EA037370B1 - eIF4A-ИНГИБИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ - Google Patents

eIF4A-ИНГИБИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ Download PDF

Info

Publication number
EA037370B1
EA037370B1 EA201891229A EA201891229A EA037370B1 EA 037370 B1 EA037370 B1 EA 037370B1 EA 201891229 A EA201891229 A EA 201891229A EA 201891229 A EA201891229 A EA 201891229A EA 037370 B1 EA037370 B1 EA 037370B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
furo
phenyl
comp
tetrahydro
rac
Prior art date
Application number
EA201891229A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891229A1 (ru
Inventor
Джастин Т. Эрнст
Зигфрид Х. Райх
Пол А. Шпренгелер
Чинх Тран
Гаррик Кеннет Пакард
Алан Синь Сян
Кристиан Нилевски
Теодор Мичелз
Original Assignee
Эффектор Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эффектор Терапьютикс, Инк. filed Critical Эффектор Терапьютикс, Инк.
Publication of EA201891229A1 publication Critical patent/EA201891229A1/ru
Publication of EA037370B1 publication Critical patent/EA037370B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/153—Ortho-condensed systems the condensed system containing two rings with oxygen as ring hetero atom and one ring with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к синтезу, фармацевтически приемлемым составам и применению соединений в соответствии с формулой (I) или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Для соединений формулы (I) X, Y, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b и R5 имеют значения, определенные в описании. Соединения формулы (I) по изобретению являются ингибиторами eIF4A и находят использование в любом числе терапевтических применений, включая, но не ограничиваясь ими, лечение воспаления и различных раковых образований.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение в целом относится к соединениям, имеющим активность ингибиторов фактора инициации эукариот 4A (eIF4A), такого как eIF4AI и eIF4AII, а также к связанным с ними композициям и способам применения соединений по изобретению в качестве терапевтических агентов для лечения eIF4A-зависимых заболеваний, включая лечение рака.
Уровень техники
Трансляция является процессом, где последовательность мРНК направляет синтез специфического белка. Трансляция большей части клеточной мРНК и особенно тех, которые содержат высокоструктурированные 5'-UTRs или элемент IRES, зависит от формирования функционального комплекса eIF4F (фактор инициации эукариот 4F), состоящего из eIF4A, eIF4E и eIF4G. A. Marintchev et al., Cell., 2009; 136, 447-460. Эти белки eIF4 участвуют в фазе инициации трансляции и помогают катализировать рекрутирование мРНК в 40S субъединицу рибосомы для формирования комплекса инициации 48S. eIF4F распознает структуру кэпа на 5'-концах мРНК через eIF4E, раскручивает вторичную структуру 5'-UTR областей посредством геликазной активности eIF4A и связывается с комплексом 43S через взаимодействия между eIF4G и eIF3. A. Parsyan et al., Nature Reviews, Molecular Cell. Biology, 2011; 12, 235-245.
Фактор инициации трансляции eIF4A является членом семейства DEAD box АТФ-зависимых геликаз, действующим как РНК-зависимая АТФ-аза и АТФ-зависимая РНК-геликаза для облегчения связывания мРНК с рибосомой как часть комплекса eIF4F. eIF4A состоит из двух различных областей, связанных через короткий линкер, которые обе требуются для функционирования.
Ферментативная активность eIF4A стимулируется формированием стабильного комплекса с eIF4G. Геликазная активность eIF4A одного или как часть комплекса eIF4F увеличивается через транзиторное взаимодействие с eIF4B. eIF4A существует как свободная форма (eIF4Af) и как субъединица eIF4F (eIF4Ac), и, как считается, циклизуется через комплекс eIF4F во время инициации. Будучи связанным в комплексе eIF4F, eIF4Ac в ~20 раз более эффективен как РНК-геликаза, чем индивидуально, что приводит к предположению, что eIF4Ac является функциональной геликазой для инициации трансляции. Геликазная активность eIF4F (через eIF4Ac), как считается, раскручивает локальную вторичную структуру в 5'UTR мРНК для облегчения кэп-зависимого рекрутирования рибосомы. См., например, U. Harms et al., Nucleic Acids Research, 2014; 1-12; A. Andreou et al., RNA Biology, 2013; 10, 19-32.
Существует три члена семейства eIF4A: eIF4AI, eIF4AII и eIF4AIII. eIF4AI и eIF4AII показывают 90-95% сходства на уровне аминокислот, участвуют в трансляции и важны для роста и развития. В дополнение к ее роли в инициации трансляции изоформа eIF4AII также участвует в микроРНКопосредованное выключение мРНК. eIF4AIII на 65% подобен другим двум изоформам и участвует в нонсенс-опосредованном разрушении. Все три изоформы eIF4A являются членами предполагаемого семейства РНК-геликазных белков DEAD-box, которые характеризуются семью высококонсервативными мотивами последовательности аминокислот, участвующими в ремоделировании РНК. Эти белки участвуют в фактически всех аспектах клеточного метаболизма РНК, включая биогенетику рибосомы, сплайсинг, трансляцию и дегенерацию мРНК.
eIF4A селективно регулирует трансляцию субпопуляции мРНК. Эта селективность является результатом структурных элементов и мотивов распоззнавания последовательности, найденных в 5'-UTR мРНК. Ингибирование трансляции может также регулироваться апоптозом супрессора опухоли 4 (PDCD4). PDCD4 является отрицательным регулятором трансляции, связывающим и секвестрирующим eIF4A. Ассоциация PDCD4 с eIF4A вызывает конформационное изменение, препятствующее тому, чтобы eIF4G связывался eIF4A, ингибируя инициацию трансляции. С. Suzuki et al., PNAS, 2008; 105, 3274-3279.
Регуляция трансляции является все более и более важной областью, поскольку находит применения в широком диапазоне заболеваний. Инициация трансляции является ограничивающей скорость и зависит от факторов инициации эукариот. Альтерации экспрессии eIF4A или факторов (т.е. eIF4E, eIF4B и PDCD4), которые изменяют его активность, наблюдались во многих случаях рака. eIF4E является известным онкогеном, регулирующим трансляцию онкогенных мРНК с длинными или структурированными 5'-UTR. Суперэкспрессия eIF4A, eIF4E и eIF4B связана с неблагоприятным прогнозом в показаниях заболеваний, включая лимфому, рак легкого, толстой кишки, печени, яичника и молочной железы. Сниженная экспрессия PDCD4 связана с развитием и прогрессией нескольких типов рака, включая рак легкого, толстой кишки и печени. Высокие уровни PDCD4 связаны с хорошими результатами в некоторых типах рака молочной железы. См. М. Bhat, Nature Reviews Drug Discovery, 2014; 14 261-278; A. Modelska et al., Cell. Death and Disease, 2015; 6, el603.
Соответственно, хотя в этой области были сделаны определенные успехи, сохраняется значительная потребность в соединениях, специфично ингибирующих активность eFI4A, особенно относительно роли eIF4A в регуляции путей рака, а также в связанных с ними композиции и способах. Настоящее изобретение восполняет эту потребность и обеспечивает другие связанные преимущества.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим или модулирующим активность eIF4A, а также к стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим
- 1 037370 такие соединения, и к связанным способам лечения состояний, которые могут получать пользу из ингибирования eIF4A, таких как рак.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно формуле (I)
или к их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, в которой
X обозначает CR6R7, О, S, NH, N(Ci-C8) алкил, С(О), C=CR6R7, N(CO)R8, S(O) или S(O)2;
Y обозначает 5-членный гетероарил или 6-членный арил или гетероарил;
R1 и R2 независимо обозначают арил, гетероциклил, гетероарил или циклоалкил;
R3a, R3b, R4a и R4b независимо обозначают Н, галоген, CN, С1-С8 (алкил), (C1-C8) галогеналкил, (С2С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, OR9, NHR9, NR9R9, [(C1-C8) алкилен]OR9, [(C1-C8) алкилен]NHR9, [(С1-С8) алкилен]NR9R9, C(O)R8, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8) алкилен]NHR9, С(О)[(С1-С8) алкилен] NR9R9, CO2R9, C(S)NHR9, C(S)NR9R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, NH(CO)R8, NR9(CO)R8, NH(CO)NHR9, NH(CO)NR9R9, NR9(CO)NHR9, NR9(CO)NR9R9, P(O)(OH)(OR9), P(O)(OR9)(OR9), арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил;
R3a и R3b и R4a и R4b независимо вместе образуют оксо или алкенил или гетероциклильное или циклоалкильное кольцо; или
R3a и R4a, R3b и R4b или R4a и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное или циклоалкильное кольцо; или
R2 и R3a вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему;
R5 обозначает Н, галоген, ОН, CN, N3, SR9, (C1-C8) алкил, (С1-С8) галогеналкил, О(С1-С8) алкил, О(С1-С8) галогеналкил, (С2-С8) алкинил, NHC(O)(C1-C8) алкил или гетероарил;
R6 и R7 независимо обозначают Н, CN, галоген, OR9, SR9, (С1-С8) алкил, NH(R9) или NR9R9;
R8 обозначает Н, (C1-C8) алкил, (C1-C8) галогеналкил, O(C1-С8)алкил, О(С1-С8) галогеналкил, циклоалкил, О(циклоалкил), гетероциклил, О(гетероциклил), арил, О(арил), гетероарил или О(гетероарил);
R9 обозначает Н, (C1-C8) алкил, (C1-C8) галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, [(C1-C8) алкилен]гетероциклил, арил, [(C1-С8)алкилен]арил или гетероарил;
причем два R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены в NR9R9, [(C1-C8) алкилен] NR9R9, C(O)NR9R9, C(O)[(Ci-C8) алкилен]NR9R9, C(S)NR9R9, SONlR'R', NH(CO)NR9R9 или NR9(CO)NR9R9, в случае необходимости, образуют гетероциклильное кольцо;
причем любой алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил может быть замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из ОН, CN, SH, SO2NH2, SO2(C1-C4) алкила, SO2NH(C1-С4)aлкилa, галогена, NH2, NH(C1-C4) алкила, N[(C1-C4) алкил]2, C(O)NH2, COOH, COOMe, ацетила, (C1-C8) алкила, О(С1-С8) алкила, O(C1-C8) галогеналкила, (С2-С8) алкенила, (С2-С8) алкинила, галогеналкила, тиоалкила, цианометилена, алкиламинила, NH2-C(О) алкилена, NH(Me)С(О) алкилена, СН2-С(О)-низшего алкила, С(О)-низшего алкила, алкилкарбониламинила, СН2-[СН(ОН) ]m-(СН2)р-OH, СН2-[СН(ОН)]m-(CH2)p-NH2 или СН2-арил-алкокси;
или причем любой алкил, циклоалкил или гетероциклил может быть замещен оксо;
m и р равняются 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и причем когда Y обозначает 6-членный арил, тогда X не обозначает О.
В одном варианте осуществления 6-членный арил или гетероарил представляет собой
в котором
А1 обозначает N или CR10;
А2 обозначает N или CR11;
А3 обозначает N или CR12;
А4 обозначает N или CR13; и
R10, R11, R12 и R13 независимо обозначают Н, галоген, С1-С8 (алкил), (C1-C8) галогеналкил, С(О)О(С1C8) алкил, С(О)(С1-С8),алкил, SO2(C1-C8) алкил, С2-С8 (алкенил), (С2-С8) алкинил, OR9, NHR9, NR9R9, CN, [(C1-C8) алкилен]OR9, [(C1-C8) алкилен]NHR9, [(C1-C8) алкилен]NR9R9, C(O)R8, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8) алкилен]NHR9, С(О)[(С1-С8) алкилен]NR9R9, CO2R9, C(S)NHR9, C(S)NR9R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, NH(CO)R8, NR9(CO)R8, NH(CO)NHR9, NH(CO)NR9R9, NR9(CO)NHR9, NR9(CO)NR9R9, P(O)(OH)(OR9), P(O)(OR9)(OR9), арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил.
- 2 037370
В одном варианте осуществления 5-членный гетероарил представляет собой
в котором любые два из В1, В2 и В3 обозначают CR14, и N и оставшийся кольцевой атом В обозначает N(R15) или S, причем R14 обозначает Н, CN, галоген, OR9, SR9, (C1-C8) алкил, С(О)О(С1-С8) алкил, С(О)(С1-С8) алкил, SO2(C1-C8) алкил, SO2NRR. C(O)NR9R9, NR9R9 или NR9C(O)R8, и R15 обозначает Н или алкил (C1-C8).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей: (i) терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно формуле I или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль; (ii) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
Также настоящее изобретение относится к способу уменьшения или ингибирования активности eIF4A по меньшей мере в одной клетке, суперэкспрессирующей eIF4A, включающему контакт по меньшей мере одной клетки с соединением по п. 1 форумлы изобретения или его стереоизомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью.
Согласно способу по изобретению по меньшей мере одна клетка является клеткой рака толстой кишки, клеткой рака желудка, клеткой рака щитовидной железы, клеткой рака легких, лейкозной клеткой, В-клеточной лимфомой, Т-клеточной лимфомой, волосатоклеточной лимфомой, клеткой лимфомы Ходжкинса, клеткой неходжкинской лимфомы, клеткой лимфомы Беркитта, клеткой рака поджелудочной железы, клеткой меланомы, клеткой множественной меланомы, клеткой рака мозга, клеткой рака ЦНС, клеткой рака почки, клеткой рака предстательной железы, клеткой рака яичника или клеткой рака молочной железы.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретение относится к способу лечения eIF4Aзависимого состояния у млекопитающего, включающему введение млекопитающему (i) терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п. 1 формулы изобретения или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, или (ii) фармацевтической композиции в соответствии с изобретением.
Соединения и фармацевтически приемлемые составы в соответствии с изобретением могут быть использованы для лечения eIF4A-зависимого состояния, такого как рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, рак желудка, рак щитовидной железы, рак легких, лейкоз, В-клеточная лимфома, Тклеточная лимфома, волосатоклеточная лимфома, лимфома Ходжкинса, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, рак поджелудочной железы, меланома, множественная меланома, рак мозга, рак ЦНС, рак почки, рак предстательной железы, рак яичника или рак молочной железы.
Описанные выше варианты осуществления и другие аспекты изобретения будут очевидны из следующего подробного описания. Различные ссылки, приведенные здесь, описывают более подробно определенную справочную информацию, процедуры, соединения и/или композиции, и каждая из них полностью включена в настоящее описание посредством ссылок.
Подробное описание
В следующем описании некоторые специфические детали сформулированы для обеспечения полного понимания различных вариантов осуществления изобретения. Однако специалисту понятно, что изобретение может быть осуществлено на практике без этих деталей. Если контекст не требует иного, по всему настоящему описанию и в формуле изобретения слово включать и его модификации, такие как включает и включающий, должны быть истолкованы в открытом, включительном смысле (т.е. как включая, но не ограничиваясь этим).
Ссылка по всему тексту описания на один вариант осуществления или вариант осуществления означает, что частный признак, структура или характеристика, описанная в связи с этим вариантом осуществления, включены по меньшей мере в один вариант осуществления настоящего изобретения. Таким образом, фразы в одном варианте осуществления или в варианте осуществления, встречающиеся в различных местах по всему тексту описания, не обязательно все относятся к одному и тому же варианту осуществления. Кроме того, частные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или более вариантах осуществления.
Определения.
В рамках изобретения и если не указано иное, следующие термины и фразы имеют значения, приведенные ниже.
Амино относится к заместителю -NH2.
Аминокарбонил относится к заместителю -C(O)NH2.
Карбоксил относится к заместителю -СО2Н.
Карбонил относится к группе -С(О)-(СО)- или -C(=O)-.
Все обозначения используются в описании взаимозаменяемо.
- 3 037370
Циано относится к заместителю -C^N.
Цианоалкилен относится к заместителю -(алкилен)С^.
Ацетил относится к заместителю -С(О)СН3.
Гидрокси или гидроксил относится к заместителю -ОН.
Гидроксиалкилен относится к заместителю (алкилен)ОН.
Оксо относится к заместителю =O.
Тио или тиол относится к заместителю -SH.
Алкил относится к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и атомов водорода, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода (C1-C12 алкил), от одного до восьми атомов углерода (C1-C8 алкил)или от одного до шести атомов углерода (C1-C6 алкил), и которая присоединена к остальной части молекулы одинарной связью. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, нпентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и т.п.
Низший алкил имеет то же значение, как алкил, определенный выше, но имеющий от одного до четырех атомов углерода (C1-C4 алкил).
Алкенил относится к ненасыщенной алкильной группе, имеющей по меньшей мере одну двойную связь и от двух до двенадцати атомов углерода (C2-C12 алкенил), от двух до восьми атомов углерода (С2С8 алкенил) или от двух до шести атомов углерода (С2-С6 алкенил), и которая присоединена к остальной части молекулы одинарной связью, например этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.
Алкинил относится к ненасыщенной алкильной группе, имеющей по меньшей мере одну тройную связь и от двух до двенадцати атомов углерода (C2-C12 алкинил), от двух до десяти атомов углерода (С2С10 алкинил), от двух до восьми атомов углерода (С2-С8 алкинил) или от двух до шести атомов углерода (С2-С6 алкинил), и которая присоединена к остальной части молекулы одинарной связью, например этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.
Алкилен или алкиленовая цепь относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной (алкильной) цепи, присоединяющей остальную часть молекулы к радикальной группе, состоящей исключительно из углерода и водорода, соответственно. Алкилены могут иметь от одного до двенадцати атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы через одинарную или двойную связь. Присоединение алкиленовой цепи к остальной части молекулы может осуществляться через один углерод или любые два углерода в цепи. В случае необходимости замещенный алкилен относится к алкилену или замещенному алкилену.
Алкенилен относится к двухвалентному алкену. Примеры алкенилена включают без ограничения, этенилен (-СН=СН-) и все его стереоизомерные и конформационные изомерные формы. Замещенный алкенилен относится к двухвалентному замещенному алкену. В случае необходимости замещенный алкенилен относится к алкенилену или замещенному алкенилену.
Алкинилен относится к двухвалентному алкину. Примеры алкинилена включают без ограничения этинилен, пропинилен. Замещенный алкинилен относится к двухвалентному замещенному алкину.
Алкокси относится к радикалу формулы ORa, где Ra является алкилом, имеющим обозначенное число атомов углерода, как определено выше. Примеры алкоксигрупп включают без ограничения -Oметил (метокси), -О-этил (этокси), -O-пропил (пропокси), -O-изопропил (изопропокси) и т.п.
Алкиламинил относится к радикалу формулы -NHRa или -NRaRa, где каждый Ra является независимо алкильным радикалом, имеющим обозначенное число атомов углерода, как определено выше.
Циклоалкиламинил относится к радикалу формулы -NHRa или -NRaRa, где Ra является циклоалкильным радикалом, как определено здесь.
Алкилкарбониламинил относится к радикалу формулы -NHC(O)Ra или -NRaC(O)Ra, где Ra является алкильным радикалом, имеющим обозначенное число атомов углерода, как определено здесь.
Циклоалкилкарбониламинил относится к радикалу формулы -NHC(O)Ra или -NRaC(O)Ra, где Ra является циклоалкильным радикалом, как определено здесь.
Алкиламинокарбонил относится к радикалу формулы -C(O)NHRa или -C(O)NRaRa, где каждый Ra независимо обозначает алкильный радикал, имеющий обозначенное число атомов углерода, как определено здесь.
Циклоалкиламинокарбонил относится к радикалу формулы -C(O)NHRa, где Ra является циклоалкильным радикалом, как определено здесь.
Арил относится к углеводородной кольцевой системе, включающей водород, от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Примерами арилов являются углеводородная кольцевая система, включающая водород и от 6 до 9 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо; углеводородная кольцевая система, включающая водород и от 9 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо; углеводородная кольцевая система, включающая водород и от 12 до 15 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо; или углеводородная кольцевая система, включающая водород и от 15 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. В целях этого изобретения арильный радикал может быть моноциклической, бицикличе
- 4 037370 ской, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы. Арильные радикалы включают, но не ограничены ими, арильные радикалы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плейадена, пирена и трифенилена. В случае необходимости замещенный арил относится к арильной группе или замещенной арильной группе.
Арилен обозначает двухвалентный арил, и замещенный арилен относится к двухвалентному замещенному арилу.
Аралкил или аралкилен могут использоваться взаимозаменяемо и относиться к радикалу формулы Rb Re, где Rb является алкиленовой цепью, как определено здесь, и Re является одним или более арильными радикалами, как определено здесь, например бензилом, дифенилметилом и т.п.
Циклоалкил относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и атомов водорода, который может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы, имеющие от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно имеющие от трех до десяти атомов углерода, от трех до девяти атомов углерода, от трех до восьми атомов углерода, от трех до семи атомов углерода, от трех до шести атомов углерода, от трех до пяти атомов углерода, кольца с четырьмя атомами углерода или кольца с тремя атомами углерода. Кольцо циклоалкила может быть насыщенным или ненасыщенным и быть присоединенным к остальной части молекулы одинарной связью. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и т.п.
Циклоалкилалкилен или циклоалкилалкил могут использоваться взаимозаменяемо и относиться к радикалу формулы RbRe, где Rb является алкиленовой цепью, как определено здесь, и Re является циклоалкильным радикалом, как определено здесь. В некоторых вариантах осуществления Rb дополнительно замещен циклоалкильной группой так, что циклоалкилалкилен включает две группы циклоалкила. Циклопропилалкилен и циклобутилалкилен являются примерами циклоалкилалкиленовых групп, включающими по меньшей мере одну циклопропильную или по меньшей мере одну циклобутильную группу соответственно.
Конденсированный относится к любой кольцевой структуре, описанной здесь, которая конденсирована с существующей кольцевой структурой в соединениях по изобретению. Когда конденсированное кольцо является гетероциклильным кольцом или гетероарильным кольцом, любой атом углерода на существующей кольцевой структуре, становящейся частью конденсированного гетероциклильного кольца или конденсированного гетероарильного кольца, может быть заменен атомом азота.
Галоген относится к брому, хлору, фтору или йоду.
Галогеналкил относится к алкильному радикалу, имеющему обозначенное число атомов углерода, как определено здесь, в котором один или более атомов водорода алкильной группы замещен галогеном (радикалом галогена), как определено выше. Атомы галогена могут быть одинаковыми или разными. Примерами галогеналкилов являются трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и т.п.
Гетероциклил, гетероцикл или гетероциклическое кольцо относится к стабильному 3-18членному насыщенному или ненасыщенному радикалу, состоящему из от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, например от одного до пяти гетероатомов, от одного до четырех гетероатомов, от одного до трех гетероатомов или от одного до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклов включают без ограничения стабильные 3-15-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы, стабильные 3-12-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы, стабильные 3-9-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы, стабильные 8-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы, стабильные 7-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы, стабильные 6-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы или стабильные 5-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы.
Если в описании специально не указано иное, гетероциклильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные, спиро или соединенные мостиковой связью кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть в случае необходимости окислены; атом азота может быть в случае необходимости кватернизован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры неароматических гетероциклильных радикалов включают, но не ограничены ими, азетидинил, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тиэтанил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклилы включают гетероарилы, как определе- 5 037370 но здесь, и примеры ароматических гетероциклилов перечислены ниже в определении гетероарилов.
Гетероциклилалкил или гетероциклилалкилен относятся к радикалу формулы -RbRf, где Rb является алкиленовой цепью, как определено здесь, и Rf является гетероциклильным радикалом, как определено выше, и если гетероциклил является азотсодержащим гетероциклилом, гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу на атоме азота.
Гетероарил или гетероарилен относятся к 5-14-членной кольцевой системе, включающей атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. В целях этого изобретения гетероарильный радикал может представлять собой стабильное 5-12-членное кольцо, стабильное 5-10-членное кольцо, стабильное 5-9-членное кольцо, стабильное 5-8-членное кольцо, стабильное 5-7-членное кольцо или стабильное 6-членное кольцо, включающее по меньшей мере 1 гетероатом, по меньшей мере 2 гетероатома, по меньшей мере 3 гетероатома, по меньшей мере 4 гетероатома, по меньшей мере 5 гетероатомов или по меньшей мере 6 гетероатомов. Гетероарилы могут быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть в случае необходимости окислены; атом азота может быть в случае необходимости кватернизован. Гетероатом может быть членом ароматического или неароматического кольца, если по меньшей мере одно кольцо в гетероариле является ароматическим. Примеры включают, но не ограничены ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил).
Гетероарилалкил или гетероарилалкилен относятся к радикалу формулы -RbRg, где Rb является алкиленовой цепью, как определено выше, и Rg является гетероарильным радикалом, как определено выше.
Тиоалкил относится к радикалу формулы -SRa, где Ra является алкильным радикалом, как определено выше, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода, по меньшей мере 1-10 атомов углерода, по меньшей мере 1-8 атомов углерода, по меньшей мере 1-6 атомов углерода или по меньшей мере 1-4 атомов углерода.
Гетероциклиламинил относится к радикалу формулы -NHRf, где Rf является гетероциклильным радикалом, как определено выше.
Тиокетон относится к группе =S, присоединенной к атому углерода насыщенной или ненасыщенной (С3-С8)циклической или (C1-C8)нециклической группы.
Сульфоксид относится к группе -S(O)-, в которой атом серы ковалентно присоединен к двум атомам углерода.
Сульфон относится к группе -S(O)2- или -(SO2)-, в которой шестивалентная сера присоединена к каждому из двух атомов кислорода через двойные связи и далее присоединена к двум атомам углерода через одинарные ковалентные связи.
Термин оксим относится к радикалу -С(Ra)=N-ORa, где Ra является водородом, низшим алкилом, алкиленом или ариленом, как определено выше.
Соединение по изобретению может существовать в различных изомерных формах, а также в одной или более таутомерных форм, включая единственные таутомеры и включая смеси таутомеров. Термин изомер охватывает все изомерные формы соединения по изобретению, включая таутомерные формы соединения.
Некоторые соединения, описанные здесь, могут иметь центры асимметрии и поэтому существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Соединение по изобретению может быть в форме оптического изомера или диастереомера. Соответственно, изобретение охватывает соединения по изобретению и их применения, как описано здесь, в форме их оптических изомеров, диастереоизомеров и их смесей, включая рацемическую смесь. Оптические изомеры соединений по изобретению могут быть получены известными способами, такими как асимметрический синтез, хиральная хроматография, или химическим разделением стереоизомеров с использованием оптически активных разделяющих агентов.
Если не указано иное, стереоизомер означает один стереоизомер соединения, который, по существу, не содержит других стереоизомеров этого соединения. Таким образом, стереоизомерно чистое соединение, имеющее один хиральный центр, по существу, не содержит противоположного энантиомера
- 6 037370 соединения. Стереоизомерн чистое соединение, имеющее два хиральных центра, по существу, не содержит других диастереомеров соединения. Типичное стереоизомерно чистое соединение включает более чем приблизительно 80 вес.% одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 20 вес.% других стереоизомеров соединения, например более чем приблизительно 90 вес.% одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 10 вес.% других стереоизомеров соединения, или более чем приблизительно 95 вес.% одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 5 вес.% других стереоизомеров соединения, или более чем приблизительно 97 вес.% одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3 вес.% других стереоизомеров соединения.
Если существует несоответствие между изображенной структурой и названием, данным этой структуре, то изображенная структура превалирует. Кроме того, если стереохимия структуры или часть структуры не обозначены, например, жирными или пунктирными линиями, структура или часть структуры должны интерпретироваться как охватывающие все стереоизомеры. В некоторых случаях, однако, если существует более одного хирального центра, структуры и названия могут быть представлены как единственные энантиомеры, чтобы помочь описать относительную стереохимию. Специалисту в области органического синтеза будет понятно, получены ли соединения как единственные энантиомеры в способах, использованных для их получения.
В этом описании фармацевтически приемлемая соль является фармацевтически приемлемой, органической или неорганической солью соединения по изобретению с кислотой или основанием. Репрезентативные фармацевтически приемлемые соли включают, например, соли щелочного металла, соли щелочно-земельного металла, аммониевые соли, водорастворимые и водонерастворимые соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензонат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, кальций, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавулариат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фиунарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкамин аммониевая соль, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Фармацевтически приемлемая соль может иметь более чем один заряженный атом в своей структуре. В этом случае фармацевтически приемлемая соль может иметь множественные противоионы. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.
Термины лечить и лечение относятся к облегчению или прекращению заболевания или симптомов, связанных с заболеванием. В некоторых вариантах осуществления такие термины относятся к уменьшению развития или ухудшения заболевания вследствие введения одного или более профилактических или терапевтических агентов пациенту с таким заболеванием. В контексте настоящего изобретения термины лечить и лечение также относятся к (i) препятствованию возникновения заболевания или состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к состоянию, но у которого еще не было диагностировано его наличие;
(ii) ингибированию заболевания или состояния, т.е. остановке его развития;
(iii) избавлению от заболевания или состояния, т.е. порождению регресса заболевания или состояния; или (iv) избавлению от симптомов, являющихся следствием заболевания или состояния, т.е. облегчению боли, без излечения основного заболевания или состояния.
В рамках изобретения термины заболевание и состояние могут быть использованы взаимозаменяемо или могут отличаться в том, что определенное заболевание или состояние могут не иметь известного возбудителя (так, что этиология еще не была определена), и поэтому еще не распознается как заболевание, но только как нежелательное состояние или синдром, более или менее определенный набор симптомов которого был идентифицирован врачами.
Термин эффективное количество относится к количеству соединения по изобретению или другого активного ингредиента, достаточному для предоставления терапевтического или профилактического преимущества в лечении или профилактике заболевания или задержки или минимизации симптомов, связанных с заболеванием. Далее терапевтически эффективное количество относительно соединения по изобретению означает такое количество терапевтического агента, индивидуально или в комбинации с другими терапиями, которое предоставляет терапевтическое преимущество в лечении или профилактике заболевания. Используемый в связи с соединением по изобретению этот термин может охватывать количество, улучшающее полную терапию, уменьшающее или позволяющее избегнуть симптомов или причин заболевания или улучшающее терапевтическую эффективность или синергию с другим терапевтическим агентом.
Термины модулирует, модуляция и т.п. относятся к способности соединения увеличивать или
- 7 037370 уменьшать функцию или активность, например, фактора инициации эукариот 4А (eIF4A), такого как eIF4AI и eIF4AII. Модуляция в ее различных формах затрагивает ингибирование, антагонизм, частичный антагонизм, активацию, агонизм и/или частичный агонизм активности, связанной с eIF4A. Ингибиторы eIF4A являются соединениями, связывающимися с, частично или полностью блокирующими стимуляцию, уменьшающими, предотвращающими, задерживающими активацию, инактивирующими, десенсибилизирующими или отрицательно регулирующими трансдукцию сигналов. Способность соединения модулировать активность eIF4A может быть продемонстрирована в ферментативном тесте или в клеточном тесте.
Пациент или лицо включают животное, такое как человек, корова, лошадь, овца, ягненок, свинья, цыпленок, индейка, перепел, кошка, собака, мышь, крыса, кролик или морская свинка. Животное может быть млекопитающим, таким как непримат и примат (например, обезьяна и человек). В одном варианте осуществления пациент является человеком, таким как младенец, ребенок, подросток или взрослый.
Термин пролекарство относится к предшественнику лекарственного средства, соединению, которое при введении пациенту должно перенести химическое преобразование метаболическими процессами, прежде чем стать активным фармакологическим агентом. Примерами пролекарств соединений в соответствии с формулой I являются сложные эфиры, ацетамиды и амиды.
Соединения по изобретению.
Настоящее изобретение относится к соединениям согласно формуле I
или к их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте осуществления X обозначает CR6R7 или О. В другом варианте осуществления X обозначает СН2 или О.
В одном варианте осуществления Y обозначает 6-членный гетероарил, в котором А1 обозначает N, А2 обозначает CR11, А3 обозначает CR12 и А4 обозначает CR13, причем R11, R12 и R13 независимо обозначают Н, CN, галоген или OR9.
В другом варианте осуществления Y обозначает 6-членный гетероарил, в котором А2 обозначает N, А1 обозначает CR10, А3 обозначает CR12 и А4 обозначает CR13, причем R10, R12 и R13 независимо обозначают Н, CN, галоген или OR9. В другом варианте осуществления Y обозначает 6-членный гетероарил, в котором А3 обозначает N, А1 обозначает CR10, А2 обозначает CR11 и А4 обозначает CR13, причем R10, R11 и R13 независимо обозначают Н, CN, галоген или OR9.
В другом варианте осуществления Y обозначает 6-членный гетероарил, в котором А4 обозначает N, А1 обозначает CR10, А2 обозначает CR11 и А3 обозначает CR12, причем R10, R11 и R12 независимо обозначают Н, CN, галоген или OR9.
В другом варианте осуществления Y обозначает 6-членный гетероарил, в котором А2 и А4 обозначают N, А1 обозначает CR10 и А3 обозначает CR12, причем R10 и R12 независимо обозначают Н, CN, галоген или OR9. В одном варианте осуществления Y обозначает 5-членный гетероарил, в котором В1 и В3 обозначают N или S и В2 обозначает CR14, причем R14 обозначает Н, CN, галоген или OR9.
В другом варианте осуществления Y обозначает 5-членный гетероарил, в котором В1 обозначает N, В2 обозначает NR15 и В3 обозначает CR14, причем R14 обозначает Н и R15 обозначает OR9 или С1-С6 (алкил).
В другом варианте осуществления R1 и R2 обозначают арил.
В другом варианте осуществления R3a, R3b, R4a и R4b независимо обозначают Н, галоген, C1C8(алкил), (C1-С8)галогеналкил, ОН, CN, [(C1-C8)алкилен]OR9, [(C1-C8)алкилен]NHR9, [(C1C8)алкилен]NR9R9, C(O)NH2, С(О)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)R9, CO2R9, C(S)NH2, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, гетероарил или циклоалкил, причем R9 обозначает C1-C8 (алкил) или (С1-С8) галогеналкил, или причем два R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены в [(C1-C8)aлкилен]NR9R9, C(O)NR9R9 или SO2NR9R9, могут образовывать гетероциклильное кольцо.
В другом варианте осуществления R3b обозначает [(C1-С8)aлкилен]NHR9 или [(C1-C8)алкилен] NR9R9, причем R9 обозначает С1-С8 (алкил) или (C1-C8) галогеналкил, или причем два R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены в [(C1-C8)aлкилен]NR9R9, могут образовывать гетероциклильное кольцо.
В другом варианте осуществления R4b обозначает ОН.
В другом варианте осуществления R4a и R4b вместе образуют оксо или алкенил.
В другом варианте осуществления R3a и R4a, R3b и R4b или R4a и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо или циклоалкил.
В другом варианте осуществления R5 обозначает ОН.
- 8 037370
В другом варианте осуществления R6 и R7 обозначают Н или С1-С8(алкил).
В другом варианте осуществления R9 обозначает Н или C1-C8 (алкил).
В другом варианте осуществления R9 обозначает СН3.
В другом варианте осуществления соединения согласно формуле I выбраны из следующих соединений:
Rac-(5aR, 6S, 7R, BR,8aS)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-5а-(4метоксифенил)-Ν, Ν-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 1F), (5aN,6S,1R,8R,8а5)-3-циано-5а-(4-цианофенил)-8,8адигидрокси-N, Ν-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-бНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 2F), (5aN,6S,1R,BR,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8адигидрокси-N, N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-бНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 3F), (5aN,6S,7R,8R,8aS)-З-циано-8,8а-дигидрокси-5а-(4метоксифенил)-Ν, N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-бНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 4F), (5aN,6S,7R,8R,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4метоксифенил)-Ν, N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 5F), (5aN,6S,7R, BR,8aS)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-3метокси-N, N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 6F), (5aN, 6S, 7 R, 8R, 8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-Ь, N-диметил-бфенил-5а-(л-толил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 7F), (5aN, 6S, 7 R, 8R, 8aS) -З-хлор-8, 8а-дигидрокси-Ь, N-диметил-бфенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 8F), (5aN, 6S, 7 R, 8R, 8aS) -5а- (4-цианофенил) -8, 8а-дигидрокси-Ь, Nдиметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2 —
Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 9F), (5aN, 6S, 7R, 8R, 8aS)-3-хлор-5а-(4-фторфенил)-8,8а-дигидроксиN, N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 10F), (5aN,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-8,8а-дигидроксиN,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 11F), (5aN,6S,7R,8R,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-Ь, Ь-диметил-5а(4-(метилсульфонил)фенил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 12F), Rac-(3R,2R,3S,3aR,8bS)-б-циано-За-(4-цианофенил)-1,8bдигидрокси-N, Л/-диметил-3-фенил-2,3, За, 8Ь-тетрагидро-1Нбензо[Ь]циклопента[d]тиофен-2-карбоксамид (Соед. No. 13F), Rac-{5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-5а-(4-цианофенил)-8,8aдигидрокси-N, N-диметил-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н- 9 037370 циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 14F), Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-2метокси-W, Х-диметил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Яциклопента[4,5]фуро[2,3-Ь]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 15F), (5aR,6S,ΊR,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8адигидрокси-N, N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 16F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-Х,N-диметил-6фенил-5а-(4-(трифторметокси)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 17F), (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8адигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 18F),
Rac-(5aR,6S,ΊR,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-N, N-диметил-6-фенил-5a,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 19F) , (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8адигидрокси-Ь-метил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 20F),
Rac-метил(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4а-(4-цианофенил)-7,7адигидрокси-2-метил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7агексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилат (Соед No. 21F),
Rac-(5aR,6S,ΊR,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8aдигидрокси-N, N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-сульфонамид ( Соед. No
22F) , (4aR, 5S, 6R, ΊR, 7 aS) - 4а- (4-цианофенил) -7,7а-дигидрокси-Ν, N, 2триметил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7агексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (Соед No. 23F) ,
Rac-метил(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7bгидрокси-6-фенил-5а,7,7а,7bтетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2— Ь]пиридин-ба (6Н) -карбоксилат (Соед. No. 24F),
Rac-метил(5aR,6R,6aS,laS,TbR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7b- 10 037370 гидрокси-б-фенил-5а,7,7а,7bтетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2Ь]пиридин-ба (6Н)-карбоксилат (Соед. No. 25F),
Nac-4-((5аД,6S,7N,8R,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-7(оксазол-2-ил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No.
26F) ,
Rac-(5аД,6S,1R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-З-хлор-8,8адигидрокси-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карботиоамид (Соед. No.
27F) ,
Rac-(5аД,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-З-хлор-8,8адигидрокси-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карботиоамид (Соед. No.
28F) ,
Rac-(5аД,6S,ΊR,8R,8aS)-5а-(4-цианофенил)-3,8,8атригидрокси-N, N-диметил-6-фенил-2-(трифторметил)-5а,7,8,8атетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 29F) ,
Rac-4-((5аД,6S,7S, 8R,8aS)-7-(аминометил)-З-хлор-8,8адигидрокси-б-фенил-б,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No.
30F) ,
Rac-(5аД,6Д,6aS,7aS,7ЬД)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7Ьгидрокси-N, N-диметил-б-фенил-5а,7,7а,7Ьтетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2 — Ь]пиридин-ба (6Н)-карбоксамид (Соед. No. 31F) ,
Rac-(5аД,6S,ΊR,8аД)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8а-гидроксиN, Л7-диметил-8-оксо-б-фенил-5а, 7,8, 8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 32F),
Rac-(5aN,6S,1R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8адигидрокси-N, N, 8-триметил-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 33Fa) и Rac-(5aN,6S,ΊR,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8aдигидрокси-N, N, 8-триметил-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No.
