BR112017010188B1 - Análogos de éter fosfolipídeos como veículos de fármacos alvejando câncer - Google Patents

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Abstract

ANÁLOGOS DE ÉTER FOSFOLIPÍDEOS COMO VEÍCULOS DE FÁRMACOS ALVEJANDO CÂNCER. A presente invenção é dirigida a compostos terapêuticos capazes de alvejar células cancerígenas e células-tronco cancerígenas. A presente invenção é ainda dirigida a composições compreendendo estes compostos terapêuticos e métodos de tratamento de câncer compreendendo a administração destes compostos terapêuticos. O composto terapêutico compreendendo a fórmula A-B-D em que: A é pelo menos um composto de fórmula (I).

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] Em 2012, 14,1 milhões de pessoas foram diagnosticadas com câncer no mundo e 8,2 milhões morreram de câncer. Nos Estados Unidos, cerca de 40% de todas as pessoas serão diagnosticadas com câncer durante a sua vida. Apesar de ter recebido o melhor tratamento disponível, 44% daqueles americanos morrerão de câncer.
[002] O câncer é o resultado de uma divisão celular sem limitação. As células saudáveis têm pontos de inspeção que impedem a divisão celular ilimitada. Alguns exemplos destes pontos de inspeção são a disponibilidade de nutrientes, danos no DNA e inibição de contato (isto é, uma célula entra em contato com outra célula). Além disso, a maioria das células pode replicar apenas um número finito de vezes e, portanto, são programadas para morrer depois de um determinado número de divisões celulares.
[003] O câncer é o resultado de uma célula superar estes pontos de inspeção internos e proliferam para além do controle. Esta proliferação descontrolada conduz à formação de um tumor. Existem dois tipos de tumores, benignos e malignos. Os tumores benignos são incapazes de atravessar barreiras naturais entre tipos de tecidos. Os tumores malignos, por outro lado, são capazes de invadir o tecido adjacente ou de entrar na corrente sanguínea e metástase para uma localização diferente. Somente os tumores malignos são considerados cancerígenos. É esta capacidade de se infiltrar e metástase que faz com que o câncer seja uma doença tão mortal.
[004] Para complicar ainda mais a luta contra o câncer, tumores malignos têm tipos de células distintas. Um tipo particularmente problemático é câncer de células-tronco ("CSCs"). CSCs são capazes de auto-renovação e diferenciação nos distintos tipos de células de câncer encontrados em um tumor maligno. Assim, CSC são um factor primordial na capacidade metastática de um tumor. CSC é muitas vezes sobreviver radiação e quimioterapia. A hipótese é que a recorrência de câncer após a radiação e a quimioterapia é o resultado da incapacidade de radiação e quimioterapia para matar todos CSC combinado com a capacidade de CSC para estabelecer um novo tumor.
[005] Um tipo particularmente problemático de câncer é o câncer do cérebro. cânceres do cérebro, tais como gliomas de alto grau, são muitas vezes tratados com cirurgia seguida de radioterapia. A cirurgia para tumores cerebrais é muitas vezes muito complicada. O cirurgião tem de remover o tumor sem danificar qualquer tecido cerebral próximo que pode resultar em deficiências físicas ou cognitivas. Muitas vezes, o cirurgião é incapaz de remover os limites do tumor que têm contato com o tecido saudável. A terapia de radiação é muitas vezes usada para matar estas células cancerosas remanescentes. No entanto, as doses de radiação são limitadas pelo potencial de danos ao tecido saudável do cérebro. Infelizmente, o câncer do cérebro é geralmente resistente à quimioterapia. Esta resistência é em grande parte atribuível à barreira sangue-cérebro ("BBB"). A BBB é uma barreira física que separa o fluido em torno do cérebro a partir de células de sangue e outros componentes na corrente sanguínea. A maioria dos fármacos anti-câncer são incapazes de atravessar a BBB.
[006] Um método de tratar o câncer cerebral é inibir o crescimento de novos vasos sanguíneos, que são necessários para a progressão do tamanho do tumor. Bevacizumab comercializado sob a marca registada de Avastin® (Avastin é uma marca comercial registada da Genentech, Inc.) é usado para interromper e inverter mesmo a vascularização tumoral. No entanto, Rich J., e colaboradores, Canc. Res, 2006, 66, 7843, descobriu que quando a Avastin ® foi usada para tratar um tumor cerebral derivado de células-tronco de glioma este resultou em hipoxia e um pH reduzido. Sathornsumetee S., Ensaio de fase II de bevacizumab e erlotinib em pacientes com gliomas malignos recorrentes, Neuro-Oncol, 2010, Dez, 12 (12), 1300-1310. A hipóxia e o pH baixo são ambos conhecidos por causar a propagação de CSC e pode promover a recorrência do tumor CSC-dirigido.
[007] A quimioterapia é um termo utilizado para descrever um tipo particular de tratamento do câncer que inclui a utilização de fármacos citotóxicos anti-cancerosos. Os fármacos citotóxicos utilizados durante a quimioterapia podem ser divididos em várias categorias principais, incluindo agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos antitumorais, inibidores da topoisomerase e inibidores mitóticos. Fármacos citotóxicos anti-câncer normalmente causam a divisão celular para interromper e, assim, afetar o tecido saudável, bem como tecido canceroso. Agentes alquilantes param a divisão de células de câncer ao danificar o DNA da célula cancerosa. Alguns agentes de alquilação comuns utilizados para tratar o câncer estão mostardas de nitrogênio (por exemplo, ciclofosfamida (Cytoxan®; cytoxan é uma marca registada da Baxter International), nitrosoureias, sulfonatos de alquil, triazeines e etileniminas. Fármacos de platina, tais como cisplatina e carboplatina, funcionam de modo semelhante aos agentes de alquilação anti-metabólitos parar a divisão de células de câncer, através da inibição de DNA e síntese de RNA. Alguns antimetabólitos comuns utilizados para tratar o câncer são 6-mercaptopurina, gemcitabina (Gemzar®; Gemzar é uma marca registada de Eli Lilly and Company), metotrexato e pemetrexed (Alimta®; Alimta é uma marca registada de Eli Lilly and Company). Inibidores da topoisomerase para a divisão de células de câncer através da inibição de enzimas topoisomerase da separação do DNA para a replicação. Alguns inibidores da topoisomerase comuns são topotecano, irinotecano, etoposido e teniposido. Inibidores mitóticos parar a divisão de células de câncer por inibição de enzimas-chave de divisão celular. Alguns inibidores mitóticos comuns são taxano (por exemplo, o paclitaxel (Taxol®; Taxol é uma marca registrada da Bristol-Myers Squibb Company) e docetaxel (Taxotere Taxotere é uma marca registada da Aventis Pharma SA)), epotilonas, e alcalóides vinca.
[008] Uma desvantagem de todas estas fármacos anti- câncer é o dano que o fazem para o tecido saudável. Porque os fármacos tratam o câncer através da inibição da função celular normal, o tecido saudável que também se baseia na divisão celular constante, tais como células sanguíneas, superfícies das mucosas e da pele podem ser severamente bem danificado. Este dano resulta em morbidez significativa e pode limitar a quantidade de quimioterapia que pode com segurança ser entregue. Exemplos de efeitos secundários que ocorrem durante o tratamento de quimioterapia incluem baixa contagem de sangue, perda de cabelo, dores musculares e articulares, náuseas, vômitos, diarreia, feridas na boca, febre e calafrios. Para ultrapassar este problema, fármacos estão a ser desenvolvidos, que afeta as proteínas e as funções celulares que ocorrem apenas nas células cancerosas. Alguns destes medicamentos contra o câncer específicos são imatinib (Gleevec®; Gleevec é uma marca registada da Novartis AG), gefitinib (Iressa®, Iressa é uma marca registada da AstraZeneca UK Limited), sunitinib (Sutent®; Sutent é uma marca registada da C.P. Pharmaceuticals, Internacional CV), e bortezomib (Velcade®; Velcade é uma marca registada da Millennium Pharmaceuticals, Inc.). No entanto, estes fármacos não são aprovados para o tratamento de todos os tipos de câncer e estão universalmente associados com o desenvolvimento de resistência ao tratamento. Assim, existe uma necessidade no estado da técnica para um veículo de entrega de fármacos anti-câncer que possam entregar fármacos anti-cancerosos potentes, eficazes, de largo espectro as células cancerosas, incluindo CSCs, evitando a absorção substancial do fármaco por células saudáveis. Além disso, o veículo de entrega de fármacos anti-câncer deve ser capaz de atravessar a BBB e a entregar o fármaco anti-câncer para as células cancerosas do cérebro.
[009] Atualmente, existem alguns compostos químicos que preferencialmente têm como alvo células de câncer. Um tal composto é CLR1404. De uma forma geral, CLR1404 é um novo promissor agente de diagnostico de imagem seletivo de tumores para monitorar a resposta ao tratamento de várias modalidades de tratamento do tumor. Radioiodado CLR1404, um éter fosfolípido de segunda geração ("PLE") análogo com a seguinte estrutura,
Figure img0001
tem exibido seletividade tumoral notável em 55/60 de xenoenxerto, de modelos animais derivados de células-tronco câncer ortoticos e transgênicos tornando a molécula de núcleo uma plataforma ideal para um veículo de entrega de fármacos anti-câncer. Ver Patente US N° 8535641; Publicação do Pedido de Patente US No. 2014/0030187 e Weichert, JP, et al, análogos de Alquilfosfocliolina para imagiologia do câncer de amplo espectro e terapia, Sci Transl Med, 2014, 11 de junho, 6 (240), 240ra75; cada um dos quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[010] O que não se sabe é se um composto que é seletivamente sequestrado e retido por células cancerosas e células-tronco cancerígenas é capaz de fornecer um fármaco anti-câncer para estas mesmas células. Além disso, não se sabe se este composto também é capaz de transportar fármacos anti-cancerígenos atravessando a BBB para tratar cânceres cerebrais. Finalmente, não se sabe se este composto ou semelhantes podem causar a célula cancerosa para reter o fármaco anti-câncer em quantidade suficiente e por um período de tempo suficiente para erradicar o tumor e evitar a continuação do crescimento e metástase. A presente invenção adapta-se a molécula de núcleo CLR1404 para uso como um veículo de entrega de fármacos anti-câncer capaz de direcionar a droga anti-câncer de células cancerosas e de células-tronco cancerígenas, incluindo células de câncer cerebral. Além disso, os compostos da presente invenção são retidos em células cancerosas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[11] A presente invenção é dirigida a compostos terapêuticos capazes de atingir células de câncer e células- tronco do câncer, incluindo células de tumor cerebral. A presente invenção também é dirigida a compostos terapêuticos capazes de serem sequestrados e retido por células cancerígenas e as células-tronco de câncer, incluindo células tumorais cerebrais em quantidade suficiente e de duração suficiente para tratar o câncer e evitar a metástase e recorrência.
[012] Em uma concretização, a presente invenção é dirigida a um composto terapêutico da fórmula A-B-D, em que: A é, pelo menos, um composto de fórmula (I),
Figure img0002
pelo menos um composto de fórmula (II),
Figure img0003
pelo menos um composto de fórmula (III)
Figure img0004
ou uma combinação dos mesmos, em que W é selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo aril, um C1-C6 alquilo, um alquenil, um grupo C3-C6 cicloalquilo opcionalmente substituído e um heterocicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituído, em que R é H ou um grupo alquil e em que m é um número inteiro de 12 a 24; B é um composto de ligação, de preferência, uma ligação ou um composto de fórmula (IV), Y-(CH2)n-Z (IV), em que: Y está ligado a A; Z está ligado a D; Y é selecionado a partir do grupo consistindo de uma ligação, O, NH, C=O, NHSO2O, and OC(=O)O; Z é seleccionado a partir do grupo que consiste em O, NH, C=O, C(=O)O, C(=O)NH, SO2, OC(=O)OCH2, e -S-S; e n é um número inteiro de 0 a 6; e D é um fármaco anti-câncer, em que a proporção de A a D é de 1:2 a 2:1.
[013] Em outra concretização, a presente invenção é dirigida a um composto terapêutico da fórmula A-B-D selecionado a partir do grupo que consiste de
Figure img0005
e uma combinação destes, em que: W é selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo aril, um grupo C1-C6 alquil, um alquenil, um grupo C3-C6 cicloalquilo opcionalmente substituído e um heterocicloalquil C3-C6 opcionalmente substituído; H ou um alquil; um número inteiro de 12 a 24; selecionado a partir do grupo consistindo de uma ligação, O, NH, C=O, NHSO2O, e OC(=O)O; Z é selecionado a partir do grupo que consiste em O, NH, C=O, C(=O)O, C(=O)NH, SO2, OC(=O)OCH2, e -S-S-; n é um número inteiro de 0 a 6; e D é um fármaco anti-câncer, em que B é opcionalmente uma ligação entre A e D.
