TW202114651A - 用於治療癌症之方法及含有４，６—雙（苄硫基）己酸之藥物組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了使用4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽治療癌症之方法、組成物及醫療套組。

Description

用於治療癌症之方法及含有4,6-雙(苄硫基)己酸之藥物組成物
本發明提供了使用4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽治療癌症之方法、組成物及醫療套組（kit）。
CPI-613（6,8-雙-苄硫基-辛酸）係首創的研究性小分子（硫辛酸酯類似物），其靶向改變的能量代謝（這對許多癌細胞來說是特有的）。CPI-613目前正在兩項III期臨床試驗中進行評估，並已被授予用於治療胰臟癌、急性骨髓性白血病（AML）、周邊T細胞淋巴瘤（PTCL）、柏基特氏淋巴瘤和骨髓化生不良症候群（MDS）之孤兒藥資格認定。
CPI-613之局限性在於它被快速地代謝。IV給藥後，雙-苄硫基-辛酸的半衰期僅為約1-2小時（Pardee, T.S. 等人, Clin Cancer Res. [臨床癌症研究] 2014, 20, 5255-64）。短的半衰期限制了藥物之總體暴露，並且有必要投與相對較高的劑量。出於安全原因，將CPI-613經由中央靜脈導管作為IV輸注經30-120分鐘進行投與，其中劑量越大，需要之輸注時間越長。
需要具有改善的藥物動力學特性之新CPI-613衍生物。本發明解決了這一需要並且提供了其他相關優勢。
本發明提供了使用4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽治療癌症之方法、組成物及醫療套組。特別地，本發明之一個方面提供了治療患者的癌症之方法。該方法包括向患者投與治療有效量的藥物組成物來治療癌症，該藥物組成物包含藥學上可接受的載體和4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽。癌症可為淋巴瘤、白血病、上皮癌、肉瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、腦癌或脊髓癌、胚細胞瘤、生殖細胞腫瘤、胰臟癌、大腸直腸癌、骨髓化生不良症候群或前列腺癌。在某些實施方式中，癌症係淋巴瘤、白血病、上皮癌、肉瘤、黑色素瘤或骨髓瘤。
本發明之另一方面提供了藥物組成物。該藥物組成物包含藥學上可接受的載體和4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽。該藥物組成物例如可以呈片劑、膠囊劑或等張水性混合物形式用於靜脈內注射。
本發明提供了使用4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽治療癌症之方法、組成物和醫療套組。除非另外指明，本發明之實踐應用了有機化學、藥理學、分子生物學（包括重組技術）、細胞生物學、生物化學、以及免疫學的常規技術。在以下文獻中解釋了此類技術，例如「Comprehensive Organic Synthesis [綜合性有機合成]」（B.M. Trost和I. Fleming, 編輯, 1991-1992）；「Handbook of experimental immunology [實驗免疫學手冊]」(D.M. Weir和C.C. Blackwell, 編輯)；「Current protocols in molecular biology [當代分子生物學實驗手冊]」(F.M. Ausubel等人編輯, 1987, 和定期更新)；以及「Current protocols in immunology [當代免疫學實驗手冊]」(J.E. Coligan等人編輯, 1991)，將其各自藉由引用以其全文併入本文。
以下分部分列出了本發明之不同方面；然而，在特定部分中描述的本發明之方面並不限於任何特定部分。另外，當一個變數未附帶一個定義時，則對照該變數之前的定義。
I. 定義 為了有助於理解本發明，以下定義了多個術語和短語。
術語「6,8-雙-苄硫基-辛酸」係指具有化學結構
Figure 02_image001
之化合物（被稱為CPI-613）。
本發明之組成物中所含的某些化合物可以呈特定的幾何或立體異構形式存在。本發明將所有此類化合物，包括順式和反式異構物、R-和S-鏡像異構物、非鏡像異構物、(d)-異構物、(l)-異構物、其外消旋混合物及其其他混合物考慮為落入本發明之範圍內。
如本文所用，術語「患者」係指需要醫療治療的人。
如本文所用，術語「治療」包括引起病狀、疾病、病症等或其症狀的改進、穩定，或減緩病狀、疾病、病症等或其症狀進展的任何作用，例如減輕、減少、調節、改善或消除。例如，治療可以包括病症症狀的減小，或病症的完全根除。作為另一實例，治療可以包括減緩疾病的進展，或防止或延遲其再發，諸如用於防止或延遲復發的維持治療。
「治療有效量」係指足以在特定患者或患者群體中抑制、停止被治療的病症或病狀或引起其改善的化合物的量。例如，治療有效量可為足以減慢疾病的進展的藥物的量，或足以防止或延遲其復發的藥物的量，例如用來防止或延遲復發的維持治療。在人類或其他哺乳動物中，對於正治療的具體疾病和受試者而言，治療有效量可以在實驗室或臨床環境中實驗確定，或可為美國食品和藥物管理局（United States Food and Drug Administration），或同等外國機構的指南要求的量。應當理解，製藥領域和醫學領域的普通技術人員完全有水平確定適當的劑型、劑量、和投與途徑。
如本文所用，術語「藥物組成物」係指活性劑與惰性或活性賦形劑的組合，適於向人投與。
本文採用短語「藥學上可接受的」係指在合理的判斷範圍內，適於接觸人類組織使用，具有可接受的毒性、刺激性、過敏反應，並且具有的其他問題或併發症與合理的效益/風險比相稱的那些化合物、材料、組成物和/或劑型。
如本文所用，術語「藥學上可接受的賦形劑」係指適於在人類中使用的任何標準藥物賦形劑。對於賦形劑的實例，參見例如，Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], 第15版, Mack Publ. Co., Easton, PA [賓夕法尼亞州伊斯頓麥克出版公司][1975]。
如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指適於向人類投與的本發明化合物的任何鹽（例如，酸式鹽或鹼式鹽）。本發明化合物的「鹽」可以衍生自無機或有機酸和鹼。酸的實例包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。鹼的實例包括但不限於鹼金屬（例如鈉）氫氧化物、鹼土金屬（例如鎂）、氫氧化物、胺以及式NR3 的化合物（其中R係C1-4 烷基）等。
鹽的另外的實例包括使用美國專利案號8,263,653中描述的離子配對劑製備的鹽，將其全部揭露內容藉由引用併入本文。可以按照以下文獻中的指導選擇其他離子配對劑：Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use [藥用鹽手冊：性質、選擇和用途], IUPAC, 威利-VCH出版社（Wiley-VCH）, P.H. Stahl編輯，將其全部揭露內容藉由引用併入本文。
對於治療用途，將本發明化合物的鹽考慮為是藥學上可接受的。然而，非藥學上可接受的酸和鹼的鹽也可以用於，例如藥學上可接受的化合物的製備或純化。
在整個說明書中，在將組成物描述為具有、包括或包含具體組分的情況下，或在將製程及方法描述為具有、包括或包含具體步驟的情況下，考慮到另外存在基本上由或由敘述的組分組成的本發明之組成物，並且存在基本上由或由敘述的步驟組成的根據本發明之製程及方法。
一般而言，除非另外說明，否則規定百分比之組成物係按重量計的。
II. 治療應用 本發明之一個方面提供了治療患者的癌症之方法。該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的藥物組成物來治療癌症，該藥物組成物包含藥學上可接受的載體和4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽。4,6-雙(苄硫基)己酸，也稱為CPI-2850，係一種具有以下化學結構的化合物：
Figure 02_image003
。 4,6-雙(苄硫基)己酸係一種CPI-613的活性代謝物，其藉由β氧化在投與的幾分鐘內迅速轉化為CPI-2850（Alistar A. 等人, Lancet Onol. [柳葉刀線上]2017 , 18, 770-78, 藉由引用併入本文）。
癌症 在某些實施方式中，癌症與改變的能量代謝有關。如本文所用，術語「癌症」旨在包括骨髓化生不良症候群，並且在本發明之某些實施方式中，癌症係骨髓化生不良症候群。在某些實施方式中，癌症係高危骨髓化生不良症候群（MDS）。在某些實施方式中，癌症係在進行低甲基化治療時沒有反應、加劇或復發的患者中的高危MDS。