- 11 037370
33Fb),
Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-8-метилен-б-фенил5a,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ол (Соед. No. 34F),
Rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8метокси-N,N-диметил-6-фенил-5a,8а-дигидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 35F),
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-хлор-4а-(4-цианофенил)-7,7aдигидрокси-N, N, 2-триметил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7агексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (Соед No. 36F),
Rac-(4aR, 5S, 6R, 7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-З-хлор-7,7aдигидрокси-N, N, 2-триметил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7агексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (Соед No. 37F) ,
Rac-(5aR, 6S, 8R, 8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-6,7дигидроспиро[циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,2'-оксетан]8а(5аН)-ол (Соед. No. 38F) ,
Rac-4-((5aR,6S,IS,8R,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-7((метиламино)метил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
39F) ,
Rac-4-( (5aR,6S,Ί R,8R,8 aS)-З-хлор-7-( (диметиламино)метил)8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
40Fa), rac-4-( (5aR,6S,IS,8R,8aS)-З-хлор-7-( (диметиламино)метил) 8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
40Fb) и rac-4-( (5aR, 6S, 7S, 8S, 8aS)-З-хлор-7· ((диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-б,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5аил)бензонитрил (Соед. No. 40Fc)
Rac-4-((5aR,6S,1R,8R,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-б-фенил-7(пирролидин-1-илметил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
41Fa) , rac-4- ( (5aR, 6S, IS, 8R, 8aS) -З-хлор-8, 8а-дигидрокси-6-фенил·
- 12 037370
7-(пирролидин-1-илметил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
41Fb) и rac-4-( (5aR, 63, 73, 83, 8аЗ)-З-хлор-8, 8а-дигидрокси-6· фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
41Fc),
Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8Ь-азидо-1-гидрокси-6-метокси· За-(4-метоксифенил)-N, Ь-диметил-З-фенил-2,3-дигидро-1Нциклопента[Ь]бензо5пгап-2-карбоксамид (Соед. No. 42F),
Rac-метил (5aR, 63, ΊR, 8R, 8аЗ) -5а- (4-бромфенил) -3-хлор-8а· фтор-8-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (Соед. No. 43F), Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8Ь-амино-1-гидрокси-6-метокси· За-(4-метоксифенил)-N, Ь-диметил-З-фенил-2,3,За,8Ь-тетрагидро-1Нциклопента[Ь]бензо5игап-2-карбоксамид (Соед. No. 44F), Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8Ь-ацетамидо-1-гидрокси-6· метокси-За-(4-метоксифенил)-Ν, N-диметил-3-фенил-2,3,За,8Ьтетрагидро-1Н-циклопента[Ь]бензофуран-2-карбоксамид (Соед. No 45F) ,
Rac-диметил 2- [ [ (5aR,6S,7R,8aR)-5а-(4-бромфенил)-3· хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-6,7дигидроциклопента[4,5]фуро[1,2-Ь]пиридин-7-ил]метил]пропандиоат (Соед. No. 46F),
Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а· гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбонитрил (Соед. No. 47F), Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-этинил-6· фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин8а-ол (Соед. No. 48F),
Rac-метил (5aR,6S,7R,8R,8aR)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор· 8-циано-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (Соед. No. 49F), Rac-метил (5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4· цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (Соед. No. 50F),
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4·
- 13 037370 цианофенил) -8а-гидрокси-Ь, Л/-диметил-6-фенил-5а, 7,8, 8атетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 51F),
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4· цианофенил)-8а-гидрокси-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No. 52F),
Rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-бромфенил)-б-хлор-ЗЬ· гидрокси-9-фенил-1,За,3b,8а,9,9а-гексагидро-2Ноксазоло[4'',5'':41,51]циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин2-он (Соед. No. 53F),
Rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-б-хлор-ЗЬ-гидрокси-2· оксо-9-фенил-1,2,За,3b,9,9а-гексагидро-8аНоксазоло[4'',5'':4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин8а-ил)бензонитрил (Соед. No. 54F),
Rac-<5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-7· (гидроксиметил)-б-фенил-5а,б,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 55F),
Rac-4-{(5aR,6S,7S,8R,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-7· (гидроксиметил)-б-фенил-б,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No 56F) ,
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-7· метил-б-фенил-5a,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2— Ь]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 57F),
Raс-метил(5aR,6S,8S,8aS)-5а-(4-бромфенил)-З-хлор-7· фтор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (Соед. No. 58F),
Raс-метил(5aR,6S,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7· фтор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (Соед. No. 59F),
Rac- (2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-За-(4-бромфенил)-6-хлор-З· фенил-2а,3,За,8стетрагидрооксето[3'',2'':4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2—
Ь]пиридин-8Ь(2Н)-ол (Соед. No. 60F),
Rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-За-(4-бромфенил)-6-хлор-З· фенил-2а,3,За,8с- 14 037370 тетрагидрооксето[3'', 2'':4', 5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2 — Ь]пиридин-8b(2Н)-ол (Соед. No. 61F),
Rac-<5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-7· (метоксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 62F),
Rac- (laS,3S,3aR,8bS)-За-(4-бромфенил)-6-хлор-З-фенил· la,2,3,За-тетрагидрооксирено[2'',3'':1',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин (Соед. No. 63F), (4bS,5R,6R,7S,1 aR)-7а-(4-Цианофенил)-4Ь,5-дигидрокси-4метокси-N, У-диметил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 64F),
Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(аминометил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No. 65F) ,
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((Диметиламино)метил)-4Ь,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No 66F) ,
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6(пиперазин-1-илметил)-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No 67F) ,
Rac-4-((4bS,5R,6S,IS,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((4метилпиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No 68F) ,
Rac-4-((4bS,5R,6S,IS,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6((метиламино)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No 69F) ,
Rac-4- ( (4bS, 5R, 6S, IS, 7aR) -6- ( (этиламино) метил) -4b, 5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)циклогекса-1,З-диен-1карбонитрил (Соед. No. 70F),
Rac-4-((4bS,5R, 6S,IS,laR)-6-(азетидин-1-илметил)-4b,5- 15 037370 дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
71F) ,
Rac-4-((4bS,5R,6S,IS,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-6-(пирролидин—1—илметил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
72F) ,
4- ( (4bS, 5R, 6S, 7S, 7aR) -6- ( (диэтиламино) метил) -4Ь, 5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
73F) ,
Rac-4-((4bS,5R,6S,IS,7aR)-6-((этил(метил)амино)метил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
74F) ,
Rac-4-((4bS,5R,6S,IS,laR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 75F),
Rac-4-((4bS,5R,6S,IS,7aR)-6-((бензил(метил)амино)метил)4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
76F) ,
Rac-4-((4bS,5R,6S,IS,laR)-6-((бензиламино)метил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
77F) ,
Rac-4-((5R,6S,IS,IaR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6(((пиридин-3-илметил)амино)метил)-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
78F) ,
Rac-4-((4bS,5R,6S,IS,laR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2гидроксиэтил) амино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед
No. 79F),
Rac-(4aR,5S,6R,IR,laS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-2- 16 037370 изопропил-ЛЦЛ/-диметил-5-фенил-2,4a, 5,6,7,7aгексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоксамид (Соед No. 80F),
4-((3aN,4N,4aN,9bS,9cN)-9Ь-Гидрокси-9-метокси-2-оксо-4фенил-2,3,За,4,9b,9с-гексагидро-4аНоксазоло[4'',5'':4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[2,3-с]пиридин4а-ил)бензонитрил (Соед. No. 81F) ,
Rac-(4aN,5S, 6R,7R,7aS)-3-циано-4а-(4-цианофенил)-7,7адигидрокси-N, N, 2-триметил-5-фенил-2,4а, 5, 6, 7,7агексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (Соед No. 82F) ,
4-( (5aN, 6S, 1R,8S,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7(пирролидин-1-илсульфонил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
83F) ,
Rac-(5aN,65,7R,85,8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-7(метилсульфонил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 84F) ,
Rac-4-{(5аЬ,65,7R,85,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-7(метилсульфонил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
85F) , (5aN, 6S,1R,85,8aS)-5а-(4-Цианофенил)-8,8а-дигидрокси-7(метилсульфонил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No. 86F),
Rac-((4bS,5R,6R, 75,1 aR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3— с]пиридин-6-ил)(морфолино)метанон (Соед. No. 87F),
Rac-(4Ъ5,5R,6R, 75,7aR)-la-(4-бромфенил)-4Ь,5-дигидрокси-4метокси-Ь-метил-7-фенил-Ь- (2,2,2-трифторэтил)-4Ь,6,7,7 атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 88F),
Rac-(4bS,5R,6R,IS,7aR}-7a-(4-бромфенил)-N-циклопропил-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 89F),
Rac-(AbS,5R,6R,IS,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4- 17 037370 метокси-7-фенил-Л/- (2,2,2-трифторэтил) -4b, 6, 7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 90F),
Rac-]5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-7,7-дифтор-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин8, 8а-диол (Соед. No. 91F),
Rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6дигидроспиро[циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7,1'циклопропан]-8,8а(8Н)-диол (Соед. No. 92F),
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(бензилсульфонил)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8, 8а-диол (Соед. No. 93F),
Rac-4-( (5aR,6S,Ί R,8S,8aS)-Ί-(бензилсульфонил)-З-хлор-8,8aдигидрокси-6-фенил-б,Ί, 8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No 94F) , (4bS,5R,6R,7S,7aR)-Ίа-(4-Цианофенил)-4b,5-дигидрокси-^Nдиметил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3— с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 95F),
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR}-4-циано-7а-(4-цианофенил)-4b,5дигидрокси-N,Ν-απμθτππ-7-Φθηηπ-4Ν,6,Ί, 7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 96F),
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4Ь,5дигидрокси-W, Л/-диметил-7-фенил-4Ь, 6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 97F), (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-Хлор-7а-(4-цианофенил)-4Ь,5дигидрокси-ЛЦЛ/-диметил-7-фенил-4Ь, 6, 7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 98F),
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-2(4-метоксибензил)-N, У-диметил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7агексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (Соед No. 99F),
Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидроксиN, Л7-диметил-5-фенил-2,4a,5,6,7,7aгексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (Соед No. 100F),
Rac-(4bS, 5S, 6R, 7S,1aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6- 18 037370 (метилсульфонил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 101F) , 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6(метилсульфонил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No 102F) , 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((диметиламино)метил)-4Ь,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No 103F) , (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8адигидрокси-N, N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No 104F) , (5aR,6S,7S, 8R,8aS)-5а-(4-цианофенил)-7((диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No. 105F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7а-(4-(дифторметил)фенил)-б((диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 106F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((диметиламино)метил)-4-метокси-7фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 107F), (5aR,6S,7R,8R,8 aS)-3-хлор-5 а-(4-(дифторметил)фенил)-7((диметиламино)метил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 108F), (5aR,6S, 7S, 8R,8aS)-З-хлор-7-((диметиламино)метил)-6-фенил5а- (4-(трифторметил)фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 109F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-б(морфолинометил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No 110F) ,
Rac- (4bS, 5R, 6R, 7S, 7aR) -7a- (4-бромфенил) -Ν- (2,2-дифторэтил) 4b,5-дигидpoκcи-4-мeτoκcи-N-мeτил-7-φeнил-4b,6,7,7а-тетрагидро- 19 037370
5H-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No
111F) ,
4- ( (4bS, 5R, 6S, 7S, 7aR) - 6- ( ( (2,2дифторэтил)(метил)амино)метил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин7а-ил)бензонитрил (Соед. No. 112F),
4-((4bS,5R,6S,IS,IaR)-6-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No 113F) ,
Ra с-((1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)((4bS,5R,6R,IS,IaR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Я-циклопента[4,5]фуро[2,3— с]пиридин-6-ил)метанон (Соед. No. 114F) ,
4- ( (4bS, 5R, 6S, IS, IaR) -6-( ( (2,2-дифторэтил) амино) метил) 4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No 115F) ,
Ra с- (4bS, 5R, 6R, IS, I aR) -7 a- (4-бромфенил) -Ν- (2,2-дифторэтил) 4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No H6F) ,
Rac-(4bS,5S,6R,IS,IaR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил6-( (2,2,2-трифторэтил) сульфонил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 117F) ,
Rac-4-((4bS,5S,6R,IS,IaR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-6-(фенилсульфонил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No 118F) ,
Rac-4-( (4bS, 5S, 6R, IS,IaR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-6-(пиридин-2-илсульфонил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No 119F) ,
4-((4bR,5R,IS,laR)-4Ь-гидрокси-5-(гидроксиметил)-4-метокси7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН- циклопента[4,5]фуро[2,3 — с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No. 120F) ,
- 20 037370
Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR}-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5H-циклопента[4,5]фуро[2,3— с]пиридин-6-ил)(3,З-дифторазетидин-1-ил)метанон (Соед. No 121F) ,
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,З-дифторазетидин-1-ил)метил)4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
122F) ,
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8адигидрокси-^метил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-сульфонамид (Соед. No
123F) ,
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-8,8aдигидрокси-й-метил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-сульфонамид (Соед. No
124F) ,
Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8aдигидрокси-й-метил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-сульфонамид (Соед. No
125F) ,
4-((4bS,5S,6R,7S,7aR}-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6(морфолиносульфонил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
126F) ,
Rac-(5aR, 6S, BR, BaS}-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил5a,6,7,8-тетрагидро-8aH- циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8 адиол (Соед. No. 127F),
Rac-4-( (5aR, 6S, BR, BaS}-З-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5аил)бензонитрил (Соед. No. 128F),
Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин8-он (Соед. No. 129F),
Rac-(5aR,6S,BS,BaS}-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил5a,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8, 8адиол (Соед. No. 130F),
- 21 037370
Rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-б-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аЯ-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5аил)бензонитрил (Соед. No. 131F) ,
Rac-Ν' - ( (5aR,6S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-бфенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин8-илиден)-4-метилбензолсульфоногидразид (Соед. No. 132F),
Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6дигидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ол (Соед. No
133F) ,
Rac-метил (4bS, 5R, 6R, 7S, 7aR) -7а- (4-бромфенил) -4Ь, 5· дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Яциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат (Соед. No
134F) ,
Rac-( (4bS, 5R,6R,ΊS,1aR)-Ίа-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н- циклопента[4,5]фуро[2,3 — с]пиридин-6-ил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанон (Соед. No 135F) ,
Rac-метил (5aR, 6S, 7R, 8R, 8aS) -5а- (4-бромфенил) -З-хлор-8, 8а· дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилат (Соед. No 136F) ,
Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-8,8aдигидрокси-1-метокси-Я, N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидробН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No
137F) ,
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-7( (диметиламино) метил)-1-метокси-б-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 138F), (5aR, 6S, 7S, 8R, 8aS) -5а- (4-цианофенил) -7((диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5а, 7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 139F),
4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-З-хлор-7-((диметиламино)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-б-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
140F) ,
- 22 037370
Rac-4-( (5aR, 6S,IS, 8R,8aS)-7-( (диметиламино) метил)-8,8aдигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
141F) ,
Rac-(5aR,6S,IS,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-7( (диметиламино) метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 142F),
Rac-(5aR,6S,IS,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил) фенил)-7((диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 143F),
Rac-(5aR,6S,IS,8R,8aS)-З-хлор-7-( (диметиламино) метил)-1метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No 144F) , (5aR, 6S, IS, 8R, 8aS) -5а- (4-хлорфенил) -7((диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 145F),
Rac-(5aR,6S,IS,8R,8aS)-5a-(4-(дифторметил)фенил)-7((диметиламино) метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 146F), (5aR,6S, IS,8R,8aS)-7-((диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8атетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No. 147F),
Rac-(5aR,6S,IS,8R,8aS)-5a-(4-(дифторметил)фенил)-7((диметиламино)метил)-1-метокси-б-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 148F),
Rac-(5aR,6S,IS,8R,8aS)-7-( (диметиламино) метил)-1-метокси-6фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 149F) , Rac-4-( (5aR,6S,IS, 8R, 8aS)-7-( (диметиламино) метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-З-(метиламино)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед No. 150F),
- 23 037370 (5aR,6S,IS,8R,8aS)-5a-(4-Цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-бНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No 151F) ,
Rac-4-( (5aR, 6S,IS,8R,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси7-(морфолинометил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No 152F) ,
Rac-(5aR,6S,IS, 8R, 8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((3,3— дифторпирролидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 153F),
Rac-(5aR,8S,IS, 8R, 8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((3,3— дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 154F),
Rac-(5aR,6S,IS,8R,8aS)-7-( (трет-бутиламино) метил)-5a-(4цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а, 7,8, 8атетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No. 155F),
Rac- (5aR, 6S, IS, 8R, 8aS) -5a- (4-бромфенил) -7- ( (4фторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 156aF),
Rac-4-((5aR,6S,IS, 8R, 8aS)-З-хлор-7-((4-фторпиперидин-1ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил-б,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед
No. 156bF) ,
Rac-(5aR,6S,IS, 8R, 8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((4фторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 156cF),
Rac- (5aR, 6S, IS, 8R, 8aS) -5a- (4-бромфенил) -7- ( (4,4 — дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 157aF),
- 24 037370
Rac-Q-( (5aR,6S,7 5, 8R,8aS)-З-хлор-7-((4,4-дифторпиперидин-1ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил-б,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед
No. 157bF) ,
Rac-(5aR,6S,7 S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-( (4,4дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 157cF),
Rac-(5aR,6S,7 5,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-5а,7,8,8а-тетрагидробН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No 158aF),
Rac-Q-( (5aR,65,7 5,8R,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метоксиб-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-б,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
158bF) ,
Rac-(5aR,65, 75,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-б-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-5а,7,8,8а-тетрагидробН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No 158cF),
Rac- (5aR, 65, 7 5, 8R, 8aS) -5a- (4-бромфенил) -7( (диэтиламино) метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 159aF),
Rac-4-( (5aR, 65, 7 5, 8R,8 а 5)-З-хлор-7-( (диэтиламино)метил)8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил-б,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
159bF) ,
Rac- (5aR, 65, 7 5, 8R, 8aS) -5a- (4-цианофенил) -7((диэтиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 159cF),
Rac-(5aR,65,7R,85,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-б-фенил-7(пиридин-2-илтио)-5а,б,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 160aF),
Rac-(5aR,65,7R, 8R, 8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-б-фенил-7- 25 037370 (пиридин-2-илтио)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 160bF),
Rac-метил (laS,2R,33,3aR,8ЬЗ)-За-(4-бромфенил)-6-хлор-З фенил-1а,2,3,За-тетрагидрооксирено[2'',3'':1',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин2-карбоксилат (Соед. No. 161F),
Rac-(5aR,63,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил) -З-хлор-8(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ол (Соед. No. 162F),
Rac-(5aR,63,7R,83,8аЗ)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7(пиридин-2-илсульфонил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 163F),
Rac-4-((5aR,63,7R,83,8аЗ)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7(пиридин-2-илсульфонил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
164F) ,
Rac-(5aR,63,83,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор6-фенил-5а,6,7,8-тетра-гидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2— Ь]пиридин-8а-ол (Соед. No. 165),
Rac-(5aR,63,83,8aR)-5а-(4-бромфенил)-З-хлор-8(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ол (Соед. No. 166F),
Rac-4-((5aR,63,8R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8(гидроксиметил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No 167F) ,
Rac-4-((5aR,63,83,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8(гидроксиметил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
168F) ,
Rac-(2aR,33,3aR,8bS,8cR)-За-(4-бромфенил)-6-хлор-8Ьгидрокси-З-фенил-З,За,8Ь,8стетрагидрооксето[3'',2'':4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2— Ь]пиридин-2(2аЯ) -он (Соед. No. 169F),
Rac-(4bR,5R,6R,73,7aR)-5-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН- 26 037370 циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (Соед. No. 170F),
Rac-4-((4bR,5R,6R,IS,7aR)-5-(аминометил)-4Ь-гидрокси-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
171F) ,
Rac-(4bR, 5R, IS,7aR)-5-(аминометил)-7a-(4-бромфенил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-4Ь-ол (Соед. No. 172F),
Rac-4-((4bR,5R,IS,7aR)-5-(аминометил)-4Ь-гидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No. 173F) ,
Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2— Ь]пиридин-8а-ол (Соед. No. 174F) ,
Rac-4-( (5aR, 6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-3-хлор-8а-гидрокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин5а-ил)бензонитрил (Соед. No. 175F),
Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-( аминометил)-5a-( 4-цианофенил)-8aгидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Hциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No 176F) ,
Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-8(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ол (Соед. No. 177F) ,
Rac-4-( (5aR, 6S,8R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8(морфолинометил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
178F) ,
Rac-(4bR,5R,6R,IS,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (Соед. No. 179F),
Rac-4-( (4bR, 5R,6R,IS,7aR)-4Ь-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4метокси-5-(морфолино-метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
180F) ,
Rac- (4bR, 5R, 6R, 7S, 7aR) -7a- (4-бромфенил) -5- ( ( (2,2- 27 037370 дифторэтил)амино)метил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (Соед. No. 181F),
Rac-4-((4bN,5R,6R,IS, Ί aR)-5-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)4Ь-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 182F),
Rac-(4bN,5R,6R,IS,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)4-метокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (Соед No. 183F),
Rac-4-((4bR,5R,6R,IS,1aR)-4Ь-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4метокси-5-((4-метил-пиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 184F),
Rac-(4bN,5R,6R,IS,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)4-метокси-5-((оксетан-3-иламино)метил)-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (Соед No. 185F),
Rac-4-((4bR,5R,6R,IS,1aR)-4Ь-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4метокси-5-((оксетан-3-иламино)-метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No. 186F),
Rac-(4bR,5R,6R,IS,1aR)-7 a-(4-бромфенил)-6-( гидроксиметил)4-метокси-7-фенил-5-(((пиридин-4-илметил)амино)метил)-5,6,7,7 атетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (Соед No. 187F),
Rac-4-((4bN,5R,6R,IS,7aR)-4Ь-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4метокси-7-фенил-5-(((пиридин-4-илметил)амино)метил)-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 188F),
Rac-4-((5aR,6S,1R,8S,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7(пиридин-2-илтио)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
189F) ,
Rac-{5aR,6S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-этинил-8,8a- 28 037370 дигидрокси-N, N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No
190F) ,
Rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-8,8а-дигидроксиN, N-диметил-6-фенил-8-(проп-1-ин-1-ил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No
191F) ,
Rac-(4bN,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4Ь-гидрокси-4-метоксиN, Ь-диметил-5-оксо-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No
192F) , .Rac-метил (4bS, 5R, 6R, 7aR) -4b, 5-дигидрокси-7а- (4-йодфенил) -4метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3— с]пиридин-6-карбоксилат (Соед. No. 193F),
Rac-4- { (KbS, 5R, 6S, 7S, 7aN) -6- ( (4-ацетилпиперазин-1ил)метил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро7аН- циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед
No. 194F),
Rac-(5aN,6S,7S,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-З-хлор-7-(((2,2дифторэтил)амино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No 195F) ,
Rac-4- { (5aN, 6S, 7S, 8R, 8aS) -З-хлор-7- (((2,2дифторэтил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5аил)бензонитрил (Соед. No. 196F),
Rac- (5aN, 6S, 7S, 8R, 8aS) -5а- (4-цианофенил) -7- ( ( (2,2дифторэтил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 197F),
4-((5aN,6S,7S,8R,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
198aF) ,
Rac-]5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-7-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-6-фенил-5а,7,8,8а- 29 037370 тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No. 198bF),
Rac-(5aR,6S, 7R, 8R,8aR)-5a-(4-бромфенил) -3-хлор-7(гидроксиметил)-1-метокси-8-(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ол (Соед No. 199F),
Rac-(5aR,6S,7 R,8R,8aR)-5a-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-7(гидроксиметил)-1-метокси-8-(морфолинометил)-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No. 200F),
Rac-(4bR,5R,6R,7 S,7aR)-5-((2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6ил)метил)-7а-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (Соед. No. 201F),
Rac-4-((4bR,5R,6R,IS,7aR)-5-((2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан6-ил)метил)-4Ь-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 202F),
Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)4-метокси-5-((((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин4Ь-ол (Соед. No. 203F),
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S, 7aR)-4Ь-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4метокси-5-((((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин7а-ил)бензонитрил (Соед. No. 204F),
Rac- {4bR, 5R, 6R, IS, 7aR) -7a- (4-бромфенил) -5((диметиламино)метил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (Соед. No. 205F),
Rac-4-((4bR,5R,6R,IS,1aR)-5-((диметиламино)метил)-4Ьгидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 206F),
Rac- (5aR, 6S, 7 S, 8R, 8aS) -5a- (4-цианофенил) -7- ( (3,3 — дифторазетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил- 30 037370
5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 207aF) ,
Rac-4-((5aR,63,IS,8R,8aS)-З-хлор-7-((3,З-дифторазетидин-1ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед
No. 207bF),
Rac- (5aR, 6S, IS, 8R, 8aS) -5a- (4-цианофенил) -7- (((2,2дифторэтил)(метил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин3-карбонитрил (Соед. No. 208aF),
Rac-4- ( (5aR, 6S, IS, 8R, 8aS) -З-хлор-7- (((2,2дифторэтил)(метил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-бфенил-б,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин5а-ил)бензонитрил (Соед. No. 208bF),
Rac-(5aR,6S,IR,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-8((диметиламино)метил)-7-(гидроксиметил)-1-метокси-б-фенил5а,б,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ол (Соед. No. 209F),
Rac- (5aR, 6S, IR, 8R, 8aR) -5a- (4-цианофенил) -8((диметиламино)метил)-8а-гидрокси-7-(гидроксиметил)-1-метокси-бфенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин3-карбонитрил (Соед. No. 210F),
Rac- (5aR, 6S, IS, 8R, 8aS) -5a- (4-цианофенил) -7- ( (3фторазетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 211aF),
Rac-4-((5aR,6S,IS, 8R, 8aS)-З-хлор-7-((З-фторазетидин-1ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил-б,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед
No. 211bF), (5аА,63,IS, 8R, 8aS)-7-(Азетидин-1-илметил)-5a-(4цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No. 212F),
Rac-(5аА,63,IR, 8R,8aR)-5а-(4-цианофенил)-8-((4,4— дифторпиперидин-1-ил)метил)-8а-гидрокси-7-(гидроксиметил)-1- 31 037370 метокси-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2· с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No. 213F) ,
Rac-(5aR,6S,IS,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-7-((3,3— диметилморфолино)метил)-б-фенил-5а,б,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 214F),
Rac-((5aR,6S,IR, 8R, 8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-8,8aдигидрокси-1-метокси-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Hциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3-(дифторметил)азетидин· 1-ил)метанон (Соед. No. 215F),
Rac-((5aR,6S,IR, 8R, 8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-8,8aдигидрокси-1-метокси-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Hциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3-(дифторметил)азетидин· 1-ил)метанон (Соед. No. 216F),
Rac-4- ( (5aR, 6S, IS, 8R, 8aS) -З-хлор-7- ( (3(дифторметил)азетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-бфенил-б,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин· 5а-ил)бензонитрил (Соед. No. 217F),
Rac-(5aR,6S,IS,8R,8 aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((3(дифторметил)азетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-бфенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин· 3-карбонитрил (Соед. No. 218F),
Rac-((5aR,6S,IR,8R,8 aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-8,8aдигидрокси-1-метокси-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Hциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(1,1-дифтор-4азаспиро[2.3]гексан-4-ил)метанон (Соед. No. 219F),
Rac-{5aR, 6S, IS, 8R,8 aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-7-( (1,1 — дифтор-4-азаспиро[2.3]гексан-4-ил)метил)-1-метокси-б-фенил5а,б,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8, 8адиол (Соед. No. 220F),
Rac-(5aR,6S,IS,8R,8 aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((1,1-дифтор-4азаспиро[2.3]гексан-4-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин· 3-карбонитрил (Соед. No. 221F) ,
Rac-4-((5aR,6S,IS,8R,8aS)-З-хлор-7-((1,1-дифтор-4азаспиро[2.3]гексан-4-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-бфенил-б,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин·
- 32 037370
5а-ил)бензонитрил (Соед. No. 222F),
Rac-{5aR, BS, 7S, BR,BaS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-7((метиламино)метил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 223F),
Rac-4-( (5aR,6S,ΊS, BR,BaS}-З-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси7-((метиламино)метил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
224F) ,
Rac-(5aR, BS, ΊS, BR, BaS}-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-7-((метиламино)метил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No 225F) ,
Rac- (4bR, 5R, BR, 7S, ΊaR) -7а- (4-бромфенил) -5- ( (третбутиламино) метил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (Соед No. 226F),
Rac-(5aR,6S,1R,BS,BaR)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-7((диметиламино)метил)-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидробН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбонитрил (Соед. No
227F) ,
Rac-(5aR,6S,1R,BS,BaR}-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7((диметиламино)метил)-8а-гидрокси-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидробН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбонитрил (Соед. No
228F) ,
Rac-{5aR, BS, ΊR, BR,BaS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси1,З-диметокси-й, й-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамид (Соед. No
229F) ,
Rac-{5aR, BS,7S,BR,BaS)-5a-(4-бромфенил)-7( (диметиламино) метил)-1,3-диметокси-б-фенил-5а,В,7,8-тетрагидро8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No 230F) ,
4-( (5aR,6S,Ί S,BR,BaS)-Ί-{ (диметиламино)метил)-8,8адигидрокси-1,З-диметокси-б-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
231F) ,
- 33 037370
Rac-4-( (5aR,6S,IS,8R,8aS)-7-( (диэтиламино) метил)-8,8 aдигидрокси-1,3-диметокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
232F) ,
4-({4bS, 5R,6S,IS,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6((метил(2,2,2-трифторэтил)амино)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 233F),
Rac-(4bR, 5R,7S,laR)-7a-(4-(аминометил)фенил)-5(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (Соед. No. 234F),
Rac-((4bS,5R,6R,7S,1aR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-6-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон (Соед No. 235F) ,
Rac-4-((4bS,SR, 6S, 7S,1aR)-6-((2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан6-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 236F),
Rac-(4bS,SR,6R,7S,1aR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-Я-метил-Я- (оксетан-3-ил)-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No
237F) ,
Rac-4-((4bS,SR,6S,IS,1aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6((метил(оксетан-3-ил)амино)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро7аН- циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед No. 238F) ,
Rac-(4bS,SR,6R,7S,1aR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-Я- (оксетан-3-ил)-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No
239F) ,
Rac-4-((4bS,SR,6S,7S,ΊaR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6((оксетан-3-иламино)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
240F) ,
Rac-4-( (4bS,SR,6S,ΊS, ΊaR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6- 34 037370 ((((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 241F),
Rac-4-((4bS,5R,6S,IS,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6((((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аЛ-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 242F),
4- ( (4bS, 5R, 6S, 7S, 7aR) -6- ( (трет-бутил (метил) амино)метил) 4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
243F) ,
Rac-4-( (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-( (циклопропиламино) метил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
244F) ,
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-циклопропил-4b,5дигидрокси-4-метокси-Ь-метил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No
245F) ,
Rac-4- ( (4bS, 5R, 6S, IS, 7aR) -6((циклопропил(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин7а-ил)бензонитрил (Соед. No. 246F),
Rac- (4bS, 5R, 6R, IS, 7aR) -7a- (4-бромфенил) -N- (2-фторэтил) 4b,5-дигидрокси-4-метокси-Ь-метил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро5Н- циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No
247F) ,
4- ( (4bS, 5R, 6S, 7S, 7aR) -6-(( (2-фторэтил) (метил) амино) метил) 4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
248F) ,
Rac-(4bS,5R,6R,IS,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-й-метил-й- ( (1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6карбоксамид (Соед. No. 249F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6- 35 037370 ((метил ((1-метил-1Я-пиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7-фенил4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аЯ-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 250F),
Rac-(4bS, 5R, 6R, 7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-Ь(2-гидрокси-2-метилпропил) -4-метокси-Л7-метил-7-фенил-4Ь, 6, 7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 251F),
4-((4bS,5R, 63,73,7aR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2-гидрокси-2метилпропил)(метил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аЯ-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 252F),
Rac-(4bS,5R,6R,73,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-Ь(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метокси-7-фенил-4Ь,6, 7,7атетрагидро-5Я-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 253F),
4-((4bS,5R,63,73,7aR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2-гидрокси-2метилпропил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро7аН- циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед
No. 254F) ,
Rac-(4bS,5R,6S, 7S, 7aR)-6-( (диметиламино)метил)-4-метокси-7фенил-7а-(л-толил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 255F) , (4bS,5R,63,73,7aR)-6-((диметиламино)метил)-4-метокси-7фенил-7а-(л-толил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 256F) ,
Rac-((4bS,5R,6R,73,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Я-циклопента[4,5]фуро[2,3— с]пиридин-6-ил) (пиперидин-1-ил)метанон (Соед. No. 257F) ,
4-((4bS,5R,63,73,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6(пиперидин-1-илметил)-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аЯциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
258F) ,
Rac-4- ( (4bS, 5R, 63, 73, 7aR) -6-(( (2-фторэтил) амино) метил) 4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аЯциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
259F) ,
- 36 037370
Rac-((4bS,5R,6R,IS,1 aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-й-(2-метоксиэтил)-Ь-метил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No.
260F) ,
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(((2метоксиэтил)(метил)амино)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No.
261F) ,
Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-й- (2-метоксиэтил)-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No.
262F) ,
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(((2метоксиэтил)амино)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил гидрохлорид (Соед. No. 263F),
Rac-((IN,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4Ь,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н- циклопента[4,5]фуро[2,3 — с]пиридин-6-ил)метанон (Соед. No. 264F),
4- ( (4bS, 5R, 6S, 7S, 7aR) -6- ( ( (IN, 5S) -З-окса-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН- циклопента [4,5]фуро[2,3 —
с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No. 265F),
Rac-((IN,5S)-3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан-6ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4Ь,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н- циклопента[4,5]фуро[2,3 — с]пиридин-6-ил)метанон (Соед. No. 266F),
Rac-4- ( (4Ъ5, 5R, 6S, 7S, 7aR) -6- ( ( (1R, 5S) -З-окса-6азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)метил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин7а-ил)бензонитрил (Соед. No. 267F),
4- ( (4bS, 5R, 6S,7S, 7aR) -6-( ( (1R, 5S) -8-азабицикло [3.2.1] октан8-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 268F),
- 37 037370
Rac-(3aR, 4R, 4aR,9bS,9cN)-4a-(4-(дифторметил) фенил)-9bгидрокси-9-метокси-4-фенил-3,За,4,4a,9b,9с-гексагидро-2Ноксазоло[4'',5'':4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[2,3-с]пиридин2-он (Соед. No. 269F),
Rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-амино-7а-(4-(дифторметил)фенил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 270F),
Rac-((4bS,5R,6R,IS,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-N, Ь-диметил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No
271F) , (4bS, 5R, 6S, 7S, laR) -7а- (4-Хлорфенил) -6((диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 272F) ,
Rac-(6-окса-З-азабицикло[3.1.1]гептан-3ил)((4bS,5R,6R,IS,1 aR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н- циклопента[4,5]фуро[2,3 — с]пиридин-6-ил)метанон (Соед. No. 273F) ,
4-((4bS,5R,6S,1 S,1aR)-6-((6-окса-З-азабицикло[3.1.1]гептан3-ил)метил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 274F),
Rac-(3aN, 45,4aR,9bS,9cN)-4a-(4-бромфенил)-9Ь-гидрокси-9метокси-4-фенил-З,За,4,4a,9b,9с-гексагидро-2Нфуро[3'',2'':4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[2,3-с]пиридин-2-он (Соед. No. 275F) ,
Rac-4- ( (4bS, 5R, 6R, IS, 1 aR) -6- (2- (диметиламино) этил) -4Ь, 5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
276F) ,
Rac-(4bS,5R,6R,IS,1aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-Л/-метил-7-фенил-N- (пиридин-3-илметил) -4b, 6, 7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 277F) , 4-( (4bS, 5R, 6S, IS,laR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6((метил(пиридин-3-илметил)амино)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7- 38 037370 тетрагидро-7аЯ-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 278F),
Rac-((4bS,5R, 6R,7 S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Я-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-6-ил)(3,З-дифторпирролидин-1-ил)метанон (Соед. No 279F) ,
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,З-дифторпирролидин-1-ил)метил)4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аЯциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
280F) ,
Rac-( (4bS,5R, 6R,7 S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил73- (4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Яциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил) (морфолино)метанон (Соед No. 281F), (4bS,5R, 6S,7S,7aR)-4-Метокси-6-(морфолинометил)-7-фенил-7а(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 282F),
Rac-(4bS,5R, 6S,7S, 7aR)-4-метокси-6-((4-метилпиперазин-1ил) метил)-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7атетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 283F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-Метокси-6-((4-метилпиперазин-1ил)метил)-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7атетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 284F),
Rac-(4bS, 5R, 6R,7S,7aR)-Ν-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4Ь,6,7,7атетрагидро-5Я-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (Соед. No. 285F), (4bS,5R,6S,7 S,7 aR)- 6-( ( (2,2-дифторэтил)амино)метил)-4метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No 286F) ,
Rac-4-( (4bS, 5R, 7S, 7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-5(морфолинометил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аЯциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No
- 39 037370
287F) , (5aR, 6S, 7 S, 8R, 8aS) -5a- (4-Цианофенил) -7- ( (3,3дифторазетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 288F),
Rac-(4bR,7 S,7aR)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-7а(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (Соед. No. 289F),
4- ( (4bS, 5R, 6S, 7S, 7aR) -6- ( ( трет-бутиламино) метил) -4Ь, 5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No. 290F) ,
4-( (4bS,5R,6S,7 S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-б(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No. 291F) ,
Rac-(5aR,6S,7 S,8R,8aS)-7-(аминометил)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 292F),
Rac-{5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(аминометил)-5a-(4-цианофенил)8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Hциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No. 293F) ,
Rac-4-((5aR,6S,7S, 8R, 8aS)-7-(аминометил)-З-хлор-8,8aдигидрокси-1-метокси-б-фенил-б,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No. 294F), и
Rac-(5aR,6S, 7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-З-хлор-8,8aдигидрокси-1-метокси-б-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Hциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновая кислота (Соед. No. 295F) .
В другом варианте осуществления соединения согласно Формуле I выбраны из следующих соединений:
(5aR, 6S, 7S,8R,8aS)-7-( (Диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8атетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил
- 40 037370 (Соед. No. 147F),
4-((5аЯ,63,73,8R,8aS)-З-Хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
198aF) , (5аЯ,63,73,8R,8аЗ)-7-(Азетидин-1-илметил)-5а-(4цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No. 212F), (5аЯ, 63, 73, 8R, 8аЗ) -5а- (4-Хлорфенил) -7((диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 145F),
Rac-(5аЯ,63,7S,8R,8аЗ)-З-хлор-7-((диметиламино)метил)-1метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро8аЯ-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No
144F) ,
Rac-(5аЯ, 63, 7S,8R,8аЗ)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-7((диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 143F),
Rac-(5аЯ,63,7S,8R,8аЗ)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-7((диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аЯциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (Соед. No. 142F),
Rac-4- ( (5аЯ, 6S, 73, 8R, 8аЗ) -З-хлор-7- (((2,2дифторэтил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аЯ-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5аил)бензонитрил (Соед. No. 196F), (5аЯ, 63, 73, 8R, 8аЗ) -5а- (4-Цианофенил) -7((диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 139F),
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-З-хлор-7-((3,З-дифторазетидин-1ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед
No. 207bF),
Rac-4-( (5аЯ, 6S,73,8Я,8аЗ)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси- 41 037370
7-(морфолинометил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
152F) ,
Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-З-хлор-7-((4,4-дифторпиперидин-1ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил-б,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед
No. 157bF),
Rac-4-((5aR,6S,IS,8R,8aS)-З-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
158bF) ,
4- ( (5aR, 6S, IS, 8R, 8aS) -7- ( (Диметиламино) метил) -8, 8адигидрокси-1,3-диметокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
231F) ,
Rac-4-( (5aR,6S,IS, 8R, 8aS)-З-хлор-7-( (диэтиламино)метил)8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
159bF) ,
4-( (5aR, 6S, IS, 8R, 8aS)-З-Хлор-7-( (диметиламино) метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (Соед. No
140F) ,
Rac-(5aR,6S,IS, 8R, 8aS)-5a-(4-(дифторметил)фенил)-7((диметиламино) метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 146F), (5aR,6S,7S,8R, 8aS)-5а-(4-Цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No 151F) ,
Rac-(5aR, 6S, IS,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(((2,2дифторэтил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 197F),
Rac- (5aR, 6S, IS, 8R, 8aS) -5a- (4-цианофенил) -7- ( (3,3- 42 037370 дифторазетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 207aF) ,
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((4,4— дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 157cF),
Rac-{5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((3,3— дифторпирролидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 153F),
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7((диэтиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-б-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-бН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (Соед. No. 159cF),
Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-5а,7,8,8а-тетрагидробН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (Соед. No. 158cF),
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4Ь-гидрокси-б-(гидроксиметил)-4метокси-5-(морфолино-метил)-7-фенил-4Ь,5,б,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No.
180F) ,
Rac-4-((4bR,5R,6R,7S, 7aR)-5-((диметиламино)метил)-4Ьгидрокси-б-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,б,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (Соед. No. 206F),
4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-б-((Диметиламино)метил)-4Ь,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,б,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (Соед. No.
66F) , (4bS, 5R, 6S, 7S, 7aR) -7а- (4-Хлорфенил) -б((диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,б,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 272F), (4bS, 5R, 6S, 7S, 7aR) -7а- (4- (Дифторметил) фенил) -б((диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,б,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 106F), и (4bS,5R,6S,7S,7aR)-б-((Диметиламино)метил)-4-метокси-7фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (Соед. No. 107F).
В другом варианте осуществления соединения согласно формуле I выбраны из представленных в табл.1.
Соединения согласно формуле I по изобретению могут быть изотопно мечены путем замены одного или более атомов атомом, имеющим отличную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно формуле I, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора или йода. Примерами таких изотопов являются 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31Р, 32Р, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I соответственно. Эти меченные радиоактивным изотопом соединения могут использоваться для измерения биораспределения, концентрации в ткани и кинетики транспорта и экскреции из биологических тканей, включая пациента, которому вводят такое меченое соединение. Меченые соединения также используются для определения терапевтической эффективности, места или способа действия и аффинности связывания кандидата в терапевтические сред- 43 037370 ства с фармакологически важной мишенью. Некоторые радиоактивно меченные соединения согласно формуле I, поэтому, могут быть использованы в лекарственных исследованиях и/или исследованиях распределения в ткани. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно полезны с этой целью ввиду их простоты инкорпорации и готовых средств детекции.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, предоставляет определенные терапевтические преимущества, следующие из большей метаболической стабильности, например увеличенного in vivo периода полужизни соединений, содержащих дейтерий. Замещение водорода дейтерием может уменьшить дозу, требуемую для терапевтического эффекта, и, следовательно, может быть предпочтительным в исследованиях или клинической практике.
Замещение позитронно-активными изотопами, такими как 11С, 18F, 15O и 13N, дает меченые аналоги соединений по изобретению, которые могут быть использованы в исследованиях позитрон-эмиссионной томографии (PET), например, для исследования занятия рецептора субстратом. Изотопно-меченные соединения согласно формуле I могут быть в целом получены стандартными методами, известными специалисту, или процессами, аналогичными описанным в разделе Примеры получения и Примеры, как изложено ниже, с использованием подходящего изотопно-метящего реактива.
Варианты осуществления изобретения, раскрытого здесь, также включают продукты метаболизма in vivo соединений согласно формуле I. Такие продукты могут следовать, например, из окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.п. процессов, прежде всего, вследствие ферментативной активности после введения соединения по изобретению. Соответственно, изобретение включает соединения, возникающие как побочные продукты ферментативной или неферментативной активности на соединении по изобретению после введения такого соединения млекопитающему в течение времени, достаточного для получения продукта метаболизма. Продукты метаболизма, в частности фармацевтически активные метаболиты, как правило, идентифицируются путем введения меченного радиоактивным изотопом соединения по изобретению в поддающейся обнаружению дозе пациенту, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, в течение достаточного промежутка времени, в течение которого происходит метаболизм, и выделения продуктов метаболизма из мочи, крови или других биологических образцов, полученных от пациента, получающего меченное радиоактивным изотопом соединение.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солевым формам соединений формулы I. В рамки изобретения входят соли присоединения как с кислотой, так и с основанием, которые образуют путем контакта фармацевтически подходящей кислоты или фармацевтически подходящего основания с соединением по изобретению.
В этом отношении фармацевтически приемлемая соль присоединения с кислотой относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иначе нежелательными, и образованными с неорганическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь ими, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь ими, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламиновая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муциновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т.п.
Точно так же фармацевтически приемлемая соль присоединения с основанием относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иначе нежелательными. Эти соли получают добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая натуральные замещенные амины, циклические амины и катионообменные смолы, такие как аммиак, изопропил- 44 037370 амин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, деанол, 2диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, новокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Часто кристаллизации приводят к сольвату соединения по изобретению. В рамках изобретения термин сольват относится к агрегату, включающему одну или более молекул соединения по изобретению с одной или более молекулами растворителя. Растворитель может быть водой, тогда сольват может быть гидратом. Также растворитель может быть органическим растворителем. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как гидраты, включая моногидрат, дигидрат, гемигидрат, сесквигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п., а также соответствующие сольватированные формы. Соединение по изобретению может быть истинными сольватами, в то время как в других случаях соединение по изобретению может просто сохранять адвентициальную воду или быть смесью воды плюс немного адвентициального растворителя.
Стереоизомер относится к соединению, состоящему из одних и тех же атомов, соединенных одними и теми же связями, но имеющему различные пространственные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение охватывает различные стереоизомеры и их смеси и включает энантиомеры, которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых являются ненакладывающимися зеркальными отображениями друг друга.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или несколько центров асимметрии и могут таким образом давать начало энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, которые могут быть определены, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-, или как (D)- или (L)- для аминокислот. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (Ь)-изомеры могут быть получены с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделением с использованием стандартных методов, например хроматографии и фракционной кристаллизации. Стандартные методы для получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Когда соединения, описанные здесь, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, соединения включают геометрические изомеры Е и Z. Аналогично, все таутомерные формы также включены в рамки изобретения.
Термин таутомер относится к протонному сдвигу от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы.
Соединения по изобретению синтезируют с помощью стандартных способов синтеза и более конкретно с помощью обычных способов, отмеченных ниже.
Фармацевтические составы.
В одном варианте осуществления соединения согласно формуле I составляют в форме фармацевтически приемлемых композиций, содержащих соединение формулы I в количестве, эффективном для лечения определенного представляющего интерес заболевания или состояния после введения фармацевтической композиции млекопитающему. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать соединение формулы I в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
В этом отношении фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент включают без ограничения любой адъювант, носитель, эксципиент, глидант, подсластитель, разбавитель, консервант, краску/краситель, усилитель аромата, сурфактант, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, апробированный Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами США как являющийся приемлемым для использования у людей или домашних животных.
Далее млекопитающее включает человека и домашних животных, таких как лабораторные животные и домашние животные (например, кошки, собаки, свиньи, рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики), и недомашних животных, таких как дикие животные и т.п.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены путем объединения соединения по изобретению с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и могут быть составлены в препараты в твердых, полутвердых, жидких или газообразных формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, ингаляционные препараты, гели, микросферы и аэрозоли. Типичные пути введения таких фармацевтических композиций включают, без ограничения, пероральный, топический, чрескожный, ингаляционный, парентеральный, подъязычный, щечный, ректальный, вагинальный и интраназальный. Термин парентеральный в рамках изобретения включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, надчрев- 45 037370 ную инъекцию или инфузию.
Фармацевтические композиции по изобретению составляют, чтобы обеспечить биологическую доступность активных ингредиентов, содержащихся в них, при введении композиции пациенту. Композиции, которые вводят лицу или пациенту, принимают форму одной или более лекарственных форм, где, например, таблетка может быть единственной лекарственной формой, и контейнер соединения по изобретению в форме аэрозоля может содержать множество единиц введения. Фактические способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалисту в данной области техники; например, см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2 000). Вводимая композиция будет при любых обстоятельствах содержать терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения представляющего интерес заболевания или состояния в соответствии с раскрытием этого изобретения.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть в твердой или жидкой форме. В одном аспекте носитель(и) является макрочастицей так, чтобы композиции были, например, в форме таблетки или порошка. Носитель(и) может быть жидкостью, при этом композиции могут представлять собой, например, пероральный сироп, инъецируемую жидкость или аэрозоль, который может быть использован, например, в ингаляционном введении. Когда фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения, она находится предпочтительно либо в твердой, либо в жидкой форме, причем полутвердая, полужидкая формы суспензии и геля включены в формы, которые рассматривают здесь как твердые или как жидкие.
Как твердая композиция для перорального введения фармацевтическая композиция может быть составлена в порошок, гранулу, прессованную таблетку, таблетку, капсулу, жевательную резинку, вафлю и т.п. Такая твердая композиция, как правило, содержит один или более инертных разбавителей или съедобных носителей. Кроме того, может присутствовать одно или более из следующего: связующие, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; эксципиенты, такие как крахмал, лактоза или декстрины, разрыхлители, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, примогель, кукурузный крахмал и т.п.; лубриканты, такие как стеарат магния или Sterotex; глиданты, такие как коллоидный диоксид кремния; подсластители, такие как сахароза или сахарин; ароматизаторы, такие как мята, метилсалицилат или апельсиновая отдушка; и краситель.
Когда фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, например желатиновой капсулы, она может содержать в дополнение к материалам вышеупомянутого типа жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или масло.
Фармацевтическая композиция может быть в форме жидкости, например эликсира, сиропа, раствора, эмульсии или суспензии. Жидкость может быть для перорального введения или для доставки инъекцией, как два примера. Когда она предназначена для перорального введения, предпочтительная композиция содержит в дополнение к соединениям по изобретению один или более агентов из числа подсластителя, консервантов, краски/красителя и усилителя аромата. В композиции, предназначенной для введения инъекцией, может быть включен один или более агентов из числа сурфактанта, консерванта, смачивающего агента, диспергирующего агента, суспендирующего агента, буфера, стабилизатора и изотонического агента.
Жидкие фармацевтические композиции по изобретению в форме растворов, суспензий или других подобных форм могут включать один или более следующих адъювантов: стерильные разбавители, такие как вода для инъекции, физиологический раствор, предпочтительно физиологический солевой раствор, раствор Рингера, изотонический хлорид натрия, нелетучие масла, такие как моно- или диглицериды, которые могут служить растворяющей или суспендирующей средой, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат может находиться в ампулах, шприцах для одноразового применения или изготовленных из стекла или пластмассы пузырьках для многократной дозы. Физиологический солевой раствор является предпочтительным адъювантом. Инъецируемая фармацевтическая композиция предпочтительно является стерильой.
Жидкая фармацевтическая композиция по изобретению, предназначенная для парентерального введения или для перорального введения, должна содержать количество соединения по изобретению, таким образом, чтобы была получена подходящая дозировка.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть предназначена для топического введения, в этом случае носитель может соответственно включать раствор, эмульсию, мазь или загущающую основу. Основа, например, может включать одно или более из следующего: жидкий парафин, ланолин, полиэтиленгликоли, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода и спирт, и эмульгаторы и стабилизаторы. Сгущающие агенты могут присутствовать в фармацевтической композиции для топического введения. Если она предназначена для чрескожного введения, композиция может включать
- 46 037370 трансдермальный пластырь или устройство для ионтофореза.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть предназначена для ректального введения, в форме, например, суппозитория, который будет таять в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство. Композиция для ректального введения может содержать масляную основу как подходящий нераздражающий эксципиент. Такие основы включают, без ограничения, ланолин, масло какао и полиэтиленгликоль.
Фармацевтическая композиция по изобретению может включать различные материалы, изменяющие физическую форму твердой или жидкой лекарственной формы. Например, композиция может включать материалы, формирующие покровную оболочку вокруг активных ингредиентов. Материалы, формирующие покровную оболочку, обычно являются инертными и могут быть выбраны, например, из сахара, шеллака и других агентов энтеросолюбильного покрытия. Также активные ингредиенты могут быть заключены в желатиновую капсулу.
Фармацевтическая композиция по изобретению в твердой или жидкой форме может включать агент, связывающийся с соединением по изобретению и таким образом способствующий доставке соединения. Подходящие агенты, которые могут действовать таким образом, включают моноклональное или поликлональное антитело, белок или липосому.
Фармацевтическая композиция по изобретению может состоять из единиц введения, которые могут быть введены как аэрозоль. Термин аэрозоль используется для обозначения множества систем в пределах от таковых коллоидной природы до систем, состоящих из герметичных пакетов. Доставка может осуществляться с помощью сжиженного или сжатого газа или подходящей системы насоса, распределяющей активные ингредиенты. Аэрозоли соединений по изобретению могут быть доставлены в однофазных, бифазных или трехфазных системах доставки активного ингредиента(ов). Аэрозольная система доставки включает необходимый контейнер, активаторы, клапаны, подконтейнеры и т.п., которые вместе могут составлять набор. Специалист без дополнительного экспериментирования может определить предпочтительные аэрозоли.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены любой методологией, известной в данной области техники. Например, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения инъекцией, может быть получена путем объединения соединения по изобретению со стерильной дистиллированной водой с формированием раствора. Сурфактант может быть добавлен для облегчения формирования гомогенного раствора или суспензии. Сурфактанты являются соединениями, нековалентно взаимодействующими с соединением по изобретению, чтобы облегчить растворение или гомогенное суспендирование соединения в водной системе доставки.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, вводят млекопитающему в количестве, достаточном для ингибирования активности eIF4A после введения, и предпочтительно с приемлемой токсичностью. Активность eIF4A соединения формулы I может быть определена специалистом, например, как описано в примерах, приведенных ниже. Подходящие концентрации и дозировки могут быть легко определены специалистом.
Терапевтическое применение.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли вводят в терапевтически эффективном количестве, которое варьирует в зависимости от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения; метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; способ и время введения; уровень экскреции; комбинацию лекарственных средств; серьезность конкретного нарушения или состояния и переносимую пациентом терапию.
Эффективное количество или терапевтически эффективное количество относятся к количеству соединения по изобретению, которое при введении млекопитающему, предпочтительно человеку, достаточно для осуществления лечения, как определено ниже, связанного с eIF4A состояния или заболевания у млекопитающего, предпочтительно человека. Количество соединения по изобретению, составляющее терапевтически эффективное количество, варьирует в зависимости от соединения, состояния и его серьезности, способа введения и возраста млекопитающего, получающего лечение, но может обычно быть определено специалистом с учетом его собственных знаний и этого раскрытия.
Соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемые соли могут также быть введены одновременно с, до или после введения одного или более других терапевтических агентов. Такая комбинированная терапия включает введение единственного фармацевтического состава, содержащего соединение по изобретению и один или более дополнительных активных агентов, а также введение соединения по изобретению и каждого активного агента в его собственном отдельном фармацевтическом составе. Например, соединение по изобретению и другой активный агент могут быть введены пациенту вместе в единственной пероральной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждый агент вводят в отдельных пероральных составах. Если используются отдельные составы, соединения по изобретению и один или более дополнительных активных агентов могут быть введены, по существу, в одно и то же время, т.е. параллельно, или в отдельные ступенчатые времена, т.е. последовательно; комбинированная терапия, как ее понимают, включает все эти режимы.
- 47 037370
В некоторых вариантах осуществления раскрытые соединения могут быть использованы для ингибирования активности eIF4A и/или могут быть использованы в анализе сигнальной активности eIF4A в системах модели и/или для предотвращения, лечения или облегчения симптома, связанного с заболеванием, нарушением или патологическим состоянием, включающим eIF4A, предпочтительно у человека. Соединение, ингибирующее активность eIF4A, может быть использовано в предотвращении, лечении, облегчении или ослаблении симптомов или прогрессии заболеваний, связанных с бесконтрольным ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, аномальными клеточными иммунными ответами или аномальными клеточными воспалительными ответами, или заболеваний, сопровождающихся бесконтрольным ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, аномальными клеточными иммунными ответами или аномальными клеточными воспалительными ответами, в частности, при которых бесконтрольный рост, пролиферация и/или выживание клеток, аномальные клеточные иммунные ответы или аномальные клеточные воспалительные ответы опосредованы eIF4A, таких как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы, включая лейкозы и миелодиспластический синдром, макроглобулинемию Вальденстрема и злокачественные лимфомы, например В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, волосатоклеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома и лимфома Беркитта, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и мозговые метастазы, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, опухоли желудочно-кишечного тракта, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.
Кроме того, соединения по изобретению и их фармацевтические композиции являются кандидатами в терапевтические средства для профилактики и/или терапии цитокин-опосредованных заболеваний, таких как воспалительные заболевания, аллергии или другие состояния, связанные с провоспалительными цитокинами. Примеры воспалительных заболеваний включают без ограничения, хроническое или острое воспаление, воспаление суставов, такое как хронический воспалительный артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, ювенильный ревматоидный артрит, синдром Рейтера, ревматоидный травматический артрит, артрит при краснухе, острый синовит и подагрический артрит; воспалительные кожные заболевания, такие как солнечный ожог, псориаз, псориатическая эритродермия, пустулезный псориаз, экзема, дерматит, острое или хроническое формирование трансплантата, атопический дерматит, контактный дерматит, крапивницу и склеродермию; воспаление желудочно-кишечного тракта, такое как воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона и связанные состояния, неспецифический язвенный колит, колит и дивертикулит; нефрит, уретрит, сальпингит, оофорит, эндомиометрит, спондилит, системную красную волчанку и связанные нарушения, рассеянный склероз, астму, менингит, миелит, энцефаломиелит, энцефалит, флебит, тромбофлебит, респираторные заболевания, такие как астма, бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), воспалительное заболевание легких и респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергический ринит; эндокардит, остеомиелит, ревматизм, ревматический перикардит, ревматический эндокардит, ревматический миокардит, ревматическое заболевание митрального клапана, ревматическое заболевание клапана аорты, простатит, простатоцистит, спондоартропатии, анкилозирующий спондилит, синовит, теносиновит, миозит, фарингит, ревматоидную полимиалгию, тендинит или бурсит плеча, подагру, псевдоподагру, васкулиты, воспалительные заболевания щитовидной железы, выбранные из гранулематозного тиреоидита, лимфоцитарного тиреоидита, инвазивного волокнистого тиреоидита, острого тиреоидита; тиреоидит Хашимото, болезнь Кавасаки, феномен Рейно, синдром Съегрена, нейровоспалительное заболевание, сепсис, конъюнктивит, кератит, иридоциклит, оптический неврит, отит, лимфоаденит, назофарингит, синусит, фарингит, тонзиллит, ларингит, эпиглоттит, бронхит, пневмонит, стоматит, гингивит, эзофагит, гастрит, перитонит, гепатит, холелитиаз, холецистит, гломерулонефрит, болезнь Гудпасчера, серповидный гломерулонефрит, панкреатит, эндомиометрит, миометрит, метрит, цервицит, эндоцервицит, экзоцервицит, параметрит, туберкулез, вагинит, вульвит, силикоз, саркоидоз, пневмокониоз, пирез, воспалительные полиартропатии, псориатрические артропатии, фиброз кишечника, бронхоэктаз и энтеропатические артропатии.
Кроме того, соединения по изобретению и их фармацевтические композиции являются кандидатами в терапевтические средства для профилактики и/или терапии фиброзных заболеваний, таких как различные формы фиброза, фибром или любого заболевания, дающего начало фиброзу в качестве первичного или вторичного симптома. Примеры фиброзных заболеваний включают без ограничения вирусный гепатит, гепатофиброз, фиброз печени, фиброз почек, шистосомоз, стеатогепатит (алкогольный или неалкогольный (NASH)), цирроз, идиопатический легочный фиброз (IPF), системный склероз (склеродермию), нефрогенный системный фиброз (NSF), диабет, невылеченную гипертензию, инфаркт миокарда, артериальную гипертензию, атеросклероз, рестеноз, макулярную дегенерацию, ретинальную и витреальную ретинопатию, келоиды, гипертрофические шрамы, болезнь Крона и болезнь Альцгеймера.
Несмотря на то, что воспаление является объединяющим патогенным процессом этих заболеваний, существующие методы лечения позволяют лечить только симптомы заболевания, а не первопричины воспаления. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики воспалительных заболеваний и связанных осложнений и нарушений.
- 48 037370
Соответственно, некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения eIF4Aзависимого состояния у млекопитающего, включающему введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции, как описано выше (т.е. фармацевтической композиции, включающей одно или более соединений формулы I).
