TW202114650A - 6,8-雙(苄基磺醯基)辛酸之氘化衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了6,8-雙(苄基磺醯基)辛酸的新的氘化衍生物、其藥物組成物、以及用新的組成物治療癌症之方法。

Description

6,8-雙(苄基磺醯基)辛酸之氘化衍生物
本發明提供了用於治療癌症之新化合物。
CPI-613（6,8-雙(苄基磺醯基)辛酸）係首創的研究性小分子（硫辛酸酯（lipoate）類似物），其靶向改變的能量代謝（這對許多癌細胞來說係特有的）。CPI-613目前正在兩個III期臨床試驗中進行評估，並已被授予用於治療胰臟癌、急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）、外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL）、柏基特淋巴瘤和骨髓化生不良症候群（myelodysplastic syndromes, MDS）的孤兒藥資格認定。
CPI-613臨床實用性的限制之一係其代謝非常快。靜脈內（IV）給藥後，6,8-雙(苄基磺醯基)辛酸半衰期僅約1-2小時（Pardee, T. S. 等人, Clin Cancer Res. [臨床癌症研究] 2014, 20, 5255-64）。短暫半衰期限制了患者對藥物之總體暴露，因此需要施用相對高劑量。出於安全原因，在30-120分鐘內以IV輸注方式經由中央靜脈導管施用CPI-613，其中更高劑量需要更長輸注時間。
需要具有改善藥物動力學特性的CPI-613之新衍生物。本發明解決了這一需要並且提供了其他相關優勢。
本發明提供了6,8-雙(苄基磺醯基)辛酸之新氘化衍生物及其鹽，以及含有新的化合物之組成物。本發明還提供了使用該等新的化合物和組成物治療癌症之方法。癌症可為淋巴瘤、白血病、上皮癌、肉瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、腦癌或脊髓癌、胚細胞瘤、生殖細胞腫瘤、胰臟癌、大腸直腸癌、骨髓化生不良症候群或前列腺癌。在某些實施方式中，癌症係淋巴瘤、白血病、上皮癌、肉瘤、黑色素瘤或骨髓瘤。
在以下詳細說明中，與另外的實施方式一起，更詳細地描述了本發明之前述態樣。
I. 定義
為了有助於理解本發明，以下定義了多個術語及短語。
術語「6,8-雙(苄基磺醯基)辛酸（6,8-bis(benzylsulfanyl)octanoic acid）」和「6,8-雙-苄硫基-辛酸（6,8-bis-benzylthio-octanoic acid）」係指具有化學結構
Figure 02_image003
之化合物（被稱為CPI-613或得維米司他（devimistat））。
本發明之組成物中所含的某些化合物可以呈特定的幾何或立體異構形式存在。本發明將所有此類化合物，包括順式和反式異構物、R -和S -鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其外消旋混合物及其其他混合物考慮為落入本發明之範圍內。
「烷基」或「烷基基團」係指支鏈或非支鏈飽和烴鏈的單價基團。實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、異丙基、三級丁基、異丁基等。烷基基團典型地含有1-10個碳原子，例如1-6個碳原子或1-4個碳原子，並且可為經取代的或未經取代的。
「鹵素」係指氟、氯、溴和碘原子。
「雜環烷基」或「雜環烷基基團」係指3-15員的單環、二環和三環非芳香族環，它們可為飽和的或不飽和的；可為經取代的或未經取代的；可為橋聯的、螺的和/或稠合的；並且除了一個或多個碳原子之外還含有至少一個雜原子，例如氮、氧、硫或磷。實例包括但不限於四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌𠯤基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、高𠰌啉基、高哌啶基、高哌𠯤基、硫代𠰌啉基-5-氧化物、硫代𠰌啉基-S,S-二氧化物、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻吩基、高哌啶基、高硫代𠰌啉基-S,S-二氧化物、㗁唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡𠯤基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-5-氧化物、四氫噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代𠰌啉基-5-氧化物、口昆啶基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛烷基、3,9-二氮雜-雙環[4.2.1]壬烷基、2,6-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷基、[1,4]氧磷雜環己基-4-氧化物、[1,4]氮磷雜環己基-4-氧化物、[1,2]氧磷雜環戊基-2-氧化物、磷雜環己基（phosphinanyl）-1-氧化物、[1,3]氮雜磷啶基（azaphospholidinyl）-3-氧化物、[1,3]氧磷雜環戊基-3-氧化物、和7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基。除了一個或多個碳原子之外，雜環烷基基團還可以含有至少一個氮、氧或硫。例如，除了一個或多個碳原子之外，雜環烷基基團還可以含有至少一個氮或氧。除了一個或多個碳原子之外，雜環烷基基團還可以含有至少一個氮。雜環烷基基團可以含有碳原子和1個或2個氮原子。雜環烷基基團可以含有碳原子和氧原子。雜環烷基基團可以含有碳原子、氮原子和氧原子。雜環烷基基團可以含有碳原子、氮原子和硫原子。雜環烷基基團可以含有碳原子和硫原子。在某些實施方式中，雜環烷基基團可以含有從3個至10個環原子。在某些實施方式中，雜環烷基基團可以含有從3個至7個環原子。在某些實施方式中，雜環烷基基團可以含有從5個至7個環原子，例如5個環原子、6個環原子或7個環原子。除非另有指明，否則上述雜環烷基基團可在可能且引起產生穩定結構的情況下為C-附接的或N-附接的。例如，哌啶基可為哌啶-1-基（N-附接的）或哌啶-4-基（C-附接的）。
如本文所用，術語「患者」係指需要醫學治療的人類。
如本文所用，術語「治療」包括引起病症、疾病、障礙等或其症狀的改善、穩定，或減緩該病症、疾病、障礙等或其症狀的進展的任何作用，例如減輕、減少、調節、改善或消除。例如，治療可以包括障礙症狀的削弱，或障礙的完全根除。作為另一實例，治療可以包括減緩疾病的進展，或者防止或延遲其再發，例如用於防止或延遲復發的維持治療。
「治療有效量」係指足以在特定患者或患者群體中抑制、停止被治療的障礙或病症或引起其改善的化合物的量。例如，治療有效量可為足以減緩疾病的進展的藥物的量，或足以防止或延遲其再發的藥物的量，例如用於防止或延遲復發的維持治療。在人類或其他哺乳動物中，對於正治療的具體疾病和受試者而言，治療有效量可以在實驗室或臨床環境中實驗確定，或可為美國食品和藥物管理局（United States Food and Drug Administration），或同等外國機構的指南要求的量。應當理解，製藥領域和醫學領域的普通技術人員完全有水平確定適當劑型、劑量、及施用途徑。
如本文所用，術語「藥物組成物」係指活性劑與惰性或活性賦形劑的組合，其適於向人類施用。
本文採用短語「藥學上可接受的」係指在合理的判斷範圍內，適於接觸人類組織使用，具有可接受的毒性、刺激性、過敏反應，並且具有的其他問題或併發症與合理的效益/風險比相稱的那些化合物、材料、組成物和/或劑型。
如本文所用，術語「藥學上可接受的賦形劑」係指適於在人類中使用的任何標準藥物賦形劑。對於賦形劑的實例，參見例如，Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], 第15版, 賓夕法尼亞州伊斯頓麥克出版公司（Mack Publ. Co., Easton, PA）[1975]。
如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指適於向人類施用的本發明化合物的任何鹽（例如，酸式鹽或鹼式鹽）。本發明化合物的「鹽」可以衍生自無機或有機酸及鹼。酸的實例包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。鹼的實例包括但不限於鹼金屬（例如鈉）氫氧化物、鹼土金屬（例如鎂）、氫氧化物、氨以及具有式NR3 的化合物（其中R係C1-4 烷基）等。
鹽的另外的實例包括使用美國專利號8,263,653中描述的離子配對劑製備的鹽，將其全部揭露內容藉由引用併入本文。可以按照以下文獻中的指導選擇其他離子配對劑：Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use [藥物鹽手冊：性質、選擇和用途], IUPAC, Wiley-VCH [威利-VCH出版社], P. H. Stahl編輯，將其全部揭露內容藉由引用併入本文。
對於治療用途，將本發明化合物的鹽考慮為係藥學上可接受的。然而，非藥學上可接受的酸和鹼的鹽也可以用於，例如藥學上可接受的化合物的製備或純化。