[014] Em uma concretização preferida, a presente invenção é dirigida a um composto terapêutico da fórmula A-B- D, em que: A é o composto de fórmula (I), em que W é selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo C1-C6 alquil,
Figure img0006
em que m é 18; B é um composto ligante seleccionado entre uma ligao e um composto de fórmula (IV), Y-(CH2)n-Z (IV), em que n é um número inteiro de 0 a 6, Y está ligado a A, Z é ligado a D, Y é selecionado a partir do grupo consistindo de uma ligação e C = 0 e Z é seleccionado a partir do grupo que consiste em NH, C=O, C(=O)NH e C(=O)O; e D é selecionado a partir do grupo consistindo de paclitaxel, irinotecano, topotecano, gemcitabina, cisplatina, geldanamicina e mertansina.
[015] Em uma concretização mais preferida, a presente invenção é dirigida a um composto terapêutico da fórmula A-B- D em que: A é um composto de fórmula (I), em que W é
Figure img0007
B é um composto de fórmula (IV), em que Y é C=O and Z is C=O, C(=O)NH ou C(=O)O e n é 3 ou 4; e D é o paclitaxel, em que a proporção de A a D é 1:1.
[016] Em outra concretização mais preferida, a presente invenção é dirigida a um composto terapêutico da fórmula A-B- D em que: A é um composto de fórmula (I), em que W é
Figure img0008
e m é 18; B é uma ligação ou um composto de fórmula (IV), em que Y é C = 0, Z é NH e n é 1 ou 3; e D é a geldanamicina, em que a proporção de A a D é 1:1.
[017] Em outra concretização mais preferida, a presente invenção é dirigida a um composto terapêutico da fórmula A-B- D em que:
Figure img0009
A é um composto de fórmula (I), em que W é θ e m é 18; B é uma ligação; e D é mertansina, em que a proporção de A a D é 1:1.
[018] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica contendo um composto da presente invenção em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[019] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar o câncer que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto terapêutico da presente invenção a um sujeito com câncer.
[020] Em uma concretização, a presente invenção fornece um método de tratar o câncer que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto terapêutico da presente invenção a um sujeito com câncer, em que o câncer compreende células-tronco cancerígenas.
[021] Em outra concretização, a presente invenção fornece um método de tratar o câncer que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto terapêutico da presente invenção a um sujeito com câncer em que o câncer é recorrente.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[022] A Figura 1 mostra análogos de éter Fosfolípido ("PLE") que são sequestrados por meio de grandes quantidades de lipídeos.
[023] A Figura 2 mostra a a absorção preferencial de CLR1501 por células cancerosas. Compara a absorção de CLR1501 por linhagens celulares de câncer em (A) e (C) - (F) com as células normais em (B). (A), renal (Caki-2). (B) fibroblastos de pele humana normal. (C) do ovário (OVCAR-3). (D) do pâncreas (Panc-1). (E) a melanoma (A-375). (F) da próstata (PC-3).
[024] A Figura 3 mostra a retenção prolongada de 131I- CLR1404 por RL-251 de xenoenxerto de tumor humano em camundongos SCID.
[025] A Figura 4 mostra a detecção de glioma C6-em cérebro de rato utilizando l25 I-NM404. (A) Bioexame do cérebro de rato de controle simulado. (B) imagem de Bioexame de cérebro de rato de (A) sobreposta sobre a foto digital que mostra os níveis de I-NM404 fundo no tecido cerebral normal. (A') foto digital de glioma C6-cérebro do rato 4 dias após o rolamento 125 I-NM404 injecção. (B') imagem Bioexame de cérebro de rato a partir de (A' ) . (C) Posição e imagens combinados de tamanho de (A') e (B') sobrepostas para mostrar intensa localização de NM404 no tumor. (D') amostra corada H & E confirmando a presença de tumor.
[026] A figura 5 mostra a a absorção 124I-CLR1404 em uma ampla gama de tumores malignos. (A) - (I), são os modelos de roedores com xenoenxertos de câncer humano. (J) - (M) são modelos de câncer roedor. (A) U87 glioma ortotópico (rato). (B) do cólon HCT-1 16. (C) do cólon HT-29. A seta indica a localização do tumor. (D) da mama MDA-MB-231. A seta indica a localização do tumor. (E) da próstata PC-3. (F) metastático PC-3. (G) PC-3 de xenotransplante tibial. (H) do pâncreas BxPC3. A seta inferior indica a localização do tumor. Seta superior indica metástase hepática. (I) sarcoma de Ewing. A seta indica a localização do tumor. Bexiga (J) Rato de SV40. Mama (K) do rato 4T1. (G) pâncreas do rato c-myc. (M) CNS-1 cerebral de rato.
[027] A Figura 6 mostra a Detecção de câncer do pulmão de células não pequenas ("NSCLC") tumores em pacientes humanos utilizando 131I-CLR1404. (A) mostra imagens de câmera gama de Paciente 1 a 4 e 1 1 dias após injecção de l31I- CLR1404. Nota retenção intensa e prolongada de CLR1404 nos tumores NSCLC (setas). (B e C) mostram a localização e o tamanho da lesão três centímetros focal no pulmão esquerdo (A) e uma grande massa infiltrante no pulmão direito (B) (setas). (D e E) mostram todo o corpo planares imagens em medicina nuclear do Paciente 2 1, 2 e 4 dias após a administração I-CLR1404 IV. (F e G) mostra axial (F) e coronal indicando a localização (G) CT varreduras de grande seis centímetros de tumor de NSCLC (setas).
[028] A Figura 7 mostra a detecção de 3 metástases de tumor cerebral previamente desconhecidos em NSCLC paciente usando 124 I-CLR1404. As setas indicam a localização de tumores como fotografada usando PET / CT, após absorção de 24I-CLR1404 por células cancerosas.
[029] A Figura 8 mostra a Detecção de recorrência do tumor de uma metástase falcine frontal direita usando 124I- CLR1404. (A) MRI do cérebro seguinte radiocirurgia. A seta indica a lesão que foi interpretado como necrose radiação. (B) Imagem de PET usando 124 I-CLR1404 mostra a absorção de 124 I-CLR1404 por lesão. (C) MRI do cérebro 8 meses após a radiocirurgia mostra aumento no tamanho da lesão, indicando possível recorrência.
[030] A figura 9 mostra os conjugados PLE-Paclitaxel de IC50 para MDA-MB-468. (A) o paclitaxel livre, (B) CLR1601 e (C) CLR1603.
[031] A figura 10 os conjugados PLE-Paclitaxel de IC 50 para NCI-H1299. (A) o paclitaxel livre, (B) CLR1601 e (C) CLR1603.
[032J Figura 11 os conjugados PLE-Paclitaxel de IC 50 para NCI-H460. (A) o paclitaxel livre, (B) CLR1601 e (C) CLR1603.
[033] A figura 12 os conjugados PLE-Paclitaxel IC50 para Capan-2. (A) o paclitaxel livre, (B) CLR1601 e (C) CLR1603.
[034] A figura 13 os conjugados PLE-Paclitaxel de IC 50 para MiaPaCa-1. (A) o paclitaxel livre, (B) CLR1601 e (C) CLR1603.
[035] A figura 14 os conjugados PLE-Paclitaxel de IC 50 para HT29. (A) o paclitaxel livre, (B) CLR1601 e (C) CLR1603.
[036] A figura 15 os conjugados PLE-Paclitaxel de IC 50 para HCT116. (A) o paclitaxel livre, (B) CLR1601 e (C) CLR1603.
[037] A figura 16 os conjugados PLE-Paclitaxel de IC 50 para PC-3. (A) o paclitaxel livre, (B) CLR1601 e (C) CLR1603.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[038] Tal como aqui utilizado, o termo "tratamento" inclui, prevenção bem como o tratamento remitente do distúrbio, incluindo a redução, suprimir e inibir a progressão de câncer ou recorrência. Tal como aqui utilizado, os termos "reduzir", "suprimir" e "inibir" têm o seu significado normalmente entendido de diminuir ou retardar. Tal como aqui utilizado, o termo "progresso" significa aumentar em escopo ou a gravidade, avançando, crescente ou tornar-se pior. Tal como aqui utilizado, os termos "recorrência" e "recorrente" referem-se à volta de uma doença depois de uma remissão.
[039] Tal como aqui utilizado, o termo "administrar" refere-se à introdução de um paciente, tecido, órgão ou células em contacto com um composto anti-câncer da presente invenção. Tal como aqui utilizado, a administração pode ser realizada in vitro (ou seja, em um tubo de ensaio) ou in vivo, (isto é, em células ou tecidos de organismos vivos, por exemplo, seres humanos). Em certas concretizações, a presente invenção engloba a administração dos compostos úteis na presente invenção a um paciente ou sujeito. Um "doente" ou "sujeito", usado equivalentemente aqui, refere-se a um mamífero, preferivelmente, um ser humano, que: (1) tem uma desordem remediável ou tratável por administração da substância anti-câncer utilizando um composto PLE ou (2) é susceptível a uma desordem que pode ser prevenida pela administração do composto anti-câncer da presente invenção.
[040] Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente para afetar um efeito biológico desejado, tal como um resultado benéfico, incluindo, sem limitação, prevenção, redução, melhoria ou eliminação dos sinais ou sintomas de uma doença ou desordem. Assim, a quantidade total de cada componente activo da composição farmacêutica ou método é suficiente para mostrar um benefício significativo sujeito. Assim, uma "quantidade eficaz" dependerá do contexto em que é administrada. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações profiláticas ou terapêuticas.
[041] Tal como aqui utilizado, o termo "composto terapêutico" refere-se a qualquer composto químico capaz de proporcionar tratamento para o câncer.
[042] Tal como aqui utilizado, o termo "câncer" refere- se a qualquer doença que resulta da divisão descontrolada de células capazes de formação de metástases.
[043] Os termos "fármaco de quimioterapia ", "fármaco anti-câncer" e "fármacos anti-tumorais" são utilizados indiferentemente ao longo do relatório descritivo.
[044] O termo "células de tumor maligno" e "célula cancerosa" são utilizados indiferentemente ao longo do relatório descritivo. O termo "células-tronco tumor maligno" e "células-tronco câncer" são utilizados indiferentemente ao longo do relatório descritivo.
[045] Tal como aqui utilizado, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, a partir de uma combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[046] Tal como aqui utilizado, o termo "A" refere-se a um éter fosfolipídico com a formula
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[047] Tal como aqui utilizado, o termo "W" refere-se a um grupo aril, um C1-C6 alquilo, um alquenil, um grupo C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído e um C3-C6 heterocicloalquil opcionalmente substituído.
[048] Tal como aqui utilizado, o termo "arilo" refere-se a um anel aromático, incluindo um grupo fenil.
[049] Tal como aqui utilizado, o termo "alquil" refere- se a um grupo alquil ramificado ou de cadeia linear que consiste em um grupo hidrocarboneto saturado de 1 a 24 átomos de carbono (C1-C24), a menos que indicado de outra forma. O grupo alquil pode ser cíclico ou acíclico.
[050] Tal como aqui utilizado, o termo "alquenil" refere-se a uma ligação dupla carbono-carbono.
[051] Tal como aqui utilizado o termo "cicloalquil" refere-se a um grupo alquilo cíclico de 3 a 24 átomos de carbono (C3-C24).
[052] Tal como aqui utilizado, o termo "heterocicloalquilo" refere-se a um grupo cíclico de 3 a 24 átomos (C3 -C24) selecionados a partir de carbono, azoto, enxofre, fósforo e oxigénio, em que pelo menos um átomo é carbono.
[053] Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada estão substituídos com um substituinte adequado. A menos que indicado de outra forma, um grupo "opcionalmente substitudo" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer dada estrutura pode ser substituída com mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. As combinações de substituintes previstas por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis.
[054] Tal como aqui utilizado, o termo "R" refere-se a um átomo de hidrogênio (H) ou um grupo alquil.
[055] Tal como aqui utilizado, o termo "m" refere-se a um número inteiro de 12 a 24.
[056] Tal como aqui utilizado, o termo "n" refere-se a um número inteiro de 0 a 6.
