FR3056108A1 - Utilisation des harringtonines dans le traitement cancer du sein, notamment triple-negatif - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne l'harringtonine, l'homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, plus particulièrement sous forme de sel, de préférence cristallin, pour utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer du sein, en particulier le cancer du sein « triple-négatif » (CSTN).

Description

056 108
58923 ® RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE © N° de publication :
(à n’utiliser que pour les commandes de reproduction) (© N° d’enregistrement national
COURBEVOIE © Int Cl8 : A 61 K 31/55 (2017.01), A 61 P 35/00, C 07 D 491/ 147, 487/14, 317/48
DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1
(© Date de dépôt : 22.09.16. © Demandeur(s) : POBIN JEAN-PIEPPE—CH.
(© Priorité :
@ Inventeur(s) : RADOSEVIC NINA, ROBIN JEAN-
PIERRE et PENAULT-LLORCA FREDERIQUE.
(43) Date de mise à la disposition du public de la
demande : 23.03.18 Bulletin 18/12.
©) Liste des documents cités dans le rapport de
recherche préliminaire : Se reporter à la fin du
présent fascicule
(© Références à d’autres documents nationaux ® Titulaire(s) : ROBIN JEAN-PIERRE.
apparentés :
©) Demande(s) d’extension : (© Mandataire(s) : REGIMBEAU.
UTILISATION DES HARRINGTONINES DANS LE TRAITEMENT CANCER DU SEIN, NOTAMMENT TRIPLENEGATIF.
ftV) La présente invention concerne l'harringtonine, l'homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, plus particulièrement sous forme de sel, de préférence cristallin, pour utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer du sein, en particulier le cancer du sein « triple-négatif » (CSTN).
FR 3 056 108 - A1
Figure FR3056108A1_D0001
i
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne l’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, plus particulièrement sous forme de sel, de préférence cristallin, pour utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer du sein, en particulier le cancer du sein « triplenégatif » (CSTN).
ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE
Les harringtonines 1 sont des esters de céphalotaxine 2 de nature alcaloïdique à 10 propriétés cytotoxiques, présents dans la plupart des espèces de conifères asiatiques appartenant au genre Cephalotaxus. Deux de ces alcaloïdes l’harringtonine 1a et l’homoharringtonine 1b ont été utilisés principalement en Chine dans le traitement des leucémies.
Figure FR3056108A1_D0002
Figure FR3056108A1_D0003
TABLEAU 1: Les principales harringtonines
# Trivial name r2 r3 r4 Activité
1a harringtonine (CH3) 2COH-(CH2)2- Me H anticancer
1b homoharringtonine (CH3)2COH-(CH2)3- Me H anticancer
1c norharringtonine (CH3) 2coh-ch2- Me H aucune
1d deoxyharringtonine (CH3)2CH-(CH2)2- Me H anticancer
1e bishomoharringtonine (CH3) 2COH-(CH2)4- Me H aucune
if isoharringtonine (CH3)2CH(CH2)2- Me OH aucune
Ifl neoharringtonine c6h 5-ch2 - Me H cytotoxique
1 harringtonines r2- Me r4 N/A
1x harringtoids r2- r3 r4 cytotoxique
Des dérivés hémisynthétiques ont également montré des résultats prometteurs.
L’homoharringtonine (HHT) 1b, nommée omacetaxine mepesuccinate en tant que principe actif, est maintenant enregistrée aux Etats-Unis dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en échec d’inhibiteur(s) de tyrosine kinase. Une version hémisynthétique de cette molécule est actuellement commercialisée aux Etats Unis. L’HHT est également utilisé dans le traitement de la leucémie aigüe myéloïde, expérimentalement en occident et en routine en Chine, son pays d’origine. Cet anticancéreux et l’un de ses congénères l’harringtonine (HA) 1a sont également utilisés avec une certaine efficacité dans d’autres hématosarcomes tels que par exemple, le syndrome myélodysplasique et la maladie de Vaquez (Polycytemia Vera). Dans la plupart des cancers (tumeurs solides), cet inhibiteur de synthèse des protéines n’a pas donné jusqu’à présent de résultats probants. Cependant, les études cliniques le concernant remontent pour la plupart à un époque où la toxicité, due à la qualité médiocre de ce produit, n’avait pas encore été maîtrisée. Parmi ces études, la réponse aux tumeurs mammaires en général, tant in vitro qu’in vivo, avaient été médiocre.