在整個說明書中，在將組成物描述為具有、包括或包含具體組分的情況下，或在將製程及方法描述為具有、包括或包含具體步驟的情況下，考慮到另外存在基本上由或由敘述的組分組成的本發明之組成物，並且存在基本上由或由敘述的步驟組成的根據本發明之製程及方法。
一般而言，除非另外說明，否則規定百分比的組成物係按重量計的。
除非另有說明，否則當某個位置被特別指定為「H」或「氫」時，該位置被理解為在其天然豐度同位素組成中具有氫（該天然豐度同位素組成為1 H（氕）、2 H（氘）和3 H（氚）的混合物）。
除非另有說明，否則當某個位置被特別指定為「D」或「氘」時，該位置被理解為具有豐度係氘的天然豐度（其為0.015%）的至少3334倍的氘（即，該位置具有大於50%的氘摻入）。
如本文所用，術語「同位素富集因子」意指在指定位置處指定同位素的同位素豐度和該同位素的天然豐度之間的比率。
在較佳的實施方式中，本發明之化合物對於每個指定為「D」或「氘」的原子具有至少3500（在每個指定的氘原子處52.5%的氘摻入）、至少4000（60%的氘摻入）、至少4500（67.5%的氘摻入）、至少5000（75%的氘）、至少5500（82.5%的氘摻入），至少6000（90%的氘摻入）、至少6333.3（95%的氘摻入）、至少6466.7（97%的氘摻入）、至少6600（99%的氘摻入）、或至少6633.3（99.5%的氘摻入）的同位素富集因子。
術語「同位素體」係指僅在其同位素組成中不同於另一種化合物的化合物。
當提及本發明之化合物時，術語「化合物」係指除了可能在分子的組成原子中存在同位素變化外具有一致化學結構的分子集合。換言之，化合物可以並且通常將包含同位素體的集合。因此，所屬技術領域中具有通常知識者將清楚的是，由含有指定氘原子的特定化學結構表示的化合物還將在該結構中的指定氘位置中的一處或多處含有較少量具有氫原子的同位素體。本發明化合物中的此類同位素體的相對量將取決於多種因素，包括用於製備化合物的氘化試劑的同位素純度和用於製備化合物的各種合成步驟中的氘摻入效率。在某些實施方式中，此類同位素體的總量相對於最普遍的種類將小於化合物的50%、小於40%、小於30%、小於25%、小於15%、小於10%、小於5%、小於3%、小於1%或小於0.5%。II. 治療化合物
本發明提供了具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image005
(I) 或其鹽，其中 X係-OH或-NR20R21； 每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a獨立地選自氫和氘； 每個R2獨立地選自氫、氘、-OH和-O(C1 -C6 烷基)； R20和R21獨立地選自H和C1 -C4 烷基；或R20和R21與它們所附接的氮原子一起形成視需要被一個或多個R30基團取代的5-10員雜環烷基； 每個R30獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)和-N(C1 -C6 烷基)2 ； 當R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a的任何組合係氘時，每個氘化位置具有大於50%的氘摻入；並且 當每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫時，至少一個R2係氘、-OH或-O(C1 -C6 烷基)。
在某些實施方式中，X係-OH。在某些實施方式中，X係-NR20R21。
在某些實施方式中，R20和R21獨立地選自H和甲基。在某些實施方式中，R20和R21各自獨立地選自C1 -C4 烷基。在某些實施方式中，R20和R21均為甲基。在某些實施方式中，R20和R21均為H。在某些實施方式中，R20和R21與它們所附接的氮原子一起形成視需要被一個或多個R30基團取代的5-10員雜環烷基。在某些實施方式中，R20和R21與它們所附接的氮原子一起形成視需要被一個或多個R30基團取代的5員或6員雜環烷基。在某些實施方式中，R20和R21與它們所附接的氮原子一起形成視需要被一個或多個R30基團取代的6員雜環烷基。在某些實施方式中，R20和R21與它們所附接的氮原子一起形成視需要被一個或多個R30基團取代的哌𠯤基基團。在某些實施方式中，R20和R21與它們所附接的氮原子一起形成哌𠯤基基團。
在某些實施方式中，每個R30獨立地選自鹵素、C1 -C4 烷基、-OH、-O(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)和-N(C1 -C4 烷基)2 。在某些實施方式中，每個R30獨立地選自C1 -C6 烷基、-NH2 和-N(C1 -C6 烷基)2 。在某些實施方式中，每個R30獨立地選自C1 -C4 烷基、-NH2 和-N(C1 -C4 烷基)2 。
在某些實施方式中，每個R2獨立地選自氫、氘、-OH和-O(C1 -C4 烷基)。在某些實施方式中，每個R2獨立地選自氫、氘和-OH。在某些實施方式中，每個R2獨立地選自氘和-OH。在某些實施方式中，每個R2獨立地選自氫和氘。在某些實施方式中，每個R2獨立地選自氫、-OH和-O(C1 -C6 烷基)。在某些實施方式中，一個R2係氫，並且另一個R2係-OH。在某些實施方式中，一個R2係氘，並且另一個R2係-OH。
在某些實施方式中，每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，一個R2係氫，並且另一個R2選自-OH和-O(C1 -C6 烷基)。在某些實施方式中，每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，並且每個R2獨立地選自-OH和-O(C1 -C6 烷基)。在某些實施方式中，每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，並且每個R2係-OH。在某些實施方式中，每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，一個R2係氫，並且另一個R2係-OH。在某些實施方式中，每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，一個R2係氫，並且另一個R2係-O(C1 -C6 烷基)。在某些實施方式中，每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，一個R2係氘，並且另一個R2係-OH。
在某些實施方式中，每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，並且每個R2係氘。在某些實施方式中，每個R1、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，並且每個R2和R3係氘。在某些實施方式中，每個R1、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，一個R2和一個R3係氘，並且一個R2和一個R3係氫。在某些實施方式中，每個R1、R5、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，並且每個R2、R3、R4、R6和R7係氘。在某些實施方式中，每個R1、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，並且每個R2、R3和R4係氘。在某些實施方式中，每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氘。在某些實施方式中，每個R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氘，並且每個R1係氫。在某些實施方式中，每個R5、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，並且每個R1、R2、R3、R4、R6和R7係氘。在某些實施方式中，每個R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，並且每個R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7係氘。在某些實施方式中，每個R1、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，並且每個R2、R3、R4、R5、R6和R7係氘。在某些實施方式中，每個R1、R4、R5、R6和R7係氫，並且每個R2、R3、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氘。在某些實施方式中，每個R1、R3、R4、R5、R6和R7係氫，並且每個R2、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氘。在某些實施方式中，每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫，並且每個R2、R8和R8a係氘。在某些實施方式中，本發明提供了任何上述化合物的鹽；在某些實施方式中，該鹽係藥學上可接受的。
在某些實施方式中，該化合物係下表1中的化合物或其鹽。 [表1].
化合物編號 化學結構
I-1
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III. 治療應用
本發明提供了用於治療有需要的人類患者的癌症之方法和組成物，該方法包括向該患者施用治療有效量的如第II節中所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽的步驟。癌症的類型
在某些實施方式中，癌症與改變的能量代謝有關。如本文所用，術語「癌症」旨在包括骨髓化生不良症候群，並且在本發明之某些實施方式中，癌症係骨髓化生不良症候群。在某些實施方式中，癌症係高危骨髓化生不良症候群（myelodysplastic syndrome, MDS）。在某些實施方式中，癌症係在進行低甲基化治療時沒有反應、加劇或復發的患者中的高危MDS。
可以根據癌症的嚴重程度或類型進一步表徵該方法。在某些實施方式中，癌症係I期或早期癌症，其中癌症很小且僅在一個區域內。在某些實施方式中，癌症係II期或III期癌症，其中癌症較大，並已生長進入附近的組織或淋巴結。在某些實施方式中，癌症係IV期或晚期或轉移性癌症，其中癌症已擴散到身體的其他部位。
在某些實施方式中，癌症係I期淋巴瘤，其中該癌症位於一個淋巴結區域或該癌症已侵襲一個淋巴外器官或部位，但未侵襲任何淋巴結區域。在某些實施方式中，癌症係II期淋巴瘤，其中在隔膜同一側的兩個或更多個淋巴結區域發現該癌症，或者該癌症累及一個器官及其區域淋巴結，而在位於隔膜同一側的其他淋巴結區域則有癌症或無癌症。在某些實施方式中，癌症係III期淋巴瘤，其中隔膜兩側的淋巴結中都有癌症。在某些實施方式中，癌症係IV期淋巴瘤，其中癌症已將一個或多個器官擴散到淋巴結以外。
在某些實施方式中，癌症係進行性癌症或難治性癌症。在某些實施方式中，癌症係轉移性癌症。在某些實施方式中，癌症係再發性癌症或復發性癌症。在某些實施方式中，癌症係復發性癌症或難治性癌症。在某些實施方式中，癌症係T細胞淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係B細胞淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係先前未治療的。在某些實施方式中，患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，患者已接受造血細胞移植。
在某些實施方式中，癌症係淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係外膜細胞淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係白血病。在某些實施方式中，癌症係急性骨髓性白血病。在某些實施方式中，癌症係慢性骨髓性白血病。在某些實施方式中，癌症係急性淋巴球性白血病。在某些實施方式中，癌症係上皮癌。在某些實施方式中，癌症係肉瘤。在某些實施方式中，癌症係骨髓瘤。在某些實施方式中，癌症係透明細胞癌。在某些實施方式中，癌症係透明細胞肉瘤。在某些實施方式中，癌症係透明細胞上皮癌。在某些實施方式中，癌症係腦癌或脊髓癌。在某些實施方式中，癌症係黑色素瘤。在某些實施方式中，癌症係胚細胞瘤。在某些實施方式中，癌症係生殖細胞腫瘤。在某些實施方式中，癌症係胰臟癌。在某些實施方式中，癌症係轉移性胰臟癌。在某些實施方式中，癌症係局部晚期胰臟癌。在某些實施方式中，癌症係前列腺癌。在某些實施方式中，癌症係去勢抵抗性前列腺癌。在某些實施方式中，癌症係肺癌。在某些實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。在某些實施方式中，癌症係大腸癌。在某些實施方式中，癌症係直腸癌。在某些實施方式中，癌症係大腸直腸癌。在某些實施方式中，癌症係子宮頸癌。在某些實施方式中，癌症係神經內分泌腫瘤。在某些實施方式中，癌症係胃腸胰腺神經內分泌腫瘤。在某些實施方式中，癌症係肝癌。在某些實施方式中，癌症係子宮癌。在某些實施方式中，癌症係子宮頸癌。在某些實施方式中，癌症係膀胱癌。在某些實施方式中，癌症係腎臟癌。在某些實施方式中，癌症係乳癌。在某些實施方式中，癌症係卵巢癌。在某些實施方式中，癌症係膽道癌。
在某些實施方式中，癌症係柏基特淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性柏基特淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性柏基特淋巴瘤，其中患者先前已失敗過至少一線的治療。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性柏基特淋巴瘤，其中患者先前的骨髓移植已失敗。在某些實施方式中，癌症係雙重打擊（double hit）彌漫性大B細胞淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係具有MYC 和BCL2 和/或BCL6 重排的高級別B細胞淋巴瘤（DHL/THL）。在某些實施方式中，癌症係何杰金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係非何杰金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係T細胞非何杰金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性非何杰金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性T細胞非何杰金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係何杰金氏淋巴瘤，其中患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係非何杰金氏淋巴瘤，其中患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係非何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係T細胞非何杰金氏淋巴瘤，其中患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係T細胞非何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤，其中患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性非何杰金氏淋巴瘤，其中患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受或尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤，其中患者已維汀-布侖妥昔單抗和PD-1抑制劑失敗。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤，其中患者已維汀-布侖妥昔單抗和PD-1抑制劑失敗並且已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤，其中患者已維汀-布侖妥昔單抗和PD-1抑制劑失敗並且尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性非何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性T細胞非何杰金氏淋巴瘤，其中患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性T細胞非何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性T細胞非何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受或尚未接受造血細胞移植。向患者施用治療劑的一般態樣
通常，將如第II節中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以足以治療癌症的治療有效量遞送至患者。治療可以涉及一天或更多天的一次或幾次施用，並且可以由個體醫師調節劑量，從而實現希望的效果。較佳的是，該劑量應足以主要與疾病細胞相互作用，而正常細胞相對未受傷害。
可以按單次劑量或按個體分次劑量的形式施用劑量，例如每天一次、兩次、三次、或四次。在某些實施方式中，按單次劑量施用每日劑量。在某些劑量下，患者中的應答不足的情況下，可以採用更高的劑量或更頻繁的劑量，至患者耐受的程度。
對於組合療法，可以根據治療週期以特定順序和/或在相同或不同天施用每種藥劑。例如，可以在施用第二治療劑之前（例如在治療週期中的當天之前，當天較早或較早的一天），向患者施用一定劑量的如第II節中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，可以在治療週期的同一天施用活性劑，例如同時或一次緊接著另一個地共同施用。在某些實施方式中，在施用具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之前（例如在治療週期中的當天之前，當天較早或較早的一天），向患者施用一定劑量的第二治療劑。在某些實施方式中，可以將治療週期重複一次或多次，從而將患者的益處最大化。具有式 (I) 之化合物
如第II節中所述之具有式 (I) 之化合物可以呈任何合適的形式（包括作為固體或液體、游離酸或鹽）施用。具有式 (I) 之化合物可為結晶的、無定形的或溶解在溶液中。在某些實施方式中，將具有式 (I) 之化合物作為鹽或離子對施用至患者。在某些實施方式中，將具有式 (I) 之化合物作為鹽或離子對與三乙醇胺一起施用至患者。可以使用的示例性離子配對劑包括，例如三級胺（如三乙胺或三乙醇胺）、其他胺（如二乙胺、二乙醇胺、單乙醇胺、葡甲胺、甲滅酸和緩血酸胺），及其組合。在某些實施方式中，離子配對劑係有機布朗斯台德鹼（Bronsted base）。在某些其他實施方式中，離子配對劑係胺化合物。在又其他實施方式中，離子配對劑係單烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經胺基取代的脂肪醇、羥基單烷基胺、羥基二烷基胺、羥基三烷基胺、胺基取代的雜脂肪醇、烷基二胺、經取代的烷基二胺、或含有至少一個環氮原子的視需要取代的雜芳基基團。在某些實施方式中，治療劑係如上所述之具有式 (I) 之化合物與離子配對劑的鹽，按照以下文獻中的指導選擇離子配對劑：Berge等人,「Pharmaceutical Salts [藥物鹽],」J. of Pharmaceutical Science [藥物科學雜誌], 1977; 66: 1-19或Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use [藥物鹽手冊：性質、選擇和用途], IUPAC, Wiley-VCH [威利-VCH出版社], P. H. Stahl編輯，將其全部揭露內容藉由引用併入本文。後者中特別值得注意的離子配對劑包括但不限於第342頁表5中列出的那些。
另外的示例性離子配對劑包括，例如聚乙亞胺、聚麩胺酸、氨、L-精胺酸、苯乙苄胺苄星青黴素、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、地阿諾（deanol）、二乙醇胺（2,2’-亞胺基雙(乙醇)）、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺（hydrabamine）、1H-咪唑、離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-𠰌啉、哌𠯤、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺（2,2’,2”-次胺基三(乙醇)）、緩血酸胺和氫氧化鋅。在某些其他實施方式中，離子配對劑係二異丙醇胺、3-胺基-1-丙醇、葡甲胺、𠰌啉、吡啶、菸醯胺、三(羥甲基)胺基甲烷、2-((2-二甲胺基)乙氧基)乙醇、2-(二甲胺基)乙醇、1-(2-羥乙基)吡咯啶或氫氧化銨。在某些其他實施方式中，離子配對劑係鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化銫。施用途徑
可以藉由任何合適的途徑將如第II節中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽施用至患者。例如，在某些實施方式中，將具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽口服施用至患者。在某些實施方式中，將具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽皮下施用至患者。在某些實施方式中，將具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至患者。在某些實施方式中，將具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在兩小時內以IV輸注的方式施用。在某些實施方式中，將具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在兩小時內以IV輸注的方式經由中央靜脈導管施用。本發明之一個優點係，對於特定適應症，能以比6,8-雙(苄基磺醯基)辛酸的相應劑量低的劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。當藉由IV輸注施用時，與6,8-雙(苄基磺醯基)辛酸相比，較低的劑量可允許輸注時間減少。當口服施用時，與6,8-雙(苄基磺醯基)辛酸相比，每劑量可允許更小和/或更少的片劑或膠囊。藥物組成物
本發明之一個態樣提供了藥物組成物。希望地是，藥物組成物包含本文所述之化合物，例如具有式 (I) 之化合物以及藥學上可接受的載體。
可使用任何合適的藥物組成物將如第II節中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽施用至患者。在組合療法中，可以在相同的藥物組成物中（例如，固定劑量組合）一起或在不同的藥物組成物中分別施用治療劑。存在本發明之藥物組成物的多種多樣的適合的配製物（參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥學的科學與實踐], 第20版, Gennaro等人編輯, Lippincott Williams and Wilkins [利平科特•威廉斯•威爾金斯出版公司],2000 ）。在某些實施方式中，將如第II節中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在呈乾燥口服劑型的藥物組成物中施用。在某些實施方式中，藥物組成物係選自以下的口服劑型：片劑、丸劑、膠囊、囊片、粉末、顆粒、溶液、懸浮液、和凝膠。口服劑型可以包括藥學上可接受的賦形劑，例如載體、稀釋劑、穩定劑、增塑劑、黏合劑、助流劑、崩散劑、膨脹劑、潤滑劑、增塑劑、著色劑、成膜劑、調味劑、防腐劑、給藥媒介物、以及前述任意項的任何組合。
藥物組成物通常將包括至少一種惰性賦形劑。賦形劑包括藥學上相容的黏結劑、潤滑劑、潤濕劑、崩散劑等。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可以含有以下賦形劑中的任一種或具有類似性質的化合物：黏合劑，如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如澱粉或乳糖；分散劑，如海藻酸、普拉莫膠（Primogel）或玉米澱粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂；助流劑，如膠態二氧化矽；甜味劑，如蔗糖或糖精；或調味劑，如薄荷、水楊酸甲酯、或橙味調味劑。當單位劑型係膠囊時，它可以含有液體賦形劑，如脂肪油。此外，單位劑型可以含有修飾劑量單位的物理形式的各種其他材料，例如糖、紫膠、或腸溶劑的包衣。另外，除了活性化合物，糖漿可以含有作為甜味劑的蔗糖，和某些防腐劑、染料、著色劑、以及調味劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約5%至約99%、例如約10%至約85%的量之賦形劑，其中治療劑構成剩餘部分。在某些實施方式中，藥學上可接受的賦形劑包含組成物的總重量的約20%至約80%。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計至少約40%的量之治療劑，其中一種或多種賦形劑構成剩餘部分。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計至少約50%的量之治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計至少約60%的量之治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計至少約70%的量之治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計至少約80%的量之治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計至少約90%的量之治療劑。
用於固體組成物的稀釋劑包括但不限於微晶纖維素（例如AVICEL®）、微細纖維素、乳糖、澱粉、預膠化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、二水合磷酸二鈣、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯（例如Eudragit）、氯化鉀、粉末狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石。
用於固體藥物組成物的黏合劑包括但不限於阿拉伯膠、黃蓍膠、蔗糖、葡萄糖、海藻酸、卡波姆（例如聚羧乙烯）、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素（例如KLUCEL®）、羥丙基甲基纖維素（例如METHOCEL®）、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮（例如KOLLIDON®、PLASDONE®）、預膠凝澱粉、海藻酸鈉和澱粉。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.5%至約25%、例如約0.75%至約15%的量之黏合劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約1%至約10%的量之黏合劑。
藉由添加崩散劑至組成物，可以增加壓實的固體藥物組成物在患者胃中之溶解速率。崩散劑包括但不限於海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉（例如AC-DI-SOL®、PRIMELLOSE®）、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮（例如KOLLIDON®、POLYPLASDONE®）、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、粉末狀纖維素、預膠凝澱粉、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉（例如EXPLOTAB®）和澱粉。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.2%至約30%、例如約0.2%至約10%的量之崩散劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.2%至約5%的量之崩散劑。
藥物組成物視需要包含一種或多種藥學上可接受的潤濕劑。較佳的是選擇此類潤濕劑來維持與水緊密關聯的API，一種被認為改善組成物的生體可用率的條件。可以用作潤濕劑的表面活性劑的非限制性實例包括季銨化合物，例如氯化苄烷銨，氯化苯索寧和氯化十六烷基吡啶鎓，丁二酸二辛基磺酸鈉，聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、和辛苯昔醇9，泊洛沙姆（poloxamer）（聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物），聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯、辛酸/癸酸甘油單酯和甘油二酯（例如蓋提佛斯公司（Gattefosse）的Labrasol™），聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯鯨蠟硬脂基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸脂，聚氧乙烯山梨聚糖酯，例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80（例如ICI公司的Tween™80），丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯（例如蓋提佛斯公司的Lauroglycol™），月桂基硫酸鈉，其脂肪酸和鹽，例如油酸、油酸鈉和油酸三乙醇胺，甘油基脂肪酸酯，例如單硬脂酸甘油酯，山梨聚糖酯，例如山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯和山梨聚糖單硬脂酸酯，泰洛沙泊、及其混合物。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.25%至約15%、例如約0.4%至約10%的量之潤濕劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.5%至約5%的量之潤濕劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含為陰離子表面活性劑的潤濕劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含作為潤濕劑的月桂基硫酸鈉。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.25%至約7%、例如約0.4%至約4%的量之月桂基硫酸鈉。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.5%至約2%的量之月桂基硫酸鈉。
可以添加潤滑劑（例如抗黏附劑或助流劑）來改善固體組成物的流動特性，和/或用來在片劑配製物的壓縮期間減小組成物和設備之間的摩擦。可以充當潤滑劑的賦形劑包括但不限於膠態二氧化矽、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉、滑石和磷酸三鈣。合適的潤滑劑進一步包括山箭酸甘油酯（glyceryl behapate）（例如蓋提佛斯公司的Compritol™ 888）；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉；硬脂酸鋅；單硬脂酸甘油酯；棕櫚醯硬脂醯甘油酯；氫化蓖麻油；氫化植物油（例如阿比泰克公司（Abitec）的Sterotex™）；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；硬脂醯醇富馬酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-白胺酸；PEG（例如陶氏化學公司（Dow Chemical Company）的Carbowax™ 4000和Carbowax™ 6000）；油酸鈉；月桂基硫酸鈉；和月桂基硫酸鎂。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.1%至約10%、例如約0.2%至約8%的量之潤滑劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.25%至約5%的量之潤滑劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含作為潤滑劑的硬脂酸鎂。在某些實施方式中，藥物組成物包含膠態二氧化矽。在某些實施方式中，藥物組成物包含滑石。在某些實施方式中，組成物包含按組成物之重量計約0.5%至約2%的量之硬脂酸鎂或滑石。
調味劑和風味增強劑使得劑型對於患者來說更可口。可以包括在本發明之組成物中的用於藥物產品的常見調味劑和風味增強劑包括麥芽酚、香草醛、乙香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸乙基麥芽酚、和酒石酸。
還可以使用任何藥學上可接受的著色劑使組成物著色，從而改善其外觀和/或有助於患者鑒定產品和單位劑量水平。可以藉由添加合適的緩衝劑，來緩衝本發明之配製物。
在本發明之某些實施方式中，如第II節中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽可以被配製為藥學上可接受的油；脂質體；油-水或脂質-油-水乳液或奈米乳液；或液體。為了有助於此類配製物，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與其藥學上可接受的賦形劑組合。
如以下詳細描述，藥物組成物可以被專門配製用於按固體或液體形式施用，包括適用於腸胃外施用的那些，如例如作為無菌溶液或懸浮液、或持續釋放配製物，例如，藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射。
美國專利號8,263,653（將其全部揭露內容藉由引用併入本文）描述了適於施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽的藥物配製物的另外的實例。
製備藥物配製物或藥物組成物之方法包括將本發明之化合物與載體和視需要一種或多種輔助成分結合的步驟。一般而言，藉由如下來製備該等配製物：使本發明之化合物與液體載體或精細固體載體或兩者均勻且充分地結合，並且然後如果有必要的話，使產品成形。
適合腸胃外施用的本發明之藥物組成物包含與以下組合的本發明之一種或多種化合物：一種或多種藥學上可接受的無菌等滲水溶液或非水溶液、分散體、懸浮液或乳液、或無菌粉末（在使用前，該無菌粉末可以被覆水為無菌可注射溶液或分散體），其可以含有糖、醇、抗氧化劑、緩衝劑、抑細菌劑、溶解物（該溶解物使配製物與預定接受者的血液等滲）或懸浮劑或增稠劑。
在某些實施方式中，藉由腸胃外（intraparenteral）施用，施用治療劑中的一種或多種。在某些其他實施方式中，治療劑中的一種或多種被配製為按氣溶膠、噴霧、粉末、凝膠、洗劑、乳膏、栓劑、軟膏、等的形式，用於吸入、口服、局部、經皮、鼻內、眼、肺、直腸、經黏膜、靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、胸內、胸膜內、子宮內、瘤內、或輸注方法施用或其任何組合。如上所指示，如果這樣一種配製物係希望的，則可以包括本領域已知的其他添加劑，從而賦予希望的相容性和其他特性至配製物。
在某些實施方式中，本發明之藥物組成物係單位劑量組成物。在某些實施方式中，藥物組成物含有約1 mg至約5000 mg的具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，藥物組成物含有約100 mg至約3000 mg的具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，藥物組成物含有約200 mg至約2000 mg的具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，藥物組成物含有約50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg、1200 mg、1300 mg、1400 mg、1500 mg、1600 mg、1700 mg、1800 mg、1900 mg、2000 mg、2500 mg或3000 mg的具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，藥物組成物含有約300 mg、500 mg、700 mg或1000 mg的具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。
在某些實施方式中，本發明之藥物組成物包含如在美國專利號7,220,428中描述的乳液、粒子、或凝膠。在某些實施方式中，藥物組成物係具有從約0.1%至約75% w/w脂質或脂肪酸組分的固體或液體配製物。在某些實施方式中，配製物含有約0.1%至約15% w/v脂質和脂肪酸組分。在某些實施方式中，脂肪酸組分包含飽和的或不飽和的C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、或C12脂肪酸和/或此類脂肪酸的鹽。脂質可以包括膽固醇及其類似物。
在某些實施方式中，具有式 (I) 之化合物的藥物組成物包含三乙醇胺和具有式 (I) 之化合物，三乙醇胺與具有式 (I) 之化合物的莫耳比為約10 : 1至約1 : 10。在某些實施方式中，三乙醇胺與具有式 (I) 之化合物的莫耳比為約10 : 1至約5 : 1。在某些實施方式中，三乙醇胺與具有式 (I) 之化合物的莫耳比為約8 : 1。在某些實施方式中，藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物在1 M三乙醇胺水溶液中的50 mg/mL溶液。在某些實施方式中，藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物在1 M三乙醇胺水溶液中的溶液，該溶液用無菌的5%注射用右旋糖水溶液（D5W）從50 mg/mL稀釋到低至12.5 mg/mL。在某些實施方式中，藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物在1 M三乙醇胺水溶液中的溶液，該溶液用無菌的5%注射用右旋糖水溶液（D5W）從50 mg/mL稀釋到約12.5 mg/mL。劑量和時間表
可以根據任何合適的時間表將如第II節中所述之具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽以治療有效劑量施用至患者。治療有效劑量和時間表將根據所治療的癌症而變化，並且鑒於先前技術中使用的6,8-雙(苄基磺醯基)辛酸的劑量和時間表以及本文提供的指南，當單獨或與其他藥劑組合施用時，所屬技術領域中具有通常知識者可以容易地確定治療有效劑量和時間表。在某些實施方式中，劑量係最大耐受劑量。本發明之一個優點係，能以低於6,8-雙(苄基磺醯基)辛酸的劑量施用具有式 (I) 之化合物，同時實現相同或相似的暴露。較佳的是，更低的劑量提供了相同或相似的功效以及相同或更低的副作用。
在某些實施方式中，以約25 mg/m2 至約5000 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約50 mg/m2 至約4000 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約100 mg/m2 至約3000 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之第一化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約150 mg/m2 至約3000 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約250 mg/m2 至約2500 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約500 mg/m2 至約2000 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之第一化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約25 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約500 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約100 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約150 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約200 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約250 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約300 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約350 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約400 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約450 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約500 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約600 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約700 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約800 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約900 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1000 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1100 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1200 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1300 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1400 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1500 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1600 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1700 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1800 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1900 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約2000 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約2500 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約3000 mg/m2 的日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。
在某些實施方式中，以約1 mg至約10,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約10 mg至約7,500 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約100 mg至約5,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約200 mg至約4,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約300 mg至約3,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約400 mg至約2,500 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約500 mg至約2,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約100 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約200 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約300 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約400 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約500 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約600 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約700 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約800 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約900 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1,250 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1,500 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約1,750 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約2,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約2,500 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約3,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約3,500 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約4,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約4,500 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約5,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約6,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約7,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約8,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約9,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，以約10,000 mg之日劑量施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。
具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽的日劑量可以按以下進行施用：一劑或者分為兩劑或更多劑，例如b.i.d.（一天兩次）、t.i.d.（一天三次）、或q.i.d.（一天四次）。在較高的日劑量下和/或當口服或皮下施用時，通常b.i.d.、t.i.d或q.i.d施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽的日劑量係有益的。分攤日劑量可以藉由延長暴露時間來提高功效，並且還可以藉由降低血漿峰值濃度來提高安全性。
具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽可以根據以下治療時間表來施用，該治療時間表包括：施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽劑量的天數和不施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽劑量的天數。例如，可以根據以下時間表施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽，其中在週期的早些天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽，然後在週期的後期不施用。在某些實施方式中，在28天週期的第1-5天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，在四週週期的第1天、第8天和第15天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，在兩週週期的第1天和第3天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，在三週週期的第1-5天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，在兩週週期的第1-5天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，在三週週期的第1-3天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，在兩週週期的第1-3天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，每天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，每隔一天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，每週三天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，每週兩天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。在某些實施方式中，每週一天施用具有式 (I) 之化合物或其藥用鹽。
在某些實施方式中，給藥週期重複至少一次。在某些實施方式中，本發明之方法包括具有5個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明之方法包括具有6個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明之方法包括具有7個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明之方法包括具有8個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明之方法包括具有9個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明之方法包括具有10個週期或更多個週期的治療。進行治療的患者
可以根據待治療的患者進一步表徵治療方法。在本發明中，患者係人類。在某些實施方式中，患者係成人。在某些實施方式中，患者係至少50歲的成人。在某些實施方式中，患者係至少60歲的成人。在某些實施方式中，患者係兒童。組合
以上說明書描述了本發明之多個態樣和實施方式，包括治療應用、治療方法和藥物組成物。本專利申請明確地考慮了該等態樣和實施方式的所有組合和排列。III. 實例 化學
現在藉由參考以下實例，將更容易理解正總體上描述之本發明，僅出於說明本發明之某些態樣和實施方式的目的包括該等實例，而不意在限制本發明。實例 1 - 具有式 (I) 之化合物（其中每個 R2 和 R3 係氘）的合成
具有式 (I) 之化合物（其中每個R2 和R3 係氘）（化合物I-24）可以如以下方案所示合成。
Figure 02_image165
步驟1：3-(苄硫基)丙醛（2 ）的合成
Figure 02_image167
在0°C在N2 下，向苯甲硫醇1B （63.6 g，512 mmol，60.0 mL，1.00當量）在DCM（750 mL）中的混合物中一次性添加丙烯醛1 （41.1 g，696 mmol，49.0 mL，95.0%純度，1.36當量），然後將其加熱至25°C並攪拌2小時。TLC（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1，Rf = 0.300）顯示起始材料（丙烯醛1 ）被完全消耗。將合併的有機相真空濃縮。獲得呈無色油狀物的粗3-(苄硫基)丙醛2 。
步驟2：乙基3,5-雙(苄硫基)戊酸酯（4 ）的合成
Figure 02_image169
在25°C，向3-(苄硫基)丙醛2 （65.0 g，360 mmol，1.00當量）和3-乙氧基-3-側氧基-丙酸（47.6 g，360 mmol，1.00當量）在Py（130 mL）中的混合物中一次性添加哌啶（2.76 g，32.4 mmol，3.20 mL，8.99e-2當量），然後將混合物加熱至135°C並攪拌2小時以提供乙基 (E)-5-苄基磺醯基戊-2-烯酸酯3 。在25°C，向哌啶（23.8 g，279 mmol，27.6 mL，0.500當量）中的乙基 (E)-5-苄基磺醯基戊-2-烯酸酯3 （140 g，559 mmol，1.00當量）中一次性添加苯甲硫醇1B （69.4 g，559 mmol，65.5 mL，1.00當量）。將所得混合物在25°C攪拌3小時。LCMS（ET27289-78-P1A2，產物 : RT = 2.51 min；起始材料：RT = 2.07 min）顯示起始材料（乙基 (E)-5-苄基磺醯基戊-2-烯酸酯3 ）被完全消耗。將殘餘物倒入冰水（300 mL）中，並用6N HCl酸化至pH 2。將水相用乙酸乙酯（400 Ml × 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（200 mL）洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，並真空濃縮。獲得呈黃色油狀物的乙基 3,5-雙(苄硫基)戊酸酯4 （122 g，325 mmol，58.2%產率，粗品）。LCMS：374.1 (M+1)。
步驟3：乙基3,5-雙(苄硫基)戊酸酯（5 ）的合成
Figure 02_image171
在25°C，向乙基3,5-雙(苄硫基)戊酸酯4 （60.0 g，160 mmol，1.00當量）在EtOH（240 mL）中的溶液中一次性添加10% NaOH（600 mL），加熱至50°C並攪拌4小時。LCMS（ET27289-81-P1A1，產物：RT = 2.20 min；起始材料：RT = 2.51 min）顯示起始材料被完全消耗。將反應溶液在減壓下濃縮以除去EtOH。將殘餘物倒入冰水（w/w = 1/1）（200 mL）中。將水相用MTBE（400 mL × 3）萃取，將水相用6N HCl酸化至pH 4。將水相用乙酸乙酯（400 mL × 3）萃取，將合併的有機相用鹽水（300 mL × 2）洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（柱高：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 30/1，5/1）純化。獲得呈黃色油狀物的3,5-雙(苄硫基)戊酸5 （24.0 g，69.3 mmol，43.2%產率）。LCMS：347.2 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.17-7.24 (m, 10H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 4H), 1.65-1.69 (m, 2H)。
步驟4：乙基3,5-雙(苄硫基)戊酸酯（6 ）的合成
Figure 02_image173
在25°C在N2 下，製備氯亞甲基(二甲基)氯化銨（19.9 g，155 mmol，2.00當量）在乾燥THF（290 mL）和乾燥CH3 CN（160 mL）中的混合物（混合物1）。在-30°C在N2 下，將3,5-雙(苄硫基)戊酸5 和Py（13.5 g，170 mmol，13.8 mL，2.19當量）在THF（290 mL）中的混合物逐滴添加到混合物1中，持續30 min。將所得混合物在-30°C攪拌1 hr，然後加熱至-20°C並攪拌30 min，然後將混合物冷卻至-90°C，並且在30 min內添加在THF（100 mL）中的LiAlH(t-BuO)3 （1 M，117 mL，1.50當量）。將所得混合物在-90°C攪拌30 min。TLC（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1，Rf = 0.7）顯示反應完全。然後添加2N HCl（108 mL），並且除去冷卻浴。將水相用乙酸乙酯（400 mL × 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（300 mL）洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（柱高：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 25/1，5/1）純化。獲得呈黃色油狀物的3,5-雙(苄硫基)戊醛6 （10.0 g，粗品）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.57 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 10H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.10-3.15 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 1H), 1.77 (q,J1 = 7.2 Hz,J2 = 14.4 Hz, 2H)
步驟5：乙基3,5-雙(苄硫基)戊酸酯（7 ）的合成
Figure 02_image175
將3,5-雙(苄硫基)戊醛6 （5.00 g，15.1 mmol）和K2 CO3 （8.36 g，60.51 mmol）添加至乾燥MeOH（30.0 mL）中，並在N2 下在0°C攪拌0.5 hr。然後，在N2 下在0°C添加AcC(N2 )PO(OMe)2 （7.27 g，37.8 mmol），然後將所得混合物在N2 下在35°C攪拌3小時。LCMS顯示反應完全。將混合物倒入30 mL DCM中，過濾，並用DCM洗滌濾餅。使用旋轉蒸發器在減壓下在水浴上蒸發溶液。將殘餘物藉由矽膠層析法（柱高：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 30/1，10/1）純化。將殘餘物藉由製備型HPLC（TFA條件，柱：Phenomenex luna C18 250*80 mm*10 μm；流動相：[水（0.1% TFA）-ACN]；B%：58%-88%，20 min）純化。獲得呈黃色油狀物的己-5-炔-1,3-二基雙(苄基硫烷)7 （2.20 g，6.74 mmol，22.3%產率）。LCMS：327.3 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.92-7.44 (m, 10H), 3.71 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.70-2.74 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 4H), 1.96 (s, 1H), 1.95-1.96 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 1H)
步驟6：乙基3,5-雙(苄硫基)戊酸酯（8 ）的合成
Figure 02_image177
在25°C，向己-5-炔-1,3-二基雙(苄基硫烷)7 （2.00 g，6.13 mmol）和CuI（583 mg，3.06 mmol）在CH3 CN（20.0 mL）中的混合物中一次性添加乙基 2-重氮乙酸酯（769 mg，6.74 mmol，705 µL）。將混合物在25°C攪拌4小時。LCMS顯示反應完全。將混合物真空濃縮，然後添加異丙醚（25 mL），並且將所得混合物通過矽膠過濾，並將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（柱高：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 30/1，10/1）純化。獲得呈黃色油狀物的乙基 6,8-雙(苄硫基)辛-3-炔酸酯8 （250 mg，606 µmol，9.89%產率）。LCMS：413.2 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.16-7.33 (m, 10H), 4.10 (q,J1 = 6.8 Hz,J2 = 14 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.17 (t,J = 2.4 Hz, 2H), 2.69-2.71 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 4H), 1.90-1.91 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.20 (t,J = 4.8 Hz, 3H)。
步驟7：6,8-雙(苄硫基)辛-3-炔酸（9 ）的合成
Figure 02_image179
在25°C，向乙基6,8-雙(苄硫基)辛-3-炔酸酯8 （50.0 mg，121 µmol）在THF（2.0 mL）中的混合物中一次性添加LiOH.H2 O（30.5 mg，727 µmol），並將所得混合物攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。將殘餘物倒入冰水（w/w = 1/1）（2.0 mL）中。將水相用1N HCl酸化至pH 4。將水相用DCM（5 mL × 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（5.0 mL）洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，並真空濃縮。獲得呈無色油狀物的6,8-雙(苄硫基)辛-3-炔酸9 （46.0 mg，98.7%產率，粗品）。LCMS：383.2 (M-1)。
步驟8：6,8-雙(苄基磺醯基)-3,3,4,4-四氘-辛酸（I-24 ）的合成
Figure 02_image181
在D2 下，向6,8-雙(苄硫基)辛-3-炔酸9 （20.0 mg，26.0 µmol）在MeOD（6.00 mL）中的溶液中添加Pd/C（60.0 mg，10%純度）。將混合物在25°C在D2 （15 psi）下攪拌3小時。LCMS顯示反應完全。將殘餘物藉由製備型HPLC（中性條件，柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25 mm*5 µm；流動相：[水（10 mM NH4 HCO3 ）-ACN]；B%：25%-50%，10 min）純化。獲得呈淡的無色液體的6,8-雙(苄基磺醯基)-3,3,4,4-四氘-辛酸化合物 I-24 （3.00 mg，14.7%產率）。LCMS：391.1 (M-1)；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.30-7.25 (m, 10H), 3.64 (d,J = 10.0 Hz, 4H), 2.55 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 2.48 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.71 (q,J1 = 7.6 Hz,J2 = 14.8 Hz, 2H), 1.43 (d,J = 6.80 Hz, 2H)。實例 2 - 具有式 (I) 之化合物（其中每個 R2 係氘）的合成
具有式 (I) 之化合物（其中每個R2 係氘）（化合物I-10）可以如以下方案所示合成。
Figure 02_image183
步驟1：甲基5,7-雙(苄基磺醯基)庚酸酯（11 ）的合成
Figure 02_image185
在0°C，將亞磺醯氯（485.6 µL，5.55 mmol）逐滴添加到4,6-雙(苄基磺醯基)己酸10 （1 g，2.77 mmol）和DMF（21 µL，277.4 µmol）在DCM（15 mL）中的溶液中。然後將混合物在15°C攪拌0.5 h並真空濃縮以給出油狀殘餘物，將殘餘物溶解在THF（15 mL）中，並且在15°C將TMSCHN2 （2 M，13.9 mL）添加到混合物中。然後將混合物在15°C攪拌3 h，並且然後將混合物濃縮以除去THF而給出殘餘物。將殘餘物溶解於MeOH（15 mL）中。在15°C，將TEA（1.40 g，13.9 mmol，1.9 mL）和苯甲醯氧基銀（158.8 mg，693 µmol）的混合物添加到混合物中，並在15°C攪拌1 h。將混合物過濾並濃縮濾液以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1至10/1）純化，以給出呈黃色油狀物的甲基 5,7-雙(苄基磺醯基)庚酸酯11 （600 mg，55.7%產率）。LCMS：389.2 (M+1)。
步驟2：甲基5,7-雙(苄基磺醯基)-2,2-二氘-庚酸酯（12 ）的合成
Figure 02_image187
在15°C在N2 下，將Na（17.8 mg，0.772 mmol）添加至MeOH-D4 （5 mL）中，並將所得混合物攪拌10 min。然後，將甲基5,7-雙(苄基磺醯基)庚酸酯11 （300 mg，0.772 mmol）添加至混合物中。將混合物在60°C攪拌24 h。1 HNMR顯示檢測到約95%的所希望的化合物。將反應在15°C用D2 O（0.5 mL）淬滅並濃縮，以給出呈黃色油狀物的甲基5,7-雙(苄基磺醯基)-2,2-二氘-庚酸酯12 （302 mg，粗品）。LCMS：391.2 (M+1)。
步驟3：5,7-雙(苄基磺醯基)-2,2-二氘-庚酸（13 ）的合成
Figure 02_image189
在15°C，將NaOH（61.4 mg，1.54 mmol，2當量）添加到甲基5,7-雙(苄基磺醯基)-2,2-二氘-庚酸酯12 （300 mg，768 µmol，1當量）在THF（3 mL）和H2 O（1 mL）中的溶液中，然後將混合物在60°C攪拌1 h。將混合物酸化至pH = 3，用EtOAc（10 ml）萃取，用水（50 ml）和鹽水（10 ml）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，以給出呈黃色油狀物的5,7-雙(苄基磺醯基)-2,2-二氘-庚酸13 （0.238 g）。LCMS：375.2 (M-1)。
步驟4：甲基6,8-雙(苄基磺醯基)-3,3-二氘-辛酸酯（14 ） 的合成
Figure 02_image191
在0°C，將亞磺醯氯（160.4 mg，1.26 mmol）逐滴添加到5,7-雙(苄基磺醯基)-2,2-二氘-庚酸13 （238 mg，632 µmol）和DMF（4.6 mg，63.20 µmol）在DCM（3 mL）中的溶液中。然後將混合物在15°C攪拌0.5 h。然後將混合物濃縮以給出殘餘物，將殘餘物溶解在THF（3 mL）中，並在15°C將TMSCHN2 （2 M，3.16 mL）添加到此混合物中。將混合物在15°C攪拌3 h，並且將混合物濃縮以除去THF而給出殘餘物。將殘餘物溶解於MeOH（3 mL）中。然後在15°C，將TEA（319.8 mg，3.16 mmol）和苯甲醯氧基銀（36.2 mg，158 µmol）的混合物添加到混合物中，並在15°C攪拌1 h。將混合物過濾並濃縮濾液以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，以給出呈黃色油狀物的甲基6,8-雙(苄基磺醯基)-3,3-二氘-辛酸酯14 （60 mg，22.7%產率）。LCMS：405.2 (M+1)。
步驟5：6,8-雙(苄基磺醯基)-3,3-二氘-辛酸（I-10 ） 的合成
Figure 02_image193
在15°C，將NaOH（11.9 mg，0.30 mmol）添加到甲基6,8-雙(苄基磺醯基)-3,3-二氘-辛酸酯14 （60 mg，0.148 mmol）在THF（1 mL）和H2 O（0.3 mL）中的溶液中。然後將混合物加熱至60°C並攪拌1 h。將混合物藉由添加1M HCl酸化到pH = 3，然後將混合物用EtOAc（10 ml × 2）萃取。將有機層濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）純化，以給出呈無色油狀物的6,8-雙(苄基磺醯基)-3,3-二氘-辛酸I-10 （30 mg，48.0%）。LCMS：389.2 (M-1)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.14 - 7.36 (m, 10 H), 3.67 (s, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 2.47 - 2.58 (m, 3 H), 2.20 (s, 2 H), 1.67 - 1.71 (m, 2 H), 1.26 - 1.44 (m, 4 H)。實例 3 - 化合物 I-77 的合成
Figure 02_image195
步驟1：化合物15 的合成
Figure 02_image197
將羰二咪唑（0.5 g，3 mmol）添加到化合物15 （0.9 g，2.5 mmol）在THF（10 ml）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應溶液中添加氯化鎂（0.25 g，2.5 mmol）和3-甲氧基-3-側氧基丙酸鉀（0.4 g，2.5 mmol），並且然後將所得混合物在60°C攪拌1小時。將混合物過濾以除去不溶性物質，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用水稀釋，酸化並且然後用乙酸乙酯（10 ml）萃取兩次。將萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且然後真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以獲得0.35 g呈無色油狀物的化合物16 （34%產率）。LCMS：417.2 (M+1)。
步驟2：化合物17 的合成
Figure 02_image199
在0°C，向化合物16 （0.21 g，0.5 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中添加AcOD（0.3 g，5 mmol）。攪拌混合物10 min後，分批添加NaBD4（0.04 g，1 mmol）。將混合物在0°C攪拌一小時。將所得溶液用飽和NaHCO3 水溶液（2 × 10 mL）和飽和NaCl水溶液（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以給出65 mg呈無色油狀物的化合物17 （31%產率）。LCMS：420.2 (M+1)。