[057] Tal como aqui utilizado, o termo "B" refere-se a um composto ligante. Tal como aqui utilizado, o termo "composto ligante" refere-se a qualquer composto químico ou compostos capazes de formar uma ligação química com dois ou mais outros compostos químicos distintos de modo a que todos os compostos formar um único composto maior. Em uma concretização, o composto de ligação é uma ligação. Vários compostos ligantes podem ser utilizados na formação do composto maior. Em concretizações específicas, o composto termo ligação é uma ligação ou um composto de fórmula Y- (CH2)n-Z.
[058] Tal como aqui utilizado, o termo "Y" refere-se a uma ligação, O, NH, C=O, NHSO2O, or OC(=O)O.
[059] Tal como aqui utilizado, o termo "Z" refere-se a O, NH, C=O, C(=O)O, C(=O)NH, SO2, OC(=O)OCH2 e -S-S-.
[060] Tal como aqui utilizado, o termo "D" refere-se a qualquer fármaco anti-câncer atualmente conhecido ou em desenvolvimento.
[061] Tal como aqui definido, o termo "isômero" inclui, mas não está limitado a isômeros óticos e os análogos, os isômeros estruturais e os análogos, os isômeros conformacionais e análogos, e outros semelhantes. Em uma concretização, esta invenção engloba a utilização de diferentes isômeros óticos da presente invenção. Será apreciado pelos técnicos versados no assunto que os compostos anti-câncer, úteis na presente invenção podem conter, pelo menos, um centro esteriogênico. Por conseguinte, os compostos utilizados nos métodos da presente invenção podem existir em, e ser isolados em formas opticamente activas ou racémicas. Alguns compostos podem também exibir polimorfismo.
[062] É para ser compreendido que a presente invenção pode abranger a utilização de qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica, ou estereroisomérica ou suas misturas, cuja forma possui propriedades úteis no tratamento de condições relacionadas com o câncer descritos e reivindicados aqui em. Em uma concretização, os compostos anti-câncer podem incluir isômeros (R) puros. Em outra concretização, os compostos anti-tumorais podem incluir isêmeros puros (S). Em outra concretização, os compostos podem incluir uma mistura de enantiômeros (R) e os isômeros (S). Em outra concretização, os compostos podem incluir uma mistura racêmica compreendendo tanto (R) e (S) individuais. É bem conhecido no estado da técnica como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, pela resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos, por síntese quiral, ou por separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral).
[063] A invenção inclui a utilização de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos substituídos com amino, com ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, ácido cítrico e ácido clorídrico. A invenção também inclui N-óxidos dos substituintes amino dos compostos aqui descritos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ele preparados a partir dos compostos fenólicos por tratamento com bases inorgânicas, por exemplo, hidróxido de sódio. Além disso, ésteres dos compostos fenólicos podem ser feitos com ácidos carboxílicos aromáticos e alifáticos, por exemplo, ácido acético e ésteres de ácidos benzóicos. Tal como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere- se a um composto formulado a partir de um composto de base que atinge substancialmente o mesmo efeito farmacêutico como o composto de base.
[064] Esta invenção inclui ainda os derivados dos compostos anti-câncer. O termo "derivados" inclui, mas não está limitado a derivados de éter, derivados de ácidos, derivados de amida, derivados de éster e semelhantes. Além disso, esta invenção inclui ainda métodos que utilizam os hidratos dos compostos anti-tumorais. O termo "hidrato" inclui, mas não está limitado a hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato e similares.
[065] Esta invenção inclui ainda os metabólitos dos compostos anti-câncer. O termo "metabólito" significa qualquer substância produzida a partir de uma outra substância por metabolismo ou um processo metabólico.
[066] Os cânceres que podem ser tratados com compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: câncer da mama, incluindo câncer da mama masculino; cânceres digestivo / gastrointestinais, incluindo o câncer anal, câncer do apêndice, câncer do duto biliar extra-hepática, tumor carcinóide gastrointestinal, câncer do cólon, câncer do esófago, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, tumores estromais gastrointestinais ("essêncial"), tumores das células dos ilhéus, câncer primário do fígado adulto, câncer do fígado infantil, câncer pancreático, câncer do reto, câncer do intestino delgado, câncer do estômago e (gástrico); cânceres do sistema endócrino e neuroendócrino incluindo adenocarcinoma pancreático, carcinoma adrenocortical, tumores neuroendócrinos do pâncreas, carcinoma de células de Merkel, tumor neuroendócrino do pulmão de células não-pequenas, tumor neuroendócrino do pulmão de pequenas células, câncer da paratireóide, feocromocitoma, tumor da pituitária e câncer da tiróide; cânceres oculares, incluindo melanoma intraocular e retinoblastoma; câncer genito-urinário, incluindo câncer da bexiga, do rim (células renais), câncer do pênis, câncer da próstata, pelve renal e câncer de células de transição do ureter, câncer testicular, câncer da uretra e do tumor de Wilms; cânceres de células germinais, incluindo câncer do sistema nervoso central infantil, tumores de células germinativas extracraniano da infância, tumor de células germinativas extragonadal, tumor de células germinativas do ovário e o câncer testicular; cânceres ginecolicos incluindo câncer cervical, câncer do endométrio, tumor trofoblástico gestacional, câncer epitelial do ovário, tumor de células germinativas do ovário, sarcoma uterino, câncer vaginal e vulvar; cânceres da cabeça e pescoço, incluindo o câncer da hipofaringe, câncer da laringe, câncer da cavidade oral e o lábio, câncer escamoso metastático do pescoço com primário oculto, câncer da boca, câncer da nasofaringe, do câncer da orofaringe, seios paranasais e câncer da cavidade nasal, câncer da paratirde, câncer da faringe, câncer da glândula salivar e câncer da garganta; leucemias, incluindo leucemia linfoblástica aguda adulta, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda adulto, leucemia mielóide aguda infantil, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica e leucemia de células pilosas; linfomas incluindo linfoma relacionado com AIDS, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Hodgkin adulto, linfoma de Hodgkin da infância, linfoma de Hodgkin, durante a gravidez, micose fungóide, linfoma não-Hodgkin adulto, linfoma infantil não-Hodgkin, linfoma não-Hodgkin durante a gravidez, primária central linfoma do sistema nervoso, a síndrome de Sézary e Waldenstrom macroglobulinemia; cânceresdo músculo- esquelético, incluindo sarcoma de Ewing, osteossarcoma e histocitoma fibroso maligno do osso, rabdomiossarcoma infância e sarcoma dos tecidos moles; cânceres neurológicas, incluindo tumor adulto cerebral, tumor cerebral infantil, astrocitoma, glioma do tronco cerebral, do sistema nervoso central, teratóide atípico / tumor rabdóide, tumores embrionários do sistema nervoso central, craniofaringioma, ependimoma, neuroblastoma, do sistema nervoso central primários (SNC) linfoma; cânceres torácicos / ou respiratórios, incluindo o câncer do pulmão de células não pequenas, câncer do pulmão de células pequenas, mesotelioma maligno, timomas e carcinoma do timo; e cânceres da pele, incluindo o sarcoma de Kaposi, melanoma e carcinoma de células escamosas.
[067] Os compostos de fórmula (I) da presente invenção têm demonstrado ser sequestrados por células-tronco cancerígenas. Ver, Weichert JP, et al. (2014) em 2, Figura 2 (demonstrando que CLR-1501, um análogo fluorescente CLR1404, aumentou a captação por células semelhantes a células -tronco no glioblastoma humanos e células de glioblastoma humano no soro-cultivadas em comparação com astritos humanos normais e de células-tronco neurais humanos fetais). Células-tronco cancerígenas estão associadas com a maioria, se não todos, os principais tipos de câncer. Tumor de hipoxia estimula a propagação de células-tronco cancerígenas, conduzindo a uma maior resistência e potencial metastático. Como tal, câncer de células-tronco estão associadas com resistência à quimioterapia, tumores re-crescimento, metástase e após a quimioterapia e terapia de radiação. Assim, os compostos da presente invenção têm potencial para o tratamento de várias formas de câncer que tenham provado resistentes a regimes terapêuticos tradicionais.
COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[068] veículos de distribuição de fármacos que são úteis para a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, compostos de fórmula (I),
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ou umacombinação destes, em que W é selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo aril, um C1-C6 alquil, um alquenil, um C3-C6 cicloalquilo opcionalmente substituído e um C3-C6 heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que R é H ou um grupo alquil, e, em que m é um número inteiro de 12 a 24.
[069] A base para o alvejamento do tumor seletivo de compostos da presente invenção encontra-se nas diferenças entre as membranas plasmáticas de células cancerosas, em comparação com aqueles da maioria das células normais. Especificamente, as membranas celulares de câncer estão altamente enriquecidas em "grandes quantidades de lipídeos". As células cancerosas têm de cinco a dez vezes mais quantidades de lipídeos do que as células saudáveis. As quantidades de lipídeos são regiões especializadas da membrana bicamada fosfolipídica que contêm altas concentrações de colesterol e esfingolipídeos e servem para organizar a superfície da célula e moléculas de sinalização intracelular (por exemplo, receptores, fatores de crescimento e citoquinas, o fosfatidilinositol 3 -kinase (PI3) / percurso de sobrevivência Akt). Os dados sugerem que as quantidades de lipídeos servem como portas de entrada para os AAP. A seletividade marcada destes compostos para as células cancerosas em comparação com as células não cancerosas, é atribuída à alta afinidade dos PLEs para o colesterol e a abundância de quantidades de lipídeos ricas em colesterol em células cancerosas. O papel central desempenhado pelas quantidades de lipídeos é ressaltado pelo fato de que a interrupção da arquitetura das quantidades de lipídeos suprime a absorção de PLE em células cancerosas. Demonstrouse que a absorção de PLE é reduzida em 60% quando as j quantidades de lipídeos são impedidos de formação. (Ver Exemplo 2 e Fig. 1).
[070] Os resultados preliminares obtidos em mais de 55 xenoenxerto e modelos de tumores espontâneos universalmente mostrado CLR1404 se submeter a absorção seletiva e retenção prolongada em tumores. Uma vez que o agente é metabolizado em certa medida no fígado, os invençãores evitaram os compostos de avaliação anterior em modelos de tumor do fígado devido a níveis de radioatividade elevado no fígado.
[071] CLR1404 é um PLE. Os resultados obtidos em uma variedade de modelos de tumor indicam que CLR1404 é sequestrado e retidos seletivamente por células de câncer e células-tronco cancerígenas. Na verdade, CLR1404 foi mostrado para permanecer nas células cancerosas por até 20 dias. Ver a Fig. 3. CLR1404 localiza em ambas as lesões primárias e metastáticas, independentemente da localização anatômica incluindo aqueles encontrados nos gânglios linfáticos. Ver Exemplos 3-8. A avidez e experiência de elevado tumor e seletividade para o tumor de CLR1404 sugere que o núcleo da molécula é bem adequado para uso como um veículo de entrega de fármacos anti-câncer.
[072] Os compostos ligantes que são úteis para a presente invenção incluem qualquer ligante químico capaz de se ligar a um veículo de entrega de fármaco da presente invenção a um fármaco anti-câncer da presente invenção. Os compostos ligantes que são úteis para a presente invenção incluem tanto os ligantes cliváveis e não cliváveis. Em uma concretização, os compostos ligantes que são úteis para a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, aminobutiramida, aminoácidos, ácidos glutarâmicos, ácidos dicarboxílicos, ácidos carbâmicos, um carbonilo, ácido 9,10- anthracenedicarboxylic, bifenil-3,3’,5,5'-tetracarboxílico, ácido bifenil-3,4', ácido 5-tricarboxílico, ácido 5- bromoisophthalic, 5-ciano-l, ácido 3-benzenodicarboxilico, 2,2'-diamino-4,4'- ácido -estilbenodicarboxilico, 2,5- diaminoterephthalic, ácido 2,5-dihydroxyterephthalic, 5- etinil-l, 3-benzenodicarboxilico, 2-hydi ácido, imidazol, 2- metilimidazolxitereftálico, 2,6-naftalenodicarboxilico, ácido oxálico desidratado , ácido tereftálico, [l, l': 4', l "] terphenyl- 3,3",5,5" ácido -tetracarboxylic, 3,3',5,5'- tetracarboxydiphenylmethane, 1,2,4,5 tetraquis (4- carboxifenil) benzeno, ácido 4,4',4"-s-triazina-2,4,6-tri-il- tribenzoic, ácido trimésico, l, 3,5-tris (4'-carboxi [l, r- bifenil] -4-il) benzeno, l,3,5-tris (4-carboxifenil) benzeno, e 1,3,5-triscarboxifeniletinilbenzeno.
