JP2022512826A - MetAP2阻害剤のバイオマーカーとその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年10月26日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/751,335号と2019年5月7日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/844,271号の優先権と恩恵を主張する。前記特許出願それぞれの内容はその全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
からなるグループから選択された1つの式によって表わすことができる。
本開示により、増殖性障害の少なくとも1つの症状を治療または改善する必要がある対象のその症状を治療または改善する方法として、少なくとも1つのMetAP2阻害剤を治療に有効な量で対象に投与することを含む方法が提供され、がんを有する対象の腫瘍内の、または腫瘍微小環境内の、または血漿中の、またはこれらの任意の組み合わせの中のIL-10、アルギナーゼ-1、骨髄由来サプレッサ細胞(MDSC)、制御性T細胞、レプチン、PD-1、PD-L1、CTLA-4、VEGF-C、IGF-1、bFGFの少なくとも1つの発現が低下する。好ましい1つの側面では、増殖性障害はがんである。がんとして、HR+/Her2-乳がん、トリプルネガティブ乳がん、Her2+乳がん、去勢抵抗性前立腺がん、食道癌、結腸直腸腺癌、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、膵臓腺癌、胆嚢がん、肝臓がん、腎明細胞がん、黒色腫、多発性骨髄腫のいずれか、またはこれらの組み合わせが可能である。対象として、太り過ぎまたは肥満の対象も可能である。対象は代謝障害を有している可能性があり、その中に含まれるのは、過剰な内臓脂肪、上昇したレプチンレベル、低下したアディポネクチンレベル、大きなレプチン対アディポネクチン比、上昇した絶食時インスリンレベル、慢性の炎症に付随する上昇した絶食時インスリン、高血糖症、上昇したHbA1c、またはこれらの組み合わせである。代謝障害は、低アディポネクチン、上昇したレプチン、上昇した絶食時インスリンのいずれか、またはこれらの組み合わせであることが好ましい。本開示の方法は、増殖性障害の少なくとも1つの症状を治療または改善することに加え、代謝障害の少なくとも1つの症状を治療または改善することも含むことができる。
いくつかの側面では、活性部分に対する改変は、切断されたときに断片がこの活性部分に付着したままになるような構造を有するリンカーを用いることによって実現される。断片は、分子量、疎水性、極性表面積、活性部分の電荷のうちの任意のものを変化させることができ、そのことにより、改変されていない活性部分と比べて標的細胞からの流出が減った改変された活性部分を生成させる。例えばMetAP2阻害剤を本明細書に記載されているリンカーを通じて活性部分にカップルさせると複合体が得られ、この複合体においてリンカーを切断すると、リンカーの断片が付着した活性部分(改変された活性部分)が生じる。本明細書に記載されているこの改変された活性部分は、改変されていない活性部分と比べて細胞からの流出が減っている可能性があるため、親小分子に対する効果がより優れていて、より優れた薬物動態プロファイルを有する改変された活性部分になる。
ニルアミノ}-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ-[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-エチルピロリジン-3-イルメチル)アミノ]-ベンゼンスルホニルアミノ}-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ-[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-エチル-2-オキソピペラジン-1-イルメチル)-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ]-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-エチルピペリジン-4-イルメチル)-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ]-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ-[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-エチルアゼチジン-3-イル)エチル]-4-フルオロベンゼンスルホニル-アミノ}-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-アミノ}-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-アザビシクロ-[2.2.2]オクト-3-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-アミノ}-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-エチルピロリジン-3-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-エチルピロリジン-3-イルアミノ)エチル]-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ}-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ-[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-エチルピロリジン-3-イル)アミノ]-ベンゼンスルホニルアミノ}-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ-[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-エチルピロリジン-3-イル)アミノ]-ベンゼンスルホニルアミノ}-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ-[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-エチルピロリジン-3-カルボニル)アミノ]-メチル)}-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-ジエチルアミノ-2-メチルプロプ-1-エニル)-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ]-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-エチルピロリジン-3-イル)エチルアミノ]-ベンゼンスルホニルアミノ}-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ-[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-エチルピロリジン-3-イル)エチルアミノ]-ベンゼンスルホニル-アミノ}-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ-[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-エチルピロリジン-3-イルオキシメチル)-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ]-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ-[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-エチルピロリジン-3-イルオキシメチル)-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ]-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ-[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aR,7bS)-5-[2-(1-エチルピペリジン-3-イルメチル)-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ]-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-4-カルボン酸;(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-エチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-フルオロベンゼンスルホニル-アミノ}-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ-[c]クロメン-4-カルボン酸;これらの医薬として許容可能な塩、立体異性体、エステル、プロドラッグからなすことができる。
雌のC57B1/6マウス(Jackson Lab社)の卵巣を6週齢のときに外科手術で摘出し、その後の回復期には高脂肪の餌(HFD)または低脂肪の餌(LFD)を与え、その状態をHFDにしたマウスの平均体重が40グラムを超えるまで続けた。次に、EO771細胞(50,000個;CH3 Biosystems社から取得)を第4の乳腺に注入し、腫瘍が約50 mm3に達したときにSDX-7320を用いた処置を開始した(皮下注射、4日に1回、合計で4回の投与)。投与を開始してから15日後にマウスを安楽死させ、末梢血サンプルを取得した。血漿中のレプチンと全アディポネクチンをMSDによって分析した。蓄積した脂肪組織を切除して計量した。腫瘍を切除し、計量し、一部を組織学的分析のため10%緩衝化ホルマリンの中に入れ、別の一部を氷冷組織培地の中に入れた後に処理し、フローサイトメトリーによって白血球を分析した。
レプチンのレベルは、化合物Aによって肥満マウスで有意に低下した(図4A)一方で、アディポネクチンのレベルは、化合物Aによって痩せマウスと肥満マウスの両方で有意に増加した(図4B)。レプチン/アディポネクチン比は、化合物Aによって痩せマウスと肥満マウスの両方で有意に低下した(図4C)。
調べる下記のバイオマーカーを、進行中の臨床試験(SDX-0101)の一環として化合物Aで治療した後期ステージのがん患者からの血清で標準的な免疫学的アッセイを利用して測定した。化合物Aは、5%マンニトール/水の中の減菌溶液として、7日に1回または14日に1回皮下投与した。その結果から、化合物Aで治療した患者のレプチンのレベルは一般に低下すること(図9A)、そしてデータを「ベースラインからの%変化」として表わすときにそれが特に明らかであること(図9B)がわかった。レプチンのデータは、ベースラインのレプチンを超えた部分(10 ng/mlよりも上)であることに注意されたい。逆に、別のアディポカイン(例えば脂肪細胞に由来するホルモン)であるアディポネクチンのレベルは一般に、化合物Aで治療した後に上昇した(図10A、図10B)。アディポネクチンに対するレプチンの比(LAR)も、化合物Aを用いた治療を開始した後に一般に小さくなった(図11A、図11B)。インスリンは、代謝障害のあるがん患者または代謝障害がないがん患者の別のバイオマーカーである。インスリンは、複数の治療歴があるがん患者に化合物Aを7日に1回または14日に1回皮下投与して測定した。その結果から、化合物Aで治療した患者のインスリンのレベル(図15A)と、(インスリンのレベルが20μU/mlを超える患者の)ベースラインからの%変化(図15B)は、一般に低下することがわかった。単独のインスリンは、強力な分裂促進因子で腫瘍細胞の刺激因子であることが知られているが、インスリン抵抗性の効果に必ずしも影響を与えない。インスリン抵抗性はがん患者にとって負の予後因子であると認識されている(Duggan他、J Clin Oncol(2010年)第29巻:32~39ページ)。ここに、ベースラインのインスリンが20μU/mlを超えていた患者で、(HOMA2 IR法を用いた)インスリン抵抗性スコアが、肥満状態に関係なく有意に低下したことを示す(図19)。
以下は、MetAP2阻害剤、特に化合物20(ここでは化合物Aと呼ぶ)をPI3K阻害剤、特にアルペリシブ/BYL-719と組み合わせてがんの治療に使用できることを示す1つの実施例である。この実施例では、エストロゲンペレットが肩甲内領域に埋め込まれた週齢8~10週の雌のnu/nuマウスを使用した。最初に、マウス(n=10匹/治療群)の第4の乳腺に(Matrigelに懸濁させた)2.5×106個のMCF-7細胞を注入した。MCF-7乳腺腫瘍がほぼ50 mm3に達したとき、マウスをn=10匹の複数の治療群に分割し、表2に示した用量の化合物Aを投与した。化合物Aを受けてから24時間後、治療群のうちの1つのサブセットに表2に示した用量のBYL-719を投与した。化合物Aを投与する経路とスケジュールは、それぞれ皮下注射(SC)とQ4D(4日ごとに1回)であった。BYL-719を投与する経路とスケジュールは、それぞれ経口(PO)とQD(毎日1回)であった。ビヒクル対照は、毎日1回(QD)、経口(PO)で投与した。
Claims (158)
- 対象のがんの少なくとも1つの症状を治療または改善する方法で利用するための、式:
R4はHまたはC1-C6アルキルであり;
R5はHまたはC1-C6アルキルであり;
R6はC2-C6ヒドロキシアルキルであり;
Zは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Lまたは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6- C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり;
AA1は、グリシン、アラニン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
AA2は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA3は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA4は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA5は、結合であるか、グリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギンのいずれかであり;
AA6は、結合であるか、アラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
Lは、-OH、-O-スクシンイミド、-O-スルホスクシンイミド、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、-NH2、-NH(C2-C6ヒドロキシアルキル)、ハロゲン化物、ペルフルオロアルキルオキシのいずれかであり;
Qは、NR、O、Sのいずれかであり;
XはM-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-Vであり;
Mは結合またはC(O)であり;
Jは、結合であるか、((CH2)qQ)r、C5-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR、O、Sのいずれかであり;
Yは、NR、O、Sのいずれかであり;
RはHまたはアルキルであり;
Vは、結合または
R9は、アルキル、アリール、アラルキル、結合のいずれかであるか;R9はYと組み合わさって複素環を形成し;
R10はアミドまたは結合であり;
R11はHまたはアルキルであり;
WはMetAP2阻害剤部分またはアルキルであり;
xは1~約450の範囲であり;
yは1~約30の範囲であり;
nは1~約100の範囲であり;
pは0~20であり;
qは2または3であり;
rは、1、2、3、4、5、6のいずれかである)、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかと、少なくとも1つの第2の活性剤を含む組み合わせであって、
前記少なくとも1つの化合物と前記少なくとも1つの第2の活性剤が、前記がんの少なくとも1つの症状を治療または改善するのに十分な量で前記対象に投与される組み合わせ。 - がんを有する対象の腫瘍内の、または血漿中のIL-10、アルギナーゼ-1、骨髄由来サプレッサ細胞(MDSC)、制御性T細胞、レプチン、PD-1、PD-L1、CTLA-4、増殖因子の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせの量を減らす方法で利用するための、式:
R4はHまたはC1-C6アルキルであり;
R5はHまたはC1-C6アルキルであり;
R6はC2-C6ヒドロキシアルキルであり;
Zは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Lまたは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6- C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり;
AA1は、グリシン、アラニン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
AA2は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA3は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA4は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA5は、結合であるか、グリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギンのいずれかであり;
AA6は、結合であるか、アラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
Lは、-OH、-O-スクシンイミド、-O-スルホスクシンイミド、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、-NH2、-NH(C2-C6ヒドロキシアルキル)、ハロゲン化物、ペルフルオロアルキルオキシのいずれかであり;
Qは、NR、O、Sのいずれかであり;
XはM-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-Vであり;
Mは結合またはC(O)であり;
Jは、結合であるか、((CH2)qQ)r、C5-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR、O、Sのいずれかであり;
Yは、NR、O、Sのいずれかであり;
RはHまたはアルキルであり;
Vは、結合または
R9は、アルキル、アリール、アラルキル、結合のいずれかであるか;R9はYと組み合わさって複素環を形成し;
R10はアミドまたは結合であり;
R11はHまたはアルキルであり;
WはMetAP2阻害剤部分またはアルキルであり;
xは1~約450の範囲であり;
yは1~約30の範囲であり;
nは1~約100の範囲であり;
pは0~20であり;
qは2または3であり;
rは、1、2、3、4、5、6のいずれかである)、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかと、少なくとも1つの第2の活性剤を含む組み合わせであって、