可以根據癌症的嚴重程度或類型進一步表徵該方法。在某些實施方式中，癌症係I期或早期癌症，其中癌症很小且僅在一個區域內。在某些實施方式中，癌症係II期或III期癌症，其中癌症較大，並已生長進入附近的組織或淋巴結。在某些實施方式中，癌症係IV期或晚期或轉移性癌症，其中癌症已擴散到身體的其他部位。
在某些實施方式中，癌症係I期淋巴瘤，其中該癌症位於一個淋巴結區域或該癌症已侵襲一個淋巴外器官或部位，但未侵襲任何淋巴結區域。在某些實施方式中，癌症係II期淋巴瘤，其中在隔膜同一側的兩個或更多個淋巴結區域發現該癌症，或者該癌症累及一個器官及其區域淋巴結，而在位於隔膜同一側的其他淋巴結區域則有癌症或無癌症。在某些實施方式中，癌症係III期淋巴瘤，其中隔膜兩側的淋巴結中都有癌症。在某些實施方式中，癌症係IV期淋巴瘤，其中癌症已將一個或多個器官擴散到淋巴結以外。
在某些實施方式中，癌症係進行性癌症或難治性癌症。在某些實施方式中，癌症係轉移性癌症。在某些實施方式中，癌症係再發性癌症或復發性癌症。在某些實施方式中，癌症係復發性癌症或難治性癌症。在某些實施方式中，癌症係T細胞淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係B細胞淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係先前未治療的。在某些實施方式中，患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，患者已接受造血細胞移植。
在某些實施方式中，癌症係淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係外膜細胞淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係白血病。在某些實施方式中，癌症係急性骨髓性白血病。在某些實施方式中，癌症係慢性骨髓性白血病。在某些實施方式中，癌症係急性淋巴細胞白血病。在某些實施方式中，癌症係上皮癌。在某些實施方式中，癌症係肉瘤。在某些實施方式中，癌症係骨髓瘤。在某些實施方式中，癌症係透明細胞癌。在某些實施方式中，癌症係透明細胞肉瘤。在某些實施方式中，癌症係透明細胞上皮癌。在某些實施方式中，癌症係腦癌或脊髓癌。在某些實施方式中，癌症係黑色素瘤。在某些實施方式中，癌症係胚細胞瘤。在某些實施方式中，癌症係生殖細胞腫瘤。在某些實施方式中，癌症係胰臟癌。在某些實施方式中，癌症係轉移性胰臟癌。在某些實施方式中，癌症係局部晚期胰臟癌。在某些實施方式中，癌症係前列腺癌。在某些實施方式中，癌症係去勢抵抗性前列腺癌。在某些實施方式中，癌症係肺癌。在某些實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。在某些實施方式中，癌症係大腸癌。在某些實施方式中，癌症係直腸癌。在某些實施方式中，癌症係大腸直腸癌。在某些實施方式中，癌症係子宮頸癌。在某些實施方式中，癌症係神經內分泌腫瘤。在某些實施方式中，癌症係胃腸胰臟神經內分泌腫瘤。在某些實施方式中，癌症係肝癌。在某些實施方式中，癌症係子宮癌。在某些實施方式中，癌症係子宮頸癌。在某些實施方式中，癌症係膀胱癌。在某些實施方式中，癌症係腎臟癌。在某些實施方式中，癌症係乳癌。在某些實施方式中，癌症係卵巢癌。
在某些實施方式中，癌症係柏基特氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性柏基特氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性柏基特氏淋巴瘤，其中患者先前已失敗過至少一線的治療。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性柏基特氏淋巴瘤，其中患者先前的骨髓移植已失敗。在某些實施方式中，癌症係雙重打擊（double hit）彌漫性大B細胞淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高級別B細胞淋巴瘤（DHL/THL）。在某些實施方式中，癌症係何杰金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係非何杰金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係T細胞非何杰金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性非何杰金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性T細胞非何杰金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係何杰金氏淋巴瘤，其中患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係非何杰金氏淋巴瘤，其中患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係非何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係T細胞非何杰金氏淋巴瘤，其中患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係T細胞非何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤，其中患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性非何杰金氏淋巴瘤，其中患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受或尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤，其中患者已維汀-布侖妥昔單抗和PD-1抑制劑失敗。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤，其中患者已維汀-布侖妥昔單抗和PD-1抑制劑失敗並且已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤，其中患者已維汀-布侖妥昔單抗和PD-1抑制劑失敗並且尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性非何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性T細胞非何杰金氏淋巴瘤，其中患者尚未接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性T細胞非何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受造血細胞移植。在某些實施方式中，癌症係復發性或難治性T細胞非何杰金氏淋巴瘤，其中患者已接受或尚未接受造血細胞移植。
在某些實施方式中，癌症係上皮癌、肉瘤或骨髓瘤。在某些實施方式中，癌症係淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係白血病。在某些實施方式中，癌症係實性瘤。
在某些實施方式中，癌症係膀胱癌、大腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、食道癌、肺癌、胃癌、子宮頸癌、睾丸癌、皮膚癌、直腸癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌或肝癌。
在某些實施方式中，癌症係聽神經瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經胚細胞瘤或視網膜胚細胞瘤。在某些實施方式中，癌症係柏基特氏淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係T細胞淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症係急性淋巴細胞白血病或急性骨髓性白血病。在某些實施方式中，癌症係慢性淋巴細胞白血病或慢性骨髓性白血病。在某些實施方式中，癌症係骨髓化生不良症候群或毛細胞白血病。
在某些實施方式中，癌症係實性瘤或白血病。在某些其他實施方式中，癌症係大腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、睾丸癌、皮膚癌、直腸癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌、食道癌（espophagus cancer）、肝癌、聽神經瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經胚細胞瘤、或視網膜胚細胞瘤。在某些其他實施方式中，癌症係小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、中樞神經系統組織的癌症、腦癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤。在某些其他實施方式中，癌症係乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、腎癌、卵巢癌、白血病、黑色素瘤或中樞神經系統組織的癌症。在某些其他實施方式中，癌症係大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎癌、卵巢癌、腎癌或黑色素瘤。