[073] Em outra concretização, os compostos ligantes úteis para a presente invenção também incluem, mas não estão limitados a, ligantes sensíveis a protease lisossomal com ou sem um fragmento de auto-imolativa à base de anilina. Os exemplos não limitativos de ligantes sensíveis a protease lisossomal são
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os quais contêm o ligante dipeptídico valina-citrulina concebido para apresentar um equilíbrio ótimo entre a estabilidade no plasma e protease de clivagem intracelular. Ver, Tranoy-Opalinski I., Design of self-immolative linkers for tumour-activated prodrug therapy, Anticancer Agents Med Chem, 2008 Aug, 8(6):618-637, o qual é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[074] Em outra concretização, os compostos ligantes úteis para a presente invenção também incluem, mas não estão limitados a, ligantes auto-imolativos que são clivados por β- glucuronidase. β-glucuronidase está presente em elevada concentração na área necrótica circundante de células cancerosas. Ver, Tranoy-Opalinski I., β-glucuronidase-responsive prodrugs for selective cancer chemotherapy: An update, Eur J Med Chem, 2014 Mar 3, 74, 302-313, o qual é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Os exemplos de-β-glucuronidase clivável autoimolativos não
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limitativo são
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em que X é NH2 ou N02 e em que Y é O ou NCH3.
[075] Os compostos ligantes preferidos da presente invenção são uma ligação ou um composto de fórmula (IV), Y- (CH2)n-Z (IV), em que: Y está ligado a A; Z está ligado a D; Y é selecionado a partir do grupo consistindo de uma ligação, O, NH, C=0, NHS020, e OC(=O)O; e Z é seleccionado a partir do grupo que consiste em O, NH, C=O, C(=O)O, C(=O)NH, SO2, OC(=O)OCH2, and -S-S-; e n é um número inteiro de 0 a 6.
[076] Os compostos ligantes mais preferidos da presente invenção são uma ligação ou um composto de fórmula (IV), em que n é um número inteiro de 0 a 6, Y está ligado a A, Z está ligado a D, Y é selecionado a partir do grupo consistindo de uma ligação e C = 0 e Z é selecionado a partir do grupo que consiste em NH, C=O, C(=O)NH e C(=O)O.
[077] Os fármacos anti-câncer que são úteis para a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, paclitaxel, irinotecano, topotecano, gemcitabina, cisplatina, geldanamicina, mertansina, abiraterona, afatinib, ácido aminolevulínico, aprepitant, Axitinib, azacitidina, belinostat , bendamustina, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, bosutinibe, busulfano, cabazitaxel, CABOZANTINIB, capecitabina, carboplatina, carfilzomib, carmustina, ceritinib, cetuximab, clorambucil, clofarabina, crizotinib, ciclofosfamida, citarabina, dabrafenib, dacarbazina, dactinomicina, dasatinib, daunorubicina, decitabina , denosumab, dexrazoxano, docetaxel, dolastatinas (por exemplo, monometil auristatina E), doxorrubicina, enzalutamida, epirubicina, mesilato eribulin, erlotinib, etoposido, everolimus, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, ganetespib, gefitinib, gemtuzumab ozogamicina, hexametilmelamina, hidroxiureia, ibritumomab tiuxetano , Ibrutinib, idelalisib, ifosfamida, imatinib, ipilimumab, ixabepilone, lapatinib, leucovor em cálcio, lomustina, maitansindes, mecloretamina, melfalano, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nelarabina, nelfinavir, nilotinib, obinutuzumab, ofatumumabe, mepesuccinate omacetaxina, oxaliplatina, panitumumab, pazopanib, pegaspargase, pembrolizumab, pemetrexed, pentostatina , pertuzumab, plicanycin, pomalidomide, cloridrato ponatinibe, pralatrexate, procarbazina, rádio 223 dicloreto, ramucirumab, regorafenib, retaspimycin, ruxolitinib, semustina, siltuximab, sorafenib, estreptozocina, malato de sunitinib, tanespimycin, temozolomida, temsirolímus, teniposido, talidomida, tioguanina, tiotepa , toremifeno, trametinib, trastuzumab, vandetanibe, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vismodegib, vorinostat, e ZIV-aflibercept. Quaisquer compostos que são atualmente conhecidos ou que sejam capazes de atuar como fármacos anti-cancerosos também são úteis para a presente invenção.
[078] veículos de entrega de fármacos PLE da presente invenção pode anexar singularmente ou em múltiplos de uma droga anti-câncer em qualquer número de possíveis sítios de ligação estáveis através de um composto ligante ou diretamente.
Composições da invenção
[079] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica contendo um composto da presente invenção em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto preferido, a composição farmacêutica está isenta de Kolliphor® EL (Kolliphor é uma marca registada da BASF SE). Kolliphor® EL é anteriormente conhecida como Cremophor® EL (Cremofor é uma marca registada da BASF SE).
[080] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições terapêuticas da presente invenção podem ser variados, de modo a obter uma quantidade do composto ativo (s) que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um determinado paciente, composições e modo de administração. O nível de dosagem selecionado dependerá da atividade do composto particular, da via de administração, da gravidade da condição a ser tratada e da condição e história médica anterior do paciente a ser tratado. No entanto, está dentro do entendimento de um técnico versado no assunto a doses iniciais do composto a níveis inferiores aos necessários para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado.
[081] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto da invenção significa uma quantidade suficiente do composto para tratar desordens, com uma razão benefício / risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Será entendido, no entanto, que a utilização diária total dos compostos e composições da presente invenção será decidida pelo médico assistente dentro do escopo do correto julgamento médico. O nível de dose terapeuticamente eficaz específica para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a desordem a ser tratada e a gravidade da desordem; atividade do composto específico empregado; composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado; e fatores bem conhecido no estado da técnica médico. Por exemplo, está bem dentro do entendimento de um técnico versado no assunto que doses iniciais do composto a níveis inferiores aos necessários para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado.
[082] A dose diária total dos compostos desta invenção administrada a um humano ou animal inferior pode variar de cerca de 0,0001 a cerca de 1000 mg / kg / dia. Para fins de administração oral, as doses mais preferidas podem estar na faixa de desde cerca de 0,001 a cerca de 5 mg / kg / dia. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para fins de administração; consequentemente, composições de dose única podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária.
[083] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem compostos da presente invenção formulados em conjunto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem ser especialmente formuladas para administração oral em forma sólida ou líquida, para administração parentérica ou para administração retal.
[084] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas a humanos e outros mamíferos oralmente, retalmente, parentericamente, intracisternalmente, intravaginalmente, transdermicamente (por exemplo, utilizando um emplastro), transmucosal, sublingual, pulmonar, intraperitoneal, tópica (como através de pós, pomadas ou gotas), bucalmente ou como uma pulverização oral ou nasal. Os termos "parenteral" ou "parentericamente", como aqui utilizado, refere-se a modos de administração que incluem injeção intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutânea e intra-articular e infusão.
[085] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um componente do presente invenção e um diluente fisiologicamente tolerável. A presente invenção inclui um ou mais compostos, como descrito acima formulados em composições em conjunto com um ou mais diluentes, veículos, adjuvantes ou transportadores toleráveis fisiologicamente ou aceitáveis, que são coletivamente referidos aqui como diluentes, para injeção parentérica para entrega intranasal, para administrao oral na forma sólida ou líquida, para administração retal ou tópica, entre outras.
[086] As composições adequadas para injeção parentérica podem compreender soluções aquosas ou não aquosas estéreis, dispersões, suspensões ou emulsões e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injectáveis estéreis fisiologicamente aceitáveis. Exemplos de veículos adequados aquosos e não aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem água, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol, e similares), óleos vegetais (tais como, azeite), ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etilo, e suas misturas adequadas.
[087] Estas composições também podem conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, umidificantes, emulsionantes e dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e semelhantes. Pode também ser desejável incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pelo uso de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[088] As suspensões, em adição aos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno-sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto ou misturas destas substâncias e similar.
[089] As formas de depósito injetáveis são feitas pela formação de matrizes de microencapsulação do fármaco em polímeros biodegradáveis, tais como polilactido- poliglicólido. Dependendo da razão de fármaco para polímero e da natureza do polímero particular empregada, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli (anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.
[090] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril imediatamente antes da usar.
[091] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um excipiente inerte farmaceuticamente aceitável ou veículo, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e / ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) ligantes, tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; c) umectantes, tais como glicerol; d) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio de desintegração; e) agentes retardantes de solução tais como parafina; f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário; g) agentes, tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerol molhantes; h) absorventes tais como caulino e bentonite e argila i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, sulfato de laurilo e sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
[092] As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregadas como agentes de preenchimento em cápsulas de gelatina mole e dura utilizando excipientes, tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e semelhantes.
[093] As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos no estado da técnica de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição tal que libertem o ingrediente (s) ativo apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições penetrantes que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[094] Os compostos ativos podem também estar na forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima mencionados.
[095] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente utilizados no estado da técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzila, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1, 3- butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, de semente de algodão, amendoim, milho, germe, de oliva, de rícino e óleos de sésamo), glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e suas misturas.
[096] Para além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes.
[097] As composições para administração retal ou vaginal são de preferência supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos deste invenção com não irritantes adequados, excipientes ou veículos, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura do corpo e por isso fundem no recto ou na cavidade vaginal e libertam o composto ativo.
[098] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de lipossomas. Como é conhecido no estado da técnica, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multi- lamelares que são dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomas pode ser utilizado. As presentes composições na forma de lipossomas podem conter, em adição a um composto da presente invenção, estabilizantes, conservantes, excipientes e semelhantes. Os lipídeos preferidos são fosfolipídeos naturais e sintéticos e fosfatidilcolinas (lecitinas) usados separadamente ou em conjunto. Métodos para formar lipossomas são conhecidos no estado da técnica. Veja, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq. Tais composições influenciarão o estado físico, solubilidade, estabilidade, taxa de liberação in vivo e taxa de depuração in vivo.
[099] Em um método da presente invenção, uma composição farmacêutica pode ser entregada em um sistema de liberação controlada. Por exemplo, o agente pode ser administrado utilizando infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, um curativo transdérmico, lipossomas, ou outros modos de administração. Em uma concretização, uma bomba pode ser usada (Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). Em outra concretização, os materiais poliméricos podem ser usados em ainda outra concretização, um sistema de liberação controlada pode ser colocado na proximidade do alvo terapêutico, por exemplo, fígado, requerendo, assim, apenas uma dose sistêmica fraca (ver, p.e., Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984). Outros sistemas de liberação controlado são discutidos na revisão por Langer (Science 249:1527-1533 (1990).
[0100] Em outro aspecto, a invenção é dirigida a um método de tratamento de uma doença ou estado num sujeito, que compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[0101] De um modo geral, a invenção não se limita ao tratamento de qualquer doença ou condição específica, mas abrange o tratamento de qualquer doença ou condição, cujo mecanismo possa ser afetado pelos compostos da presente invenção.
[0102] Concretizações representativas Conjugados de Paclitaxel-CLRL 404
[0103] Em uma concretização da presente invenção, o composto terapêutico é o paclitaxel ligado a um composto de núcleo CLR1404 por um ligante de ácido dicarboxílico, em que o ligante de ácido dicarboxílico é ligado ao composto de núcleo CLR1404, através de uma ligação amida e para o paclitaxel através de uma ligação éster no grupo 2'-OH,
Figure img0016
[0104] Em uma concretização preferida da presente invenção, o composto terapêutico é o paclitaxel ligado ao composto do núcleo CLR1404 por um ligante de ácido glutarâmico, em que o ligante de ácido glutarâmico está ligado ao composto do núcleo CLR1404 através de uma ligação amida e para o paclitaxel através de um éster ligado ao grupo 2'-OH,
Figure img0017
Conjugado CLR1601.
[0105] Em uma outra concretização da presente invenção, o composto terapêutico é o paclitaxel ligado ao composto do núcleo CLR1404 por um ligante de ácido dicarboxílico, em que o ligante de ácido dicarboxílico é ligado ao composto de núcleo CLR1404 através de uma ligação amida e para o paclitaxel através de uma ligação éster no grupo 7-OH,
Figure img0018
[0106] Em uma outra concretização da presente invenção, o composto terapêutico é o paclitaxel ligado ao composto do núcleo CLR1404 por um ligante de ácido carbâmico, em que o ligante de ácido carbâmico é ligado ao composto de núcleo CLR1404, através de uma ligação amida e para o paclitaxel através de uma ligação éster no grupo 7-OH,
Figure img0019
conjugado CLR1602.