La mise au point de nouvelles technologies tant de synthèse que de purification a sensiblement changé cette situation : la médecine dispose maintenant et ce, en quantités illimitées, de versions très pures hémi-synthétique ou naturelles de ce produit. Une version sous forme de sels organiques cristallins (par exemple 3) aisément purifiable et directement soluble en milieux aqueux a même été décrite tout récemment.
Le cancer du sein « triple-négatif » (CSTN) est caractérisé par l’absence des 3 seuls récepteurs qui permettent actuellement le traitement ciblé de ce cancer : récepteur aux œstrogènes, récepteur à la progestérone et Human Epidermal growth factor Receptor 2 (HER2). Ainsi, le traitement des CSTN, dont la plupart sont des cancers agressifs, repose sur la chimiothérapie pré-opératoire, dite néoadjuvante (CTNA), basée sur la combinaison standard « anthracycline + taxane ». La disparition des cellules tumorales invasives dans le sein et les ganglions (appelée réponse histologique complète, RCH), après ce traitement, est associée à une survie prolongée des patientes. Néanmoins, la RCH est observée chez seulement 20 à 35% des patientes [1], La présence de la tumeur résiduelle (réponse histologique incomplète) après la CTNA comporte un risque important de développement des métastases viscérales (cerveau, poumon, foie). La survie des patientes ayant un CSTN métastatique est seulement de 12 à 18 mois [2], car durant cette phase la maladie présente une résistance augmentée à l’arsenal thérapeutique actuel.
II est donc urgent de trouver de nouvelles approches thérapeutiques pour le CSTN, à la fois en situation néoadjuvante et en situation métastatique.
L’axe majeur de la survie cellulaire, la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR, se trouve suractivée dans 50-70% des CSTN, à cause d’altérations présentes dans les gènes pour PTEN, PI3K et/ou AKT [2,3], L’un des résultats finaux de cette suractivation est l’augmentation de la traduction des ARN, ou l’augmentation de la synthèse des protéines, comme indiqué sur la Figure 1. La synthèse augmentée des protéines est la base d’au moins 3 des « Hallmarks of Cancer », notamment pour la résistance à la mort cellulaire, l’invasion/métastase et la néoangiogénèse (Figure 2.).
Les inhibiteurs de nombreuses molécules appartenant à l’axe PI3K-AKT-mTOR sont en développement pour les différents cancers mais, jusqu’à présent, aucun n’est intégré dans le traitement du CSTN. Ces inhibiteurs démontrent souvent un effet anticancéreux temporaire, suivi du développement de la résistance. De plus, ces inhibiteurs montrent souvent une importante toxicité in vivo, limitant leur utilisation en clinique.
L’HHT en tant qu’inhibiteur de synthèse des protéines se fixe sur site A de l’unité 60S des ribosomes, inhibe l’accès de l’ARN-t et empêche la formation de la 1ère liaison peptidique de la chaîne protéique naissante. Ainsi ΙΉΗΤ est un inhibiteur de la synthèse des protéines ou inhibiteur de la traduction d’ARN [4,5],
BREVE DESCRIPTION DE L’INVENTION
La présente invention a révélé, de façon surprenante, une activité significative des harringtonines sur des souches de cancers mammaires non traitables jusqu’à présent et en particulier des cancers dits triples négatifs.
Au sens de la présente invention, le cancer du sein « triple-négatif » (CSTN) est caractérisé par l’absence des 3 seuls récepteurs qui permettent actuellement le traitement ciblé de ce cancer : récepteur aux oestrogènes, récepteur à la progestérone et Human Epidermal growth factor Receptor 2 (HER2).
En sachant qu’une grande partie des CSTN peut présenter une synthèse des protéines augmentée, en raison des anomalies de l’axe PI3K-Akt-mTOR, les inventeurs ont mis en évidence l’efficacité et le mécanisme d’action des harringtonines sur les lignées cellulaires de CSTN.
La présente invention a donc pour objet l’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, pour utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer du sein, notamment le cancer du sein « triple-négatif » (CSTN).
La présente invention a également pour objet l’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, pour utilisation comme inhibiteurs de la prolifération des lignées cellulaires cancéreuses NF1, TP53, CAL-51, MDA-MB-157, MDA-MB-468 et/ou MDA-MB-231, de préférence CAL-51, MDA-MB-157, MDA-MB-468 et/ou MDA-MB-231.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif l’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer du sein, notamment le cancer du sein est le cancer du sein « triple-négatif » (CSTN).
La présente invention a également pour objet un kit comprenant :
a) une première composition comprenant à titre de principe actif l’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, et
b) une deuxième composition comprenant un agent thérapeutique supplémentaire, notamment utile dans un traitement contre le cancer, typiquement choisi parmi le groupe constitué d’un agent chimiothérapeutique ou antiprolifératif, en tant que produit de combinaison pour utilisation séparée, concomitante ou étalée dans le temps pour utilisation pour le traitement du cancer du sein, notamment le cancer du sein triple négatif (CSTN).
DEFINITIONS
L’homoharringtonine a pour formule :
Figure FR3056108A1_D0004
HO
Dans le domaine du cancer, la définition du terme « cytotoxicité » est la toxicité pour des cellules tumorales en culture; la définition du terme « Antitumeur » est l’activité « in vivo » dans des systèmes expérimentaux ; et le terme « antinéoplastique » ou « anticancer » est réservé aux données obtenues lors d’essais cliniques.
La molécule (1a) est le premier ester de céphatotaxine isolé de cephalotaxus harringtonia.
Le préfixe “homo” dans « homoharringtonine » signifie que la molécule 1b contient un atome de carbone de plus que l’harringtonine (molécule 1a) dans sa chaîne latérale, aussi appelée omacetaxine (D.C.I.) en tant qu’ingrédient pharmaceutique actif.
Le préfixe “nor” dans “norharringtonine” signifie que la molécule 1c contient un atome de mois que l’harringtonine (molécule 1a) dans sa chaîne latérale.
Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
Dans la présente invention, l’expression « composition pharmaceutique » désigne toute composition consistant en une dose efficace d’un composé de l’invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. De tels excipients sont sélectionnés, en fonction de la forme pharmaceutique et de la méthode désirée d’administration, à partir des excipients usuellement connus par l’homme du métier.
On entend désigner par « sels pharmaceutiquement acceptables » d’un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l’activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :
(1) les hydrates et les solvatés, (2) les sels d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptable formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables tels que l’acide chlorhydrique, l’acide bromhydrique, l’acide sulfurique, l’acide nitrique, l’acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l’acide acétique, l’acide benzènesulfonique, l’acide benzoïque, l’acide camphresulfonique, l’acide citrique, l’acide éthane-sulfonique, l’acide fumarique, l’acide glucoheptonique, l’acide gluconique, l’acide glutamique, l’acide glycolique, l’acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l’acide lactique, l’acide maléique, l’acide malique, l’acide mandélique, l’acide méthanesulfonique, l’acide muconique, l’acide 2naphtalènesulfonique, l’acide propionique, l’acide salicylique, l’acide succinique, l’acide dibenzoyl-L-tartrique, l’acide tartrique, l’acide p-toluènesulfonique, l’acide triméthylacétique, l’acide trifluoroacétique et similaires, ou (3) les sels d’addition de base pharmaceutiquement acceptable formés lorsqu’un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l’éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l’hydroxyde d’aluminium, l’hydroxyde de calcium, l’hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l’hydroxyde de sodium.
Dans la présente invention, l’expression « traitement » s’applique à tous types d’animaux, de préférence aux mammifères, et plus préférentiellement aux humains. Dans le cas du traitement d’un animal non humain, l’expression référera à un traitement vétérinaire. Toutefois, dans la présente invention on s’intéresse essentiellement au traitement du cancer du sein chez la femme.
DESCRIPTION DETAILLEE
La présente invention concerne donc l’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, pour utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer du sein, notamment le cancer du sein « triple-négatif » (CSTN).
De préférence, la présente invention concerne l’homoharringtonine pour utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer du sein, notamment le cancer du sein « triple-négatif » (CSTN).
L’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, de préférence l’homoharringtonine, notamment sous forme de sel, avantageusement de sel cristallin, sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération des lignées cellulaires cancéreuses NF1, TP53, CAL-51, M DA-MB-157, MDA-MB-468 et/ou MDA-MB-231, de préférence CAL-51, MDA-MB157, MDA-MB-468 et/ou MDA-MB-231.
L’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, de préférence l’homoharringtonine, notamment sous forme de sel, avantageusement de sel cristallin, peuvent être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif
L’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, de préférence l’homoharringtonine, notamment sous forme de sel, avantageusement de sel cristallin, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant L’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, de préférence l’homoharringtonine, notamment sous forme de sel, avantageusement de sel cristallin, en tant que principe actif, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d’administration souhaité parmi les excipients habituels qui sont connus de l’homme du métier.
L’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, de préférence l’homoharringtonine, notamment sous forme de sel, avantageusement de sel cristallin, ou les compositions de l’invention sont donc utiles pour le traitement ou la prévention du cancer du sein, notamment le cancer du sein « triple-négatif » (CSTN).
Avantageusement, l’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1 sont sous forme de sels, tels que des sels minéraux ou organiques, de préférence cristallins. De tels sels sont par exemple obtenus comme décrits dans la demande WO 2015/101628. Des exemples de sels sont notamment les sels d’addition avec les acides fumarique, malique, lactique, tartrique, citramalique, itaconique, succinique, maléique, malonique, tartronique, citrique, salicylique et chlorhydrique.
L’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, de préférence l’homoharringtonine, notamment sous forme de sel, avantageusement de sel cristallin, peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec un agent thérapeutique supplémentaire, notamment utile dans un traitement contre le cancer, typiquement choisi parmi le groupe constitué d’un agent chimiothérapeutique ou antiprolifératif, un agent anti-inflammatoire, un agent immunomodulateur ou immunosuppresseur, un agent pour le traitement d'un trouble neurologique, un agent pour traiter une maladie cardiovasculaire, un agent pour le traitement de troubles osseux destructifs, un agent pour traiter une maladie du foie, un agent anti-viral, un agent pour traiter des troubles sanguins, un agent pour le traitement du diabète, un agent pour le traitement de troubles d'immunodéficience et d’un agent pour le traitement de la douleur.
La présente invention concerne donc également un kit comprenant :
a) une première composition comprenant l’harringtonine, l’homoharringtonine et ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, de préférence l’homoharringtonine, notamment sous forme de sel, avantageusement de sel cristallin, en tant que principe actif, et un excipient pharmaceutiquement acceptable, et
b) une deuxième composition comprenant un agent thérapeutique supplémentaire, notamment utile dans un traitement contre le cancer, typiquement choisi parmi le groupe constitué d’un agent chimiothérapeutique ou antiprolifératif, en tant que produit de combinaison pour utilisation séparée, concomitante ou étalée dans le temps. Ledit kit est utile en tant que médicament, en particulier pour traiter le cancer du sein, notamment le cancer du sein triple négatif (CSTN).
Les compositions pharmaceutiques selon l’invention peuvent être administrées par voie parentérale, telle que par voie intraveineuse, intraartérielle, intrathécale, intrtumaroale ou intradermique, ou par voie topique, orale ou nasale.
Les formes administrables par voie parentérale incluent les suspensions aqueuses, les solutions salines isotoniques ou les solutions stériles et injectables qui peuvent contenir des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles. Les formes administrables par voie orale incluent les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les solutions et suspensions orales. Les formes administrables par voie nasale incluent les aérosols. Les formes administrables par voie topique incluent les patchs, les gels, les crèmes, les pommades, les lotions, les sprays, les collyres.
De préférence, les composés ou compositions de l’invention sont administrés par voie orale ou parentérale (notamment sous-cutanée ou intraveineuse).
La dose efficace d’un composé de l’invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d’administration choisie, le poids, l’âge, le sexe, l’état d’avancement de la pathologie à traiter et la sensibilité de l’individu à traiter. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement du cancer du sein, notamment le cancer du sein triple négatif (CSTN), qui comprend l’administration, à un patient en ayant besoin, d’une dose efficace d’harringtonine, homoharringtonine et/ou ses dérivés, notamment les composés de formule la à Ig tels que définis dans le tableau 1, de préférence d’homoharringtonine, notamment sous forme de sel, avantageusement de sel cristallin, ou d’une composition selon l’invention, de préférence par voie parentérale (notamment sous-cutanée ou intraveineuse) ou voie orale.
DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1. Schéma représentant la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR.
Figure 2. Schéma représentant les mécanismes mis en oeuvre par les cellules cancéreuses qui permettent leur résistance et leur prolifération.
Figure 3. Inhibition de la prolifération cellulaire par ΙΉΗΤ Axe X : concentration (nM) ; axe Y : fraction viable (Fv = % de cellules viables). L’HHT a réduit de façon significative, et après seulement 24h, la prolifération de 3 lignées sur 4 analysées (IC50 15.9-21.3 nM). Un effet comparable, sur MDA-MB-231, a été observé à concentrations plus élevées (IC50 80.5 nM). De plus, en prolongeant le temps d’incubation, l’inhibition de la prolifération de MDA-MB-231 a été significativement augmentée (Fv à 50nM : 58.1 ±14.5% vs 25.9±2.4%, 24h vs. 72h resp., p<0.01 ; Fv à 100nM : 41.7±13.3% vs. 18.7±4.8%, 24h vs. 72h resp., p<0.01). L’effet de ΙΉΗΤ sur la prolifération de CAL-51, MDA-MB-468 ou MDA-MB-157 a été indépendant du temps d’incubation, quelles que soient les concentrations (p>0.05).
Figure 4. Effet de ΙΉΗΤ sur le cycle cellulaire. Après 48h d’exposition à des concentrations croissantes d’HHT, l’accumulation de cellules CAL-51 et MDA-MB-157 en phase S et G0/G1 a été observée dès 20 nM et 50 nM, respectivement. Les cellules MDA-MB-468 ou MDA-MB-231 ont été arrêtées en phase G2/M par 20 nM ou 50 nM d’HHT, et en phase S par 100 nM du produit.
Figure 5. Effet de ΙΉΗΤ sur l’apoptose. L’HHT a induit l’apoptose des cellules CAL-51, MDA-MB-468 et MDA-MB-157 de façon dépendante de concentration et du temps, tandis que dans les cellules de MDA-MB-231 il n’a pas été observé d’apoptose significative, quelle que soit la concentration de ΙΉΗΤ ou le temps d’incubation.
Figure 6. Effet de ΙΉΗΤ sur l’expression des protéines régulatrices de l’apoptose. Les tests ont été conduits à une concentration de 100 nM de H HT. Comme déjà publié dans le cas des cellules leucémiques [8], ΙΉΗΤ induit, dans toutes lignées analysées sauf MDA-MB-231, une baisse très rapide et forte du taux de Mcl-1, l’une des protéines-clés anti-apoptotiques. Le même effet a été observé pour Bcl-2, dans la lignée MDA-MB-468, et pour la survivine, dans CAL-51. La réduction du taux de XIAP a été plus modeste et s’est produite plus tardivement. La réduction du taux de Mcl-1 a été observée avant la réduction du taux de PARP1 totale (PARP1-t) ou de la caspase3 totale (caspase 3-t), et avant l’apparition de PARP-1 clivée, produite lors de ίο l’apoptose. Nous concluons que ΙΉΗΤ induit l’apoptose des cellules CAL-51, MDA-MB468 et M DA-MB-157 en passant par la réduction du taux des protéines antiapoptotiques, probablement par l’inhibition de leur synthèse. Par contre, aucun effet de ΙΉΗΤ sur le taux de ces protéines n’a pas été observé dans la lignée MDA-MB-231, ce qui corresponde à l’absence d’apoptose de cette lignée.
EXEMPLES
L’invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants, qui sont donnés à titre purement illustratifs et ne devraient pas être interprétés comme limitant la portée de la présente invention.
Exemple 1 : méthode d’étude
Lignées cellulaires : CAL-51 (PIK3CA muté) et MDA-MB-157 (sans altération génomique apparente de l’axe PI3K-AKT-mTOR ; NF1, TP53 mutés) ont été cultivées dans du DMEM+10%SVF+200pg/ml de gentamycine, en atmosphère humidifiée, à 5% de CO2. MDA-MB-468 (PTEN, RB1, SMAD4, TP53 mutés, EGFR/ERBB1 amplifié) et MDA-MB-231 (hautement métastatique, sans altération de PI3K-Akt-mTOR ; KRAS, BRAF, CDKN2A, PDGFRA, NF2, TP53 mutés) ont été cultivées dans le milieu de Liebowitz+10% SVF+200pg/ml de gentamycine, en atmosphère dépourvue de CO2. Médicament : L’HHT commercial (Sigma-Aldrich), purifié par recristallisation selon la technique de Liu [7], a été fourni gracieusement par LeukePharma (Houston, TX, USA). La solution-mère de citrate d’HHT à 20 mM a été obtenue par dissolution dans de l’acide citrique (Sigma-Aldrich), en quantité équimolaire ou bien par dissolution direct du sel d’homoharringtonine cristallin dans l’eau purifiée stérile.. Les dilutions suivantes de cette solution mère ont été réalisées à l’aide de tampon PBS stérile. L’ensemble des solutions a été conservé à -80°C.
Viabilité cellulaire : Les cellules ont été ensemencées dans les plaques de 96 puits à la concentration de 5000 cellules/puits (3.3 x 104/ml) pour les lignées MDA-MB-, et à la concentration de 1000 cellules/puits (6.6x10 3/ml) pour CAL-51. Après 24h de repos, à la confluence de 50-60%, les cellules ont été traitées par des concentrations croissantes d’HHT pendant 24h, 48h et 72h. Après lavage 2 fois au PBS stérile et repos de 48h, les cellules ont été fixées à l’acide trichloracétique. Après le rajout de sulforhodamine blue (SRB), l’absorbance a été mesurée à 540 nm (photomètre de plaques Multiskan™ FC, Thermo Scientific). Les IC50 ont été calculées par CompuSyn (Chou &Talalay, ComboSyn Inc., Paramus, NJ, USA).
Cycle cellulaire et apoptose : Le nombre de cellules en différentes phase du cycle cellulaire ou en apoptose a été déterminé par cytométrie en flux, en utilisant FITC Annexin V Apoptosis Détection Kit I (BD Biosciences) et en suivant les recommandations du fabricant. En bref, 3x104 cellules de chaque lignée ont été ensemencées dans des plaques à 6 puits et, après repos de 24h, traitées par des concentrations croissantes d’HHT pendant 6 à 72h, puis lavées et incubées avec de l’iodure de propidium et/ou avec du FITC annexine V). La fluorescence a été mesurée à l’aide d’un cytofluoromètre BD LSH II (BD Biosciences).
Western blot : 5x105 cellules, dans 10 ml de milieu, ont été ensemencées dans les boites de Pétri de 100 mm. Après 24h de repos, les cellules ont été incubées avec 100 nM d’HHT pendant différents temps, échelonnés de 2h et 48h. Ensuite, les cellules ont été lavées et lysées directement dans les boites (sans détachement par trypsinisation) à l’aide de tampon RIPA (Pierce-ThermoScientific), contenant un mélange d’inhibiteurs de protéases (Sigma). La concentration en protéines a été déterminée par la méthode de Bradford. L’électrophorèse des protéines a été réalisée en gels de polyacrylamide à 12-15%. Après transfert sur la membrane de PVDF, la révélation a été effectuée par ECL Plus (Amersham).
Exemple 2
A l’aide des méthodes décrites dans l’exemple 1, l’homoharringtonine 1b a été testée sur la lignée CAL-51 (PIK3CA muté).
Exemple 3
A l’aide des méthodes décrites dans l’exemple 1, l’harringtonine 1a a été testée sur la lignée CAL-51 (PIK3CA muté).
Exemple 4
A l’aide des méthodes décrites dans l’exemple 1, l’homoharringtonine 1b a été testée sur la lignée MDA-MB-157.
Exemple 5
A l’aide des méthodes décrites dans l’exemple 1, l’homoharringtonine 1b a été testée sur la lignée NF1.
Exemple 6
A l’aide des méthodes décrites dans l’exemple 1, l’homoharringtonine 1b a été testée sur la lignée TP53.
Exemple 7
A l’aide des méthodes décrites dans l’exemple 1, l’homoharringtonine 1b a été testée sur la lignée MDA-MB-458.
Exemple 8
A l’aide des méthodes décrites dans l’exemple 1, l’homoharringtonine 1b a été testée sur la lignée MDA-MB-231.
Conclusion
Les résultats obtenus dans les exemples 2 à 8 sont décrits dans les figures 3 à 6.
Cette étude est la première à démontrer que ΙΉΗΤ induit in vitro l’apoptose et/ou la cytostase des lignées cellulaires du CSTN. Le mécanisme d’action probable de ΙΉΗΤ est l’inhibition de la synthèse des protéines anti-apoptotiques à demi-vie courte, comme Mcl-1, Bcl-2 et/ou la survivine. Ainsi, le retrait du frein anti-apoptotique déclenche rapidement l’apoptose des cellules hautement sensibles à ΙΉΗΤ. Cet effet peut potentialiser l’action apoptotique des anti-cancéreux actuellement utilisés dans le traitement du CSTN. Les études des associations de ΙΉΗΤ et de tels médicaments sont en cours.
Références
PMID siginfie “Pub Med Identifier”, et représente le numéro de reference de l’article sur la base de donnée “PubMed”.
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Claims (10)

  1. REVENDICATIONS
    1. Homoharringtonine pour utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer du sein.
  2. 2. Homoharringtonine pour utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le cancer du sein est le cancer du sein « triple-négatif » (CSTN).
  3. 3. Homoharringtonine pour utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l’homoharringtonine est sous forme de sel.
  4. 4. Homoharringtonine pour utilisation comme inhibiteurs de la prolifération des lignées cellulaires cancéreuses NF1, TP53, CAL-51, MDA-MB-157, MDA-MB-468 et/ou MDAMB-231, de préférence CAL-51, MDA-MB-157, MDA-MB-468 et/ou MDA-MB-231.
  5. 5. Homoharringtonine pour utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que l’homoharringtonine est sous forme de sel.
  6. 6. Homoharringtonine pour utilisation selon la revendication 3 ou 5, caractérisée en ce que le sel d’homoharringtonine est un sel d’addition avec l’acide fumarique, malique, lactique, tartrique, citramalique, itaconique, succinique, maléique, malonique, tartronique, citrique, salicylique et chlorhydrique.
  7. 7. Composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif l’homoharringtonine, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer du sein, notamment le cancer du sein est le cancer du sein « triple-négatif » (CSTN).
  8. 8. Composition pharmaceutique pour utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que l’homoharringtonine est sous forme de sel, notamment un sel d’addition avec l’acide fumarique, malique, lactique, tartrique, citramalique, itaconique, succinique, maléique, malonique, tartronique, citrique, salicylique et chlorhydrique.
  9. 9. Kit comprenant :
    a) une première composition comprenant à titre de principe actif l’homoharringtonine, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, et
    b) une deuxième composition comprenant un agent thérapeutique 5 supplémentaire, notamment utile dans un traitement contre le cancer, typiquement choisi parmi le groupe constitué d’un agent chimiothérapeutique ou antiprolifératif, en tant que produit de combinaison pour utilisation séparée, concomitante ou étalée dans le temps pour utilisation pour le traitement du cancer du sein, notamment le cancer du sein triple négatif (CSTN).
    io
  10. 10. Kit pour utilisation selon la revendication 9, caractérisé en ce que l’homoharringtonine est sous forme de sel, notamment un sel d’addition avec l’acide fumarique, malique, lactique, tartrique, citramalique, itaconique, succinique, maléique, malonique, tartronique, citrique, salicylique et chlorhydrique.
    1/6
    GF
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