前記少なくとも1つの化合物と前記少なくとも1つの第2の活性剤が、腫瘍内の、または腫瘍微小環境内の、または血漿中の、またはこれらの任意の組み合わせの中のIL-10、アルギナーゼ-1、骨髄由来サプレッサ細胞(MDSC)、制御性T細胞、レプチン、PD-1、PD-L1、CTLA-4、増殖因子の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせの量を減らすのに十分な量で前記対象に投与される組み合わせ。 - 代謝障害が前記少なくとも1つの第2の活性剤によって誘導される、請求項1または2に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つの第2の活性剤が、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/AKT/mTOR経路阻害剤のいずれかである、請求項1~3のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つの第2の活性剤がPI3K阻害剤である、請求項1~4のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記PI3K阻害剤がBYL-719またはセラベリシブ(TAK-117)である、請求項1~5のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つの第2の活性剤がAKT阻害剤である、請求項1~6のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記AKT阻害剤がAZD5363(カパバセルチブ)またはイパタセリチブ(GDC0068)である、請求項1~7のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- R4がメチルである、請求項1~10のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- R5がメチルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- R6が2-ヒドロキシプロピルである、請求項1~12のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- Zが-NH-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wである、請求項1~13のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- AA6がグリシンである、請求項1~14のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- Zが-NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wである、請求項1~15のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- AA5がロイシンであり、AA6がグリシンである、請求項1~16のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- AA5がバリンであり、AA6がグリシンである、請求項1~17のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- AA5がフェニルアラニンであり、AA6がグリシンである、請求項1~18のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- AA5がグリシンであり、AA6がグリシンである、請求項1~19のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- Zが-NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wである、請求項1~20のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- AA5がロイシンであり、AA3、AA4、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~21のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- AA5がバリンであり、AA3、AA4、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~22のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- AA5がフェニルアラニンであり、AA3、AA4、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~23のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- AA3がグリシンであり、AA4がフェニルアラニンであり、AA5がロイシンであり、AA6がグリシンである、請求項1~24のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- AA3、AA4、AA5、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~25のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- xとyの比が約30:1~約3:1の範囲である、請求項1~28のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- xとyの比が約11:1である、請求項1~29のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 対象のがんの少なくとも1つの症状を治療または改善する方法で利用するための、Z-Q-X-Y-C(O)-Wによって表わされる少なくとも1つの化合物(ただし、現われるごとに独立に、
Zは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Lまたは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6- C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり;
AA3は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA4は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA5は、結合であるか、グリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギンのいずれかであり;
AA6は、アラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
Qは、NR、O、Sのいずれかであり;
XはM-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-Vであり;
Mは結合またはC(O)であり;
Jは、結合であるか、((CH2)qQ)r、C5-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR、O、Sのいずれかであり;
Yは、NR、O、Sのいずれかであり;
RはHまたはアルキルであり;
Vは、結合または
R9は、アルキル、アリール、アラルキル、結合のいずれかであるか;R9はYと組み合わさって複素環を形成し;
R10はアミドまたは結合であり;
R11はHまたはアルキルであり;
WはMetAP2阻害剤部分またはアルキルであり;
pは0~20であり;
qは2または3であり;
rは、1、2、3、4、5、6のいずれかである)、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかと、少なくとも1つの第2の活性剤を含む組み合わせであって、
前記少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかと、前記少なくとも1つの第2の活性剤が、前記がんの少なくとも1つの症状を治療または改善するのに十分な量で前記対象に投与される組み合わせ。 - がんを有する対象の腫瘍内の、または腫瘍微小環境内の、または血漿中の、またはこれらの任意の組み合わせの中のIL-10、アルギナーゼ-1、骨髄由来サプレッサ細胞(MDSC)、制御性T細胞、レプチン、PD-1、PD-L1、CTLA-4、増殖因子の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせの量を減らす方法で利用するための、Z-Q-X-Y-C(O)-Wによって表わされる少なくとも1つの化合物(ただし、現われるごとに独立に、
Zは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Lまたは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6 -C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり;
AA3は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA4は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA5は、結合であるか、グリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギンのいずれかであり;
AA6は、アラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
Qは、NR、O、Sのいずれかであり;
XはM-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-Vであり;