[0107] Em uma outra concretização da presente invenção, o composto terapêutico é o paclitaxel ligado ao composto do núcleo CLR1404 por um ligante de ácido carbônico-carboxílico, em que o ligante de ácido carbônico-carboxílico está ligado ao composto do núcleo CLR1404, através de uma ligação amida e para o paclitaxel através de uma ligação éster ao grupo 7-OH,
Figure img0020
conjugado CLR1603.
[0108] Em uma outra concretização da presente invenção, o composto terapêutico é o paclitaxel ligado a dois compostos de núcleo CLR1404 por ligantes ácidos dicarboxílicos, em que os ligantes de ácidos dicarboxílicos são ligados aos compostos de núcleo CLR1404 através de ligações amida e de paclitaxel através de ligações ester, tanto ao grupo 2'-OH e ao grupo 7-OH,
Figure img0021
[0109] Em uma outra concretização da presente invenção, o composto terapêutico é o paclitaxel ligado ao composto do núcleo CLR1404 por um ligante de ácido dicarboxílico, em que o ligante de ácido dicarboxílico é ligado ao composto de núcleo CLR1404 através de uma ligação amida e para o paclitaxel através de um carbonato ou uma ligação carbamato no grupo 2'-OH,
Figure img0022
[0110] Em uma outra concretização da presente invenção, o composto terapêutico é o paclitaxel ligado a um composto de núcleo CLR1404 por um ligante de ácido dicarboxílico, em que o ligante de ácido dicarboxílico é ligado ao composto de núcleo CLR1404 através de uma ligação amida e para o paclitaxel através de um carbonato ou uma ligação carbamato no grupo 7-OH,
Figure img0023
[0111] Em uma outra concretização da presente invenção, o composto terapêutico é o paclitaxel ligado a dois compostos de núcleo CLR1404 por ligantes ácidos dicarboxílicos, em que os ligantes de ácidos dicarboxílicos são ligados a duas moléculas de núcleo CLR1404, através de ligações amida e de paclitaxel através de um carbonato ou uma ligação carbamato em ambos os grupos 2'-OH e o grupo 7-OH,
Figure img0024
[0112] Em uma concretização da presente invenção, o composto terapêutico é o paclitaxel ligado a um composto fosfocolina 8 alquilo CI através de um ligante carboxílico, em que o ligante carboxílico está ligado ao composto fosfocolina 8 alquilo CI através carbonato e ao paclitaxel através de um carbonato ou uma ligação carbamato, no grupo 2'-OH
Figure img0025
Conjugado Irinotecano-CLR1404
[0113] Em uma concretização da presente invenção, o composto terapêutico é o irinotecano ligado ao composto CLR1404 por um ligante de ácido dicarboxílico, em que o ligante de ácido dicarboxílico é ligado ao composto de núcleo CL 1404 através de um carbonato ou uma ligação carbamato e de irinotecano através de uma ligação éster,
Figure img0026
Conjugado Irinotecano-C18 alquilo fosfocolina
[0114] Em uma concretização da presente invenção, o composto terapêutico é o irinotecano ligado a um composto alquil fosfocolina C18 por um ligante de carbonila, em que o ligante carbonila está ligado ao composto alquil fosfocolina C18, através de uma ligação carbono-carbono e ao irinotecano através de uma ligação éster,
Figure img0027
Conjugado Topotecano-CLRL 404
[0115] Em uma concretização da presente invenção, o composto terapêutico é ligado ao topotecano ao composto de núcleo CLR1404 por um éter de fenila não-hidrolizável,
Figure img0028
[0116] Em uma outra concretização da presente invenção, o composto terapêutico é topotecano ligado a um composto de núcleo CLR1404 por um ligante de ácido dicarboxílico, em que o ligante de ácido dicarboxílico está ligado ao composto CLR1404, através de um carbonato ou uma ligação carbamato e ao topotecano através de uma ligação éster,
Figure img0029
Conjugado Gemcitabina-C18 alquil fosfocolina
[0117] Em uma concretização da presente invenção, o composto terapêutico é gemcitabina ligado a dois CI compostos de fosfocolina 8 alquilo por ligantes de carbonilo, em que os ligantes de carbonilo estão associadas a compostos de alquil- fosfocolina CI 8 através de ligações carbono-carbono e a gemcitabina via éster títulos,
Figure img0030
[0118] Em uma outra concretização da presente invenção, o composto terapêutico é gemcitabina ligado a um composto alquil fosfocolina C18 por um ligante de carbonila, em que o ligante carbonila está ligado ao composto alquil fosfocolina C18 através de uma ligação carbono-carbono e a gemcitabina através de uma ligação éster,
Figure img0031
Conjugado Cisplatina-Núcleo CLRL 404
[0120] Em uma concretização da presente invenção, composto terapêutico é cisplatina, com o composto de núcleo CLR1404,
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Conjugado Geldanamicina-CLRL 404
[0121] Em uma concretização da presente invenção, o composto terapêutico é a geldanamicina, diretamente relacionada com o composto de núcleo CLR1404,
Figure img0033
[0122] Em uma outra concretização da presente invenção, o composto terapêutico é a geldanamicina ligado ao composto núcleo CLR1404 por um ligante curto de aminoácidos, em que o ligante de aminoácido é ligado ao composto de núcleo CLR1404 através de uma ligação carbonato ou carbamato e à geldanamicina através de uma ligação amida,
Figure img0034
[0123] Em uma concretização preferida da presente invenção, o composto terapêutico é a geldanamicina ligado ao composto núcleo CLR1404 por um ligante aminobutyramide, em que o ligante aminobutyramide está ligado ao composto de núcleo CLR1404 através de uma ligação carbamato e à geldanamicina através de uma ligação amida:
Figure img0035
Conjugados Mertansina-CLR1404
[0124] Em uma outra concretização da presente invenção, o composto terapêutico é mertansina ligado ao composto núcleo CLR1404 por um ligante maleimida, em que o ligante maleimida é ligado ao composto de núcleo CLR1404 através de uma ligação amida e para mertansina através de uma ligação carbono- enxofre
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Conjugado CLR1608.
[0125] Para todas as concretizações representativas n é um número inteiro de 2 a 6 e X é O ou NH. EXEMPLOS Exemplo 1 - Sintese de Conjugados
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Figure img0038
I. Síntese do CLR1601 A. Síntese de CLR1401 azida
[0126] 18- (p-iodofenil) octadecil fosfocolina (4,01 g, 6,3 mmol), azida de sódio (818 mg, 12,6 mmol) e ascorbato de sódio (140 mg, 0,71 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de etanol desgaseificado (28 ml ) e água (12 ml) no vaso de reação. Iodeto de Cobre (I) (120 mg, 0,63 mmol) e N,N'- dimetil-etilenodiamina (0,1 ml, 0,94 mmol) foram adicionados à mistura de reação. O vaso de reação foi hermeticamente fechado e a mistura foi agitada a 80° C durante 45 min. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, foi adicionada água (60 ml), e a mistura foi agitada durante 30 min aberta para o ar. A mistura foi transferida para o funil de separação, adicionou-se clorofórmio (80 ml) e metanol (52 ml), e a extração foi realizada por agitação. Fase de clorofórmio foi removido, e a extração foi repetida (2 X 80 ml de clorofórmio). Extratos de clorofórmio combinados foram lavados com HCl a 0,01 N, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e evaporou-se até à secura. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (4 ml) e acetona (170 ml) foi lentamente adicionada com agitação. A mistura foi agitada durante 30 min e filtrou-se. O produto foi lavado no filtro com acetona, e secou-se sob alto vácuo para obter 3,31 g (95%) de l8- (p-azidofenil) octadecil fosfocolina.
B. Síntese CLR1401 amina
[0127] 18- (p-azidofenil) octadecil fosfocolina (3,1 16 g) foi colocado em uma garrafa de pressão Parr, adicionou-se metanol (30 ml) e catalisador de 10% Pd / C (100 mg). A reação de hidrogenação foi realizada sob pressão de hidrogênio (55 psi) com agitação durante 24 h. O frasco foi despressurizado, clorofórmio e metanol foram adicionados para dissolver algum produto da reação precipitado, e a mistura foi filtrada para remover o catalisador. O filtrado foi evaporado até à secura e o resíduo foi dissolvido em mistura de clorofórmio-metanol quente (1:1) (10 ml). A acetona quente (150 ml) foi adicionada lentamente com agitação, a mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente com agitação e filtrou-se. O produto foi lavado no filtro com acetona e secou-se sob alto vácuo. Rendimento de 18 - (p- aminofenil) Octadecil fosfocolina: 2,597 g (87%).
C. Síntese de paclitaxel-2'-hemiglutarato
[0128] O paclitaxel e (404 mg, 0,437 mmol) e anidrido glutárico (67 mg, 0,588 mmol) foram dissolvidos em clorofórmio (8 ml) e piridina (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e evaporou-se até à secura. O resíduo foi mantido sob vácuo elevado durante 1,5 h para remover a piridina residual. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica em clorofórmio- metanol (gradiente de 98:2 até 95:5) para se obter 452 mg (99%) de paclitaxel-2'-hemiglutarato.
D. Síntese de CLR1601
[0129] O paclitaxel-2'-hemiglutarato (947 mg, 0,978 mmol) e 18- (p-aminofenil) octadecilo fosfocolina (492 mg, 0,934 mmol) foram suspensos em mistura de clorofórmio (40 ml) e isopropanol (1,2 ml). A esta suspensão, foram adicionados trimetilamina (0,27 mL, 1,957 mmol) e COMU (419 mg, 0,978 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, altura em que se tornou límpida e homogênea. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação e mistura-se com clorofórmio (40 ml), metanol (80 ml) e água fria (72 ml). A fase de clorofórmio foi removida, e a extração foi repetida (2 x 80 ml de clorofórmio). Extratos de clorofórmio combinados foram secos sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se até à secura. O resíduo remanescente foi purificado por cromatografia em gel de sílica com clorofórmio-metanol (Gradiente de 9:1 a 5:5), seguido por eluição final com clorofórmio-metanol-água (65: 25:4). Após evaporação do solvente, o produto foi seco sob alto vácuo para obter 1,167 g (85%) de CLR1601.II. Síntese de CLR1602
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A. Síntese do 18- [p- (4-N-BOC-aminobutiramido) fenil] octadecil fosfocolina
[0130] 18- (p-aminofenil) octadecil fosfocolina (76 mg, 0,144 mmol) e ácido 4-N-BOC-aminobutírico (38 mg, 0,188 mmol) foram suspensos em clorofórmio (5 ml) e isopropanol (0,15 ml), em seguida, trietilamina (0,05 ml, 0,38 mmol) foi adicionada seguido por COMU (80 mg, 0,188 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e extinguiu-se com 2 ml de solução aquosa saturada de NaHC03. A mistura de reação temperada foi transferida para um funil de separação e mistura-se com clorofórmio (35 ml), metanol (40 ml) e água fria (36 ml). A fase de clorofórmio foi removida, e a extração foi repetida (2 x 40 ml de clorofórmio) . Extratos de clorofórmio combinados foram secos sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com clorofórmio-metanol (gradiente de 9:1 a 5:5), seguido por eluição final com clorofórmio-metanol-água (65: 25: 4). Após evaporação do solvente, o produto foi dissolvido em mistura de clorofórmio-metanol quente (1,5 ml) e precipitou-se com acetona. O produto foi recolhido por filtração e seco sob alto vácuo para obter*se um pó branco (100 mg, 97%).