另外的示例性癌症包括纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、尤文氏瘤（Ewing’s tumor）、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌，皮脂腺癌、乳突癌、乳突腺癌、囊腺癌、髓質癌、枝氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯氏腫瘤（Wilms’ tumor）、上皮癌、神經膠質瘤、星狀細胞瘤、髓胚細胞瘤和血管胚細胞瘤。
在某些實施方式中，癌症係神經胚細胞瘤、腦脊髓膜瘤、血管外皮細胞瘤、多發性腦轉移瘤、多形性膠質胚細胞瘤、膠質胚細胞瘤、腦幹膠質瘤、預後不良的惡性腦腫瘤、惡性神經膠質瘤、間變性星狀細胞瘤、間變性寡樹突神經膠細胞瘤、神經內分泌腫瘤、直腸腺癌、Dukes C和D大腸直腸癌、不可切除的大腸直腸癌、轉移性肝細胞癌、卡波西氏肉瘤、核型急性成髓細胞性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、低度濾泡性淋巴瘤、轉移性黑色素瘤、局限性黑色素瘤，惡性間皮瘤、惡性胸腔積液間皮瘤症候群、腹膜癌、乳突漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、皮膚脈管炎、朗格漢斯細胞組織細胞增生症、平滑肌肉瘤、骨化性進行性纖維發育不良、激素難治性前列腺癌、切除的高危軟組織肉瘤、不能切除的肝細胞癌、華氏巨球蛋白血症、鬱積型骨髓瘤（smoldering myeloma）、惰性骨髓瘤、輸卵管癌、雄激素非依賴性前列腺癌、雄激素依賴性IV期非轉移性前列腺癌、激素不敏感前列腺癌，化療不敏感的前列腺癌、乳突甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌或平滑肌瘤。
在某些實施方式中，癌症係上皮癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、生殖細胞腫瘤或胚細胞瘤。在某些實施方式中，癌症係原發性或轉移性黑色素瘤、肺癌、肝癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、子宮癌、子宮頸癌、膀胱癌、腎癌、大腸癌或腺癌，例如乳癌、前列腺癌、卵巢癌或胰臟癌。
向患者投與4,6-雙(苄硫基)己酸之一般方面 通常，將4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽以足以治療癌症的治療有效量遞送至患者。治療可以涉及一天或更多天的一次或若干次投與，並且可以由個體醫師調節劑量，從而實現希望的效果。較佳的是，劑量應足以主要與疾病細胞相互作用，而正常細胞相對未受傷害。
可以按單次劑量或按個體分次劑量之形式投與劑量，例如每天一次、兩次、三次、或四次。在某些實施方式中，按單次劑量投與每日劑量。在某些劑量下，在患者反應不足的情況下，可以採用更高的劑量或更頻繁的劑量，至患者耐受的程度。
對於組合療法，可以根據治療週期以特定順序和/或在相同或不同天投與每種藥劑。例如，可以在投與第二治療劑之前（例如在治療週期中的當天之前，當天較早或較早的一天），向患者投與一定劑量的4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，可以在治療週期的同一天投與活性劑，例如同時或一次緊接著另一個地共同投與。在某些實施方式中，在投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽之前（例如在治療週期中的當天之前，當天較早或較早的一天），向患者投與一定劑量的第二治療劑。在某些實施方式中，可以將治療週期重複一次或多次，從而將患者的益處最大化。
本發明可以根據待治療的患者進一步表徵。在本發明中，患者係人。在某些實施方式中，患者係成人。在某些實施方式中，患者係至少50歲的成人。在某些實施方式中，患者係至少60歲的成人。在某些實施方式中，患者係兒童。
4,6-雙(苄硫基)己酸 4,6-雙(苄硫基)己酸可以呈任何合適之形式（包括作為固體或液體、游離酸或鹽）投與。4,6-雙(苄硫基)己酸可為結晶的、無定形的或溶解在溶液中。在某些實施方式中，將4,6-雙(苄硫基)己酸作為鹽或離子對投與給患者。在某些實施方式中，將4,6-雙(苄硫基)己酸作為鹽或離子對與三乙醇胺一起投與給患者。可以使用的示例性離子配對劑包括，例如三級胺（諸如三乙胺或三乙醇胺）、其他胺（諸如二乙胺、二乙醇胺、單乙醇胺、葡甲胺、甲滅酸和緩血酸胺），及其組合。在某些實施方式中，離子配對劑係有機布朗斯台德鹼（Bronsted base）。在某些其他實施方式中，離子配對劑係胺化合物。在其他實施方式中，離子配對劑係單烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、胺基取代的脂肪醇、羥基單烷基胺、羥基二烷基胺、羥基三烷基胺、胺基取代的雜脂肪醇、烷基二胺、取代的烷基二胺或含有至少一個環氮原子的視需要取代的雜芳基基團。在某些實施方式中，治療劑係如上所述之4,6-雙(苄硫基)己酸與離子配對劑的鹽，按照以下文獻中的指導選擇離子配對劑：Berge等人，「Pharmaceutical Salts [藥物鹽],」J. of Pharmaceutical Science [藥物科學雜誌], 1977; 66: 1-19或Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use [藥物鹽手冊：性質、選擇和用途], IUPAC, Wiley-VCH [威利-VCH出版社], P. H. Stahl編輯，將其全部揭露內容藉由引用併入本文。後者中特別值得注意的離子配對劑包括但不限於第342頁表5中列出的那些。
另外的示例性離子配對劑包括，例如聚乙亞胺、聚麩胺酸、胺、L-精胺酸、苯乙苄胺苄星青黴素、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、地阿諾（deanol）、二乙醇胺（2,2’-亞胺基雙(乙醇)）、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺（hydrabamine）、1H-咪唑、離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-𠰌啉、哌𠯤、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺（2,2’,2”-次氮基三(乙醇)）、緩血酸胺和氧化鋅。在某些其他實施方式中，離子配對劑是二異丙醇胺、3-胺基-1-丙醇、葡甲胺、𠰌啉、吡啶、菸鹼醯胺、三(羥甲基)胺基甲烷、2-((2-二甲胺基)乙氧基)乙醇、2-(二甲胺基)乙醇、1-(2-羥乙基)吡咯啶或氫氧化銨。在某些其他實施方式中，離子配對劑係鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化銫。
投與途徑 可以藉由任何合適的途徑將4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽投與給患者。例如，在某些實施方式中，將4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽口服投與給患者。在某些實施方式中，將4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽皮下投與給患者。在某些實施方式中，將4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽靜脈內投與給患者。在某些實施方式中，將4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽作為IV輸注經兩小時投與。在某些實施方式中，將4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽作為IV輸注經兩小時經由中央靜脈導管投與。
藥物組成物 任何合適的藥物組成物可用於向患者投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽。在組合療法中，可以在相同的藥物組成物（例如，固定劑量組合）中一起投與治療劑或在不同的藥物組成物中分別投與治療劑。存在本發明之藥物組成物的多種多樣的合適的配製物（參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥學的科學與實踐], 第20版, Gennaro等人編輯，Lippincott Williams and Wilkins [利平科特•威廉斯•威爾金斯出版公司],2000 ）。在某些實施方式中，將4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽以乾燥口服劑型的藥物組成物形式投與。在某些實施方式中，藥物組成物係選自以下的口服劑型：片劑、丸劑、膠囊、囊片、粉末、顆粒、溶液、懸浮液、和凝膠。口服劑型可以包括藥學上可接受的賦形劑，例如載體、稀釋劑、穩定劑、增塑劑、黏合劑、助流劑、崩散劑、膨脹劑、潤滑劑、增塑劑、著色劑、成膜劑、調味劑、防腐劑、給藥媒介物、以及前述任意項的任何組合。
