JP2024521824A - マクロライド化合物 - Google Patents

Abstract

本明細書において、ＡＴＰシンターゼ阻害活性を有するマクロライド化合物が開示される。マクロライドは、がん及び他の増殖性障害を治療するために使用され得る。マクロライドは、急性骨髄性白血病を含む白血病を治療するために使用され得る。マクロライドは、多剤耐性を発達させている患者において、ＡＭＬを含むがんを治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、マクロライドは、アンモシジンＡの誘導体である。【選択図】図２

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／１９３，９５９号の利益を主張し、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。

政府支援の謝辞
本発明は、国立衛生研究所によって付与された助成金番号ＣＡ２２６８３３の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。

本発明は、ＡＴＰシンターゼ／ＡＴＰａｓｅ阻害活性を有する新規のマクロライド化合物を対象とする。化合物は、抗がん剤、抗生物質、及び免疫抑制剤を含む様々な治療環境に有用である。

がんは、異常なクローン細胞増殖、不良な細胞分化、並びに他の組織及び器官、骨髄、並びに末梢血への浸潤を特徴とし得る疾患である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、造血幹細胞及び前駆細胞に由来する悪性クローン疾患であり、５年生存率は３０％未満である。ＡＭＬは、多くの場合、３０～７５％の寛解をもたらし得る細胞傷害性化学療法で治療されるが、再発が一般的である。標準的な細胞傷害性化学療法剤に対する白血病細胞の耐性は、依然としてＡＭＬの治療における主な障害である。腫瘍薬剤耐性は主に、一次薬剤耐性と獲得薬剤耐性に分けられる。一次薬剤耐性とは、抗腫瘍薬（例えば、細胞傷害性化学療法の使用前に薬物療法に対する感受性が自然に欠如しており、非増殖性Ｇ０期の非循環細胞に影響を与えることができないことを意味する）。獲得耐性は、以前に有効な薬物を無効にする腫瘍由来の分子耐性メカニズムによる経時的な化学療法に対する感受性の喪失を指す。

マクロライドは、構造的及び薬理学的に多様なクラスの天然産物を含み、免疫抑制シグナル伝達（ＦＫ－５０６、ＦＫＢ１２カルシニューリン）、スプライシング因子（ＳＦ３ｂ、プラジエノライド）、リボソーム（アジスロマイシン、エリスロマイシン）、及びイオンチャンネル（イベルメクチン、グルタミン酸依存性塩化物チャンネル）などの等しく多様な細胞標的に選択的に対処する。更に、構造ファミリー内の変異は、完全に異なる標的特性を有し得、これは、化学合成及び生合成経路工学の両方を介して、修飾マクロライドの生成に向けて重要な活性を動機付けている。対応して、マクロライドの影響は、細胞生物学への新しい洞察を明らかにするための臨床及び化学生物学的ツールの両方で実現されている。

アポプトリジンＡ（図１）は、元々、Ｅ１Ａがん遺伝子形質転換細胞株におけるアポトーシスの選択的誘導因子のスクリーニングにおいて発見され、Ｎｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ ｓｐ．ＦＵ４０^‡と命名された株から単離された。注目すべきことに、アポプトリジンは、形質転換されていない細胞株（１０μＭ）よりも形質転換された細胞（１０ｎＭ）に対して１，０００倍強力であった。ＮＣＩ－６０採取物に対する化合物の更なる評価によって、ワールブルク効果を示さず、代わりに酸化的リン酸化に依存する細胞株において活性が最大（低ナノモル）であったことが明らかになった。一連の間接的な細胞及び生化学的研究は、Ｆ_ＯＦ_１ＡＴＰシンターゼであるアポプトリジンＡの分子標的と一致する。しかしながら、アポプトリジンの細胞株差異選択性及び細胞応答プロファイルは、検証されたＦ_Ｏサブユニット阻害剤オリゴマイシンと比較して異なることから、このファミリーの異なる作用様式が示唆される。最近の研究では、アポプトリジンファミリーマクロライドが、前述のＡＴＰシンターゼ阻害剤と比較して異なるアロステリック部位で、ＡＴＰシンターゼのＦ_１サブコンプレックスに結合することが実証されている。構造的に関連する天然産物であるアンモシジンＡ（図２）は、Ｒａｓがん遺伝子形質転換細胞株に対するスクリーニングにおいてＳａｃｃｈａｒｏｔｈｒｉｘ ｓｐ．ＡＪ９５７１から単離された。別の構造的に関連するマクロライドであるアミコラトプシン（図３）を、Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ ｓｐ．ＭＳＴ－１０８４９４から単離した。

天然に存在するマクロライドは興味深い生理学的特性を有するが、それらは、溶解性、バイオアベイラビリティ、安定性、又は選択的に関連する制限のため、必ずしも原薬として理想的ではない。増大した効力、改善された薬物動態プロファイル、化学的安定性、及び／又は低減された毒性を有するＡＴＰシンターゼ阻害剤の必要性が依然として存在する。がん、特に白血病を含む増殖性障害の治療のための改善された治療法の必要性が依然として存在する。経時的に有効性を失わないＡＭＬ及び他のがんの治療のための改善された治療剤の必要性が依然として存在する。一般的にがん、特に白血病において、多剤耐性を活性化又は悪化させない、改善されたがんの治療法の必要性が依然として存在する。多剤耐性を発達させたがんに有効である、改善されたがんの治療法の必要性が依然として存在する。

本明細書に具体化され、かつ広く説明されるように、開示される材料及び方法の目的に従って、開示される主題は、一態様では、化合物、組成物、並びに化合物及び組成物を作製及び使用する方法に関する。

追加の利点は、一部が続く説明に記載され、一部が当該説明から明白であるか、又は以下に記載される態様の実施によって学ぶことができる。以下に記載される利点は、添付の特許請求の範囲に具体的に指摘される要素及び組み合わせによって、実現され、かつ到達されるだろう。前述の発明の概要及び以下の発明を実施するための形態の両方は、単に例示的かつ説明的であり、限定的ではないことが理解されるべきである。

１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に記載されている。他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

アポプトリジンＡの化学構造を示す。 アンモシジンＡの化学構造を示す。 アミコラトプシンＡの化学構造を示す。 Ａ：ＡｐｏＪ／Ｋ分析及び生化学的バイパスを示す。ＡｐｏＪ／Ｋは、メトキシマロニル－ＡＣＰローディングに必要であるが、スターター単位サロゲートを使用した生化学的バイパスには必要ではない。Ｂ：合成され、かつａｐｏＪＫヌル株とインキュベートされたスターター単位サロゲートを示す。 Ｃ：天然ローディング単位、高度ジケチド、及びスターター単位類似体によるａｐｏＪＫの標的欠失及び化学的相補性のＨＰＬＣ／ＭＳ分析を示す。 ＫＫ－３２－０１１／ＶＵ９３６２０３Ａの構造を示す。 ＫＫ－３２－０１１／ＶＵ９３６２０３Ｂの構造を示す。 ＫＫ－３２－０１２／ＶＵ９３６１９５Ａの構造を示す。 ＫＫ－３２－０１２／ＶＵ９３６１９５Ｂの構造を示す。 ＭＴＴ生存率アッセイにおけるアンモシジン誘導体の機能としてのＭＶ－４－１１ヒト白血病細胞株における生存率を示す。 アンモシジンＡ（正方形のデータ点）、ベネトクラクス＋アザシクチジン（三角形のデータ点）、及びベネトクラクス＋アザシチジン＋アンモシジン（星形のデータ点）の間のＭＶ－４－１１細胞株由来異種移植モデルにおける同等の有効性を示す。 アンモシジンＡ及びアンモシジン誘導体を０．２５ｍｇ／ｋｇで投与したマウスにおける薬物動態データを示す。類似体ＶＵ９３６１９５Ｂ（１９５Ｂ）及びＶＵ９３６２０３Ｂ（２０３Ｂ）の場合、遊離アンモシジンＡのみを検出することができた。 ７２時間にわたるベネトクラクス及びアンモシジンＡのＡＭＬ細胞株Ｍｏｌｍ－１３に対する比較データを示す。 ７２時間にわたるベネトクラクス及びアンモシジンＡのＡＭＬ細胞株ＭＶ－４－１１に対する比較データを示す。 ７２時間にわたるベネトクラクス及びアンモシジンＡのＡＭＬ細胞株ＯＣＩ－ＡＭＬ－３に対する比較データを示す。 ７２時間にわたるベネトクラクス及びアンモシジンＡのＡＭＬ細胞株ＫＭＳ－１２に対する比較データを示す。 アンモシジンＡ及びベネトクラクスの組み合わせへの曝露から４８時間後のＭｏｌｍ－１３細胞生存率を示す。 Ｍｏｌｍ－１３細胞に対するアンモシジンＡ及びベネトクラクスの組み合わせの相乗効果スコアを示す。 アンモシジンＡ及びベネトクラクスの組み合わせへの曝露から４８時間後のＭＶ－４－１１細胞生存率を示す。 ＭＶ－４－１１細胞に対するアンモシジンＡ及びベネトクラクスの組み合わせの相乗効果スコアを示す。 アンモシジンＡ及びベネトクラクスの組み合わせへの曝露から４８時間後の原発性ＡＭＬ細胞生存率を示す。 患者由来の原発性ＡＭＬ細胞に対するアンモシジンＡ及びベネトクラクスの組み合わせの相乗効果スコアを示す。 アンモシジンＡ及びベネトクラクスの組み合わせへの曝露から７２時間後のＫＭＳ－１２細胞生存率を示す。 ＫＭＳ－１２細胞に対するアンモシジンＡ及びベネトクラクスの組み合わせの相乗効果スコアを示す。 Ｐｒｉｓｍからの生存率ＧＩ５０データ（二重対数回帰からのＧＩ５０）を使用した、３つの原発性ＡＭＬ患者試料に対するアンモシジンＡ活性を示す。１８－１２－００１＝０．０３０２μＭ（０．０３１２μＭ）；１７－０３－００６＝０．０１０３μＭ（０．０３２１μＭ）；２９－０９－００２＝０．０１５８μＭ（０．０２１７μＭ）。２０２１年７月８日に収集されたデータ。 Ｐｒｉｓｍからの生存率ＧＩ５０データ（二重対数回帰からのＧＩ５０）を使用した、２つの原発性ＡＭＬ患者試料に対するアンモシジンＡ活性を示す。１８－１２－００１＝０．０２８４μＭ（０．０７５３６μＭ）；１７－０３－００６＝０．００９５μＭ（０．０３０８μＭ）。２０２２年３月８日に収集されたデータ。

本方法及びシステムが開示及び説明される前に、方法及びシステムが、具体的な合成方法、具体的な構成成分、又は特定の組成物に限定されないことが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではないことも理解されたい。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上別段明らかに指示されない限り、複数の指示対象を含む。本明細書では、範囲は、「約」ある特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値まで、のように表現され得る。そのような範囲が表現される場合、別の実施形態は、そのある特定の値から、及び／又はその他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表現される場合、先行詞「約」を使用することによって、特定の値は別の実施形態を形成することが理解されるであろう。更に、範囲の各終点は、他方の終点と関連して、及び他方の終点とは独立して、両方とも有意であることが理解されよう。

「任意選択の」又は「任意選択で」は、後で説明する事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、この説明には、当該事象又は状況が生じる事例及び生じない事例が含まれる。

本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、並びに「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの単語の変形は、「含むが、これらに限定されない」ことを意味し、例えば、他の添加物、構成成分、要素、又は工程を除外することを意図するものではない。「例示的な」は、「の例」を意味し、好ましい又は理想的な実施形態の表示を伝えることを意図するものではない。「など」は、制限的な意味ではなく、説明目的で使用される。

開示される方法及びシステムを実行するために使用することができる構成成分が開示される。これら及び他の構成成分は、本明細書で開示され、これらの構成成分の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示されるとき、これらの各々の様々な個別及び集合的組み合わせ並びに順列の具体的な参照は、明示的に開示されない場合があるが、各々は、全ての方法及びシステムについて、本明細書で具体的に企図及び説明されることが理解される。これは、限定されないが、開示される方法における工程を含む、本出願の全ての態様に適用される。したがって、実行され得る様々な追加の工程が存在する場合、これらの追加工程の各々が、開示される方法の任意の特定の実施形態又は実施形態の組み合わせで実行され得ることが理解される。

反対の記述がない限り、実線としてのみ示され、くさび又は破線として示されない化学結合を有する式は、各々の可能な異性体、例えば、各エナンチオマー、ジアステレオマー、及びメソ化合物、並びに異性体の混合物、例えば、ラセミ又はスカレミック混合物を企図する。反対の記述がない限り、１つ以上の立体化学的特徴を示す式は、他の異性体の存在を排除しない。

定義全体を通して、「Ｃ_ｎ－Ｃ_ｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ｎ及びｍは整数であり、炭素の数を示す。例としては、限定されないが、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_１－Ｃ_６などが挙げられる。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシルなどの分枝又は非分枝の炭化水素基である。様々な態様では、アルキル基は、１～２４炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_２４）、１～１２個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_１２）、１～１０個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_１０）、１～８個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_８）、１～６個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_６）、１～４個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_４）、１～３個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_３）、又は１～２個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_２）を含有する。アルキル基はまた、置換又は非置換であり得る。別途記載のない限り、「アルキル」という用語は、置換及び非置換アルキル基の両方を企図する。アルキル基は、限定されないが、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１８アリール、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、オキソ、ハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、又はチオールを含む１つ以上の基で置換され得る。二重又は三重の炭素－炭素結合を含有しないアルキル基は、飽和アルキル基と呼ばれ、一方、１つ以上のそのような結合を有するアルキル基は、不飽和アルキル基と呼ばれる。二重結合を有する不飽和アルキル基は、アルケニル基と呼ばれ得、三重結合を有する不飽和アルキル基は、アルキニル基と呼ばれ得る。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、セレン、又はリンなどのヘテロ原子で置き換えられている、上記で定義されるようなシクロアルキル基である。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。別途記載のない限り、「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、置換及び非置換のシロアルキル及びヘテロシクロアルキル基の両方を企図する。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、限定されないが、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１８アリール、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、ハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、又はチオールを含む１つ以上の基で置換され得る。二重又は三重の炭素－炭素結合を含有しないシクロアルキル基は、飽和シクロアルキル基と呼ばれ、１つ以上のそのような結合を有するシクロアルキル基（まだ芳香族ではない）は、不飽和シクロアルキル基と呼ばれる。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、炭素原子から構成される芳香族環である。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル及びナフチルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、セレン、又はリンなどのヘテロ原子で置き換えられている、上記で定義されるようなアリール基である。アリール基及びヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。別途記載のない限り、「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、置換及び非置換のアリール及びヘテロアリール基の両方を企図する。アリール基及びヘテロアリール基は、限定されないが、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１８アリール、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、ハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、又はチオールを含む１つ以上の基で置換され得る。

例示的なヘテロアリール及びヘテロシクリル環としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニルシロノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ～１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ｌＨ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、及びキサンテニルが挙げられる。

「アルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、及び「ヘテロアリールオキシ」という用語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの前述の意味を有し、更に、当該基が酸素原子を介して連結されていることを条件とする。

本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環状及び環状、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、並びに芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、１つ以上であり得、適切な有機化合物に対して同じであっても異なってもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び／又は任意の許容される置換基を有し得る。本開示は、いかなる様式によっても、有機化合物の許容される置換基によって制限されることを意図しない。また、「置換」又は「で置換される」という用語は、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容される価に従っており、置換が安定した化合物、例えば、再配列、環化、排除などによって自発的に変換されない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。別途具体的に記載されない限り、「置換された」と言われる置換基は、置換基が、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、又はチオールのうちの１つ以上で置換され得ることを意味する。

別途指定のない限り、「患者」という用語は、ヒトを含むが、これに限定されない任意の哺乳動物を指す。

本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド類似体」は、代謝及び調節経路を破壊し得る天然プリン又はピリミジンヌクレオシドを模倣する能力を有する化合物である。

本明細書で使用される場合、アザヌクレオシドは、フラノシル又は芳香族環における１つ以上の原子が窒素原子によって置き換えられている修飾ヌクレオシドである。いくつかの実施形態では、アザヌクレオシドは、修飾シトシン、アデニン、グアニン、チミン、又はウラシル環を有する修飾ヌクレオシドであり、環における１つ以上の炭素原子は、窒素原子によって置き換えられている。修飾ヌクレオシド及びアザヌクレオシドは、それとは反対に指定されない限り、プロドラッグ、例えば、エステル、リン酸エステル、並びに５’及び／又は４’及び３’炭素におけるホスホルアミダートを含む。

薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性効果を付与しない塩である。そのような塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸などで形成された酸付加塩；酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などの有機酸で形成された塩；塩化物、臭化塩化物、及びヨウ化物などの元素アニオンから形成された塩；金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、及び水酸化マグネシウムから形成された塩；金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、及び炭酸マグネシウムから形成された塩；金属重炭酸塩、例えば、重炭酸化ナトリウム及び重炭酸水素酸カリウムから形成された塩；金属硫酸塩、例えば、硫酸ナトリウム及び硫酸カリウムから形成された塩；並びに金属硝酸塩、例えば、硝酸ナトリウム及び硝酸化ナトリウムから形成された塩である。薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されない塩は、当該技術分野で周知の手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを含む好適な酸と反応させることによって調製され得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製され得る。

本明細書では、以下の式（１）の化合物、

及びその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－８アルキル、及びＯＣ_１－８アルキルから選択され、好ましくはＣＨ_３である。
Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－８アルキル、及びＯＣ_１－８アルキルから選択され、好ましくはＯＣＨ_３である。
Ｒ^３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－８アルキル、及びＯＣ_１－８アルキルから選択され、好ましくはＨ又はＯＨである。
Ｒ^４は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－８アルキル、及びＯＣ_１－８アルキルから選択され、好ましくはＨ又はＯＨである。
Ｑ^１は、

の式を有する基であり、
式中、
Ｒ^２ａは、－Ｒ^２ａ＊、－ＯＲ^２ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）（Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^２ａ＊、－ＮＲ^２ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、ＮＲ^２ａ＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、－ＮＲ^２ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２；－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｐから選択され、
Ｒ^２ａ＊は、各場合において、独立して、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、アリール、Ｃ_３－１０シクロルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、Ｃ_１－１０ヘテロシシル、Ｃ_１－１０ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^２ａ＊は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、ＰＯ（ＯＨ）_２、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｐ；Ｃ_１－８ヘテロシシル、アリール、－ＯＣ_１－８ヘテロシシル、又はＣ_１－８アルコキシによって１回以上置換され得、
Ｒ^２ａ＊のうちの任意の２つ以上は、ともに環を形成し得、
Ｒ^３ａ＊は、－Ｒ^３ａ＊、－ＯＲ^３ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）（Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ａ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^３ａ＊、－ＮＲ^３ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ａ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、ＮＲ^３ａ＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、－ＮＲ^３ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２；－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｐから選択され、
Ｒ^３ａ＊は、各場合において、独立して、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、アリール、Ｃ_３－１０シクロルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、Ｃ_１－１０ヘテロシシル、Ｃ_１－１０ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^３ａ＊は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、ＰＯ（ＯＨ）_２、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｐ；Ｃ_１－８ヘテロシシル、アリール、－ＯＣ_１－８ヘテロシシル、又はＣ_１－８アルコキシによって１回以上置換され得、
Ｒ^３ａ＊のうちの任意の２つ以上は、ともに環を形成し得、
Ｒ^４ａは、－Ｒ^４ａ＊、－ＯＲ^４ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）（Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ａ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４ａ＊、－ＮＲ^４ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ａ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、ＮＲ^４ａ＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、－ＮＲ^４ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２；－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｐから選択され、
Ｒ^４ａ＊は、各場合において、独立して、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、アリール、Ｃ_３－１０シクロルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、Ｃ_１－１０ヘテロシシル、Ｃ_１－１０ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^４ａ＊は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、ＰＯ（ＯＨ）_２、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｐ；Ｃ_１－８ヘテロシシル、アリール、－ＯＣ_１－８ヘテロシシル、又はＣ_１－８アルコキシによって１回以上置換され得、
Ｒ^４ａ＊のうちの任意の２つ以上は、ともに環を形成し得、
Ｒ^５ａは、－Ｒ^５ａ＊、－ＯＲ^５ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^５ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^５ａ＊）（Ｎ（Ｒ^５ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^５ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^５ａ＊）_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５ａ＊、－ＮＲ^５ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ＊）_２、ＮＲ^５ａ＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ＊）_２、－ＮＲ^５ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ＊）_２；－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｐから選択され、
Ｒ^５ａ＊は、各場合において、独立して、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、アリール、Ｃ_３－１０シクロルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、Ｃ_１－１０ヘテロシシル、Ｃ_１－１０ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^５ａ＊は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、ＰＯ（ＯＨ）_２、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｐ；Ｃ_１－８ヘテロシシル、アリール、－ＯＣ_１－８ヘテロシシル、又はＣ_１－８アルコキシによって１回以上置換され得、
Ｒ^ｐは、各場合において、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、及びアリールから選択され、
Ｒ^５ａ＊のうちの任意の２つ以上は、ともに環を形成し得、
Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、及びＲ^５ａのうちの任意の２つ以上は、ともに環を形成し得、
Ｑ^２は、

の式を有する基であり、
式中、
Ｒ^１ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－８アルキル、及びＯＣ_１－８アルキルから選択され、
Ｒ^２ｂは、－Ｒ^２ｂ＊、－ＯＲ^２ｂ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ｂ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ｂ＊）（Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ＊、－ＮＲ^２ｂ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２、ＮＲ^２ｂ＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２、－ＮＲ^２ｂ＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２；－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｐから選択され、
Ｒ^２ｂ＊は、各場合において、独立して、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、Ｃ_１－１０アルキニル、アリール、Ｃ_３－８シクロルキル、Ｃ_３－８シクロアルケニル、Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、Ｃ_１－８ヘテロシシル、Ｃ_３－８ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^２ｂ＊は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、ＰＯ（ＯＨ）_２、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｐ；Ｃ_１－８ヘテロシシル、アリール、－ＯＣ_１－８ヘテロシシル、又はＣ_１－８アルコキシによって１回以上置換され得、
Ｒ^２ｂ＊のうちの任意の２つ以上は、ともに環を形成し得、
Ｒ^３ｂは、Ｈ又は以下の式を有する基から選択され、

式中、
Ｒ^３ｄは、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、
Ｒ^４ｄは、Ｈ及び以下の式を有する基から選択される。

いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式（２ａ）、式（２ｂ）、又は式（２ｃ）

の化合物であり得る。

いくつかの実施形態では、Ｑ^１は、

の立体配座を有する（Ｌ）糖である。

Ｑ^１の例示的な立体異性体としては、

が挙げられる。

Ｑ^２は、

の式を有し得る。

Ｑ^２が、

のいずれかの式を有し得る、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

Ｒ^３ｂは、

を有する基であり得る。

Ｒ^４ｄは、

の式を有する基であり得る。

本明細書に開示される化合物は、好ましくは、Ｒ^５ａがＣＨ_３及びＣＨ_２ＯＨから選択され、最も好ましくはＣＨ_３であるときに特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ^３ａ位置で誘導体化され、Ｒ^４ａ及びＲ^２ａは各々、ＯＨである。他の実施形態では、化合物は、Ｒ^４ａ位置で誘導体化され、Ｒ^３ａ及びＲ^２ａは各々、ＯＨである。更なる実施形態では、化合物は、Ｒ^２ａ位置で誘導体化され、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａは各々、ＯＨである。Ｒ^４ａ及びＲ^２ａの両方が誘導体化されるか、Ｒ^３ａ及びＲ^２ａの両方が誘導体化されるか、又はＲ^４ａ及びＲ^３ａの両方が誘導体化される他の実施形態も、企図される。Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、及びＲ^４ａの全てが誘導体化される更なる実施形態も、本開示の範囲内でもある。これらの実施形態の全てについて、Ｒ^２ｂは、アンモシジン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）に自然に見出されるようなものであり得るが、開示された化合物はまた、この位置で誘導体化され得ることが企図される。更に他の実施形態では、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、及びＲ^４ａのいずれも誘導体化されていない（すなわち、全てがＯＨである）が、Ｒ^２ｂは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３ではない。

本明細書に開示されるマクロライド誘導体は、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、及びＲ^４ａのうちの少なくとも１つがＯＨではないか、又はＲ^２ｂが－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３ではないことを特徴とし得る。

ある特定の実施形態では、マクロライド誘導体は、アジド、テトラジン、シクロオクチン、又はトランス－シクロオクテン基を含み得る。そのような基は、マクロライド類似体を更に精製するために使用され得る「クリック」付加環化反応において有用である。好適なシクロオクチンとしては、ビシクロ［６．１．０］ノニン（「ＢＣＮ」）、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、及びこれらの基の各々の置換誘導体が挙げられる。例示的な基としては、

が挙げられる。

ある特定の実施形態では、天然に存在する（Ｌ）－フコース部分上の１つ以上のヒドロキシル基が修飾され得る。本明細書で使用される場合、修飾は、化学反応を介した酸化、立体化学的反転、及び／又は官能化を含む。これらの化合物は、フコース環における各ヒドロキシルの異なる化学反応性を利用することによってアクセスされ得る。一般に、Ｒ^３ａ位置は、求電子剤に対して最も反応性があり、この位置は、選択的に修飾され得る。他の位置で修飾するためには、最初にＲ^３ａヒドロキシル（及び他の位置）を保護することが必要であり得る。そのような技術は、当業者に既知である。

いくつかの実施形態では、マクロライド誘導体は、ミトコンドリア標的部分を含み得る。例示的な部分としては、四級ホスホニウム及びアンモニウムイオン、例えば、トリフェニルホスホニウム、トリアルキルアンモニウム（例えば、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）グアニジニウム、（環状及び非環状グアニジニウムの両方を含む）、ピリジニウム、ローダミン、デカリニウム、（Ｅ）－４－（１Ｈ－インドール－３－イルビニル）－Ｎ－メチルピリジニウムヨウ化物などが挙げられる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａは、－ＯＲ^３ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）（Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^３ａ＊（ｍは１～１００である）であり得る。各場合において、Ｒ^３ａ＊は、独立して、Ｈ（Ｒ^３ａがＯＲ^３ａ＊である場合を除く）、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、又はＣ_１－１０アルキニル、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロアルケニル、又はＣ_１－８アルキルＣ_１－８ヘテロシクリルから選択される。そのようなＲ^３ａ＊基は、１回以上更に置換され得、例示的な置換基としては、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_３Ｒ、ＯＳＯ_３Ｒ、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、Ｎ_３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルが挙げられ、Ｒは、各場合において、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択される。

ある特定の実施形態では、Ｒ^３ａは、エーテル又はエステル、例えば、－ＯＲ^３ａ＊又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ａ＊として誘導体化され、他のものは、ホスホネート又はホスホルアミダート生成物、例えば、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）_２又はＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）（Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２として誘導体化され、Ｒ^３ａは、好ましくは、Ｈ、アリール、及びＣ_１－８アルキルから選択されるか、又はアミノ酸、例えば、

から誘導され、
Ｒ^ｐは、上記で定義されるとおりである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａ＊は、

の式を有する部分であり得、
式中、ｚ及びｚ’の合計は、７以下であり、Ｑ^２ａ及びＱ^３ａは各々、水素であるか、又はともにＣ_１－８ヘテロシシルを形成し、Ｑ^１ａは、ＣＯＯＨ、アリール、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、又はＣ_１－１０ヘテロシシルから選択される。特に好ましいＱ^１ａ基としては、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、及びＣＦ_３が挙げられる。他の実施形態では、Ｑ^１ａは、アリール及びＣ_１－１０ヘテロアリールから選択され、任意選択で、上記のように１回以上置換される。他の実施形態では、Ｑ^１ａは、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、又はトランス－シクロオクテンである。

ある特定の実施形態では、Ｑ^１ａは、

の式を有する部分であり得、
式中、Ｘ^ｄｑは、２～１２のＣＨ_２単位、好ましくは５～１２のＣＨ_２単位、より好ましくは７～１１のＣＨ_２単位、及び特に好ましくは８～１０のＣＨ_２単位を有するアルキレン鎖である。当業者は、上記部分のうちのいくつかが電子的に中性の形態で示されているが、これらの部分はプロトン化され、適切な対イオンと対合し得ることを認識するであろう。同様に、上記に示したキノリニウムカチオンは、例えば、二塩化物、二臭化物、二ヨウ化物、二酢酸塩などの電荷平衡イオン又はイオンを伴う。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２ａは、－ＯＲ^２ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）（Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^２ａ＊（ｍは１～１００である）であり得る。各場合において、Ｒ^２ａ＊は、独立して、Ｈ（Ｒ^２ａがＯＲ^２ａ＊である場合を除く）、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、又はＣ_１－１０アルキニル、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロアルケニル、又はＣ_１－８アルキルＣ_１－８ヘテロシクリルから選択される。そのようなＲ^２ａ＊基は、１回以上更に置換され得、例示的な置換基としては、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_３Ｒ、ＯＳＯ_３Ｒ、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、Ｎ_３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルが挙げられ、Ｒは、各場合において、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択される。

ある特定の実施形態では、Ｒ^２ａは、エーテル又はエステル、例えば、－ＯＲ^２ａ＊又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ａ＊として誘導体化され、他のものは、ホスホネート又はホスホルアミダート生成物、例えば、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）_２又はＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）（Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２として誘導体化され、Ｒ^２ａは、好ましくは、Ｈ、アリール、及びＣ_１－８アルキルから選択されるか、又はアミノ酸、例えば、

から誘導され、
Ｒ^ｐは、上記で定義されるとおりである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２ａ＊は、

の式を有する部分であり得、
式中、ｙ及びｙ’の合計は、７以下であり、Ｑ^２ｂ及びＱ^３ｂは各々、水素であるか、又はともにＣ_１－８ヘテロシシルを形成し、Ｑ^１ｂは、ＣＯＯＨ、アリール、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、又はＣ_１－１０ヘテロシシルから選択される。特に好ましいＱ^１ｂ基としては、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、及びＣＦ_３が挙げられる。他の実施形態では、Ｑ^１ｂは、アリール及びＣ_１－１０ヘテロアリールから選択され、任意選択で、上記のように１回以上置換される。他の実施形態では、Ｑ^１ｂは、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、又はトランス－シクロオクテンである。

ある特定の実施形態では、Ｑ^１ｂは、

の式を有する部分であり得、
式中、Ｘ^ｄｑは、２～１２のＣＨ_２単位、好ましくは５～１２のＣＨ_２単位、より好ましくは７～１１のＣＨ_２単位、及び特に好ましくは８～１０のＣＨ_２単位を有するアルキレン鎖である。当業者は、上記部分のうちのいくつかが電子的に中性の形態で示されているが、これらの部分はプロトン化され、適切な対イオンと対合し得ることを認識するであろう。同様に、上記に示したキノリニウムカチオンは、例えば、二塩化物、二臭化物、二ヨウ化物、二酢酸塩などの電荷平衡イオン又はイオンを伴う。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４ａは、－ＯＲ^４ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）（Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^４ａ＊（ｍは１～１００である）であり得る。各場合において、Ｒ^４ａ＊は、独立して、Ｈ（Ｒ^４ａがＯＲ^４ａ＊である場合を除く）、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、又はＣ_１－１０アルキニル、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロアルケニル、又はＣ_１－８アルキルＣ_１－８ヘテロシクリルから選択される。そのようなＲ^４ａ＊基は、１回以上更に置換され得、例示的な置換基としては、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_３Ｒ、ＯＳＯ_３Ｒ、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、Ｎ_３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルが挙げられ、Ｒは、各場合において、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択される。

ある特定の実施形態では、Ｒ^４ａは、エーテル又はエステル、例えば、－ＯＲ^４ａ＊又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ＊として誘導体化され、他のものは、ホスホネート又はホスホルアミダート生成物、例えば、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）_２又はＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）（Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２として誘導体化され、Ｒ^４ａは、好ましくは、Ｈ、アリール、及びＣ_１－８アルキルから選択されるか、又はアミノ酸、例えば、

から誘導され、
Ｒ^ｐは、上記で定義されるとおりである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４ａ＊は、

の式を有する部分であり得、
式中、ｘ及びｘ’の合計は、７以下であり、Ｑ^２ｃ及びＱ^３ｃは各々、水素であるか、又はともにＣ_１－８ヘテロシシルを形成し、Ｑ^１ｃは、ＣＯＯＨ、アリール、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、又はＣ_１－１０ヘテロシシルから選択される。特に好ましいＱ^１ｃ基としては、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、及びＣＦ_３が挙げられる。他の実施形態では、Ｑ^１ｃは、アリール及びＣ_１－１０ヘテロアリールから選択され、任意選択で、上記のように１回以上置換される。他の実施形態では、Ｑ^１ｃは、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、又はトランス－シクロオクテンである。

ある特定の実施形態では、Ｑ^１ｃは、

の式を有する部分であり得、
式中、Ｘ^ｄｑは、２～１２のＣＨ_２単位、好ましくは５～１２のＣＨ_２単位、より好ましくは７～１１のＣＨ_２単位、及び特に好ましくは８～１０のＣＨ_２単位を有するアルキレン鎖である。当業者は、上記部分のうちのいくつかが電子的に中性の形態で示されているが、これらの部分はプロトン化され、適切な対イオンと対合し得ることを認識するであろう。同様に、上記に示したキノリニウムカチオンは、例えば、二塩化物、二臭化物、二ヨウ化物、二酢酸塩などの電荷平衡イオン又はイオンを伴う。

いくつかの実施形態では、マクロライド誘導体は、例えば本明細書に記載される発酵条件の修飾によって、Ｒ^２ｂ位置で修飾され得る。Ｒ^２ｂは、－ＯＲ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ｂ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ｂ＊）（Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^２ｂ＊（ｍは１～１００である）であり得る。各場合において、Ｒ^２ｂ＊は、独立して、Ｈ（Ｒ^２ｂがＯＲ^２ｂ＊である場合を除く）、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、又はＣ_１－１０アルキニル、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロアルケニル、又はＣ_１－８アルキルＣ_１－８ヘテロシクリルから選択される。そのようなＲ^２ｂ＊基は、１回以上更に置換され得、例示的な置換基としては、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_３Ｒ、ＯＳＯ_３Ｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、Ｎ_３、Ｃ_１－１０ヘテロシクリル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、Ｃ_６－１８アリール、Ｃ_３－１０シクロアルキルが挙げられ、Ｒは、各場合において、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択される。

ある特定の実施形態では、Ｒ^２ｂは、エーテル又はエステル、例えば、－ＯＲ^２ｂ＊又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊として誘導体化され、他のものは、ホスホネート又はホスホルアミダート生成物、例えば、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ｂ＊）_２又はＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ｂ＊）（Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２として誘導体化され、Ｒ^２ｂは、好ましくは、Ｈ、アリール、及びＣ_１－８アルキルから選択されるか、又はアミノ酸、例えば、

から誘導され、
式中、Ｒ^ｐは、上記で定義されるとおりである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｂ＊は、

の式を有する部分であり得、
式中、ｗ及びｗ’の合計は、７以下であり、Ｑ^２ｄ及びＱ^３ｄは各々、水素であるか、又はともにＣ_１－８ヘテロシシルを形成し、Ｑ^１ｄは、ＣＯＯＨ、アリール、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、又はＣ_１－１０ヘテロシシルから選択される。特に好ましいＱ^１ｄ基としては、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、及びＣＦ_３が挙げられる。他の実施形態では、Ｑ^１ｄは、アリール及びＣ_１－１０ヘテロアリールから選択され、任意選択で、上記のように１回以上置換される。他の実施形態では、Ｑ^１ｄは、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、又はトランス－シクロオクテンである。

ある特定の実施形態では、Ｑ^１ｄは、

の式を有する部分であり得、
式中、Ｘ^ｄｑは、２～１２のＣＨ_２単位、好ましくは５～１２のＣＨ_２単位、より好ましくは７～１１のＣＨ_２単位、及び特に好ましくは８～１０のＣＨ_２単位を有するアルキレン鎖である。当業者は、上記部分のうちのいくつかが電子的に中性の形態で示されているが、これらの部分はプロトン化され、適切な対イオンと対合し得ることを認識するであろう。同様に、上記に示したキノリニウムカチオンは、例えば、二塩化物、二臭化物、二ヨウ化物、二酢酸塩などの電荷平衡イオン又はイオンを伴う。

また、以下の式（３ａ）、（３ｂ）、及び（３ｃ）

の化合物も開示され、
式中、Ｒ^２ｆは、－Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｆ＊であり、
式中、Ｒ^３ｆは、－Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｆ＊であり、
式中、Ｒ^４ｆは、－Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｆ＊であり、
Ｒ^ｆ＊は、各場合において、独立して、Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１－８アルキル、置換又は非置換Ｃ_１－８アルケニル、置換又は非置換Ｃ_１－１０アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ_３－８シクロルキル、置換又は非置換Ｃ_３－８シクロアルケニル、置換又は非置換Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、置換又は非置換Ｃ_１－８ヘテロシシル、置換又は非置換Ｃ_３－８ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^ｓは、Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１－８アルキル、置換又は非置換Ｃ_１－８アルケニル、置換又は非置換Ｃ_１－１０アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ_３－８シクロルキル、置換又は非置換Ｃ_３－８シクロアルケニル、置換又は非置換Ｃ_７－１０シクロアルキニル、置換又は非置換アリール、Ｃ_１－８ヘテロシシル、置換又は非置換Ｃ_３－８ヘテロアリールから選択され、
但し、Ｒ^ｓがＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である場合、Ｒ^２ｆ、Ｒ^３ｆ、及びＲ^４ｆは、同時にＨではない。

本明細書で使用される場合、置換基は、炭素原子に結合している１つ以上の水素原子が非水素基で置き換えられている基である。例示的な非水素基としては、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１－Ｃ_２４アルコキシ、Ｃ_５－Ｃ_２４アリールオキシ、アシル（Ｃ_２－Ｃ_２４アルキルカルボニル（－ＣＯ－アルキル）及びＣ_６－Ｃ_２４アリールカルボニル（－ＣＯ－Ｃ_５－Ｃ_２４アリール）を含む）、ハロアシル（Ｃ_２－Ｃ_２４ハロアルキルカルボニル（－Ｃ）－ハロアルキル）Ｃ_６－Ｃ_２４ハロアリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）を含む）、Ｃ_２－Ｃ_２４チオアシルオキシ（－Ｏ－（ＣＳ）－アルキル及び－Ｏ－（ＣＳ）－アリールを含む）、Ｃ_２－Ｃ_２４チオハロアシルオキシ（－Ｏ－（ＣＳ）－ハロアルキル及び－Ｏ－（ＣＳ）－ハロアリール）を含む）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ_２－Ｃ_２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６－Ｃ_２４アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ_７－Ｃ_２４アルカリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルカリール）、Ｃ_７－Ｃ_２４アラルキルオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アラルキル）、Ｃ_２－Ｃ_２４ハロアルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－ハロアルキル））、Ｃ_６－Ｃ_２４ハロアリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－ハロアリール）、Ｃ_２－Ｃ_２４アルキルチオカルボナト（－Ｏ－（ＣＳ）－Ｏ－アルキル））、Ｃ_６－Ｃ_２４アリールチオカルボナト（－Ｏ－（ＣＳ）－Ｏ－アリール）、Ｃ_２－Ｃ_２４ハロアルキルチオカルボナト（－Ｏ－（ＣＳ）－Ｏ－ハロアルキル）、及びＣ_６－Ｃ_２４ハロアリールチオカルボナト（－Ｏ－（ＣＳ）－Ｏ－ハロアリール）、Ｃ_６－Ｃ_２４アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、ハロカルボニル（Ｘがハロである－ＣＯ）－Ｘ）、Ｃ_２－Ｃ_２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６－Ｃ_２４アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ^－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、モノ－（Ｃ_１－Ｃ_２４アルキル）－置換カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_２４アルキル））、ジ－（Ｃ_１－Ｃ_２４アルキル）－置換カルバモイル（－（ＣＯ）－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_２４アルキル）_２）、モノ－（Ｃ_６－Ｃ_２４アリール）－置換カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、ジ－（Ｃ_６－Ｃ_２４アリール）－置換カルバモイル（－（ＣＯ）－Ｎ（アリール）_２）、ジ－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_２４アルキル）、Ｎ－（Ｃ_６－Ｃ_２４アリール）－置換カルバモイル、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ_２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、ホルミル（－（ＣＯ）－Ｈ）、チオホルミル（－（ＣＳ）－Ｈ）、アミノ（－ＮＨ_２）、モノ－（Ｃ_１－Ｃ_２４アルキル）－置換アミノ、ジ－（Ｃ_１－Ｃ_２４アルキル）－置換アミノ、モノ－（Ｃ_５－Ｃ_２４アリール）－置換アミノ、ジ－（Ｃ_５－Ｃ_２４アリール）－置換アミノ、Ｃ_２－Ｃ_２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ_６－Ｃ_２４アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、イミノ（Ｒ＝水素である－ＣＲ＝ＮＨ、Ｃ_１－Ｃ_２４アルキル、Ｃ_５－Ｃ_２４アリール、Ｃ_６－Ｃ_２４アルカリール、Ｃ_６－Ｃ_２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（Ｒ＝水素である－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｃ_１－Ｃ_２４アルキル、Ｃ_５－Ｃ_２４アリール、Ｃ_６－Ｃ_２４アルカリール、Ｃ_６－Ｃ_２４アラルキルなど）、アリールイミノ（Ｒ＝水素である－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｃ_１－Ｃ_２４アルキル、Ｃ_５－Ｃ_２４アリール、Ｃ_６－Ｃ_２４アルカリール、Ｃ_６－Ｃ_２４アラルキルなど）、ニトロ（－ＮＯ_２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ_２－ＯＨ）、スルホンアミド（－ＳＯ_２－ＮＨ_２）、スルホナト（－ＳＯ_２－Ｏ^－）、Ｃ_１－Ｃ_２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル、「アルキルチオ」とも称される）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール、「アリールチオ」とも称される）、Ｃ_１－Ｃ_２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ_５－Ｃ_２４アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ_１－Ｃ_２４アルキルスルホニル（－ＳＯ_２－アルキル）、Ｃ_５－Ｃ_２４、アリールスルホニル（－ＳＯ_２－アリール）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－）_２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－））、ホスホ（－ＰＯ_２）、及びホスフィノ（－ＰＨ_２）；及びヒドロカルビル部分Ｃ_１－Ｃ_２４アルキル（好ましくはＣ_１－Ｃ_１８アルキル、より好ましくはＣ_１－Ｃ_１２アルキル、最も好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_２４アルケニル（好ましくはＣ_２－Ｃ_１８アルケニル、より好ましくはＣ_２－Ｃ_１２アルケニル、最も好ましくはＣ_２－Ｃ_６アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_２４アルキニル（好ましくはＣ_２－Ｃ_１８アルキニル、より好ましくはＣ_２－Ｃ_１２アルキニル、最も好ましくはＣ_２－Ｃ_６アルキニル）、Ｃ_５－Ｃ_２４アリール（好ましくはＣ_５－Ｃ_１４アリール）、Ｃ_６－Ｃ_２４アルカリール（好ましくはＣ_６－Ｃ_１８アルカリール）、及びＣ_６－Ｃ_２４アラルキル（好ましくはＣ_６－Ｃ_１８アラルキル）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｆは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｆ＊であり、Ｒ^３ｆ及びＲ^４ｆは各々、Ｈであり、Ｒ^ｓは、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。Ｒ^２ｆ＊の例示的な基としては、置換若しくは非置換Ｃ_１－８アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ_３－８ヘテロアリールが挙げられる。例示的なＣ_３－８ヘテロアリールとしては、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、及びピリジン－４－イルが挙げられる。好ましいＣ_１－８アルキルとしては、メチル、エチル、イソブチル、及びイソペンチルが挙げられる。好ましい置換基としては、アミノ、カルボキシ、及びスルフヒドリルが挙げられる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２ｆは、

の構造を有し、
式中、Ｒ^ａａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２－フェニル、ＣＨ_２－４－（ヒドロキシフェニル）、ＣＨ_２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）、ＣＨ_２－（１Ｈ－インドール－３－イル）、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、又はＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３である。

他の実施形態では、Ｒ^３ｆは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊であり、Ｒ^２ｆ及びＲ^４ｆは各々、Ｈであり、Ｒ^ｓは、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。Ｒ^２ｆ＊の例示的な基としては、置換若しくは非置換Ｃ_１－８アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ_３－８ヘテロアリールが挙げられる。例示的なＣ_３－８ヘテロアリールとしては、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、及びピリジン－４－イルが挙げられる。好ましいＣ_１－８アルキルとしては、メチル、エチル、イソブチル、及びイソペンチルが挙げられる。好ましい置換基としては、アミノ、カルボキシ、及びスルフヒドリルが挙げられる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３ｆは、

の構造を有し、
式中、Ｒ^ａａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２－フェニル、ＣＨ_２－４－（ヒドロキシフェニル）、ＣＨ_２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）、ＣＨ_２－（１Ｈ－インドール－３－イル）、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、又はＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３である。

更なる実施形態では、Ｒ^４ｆは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊であり、Ｒ^２ｆ及びＲ^３ｆは各々、Ｈであり、Ｒ^ｓは、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。Ｒ^２ｆ＊の例示的な基としては、置換若しくは非置換Ｃ_１－８アルキル又は置換若しくは非置換Ｃ_３－８ヘテロアリールが挙げられる。例示的なＣ_３－８ヘテロアリールとしては、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、及びピリジン－４－イルが挙げられる。好ましいＣ_１－８アルキルとしては、メチル、エチル、イソブチル、及びイソペンチルが挙げられる。好ましい置換基としては、アミノ、カルボキシ、及びスルフヒドリルが挙げられる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４ｆは、

の構造を有し、
式中、Ｒ^ａａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２－フェニル、ＣＨ_２－４－（ヒドロキシフェニル）、ＣＨ_２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）、ＣＨ_２－（１Ｈ－インドール－３－イル）、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、又はＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３である。

ある特定の実施形態では、Ｒ^ｆ＊は、

から選択され、
式中、ｎは、０、１、２、３、４、６、７、８、９、又は１０、好ましくは０、１、２、３、又は４であり、Ｑ^ｆは、ＣＦ_３、－Ｃ≡ＣＨ、Ｎ_３、－Ｃ≡Ｎ、ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル、アリール（例えば、４－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、２－フルオロフェニル）、アダマンチル、Ｃ_１－１０ヘテロシクリル、置換若しくは非置換Ｃ_７－１０シクロアルキニルである。いくつかの実施形態では、ｎは０であり、一方、他の実施形態では、ｎは３である。ある特定の実施形態では、ｎは、２、３、又は４であり、Ｑ^ｆは、以下の式を有するＣ_１－１０ヘテロシクリルであり、

式中、Ｘ^ｆは、ヌル、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ^ｘｆであり、Ｒ^ｘｆは、Ｈ又はＣ_１－３アルキル、好ましくはメチルである。

ある特定の実施形態では、Ｒ^ｆ＊は、－（ＣＯ）－Ｏ－アルキルであり、アルキルは、メチル又はエチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｓは、

から選択され、
式中、ｎは、０、１、２、３、４、６、７、８、９、又は１０であり、Ｑ^ｓは、ＣＦ_３、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－Ｃ≡ＣＨ、Ｎ_３、－Ｃ≡Ｎ、ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル、アリール（例えば、４－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、２－フルオロフェニル）、アダマンチル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、置換又は非置換Ｃ_７－１０シクロアルキニルである。

ある特定の実施形態では、Ｑ^ｆは、

の式を有する部分であり得、
式中、Ｘ^ｄｑは、２～１２のＣＨ_２単位、好ましくは５～１２のＣＨ_２単位、より好ましくは７～１１のＣＨ_２単位、及び特に好ましくは８～１０のＣＨ_２単位を有するアルキレン鎖である。当業者は、上記部分のうちのいくつかが電子的に中性の形態で示されているが、これらの部分はプロトン化され、適切な対イオンと対合し得ることを認識するであろう。同様に、上記に示したキノリニウムカチオンは、例えば、二塩化物、二臭化物、二ヨウ化物、二酢酸塩などの電荷平衡イオン又はイオンを伴う。Ｎｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ ｓｐ．ＦＵ４０による天然に存在するアポプトリジン及び関連するマクロライドの生合成は、（Ｒ）－２－メトキシマロニル－アシル担体タンパク質（「ＭｅＯＭ－ＡＣＰ」）の基質である、（Ｒ）－メトキシマロネートで開始される。このタンパク質は、５つの遺伝子連続遺伝子カセット（ａｐｏＫ－Ｍ２）にコードされ、ａｐｏＪＫの二重の遺伝子置換によって破壊され、全てのアポプトリジンマクロライドの産生を完全に廃止し得る。Ｎ－アセチルシステアミン、（Ｒ）－２－メトキシマロネートの（ＮＡＣ）チオエステルを有する変異型Ｎｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ ｓｐ．ＦＵ４０ ａｐｏＪＫ：：ａａｃ（３）ＩＶによる発酵は、アポプトリジン生合成を復元する。式Ｒ^２ｂ－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^ｓｔ又はＲ^ｓ－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^ｓｔ（式中、Ｒ^ｓｔは、アルキル又はアリール基である）のチオエステルによるＮｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ ｓｐ．ＦＵ４０ ａｐｏＪＫ：：ａａｃ（３）ＩＶの発酵は、対応するＲ^２ｂ又はＲ^ｓ基を有するマクロライドを産生する。

本明細書で使用される場合、「治療剤」という語句は、対象に投与されたときに、治療及び／又は診断効果を有する、及び／又は所望の生物学的及び／又は薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。

アンモシジン化合物（例えば、アンモシジンＡ、アンモシジンＢ、アンモシジンＣ、アンモシジンＤ、アンモシジンＥ、特にアンモシジンＡ）及び式（１）の化合物（及びその下位式）は、がん及び同様の疾患を含む増殖性障害の治療のために有効に使用され得る。化合物は、１つ以上の固形腫瘍を特徴とするがんを治療するために使用され得る。他の実施形態では、増殖性障害は、血液がんである。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、骨髄異形成症候群である。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、白血病である。

好ましい実施形態では、天然に存在するアンモシジン（例えば、アンモシジンＡ）又は式（１）、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（３ａ）、（３ｂ）、若しくは（３ｃ）の化合物は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、混合系統白血病、脳腫瘍、膠芽腫、又はリンパ腫などの増殖性障害を治療するために使用され得る。好ましくは、使用される薬剤は、アンモシジンＡ又は式（３ｃ）の化合物である。

本明細書に開示される化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん腫におけるがん、副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門がん、虫垂がん、カルチノイド腫瘍、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、皮膚がん（非黒色腫）、胆管がん（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、肝外膀胱がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫及び骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫（非ホジキン）、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍（ｃａｒｄｉａｃ ｔｕｍｏｒｓ、ｈｅａｒｔ ｔｕｍｏｒｓ）、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚腫瘍、胚細胞腫瘍、リンパ腫、原発性－子宮頸がん、胆管がん（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚腫瘍、中枢神経系、子宮内膜がん、上衣腫、食道、鼻腔神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管がん、骨の線維性組織球腫、悪性、及び骨肉腫、胆嚢がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ、ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胃がん、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、中枢神経系、頭蓋外、性腺外、卵巣精巣、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、肝細胞（肝臓）がん、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓－ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、喉頭がん及び乳頭腫症、白血病、口唇及び口腔がん、肝臓がん（原発性）、肺がん、肺がん、リンパ腫－マクログロブリン血症、ワルデンストレーム－非ホジキンリンパ腫、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼）、メルケル細胞がん、中皮腫、悪性、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を伴う正中腺がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍及び慢性骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口唇及び口腔がん及び口腔咽頭がん、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、膵臓がん及び膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、傍神経節腫、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠及び乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、唾液腺腫瘍、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫、血管腫瘍、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞がん、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性、胃がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、尿管及び腎盂、移行上皮細胞がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜及び子宮肉腫、膣がん、膣がん、血管腫瘍、外陰がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍を治療するために使用され得る。

医療腫瘍学の分野では、異なる形態の治療の組み合わせを使用して、がんを有する各患者を治療することが通常の慣行である。医学腫瘍学において、本発明の組成物に加えて、そのような併用治療の他の構成成分（複数可）は、例えば、手術、放射線療法、化学療法、シグナル伝達阻害剤、及び／又はモノクローナル抗体であり得る。したがって、本明細書に開示される化合物は、例えば、手術の前若しくは後、又は放射線治療の前若しくは後に、併用治療レジームの一部として投与され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の抗がん剤、例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝剤、アンチセンスＤＮＡ若しくはＲＮＡ、挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体調節剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、エピジェネティック阻害剤、生物学的応答調整剤、抗代謝剤、解糖阻害剤、グルタミン代謝阻害剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、細胞増殖抑制剤抗アンドロゲン、標的抗体、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及びプレニル－タンパク質転移酵素阻害剤と組み合わせて投与され得る。

例示的な抗がん剤としては、ヌクレオシド類似体、抗葉酸剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、アントラサイクリン、ポドフィロトキシン、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、白金化合物、プロテアソーム阻害剤、窒素マスタード及びエストロゲン類似体、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、レチノイド、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＤＮＡメチル－トランスフェラーゼ阻害剤、ＢＣＬ－２ファミリータンパク質阻害剤、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、１つ以上のヌクレオシド類似体、例えば１つ以上のアザヌクレオシドであり得る。

ある特定の実施形態では、抗がん剤は、アビラテロン酢酸エステル、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子、ブレンツキシマブベドチン、アド－トラスツズマブエムタンシン、塩酸ドキソルビシン、マレイン酸アファチニブジ、エベロリムス、ネツピタント、塩酸パロノセトロン、イミキモド、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、塩酸メルファラン、メルファラン、ペメトレキセド二ナトリウム、クロラムブシル、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、パミドロネート二ナトリウム、エキセメスタン、ネララビン、三酸化ヒ素、オファツムマブ、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンテミ、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、カルムスチン、ベリノスタット、塩酸ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、トシツモマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、アレムツズマブ、塩酸イリノテカン、カペシタビン、フルオロウラシル、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、ビカルタミド、ロムスチン、セリチニブ、塩酸ダウノルビシン、セツキシマブ、クロラムブシル、シクロホスファミド、クロファラビン、コビメチニブ、ダクチノマイシン、コビメチニブ、クリゾチニブ、イホスファミド、ラムシルマブ、シタラビン、ダブラフェニブ、カルバジン、デシタビン、ダラツムマブ、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、エフィブロチドナトリウム、デフィブロチドナトリウム、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、塩酸ドキソルビシン、カルバジン、ラスブリカーゼ、塩酸エピルビシン、エロツズマブ、オキサリプラチン、エルトロンボパグオラミン、アプレピタント、エロツズマブ、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、セツキシマブ、メシル酸エリブリン、ビスモデギブ、塩酸エルロチニブ、エトポシド、塩酸ラロキシフェン、塩酸メルファラン、トレミフェン、パノビノスタット、フルベストラント、レトロゾール、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルタミド、メトトレキサート、プララトレキサート、組換えｈｐｖ四価ワクチン、組換えｈｐｖ九価ワクチン、オビヌツズマブ、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジマレイン酸アファチニブ、メシル酸イマチニブ、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、メシル酸エリブリン、トラスツズマブ、塩酸トポテカン、パルボシクリブ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、塩酸ポナチニブ、塩酸イダルビシン、イデラリシブ、イミキモド、アキシチニブ、組換えインターフェロンアルファ－２ｂ、トシツモマブ、イピリムマブ、ゲフィチニブ、ロミデプシン、イクサベピロン、クエン酸イキサゾミブ、リン酸ルキソリチニブ、カバジタキセル、アド－トラスツズマブエムタンシン、パリフェルミン、ペムブロリズマブ、酢酸ランレオチド、ジトシル酸ラパチニブ、メシル酸レナリドミドレンバチニブ、酢酸リュープロリド、オラパリブ、硫酸ビンクリスチン、塩酸プロカルバジン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、トラメチニブ、メルカプトプリン、テモゾロミド、塩酸ミトキサントロン、プレリキサホル、ブスルファン、アザシチジン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酒石酸ビノレルビン、ネシツムマブ、ネララビン、トシル酸ソラフェニブ、ニロチニブ、クエン酸イキサゾミブ、ニボルマブ、ロミプロスチム、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシネート、ペグアスパルガーゼ、塩酸オンダンセトロン、オシメルチニブ、パニツムマブ、パノビノスタット、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、プレリキサホル、ポマリドミド、塩酸ポナチニブ、ネシツムマブ、プララトレキサート、塩酸プロカルバジン、アルデスロイキン、デノスマブ、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、レナリドミド、リツキシマブ、塩酸ロラピタント、ロミデプシン、リン酸ルキソリチニブ、シルツキシマブ、ダサチニブ、リンゴ酸スニチニブ、サリドマイド、ダブラフェニブ、オシメルチニブ、タリモジン、アテゾリズマブ、テムシロリムス、サリドマイド、塩酸デクスラゾキサン、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、ジトシル酸ラパチニブ、ジヌツキシマブ、バンデタニブ、塩酸ロラピタント、ボルテゾミブ、ベネトクラクス、クリゾチニブ、エンザルタミド、イピリムマブ、トラベクテジン、ｚｉｖ－アフリベルセプトト、イデラリシブ、セリチニブ、及びそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上から選択される。

追加の薬剤が、単一の薬学的製剤（本明細書で定義される）で開示される化合物と組み合わせられ得るか、又は別個に投与され得る。

好ましい実施形態では、天然に存在するアンモシジン（例えば、アンモシジンＡ）又は式（１）、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（３ａ）、（３ｂ）、又は（３ｃ）の化合物は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、又は混合系統白血病の治療のための１つ以上の薬剤と組み合わせられ得る。例示的な薬剤としては、ビンクリスチン、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、ダウノマイシン、ベネトクラクス、イブルチニブ、イデラリシブ、ドキソルビシン、イダルビシン（又は別のアントラサイクリン）、Ｌ－アスパラギナーゼ、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、シクロホスファミド、ネララビン、クラドリビン、フルダラビン、ミトキサントロン、エトポシド、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、デシタビン、プレドニゾン、デキサメタゾン、又は他のコルチコステロイドが挙げられる。好ましくは、白血病のための１つ以上の薬剤は、アンモシジンＡ又は式（３ｃ）の化合物のいずれかと組み合わせられる。

いくつかの好ましい実施形態では、白血病は、天然に存在するアンモシジン（例えば、アンモシジンＡ）又は式（１）、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（３ａ）、（３ｂ）、又は（３ｃ）の化合物を、ベネトクラクス、１つ以上のヌクレオシド類似体、若しくはアザヌクレオシド（例えば、アザシチジン、デシタビン、セダズリジン）又はその両方、並びにベネトクラクス及び１つ以上のヌクレオシド類似体又はアザンヌクレオシドと組み合わせて使用して治療され得る。好ましくは、アザシチジン、ベネトクラクス、又はアザシチジン及びベネトクラクスの両方は、アンモシジンＡ又は式（３ｃ）の化合物のいずれかと組み合わせられる。他の実施形態では、アンモシジンＡ又は式（３ｃ）の化合物は、デシタビン及びセダズリジンの組み合わせで投与される。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、多剤耐性を対応して増加させずに、化合物を必要とする患者に投与されてもよい。そのような実施形態では、開示される化合物は、単独で、又は本明細書で定義される１つ以上の追加の抗がん剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、多剤耐性を発達させた患者のがん、例えばＡＭＬのような白血病を治療するために使用され得る。

多剤耐性は、当技術分野において既知の方法を使用して同定され得る。いくつかの実施形態では、患者は、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）のレベルの上昇を含むＰ－糖タンパク質のレベルの異常を特徴とする多剤耐性を有し得る。いくつかの事例では、患者は、Ｐ－ｇｐの上方調節、抗アポトーシスタンパク質Ｂ細胞リンパ腫（Ｂｃｌ－２）の下方調節、又はＰ－ｇｐの上方調節及びＢｃｌ－２の下方調節の両方を特徴とする多剤耐性を有する。患者は、多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ１）の過剰発現又はＡＢＣＣ１遺伝子の過剰発現を特徴とする多剤耐性を有し得る。患者は、肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）の過剰発現を特徴とする多剤耐性を有し得る。患者は、ＧＳＴα、ＧＳＴμ、又はＧＳＴπを含むグルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）の過剰発現を特徴とする多剤耐性を有し得る。患者は、ＰＫＣα、ＰＫＣ^ｅ、及びＰＫＣ^ｑを含むタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の上方調節を特徴とする多剤耐性を有し得る。患者は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の変異を特徴とする多剤耐性を有し得る。患者は、ウィルムス腫瘍（ＷＴ１）の発現を特徴とする多剤耐性を有し得る。患者は、ＲＡＳ変異、例えば、ＫＲＡＳ変異、ＨＲＡＳ変異、又はＮＲＡＳ変異を特徴とする多剤耐性を有し得る。患者は、ＩＤＨ１、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＥＢＰＡ、ＩＤＨ２、ＰＴＰＮ１１のうちの１つ以上の変異を特徴とする多剤耐性を有し得る。患者は、原始（Ｍ０）又は単球（Ｍ５）分化を含むＦＡＢ分類などの分化状態を特徴とする多剤耐性を有し得る。

本明細書に記載される薬学的組成物は、薬剤学の分野で既知の又は今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、そのような調製方法は、活性成分を、１つ以上の賦形剤及び／又は１つ以上の他の副成分と会合させる工程と、次いで、必要に応じて、及び／又は望ましい場合、生成物を所望の単回若しくは複数回用量単位に成形及び／又は包装する工程と、を含む。

足場の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、及び／又はパッチが含まれる。一般に、活性構成成分は、滅菌条件下で、必要に応じて薬学的に許容される賦形剤及び任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。追加として、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは多くの場合、身体への活性成分の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体に溶解及び／又は分配することによって調製され得る。代替として、又は追加として、速度は、速度制御膜を提供することによって、並びに／又は活性成分をポリマーマトリクス及び／若しくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御され得る。

薬学的組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては、限定されないが、不活性希釈剤、分散剤及び／若しくは造粒剤、表面活性剤及び／若しくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、並びに／又は油が挙げられる。そのような賦形剤は、任意選択で、本発明の製剤に含まれ得る。カカオバター及び坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び香料剤などの賦形剤は、製剤業者の判断に従って、組成物中に存在し得る。

例示的な希釈剤としては、限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖など、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

例示的な造粒剤及び／又は分散剤としては、限定されないが、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、及び木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、部分アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物など、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。

例示的な表面活性剤及び／又は乳化剤としては、限定されないが、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びＶｅｅｇｕｍ［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ６０］、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ８０］、モノパルチミン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ４０］、モノオレイン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ６０］、トリステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ６５］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン［Ｍｙｒｊ ４５］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、及びＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ ３０］）、ポリ（ビニル－ピロリドン）、モノラウリル酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ ６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクセートナトリウムなど、及び／又はそれらの組み合わせが挙げられる。

例示的な結合剤としては、限定されないが、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガッティガム（ｇｈａｔｔｉ ｇｕｍ）、イサポールの殻（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、及びカラマツ属アラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。

例示的な防腐剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗細菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び他の防腐剤が挙げられ得る。例示的な抗酸化剤としては、限定されないが、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、ギ酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムが挙げられる。例示的なキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及びエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的な抗細菌防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールが挙げられる。例示的な抗真菌防腐剤としては、限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸が挙げられる。例示的なアルコール防腐剤としては、限定されないが、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、安息香酸ヒドロキシ、及びフェニルエチルアルコールが挙げられる。例示的な酸性防腐剤としては、限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ－カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸が挙げられる。他の防腐剤としては、限定されないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテトキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、及びＥｕｘｙｌが挙げられる。ある特定の実施形態では、防腐剤は、抗酸化剤である。他の実施形態では、防腐剤は、キレート剤である。

例示的な緩衝剤としては、限定されないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸二カルシウム、リン酸、リン酸三カルシウム、リン酸水酸化カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンを含まない水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

例示的な潤滑剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベハン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈａｎａｔｅ）、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

例示的な油としては、限定されないが、アーモンド、アプリコット核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリ種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パーム核、ピーチ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、及び小麦胚芽油が挙げられる。例示的な油としては、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

経口及び非経口投与のための液体剤形としては、限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿の実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、並びに香料剤などのアジュバントを含み得る。非経口投与のためのある特定の実施形態では、コンジュゲートは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びそれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。

注射用調製物、例えば無菌注射用水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルジョン、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張性塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、滅菌された固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用する。

活性成分の効果を持続させるために、多くの場合、皮下注射又は筋肉内注射からの活性成分の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性である結晶性又は非晶質の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。次いで、活性成分の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。いくつかの実施形態では、非経口投与された活性成分の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。

直腸又は膣投与のための組成物は、典型的には、コンジュゲートを、好適な非刺激性賦形剤、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスと混合することによって調製することができ、これらは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるため、直腸又は膣腔内で融解して活性成分を放出する。

経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性成分は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤、及び／又は（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。

同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟性及び硬性充填型ゼラチンカプセルの充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング及び製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で不透明化剤を含み得、任意選択で、遅延様式で胃腸管のある特定の部分で、活性成分（複数可）のみを、又は優先的に放出する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟性及び硬性充填型ゼラチンカプセルの充填剤として用いられ得る。

本明細書に開示される化合物は、ＡＴＰシンターゼの阻害が有益である様々な状態の治療に有用である。具体的には、化合物は、血液がんの治療に有用であり、骨髄性白血病（慢性及び急性の両方）、リンパ性白血病（慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫を含む）、並びに骨髄腫を含む。化合物は、ＥＮＯ１欠損膠芽腫、前立腺がん、及び肺がんを含む膠芽腫を治療するためにも使用され得る。

以下の実施例は、本発明の例示のみを目的とし、いかなる様式においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

実施例１：アンモシジンＡ発酵
アンモシジンＡを、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｊａｐａｎ）から提供されたＳａｃｃｈａｒｏｔｈｒｉｘ ｓｐ．ＡＪ９５７１の培養によって得た。微生物をベネット寒天（０．１％酵母抽出物、０．１％牛肉抽出物、０．２％Ｎ－ＺアミンＡ型、１．０％デキストロース、２．０％寒天、ｐＨ７．０）上にプレーティングし、３０℃で３～７日間、胞子形成までインキュベートした。固体培養物からかきとった胞子を、５０ｍＬの種培地（１．０％可溶性デンプン、１．０％糖蜜（Ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｂｌａｃｋｓｔｒａｐ、非硫黄化）、１．０％ペプトン、１．０％牛肉抽出物、ｐＨ７．０）を含有する２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに入れて使用して、種培養を開始し、２２０ＲＰＭで振盪しながら３０℃で７日間インキュベートした。５０ｍＬの生成培地（２．０％グリセロール、１．０％糖蜜、０．５％カザミノ酸、０．１％ペプトン、０．４％炭酸カルシウム、ｐＨ７．２）を含有する複数の２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコにおいて、生成培養を実施し、２２０ＲＰＭで振盪しながら、３０℃で７日間インキュベートした。

７日間の発酵後、菌糸を、３０００ｇ×３０分での遠心分離によって培養ブロスから分離した。培養ブロスを１体積の酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、粗抽出物を、移動相としてメタノールを使用したＬＨ－２０樹脂を用いたクロマトグラフィーに供し、グリコマクロライド含有画分を薄層クロマトグラフィーによって同定し、プールした。次いで、ＬＨ－２０画分を、７０％Ａ／３０％Ｂ～２０％Ａ／８０％Ｂ（緩衝剤Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；緩衝剤Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル、１０ｍＭ酢酸アンモニウム）の２０分の勾配で、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍカラムを使用して逆相ＨＰＬＣに供した。アンモシジンＡ－ＲＴ９．０分。純粋な化合物を含有する画分をＧｅｎｅｖａｃ ＨＴ－６を使用して凍結乾燥し、白色固体を得た。

実施例２：アンモシジンＡ誘導体化
３－（３－（ブト－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）プロパン酸による誘導体化
氷上のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中の３－（３－（ブト－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）プロパン酸（４．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ，Ｋｙｉｖ、Ｕｋｒａｉｎｅ）の溶液に、ブロモ－トリス－ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、１３．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、３１μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。アンモシジンＡ（２０ｍｇ ０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の結晶を添加した。得られた溶液を一晩（１６時間）室温に温めた。反応をＴＬＣ（９０：１０のＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ）によって監視し、１００μＬのＭｅＯＨでクエンチし、次いで濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で希釈し、１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡＣ（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を８００μＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、２５ｍＭの炭酸水素アンモニウムを含む、水中３２％～７７％のアセトニトリルの２０分間の勾配で、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍカラムを使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分（ｒｔ＝１６分）を合わせ、凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た（０．６ｍｇ、２．５％単離収率）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ ＭＳ）ｍ／ｚ１２８７．６８５４（Ｍ＋Ｎａ）^＋計算値１２８７．６８６６、観察値（０．９ｐｐｍ）。

付加の位置化学は、多次元ＮＭＲによって確認した。

４－モルホリノブタン酸による誘導体化
氷上のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の４－モルホリノブタン酸（２．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ－トリス－ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。アンモシジンＡ（１０ｍｇ ０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の結晶を添加した。得られた溶液を一晩（１６時間）室温に温めた。反応をＴＬＣ（９０：１０のＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ）によって監視し、１００μＬのＭｅＯＨでクエンチし、次いで濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で希釈し、１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡＣ（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を８００μＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、２５ｍＭの炭酸水素アンモニウムを含む、水中３２％～７７％のアセトニトリルの２０分間の勾配で、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍカラムを使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。異なるピークとして２つの主要な生成物が見られ、別々の画分で採取した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ ＭＳ）は、エステルの添加を確認した（Ｍ＋Ｈ）^＋１３１２．７４１２ｍ／ｚ計算値、１３１２．７４００ｍ／ｚ観察値（０．９ｐｐｍ）。２Ｄ ＮＭＲ（ＨＳＱＣ，ＨＭＢＣ）は、２つの生成物を２’及び３’エステルとして確認した。

３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタン酸エステルを同様の方法を使用して調製し、添加をＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ ＭＳ）によって確認した（Ｍ＋Ｈ）^＋１３２５．７７２９ｍ／ｚ計算値、１３２５．７７０４観察値（１．９ｐｐｍ）。

実施例３：アポプトリジン生合成修飾
５つの遺伝子（Ｒ）－２－メトキシマロニル－アシルキャリアタンパク質（ＭｅＯＭ－ＡＣＰ）連続遺伝子カセット（ａｐｏＫ－Ｍ２）の翻訳された配列は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓのＦＫ５２０遺伝子クラスターからのこのエクステンダー単位の生合成をコードするｆｋｂＧ－Ｋに対して広範な配列同一性を有し、ＡｐｏＪは、エクステンダー単位のアシルキャリアタンパク質に対して５３％の同一性を示す。しかしながら、ＭｅＯＭａｌ－ＡＣＰは、トランスでポリケチドシンターゼをインターセプトすることによってエクステンダー単位として機能することが報告されているが、鎖開始剤として報告されたことはない。

このクラスター内のａｐｏＪを破壊するために、２工程ＰＣＲ標的化置換を用い、最初に、遺伝子が、ａｐｏ遺伝子クラスターを含有するフォスミド中の抗生物質耐性マーカーによって置き換えられ、その後、二重クロスオーバー事象を選択するためにＮｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓに移された。２９１ｂｐのａｐｏＪを置き換える試みでは、組換えクローンは得られなかったが、ａｐｏＪＫの二重遺伝子置換は成功し、変異株Ｎｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ ｓｐ．ＦＵ４０ ａｐｏＪＫ：：ａａｃ（３）ＩＶをもたらした。翻訳されたａｐｏＫ遺伝子は、ヒドロキシマロネートへの途中のグリセリル－ＡＣＰの３－ＯＨ脱水素化を担うオキシダーゼであるＦｋｂＫと６５％の同一性を有し、その欠失は、下流のアポプトリジン生合成の効果をもたらさないと予測される。この株の発酵培養物の抽出物のＬＣ－ＭＳ分析は、全てのアポプトリジンの生成の完全な廃止を実証し、（Ｒ）－２－メトキシマロニル－ＡＣＰ生合成開始の仮説を支持した（図４）。

鎖開始及び伸長ビルディングブロック及び中間体の合成チオエステルは、インビトロでＫＳ活性部位システインチオールドメインをロードすることが示されており、ブロックされたポリケチド生合成経路の化学的相補性研究においても成功裏に用いられている。ａｐｏＪＫノックアウト株の化学的レスキューを、（Ｒ）－２－メトキシマロネートのＮ－アセチルシステアミン、（ＮＡＣ）チオエステルで実行した。初期段階のＮｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ成長培養物に添加された合成ＭｅＯＭｅ－ＳＮＡＣの初期研究は、実質的にアポプトリジンＡ生合成を回復させた。６０ｕｇ／ｍＬを７日間の発酵にわたって等分して供給したパルス投与スケジュールを評価することによって、最適な組み込み効率を決定した。種培養の２日目に開始した８ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯの５０μＬのアリコートでのＭｅＯＭｅ－ＳＮＡＣのパルス補充によって、アポプトリジンＡの産生がほぼ野生型レベルに回復した最良の結果を得たことが決定された。これらの結果は、第２のＫＳドメインにおける活性シテシステインである第１のポリケチドシンターゼタンパク質ＡｐｏＳ１のアシル化部位と一致する。

実施例４：合成スターター単位によるバイパス発酵
メトキシ酢酸９，２－アジド酢酸１０，２－ヒドロキシ酢酸１１及び２－ブロモ酢酸１２のチオフェニルエステルを調製し、Ｎｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ ｓｐ．ＦＵ４０ ａｐｏＪＫ：：ａａｃ（３）ＩＶ培養物に補充した。抽出物のＬＣ／ＭＳ分析によって、メトキシアセテートのフェニルチオエステルがａｐｏＪＫ欠失の補完に成功したこと（図４Ｃ、トレースｖ）、及び２－アジド酢酸バイパスが、他のアポプトリジンの特性と一致する２９０及び３３０ｎｍのＵＶ ｍａｘを有するｍ／ｚ＝１１３９の新しい代謝産物をもたらしたことが明らかになり、Ｃ２８でのアジドの組み込みの成功を示唆した（図４Ｃ、トレースｖｉ）。この新たに観察された化合物の同一性を確認するために、推定アジド含有類似体について衝突誘発解離研究を実行した。アポプトリジンの３つの糖は、同定のための診断用断片を提供する。脱水によるＣ２７糖の損失により、ｍ／ｚ３０６及び８３５の断片を得た。その後のＣ９糖の損失は、ｍ／ｚ１６３及び６７５の断片をもたらした。最後に、Ｃ２２－Ｃ２３結合を横切る断片化及び脱水（４５７のｍ／ｚ）の観察により、アポプトリジンの末端にアジドが組み込まれていることが確認された。

実施例５：細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ）
化合物をＤＭＳＯ（０．０５％未満のＤＭＳＯ）中で希釈し、Ｅｃｈｏ ５５５液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して３８４ウェルプレート中に分配した。化合物の添加後、細胞を、上述のように、ＩＭＤＭ又はＲＰＭＩ培地中のウェル当たり２，０００～８，０００個の細胞の濃度で３８４ウェルプレートにピペットで移し、１０％ＦＢＳを補充し、組織培養インキュベーターにおいて３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。プレートを４８時間インキュベートし、細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。パーセント生存率は、ＤＭＳＯ対照における細胞のＲＬＵで割った各ウェルの相対発光単位（ＲＬＵ）として定義した。用量反応曲線及びＧＩ５０値を、二重ログ変換データ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン６．０ｈ）の線形回帰を使用して決定した。対照骨髄由来ＣＤ３４＋細胞をＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。

１００，０００細胞ｍｌ^－１の１００μｌの懸濁細胞を、２００倍でのジメチルスルホキシドにおける０．５μｌの試験化合物でプレコートしたマイクロタイタープレートのウェルに添加し、４８～７２時間インキュベートした。ＭＴＴ試薬を１ｍｇ ｍｌ－１の新鮮な培地中に溶解させ、１００μｌを各ウェルに添加して、０．５ｍｇ ｍｌ－１の最終濃度を達成し、３７℃で２時間インキュベートした。細胞を８００ｇで５分間遠心分離し、デカントした。ＭＴＴ結晶を１００μｌのジメチルスルホキシドに再溶解させ、室温で５分間インキュベートさせ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｐｌｕｓ ３８４プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して５６０ｎｍで読み取った。吸光度値をバックグラウンド減算（細胞を含まないウェル）によって正規化し、ビヒクルで処理した細胞が１．０の生存率を有するようにした。濃度応答曲線を、４パラメータ対数ロジスティック関数を有するＤＲＣ Ｒパッケージを使用して適合させた。濃度応答曲線間の差の統計的試験は、ＥＤｃｏｍｐ関数を使用して、半最大阻害濃度値の比較のためのデフォルトパラメータ及び他のパラメータの比較のためのｐａｒａｍｃｏｍｐ関数を用いて実施した。

以下の表に列挙した化合物を、本明細書に記載されている技術を使用して調製した。

実施例６：薬物動態研究
全ての動物実験は、ヴァンダービルト大学医療センターのＩＡＣＵＣによって承認されたガイドラインに従って実施した。生物学的に三重でのＮＳＧＳ雄マウスにおけるアンモシジンの薬物動態を、アンモシジン単独で０．５ｍｇ ｋｇ－１を腹腔内に投与した後、全血で評価した。全血試料を、血漿の分析のためにＥＤＴＡチューブまで採取した。血漿を、ＰＢＳ中の１μＭのＡｐｏｐ Ａからなる内部標準溶液と１：１で混合した。代謝産物を２００μｌの酢酸エチルで抽出し、蒸発乾燥させ、５０μｌのＭｅＯＨ中に再懸濁した。Ａｍｍｏ Ａ濃度は、５０×１．８ｍｍのＣ１８カラムで技術的に二重で、２５０μｌ分－１でイソクラテック６０／４０ Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いた液体クロマトグラフィー－ＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏ ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍａｘ）をエレクトロスプレーイオン化－ポジティブモードモニタリングにおいて使用して決定し、Ａｍｍｏ Ａ（１１３９．７→２０８．８、衝突エネルギー（ＣＥ）１９Ｖ、保持時間（ＲＴ）＝１．００分）及びＡｐｏｐ Ａ（１１４６．６８→８０５．４６、ＣＥ １９Ｖ、ＲＴ＝１．６６分）であった。

添付の特許請求の範囲の組成物及び方法は、特許請求の範囲のいくつかの態様の例示として意図されている本明細書に記載の具体的な組成物及び方法によって範囲が限定されず、機能的に等価であるいずれの組成物及び方法も、特許請求の範囲内に入ることが意図されている。本明細書に示され、かつ記載されるものに加えて、組成物及び方法の様々な修正は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。更に、本明細書に開示される、ある特定の代表的な組成物及び方法工程のみが具体的に記載されているが、組成物及び方法工程の他の組み合わせも、具体的に列挙されていなくても、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。したがって、工程、要素、構成成分、又は構成要素の組み合わせは、本明細書で明示的に言及されてもそれ以下であってもよいが、明示的に記載されていなくても、工程、要素、構成成分、及び構成要素の他の組み合わせが含まれる。本明細書で使用される場合、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語及びその変形は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語及びその変形と同義に使用され、開放的で非限定的な用語である。「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語が、様々な実施形態を説明するために本明細書で使用されたが、本発明のより具体的な実施形態を提供するために、「備える」及び「含む」の代わりに、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語を使用することができ、開示もされる。本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数値は、少なくとも、本明細書及び特許請求の範囲の範囲に均等論の適用を限定する試みとしてではないと理解されるべきであり、有効桁数及び通常の四捨五入の手法に照らして解釈されるべきである。

Claims (133)

1. 以下の式を有する化合物、
   
   又はその薬学的に許容される塩であって、
   式中、
   Ｒ^１が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－８アルキル、及びＯＣ_１－８アルキルから選択され、好ましくはＣＨ_３であり、
   Ｒ^２が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－８アルキル、及びＯＣ_１－８アルキルから選択され、好ましくはＯＣＨ_３であり、
   Ｒ^３が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－８アルキル、及びＯＣ_１－８アルキルから選択され、好ましくはＨ又はＯＨであり、
   Ｒ^４が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－８アルキル、及びＯＣ_１－８アルキルから選択され、好ましくはＨ又はＯＨであり、
   Ｑ^１が、
   
   の式を有する基であり、
   式中、
   Ｒ^２ａが、－Ｒ^２ａ＊、－ＯＲ^２ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）（Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^２ａ＊、－ＮＲ^２ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、ＮＲ^２ａ＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、－ＮＲ^２ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２；－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨから選択され、
   Ｒ^２ａ＊が、各場合において、独立して、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、アリール、Ｃ_３－１０シクロルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、Ｃ_１－１０ヘテロシシル、Ｃ_１－１０ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^２ａ＊が、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－，－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、－ＮＨ_２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、ＰＯ（ＯＨ）_２、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ；Ｃ_１－８ヘテロシシル、アリール、－ＯＣ_１－８ヘテロシシル、又はＣ_１－８アルコキシによって１回以上置換され得、
   Ｒ^２ａ＊のうちの任意の２つ以上が、ともに環を形成し得、
   Ｒ^３ａ＊が、－Ｒ^３ａ＊、－ＯＲ^３ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）（Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ａ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^３ａ＊、－ＮＲ^３ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ａ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、ＮＲ^３ａ＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、－ＮＲ^３ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２；－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨから選択され、
   Ｒ^３ａ＊が、各場合において、独立して、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、アリール、Ｃ_３－１０シクロルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、Ｃ_１－１０ヘテロシシル、Ｃ_１－１０ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^３ａ＊が、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、－ＮＨ_２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、ＰＯ（ＯＨ）_２、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ；Ｃ_１－８ヘテロシシル、アリール、－ＯＣ_１－８ヘテロシシル、又はＣ_１－８アルコキシによって１回以上置換され得、
   Ｒ^３ａ＊のうちの任意の２つ以上が、ともに環を形成し得、
   Ｒ^４ａが、－Ｒ^４ａ＊、－ＯＲ^４ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）（Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ａ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４ａ＊、－ＮＲ^４ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ａ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、ＮＲ^４ａ＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、－ＮＲ^４ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２；－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨから選択され、
   Ｒ^４ａ＊が、各場合において、独立して、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、アリール、Ｃ_３－１０シクロルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、Ｃ_１－１０ヘテロシシル、Ｃ_１－１０ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^４ａ＊が、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、－ＮＨ_２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、ＰＯ（ＯＨ）_２、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ；Ｃ_１－８ヘテロシシル、アリール、－ＯＣ_１－８ヘテロシシル、又はＣ_１－８アルコキシによって１回以上置換され得、
   Ｒ^４ａ＊のうちの任意の２つ以上が、ともに環を形成し得、
   Ｒ^５ａが、－Ｒ^５ａ＊、－ＯＲ^５ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^５ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^５ａ＊）（Ｎ（Ｒ^５ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^５ａ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^５ａ＊）_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５ａ＊、－ＮＲ^５ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ＊）_２、ＮＲ^５ａ＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ＊）_２、－ＮＲ^５ａ＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ＊）_２；－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨから選択され、
   Ｒ^５ａ＊が、各場合において、独立して、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、アリール、Ｃ_３－１０シクロルキル、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、Ｃ_１－１０ヘテロシシル、Ｃ_１－１０ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^５ａ＊が、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、－ＮＨ_２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、ＰＯ（ＯＨ）_２、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ；Ｃ_１－８ヘテロシシル、アリール、－ＯＣ_１－８ヘテロシシル、又はＣ_１－８アルコキシによって１回以上置換され得、
   Ｒ^ｐが、各場合において、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、及びアリールから選択され、
   Ｒ^５ａ＊のうちの任意の２つ以上が、ともに環を形成し得、
   Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、及びＲ^５ａのうちの任意の２つ以上が、ともに環を形成し得、
   Ｑ^２が、
   
   の式を有する基であり、
   式中、
   Ｒ^１ｂが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－８アルキル、及びＯＣ_１－８アルキルから選択され、
   Ｒ^２ｂが、－Ｒ^２ｂ＊、－ＯＲ^２ｂ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ｂ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ｂ＊）（Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２、－Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ＊、－ＮＲ^２ｂ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２、ＮＲ^２ｂ＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２、－ＮＲ^２ｂ＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２；－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨから選択され、
   Ｒ^２ｂ＊が、各場合において、独立して、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、Ｃ_１－１０アルキニル、アリール、Ｃ_３－８シクロルキル、Ｃ_３－８シクロアルケニル、Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、Ｃ_１－８ヘテロシシル、Ｃ_３－８ヘテロアリールから選択され、各Ｒ^２ｂ＊が、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、－ＮＨ_２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、ＰＯ（ＯＨ）_２、－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ；Ｃ_１－８ヘテロシシル、アリール、－ＯＣ_１－８ヘテロシシル、又はＣ_１－８アルコキシによって１回以上置換され得、
   Ｒ^２ｂ＊のうちの任意の２つ以上が、ともに環を形成し得、
   Ｒ^３ｂが、Ｈ又は以下の式を有する基から選択され、
   
   式中、
   Ｒ^３ｄが、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、
   Ｒ^４ｄが、Ｈ及び以下の式を有する基から選択され、
   
   式中、ｍが、各場合において、１～１００、５～１００、１０～１００、２５～１００、５０～１００、１～５０、１～２５、１～１０、１～５、５～５０、又は２５～７５から選択され、
   但し、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、及びＲ^４ａの全てがＯＨである場合、Ｒ^２ｂが、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３ではない、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
2. 前記化合物が、以下の式（２ａ）、（２ｂ）、又は（２ｃ）
   
   の化合物である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｑ^１が、
   
   の立体構造を有する（Ｌ）糖である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｑ^１が、
   
   
   
   の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
5. Ｑ^２が、
   
   の式を有する、請求項１に記載の化合物。
6. Ｑ^２が、の式を有する、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^３ｂが、
   
   
   の式を有する、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^４ｄが、
   
   
   の式を有する、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^５ａが、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＯＨから選択され、最も好ましくはＣＨ_３である、請求項２に記載の化合物。
10. Ｒ^４ａ及びＲ^２ａが各々、ＯＨである、請求項２に記載の化合物。
11. Ｒ^３ａ及びＲ^２ａが各々、ＯＨである、請求項２に記載の化合物。
12. Ｒ^３ａ及びＲ^４ａが各々、ＯＨである、請求項２に記載の化合物。
13. Ｒ^４ａ及びＲ^２ａのいずれも、ＯＨではない、請求項２に記載の化合物。
14. Ｒ^３ａ及びＲ^２ａのいずれも、ＯＨではない、請求項２に記載の化合物。
15. Ｒ^４ａ及びＲ^３ａのいずれも、ＯＨではない、請求項２に記載の化合物。
16. Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、及びＲ^４ａのいずれも、ＯＨではない、請求項２に記載の化合物。
17. Ｒ^３ａが、－ＯＲ^３ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）（Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^３ａ＊である（ｍが１～１００であり、Ｒ^３ａ＊が、独立して、Ｈ（Ｒ^３ａがＯＲ^３ａ＊である場合を除く）、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、又はＣ_１－１０アルキニル、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロアルケニル、又は_１－８アルキルＣ_１－８ヘテロシクリ）から選択される、請求項２に記載の化合物。
18. Ｒ^３ａ＊が、１回以上置換され、例示的な置換基が、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_３Ｒ、ＯＳＯ_３Ｒ、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、Ｎ_３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルを含み、Ｒが、各場合において、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
19. Ｒ^３ａが、－ＯＲ^３ａ＊又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ａ＊である、請求項１６に記載の化合物。
20. Ｒ^３ａが、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）_２又はＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）（Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２であり、Ｒ^３ａ＊が、好ましくは、Ｈ、アリール、及びＣ_１－８アルキルから選択されるか、又はアミノ酸、例えば、
    
    から誘導される、請求項１６に記載の化合物。
21. Ｒ^３ａ＊が、
    
    の式を有し、
    式中、ｚ及びｚ’の合計が、７以下であり、Ｑ^２ａ及びＱ^３ａが各々、水素であるか、又はともにＣ_１－８ヘテロシシルを形成し、Ｑ^１ａが、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、ＣＯＯＨ、アリール、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、又はＣ_１－１０ヘテロシシルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
22. Ｑ^１ａが、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、及びＣＦ_３である、請求項２０に記載の化合物。
23. Ｑ^１ａが、アリール及びＣ_１－１０ヘテロアリールから選択され、任意選択で、上記のように１回以上置換される、請求項２０に記載の化合物。
24. Ｑ^１ａが、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、又はトランス－シクロオクテンである、請求項２０に記載の化合物。
25. Ｒ^２ａが、－ＯＲ^２ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）（Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^２ａ＊（ｍは１～１００である）であり、Ｒ^２ａ＊が、独立して、Ｈ（Ｒ^２ａがＯＲ^２ａ＊である場合を除く）、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、又はＣ_１－１０アルキニル、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロアルケニル、又はＣ_１－８アルキルＣ_１－８ヘテロシクリルから選択され、任意選択で、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_３Ｒ、ＯＳＯ_３Ｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、Ｎ_３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルによって置換され、Ｒが、各場合において、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
26. Ｒ^２ａが、－ＯＲ^２ａ＊又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ａ＊である、請求項２４に記載の化合物。
27. Ｒ^２ａが、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）_２又はＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）（Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２であり、Ｒ^２ａが、好ましくは、Ｈ、アリール、及びＣ_１－８アルキルから選択されるか、又はアミノ酸、例えば、
    
    から誘導される、請求項２４に記載の化合物。
28. Ｒ^２ａ＊が、
    
    の式を有し、
    式中、ｙ及びｙ’の合計が、７以下であり、Ｑ^２ｂ及びＱ^３ｂが各々、水素であるか、又はともにＣ_１－８ヘテロシシルを形成し、Ｑ^１ｂが、ＣＯＯＨ、アリール、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、又はＣ_１－１０ヘテロシシルから選択される、請求項２４に記載の化合物。
29. Ｑ^１ｂが、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、及びＣＦ_３から選択される、請求項４に記載の化合物。
30. Ｑ^１ｂが、アリール及びＣ_１－１０ヘテロアリールから選択される、請求項４に記載の化合物。
31. Ｑ^１ｂが、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、又はトランス－シクロオクテンである、請求項４に記載の化合物。
32. Ｒ^４ａが、－ＯＲ^４ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）（Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ（ｍは１～１００である）であり、Ｒ^４ａ＊が、独立して、Ｈ（Ｒ^４ａがＯＲ^４ａ＊である場合を除く）、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、又はＣ_１－１０アルキニル、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロアルケニル、又はＣ_１－８アルキルＣ_１－８ヘテロシクリルから選択され、任意選択で、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_３Ｒ、ＯＳＯ_３Ｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、Ｎ_３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルによって置換され、Ｒが、各場合において、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
33. Ｒ^４ａが、－ＯＲ^４ａ＊又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ＊である、請求項３１に記載の化合物。
34. Ｒ^４ａが、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）_２又はＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）（Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２であり、Ｒ^４ａが、好ましくは、Ｈ、アリール、及びＣ_１－８アルキルから選択されるか、又はアミノ酸、例えば、
    
    から誘導され、
    式中、Ｒ^ｐが、上記で定義されるとおりである、請求項３１に記載の化合物。
35. Ｒ^４ａ＊が、
    
    の式を有し、
    式中、ｘ及びｘ’の合計が、７以下であり、Ｑ^２ｃ及びＱ^３ｃが各々、水素であるか、又はともにＣ_１－８ヘテロシシルを形成し、Ｑ^１ｃが、ＣＯＯＨ、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、アリール、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、又はＣ_１－１０ヘテロシシルから選択される、請求項３１に記載の化合物。
36. Ｑ^１ｃが、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、及びＣＦ_３から選択される、請求項３４に記載の化合物。
37. Ｑ^１ｃが、アリール及びＣ_１－１０ヘテロアリールから選択される、請求項３４に記載の化合物。
38. Ｑ^１ｃが、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、又はトランス－シクロオクテンである、請求項３４に記載の化合物。
39. Ｒ^２ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、又はＣ_１－１０アルキニル、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロアルケニル、又はＣ_１－８アルキルＣ_１－８ヘテロシクリルから選択され、任意選択で、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、Ｎ_３、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_３Ｒ、ＯＳＯ_３Ｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、Ｎ_３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルによって置換され、Ｒが、各場合において、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択される、請求項４に記載の化合物。
40. Ｒ^２ｂが、Ｃ_１－８アルキルであり、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ｂ＊）_２又はＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ｂ＊）（Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２によって置換され、Ｒ^２ｂ＊が、好ましくは、Ｈ、アリール、及びＣ_１－８アルキルから選択されるか、又はアミノ酸、例えば、
    
    から誘導される、請求項４に記載の化合物。
41. Ｒ^２ｂ＊が、
    
    の式を有し、
    式中、ｗ及びｗ’の合計が、７以下であり、Ｑ^２ｄ及びＱ^３ｄが各々、水素であるか、又はともにＣ_１－８ヘテロシシルを形成し、Ｑ^１ｄが、ＣＯＯＨ、アリール、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、又はＣ_１－１０ヘテロシシルから選択される、請求項３８に記載の化合物。
42. Ｑ^１ｄが、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、及びＣＦ_３から選択される、請求項４０に記載の化合物。
43. Ｑ^１ｄが、アリール及びＣ_１－１０ヘテロアリールから選択され、任意選択で、上記のように１回以上置換される、請求項４０に記載の化合物。
44. Ｑ^１ｄが、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、又はトランス－シクロオクテンである、請求項４０に記載の化合物。
45. 前記化合物が、以下の式（３ａ）、（３ｂ）、又は（３ｃ）
    
    
    又はその薬学的に許容される塩を有し、
    式中、Ｒ^２ｆが、－Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆ＊）_２、又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｆ＊であり、
    式中、Ｒ^３ｆが、－Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆ＊）_２、又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｆ＊であり、
    式中、Ｒ^４ｆが、－Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆ＊）_２、又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｆ＊であり、
    Ｒ^ｆ＊が、各場合において、独立して、Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１－８アルキル、置換又は非置換Ｃ_１－８アルケニル、置換又は非置換Ｃ_１－１０アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ_３－８シクロルキル、置換又は非置換Ｃ_３－８シクロアルケニル、置換又は非置換Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、置換又は非置換Ｃ_１－８ヘテロシシル、置換又は非置換Ｃ_３－８ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ^ｓが、Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１－８アルキル、置換又は非置換Ｃ_１－８アルケニル、置換又は非置換Ｃ_１－１０アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ_３－８シクロルキル、置換又は非置換Ｃ_３－８シクロアルケニル、置換又は非置換Ｃ_７－１０シクロアルキニル、置換又は非置換アリール、Ｃ_１－８ヘテロシシル、置換又は非置換Ｃ_３－８ヘテロアリールから選択され、
    式中、ｍが、各場合において、１～１００、５～１００、１０～１００、２５～１００、５０～１００、１～５０、１～２５、１～１０、１～５、５～５０、又は２５～７５から選択され、
    但し、Ｒ^ｓがＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である場合、Ｒ^２ｆ、Ｒ^３ｆ、及びＲ^４ｆが、同時にＨではない、請求項１に記載の化合物。
46. Ｒ^２ｆが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｆ＊であり、Ｒ^３ｆ及びＲ^４ｆが各々、Ｈであり、Ｒ^ｓが、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、請求項４４に記載の化合物。
47. Ｒ^３ｆが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊であり、Ｒ^２ｆ及びＲ^４ｆが各々、Ｈであり、Ｒ^ｓが、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、請求項４４に記載の化合物。
48. Ｒ^４ｆが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊であり、Ｒ^２ｆ及びＲ^３ｆが各々、Ｈであり、Ｒ^ｓが、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、請求項４４に記載の化合物。
49. Ｒ^ｆ＊が、
    
    から選択され、
    式中、ｎが、０、１、２、３、４、６、７、８、９、又は１０であり、Ｑ^ｆが、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、Ｎ３、－Ｃ≡Ｎ、ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル、アリール、アダマンチル、ヘテロシクリル、置換又は非置換Ｃ_７－１０シクロアルキニルである、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の化合物。
50. Ｒ^ｓが、
    
    から選択され、
    式中、ｎが、０、１、２、３、４、６、７、８、９、又は１０であり、Ｑ^ｓが、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、Ｎ３、－Ｃ≡Ｎ、ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル、アリール、アダマンチル、ヘテロシクリル、置換又は非置換Ｃ_７－１０シクロアルキニルである、請求項４４に記載の化合物。
51. がんの治療を必要とする患者においてがんを治療する方法であって、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
52. 前記患者が、多剤耐性を発達させている、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記がんが、血液がん、膠芽腫、前立腺がん、又は肺がんを含む、先行請求項に記載の方法。
54. 前記がんが、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、又は骨髄腫を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記化合物が、式（３ｃ）の化合物を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
56. 少なくとも１つの追加の抗がん剤を前記患者に投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記少なくとも１つの追加の抗がん剤が、ビンクリスチン、シタラビン、ダウノマイシン、ベネトクラクス、イブルチニブ、イデラリシブ、ドキソルビシン、イダルビシン、Ｌ－アスパラギナーゼ、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、シクロホスファミド、ネララビン、クラドリビン、フルダラビン、ミトキサントロン、エトポシド、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、デシタビン、プレドニゾン、デキサメタゾン、又はそれらの組み合わせを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記少なくとも１つの追加の抗がん剤が、ベネトクラクス、アザシチジン、又はそれらの組み合わせを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
59. 白血病の治療を必要とする患者において白血病を治療する方法であって、アンモシジンを前記患者に投与することを含む、方法。
60. 白血病の治療を必要とする患者において白血病を治療する方法であって、アンモシジンを前記患者に投与することを含む、方法。
61. 前記患者が、多剤耐性を発達させている、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記白血病が、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、又は骨髄腫を含む、先行請求項に記載の方法。
63. 前記アンモシジンが、アンモシジンＡを含む、先行請求項に記載の方法。
64. 前記アンモシジンが、ビンクリスチン、シタラビン、ダウノマイシン、ベネトクラクス、イブルチニブ、イデラリシブ、ドキソルビシン、イダルビシン、Ｌ－アスパラギナーゼ、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、シクロホスファミド、ネララビン、クラドリビン、フルダラビン、ミトキサントロン、エトポシド、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、デシタビン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの追加の抗がん剤と組み合わせて投与される、先行請求項に記載の方法。
65. 前記アンモシジンが、アザシチジン、ベネトクラクス、及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの追加の抗がん剤と組み合わせて投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
66. 前記白血病が、急性骨髄性白血病を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記化合物が、以下の式（２ａ）、（２ｂ）、又は（２ｃ）
    
    の化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
68. Ｑ^１が、
    
    の立体配座を有する（Ｌ）糖である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
69. Ｑ^１が、
    
    
    の構造を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
70. Ｑ^２が、
    
    の式を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
71. Ｑ^２が、の式を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
72. Ｒ^３ｂが、
    
    
    
    の式を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
73. Ｒ^４ｄが、
    
    
    の式を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
74. Ｒ^５ａが、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＯＨから選択され、最も好ましくはＣＨ_３である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
75. Ｒ^４ａ及びＲ^２ａが各々、ＯＨである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
76. Ｒ^３ａ及びＲ^２ａが各々、ＯＨである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
77. Ｒ^３ａ及びＲ^４ａが各々、ＯＨである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
78. Ｒ^４ａ及びＲ^２ａのいずれも、ＯＨではない、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
79. Ｒ^３ａ及びＲ^２ａのいずれも、ＯＨではない、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
80. Ｒ^４ａ及びＲ^３ａのいずれも、ＯＨではない、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
81. Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、及びＲ^４ａのいずれも、ＯＨではない、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
82. Ｒ^３ａが、－ＯＲ^３ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）（Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^３ａ＊（ｍが１～１００である）である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
83. Ｒ^３ａ＊が、独立して、Ｈ（Ｒ^３ａがＯＲ^３ａ＊である場合を除く）、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、又はＣ_１－１０アルキニル、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロアルケニル、又はＣ_１－８アルキルＣ_１－８ヘテロシクリルから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
84. Ｒ^３ａ＊が、１回以上置換され、例示的な置換基が、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_３Ｒ、ＯＳＯ_３Ｒ、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、Ｎ_３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルを含み、Ｒが、各場合において、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
85. Ｒ^３ａが、－ＯＲ^３ａ＊又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ａ＊である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
86. Ｒ^３ａが、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）_２又はＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^３ａ＊）（Ｎ（Ｒ^３ａ＊）_２であり、Ｒ^３ａ＊が、好ましくは、Ｈ、アリール、及びＣ_１－８アルキルから選択されるか、又はアミノ酸、例えば、
    
    から誘導される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
87. Ｒ^３ａ＊が、
    
    の式を有し、
    式中、ｚ及びｚ’の合計が、７以下であり、Ｑ^２ａ及びＱ^３ａが各々、水素であるか、又はともにＣ_１－８ヘテロシシルを形成し、Ｑ^１ａが、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、ＣＯＯＨ、アリール、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、又はＣ_１－１０ヘテロシシルから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
88. Ｑ^１ａが、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、及びＣＦ_３である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。他の実施形態では、Ｑ^１ａは、アリール及びＣ_１－１０ヘテロアリールから選択され、任意選択で、上記のように１回以上置換される。
89. Ｑ^１ａが、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、又はトランス－シクロオクテンである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
90. Ｒ^２ａが、－ＯＲ^２ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）（Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^２ａ＊（ｍが１～１００である）である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
91. Ｒ^２ａ＊が、独立して、Ｈ（Ｒ^２ａがＯＲ^２ａ＊である場合を除く）、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、又はＣ_１－１０アルキニル、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロアルケニル、又はＣ_１－８アルキルＣ_１－８ヘテロシクリルから選択され、任意選択で、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_３Ｒ、ＯＳＯ_３Ｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、Ｎ_３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルによって置換され、Ｒが、各場合において、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
92. Ｒ^２ａが、－ＯＲ^２ａ＊又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ａ＊である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
93. Ｒ^２ａが、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）_２又はＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ａ＊）（Ｎ（Ｒ^２ａ＊）_２であり、Ｒ^２ａが、好ましくは、Ｈ、アリール、及びＣ_１－８アルキルから選択されるか、又はアミノ酸、例えば、
    
    から誘導される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
94. Ｒ^２ａ＊が、
    
    の式を有し、
    式中、ｙ及びｙ’の合計が、７以下であり、Ｑ^２ｂ及びＱ^３ｂが各々、水素であるか、又はともにＣ_１－８ヘテロシシルを形成し、Ｑ^１ｂが、ＣＯＯＨ、アリール、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、又はＣ_１－１０ヘテロシシルから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
95. Ｑ^１ｂが、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、及びＣＦ_３から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
96. Ｑ^１ｂが、アリール及びＣ_１－１０ヘテロアリールから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
97. Ｑ^１ｂが、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、又はトランス－シクロオクテンである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
98. Ｒ^４ａが、－ＯＲ^４ａ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ＊、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）（Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２、又は－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ（ｍが１～１００である）である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
99. Ｒ^４ａ＊が、独立して、Ｈ（Ｒ^４ａがＯＲ^４ａ＊である場合を除く）、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、又はＣ_１－１０アルキニル、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロアルケニル、又はＣ_１－８アルキルＣ_１－８ヘテロシクリルから選択され、任意選択で、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_３Ｒ、ＯＳＯ_３Ｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、Ｎ_３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルから選択され、Ｒが、各場合において、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
100. Ｒ^４ａが、－ＯＲ^４ａ＊又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ＊である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
101. Ｒ^４ａが、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）_２又はＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ＊）（Ｎ（Ｒ^４ａ＊）_２であり、Ｒ^４ａが、好ましくは、Ｈ、アリール、及びＣ_１－８アルキルから選択されるか、又はアミノ酸、例えば、
     
     から誘導され、
     式中、Ｒ^ｐが、上記で定義されるとおりである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
102. Ｒ^４ａ＊が、
     
     の式を有し、
     式中、ｘ及びｘ’の合計が、７以下であり、Ｑ^２ｃ及びＱ^３ｃが各々、水素であるか、又はともにＣ_１－８ヘテロシシルを形成し、Ｑ^１ｃが、ＣＯＯＨ、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、アリール、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、又はＣ_１－１０ヘテロシシルから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
103. Ｑ^１ｃが、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、及びＣＦ_３から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
104. Ｑ^１ｃが、アリール及びＣ_１－１０ヘテロアリールから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
105. Ｑ^１ｃが、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、又はトランス－シクロオクテンである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
106. Ｒ^２ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルケニル、又はＣ_１－１０アルキニル、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－８ヘテロシクリル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_１－８アルキルＣ_７－１０シクロアルケニル、又はＣ_１－８アルキルＣ_１－８ヘテロシクリルから選択され、任意選択で、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、Ｎ_３、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_３Ｒ、ＯＳＯ_３Ｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、Ｎ_３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルによって置換され、Ｒが、各場合において、独立して、Ｈ、アルキル、及びシクロアルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
107. Ｒ^２ｂが、Ｃ_１－８アルキルであり、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ｂ＊）_２又はＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２ｂ＊）（Ｎ（Ｒ^２ｂ＊）_２によって置換され、Ｒ^２ｂ＊が、好ましくは、Ｈ、アリール、及びＣ_１－８アルキルから選択されるか、又はアミノ酸、例えば、
     
     から誘導される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
108. Ｒ^２ｂが、
     
     の式を有し、
     式中、ｗ及びｗ’の合計が、７以下であり、Ｑ^２ｄ及びＱ^３ｄが各々、水素であるか、又はともにＣ_１－８ヘテロシシルを形成し、Ｑ^１ｄが、ＣＯＯＨ、アリール、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＦ_３、Ｎ_３、Ｃ_７－１０シクロルキニル、Ｃ_７－１０シクロアルケニル、Ｃ_１－１０ヘテロアリール、又はＣ_１－１０ヘテロシシルから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
109. Ｑ^１ｄが、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、及びＣＦ_３から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
110. Ｑ^１ｄが、アリール及びＣ_１－１０ヘテロアリールから選択され、任意選択で、上記のように１回以上置換される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
111. Ｑ^１ｄが、ジベンゾシクロオクチン、ジベンゾシクロオクチン－アミン、又はトランス－シクロオクテンである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
112. 以下の式（３ａ）、（３ｂ）、又は（３ｃ）
     
     を有する化合物、
     又はその薬学的に許容される塩であって、
     式中、Ｒ^２ｆが、－Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆ＊）_２、又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｆ＊であり、
     式中、Ｒ^３ｆが、－Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆ＊）_２、又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｆ＊であり、
     式中、Ｒ^４ｆが、－Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ＊、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆ＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆ＊）_２、又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ－ＯＲ^ｆ＊であり、
     Ｒ^ｆ＊が、各場合において、独立して、Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１－８アルキル、置換又は非置換Ｃ_１－８アルケニル、置換又は非置換Ｃ_１－１０アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ_３－８シクロルキル、置換又は非置換Ｃ_３－８シクロアルケニル、置換又は非置換Ｃ_７－１０シクロアルキニル、アリール、置換又は非置換Ｃ_１－８ヘテロシシル、置換又は非置換Ｃ_３－８ヘテロアリールから選択され、
     Ｒ^ｓが、Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１－８アルキル、置換又は非置換Ｃ_１－８アルケニル、置換又は非置換Ｃ_１－１０アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ_３－８シクロルキル、置換又は非置換Ｃ_３－８シクロアルケニル、置換又は非置換Ｃ_７－１０シクロアルキニル、置換又は非置換アリール、Ｃ_１－８ヘテロシシル、置換又は非置換Ｃ_３－８ヘテロアリールから選択され、
     式中、ｍが、各場合において、１～１００、５～１００、１０～１００、２５～１００、５０～１００、１～５０、１～２５、１～１０、１～５、５～５０、又は２５～７５から選択され、
     但し、Ｒ^ｓがＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である場合、Ｒ^２ｆ、Ｒ^３ｆ、及びＲ^４ｆが、同時にＨではない、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
113. Ｒ^２ｆが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｆ＊であり、Ｒ^３ｆ及びＲ^４ｆが各々、Ｈであり、Ｒ^ｓが、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
114. Ｒ^３ｆが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊であり、Ｒ^２ｆ及びＲ^４ｆが各々、Ｈであり、Ｒ^ｓが、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
115. Ｒ^４ｆが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ＊であり、Ｒ^２ｆ及びＲ^３ｆが各々、Ｈであり、Ｒ^ｓが、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
116. Ｒ^ｆ＊が、
     
     から選択され、
     式中、ｎが、０、１、２、３、４、６、７、８、９、又は１０であり、Ｑ^ｆが、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、Ｎ３、－Ｃ≡Ｎ、ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル、アリール、アダマンチル、ヘテロシクリル、置換又は非置換Ｃ_７－１０シクロアルキニルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
117. Ｒ^ｓが、
     
     から選択され、
     式中、ｎが、０、１、２、３、４、６、７、８、９、又は１０であり、Ｑ^ｓが、－ＰＰｈ_３、－ＣＨ_２ＮＥｔ_３、－ＣＨ_２ＮＭｅ_３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ローダミン色素、ビスキノリニウム、ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、Ｎ３、－Ｃ≡Ｎ、ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル、アリール、アダマンチル、ヘテロシクリル、置換又は非置換Ｃ_７－１０シクロアルキニルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
118. がんの治療を必要とする患者においてがんを治療する方法であって、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
119. 前記患者が、多剤耐性を発達させている、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
120. 前記がんが、血液がん、膠芽腫、前立腺がん、又は肺がんを含む、先行請求項に記載の方法。
121. 前記がんが、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、又は骨髄腫を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
122. 前記化合物が、式（３ｃ）の化合物を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
123. 少なくとも１つの追加の抗がん剤を前記患者に投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
124. 前記少なくとも１つの追加の抗がん剤が、ビンクリスチン、シタラビン、ダウノマイシン、ベネトクラクス、イブルチニブ、イデラリシブ、ドキソルビシン、イダルビシン、Ｌ－アスパラギナーゼ、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、シクロホスファミド、ネララビン、クラドリビン、フルダラビン、ミトキサントロン、エトポシド、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、デシタビン、プレドニゾン、デキサメタゾン、又はそれらの組み合わせを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
125. 前記少なくとも１つの追加の抗がん剤が、ベネトクラクス、アザシチジン、又はそれらの組み合わせを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
126. 白血病の治療を必要とする患者において白血病を治療する方法であって、アンモシジンを前記患者に投与することを含む、方法。
127. 白血病の治療を必要とする患者において白血病を治療する方法であって、アンモシジンを前記患者に投与することを含む、方法。
128. 前記患者が、多剤耐性を発達させている、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
129. 前記白血病が、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、又は骨髄腫を含む、先行請求項に記載の方法。
130. 前記アンモシジンが、アンモシジンＡを含む、先行請求項に記載の方法。
131. 前記アンモシジンが、ビンクリスチン、シタラビン、ダウノマイシン、ベネトクラクス、イブルチニブ、イデラリシブ、ドキソルビシン、イダルビシン、Ｌ－アスパラギナーゼ、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、シクロホスファミド、ネララビン、クラドリビン、フルダラビン、ミトキサントロン、エトポシド、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、デシタビン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの追加の抗がん剤と組み合わせて投与される、先行請求項に記載の方法。
132. 前記アンモシジンが、アザシチジン、ベネトクラクス、及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの追加の抗がん剤と組み合わせて投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
133. 前記白血病が、急性骨髄性白血病を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。