B. Síntese de 18 - [p - (4-aminobutiramido) fenil] octadecil fosfocolina
[0131] 18 - [(4-N-BOC-aminobutiramido) fenil] octadecil fosfocolina (98 mg, 0,138 mmol) foi dissolvido em uma mistura de clorofórmio (4 ml), metanol (2 ml) e HC1 concentrado (0,2 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, foi extinta pela adição lenta de solução aquosa saturada de solução de NaHC03 (3 ml). A mistura de reação temperada foi transferida para um funil de separação e mistura-se com clorofórmio (40 ml), metanol (40 ml) e água fria (36 ml). Fase de clorofórmio foi removido, e a extração foi repetida (2 x 40 ml de clorofórmio). Extractos de clorofórmio combinados foram secos sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se até à secura. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica com clorofórmio-metanol (100:65), seguido por eluição final com clorofórmio-metanol -hidróxido de amónio cone. NH4OH (aq) (100:65:15). Após evaporação do solvente, o produto foi seco sob alto vácuo para se obter 50 mg (60%) de 18 - [p- (4- aminobutiramido) fenil] octadecil fosfocolina.C. Síntese do 7- (p-nitrofenil carbonato) paclitaxel O paclitaxel (100 mg, 0,117 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (4,5 ml), adicionaram-se 8 gotas de piridina e a solução foi resfriada num banho de gelo. p-nitrofenil cloroformato sólido (200 mg, 1 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 24 h, depois extinta com água (1 ml) e agitou-se durante 15 min. A mistura foi extraída com clorofórmio, o extracto foi lavado com água, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Bis-2',7-(p-nitrofenil carbonato) paclitaxel bruto foi dissolvido em clorofórmio e carregado sobre a coluna de gel de sílica. O produto bruto foi deixado na coluna durante 72 h, para completar a hidrólise do carbonato de nitrofenila na posição 2'. A coluna foi eluída com diclorometano - acetato de etila (gradiente desde 98:2 a 90:10). Após evaporação do solvente, o produto foi precipitado com hexano e secou-se sob alto vácuo para fornecer 63 mg (53%) de 7 - (p- nitrofenila carbonato) paclitaxel. Ver Arpicco S., et al., Int J Pharm, 2013, 454, 653-659.D. Síntese de CLR1602 7 - (p- nitrofenila carbonato) paclitaxel (53 mg, 0,052 mmol) e 18- [p- (4-aminobutiramido) fenil] octadecil fosfocolina (47 mg, 0,077 mmol) foram suspensos em clorofórmio (2 ml) e piridina (0,5 ml ) e agitada a 40° C durante 5 h. A mistura de reação foi evaporada até à secura, e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com clorofórmio-metanol (gradiente de 9:1 a 5:5), seguido por eluição final com clorofórmio-metanol-água (65:25:4). Após evaporação do solvente, o composto foi seco sob alto vácuo para dar 67 mg (86%) de sólido CLR1602.III. Síntese de CLR1603
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A. Síntese de 18- [p- (5-benziloxi-valeramido) fenil] octadecil fosfocolina
[0132] 18- (p-aminofenil) octadecil fosfocolina (760 mg, 1,443 mmol) e ácido 5-benziloxi valérico (361 mg, 1,732 mmol; sintetizado de acordo com Can J Chem, 1992, 70, 1472-1445 e Org Lett, 2014, 16, 516-519) foram suspensos em clorofórmio (25 ml) e trietilamina (0,3 ml, 2.164 mmol) foi adicionado seguido por COMU sólido (741 mg, 1,732 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, e após a conclusão, foi transferida para um funil de separação e mistura-se com clorofórmio (55 ml), metanol (80 ml) e água fria (72 ml). A fase de clorofórmio foi removida, e a extração foi repetida (2 x 80 ml de clorofórmio). Extratos de clorofórmio combinados foram secos sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com clorofórmio-metanol (gradiente de 9:1 a 5:5), seguido por eluição final com água clorofórmio-metanol (65: 25: 3). Após a evaporação do solvente e secagem sob alto vácuo, o produto foi dissolvido em uma mistura quente de clorofórmio-metanol (3 ml) e acetona quente (75 ml) foi lentamente adicionada com agitação. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente com agitação e filtrou-se. O produto recolhido foi seco sob alto vácuo para obter 18-[p-(5-benziloxi-valeramido) fenil] octadecilo fosfocolina (887 mg, 86%) como um pó branco.
B. Síntese do 18- [p- (hidroxi-valeramido) fenil] octadecil fosfocolina
[0133] 18- [p- (5-Benziloxi-valeramido) fenil] octadecil fosfocolina (868 g) foi dissolvido em metanol (15 ml), transferida para uma garrafa de pressão de Parr, e 10% de de catalisador Pd / C (75 mg) foi adicionado. A reação de hidrogenação foi realizada sob pressão de hidrogênio (55 psi) com agitação durante 24 h. O frasco foi despressurizado, e a mistura foi filtrada para remover o catalisador. O filtrado foi evaporado até à secura e o resíduo foi dissolvido em mistura de clorofórmio-metanol quente (3-4 ml). Acetona quente (75 ml) foi lentamente adicionada com agitação. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente com agitação e filtrou-se. produto recolhido foi seco sob alto vácuo para se obter 18- [p- (5-hidroxi-valeramido) fenil] octadecil fosfocolina (718 mg, 95%) como um pó branco.
C. Síntese de 18-[p-(5- (nitro-fenoxicarboniloxi) valeramido) fenil] octadecil fosfocolina
[0134] 18- [p- (5-Hidroxi-valeramido) fenil] octadecil fosfocolina (40 mg, 0,064 mmol) e p-nitrofenyil cloroformato (25 mg, 0,124 mmol) foram suspensos em clorofórmio (3 ml) e foi adicionado piridina (0,2 ml). A mistura de reação foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente. Uma porção adicional de nitrofenil cloroformato (15 mg) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante mais 1,5 h. A reação estava completa por análise de TLC. A mistura de reação foi extinta com 1 ml de HC1 1N e transferida para o funil de separação com clorofórmio (20 ml), metanol (20 ml) e água fria (15 ml) . A extração foi repetida (3 x 20 ml de clorofórmio). Extratos de clorofórmio combinados foram secos sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com clorofórmio-metanol (gradiente de 9:1 a 5:5), seguido por eluição final com clorofórmio-metanol-água (65: 25: 4). Após a evaporação do solvente e precipitação com acetona, o resíduo foi seco sob alto vácuo para obter-se 48 mg (95%) de material sólido.
D. Síntese do CLR1603
[0135] O paclitaxel (46 mg, 0,054 mmol) e 18- [p- (5- (p-nitro-fenoxicarboniloxi) valeramido) fenil] octadecil fosfocolina (43 mg, 0,054 mmol) foram suspensos em clorofórmio (2 ml) e piridina (0,5 ml) em um frasco de reação. DMAP (8 mg, 0,065 mmol) foi adicionada, o frasco foi bem fechado e os conteúdos foram agitados a 60° C durante 48 h. Uma quantidade adicional de paclitaxel (20 mg) foi adicionada, e a reação foi continuada a 60 ° C durante mais 48 h. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com cloroforme- metanol (gradiente de 9:1 a 5:5), seguido por eluição final com clorofórmio-metanol-água (65:25:2) e (65:25:4). A evaporação do solvente e secagem sob vácuo elevado proporcionou CLR1603 (50 mg, 62%).IV. Síntese de CLR1607
Figure img0042
[0136] A geldanamicina (111 mg, 0,198 mmol) e 18- [p- (4-aminobutyramido) fenil] octadecil fosfocolina (110 mg, 0,18 mmol) foram dissolvidos em clorofórmio (3,5 ml) e metanol (1 ml). Uma gota de trietilamina foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A TLC mostrou que cerca de 80% conclusão da reação. Geldanamicina adicional (10 nig) foi adicionada, e a agitação foi continuada durante mais 24 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica com clorofórmio-metanol (gradiente de 9:1 a 5:5), seguido por eluição final com clorofórmio-metanol-água (65: 25: 2), (65:25:3) e (65:25:4). Após a evaporação do solvente e secagem sob alto vácuo, adicionou-se acetona e a mistura foi evaporada. CLR1607 foi obtido na forma de um sólido de cor púrpura (174 mg, 85%).
[0137] Identidade de cada produto isolado foi confirmada por 'H-RMN e análise espectral de massa.
[0138] Os Exemplos 2 a 8 exibem a capacidade de CLR1404 e moléculas relacionadas para ser sequestrada e retida por vários tipos de câncer, enquanto, simultaneamente, de ser eliminado do tecido saudável. V. Síntese de CLR1608
Figure img0043
A. Síntese de ácido CLR1401 maleâmico
[0139] CLR1401 amina (300 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (12 ml) a 90 ° C e anidrido maleico (61 mg, 0,627 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 90 ° C durante 1 h, arrefecida para a temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. Acetona (25 ml) foi lentamente adicionado, com agitação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O produto precipitado foi filtrado e lavado no filtro com acetona e depois seco sob alto vácuo. Rendimento: 327 mg (92%).
B. Síntese de CLR1401 maleimida
[0140] Ácido CLR1401 maleâmico (100 mg, 0,16 mmol) foi suspenso em clorofórmio isento de etanol (5 ml), depois trietilamina (0,05 ml, 0,352 mmol) e comu (75 mg, 0,176 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 24 h, em seguida, transferida para um funil de separação e misturada com clorofórmio (40 ml), metanol (40 ml) e água fria (36 ml). A fase de clorofórmio foi removida, e a extração foi repetida (2 x 40 ml de clorofórmio). Extratos de clorofórmio combinados foram secos sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se até à secura. O resíduo remanescente foi purificado por cromatografia em gel de sílica com clorofórmio-metanol (gradiente de 9:1 a 5:5), seguido por eluição final com clorofórmio-metanol-água (65:25:4). Após evaporação do solvente, o produto foi precipitado com acetona, recolhido e seco sob alto vácuo para obter-se 87 mg (90%) da CLR1401 maleimida.
C. Síntese de CLR1608
[0141] CLR1401 maleimida (40 mg, 0,066 mmol) e mertansina (53 mg, 0,072 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de clorofórmio (1,7 ml) e metanol (0,3 ml).Adicionou-se trietilamina (0,08 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 37 ° C durante 24 h. A mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com clorofórmio-metanol (gradiente de 9:1 a 5:5), seguido por eluição final com clorofórmio-metanol-água (65: 25: 3). Após evaporação do solvente, o produto foi seco sob alto vácuo para dar 62 mg (70%) de CLR1608.
Exemplo 2 - CLR1501 é preferencialmente sequestrado pelas células cancerosas via grandes quantidades de lipídeos Materiais e métodos:
[0142] células PC-3 foram pré-tratadas com 2 mg / ml Filipin III ou veículo durante 15 min, em seguida, lavou-se e incubou-se com 2 μCi of 125I-CLR1404 durante 1 h. O meio foi removido e as células foram lavadas com salina tamponada com fosfato contendo 0,1% de albumina de soro bovino, tratadas com tripsina, em seguida, dividida em duas amostras para determinação do número de células por conteúdo de DNA (A280 em comparação com uma linhagem de células de curva padrão específica) e as contagens por minuto usando um contador gama (Perkin Elmer).
Resultados:
[0143] O pré-tratamento das células PC-3 com Filipin III, um agente que sequestra e colesterol perturba as grande quantidades lipídicas, resultou em cerca de 40% menos absorção de 125I-CLR1404 em comparação com células de controle não tratadas (Fig. 1). Isso apóia a hipótese de que CLR1404 usa grandes quantidades lipídicas como portais de entrada em células cancerosas. Notavelmente, as concentrações mais elevada Filipin III são citotóxicos, e, por conseguinte, a ablação completa de grandes quantidades lipídicas (e, presumivelmente, a inibição completa de absorção de análogo de CLR1404) não poderia ser demonstrada.
Exemplo 3 - Absorção preferncial de CLR-1501 por células cancerosas sobre células saudáveis Materiais e métodos:
[0144] linhagens celulares de câncer humanos foram adquiridas a partir da American Type Culture Collection (ATCC). Elas incluíram o seguinte: Caki-2 (renal, carcinoma de células claras), HCT-116 (carcinoma colorrectal); MES-SA / Dx5 (sarcoma uterino) [todas mantidas em meio 5a de McCoy suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS)], Ovcar-3 (adenocarcinoma de ovário) [mantidas em meio RPMI suplementado com FBS a 20%], U87-MG (glioma) [mantidas em meio essencial mínimo, suplementado com FBS a 10%], Mia Paca- 2 (carcinoma pancreático) (mantida em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com 10% de FBS), PC-3 (carcinoma da próstata) (mantida em F- meio 12K suplementado com 10% de FBS), MDA-MB-231 (triplo-negativo glândula mamária adenocarcinoma) (mantida em meio de Leibovitz suplementado com FBS a 10%), e A549 carcinoma (pulmão de não pequenas células) (mantida em F-12 meio suplementado com FBS a 10%). Fibroblastos da pele humanos normais foram adquiridos a partir de ATCC e cultivadas em meio basal de fibroblastos PCS-201-030 suplementadas com kit isento de soro (de Crescimento de Fibroblastos-Kit isento de soro PCS-201-040). Todos os meios de comunicação (excepto para MDA-MB-231 A linha celular) penicilina também continha (100 U / ml) e estreptomicina (100 ug / ml) e foram mantidas a 37 ° C com 5% de C0 2 no ar.