藥物組成物通常將包括至少一種惰性賦形劑。賦形劑包括藥學上相容的黏結劑、潤滑劑、潤濕劑、崩散劑等。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可以含有以下賦形劑中的任一種或具有類似性質的化合物：黏合劑，如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如澱粉或乳糖；分散劑，如海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂；助流劑，如膠態二氧化矽；甜味劑，如蔗糖或糖精；或調味劑，如薄荷、水楊酸甲酯、或橙味調味劑。當單位劑型係膠囊時，它可以含有液體賦形劑，如脂肪油。此外，單位劑型可以含有修飾劑量單位的物理形式的各種其他材料，例如糖、紫膠、或腸溶劑的包衣。另外，除了活性化合物，糖漿可以含有作為甜味劑的蔗糖，和某些防腐劑、染料、著色劑、以及調味劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約5%至約99%、例如約10%至約85%的量的賦形劑，其中治療劑構成剩餘部分。在某些實施方式中，藥學上可接受的賦形劑包含組成物的總重量的約20%至約80%。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計至少約40%的量的治療劑，其中一種或多種賦形劑構成剩餘部分。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計至少約50%的量的治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計至少約60%的量的治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計至少約70%的量的治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計至少約80%的量的治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計至少約90%的量的治療劑。
用於固體組成物的稀釋劑包括但不限於微晶纖維素（例如AVICEL®）、微細纖維素、乳糖、澱粉、預膠化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、二水合磷酸二鈣、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯（例如Eudragit）、氯化鉀、粉末狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石。
用於固體藥物組成物的黏合劑包括但不限於阿拉伯膠、黃蓍膠、蔗糖、葡萄糖、海藻酸、卡波姆（例如聚羧乙烯）、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素（例如KLUCEL®）、羥丙基甲基纖維素（例如METHOCEL®）、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮（例如KOLLIDON®、PLASDONE®）、預膠凝澱粉、海藻酸鈉和澱粉。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.5%至約25%、例如約0.75%至約15%的量的黏合劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約1%至約10%的量的黏合劑。
藉由添加崩散劑至組成物，可以增加壓實的固體藥物組成物在患者胃中之溶解速率。崩散劑包括但不限於海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉（例如AC-DI-SOL®、PRIMELLOSE®）、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮（例如KOLLIDON®、POLYPLASDONE®）、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、粉末狀纖維素、預膠凝澱粉、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉（例如EXPLOTAB®）和澱粉。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.2%至約30%、例如約0.2%至約10%的量的崩散劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.2%至約5%的量的崩散劑。
藥物組成物視需要包含一種或多種藥學上可接受的潤濕劑。較佳的是選擇此類潤濕劑來維持與水緊密關聯的API，一種被認為改善組成物的生體可用率之條件。可以用作潤濕劑的表面活性劑的非限制性實例包括季銨化合物，例如氯化苄烷銨，氯化本索寧和氯化十六烷基吡啶鎓，丁二酸二辛基磺酸鈉，聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、和辛苯昔醇9，泊洛沙姆（poloxamer）（聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物），聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯、辛酸/癸酸單和甘油二酯（例如蓋提佛斯公司（Gattefosse）的Labrasol™），聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯鯨蠟硬脂基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸脂，聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80（例如ICI公司的Tween™ 80），丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯（例如蓋提佛斯公司的Lauroglycol™），月桂基硫酸鈉，其脂肪酸和鹽，例如油酸、油酸鈉和油酸三乙醇胺，甘油基脂肪酸酯，例如單硬脂酸甘油酯，脫水山梨糖醇酯，例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯和脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，泰洛沙泊、及其混合物。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.25%至約15%、例如約0.4%至約10%的量的潤濕劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.5%至約5%的量的潤濕劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含為陰離子表面活性劑的潤濕劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含作為潤濕劑的月桂基硫酸鈉。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.25%至約7%、例如約0.4%至約4%的量的月桂基硫酸鈉。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.5%至約2%的量的月桂基硫酸鈉。
可以添加潤滑劑（例如抗黏附劑或助流劑）來改善固體組成物的流動特性，和/或用來在片劑配製物的壓縮期間減小組成物和設備之間的摩擦。可以充當潤滑劑的賦形劑包括但不限於膠態二氧化矽、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉、滑石和磷酸三鈣。合適的潤滑劑進一步包括山箭酸甘油酯（glyceryl behapate）（例如蓋提佛斯公司的Compritol™ 888）；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉；硬脂酸鋅；單硬脂酸甘油酯；棕櫚醯硬脂醯甘油酯；氫化蓖麻油；氫化植物油（例如阿比泰克公司（Abitec）的Sterotex™）；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；硬脂醯醇富馬酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-白胺酸；PEG（例如陶氏化學公司（Dow Chemical Company）的Carbowax™ 4000和Carbowax™ 6000）；油酸鈉；月桂基硫酸鈉；和月桂基硫酸鎂。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.1%至約10%、例如約0.2%至約8%的量的潤滑劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物之重量計約0.25%至約5%的量的潤滑劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含作為潤滑劑的硬脂酸鎂。在某些實施方式中，藥物組成物包含膠態二氧化矽。在某些實施方式中，藥物組成物包含滑石。在某些實施方式中，組成物包含按組成物之重量計約0.5%至約2%的量的硬脂酸鎂或滑石。