Mは結合またはC(O)であり;
Jは、結合であるか、((CH2)qQ)r、C5-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR、O、Sのいずれかであり;
Yは、NR、O、Sのいずれかであり;
RはHまたはアルキルであり;
Vは、結合または
R9は、アルキル、アリール、アラルキル、結合のいずれかであるか;R9はYと組み合わさって複素環を形成し;
R10はアミドまたは結合であり;
R11はHまたはアルキルであり;
WはMetAP2阻害剤部分またはアルキルであり;
pは0~20であり;
qは2または3であり;
rは、1、2、3、4、5、6のいずれかである)、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかと、少なくとも1つの第2の活性剤を含む組み合わせであって、
前記少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかと、前記少なくとも1つの第2の活性剤が、腫瘍内の、または腫瘍微小環境内の、または血漿中の、またはこれらの任意の組み合わせの中のIL-10、アルギナーゼ-1、骨髄由来サプレッサ細胞(MDSC)、制御性T細胞、レプチン、PD-1、PD-L1、CTLA-4、増殖因子の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせの量を減らすのに十分な量で前記対象に投与される組み合わせ。 - 前記少なくとも1つの第2の活性剤が代謝障害を誘導する化合物である、請求項1~33のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つの第2の活性剤が、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/AKT/mTOR経路阻害剤のいずれかである、請求項1~34のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つの第2の活性剤がPI3K阻害剤である、請求項1~35のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記PI3K阻害剤がBYL-719またはセラベリシブ(TAK-117)である、請求項1~36のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つの第2の活性剤がAKT阻害剤である、請求項1~37のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記AKT阻害剤がAZD5363(カパバセルチブ)またはイパタセリチブ(GDC0068)である、請求項1~38のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- Zが-NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA5がロイシンであり、AA6がグリシンである、請求項1~39のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- Zが-NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA5がバリンであり、AA6がグリシンである、請求項1~40のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- Zが-NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA5がフェニルアラニンであり、AA6がグリシンである、請求項1~41のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- Zが-NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA5がグリシンであり、AA6がグリシンである、請求項1~42のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- Zが-NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA5がロイシンであり、AA3、AA4、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~43のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- Zが-NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA5がバリンであり、AA3、AA4、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~44のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- Zが-NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA5がフェニルアラニンであり、AA3、AA4、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~45のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- Zが-NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA3がグリシンであり、AA4がフェニルアラニンであり、AA5がロイシンであり、AA6がグリシンである、請求項1~46のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- Zが-NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA3、AA4、AA5、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~47のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 治療に有効な前記量が、1日に体重1 kg当たり約0.0001 mg~約5 mgである、請求項1~51のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 治療に有効な前記量が、1日に体重1 kg当たり約0.001 mg~約0.1 mgである、請求項1~52のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記化合物が1週間に約1回~約5回投与される、請求項1~53のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記化合物が、4日に1回、7日に1回、2週間に1回、3週間に1回、1ヶ月に1回のいずれかの投与スケジュールで投与される、請求項1~54のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記化合物が7日に1回の投与スケジュールで投与される、請求項1~55のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記対象が少なくとも約6ヶ月間にわたって治療される、請求項1~56のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記対象が、少なくとも約1年間、または少なくとも約2年間、または少なくとも約3年間にわたって治療される、請求項1~57のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記化合物が非経口投与される、請求項1~58のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記化合物が皮下投与される、請求項1~59のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記がんが、閉経後HR+/Her2-乳がん、去勢抵抗性前立腺がん、食道癌、結腸直腸腺癌、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、膵臓腺癌、胆嚢がん、肝臓がん、腎明細胞がん、黒色腫、多発性骨髄腫のいずれかであるか、これらの組み合わせである、請求項1~60のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 対象のがんの少なくとも1つの症状を治療または改善する方法で利用するための、式:
R4はHまたはC1-C6アルキルであり;
R5はHまたはC1-C6アルキルであり;
R6はC2-C6ヒドロキシアルキルであり;
Zは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Lまたは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6- C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり;
AA1は、グリシン、アラニン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
AA2は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA3は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA4は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA5は、結合であるか、グリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギンのいずれかであり;
AA6は、結合であるか、アラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
Lは、-OH、-O-スクシンイミド、-O-スルホスクシンイミド、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、-NH2、-NH(C2-C6ヒドロキシアルキル)、ハロゲン化物、ペルフルオロアルキルオキシのいずれかであり;
Qは、NR、O、Sのいずれかであり;
XはM-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-Vであり;
Mは結合またはC(O)であり;
Jは、結合であるか、((CH2)qQ)r、C5-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR、O、Sのいずれかであり;
Yは、NR、O、Sのいずれかであり;
RはHまたはアルキルであり;
Vは、結合または
R9は、アルキル、アリール、アラルキル、結合のいずれかであるか;R9はYと組み合わさって複素環を形成し;
R10はアミドまたは結合であり;
R11はHまたはアルキルであり;
WはMetAP2阻害剤部分またはアルキルであり;
xは1~約450の範囲であり;
yは1~約30の範囲であり;
nは1~約100の範囲であり;
pは0~20であり;
qは2または3であり;
rは、1、2、3、4、5、6のいずれかである)、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかであって、
前記少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかが、腫瘍内の、または腫瘍微小環境内の、または血漿中の、またはこれらの任意の組み合わせの中のIL-10、アルギナーゼ-1、骨髄由来サプレッサ細胞(MDSC)、制御性T細胞、レプチン、PD-1、PD-L1、CTLA-4、増殖因子の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせの量を減らすのに十分な量で前記対象に投与される、少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれか。 - がんを有する対象の治療に関係する代謝障害の少なくとも1つの症状の治療または改善に利用するための、式:
R4はHまたはC1-C6アルキルであり;
R5はHまたはC1-C6アルキルであり;
R6はC2-C6ヒドロキシアルキルであり;
Zは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Lまたは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6- C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり;
AA1は、グリシン、アラニン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
AA2は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA3は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA4は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA5は、結合であるか、グリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギンのいずれかであり;
AA6は、結合であるか、アラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
Lは、-OH、-O-スクシンイミド、-O-スルホスクシンイミド、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、-NH2、-NH(C2-C6ヒドロキシアルキル)、ハロゲン化物、ペルフルオロアルキルオキシのいずれかであり;
Qは、NR、O、Sのいずれかであり;
XはM-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-Vであり;
Mは結合またはC(O)であり;
Jは、結合であるか、((CH2)qQ)r、C5-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR、O、Sのいずれかであり;
Yは、NR、O、Sのいずれかであり;
RはHまたはアルキルであり;
Vは、結合または
R9は、アルキル、アリール、アラルキル、結合のいずれかであるか;R9はYと組み合わさって複素環を形成し;
R10はアミドまたは結合であり;
R11はHまたはアルキルであり;
WはMetAP2阻害剤部分またはアルキルであり;
xは1~約450の範囲であり;
yは1~約30の範囲であり;
nは1~約100の範囲であり;
pは0~20であり;
qは2または3であり;
rは、1、2、3、4、5、6のいずれかである)、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかであって、
前記少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかが、前記治療に関係する代謝障害の少なくとも1つの症状を治療または改善するのに十分な量で前記対象に投与される、少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれか。 - がんを有する対象の腫瘍内の、または腫瘍微小環境内の、または血漿中の、またはこれらの任意の組み合わせの中のIL-10、アルギナーゼ-1、骨髄由来サプレッサ細胞、制御性T細胞、レプチン、PD-1、PD-L1、CTLA-4、増殖因子の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせの量を減らす方法で利用するための、式:
R4はHまたはC1-C6アルキルであり;
R5はHまたはC1-C6アルキルであり;
R6はC2-C6ヒドロキシアルキルであり;
Zは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Lまたは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6- C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり;
AA1は、グリシン、アラニン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
AA2は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA3は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA4は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA5は、結合であるか、グリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギンのいずれかであり;
AA6は、結合であるか、アラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
Lは、-OH、-O-スクシンイミド、-O-スルホスクシンイミド、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、-NH2、-NH(C2-C6ヒドロキシアルキル)、ハロゲン化物、ペルフルオロアルキルオキシのいずれかであり;
Qは、NR、O、Sのいずれかであり;
XはM-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-Vであり;
Mは結合またはC(O)であり;
Jは、結合であるか、((CH2)qQ)r、C5-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR、O、Sのいずれかであり;
Yは、NR、O、Sのいずれかであり;
RはHまたはアルキルであり;
Vは、結合または
R9は、アルキル、アリール、アラルキル、結合のいずれかであるか;R9はYと組み合わさって複素環を形成し;
R10はアミドまたは結合であり;
R11はHまたはアルキルであり;
WはMetAP2阻害剤部分またはアルキルであり;
xは1~約450の範囲であり;
yは1~約30の範囲であり;
nは1~約100の範囲であり;
pは0~20であり;
qは2または3であり;
rは、1、2、3、4、5、6のいずれかである)、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかであって、
前記少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかが、腫瘍内の、または腫瘍微小環境内の、または血漿中の、またはこれらの任意の組み合わせの中のIL-10、アルギナーゼ-1、骨髄由来サプレッサ細胞、制御性T細胞、レプチン、PD-1、PD-L1、CTLA-4、増殖因子の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせの量を減らすのに十分な量で前記対象に投与される、少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれか。 - 前記増殖因子が、VEGF-C、IGF-1、bFGFのいずれかであるか、これらの任意の組み合わせである、請求項1~64のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記がん治療が前記対象で代謝障害を誘導する、請求項2に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記代謝障害が、高血糖症、高インスリン血症、過剰な内臓脂肪、高いレプチンレベル、低下したアディポネクチンレベル、大きなレプチン対アディポネクチン比、慢性炎症に付随する絶食時インスリンレベル上昇の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項1~66のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記対象で代謝障害を誘導する前記がん治療が、ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/AKT/mTOR経路阻害剤デキサメタゾンのいずれか、またはこれらの任意の組み合わせを用いた治療である、請求項1~67のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記PI3K阻害剤がセラベリシブ(TAK-117)またはBYL-719である、請求項1~68のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記AKT阻害剤がAZD5363(カパバセルチブ)またはイパタセリチブ(GDC0068)である、請求項1~69のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記治療、改善、方法が、免疫療法剤の投与をさらに含む、請求項1~70のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記免疫療法剤が、モノクローナル抗体、T細胞、改変されたT細胞、キメラ抗原受容体T細胞、腫瘍浸潤リンパ球、免疫チェックポイント阻害剤、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子のいずれか、またはこれらの組み合わせである、請求項1~71のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- R4がメチルである、請求項1~74のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- R5がメチルである、請求項1~75のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- R6が2-ヒドロキシプロピルである、請求項1~76のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- Zが-NH-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wである、請求項1~77のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- AA6がグリシンである、請求項1~78のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- Zが-NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wである、請求項1~79のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- AA5がロイシンであり、AA6がグリシンである、請求項1~80のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- AA5がバリンであり、AA6がグリシンである、請求項1~81のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- AA5がフェニルアラニンであり、AA6がグリシンである、請求項1~82のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- AA5がグリシンであり、AA6がグリシンである、請求項1~83のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- Zが-NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wである、請求項1~84のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- AA5がロイシンであり、AA3、AA4、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~85のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- AA5がバリンであり、AA3、AA4、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~86のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- AA5がフェニルアラニンであり、AA3、AA4、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~87のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- AA3がグリシンであり、AA4がフェニルアラニンであり、AA5がロイシンであり、AA6がグリシンである、請求項1~88のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- AA3、AA4、AA5、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~89のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- xとyの比が約30:1~約3:1の範囲である、請求項1~92のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- xとyの比が約11:1である、請求項1~93のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 対象のがんの少なくとも1つの症状の治療または改善に利用するための、Z-Q-X-Y-C(O)-Wによって表わされる少なくとも1つの化合物(ただし、現われるごとに独立に、
Zは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Lまたは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6 -C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり;
AA3は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA4は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA5は、結合であるか、グリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギンのいずれかであり;
AA6は、アラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
Qは、NR、O、Sのいずれかであり;
XはM-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-Vであり;
Mは結合またはC(O)であり;
Jは、結合であるか、((CH2)qQ)r、C5-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR、O、Sのいずれかであり;
Yは、NR、O、Sのいずれかであり;
RはHまたはアルキルであり;
Vは、結合または
R9は、アルキル、アリール、アラルキル、結合のいずれかであるか;R9はYと組み合わさって複素環を形成し;
R10はアミドまたは結合であり;
R11はHまたはアルキルであり;
WはMetAP2阻害剤部分またはアルキルであり;
pは0~20であり;
qは2または3であり;
rは、1、2、3、4、5、6のいずれかである)、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかであって、
前記少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかが、腫瘍内の、または腫瘍微小環境内の、または血漿中の、またはこれらの任意の組み合わせの中のIL-10、アルギナーゼ-1、骨髄由来サプレッサ細胞(MDSC)、制御性T細胞、レプチン、PD-1、PD-L1、CTLA-4、増殖因子の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせの量を減らすのに十分な量で前記対象に投与される、少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれか。 - がんを有する対象の治療に関係する代謝障害の少なくとも1つの症状の治療または改善に利用するための、Z-Q-X-Y-C(O)-Wによって表わされる少なくとも1つの化合物(ただし、現われるごとに独立に、
Zは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Lまたは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6- C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり;
AA3は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA4は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA5は、結合であるか、グリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギンのいずれかであり;
AA6は、アラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
Qは、NR、O、Sのいずれかであり;
XはM-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-Vであり;
Mは結合またはC(O)であり;
Jは、結合であるか、((CH2)qQ)r、C5-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR、O、Sのいずれかであり;
Yは、NR、O、Sのいずれかであり;
RはHまたはアルキルであり;
Vは、結合または
R9は、アルキル、アリール、アラルキル、結合のいずれかであるか;R9はYと組み合わさって複素環を形成し;
R10はアミドまたは結合であり;
R11はHまたはアルキルであり;
WはMetAP2阻害剤部分またはアルキルであり;
pは0~20であり;
qは2または3であり;
rは、1、2、3、4、5、6のいずれかである)、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかであって、
前記少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかが、前記治療に関係する代謝障害の少なくとも1つの症状を治療または改善するのに十分な量で前記対象に投与される、少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれか。 - 腫瘍内の、または腫瘍微小環境内の、または血漿中の、またはこれらの任意の組み合わせの中のIL-10、アルギナーゼ-1、骨髄由来サプレッサ細胞、制御性T細胞、レプチン、PD-1、PD-L1、CTLA-4、増殖因子の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせの量を減らす方法で利用するための、Z-Q-X-Y-C(O)-Wによって表わされる少なくとも1つの化合物(ただし、現われるごとに独立に、
Zは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Lまたは-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6- C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり;
AA3は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA4は、結合であるか、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれかであり;
AA5は、結合であるか、グリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギンのいずれかであり;
AA6は、アラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、H2N(CH2)mCO2H(ただしmは2、3、4、5のいずれかである)のいずれかであり;
Qは、NR、O、Sのいずれかであり;
XはM-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-Vであり;
Mは結合またはC(O)であり;
Jは、結合であるか、((CH2)qQ)r、C5-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR、O、Sのいずれかであり;
Yは、NR、O、Sのいずれかであり;
RはHまたはアルキルであり;
Vは、結合または
R9は、アルキル、アリール、アラルキル、結合のいずれかであるか;R9はYと組み合わさって複素環を形成し;
R10はアミドまたは結合であり;
R11はHまたはアルキルであり;
WはMetAP2阻害剤部分またはアルキルであり;
pは0~20であり;
qは2または3であり;
rは、1、2、3、4、5、6のいずれかである)、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかであって、
前記少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれかが、腫瘍内の、または腫瘍微小環境内の、または血漿中の、またはこれらの任意の組み合わせの中のIL-10、アルギナーゼ-1、骨髄由来サプレッサ細胞、制御性T細胞、レプチン、PD-1、PD-L1、CTLA-4、増殖因子の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせの量を減らすのに十分な量で前記対象に投与される、少なくとも1つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体のいずれか。 - 前記増殖因子が、VEGF-C、IGF-1、bFGFのいずれかであるか、これらの任意の組み合わせである、請求項1~98のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記がん治療が前記対象で代謝障害を誘導する、請求項1~99のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記代謝障害が、高血糖症、高インスリン血症、過剰な内臓脂肪、高いレプチンレベル、低下したアディポネクチンレベル、大きなレプチン対アディポネクチン比、慢性炎症に付随する絶食時インスリンレベル上昇の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項1~100のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記対象で代謝障害を誘導する前記がん治療が、ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/AKT/mTOR経路阻害剤デキサメタゾンのいずれか、またはこれらの任意の組み合わせを用いた治療である、請求項1~101のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記対象で代謝障害を誘導する前記がん治療が、ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/AKT/mTOR経路阻害剤、デキサメタゾンのいずれか、またはこれらの任意の組み合わせを用いた治療である、請求項1~102のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記PI3K阻害剤がセラベリシブ(TAK-117)またはBYL-719である、請求項1~103のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記AKT阻害剤がAZD5363(カパバセルチブ)またはイパタセリチブ(GDC0068)である、請求項1~104のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記治療、改善、方法が、免疫療法剤の投与をさらに含む、請求項1~105のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記免疫療法剤が、モノクローナル抗体、T細胞、改変されたT細胞、キメラ抗原受容体T細胞、腫瘍浸潤リンパ球、免疫チェックポイント阻害剤、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子のいずれか、またはこれらの組み合わせである、請求項1~106のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- Zが-NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、A5がロイシンであり、AA6がグリシンである、請求項1~107のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- Zが-NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、A5がバリンであり、AA6がグリシンである、請求項1~108のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- Zが-NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、A5がフェニルアラニンであり、AA6がグリシンである、請求項1~109のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- Zが-NH-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、A5がグリシンであり、AA6がグリシンである、請求項1~110のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- Zが-NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA5がロイシンであり、AA3、AA4、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~111のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- Zが-NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA5がバリンであり、AA3、AA4、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~112のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- Zが-NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA5がフェニルアラニンであり、AA3、AA4、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~113のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- Zが-NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA3がグリシンであり、AA4がフェニルアラニンであり、AA5がロイシンであり、AA6がグリシンである、請求項1~114のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- Zが-NH-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-Wであり、AA3、AA4、AA5、AA6のそれぞれがグリシンである、請求項1~115のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記がんが、閉経後HR+/Her2-乳がん、去勢抵抗性前立腺がん、食道癌、結腸直腸腺癌、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、膵臓腺癌、胆嚢がん、肝臓がん、腎明細胞がん、黒色腫、多発性骨髄腫のいずれかであるか、これらの組み合わせである、請求項1~119のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 治療に有効な前記量が、1日に体重1 kg当たり約0.0001 mg~約5 mgである、請求項1~120のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 治療に有効な前記量が、1日に体重1 kg当たり約0.001 mg~約0.1 mgである、請求項1~121のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記化合物が1週間に約1回~約5回投与される、請求項1~122のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記化合物が、4日に1回、7日に1回、2週間に1回、3週間に1回、1ヶ月に1回のいずれかの投与スケジュールで投与される、請求項1~123のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記化合物が7日に1回の投与スケジュールで投与される、請求項1~124のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記対象が少なくとも約6ヶ月間にわたって治療される、請求項1~125のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記対象が、少なくとも約1年間、または少なくとも約2年間、または少なくとも約3年間にわたって治療される、請求項1~126のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記化合物が非経口投与される、請求項1~127のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記化合物が皮下投与される、請求項1~128のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記治療、改善、方法が、第2の活性剤の投与をさらに含む、請求項1~129のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記化合物が、前記化合物と、医薬として許容可能な基剤を含む医薬組成物として提供される、請求項1~130のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記少なくとも1つの第2の活性剤が代謝障害を誘導する化合物である、請求項1~131のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記少なくとも1つの第2の活性剤が、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/AKT/mTOR経路阻害剤のいずれかである、請求項1~132のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記少なくとも1つの第2の活性剤がPI3K阻害剤である、請求項1~133のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記PI3K阻害剤がBYL-719またはセラベリシブ(TAK-117)である、請求項1~134のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記少なくとも1つの第2の活性剤がAKT阻害剤である、請求項1~135のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 前記AKT阻害剤がAZD5363(カパバセルチブ)またはイパタセリチブ(GDC0068)である、請求項1~136のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つの化合物。
- 対象のがんの少なくとも1つの症状の治療または改善に利用するため、少なくとも1つのMetAP2阻害剤と少なくとも1つのPI3K阻害剤を含む組み合わせ。
- 対象のがんの少なくとも1つの症状の治療または改善に利用するため、少なくとも1つのMetAP2阻害剤と少なくとも1つのAKT阻害剤を含む組み合わせ。
- 対象のがんの少なくとも1つの症状の治療または改善に利用するため、少なくとも1つのMetAP2阻害剤と少なくとも1つのmTOR阻害剤を含む組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのMetAP2阻害剤がZGN-1061である、請求項1~141のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのMetAP2阻害剤がベロラニブである、請求項1~142のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのPI3K阻害剤がセラベリシブ(TAK-117)である、請求項1~143のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのPI3K阻害剤がBYL-719である、請求項1~144のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのAKT阻害剤がAZD5363(カパバセルチブ)である、請求項138~145のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのMetAP2阻害剤の治療に有効な前記量が、1日に体重1 kg当たり約0.0001 mg~約5 mgである、請求項1~146のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのMetAP2阻害剤の治療に有効な前記量が、1日に体重1 kg当たり約0.001 mg~約0.1 mgである、請求項1~147のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのMetAP2阻害剤が1週間に約1回~約5回投与される、請求項1~148のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのMetAP2阻害剤が、4日に1回、7日に1回、2週間に1回、3週間に1回、1ヶ月に1回のいずれかの投与スケジュールで投与される、請求項1~149のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのMetAP2阻害剤が7日に1回の投与スケジュールで投与される、請求項1~150のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記対象が少なくとも約6ヶ月間にわたって治療される、請求項1~151のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記対象が、少なくとも約1年間、または少なくとも約2年間、または少なくとも約3年間にわたって治療される、請求項1~152のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのMetAP2阻害剤が非経口投与される、請求項1~153のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのMetAP2阻害剤が皮下投与される、請求項1~154のいずれか1項に記載の利用のための組み合わせ。
- 対象のがん治療によって誘導される代謝障害の少なくとも1つの症状の治療または改善に利用するための少なくとも1つのMetAP2阻害剤であって、前記治療または改善が、前記少なくとも1つのMetAP2阻害剤を少なくとも1つの治療に有効な量で投与することを含む、利用の少なくとも1つのMetAP2阻害剤。
- 前記がん治療が、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K/AKT/mTOR経路阻害剤のいずれか、またはこれらの任意の組み合わせを投与することを含む、請求項1~156のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つのMetAP2阻害剤。
- 前記代謝障害が、高血糖症、高インスリン血症、過剰な内臓脂肪、高いレプチンレベル、低下したアディポネクチンレベル、大きなレプチン対アディポネクチン比、慢性炎症に付随する絶食時インスリンレベル上昇の少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項1~157のいずれか1項に記載の利用のための少なくとも1つのMetAP2阻害剤。
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