[0145] Todas as células foram mantidas a 37 ° C em meio adequado suplementado com 10% de FBS e 5% de C02. Antes de imagiologia, as células foram removidas de frascos com tripsina a 0,25% e foram deixadas a crescer durante a noite sobre as microslides VI (Ibidi). No dia seguinte, as células foram lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS) e foram incubadas com 5 ou 7,5 μM (como indicado) de CLR1501 em meio isento sérica apropriado durante 24 horas. CLR1501 é um análogo CLR1404 marcado por fluorescência. CLR1501 foi formulado com 0,4% de Polissorbato 20, 2% de etanol, e solução salina. Depois de lavar cuidadosamente com PBS, as células foram fotografadas usando Bio-Rad radiante 2100 MP arco-íris de rastreio por laser / multifotônica microscópio confocal utilizando um tempo de 1 s-exposição. Alternativamente, as células foram visualizadas utilizando um microscópio Nikon AR confocal (Keck Laboratory, Universidade de Wisconsin-Madison). O sinal de emissão de CLR1501 foi detectada utilizando Alexa Fluor 488 filtros (ex / em 480/520 nm).
Resultados:
[0146] CLR1501 foi administrada a cinco linhagens diferentes de células de câncer (renal, do ovário, pancreático, melanoma, próstata e) e uma linhagem de fibroblastos de pele humana normal in vitro. Vinte e quatro horas mais tarde, CLR1501 exibiu de cinco para nove vezes captação preferencial nestas linhagens de células de câncer in vitro em comparação com os fibroblastos normais (Fig. 2). CLR1501 retido estava associado com as membranas de plasma e de organelas.
Exemplo 4 - Modelo de Glioma em ratos
[0147] Materiais e Métodos: Todos os animais foram alojados e tratados de acordo com a diretrizes do University of Wisconsin Research Animal Resources Center. As células de glioma C6 de rato foram propagadas em meio DMEM (Life Technologies, Gaithersburg, MD) suplementado com FBS inativadas com calor a 10% (BioWhittaker, Walkersville, MD), 100 U / ml de penicilina G, lOOmg / mL de estreptomicina, e 0,01 M de HEPES (Life Technologies, Gaithersburg, MD). Implantação de tumor intracraniano foi realizada como descrito anteriormente. Cohen JD, et al., Modelo de glioma C6 intracraniano em ratos Wistar-Furth adultos. J Neuro Oncol 1990 8(1):95-6. Resumidamente, l x l06 células C6 foram ressuspensas em 5 ml de 1,2% de metilcelulose e injectado nos lobos frontais de ratos Wistar fêmea anestesiados (Harlan, Indianapolis, IN). Animais operados de forma simulada receberam injeções intracranianas de um volume igual de metilcelulose sem as células tumorais.
[0148] Estudos de imagem: Dez dias após a implantação, a presença de tumores intracranianos foi confirmada com a RM. Resumidamente, os ratos anestesiados (6) receberam 2 ml de gadodiamida (Gd, Omniscan 287 mg / ml, Nycomed, Princeton, NJ) por via intraperitoneal e fotografados 10 min mais tarde utilizando um Tesla 1.5 Sistema de MR clínica (GE Signa LX) e um GE phased array bobina de extremidade. O Tl ponderadas (TR = 500 ms, TE = 16,5 ms) sequências multislice cobrindo todo o cérebro de cada rato foram inspeccionados para seleccionar os ratos portadores de tumores com tamanhos de tumor diferentes, e ratos operados por simulação para NM404 injecções.
[0149] NM404 [18- (4-iodofenil) -octadecilfosfocolina] (l00 mg) foi radioiodado com 125I através de troca de isótopos com Na125I em uma fusão de ácido piválico. Weichert et al. Int J Appl Rad isótopos. 1986; 37:907 - 913. NM404 tem a mesma estrutura química que CLR1404 exceto que é radioiodado com 125I em vez de 124I ou 131I. A seguir à purificação por HPLC NM404 foi dissolvido em uma solução aquosa de 2% de Polissorbato antes da injeção na veia da cauda (5-20 μCi / rato 200g) em quatro portadores de tumor e três ratos submetidos a cirurgia sham. No 1 (n = l), 2 (n = l), e 4 (n = 2) dias após a injecção NM404, os animais foram sacrificados (C02) e os cérebros foram excisados e representada por imagem num scanner Bioscan AR2000 radio-TLC modificado (incrementos de 1 mm a 2 min aquisição / pista e 1 mm de alta resolução do colimador). Além disso, de cérebro, de sangue, rins, fígado, baço, tiróide, e tecidos normais de tumor foram pesados, e a radioactividade contada num contador gama. A distribuição de radioatividade nos tecidos foi então correlacionada com a histologia cerebral.
[0150] Resultados e Discussão: Os resultados de imagem inicial com NM404 indicado marcante a absorção e a retenção prolongada em todos os gliomas variando de 3-5 mm de diâmetro. A radioatividade em tecido cerebral normal foi mínima na operação simulada animais de controlo (Fig. 4A e 4B), enquanto que NM404 concentrou intensamente em gliomas (Fig. 4A'-D '). O tumor para proporções do cérebro (% de dose injectada / g) em ratos portadores de glioma C6 foram de 10,5, 12,2, e 6,7 a 24, 48 e 96h, respectivamente. Tal como foi observado em culturas de células anterior e os estudos in vivo em modelos animais, NM404 é aparentemente metabolizado e eliminado a partir de células normais, mas torna-se metabolicamente preso nas membranas das células do tumor. Os experimentos anteriores de autorradiografia em outros modelos de tumores têm sugerido que as células tumorais viáveis únicas, e não tecido normal ou tecidos necrosados, são capazes de acumular NM404. Interessantemente, mesmo pequenos tumores medindo alguns mm de diâmetro, também foram detectadas após a administração NM404. Estes resultados preliminares sugerem que CLR1404 também pode ser útil para a visualização de pequenos focos de tumor invasivo. Conclusão:
[0151] Como tem sido o caso em todos os modelos de tumores examinadas anteriormente, NM404 exibida retenção selectiva e prolongada por rato C6-gliomas avaliadas neste estudo.
Exemplo 5 - Absorção de 124I-CLR1404 em vários tumors malignos Materiais e métodos:
[0152] Todos os estudos com animais descritos foram realizados de acordo com os protocolos aprovados pelo Comité de animais Cuidado e Uso Institucional Animal. Ratinhos nus aticos do sexo feminino (Hsd: atímicos nu-Foxnlnu ou Crl: NU- Foxnlnu, Charles River Laboratories) cerca de 4 a 5 semanas de idade, de 16 a 18 g (n = 6), foram usadas para estudos de xenoenxerto de tumor humano. Os ratinhos foram anestesiados com isoflurano e injectados subcutaneamente com células tumorais viáveis em 100 μ't de PBS de Dulbecco (ou, para células de glioma, 50 ml de PBS) no flanco direito. Tamanhos de inoculo foram 1 * 10 6 (por renal, do ovário, glioma, pâncreas, próstata, e modelos NSCLC), 2 x 10 6 (para modelos colorrectais e uterinos), ou 3 x 10 6 (mama). Resultados:
[0153] radioiodados 124 1-CLR1404 foi testada em xenoenxertos subcutâneos e ortotópicos de 60, transgénicos, humana, de roedores e linhagens celulares diferentes espontâneas malignas e tipos de tumor. Após a administração intravenosa, L24I-CLR1404 localizada em quase todos os tumores malignos primários e metastáticos, independentemente da localização anatômica. Exemplos representativos são de ambos (Fig. 5J-M) tumores humana (Fig. 5A-5I) e roedor.Tabela 1. A captação de 124 I-CLR1404 em uma ampla escala de tipos de cancer
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* Absorção do tumor foi considerada positiva se a razão tumor músculo foi maior do que 3. Relação de Tumor músculo menos do que ou igual a 2, foi considerada negativa.
Exemplo 6 - Testes clínicos avaliando Pacientes com Carcinoma pulmonar de células não pequenas ("NSCLC") usando CLR1404
[0154] Embora CLR1404 tenha exibido retenção tumoral seletiva e prolongada em 55/60 de xenoenxerto e modelos de roedores espontâneas, um médico patrocinado IND iniciada a avaliação clínica do agente na fase 4 doentes com NSCLC humanos, a fim de determinar se é ou não exibisse absorção tumoral e propriedades de retenção semelhante em humanos. Até à data, dois doentes com NSCLC avançado foram fotografadas após uma injecção de <1 mCi of 131I-CLR1404. As amostras de sangue e urina foram colhidas em tempos predeterminados, e imagiologia gama realizada em vários pontos de tempo após a administração. Em ambos os doentes, a absorção significativa do tumor e retenção de CLR1404 foi demonstrada no tumor primário do pulmão, como pode ser visto na Fig. 6. Em comparação com os valores de absorção elevada no fígado visto anteriormente com o seu antecessor primeira geração, NM324, fígado e atividade abdominal são muito mais baixos com CLR1404, sugerindo a possibilidade de avaliar este agente em outros câncers abdominais incluindo pâncreas, cólon, e da próstata.
[0155] Materiais e Métodos: A seguir à injeção intravenosa de iodo-131 marcado CLR1404 (1 mCi / 20 ug), doentes com NSCLC avançado onde digitalizados em 3, 6, 24, 48, 96 h e aos 7 e 11 dias num Scanner GE Maxxus dupla cabeça SPECT. As amostras de sangue e urina foram recolhidas para análise farmacocinética, bem como hematológica clínico, renal, hepática e bioanálise.
[0156] Resultados: os resultados de imagiologia qualitativos iniciais indicam que o iodo-131 marcado CLR1404 localiza claramente em massas pulmonares bilaterais tão cedo quanto 24 h após injecção e é retido selectivamente nestes tumores em excesso de 11 dias. Além disso, o fundo de radioactividade no fígado e inferior região abdominal incluindo bexiga urinária, rins, intestinos e foi significativamente menor do que foi observado anteriormente com o seu antecessor, NM324. Não foram observadas reacções adversas em nenhum dos pacientes.
[0157] Conclusões: Estes resultados preliminares sugerem que CLR1404 exibe propriedades de captação e retenção de tumor semelhantes em NSCLC humana como foi visto anteriormente, em modelos de roedores. Embora com base em apenas dois pacientes neste ponto, verifica-se que, de facto, CLR1404 localizar e em submeter a retenção selectiva do tumor e prolongada no câncer do pulmão de células não-pequenas humano.
[0158] Paciente 1: 55 anos masculino, com bilaterais 3 cm à esquerda lobo e lobo direito infiltrativa NSCLC e uma metástase cerebral e uma massa adrenal direita pequena. Ele tem participado em numerosos regimes de tratamento padrão e experimentais. As imagens são mostradas na Fig. 6A-C.
[0159] Paciente 2: homem de 70 anos diagnosticado com carcinoma recentemente 6 cm do lobo superior do pulmão de não pequenas células, uma massa de fígado 5 centímetros, uma metástase do osso ilíaco e uma muito pequena metástases cerebrais. Ele tinha completado recentemente uma dose baixa de carboplatina / quimioterapia taxol e radioterapia paliativa para o cérebro ilíaca e metástases a semana antes de iniciar o ensaio CLR1404. As imagens são mostradas na Fig. 6D-G.
Exemplo 7 - Detecção de 3 metástases de tumor cerebral previamente desconhecidos em paciente NSCLC utilizando 124I- CLR1404 Materiais e métodos:
[0160] exames cerebrais PET humano foram adquiridos num 64-fatia PET / CT digitalizador (Descoberta VCT, General Electric) em vários pontos de tempo após a injecção de cerca de 5 mCi de 124 I-CLR1404 usando uma sequência de aquisição dinâmico 90-min ( 2D, nove quadros de 10 min cada, de modo VIP lista) e reconstruído [versão Advantage Workstation AW4.4, general Electric, 30 cm DFOV (campo de exibição de vista), 128 x 128, OSEM VUE Point, 10 subconjuntos com duas iterações, eixo z padrão, de correção de atenuação e de tempo morto, de dispersão, e de correção de decaimento]. Resultados:
[0161] Os resultados preliminares foram obtidos em um paciente NSCLC sem sintomas neurológicos utilizando 124 I- CLR1404 PET / CT. Imagiologia revelou três lesões cerebrais anteriormente desconhecidos altamente suspeito de metástases que foram posteriormente confirmados com gadolínio-RM (Fig- 7).