調味劑和風味增強劑使得劑型對於患者來說更可口。可以包括在本發明之組成物中的用於藥物產品的常見調味劑和風味增強劑包括麥芽酚、香草醛、乙香草醛、薄荷醇、檸檬酸、延胡索酸乙基麥芽酚、和酒石酸。
還可以使用任何藥學上可接受的著色劑使組成物著色，從而改善其外觀和/或有助於患者鑒定產品和單位劑量水平。可以藉由添加合適的緩衝劑，來緩衝本發明之配製物。
在本發明之某些實施方式中，可以將4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽配製為藥學上可接受的油、脂質體；油-水或脂質-油-水乳液或奈米乳液；或液體。為了有助於此類配製物，可以將4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽與其藥學上可接受的賦形劑組合。
如以下詳細描述，藥物組成物可以被專門配製用於按固體或液體形式投與，包括適用於腸胃外投與的那些，如例如作為無菌溶液或懸浮液、或持續釋放配製物，例如，藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射。
美國專利案號8,263,653（將其全部揭露內容藉由引用併入本文）中描述了適於投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽的藥物配製物的另外的實例。
製備藥物配製物或藥物組成物的方法包括將本發明之化合物與載體和視需要一種或多種輔助成分結合的步驟。一般而言，藉由如下來製備該等配製物：使本發明之化合物與液體載體或精細固體載體或兩者均勻且充分地結合，並且然後如果有必要的話，使產品成形。
適合腸胃外投與的本發明之藥物組成物包含與以下組合的本發明之一種或多種化合物：一種或多種藥學上可接受的無菌等張水溶液或非水溶液、分散體、懸浮液或乳液、或無菌粉末（在使用前，該無菌粉末可以被覆水為無菌可注射溶液或分散體），其可以含有糖、醇、抗氧化劑、緩衝劑、抑細菌劑、溶解物（該溶解物使配製物與預定接受者的血液等張）或懸浮劑或增稠劑。
在某些實施方式中，藉由腸胃外投與，投與治療劑中的一種或多種。在某些其他實施方式中，治療劑中的一種或多種被配製為按氣溶膠、噴霧、粉末、凝膠、洗劑、乳膏、栓劑、軟膏、等之形式，用於吸入、口服、局部、經皮、鼻內、眼、肺、直腸、經黏膜、靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、胸內、胸膜內、子宮內、瘤內、或輸注方法投與或其任何組合。如上所指示，如果這樣一種配製物係希望的，則可以包括本領域已知的其他添加劑，從而賦予希望的相容性和其他特性至配製物。
在某些實施方式中，本發明之藥物組成物係單位劑量組成物。在某些實施方式中，藥物組成物含有約1 mg至約5000 mg的4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，藥物組成物含有約100 mg至約3000 mg的4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，藥物組成物含有約200 mg至約2000 mg的4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，藥物組成物含有約50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg、1200 mg、1300 mg、1400 mg、1500 mg、1600 mg、1700 mg、1800 mg、1900 mg、2000 mg、2500 mg或3000 mg的4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，藥物組成物含有約300 mg、500 mg、700 mg或1000 mg的4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。
在某些實施方式中，本發明之藥物組成物包含如在美國專利案號7,220,428中所述之乳液、粒子、或凝膠。在某些實施方式中，藥物組成物係具有從約0.1%至約75% w/w脂質或脂肪酸組分的固體或液體配製物。在某些實施方式中，配製物含有約0.1%至約15% w/v脂質和脂肪酸組分。在某些實施方式中，脂肪酸組分包含飽和的或不飽和的C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、或C12脂肪酸和/或此類脂肪酸的鹽。脂質可以包括膽固醇及其類似物。
在某些實施方式中，4,6-雙(苄硫基)己酸的藥物組成物包含三乙醇胺和4,6-雙(苄硫基)己酸，三乙醇胺與4,6-雙(苄硫基)己酸的莫耳比係約10 : 1至約1 : 10。在某些實施方式中，三乙醇胺與4,6-雙(苄硫基)己酸的莫耳比係約10 : 1至約5 : 1。在某些實施方式中，三乙醇胺與4,6-雙(苄硫基)己酸的莫耳比為約8 : 1。在某些實施方式中，藥物組成物包含4,6-雙(苄硫基)己酸在1 M三乙醇胺水溶液中的50 mg/mL溶液。在某些實施方式中，藥物組成物包含4,6-雙(苄硫基)己酸在1 M三乙醇胺水溶液中的溶液，該溶液用無菌的5%注射用右旋糖水溶液（D5W）從50 mg/mL稀釋到低至12.5 mg/mL。在某些實施方式中，藥物組成物包含4,6-雙(苄硫基)己酸在1 M三乙醇胺水溶液中的溶液，該溶液用無菌的5%注射用右旋糖水溶液（D5W）從50 mg/mL稀釋到約12.5 mg/mL。
劑量和時間表 可以根據任何合適的時間表以治療有效劑量向患者投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。治療有效劑量和時間表將根據所治療的癌症而變化；並且鑒於先前技術中使用的6,8-雙-苄硫基-辛酸的劑量和時間表（當單獨或與其他藥物組合投與時）、化合物的相對效價和藥物動力學以及本文提供的指南熟悉該項技術者可以容易地確定治療有效劑量和時間表。在某些實施方式中，劑量係最大耐受劑量。
在某些實施方式中，以約25 mg/m2 至約5000 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約50 mg/m2 至約4000 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約100 mg/m2 至約3000 mg/m2 之日劑量投與第一4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約150 mg/m2 至約3000 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約250 mg/m2 至約2500 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約500 mg/m2 至約2000 mg/m2 之日劑量投與第一4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約25 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約500 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約100 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約150 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約200 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約250 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約300 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約350 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約400 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約450 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約500 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約600 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約700 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約800 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約900 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1000 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1100 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1200 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1300 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1400 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1500 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1600 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1700 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1800 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1900 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約2000 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約2500 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約3000 mg/m2 之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。
在某些實施方式中，以約1 mg至約10,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約10 mg至約7,500 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約100 mg至約5,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約200 mg至約4,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約300 mg至約3,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約400 mg至約2,500 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約500 mg至約2,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約100 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約200 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約300 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約400 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約500 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約600 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約700 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約800 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約900 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1,250 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1,500 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約1,750 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約2,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約2,500 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約3,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約3,500 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約4,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約4,500 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約5,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約6,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約7,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約8,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約9,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，以約10,000 mg之日劑量投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。
4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽之日劑量可以按一劑投與，或者可以分為兩劑或更多劑投與，例如b.i.d.（一天兩次）、t.i.d.（一天三次）、或q.i.d.（一天四次）。在較高之日劑量下和/或當口服或皮下投與時，通常b.i.d.、t.i.d或q.i.d投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽之日劑量係有益的。分攤日劑量可以藉由延長暴露時間來提高功效，還可以藉由降低血漿峰值濃度來提高安全性。
4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽可以根據以下治療時間表來投與，該治療時間表包括：投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽劑量的天數和不投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽劑量的天數。例如，可以根據以下時間表投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽，其中在週期的早些天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽，然後在週期的後期不投與。在某些實施方式中，在28天週期的第1-5天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，在四週週期的第1、8和15天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，在兩週週期的第1和3天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，在三週週期的第1-5天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，在兩週週期的第1-5天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，在三週週期的第1-3天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，在兩週週期的第1-3天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，每天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，每隔一天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，每週三天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，每週兩天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。在某些實施方式中，每週一天投與4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上的鹽。