Как описано выше, дерегуляция синтеза белка является обычным событием при человеческих раковых образованиях. Ключевым регулятором трансляционного контроля является eIF4E, активность которого является ключевым определяющим фактором онкогенности. Ингибиторы eIF4A являются подходящими кандидатами в терапевтические средства для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак. Большое разнообразие раковых образований, включая солидные опухоли, лимфомы и лейкозы, поддается лечению композициями и способами, раскрытыми здесь. Типы рака, которые могут быть подвергнуты лечению, включают, но не ограничены ими, аденокарциному молочной железы, предстательной железы и толстой кишки; все формы бронхогенного рака легкого; миелоид; меланому; гепатому; нейробластому; папиллому; апудому; хористому; бранхиому; злокачественный карциноидный синдром; карциноидную болезнь сердца и карциному (например, Уокера, базально-клеточную, базально-плоскоклеточную, Брауна-Пирса, протоковую, опухоль Эрлиха, Кребса 2, клеток Меркеля, муцинозную, немелкоклеточную легкого, овсяноклеточную, папиллярную, скиррозную, бронхиолярную, бронхогенную, плоскоклеточную и переходноклеточную). Дополнительные типы раковых образований, которые могут быть подвергнуты лечению, включают гистиоцитарные нарушения; лейкоз; злокачественный гистиоцитоз; болезнь Ходжкина; иммунопролиферативную болезнь тонкого кишечника; неходжкинскую лимфому; Т-клеточную лимфому, В-клеточную лимфому, волосатоклеточную лимфому, лимфому Беркитта, плазмоцитому; ретикулоэндотелиоз; меланому; хондробластому; хондрому; хондросаркому; фиброму; фибросаркому; гигантоклеточные опухоли; гитиоцитому; липому; липосаркому; мезотелиому; миксому; миксосаркому; остеому; остеосаркому; хордому; краниофарингеому; дисгерминому; гамартому; мезенхимому; мезонефрому; миосаркому; амелобластому; цементому; одонтому; тератому; тимому; трофобластическую опухоль.
Другие раковые образования, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью соединений по изобретению, включают без ограничения аденому; холангиому; холестеатому; циклиндрому; цистаденокарциному; кистозную аденому; зернистоклеточную опухоль; гинандробластому; гепатому; гидраденому; инсулому; опухоль из клеток Лейдига; папиллому; опухоль клеток Сертоли; текаклеточную опухоль; леймиому; лейомиосаркому; миобластому; миому; миосаркому; рабдомиому; рабдомиосаркому; эпендимому; ганглионеврому; глиому; медуллобластому; менингиому; нейрилеммому; нейробластому; нейроэпителиому; нейрофиброму; неврому; параганглиому; нехромафинную параганглиому.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению являются кандидатами в терапевтические агенты для лечения раковых образований, таких как ангиокератома; ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией; склерозирующая ангиома; ангиоматоз; гломангиома; гемангиоэндотелиома; гемангиома; гемангиоперицитома; гемангиосаркома; лимфангиома; лимфангиомиома; лимфангиосаркома; пинеалома; карциносаркома; хондросаркома; филлодная цистосаркома; фибросаркома; гемангиосаркома; лейомиосаркома; лейкосаркома; липосаркома; лимфангиосаркома; миосаркома; миксосаркома; рак яичника; рабдомиосаркома; саркома; неоплазмы; нейрофиброматозы; и цервикальная дисплазия.
В частном варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способам лечения рака толстой кишки, рака ободочной и прямой кишки, рака желудка, рака щитовидной железы, рака легких, лейкоза, острого миелоидного лейкоза, рака поджелудочной железы, меланомы, множественной меланомы, рака мозга, первичного и вторичного рака ЦНС, включая злокачественную глиому и глиобластому, рак почек, рака предстательной железы, включая кастрационно-резистентный рак предстательной железы, рака яичника или рака молочной железы, включая тройной негативный, HER2 положительный и гормонрецептор-положительный рак молочной железы. Согласно такому способу терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно формуле I или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли может быть введено пациенту, у которого было диагностировано пролиферативное заболевание, такое как рак. Также фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение согласно формуле I или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, может быть введена пациенту, у которого был диагностирован рак.
В некоторых вариантах осуществления соединения в соответствии с изобретением вводят пациенту с раком в комбинации с другими стандартными противораковыми терапиями, такими как лучевая терапия или хирургия. Радиационная терапия известна в данной области техники и включает рентгеновские методы лечения, такие как облучение γ-лучами, и радиофармацевтические методы лечения.
В некоторых вариантах осуществления соединения ингибиторы eIF4A по изобретению используют по меньшей мере с одним противораковым агентом. Противораковые агенты включают химиотерапевтические лекарственные средства.
Химиотерапевтический агент включает, но не ограничен ими, ингибитор функции хроматина, ингибитор топоизомеразы, лекарственное средство, ингибирующее микротрубочки, агент, повреждающий ДНК, антиметаболит (такой как антагонисты фолата, аналоги пиримидина, аналоги пурина и модифицированные сахаром аналоги), ингибитор синтеза ДНК, ДНК-интерактивный агент (такой как интеркали- 49 037370 рующий агент) и ингибитор репарации ДНК.
Примеры химиотерапевтических агентов включают, без ограничения, следующие группы: антиметаболиты/противораковые агенты, такие как аналоги пиримидина (5-фтороурацил, флоксуридин, капецитабин, гемцитабин и цитарабин) и аналоги пурина, антагонисты фолата и родственные ингибиторы (меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и 2-хлородеоксиаденозин (кладрибин)); антипролиферативные/антимитотические агенты, включая натуральные продукты, такие как алкалоиды барвинка (винбластин, винкристин и винорелбин), разрушители микротрубочек, такие как таксан (паклитаксел, доцетаксел), винкристин, винбластин, нокодазол, эпотилоны и навелбин, эпидиподофиллотоксины (этопозид, тенипозид), агенты, повреждающие ДНК (актиномицин, амсакрин, антрациклины, блеомицин, бусульфан, камптотецин, карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, цитоксан, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, гексаметилмеламиноксалиплатин, ифосфамид, мелфалан, мерхлоретамин, митомицин, митоксантрон, нитрозомочевина, пликамицин, прокарбазин, таксол, таксотер, темозоламид, тенипозид, триэтилентиофосфорамид и этопозид (VP 16)); антибиотики, такие как дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), идарубицин, антрациклины, митоксантрон, блеомицин, пликамицин (митрамицин) и митомицин; ферменты (L-аспарагиназа, системно метаболизирующая L-аспарагин и лишающая клетки, не имеющие возможности синтезировать их собственный аспарагин); антитромбоцитарные агенты; антипролиферативные/антимитотические алкилирующие агенты, такие как азотная горчица (мехлорэтамин, циклофосфамид и аналоги, мелфалан, хлорамбуцил), этиленимины и метилмеламины (гексаметилмеламин и тиотепа), алкилсульфонатыбусульфан, нитрозомочевины (кармустин (BCNU) и аналоги, стрептозоцин), тразены-дакарбазинин (DTIC); антипролиферативные/антимитотические антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты (метотрексат); платиновые координационные комплексы (цисплатин, карбоплатин), прокарбазин, гидроксимочевина, митотан, аминоглутетимид; гормоны, гормональные аналоги (эстроген, тамоксифен, госерелин, бикалутамид, нилутамид) и ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол); антикоагулянты (гепарин, синтетические соли гепарина и другие ингибиторы тромбина); фибринолитические агенты (такие как активатор плазминогена ткани, стрептокиназа и урокиназа), аспирин, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб; антимиграционные агенты; антисекреторные агенты (бревелдин); иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус (FK-506), сиролимус (рапамицин), имуран, мофетил микофенолата); антиангиогенные соединения (TNP470, генистеин) и ингибиторы фактора роста (ингибиторы фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), ингибиторы фактора роста фибробластов (FGF)); блокатор рецептора ангиотензина; доноры оксида азота; антисмысловые олигонуклеотиды; антитела (трастузумаб, ритуксимаб); химерные рецепторы антигена; ингибиторы клеточного цикла и индукторы дифференцировки (третиноин); ингибиторы mTOR, ингибиторы топоизомеразы (доксорубицин (адриамицин), амсакрин, камптотецин, даунорубицин, дактиномицин, энипозид, эпирубицин, этопозид, идарубицин, иринотекан (СРТ-11) и митоксантрон, топотекан, иринотекан), кортикостероиды (кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизон и преднизолон); ингибиторы киназы трансдукции сигнала фактора роста; митохондриальные индукторы дисфункции, токсины, такие как холерный токсин, рицин, экзотоксин Pseudomonas, токсин аденилатциклазы Bordetella peRtuss7S, или токсин дифтерии и активаторы каспазы; и разрушители хроматина.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор eIF4A в соответствии с настоящим изобретением используется одновременно в том же составе или в отдельных составах, или последовательно с дополнительным агентом(ами) как часть режима комбинированной терапии.
Ингибиторы eIF4A согласно формуле I, включая их соответствующие соли и фармацевтически приемлемые композиции соединений формулы I, являются также эффективным как терапевтические агенты для лечения или профилактики цитокин-опосредуемых нарушений, таких как воспаление у пациента, предпочтительно у человека. В одном варианте осуществления соединение или композиция в соответствии с изобретением особенно пригодны для лечения или профилактики заболевания, выбранного из хронического или острого воспаления, хронического воспалительного артрита, ревматоидного артрита, псориаза, COPD, воспалительного заболевания кишечника, септического шока, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, рассеянного склероза и астмы.
Соединения по изобретению и их соответствующие соли и фармацевтически приемлемые композиции являются кандидатами в терапевтические средства для лечения связанных с мозгом нарушений, включая без ограничения аутизм, синдром хрупкой X-хромосомы, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Лечение осуществляют путем введения пациенту соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой солевой формы или фармацевтически приемлемой композиции соединения формулы I или его соли.
Изобретение также относится к применению соединений по изобретению или фармацевтически приемлемого состава соединения по изобретению как ингибитора активности eIF4A. Такое ингибирование достигается путем контакта клетки, экспрессирующей eIF4A, с соединением или фармацевтически приемлемым составом, чтобы понизить или ингибировать активность eIF4A, обеспечить терапевтическую эффективность для eIF4A-зависимого состояния у млекопитающего.
Терапевтически эффективные дозировки соединения согласно формуле I или композиции соедине
- 50 037370 ния формулы I обычно составляют приблизительно от 1 до 2000 мг/день, от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг/день, от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг/день, от приблизительно 10 до приблизительно 250 мг/день, от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/день или от приблизительно 10 до приблизительно 50 мг/день. Терапевтически эффективные дозировки могут быть введены в одной или многократных дозах. Следует понимать, однако, что конкретные дозы соединений по изобретению для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, таких как возраст, пол, масса тела, общее состояние здоровья, диета, индивиуальная реакция получающего лечение пациента, время введения, серьезность заболевания, подврегаемого лечению, активность конкретного вводимого соединения, лекарственная форма, способ нанесения и сопутствующее лечение. Терапевтически эффективное количество для данной ситуации будет легко определено обычным экспериментированием в рамках знаний и суждения обычного клинического специалиста или врача. В любом случае соединение или композицию вводят в дозировках и способом, обеспечивающими получение терапевтически эффектив ного количества на основании уникального состояния пациента.
Общие способы синтеза
Общий способ (GM) 1
Формирование I (Х=О) обеспечивают многоступенчатой синтетической последовательностью исходя из соединения II. Конденсация соединений II и III с последующей обработкой пероксидом водорода и гидроксидом натрия в этаноле дает промежуточное соединение V. Гидроксифлавон V подвергают последовательности фотоциклоприсоединения, перегруппировки кетосла и направленного стереоселективного восстановления с получением диастереоизомерной смеси флаваглина IX и X. Удаление защитной группы и/или дальнейшая манипуляция с функциональной группой, при необходимости, дают соединение I (Х=О). Соединение I в его энантиомерной чистой форме наконец получают хиральным разделением с помощью ВЭЖХ.
Общий способ 2
Также формирование соединения I (X как определен в описании) осуществляют синтетической последовательностью, описанной непосредственно выше. В этом синтезе реакция присоединения Майкла соединения XI с соединением XII дает желаемый продукт XIII в syn-конфигурации. Альдегид XIII подвергают действию триметилсилил цианида для получения цианогидрина XIV. Формирование ацилоина
- 51 037370
XV инициируют добавлением диизопропиламида лития к XIV с последующим удалением защитной группы полученной смеси карбонатом калия. Обработка XV избытком реактива Stiles в диметилформамиде при 100°С приводит к формированию кетоэфира XVI. Удаление защитной группы и/или дальнейшая манипуляция функциональной группы, при необходимости, дают соединение I. Соединение I в его энантиомерной чистой форме наконец получают хиральным разделением с помощью ВЭЖХ.
Общий способ 3
НО ,СООМе
LiOH
XVII
О
R7 ----------------*
THF/MeOH/H2O
XVIII s
НО
BHjMejS.THF, нагревание рб у
MtiOH нагревание
Rs ' Ν it3 'R2
XIX
XX I
Формирование I (R3a=H и R3b=-CH2NR92) осуществляют многоступенчатой синтетической последовательностью, исходя из соединения XVII. Сложноэфирный гидролиз соединений XVII с последующим сочетанием амида с NHR92 дает промежуточное соединение XIX. Амид XIX восстанавливают бораном после нагревания с получением амина XX. Удаление защитной группы и/или дальнейшая манипуляция функциональной группой, при необходимости, дают соединение I (R3a=H и R3b=-CH2NR92). Соединение I в его энантиомерной чистой форме наконец получают хиральным разделением с помощью ВЭЖХ.
НО ' .СООМе
MsCI
XVII
R2
Общий способ 4
MsO ' ,СООМе
KCN
R2
XXI
S
Α·0Η
DMSO
NC
XXII
ОН
XXIII
DCC, tBuSH
CHCk hv
NC
XXIIIa
R2
XXIV
LAH
R7 алкилирование или формирование имина/восстановление или формирование амида/восстановление
R3
Ν-r®
R'
XXVI
3b
XXV
Формирование I (R3a, R3b последовательностью, исходя и R4b=H и R4a=-CH2NR92) осуществляют многоступенчатой синтетической из соединения XVII. Соединение XVII обрабатывают метансульфонил хлоридом в пиридине с получением мезилата XXI. Стереоселективная замена мезилатной группы цианогруппой осуществляют с использованием цианида калия. Полученный сложный цианоэфир XXII гидролизуют с последующим радикальным декарбоксилированием Бартона для получения нитрила XXIV. Цианогруппу восстанавливают до первичного амина литий-алюминийгидридом. Функционализацию основной аминогруппы для получения амина XXVI осуществляют стандартными способами алкилирования, формирования имина/восстановления или формирования амида/восстановления. Удаление защитной группы и/или дальнейшая манипуляция функциональной группой, при необходимости, дают соединение I (R3a, R3b’ и R4b=H и R4a=-CH2NR92). Соединение I в его энантиомерной чистой форме наконец получают хиральным разделением с помощью ВЭЖХ.
- 52 037370
Общий способ 5
XXII XXVII алкилирование или формирование имина/воссгановление или формирование амида/восстановление
R’
XXVIII I
Формирование I (R3a и R4b=H, R3b=-CH2OH и R4a=-CH2NR92) осуществляют многоступенчатой синтетической последовательностью, исходя из соединения XXII. Соединение XXII восстанавливают литийалюминийгидридом с получением соединения XXVII.
Функционализацию основной аминогруппы с получением амина XXVIII осуществляют стандартными способами алкилирования, формирования имина/восстановления или формирования амида/восстановления. Удаление защитной группы и/или дальнейшая манипуляция функциональной группой, при необходимости, дают соединение I (R3a и R4b=H, R3b=-CH2OH и R4a=-CH2NR92). Соединение I в его энантиомерной чистой форме наконец получают хиральным разделением с помощью ВЭЖХ.
Общий способ 6
УФ-лампа
V
но
МаВН(ОАс), НО k^..'S'N
-------------------------- ' I R +- -Г у J г; _______ί X L
АсОН. MeCN AbV \Y.LV\?*R? ’ О R ’ 0 R - X R1
XXXI XXXII I
Формирование I (R3a или R3b=-SO2NR9R9) осуществляют многоступенчатой синтетической последовательностью, исходя из гидроксифлавона V. V подвергают последовательности фотоциклоприсоединения, перестановки кетоспирта и направленного стереоселективного восстановления с получением диастереоизомерной смесь флаваглина XXXI и XXXII. Удаление защитной группы и/или дальнейшая манипуляция функциональной группой, при необходимости, дают соединение I (R3a или R3b=SO2NR9R9). Соединение I в его энантиомерной чистой форме наконец получают хиральным разделением с помощью ВЭЖХ.
Общий способ 7
Формирование соединения I (R3a=H и R3b=-SO2R9) осуществляют многоступенчатой синтетической последовательностью, исходя из соединения XXXIII. XXXIII подвергают действию сульфоната натрия XXXIIIa в присутствии бромида меди(П) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена с получением XXXIV. XXXIV восстанавливают с получением XXXV через триацетилборгидрид натрия. Удаление защитной
- 53 037370 группы и/или дальнейшая манипуляция функциональной группой, при необходимости, генерируют соединение I (R3a=H и R3b=SO2R9). Соединение I в его энантиомерной чистой форме наконец получают хиральным разделением с помощью ВЭЖХ.
Соединение I (R3a=H и R3b=-SO2R9) может также использоваться для формирования соединения I (R3a=H и R3b=-SO2NR9R9) с использованием стандартных способов, известных в области химии.
Общий способ 8
Формирование соединения I (R3a=H и R3b=-C(CH3)2NR92) осуществляют многоступенчатой синтетической последовательностью, исходя из соединения XXXIII. XXXIII обрабатывают диизопропиламидом лития, затем диметилацеталем XXXIIIb с получением енона XXXVI. XXXVI затем обрабатывают нуклеофилом с получением аддукта Майкла XXXVII. Кетонную группу восстанавливают через триацетилборгидрид натрия для получения соединения XXXVIII. Удаление защитной группы и/или дальнейшая манипуляция функциональной группой, при необходимости, дают соединение I (R3a=H и R3b=C(CH3)2NR9 2). Соединение I в его энантиомерной чистой форме наконец получают хиральным разделением с помощью ВЭЖХ.
Общий способ 9
XU I
Формирование соединения I (R3a=H и R3b=-C(CH2)2NR92) осуществляют многоступенчатой синтетической последовательностью, исходя из соединения XXXIII. Триметилсилиленольный эфир XXXIII вводят в реакцию с соединением XXXIXa в присутствии тетрахлорида титана с получением соединения XL. XL восстанавливают через триацетилборгидрид натрия для получения соединения XLI. Удаление защитной группы и/или дальнейшая манипуляция функциональной группой, при необходимости, дают соединение I (R3a=H и R3b=C(CH2)2NR92). Соединение I в его энантиомерной чистой форме наконец получают хиральным разделением с помощью ВЭЖХ.
Общий способ 10
XXXIII XIII
Формирование соединения I (R3a=H и R3b=-C(CH2OCH2)NHR9) осуществляют многоступенчатой
- 54 037370 синтетической последовательностью, исходя из соединения XXXIII. Енолат XXXIII вводят в реакцию с соединением XXXIIIc для получения соединения XLII. XLII восстанавливают через триацетилборгидрид натрия для получения соединения XLIII. Удаление защитной группы и/или дальнейшая манипуляция функциональной группой, при необходимости, дают соединение I (R3a=H и R3b=C(CH2OCH2)NHR9). Соединение I в его энантиомерной чистой форме наконец получают хиральным разделением с помощью ВЭЖХ.
Общий способ 11
Формирование соединения L осуществляют многоступенчатой синтетической последовательностью, исходя из соединения XVIII. Удлинение цепи XVIII на один углерод через стандартные процедуры дает сложный эфир XLIV. XLIV окисляют с последующей обработкой с получением XLVa для производства олефина XLVI. Восстановление олефина с последующей конденсацией Дикмана дает соединение XLVIII. Декарбоксилирование XLVIII с последующим восстановительным аминированием дает соединение L. Соединение L в его диастереомерной и энантиомерной чистой форме наконец получают с помощью ВЭЖХ с обратной фазой и разделение хиральной ВЭЖХ.
Общий способ 12
LV I
Формирование соединения I (R4a-CH2NR92 и R4b=OH) осуществляют многоступенчатой синтетической последовательностью, исходя из соединения XXXIII. XXXIII превращают в олефин LII с последующим дигидроксилированием в присутствии тетраоксида осмия с получением LIII. Первичную гидроксильную группа LIII селективно окисляют с последующим восстановительным аминированием для получения амина LV. Удаление защитной группы и/или дальнейшая манипуляция функциональной группой, при необходимости, дают соединение I (R4a=-CH2NR92 и R4b=OH). Соединение I в его энантиомерной чистой форме наконец получают хиральным разделением с помощью ВЭЖХ.
В вышеописанных способах понятно, что если защитные группы используются во время синтеза
- 55 037370 промежуточных соединений, или если соединение формулы I содержит одну или более защитных групп, тогда такие защитные группы удаляют способами, известными в химической области. Другие превращения функциональной группы, такие как преобразование атома X от S до S(O)2, от С=О до C=CR6R7, от
NH до N(C1-C8)алкила и превращение промежуточного соединения или соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль, осуществляют с помощью стандартных способов, известных в области химии.
Примеры
Пример 1. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-5а-(4-метоксифенил)-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 1F) о
Синтез 3,5-диметоксипиколинонитрила (2).
К раствору 3,5-дифторпиколинонитрила (1, 50 г, 0,36 моль) в метаноле (80 мл) добавляли метоксид натрия (30% в метаноле, 150 мл, 0,83 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 100°С в течение 12 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) с получением осадка. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 3,5диметоксипиколинонитрила (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 42 г, 72%; MS (ESI) m/z 165.23 [M+1]+.
Синтез 1-(3,5-диметоксипиридин-2-ил)этан-1-она (3).
К раствору 3,5-диметоксипиколинонитрила (2, 42 г, 256 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при -20°С метилмагнийхлорид (255,8 мл, 767,53 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 12 ч. После завершения реакционную массу гасили 6М соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1М раствором гидроксида натрия и водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(3,5диметоксипиридин-2-ил)этан-1-она (3) в форме желтого масла. Выход: 30,0 г, 64,72%; MS (ESI) m/z 181.61 [M+1]+.
Синтез 1-(3,5-дигидроксипиридин-2-ил)этан-1-он (4).
В герметичную пробирку загружали 1-(3,5-диметоксипиридин-2-ил)этан-1-он (3, 30,0 г, 165,9 ммоль) и добавляли бромистоводородную кислоту (33% в уксусной кислоте, 300 мл), реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 16 ч. После завершения летучие вещества удаляли при пониженном давлении и сырой продукт нейтрализовали до рН ~8, используя 10% гидроксида натрия, добавляли этилацетат (300 мл). Раствор пропускали через слой целита и слой промывали этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяли от объединенного фильтрата и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(3,5-дигидроксипиридин-2- 56 037370 ил)этан-1-она (4) в форме коричневого масла. Выход: 9,0 г, 35%; MS (ESI) m/z 152.0 [M-1]-.
Синтез 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-она (5).
К раствору 1-(3,5-дигидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (4, 9,0 г, 58,8 ммоль) в ацетоне (100 мл) при 0°С добавляли карбонат калия (24,3 г, 176,4 ммоль) с последующим добавлением метилйодида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения растворитель отгоняли и добавляли воду (20 мл). Реакционную массу экстрагировали 5% метанолом в дихлорметане (100 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-2ил)этан-1-она (5) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 8,5 г, сырой.
Синтез (Е)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-2-ил)-3-(4-метоксифенил)проп-2- ен-1-она (7).
К раствору 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-она (5, 8,5 г, 50,8 ммоль) и гидроксида натрия (6,1 г, 152,0 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 4-метоксибензальдегид (6, 6,9 г, 50,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и затем высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-2-ил)-3-(4-метоксифенил)проп-2-ен-1-она (7) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 9,0 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 286.23.
Синтез (4-метоксифенил) 3-гидрокси-7-метокси-2-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (8).
К раствору (Е)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-2-ил)-3-(4-метоксифенил)проп-2-ен-1-она (7, 9,0 г, 31,5 ммоль) и гидроксида натрия (3,78 г, 94,7 ммоль) в метаноле (50 мл) при 0°С добавляли пероксид водорода (10,73 мл, 94,7 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорида водорода. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением (4-метоксифенил)-3-гидрокси-7-метокси-2-4H-пuрано[3,2b]пиридин-4-она (8) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 3,5 г, 37%; MS (ESI) m/z 452.19 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(7S,8S,9R)-9-гидрокси-3-метокси-6-(4-метоксифенил)-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилата (10).
Раствор 3-гидрокси-7-метокси-2-(4-метоксифенил)-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (8, 3,5 г, 11,3 ммоль) и метилциннамата (9, 19 г, 111,7 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 15 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(7S,8S,9R)-9-гидрокси-3-метокси-6-(4метоксифенил)-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилата (10). Выход: 3,0 г, сырой.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7Rr8aR)-8а-гидрокси-3-метокси-5а-(4-метоксифенил)-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (11).
Сырое соединение rac-метил-(7S,8S,9R)-9-гидрокси-3-метокси-6-(4-метоксифенил)-10-оксо-7фенил-6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пuридин-8-карбоксилат (10, 3,0 г)) суспендировали в метаноле (30 мл) и обрабатывали 25% метоксида натрия в метаноле (30 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-8a-гидрокси-3-метокси-5а-(4-метоксифенил)-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (11, 3,0 г, сырой продукт).
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (12).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (8,27 г, 3,9 ммоль), rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-8агидрокси-3-метокси-5а-(4-метоксифенил)-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (11, 3,0 г, 6,5 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли уксусную кислоту (3,9 г, 66, 5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 50% этилацетатом в гексанах. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-5а-(4метоксифенил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (12). Выход: 1,2 г, 39,86%; MS (ESI) m/z 464.29 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (13).
- 57 037370
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (12, 1,2 г, 2,5 ммоль) в метаноле и воде (3:1, 20 мл) добавляли гидроксид лития (1,49 г, 62,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М соляной кислоты до рН 2-3. Осадок фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (13) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,9 г, 77,33%; MS (ESI) m/z 450.28 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-5а-(4-метоксифенил)-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 1F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (13, 0,9 г, 2,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (1,15 г, 6,0 ммоль), гидроксибензотриазол (0,8 г, 6,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,55 г, 12,0 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли диметиламин гидрохлорид (0,814 г, 10,02 ммоль) при этой же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 70-90% этилацетата в гексанах с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-5a-(4метоксифенил)-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7карбоксамида (соед. № 1F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,077 г, 7,33%; MS (ESI) m/z 477.22 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,09-7,00 (м, 4Н), 6,946,98 (м, 1Н), 6,86 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 6,64 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 5,61 (с, 1Н), 5,05 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,84 (т, J=6 Гц, 1Н), 4,31 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,09 (дд, J=13,2, 6,4 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 3,22 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н).
Пример 2. (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 2F)
- 58 037370
Синтез 3,5-бис(бензилокси)пиколинонитрила (2).
К раствору 3,5-дихлорпиколинонитрила (1, 65,0 г, 377,2 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли гидрид натрия (27,2 г, 1,13 моль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли бензиловый спирт (81,37 мл, 755 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 ч. После завершения реакционную массу обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония при 0°С. Остаток растворяли в этилацетате (1000 мл), органический слой отделяли и промывали водой (2±200 мл), затем солевым раствором (100 мл). Органические фракции отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего концентрировали досуха и растирали с пентаном. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 3,5-бис(бензилокси)пиколинонитрила (2) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 130,0 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 317,21 [M+1]+.
Синтез 1-(3,5-бис(бензилокси)пиридин-2-ил)этан-1-он (3).
К раствору 3,5-бис(бензилокси)пиколинонитрила (2, 70,0 г, 221,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (500 мл) метилмагнийбромид (78,37 мл, 664,5 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин при -30°С. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакционную массу обрабатывали 6М хлорида водорода и перемешивали в течение 2 ч. Сырой продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1М раствор гидроксида натрия, водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(3,5-бис(бензилокси)пиридин-2-ил)этан-1-она (3) в форме желтого масла. Выход: 82,0 г, 93,75%; MS (ESI) m/z 334,16.
Синтез 1-(3,5-дигидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (4).
К раствору 1-(3,5-бис(бензилокси)пиридин-2-ил)этан-1-она (3, 82,0 г, 246,2 ммоль) в этилацетате (500 мл) добавляли гидроксид палладия (34,47 г, 246,2 ммоль, влажность 50%). Реакционную смесь промывали дважды газообразным водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч под давлением водорода. После завершения реакционную массу пропускали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(3,5-дигидроксипиридин-2-ил)этан-1она (4) в форме коричневого масла. Выход: 40,0 г, 88,8%; MS (ESI) m/z 152,13 [M-1]-.
Синтез 1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-он (5).
К раствору 1-(3,5-дигидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (4, 40,0 г, 261,4 ммоль) в ацетоне (250 мл) карбонат калия (72,15 г, 522,8 ммоль) добавляли в атмосфере азота. Добавляли бензил бромид (21,7 мл,
- 59 037370
182,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 ч. После завершения летучие вещества удаляли при пониженном давлении и сырой остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали водой (2±150 мл) и солевым раствором (150 мл). Органические фракции отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего концентрировали досуха и растирали с пентаном. Твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2ил)этан-1-она (5) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 50,0 г, 94,1%; MS (ESI) m/z 244,04 [M+1]+.
Синтез (Е)-1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-бромфенил)проп-2-ен-1-она (6).
К раствору 1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (5, 50,0 г, 205,6 ммоль) и гидроксида натрия (24,69 г, 617,28 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 4-бромбензальдегид (38,06 г, 205,7 ммоль), реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 2 ч. После завершения реакционную массу охлаждали и твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-бромфенил)проп-2-ен-1-она (6) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 50,2 г, 59,64%; MS (ESI) m/z 410,05 [M+1]+.
Синтез 7-(бензилокси)-2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (7).
К раствору (Е)-1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-бромфенил)проп-2-ен-1-она (6, 20,0 г, 48,8 ммоль) и гидроксида натрия (13,7 г, 342,2 ммоль) в смеси этанол:дихлорметан (1:1, 100 мл), пероксид водорода (15,11 мл, 684,5 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали добавлением 6М хлорида водорода. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 7-(бензилокси)-2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4Нпирано[3,2-b]пиридин-4-она (7) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 11,0 г, 53%; MS (ESI) m/z 424,03 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(7S,8S,9R)-3-(бензилокси)-6-(4-бромфенил)-9-гидрокси-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9тетрагидро-6,9-метαнооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилата (9).
Раствор 7-(бензилокси)-2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4Н-пирαно[3,2-b]пиридин-4-она (7, 11,0 г, 25,94 ммоль) и метилциннамата (8, 42,28 г, 259,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 15 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(7S,8S,9R)-3-(бензилокси)-6-(4бромфенил)-9-гидрокси-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]nиридин-8карбоксилата (9, 11,2 г, сырой продукт).
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклоπента[4,5]фуро[3г2-b]πиридин-7-карбоксилата (10).
Сырое соединение rac-метил-(7S,8S,9R)-3-(бензилокси)-6-(4-бромфенил)-9-гидрокси-10-оксо-7фенил-6,7,8,9-тетрагидро-6, 9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилат (9, 11,2 г) суспендировали в метаноле (100 мл) и обрабатывали 25% метоксида натрия в метаноле (110 мл) и нагревали смесь до 70°С в течение 1 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт обрабатывали раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением racметил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (10). Выход: 11,0 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (11).
Вышеупомянутое сырое соединение (10, 11,0 г, сырой продукт) добавляли к раствору триацетоксиборгидрида натрия (23,4 г, 112,4 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) и уксусной кислоте (11,3 мл, 188,33 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 50% этилацетатом в гексанах. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (11) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 5,7 г, 51,77%; MS (ESI) m/z 588,38 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (12).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-6фенил-5а,7,8, 8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (11, 5,0 г, 8,50 ммоль) в диметилформамиде добавляли при комнатной температуре цианид цинка (6,12 г, 52,0 ммоль) и цинк (0,055 г, 0,84 ммоль) и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добав
- 60 037370 ляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,124 г, 0,169 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,233 г, 0,254 ммоль), дегазацию продолжали в течение 5 мин и нагревали реакционную смесь при 125°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали и обрабатывали ледяной водой, осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3(бензилокси)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (12) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 4,4 г, 96,9%; MS (ESI) m/z 535,13 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-3,8,8а-тригидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (13).
К раствору rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (12, 2,5 г, 4,61 ммоль) в этилацетате (50 мл) гидроксид палладия (1,66 г, 11,6 ммоль, влажность 50%) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали газообразным водородом дважды и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч под давлением водорода. После завершения реакционную массу пропускали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-3,8,8a-тригидрокси-6-фенил-5a,7,8,8aтетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (13) в форме коричневого масла. Выход: 2,01 г, 96,9%; MS (ESI) m/z 443,15 [М-1]-.
Синтез rαc-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопенmа[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (14).
К раствору rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-3,8,8а-тригидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (13, 2,01 г, 4,52 ммоль) в дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота N,N-диизопропилэтиламин (0,57 г, 4,41 ммоль) добавляли при -78°С с последующим добавлением ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (0,765 мл, 3,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин. После завершения реакционную массу обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия при 0°С. Сырой продукт экстрагировали дихлорметаном (100 мл) и органический слой промывали водой (2±50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Органические фракции отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего концентрировали досуха и растирали с пентаном. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7карбоксилата (14) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 2,01 г, 77,9%; MS (ESI) m/z 577,1 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-циαно-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрαгидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (15).
К раствору rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-3(((трифторметил)сульфонил)окси)-5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (14, 2,0 г, 3,48 ммоль) в диметилформамиде добавляли при комнатной температуре цианид цинка (2,4 г, 20,09 ммоль) и цинк (0,027 г, 0,418 ммоль), реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (51,0 мг, 0,006 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (95 мг, 0,104 ммоль), продолжали дегазировать в течение 5 мин и нагревали реакционную смесь при 125°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали и обрабатывали ледяной водой, осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (15) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 1,9 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 454,38 [M+1]+.
Синтез rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5a,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (16).
К раствору rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (15, 1,9 г, 3,29 ммоль) в смеси тетрагидрофуран:вода (3:1, 12 мл) добавляли гидроксид лития (0,237 г, 9,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-циaно-5a-(4-циaнофенил)-8,8aдигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (16) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,55 г, 31%; MS (ESI) m/z 438,32 [M-1]-.
Синтез (5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-5а-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксαмида (соед. № 2F).
К раствору rαc-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а
- 61 037370 тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (16, 0,5 г, 1,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл), триэтиламин (0,46 мл, 3,4 ммоль) и диметиламин-хлорид водорода (0,139 г, 1,17 ммоль) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин и обрабатывали ангидридом пропилфосфоновой кислоты (0,139 мл, 1,7 ммоль, 50% в этилацетате) при той же температуре, реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 70-90% этилацетата в гексанах с получением rac(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (rac-соед. № 2F) в форме твердого вещества белого цвета. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6±250) мм]. Выход: 160 мг, 30%; пик 1 (соед. № 2F, 35 мг), [a]D -202,0° (с 0,1, CHCl3), Rt=5,99 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 467,37 [М+1]+; СВЭЖХ: 98,66%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,63 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,5 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,03 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,95 (т, J=8,8 Гц, 3Н), 6,37 (с, 1Н), 5,45 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,70 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,36 (дд, J=13,6, 4,8 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,79 (с, 3Н); пик 2 (26 мг),[α]D +242° (с 0,1, CHCl3), Rt=8,46 мин, э.и. >95%; MS (ESI) m/z 467,37 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,95%;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,63 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,5 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,03 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,95 (т, J=9,2 Гц, 3Н), 6,37 (с, 1Н), 5,46 (д, J=6 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,70 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,37 (дд, J=13,2, 4,4 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н).
Пример 3. (5аR,6S,7R,8R,8аS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 3F).
ОН р
NC
С
5г
Синтез (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-она (2).
К раствору 1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (1, 10,0 г, 58,47 ммоль) и гидроксида натрия (7,0 г, 175,0 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 4-бромбензальдегид (10,75 г, 58,47 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После завершения реакционную массу охлаждали и твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под высоким вакуумом с получением (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-она (2) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 12,0 г, 63%; MS (ESI) m/z 338,95 [M+1]+.
Синтез 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (3).
К раствору (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-она (12,0 г, 35,3 ммоль) и гидроксида натрия (10,0 г, 249,3 ммоль) в этаноле (120 мл) и дихлорметане (40 мл) добавляли при комнатной температуре пероксид водорода (8,97 мл, 94,7 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорид водорода. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-он (3) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход: 4,0 г, 33%; MS (ESI) m/z 354,10 [M+1]+.
Синтез rac-метил(7S,8S,9R)-6-(4-бромфенил)-3-хлор-9-гидрокси-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9
- 62 037370 тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-Ь]пиридин-8-карбоксилата (5).
Раствор 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-Ь]пиридин-4-она (3, 4,0 г, 11,39 ммоль) и метилциннамата (4, 18,46 г, 113,9 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 15 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(7S,8S,9R)-6-(4-бромфенил)-3-хлор-9-гидрокси-10-оксо-7фенил-6,7,8,9-теmрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пuридин-8-карбоксилата (5, 6,0 г, сырой продукт).
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2Ъ]пиридин-7-карбоксилата (6).
Сырое соединение rac-метил-(7S,8S,9R)-6-(4-бромфенил)-3-хлор-9-гидрокси-10-оксо-7-фенил6,7,8,9-теmрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пuрuдин-8-карбоксилат (5, 6,0 г) суспендировали в метаноле (30 мл) и обрабатывали 25% метоксида натрия в метаноле (30 мл), нагревали смесь до 70°С в течение 1 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт обрабатывали раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил(5aR,6S,7R,8aR)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (6, 5,0 г, сырой продукт).
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2Ъ]пиридин-7-карбоксилата (7).
Вышеупомянутое сырое соединение (6, 5,0 г, 9,74 ммоль) добавляли к раствору триацетоксиборгидрида натрия (12,6 г, 58,4 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) и уксусной кислоте (3,6 мл, 97,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 50%-м этилацетатом в гексанах. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 3,3 г, 66%; MS (ESI) m/z 516,01 [M-1]-.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2Ъ]пиридин-7-карбоновой кислоты (8).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7, 3,3 г, 6,4 ммоль) в смеси метанол:вода (3:1, 11 мл) добавляли гидроксид лития (3,68 г, 153,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 5М хлорида водорода до рН ~3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под высоким вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8адигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (8) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 3,2 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 502,02 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (9).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (8, 3,2 г, 6,39 ммоль) в дихлорметане (30 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (3,6 г, 19,16 ммоль), гидроксибензотриазол (2,8 г, 19,16 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (7,3 мл, 41,9 ммоль) добавляли при 0°С, смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин-хлорид водорода (2,8 г, 34,9 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 70-90% этилацетата в гексанах с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (9) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 2,9 г, 76%; MS (ESI) m/z 529,05 [M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 3F).
К раствору (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3 -хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (9, 1,5 г, 2,84 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) добавляли цианид цинка (6,0 г, 17,0 ммоль) и цинк (0,022 г, 0,34 ммоль) и смесь
- 63 037370 дегазировали аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,041 г, 0,056 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,078 г, 0,085 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин с последующим нагреванием реакционной смеси при 140°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали и обрабатывали ледяной водой, осажденное твердое вещество фильтровали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции концентрировали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-Н,Н-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (rac-соед. № 3F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6±250) мм]. Выход: 1,1 г (85%); пик 1 (соед. № 3F, 40 мг), [аЪ-180,5° (с 0,1, CHCl3), Rt=7,95 мин. э.и. >99%; MS (ESI) m/z 476,35 [М+1]+; СВЭЖХ: 98,31%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8, 4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,03 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,97-6,91 (м, 3Н), 6,15 (с, 1Н), 5,34 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,73 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,66 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,34 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н). Пик 2 (41 мг), [a]D +180° (с 0,1, CHCl3), Rt=15,19 мин., э.и. >98,5%; MS (ESI) m/z 476,35 [М+1]+; СВЭЖХ: 98,76%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (д, J=2, 0 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,03 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,97-6,91 (м, 3Н), 6,15 (с, 1Н), 5,34 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 4,73 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 4,66 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,34 (дд, J=13,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н).
Пример 4. (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 4F)
Синтез (Е)-1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-метоксифенил)проп-2-ен-1-она (2).
К раствору 1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (42,0 г, 172,8 ммоль) и гидроксида натрия (20,97 г, 518,5 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли 4-метоксибензальдегид (31,97 г, 172,8 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После завершения реакционную массу охлаждали и твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-метоксифенил)проп-2-ен-1она в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 62,3 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 362,32 [M+1]+.
Синтез 7-(бензилокси)-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-4H-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (3).
К раствору (Е)-1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-метоксифенил)проп-2-ен-1-она (2, 54,0 г, 149 ммоль) и гидроксида натрия (47,8 г, 1,19 моль) в этаноле (300 мл) добавляли при комнатной температуре пероксид водорода (27,6 мл, 747 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч
- 64 037370 (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорид водорода при 0°С. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 7-(бензилокси)-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-4H-пuрано[3,2b]пиридин-4-она в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход: 20,5 г, 36%; MS (ESI) m/z
376,11 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(7S,8S,9R)-3-(бензилоκси)-9-гидроκси-6-(4-метоκсифенил)-10-оκсо-7-фенил6,7,8,9-теΊрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пuрuдин-8-карбоксилата (5).
Раствор 7-(бензилокси)-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (18,0 г, 48,0 ммоль) и метилциннамата (4, 77,8 г, 480,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл) ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 15 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(7S,8S,9R)-3-(бензилокси)-9-гидрокси-6-(4метоксифенил)-10-Oксо-7-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилата (5, 15,0 г, сырой продукт).
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7Rr8aR)-3-(бензилокси)-8а-гu,дрокси-5a-(4-метоксифенил)-8-оксо-6фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (6).
Сырое соединение rac-метил-(7S,8S,9R)-3-(бензилоκси)-9-гидроκси-6-(4-метоκсифенил)-10-оκсо-7фенил-6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилат (5, 15,0 г) суспендировали в метаноле (30 мл) и обрабатывали 25% метоксида натрия в метаноле (30 мл) и нагревали смесь до 70°С в течение 1 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт обрабатывали раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил(5aR,6S,7R,8aR)-3-(бензилокси)-8а-гидрокси-5а-(4-метоксифенил)-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро6Н-циклопента [4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (6, 12,5 г, сырой продукт).
Синтез rac-метил-(5aR,6S, 7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7).
Вышеупомянутое сырое соединение (6, 12,5 г, 6,0 ммоль) добавляли к раствору триацетоксиборгидрида натрия (14,8 г, 4,21 ммоль) в ацетонитриле (130 мл) и уксусной кислоте (13,93 мл, 23,27 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 50-70% этилацетата в гексанах. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-8,8а-дигидрокси-5а-(4метоксифенил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7) в форме твердого вещества бледно-коричневого цвета. Выход: 4,5 г, 35%; MS (ESI) m/z 540,25 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8а-тригидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7, 3,0 г, 5,55 ммоль) в этилацетате (300 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид палладия (0,195 г, 2,78 ммоль, влажность 50%). Реакционную смесь промывали газообразным водородом дважды и перемешивали под давлением водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакционную массу пропускали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением racметил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8а-Ίригидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Нциkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 2,8 г, 94%; MS (ESI) m/z 450,17 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (9).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3,8,8а-тригидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8, 2,2 г, 4,8 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (0,94 г, 7,3 ммоль) в дихлорметане (300 мл) медленно добавляли в атмосфере азота при -78°С ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,79 г, 6,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С и нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакционную массу обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия при 0°С. Остаток растворяли в дихлорметане (300 мл), отделяли органический слой и промывали водой (2±50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего концентрировали досуха. Твердое вещество растирали с пентаном, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8а-дигидрокси5а-(4-метоксифенил)-6-фенил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента
- 65 037370
[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (9) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 2,5 г,
87,8%; MS (ESI) m/z 582,05 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-8,8а-дигидрокси-5a-(4-метоксифенил)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксила та (10).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил-3(((трифторметил)сульфонил)окси)-5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (9, 0,5 г, 0,86 ммоль) в диметилформамиде при комнатной температуре добавляли цианид цинка (0,6 г, 5,13 ммоль) и цинк (0,067 г, 0,10 ммоль) и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,023 г, 0,025 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,025 г, 0,034 ммоль) и дегазацию продолжали аргоном в течение 5 мин с последующим нагреванием при 85°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали и обрабатывали ледяной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции концентрировали досуха под вакуумом с получением rac-метил(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (10) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 150 мг, 38%; MS (ESI) m/z 459,19 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (11).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (10, 0,42 г, 0,91 ммоль) в смеси тетрагидрофуран:вода (3:1, 12 мл) добавляли гидроксид лития (0,066 г, 2,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М лимонной кислоты до рН ~5. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-8,8а-дигидрокси-5а(4-метоксифенил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (11) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,3 г, 73,7%; MS (ESI) m/z 445,19.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 4F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (11, 0,3 г, 0,67 ммоль) в дихлорметане (30 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,388 г, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазол (0,27 г, 2,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,52 мг, 4,05 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин-хлорид водорода (0,274 г, 3,78 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 70-90% этилацетата в гексанах с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-8,8а-дигидрокси-5а-(4метоксифенил)-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7карбоксамида (rac-соед. № 4F) в форме твердого вещества белого цвета. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6±250) мм]. Выход: 250 мг, 75,9%; Ппик 1 (соед. № 4F, 35 мг), [a]D-172,0° (с 0,1, CHCl3), Rt=6,54 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 472,33 [М+1]+; СВЭЖХ: 98,98%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,07-7,00 (м, 4Н), 6,97 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 6,60 (д, J=8,8 Гц), 6,09 (с, 1Н), 5,34 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,54 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 4,25 (дд, J=13,5, 5,2 Гц, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н) ; пик 2 (35 мг), [a] d +152,0° (с 0,1, CHCl3), Rt=10,65 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 472,34 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,58%;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,05-7,01 (м, 4Н), 6,97 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 5,34 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,54 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,25 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н).
Пример 5. (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 5F)
- 66 037370
Синтез 3-(бензилокси)-5-хлорпиколинонитрил (2).
К раствору 5-хлор-3-нитропиколинонитрила (1, 25,0 г, 273,2 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) в атмосфере азота (11,0 г, 273,2 ммоль) гидрид натрия добавляли при комнатной температуре. Суспензию перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли бензиловый спирт (29,5 мл, 273,2 ммоль), перемешивание продолжали в течение еще 3 ч. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и органический слой отделяли, промывали водой (2±50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении для получения сырого продукта. Сырой продукт обрабатывали пентаном (100 мл) для получения твердого соединения, которое фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 3-(бензилокси)-5хлорпиколинонитрил (2) в форме твердого вещества коричневатого цвета. Выход: 28,0 г, 84%; MS (ESI) m/z 245,09 [M+1]+.
Синтез 1-(3-(бензилокси)-5-хлорпиридин-2-ил)этан-1-она (3).
К раствору 3-(бензилокси)-5-хлорпиколинонитрила (2, 28,0 г, 114,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (250 мл) метилмагнийбромид (114,0 мл, 344,0 ммоль) добавляли по каплям при -30°С в течение 30 мин. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь обрабатывали 6М хлорида водорода (рН ~3) и перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали 1М раствором гидроксида натрия (50 мл), водой (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(3-(бензилокси)-5хлорпиридин-2-ил)этан-1-она (3) в форме желтого масла. Выход: 19,0 г, 29,9%; MS (ESI) m/z 262,10 [M+1]+.
Синтез 1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (4).
К раствору 1-(3-(бензилокси)-5-хлорпиридин-2-ил)этан-1-она (19,0 г, 72,7 ммоль) в этилацетате гидроксид палладия (влажность 50%) (10,0 г, 36,3 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали газообразным водородом дважды и перемешивали под давлением водорода в течение 16 ч. После завершения реакционную массу пропускали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она в форме коричневого масла. Выход: 8,0 г, 64,5%; MS (ESI) m/z 170,03 [M-1]-.
Синтез (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-метоксифенил)проп-2-ен-1-она (5).
К раствору 1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (4, 8,0 г, 46,3 ммоль) и гидроксида натрия (5,6 г, 140,0 ммоль) в метаноле (50 мл), ммоль) добавляли 4-метоксибензальдегид (6,9 мл, 56,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После завершения охлаждали реакционную массу и твердое вещество фильтровали, промывали водой и затем высушивали под высоким вакуумом с получением (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-метоксифенил)проп-2-ен-1она (5) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 10,5 г, 77,7%; MS (ESI) m/z 290,02 [M+1]+.
Синтез 7-хлор-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (6).
К раствору (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-метоксифенил)проп-2-ен-1-она (5, 10,5 г, 36,3 ммоль) и гидроксида натрия (10,0 г, 254,3 ммоль) в этаноле (100 мл) пероксид водорода (10,73 мл,
- 67 037370
94,7 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорида водорода. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением (4-метоксифенил)-7-хлор-3-гидрокси-2-4Нпирано[3,2-b]пиридин-4-она (6) в форме твердого вещества красно-коричневого цвета. Выход: 6,5 г, 59%; MS (ESI) m/z 304,17 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(7S,8S,9R)-3-хлор-9-гидрокси-6-(4-метоксифенил)-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилата (8).
Раствор 7-хлор-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (6, 6,5 г, 21,4 ммоль) и метилциннамата (7, 34,7 г, 214,5 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в УФ-реактор. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 15 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(7S,8S,9R)-3-хлор-9-гидрокси-6-(4-метоксифенил)-10оксо-7-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилата (8, 4,0 г, сырой продукт).
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-5а-(4-метоксифенил)-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (9).