Exemplo 8 - Detecção de recorrência do tumor de uma metástase frontal falcine direita utilizando 124I-CLR1404
[0162] A metástase cerebral recorrente em mulher de 60 anos de idade com melanoma maligno. Ressonância magnética ("MR") (Fig. 8A) e imagens 124I-CLR1404 PET (Fig. 8B) e imagens de 8 meses após a radiocirurgia de recorrência do tumor de um frontal direito falcine metástases (Fig. 8C) mostra um foco de anormal actividade com CLR1404 (seta). Correspondente foco potenciador na imagiologia MR inicial foi interpretado como necrose radiação contra possível recorrência. RM subsequente mostrou mais aumento no tamanho da lesão reforço não específica, associada com o aumento do edema perilesional indicando uma recorrência do tumor maligno. Estes resultados indicam que o I-CLR1404 foi sequestrado pelas células cancerosas que eram resistentes à radiocirurgia e, eventualmente, estabeleceu um tumor recorrente.
[0163] Os compostos da presente invenção incluem fármacos anti-câncer ligados à molécula de núcleo CLR1404. Estes compostos são capazes de visar as células cancerosas e as células-tronco do câncer, incluindo células de câncer do cérebro de tal modo que o fármaco anti-câncer é sequestrados e retidos pela célula de câncer. Estes compostos fornecem o primeiro tratamento alvo de câncer capaz de ser adaptado para administrar especificamente uma gama de fármacos anti- cancerosas e as células cancerosas para ambos tratar o câncer e evitar a metástase e recorrência.
Exemplo 9 - Conjugados-paclitaxel e IC50 para várias linhagens de células cancerígenas Método
[0164] As linhas celulares do câncer, incluindo, MDA-MB- 468 (mama), NCI-H1299 (pulmonar), NCI-H460 (pulmonar), Capan- 2 (pâncreas), MiaPaCa-1 (pâncreas), HT29 (colorrectal), HCT1 16 (colorrectal) e PC-3 (próstata) foram tratados com concentrações seriadas de paclitaxel e CLR1404-paclitaxel conjugados (isto é, CLR1601, CLR1602 e CLR1603). As linhas de células foram então medidas para a viabilidade celular e relatado como CI50 para cada tratamento. Resultados
[0165] CLR1601 e CLR1603 foram capazes de reduzir a viabilidade das células para cada uma das células MDA-MB-468 (mama), NCI-HI299 (pulmonar), NCI-H460 (pulmonar) Capan-2 (pâncreas), MiaPaCa-1 (pâncreas), HT29 (colorretal), HCT116 (colorrectal) e linhas celulares de câncer de PC-3 (próstata). Ver Figuras 9-16, respectivamente. IC50 para cada paclitaxel conjugado 1404 (ou seja, CLR1601 e CLR1603) e paclitaxel são relatados na Tabela 2. IC50 para CLR1602 não é mostrada, no entanto CLR1602 não foi capaz de reduzir significativamente a viabilidade linha celular de câncer porque CLR1602 é não-hidrolizável. In vivo, o paclitaxel livre é absorvido pelas células tumorais cancerosas a uma taxa muito menor, devido à natureza não específica da absorção de paclitaxel. Assim, in vivo, a quantidade de conjugado de PLE-paclitaxel necessária para morte celular de câncer deve estar a par ou menor do que para o paclitaxel e pode resultar em uma toxicidade grandemente reduzida para células não-cancerosas. Tabela 2. IC50 para CLR1601, CLR1603 e Paclitaxel
Figure img0047
Exemplo 10 - Ensaios de Citometria de Fluxo Métodos
[0166] A coloração de anexina V e PI (fosfatidilinositide) por citometria de fluxo foi utilizada para determinar as percentagens de células vivas, no início apoptótica, tarde apoptóticas, e necróticas. Em resumo, as células foram tratadas com agentes citotóxicos e coradas com um kit de marcação de PI Anexina V (Life Technologies). As células foram analisadas num citómetro de fluxo LSRII (BD Biosciences). Como mostrado nas Tabelas 3-9, as células foram classificadas como: vivo (anexina V negativa, PI negativo), Early apoptótica (anexina V positiva, negativa PI), por apoptose tardia (anexina V positiva, PI positivo), e necrótica (Anexina V negativo, PI positivo). Um gráfico de dispersão representativo é mostrado na Figura 17 para MDA-MB- 468 células tratadas com 5 μM de CLR1601 durante 72 horas. Anexina V (ligado a AlexaFluor 488) é mostrada no eixo-x, enquanto que PI é mostrado no eixo dos y. O quadrante inferior esquerdo indica células vivas, o quadrante superior esquerdo indica células necróticas, o quadrante superior direito indica final de células em apoptose e quadrante inferior direito indica células cedo apoptóticos. Os detritos foram eliminados a partir desta análise.
Resultados
[0167] MDA-MB-468 células, uma linha celular de câncer da mama negativo em triplo, foram tratados com os conjugados CLR (CLR1601 e CLR1603) durante 72 horas com paclitaxel e ( "PTX") durante 24 horas. Ver a Tabela 3. MDA-MB-468 células, também foram tratadas com conjugados CLR (CLR1606 e CLR1607) durante 72 horas e com geldanamicina ("GEL"), durante 48 horas. Ver Tabela 4. Para os conjugados de PTX, a viabilidade celular foi reduzida de 61,1% (sem tratamento com fármacos) para 17,0%, 17,8%, 22,2%, 19,7%, 53,8%, e 48,9% após o tratamento com um μM CLR1601, 5 μM CLR1601, 1 μM CLR1603, 5μM CLR1603, 100 iiM PTX, e um μM PTX, respectivamente. Ver a Tabela 3. Para os conjugados em gel, a viabilidade celular foi reduzida de 61,1% para 58,8%, 42,7%, 52,7%, 56,9%, e 26,2% após o tratamento com um μM CLR1606, 10 μM CLR1606, 1 μM CLR1607, 10 μM CLR1607, e um μM GEL, respectivamente. Ver a Tabela 4.Tabela 3. MDA-MB-468 tratados com paclitaxel conjugados por 72 horas
Figure img0048
Tabela 4. Celulas MDA-MB-468 tratadas com conjugados Geldanamicina por 72 horas
Figure img0049
Figure img0050
[0168] células COLO 829, uma linhagem de células de melanoma, foram tratadas com conjugados de gel (CLR1606 e CLR1607) durante 72 horas e o gel durante 48 horas. Ver a Tabela 5. A viabilidade celular foi reduzida de 80,8% (sem tratamento com fármacos) para 70,4%, 21,1%, 67,9%, 54,3%, 32,4%, e 18,6% após o tratamento com um μM CLR1606, 10 μM CLR1606, 1 μM CLR1607, 10 μM CLR1607, 100 nM em gel, e um μM GEL, respectivamente. Consulte a Tabela 5.Tabela 5. COLO 829 células tratadas com geldanamicina conjugados durante 72 Horas
Figure img0051
[0169] células PANC-1, uma linhagem celular de câncer pancreático, foram tratados com os conjugados em gel (CLR1606 e CLR1607) durante 72 horas e o gel durante 48 horas. Ver Tabela 6. A viabilidade celular foi reduzida de 44,2% (sem tratamento com fármacos) para 42,0%, 21,5%, 44,0%, 33,0%, 23,3%, e 18,9% após o tratamento com um μM CLR1606, 10 μM CLR1606, 1 μM CLR1607, 10 μM CLR1607, 100 nM em gel, e um μM GEL, respectivamente. Ver Tabela 6.Tabela 6. Células Panc-1 tratadas com conjugados geldanamicina durante 72 Horas
Figure img0052
[0170] 22RV1 células, uma linha celular de câncer da próstata, foram tratados com os conjugados em gel (CLR1606 e CLR1607) durante 72 horas e o gel durante 48 horas. Ver a Tabela 7. A viabilidade celular foi de 20,3%, 21,3%, 16,0%, 21,9%, 15,7%, 19,4%, e 28,1% após o tratamento com nenhum DMG, um μM CLR1606, 10 μM CLR1606, 1 μM CLR1607, 10 μM CLR1607, 100 nM em gel, e um μM GEL, respectivamente. Ver a Tabela 7. Morte de células basais foi elevado com esta linhagem de células; as células não respondem bem ao método de coleta de células. Tabela 7. 22RV1 células tratadas com geldanamicina durante 72 Horas
Figure img0053
[0171] Os conjugados CLR parecem exigir um longo período de tratamento com as células para induzir a morte celular. O tratamento de células MDA-MB-468 com 1 μM de CLR1601 e 1 μM de CLR1603 durante 48 horas resultou em uma redução da viabilidade das células de 86,2% (sem tratamento DMG) de 79,4% e 81,4%, respectivamente. Ver a Tabela 8. O tratamento de células COLO 829 com 1 μM de CLR1606 e 1 μM de CLR1607 durante 48 horas resultou em uma redução da viabilidade das células de 91,7% (sem tratamento com fármacos) para 90,1% e 82,7%, respectivamente. Consulte a Tabela 9.Tabela 8. MDA-MB-468 tratados com paclitaxel conjugados por 48 horas
Figure img0054
Tabela 9. Células COLO 829 tratadas com conjugados Geldanamycin por 48 Hours
Figure img0055
[0172] Os conjugados geral, PLE-paclitaxel e PLE- geldanamicina mostraram ser capazes de reduzir a viabilidade das células tumorais incluindo induzir a morte de células para uma variedade de tipos de tumores.

Claims (12)

1. Composto terapêutico caracterizado pelo fato de que compreende a fórmula A-B-D em que: A é, pelo menos, um composto de fórmula (I),
Figure img0056
(I), pelo menos um composto de fórmula (II),
Figure img0057
(II), pelo menos um composto de fórmula (III)
Figure img0058
(III), ou uma combinação dos mesmos, em que W é selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo aril, um C1-C6 alquil, um alquenil, um grupo C3-C6 cicloalquil e um C3-C6 heterocicloalquil, em que R é H ou um grupo alquil C1-C24, e, em que m é um número inteiro de 12 a 24; B é um composto de ligação; e D é um fármaco quimioterápico, em que a proporção de A para D é de 1:2 a 2:1.
2. Composto terapêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de ligação é uma ligação ou um composto de fórmula (IV), Y-(CH2)n-Z (IV), em que: Y está ligado a A; Z está ligado a D; Y é selecionado a partir do grupo consistindo de uma ligação, O, NH, C=O, NHSO2O, e OC(=O)O; Z é selecionado a partir do grupo que consiste em O, NH, C=O, C(=O)O, C(=O)NH, SO2, OC(=O)OCH2, e -S-S; e n é um número inteiro de 0 a 6.
3. Composto terapêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é o composto de fórmula (I), em que W é selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo C1 alquil,
Figure img0059
em que m é 18; B é um composto ligante selecionado entre uma ligação e um composto de fórmula ((IV), Y-(CH2)n-Z (IV), em que n é um número inteiro de 0 a 6, Y está ligado a A, Z é ligado a D, Y é selecionado a partir do grupo consistindo de uma ligação e C=O e Z é selecionado a partir do grupo que consiste NH, C=O, C(=O)NH e C(=O)O; e D é selecionado a partir do grupo consistindo de paclitaxel, irinotecano, topotecano, gemcitabina, cisplatina, geldanamicina e mertansina.
4. Composto terapêutico, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que A é um composto de fórmula (I), em que W é
Figure img0060
B é um composto de fórmula (IV), em que Y é C=O e Z é C=O, C(=O)NH ou C(=O)O e n é 3 ou 4; e D é o paclitaxel, em que a proporção de A para D é 1:1.
5. Composto terapêutico, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que A é um composto de fórmula (I), em que W é
Figure img0061
e m é 18; B é uma ligação ou um composto de fórmula (IV), em que Y é C=O, Z é NH e n é 1 ou 3; e D é a geldanamicina, em que a proporção de A para D é 1:1.
6. Composto terapêutico, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: A é um composto de fórmula (I), em que W é
Figure img0062
e m é 18; B é uma ligação; e D é mertansina, em que a proporção de A para D é 1:1.
7. Composto terapêutico caracterizado pelo fato de que é selecionado de entre o grupo consistindo de:
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
em que n é um número inteiro de 0 a 6 e X é O ou NH.
8. Composto terapêutico caracterizado pelo fato de que é da fórmula (V)
9. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto terapêutico conforme definido pelas reivindicações 1, 7 ou 8 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
10. Uso de uma quantidade eficaz do composto terapêutico conforme definido pelas reivindicações 1, 7 ou 8 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar o câncer.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o câncer compreende células-tronco cancerígenas.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é recorrente.
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: CELLECTAR BIOSCIENCES, INC. (US)

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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/11/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS