントは、タンパク質濃度に正規化した。その結果により、ＰＦＫ−１５８が８４７±１５０ｎＭのＩＣ50を有することが示されている。図２を参照のこと。
これらの結果により、本発明の化合物は、ＰＦＫＦＢ３の潜在的な阻害剤であり、下記の表６に纏められているように、低いナノモル濃度のＩＣ50を有することが確認された。
実施例３
薬物動態学
マウスとラットにおけるＩＶ（静脈内）投与後に、マウスにおいてＰＦＫ−１５８に関する薬物速度論的（ＰＫ）パラメータを決定した。典型的な研究設計は、週齢７から８週の６匹の動物（雄または雌）を含む。
１０％のＤＭＳＯ、１０％のＰＥＧ−２００、１０％のＳｏｌｕｔｏｌ：エタノール（１：１）および７０％のＤ５Ｗ溶液または任意の他の薬学的に許容される非経口製剤を使用したＩＶ投与後に、５ｍｇ／ｋｇの用量を使用して、マウスの薬物速度論的特性を決定した。様々な間隔で血液サンプルを採血した。血漿サンプルを抽出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析した。ラットＰＫ研究（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット；３０ｍｇ／ｋｇ）について、類似のプロトコルを使用したが、ラットＰＫ研究のための製剤は異なった（３０％のＣａｐｔｉｓｏｌ、ｐＨ３．０の溶液）。時間対血漿濃度のプロットを、それぞれ、図４（ＢａｌｂＣマウス）および図５（ＳＤラット）に示されたように作成した。薬物速度論的パラメータを計算し、それらが下記の表７に与えられている。
結果は、本発明の化合物が、長期間に亘る曝露を支援する適度に長い半減期、高い最高濃度、および高いＡＵＣを有し、これらが高い薬物濃度および曝露を支援することを示している。
実施例４
有効性研究
ＰＦＫ−１５８の有効性を腫瘍モデルにおいてインビボで研究した。これらの研究において、いくつかの腫瘍モデルを使用した（Ｌｅｗｉｓ肺癌、すなわちＬＬＣモデル、ＣＴ−２６結腸癌腫瘍モデル、またはＢＸＰＣ３膵臓癌モデル）。ＬＬＣ研究に関する実験プロトコルが下記に記載されている。腫瘍細胞の皮下移植後に、腫瘍が成長し始め、腫瘍が平均で１００〜１２５ｍｍ3の所望の容積に一旦到達したら、治療を開始した。腫瘍容積を両方の群においてモニタし、対照群と治療群の両方に関するその平均を、体重と共に、週に３回測定した。
手短に言えば、週齢７〜８週の正常な雌のＣ５７ＢＬ／６マウスをこの研究に使用した。マウスは、飼料と水を不断に与えつつ、マイクロアイソレータ・ハウジング内に収容し、研究の開始前に４日間に亘り隔離した。ＬＬＣ細胞は、空気中５％のＣＯ2の雰囲気において、３７℃で、１０％の熱不活化ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、並びにＬ−グルタミン（２ｍＭ）が補給されたＤＭＥＭ培地内の単層培養に維持した。腫瘍細胞を、週２回、定期的に継代培養した。指数増殖期で増殖している細胞を収穫し、腫瘍接種のために計数した。腫瘍成長のために、各マウスに、０．１ｍｌのＰＢＳ中のＬＬＣ腫瘍細胞（３×１０5）を右側腹部に皮下移植した。ＢｘＰＣ３モデルに関するように、無胸腺マウスを使用した場合、マウスの株はわずかに異なる。さらに、Ｍａｔｒｉｇｅｌの使用は腫瘍成長を支持し、これは、細胞が、培地／Ｍａｔｒｉｇｅｌ（１：１）の混合物１００μｌ中に懸濁され、次いで、右側腹部領域に皮下移植されることを意味する。細胞移植後、腫瘍成長について、動物を毎日モニタした。腫瘍容積が約１００〜１２５ｍｍ3に到達したときに、平均値に最も近い腫瘍容積を有するマウスのみを使用して、マウスを無作為に各８匹のマウスの群に分けた。式Ｖ＝Ｌ×Ｗ×Ｈ×π／６を使用して腫瘍容積を測定した。式中、ＬおよびＷは、腫瘍の最長直径と最短直径を表し、Ｈは腫瘍の高さを表す。治療は、ランダム化後に始めた。ＰＦＫ−１５８は、１、３、５、７、９、１１、および１３日目に、６０ｍｇ／ｋｇの用量でＩＰ投与した。薬物治療からの可能性のある毒作用について、動物を観察した。体重を記録し、それにより、この化合物に非常に十分な耐容性が示され、著しい体重減少はなかったことを示された。その結果が、図６に示されている。
異なるモデルを使用した他の研究について、類似のプロトコルを使用した；その差異は、Ｂａｌｂｃ／ヌードマウスの使用；より多い数の癌細胞の投与；およびＭａｔｒｉｇｅｌの使用を含んだ。いくつかの研究の結果が、図６〜８に示されており、本発明の化合物は、異なる腫瘍タイプにおいて腫瘍成長をインビボで阻害する一方で、非常に十分に耐容性が示され、体重減少も、動物の死亡も観察されなかったことを示している。さらに、ＰＦＫ−１５８が他の化学療法薬と組み合わされた場合、追加の効果または相乗効果が観察された。
実施例５
ＰＦＫ−１５８のキノリル−プロペノン化合物との比較
