JP2017535608A - 癌標的化薬物ビヒクルとしてのリン脂質エーテル類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、脳腫瘍細胞を含む癌細胞および癌幹細胞を標的化しうる治療用化合物に関する。本発明はまた、癌を治療し転移および再発を予防するために十分な持続期間にわたって十分な量で、脳腫瘍細胞を含む癌細胞および癌幹細胞により捕捉され保持されうる治療用化合物に関する。
[式中、
Aは、少なくとも1つの式(I)
Wは、アリール、C1−C6アルキル、アルケニル、場合により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいC3−C6ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、RはHまたはアルキルであり、mは12から24の整数であり;
Bは、リンカー化合物、好ましくは、結合、または式(IV)、Y−(CH2)n−Z (IV)の化合物であり、
YはAに結合しており、
ZはDに結合しており、
Yは、結合、O、NH、C=O、NHSO2OおよびOC(=O)Oからなる群から選択され、
Zは、O、NH、C=O、C(=O)O、C(=O)NH、SO2、OC(=O)OCH2および−S−S−からなる群から選択され、
nは0から6の整数であり;ならびに
Dは抗癌薬であり、
A:Dの比は1:2から2:1である]
の治療用化合物に関する。
Wは、アリール、C1−C6アルキル、アルケニル、場合により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいC3−C6ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
RはHまたはアルキルであり;
mは12から24の整数である;
Yは、結合、O、NH、C=O、NHSO2OおよびOC(=O)Oからなる群から選択され;
Zは、O、NH、C=O、C(=O)O、C(=O)NH、SO2、OC(=O)OCH2および−S−S−からなる群から選択され;
nは0から6の整数であり;
Dは抗癌薬であり;
Bは、場合により、AとDと間の結合であってもよい]
およびそれらの組合せからなる群から選択される、式A−B−Dの治療用化合物に関する。
[式中、
Aは式(I)の化合物であり、Wは、C1アルキル、
Bは、結合、および式(IV)、Y−(CH2)n−Z (IV)の化合物から選択されるリンカー化合物であり、nは0から6の整数であり、YはAに結合しており、ZはDに結合しており、Yは、結合およびC=Oからなる群から選択され、Zは、NH、C=O、C(=O)NHおよびC(=O)Oからなる群から選択され;
Dは、パクリタキセル(paclitaxel)、イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(topotecan)、ゲムシタビン(gemcitabine)、シスプラチン(cisplatin)、ゲルダナマイシン(geldanamycin)およびメルタンシン(mertansine)からなる群から選択される]
の治療用化合物に関する。
[式中、
Aは式(I)の化合物であり、Wは
Bは式(IV)の化合物であり、YはC=Oであり、ZはC=O、C(=O)NHまたはC(=O)Oであり、nは3または4であり;
Dはパクリタキセルであり;
A:Dの比は1:1である]
の治療用化合物に関する。
[式中、
Aは式(I)の化合物であり、Wは
Bは結合または式(IV)の化合物であり、YはC=Oであり、ZはNHであり、nは1または3であり;
Dはゲルダナマイシンであり;
A:Dの比は1:1である]
の治療用化合物に関する。
[式中、
Aは式(I)の化合物であり、Wは
定義
本明細書中で用いる「治療」なる語は、癌の進行または再発を低減、抑制および阻害することを含む予防的および障害弛張性(disorder remittent)治療を含む。本明細書中で用いる「低減」、「抑制」および「阻害」なる語は、低下または減少の、それらの一般的に理解されている意味を有する。本明細書中で用いる「進行」なる語は範囲または重症度における増加、増進、成長または悪化を意味する。本明細書中で用いる「再発」および「再発性」なる語は寛解後の疾患の戻りを意味する。
本発明に有用な薬物運搬ビヒクルには、式
式(I)
の化合物、あるいはそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。
Y−(CH2)n−Z (IV)
[式中、
YはAに結合しており、
ZはDに結合しており、
Yは、結合、O、NH、C=O、NHSO2OおよびOC(=O)Oからなる群から選択され、
Zは、O、NH、C=O、C(=O)O、C(=O)NH、SO2、OC(=O)OCH2および−S−S−からなる群から選択され、
nは0から6の整数である]
の化合物である。