Сырое соединение rac-метил-(7S,8S,9R)-3-хлор-9-гидрокси-6-(4-метоксифенил)-10-оксо-7-фенил6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилат (8, 4,0 г) суспендировали в метаноле (30 мл) и обрабатывали 25% метоксида натрия в метаноле (30 мл), смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт обрабатывали раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-5а-(4-метоксифенил)-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (9, 2,8 г, сырой продукт).
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (10).
Вышеупомянутое сырое соединение (9, 2,8 г, 6,0 ммоль) добавляли к раствору триацетоксиборгидрида натрия (8,9 г, 42,1 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) и уксусной кислоте (3,6 мл, 60,2 ммоль), полученную реакционную массу перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 50% этилацетатом в гексанах. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (10) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,7 г, 25%; MS (ESI) m/z 468,11 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (11).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (10, 0,7 г, 1,48 ммоль) в смеси метанол:вода (3:1, 12 мл) добавляли гидроксид лития (0,539 г, 22,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4метоксифенил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (11) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,4 г, 58,9%; MS (ESI) m/z 452,11 [M1]-.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 5F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4-метоксифенил)-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (11, 0,4 г, 0,88 ммоль) в дихлорметане (30 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,508 г, 2,6 ммоль), гидроксибензотриазол (0,35 г, 2,6 ммоль) и N,N-диизоnропилэтиламин (0,9 мл, 5,29 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин-хлорид водорода (0,357 г, 4,41 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном (25 мл) и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 70-90% этилацетата в гексанах с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а- 68 037370 (4-метоксифенил)-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7карбоксамида (rac-соед. № 5F) в форме твердого вещества белого цвета. Энантиомеры разделяли с помощью колонки chiralpak IB (4,6±250) мм. Выход: 100 мг, 23,5%; пик 1 (соед. № 5F, 30 мг), [a]D-179,0° (с
0,1, CHCl3), Rt=6,87 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 481,33 [M+1]+; СВЭЖХ: 99,92%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,04-7,02 (м, 4Н), 6,95 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 5,22 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,75 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,48 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,19 (дд, J=13,2, 6,0 Гц, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н). Пик 2 (50 мг), [a]D +180,0° (с 0,1, CHCl3), R=12,16 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 481,33 [M+1]+; СВЭЖХ: 99,26%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,04-7,02 (м, 4Н), 6,95 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,88 (с, 1Н), 5,22 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,75 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,48 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,18 (дд, J=13,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н).
Пример 6. (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 6F)
□ FtA. DCM
Синтез 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-она (2).
К раствору 1-(3,5-дигидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (1, 14,0 г, 92,2 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли в атмосфере азота карбонат калия (12,7 г, 276,3 ммоль). Метилйодид (13,07 г, 92,10 ммоль) добавляли к вышеупомянутой суспензии и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения удаляли летучие вещества и сырой остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (2±50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Сырой продукт растирали с пентаном. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-2ил)этан-1-она (2) в форме твердого вещества коричневатого цвета. Выход: 8,0 г, 52%.
Синтез (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-она (3).
К раствору 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-она (2, 8,0 г, 47,8 ммоль) и гидроксида натрия (5,74 г, 143,6 ммоль) в метаноле (120 мл) добавляли 4-бромбензальдегид (8,85 г, 4 7,8 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После завершения реакционную массу охлаждали и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 14,0 г, 87,7%; MS (ESI) m/z 334,01 [M+1]+.
Синтез 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-7-метокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (4).
К раствору (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-она (3, 14,0 г, 36,3 ммоль) и гидроксида натрия (11,73 г, 126,1 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляли при комнатной
- 69 037370 температуре пероксид водорода (23,25 мл, 126,1 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорида водорода. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-7-метокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-он (4) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход: 12,0 г, 82,53%; MS (ESI) m/z 348,05 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(7S,8S,9R)-6-(4-бромфенил)-9-гидрокси-3-метокси-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилата (6).
Раствор 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-7-метокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (4, 6,0 г, 17,24 ммоль) и метилциннамата (5, 27,9 г, 172,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 15 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(7S,8S,9R)-6-(4-бромфенил)-9-гидрокси-3метокси-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилата (6, 3,5 г, сырой продукт).
Синтез rac-метил-(5αR,6S,7R,8αR)-5a-(4-бромфенил)-8а-гидрокси-3-метокси-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пuридин-7-карбоксилата (7).
Сырое соединение rac-метил-(7S,8S,9R)-6-(4-бромфенил)-9-гидрокси-3-метокси-10-оксо-7-фенил6,7,8,9-теmрαгидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пuридин-8-карбоксилат (6, 3,5 г) суспендировали в метаноле (20 мл) и обрабатывали 25% метоксида натрия в метаноле (20 мл) и нагревали смесь до 70°С в течение 1 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт обрабатывали раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая rac-метил(5αR,6S,7R,8αR)-5a-(4-бромфенил)-8а-гидрокси-3-метокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (7, 3,5 г, сырой продукт).
Синтез rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пuридин-7-карбоксилата (8).
Вышеупомянутое сырое соединение (7, 3,5 г, 7,6 ммоль) добавляли к раствору триацето ксиборгидрида натрия (9,72 г, 4,58 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) и уксусной кислоте (4,57 мл, 60,2 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 50% этилацетатом в гексанах. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8a-дигидрокси-3-метокси-6-фенил-5a,7,8,8a-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход: 0,8 г, 23,5%; MS (ESI) m/z 510,03 [M-1]-.
Синтез rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-3-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (9).
К смеси rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8, 0,8 г, 1,56 ммоль) в диметилформамиде при комнатной температуре добавляли цианид цинка (1,123 г, 9,59 ммоль) и цинк (0,022 г, 0,18 ммоль) и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,041 г, 0,313 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,078 г, 0,470 ммоль) и смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин и затем нагревали при 140°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали и обрабатывали ледяной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали и сырой продукт растирали с н-пентаном. Твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-метил (5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-3метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (9) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 0,75 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 459,35 [M+1]+.
Синтез rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-3-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (10).
К раствору rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-циαнофенил)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (9, 0,75 г, 1,63 ммоль) в смеси метанол:вода (3:1, 12 мл) добавляли гидроксид лития (0,411 г, 9,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М лимонной кислотой до рН ~5. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-3метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (10) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,6 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 445,35
- 70 037370
[M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 6F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (10, 0,6 г, 1,35 ммоль) в дихлорметане (30 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,77 г, 4,05 ммоль), гидроксибензотриазол (0,54 г, 4,05 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,04 г, 8,10 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли диметиламин гидрохлорид (0,55 г, 6,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(5aR,6S,1R,8Rr8aS)-5a-(4цианофенил)-8,8а-дигидрокси-3-метокси-N,N-диметил-6-фенил-5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (rac-соед. № 6F) в форме твердого вещества белого цвета. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6±250) мм]. Выход: 110 мг, 17%; пик 1 (соед. № 6F, 54 мг), [α]π-106° (с 0,1, CHCi3), Rt=6,86 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 472,37 [М+1]+; СВЭЖХ: 96,33%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 7,9 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,21 (д, J=2, 4 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 5,88 (с, 1Н), 5,16 (ушир., 1Н), 4,77 (ушир., 1Н), 4,54 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,25 (дд, J=13,2, 5,8 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н).
Пик 2 (45 мг), [a]D +147,1° (с 0,1, CHCi3), Rt=12,85 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 472,37 [M+1]+; СВЭЖХ: 99,95%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 7,9 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8, 4 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=2, 2 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,03 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=7, 2 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 5,88 (с, 1Н), 5,17 (ушир., 1Н), 4,78 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,55 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,27 (дд, J=13,2, 5,6 Гц 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н).
Пример 7. (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(п-толил)-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 7F)
Синтез (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(п-толил)проп-2-ен-1-он (3).
К раствору 1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (1, 6,0 г, 34,9 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли гидроксид натрия (4,19 г, 104,9 ммоль) и 4-метилбензальдегид (2, 4,19 г, 34,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 2 ч. После завершения реакционную массу охлаждали и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(п-толил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 5,0 г, 52,08%; MS (ESI) m/z 274,13 [M+1]+.
Синтез 7-хлор-3-гидрокси-2-(п-толил)-4Н-пирано[3,2-Ь]пиридин-4-она (4).
К раствору (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(п-толил)проп-2-ен-1-она (3, 5,0 г, 18,3 ммоль) в этаноле/дихлорметане (1:1, 2 0 мл) добавляли гидроксид натрия (6,45 г, 161,15 ммоль) с последующим добавлением при комнатной температуре 30% пероксида водорода (4,8 мл, 161,15 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную мас- 71 037370 су охлаждали и нейтрализовали добавлением 6М хлорида водорода. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 7-хлор-3-гидрокси-2-(п-толил)-4H-пирано[3,2b]пиридин-4-она (4) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 1,66 г, 25%; MS (ESI) m/z
288,14 [M+1]+.
Синтез rac-метил-3-хлор-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а-(п-толил)-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Нциклобута [5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (6/6а).
Раствор 7-хлор-3-гидрокси-2-(п-толил)-4H-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (4, 1,3 г, 4,5 ммоль) и метилциннамата (5, 6,99 г, 45,1 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 15 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали Combif1ash (12 г, колонка RediSep), используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-3-хлор-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а-(птолил)-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Н-циkлобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (6/6а). Выход: 1,1 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а-(п-толил)-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (7).
Сырой rac-метил-3-хлор-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а-(п-толил)-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Нциkлобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (6, 1,1 г) суспендировали в метаноле (10 мл) и добавляли метоксид натрия (25% в метаноле, 10 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь гасили раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а-(п-толил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циkлопента [4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7). Выход: 0,9 г; сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(п-толил)-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а-(п-толил)-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7, 0,9 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,54 г, 11,9 ммоль) и уксусную кислоту (1,1 мл, 20,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 70% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(п-толил)5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 0,25 г, 27%; MS (ESI) m/z 452,33 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,1R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(п-толил)-5a,7,8,8а-тетрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(п-толил)-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8, 0,25 г, 0,55 ммоль) в тетрагидрофуране и воде (3:1, 4,0 мл) добавляли гидроксид лития (0,26 г, 11,0 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~3. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6фенил-5а-(п-толил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,13 г, 54,0%; MS (ESI) m/z 438,32 [M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(п-толил)-5a,7,8,8атетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 7F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(п-толил)-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9, 0,13 г, 29,7 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (0,046 г, 0,50 ммоль), 1гидроксибензотриазол (0,067 г, 0,49 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,49 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,032 г, 0,34 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 70% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(птолил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (rac-соед. № 7F) в
- 72 037370 форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,07 мг, 50%, MS (ESI) m/z 465,32 [М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6±250) мм].
Пик 1 (13 мг); [a]D +212,0° (с 0,1, CHCl3); Rt=10,18 мин, э.и. >95%; MS (ESI) m/z 465,32 [М+1]+;
СВЭЖХ 97,1%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,11-6,94 (м, 5Н), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 5,88 (с, 1Н), 5,23 (т, J=5,5, 1Н), 4,77 (т, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,51 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,23-4,18 (дд, J=13,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н).
Пик 2 (соед. № 7F, 9 мг); [a]D -191,1° (с 0,1, CHCl3); Rt=22,4 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 465,32 [М+1]+; СВЭЖХ 99,8%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,03-6,94 (м, 5Н), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 5,88 (с, 1Н), 5,23 (д, J=5,6, 1Н), 4,77 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,50 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,23-4,18 (дд, J=13,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н).
Пример 8. (5аR,6S,7R,8R,8аS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(4-(трифторметил) фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 8F)
Синтез (Е)-1 -(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-3 -(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -она (3).
К раствору 1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (1, 6,0 г, 35,08 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли гидроксид натрия (4,2 г, 105,24 ммоль) и 4-(трифторметил)бензальдегид (2, 6,1 г, 35,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. После завершения реакционную массу охлаждали и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 6,0 г, 55%; MS (ESI) m/z 328,26.
Синтез 7-хлор-3-гидрокси-2-(4-(трифторметил)фенил)-4Н-пирано[3,2-Ь]пиридин-4-она (4).
К раствору (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (3, 6,0 г, 18,3 ммоль) в этаноле/дихлорметане (1:1, 200 мл) добавляли 10% гидроксида натрия (50,1 мл, 128,4 ммоль) с последующим добавлением 30% пероксида водорода (12,5 мл, 128,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали 6М хлорида водорода до рН ~7, затем дихлорметан отгоняли и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом и нпентаном. Твердое вещество высушивали под вакуумом с получением 7-хлор-3-гидрокси-2-(4- 73 037370 (трифторметил)фенил)-4Н-пирано[3,2-Ь]пиридин-4-она (4) в форме твердого вещества светлооранжевого цвета. Выход: 3,5 г, 56%; MS (ESI) m/z 342,06 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(6R,7S,8S,9R)-3-хлор-9-гидрокси-10-оксо-7-фенил-6-(4-(трифторметил)фенил)6,7,8,9-теmрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилата (6/6а).
Раствор 7-хлор-3-гидрокси-2-(4-(трифторметил)фенил)-4H-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (4, 3,0 г, 8,79 ммоль) и метилциннамата (5, 14,2 г, 87,9 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 24 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали Combi-f1ash (24 г колонка RediSep), используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(6R,7S,8S,9R)-3-хлор-9гидрокси-10-оксо-7-фенил-6-(4-(трифторметил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилата (6/6а) в форме липкого твердого вещества коричневого цвета. Выход: 3,0 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 504,39 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7).
Сырой rac-метил-(6R,1S,8S,9R)-3-хлор-9-гидрокси-10-оксо-7-фенил-6-(4-(трифторметил)фенил)6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилат (6/6а, 3,0 г, 5,96 ммоль) суспендировали в метаноле (30 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 30 мл), нагревали смесь при 90°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7) в форме липкого твердого вещества коричневого цвета. Выход: 2,5 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 504,10 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3 -хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а-(4-(трифторметил) фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7, 2,5 г, 4,97) в ацетонитриле (250 мл) триацетоксиборгидрид натрия (6,0 г, 29,82 ммоль) и уксусную кислоту (3,0 мл, 49,7 ммоль) добавляли при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (12 г колонка RediSep) с использованием 70% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8адигидрокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b] пиридин-7-карбоксилата (8) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 1,1 г, 44%; MS (ESI) m/z 506,8 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил) фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8, 1,1 г, 2,1 ммоль) в метаноле и воде (3:1, 13 мл) добавляли гидроксид лития (2,19 г, 52,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 6М хлорида водорода до рН ~6. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(4(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопенmа[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 900 мг, 85%; MS (ESI) m/z 492,5 [M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 8F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)5a,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9, 0,90 г, 1,83 ммоль) в дихлорметане (50 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (1,0 г, 5,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,74 г, 5,4 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,9 мл, 10,9 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,74 г, 9,1 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре.
После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г колонка RediSep) с
- 74 037370 использованием 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 8F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,5 г, 53%; энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak ID (4,6±250) мм].
Пик 1 (50 мг); [a]D +212,0° (с 0,1, CHCl3); Rt=6,26 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 519,30 [М+1]+; СВЭЖХ 97%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=13,6 Гц, 8,9 Гц, 4Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,96-6,91 (м, 3Н), 6,13 (с, 1Н), 5,34 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,77 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 4,64 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,34 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н).
Пик 2 (Ссоед. № 8F, 50 мг); [afo -194,5° (с 0,1, СНС1з); R=12,49 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 519,31 [М+1]+; СВЭЖХ 99%;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=13,6 Гц, 8,9 Гц, 4Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,96-6,91 (м, 3Н), 6,13 (с, 1Н), 5,34 (д, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,77 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 4,64 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,34 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н).
Пример 9. (5аR,6S,7R,8R,8аS)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 9F)
НО У .J-1—Ы(Ме)2 ,Ν,ΐ/ ] fl / ‘CN
Синтез 1-(3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (2).
К раствору 3-гидроксипиколинонитрила (1, 7,0 г, 58,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин при 0°С 3М метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (58,0 мл, 174,84 ммоль). Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакционную массу обрабатывали 6М хлорида водорода до рН 3 и перемешивали в течение 2 ч. Затем сырой продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным гидроксидом натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (2) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 6,5 г, 81,3%, сырой продукт.
Синтез (Е)-3-(4-бромфенил)-1 -(3 -гидроксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1 -она (4).
К раствору 1-(3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (2, 6,5 г, 47,4 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли гидроксид натрия (5,7 г, 142,1 ммоль) с последующим добавлением 4-бромбензальдегида (3, 10,5 г, 56,8 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. После завершения реакционную
- 75 037370 массу охлаждали и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-гидроксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-она (4) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 10,2 г, 70,7%; MS (ESI) m/z 304,09 [M+1]+.
Синтез 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (5).
К раствору (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-гидроксипиридин-2-ил)проп-2-ен-1-она (4, 10,0 г, 46,03 ммоль) в дихлорметане и этаноле (1:1, 50 мл) добавляли 10% гидроксид натрия (92,0 мл, 322,2 ммоль) с последующим добавлением 30% пероксида водорода (25 мл, 322,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали 6М хлорида водорода до рН ~7. Растворители концентрировали до половины объема, осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-он (5) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 3,7 г, 26,4%; MS (ESI) m/z 318,19 [M+1]+.
Синтез rac-метил-5а-(4-бромфенил)-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Н-циклобута[5,6] пирано [3,2-b] пиридин-7-карбоксилата (7/8).
Раствор 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (5, 3,7 г, 11,6 ммоль) и метилциннамата (6, 13,2 г, 81,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (50 мл) и метаноле (50 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 24 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (24 г, колонка RediSep) с использованием 80% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-5а-(4бромфенил)-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-теmрагидро-7Н-циклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин7-карбоксилата (7/8) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 3,5 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5а-(4-бромфенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (9).
Сырой rac-метил-5а-(4-бромфенил)-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Н-циклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (7/8, 3,5 г) суспендировали в метаноле (20 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 13,1 мл), нагревали смесь до 90°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, разбавляли смесь раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-8агидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (9) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 3,0 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (10).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (5,6 г, 31,2 ммоль), rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4бромфенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7карбоксилата (9, 2,5 г) в ацетонитриле (30 мл) добавляли уксусную кислоту (3,13 г, 52,05 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (12 г, колонка RediSep) с использованием 50-70% этилацетат в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]карбоксилата пиридин-7-(10) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,9 г, 37%; MS (ESI) m/z 482,19 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8a-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (11).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (10, 0,9 г, 1,87 ммоль) в тетрагидрофуране и воде (3:1, 30 мл) добавляли гидроксид лития (0,80 г, 37,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 6М хлорида водорода до рН ~3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (11) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 0,75 г, 86%; MS (ESI) m/z 466,15 [M-1]-.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (12).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (11, 0,75 г, 1,60 ммоль) в дихлорметане (15 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (0,614 г, 3,2 ммоль), 1гидроксибензотриазол (0,43 г, 3,20 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,85 мл, 4,8 ммоль) добавляли
- 76 037370 при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,21 г, 3,20 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (12 г, колонка RediSep) с использованием 70% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (12) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 0,450 г, 56%; MS (ESI) m/z 495,21 [M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 9F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (12, 0,25 г, 0,504 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли при комнатной температуре цианид цинка (0,335 г, 3,24 ммоль) и цинк (0,001 г, 0,014 ммоль) и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,007 г, 0,010 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,014 г, 0,015 ммоль), и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 5 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 80-100% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8адигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7карбоксамида (rac-соед. № 9F) в форме твердого вещества белого цвета. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6±250) мм]. Выход: 210 мг, 93%.
Пик 1 (25 мг), [a]D +136° (с 0,23, CHCl3), Rt=7,70 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 442,40 [M+1]+; СВЭЖХ: 98,86%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,18 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 3Н), 7,36-7,29 (м, 3Н), 7,057,01 (м, 2Н), 6,97-6,91 (м, 3Н), 6,05 (с, 1Н), 5,25 (д, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,79 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,58 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,30 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н);
пик 2 (соед. № 9F, 38 мг), [a]D -166° (с 0,24, CHCl3), R=13,92 мин, э.и. >95%; MS (ESI) m/z 442,4 [М+1]+; СВЭЖХ: 98,93%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,18 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 3Н), 7,36-7,29 (м, 3Н), 7,057,01 (м, 2Н), 6,97-6,91 (м, 3Н), 6,05 (с, 1Н), 5,25 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,79 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,58 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,30 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н).
Пример 10. (5аR,6S,7R,8R,8аS)-3-хлор-5а-(4-фторфенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 10F)
Синтез (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-фторфенил)проп-2-ен-1-она (2).
К раствору 1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (1, 5,0 г, 29,23 ммоль) в метаноле (25 мл)
- 77 037370 добавляли гидроксид натрия (3,5 г, 8 7,71 ммоль) с последующим добавлением 4-фторбензальдегида (4,35 г, 35,08 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После завершения реакционную массу охлаждали и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-фторфенил)проп-2-ен-1-она (2) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход: 4,2 г, 51,8%; MS (ESI) m/z 276,16 [M-1]-.
Синтез 7-хлор-2-(4-фторфенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (3).
К раствору (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-фторфенил)проп-2-ен-1-она (2, 3,0 г, 10,81 ммоль) в этаноле/дихлорметане (1:1, 100 мл) добавляли 10% раствор гидроксида натрия (30,0 мл, 75,81 ммоль) с последующим добавлением пероксида водорода (30% раствор, 6,7 мл, 54,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу выливали на ледяную воду и нейтрализовали добавление 6М хлорида водорода и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого продукта. Сырой продукт растирали с диэтиловым эфиром и н-пентаном, получая 7-(хлор)-2-(4фторофенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-он (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 2,5 г, 79,6%; MS (ESI) m/z 290,07 [M-1]-.
Синтез rac-метил-3-хлор-5а-(4-фторфенил)-7a-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Нциклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (5/5а).
Раствор 7-(хлор)-2-(4-фторофенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (3, 2,5 г, 8,59 ммоль) и метилциннамата (4, 13,9 г, 85,7 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 16 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали Combi-f1ash (24 г, колонка RediSep), используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-3-хлор-5а-(4-фторфенил)7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Н-циклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (5/5а). Выход: 2,5 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S, 7R,8aR)-3-хлор-5а-(4-фторфенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (6).
Сырой rac-метил-3-(хлор)-5а-(4-фторофенил)-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Нциклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (5, 1,3 г) суспендировали в метаноле (15 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 15 мл), нагревали смесь при 80°С в течение 1 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь обрабатывали раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-5а-(4-фторфенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (6). Выход: 1,4 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-фторфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (7).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (1,8 г, 2,86 ммоль), rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-(хлор)5а-(4-фторфенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (6, 1,3 г) в ацетонитриле (50 мл) добавляли уксусную кислоту (1,7 мл, 28,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 50% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4фторфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7карбоксилата (7) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 0,32 г, 24,6%; MS (ESI) m/z 456,17 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-фторфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (8).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-фторофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7, 0,30 г, 0,65 ммоль) в метаноле и воде (3:1, 12 мл) добавляли гидроксид лития (0,158 г, 6,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 6М хлорида водорода до рН ~3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-фторфенил)-8,8а-дигидрокси6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента [4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (8) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,25 г, 86,2%; MS (ESI) m/z 442,20 [M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-фторфенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил- 78 037370
5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 10F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-фторфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (8, 0,25 г, 0,566 ммоль) в дихлорметане (10 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (0,32 г, 1,70 ммоль), 1гидроксибензотриазол (0,23 г, 1,70 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,6 мл, 3,4 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,23 г, 2,83 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (12 г, колонка RediSep) с использованием 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5a-(4-фторфенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента [4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (rac-соед. № 10F). Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak ID (4,6±250) мм]. Выход: 100 мг, 38%;
пик 1 (26 мг); [a]D +182,2° (с 0,3, CHCl3); Rt=5,88 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 469,34 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,07%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 7,02 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,90-6,87 (м, 4Н), 6,01 (с, 1Н), 5,28 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,75 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 4,53 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 4,22 (дд, J=13,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н);
Ппик 2 (соед. № 10F, 34 мг); [a]D -201,4° (с 0,29, CHCI3); R=10,86 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 469,34 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,78%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 7,03 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,97-6,82 (м, 4Н), 6,01 (с, 1Н), 5,28 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,75 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 4,53 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,22 (дд, J=13,3, 5,4 Гц, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н).
Пример 11. (5аR,6S,7R,8R,8аS)-3-хлор-5а-8,8а-дигидрокси-N(4-хлорфенил), N-диметил-6-фенил6а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 11F)
Синтез (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-она (3).
К раствору 1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (1, 4,0 г, 23,4 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли гидроксид натрия (2,8 г, 70,2 ммоль) с последующим добавлением 4-хлорбензальдегида (2, 3,3 г, 23,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, н-пентаном и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 6,1 г, 89,0%; MS (ESI) m/z 292,15 [M-1]’.
Синтез 7-хлор-2-3-гидрокси-4Н-пирано(4-хлорфенил) [3,2-Ь]пиридин-4-она (4).
К раствору (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-она (3, 7,0 г, 23,9 ммоль) в этаноле (400 мл) и дихлорметане (66 мл) при 0°С добавляли 10% водный раствор гидроксида
- 79 037370 натрия (6,7 г, 167,2 ммоль) с последующим добавлением 30% водного пероксида водорода (37,5 мл, 334,4 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорида водорода. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с этанолом, фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 7-хлор-2-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-он (4) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 2,81 г, 38,2%; MS (ESI) m/z 308,04 [M+1]+.
Синтез rac-метил-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Нциклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (6).
Раствор 7-хлор-2-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (4, 2,8 г, 9,12 ммоль) и метилциннамата (5, 14,7 г, 91,2 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 8 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8тетрагидро-7Н-циклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (6) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 3,1 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (7).
Сырой rac-метил-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Нциклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (6, 3,1 г, 6, 6 ммоль) суспендировали в метаноле (30 мл) и обрабатывали 25% метоксидом натрия в метаноле (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7). Выход: 2,35 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (6,23 г, 29,4 ммоль), rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор5а-(4-хлорфенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7, 2,3 г, 4,9 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляли уксусную кислоту (3,0 г, 49,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 60% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,1 г, 25,6%; MS (ESI) m/z 472,15 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5a,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (9).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8, 1,0 г, 2,12 ммоль) в метаноле, тетрагидрофуране и воде (3:2:1, 18 мл) добавляли гидроксид лития (0,89 г, 21,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М соляной кислоты до рН ~2-3. Осадок фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-8,8а-дигидрокси-6фенил-5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,55 г, 56,7%; MS (ESI) m/z 458,14 [M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 11F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9, 0,3 г, 0,65 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,30 г, 1,95 ммоль), гидроксибензотриазол (0,29 г, 1,95 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,51 г, 3,94 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,27 г, 3,2 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сы
- 80 037370 рого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 23% дихлорметана в метаноле в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил6-фенил-5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (rac-соед. № 11F) в форме твердого вещества белого цвета. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6±25О) мм].
Пик 1 (64 мг), [α]π +212,3° (с 0,1, CHCI3), Rt=9,727 мин, э.и. >99%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,05 (м, 4Н), 6,95 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 5,28 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 4,7 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 4,57 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,25 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н); MS (ESI) m/z 529,35 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,92%.
Пик 2 (соед. № 11F, 68 мг), [a]D -209,6° (с 0,1, CHCl3), Rt=23,133 мин, э.и. >99%,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ: 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7.03 (м, 4Н), 6,95 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 6.04 (с, 1Н), 5,29 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,73 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 4,57 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,25 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н); MS (ESI) m/z 529,34 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,83%.
Пример 12. (5аR,6S,7R,8R,8аS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-5а-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 12F)
Синтез (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-(метилсульфонил)фенил)проп-2-ен-1-она (3).
К раствору 1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (1, 4,0 г, 23,4 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли гидроксид натрия (2,8 г, 7 0,2 ммоль) с последующим добавлением 4(метилсульфонил)бензальдегида (2, 4,3 г, 23,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, нпентаном и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4(метилсульфонил)фенил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 5,3 г, 68,0%; MS (ESI) m/z 338,15 [M+1]+.
Синтез 7-хлор-3-гидрокси-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-4H-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (4).
К раствору (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-(метилсульфонил)фенил)проп-2-ен-1-она (3, 5,3 г, 15,7 ммоль) в этаноле (30 мл) и дихлорметане (6 мл) при 0°С добавляли 10% водный раствор гидроксида натрия (4,4 г, 110,1 ммоль) с последующим добавлением 30% пероксида водорода (11,3 мл, 110,1 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорида водорода. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и
- 81 037370 концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с н-пентаном и этанолом, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 7-хлор-3-гидрокси-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-4H-пирано[3,2b]пиридин-4-она (4) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета. Выход: 0,80 г, 15,3%; MS (ESI) m/z 352,13 [M+1]+.
Синтез rac-метил-3-хлор-7а-гидрокси-5а-(4-(метилсульфонил)фенил)-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8тетрагидро-7Н-циклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (6).
Раствор 7-хлор-3-гидрокси-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-4H-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (4, 1,9 г, 5,4 ммоль) и метилциннамата (5, 8,8 г, 54,1 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 8 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-3-хлор-7а-гидрокси-5а-(4-(метилсульфонил)фенил)-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Н-циклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (6) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 2,5 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-5а-(4-(метилсульфонил)фенил)-8-оксо-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7).
Сырой rac-метил-3-хлор-7а-гидрокси-5а-(4-(метилсульфонил)фенил)-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8тетрагидро-7Н-циклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (6, 2,5 г, 4,8 ммоль) суспендировали в метаноле (30 мл) и обрабатывали 25% метоксида натрия в метаноле (15 мл) с последующим нагреванием при 80°С в течение 2 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-5а-(4-(метилсульфонил)фенил)-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7). Выход: 1,6 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4-(метилсульфонил)фенил)-6фенил-5а,7,8, 8а-тетрагuдро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (3,96 г, 18,8 ммоль), rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор8а-гидрокси-5а-(4-(метилсульфонил)фенил)-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7, 1,6 г, 3,1 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли уксусную кислоту (1,87 г, 31,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% дихлорметана в метаноле в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4(метилсульфонил)фенил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7карбоксилата (8) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 0,6 г, 37,5%; MS (ESI) m/z 516,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4-(метилсульфонил)фенил)-6фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8, 0,6 г, 1,16 ммоль) в метаноле, тетрагидрофуране и воде (2:1:1, 12 мл) добавляли гидроксид лития (0,27 г, 11,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М соляной кислотой до рН ~2-3. Осадок фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4(метилсульфонил)фенил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,45 г, 77,5%; MS (ESI) m/z 502,04 [M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-5a-(4-(метилсульфонил)фенил)-6фенил-5а,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 12F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-5а-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9, 0,3 г, 0,59 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,28 г, 1,79 ммоль), гидроксибензотриазол (0,27 г, 1,79 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,46 г, 3,59 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,24 г, 2,99 ммоль) затем добавляли при той же температуреи реакционную смесь перемешивали в течение 32 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% дихлорметана в метаноле в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при
- 82 037370 пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-5а-(4(метилсульфонил)фенил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7карбоксамида (rac-соед. № 12F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6±250) мм]. Выход: 0,16 г, (рацемическая смесь).
Пик 1 (47 мг), [a]D +196,1° (с 0,1, CHCl3), Rt=8,089 мин, э.и. >99%, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,04 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,96 (т, J=9,6 Гц, 3Н), 6,16 (с ушир., 1Н), 5,38 (с ушир., 1Н), 4,77 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,64 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,35 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н); MS (ESI) m/z 529,35 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,92%.
Пик 2 (соед. № 12F, 44 мг), [a]D -173,2° (с 0,1, CHCl3), Rt=16,147 мин, э.и. >99%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,04 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,96 (т, J=9,6 Гц, 3Н), 6,18 (с ушир., 1Н), 5,36 (с ушир., 1Н), 4,77 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,64 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,35 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н); MS (ESI) m/z 529,34 [M+1]+.
Пример 13. rаc-(1R,2R,3S,3аR,8bS)-6-циано-3а-(4-цианофенил)-1,8b-дигидрокси-N,N-диметил-3фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-бензо[b]циклопента[d]тиофен-2-карбоксамид (соед. № 13F)
Синтез 2-(бензилтио)-4-бромбензонитрила (3).
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (30,15 г, 753,7 ммоль) в тетрагидрофуране (1 500 мл), бензилмеркаптан (2, 62,4 г, 502,6 ммоль) медленно добавляли при 0°С и перемешивали в течение 15 мин. 4-Бром-2-фторбензонитрил (1, 100,0 г, 502,6 ммоль) медленно добавляли при той же температуре и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакционную массу обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом.
- 83 037370
Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(бензилтио)-4-бромбензонитрила (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 19,3 г, 62%; MS (ESI) m/z 302,01 [M-1]-.
Синтез 1-(2-(бензилтио)-4-бромфенил)этан-1-она (4).
К раствору 2-(бензилтио)-4-бромбензонитрила (3, 90,0 г, 297,0 ммоль) в тетрагидрофуране (1000 мл), 3М метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (2 90,4 мл, 8 91,0 ммоль) добавляли по каплям при -10°С. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакционную массу подкисляли насыщенным раствором 6М хлорида водорода и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(2-(бензилтио)-4бромфенил)этан-1-она (4) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 74,0 г. Сырой продукт.
Синтез 1-(4-бром-2-меркаптофенил)этан-1-она (5).
К раствору трихлорида алюминия (74,79 г, 562,50 ммоль) в бензоле (1200 мл) 1-(2-(бензилтио)-4бромфенил)этан-1-он (4, 60,0 г, 187,5 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакционную массу подщелачивали 1н. раствором гидроксида натрия до рН ~8-9 и затем промывали этилацетатом. Затем водный слой подкисляли 1М раствором хлорида водорода до рН ~5-6 и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-бром-2-меркаптофенил)этан-1-она (5) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 31,5 г, 73,2%; MS (ESI) m/z 229,09 [M-1]-.
Синтез S-(2-ацетил-5-бромфенил)-4-бромбензотиоата (7).
К раствору 1-(4-бром-2-меркаптофенил)этан-1-она (5, 21,5 г, 93,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл) триэтиламин (39,2 г, 28,04 ммоль) и N,N-диметиламиноπиридин (1,1 г, 9,3 ммоль) добавляли при 0°С с последующим медленным добавлением 4-бромбензоилхлорида (6, 30,7 г, 140,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакционную массу гасили холодной водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое растирали с пентаном с получением S-(2-ацетил-5-бромфенил)-4бромбензотиоата (7) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 27,9 г, 72,4%; MS (ESI) m/z 411,04 [M-1]-.
Синтез S-(5-бром-2-(2-бромацетил)фенил)-4-бромбензотиоата (8).
К раствору S-(2-ацетил-5-бромфенил)-4-бромбензотиоата (7, 27,0 г, 67,0 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл), триметилфениламмоний трибромид (33,2 г, 88,0 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакционную массу охлаждали и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением S-(5-бром-2-(2-бромацетил)фенил)4-бромбензотиоата (8) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 12,5 г, сырой продукт.
Синтез 2-(4-бром-2- (4-бромбензоил)тио)фенил)-2-оксоэтилбензоата (10).
К раствору бензойной кислоты (9, 2,98 г, 24,48 ммоль) в ацетоне (750 мл) добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (3,15 г, 24,48 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли S-(5-бром-2-(2-бромацетил)фенил)-4-бромбензотиоат (8, 12,0 г, 24,48 ммоль). Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 10% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-бром2-(4-бромбензоил)тио)фенил)-2-оксоэтилбензоата (10) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 4,0 г, сырой продукт.
Синтез 7-бром-2-(4-бромфенил)-2-гидрокси-4-оксотиохроман-3-ил бензоата (11).
К раствору 2-(4-бром-2-(4-бромбензоил)тио)фенил)-2-оксоэтил бензоата (10, 4,0 г, 7,53 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл), 1М бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (22,5 мл, 3,0 ммоль) добавляли при -78°С. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 7-бром-2-(4-бромфенил)-2гидрокси-4-оксотиохроман-3-ил бензоат (11) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 3,2 г, сырой продукт.
Синтез 7-бром-2-(4-бромфенил)-4-оксо-4Н-тиохромен-3-ил бензоата (12).
К раствору 7-бром-2-(4-бромфенил)-2-гидрокси-4-оксотиохроман-3-ил бензоата (11, 3,2 г, 6,2
- 84 037370 ммоль) в уксусной кислоте (6,4 мл, 2 объема) добавляли по каплям серную кислоту (3,2 мл, 1 объем) и перемешивали смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения к реакционной смеси добавляли дробленый лед и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали холодной водой и высушивали при пониженном давлении, получая 7-бром-2-(4-бромфенил)-4-оксо-4Н-тиохромен-3-ил бензоат (12) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 3,0 г, сырой продукт.
Синтез 1-бром-2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4Н-тиохромен-4-она (13).
К раствору 7-бром-2-(4-бромфенил)-4-оксо-4Н-тиохромен-3-ил бензоата (12, 3,0 г, 5,8 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 10% раствор гидроксида натрия (8,9 г, 2,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 90°С. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~6. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 7-бром-2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4Н-тиохромен-4-он (13) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 0,8 г, 34%; MS (ESI) m/z 408,98 [M-1]-.
Синтез rac-метил-(2S,3S,4S,5R)-8-бром-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанобензо[b]тиепин-4-карбоксилата (15/16).
Раствор 7-бром-2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4Н-тиохромен-4-она (13, 0,8 г, 1,95 ммоль) и метилциннамата (14, 3,16 г, 19,5 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в ультрафиолетовом свете 400 Вт в течение 15 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали Combi-f1ash (12 г, колонка RediSep), используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(2S,3S,4S,5R)-8-бром-2-(4-бромфенил)5-гидрокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[Ь]тиепин-4-карбоксилата (15/16). Выход: 0,6 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(2R,3S,3aR,8ЬS)-6-бром-3а- (4-бромфенил)-8Ь-гидрокси-1-оксо-3-фенил-2,3,3a,8Ьтетрагидро-1Н-бензо [Ь]циклопента[d]тиофен-2-карбоксилата (17).
Сырой метил-(2S,3S,4S,5R)-8-бром-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[Ь]тиепин-4-карбоксилат (15, 16, 0,60 г) суспендировали в метаноле (6 мл) и обрабатывали 25% метоксида натрия в метаноле (6 мл). Смесь затем нагревали при 90°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт обрабатывали раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(2R,3S,3aR,8ЬS)-6бром-3а-(4-бромфенил)-8Ь-гидрокси-1-оксо-3-фенил-2,3,3а,8Ь-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]циклопента[d] тиофен-2-карбоксилата (17).
Выход: 450 мг, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(1R,2R,3S,3aR,8ЬS)-6-бром-3а-(4-бромфенил)-1,8Ь-дигидрокси-3-фенил-2,3,3a,8Ьтетрагидро-1Н-бензо[Ь]циклопента[d]тиофен-2-карбоксилата (18).
К раствору rac-метил-(2R,3S,3aR,8ЬS)-6-бром-3а-(4-бромфенил)-8Ь-гидрокси-1-оксо-3-фенил2,3,3а,8Ь-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]циклопента[d]тиофен-2-карбоксилата (17, 0,45 г, 0,78 ммоль) в ацетонитриле (10,0 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,99 г, 4,71 ммоль) и уксусную кислоту (0,47 мл, 7,85 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для получения сырым. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 30-40% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(1R,2R,3S,3aR,8ЬS)-6-бром-3а-(4бромфенил)-1,8Ь-дигидрокси-3-фенил-2,3,3а,8Ь-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]циклопента[d]тиофен-2-карбоксилата (18). Выход: 0,12 г, 26%, MS (ESI) m/z 572,98 [M-1]-.
Синтез rac-(1R,2R,3S,3aR,8ЬS)-6-бром-3а-(4-бромфенил)-1,8Ь-дигидрокси-3-фенил-2,3,3a,8Ьтетрагидро-1Н-бензо[Ь]цuклопента[d]тиофен-2-карбоновой кислоты (19).
К раствору rac-метил-(1R,2R,3S,3aR,8ЬS)-6-бром-3а-(4-бромфенил)-1,8Ь-дигидрокси-3-фенил2,3,3а,8Ь-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]циклопента[d]тиофен-2-карбоксилата (18, 0,12 г, 0,2 ммоль) в смеси тетрагидрофуран:вода (7:3, 10 мл) добавляли гидроксид лития (0,10 г, 4,18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(1R,2R,3S,3aR,8ЬS)-6-бром-3а-(4-бромфенил)-1,8Ьдигидрокси-3-фенил-2,3,3а,8Ь-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]циклопента[d]тиофен-2-карбоновой кислоты (19) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,10 г, 86%, MS (ESI) m/z 559,05 [M-1]-.
Синтез rac-(1R,2R,3S,3aR,8ЬS)-6-бром-3а-(4-бромфенил)-1,8Ь-дигидрокси-N,N-диметил-3-фенил2,3,3а,8Ь-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]циклопента[d]тиофен-2-карбоксамида (20).
К раствору rac-(1R,2R,3S,3aR,8ЬS)-6-бром-3а-(4-бромфенил)-1,8Ь-дигидрокси-3-фенил-2,3,3а,8Ьтетрагидро-1Н-бензо[Ь]циклопента[d]тиофен-2-карбоновой кислота (19, 0,10 г, 0,17 ммоль) в дихлорметане (10 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,133 г, 0,69 ммоль), гидроксибензотриазол
- 85 037370 (0,095 г, 0,7 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,32 мл, 1,8 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивалии смесь в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,10 г, 1,16 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном (25 мл) и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 50% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Адекватные фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-бром-3а-(4-бромфенил)-1,8b-дигидрокси-N,Nдиметил-3-фенил-2,3,3а, 8b-тетрагидро-1Н-бензо[b]циклопента[d]тиофен-2-карбоксамида (20) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 80,0 мг, 77%, MS (ESI) m/z 588,10.
Синтез rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-циано-3а-(4-цианофенил)-1,8b-дигидрокси-N,N-диметил-3-фенил2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-бензо[b]циклопента[d]тиофен-2-карбоксамида (соед. № 13F).
К смеси rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-бром-3а-(4-бромфенил)-1,8b-дигидрокси-N,N-диметил-3-фенил2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-бензо[b]циклопента[d]тиофен-2-карбоксамида (20, 0,07 г, 0,11 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре добавляли цианид цинка (0,083 г, 0,71 ммоль) и порошок цинка (0,011 г, 0,017 ммоль) и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,013 г, 0,002 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,032 г, 0,003 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин с последующим нагреванием реакционной смеси при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали ледяной водой, осажденное твердое вещество фильтровали и очищали Combif1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 40% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением rac-( 1R, 2R,3 S,3aR,8b S)-6-циано-3 а-(4-цианофенил)-1,8b-дигидрокси-N,N-диметил-3 -фенил2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-бензо[b]циклопента[d]тиофен-2-карбоксамида (соед. № 13F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,018 мг, 31%. MS (ESI) m/z 482,38 [М+1]+; СВЭЖХ 95,7%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: 7,90 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,60-7,57 (м, 3Н), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,07-7,06 (м, 3Н), 6,78-6,76 (м, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 5,91 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 5,00 (дд, J=8,3, 6,8 Гц, 1Н), 4,32 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 3,95 (дд, J=12,0, 8,8 Гц, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н).
Пример 14. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 14F) но 9
НО ±JLN(Me)2 ° у А
CN
Синтез 6-хлор-N,4-диметокси-N-метилникотинамида (3).
К раствору 6-хлор-4-метоксиникотиновой кислоты (1, 25,0 г, 133,6 ммоль) в дихлорметане (300 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (38,44 г, 200,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (30,40 г, 200,4 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (69,8 мл, 400,8 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивалии смесь в течение 5 мин. N,О-диметилгидроксиламин гидрохлорид (2, 19,56 г, 200,53 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концен- 86 037370 трировали с получением сырого продукта. Сырой продукт перекристаллизовывали в этаноле с получением 6-хлор-N,4-диметокси-N-метилникотинамида (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход:
19,3 г, 62%; MS (ESI) m/z 231,17 [M+1]+.
Синтез 1-(6-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (4).
К раствору 6-хлор-N,4-диметокси-N-метилникотинамида (3, 17,0 г, 73,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) метилмагнийбромид (26,43 мл, 221,7 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин при 0°С. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакционную массу обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(6-хлор-4-метоксипиридин3-ил)этан-1-она (4) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 12,0 г, 87%; MS (ESI) m/z 186,17 [M+1]+.
Синтез 1-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)этан-1-она (5).
К раствору 1-(6-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (4, 10,0 г, 54,0 ммоль) в уксусной кислоте (30,0 мл) добавляли 6М хлорида водорода (60,0 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакционную массу концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой, охлаждали до 0°С и подщелачивали 10% раствором NaOH до рН ~9-10, экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали для восстановления исходного материала. Водный слой охлаждали до 0°С и подкисляли 6М хлорида водорода. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали с получением 1-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)этан-1-она (5) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 6,3 г, 68,4%; MS (ESI) m/z 170,08 [М-1]-.
Синтез (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил) проп-2-ен-1-она (6).
К раствору 1-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)этан-1-она (5, 5,5 г, 32,0 ммоль) в смеси метанол: дихлорметан (50:20 мл) добавляли гидроксид натрия (3,84 г, 96,0 ммоль) с последующим добавлением 4бромбензальдегида (6,5 г, 35,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. После завершения реакционную массу охлаждали и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3ил)проп-2-ен-1-она (6) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 10,5 г, 95%; MS (ESI) m/z 338,08 [M+1]+.
Синтез 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-4-она (7).
К раствору (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)проп-2-ен-1-она (6, 10,0 г, 29,0 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляли 10% гидроксид натрия (36 мл, 88,0 ммоль) с последующим добавлением при комнатной температуре пероксида водорода (6,57 мл, 58,0 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали 6М хлорида водорода до рН ~7. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-c]пиридин-4-он (7) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 3,1 г, 30%; MS (ESI) m/z 350,08 [M-1]-.
Синтез rac-метил-(2S,3s,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-8-хлор-5-гидрокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанооксепино [3,2-c]пиридин-4-карбоксилата (9).
Раствор 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-c]пиридин-4-она (7, 3,1 г, 8,5 ммоль) и метилциннамата (8, 13,82 г, 85,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 24 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(2S,3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-8-хлор-5-гидрокси-10-оксо-3фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[3,2-c]пиридин-4-карбоксилата (9). Выход: 3,1 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (10).
Сырой rac-метил-(2S,3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-8-хлор-5-гидрокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанооксепино[3,2-c]пиридин-4-карбоксилат (9, 3,1 г) суспендировали в метаноле (30 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 20 мл) и нагревали смесь до 90°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, разбавляли смесь раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5а-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (10). Выход: 2,2 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (11).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (5,2 г, 24,0 ммоль), rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2
- 87 037370
с]пиридин-7-карбоксилата (10, 2,1 г) в ацетонитриле (50 мл) добавляли уксусную кислоту (2,4 мл, 40,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 30% этилацетатом в гексанах. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-теmрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (11) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 1,21 г, 57,6%; MS (ESI) m/z 516,22 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (12).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R, 8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (11, 1,2 г, 2,3 ммоль) в тетрагидрофуране и воде (3:1, 15 мл) добавляли гидроксид лития (0,55 г, 23,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8адигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (12) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 1,05 г, 90%; MS (ESI) m/z 502,06 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (13).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (12, 0,7 г, 13,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (0,8 г, 4,17 ммоль), 1гидроксибензотриазол (0,63 г, 4,17 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,43 мл, 8,3 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,56 г, 6,9 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 70% этилацетатом в гексанах. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (13) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,52 г, 71%; MS (ESI) m/z 523,21 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 14F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (13, 0,5 г, 0,94 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли при комнатной температуре цианид цинка (0,66 г, 5,6 ммоль) и цинк (0,007 г, 0,11 ммоль) и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,013 г, 0,018 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,026 г, 0,028 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 70% этилацетатом в гексанах. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-циано-5а-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-N,Nдиметил-6-фенил-5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 14F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,15 г, 34%; MS (ESI) m/z 467,20 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,64 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,06-6,98 (м, 3Н), 6,84 (д, J=6, 8 Гц, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 5,98 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,95 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 4,27-4,14 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н).
Пример 15. rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-2-метокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7а-теmрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 15F)
- 88 037370
Синтез 2-хлор-6-метоксиникотиновой кислоты (2).
К суспензии 2,6-дихлорникотиновой кислоты (1, 20,0 г, 105,2 ммоль) в метаноле (250 мл) в атмосфере азота добавляли при комнатной температуре трет-бутоксид калия (35,0 г, 316,0 моль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт обрабатывали 6М хлорида водорода. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 2-хлор-6-метоксиникотиновой кислоты (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 20,0 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 188,06 [M+1]+.
Синтез 2-хлор-N, 6-диметокси-N-метилникотинамида (4).
К раствору 2-хлор-6-метоксиникотиновой кислоты (2, 20,0 г, 107,52 ммоль) в дихлорметане (400 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (30,6 г, 161,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (21,6 г, 161,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (46,6 мл, 322,5 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивалии смесь в течение 5 мин. N,О-диметилгидроксиламин гидрохлорид (3, 12,4 г, 129,0 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-хлор-N,6-диметокси-N-метилникотинaмидa (4) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 18,0 г, 58,3%; MS (ESI) m/z 231,15 [M+1]+.
Синтез 1-(2-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (5).
К раствору 2-хлор-N,6-диметокси-N-метилникотинамида (4, 18,0 г, 78,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) 3М метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (52,0 мл, 15 6,5 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин при 0°С. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакционную массу обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1(2-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (5) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 14,0 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 186,14 [M+1]+.
Синтез 1 -(6-метокси-2-(4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)этан-1 -она (7).
К раствору 1-(2-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (5, 14,0 г, 75,6 ммоль) в тетрагидрофуране
- 89 037370 (100 мл) в атмосфере азота добавляли при 0°С гидрид натрия (4,5 г, 113,4 моль) и перемешивали в течение 10 мин, 4-метоксибензил спирт (6, 11,0 мл, 75,6 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную массу разбавляли водой (200 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (2±150 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100200 меш) с использованием 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(6-метокси-2-(4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)этан-1-она (7) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 10,5 г, 48,3%; MS (ESI) m/z 288,23 [M+1]+.