在某些實施方式中，給藥週期重複至少一次。在某些實施方式中，本發明之方法包括具有5個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明之方法包括具有6個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明之方法包括具有7個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明之方法包括具有8個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明之方法包括具有9個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明之方法包括具有10個週期或更多個週期的治療。
安全性和功效特徵 可以藉由治療的功效和安全性進一步表徵本發明之治療方法。較佳的是，該方法提供了可接受的安全性特性，其中治療的益處超過了風險。當在至少10個患有胰臟癌的患者的II期或III期臨床試驗中測試時，本發明之方法較佳的是提供了至少約10%的總體反應率、至少約1個月的反應期、至少約1個月的無進展存活（PFS）、和/或至少約1個月的總體存活（OS）。較佳的是，II期或III期臨床試驗包含至少15個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包含至少20個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包含至少25個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包含至少50個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包含至少100個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包含至少200個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包含至少300個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包含至少400個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包含至少500個患者。較佳的是，本發明之方法提供了患者中至少約20%的總體反應率。更較佳的是，本發明之方法提供了至少約30%的總體反應率。更較佳的是，本發明之方法提供了至少約40%的總體反應率。更較佳的是，本發明之方法提供了至少約50%的總體反應率。更較佳的是，本發明之方法提供了至少約60%的總體反應率。更較佳的是，本發明之方法提供了至少約70%的總體反應率。更較佳的是，本發明之方法提供了至少約80%的總體反應率。更較佳的是，本發明之方法提供了至少約90%的總體反應率。較佳的是，本發明之方法提供了至少約2個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約3個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約4個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約5個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約6個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約7個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約8個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約9個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約10個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約11個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約12個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約14個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約16個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約18個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約20個月的反應期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明之方法提供了至少約24個月的反應期、PFS、和/或OS。在某些實施方式中，在II期臨床試驗中測量以上提到的總體反應率、反應期、和無進展存活。在某些實施方式中，在III期臨床試驗中測量以上提到的總體反應率、反應期、和無進展存活。
可以根據治療的效果，例如 (i) 患者中至少一個實性瘤的大小減小，和/或 (ii) 患者中實性瘤之數量減小，進一步表徵治療方法。因此，在某些實施方式中，治療方法表徵為患者中的至少一個實性瘤的大小減小至少20%。在某些其他實施方式中，患者中的至少一個實性瘤的大小減小至少35%。在某些其他實施方式中，患者中的至少一個實性瘤的大小減小至少50%。在某些其他實施方式中，患者中的至少一個實性瘤的大小減小至少75%。在某些實施方式中，患者中的實性瘤之數量減小至少20%。在某些其他實施方式中，患者中的實性瘤之數量減小至少35%。在又其他實施方式中，患者中的實性瘤之數量減小至少50%。在又其他實施方式中，患者中的實性瘤之數量減小至少75%。
本發明之另一方面提供了本文所述之化合物在製造藥物中的用途。在某些實施方式中，藥物用於治療本文所述之病症，例如癌症。
本發明之另一方面提供了本文所述之化合物用於治療醫學病症（諸如本文所述之醫學病症（例如，癌症））的用途。
III. 醫療套組 本發明之另一方面提供了醫療套組，該等醫療套組包含本文描述的治療劑和/或藥物組成物連同與用於使用該等套組治療本文描述的病症的說明書。在某些實施方式中，醫療套組包含 (i) 4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽，以及 (ii) 用於治療患者的癌症的說明書。在某些實施方式中，醫療套組包含 (i) 4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽，(ii) 治療癌症的另外的治療劑，以及 (iii) 用於治療患者的癌症的說明書。可以根據結合本文的治療應用的本文描述的特徵中的一個或多個，進一步表徵該醫療套組。
實例 現在藉由參考以下實例，將更容易理解正總體上描述的本發明，僅出於說明本發明之某些方面和實施方式的目的包括該等實例，而不意在限制本發明。
實例 1 - 4,6- 雙 ( 苄硫基 ) 己酸對 H460 、 BxPC-3 、 SF539 、 AsPC-1 、 HT-29 、 COLO 205 和 SW620 細胞的體外抗癌活性 在針對H460、BxPC-3、SF539、AsPC-1、HT-29、COLO 205和SW620細胞的活性的體外測定中測試了4,6-雙(苄硫基)己酸的抗癌活性。以下描述了實驗程序和結果。
第 I 部分 - 實驗程序 4,6-雙(苄硫基)己酸可購自商業來源或根據已知過程製備，如在美國專利10,246,444的實例17中所述之。
人胰臟癌（BxPC-3、AsPC-1）、人非小細胞肺癌（H460）和人大腸癌（HT-29、COLO 205、SW620）細胞系獲得自美國細胞培養收藏中心（馬納薩斯，維吉尼亞州）。人膠質胚細胞瘤（SF539）細胞獲得自美國國家癌症研究所（NCI）（馬里蘭州弗雷德里克）。在5% CO2 的加濕氣氛中，在37°C下將所有腫瘤細胞（除了SW620之外）維持在T75組織培養瓶中，該等組織培養瓶含有a) 10 mL RPMI1640（BxPC-3、H460、SF539、COLO205）、b) 10 mL的DMEM（AsPC-1）、c) 10 mL McCoy（HT-29）或d) 10 mL L-15（SW620）培養基，其分別含有L-麩醯胺（2 mM）、胎牛血清（FBS，10%）、青黴素100 IU/mL和鏈黴素（100 μg/mL）。在37°C下，將SW620細胞維持在非CO2 培養箱中。藉由使用胰蛋白酶，每4-5天以1 : 5的比率將細胞分瓶，並且再懸浮在如上所述之新燒瓶的新鮮培養基中。在70%-90%匯合時，收穫細胞用於實驗。