もう1つの態様において、本発明は、本発明の化合物と1以上の医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。好ましい態様においては、該医薬組成物はKolliphor(R)EL(KolliphorはBASF SEの登録商標である)を含有しない。Kolliphor(R)ELは以前はCremophor(R)EL(CremophorはBASF SEの登録商標である)として公知であった。
パクリタキセル−CLR1404コンジュゲート
本発明の1つの実施形態においては、治療用化合物は、ジカルボン酸リンカーによりCLR1404コア化合物に連結されたパクリタキセルであり、該ジカルボン酸リンカーはアミド結合を介してCLR1404コア化合物に、および2’−OH基におけるエステル結合を介してパクリタキセルに結合している。
本発明の1つの実施形態においては、治療用化合物は、ジカルボン酸リンカーによりCLR1404化合物に連結されたイリノテカンであり、該ジカルボン酸リンカーはカルボナートまたはカルバマート結合を介してCLR1404コア化合物に、およびエステル結合を介してイリノテカンに結合している。
本発明の1つの実施形態においては、治療用化合物は、カルボニルリンカーによりC18アルキルホスホコリン化合物に連結されたイリノテカンであり、該カルボニルリンカーは炭素−炭素結合を介してC18アルキルホスホコリン化合物に、およびエステル結合を介してイリノテカンに結合している。
本発明の1つの実施形態においては、治療用化合物は、非加水分解性フェニルエーテルによりCLR1404コア化合物に連結されたトポテカンである。
本発明の1つの実施形態においては、治療用化合物は、カルボニルリンカーにより2つのC18アルキルホスホコリン化合物に連結されたゲムシタビンであり、該カルボニルリンカーは炭素−炭素結合を介してC18アルキルホスホコリン化合物に、およびエステル結合を介してゲムシタビンに結合している。
本発明の1つの実施形態においては、治療用化合物は、CLR1404コア化合物に直接連結されたシスプラチンである。
本発明の1つの実施形態においては、治療用化合物は、CLR1404コア化合物に直接連結されたゲルダナマイシンである。
本発明のもう1つの実施形態においては、治療用化合物は、マレイミドリンカーによりCLR1404コア化合物に連結されたメルタンシンであり、該マレイミドリンカーはアミド結合を介してCLR1404コア化合物に、および炭素−硫黄結合を介してメルタンシンに結合している。
A.CLR1401アジドの合成
18−(p−ヨードフェニル)オクタデシルホスホコリン(4.01g,6.3mmol)、アジ化ナトリウム(818mg,12.6mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(140mg,0.71mmol)を反応容器内の脱気エタノール(28ml)および水(12ml)の混合物に溶解した。ヨウ化銅(I)(120mg,0.63mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.1ml,0.94mmol)を反応混合物に加えた。反応容器を密閉し、混合物を80℃で45分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(60ml)を加え、混合物を空気に開放し、30分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、クロロホルム(80ml)およびメタノール(52ml)を加え、振とうにより抽出を行った。クロロホルム層を除去し、抽出を繰返した(2×80mLのクロロホルム)。合わせたクロロホルム抽出物を0.01N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をクロロホルム(4ml)に溶解し、アセトン(170ml)を撹拌しながらゆっくりと加えた。混合物を30分間撹拌し、濾過した。生成物をフィルター上でアセトンで濯ぎ、高真空下で乾燥させて、3.31g(95%)の18−(p−アジドフェニル)オクタデシルホスホコリンを得た。
18−(p−アジドフェニル)オクタデシルホスホコリン(3.116g)をパール(Parr)圧力ボトルに入れ、メタノール(30ml)および触媒の10% Pd/C(100mg)を加えた。水素化反応を24時間、振とうしながら水素圧(55psi)下で行った。ボトルを減圧し、クロロホルムおよびメタノールを加えて、幾らかの沈殿反応生成物を溶解し、混合物を濾過して触媒を除去した。濾液を蒸発乾固し、残留物を加温クロロホルム−メタノール(1:1)混合物(10ml)に溶解した。加熱アセトン(150ml)を撹拌しながらゆっくりと加え、混合物を撹拌しながら室温に冷却し、濾過した。生成物をフィルター上でアセトンで濯ぎ、高真空下で乾燥させた。18−(p−アミノフェニル)オクタデシルホスホコリンの収量:2.597g(87%)。
パクリタキセル(404mg,0.437mmol)およびグルタル酸無水物(67mg,0.588mmol)をクロロホルム(8ml)に溶解し、ピリジン(0.5ml)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を高真空下で1.5時間維持して、残留ピリジンを除去した。粗生成物を、クロロホルム−メタノール(98:2から95:5の勾配)中のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、452mg(99%)のパクリタキセル−2’−ヘミグルタラートを得た。
パクリタキセル−2’−ヘミグルタラート(947mg,0.978mmol)および18−(p−アミノフェニル)オクタデシルホスホコリン(492mg,0.934mmol)をクロロホルム(40ml)およびイソプロパノール(1.2ml)混合物に懸濁させた。この懸濁液に、トリエチルアミン(0.27ml,1.957mmol)およびCOMU(419mg,0.978mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、その時点までに、それは透明で均質になった。反応混合物を分離漏斗に移し、クロロホルム(40ml)、メタノール(80ml)および冷水(72ml)と混合した。クロロホルム層を除去し、抽出を繰返した(2×80mlのクロロホルム)で繰り返した。合わせたクロロホルム抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残った残留物を、クロロホルム−メタノール(9:1から5:5の勾配)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーおよびそれに続くクロロホルム−メタノール(65:25:4)での最終溶出により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を高真空下で乾燥させて、1.167g(85%)のCLR1601を得た。
18−(p−アミノフェニル)オクタデシルホスホコリン(76mg,0.144mmol)および4−N−BOC−アミノ酪酸(38mg,0.188mmol)をクロロホルム(5ml)およびイソプロパノール(0.15ml)に懸濁させ、ついでトリエチルアミン(0.05ml,0.38mmol)を加え、ついでCOMU(80mg、0.188mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、2mlの飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。クエンチした反応混合物を分離漏斗に移し、クロロホルム(36ml)、メタノール(40ml)および冷水(36ml)と混合した。クロロホルム層を除去し、抽出を繰返した(2×40mlのクロロホルム)。合わせたクロロホルム抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、クロロホルム−メタノール(9:1から5:5の勾配)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーおよびそれに続くクロロホルム−メタノール−水(65:25:4)での最終溶出により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を加温クロロホルム−メタノール混合物(1.5ml)に溶解し、アセトンで沈殿させた。生成物を濾過により集め、高真空下で乾燥させて白色粉末(100mg,97%)を得た。
18−[(4−N−BOC−アミノブチルアミド)フェニル]オクタデシルホスホコリン(98mg,0.138mmol)をクロロホルム(4ml)、メタノール(2ml)および濃HCl(0.2ml)の混合物に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで飽和NaHCO3水溶液(3ml)のゆっくりした添加によりクエンチした。クエンチした反応混合物を分離漏斗に移し、クロロホルム(40ml)、メタノール(40ml)および冷水(36ml)と混合した。クロロホルム層を除去し、抽出を繰返した(2×40mlのクロロホルム)。合わせたクロロホルム抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。生成物を、クロロホルム−メタノール(100:65)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーおよびそれに続くクロロホルム−メタノール−濃NH4OH(水性)(100:65:15)での最終溶出により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を高真空下で乾燥させて50mg(60%)の18−[p−(4−アミノブチルアミド)フェニル]オクタデシルホスホコリンを得た。
パクリタキセル(100mg,0.117mmol)をクロロホルム(4.5ml)に溶解し、8滴のピリジンを加え、溶液を氷浴内で冷却した。固体p−ニトロフェニルクロロホルマート(200mg,1mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温に加温し、24時間撹拌し、ついで水(1ml)でクエンチし、15分間撹拌した。混合物をクロロホルムで抽出し、抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗製ビス−2’,7−(p−ニトロフェニルカルボナート)パクリタキセルをクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラム上にローディングした。粗生成物をカラム内に72時間残して、2’位におけるp−ニトロフェニルカルボナートの加水分解を完了させた。カラムをジクロロメタン−酢酸エチル(98:2から90:10の勾配)で溶出した。溶媒の蒸発後、生成物をヘキサンで沈殿させ、高真空下で乾燥させて、63mg(53%)の7−(p−ニトロフェニルカルボナート)パクリタキセルを得た。Arpicco S.ら,Int J Pharm,2013,454,653−659を参照されたい。
7−(p−ニトロフェニルカルボナート)パクリタキセル(53mg,0.052mmol)および18−[p−(4−アミノブチルアミド)フェニル]オクタデシルホスホコリン(47mg,0.077mmol)をクロロホルム(2ml)およびピリジン(0.5ml)に懸濁させ、40℃で5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を、クロロホルム−メタノール(9:1から5:5の勾配)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーおよびそれに続くクロロホルム−メタノール−水(65:25:4)での最終溶出により精製した。溶媒の蒸発後、化合物を高真空下で乾燥させて67mg(86%)の固体CLR1602を得た。
18−(p−アミノフェニル)オクタデシルホスホコリン(760mg,1.443mmol)および5−ベンジルオキシ吉草酸(361mg,1.732mmol;Can J Chem,1992,70,1472−1445およびOrg Lett,2014,16,516−519に従い合成)をクロロホルム(25ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.3ml,2.164mmol)を加え、ついで固体COMU(741mg,1.732mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、完了後、それを分液漏斗内に移し、クロロホルム(54ml)、メタノール(80ml)および冷水(72ml)と混合した。クロロホルム層を除去し、抽出を繰返した(2×80mlのクロロホルム)。合わせたクロロホルム抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、クロロホルム−メタノール(9:1から5:5の勾配)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーおよびそれに続くクロロホルム−メタノール−水(65:25:3)での最終溶出により精製した。溶媒の蒸発および高真空下の乾燥の後、生成物を加温クロロホルム−メタノール混合物(3ml)に溶解し、加熱アセトン(75ml)を、撹拌しながらゆっくり加えた。混合物を、撹拌しながら室温に冷却し、濾過した。集めた生成物を高真空下で乾燥させて、18−[p−(5−ベンジルオキシ−バレルアミド)フェニル]オクタデシルホスホコリン(887mg,86%)を白色粉末として得た。
18−[p−(5−ベンジルオキシ−バレルアミド)フェニル]オクタデシルホスホコリン(868g)をメタノール(15ml)に溶解し、パール(Parr)圧力ボトル内に移し、10% Pd/C(75mg)触媒を加えた。水素化反応を24時間、振とうしながら水素圧(55psi)下で行った。ボトルを減圧し、混合物を濾過して触媒を除去した。濾液を蒸発乾固し、残留物を加温クロロホルム−メタノール混合物(3〜4ml)に溶解した。加熱アセトン(75ml)を、攪拌しながらゆっくりと加えた。混合物を、撹拌しながら室温に冷却し、濾過した。集めた生成物を高真空下で乾燥させて、18−[p−(5−ヒドロキシ−バレルアミド)フェニル]オクタデシルホスホコリン(718mg,95%)を白色粉末として得た。
18−[p−(5−ヒドロキシ−バレルアミド)フェニル]オクタデシルホスホコリン(40mg,0.064mmol)およびp−ニトロフェニルクロロホルマート(25mg,0.124mmol)をクロロホルム(3ml)に懸濁させ、ピリジン(0.2ml)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。p−ニトロフェニルクロロホルマート(15mg)を追加分を加え、撹拌を更に1.5時間継続した。TLC分析によると反応は完了していた。反応混合物を1mlの1N HClでクエンチし、クロロホルム(20ml)、メタノール(20ml)および冷水(15ml)で分液漏斗内に移した。抽出を繰返した(3×20mlのクロロホルム)。合わせたクロロホルム抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、クロロホルム−メタノール(9:1から5:5の勾配)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーおよびそれに続くクロロホルム−メタノール−水(65:25:4)での最終溶出により精製した。溶媒の蒸発およびアセトンでの沈殿の後、残留物を高真空下で乾燥させて、48mg(95%)の固体物質を得た。
パクリタキセル(46mg,0.054mmol)および18−[p−(5−(p−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ)バレルアミド)フェニル]オクタデシルホスホコリン(43mg,0.054mmol)を反応バイアル内のクロロホルム(2ml)およびピリジン(0.5ml)に懸濁させた。DMAP(8mg,0.065mmol)を加え、バイアルを密閉し、内容物を60℃で48時間攪拌した。パクリタキセルの追加量(20mg)を加え、反応物を60℃で更に48時間継続した。反応混合物を濃縮し、残留物を、クロロホルム−メタノール(9:1から5:5の勾配)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーおよびそれに続くクロロホルム−メタノール−水(65:25:2)および(65:25:4)での最終溶出により精製した。溶媒の蒸発および高真空下の乾燥はCLR1603(50mg,62%)を与えた。
CLR1401アミン(300mg,0.57mmol)を90℃でN,N−ジメチルアセトアミド(12ml)に溶解し、無水マレイン酸(61mg,0.627mmol)を一度に添加した。反応混合物を90℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、24時間撹拌した。アセトン(25ml)を、撹拌しながらゆっくりと加え、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、フィルター上でアセトンで濯ぎ、ついで高真空下で乾燥させた。収量:327mg(92%)。
CLR1401マレアミン酸(100mg,0.16mmol)をエタノール非含有クロロホルム(5ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.05ml,0.352mmol)およびCOMU(75mg,0.176mmol)を加えた。反応混合物を24時間撹拌し、ついで分離漏斗に移し、クロロホルム(40ml)、メタノール(40ml)および冷水(36ml)と混合した。クロロホルム層を除去し、抽出を繰返した(2×40mlのクロロホルム)。合わせたクロロホルム抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残った残留物を、クロロホルム−メタノール(9:1から5:5の勾配)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーおよびそれに続くクロロホルム−メタノール−水(65:25:4)での最終溶出により精製した。溶媒の蒸発後、生成物をアセトンで沈殿させ、集め、高真空下で乾燥させて、87mg(90%)のCLR1401マレイミドを得た。
CLR1401マレイミド(40mg,0.066mmol)およびメルタンシン(53mg,0.072mmol)をクロロホルム(1.7ml)とメタノール(0.4ml)との混合物に溶解した。トリエチルアミン(0.08ml)を加え、混合物を37℃で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、クロロホルム−メタノール(9:1から5:5の勾配)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーおよびそれに続くクロロホルム−メタノール−水(65:25:3)での最終溶出により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を高真空下で乾燥させて、62mg(70%)のCLR1608を得た。
材料および方法:
PC−3細胞を2μg/ml フィリピンIIIまたはビヒクルで15分間、前処理し、ついで洗浄し、2μCiの125I−CLR1404と共に1時間インキュベートした。培地を除去し、細胞を、0.1% ウシ血清アルブミンを含有するリン酸緩衝食塩水で洗浄し、トリプシン処理し、ついで2つのサンプルに分割し、DNA含量(細胞系特異的標準曲線と比較した場合のA280)およびガンマカウンター(Perkin Elmer)を使用する計数毎分の測定により細胞数を決定した。
コレステロールを捕捉し脂質ラフトを破壊する物質であるフィリピンIIIでのPC−3細胞の前処理は、未処理対照細胞と比較して約40%低い、125I−CLR1404の取り込みをもたらした(図1)。これは、CLR1404が癌細胞内への進入口として脂質ラフトを用いるという仮説を支持している。注目すべきことには、より高いフィリピンIII濃度は細胞毒性であり、したがって、完全な脂質ラフト除去(そしておそらくはCLR1404類似体の取り込みの完全な抑制)を実証することはできなかった。
材料および方法:
ヒト癌細胞系をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から購入した。それらは以下のものを包含していた:Caki−2(腎臓;明細胞癌)、HCT−116(結腸直腸癌);MES−SA/Dx5(子宮肉腫)[全ては、10% ウシ胎児血清(FBS)で補足されたMcCoy 5a培地内で維持される]、Ovcar−3(卵巣腺癌)[20% FBSで補足されたRPMI培地で維持される]、U87−MG(グリオーマ)[10% FBSで補足された最少必須培地内で維持される]、Mia Paca−2(膵臓癌)(10% FBSで補足されたダルベッコ改変イーグル培地内で維持される)、PC−3(前立腺癌)(10% FBSで補足されたF−12K培地内で維持される)、MDA−MB−231(三重陰性乳腺腺癌)(10% FBSで補足されたリーボビッツ培地内で維持される)、およびA549(非小細胞肺癌)(10% FBSで補足されたF−12培地内で維持される)。正常ヒト皮膚線維芽細胞をATCCから購入し、無血清キット(Fibroblast Growth Kit−Serum−Free PCS−201−040)で補足された線維芽細胞基礎培地PCS−201−030内で増殖させた。全ての培地(MDA−MB−231細胞系以外)はペニシリン(100U/ml)およびストレプトマイシン(100μg/ml)をも含有し、空気中、5% CO2で37℃で維持した。
材料および方法:
全ての動物を、University of Wisconsin Research Animal Resources Centerガイドラインに従い収容し、取り扱った。ラットC6グリオーマ細胞を、10% 熱不活性化FBS(BioWhittaker,Walkersville,MD)、100U/ml ペニシリンG、100mg/ml ストレプトマイシンおよび0.01M HEPES(Life Technologies,Gaithersburg,MD)で補足されたDMEM培地(Life Technologies,Gaithersburg,MD)内で増殖させた。既に記載されているとおりに(Cohen JDら,Intracranial C6 glioma model in adult Wistar−Furth rats.J Neuro Oncol 1990 8(1):95−6)、頭蓋内腫瘍移植を行った。簡潔に説明すると、1×106個のC6細胞を5mlの1.2% メチルセルロースに再懸濁させ、麻酔された雌Wistarラット(Harlan,Indianapolis,IN)の前頭葉に注射した。疑似手術動物には、腫瘍細胞を含有しない同等体積のメチルセルロースの頭蓋内注射を行った。
移植の10日後、頭蓋内腫瘍の存在をMRIにより確認した。簡潔に説明すると、麻酔されたラット(6匹)に2mlのガドジアミド(Gadodiamide)(Gd,Omniscan 287mg/ml,Nycomed,Princeton,NJ)を腹腔内投与し、10分後、1.5テスラ臨床MRシステム(GE Signa LX)とGEフェーズドアレイ四肢コイルを使用して、該ラットをイメージングした。NM404注射のために種々の腫瘍サイズを有する腫瘍含有ラットおよび疑似手術ラットを選択するために、各ラットの脳全体をカバーするT1加重(TR=500ms、TE=16.5ms)マルチスライスシーケンスを調べた。
NM404での初期イメージングの結果は直径3〜5mmの範囲の全てのグリオーマにおける顕著な取り込みおよび持続的保持を示した。正常脳組織における放射能は疑似手術対照動物においては最小であり(図4Aおよび4B)、一方、NM404はグリオーマにおいて強度に濃縮されていた。C6グリオーマ含有ラットにおける腫瘍対脳比(%注射用量/g)は、24、48および96時間において、それぞれ、10.5、12.2および6.7であった。これまでの細胞培養およびインビトロ動物モデル研究において観察されているとおり、NM401は代謝され、正常細胞からは排除されるらしいが、腫瘍細胞膜において代謝的に捕捉される。他の腫瘍モデルにおけるこれまでのオートラジオグラフィー実験は、正常組織または壊死組織ではなく生存可能な腫瘍細胞のみがNM404を蓄積しうることを示唆している。興味深いことに、数mmの直径を有する小さな腫瘍でさえもNM404投与後に検出された。これらの予備的知見は、CLR1404が小さな浸潤性腫瘍病巣の可視化にも有用でありうることを示唆している。
これまで調べられた全ての腫瘍モデルの場合と同様に、NM404は、この研究において評価されたC6−グリオーマによる選択的かつ持続的な保持を示した。
材料および方法:
全ての記載されている動物研究は、施設内動物管理使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)により承認された動物プロトコルに従い行った。約4から5週齢で16から18g(n=6)の雌無胸腺ヌードマウス(Hsd:Athymic Nude−Foxn1nuまたはCrl:NU−Foxn1nu,Charles River Laboratories)をヒト腫瘍異種移植研究に使用した。マウスをイソフランで麻酔し、100μlのダルベッコPBS(または、グリオーマ細胞の場合には、50mlのPBS)中の生存可能な腫瘍細胞を該マウスの右脇腹に皮下注射した。接種物のサイズは1×106(腎臓、卵巣、グリオーマ、膵臓、前立腺およびNSCLCモデルの場合)、2×106(結腸直腸および子宮モデルの場合)または3×106(乳房)であった。
60個の異なる自然発生、トランスジェニック、ヒトおよびげっ歯類悪性細胞系および腫瘍型の皮下および同所性異種移植片において放射性ヨウ素化124I−CLR1404を試験した。静脈内投与後、124I−CLR1404は、解剖学的位置には無関係にほとんど全ての原発性および転移性悪性腫瘍に局在していた。代表例はヒト(図5A〜5I)およびげっ歯類(図5J〜M)の両方の腫瘍のものである。
CLR1404は55/60個の異種移植片および自然発生げっ歯類モデルにおいては選択的かつ持続的な腫瘍保持を示しているが、それがヒトにおいて類似した腫瘍取り込みおよび保持特性を示すか否かを判定するために、医師支援INDがステージ4のヒトNSCLC患者における該物質の臨床評価を開始した。現在mでに、進行NSCLCを有する2名の患者を1mCi未満の131I−CLR1404の注射の後でイメージングした。血液および尿サンプルを所定時に集め、ガンマイメージングを投与後の幾つかの時点で行った。図6において見られるとおり、どちらの患者においても、CLR1404の有意な腫瘍取り込みおよび保持が原発性肺腫瘍において示された。その第1世代の先行体であるNM324で既に見出されている高い肝臓取り込み値と比較して、CLR1404では肝臓および腹部活性が遥かに低く、このことは、膵臓、結腸および前立腺を含む他の腹部の癌におけるこの物質の評価の実施可能性を示唆している。
ヨウ素−131標識CLR1404(1mCi/20μg)の静脈内注射の後、進行NSCLCを有する患者をGE MaxxusデュアルヘッドSPECTスキャナーで3、6、24、48、96時間ならびに7および11日の時点でスキャンした。薬物動態分析ならびに臨床血液額的、腎臓および肝臓生物分析のために血液および尿サンプルを集めた。
初期定性的イメージング結果は、ヨウ素−131標識CLR1404が、早くも注射の24時間後に、両側性肺腫瘤に明らかに局在し、11日間より長く、これらの腫瘍において選択的に保持されることを示している。更に、肝臓ならびに膀胱、腎臓および腸を含む下腹部におけるバックグラウンド放射能は、その先行体であるNM324で既に観察されているものより有意に低かった。いずれの患者においても有害反応は観察されなかった。
これらの予備的知見は、CLR1404が、げっ歯類モデルにおいて既に見出されているものに類似した腫瘍取り込みおよび保持特性をヒトNSCLCにおいて示すことを示唆している。この時点では僅か2名の患者に基づくものであるに過ぎないが、CLR1404は実際にヒト非小細胞肺癌に局在し、ヒト非小細胞肺癌において選択的かつ持続的な腫瘍保持を受けるようである。
材料および方法:
ヒトPET脳スキャンを、90分の動的収集シーケンス(2D、10分ごとに9フレーム、VIPリストモード・オン)を用いて約5mCiの124I−CLR1404の注射の後の複数の時点で64スライスPET/CTスキャナー(Discovery VCT,General Electric)で収集し、再構築した[Advantage WorkstationバージョンAW4.4,General Electric,30cm DFOV(表示視野),128×128,OSEM VUE Point,2回の反復、標準的なz軸、減衰補正および不感時間、散乱、および減衰補正を伴う10サブセット]。
124I−CLR1404 PET/CTを使用して、神経症状を伴わないNSCLC患者において予備的結果を得た。イメージングは、転移が強く疑われるこれまで未知であった3つの脳病変を示し、これらは後にガドリニウム増強MRIによって確認された(図7)。
悪性黒色腫を有する60歳女性における再発性脳転移。磁気共鳴(「MR」)(図8A)および124I−CLR1404 PETイメージ(図8B)ならびに右前頭鎌転移の腫瘍再発に関する定位放射線手術の8カ月後のイメージ(図8C)はCLR1404での異常活性の病巣を示している(矢印)。初期MRイメージング上の対応増強病巣は、考えられうる再発に対する放射線壊死と解釈された。後続のMRイメージングは、非特異的増強病変のサイズの更なる増加、およびそれに伴う、病変周囲の浮腫の増加を示しており、これは悪性腫瘍の再発を示す。これらの結果は、放射線手術に対して抵抗性であった癌細胞により124I−CLR1404が捕捉され、最終的に再発性腫瘍を確証したことを示している。
方法
MDA−MB−468(乳房)、NCI−H1299(肺)、NCI−H460(肺)、Capan−2(膵臓)、MiaPaCa−1(膵臓)、HT29(結腸直腸)、HCT116(結腸直腸)およびPC−3(前立腺)を含む癌細胞系を連続濃度のパクリタキセルおよびCLR1404−パクリタキセルコンジュゲート(すなわち、CLR1601、CLR1602およびCLR1603)で処理した。ついで該細胞系を細胞生存度に関して測定し、各処理に関するIC50として表した。