Синтез 3-ацетил-6-метоксипиридин-2 (Ш)-она (8).
К холодному раствору 1-(6-метокси-2-(4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)этан-1-она (7, 10,5 г, 36, 6 ммоль) в дихлорметане (100 мл) трифторуксусную кислоту (2,0 мл) добавляли при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения насыщенный раствор бикарбоната натрия к реакционной смеси добавляли и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-ацетил-6-метоксипиридин-2(1Н)-она (8) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 5,0 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 168,17 [M+1]+.
Синтез (Е)-3-(3-(4-бромфенил)акрилоил)-6-метоксипиридин-2(1H)-она (10).
К раствору 3-ацетил-6-метоксипиридин-2(1Н)-она (8, 4,5 г, 26,4 ммоль) в метаноле (30,0 мл) добавляли гидроксид натрия (3,17 г, 79,4 ммоль) и 4-бромбензальдегид (9, 5,3 г, 29,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакционную массу охлаждали и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(3-(4бромфенил)акрилоил)-6-метоксипиридин-2(1Н)-она (10) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 8,5 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 332,11 [M-1]-.
Синтез 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-7-метокси-4H-пирано[2,3-b]пиридин-4-она (11).
К раствору (Е)-3-(3-(4-бромфенил)акрилоил)-6-метоксипиридин-2(1Н)-она (10, 6 г, 17,8 ммоль) в этаноле/дихлорметане (1:1, 200 мл) добавляли гидроксид натрия (10%, 50 мл, 124,6 ммоль) с последующим добавлением 30% пероксида водорода (14,1 мл, 124,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч (наблюдалось чрезмерное выделение тепла, поэтому должны быть приняты меры предосторожности). После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С, и рН доводили до 8, используя 6М соляной кислоты. Растворители удаляли при пониженном давлении и твердое вещество фильтровали. Твердое вещество суспендировали в этаноле и нейтрализовали добавлением 6М хлорида водорода (рН ~6) при 0°С. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-7-метокси-4Н-пирано[2,3-b]пиридин-4-он (11) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 3,2 г, 41%; MS (ESI) m/z 348,16 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(2S,4R,5R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-8-метокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-b]пиридин-4-карбоксилат а (13/14).
Раствор 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-7-метокси-4H-пирано[2,3-b]пиридин-4-она (11, 3,0 г, 8,6 ммоль) и метилциннамата (12, 1,4 г, 86,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 16 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали Combi-f1ash (12 г, RediSep), используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(2S,4R,5R)-2-(4-бромфенил)-5гидрокси-8-метокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-b]пирuдин-4-карбоксилата (13/14) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 1,3 г, сырой продукт. MS (ESI) m/z 508,33 [M-1]-.
Синтез rac-метил-(4bR,6R, 1 S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-2-метокси-5-оксо-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоксилата (15).
Сырой rac-метил-[2S,4R,5R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-8-метокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-b]пиридин-4-карбоксилата (13/14, 1,3 г) суспендировали в метаноле (13,0 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 13,0 мл), нагревали смесь до 80°С в течение 2 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-2-метокси-5-оксо-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоксилата (15) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 1,1 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 508,33 [M-1]-.
Синтез rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-2-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоксилата (16).
К раствору rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-2-метокси-5-оксо-7-фенил
- 90 037370
4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-Ь]пиридин-6-карбоксилата (15, 1,0 г, 2,1 ммоль) в ацетонитриле (20,0 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,7 г, 12,9 ммоль) и уксусную кислоту (1,23 мл, 22,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4b,5-дигидрокси-2-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоксилата (16) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 120 мг, 12%; MS (ESI) m/z 512,32 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-2-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (11).
К раствору rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-2-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоксилата (16, 110 мг, 0,21 ммоль) в метаноле и воде (2:1, 6,0 мл) добавляли гидроксид лития (20,0 мг, 0,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-2метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (17) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 100 мг, 93%; MS (ESI) m/z 496,16 [M-1]-.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-2-метокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7а-теΊрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоксамида (18).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-2-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (17, 100 мг, 0,20 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (96,0 мг, 0,50 ммоль), 1гидроксибензотриазол (76,0 мг, 0,50 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,213 мл, 1,2 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (81,0 мг, 1,0 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, RediSep) с использованием 70% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-2-метокси-N,N-диметил7-фенил-4b,6,7,7а-теΊрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоксамида (18) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 40,0 мг, 37,9%; MS (ESI) m/z 525,28 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-2-метокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7а-теΊрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 15F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-2-метокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7a-теΊрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоксамид (18, 40,0 мг, 0,076 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) цианид цинка (18,0 мг, 0,152 ммоль) и цинк (25,0 мг, 0,38 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (4,0 мг, 0,015 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладии (7,1 мг, 0,015 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 6 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой и желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-2-метокси-N,N-диметил-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 15F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 8,0 мг, 23%; MS (ESI) m/z 472,44 [M+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,06-6,97 (м, 3Н), 6,85 (д, J=7,12 Гц, 2Н), 6,46 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,69 (д, J=6, 0 Гц, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,92 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 4,26 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 4,12 (дд, J=13,0, 8,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,22 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н).
Пример 16. (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 16F)
- 91 037370
Синтез 4-(дифторметил)бензальдегида (2).
К раствору 1-бром-4-(дифторметил)бензола (1, 20,0 г, 96, 6 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл), н-бутиллитий в гексане (2,5М, 38,6 мл, 96,6 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин при -78°С. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при -78°С и Ν,Ν-диметилформамид (35,3 мл, 579,6 ммоль) добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакционную массу нагревали до 0°С и обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали Combif1ash (12 г, колонка RediSep) с использованием 2% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемую фракцию концентрировали ниже 30°С при пониженном давлении с получением 4-(дифторметил)бензальдегида (2) в форме светло-желтой жидкости (используемого как свежеполученное соединение, очень нестабильное). Выход: 9,0 г, 59,7%; MS (ESI) m/z: плохая ионизация.
Синтез (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-(дифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (4).
К раствору 1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (3, 10,4 г, 60,8 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли гидроксид натрия (7,3 г, 182,4 ммоль) и 4-(дифторметил)бензальдегид (2, 9,5 г, 60,8 ммоль), реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. После завершения реакционную массу охлаждали и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-(дифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (4) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 20,0 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 308,3 [M-1]’.
Синтез 7-хлор-2-(4-(дифторметил)фенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-Ь]пиридин-4-она (5).
К раствору (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-(дифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (4, 20,0 г, 64,7 ммоль) в смеси этанол:дихлорметан (150 мл) добавляли 10% гидроксид натрия (129 мл, 323,6 ммоль) с последующим добавлением пероксида водорода (26,5 мл, 226,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали 6М хлорида водорода до рН ~7. Растворители отгоняли и осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 7-хлор2-(4-(дифторметил)фенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-Ь]пиридин-4-она (5) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 3,0 г, 13%; MS (ESI) m/z 322,17 [M-1]’.
Синтез rac-метил-(6S,7S,8S,9R)-3-хлор-6-(4-(дифторметил)фенил)-9-гидрокси-10-оксо-7-фенил6,7,8,9-тетрагидро-6 ,9-метанооксепино[3,2-Ь]пиридин-8-карбоксилата (7/8).
Раствор 7-хлор-2-(4-(дифторметил)фенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-Ь]пиридин-4-она (5, 3,0 г, 8,5 ммоль) и метилциннамата (6, 13,82 г, 85,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 16 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой
- 92 037370 продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep), используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(6S,7S,8S,9R)-3-хлор6-(4-(дифторметил)фенил)-9-гидрокси-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2b]пиридин-8-карбоксилата (7/8) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 3,0 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (9).
Сырой метил-(6S,7S,8S,9R)-3-хлор-6-(4-(дифторметил)фенил)-9-гидрокси-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8-карбоксилат (7, 8, 3,0 г) суспендировали в метаноле (30 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 25 мл), нагревали смесь до 90°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (9) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 2,5 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а- (4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (10).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (5,2 г, 24,0 ммоль), метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-5а-(4(дифторметил)фенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-7-карбоксилата (9, 2,5 г) в ацетонитриле (50 мл) добавляли уксусную кислоту (2,4 мл, 40,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (12 г, RediSep) с использованием 30% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (10) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 1,0 г, 33%; MS (ESI) m/z 486,29 [M-1]-.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (11).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (10, 1,2 г, 2,3 ммоль) в метаноле и воде (3:1, 16 мл) добавляли гидроксид лития (0,55 г, 23,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5a-(4-(дифторметил)фенил)-8,8aдигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (11) в форме твердого вещества грязно-желтого цвета. Выход: 1,05 г, 93%; MS (ESI) m/z 472,2 [M-1]-.
Синтез (5aR,6S,7Rr8Rr8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 16F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (11, 0,6 г, 13,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (0,72 г, 3,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,513 г, 6,33 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,34 мл, 7,59 ммоль) добавляли при 0 °С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,514 г, 6,33 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, RediSep) с использованием 70% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5a-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил6-фенил-5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (rac-соед. № 16F) в форме твердого вещества белого цвета. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak ID (4,6±250) мм]. Выход: 400 мг, 63,5%.
Пик 1 (116 мг), [a]D +218,2° (с 0,25, CHCl3), Rt=8,37 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 501,40 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,38%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (м, 4Н), 7,036,91 (м, 5Н), 6,85 (т, J=56, 0 Гц, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,30 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,60 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,30 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н);
пик 2 (соед. № 16F, 129 мг), [a]D -190° (с 0,28, CHCl3), R=18,28 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 501,40
- 93 037370
[М+1]+; СВЭЖХ: 99,29%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=16,8 Гц, 8,4 Гц, 4Н), 7,03-6,91 (м, 5Н), 6,85 (т, J=56,0 Гц, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,30 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,60 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,30 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,79 (с, 3Н).
Пример 17. (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(4-(трифторметокси)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 17F)
Синтез (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она (3).
К раствору 1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (1, 7,0 г, 40,7 ммоль) и 4-(трифторметокси)бензальдегида (2, 7,75 г, 40,7 ммоль) в метаноле (35 мл) добавляли гидроксид натрия (4,89 г, 122,3 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, н-пентаном и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 7,1 г, 50,0%; MS (ESI) m/z 342,18 [M-1]-.
Синтез 7-хлор-3-гuдрокси-2-(4-(трифторметокси)фенил)-4H-пирано[3,2-b]пuрuдин-4-она (4).
К раствору (Е)-1-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она (3, 5,0 г, 14,5 ммоль) в этаноле (50 мл) при 0°С добавляли 10% водный гидроксид натрия (4,01 г, 101,5 ммоль) с последующим добавлением 30% водного раствора пероксида водорода (11,15 мл, 101,5 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали добавлением 6М хлорида водорода до рН ~7. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали этанолом, пентаном и высушивали под вакуумом с получением 7-хлор-3-гидрокси-2-(4-(трифторметокси)фенил)-4H-пирано[3,2b]пuридин-4-она (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 2,8 г, 51%; MS (ESI) m/z 356,14 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(7S,8S,9R)-3-хлор-9-гидрокси-10-оксо-7-фенил-6-(4-(трифторметокси)фенил)6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]nuридин-8-карбоксилата (6/6а).
- 94 037370
Раствор 7-хлор-3-гидрокси-2-(4-(трифторметокси)фенил)-4Н-пирано[3,2-Ь]пиридин-4-она (4, 2,8 г, 7,8 ммоль) и метилциннамата (5, 12,69 г, 7,8 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 24 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 5% метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(7S,8S,9R)-3-хлор-9-гидрокси-10оксо-7-фенил-6-(4-(mрифторметокси)фенил)-6,7,8,9-теmрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пиридин-8карбоксилата (6/6а) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 3,0 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а-(4-(mрифторметокси)фенил)-5а,7,8,8а-теmрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7).
Сырой rac-метил-(7S,8S,9R)-3-хлор-9-гидрокси-10-оксо-7-фенил-6-(4-(трифторметокси)фенил)6,7,8,9-тетрагидро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пирuдин-8-карбоксилат (6/6а, 3,0 г, 5,7 ммоль) суспендировали в метаноле (60 мл) и обрабатывали 25% метоксидом натрия в метаноле (12,4 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3 -хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а-(4-(трифторметокси)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (7) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 3,0 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметокси)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8).
Раствор rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а-(4-(трифторметокси)фенил)-5а,7,8,8а-те трагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (7, 3,0 г, 5,7 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) охлаждали при 0°С, к этому раствору добавляли уксусную кислоту (3,46 г, 57,7 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (7,3 г, 34,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметокси)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,6 г, 20,0%; MS (ESI) m/z 522,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметокси)фенил)5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметокси) фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (8, 0,6 г, 1,15 ммоль) в метаноле, тетрагидрофуране и воде (2:1:1, 12 мл) добавляли гидроксид лития (0,27 г, 11,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу концентрировали и охлаждали до 0°С и подкисляли 1М соляной кислоты до рН ~2-3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S, 7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(4-(mрифторметокси)фенил)-5a,7,8,8a-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,45 г, 77%; MS (ESI) m/z 506,19 [M-1]-.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(4-(трифторметокси) фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 17F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметокси)фенил)5а,7,8, 8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9, 0,3 г, 0,59 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,275 г, 1,77 ммоль), гидроксибензотриазол (0,271 г, 1,77 ммоль) и N,N-диизопропилэтилaмин (0,58 мл, 3,54 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,241 г, 2,95 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(4-(трифторметокси)фенил)5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксαмида (rac-соед. № 17F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6±250) мм] . Выход: 0,15 г, (рацемическая смесь).
Пик 1 (79 мг), [α]ρ+211° (с 0,1, CHCI3), Rt=5,982 мин, э.и. >99%.
- 95 037370
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ: 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2Н),
7,04-6,98 (м, 4Н), 6,94 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,10 (с, 1Н), 5,31 (д, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,76 (т,
J=5,4 Гц, 1Н), 4,55 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,25 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н); MS (ESI) m/z
535,36 [М+1]+; СВЭЖХ: 98,9%.
Пик 2 (соед. № 17F, 67 мг), [α]ρ -217,4° (с 0,1, CHCl3), Rt=12,093 мин, э.и. >99%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,04-6,98 (м, 4Н), 6,95 (т, J=6, 8 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,10 (с, 1Н), 5,31 (д, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 4,55 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,25 (дд, J=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н) ; MS (ESI) m/z 535,39 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,57%.
Пример 18. (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 18F)
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5 ] фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (2).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (1, 0,45 г, 0,87 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) цианид цинка (0,113 г, 0,9 6 ммоль) и цинк (0,28 г, 0,43 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,012 г, 0,017 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,023 г, 0,026 ммоль) и дегазацию продолжали в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (12 г, колонка RediSep) с использованием 70% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,31 г, 77,5%; MS (ESI) m/z 463,15 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5a,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5 ] фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (3).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (2, 0,3 г, 0,649 ммоль) в метаноле и воде (3:1, 10 мл) добавляли гидроксид лития (0,077 г, 3,246 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 5% лимонной кислотой до рН ~6. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8адигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,21 г, 72,4%; MS (ESI) m/z 449,0 [M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 18F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (3, 0,18 г, 0,401 ммоль) в дихлорметане (5 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (0,16 г, 0,803 ммоль), 1гидроксибензотриазол (0,108 г, 0,803 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,20 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Хлорид аммония (0,21 г, 4,01 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой
- 96 037370 отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 70% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (rac-соед. № 18F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,14 г, 78,2%; MS (ESI) m/z 448,12 [М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6±250) мм]. Выход: 140 мг, 78%;
пик 1 (соед. № 18F, 5 мг); [a]D -184,2° (с 0,27, DMSO); Rt=6,41 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 448,38 [М+1]+; СВЭЖХ 97,6%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,20 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,10-6,96 (м, 5Н), 6,16 (с, 1Н), 5,31 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 4,58-4,55 (м, 1Н), 3,97 (дд, J=14,0, 4,1 Гц, 1Н).
Пик-2 (7 мг); [a]D +128,8° (с 0,26, DMSO); Rt=11,06 мин., э.и. >99%; MS (ESI) m/z 448,37 [M+1]+; СВЭЖХ 99,2%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,20 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,09-6,96 (м, 5Н), 6,16 (с, 1Н), 5,31 (д, J=4, 5 Гц, 1Н), 4,57 (м, J=7,8 Гц, 2Н), 3,97 (дд, J=13,8, 4,2 Гц, 1Н).
Пример 19. rаc-(5аR,6S,7R,8R,8аS)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 19F)
Синтез 3-бром-2-метоксипиридин-4-амина (2).
К раствору 2-метоксипиридин-4-амина (1, 20,0 г, 161,2 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при 0°С добавляли N-бром сукцинимид (26,6 г, 161,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После завершения смесь гасили ледяной водой (100 мл) и реакционную массу экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт растирали с н-пентаном и диэтиловым эфиром с получением 3-бром-2-метоксипиридин-4-амина (2) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 30,0 г, 92%; MS (ESI) m/z 203,09 [M+1]+.
Синтез 1-(4-амино-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (3).
К раствору 3-бром-2-метоксипиридин-4-амина (2, 25,0 г, 12 3,7 ммоль) в толуоле (250 мл), трибутил-(1-этоксивинил)станнан (2а, 67,01 г, 185,0 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(П)хлорид (8,6 г, 12,3 ммоль), продолжали дегазировать в течение 5 мин и
- 97 037370 нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт обрабатывали 1н. соляной кислотой (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем подщелачивали раствором бикарбоната натрия до рН ~7 и экстрагировали этилацетатом (300 мл) и промывали водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 10% этилацетатом в гексане. Желаемые фракции концентрировали с получением 1-(4-амино-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (3) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 10,0 г, 65%; MS (ESI) m/z 167,16 [M+1]+.
Синтез 1-(4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (4).
К раствору 1-(4-амино-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (3, 10,0 г, 59,8 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) при 0°С 50% водный раствор серной кислоты (117,3 г, 1 196,9 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин. Раствор нитрита натрия в воде (16,5 г, 239,5 ммоль) добавляли по каплям при 0°С, и нагревали реакционную смесь при 50°С в течение 1 ч. После завершения реакционную массу гасили 10% раствором гидроксида натрия до рН ~7 и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой отделяли и промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 5% этилацетатом в гексане. Желаемые фракции концентрировали с получением 1-(4-гидрокси-2метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (4) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 3,7 г, 37,2%; MS (ESI) m/z: отсутствие ионизации.
Синтез (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)проп-2-ен-1-она (6).
К раствору 1-(4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (4, 3,7 г, 22,1 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли гидроксид натрия (2,6 г, 66,3 ммоль) с последующим добавлением 4-бромбензальдегида (5, 4,0 г, 22,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и смесь разбавляли водой (20 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, н-пентаном и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)проп-2-ен-1-она (6) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 5,0 г, 68,0%; MS (ESI) m/z 334,10 [M+1]+.
Синтез 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-4-она (7).
К раствору (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)проп-2-ен-1-она (6, 6,0 г, 18,0 ммоль) в этаноле (60 мл) и дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли 10% водный раствор гидроксид натрия (50 мл, 126,6 ммоль) с последующим добавлением 30% водного раствора пероксида водорода (4,2 мл, 126,6 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорида водорода. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с н-пентаном и этанолом, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[3,2c]пиридин-4-она (7) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 2,0 г, 32,2%; MS (ESI) m/z 348,07 [M+1]+.
Синтез метил-5а-(4-бромфенил)-7а-гидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Нциклобута[5,6]пирано[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (9).
Раствор 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[3,2-c]пиридин-4-он (7, 2,0 г, 5,7 ммоль) и метилциннамата (8, 9,34 г, 50,7 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 8 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением метил-5а-(4-бромфенил)-7а-гидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил5а,6,7а,8-тетрαгидро-7Н-циклобута[5,6]пирαно[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (9) в форме желтой липкой массы. Выход: 1,7 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5αR,6S,7R,8αR)-5а-(4-бромфенил)-8а-гидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (10).
Сырой метил-5а-(4-бромфенил)-7а-гидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Нциклобута[5,6]пирано[3,2-с]пиридин-7-карбоксилат (9, 1,7 г, 3,3 ммоль) суспендировали в метаноле (20 мл) и обрабатывали 25%-м метоксидом натрия в метаноле (15 мл) . Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением racметил-(5αR,6S,7R,8αR)-5a-(4-бромфенил)-8а-гидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (10). Выход: 1,6 г, сырой продукт.
- 98 037370
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (11).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (3,99 г, 18,8 ммоль), rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4бромфенил)-8а-гидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2c]пиридин-7-карбоксилата (10, 1,6 г, 3,1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли уксусную кислоту (1,77 г, 31,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7карбоксилата (11) в форме твердого вещества желтоватого цвета. Выход: 0,03 г, 2,0%; MS (ESI) m/z 512,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8a-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (12).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента [4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (11, 0,03 г, 0,06 ммоль) в тетрагидрофуране и воде (3:1, 4 мл) добавляли гидроксид лития (0,015 г, 0,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М соляной кислотой до рН ~2-3. Осадок фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (12) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,02 г, 69,3%; MS (ESI) m/z 498,24 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8a-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (13).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (12, 0,02 г, 0,04 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,019 г, 0,12 ммоль), гидроксибензотриазол (0,018 г, 0,12 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,04 г, 0,24 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,016 г, 0,20 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2-3% дихлорметана в метаноле. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклоπента[4,5] фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (13) в форме желтой липкой массы. Выход: 0,02 г, 95%; MS (ESI) m/z 525,15 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 19F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (13, 0,02 г, 0,04 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) цианид цинка (0,026 г, 0,22 ммоль) и цинк (0,001 г, 0,004 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,5 мг, 0,0001 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1,0 мг, 0,0001 ммоль), продолжали дегазировать в течение 5 мин и нагревали реакционную смесь при 140°С в течение 4 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8адигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 19F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 3,5 мг, 20%; MS (ESI) m/z 472,44 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,04 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,03 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 6,96 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,83 (д, J=5, 6 Гц, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 5,10 (с ушир., 1Н), 4,75 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,44 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,26 (дд, J=13,6, 5,2 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н).
Пример 20. (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N-метил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 20F)
- 99 037370
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N-метил-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 20F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 0,13 г, 0,29 ммоль) в дихлорметане (10 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (0,13 г, 0,87 ммоль), 1гидроксибензотриазол (0,12 г, 0,87 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,9 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Метиламин гидрохлорид (0,0 97 г, 1,4 5 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,1R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-N-метил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (rac-соед. № 20F) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 120 мг, 90%. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IC(4,6±250) мм].
Пик 1 (22 мг); [a]D +51,4° (с 0,14, CHCl3); Rt=5,66 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 462,41 [M+1]+; СВЭЖХ: 99,09%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,17 (кв., J=4,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,08-6,96 (м, 5Н), 6,19 (с, 1Н), 5,29 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 4,61 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 4,52 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 3,95 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1Н), 2,55 (д, J=4,5 Гц, 3Н).
Пик 2 (соед. № 20F, 18 мг); [a]D-178° (с 0,13, CHCl3); Rt=7,24 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 462,42 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,61%;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,17 (кв., J=4,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,08-6,96 (м, 5Н), 6,19 (с, 1Н), 5,29 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 4,61 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 4,52 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 3,96 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1Н), 2,56 (д, J=4, 6 Гц, 3Н).
Пример 21. rаc-Метил-(4аR,5S,6R,7R,7аS)-4а-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-2-метил-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилат (соед. № 21F)
Синтез rac-метил-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7a-дигидрокси-2-метил-5-фенил2,4а,5,6,7',7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилата (соед. № 21F).
К раствору rac-метил-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-метил-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилата (1, 0,018 г, 0,037 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) цианид цинка (0,026 г, 0,22 ммоль) и цинк (0,001 г, 0,004 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,001 г, 0,0007 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,002 г, 0,0009 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 2 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на ко- 100 037370 лонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-хлор-4a-(4-цианофенил)-7,7адигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6карбоксамида (соед. № 21F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,004 г, 25% (рацемическая смесь), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,07-6,98 (м, 3Н), 6,87 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,77 (с, 1Н), 5,71 (ушир., 1Н), 4,66 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,35 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 4,05 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н); MS (ESI) m/z 432,4 [M+1]+.
Пример 22. rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамид (соед. № 22F)
NC
Синтез rac-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Н-циклобута[5, 6]пирано[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (3/3а).
Раствор 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (1, 1,5 г, 4,27 ммоль) и (E)-N,N-диметил-2-фенилэтен-1-сульфонамида (2, 4,50 г, 21,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 3 дней ультрафиолетовым светом 400 Вт. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep), используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении, получая rac-5а-(4бромфенил)-3-хлор-7а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Н-циклобута[5,6] пирано[3,2-b]пиридин-7-сульфонамид (3/3а) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 0,7 г, сырой продукт.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (4).
Сырой продукт rac-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8тетрагидро-7Н-циклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-сульфонамид (3, 0,7 г) суспендировали в метаноле (20 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 10 мл) и нагревали смесь до 80°С в течение 2 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь обрабатывали раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6-фенил-5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (4) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 0,35 г, сырой продукт.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (5).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (1,27 г, 3,73 ммоль) и rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (4, 0,35 г, 0,622 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли уксусную кислоту (4,0 мл, 6,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combif1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 50%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Полученное соединение очищали ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции концентрировали при пони- 101 037370 женном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,Nдиметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента [4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-сульфонамида (5) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 0,04 г, 10%. MS (ESI) m/z 565,06 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (соед. № 22F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (0,03 г, 0,053 ммоль) в N,N-диметилформамиде цианид цинка (0,005 г, 0,063 ммоль) и цинк (0,001 г, 0,0053 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,001 г, 0,001 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,002 г, 0,002 ммоль) и дегазацию продолжали в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 10%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Наконец соединение очищали с помощью ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8Sr8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (соед. № 22F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,002 г, 7,3%; MS (ESI) m/z 512,45 [M+1]+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=14,6 Гц, 8,9 Гц, 4Н), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,08-6,99 (м, 3Н), 6,44 (с, 1Н), 5,97 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 4,95 (дд, J=13,8, 4,0 Гц, 1Н), 4,65 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 4,58 (д, J=13,6, Гц, 1H), 2,46 (с, 6-й).
Пример 23. (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (соед. № 23F)
Синтез (Е)-1-(2-метилгидразоно)пропан-2-она (2).
К раствору 2-оксопропаналя (1, 56,0 г, 777,3 ммоль, 35%-й водный раствор) в уксусной кислоте (100 мл) при 0°С добавляли метилгидразин (36,0 г, 777,3 ммоль, 80%-й водный раствор). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем нагревали при 100°С в течение 6 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 20%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением (Е)-1-(2-метилгидразоно)пропан-2-она (2) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 13,0 г, 16,8%; MS (ESI) m/z 101,02 [M+1]+.
Синтез 1-(4-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)этан-1-она (3).
- 102 037370
К глиоксалю (38,0 мл, 260,0 ммоль, 40%-й водный раствор) добавляли (Е)-1-(2метилгидразоно)пропан-2-он (2, 13,0 г, 130,0 ммоль) и смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 30%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением 1(4-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)этан-1-она (3) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 12,0 г, 65,9%; MS (ESI) m/z 141,04 [M+1]+.
Синтез (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(4-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)проп-2-ен-1-она (4).
К раствору 1-(4-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)этан-1-она (3, 12,0 г, 85,7 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляли гидроксид натрия (10,28 г, 257,1 ммоль) с последующим добавлением 4бромбензальдегида (15,77 г, 85,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 30 мин. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4-бромфенил)-1(4-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)проп-2-ен-1-она (4) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 24,5 г, 98%; MS (ESI) m/z 307 [M+1]+.
Синтез 5-(4-бромфенил)- 6-гидрокси-2-метилпирано[3,2-с]пиразол-7(2Н)-она (5).
К раствору (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(4-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)проп-2-ен-1-она (4, 24,0 г, 78,4 ммоль) в этаноле (240 мл) и дихлорметане (100 мл) добавляли 10%-й водный раствор гидроксида натрия (219 мл, 549,0 ммоль) с последующим добавлением пероксида водорода (62,57 мл, 549,0 ммоль, 30%) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали 6М хлорида водорода до рН ~7. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 5-(4бромфенил)-6-гидрокси-2-метилпирано[3,2-с]пиразол-7(2Н)-он (5) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 11,1 г, 44,4%; MS (ESI) m/z 319,09 [M-1]-.
Синтез rac-метил-(6S,7S,8R)-5-(4-бромфенил)-8-гидрокси-2-метил-9-оксо-6-фенил-5,6,7,8тетрагидро-2Н-5,8-метанооксепино[3,2-с]пиразол-7-карбоксилата (7).
Раствор 5-(4-бромфенил)-6-гидрокси-2-метилпирано[3,2-c]пиразол-7(2Н)-она (5, 11,0 г, 34,3 ммоль) и метилциннамата (6, 55,6 г, 34,3 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 8 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 5%-м метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(6S,7S,8R)-5-(4-бромфенил)-8гидрокси-2-метил-9-оксо-6-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-5,8-метанооксепино[3,2-c]пиразол-7-карбоксилата (7). Выход: 18,1 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4-бромфенил)-7а-гидрокси-2-метил-7-оксо-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоксилата (8).
Сырой rac-метил-(6S,7S,8R)-5-(4-бромфенил)-8-гидрокси-2-метил-9-оксо-6-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-5,8-метанооксепино[3,2-c]пиразол-7-карбоксилат (7, 18,0 г) суспендировали в метаноле (100 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 90 мл) и нагревали смесь до 90°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, разбавляли смесь раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4aR,5S, 6R,7aR)-4a-(4бромфенил)-7а-гидрокси-2-метил-7-оксо-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоксилата (8). Выход: 14,0 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7a-дигидрокси-2-метил-5-фенил2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилата (9).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (18,4 г, 87,1 ммоль), rac-метил-(4aR,5S,6R,7aR)-4a-(4бромфенил)-7а-гидрокси-2-метил-7-оксо-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоксилата (8, 7,0 г) в ацетонитриле (100 мл) добавляли уксусную кислоту (9 мл, 145,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 80%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7a-дигидрокси-2-метил-5фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоксилата (9) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 1,4 г, 20,0%; MS (ESI) m/z 485,06 [M+1]+.
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7a-дигидрокси-2-метил-5-фенил-2,4a,5,6,7,7aгексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоновой кислоты (10).
К раствору rac-метил-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-метил-5-фенил
- 103 037370
2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилата (9, 1,3 г, 2,68 ммоль) в смеси метанол:тетрагидрофуран:вода (3:2:1, 18 мл) добавляли гидроксид лития (1,12 г, 23,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7адигидрокси-2-метил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоновой кислоты (10) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,21 г, 95,4%; MS (ESI) m/z 471,19 [M+1]+.
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7a-дигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (11).
К раствору rac-(4aR,5S, 6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоксамида (10, 1,2 г, 2,55 ммоль) в дихлорметане (30 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (1,18 г, 7,65 ммоль), 1гидроксибензотриазол (1,17 г, 7,65 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,45 мл, 15,3 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивалии смесь в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (1,04 г, 12,7 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч в 40°С. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 3%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил-2,4a,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоксамида (11) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,0 г, 78,7%; MS (ESI) m/z 498,09 [M+1]+.
Синтез (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (соед. № 23F).
К раствору rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоксамида (11, 0,5 г, 1,0 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (10,0 мл) цианид цинка (0,71 г, 6,0 ммоль) и цинк (0,008 г, 0,12 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,011 г, 0,012 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладиий (0,027 г, 0,03 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2триметил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоксамида (rac-соед. № 23F) в форме твердого вещества белого цвета. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6±250) мм]. Выход: 0,26 г, (рацемическая смесь).
Пик 1 (соед. № 23F, 100 мг), [α]ρ -100,5° (с 0,1, CHCI3), R=4,419 мин, э.и. >99%,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,03-6,94 (м, 3Н), 6,80 (д, J=6, 8 Гц, 2Н), 5,64 (с, 1Н), 5,21 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 4,81 (т, J=6, 8 Гц, 1Н), 4,42 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 4,07 (дд, J=13,4, 7,6 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н); MS (ESI) m/z 445,5 [М+1]+.
Пик 2 (95 мг), [a]D +95,5° (с 0,1, CHCl3), Rt=7,878 мин, э.и. >99%,
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,99 (м, 3Н), 6,80 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 5,64 (с, 1Н), 5,21 (д, J=6,28 Гц, 1Н), 4,81 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 4,42 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,07 (дд, J=13,3, 7,6 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н); MS (ESI) m/z 445,5 [M+1]+.
Пример 24. rac-Метил-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7b-гидрокси-6-фенил5а,7,7а,7b-тетрагидроциклоnропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-b]пиридин-6а(6Н)-карбоксилат (соед. № 24F)
- 104 037370
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(метилсульфонил) окси)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (2).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (1, 1,3 г, 2,5 ммоль) в пиридине (5 мл) в атмосфере азота метансульфонил хлорид (0,3 мл, 3,7 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт растирали с н-пентаном и диэтиловым эфиром. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(метилсульфонил)окси)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (2) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 1,4 г, 93,5%; MS (ESI) m/z 594,18 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,8а-дигидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (3).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(метилсульфонил)окси)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (2, 1,3 г, 2,18 ммоль) в хлороформе (10 мл) триэтиламин (5 мл) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. После завершения реакции добавляли воду (50 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 30%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,8а-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,65 г, 60%; MS (ESI) m/z 498,18 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6R,6aS,7a,7bR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7b-гидрокси-6-фенил-5а,7,7a,7bтетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-b]пиридин-6а(6Н)-карбоксилата (соед. № 24F).
К раствору гидрида натрия (72 мг, 1,8 ммоль) в диметил сульфоксиде (15 мл) в атмосфере азота триметилсульфоксоний йодид (0,42 г, 1,92 ммоль) добавляли при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем rac-метил-(5aR,6R,8aR)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8агидрокси-6-фенил-5а,8а-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (600 мг, 1,2 ммоль) в смеси диметилсульфоксид:тетрагидрофуран (1:1) добавляли к вышеупомянутой суспензии при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения добавляли воду (30 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт, содержащий исходный материал, и желаемый продукт при том же факторе задержания (Rf) на TLC и LCMS очищали ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-7b-гидрокси-6-фенил-5а,7,7a,7b-тетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5] фуро[3,2-b]пиридин-6а(6Н)-карбоксилата (соед. № 24F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 58 мг, 10%; MS (ESI) m/z 512,34 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,32 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,18-7,11 (м, 5Н), 7,02 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 2,58 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 1,94 (т, J=8 Гц, 1Н),
- 105 037370
1,87 (т, J=3,76 Гц, 1Н).
Пример 25. rαc-Метил-(5αR,6R,6αS,7αS,7bR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7b-гидрокси-6-фенил5а,7,7а,7Ь-тетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-6а(6Н)-карбоксилат (соед. № 25F)
GN
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(метилсульфонил) окси)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (2).
К раствору rαc-метил-(5αR,6S,7R,8R,8αS)-5α-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (1, 1,3 г, 2,5 ммоль) в пиридине (5 мл) в атмосфере азота добавляли при комнатной температуре метансульфонил хлорид (0,3 мл, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт растирали с н-пентаном и диэтиловым эфиром. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением racметил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(метилсульфонил)окси)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (2) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 1,4 г, 93,5%; MS (ESI) m/z 594,18 [M+1]+.
Синтез rαc-метил-(5αR,6R,8αR)-5α-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,8а-дигидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (3).
К раствору rαc-метил-(5αR,6S,7R,8R,8αS)-5α-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(метилсульфонил)окси)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (2, 1,3 г, 2,18 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавляли при комнатной температуре триэтиламин (5 мл).
Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. После завершения реакции добавляли воду (50 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 30%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил5а,8а-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,65 г, 60%; MS (ESI) m/z 498,18 [M+1]+.
Синтез rαc-метил-(5αR,6R,6αS,7αS,7bR)-5α-(4-бромфенил)-3-хлор-7b-гидрокси-6-фенил-5а,7,7α,7bтетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-b]пиридин-6a(6H)-карбоксилата (4).
К раствору гидрида натрия (72 мг, 1,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) в атмосфере азота добавляли при комнатной температуре триметилсульфоксоний йодид (0,42 г, 1,92 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем rαc-мети-(5αR,6R,8αR)-5α-(4-бромфенил)-3-хлор-8агидрокси-6-фенил-5а,8а-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (600 мг, 1,2 ммоль) в смеси диметил сульфоксид:тетрагидрофуран (1:1) добавляли к вышеупомянутой суспензии при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения добавляли воду (30 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт, содержащий исходный материал, и желаемый продукт при том же факторе задержания (Rf) на TLC и LCMS очищали ВЭЖХ с об- 106 037370 ратной фазой. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-7Ь-гидрокси-6-фенил-5а,7,7а,7Ь-тетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5] фуро[3,2-b]пиридин-ба(6Н)-карбоксилата (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 58 мг,
10%; MS (ESI) m/z 512,34 [M+1]+; СВЭЖХ: 99,85%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,32 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,18-7,11 (м, 5Н), 7,02 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 2,58 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 1,94 (т, J=8 Гц, 1Н), 1,87 (т, J=3,76 Гц, 1Н).
Синтез rac-метил-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7b-гидрокси-6-фенил-5а,7,7а,7bтетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-b]пиридин-6а(6Н)-карбоксилата (соед. № 25F).
К раствору rac-метил-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7b-гидрокси-6-фенил5а,7,7a,7b-тетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-b]пиридин-6а(6Н)-карбоксилата (4, 20 мг, 0,039 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) цианид цинка (10 мг, 0,156 ммоль) и цинк (9 мг, 0,078 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (1,0 мг, 0,018 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1,0 мг, 0,00078 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 6 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, содержащего желаемый продукт и дициано (побочный продукт). Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-хлор-5а-(4цианофенил)-7b-гидрокси-6-фенил-5а,7,7а,7b-тетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2b]пиридин-6а(6Н)-карбоксилата (соед. № 25F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 3 мг, 15,7%; MS (ESI) m/z 459,40 [М+1]+; СВЭЖХ: 97,51%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,34 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,19-7,09 (м, 5Н), 6,28 (с, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 3,17 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 1,98 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 1,90 (т, J=8,7 Гц, 1Н).
Пример 26. rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-7-(оксазол-2-ил)-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 26F)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-N-(2,2-диэтоксиэтил)-8,8а-дигидрокси-6фенил-5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (3).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 1,4 г, 2,7 ммоль) в дихлорметане (20 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (1,6 г, 8,3 ммоль), 1гидроксибензотриазол (1,13 г, 8,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,88 мл, 16,0 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли при той же температуре 2,2диэтоксиэтан-1-амин (2, 2,35 г, 13,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 16 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (12 г, колонка RediSep) с использованием 2%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-N-(2,2диэтоксиэтил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7карбоксамида (3) в форме светло-коричневого масла. Выход: 1,1 г, 64%; MS (ESI) m/z 617,12 [M+1]+.
- 107 037370
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-N- (2-оксоэтил)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (4).
К раствору rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-N-(2,2-диэтоксиэтил)-8,8а-дигидрокси6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (3, 1,0 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли 2н. соляную кислоту (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор8,8a-дигидрокси-N-(2-оксоэтил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7карбоксамида (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,91 г, сырой продукт, MS (ESI) m/z 543,23 [M+1]+.
Синтез rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(оксазол-2-ил)-6-фенил-5а,6,7,8теmрагидро-8αН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (5).
К раствору rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N-(2-оксоэтил)-6фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (4, 0,9 г, 1,6 ммоль) в дихлорметане (20,0 мл) добавляли трифенил фосфин (0,87 г, 3,0 ммоль), йод (0,83 г, 3,3 ммоль) и триэтиламин (0,86 мл, 6,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и органический слой промывали водой (2±20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего концентрировали досуха. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 2%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(оксазол-2ил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8αН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (5) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,18 г, 20%, mS (ESI) m/z 525,15 [M+1]+.
Синтез rac-4-((5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-7-(оксαзол-2-ил)-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5αН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 26F).
К раствору rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(оксазол-2-ил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8αН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (5, 0,06 г, 0,095 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (1,0 мл) цианид цинка (0,012 г, 0,1 ммоль) и цинк (0,014 г, 0,19 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,0013 г, 0,0019 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,0026 г, 0,0028 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 2%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении. Полученное соединение затем подвергали ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции собирали и лиофилизировали с получением rac-4-((5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-7(оксазол-2-ил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5αН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 26F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,012 г, 27%; MS (ESI) m/z 472,40 [M+1]+. СВЭЖХ: 99,63%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,04-6,94 (м, 6Н), 6,36 (ушир., 1Н), 5,60 (ушир., J=5,0 Гц, 1Н), 4,85 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 4,68 (дд, J=14,0, 4,2 Гц, 1Н), 4,60 (д, J=4,1 Гц, 1Н).
Пример 27. rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карботиоамид (соед. № 27F)
- 108 037370
Синтез гас-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Нциклобута[5,6]пирано[3,2-Ь]пиридин-7-карбонитрила (3/3а).
Раствор 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-Ь]пиридин-4-она (1, 5,0 г, 14,25 ммоль) и нитрила коричной кислоты (2, 18,3 г, 142,4 ммоль) в дихлорметане (2 00 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 16 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали Combi-f1ash (24 г колонка RediSep), используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении, получая rac-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7а-гидрокси-8оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Н-циклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбонитрил (3/3а) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 6,0 г; сырой продукт.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбонитрила (4).
Сырой продукт rac-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Нциклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбонитрил (3, 6,0 г) суспендировали в метаноле (60 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 60 мл) и нагревали смесь до 70°С в течение 1 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь гасили раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,1S,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-7-карбонитрила (4) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 6,0 г, сырой продукт.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбонитрила (соед. № 27F).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (7,95 г, 37,5 ммоль) и rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-7-карбонитрил карбоксилата (4, 6,0 г) в ацетонитриле (70 мл) добавляли уксусную кислоту (7,5 мл, 125 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбонитрила (соед. No. 27F) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 4,6 г, 76,0%; MS (ESI) m/z 483,35 [М+1]+. СВЭЖХ 97,0%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,24 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,18-7,14 (м, 4Н), 7,12-7,06 (м, 3Н), 6,43 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,58 (т, J=3,5 Гц, 1Н), 4,49 (дд, J=14,0, 4,0 Гц, 1Н), 4,39 (д, J=14,0 Гц, 1Н).
Пример 28. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карботиоамид (соед. № 28F)
- 109 037370
Синтез гас-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Нциклобута[5,6]пирано[3,2-Ь]пиридин-7-карбонитрила (3/3а).
Раствор 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-Ь]пиридин-4-она (1, 5,0 г, 14,25 ммоль) и нитрила коричной кислоты (2, 18,3 г, 142,4 ммоль) в дихлорметане (2 00 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 16 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали Combi-f1ash (24 г колонка RediSep), используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении, получая rac-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7а-гидрокси-8оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Н-циkлобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбонитрил (3/3а) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 6,0 г; сырой продукт.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбонитрила (4).
Сырой продукт rac-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Нциkлобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-карбонитрил (3, 6,0 г) суспендировали в метаноле (60 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 60 мл), нагревали смесь до 70°С в течение 1 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь гасили раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-7-карбонитрил (4) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 6,0 г, сырой продукт.
Синтез rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5a,7,8,8атетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбонитрила (5).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (7,95 г, 37,5 ммоль) и rac-(5aR,6S,7S,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-7-карбонитрила (4, 6,0 г) в ацетонитриле (70 мл) добавляли уксусную кислоту (7,5 мл, 125 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбонитрила (5) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 4,6 г, 76,0%; MS (ESI) m/z 483,35 [М+1]+. СВЭЖХ 97,0%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,24 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,18-7,14 (м, 4Н), 7,12-7,06 (м, 3Н), 6,43 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,58 (т, J=3,5 Гц, 1Н), 4,49 (дд, J=14,0, 4,0 Гц, 1Н), 4,39 (д, J=14,0 Гц, 1Н).
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5a,7,8,8атетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карботиоамида (соед. № 28F).
- 110 037370
В колбу, содержащую пиридин (3 мл), загружали rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбонитрил (5, 0,5 г, 1,03 ммоль) и триэтиламин (0,15 мл, 1,14 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли сульфид аммония (40-48 вес.% раствор в воде) (0,2 мл, 1,14 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 7 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали 1М хлорида водорода. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 70-90% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемую фракцию концентрировали с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-7-карботиоамида (соед. № 28F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 76 мг, 14,2%; MS (ESI) m/z 517,31 [М+1]+; СВЭЖХ 97,3%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,67 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,19 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,09-6,99 (м, 7Н), 6,20 (ушир., 1Н), 5,56 (ушир., 1Н), 4,79 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 4,48 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 4,37 (дд, J=14,2, 3,9 Гц, 1Н).
Пример 29. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-3,8,8a-тригидрокси-N,N-диметил-6-фенил-2(трифторметил)-5a,7,8,8a-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 29F)
- 111 037370
Синтез (Е)-1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-бромфенил)проп-2-ен-1-она (3).
К раствору 1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (1, 7,80 г, 32,06 ммоль) и 4бромбензальдегида (2, 5,83 г, 32,06 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли гидроксид натрия (3,84 г, 96,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, н-пентаном и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-бромфенил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 12,0 г, 89,21%; MS (ESI) m/z 408,30 [M-1]-.
Синтез 7-(бензилокси)-2-(4-бромфенил)-3-гuдрокси-4Н-пuрано[3,2-b]пuрuдин-4-она (4).
К раствору (Е)-1-(5-(бензилокси)-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(4-бромфенил)проп-2-ен-1-она (3, 12,0 г, 29,33 ммоль) в этаноле (100 мл) при 0°С добавляли 10%-й водный раствор гидроксида натрия (8,21 г, 205,3 ммоль) с последующим добавлением 30%-го водного раствора пероксида водорода (23,26 мл, 205,3 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорида водорода. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали этанолом, пентаном и высушивали под вакуумом с получением 7-(бензилокси)-2-(4-бромфенил)-3-гидрокси4Н-пuрано[3,2-b]пuрuдин-4-она (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 5,0 г, 40%; MS (ESI) m/z 424,14 [M+1]+.
Синтез rac-метил -(7S,8S,9R)-3-(бензилокси)-6- (4-бромфенил)-9-гидрокси-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9тетрагuдро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пuрuдин-8-карбоксилата (6).
Раствор 7-(бензuлокси)-2-(4-бромфенил)-3-гuдрокси-4Н-пuрано[3,2-b]пuридин-4-она (4, 5,0 г, 11,78 ммоль) и метилциннамата (5, 19,11 г, 117,8 ммоль) в дихлорметане (250 мл), ацетонитриле (125 мл) и метаноле (125 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 24 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 5%-м метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(7S,8S,9R)-3-(бензилокси)-6-(4бромфенил)-9-гuдрокси-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9-тетрагuдро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пuридин-8карбоксилата (6) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 6,4 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил5а,7',8,8а-тетрагuдро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]nирuдин-7-карбоксилата (7).
Сырой rac-метил-(7S,8S,9R)-3-(бензилокси)-6-(4-бромфенил)-9-гuдрокси-10-оксо-7-фенил-6,7,8,9тетрагuдро-6,9-метанооксепино[3,2-b]пuрuдин-8-карбоксилат (6, 6,4 г, 10,91 ммоль) суспендировали в метаноле (120 мл) и обрабатывали 25%-м метоксидом натрия в метаноле (23,57 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8а-гuдрокси-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пuрuдин-7-карбоксилата (7) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 5,3 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8,8а-дигuдрокси-6-фенил5а,7,8,8а-теmрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пuрuдин-7-карбоксилата (8).
Раствор rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8а-гuдрокси-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пuрuдин-7-карбоксилата (7, 5,3 г, 9,03 ммоль) в ацетонитриле (110 мл) охлаждали при 0°С, добавляли уксусную кислоту (5,42 г, 90,37 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (11,49 г, 54,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2-3% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8,8адuгuдрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагuдро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пuрuдин-7-карбоксилата (8) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 2,5 г, 47,0%; MS (ESI) m/z 588,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8,8а-дигuдрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро |3.2-Ь|пиридин-7-карбоновой кислоты (9).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-6фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (8, 0,5 г, 0,849 ммоль) в метаноле, тетрагидрофуране и воде (2:1:1, 10 мл) добавляли гидроксид лития (0,20 г, 8,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения растворитель выпаривали и сырой продукт охлаждали до 0°С с последующим подкислением 1М соляной кислотой до рН 2-3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8a-тетрагuдро- 112 037370
6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (9) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,42 г, 86%; MS (ESI) m/z 572,14 [M-1]-.
Синтез rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8a-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (10).
К раствору rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (9, 0,42 г, 0,73 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,34 г, 2,19 ммоль), гидроксибензотриазол (0,33 г, 2,19 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,78 мл, 4,38 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,298 г, 3,65 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2-3% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5a-(4-бромфенил)-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксαмида (10) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,35 г, 79,7%; MS (ESI) m/z 601,3 [M+1]+.
Синтез rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-циαнофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8a-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (11).
К раствору rac-(5αRr6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (10, 0,35 г, 0,582 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7,0 мл) цианид цинка (0,409 г, 3,49 ммоль) и цинк (0,0045 г, 0,06 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,008 г, 0,0116 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,015 г, 0,0174 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 4 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3(бензилокси)-5a-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (11) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,26 г, 81,76%; MS (ESI) m/z 548,29 [M+1]+.
Синтез rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-3,8,8a-тригидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксαмида (12).
К раствору rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-(бензилокси)-5а-(4-циαнофенил)-8,8а-дигидрокси-N,Nдиметил-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (11, 0,26 г, 0,474 ммоль) в этилацетате (6,0 мл) добавляли гидроксид палладия (0,13 г, 0,949 ммоль, влажность 50%). Реакционную смесь промывали газообразным водородом дважды и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч под давлением водорода. После завершения реакционную массу пропускали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением rac(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-циaнофенил)-3,8,8a-тригидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5a,7,8,8a-тетрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (12) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,17 г, 78,34%; MS (ESI) m/z 456,32 [M-1]-.
Синтез rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-3,8,8a-тригидрокси-N,N-диметил-6-фенил-2(трифторметил)-5а,7,8,8a-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксαмида (соед. № 29F).
К раствору rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-циαнофенил)-3,8,8а-тригидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксαмида (12, 0,15 г, 0,327 ммоль) в N,N-диметилформαмиде (5,0 мл) карбонат цезия (0,27 г, 0,819 ммоль) и 1-(трифторметил)-1бензо[d][1,2]йодаоксол-3(1H)-он (13, 0,31 г, 0,393 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)5a-(4-цианофенил)-3,8,8а-тригидрокси-N,N-диметил-6-фенил-2-(трифторметил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 29F) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,18 г, 10%; MS (ESI) m/z 526,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,16 (с, 1Н), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,31 (д, J =7,4 Гц, 2Н), 7,03-7,06 (м, 3Н), 6,90-6,98 (м, 3Н), 6,03 (с, 1Н), 5,32 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,64-4,71 (м, 2Н), 4,34 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 3,27
- 113 037370 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н).
Пример 30. rac-4-((5aR,6S,7S8R,8aS)-7-(аминометил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 30F)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-6-фенил-5a,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-1-карбоксамида (2).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 1,80 г, 3,50 ммоль) в дихлорметане (30 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (1,33 г, 7,00 ммоль), гидроксибензотриазол (1,06 г, 7,00 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,80 мл, 10,00 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли хлорид аммония (1,90 г, 3,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали путем растирания твердого вещества с этанолом и н-пентаном, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,10 г, 64%; MS (ESI) m/z 501,26 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR, 6S,7S 8R,8aS)-7-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3 -хлор-6-фенил-5а,6,7,8 -тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (3).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (2, 0,60 г, 1,20 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (0,91 мл, 12,00 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 60-70°С в течение 5 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-7(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (3) в форме коричневой жидкости. Выход: 0,50 г, (сырой продукт); MS (ESI) m/z 487,11 [M+1]+.
Синтез rac-трет-бутил-(((5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8, 8'а-дигидрокси-6'-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-ил)метил)карбамата (4).
К раствору rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (3, 0,306 г, 0,64 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли при комнатной температуре триэтиламин (0,17 8 мл, 1,2 8 ммоль) и ди-трет-бутил бикарбонат (0,167 г, 0,768 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 30%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-трет-бутил-(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-ил)метил)карбамата (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,125 г, 33,46%; MS (ESI)
- 114 037370 m/z 587,11 [M+1]+.
Синтез rac-трет-бутил-(((5aR,6S,7S8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)метил)карбамата (5).
К смеси rac-трет-бутил-(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)метил)карбамата (4, 0,12 г, 0,20 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре добавляли цианид цинка (24 мг, 0,20 ммоль) и цинковую пыль (26 мг, 0,40 ммоль) и смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен (2,90 мг, 0,004 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (5,70 мг, 0,006 ммоль) к реакционной смеси добавляли, смесь дегазировали аргоном в течение дополнительных 5 мин с последующим нагреванием при 130°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали и обрабатывали ледяной водой, осажденное твердое вещество фильтровали и сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 30%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением rac-трет-бутил-(((5aR,6S,7S8R,8aS)-3хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-7-ил)метил)карбамата (5) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,11 г, 90%; MS (ESI) m/z 534,31 [M+1]+.
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S8R,8aS)-7-(аминометил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 30F).
К раствору rac-трет-бутил-(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-ил)метил)карбамата (5, 0,11 г, 0,20 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (0,039 г, 0,20 ммоль) и реакци онную смесь перемешивали при 35 °С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7(аминометил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 30F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 55 мг, 60%; MS (ESI) m/z 434,40 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8, 4 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,10-6,99 (м, 5Н), 6,04 (с, 1Н), 4,54 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 3,95 (д, J=14 Гц, 1Н), 3,12-3,07 (м, 1Н), 2,66 (м, 2Н).
Пример 31. rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7b-гидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,7а,7Ь-тетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-6а(6Н)-карбоксамид (соед. № 31F)
Синтез rac-(5aR,6R,6aS,7a,S,7bR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7b-гидрокси-6-фенил-5а,7,7a,7bтетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-6а(6Н)-карбоновой кислоты (2).
К раствору rac-метил-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7b-гидрокси-6-фенил5а,7,7а,7Ь-тетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-6а(6Н)-карбоксилата (1, 38,0 мг, 0,074 ммоль) в метаноле и воде (3:1, 7 мл) добавляли гидроксид лития (18,0 мг, 0,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения метанол удаляли при пониженном давлении и сырой продукт разбавляли водой и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~3 с последующей экстракцией этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7b-гидрокси-6-фенил-5а,7,7a,7b-тетрагидроциклопропа [4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-6а(6Н)-карбоновой кислоты (2) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 23,0 мг, 62%; MS (ESI) m/z 496,15 [M-1]-.
Синтез rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7b-гидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,7а7Ь-тетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-6а(6Н)-карбоксамида (3).
- 115 037370
К раствору rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7ЬR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7Ь-гидрокси-6-фенил-5а,7,7a,7Ьтетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-6а(6Н)-карбоновой кислоты (2, 20,0 мг, 0,04 ммоль) в дихлорметане (2 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (23,0 мг, 0,12 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (16,0 мг, 0,12 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,042 мл, 0,24 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (16,0 мг, 0,20 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 30%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7ЬR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7Ь-гидрокси-N,Nдиметил-6-фенил-5а,7,7a,7Ь-тетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-6а(6H)карбоксамида (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 30 мг, сырой продукт; MS (ESI) m/z 525,20 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7ЬR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7Ь-гидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,7a,7Ь-тетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-6a(6H)-карбоксамида (соед. № 31F).
К раствору rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7ЬR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7Ь-гидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,7a,7Ь-тетрагидроциклопропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-6а(6Н)-карбоксамида (3, 30,0 мг, 0,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) цианид цинка (17,0 мг, 0,14 ммоль) и цинк (7,0 мг, 0,11 ммоль) добавляли при комнатной температуре, дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (1,0 мг, 0,001 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1,0 мг, 0,001 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Желаемое соединение и дициано (побочный продукт) очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7ЬR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7Ь-гидроксиN,N-диметил-6-фенил-5а,7,7a,7Ь-теΊрагидроциклоnропа[4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин6а(6Н)-карбоксамида (соед. № 31F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 2,5 мг, 1,9%; MS (ESI) m/z 472,48 [М+1]+. СВЭЖХ: 97,91%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,36 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,15-7,07 (м, 3Н), 6,18 (ушир., 1Н), 4,44 (с, 1Н), 2,57 (с, 6Н), 2,38 (с, 1Н), 1,74 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 1,51 (т, J=7,6 Гц, 1Н).
Пример 32. rac-(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 32F)
CN
Синтез rac-(5aR,6S, 7R,8aR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8a-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 26).
К раствору оксалил хлорида (0,044 мл, 0,525 ммоль) в сухом дихлорметане (1,0 мл) в атмосфере азота диметилсульфоксид (0,052 мл, 0,735 ммоль) добавляли по каплям при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли раствор rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7карбоксамида (1, 0,1 г, 0,210 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл), перемешивание продолжали в течение еще 2 ч при той же температуре, затем смесь обрабатывали триэтиламином (0,58 мл, 4,20 ммоль). Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Смесь разбавляли водой (10 мл) и дихлорметаном (20 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 50%-го этилацетата в гексанах в
- 116 037370 качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac(5aR,6S,7R,8aR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 32F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,01 г, 38% (рацемическая смесь); MS (ESI) m/z 474,46 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,33 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,11-7,06 (м, 3Н), 7,02-6,88 (м, 3Н), 4,92 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 4,30 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,29 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н).
Пример 33. rac-(5aR,6S, 7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N,8-триметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 33 Fa) и rac(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N,8-триметил-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 33Fb)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (2).
К раствору оксалилхлорида (0,607 мл, 7,08 ммоль) в сухом дихлорметане (7,5 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли по каплям диметилсульфоксид (0,704 мл, 9,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и раствор (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,Nдиметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (1, 1,50 г, 2,83 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при той же температуре и затем добавляли триэтиламин (3,95 мл, 28,31 ммоль). Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Смесь разбавляли водой (20 мл) и дихлорметаном (40 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 50%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S, 7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6-фенил-5a,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (2) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,5 г, 33%; MS (ESI) m/z 525,19 [M-1]-.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-N,N,8-триметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (3).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (2, 0,3 г, 0,568 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (5,0 мл) метилмагнийбромид (3,8 мл, 11,37 ммоль) добавляли по каплям при 0°С в течение 5 мин. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. После завершения реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением rac-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N,8-триметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (3) в форме полутвердого вещества желтого цвета (смесь диастереомеров). Выход: 0,3 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 543,34 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N,8-триметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 33Fa) и rac- 117 037370 (5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N,8-триметил-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 33Fb).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N,8-триметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (3, 0,3 г, 0,55 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) добавляли цианид цинка (0,37 г, 3,3 ммоль) и цинк (0,004 г, 0,066 ммоль) и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,041 г, 0,011 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,078 г, 0,016 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин с последующим нагреванием реакционной смеси при 130°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали и обрабатывали ледяной водой, осажденное твердое вещество фильтровали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой и лиофилизировали с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидроксиN,N,8-триметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 33Fa) и rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N,8-триметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 33Fb).
Соед. № 33Fa: выход: 0,005 г (твердое вещество грязно-белого цвета), 1,5%; MS (ESI) m/z 490,52 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 6,96 (м, 3Н), 6,06 (с, 1Н), 4,82 (м, 2Н), 4,32 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н).
Соед. № 33Fb: выход: 0,005 г (твердое вещество грязно-белого цвета), 1,5%; MS (ESI) m/z 490,52 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,28 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,05 (м, 3Н), 6,80 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 5,92 (ушир., 2Н), 4,07 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 3,93 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н).
Пример 34. rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-метилен-6-фенил-5a,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ол (соед. № 34F)
11г
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-она (2).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R, 8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента [4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (1, 3,0 г, 5,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (60 мл) добавляли хлорид лития (27,2 г, 1,13 моль) и перемешивали смесь при 150°С в течение 24 ч. После завершения добавляли ледяную воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Твердое вещество растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали водой (2±30 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего концентрировали досуха. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (12 г, колонка RediSep) с использованием 20%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8атетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-она (2) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,85 г, 32,6%; MS (ESI) m/z 455,92 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-метилен-6-фенил-5a,6,7,8-тетрагидро-8аНциkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ола (соед. № 34F).
К раствору rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-она (2, 0,1 г, 0,021 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2,0 мл) свежеполученный бис(йодцинко)метан (3, 0,17 г, 0,43 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (4 г, колонка RediSep) с использованием 10%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-8-метилен-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ола (соед. №
- 118 037370
34F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,03 г, 30,0%; MS (ESI) m/z 453,93 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ 8,27 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н),
7,14-7,06 (м, 5Н), 6,95-6,93 (м, 2Н), 5,98 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 3,47 (дд, J=13,4, 8,2 Гц, 1Н), 3,15 (дд, J=17,0, 13,2 Гц, 1Н), 2,80 (дд, J=17,4, 8,2 Гц, 1Н).
Пример 35. rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-метокси-N,N-диметил-6фенил-5а,8а-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-0]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 35F)
Синтез rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-метокси-N,N-диметил-6-фенил5а,8а-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-0]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 35F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-0]пиридин-7-карбоксамида (1, 0,200 г, 0,37 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли карбонат калия (0,102 г, 0,74 ммоль) и метилйодид (0,035 мл, 0,55 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (25 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (100 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 1%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-метокси-У,У-диметил-6-фенил-5а,8а-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-0]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 35F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,11 г, 54%; MS (ESI) m/z 541,44 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,29 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,10-6,88 (м, 3Н), 6,90 (д, J=6, 0 Гц, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н).
Пример 36. rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-хлор-4а-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (соед. № 36F)
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-хлор-4а-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пирαзол-6-карбоксамида (соед. № 36F).
К раствору rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-3-хлор-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пирαзол-6-карбоксамида (1, 0,04 г, 0,07 ммоль) в У,У-диметилформамиде (1,0 мл) цианид цинка (0,052 г, 0,45 ммоль) и цинк (0,001 г, 0,008 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,001 г, 0,001 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,002 г, 0,002 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 2 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматогра- 119 037370 фией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента.
Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-хлор-4a-(4-цианофенил)7,7а-дигидрокси-N,N,2-Ίриметил-5-фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6карбоксамида (соед. № 36F) в форме твердого вещества белого цвета. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Выход: 0,013 г, 36% (рацемическая смесь); MS (ESI) m/z 479,5 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,54 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,01 (м, 3Н), 6,81 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,85 (с, 1Н), 5,48 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 4,78 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 4,45 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 4,11 (дд, J=13,4, 7,36 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н).
Пример 37. rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4а-(4-бромфенил)-3-хлор-7,7а-дигидрокси-N,N,2-Ίриметил-5фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (соед. № 37F)
Нг
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-3-хлор-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоксамида (соед. № 37F).
К раствору rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоксамида (1, 0,1 г, 0,2 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (0,04 г, 0,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 4 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4aR,5S, 6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-3-хлор-7,7а-дигидрокси-N,N,2Ίриметил-5-фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]nиразол-6-карбоксамида (соед. № 37F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,055 г, 51,8%; (рацемическая смесь); MS (ESI) m/z 532,5 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,27 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,04 (м, 5Н), 6,81 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,74 (с, 1Н), 5,41 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 4,77 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 4,38 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,03 (дд, J=13,2, 7,6 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,19 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н).
Пример 38. rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-6,7-дигидроспиро[циклопента [4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,2'-оксетан]-8а(5аН)-ол (соед. № 38F)
Вг
Синтез rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-6,7-дигидроспиро[циклопента [4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,2'-оксетан]-8а(5аН)-ола (соед. № 38F).
К раствору триметилсульфоксоний йодида (2, 0,96 г, 4,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,49 г, 4,3 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при 50°С. Раствор rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента [4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (1, 0,35 г, 1,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде добавляли к вышеупомянутой смеси при 50°С и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 50°С. После завершения реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-f1ash (12 г, колонка RediSep) с использованием
- 120 037370
10%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-6,7-дигидроспиро
[циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,2'-оксетан]-8а(5аН)-ола (соед. № 38F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,032 г, 8,6%; MS (ESI) m/z 483,92 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,30 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,10-6,99 (м, 5Н), 5,78 (с, 1Н), 4,62-4,57 (м, 2Н), 3,62-3,51 (м, 2Н), 2,78-2,72 (м, 1Н), 2,66-2,53 (м, 1Н).
Пример 39. rac-4-((5aR,6S,7S8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-7-(метиламино)метил)-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 39F)
CN
Синтез rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-7-формил-8,8a-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5 а-ил)бензонитрила (2).
К энергично перемешиваемому раствору rac-4-((5aR,6S,7S8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-7(гидроксиметил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (1, 272 мг, 0,630 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл), 0,5М бромида калия в воде (1,25 мл, 0,63 ммоль) и затем TEMPO (4,9 мг, 0,030 ммоль). Полученную бифазную смесь оранжеватого цвета энергично перемешивали при 0°С в течение 10 мин и добавляли по каплям затем водный раствор гипохлорита натрия в воде (0,34 мл 10-15% активированного хлора). Полученную бифазную смесь оранжевого цвета энергично перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Добавляли дополнительное количество гипохлорита натрия (0,34 мл 10-15% активированного хлора) и перемешивание при 0°С продолжали в течение еще 20 мин. Слои разделяли в делительной воронке. Водный слой экстрагировали один раз дихлорметаном. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на ротационном испарителе до ~5 мл. Этот раствор rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-7-формил-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (2) использовали в следующей реакции без дополнительной манипуляции или очистки. MS (ESI) m/z 433,1 [M+1]+.
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-7-(метиламино)метил)-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 39F).
К перемешиваемому раствору rac-4-[(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-7-формил-8,8а-дигидрокси-6фенил-7,8-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[1,2-b]пиридин-5а-ил]бензонитрила (2, 135 мг, 0,310 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли последовательно 1,2-дихлорэтан (5 мл), метиламин (2M в тетрагидрофуране) (0,31 мл, 0,62 ммоль) и затем триацетоксиборгидрид натрия (132 мг, 0,62 ммоль). Полученную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) добавляли при энергичном перемешивании. Слои разделяли в делительной воронке и водный слой экстрагировали один раз дихлорметаном. Объединенные органические фракции упаривали досуха, растворяли в DMSO и метаноле, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-35% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку элюировали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом с получением rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-7(метиламино)метил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5аил)бензонитрила (соед. № 39F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 34 мг, 24%; MS (ESI) m/z 448,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,52-7,46 (м, 2Н), 7,377,31 (м, 2Н), 7,13-6,96 (м, 5Н), 6,07 (с, 1Н), 4,50 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 4,00 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,21 (ддт, J=13,0, 8,1, 3,6 Гц, 1Н), 2,69 (дд, J=12,0, 8,5 Гц, 1Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 40. rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино) метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 40Fa), rac-4((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН- 121 037370 циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 40Fb) и rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3хлор-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро
[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 40Fc)
Синтез rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 40Fa), rac-4((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 40Fb) и rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3хлор-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро [3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 40Fc).
К перемешиваемому раствору rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-7-формил-8,8а-дигидрокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (1, 135 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли последовательно: 1,2-дихлорэтан (5 мл), диметиламин (2М в тетрагидрофуране) (0,31 мл, 0,62 ммоль) и затем триацетоксиборгидрид натрия (132 мг, 0,62 ммоль). Полученную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Насыщенный водный бикарбонат натрия (2 мл) добавляли при энергичном перемешивании. Слои разделяли в делительной воронке и водный слой экстрагировали один раз дихлорметаном. Объединенные органические фракции упаривали досуха, растворяли в диметил сульфоксиде и метаноле, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-37% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты). Фракции, содержащие желаемые продукты, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку элюировали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом с получением rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-7(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b] пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 40Fa) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 4 мг, 3%; MS (ESI) m/z 462,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,57-7,46 (м, 5Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 7,24-7,12 (м, 3Н), 6,80 (с, 1Н), 4,40 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 4,08 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 2,43 (тдд, J=11,0, 6,9, 4,0 Гц, 1Н), 1,99 (с, 7Н), 1,90 (т, J=11,3 Гц, 1Н). И rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8,8адигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 40Fb) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 30 мг, 21%; MS (ESI) m/z 462,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51-7,46 (м, 2Н), 7,397,33 (м, 2Н), 7,12-6,97 (м, 5Н), 6,12 (с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,44 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 3,94 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,22 (ддт, J=13,8, 10,1, 3,4 Гц, 1Н), 2,61 (дд, J=12,3, 10,0 Гц, 1Н), 2,21 (с, 6Н), 1,98 (дд, J=12,4, 2,9 Гц, 1Н).
И rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8,8a-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 40Fc) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 8 мг, 6%; MS (ESI) m/z 462,1 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,32 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н), 7,46 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,06 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 3Н), 6,81-6,74 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,50 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 3,00 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 2,68-2,58 (м, 1Н), 2,22-2,13 (м, 1Н), 2,07 (с, 6Н), 2,02 (дд, J=12,6, 4,0 Гц, 1Н).
Пример 41. rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 41Fa), rac-4- 122 037370 ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-6,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 41Fb) и rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)-3хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро
[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 41Fc)
Синтез rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 41Fa), rac-4((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-6,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 41Fb) и rac-4-((5aR,6S,7S,8S,8aS)3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5] фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 41Fc) .
К перемешиваемому раствору rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-7-формил-8,8а-дигидрокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (1, 200 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли последовательно 1,2-дихлорэтан (3 мл), пирролидин (65 мг, 0,92 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) и затем триацетоксиборгидрид натрия (195 мг, 0,92 ммоль). Полученную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) добавляли при энергичном перемешивании. Слои разделяли в делительной воронке и водный слой экстрагировали один раз дихлорметаном. Объединенные органические фракции упаривали досуха, растворяли в диметил сульфоксиде и метаноле, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-37% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты). Фракции, содержащие желаемые продукты, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку элюировали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе и лиофилизировали досуха из 50%-го ацетонитрила в воде с получением rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8адигидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 41Fa) в форме твердого вещества желтоватого цвета. Выход: 10 мг, 4%; MS (ESI) m/z 488,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,24 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,59-7,44 (м, 5Н), 7,33-7,25 (м, 2Н), 7,23-7,10 (м, 3Н), 6,80 (с, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 4,40 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 4,11 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 2,47-2,39 (м, 1Н), 2,39-2,30 (м, 2Н), 2,24-2,05 (м, 4Н), 1,64 (д, J=4,8 Гц, 4Н).
И rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 41Fb) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 30 мг, 13%; MS (ESI) m/z 488,2 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,17 (дд, J=2,0, 0,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=2,0, 0,6 Гц, 1Н), 7,52-7,46 (м, 2Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,12-6,96 (м, 5Н), 6,11 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,47 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 3,97 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,23 (ддт, J=13,6, 9,6, 3,2 Гц, 1Н), 2,83 (дд, J=12,2, 9,6 Гц, 1Н), 2,62-2,53 (м, 2Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 2,20 (дд, J=12,2, 2,8 Гц, 1Н), 1,74-1,63 (м, 4Н).
И rac-4-((5aR, 6S,7S,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 41Fc) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 10 мг, 4%; MS (ESI) m/z 488,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,32 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,68-7,61 (м, 2Н), 7,46
- 123 037370 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,06 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 3Н), 6,77 (дд, J=6,7, 2,9 Гц, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,52 (д,
J=5, 9 Гц, 1Н), 3,02 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 2,69-2,57 (м, 1Н), 2,47-2,18 (м, 7Н), 1,58 (д, J=6,2 Гц, 4Н).
Пример 42 rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-азидо-1-гидрокси-6-метокси-3а-(4-метоксифенил)-N,Nдиметил-3-фенил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[Ь]бензофуран-2-карбоксамид (соед. № 42F) но
Синтез rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-азидо-1-гидрокси-6-метокси-3а-(4-метоксифенил)-N,N-диметил3-фенил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[b]бензофуран-2-карбоксамида (соед. № 42F).
К раствору rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-дигидрокси-6-метокси-3а-(4-метоксифенил)-N,N-диметил3-фенил-2,3-дигидро-1Н-циклопента[b]бензофуран-2-карбоксамида (150 мг, 0,32 ммоль) в хлороформе (1,5 мл) добавляли азид натрия (61 мг, 0,95 ммоль), затем перхлорную кислоту (0,08 мл, 0,95 ммоль). Оранжевый раствор перемешивали при 25 °С в течение 90 мин. Реакционную смесь затем аккуратно выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Гетерогенный раствор экстрагировали дихлорметаном (3±5 мл). Органическое вещество промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием гексанами и этилацетатом дала rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-азидо-1гидрокси-6-метокси-3 а-(4-метоксифенил)-N,N-диметил-3 -фенил-2,3-дигидро-1 Н-циклопента[b]бензофуран-2-карбоксамид (соед. № 42F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход 89%. MS (ESI) m/z 501,2 [M+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,54 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,12-7,04 (м, 5Н), 6,77-6,73 (м, 4Н), 6,69-6,65 (м, 2Н), 4,82 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 4,28 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 4,04 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,24-2,64 (с ушир., 6Н).
Пример 43. rac-Метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-фтор-8-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (соед. № 43F)
Синтез rac-метил(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-фтор-8-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (соед. № 43F).
rac-Метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Раствор охлаждали до -10°С и добавляли (диэтиламино)трифторид серы (47 мг, 0,2 9 ммоль). Смесь перемешивали при -10°С в течение 3 ч и затем гасили несколькими каплями метанола. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и дихлорметана (5 мл). Слои разделяли и водный материал экстрагировали дихлорметаном (3±5 мл). Объединенное органическое вещество промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле дала rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4бромфенил)-3-хлор-8а-фтор-8-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (соед. № 43F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход 24%. MS (ESI) m/z
- 124 037370
501,9 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,33 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=7,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,36-7,23 (м,
3Н), 7,20-7,06 (м, 3Н), 6,99 (дт, J=8,6, 1,6 Гц, 2Н), 6,85-6,78 (м, 2Н), 5,40 (ддд, J=16,9, 7,1, 1,1 Гц, 1Н), 4,19 (дд, J=14,0, 1,9 Гц, 1Н), 3,94 (дтд, J=14,0, 7,2, 1,2 Гц, 1Н), 3,64 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 44. rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-амино-1-гидрокси-6-метокси-3а-(4-метоксифенил)-N,Nдиметил-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-циkлопента[b]бензофуран-2-карбоксамид (соед. № 44F) но
Синтез rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-амино-1-гидрокси-6-метокси-3а-(4-метоксифенил)-N,N-диметил3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-циклопента[b]бензофуран-2-карбоксамида (соед. № 44F).
К раствору rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-азидо-1-гидрокси-6-метокси-3а-(4-метоксифенил)-N,Nдиметил-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-циклопента[b]бензофуран-2-карбоксамида (55 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли палладий на углероде (2 мг, 0,11 ммоль). Раствор орошали газообразным водородом в течение 1 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. Через 6 ч реакционную смесь фильтровали через целит, осадок после фильтрации несколько раз промывали метанолом. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очистка с помощью ВЭЖХ с обратной фазой дала rac-( 1 R,2R,3S,3aR,8bS) -8b-амино-1 -гидрокси-6-метокси-3а-(4-метоксифенил)-У,Х-диметил3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-циклопента[b]бензофуран-2-карбоксамид (соед. № 44F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход 48%. MS (ESI) m/z 342,9 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,65 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,07-7,01 (м, 5Н) 6, 86 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,67 (дд, J=5,1, 1,2 Гц, 1Н), 5,15 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 4,64 (д, J=7,5 Гц), 4,36 (дд, J=7,5, 5,7 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 2,91 (с, 3Н).
Пример 45. rac-( 1 R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-ацетамидо-1 -гидрокси-6-метокси-3а-(4-метоксифенил)-У,Хдиметил-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-циклопента[b]бензофуран-2-карбоксамид (соед. № 45F)
Синтез rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-ацетамидо-1-гидрокси-6-метокси-3а-(4-метоксифенил)-N,Nдиметил-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-циклопента[b]бензофуран-2-карбоксамида (соед. № 45F).
К раствору rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-амино-1-гидрокси-6-метокси-3а-(4-метоксифенил)-N,Nдиметил-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-циклопента[b]бензофуран-2-карбоксамида (10 мг, 0,02 ммоль) в дихлорметане (0,4 мл) и триэтиламине (0,01 мл, 0,07 ммоль) по каплям через микропипетку добавляли ацетилхлорид (0,01 мл, 0,07 ммоль). Через 1 ч смесь разбавляли дихлорметаном и выливали на насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл), водный материал экстрагировали дихлорметаном (3±5 мл). Объединенный органический материал промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-ацетамидо-1-гидрокси-6метокси-3а-(4-метоксифенил)-N,N-диметил-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-циkлопента[b]бензофуран2-карбоксамида (соед. № 45F). Выход: 62%. MS (ESI) m/z 517,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,59 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,12-6,99 (м, 6Н), 6,83 (дд, J=6,5, 3,1 Гц,
- 125 037370
2Н), 6,79-6,73 (м, 2Н), 6,64 (д, J=2, 3 Гц, 1Н), 6,52 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н) 5,72 (с, 1Н), 5,32 (д, J=9,7 Гц,
1Н), 4,60 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 4,02 (дд, J=13,2, 9,6 Гц, 1Н), 3,84 (2, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,38-3,18 (с ушир. , 3Н),
2,89-2,96 (с ушир., 3Н), 2,11-1,92 (м, 1Н).
Пример 46. rac-Диметил-2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил6,7-дигидроциклопента[4,5]фуро[1,2-b]пиридин-7-ил]метил]пропандиоат (соед. № 46F)
Синтез rac-4-((5aR,6R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-7-метилен-8-оксо-6-фенил-6, 7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрил (2).
rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-6,7-дигидроциклопента[4,5]фуро [1,2-Ь]пиридин-8-он (95 мг, 0,21 ммоль) перемешивали в безводном тетрагидрофуране (3 мл) при -78°С и добавляли по каплям (диизопропиламино)литий (0,44 мл, 0,85 ммоль). Через 15 мин твердый диметил(метилен)йодид аммония (192 мг, 1,04 ммоль) добавляли в 1 части. Смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры. Через 3 ч при этой температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и выливали на насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Слои разделяли и водный материал экстрагировали этилацетатом (3±15 мл). Объединенный органический материал промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием гексанами и этилацетатом дала rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-7-метилен-6-фенил-6Нциклопента[4,5]фуро[1,2-b]пиридин-8-он (2) в форме коричневого остатка. Выход 56%. MS (ESI) m/z 415,1 [M+1]+.
Синтез rac-диметил-2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-6,7дигидроциклопента[4,5]фуро[1,2-b]пиридин-7-ил]метил]пропандиоата (соед. № 46F).
rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-7-метилен-6-фенил-6Н-циклопента[4,5]фуро[1,2-Ь]пиридин-8-он (11 мг, 0,02 ммоль) и диметилмалонат (0,01 мл, 0,11 ммоль) растворяли в сухом метаноле (0,5 мл). Метоксид натрия (0,01 мл, 0,07 ммоль) добавляли по каплям через шприц и раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь нейтрализовали добавлением 2 капель 6М соляной кислоты. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3±5 мл). Объединенное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ с обратной фазой дала rac-диметил-2[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-6,7-дигидроциkлопента[4,5] Φуро[1,2-b]пиридин-7-ил]метил]пропандиоат (соед. № 46F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 71%. MS (ESI) m/z 602,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,26 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,39-7,22 (м, 6Н), 7,22-7,09 (м, 4Н), 6,98-6,90 (м, 2Н), 6,86-6,79 (м, 2Н) 3,80 (дд, J=9,1, 6,1 Гц, 2Н), 3,74-3,54 (м, 8Н), 3,42-3,27 (м, 3Н), 2,101,96 (м, 2Н).
Пример 47. rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбонитрил (соед. № 47F)
NC
Синтез rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н- 126 037370 циклопента[4,5]фуро[3,2-б]пиридин-8-ил метансульфоната (2).
К раствору rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-б] пиридин-8,8а-диола (1, 558 мг, 10,9 ммоль) в пиридине (9 мл) при 0°С добавляли метансульфонил хлорид (0,10 мл, 1,31 ммоль). Реакционной смеси давали достигнуть комнатной температуры и перемешивали 16 ч. Добавляли еще 0,05 мл метансульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивали еще 24 ч, после чего реакционную смесь выливали на воду и этилацетат. Водный материал экстрагировали этилацетатом (3±15 мл) и объединенные органические фракции промывали водным раствором 3М сульфата меди (30 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюированием гексанами и этилацетатом с получением rac-(5aR,6S,8R,8aS)5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2Ь]пиридин-8-ил метансульфоната (2) в форме грязно-белого остатка. Выход 39%. MS (ESI) m/z 538,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-б]пиридин-8-карбонитрила (соед. № 47F).
К раствору rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-б]пиридин-8-ил метансульфоната (2, 242 мг, 0,45 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) при комнатной температуре добавляли цианид калия (294 мг, 4,51 ммоль). Через 2,5 ч смесь разбавляли ацетонитрилом, фильтровали через целит, помещали в пробирку и очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5a,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбонитрила (соед. № 47F). Выход: 85%; MS (ESI) m/z 468,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, J=7,9, 0,5 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=7,9, 0,6 Гц, 1Н), 7,37-7,20 (м, 1Н), 7,22-7,04 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,08-6,94 (м, 3Н), 4,81 (с, 1Н), 4,18-4,06 (м, 1Н), 3,88 (дд, J=7,5, 3,7 Гц, 1Н), 2,95 (ддд, J=13,1, 11,8, 7,6 Гц, 1Н), 2,67-2,53 (м, 2Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,25 (td, J=7, 1, 0, 6 Гц, 1Н).
Пример 48. rac-(5aR,6S,8aR)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8-этинил-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-б]пиридин-8а-ол (соед. № 48F)
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-б] пиридин-8-карбальдегид (2).
К раствору rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбонитрила (75 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор диизобутилалюминий гидрида (0,32 мл, 0,32 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°С и гасили добавлением по каплям 3М соляной кислоты. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором соли Рошель (10 мл). Слои разделяли и водный материал экстрагировали этилацетатом (2±10 мл). Объединенное органическое вещество промывали насыщенным водным раствором соли Рошель (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием гексанами и этилацетатом дала неразделимую смесь эпимерных альдегидов, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) m/z 470,0 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-этинил-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8aHциклопента[4,5]фуро[3,2-б]пиридин-8а-ола (соед. № 48).
Раствор, содержащий смесь эпимерных альдегидов в с-8 rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор8а-гидрокси-6-фенил-5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбαльдегиде (50 мг) и метаноле (1 мл), охлаждали до 0°С и добавляли 1-диазо-1-диметоксифосфорил-пропан-2-он (реактив Хорнера-Уодсуорта-Эммонса, 0,76 мл, 0,53 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (208 мг, 0,64 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток забирали в дихлорметан (5 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2±5 мл).
- 127 037370
Объединенное органическое вещество промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью
ВЭЖХ с обратной фазой с получением 3:1 смеси алкинов rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8этинил-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ола (соед. № 48). MS (ESI) m/z 468,2 [М+1]+;
ЯМР (400 МГц, CDCl3) главный диастереомер: δ 8,24 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=7,9, 0,5 Гц, 1Н), 7,33-7,19 (м), 7,19-7,06 (м), 7,06-6,98 (м), 6,98-6,90 (т), 3,70-3,56 (м, 2Н), 2,77-2,59 (м, 3Н); побочный диастереомер: δ 8,20 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=7,9, 0,5 Гц, 1Н), 7,33-7,19 (м), 7,19-7,06 (м), 7,06-6,98 (м), 6,98-6,90 (м), 4,28 (дд, J=11,7, 6,2 Гц, 1Н), 3,82 (дт, J=6,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,49 (ддд, J=12,8, 6,3, 3,6 Гц, 1Н), 2,12 (д, J=3,3 Гц, 1Н).
Пример 49. rac-Метил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-циано-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (соед. № 49F)
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гuдрокси-8-(метилсульфонил) окси)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (2).
К раствору rac-метил (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигuдрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (1, 200 мг, 0,39 ммоль) в пиридине (4 мл) добавляли по каплям метансульфонил хлорид (0,04 мл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли по каплям дополнительное количество метансульфонил хлорида (0,04 мл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Полученную смесь концентрировали, повторно разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат/гексан=0-40%) с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8(метилсульфонил)окси)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пuридин-7-карбоксилата (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 201 мг, 87%; MS (ESI) m/z 596,1 [М+1]+;
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,35 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,36-7,22 (м, 2Н), 7,207,04 (м, 5Н), 7,03-6,91 (м, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 5,69 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 4,47 (дд, J=14,3, 6,0 Гц, 1Н), 4,26 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н).
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-циано-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пuридин-7-карбоксилата (соед. № 49F).
rac-Метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гuдрокси-8-(метилсульфонил)окси)-6фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопент а [4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (2, 81 мг, 0,14 ммоль) и цианид калия (18 мг, 0,27 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (0,50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь очищали на ВЭЖХ с обратной фазой (ацетонитрил/вода=15-75%) с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-циано8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пuридин-7-карбоксилата (соед. № 49F) в форме твердого вещества розового цвета. Выход: 45 мг, 63%; MS (ESI) m/z 527,0 [М+1]+;
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,19-7,03 (м, 4Н), 6,93 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 4,29-4,08 (м, 2Н), 3,76 (д, J=12 Гц, 1Н), 3,54 (с, 3Н).
- 128 037370
Пример 50. rac-Метил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (соед. № 50F)
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (соед. № 50F).
Суспензию rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-циано-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (1, 450 мг, 0,86 ммоль), цинка (30 мг, 0,4 7 ммоль) и цианида цинка (322 мг, 2,74 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и воде (1 мл) очищали аргоном в течение 5 мин. Добавляли Dppf (45 мг, 0,08 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (47 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали в мироволновой печи при 120°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат/гексаны=0-35%) с получением racметил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (соед. № 50F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 400 мг, 99%; MS (ESI) m/z 472,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,76-7,57 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,07 (дт, J=4,9, 1,8 Гц, 3Н), 6,98-6,93 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 4,34-4,22 (м, 2Н), 3,89-3,79 (м, 1Н), 3,54 (с, 3Н).
Пример 51. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 51F)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (2).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (15 мг, 0,03 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2М гидроксида лития (1 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь подкисляли 1М соляной кислотой и органические летучие вещества выпаривали. Смесь разбавляли водой и экстрагиро- 129 037370 вали дихлорметаном. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 15 мг, сырой продукт; MS (ESI) m/z 458,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 51F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (2, 30 мг, 0,07 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида (39 мг, 0,20 ммоль), 1гидроксибензотриазол гидрата (31 мг, 0,20 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при 0°С добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,08 мл, 0,46 ммоль) и N-метилметанамин гидрохлорид (11 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексан=0-60%), затем ВЭЖХ с обратной фазой (ацетонитрил/вода=15-60%) с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)-8агиgрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-теΊрагиgро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пириgин-7-карбоксамида (соед. № 51F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 13,7 мг, 43%; MS (ESI) m/z 485,5 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,13-7,04 (м, 3Н), 6,91 (с, 1Н), 6,88-6,81 (м, 2Н), 4,48 (дд, J=12,7, 10,4 Гц, 1Н), 3,97-3,85 (м, 2Н), 3,26 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н).
Пример 52. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 52F)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 52F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (30 мг, 0,07 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида (38 мг, 0,20 ммоль), 1-гидроксибензотриазол гидрата (30 мг, 0,20 ммоль) и хлорида аммония (9 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,09 мл, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексан=0-50%) с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-хлор-8-циано-5а-(4-цианофенил)8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 52F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 16 мг, 53%; MS (ESI) m/z 457,1 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,95-7,87 (м, 2H), 7,74 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,6 Гц, 3Н), 7,09 (дд, J=5,0, 1,9 Гц, 3Н), 6,95 (дд, J=6,8, 2,9 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 4,06 (дд, J=13,3, 10,8 Гц, 1Н), 3,89 (д, J=10,7 Гц, 1Н), 3,62 (д, J=13,3 Гц, 1Н).
Пример 53. rac-(3aR,3ЬS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-бромфенил)-6-хлор-3Ь-гидрокси-9-фенил-1,3а,3Ь, 8а,9,9а-гексагидро-2Н-оксазоло[4,5: 4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-2-он (соед. № 53F)
- 130 037370
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5a,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (2).
К rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилату (1, 111 мг, 0,22 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) при комнатной температуре добавляли 2М гидроксида лития (1,6 мл, 3,2 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С. Через 1 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1,5 ч. Смесь подкисляли 2М соляной кислотой (1,8 мл) и разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом трижды и объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали LCMS и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 120 мг, сырой продукт; MS (ESI) m/z 502,0 [M+1]+.
Синтез rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-бромфенил)-6-хлор-3b-гидрокси-9-фенил-1,3a,3b,8α,9,9агексагидро-2Н-оксазоло [4,5:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-b]пиридин-2-она (соед. № 53F).
К сырой rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоновой кислоте (2, 108 мг, 0,215 ммоль) в толуоле (2 мл) при комнатной температуре добавляли молекулярные сита (40 мг), дифенил фосфорил азид (60 мкл, 0,28 ммоль) и триэтиламин (46 мкл, 0,33 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при 110°С в течение 2 ч. Затем смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали солевым раствором. Водную фазу экстрагировали трижды дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, затем высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (силикагель, метанол/дихлорметан на 0-10%) с последующей повторной препаративной ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода+0,1% трифторуксусной кислоты) дала rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-бромфенил)-6-хлор-3bгидрокси-9-фенил-1,3а,3b,8а,9,9а-гексагидро-2Н-оксазоло[4,5:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-b]пиридин-2-он (соед. № 53F) в форме пушистого твердого вещества белого цвета. Выход: 24 мг, 22%; MS (ESI) 499,2 [М+1]+;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,36 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,27 (с ушир., 1Н), 7,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,17-7,11 (м, 3Н), 7,07 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,01-6,69 (м, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 5,49 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 4,91 (дд, J=9,3, 9,7 Гц, 1Н), 3,53 (д, J=9,7 Гц, 1Н).
Пример 54. rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-хлор-3b-гидрокси-2-оксо-9-фенил-1,2,3а,3b,9,9агексагидро-8αН-оксазоло[4,5:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ил)бензонитрил (соед. № 54F)
- 131 037370
Синтез rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-хлор-3b-гидрокси-2-оксо-9-фенил-1,2,3a,3b,9,9а-гексагидро8аН-оксазоло[4,5:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ил)бензонитрила (соед. № 54F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-бромфенил)-6-хлор-3bгидрокси-9-фенил-1,3а,3Ь,8а,9,9а-гексагидро-2Н-оксазоло [4,5:4',5']циклопента[1',2':4,5]-фуро[3,2-b] пиридин-2-он (1, 13,7 мг, 0,0274 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и воде (0,1 мл). Добавляли цианид цинка (10,8 мг, 0,092 ммоль) и цинк (1 мг, 0,02 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин, добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (4,6 мг, 0,0083 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (3,8 мг, 0,0042 ммоль), смесь инкубировали при 100°С в течение 30 мин, затем в течение еще 15 мин. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном дважды. Затем объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Очистка ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода+0,1% трифторуксусной кислоты) дала rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-хлор-3b-гидрокси-2-оксо-9-фенил1,2,3а,3b,9,9а-гексагидро-8аН-оксазоло[4,5:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ил)бензонитрил (соед. № 54F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 5,6 мг, 46%; MS (ESI) 445,9 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,15-7,10 (м, 3Н), 7,02-6,97 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 5,53 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 4,97 (дд, J=9, 9, 8,9 Гц, 1Н), 3,60 (д, J=9,9 Гц, 1Н).
Пример 55. rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (соед. № 55F)
Синтез rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола (соед. № 55F).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (1, 320 мг, 0,619 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при 0°С добавляли литий-алюминийгидрид (LAH) (27 мг, 0,71 ммоль), и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры. Еще через 1,5 ч добавляли еще 13 мг LAH (0,34 ммоль) и перемешивание при комнатной температуре продолжали. Еще через 30 мин добавляли еще 13 мг LAH (0,34 ммоль). Через 3 ч (общее время реакции) аккуратно добавляли воду и солевой раствор, смесь разбавляли этилацетатом. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом трижды. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, затем высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, метанол/дихлорметан, продукт элюировали 5%-м метанолом). Выход: 165 мг, приблизительная чистота 90%, приблизительно 49%-й выход; Приблизительно 25 мг этого материала повторно очищали ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода+0,1% трифторуксусной кислоты) с получением rac(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-цикло- 132 037370 пента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола (соед. № 55F) в форме пушистого твердого вещества белого цвета. MS (ESI) m/z 487,9 [М+1]+;
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,17 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 2Н),
7,14-6,97 (м, 7Н), 4,50 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 3,88 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,55 (дд, J=10,6, 9,1 Гц, 1Н), 3,43 (дд,
J=10,6, 3,1 Гц, 1Н), 3,21-3,09 (м, 1Н).
Пример 56. rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-7-(гидроксиметил)-6-фенил-6,7,8,8атеΊрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензониΊрил (соед. № 56F) пн ОН
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-7-(гидроксиметил)-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 56F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (1, 24,7 мг, 0,0505 ммоль) растворяли в Х,Х-диметилформамиде (0,50 мл) и воде (0,05 мл). Добавляли цианид цинка (19 мг, 0,16 ммоль) и цинк (1,8 мг, 0,028 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин, добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2,7 мг, 0,0049 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2,8 мг, 0,0030 ммоль), смесь инкубировали при 100°С в течение 30 мин. Затем смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (силикагель, метанол/дихлорметан, продукт, элюированный в 5%-м метаноле) и затем ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода+0,1% трифторуксусной кислоты) дала rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-7(гидроксиметил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 56F). Выход: 15,5 мг, 71%; MS (ESI) m/z 435,3 [М+1]+;
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,14-6,96 (м, 5Н), 4,52 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 3,94 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,57 (дд, J=10,7, 9,6 Гц, 1Н), 3,45 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,26-3,14 (м, 1Н).
Пример 57. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-метил-6-фенил-5а,6,7,8-теΊрагидро8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (соед. № 57F) он
fir
Нг 2 Нг
Синтез rac-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атеΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)метил метансульфоната (2).
В высушенном пламенем пузырьке rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (1, 60 мг, 0,12 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). Добавляли триэтиламин (0,13 мл, 1,3 ммоль) и смесь охлаждали до -78°С. Добавляли метансульфонил хлорид (10,5 мкл, 15,5 мг, 0,135 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до 0°С. Добавляли еще 4 мкл (6 мг, 0,05 ммоль) метансульфонил хлорида и смесь перемешивали в течение еще 5 мин (превращение было проверено TLC). Затем реакционную смесь гасили водой и разбавляли дихлорметаном. Фазы разделяли и органическую фазу экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт 2 использовали без дополнительной очистки. MS (ESI) m/z 566,0 [M+1]+.
- 133 037370
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-метил-6-фенил-5 а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола (соед. № 57F).
В высушенной пламенем колбе rac-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)метил метансульфонат (2, приблизительно 69 мг, 0,12 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,2 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли литий-алюминийгидрид (LAH) (5,1 мг, 0,13 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С. Через 20 мин добавляли еще 6,5 мг LAH (0,17 ммоль) и смесь нагревали до комнатной температуры. Еще через 1 ч 25 мин добавляли еще 6 мг LAH (0,16 ммоль). Через 2,5 ч (общее время реакции) смесь охлаждали до 0°С и аккуратно добавляли воду. Смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Затем фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали повторной хроматографией на колонке (силикагель, метанол/дихлорметан, продукт, элюированный в 4%-м метаноле, затем этилацетат/гексан, продукт, элюированный в 50%-м этилацетате). Полученный продукт повторно очищали ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода+0,1% трифторуксусной кислоты) с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-метил-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин8,8а-диола (соед. № 57F) в форме пушистого твердого вещества белого цвета. Выход: 6,5 мг, 11%, 2 стадии; MS (ESI) m/z 472,1 [М+1]+;
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,17 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,227,19 (м, 4Н), 7,04-7,01 (м, 3Н), 4,27 (д, J=4 Гц, 1Н), 3,80 (д, J=14 Гц, 1Н), 3,13-3,07 (м, 1Н), 0,96 (д, J=7 Гц, 3Н).
Пример 58. rac-Метил-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-фтор-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (соед. № 58F)
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5 ] фуро [3,2-b] пиридин-7-карбоксилата (2).
К оксалил хлориду (2M В дихлорметане, 0,86 мл, 1,7 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при -78°С добавляли диметилсульфоксид (0,14 мл, 0,15 г, 2,0 ммоль), смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атеΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (1, 726 мг, 1,40 ммоль) в 8 мл дихлорметана, смесь перемешивали при течение 30 мин. Затем добавляли триэтиламин (1,1 мл, 0,80 г, 7,9 ммоль) и смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1,5 ч. Добавляли воду и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном трижды и объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали хроматографией на колонке (силикагель, от 0 до 100% этилацетат/гексан, затем от 0 до 10% метанол/дихлорметан). Выход: 217 мг, 38%; MS (ESI) m/z 514,1 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-фтор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8, 8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (3).
Исходный rac-метил (5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (2, 88 мг, 0,17 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,2 мл) и охлаждали до -78°С. трет-Бутоксид калия (25 мг, 0,22 ммоль) в 0,2 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям и смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем при 0°С в течение 5 мин, затем снова охлаждали до -78°С. Добавляли N-фторбензолсульфонимид (70 мг, 0,22 ммоль) в 0,3 мл тетрагидрофурана и смесь медленно нагревали до 0°С в течение 2 ч и перемешивали при этой температуре в течение еще 1 ч. Добавляли еще 12 мг N-фторбензолсульфонимида (0,038 ммоль) в 0,05 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивали в течение еще нескольких минут, пока
- 134 037370 реакция не была завершена. Затем добавляли 2 мл водного раствора хлорида аммония и смесь разбавляли дихлорметаном. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Сырой материал содержал желаемый продукт (MS (ESI) m/z 532,1 [М+1]+) и его непосредственно использовали на следующей стадии.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,8S,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7-фтор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а, 7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (соед. № 52).
Сырой исходный rac-метил-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-фтор-8а-гидрокси-8-оксо-6фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (3, сырой продукт с предыдущей стадии) растворяли в ацетонитриле (1,7 мл) и уксусной кислоте (1,7 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (362 мг, 1,71 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин полное превращение наблюдали с помощью LCMS. Аккуратно добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексан, продукт, элюированный в 55%-м этилацетате) дала 59 мг материала, который повторно очищали ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода+0,1% трифторуксусной кислоты) с получением rac-метил-(5aR,6S,8S,8aS)-5а-(4бромфенил)-3-хлор-7-фтор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2Ь]пиридин-7-карбоксилата (соед. № 58F) в форме пушистого твердого вещества белого цвета. Выход: 39,5 мг, 43%, две стадии; MS (ESI) m/z 534,2 [М+1]+;
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,23 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,21-7,14 (м, 5 Н), 5,33 (д, J=29 Гц, 1Н), 4,48 (д, J=22 Гц, 1Н), 3,30 (с, 3Н).
Пример 59. rac-Метил-(5aR,6S,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7-фтор-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (соед. № 59F)
CN
Синтез rac-метил-(5aR,6S,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7-фтор-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (соед. № 59F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-метил-(5aR,6S,8S,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7-фтор8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (1, 56 мг, 0,10 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и воде (0,15 мл). Добавляли цианид цинка (40 мг, 0,34 ммоль) и цинк (2,7 мг, 0,042 ммоль) и смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин, добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (11,6 мг, 0,0209 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (9,6 мг, 0,010 ммоль), смесь инкубировали при 100°С в течение 30 мин. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном еще раз. Затем объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексан, продукт, элюированный в 6%-м этилацетате) дала rac-метил-(5aR,6S,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7-фтор8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (соед. № 59F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 36,5 мг, 72%; MS (ESI) m/z 481,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, 8,6 Гц, 2Н, АВ-система), 7,56 (д, J=8,6 Гц, 2Н, АВ-система), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1н), 7,19-7,12 (м, 5Н), 7,03 (с, 1Н), 5,96 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 5,36 (дд, J=28,6, 7,4 Гц, 1Н), 4,52 (д, J=22,8 Гц, 1Н), 3,31 (с, 3Н).
Пример 60. rac-(2aS,3S,3aR,8ЬS,8cR)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-3-фенил-2a,3,3a,8c-тетрагидрооксето [3,2:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8Ь(2Н)-ол (соед. № 60F)
- 135 037370
Синтез rac-((5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)метил метансульфоната (2).
В высушенном пламенем пузырьке rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-теΊрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (1, 64 мг, 0,13 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). Добавляли триэтиламин (0,14 мл, 0,14 г, 1,3 ммоль) и смесь охлаждали до -78°С. Добавляли метансульфонил хлорид (11,5 мкл, 17,0 мг, 0,149 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение еще 30 мин. Затем реакционную смесь гасили водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт непосредственно использовали на следующей стадии. MS (ESI) m/z 566,2 [M+1]+.
Синтез rac-(2aS,3S,3aR,8ЬS,8cR)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-3-фенил-2а,3,3a,8c-тетрагидрооксето [3,2:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8Ь(2Н)-ола (соед. № 60F).
В высушенном пламенем пузырьке rac-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8адигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8a-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)метил метансульфонат (2, сырой продукт с предыдущей стадии, приблизительно 74 мг, 0,13 ммоль) растворяли в метаноле (2,6 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли метанолят натрия (25% в метаноле, 0,30 мл, 1,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 мин смесь нагревали до 50°С. Еще через 20 мин смесь нагревали до 75°С. Еще через 30 мин полное превращение наблюдали с помощью LCMS. Смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексан, продукт, элюированный в 45%-м этилацетате) дала rac-(2aS,3S,3aR,8ЬS,8cR)-3а-(4бромфенил)-6-хлор-3-фенил-2a,3,3а,8с-теΊрагидрооксето[3,2:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8Ь(2Н)-ол (соед. № 60F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 30,9 мг, 50%, две стадии; MS (ESI) m/z 470,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,15-7,07 (м, 3Н), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,00-6,96 (м, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 5,55 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 4,75 (дд, J=5,8, 5,8 Гц, 1Н), 4,13 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 3,95 (дд, J=5,8, 2,9 Гц, 1Н), 3,79-3,72 (м, 1Н).
Пример 61. rac-(2aS,3S,3aR,8ЬS,8cR)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-3-фенил-2а,3,3а,8с-тетрагидрооксето [3,2:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8Ь(2H)-ол (соед. № 61F)
- 136 037370
Синтез rac-4-((2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-6-хлор-8b-гидрокси-3-фенил-2а,3,8b,8c-тетрагидрооксето[3,2:
4',5']циклопента [1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-3а(2Н)-ил)бензонитрила (соед. № 61F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-3-фенил2а,3,3а,8с-тетрагидрооксето[3,2:4',5']циклопента[Г,2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8Ь(2Н)-ол (1, 21,8 мг, 0,046 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,7 мл) и воде (0,07 мл). Добавляли цианид цинка (18,2 мг, 0,155 ммоль) и цинк (1,2 мг, 0,018 ммоль) и смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин, добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (5,1 мг, 0,0092 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4,2 мг, 0,0 046 ммоль), смесь инкубировали при 100°С в течение 30 мин. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном еще раз. Затем объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (силикагель, гексан/этилацетат, продукт, элюированный в 55%-м этилацетате), дала rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3а-(4-бромфенил)- 6-хлор-3фенил-2a,3,3а,8с-тетрагидрооксето[3,2:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8b(2H)-ол (соед. № 61F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 7,8 мг, 40%; MS (ESI) m/z 417,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,14-7,08 (м, 3Н), 7,00-6,96 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 5,58 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,76 (дд, J=5,8, 5,8 Гц, 1Н), 4,19 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 3,95 (дд, J=5,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,84-3,78 (м, 1Н).
Пример 62. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(метоксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диол (соед. № 62F)
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(метоксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (соед. № 62F).
В высушенном пламенем пузырьке сырой продукт rac-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-ил)-метил метансульфонат (1, приблизительно 266 мг, 0,469 ммоль) растворяли в метаноле (9,4 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли натрий метанолят (25% в метаноле, 1,1 мл, 4,8 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 мин смесь нагревали до 50°С. Еще через 15 мин смесь нагревали до 75°С. Еще через 25 мин полное превращение наблюдали с помощью LCMS. Смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексан) с последующей повторной препаративной TLC (силикагель, этилацетат/гексан=2/1, затем дихлорметан/метанол=9/1) дала rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(метоксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциkлопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диол (соед. № 62F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 7,1 мг, 3%); MS (ESI) m/z 502,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,17 (д, 2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,13-7,08 (м, 4Н), 7,06-6,99 (м, 3Н), 6,02 (с, 1Н), 5,30 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=5,6 Гц, 4,3 Гц, 1Н), 3,88 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,52 (дд, J=9,2, 9,2 Гц, 1Н), 3,30-3,18 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н).
Пример 63. rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-3-фенил-1а, 2,3,3а-тетрагидро-оксирено [2,3:1',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-b]пиридин (соед. № 63F)
- 137 037370
Синтез rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5a,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента [4,5] фуро [3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола (2).
Исходный материал rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8атетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-он (1, 200 мг, 0,438 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2,2 мл) и уксусной кислоте (2,2 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (928 мг, 4,38 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин аккуратно добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном три раза. Объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексан, продукт, элюированный в 50%-м этилацетате) дала rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)3-хлор-6-фенил-5a,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диол (2) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 201 мг, 100%; MS (ESI) m/z 458,3 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-ил метансульфоната (3).
В высушенной пламенем колбе rac-(5αR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диол (2, 20 мг, 0,044 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,5 мл). Добавляли триэтиламин (0,05 мл, 0,5 ммоль) и смесь охлаждали до -78°С. Добавляли метансульфонил хлорид (4,8 мкл, 7,1 мг, 0,062 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до 0°С. Добавляли еще 5 мкл (7 мг, 0,06 ммоль) метансульфонил хлорида, затем еще 2 мкл (3 мг, 0,03 ммоль) метансульфонил хлорида. Через 1:10 (общее время реакции) реакционную смесь гасили водой и разбавляли дихлорметаном. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексан, продукт, элюированный в 50%-м этилацетате) с получением rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-ил метансульфоната (3).
Выход: 17,7 мг, 76%, твердое вещество белого цвета.
Синтез rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-3-фенил-1a,2,3,3а-тетрагидрооксирено[2,3: 1',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-b]пиридина (соед. № 63F).
В высушенном пламенем пузырьке rac-(5αR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6фенил-5а,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-ил метансульфонат (3, 17,7 мг, 0,033 ммоль) растворяли в толуоле (0,5 мл). Добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (25,0 мкл, 25,5 мг, 0,168 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 45 мин, затем нагревали до 65°С. Еще через 45 мин смесь нагревали до 80°С. Еще через 45 мин добавляли еще 25 мкл (25,5 мг, 0,168 ммоль) 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и перемешивание при 80°С продолжали в течение еще 15 мин. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали дихлорметаном трижды и объединенные органические фазы высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексан, продукт, элюированный в 30%-м этилацетате) и последующая препаративная TLC (силикагель, этилацетат/гексан=1/1) дала rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-3-фенил1а,2,3,3а-тетрагидрооксирено[2,3:Γ,5']циклопента[Γ,2':4,5]фуро[3,2-b]пиридин (соед. № 63F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 4,0 мг, 28%; MS (ESI) m/z 440,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 8,17 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,187,08 (м, 5Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 4,60 (дд, J=12,1, 9,3 Гц, 1Н), 4,27 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 2,72 (ддд, J=14,8, 9,3, 3,7 Гц, 1Н), 2,57 (дд, J=14,8, 12,1 Гц, 1Н).
Пример 64. (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7а-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 64F)
- 138 037370
Синтез 3-хлор-5-(4-метоксибензил)окси)изоникотинонитрила (2).
К раствору 3,5-дихлоризоникотинонитрила (1, 15,00 г, 87,20 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) при 0°С добавляли 60%-й гидрид натрия (6,90 г, 174,40 ммоль) с последующим добавлением (4метоксифенил)метанола (13,20 г, 95,70 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения смесь гасили ледяной водой (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 3-хлор-5-(4метоксибензил)окси)изоникотинонитрил (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 18,0 г, 75%; MS (ESI) m/z 215,16 [M+1]+.
Синтез 3-метокси-5-(4-метоксибензил)окси)изоникотинонитрила (3).
К раствору 3-хлор-5-(4-метоксибензил)окси)изоникотинонитрила (2, 14,00 г, 51,10 ммоль) в метаноле (160 мл) добавляли метоксид натрия (25% в метаноле, 20 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 2 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь гасили ледяной водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 50%-го этилацетата в гексанах в качестве элюентов. Желаемые фракции концентрировали, получая 3-метокси-5-(4-метоксибензил)окси)изоникотинонитрил (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 6,3 г, 45%; MS (ESI) m/z 211,23 [m+1]+.
Синтез 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)этан-1-она (4).
К раствору 3-метокси-5-(4-метоксибензил)окси)изоникотинонитрила (3, 6,30 г, 23,30 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (250 мл) при 0°С метилмагнийбромид (69,90 мл, 209,73 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 12 ч. После завершения реакционную массу гасили 6М соляной кислоты до рН ~3 и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), водой (50 мл) и подщелачивали NaHCO3 до рН ~10. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 60%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин4-ил)этан-1-она (4) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 2,0 г, 51,2%; MS (ESI) m/z 168,17 [M+1]+.
Синтез (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (6).
К раствору 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)этан-1-она (4, 2,00 г, 11,90 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли гидроксид натрия (1,40 г, 35,90 ммоль) с последующим добавлением 4-бромбензальдегида (5, 2,19 г, 11,90 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали 5%-м метанолом в дихлорметане (100 мл). Органический слой высушивали над безвод- 139 037370 ным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с пентаном, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-гидрокси-5метоксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (6) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 3,2 г, 76,0%;
MS (ESI) m/z 334,14 [M+1]+.
Синтез (2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-она (7).
К раствору (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (6, 4,60 г, 13,80 ммоль) в этаноле (70 мл) и дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли 10%-й водный раствор гидроксида натрия (39 мл, 96,60 ммоль) с последующим добавлением 30%-го водного раствора пероксида водорода (9,80 мл, 96,60 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорида водорода. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с этанолом, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением (2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[2,3c]пиридин-4-она (7) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 1,4 г, 29,2%; MS (ESI) m/z 348,07 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(2R,4R,5R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-с]пиридин-4-карбоксилата (9).
Раствор (2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[2,3-c]пиридин-4-она (7, 1,40 г, 4,04 ммоль) и метилциннамата (8, 6,53 г, 10,40 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 18 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(2R,4R,5R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-6метокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-c]пиридин-4-карбоксилата (9) в форме твердого вещества темно-коричневого цвета. Выход: 1,80 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (10).
Сырое соединение rac-метил-(2R,4R,5R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-c]пиридин-4-карбоксилат (9, 1,80 г) суспендировали в метаноле (25 мл) и обрабатывали 25%-м метоксидом натрия в метаноле (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (10) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 1,4 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (11).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (3,40 г, 16,50 ммоль), rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7а-(4бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3c]пиридин-6-карбоксилата (10, 1,40 г, 2,75 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли уксусную кислоту (1,65 г, 27,50 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 50%-го этилацетата в гексанах в качестве элюентов. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bS,5R,6R,7S, 7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5] фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (11) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 0,70 г, 50,0%; MS (ESI) m/z 512,2 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (12).
К раствору rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b, 6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (11, 0,70 г, 1,30 ммоль) в метаноле и воде (3:1, 20 мл) добавляли гидроксид лития (0,32 г, 13,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М соляной кислотой до рН ~2-3. Осадок фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7aтетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (12) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,53 г, 77,3%; MS (ESl) m/z 498,08 [M+1]+.
- 140 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (13).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (12, 0,53 г, 1,00 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,49 г, 3,10 ммоль), гидроксибензотриазол (0,48 г, 3,10 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,82 г, 6,30 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,43 г, 5,20 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 28 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 6070% этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (13) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,38 г, 68%; MS (ESI) m/z 525,24 [M+1]+.
Синтез (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 64F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (13, 0,38 г, 0,73 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) цианид цинка (0,51 г, 4,40 ммоль) и цинковую пыль (0,005 г, 0,08 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (8 мг, 0,0014 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (19 мг, 0,021 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и нагревали смесь при 140°С в течение 16 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3c]пиридин-6-карбоксамид (rac-соед. № 64F) в форме твердого вещества белого цвета. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6±250) мм]. Выход: 0,169 г, 49% (рацемическая смесь).
Пик 1 (31 мг), [a]D +89,6° (с 0,1, CHCl3), Rt=7,796 мин, э.и. >99%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,12 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,02 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 6,94 (м, 3Н), 5,8 (с, 1Н), 5,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,49 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 4,25 (дд, J=13,4, 5,1 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,29 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н); MS (ESI) m/z 472,43 [М+1]+; Чистота: 99,32%.
Пик 2 (соед. № 64F, 26 мг), [ab -89,5° (с 0,1, CHCl3), R=10,192 мин, э.и. >99%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,12 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,02 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 6,94 (м, 3Н), 5,8 (с, 1Н), 5,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,49 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 4,25 (дд, J=13,4, 5,1 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,29 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н); MS (ESI) m/z 472,43 [М+1]+; Чистота: 99,04%.
Пример 65. rаc-4-((4bS,5R,6S,7S,7аR)-6-(аминометил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 65F)
CN
- 141 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (2).
К суспензии rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 2,50 г, 5,02 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1,92 г, 10,03 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,36 г, 10,03 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,95 г, 15,05 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем добавляли хлорид аммония (322 мг, 6,02 ммоль) и смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (60 мл ± 2). Органический слой высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=от 20:1 до 10:1) с получением rac-(4bS,5R, 6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (2) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 2,00 г, 80%; MS (ESI) m/z 497,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,07 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07-6,99 (м, 8Н), 5,69 (с, 1Н), 5,17 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 4,60 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 4,30 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,91-3,90 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н).
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (3).
К суспензии rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (2, 2,00 г, 4,02 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (10М, 4,02 мл) при 0°С, смесь нагревали до 60°С в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который растирали в смеси гексан/дихлорметан (10/1, 20 мл), твердое вещество фильтровали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-4Ь,5-диола (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,20 г, 62%; MS (ESI) m/z 483,1 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(аминометил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7 а-ил)бензонитрила (соед. № 65F).
Смесь rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (3, 500 мг, 1,03 ммоль), порошка цинка (67 мг, 1,03 ммоль), цианида цинка (1,21 г, 10,34 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (95 мг, 103,4 мкмоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (57 мг, 103,4 мкмоль) в диметил сульфоксиде (4 мл) перемешивали при 130°С в атмосфере азота при микроволновом облучении (150 Psi, 40 Вт) в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол=от 20:1 до 10:1) с получением продукта, который далее очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini 150x25 мм х10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) - ацетонитрил]; В %: 40%-70%, 10 мин) с получением rac-4-((4bS,5R, 6S,7S,7aR)-6-(аминометил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 65F) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 22 мг, 5%; MS (ESI) m/z 430,1 [М+1]+; ВЭЖХ: 99,89%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 7,01-6,99 (м, 3Н), 5,68 (с, 1Н), 4,59 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,77 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,06-2,90 (м, 1Н), 2,67-2,60 (м, 2Н).
Пример 66. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(диметиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 66F)
- 142 037370
66F CN
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (1, 500 мг, 0,95 ммоль), растворенного в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид (10М, 0,95 мл) при 0°С, смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, затем смесь нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 2 ч. TLC (дихлорметан/метанол=10:1) показала, что не осталось никакого исходного материала. Реакционную смесь гасили уксусной кислотой (2 мл) при 0°С и смесь нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 1 ч, LCMS показала, что был обнаружен желаемый продукт. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водой (30 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл ± 3). Водную фазу доводили до рН 7-8 насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл ± 5). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением продукта rac(4bS,5R,6S,7S,7αR)-7a-(4-бромфенил)-6-(диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 400 мг, 79%; MS (ESI) m/z 510,8 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(диметиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7αН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 66F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 150 мг, 0,29 ммоль), растворенного в диметил сульфоксиде (3 мл), при 25°С добавляли цинк (19 мг, 0,29 ммоль), цианид цинка (344 мг, 2,93 ммоль) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 15 мин, добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен (16 мг, 0,29 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (17 мг, 0,029 ммоль), смесь перемешивали в микроволновой печи (100 Вт, 140°С, 150 Psi) в течение 2 ч. LCMS показала желаемый продукт. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на колонке (дихлорметан/метанол=10:1), получая rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6(диметиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5] фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 120 мг, 89%. Энантиомеры разделяли на колонке SFC: AD (250 мм ± 30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1% гидроксида аммония/изопропанол]; В %: 40% - 40%, 4 мин:90 мин).
Пик 1 (соед. № 66F, 17 мг), [a]D +2,988° (с 0,08, CHCl3),[a]D +20,078° (с 0,5, метанол); Rt=3,155 мин, э.и. >98%; MS (ESI) m/z 458,2 [М+1]+; ВЭЖХ: 98,46%;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,03 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-6,99 (м, 5Н), 4,75 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,83 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,26-3,24 (м, 1Н), 2,86-2,80 (м, 1Н), 2,38 (с, 6Н), 2,26-2,23 (м, 1Н).
Пик 2 (21 мг); [a]D -7,394° (с 0,08, CHCl3), [a]D -11,907° (с 0,5, метанол); Rt=3,607 мин, э.и. >98%; MS (ESI) m/z 458,2 [М+1]+; ВЭЖХ: 97,65%;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,03 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2Н),
- 143 037370
7,09-6,99 (м, 5Н), 4,75 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,83 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,28-3,24 (м, 1Н), 2,86-2,80 (м,
1Н), 2,47 (с, 6Н), 2,25-2,21 (м, 1Н).
Пример 67. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пиперазин-1-илметил)4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 67F)
Синтез rac-трет-бутил-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,50 г, 3,01 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (1,20 г, 6,02 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (813 мг, 6,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,60 г, 12,04 ммоль, 2,1 мл), смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли трет-бутилпиперазин-1карбоксилат (617 мг, 3,31 ммоль), смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. LCMS показала, что был обнаружен желаемый продукт. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали водой (100 мл ± 3). Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на колонке (дихлорметан/метанол=20:1), получая продукт rac-трет-бутил-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 1,00 г, 47%; MS (ESI) m/z 668,1 [M+1]+.
Синтез rac-трет-бутил-4-(((4bS,5R, 6S,7S,7 aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5 -дигидрокси-4-метокси-7 фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6--ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (4).
К раствору rac-трет-бутил-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (3, 1,00 г, 1,50 ммоль), растворенного в тетрагидрофуране (10 мл), при 0°С добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид (10М, 1,50 мл), смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, затем смесь нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 2 ч. LCMS показала, что не осталось исходного материала. Реакционную смесь гасили уксусной кислотой (3 мл) при 0°С и смесь нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, промывали смесью петролейный эфир/этилацетат=2:1 (20 мл) и фильтровали. Осадок после фильтрации разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл ± 2). Водную фазу доводили до рН 7-8 насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл ± 3). Объединенную органическую фазу высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали
- 144 037370 на колонке (дихлорметан/метанол=20:1), получая продукт rac-трет-бутил-4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 500 мг,
49%; MS (ESI) m/z 654,4 [M+1]+.
Синтез трет-бутил-4-(((4bS,5R, 6S,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-1'-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (5).
К раствору rac-трет-бутил-4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (4, 250 мг, 0,38 ммоль), растворенного в диметилсульфоксиде (3 мл), при 25°С добавляли цинк (25 мг, 0,38 ммоль), цианид цинка (180 мг, 1,53 ммоль) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 15 мин, добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (21 мг, 0,038 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (22 мг, 38,31 мкмоль), смесь перемешивали в микроволновой печи (100 Вт, 140°С, 150 Psi) в течение 2 ч. LCMS показала, что был обнаружен желаемый продукт. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на колонке (дихлорметан/метанол=50:1), получая rac-трет-бутил-4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метил) пиперазин-1-карбоксилат в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 7 5 мг, сырой продукт. Энантиомеры разделяли на колонке SFC: OD (250 мм ± 30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1% NH3H2O, метанол]; В %: 25% - 25%, 4,3 мин; 200 мин).
Пик 1 (5,16 мг), MS (ESI) m/z 599,3 [М+1]+;
пик 2 (19 мг); MS (ESI) m/z 599,3 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пиnеразин-1-илметил)4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 67F).
К раствору трет-бутил-4-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метил)пиnеразин-1-карбоксилата (5, 65 мг, 0,11 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при 25°С добавляли трифторуксусную кислоту (112 мг, 0,65 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. LCMS показала желаемый продукт. Реакционную смесь доводили до рН 7-8 насыщенным бикарбонатом натрия. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18 21,2 мм ± 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) - ацетонитрил]; В %: 23% - 53%, 12 мин) с получением продукта 4-((4bS,5R, 6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пиперазин-1-илметил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 67F). Выход: 20 мг, 36%. [a]D -5,430° (с 0,08, CHCl3); Rt=3,515 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 499,2 [М+1]+; ВЭЖХ: 97,40%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,07-7,06 (м, 2Н), 7,02-6,88 (м, 3Н), 5,74 (ушир., 1Н), 5,15 (ушир., 1Н), 4,50 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,80 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,35-3,27 (м, 1Н), 2,72-2,70 (м, 4Н), 2,70-2,68 (м, 2Н), 2,26-2,23 (м, 2Н), 2,06 (дд, J=12,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н).
Пример 68. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(4-метилпиnерaзин-l-ил)метил)7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 68F)
- 145 037370
Синтез rαc-((4bS,5R,6R,7S,7αR)-7α-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил) (4-метилпиперазин-1-ил)метанона (3).
К раствору rαc-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 2,50 г, 5,02 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1,92 г, 10,03 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,36 г, 10,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,95 г, 15,05 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем добавляли 1-метилпиперазин (2, 553 мг, 5,52 ммоль, 0,61 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 11,5 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл ± 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (дихлорметан/метанол=от 20:1 до 10:1) с получением rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-теmрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3c]пиридин-6-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 2,60 г, 89%; MS (ESI) m/z 580,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,10 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,11-7,01 (м, 4Н), 6,99-6,89 (м, 3Н), 5,72 (с, 1Н), 5,17 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,68 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,21 (дд, J=13,6 Гц, 5,2 Гц, 1Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,72-3,62 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 1Н), 3,32-3,24 (м, 1Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,44-2,31 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,16-2,06 (м, 1Н).
Синтез rαc-(4bS,5R,6S,7S,7αR)-7α-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (4).
К раствору rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (3, 2,60 г, 4,48 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С добавляли комплекс боран-диметилсульфид (10М, 4,48 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем смесь нагревали до 70°С и перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь гасили уксусной кислотой (9 мл) и затем перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и добавляли воду (20 мл). Смесь промывали метил-третбутиловым эфиром (30 мл ± 3). Водный слой подщелачивали до рН 8 насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагировали этилацетатом (50 мл ± 3). Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(4метилпиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 2,00 г, 79%; MS (ESI) m/z 566,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,14-7,06 (м, 4Н), 7,03-6,97 (м, 3Н), 6,53 (с, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,48 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,74 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,193,15 (м, 1Н), 2,62-2,55 (м, 2Н), 2,46-2,26 (м, 6Н), 2,19 (с, 3Н), 2,08-2,04 (м, 1Н).
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 68F).
Раствор rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (4, 500 мг, 0,88 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (49 мг, 0,088 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (81 мг, 0,088 ммоль), порошка цинка (58 мг, 0,88 ммоль), цианида цинка (518 мг, 4,41 ммоль) в диметилсульфоксиде (6 мл) перемешивали в атмосфере азота в микроволновой печи (150 Psi, 40 Вт) при 130°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат очищали хроматографией на колонке (дихлорметан/метанол=от 100:1 до 10:1) с получением продукта, который затем очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18 250x50 мм х 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) - ацетонитрил]; В %: 23%-48%, 30 мин, 87% мин) с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 68F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 142 мг, 31%; MS (ESI) m/z 513,2 [M+1]+; % ВЭЖХ: 100;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 7,04-6,96 (м, 3Н), 5,73 (с, 1Н), 5,10 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,80 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,24-3,21 (м, 1Н), 2,65-2,55 (м, 2Н), 2,48-2,21 (м, 6Н), 2,18 (с, 3Н), 2,10-2,05 (м, 1Н).
Пример 69. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(метиламино)метил)-7-фенил4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 69F)
- 146 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 2,00 г, 4,01 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (1,54 г, 8,03 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,08 г, 8,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,07 г, 16,05 ммоль, 2,8 мл), смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли гексаметилентетрамин (453,66 мг, 4,82 ммоль, 33% в метаноле) и смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. LCMS показала, что был обнаружен желаемый продукт. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водой (60 мл ± 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (дихлорметан/метанол=20:1), получая продукт rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2, 3-с]пиридин-6-карбоксамид (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,86 г, 72%-й выход; MS (ESI) m/z 511,0 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(метиламино)метил)-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3, 1,86 г, 3,64 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид (10М, 3,64 мл) и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Затем смесь нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 2 ч. TLC (дихлорметан/метанол=10:1) показала, что не осталось исходного материала. Реакционную смесь гасили уксусной кислотой (5 мл) при 0°С и смесь нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и промывали смесью петролейный эфир/этилацетат=2:1 (30 мл) и фильтровали. Осадок после фильтрации разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл ± 2). Водную фазу доводили до рН 7-8 насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл ± 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением продукта rac(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(метиламино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,45 г, 69%; MS (ESI) m/z 497,0 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,13-7,08 (м, 4Н), 7,03-7,01 (м, 3Н), 5,68 (с, 1Н), 4,59 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,72 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,23-3,17 (м, 3Н), 2,81-2,78 (м, 1Н), 2,57-2,53 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н).
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(метиламино)метил)-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7αH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 69F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(метиламино)метил)-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4, 300 мг, 0,60 ммоль) в диметил сульфоксиде (3 мл) при 25°С добавляли цианид цинка (283 мг, 2,41 ммоль), цинк (79 мг, 1,21 ммоль), и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 15 мин, добавляли 1,1'
- 147 037370 бис(дифенилфосфино)ферроцен (67 мг, 0,12 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (110 мг, 0,12 ммоль), смесь перемешивали в микроволновой печи (100 Вт, 140°С, 150 Psi) в течение 2 ч. LCMS показала желаемый продукт. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (дихлорметан/метанол=10:1), проверяя LCMS. Затем сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Phenomenex Gemini C18 250x50 мм х 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) - ацетонитрил]; В %: 37% -62%, 30 мин, 69% мин) с получением продукта rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(метиламино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 69F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 99 мг, 37%; MS (ESI) m/z 444,2 [М+1]+; ВЭЖХ: 99,81%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,01-6,99 (м, 3Н), 5,73 (с, 1Н), 4,56 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,82 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,20-3,14 (м, 1Н), 2,69-2,66 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 70. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(этиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)циклогекса-1,3-диен-1-карбонитрил (соед. № 70F)
ON
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-этил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 2,00 г, 4,01 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1,54 г, 8,02 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,08 г, 8,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,07 г, 16,04 ммоль, 2,8 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли этанамин (217 мг, 4,81 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. LCMS показала, что был обнаружен желаемый продукт. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл) и промывали водой (100 мл ± 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (дихлорметан/метанол=20:1), получая продукт rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)7a-(4-бромфенил)-N-этил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5] фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамид (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,7 г, 78%; MS (ESI) m/z 525,0 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(этиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-этил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3, 1,70 г, 3,24 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид (10М, 3,24 мл) и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Затем смесь нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 2 ч. TLC (дихлорметан/метанол=10:1) показала, что не осталось исходного материала. Реакционную смесь гасили уксусной кислотой (5 мл) при 0°С и смесь нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, промывали смесью петролейный эфир/этилацетат=2:1 (30 мл) и фильтровали. Осадок после фильтрации разбавляли водой (30 мл) и экст
- 148 037370 рагировали этилацетатом (10 мл ± 2). Водный слой доводили до рН 7-8 насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагировали этилацетатом (20 мл ± 3). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением продукта rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)7a-(4-бромфенил)-6-(этиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-теΊрагидро-4bHциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 1,20 г, 69%; MS (ESI) m/z 511,0 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(этиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)циклогекса-1,3-диен-1-карбониΊрила (соед. № 70F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(этиламино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-теΊрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4, 500 мг, 0,98 ммоль) в диметил сульфоксиде (2 мл) добавляли цианид цинка (459 мг, 3,91 ммоль), цинк (64 мг, 0,98 ммоль) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 15 мин, добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (54 мг, 0,098 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладии (56 мг, 0,098 ммоль), смесь перемешивали в микроволновой печи (100 Вт, 140°С, 150 Psi) в течение 2 ч. LCMS показала, что был обнаружен желаемый продукт. Реакционную смесь была фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке (дихлорметан/метанол=10:1) с получением сырого продукта, который затем очищали препаративной ВЭЖХ (Phenomenex Gemini C18 250±50 мм ± 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) - ацетонитрил]; В %: 37% - 62%, 30 мин, 69%мин) с получением продукта rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(этиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)циклогекса-1,3-диен-1-карбониΊрил (соед. № 70F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 174 мг, 38%; MS (ESI) m/z 458,2 [М+1]+; ВЭЖХ: 97,93%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,10-7,05 (м, 2Н), 7,01-6,88 (м, 3Н), 5,68 (с, 1Н), 4,55 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,83 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,17-3,13 (м, 1Н), 2,55-2,53 (м, 1Н), 2,51-2,50 (м, 1Н), 2,49-2,46 (м, 1Н), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 71. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(азетидин-1-илметил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензониΊрил (соед. № 71F)
Синтез rac-азетидин-1-ил-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метанона (3).
Смесь rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атеΊрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 3,00 г, 6,02 ммоль), 1гидроксибензотриазола (3,25 г, 24,1 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорида (2,31 г, 12,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,56 г, 12,0 ммоль, 2,1 мл) в дихлорметане (40 мл) перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 30 мин. Затем добавляли азетидин (844 мг, 9,03 ммоль, гидрохлоридная соль), смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (40 мл), экстрагировали дихлорметаном (40 мл ± 3). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл ± 2), солевым раствором (40 мл), упаривали в вакууме для получения сырого продукта. Хроматография на колонке (метанол/дихлорметан от 0 до 5%) дала rac-азетидин-1-ил-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-теΊрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-6-ил)метанон (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 2,50 г, 7 6%; MS (ESI+) m/z 537,0 [М+1]+;
- 149 037370
Ή ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) δ 8,09 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,08-7,03 (м, 4Н),
6,94-6,91 (м, 3Н), 5,70 (с, 2Н), 5,15 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,66 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,54-4,50 (м, 1Н), 4,39-4,35 (м,
2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,88-3,80 (м, 3Н), 2,33-2,19 (м, 2Н).
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(азетидин-1-илметил)-7a- (4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,
7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4).
К смеси rac-азетидин-1-ил-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метанона (3, 1,50 г, 2,79 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям при 0°С в течение 15 мин добавляли комплекс боранметилсульфид (10М, 2,8 мл), смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Желаемый продукт может быть обнаружен TLC, и никакого исходного материала не оставалось. Смесь охлаждали до 0°С, гасили по каплям уксусной кислотой (6 мл) и перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч и при 60°С в течение 1 ч. Конечный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт растворяли в воде (40 мл), экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (40 мл ± 2). Водную фазу доводили до рН 8 бикарбонатом натрия (твердым), экстрагировали этилацетатом (40 мл ± 3). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл ± 2), солевым раствором (40 мл), упаривали в вакууме с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(азетидин-1-илметил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,30 г, 88%; MS (ESI+) m/z 525,1 [M+1]+,
1H ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) δ 8,01 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,12-7,08 (м, 4Н), 7,03-6,96 (м, 3Н), 5,60 (с, 1Н), 4,46 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 3,11-3,05 (м, 4Н), 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,67-2,51 (м, 2Н), 1,93-1,88 (м, 2Н).
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(азетидин-1-илметил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5, 6,7-тетрагидро-7aH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 71F).
rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(азетидин-1-илметил)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диол (4, 300 мг, 573 мкмоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен (64 мг, 114 мкмоль), цинк (38 мг, 573 мкмоль), цианид цинка (673 мг, 5,73 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (105 мг, 115 мкмоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) перемешивали в микроволновой печи (100°С, 140 Вт) в течение 2,5 ч в атмосфере азота. Желаемый продукт может быть обнаружен LCMS. Смесь непосредственно очищали хроматографией на колонке (метанол/дихлорметан от 0% до 10%) с получением сырого продукта (100 мг в форме коричневого масла). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18 250x21,2 мм х 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) - ацетонитрил]; В %: 32%-62%, 12 мин) и лиофилизировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(азетидин-1-илметил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 71F). Выход: 10 мг, 4%; MS (ESI+) m/z 470,2 [М+1]+; ВЭЖХ: 100%;
1H ЯМР (ДМСО-d.., 400 МГц) δ 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,11-7,07 (м, 2Н), 7,03-6,99 (м, 3Н), 5,72 (с, 1Н), 5,66 (ушир., 1Н), 4,48 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,82 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,14-3,08 (м, 4Н), 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,38-2,36 (м, 1Н), 1,92 (т, J=6,8 Гц, 2Н).
Пример 72. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пирролидин-1илметил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 72F)
- 150 037370
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (3).
К суспензии rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 2,00 г, 4,01 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1,54 г, 8,02 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,08 г, 8,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,07 г, 16,04 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при 25°С добавляли пирролидин (570 мг, 8,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. TLC (дихлорметан/метанол=20/1) показала, что R1 был израсходован. Реакционную суспензию разбавляли водой (80 мл) и дихлорметаном (80 мл). Нерастворимое вещество собирали фильтрацией как продукт в форме твердого вещества белого цвета. Суспензию экстрагировали дихлорметаном (30 мл ± 3) и объединенный органический слой концентрировали с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на колонке (дихлорметан/метанол=2 0/1) с получением продукта rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)(пирролидин-1ил)метанон (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 2,2 г, 90%; MS (ESI) m/z 551,1 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(пирролидин-1-илметил)-5, 6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4).
К суспензии rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (3, 2,20 г, 3,99 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) по каплям при 25°С добавляли комплекс боран-диметилсульфид (10М, 1,99 мл). Через 10 мин суспензию нагревали при 65°С в течение 3 ч. LCMS показала завершение реакции. Реакционную смесь гасили добавлением уксусной кислоты (20 мл) по каплям при 25°С и конечный раствор перемешивали при 65°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (20 мл). Его экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл ± 2), полученный водный слой нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл ± 3). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7 a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(пирролидин-1 илметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,2 г, 51,8%; MS (ESI) m/z 537,1 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пирролидин-1-илметил)4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 72F).
Раствор rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(пирролидин-1-илметил)5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4, 500 мг, 930 мкмоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена (52 мг, 93 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)(85 мг, 93 мкмоль), порошка цинка (61 мг, 930 мкмоль), цианида цинка (546 мг, 4,65 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) перемешивали в атмосфере азота в микроволновой печи (150 Psi, 40 Вт) при 140°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат очищали хроматографией на колонке (дихлорметан:метанол=от 100:1 до 10:1) с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пирролидин-1илметил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 72F) в форме твердого вещества розового цвета. Выход: 199 мг, 44%; MS (ESI) m/z 484,2 [М+1]+; ВЭЖХ:
- 151 037370
95,065%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,52 (ушир., 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,15-7,03 (м, 5Н), 5,92 (с, 1Н), 5,36 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,72 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,82 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 3,70-3,59 (м, 1Н), 3,54-3,42 (м, 1Н), 3,17-3,04 (м, 2Н), 2,95-2,86 (м, 1Н), 2,10-1,88 (м, 4Н).
Пример 73. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(диэтиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензониmрил (соед. № 73F)
Вг
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N,N-диэтил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,50 г, 3,01 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (1,15 г, 6,02 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (813 мг, 6,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,33 г, 18,06 ммоль, 3,15 мл), смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли N-этилэтанамин (495 мг, 4,51 ммоль, гидрохлорид), смесь перемешивали при 25 °С в течение 12 ч. LCMS показала, что был обнаружен желаемый продукт. Реакционную смесь промывали водой (30 мл ± 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (дихлорметан:метанол=20:1), получая продукт rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N,N-диэтил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7, 7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамид (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 1,00 г, выход 54,82%; MS (ESI) m/z 555,1 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(диэтиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5, 6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N,N-диэтил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3, 1,00 г, 1,81 ммоль), растворенного в тетрагидрофуране (10 мл), при 0°С добавляли раствор комплекса борандиметилсульфид (10 моль/л, 1,81 мл), смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Затем смесь нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 2 ч. LCMS показала, что не было никакого исходного материала. Реакционную смесь гасили уксусной кислотой (3 мл) при 0°С, смесь нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 1 ч. LCMS показала, что был обнаружен желаемый продукт. Реакционную смесь концентрировали и остаток промывали смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1 (30 мл) и фильтровали. Осадок после фильтрации разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл ± 2). Водный слой доводили до рН 7-8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл ± 3). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта rac(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(диэтиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 620 мг, 56,35%; MS (ESI) m/z 539,1 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(диэтиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7'
- 152 037370 тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 73F).
Смесь rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(диэтилαмино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7, 7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (4, 30 мг, 55,6 мкмоль), порошка цинка (4 мг, 55,6 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (5 мг, 5,56 мкмоль), бис(дифенилфосфино)ферроцена (3 мг, 5,56 мкмоль) и цианида цинка (65 мг, 556 мкмоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) перемешивали при 130°С в атмосфере азота в микроволновой печи (150 Psi, 40 Вт) в течение 1 ч. Реакционную смесь непосредственно очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=20:1-10:1) с получением продукта, который разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (AD - 3S_5_40_3.0 мл Колонка: Chiralpak AD - 3100±4,6 мм I.D, 3 мкм. Подвижная фаза: 40% этанола (0,05% DEA) при скорости потока СО2: 3,0 мл/мин. AD - 3S_4_5_40_3 мл; колонка: Chiralpak AD 3100±4,6 мм I.D, 3 мкм. Подвижная фаза: изопропанол (0,05% DEA) в СО2 от 5 до 40%. Скорость потока: 3 мл/мин. Длина волны: 220 нм) с получением двух энантиомеров. Эти два энантиомера затем очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18 250±21,2 мм ± 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) - ацетонитрил]; В %: 41% - 71%, 12 мин) с получением двух чистых продуктов 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(диэтиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 73F);
пик 1 (соед. № 73, 1,1 мг), выход: 4,07%; [а]э-13,228° (с 0,08, CHCl3), Rt=0,562 мин, э.и. =100%; MS (ESI) m/z 486,2 [М+1]+; ВЭЖХ: 99,90%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,02-6,99 (м, 3Н), 5,71 (с, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,50 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,84 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,20-3,16 (м, 1Н), 2,62-2,52 (м, 3Н), 2,49-2,44 (м, 2Н), 2,30-2,25 (м, 1Н), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 6Н);
пик 2 (соед. № 73, 2,2 мг), выход: 8,15%; [a]D +10,096° (с 0,08, CHCl3), +3,039° (с 0,08, метанол), Rt=1,317 мин, э.и. =99,72%; MS (ESI) m/z 486,2 [М+1]+; ВЭЖХ: 100%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,02-6,99 (м, 3Н), 5,73 (с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,84 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,31-3,25 (м, 1Н), 2,62-2,58 (м, 3Н), 2,49-2,44 (м, 2Н), 2,30-2,25 (м, 1Н), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 6Н).
Пример 74. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((этил(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 74F)
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-этил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7фенил-4b,6,7,7α-тетрαгидро-5Н-циклопентα[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-кαрбоксαмидα (3).
К смеси rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 3,00 г, 6,02 ммоль) в дихлорметане (45 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (2,31 г, 12,04 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,63 г, 12,04 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,33 г, 18,06 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли N-метилэтанамин (427 мг, 7,22 ммоль) и смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водой (20 мл ± 2). Органический слой высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=от 50:1 до 10:1) с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-этил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N- 153 037370 метил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (3) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 2,70 г, 83,15%; MS (ESI) m/z 539,0 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,10 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,22-7,20 (м, 2Н), 7,08-7,05 (м, 4Н), 7,047,02 (м, 1Н), 6,89-6,57 (м, 2Н), 5,69 (с, 1Н), 5,11-5,08 (м, 1Н), 4,75-4,71 (м, 1Н), 4,49-4,41 (м, 1Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,70-3,56 (м, 1Н), 3,26-3,23 (м, 4Н), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 0,95 (т, J=7, 2 Гц, 2Н).
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-((этил(метил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-ццклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (4).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-этил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (3, 2,70 г, 5,01 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли комплекс борандиметилсульфид (10М, 5,0 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем нагревали с обратным холодильником при 65°С в течение 2 ч. TLC (дихлорметан:метанол=10:1) показала, что исходный материал потреблялся полностью. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили уксусной кислотой (10 мл). Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 10 мин и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (80 мл), промывали метил-третбутиловым эфиром (40 мл ± 2). Водную фазу доводили до рН 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом (50 мл ± 3). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (40 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-((этил(метил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,20 г, 61%; MS (ESI) m/z: 527,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,22-7,20 (м, 2Н), 7,13-7,06 (м, 4Н), 7,006,98 (м, 3Н), 5,63 (с, 1Н), 4,49 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,75 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,14-3,11 (м, 1Н), 2,502,49 (м, 1Н), 2,49-2,47 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((этил(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 74F).
Смесь rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-((этил(метил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (4, 500 мг, 951,6 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (87 мг, 95,16 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (53 мг, 95,16 мкмоль), цинка (62 мг, 951,6 мкмоль), цианида цинка (447 мг, 3,81 ммоль) забирали в микроволновую пробирку в диметил сульфоксиде (5 мл) в атмосфере азота при 25°С. После добавления закрытую пробирку нагревали при 130°С в течение 2 ч в микроволновой печи (40 Вт, 20 бар). Реакционную смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол=от 20:1 до 10:1) с получением сырого продукта, который очищали растиранием из метанола (5 мл) с получением чистого продукта rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((этил(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 74F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 138 мг, 30,5%; MS (ESI) m/z 472,2 [М+1]+; ВЭЖХ: 99,23%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 7,02-7,00 (м, 3Н), 5,73 (с, 1Н), 5,17 (с ушир. , 1Н), 4,50 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,82 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 2,60-2,57 (м, 1Н), 2,49-2,47 (м, 1Н), 2,31-2,30 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,12-2,11 (м, 1Н), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 75. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-4метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 75F)
- 154 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-Nметил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (3).
К суспензии rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 2,00 г, 4,01 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1,54 г, 8,02 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,08 г, 8,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,07 г, 16,04 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при 25°С добавляли 2-(метиламино)этанол (602 мг, 8,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. TLC (дихлорметан/метанол=20/1) показала, что исходный материал потреблялся. Реакционную суспензию разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали дихлорметаном (40 мл ± 3). Объединенный органический слой концентрировали с получением остатка. Объединенный остаток очищали хроматографией на колонке (дихлорметан/метанол=10/1) с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N-(2гидроксиэтил)-4-метокси-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин6-карбоксамида (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,5 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 555,0 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4).
К суспензии rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-4метокси-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3, 2,00 г, 3,60 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) по каплям при 25°С добавляли комплекс борандиметилсульфид (10М, 1,80 мл). Через 10 мин суспензию нагревали при 65°С в течение 2 ч. TLC (дихлорметан/метанол=10/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь гасили добавлением уксусной кислоты (20 мл) при 25°С по каплям и затем раствор перемешивали при 65°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли дихлорметаном (40 мл) и затем нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением rac(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,8 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 541,1 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 75F).
Смесь rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4, 450 мг, 831 мкмоль), цианида цинка (390 мг, 3,32 ммоль), цинка (54 мг, 831 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (76 мг, 83 мкмоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (46 мг, 83 мкмоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) перемешивали при 130°С в течение 1,5 ч в атмосфере азота при микроволновом облучении. Реакцию осуществляли с 2 партиями параллельно и обрабатывали вместе. LCMS показала завершение реакции, и желаемый продукт был главным пиком. Реакционную смесь выливали на силикагель в колонке и элюировали дихлорметаном ~ дихлорметан/метанол=10/1 (0,1% аммиака) с получением сырого продукта, который затем очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phe- 155 037370 nomenex Gemini 150x25 мм x 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) ацетонитрил]; В %: 33%-63%, 10 мин) с получением чистого продукта rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5дигидрокси-6-(((2-гидроксиэтилXметил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7αНциклопента[4,5] фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 75F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 205 мг, 25%; MS (ESI) m/z 541,1 [М+1]+; ВЭЖХ: 99,08%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,09-6,99 (м, 5Н), 5,72 (с, 1Н), 5,06 (ушир., 1Н), 4,54 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,80 (с, J=14,0 Гц, 1Н), 3,48-3,44 (м, 2Н), 3,27-3,19 (м, 1Н), 2,60-2,53 (м, 2Н), 2,31-2,27 (м, 4Н), 2,14 (дд, J=12,4, 3,2 Гц, 1Н).
Пример 76. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((бензил(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 76F)
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-бензил-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7фенил-4b,6,7,7 а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 2,5 г, 5,02 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли цианамид гидрохлорид (1,92 г, 10,04 ммоль), гидроксибензотриазол (1,36 г, 10,04 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,60 г, 20,08 ммоль), смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли 1-фенилэтанамин (607,9 мг, 5,02 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. LCMS показала, что был обнаружен желаемый продукт. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл) и промывали водой (100 мл ± 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением продукта rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)N-бензил-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 2,76 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 601,3 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((бензил(метил)амино)метил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4).
К суспензии rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-бензил-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-Nметил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3, 2,70 г, 4,49 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) по каплям при 25°С добавляли комплекс боран-диметилсульфид (10М, 3,59 мл). Через 10 мин суспензию нагревали при 65°С в течение 1 ч. TLC (дихлорметан/метанол=10/1) показала завершение реакции.
Реакционную смесь гасили добавлением уксусной кислоты (20 мл) при 2 5°С по каплям, и затем раствор перемешивали при 65°С в течение 1 часа. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (60 мл). Суспензию подщелачивали твердым карбонатом натрия до рН=10. Смесь экстрагировали дихлорметаном (60 мл ± 2). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((бензил(метил)амино)метил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества
- 156 037370 белого цвета. Выход: 2,30 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 587,2 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((бензил(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5, 6, 7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (Соед. № 76F)
Смесь Rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((бензил(метил)амино)метил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4, 1,0 г, 1,70 ммоль), цианида цинка (8 00 мг, 6,81 ммоль), цинка (111 мг, 1,70 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (156 мг, 0,17 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (94 мг, 0,17 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) перемешивали при 140°С в течение 1,5 ч в атмосфере азота при микроволновом (140°С, 1,5 ч, 20 бар) облучении. Реакцию проводили на 2 партиях параллельно и обрабатывали вместе. LCMS показала, что желаемый продукт был главным пиком. Реакционную смесь выливали на силикагель в колонке и элюировали дихлорметаном ~ дихлорметан/метанол=10/1 (0,5% аммиака) с получением сырого продукта, который снова очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini 150x25 мм х 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) - ацетонитрил]; В %: 45%-70%, 26 мин; 83%мин) с получением чистого продукта rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((бензил(метил)амино)метил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7аил)бензонитрила (соед. № 76F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 270 мг, 15%; MS (ESI) m/z 534,2 [М+1]+; ВЭЖХ: 99,79%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36-7,32 (м, 7Н), 7,07-6,95 (м, 5Н), 5,76 (с, 1Н), 5,12 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,79 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,64 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,42 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,27-3,23 (м, 1Н), 2,72-2,66 (м, 1Н), 2,22-2,19 (м, 4Н).
Пример 77. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(бензиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 77F)
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-бензил-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b, 6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 2,50 г, 5,02 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1,92 г, 10,03 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,36 г, 10,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,95 г, 15,05 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем добавляли фенилметанамин (645,47 мг, 6,02 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 11,5 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл ± 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (дихлорметан:метанол=от 20:1 до 10:1) с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-бензил-7а-(4бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-6-карбоксамида (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 2,10 г, 71,21%; MS (ESI) m/z 587,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,71 (т, J=6, 0 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,27-7,18 (м, 5Н), 7,15-6,98 (м, 9Н), 5,72 (с, 1Н), 5,17 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 4,41 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,32 (дд, J=15,2 Гц, 6,0 Гц, 1Н), 4,20 (дд, J=15,2 Гц, 5,2 Гц, 1Н), 3,99 (дд, J=14,4 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н).
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(бензиламино)метил)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-бензил-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3, 2,10 г, 3,57
- 157 037370 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С добавляли комплекс боран-диметилсульфид (10М, 3,57 мл).
Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем смесь нагревали до 70°С и перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь гасили уксусной кислотой (9 мл) и затем перемешивали при 70°С в течение 1 ч.
Смесь концентрировали. Добавляли воду (20 мл). Смесь промывали метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл ± 3). Водный слой доводили до рН 8 насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагировали этилацетатом (50 мл ± 3). Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(бензиламино)метил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,00 г, 48,78%; MS (ESI) m/z 573,1 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(бензиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5, 6,7-тетрагидро-7aH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 77F).