步驟3：化合物I-77 的合成
Figure 02_image201
向化合物17 （0.08 g，0.02 mmol）在MeOH（4 mL）中的溶液中添加LiOH. H2 O（16 mg，0.04 mmol），並且將所得混合物在RT下攪拌過夜。將所得溶液用HCl水溶液酸化並濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，並用水洗滌，然後經無水Na2 SO4 乾燥。將有機層過濾並濃縮，隨後藉由矽膠層析法（30% EtOAc/己烷）純化，以產出呈無色油狀物的標題化合物I-77 （35 mg，43%）。LCMS：404.2 (M-1)。實例 4 ：化合物 I-78 的合成
Figure 02_image203
將在DMF（1 mL）中的化合物I-77 （40 mg，0.1 mmol）用HATU（38 mg，0.1 mmol）和DIEA（0.1 mL，0.2 mmol）處理。在RT下攪拌30 min後，將NH4 Cl（10 mg，0.2 mmol）直接添加到反應混合物中。將反應在RT下攪拌過夜。將剩餘溶液在鹽水（2 × 25 mL）和DCM（100 mL）之間分配。將合併的DCM層用1N HCl（2 × 25 mL）攪拌15 min。然後將混合物再萃取至DCM（1 × 50 mL）中。將DCM層用鹽水（2 × 50 mL）洗滌，並經硫酸鈉乾燥。將有機層過濾並濃縮，隨後藉由矽膠層析法（30% EtOAc/己烷）純化，以產出呈無色油狀物的標題化合物I-78 （36 mg，90%）。LCMS：405.2 (M+1)。實例 5 ：化合物 I-79 的合成
Figure 02_image205
將在DMF（1 mL）中的化合物I-77 （40 mg，0.1 mmol）用HATU（38 mg，0.1 mmol）和DIEA（0.1 mL，0.2 mmol）處理。在RT下攪拌30 min後，將Boc-哌𠯤（16 mg，0.2 mmol）直接添加到反應混合物中。將反應在RT下攪拌過夜。將剩餘溶液在鹽水（2 × 25 mL）和DCM（100 mL）之間分配。將合併的DCM層用1N HCl（2 × 25 mL）攪拌15 min。然後將混合物再萃取至DCM（1 × 50 mL）中。將DCM層用鹽水（2 × 50 mL）洗滌，並經硫酸鈉乾燥。將有機層過濾並濃縮，隨後藉由矽膠層析法（30% EtOAc/己烷）純化，以產出呈無色油狀物的中間體。將此中間體溶解於二㗁𠮿（1 mL）中，用4N HCl（4 ml）處理。在RT下攪拌過夜後，將剩餘溶液蒸發，以給出粗產物。將粗產物用Hex/EA洗滌以除去雜質，從而提供不溶性固體，即純的最終產物I-79 （20 mg，42%）。LCMS：474.2 (M+1)。生物學
在以下胰臟癌和大腸直腸癌細胞系中進行體外生物活性評估。 胰臟癌細胞系 Panc-1：非轉移性；突變：KRAS、TP53 AsPC-1：轉移性；突變：KRAS、TP53、CDKN2A、MAP2K4 大腸直腸癌細胞系 LoVo：轉移性；突變：APC、KRAS、FBXW7、MSH1 SW620：轉移性；突變：KRAS、TP53
在含有10 mL RPMI 1640（PANC-1）、DMEM（AsPC-1）、F12K（LoVo）或L15（SW620），含有2 mM L-麩醯胺酸、10%胎牛血清（fetal bovine serum, FBS）以及1%青黴素和鏈黴素的T75組織培養燒瓶中，在37°C，在加濕的5% CO2 氣氛中，維持腫瘤細胞。將腫瘤細胞以1 : 5的比率每4-5天用胰酶消化分瓶，並且懸浮在新燒瓶的新鮮培養基中。在80%-95%匯合時，收穫細胞用於實驗。
在37°C在5% CO2 下，將含10% FBS的RPMI培養基中的PANC-1細胞（在96孔板中12,000個細胞/孔）與增加濃度（12.5、25、50、100、150和200 µM）的測試化合物一起孵育48小時。在新鮮的無血清RPMI培養基中，細胞再經歷24 hr的恢復。按照其方案，使用Promega Cell Titer-Glo測定套組（kit）評估細胞活力。使用發光模式下的FLUOSTAR OPTIMA板讀數器，根據每個孔中存在的細胞總數產生的ATP的量來測量細胞活力。ATP（以發光單位計）的產生與活細胞數成正比。計算活細胞%，並且還將SEM計算為3個重複孔的平均值。結果呈現在表2中。
使用類似的程序但是用如上所指示的各自的培養基（即DMEM（AsPC-1）、F12K（LoVo）或L15（SW620））替代RPMI用於最初的48小時孵育，對測試化合物在AsPC-1細胞和大腸癌細胞中的活性進行了篩選，並且將RPMI始終用於24小時的回收。將細胞接種於AsPc-1（25,000個細胞/孔）、LoVo（25,000個細胞/孔）和SW620（25,000個細胞/孔），以在接種24小時後達到約50%的匯合。結果呈現在表2中。
[表 2 ]. 測試化合物在各種細胞 / 盈滿培養基（ replete media ）中的 IC50 /IC90 （ µM ）
化合物 Panc-1 LoVo AsPC-1 SW620
I-10 ＞ 300 ＞ 300    
I-24 ＞ 300 ＞ 300    
I-77 ＞ 300 ＞ 300 314 ＞ 300
I-78 e/73 26/39 28/65 28/37
I-79 44/282 181/254    
藉由引用併入
出於所有目的，將本文所提到的該等專利文件和科學論文中每一者之全部揭露內容藉由引用併入。等效形式
本發明可以在不脫離其精神或實質特徵情況下以其他具體形式體現。因此前述實施方式應當在所有態樣被視為是說明性的而非限制本文所述之發明。因此本發明之範圍係由所附申請專利範圍而非前述說明書指示的，並且屬於申請專利範圍的含義和等效範圍內之所有變化意圖被包含在其中。
無
無
無
Figure 109123355-A0101-11-0002-1

Claims (24)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 或其鹽，其中： X係-OH或-NR20R21； 每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a獨立地選自氫和氘； 每個R2獨立地選自氫、氘、-OH和-O(C1 -C6 烷基)； R20和R21獨立地選自H和C1 -C4 烷基；或R20和R21與它們所附接的氮原子一起形成視需要被一個或多個R30基團取代的5-10員雜環烷基； 每個R30獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)和-N(C1 -C6 烷基)2 ； 當R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a的任何組合係氘時，每個氘化位置具有大於50%的氘摻入；並且 當每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫時，至少一個R2係氘、-OH或-O(C1 -C6 烷基)。
  2. 如請求項1所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中X係-OH。
  3. 如請求項1所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中X係-NR20R21。
  4. 如請求項3所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中R20和R21與它們所附接的氮原子一起形成視需要被一個或多個R30基團取代的5員或6員雜環烷基。
  5. 如請求項4所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中R20和R21與它們所附接的氮原子一起形成視需要被一個或多個R30基團取代的6員雜環烷基。
  6. 如請求項1-5中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R2獨立地選自氫、氘和-OH。
  7. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R2係氘；每個R1、R3、R4、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10和R10a係氫；並且R5、R11和R11a各自係氫。
  8. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R2和R3係氘；每個R1、R4、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10和R10a係氫；並且R5、R11和R11a係氫。
  9. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中一個R2和一個R3係氘，並且一個R2和一個R3係氫；每個R1、R4、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10和R10a係氫；並且R5、R11和R11a係氫。
  10. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R2、R3、R4、R6和R7係氘；每個R1、R8、R8a、R9、R9a、R10和R10a係氫；R5係氘；並且R11和R11a係氫。
  11. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R2、R3和R4係氘；每個R1、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10和R10a係氫；並且R5、R11和R11a係氫。
  12. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氘。
  13. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氘，並且每個R1係氫。
  14. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7係氘；並且每個R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫。
  15. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R2、R3、R4、R5、R6和R7係氘；並且每個R1、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫。
  16. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R1、R2、R3、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氘；並且每個R4、R5、R6和R7係氫。
  17. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R2、R3、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氘；並且每個R1、R4、R5、R6和R7係氫。
  18. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R2、R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氘；並且每個R1、R3、R4、R5、R6和R7係氫。
  19. 如請求項1-6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其鹽，其中每個R2、R8和R8a係氘；並且每個R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a、R10、R10a、R11和R11a係氫。
  20. 一種化合物或其鹽，該化合物係本文表1中的化合物。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之化合物，其中每個氘化位置具有至少90%的氘摻入。
  22. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至21中任一項所述之化合物以及藥學上可接受的載體。
  23. 一種治療有需要的人類患者的癌症之方法，該方法包括向該患者施用治療有效量的如請求項22所述之藥物組成物以治療癌症的步驟。
  24. 如請求項23所述之方法，其中該癌症係淋巴瘤、白血病、上皮癌、肉瘤、骨髓瘤或胰臟癌。
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