CLR1601およびCLR1603は、MDA−MB−468(乳房)、NCI−H1299(肺)、NCI−H460(肺)、Capan−2(膵臓)、MiaPaCa−1(膵臓)、HT29(結腸直腸)、HCT116(結腸直腸)およびPC−3(前立腺)癌細胞系のそれぞれの細胞生存度を低下させることが可能であった。それぞれ図9〜16を参照されたい。各パクリタキセル−1404コンジュゲート(すなわち、CLR1601およびCLR1603)およびパクリタキセルのIC50を表2に示す。CLR1602のIC50は示されていないが、CLR1602は非加水分解性であるため、CLR1602は癌細胞系の生存度を有意に低下させることができなかった。インビボにおいて、遊離パクリタキセルは、パクリタキセル取り込みの非特異的性質ゆえに、遥かに低い率で癌腫瘍細胞により取り込まれる。したがって、インビボにおいて、癌細胞死に必要なPLE−パクリタキセルコンジュゲートの量はパクリタキセルの場合と同等以下であるはずであり、非癌細胞に対する毒性の著しい低下をもたらしうる。
方法
フローサイトメトリーによるアネキシンVおよびPI(ホスファチジルイノシチド)染色を用いて、生細胞、初期アポトーシス細胞、後期アポトーシス細胞および壊死細胞の比率を決定した。簡潔に説明すると、細胞を細胞毒性物質で処理し、アネキシンV/PI標識キット(Life Technologies)で染色した。細胞をLSRIIフローサイトメーター(BD Biosciences)で分析した。表3〜9に示されているとおり、細胞を以下のものとして分類した:生(アネキシンV陰性、PI陰性)、初期アポトーシス(アネキシンV陽性、PI陰性)、後期アポトーシス(アネキシンV陽性、PI陽性)および壊死(アネキシンV陰性、PI陽性)。5μMのCLR1601で72時間処理されたMDA−MB−468細胞に関する代表的な散布図を図17に示す。アネキシンV(AlexaFluor 488に結合)がx軸上に示されており、PIがy軸上に示されている。左下の象限は生細胞を示し、左上の象限は壊死細胞を示し、右上の象限は後期アポトーシス細胞を示し、右下の象限は初期アポトーシス細胞を示す。この分析からはデブリが排除された。
三重陰性乳癌細胞系であるMDA−MB−468細胞をCLRコンジュゲート(CLR1601およびCLR1603)で72時間、そしてパクリタキセル(「PTX」)で24時間処理した。表3を参照されたい。MDA−MB−468細胞をまた、CLRコンジュゲート(CLR1606およびCLR1607)で72時間、そしてゲルダナマイシン(「GEL」)で48時間処理した。表4を参照されたい。PTXコンジュゲートの場合、細胞生存度は61.1%(薬物処理無し)から、1μM CLR1601、5μM CLR1601、1μM CLR1603、5μM CLR1603、100nM PTXおよび1μM PTXでの処理の後に、それぞれ17.0%、17.8%、22.2%、19.7%、53.8%および48.9%に低下した。表3を参照されたい。GELコンジュゲートの場合、細胞生存度は61.1%から、1μM CLR1606、10μM CLR1606、1μM CLR1607、10μM CLR1607および1μM GELでの処理の後に、それぞれ58.8%、42.7%、52.7%、56.9%および26.2%に低下した。表4を参照されたい。
Claims (12)
- リンカー化合物が結合、または式(IV):Y−(CH2)n−Z (IV)の化合物であり、
YはAに結合しており、
ZはDに結合しており、
Yは、結合、O、NH、C=O、NHSO2OおよびOC(=O)Oからなる群から選択され、
Zは、O、NH、C=O、C(=O)O、C(=O)NH、SO2、OC(=O)OCH2および−S−S−からなる群から選択され、
nは0から6の整数である、請求項1記載の治療用化合物。 - Aが式(I)の化合物であり、Wは、C1アルキル、
Bが、結合、および式(III):Y−(CH2)n−Z(III)の化合物から選択されるリンカー化合物であり、nは0から6の整数であり、YはAに結合しており、ZはDに結合しており、Yは、結合およびC=Oからなる群から選択され、Zは、NH、C=O、C(=O)NHおよびC(=O)Oからなる群から選択され、
Dが、パクリタキセル(paclitaxel)、イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(topotecan)、ゲムシタビン(gemcitabine)、シスプラチン(cisplatin)、ゲルダナマイシン(geldanamycin)およびメルタンシン(mertansine)からなる群から選択される、請求項1記載の治療用化合物。 - 請求項1、7または8の治療用化合物と1以上の医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 癌を有する対象に請求項1、7または8記載の治療用化合物の有効量を投与することを含む、癌の治療方法。
- 癌が癌幹細胞を含む、請求項10記載の方法。
- 癌が再発性である、請求項10記載の方法。
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