先の表１に詳述されたのと同じ方法を使用して、ＰＦＫ−１５８を、ＰＦＫ−０１５足場：１−ピリジン−４−イル−３−（キノリン−２−イル）−プロペノンに官能基を担持する５つの構造的に類似するキノリル−プロペノン化合物と比較した：３−（６−メトキシ−キノリン−２−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（ＰＦＫ−１３８）、１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−（６−メトキシ−キノリン−２−イル）−プロペノン（ＰＦＫ−１４４）、３−（６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−２−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（ＰＦＫ−１５０）、１−ピリジン−４−イル−３−（８−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）−プロペノン（ＰＦＫ−１５３）、および３−（７−メチル−キノリン−２−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（ＰＦＫ−１５４）。
その結果は、ＰＦＫ−０１５が、ＰＦＫ−０１５の列挙されたキノリル−プロペノン変種の各々と比べた場合、ＰＦＫＦＢ３および２デオキシグルコースの優れたインビトロ阻害、並びにジャーカット細胞に対する優れた有効性を示すことを示している。多くの場合、ＰＦＫ−１５８は、試験化合物と比べて、２倍から６倍改善された性能を示した。下記の表８を参照のこと。
さらに、ＰＦＫ−１５８は、試験化合物と比較した場合、予期せぬ優れた薬物速度論的特性も示す。表９に示されるように、Ｔ1/2（半減期）、Ｃmax（最高濃度）、ＡＵＣ（曲線下の面積）、またはＣｌ（清掃値）などの、ＢａｌｂＣマウスに得られた主要な薬物速度論的パラメータは、ＰＦＫ−１５８が、同じ濃度で投与された（ＩＶ投薬）構造的に類似するキノリル−プロペノンと比べて、予期せぬ優れた薬物動態学を示すことを示している。ＰＦＫ−１５８は、試験化合物と比べて、より高いＣmaxとＡＵＣ、より長い半減期、およびより低い清掃値を示す。
このインビトロデータおよびインビボ薬物速度論的データは、共に解釈すると、ＰＦＫ−１５８が試験類似体と比べて驚くほど優れていることを示す。ＰＦＫ−１５８は、インビトロ細胞活性およびインビボ薬物速度論的特性の優れた組合せを有する；ＰＦＫ−１５８に近い類似体は、ＰＦＫ−１５８に観察された並外れた薬物速度論的特性との組合せで、ＰＦＫＦＢ３および癌細胞に対して同じレベルの活性を持たない。
実施例６
ＩＶ投与のための製剤
ＰＦＫ−１５８およびその塩は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）系製剤において調製できる。１つの実施の形態において、１０ｍｇのＰＦＫ−１５８を、１ｍｌの１：１ ｖ：ｖのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）：エチルアルコールの溶液中に、激しい撹拌を使用して溶解させる。一旦、この化合物が効果的に溶解されたら、その溶液を濾過し、次いで、１：９の比率で、生理食塩水、注射用蒸留水、乳酸菌リンゲル液、またはＤ５Ｗに加え、ＰＦＫ−１５８の濃度が約１ｍｇ／ｍｌの、粒子を含まない透明な溶液を得る。この組成物は、少なくとも６時間に亘り化学的に安定であり、ヒトを含む哺乳類に投与できる。
別の実施の形態において、塩化物塩ＰＦＫ−１５８、ＨＣｌなどの、ＰＦＫ−１５８の塩により、溶液を調製することができる。Ｔｗｅｅｎ ８０（登録商標）などの乳化剤により、類似の製剤を調製できる。
他の実施の形態において、追加の賦形剤を加えて、ＰＦＫ−１５８またはＰＦＫ−１５８、ＨＣｌの濃度を増加させる。適切な賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリ塩化ビニリデンなどが挙げられる。
別の実施の形態において、ＰＦＫ−１５８のエマルションを、ｗ／ｗ基準で：１％のＰＦＫ−１５８、１５％のＥ８０（脂質系賦形剤）、５％の大豆油、２％のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０、１０％のスクロース、６７％の水で調製する。ｐＨを５．５に調整し、次いで、その組成物を、任意の利用できる高速ミキサを使用してよく混合する。結果として得られたエマルションは、安定しており、ヒトを含む哺乳類に安全に静脈内投与できる。別の実施の形態において、前記エマルションは、０．５％のＰＦＫ−１５８、１０％の大豆油、５．５％のＭｉｇｌｙｏｌ ８１２、５％のＰＬ９０Ｇ、１０％のスクロース、および６９％の脱イオン水を含む。これらの成分をよく混合し、次いで、高速ミキサを使用して乳化させる。要求されるサイズ、安定性、および活性濃度が達成できる限り、エマルションの調製に使用するのに、多くの異なる賦形剤が適している。
別の実施の形態において、ＰＦＫ−１５８およびその塩を癌患者に投与するために、シクロデキストリンを含有する溶液も使用できる。１つの実施の形態において、注射用蒸留水中３０％ｗ／ｖのＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の溶液を調製し；次いで、５ｍｇ／ｍｌのＰＦＫ−１５８、ＨＣｌ溶液を生成するのに必要な量を加え、完全に溶解するまでその溶液を撹拌し、ｐＨを３．５に調整する。この溶液は、ヒトを含む哺乳類に安全に投与できる。必要に応じて、この溶液を凍結乾燥しても差し支えない。注射用蒸留水を加えることにより、凍結乾燥物の再溶解が完了し、その時点で、この溶液は哺乳類へのＩＶ投与に適している。
実施例７
４０ｍｇ／ｋｇでのラットおよびイヌにおけるＩＶ薬物速度論的パラメータ
別の実施の形態において、シクロデキストリン系溶液を使用して、ラットとイヌの両方においてより高い濃度でのＰＦＫ−１５８、ＨＣｌのＰＫプロファイルを調査した。
この溶液は、注射用蒸留水中４０％ｗ／ｖのＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、５％のマンニトール、８ｍｇ／ｍｌの濃度のＰＦＫ−１５８、２ＨＣｌをもたらすｐＨ２．３のクエン酸緩衝液により調製した。この溶液を、４０ｍｇ／ｋｇの用量でラットと犬に安全に投与した。血液サンプルを、２４時間の期間に亘り採血し、分析した。それぞれ、雄および雌のラットについて、３７，６００±２８００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬおよび２７，７００±５８００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬの血漿ＡＵＣ0→t値、並びに５１，４００±６３００ｎｇ／ｍＬおよび３９，５００±１０，０００ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃmax値が計算された。イヌにおいても同じ様式で薬物速度論的パラメータを計算した：それぞれ、雄および雌のイヌについて、１６，１００±７００および１５，９００±２６００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬの血漿ＡＵＣ0→24値、並びに６９６０±１１８０および６９００±９００ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃ5min値が計算された。その結果は、両方の種における高い曝露を示した。
実施例８
４０ｍｇ／ｋｇでのイヌにおける毒性研究
別の実施の形態において、合計で３週間の投薬計画について、週３日を使用して、雄と雌のビーグル犬における４０ｍｇ／ｋｇでのＰＦＫ−１５８（そのジカチオンの形態）の潜在毒性を調査した。ＰＦＫ−１５８の潜在毒性は、生存期間中の全ての臨床的兆候をモニタし、完全な臨床化学パネルと尿検査のために血液サンプルと尿酸プルを採取し、体重と食物摂取をモニタすることによって、調査した。終了時に、全体の解剖および完全な組織病理学を行った。
結果は、３週間に亘る週３回で投与された４０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＰＦＫ−１５８は、非常にうまく耐容性が示され、毒性の兆候がなかったこと示した。この用量は、ＮＯＡＥＬ（観察できる有害事象レベルがない(No Observable Adverse Events Level)）と特定され、８００ｍｇ／ｍ2のヒト等価用量（ＨＥＤ）に相当する。先に実施例４に示されるように、ＰＦＫ−１５８は、３０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量および９０ｍｇ／ｍ2のＨＥＤで、いくつかの癌モデルにおいて良好な活性を示す。したがって、ＰＦＫ−１５８は、開発をさらに支援する広い治療濃度域を有する。
挙げられた全ての文献は、ここに引用される；任意の文献の引用は、本発明に関して従来技術であることを承認するものとして考えるべきではない。
本発明の特別な実施の形態を説明し、記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、様々な他の変更および改変を行えることが、当業者には明白であろう。したがって、付随の特許請求の範囲において、本発明の範囲内であるそのような変更および改変の全てを網羅することが意図されている。

Claims (17)

  1. 癌の治療用化合物であって、式：
    を有する、（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容されるその塩からなる化合物。
  2. 前記癌が、多形性膠芽腫、皮膚癌、結合組織癌、脂肪癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌と生殖器癌、子宮頸がん、子宮癌、肛門性器癌、腎臓癌、膀胱癌、肝臓癌、結腸直腸癌または結腸癌と消化（ＧＩ）管癌、前立腺癌と生殖器癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、網膜癌、血液癌、リンパ球癌、および頭部癌と頚部癌からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  3. 癌の治療用医薬組成物であって、
    （ａ） 有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩、および
    （ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容される担体、
    を含む組成物。
  4. 第２の抗癌剤をさらに含む、請求項３記載の医薬組成物。
  5. 前記第２の抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、５−ＦＵ、イリノテカン、メトトレキサート、ロイコボリン、ベバシズマブ、セツキシマブ、スニチニブ、イマチニブ、テモゾロミド、およびゲムシタビンからなる群より選択される、請求項４記載の医薬組成物。
  6. 前記癌が、多形性膠芽腫、皮膚癌、結合組織癌、脂肪癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌と生殖器癌、子宮頸がん、子宮癌、肛門性器癌、腎臓癌、膀胱癌、肝臓癌、結腸直腸癌または結腸癌と消化（ＧＩ）管癌、前立腺癌と生殖器癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、網膜癌、血液癌、リンパ球癌、および頭部癌と頚部癌からなる群より選択される、請求項３記載の医薬組成物。
  7. 癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
  8. 前記癌が、多形性膠芽腫、皮膚癌、結合組織癌、脂肪癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌と生殖器癌、子宮頸がん、子宮癌、肛門性器癌、腎臓癌、膀胱癌、肝臓癌、結腸直腸癌または結腸癌と消化（ＧＩ）管癌、前立腺癌と生殖器癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、網膜癌、血液癌、リンパ球癌、および頭部癌と頚部癌からなる群より選択される、請求項７記載の方法。
  9. 第２の抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項８記載の方法。
  10. 前記第２の抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、５−ＦＵ、イリノテカン、メトトレキサート、ロイコボリン、ベバシズマブ、セツキシマブ、スニチニブ、イマチニブ、テモゾロミド、およびゲムシタビンからなる群より選択される、請求項９記載の方法。
  11. 前記第２の抗癌剤が、（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンと同時投与される、請求項１０記載の方法。
  12. 腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
  13. 第２の抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項１２記載の方法。
  14. 前記第２の抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、５−ＦＵ、イリノテカン、メトトレキサート、ロイコボリン、ベバシズマブ、セツキシマブ、スニチニブ、イマチニブ、テモゾロミド、およびゲムシタビンからなる群より選択される、請求項１３記載の方法。
  15. 前記第２の抗癌剤が、（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンと同時投与される、請求項１４記載の方法。
  16. 細胞中の解糖流量を抑制する方法であって、細胞を、有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法。
  17. 細胞中のＰＦＫＦＢ３の酵素活性を抑制する方法であって、細胞を、有効量の（Ｅ）−１−（ピリジン−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法。
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