將癌細胞接種在含有5% FBS（BxPC-3、H460、SF539）或0.5% FBS、25 mM葡萄糖和2 mM麩醯胺（AsPC-1、HT-29、COLO 205、SW620）的培養基中（對於H460細胞為4,000/孔，對於AsPC-1、HT-29、COLO 205和SW620細胞為5,000/孔，並且對於BxPC-3和SF539細胞為6,000/孔）。將癌細胞在含有5.8 mM葡萄糖、2 mM麩醯胺和10% FBS的RPMI培養基中處理72小時（AsPC-1、HT-29、COLO 205、SW620）。以100、50、25、12.5、6.25和3.125微莫耳（BxPC-3、H460、SF539）或300、150、75、37.5、18.75、9.375、4.6875和2.3 µM（AsPC-1、HT-29、COLO 205、SW620）的濃度連同媒介物對照來測定4,6-雙(苄硫基)己酸的殺細胞活性。將細胞處理24小時（BxPC-3、H460、SF539）或72小時（AsPC-1、HT-29、COLO 205、SW620），並藉由使用CELLTITERGLO®測定（威斯康辛州菲茨堡市的普洛麥格公司（Promega, Inc.））確定活細胞數量。添加CELLTITERGLO®試劑（100 μL/孔（BxPC-3、H460、SF539）或60 µL/孔（AsPC-1、HT-29、COLO 205、SW620））並根據說明書在室溫下將細胞裂解5分鐘。使用FLUOstar OPTIMA板讀數器（BMG Labtech公司）（BxPC-3、H460、SF539）或微板讀數器（美谷分子儀器公司（Molecular Device））（AsPC-1、HT-29、COLO 205、SW620）測量發光。對於BxPC-3、H460和SF539，在添加4,6-雙(苄硫基)己酸後，將一組單獨的細胞同時接種在透明96孔板中，並在顯微鏡下觀察24小時，以評估處理後存在的細胞數量。使用以下方程計算結果：生長% = (測試品的平均發光) x 100/(未處理品的平均發光)。使用SigmaPlot 11（BxPC-3、H460、SF539）或Graph pad prism（AsPC-1、HT-29、COLO 205、SW620）軟體計算IC50 值。
第 II 部分 - 結果 下表顯示了4,6-雙(苄硫基)己酸針對H460、BxPC-3、SF539、AsPC-1、HT-29、COLO 205和SW620腫瘤細胞系的IC50 值，其中結果表示為平均值 ± 標準差（來自三個獨立實驗，每組中n = 6（BxPC-3、H460、SF539））或平均值（來自一個獨立實驗，每組中n = 2（AsPC-1、HT-29、COLO 205、SW620））。
細胞系 IC50 （ μM ）
H460 60 ± 9
BxPC-3 66 ± 10
SF539 98 ± 18
AsPC-1 445
HT-29 ＞ 300
COLO 205 251
SW620 ＞ 300
實例 2 - 4,6- 雙 ( 苄硫基 ) 己酸在具有 NCI-H460 非小細胞肺癌（ NSCLC ）人異種移植物的 CD1-Nu/Nu 小鼠中之抗癌活性 在具有NCI-H460非小細胞肺癌（NSCLC）的人異種移植物的CD1-Nu/Nu小鼠中測試了4,6-雙(苄硫基)己酸的抗癌活性。以下描述了實驗程序和結果。
第 I 部分 - 實驗程序 CD1-Nu/Nu雌性小鼠獲得自麻塞諸塞州威明頓市的查理斯河實驗室（Charles River Laboratories）。在微隔離室中飼養小鼠，每籠五隻，光-暗各12小時循環。為動物隨意提供食物（普瑞納（Purina）齧齒動物食物）和蒸餾的無菌過濾水（pH 7）。小鼠（5-7週）右側皮下接種2 x 106 H460 NSCLC細胞。測試化合物4,6-雙(苄硫基)己酸構成三乙醇胺中的50 mg/mL的儲備溶液（水中的1 M），並在2-8攝氏度下儲存。將儲備溶液用5%右旋糖進一步稀釋進行給藥。
在接種後第12天開始（腫瘤體積 - 170 mm3 ），每天一次，每週3次，連續3週（n = 5）以25 mg/kg IP投與測試化合物。將另一組小鼠（僅5%右旋糖，n = 5）用作對照。兩組劑量體積均為2.0 mL。
基於體重和腫瘤生長抑制評估抗腫瘤功效。每週記錄一次體重，並且每週評估兩次腫瘤大小。根據研究機構動物護理和使用委員會（IACUC）的規定進行動物護理和安樂死。將結果用單因子變異數分析（ANOVA）進行分析，並使用Excel繪圖。
第 II 部分 - 結果 以25 mg/kg（IP）的4,6-雙(苄硫基)己酸處理的攜帶NCI-H460 NSCLC人異種移植物的小鼠中的平均腫瘤體積在圖1中描繪之圖中提供。在研究期間，用4,6-雙(苄硫基)己酸處理的小鼠和用右旋糖溶液處理的小鼠的平均體重值在圖2中描繪之圖中顯示。樣本量為每組5隻小鼠。結果表示為平均值 ± 標準差。
藉由引用併入 出於所有目的，將本文所提到的該等專利文檔和科學論文的每一者的全部揭露內容藉由引用併入。
等效形式 以上說明書描述了本發明之多個方面和實施方式，包括治療應用、治療方法和藥物組成物。本專利申請明確地考慮了該等方面和實施方式的所有組合和排列。
無
[圖 1 ]係描繪攜帶NCI-H460人NSCLC異種移植物的小鼠（用25 mg/kg（IP）的4,6-雙(苄硫基)己酸治療三週）的平均腫瘤體積之圖，如在實例2中進一步描述。
[圖 2 ]係描繪用4,6-雙(苄硫基)己酸或右旋糖溶液處理的小鼠的平均體重值之圖，如在實例2中進一步描述。
無

Claims (20)

  1. 一種治療患者的癌症之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的藥物組成物來治療癌症，該藥物組成物包含藥學上可接受的載體和4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係上皮癌、肉瘤或骨髓瘤。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係淋巴瘤。
  4. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係白血病。
  5. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係實性瘤。
  6. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係膀胱癌、大腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、食道癌、肺癌、胃癌、子宮頸癌、睾丸癌、皮膚癌、直腸癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌或肝癌。
  7. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係聽神經瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經胚細胞瘤或視網膜胚細胞瘤。
  8. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係柏基特氏淋巴瘤。
  9. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係T細胞淋巴瘤。
  10. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係急性淋巴細胞白血病或急性骨髓性白血病。
  11. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係慢性淋巴細胞白血病或慢性骨髓性白血病。
  12. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係骨髓化生不良症候群或毛細胞白血病。
  13. 如請求項1-12中任一項所述之方法，其中將該藥物組成物口服投與給患者。
  14. 如請求項1-12中任一項所述之方法，其中將該藥物組成物藉由靜脈內注射投與給患者。
  15. 如請求項1-14中任一項所述之方法，其中該患者係人。
  16. 如請求項1-15中任一項所述之方法，其中該患者係標準醫療抗癌藥難以治癒的。
  17. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含藥學上可接受的載體和4,6-雙(苄硫基)己酸或其藥學上可接受的鹽。
  18. 如請求項17所述之藥物組成物，其中該藥物組成物呈片劑或膠囊之形式。
  19. 如請求項17所述之藥物組成物，其中該藥物組成物呈水性混合物之形式。
  20. 如請求項17所述之藥物組成物，其中該藥物組成物呈等張水性混合物之形式用於靜脈內注射。
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