Раствор rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(бензиламино)метил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4, 500 мг, 872 мкмоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена (48 мг, 87 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (80 мг, 87 мкмоль), порошка цинка (57 мг, 872 мкмоль), цианида цинка (512 мг, 4,36 ммоль) в диметилсульфоксиде (6 мл) перемешивали в атмосфере азота в микроволновой печи (150 Psi, 40 Вт) при 130°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали и очищали хроматографией на колонке (дихлорметан:метанол=от 100:1 до 10:1) с получением продукта, который затем очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250x50 мм х 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) - ацетонитрил]; В %: 40%-65%, 26 мин; 73% мин) с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(бензиламино)метил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7αН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 77F) в форме твердого вещества серого цвета. Выход: 205 мг, 45,25%; MS (ESI) m/z 520,5 [М+1]+; ВЭЖХ: 99,69%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31-7,25 (м, 4Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 7,07-6,92 (м, 5Н), 5,69 (с, 1Н), 5,41 (ушир., 1Н), 4,59 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,79 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 2,71-2, 63 (м, 1Н).
Пример 78. rac-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(((пиридин-3-илметил) амино)метил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 78F)
on
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-N-(пиридин3-илметил)-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3).
К суспензии rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 5,00 г, 10,03 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (3,85 г, 20,06 ммоль), гидроксибензотриазол (2,71 г, 20,06 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (5,19 г, 40,12 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 30 мин, затем 3-пиридилметанамин (1,08 г, 10,03 ммоль) добавляли при 30°С и смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Раствор выливали в воду (50 мл) и фильтровали. Осадок после фильтрации промывали дихлорметаном (20 мл ± 3) с получением сырого продукта. Сырой продукт растирали с раствором смеси дихлорметан:метанол=10:1 (30 мл) с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-N-(пиридин3-илметил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3) в форме
- 158 037370 твердого вещества белого цвета. Выход: 4,50 г, 73%; MS (ESI) m/z 588,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,71 (т, J=6, 0 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=2,8 Гц, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 7,99 (с,
1Н), 7,50-7,45 (м, 1Н), 7,25-7,22 (м, 3Н), 7,08-6,97 (м, 7Н), 5,71 (с, 1Н), 5,21 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,64 (т, J=4,4
Гц 1Н), 4,41 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,31-4,25 (м, 2Н), 3,98-3,96 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н).
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(((пиридин-3-илметил)амино)метил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-N(пиридин-3-илметил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3, 4,50 г, 7,65 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°С добавляли комплекс боран-диметилсульфид (10М, 3,64 мл). Раствор перемешивали при 60°С в течение 1 ч, затем гасили уксусной кислотой (3 мл) при 0°С и затем нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой (100 мл), промывали этилацетатом (50 мл ± 2). Водную фазу доводили до рН 7-8 насыщенным раствором бикарбоната натрия при 0°С и затем экстрагировали этилацетатом (200 мл ± 3). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(((пиридин-3-илметил)амино)метил)-5,6,7,7а-теΊрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 4,50 г, 99%; MS (ESI) m/z 576,0 [M+1]+.
Синтез rac-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(((пиридин-3-илметил)амино) метил)-4b,5,6,7-теΊрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 78F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(((пиридин-3-илметил) амино)метил)-5,6,7,7а-теΊрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4, 1,30 г, 2,26 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли цианид цинка (1,06 г, 9,04 ммоль), цинк (296 мг, 4,52 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (251 мг, 452,0 мкмоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (414 мг, 452,0 мкмоль) под N2. Закрытую пробирку нагревали при 130°С в течение 3 ч под микроволновым облучением (40 Вт, 20 бар). Реакционный раствор фильтровали. Фильтрат очищали на колонке (дихлорметан:метанол=50:1) с получением сырого продукта. Сырой продукт далее очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(((пиридин-3илметил)амино)метил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензониΊрила (соед. № 78F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 287 мг, 24,3%; MS (ESI) m/z 521,2 [М+1]+; ВЭЖХ: 97,52%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,49 (с, 1Н), 8,41 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,05-6,94 (м, 5Н), 5,70 (с, 1Н), 5,34 (ушир., 1Н), 4,59 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,78 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,71-3,68 (м, 2Н), 3,19-3,15 (м, 1Н), 2,69-2,63 (м, 1Н), 2,46-2,43 (м, 1Н).
Пример 79. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-теΊрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензониΊрил (соед. № 79F)
CN
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7a-теΊрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3).
К суспензии rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 2,43 г, 4,88 ммоль) в дихлорметане (30 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3
- 159 037370 этилкарбодиимид гидрохлорид (1,87 г, 9,75 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,32 г, 9,75 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламин (3,15 г, 24,38 ммоль). Через 10 мин добавляли 2-аминоэтанол (358 мг, 5,86 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водой (20 мл ± 2). Органический слой высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=от 50:1 до 10:1) с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-4метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,40 г, 52,78%; MS (ESI) m/z 543,0 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,29 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08-6,98 (м, 7Н), 5,67 (с, 1Н), 5,05 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 4,66 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,57 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 4,34 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,97-3,93 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,33-3,20 (м, 2Н), 3,11-3,07 (м, 2Н).
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-4метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (3, 1,40 г, 2,59 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли комплекс борандиметилсульфид (10М, 2,6 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем нагревали с обратным холодильником при 65°С в течение 2 ч. TLC (дихлорметан:метанол=10:1) показала, что исходный материал был полностью израсходован. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили уксусной кислотой (10 мл). Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 10 мин и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (80 мл), экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (40 мл ± 2). Водную фазу доводили до рН 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл ± 3). Объединенный экстракты промывали солевым раствором (40 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-гидроксиэтил)aмино)метил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 794 мг, 56,96%; MS (ESI) m/z: 529,1 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 79F).
Смесь rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-6-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4, 400 мг, 758,4 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (105 мг, 113,8 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (63 мг, 113,8 мкмоль), цинка (50 мг, 758,4 мкмоль), цианида цинка (356 мг, 192,6 ммоль) забирали в микроволновую пробирку в DMSO (4 мл) в атмосфере азота при 25°С. После добавления закрытую пробирку нагревали при 135°С в течение 2,5 ч под микроволновым облучением (40 Вт, 20 бар). Реакционную смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол=от 20:1 до 10:1) с получением сырого продукта, который очищали растиранием с метанолом (5 мл) с получением чистого продукта rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 79F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 76 мг, 20,97%; MS (ESI) m/z 474,2 [М+1]+; ВЭЖХ: 99,19%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,13-7,04 (м, 4Н), 5,88 (с, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,71 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,78 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,703,60 (м, 2Н), 3,07-2,99 (м, 3Н), 2,74-2,67 (м, 1Н).
Пример 80. rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-2-изопропил-N,N-диметил5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (соед. № 80F)
- 160 037370
Синтез (Е)-1-(2-изопропилгидразоно)пропан-2-она (3).
К раствору изопропилгидразин гидрохлорида (1, 19,5 г, 177 ммоль) в уксусной кислоте (21,2 мл) добавляли при 0°С 2-оксопропаналь (2, 10,2 г, 141 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (Е)-1-(2изопропилгидразоно)пропан-2-она (3) в форме твердого вещества оранжевого цвета. Выход: 13,0 г, 57%; MS (ESI) m/z плохая ионизация.
Синтез 1-(4-гидрокси-1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)этан-1-она (5).
К раствору (Е)-1-(2-изопропилгидразоно)пропан-2-она (3, 13,1 г, 102 ммоль) в воде глиоксаль (4, 5,93 г, 102 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (100-200 меш) с использованием 5%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением 1-(4-гидрокси-1изопропил-1Н-пиразол-3-ил)этан-1-она (5) в форме светло-желтой жидкости. Выход: 3,5 г, 20%; MS (ESI) m/z 169 [M+1]+.
Синтез (Е)-3-(4-бромфенил)-1 -(4-гидрокси-1 -изопропил-1 Н-пиразол-3-ил)проп-2-ен-1 -она (6).
К раствору 1-(4-гидрокси-1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)этан-1-она (5, 3,5 г, 20,8 ммоль) в метаноле (17,5 мл) добавляли при комнатной температуре гидроксид натрия (2,5 г, 62,5 ммоль) с последующим добавлением 4-бромбензальдегида (3,8 г, 20,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 30 мин. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4бромфенил)-1-(4-гидрокси-1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)проп-2-ен-1-она (6) в форме твердого вещества
- 161 037370 желтого цвета. Выход: 6,5 г, 93%; MS (ESI) m/z 333 [M-1]-.
Синтез 5-(4-бромфенил)-6-гидрокси-2-изопропилпирано[3,2-с]пиразол-7(2Н)-она (7).
К раствору (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(4-гидрокси-1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)проп-2-ен-1-она (6, 5,0 г, 14,97 ммоль) в этаноле (50 мл) и дихлорметане (50 мл) добавляли 10%-й водный раствор гидроксида натрия (41 мл, 104,3 ммоль) с последующим добавлением пероксида водорода (11,8 мл, 104,3 ммоль, 3 0%) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали 6М хлорида водорода до рН ~7, дихлорметан отгоняли. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 5-(4-бромфенил)-6-гидрокси-2-изопропилпирано[3,2-с]пиразол-7(2Н)-он (7) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 3,50 г, 67%; MS (ESI) m/z 347,24 [M-1]-.
Синтез rαc-метил-(6S,7S,8R)-5-(4-бромфенил)-8-гидрокси-2-изопропил-9-оксо-6-фенил-5,6,7,8тетрагидро-2Н-5,8-метанооксепино[3,2-с]пиразол-7-карбоксилата (9&9а).
Раствор 5-(4-бромфенил)-6-гидрокси-2-изопропилпирано[3,2-с]пиразол-7(2Н)-она (7, 4,1 г, 11,78 ммоль) и метилциннамата (8, 19,0 г, 117,8 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 12 ч 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали Combi-flash (40 г, колонка RediSep) с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением racметил-(6S,7S,8R)-5-(4-бромфенил)-8-гидрокси-2-изопропил-9-оксо-6-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-5,8метанооксепино[3,2-с]пиразол-7-карбоксилата (9&9а). Выход: 4,0 г, сырой продукт.
Синтез rαc-метил-(4αR,5S,6R,7αR)-4α-(4-бромфенил)-7а-гидрокси-2-изопропил-7-оксо-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексαгидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пирαзол-6-карбоксилата (10).
Сырой rαc-метил-(6S,7S,8R)-5-(4-бромфенил)-8-гидрокси-2-изопропил-9-оксо-6-фенил-5,6,7,8тетрагидро-2Н-5,8-метанооксепино[3,2-с]пиразол-7-карбоксилат (9а, 4,0 г) суспендировали в метаноле (100 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 40 мл), нагревали смесь до 80°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, разбавляли смесь раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил(4αR,5S,6R,7αR)-4a-(4-бромфенил)-7а-гидрокси-2-изоnропил-7-оксо-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилата (10). Выход: 4,0 г, сырой продукт.
Синтез rαc-метил-(4αR,5S,6R,7R,7αS)-4α-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-изоnропил-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилата (11).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (10,0 г, 47,05 ммоль), rac-метил-(4αR,5S,6R,7αR)-4a-(4бромфенил)-7а-гидрокси-2-изопропил-7-оксо-5-фенил-2,4а, 5,6,7, 7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2с]пиразол-6-карбоксилата (10, 4,0 г, 7,84 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли уксусную кислоту (4,7 мл, 78,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (40 г, колонка RediSep) с использованием 2%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7aдигидрокси-2-изопропил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилата (11) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 1,0 г, 25%; MS (ESI) m/z 511,51 [M-1]-.
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R, 7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-изопропил-5-фенил-2,4a,5,6, 7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоновой кислоты (12).
К раствору rαc-метил-(4αR,5S,6R,7R,7αS)-4α-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-изопропил-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилата (11, 1,0 г, 2,0 ммоль) в смеси метанол:вода (3:1, 16 мл) добавляли гидроксид лития (0,964 г, 40,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения метанол отгоняли, реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~6. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7адигидрокси-2-изоnропил-5-фенил-2,4a,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоновой кислоты (12) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,9 г, 93%; MS (ESI) m/z 497,23 [M-1]-.
Синтез rαc-(4αR,5S,6R,7R,7αS)-4α-(4-бромфенил)-7,7α-дигидрокси-2-изопропил-N,N-диметил-5фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (13).
К раствору rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-изоnропил-5-фенил2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоновой кислоты (12, 0,9 г, 1,807 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°С 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (1,0 г, 5,42 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,732 г, 9,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтилαмин (1,9 мл, 10,85 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,734 г, 9,03 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. После завершения реак
- 162 037370 ционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 15%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-изопропил-N,N-диметил-5фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (13) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,6 г, 63%; MS (ESI) m/z 526,36 [M+1]+.
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7a-дигидрокси-2-изопропил-N,N-диметил-5фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[З,2-с]пиразол-6-карбоксамида (соед. № 80F).
К раствору rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-изопропил-N,N-диметил-5фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (13, 0,4 г, 0,16 ммоль) в У,У-диметилформамиде (10,0 мл) цианид цинка (0,2 67 г, 2,2 8 ммоль) и цинк (0,006 г, 0,09 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,009 г, 0,015 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,021 г, 0,022 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 4 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (4,0 г, колонка RediSep) с использованием 3%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Соединение повторно очищали ВЭЖХ. Желаемые фракции концентрировали с получением Rac(4aR,5S,6R,7R, 7aS) -4 a- (4-цианофенил) -7, 7а-дигидрокси-2-изопропил-У,У-диметил-5-фенил2,4a,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (Соед. № 80F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,100 г, 28%. MS (ESI) m/z 473,48 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,74%,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,52 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,02-6,94 (м, 3Н), 6,81 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 5,63 (с ушир., 1Н), 4,81 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,43-4,39 (м, 2Н), 4,09 (дд, J=7,3 Гц, 13,3 Гц 1Н), 3,21 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 1,44-1,41 (м, 6Н).
Пример 81. 4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-гидрокси-9-метокси-2-оксо-4-фенил-2,3,3а,4,9b,9сгексагидро-4аН-оксазоло[4,5:4',5']циклопента[1',2':4 ,5]фуро[2 ,3-с]пиридин-4а-ил)бензонитрил (соед. № 81F) о
ом
Синтез rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-бромфенил)-9b-гидрокси-9-метокси-4-фенил-3,3а,4, 4a,9b,9сгексагидро-2Н-оксазоло[4,5: 4,5']циклопента[1,2':4,5]фуро[2,3-c]пиридин-2-она (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атеΊрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,500 г, 1,00 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере азота добавляли молекулярное сито (0,125 г), дифенилфосфорил азид (0,36 г, 1,30 ммоль) и триэтиламин (0,152 г, 1,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4а-(4-бромфенил)-9b-гидрокси-9-метокси-4-фенил-3,3а,4,4а,9b,9сгексагидро-2Н-оксазоло [4,5:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[2,3-с]пиридин-2-она (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,450 г, 90%; MS (ESI) m/z 493,23 [M-1]-.
Синтез 4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-гидрокси-9-метокси-2-оксо-4-фенил-2,3,3a,4,9b,9с-гексагидро4аН-оксазоло[4,5:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4a-ил)бензониΊрила (соед. № 81F).
К раствору rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-бромфенил)-9b-гидрокси-9-метокси-4-фенил-3,3а,4,4a, 9b,9c-гексагидро-2Н-оксазоло[4,5:4',5']циклопента[1',2':4,5] фуро[2,3-c]пиридин-2-она (2, 0,45 г, 0,910 ммоль) в У,У-диметилформамиде (10 мл) цианид цинка (0,64 г, 5,46 ммоль) и цинковую пыль (0,007 г,
- 163 037370
0,109 ммоль) добавляли при комнатной температуре, реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,010 г, 0,0182 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,025 г, 0,0273 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 2 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-4% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-([3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9bгидрокси-9-метокси-2-оксо-4-фенил-2,3,3а,4,9b,9с-гексагидро-4аН-оксазоло[4,5:4',5']циклопента[ 1', 2': 4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4а- ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,165 г, 41%-й (рацемический) m/z 442,15 [М+1]+. Энантиомеры разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IC (4,6±250 мм, 5 мкм)], н-гексан/этанол=40/60 (об./об.).
Пик 1 (соед. № 81F, 85 мг), [а]ц -54,7° (с 0,25, CHCl3), R=4,510 мин, э.и.: 99,28%, MS (ESI); m/z 442,15 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,31 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,63 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,14-7,10 (м, 3Н), 7,00-6,98 (м, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 5,43 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 4,99 (т, J=9,74 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,50 (д, J=10,88 Гц, 1Н).
Пик 2 (72 мг), [a]D +69,6° (с 0,398, CHCl3), Rt=8,676 мин, э.и.: 99,68%; MS (ESI) m/z 442,15 [М+1]+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,31 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,63 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,44 Гц, 2H), 7,15-7,11 (м, 3Н), 7,00-6,98 (м, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 5,43 (д, J=8,36 Гц, 1Н), 4,99 (т, J=9,74 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,50 (д, J=10,84 Гц, 1Н).
Пример 82. rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-циано-4а-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (соед. № 82F)
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил-2,4a,5, 6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (2).
К раствору rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил2,4а,5,6,7 7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (1, 0,30 г, 0,603 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) цианид цинка (0,423 г, 0,3 62 ммоль) и цинковую пыль (0,0047 г, 0,0724 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,0068 г, 0,0120 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,0165 г, 0,0181 ммоль), дегазировали в течение дополнительных мин и смесь нагревали при 140°С в течение 8 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой.
Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2триметил-5-фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,180 г, 67%; MS (ESI) m/z 445,42 [M+1]+.
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-бром-4а-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5фенил-2,4a,5, 6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиразол-6-карбоксамида (3).
К раствору rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (2, 0,170 г, 0,382 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли бром N-сукцинимид (0,081 г, 0,458 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали хо
- 164 037370 лодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-4% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-бром-4а-(4-цианофенил)-7,7адигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6карбоксамида (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,10 г, 50%; MS (ESI) m/z 523,14 [M+1]+.
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-циано-4а-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (соед. № 82F).
К раствору rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-бром-4а-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (3, 0,10 г, 0,191 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) цианид цинка (0,134 г, 1,14 ммоль) и цинковую пыль (0,0014 9 г, 0,0229 ммоль) добавляли при комнатной температуре, реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,0021 г, 0,00383 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,005 г, 0,00574 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 7 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-циано-4а-(4-цианофенил)7,7а-дигидрокси-N,N,2-триметил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6карбоксамид (соед. № 82F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,007 г, 7%; MS (ESI) m/z 470,24 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,55 (д, J=7,64 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,40 Гц, 2Н), 7,08-6,96 (м, 3Н), 6,83 (д, J=7,12 Гц, 2Н), 6,03 (с, 1Н), 5,69 (с ушир., 1Н), 4,81 (д, J=7,04 Гц, 1Н), 4,45 (д, J=13,28 Гц, 1Н), 4,204,11 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,21 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н).
Пример 83. 4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илсульфонил)6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 83F)
Синтез (Е)-2-фенилэтен-1-сульфонил хлорида (3).
Сульфурил дихлорид (2, 77,70 мл, 960,1 ммоль) добавляли по каплям к безводному диметилформамиду (80 мл) при 0°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли стирол (1, 50,0 г, 478,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. После завершения смесь гасили ледяной водой (1000 мл), осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением (Е)-2-фенилэтен-1-сульфонилхлорида (3) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета. Выход: 60,0 г сырого продукта.
Синтез (Е)-1-(стирилсульфонил)пирролидина (5).
- 165 037370
К раствору пирролидина (4, 23,2 г, 326,6 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при 0°С триэтиламин (113,6 мл, 816,8 ммоль) и раствор (Е)-2-фенилэтен-1-сульфонилхлорида (355,0 г, 272,2 ммоль) в дихлорметане добавляли по каплям в течение 15 мин. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном (500 мл) и водой (250 мл). Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 20%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением (Е)-1(стирилсульфонил)пирролидина (5) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 37,0 г, 64,0%; MS (ESI) m/z 238,19 [M+1]+.
Синтез rac-(3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-8-хлор-5-гидрокси-3-фенил-4-(пирролидин-1-илсульфонил)2,3,4,5-теmрагидро-2,5-метанобензо[b]оксепин-10-он (7).
Раствор 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-Ъ]пиридин-4-она (6, 4,0 г, 11,4 ммоль) и (Е)-1-(стирилсульфонил)пирролидина (5, 27,0 г, 113,4 ммоль) в дихлорметане (150 мл), ацетонитриле (150 мл) и метаноле (150 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 72 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-8-хлор-5гидрокси-3-фенил-4-(пирролидин-1-илсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[Ъ]оксепин-10-она (7) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета. Выход: 4,2 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 587,08 [M-l]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1илсульфонил)-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ъ]пиридин-8-она (8).
Сырое соединение rac-(3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-8-хлор-5-гидрокси-3-фенил-4-(пирролидин-1илсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[Ъ]оксепин-10-он (7, 4,0 г, 6,8 ммоль) суспендировали в метаноле (100 мл) и обрабатывали 25%-м метоксидом натрия в метаноле (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырую смесь разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-7-(пирролидин1-илсульфонил)-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ъ]пиридин-8-она (8) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 4,0 г, сырой продукт.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пирролидин-1-илсульфонил)5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ъ]пиридин-8,8а-диола (9).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (8,65 г, 40,8 ммоль), rac-[5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илсульфонил)-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ъ]пиридин-8-она (8, 4,0 г, 6,80 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) добавляли уксусную кислоту (4,08 мл, 68,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 1-5% метанола в дихлорметане в качестве элюентов. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пирролидин-1-илсульфонил)5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ъ]пиридин-8,8а-диола (9) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,4 г, 10,0%; MS (ESI) m/z 591,27 [M+1]+.
Синтез 4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илсульфонил)6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ъ]пиридин-5 а-ил)бензонитрила (соед. № 83F).
К раствору rac-[5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пирролидин-1-илсульфонил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ъ]пиридин-8, 8а-диола (9, 0,35 г, 0,593 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (7,0 мл) цианид цинка (0,105 г, 0,889 ммоль) и цинковую пыль (0,004 г, 0,059 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,043 г, 0,059 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,004 г, 0,0177 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 135°С в течение 4 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илсульфонил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро [3,2-Ъ]пиридин-5а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,1 г, (рацемиче- 166 037370 ский) 31%. Энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ [Chiralpak IC (4,6±250) мм, 5 мкл] Hгексан/ЕЮН=50/50 (об./об.).
Пик 1 (22 мг), [a]D +118,0° (с 0,44, CHCl3), Rt=9,946 мин, э.и.: 99,8%; MS (ESI) m/z 538,14 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (д, J=7,92 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=7,92 Гц, 1Н), 7,49 (с ушир., 4Н), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,04 (м, 3Н), 6,44 (с, 1Н), 5,93 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 4,93 (дд, J=13,58 Гц, 4,06 Гц, 1Н), 4,67 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,60 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,11 (с ушир., 2Н), 2,66 (с ушир., 2Н), 1,60 (м, 4Н).
Пик 2 (соед. № 83F, 19 мг), [a]D -120,9° (с 0,4, CHCl3), Rt=13,664 мин, э.и.: 99,9%; MS (ESI) m/z 538,14 [М+1]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (д, J=7,92 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=7,92 Гц, 1Н), 7,49 (м, 4Н), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,04 (м, 3Н), 6,44 (с, 1Н), 5,93 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 4,93 (дд, J=13,58 Гц, 4,06 Гц, 1Н), 4,67 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,60 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,11 (с ушир., 2Н), 2,66 (с ушир., 2Н), 1,60 (м, 4Н).
Пример 84. rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(метилсульфонил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8αН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диол (соед. № 84F)
Синтез rac-(5aR,6S,8αR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-75а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-она (3).
К раствору 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (3,0 мл, 19,7 ммоль) (метилсульфонил)-6-фенилв диметилсульфоксиде (10 мл) бромид меди(П) (51 мг, 0,23 ммоль) добавляли при комнатной температуре в присутствии воздуха. rac(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-Ь]пиридин-8-он (1, 1,5 г, 3,2 ммоль) и метансульфинат натрия (2, 3,36 г, 32,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (10,0 мл) добавляли по каплям к вышеупомянутой реакционной смеси при комнатной тем пературе в присутствии воздуха. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения (проверенного MS) реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,8αR)-5a-(4-бромфенил)3-хлор-8а-гидрокси-7-(метилсульфонил)-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2Ь]пиридин-8-он (3) в форме полутвердого вещества коричневого цвета. Выход: 0,5 г, сырой продукт; MS (ESi) m/z 532 [M-1]-.
Синтез rac-(5αR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(метилсульфонил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8αН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (соед. № 84F).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (1,19 г, 5,62 ммоль) и rac-[5aR,6S,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-7-(метилсульфонил)-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-b]пиридин-8-она (3, 0,5 г, 0,938 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли уксусную кислоту (0,562 мл, 9,3 8 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 60%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(метилсульфонил)-6-фенил-5α,6,7,8-тетрагидро-8αН-циклопента[4,5]фуро [3,2-b]пиридин-8,8а-диола (соед. № 84F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 70 мг, 14%. MS (ESI) m/z 536,08 [М+1]+; СВЭЖХ 99,8%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=8,7 Гц, 2Н),
- 167 037370
7,19-7,16 (м, 4Н), 7,08-7,01 (м, 3Н), 6,33 (с ушир., 1Н), 6,20 (с ушир., 1Н), 4,83 (дд, J=4,0, 13,5 Гц, 1Н),
4,77 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,56 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 2, 84 (с, 3Н).
Пример 85. rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-7-(метилсульфонил)-6-фенил-6,7,8,8атеmрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензониmрил (соед. № 85F)
Синтез rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-7-(метилсульфонил)-6-фенил-6,7,8,8атеmрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензониmрила (соед. № 85F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(метилсульфонил)-6-фенил-5а,6,7,8теmрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола (1, 0,13 г, 0,242 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (5,0 мл) цианид цинка (0,033 г, 0,291 ммоль) и цинк (0,0016 г, 0,024 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,013 г, 0,024 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,006 г, 0,007 ммоль), и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт, содержащий моноциано и дициано соединения, очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор8,8а-дигидрокси-7-(метилсульфонил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 84 мг, 45%. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak ID (4,6±250) мм] с использованием 0,1% DEA в смеси н-гексан/EtOH=70/30 (об./об.) в качестве подвижной фазы.
Пик 1 (30 мг); [а]ц +48,5° (с 0,25, СНС1з); R=11,3 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 483,08 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,70%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ : 8,22 (д, J=7,92 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=6,48 Гц, 2Н), 7,07-7,00 (м, 3Н), 6,45 (с, 1Н), 6, 26 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 4,94 (дд, J=4,0, 13,8 Гц, 1Н), 4,78 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 4,61 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 2,86 (с, 3Н).
Пик 2 (соед. № 85F, 33,0 мг); [a]D -46,6° (с 0,30, CHCl3); Rt=17,2 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 483,08 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,35%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,22 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=6, 6 Гц 2Н), 7,07-7,00 (м, 3Н), 6,45 (с, 1Н), 6,26 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,94 (дд, J=4,0 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 4,78 (т, J=4,52 Гц, 1Н), 4,62 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 2,86 (с, 3Н).
Пример 86. (5аR,6S,7R,8S,8аS)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-7-(метилсульфонил)-6-фенил5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-3-карбониmрил (соед. № 86F)
(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-7-(метилсульфонил)-6-фенилСинтез
5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 86F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(метилсульфонил)-6-фенил-5α,6,7,8
- 168 037370 тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-0]пиридин-8,8а-диола (1, 0,13 г, 0,242 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (5,0 мл) цианид цинка (0,033 г, 0,291 ммоль) и цинк (0,0016 г, 0,024 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,013 г, 0,024 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,006 г, 0,007 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт, содержащий моноциано и дициано соединения, очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4цианофенил)-8,8a-дигидрокси-7-(метилсульфонил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-b]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 86) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 15 мг, 20%; MS (ESI) m/z 474,11 [М+1]+; СВЭЖХ 99,1%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,66 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 7,07-7,02 (м, 3Н), 6,66 (с, 1Н), 6,38 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,99 (дд, J=3,7 Гц, 13,8 Гц, 1Н), 4,83-4,80 (м, 1Н), 4,65 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 2,85 (с, 3Н).
Пример 87. rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(морфолино) метанон (соед. № 87F)
Е!г
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил) (морфолино)метанона (соед. № 87F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,07 г, 0,1404 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,080 г, 0,4214 ммоль), гидроксибензотриазол (0,056 г, 0,4214 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,126 г, 0,9832 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Морфолин (2, 0,006 г, 0,7023 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7aтетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)(морфолино)метанона (соед. № 87F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,04 г, 51%; MS (ESI) m/z 567,22 [M+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,56 Гц, 2Н), 7,09-6,96 (м, 5Н), 6,92 (д, J=7,36, 2H), 5,68 (с, 1Н), 5,20 (д, J=5,48 Гц, 1Н), 4,69 (с ушир., 1Н), 4,45 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,88 (с ушир., 4Н), 3,76-3,69 (м, 4Н), 3,59 (с ушир., 1Н), 3,45-3,42 (м, 2Н), 3,11 (с ушир., 1Н).
Пример 88. rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенилN-(2,2,2-трифторэтил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 88F)
- 169 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил-N(2,2,2-трифторэтил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 88F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,4 г, 0,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°С 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,37 г, 2,4 ммоль), гидроксибензотриазол (0,32 г, 2,4 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,9 мл, 4,8 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли 2,2,2-трифтор-N-метилэтан-1-амингидрохлорид (0,39 г, 3,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (4,0 г, колонка RediSep) с использованием 3%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Полученный сырой продукт подвергали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил-N-(2,2,2-трифторэтил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 88F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 12 мг, 2,5%; MS (ESI) m/z 593,23 [М+1]+СВЭЖХ: 99,79%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,11 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,22 (д, J=12,2 Гц, 2Н), 7,14-7,03 (м, 4Н), 6,97 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 5,76 (с, 1Н), 5,23 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,81 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,44 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 4,31-4,23 (м, 2Н), 3,97-3,88 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н).
Пример 89. rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-циклопропил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 89F)
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-циклопропил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 89F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,50 г, 3,01 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (1,73 г, 9,05 ммоль), гидроксибензотриазол (1,38 г, 9,05 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,72 г, 21,12 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Циклопропиламин (2, 0,861 г, 15,09 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-циклопропил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 89F) в форме
- 170 037370 твердого вещества белого цвета. Выход: 1,3 г, 86% мс (ESI) m/z 537,2 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,28 (д, J=4,08 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,22 (д, J=8,56 Гц, 2Н), 7,08-6,95 (м, 7Н), 5,65 (с, 1Н), 5,08 (д, J=4,16 Гц, 1Н), 4,54 (т, J=4,18 Гц, 1Н), 4,34 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,78 (дд, J=14,16 Гц, 6,16 Гц, 1Н), 2,55 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 0,55 (д, J=6,64 Гц, 2Н), 0,43-0,40 (м, 1Н), 0,28-0,26 (м, 1Н).
Пример 90. rac-(4ЬS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-N-(2,2,2Ίрифторэтил)-4Ь,6,7,7а-теΊрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 90F)
Синтез rac-(4ЬS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-N-(2,2,2Ίрифторэтил)-4Ь,6,7,7a-теΊрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 90F).
К раствору (4ЬS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,5 г, 1,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°С 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,47 г, 3,0 ммоль), гидроксибензотриазол (0,40 г, 3,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,9 мл, 5,0 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. 2,2,2-Трифторэтан-1-амин (2, 0,30 г, 3,0 ммоль) добавляли к вышеупомянутому раствору и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (4 г колонка RediSep) с использованием 3%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Сырое соединение подвергали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S, 7aR)7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-N-(2,2,2-трифторэтил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 90F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 217 мг, 40%; MS (ESI) m/z 579,21 [M+1]+, СВЭЖХ: 99,29%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,78 (т, J=6, 1 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,06-7,02 (м, 4Н), 6,98 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=7, 4 Гц, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 5,08 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 4,63 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,37 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 3,96 (дд, J=4,8 Гц, 14,2 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,80 (м, 1Н).
Пример 91. rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7,7-дифтор-6-фенил-5а,6,7,8-теΊрагидро8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (соед. № 91F)
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-8-(бутиламино)-3-хлор-6-фенил-5а,6-дигидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ола (2).
- 171 037370
К раствору rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (1, 0,50 г, 1,09 ммоль) в бензоле (5,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,01 мл, кат.) с последующим добавлением н-бутиламина (0,12 г, 1,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С. После завершения смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4бромфенил)-8-(бутиламино)-3-хлор-6-фенил-5а,6-дигидро-8аН-циклопента[4,5]фуро [3,2-Ь]пиридин-8аол (2) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,6 г, 64%; MS (ESI) m/z 511,29 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7,7-дифтор-6-фенил-6,7-дигидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8,8а(5аН)-триола (3).
К раствору rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-8-(бутиламино)-3-хлор-6-фенил-5а,6-дигидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ола (2, 0,6 г, 1,1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 0°С добавляли в одной части selectfluor (0,83 г, 2,3 ммоль), затем сульфат натрия (0,6 г). Реакционную массу перемешивали в течение 12 ч при 70°С. После завершения смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл).
Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор7,7-дифтор-6-фенил-6,7-дигидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8,8а(5аН)-триола (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,37 г сырого продукта MS (ESI) m/z 509,95 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7,7-дифтор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (соед. № 91F).
К раствору rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7,7-дифтор-6-фенил-6,7-дигидро-8Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8,8а(5аН)-триола (3, 0,2 г, 0,407 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл, 8,14 ммоль) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,51 г, 2,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7,7-дифтор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (соед. № 91F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 3 мг, 1,5%; MS (ESI) m/z 494,34 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,26 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (м, 7Н), 6,57 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н).
Пример 92. rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6-дигидроспиро[циклопента [4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7,1'-циклопропан]-8,8а(8Н)-диол (соед. № 92F)
Синтез rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-7-метилен-6-фенил-5а,6,7,8атетрагидро-8Е-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-она (3).
Раствор rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-она (1, 0,150 г, 0,32 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) охлаждали до 0°С и добавляли диизопропиламид лития (2,0М в THF) (0,48 мл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Затем добавляли К-метил-Кметиленметанаминий йодид (2, 0,207 г, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экст
- 172 037370 рагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой полученный продукт очищали хроматографией на колонке с использованием силикагеля (100-200 меш) и 0-10% этилацетата в гексане с получением rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-ги1дрокси-7-метилен-6-фенил-5а,6,7,8а-теΊрагидро8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (3) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,075 г, 49%; MS (ESI) m/z 467,90 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,8а-дигидроспиро[циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7,1'-циклопропан]-8(6Н)-она (5).
К раствору rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гид,рокси-7-метилен-6-фенил-5а,6,7,8атетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (3, 0,200 г, 0,42 ммоль) в DMSO (2 мл) добавляли гидрид натрия (0,016 г, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор триметилсульфоксоний йодида (4, 0,092 г, 0,42 ммоль) в DMSO:THF (1:1) (2 мл) затем добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-8а-гид,рокси-6-фенил-5а,8а-дигидроспиро[циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7,1'-циклопропан]8(6Н)-она (5) в форме твердого липкого вещества светло-коричневого цвета, которое непосредственно использовали для следующей реакции без очистки. Выход: 0,180 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 481,93 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5a,6-дигидроспиро[циклопента[4,5] фуро[3,2-Ь]пиридин-7,1'-циклопропанов]-8,8а(8Н)-диола (соед. № 92F).
К раствору rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,8а-дигидроспиро [циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин 7,1'-циклопропан]-8(6Н)-она (5, 0,180 г, 0,37 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при 0°С добавляли уксусную кислоту (0,22 мл, 3,7 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,470 г, 2,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Полученный сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6-дигидроспиро[циклопента[4,5] фуро[3,2-Ь]пиридин-7,1'-циклопропан]-8,8а(8Н)-диола (соед. № 92F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,035 г, 19,4%; MS (ESI) m/z 484,43 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 7,14-7,07 (м, 3Н), 7,01 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 6,03 (с, 1Н), 5,17 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,84 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 3,43 (с, 1Н), 0,56-0,49 (м, 2Н), 0,36-0,29 (м, 1Н), 0,13-0,06 (м, 1Н).
Пример 93. rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(бензилсульфонил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пирид,ин-8,8а-диол (соед. № 93F)
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-7-бром-5α-(4-бромфенил)-3-хлор-8α-гидрокси-6-фенил-5α,6,7,8α-тетрα- 173 037370 гидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (2).
Бром (0,24 мл, 4,7 ммоль) добавляли к раствору rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8агидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (1, 2,0 г, 4,3 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) при 0°С. Реакционной смеси затем давали дойти до комнатной температуры и перемешивали в течение 40 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали хроматографией на колонке с использованием силикагеля (100-200 меш) и 0-30% этилацетата в гексане с получением rac-(5aR,6S,8aR)-7-бром-5а-(4-бромфенил)-3хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (2) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 1,7 г, 73,9%; MS (ESI) m/z 532,13 [M-l]’.
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-7-(бензилтио)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8атетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (4).
Раствор rac-(5aR,6S,8aR)-7-бром-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (2, 0,200 г, 0,37 ммоль) в бензилмеркаптане (3, 1 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали с получением rac-(5aR,6S,8aR)-7(бензилтио)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (4) в форме желтой вязкой жидкости, которую непосредственно использовали для следующей реакции без очистки. Выход: 0,200 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 578,03 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,8aS)-7-(бензилтио)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8aHциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола (5).
К раствору rac-(5aR,6S,8aR)-7-(бензилтио)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8атетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (4, 0,350 г, 0,6 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 0°С добавляли уксусную кислоту (0,72 мл, 12,0 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,5 г, 7,2 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали хроматографией на колонке с использованием силикагеля (100-200 меш) и 0-30% этилацетата в гексане с получением rac-(5aR,6S,8aS)-7(бензилтио)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2Ь]пиридин-8,8а-диол (5) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,150 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 580,03 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(бензилсульфонил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола (соед. № 93F).
К раствору rac-[5aR,6S,8aS)-7-(бензилтио)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (5, 0,210 г, 0,36 ммоль) в метаноле (5 мл) при 0°С добавляли раствор оксона (0,274 г, 1,8 ммоль) в воде (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали хроматографией на колонке с использованием силикагеля (100-200 меш) и 0-50% этилацетата в гексане с получением смеси, которую очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-[5aR,6S,7R,8S,8aS)-7(бензилсульфонил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2Ь]пиридин-8,8а-диола (соед. № 93F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,026 г, 11,8%; MS (ESI) m/z 612,12 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,23 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,32-7,31 (м, 3Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,17-7,12 (м, 4Н), 7,10-7,05 (м, 3Н), 6,4 (с ушир., 2Н), 4,94-4,87 (м, 2Н), 4,64 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,38 (д, J=13,0 Гц, 1Н) и 4,30 (д, J=12,9 Гц, 1Н).
Пример 94. rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(бензилсульфонил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 94F)
- 174 037370
Синтез rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(бензилсульфонил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 94F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(бензилсульфонил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (1, 0,018 г, 0,029 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (1 мл) цианид цинка (0,020 г, 0,176 ммоль) и цинковую пыль (0,0002 г, 0,0034 ммоль) добавляли при комнатной температуре, реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,0003 г, 0,000058 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,0008 г, 0,00008 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 3 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-4-([5aR,6S,7R,8S,8aS)-7(бензилсульфонил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 94F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,008 г, 50%; MS (ESI) m/z 559,2 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33-7,31 (м, 3Н), 7,19 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 7,08-7,03 (м, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 6,39 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 5,04 (дд, J=4,4 Гц, 1Н), 4,91 (т, J=6 Гц, 1Н), 4,70 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,40 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,32 (д, J=8,2 Гц, 1Н).
Пример 95. (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7а-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 95F)
Синтез (Е)-3-(4-бромфенил)-1 -(3-гидроксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (3).
К раствору 1-(3-гидроксипиридин-4-ил)этан-1-она (1, 3,0 г, 21,89 ммоль) и 4-бромбензальдегида (2, 4,05 г, 21,89 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли гидроксид натрия (2,62 г, 65,67 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, н-пентаном и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-гидроксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 6,0 г, 90,0%; MS (ESI) m/z 304,18 [M+1]+.
Синтез 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-она (4).
К раствору (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-гидроксипиридин-4-ил) проп-2-ен-1-она (3, 6,0 г, 19,72 ммоль) в этаноле (120 мл) при 0°С добавляли гидроксид натрия (5,52 г, 13 8,0 ммоль) с последующим добавлением 30% водного раствора пероксида водорода (15,65 мл, 138,0 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин при 60°С. После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали добавлением 6М хлорида водорода до рН ~7. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали холодным этанолом, пентаном и высушивали под вакуумом, получая 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4Нпирaно[2,3-c]пиридин-4-он (4) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход: 3,2 г, 51%; MS (ESI) m/z 316, 16 [M-l]-.
- 175 037370
Синтез rac-метил-(2S,3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5-тетрагидро2,5-метанооксепино[2,3-с]пиридин-4-карбоксилата (6).
Раствор 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-4Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-она (4, 3,5 г, 11,0 ммоль) и метилциннамата (5, 17,84 г, 110,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 24 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 5%-м метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(2S,3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси10-оксо-3-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-c]пиридин-4-карбоксилата (6) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 4,0 г, 77%; MS (ESI) m/z 510,05 [М+31]+.
Синтез rac-метил-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-5-оксо-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (7).
Раствор rac-метил-[2S,3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5-теmрагидро2,5-метанооксепино[2,3-c]пиридин-4-карбоксилата (6, 4,0 г, 8,33 ммоль) суспендировали в метаноле (40 мл) и обрабатывали 25%-м метоксидом натрия в метаноле (4,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением racметил-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-5-оксо-7-фенил-4b,6,7,7а-теmрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (7) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 3,0 г, 75%; MS (ESI) m/z 480,04 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (8).
Раствор rac-метил-(4bR,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-5-оксо-7-фенил-4b,6,7,7а-теmрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (7, 3,0 г, 6,24 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) охлаждали при 0°С, добавляли уксусную кислоту (3,74 г, 62,40 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (13,54 г, 6,2 4 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2-3% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (8) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 1,5 г, 50,0%; MS (ESI) m/z 482,31 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (9).
К раствору rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-7-фенил-4b,6,7,7атеmрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (8, 1,0 г, 2,07 ммоль) в метаноле, тетрагидрофуране и воде (2:1:1, 12 мл) добавляли гидроксид лития (0,497 г, 20,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу концентрировали и охлаждали до 0°С и подкисляли 1М соляной кислотой до рН ~2-3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4b,5-дигидрокси-7-фенил-4b,6,7,7а-теmрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6карбоновой кислоты (9) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,75 г, 77%; MS (ESI) m/z 468,25 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7-фенил-4b,6,7,7атеmрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (10).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (9, 0,75 г, 1,59 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,742 г, 4,78 ммоль), гидроксибензотриазол (0,732 г, 4,78 ммоль) и N,N-диизоnропилэтиламин (1,71 мл, 9,57 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,650 г, 7,9 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2-3% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b, 5-дигидрокси-N,N-диметил-7-фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6карбоксамида (10) в форме твердого вещества грязно-белого цвета; Выход: 0,50 г, 64%; MS (ESI) m/z 495,11 [M+1]+.
Синтез (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7-фенил-4b,6,7,7а
- 176 037370 тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 95F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (10, 0,200 г, 0,40 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4,0 мл) цианид цинка (0,285 г, 2,42 ммоль) и цинк (0,0031 г, 0,048 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,006 г, 0,008 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,008 г, 0,012 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2-3% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,11 г, 62%.
(Рацемическая смесь); MS (ESI) m/z 442,36 [M+1]+; энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6±250) мм, 5 мкм].
Пик 1 (соед. № 95F, 24 мг), [а]э-125,4° (с 0,23, СНС1з), Rt=4,356 мин, э.и. >99%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,48 (с, 1Н), 8,24 (д, J=4,76 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,52 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=5,00 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 7,05 (м, 3Н), 6,8 (д, J=7,08 Гц, 2Н) 5,91 (с, 1Н), 5,74 (д, J=6, 08 Гц, 1Н), 4,94 (т, J=7,04 Гц, 1Н), 4,31 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,18 (дд, J=7,56 Гц, J=7,60 Гц, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н) ;
пик 2 (24 мг), [a]D +122,3° (с 0,264, CHCl3), Rt=14,114 мин, э.и. >99%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,48 (с, 1Н), 8,24 (д, J=4,76 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,52 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=5,00 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 7,05 (м, 3Н), 6,8 (д, J=7,08 Гц, 2Н), 5,91 (с, 1Н), 5,74 (д, J=6,00 Гц, 1Н), 4,94 (т, J =7,08 Гц, 1Н), 4,31 (д, J =13,2 Гц, 1Н), 4,19 (дд, J=7,60, 7,48 Гц, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н).
Пример 96. rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-циано-7а-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 96F) по о / CN НО Д —
см
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-циано-7а-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 96F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-хлор-7а-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (1, 0,2 г, 0,419 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) цианид цинка (0,98 г, 8,3 ммоль) и цинковую пыль (0,013 г, 0,201 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,132 г, 0,117 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Желаемые фракции концентрировали и лиофилизировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-циaно-7a-(4цианофенил)-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 96F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,013 г, 6,6%; MS (ESI) m/z 467,27 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,79 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,08-7,03 (м, 3Н), 6,81 (д, J=6, 8 Гц, 2Н), 4,34 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,96-3,91 (м, 1Н), 3,82 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н).
Пример 97. rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 97F)
- 177 037370
Синтез 3-хлор-5-(4-метоксибензил)окси)изоникотинонитрил (2).
К раствору 3,5-дихлоризоникотинонитрила (1, 50,00 г, 289,0 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) при 0°С добавляли 60%-й гидрид натрия (13,87 г, 346,8 ммоль) с последующим добавлением (4метоксифенил)метанола (33,67 мл, 289,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После завершения смесь гасили ледяной водой (1000 мл), полученное твердое соединение затем фильтровали и высушивали, получая 3-хлор-5-(4-метоксибензил)окси), изоникотинонитрил (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 85,0 г, 95%; MS (ESI) m/z 275,16 [M+1]+.
Синтез 1-(3-хлор-5-гидроксипиридин-4-ил)этан-1-она (3).
К раствору 3-хлор-5-(4-метоксибензил)окси)изоникотинонитрила (2, 10,0 г, 36,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 30 мин метилмагнийбромид (109,4 мл, 32 8,4 ммоль).
Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 12 ч. После завершения реакционную массу гасили 6М соляной кислоты до рН ~3 и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), водой (50 мл) и подщелачивали бикарбонатом натрия до рН~10. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 25%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением 1-(3-хлор-5-гидроксипиридин-4ил)этан-1-она (3) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 2,94 г, 47%; MS (ESI) m/z 170,17 [M-l]+.
Синтез (Е)-3 -(4-бромфенил)-1 -(3 -хлор-5-гидроксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1 -она (5).
К раствору 1-(3-хлор-5-гидроксипиридин-4-ил)этан-1-она (3, 1,3 г, 7,57 ммоль) в метаноле (13 мл) добавляли гидроксид натрия (0,9 г, 22,7 ммоль) с последующим добавлением 4-бромбензальдегида (4, 1,4 г, 7,57 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После за- 178 037370 вершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (20 мл).
Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали. Полученное твердое вещество растирали с пентаном, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-хлор-5гидроксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (5) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 2,5 г, 98%;
MS (ESI) m/z 336,1 [M-l]+.
Синтез 2-(4-бромфенил)-5-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-она (6).
К раствору (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-хлор-5-гидроксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (5, 2,5 г, 7,41 ммоль) в этаноле (75 мл) при 0°С добавляли гидроксид натрия (0,36 г, 8,90 ммоль) с последующим добавлением 30% водного раствора пероксида водорода (5,88 мл, 51,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорида водорода. Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали для получения сырого соединения. Сырой полученный продукт растирали с этанолом, фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 2-(4-бромфенил)-5-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-он (6) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,7 г, 26,0%; MS (ESI) m/z 351,3 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-6-хлор-5-гидрокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-с]пиридин-4-карбоксилата (8).
Раствор 2-(4-бромфенил)-5-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[2,3-c]пиридин-4-она (6, 4,0 г, 11,3 ммоль) и метилциннамата (7, 21,0 г, 113,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 18 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-6-хлор-5-гидрокси-10-оксо-3фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-c]пиридин-4-карбоксилата (8) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета. Выход: 4,9 г, сырой продукт. MS (ESI) m/z 512,42[M-1]+.
Синтез rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4b-гидрокси-5-оксо-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (9).
Сырое соединение rac-метил-(3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-6-хлор-5-гидрокси-10-оксо-3-фенил2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-c]пиридин-4-карбоксилат (8, 4,9 г) суспендировали в метаноле (100 мл) и обрабатывали 25%-м раствором метоксида натрия в метаноле (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bR, 6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4b-гидрокси-5-оксо-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (9) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 4,2 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4b,5-дигидрокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (10).
К раствору rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4b-гидрокси-5-оксо-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (9, 4,0 г, 7,79 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) и уксусной кислоте (4,6 мл, 77,9 ммоль) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (16,91 г, 77,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4b,5-дигидрокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (10) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 1,7 г, 42,5%; MS (ESI) m/z 516,16 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4b,5-дигидрокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (11).
К раствору rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4-хлор-4b,5-дигидрокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (10, 1,75 г, 3,39 ммоль) в смеси метанол:THF:вода (2:1:1, 50 мл) добавляли гидроксид лития (1,63 г, 67,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли 1М соляной кислотой до рН ~2-3. Полученный осадок фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4b,5дигидрокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (11) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,6 г, 94%; MS (ESI) m/z 502,1 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7-фенил-4b, 6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 97F).
- 179 037370
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4b,5-дигидрокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (11, 1,6 г, 3,19 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (1,8 г, 9,57 ммоль), гидроксибензотриазол (1,46 г, 9,57 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,5 г, 19,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (1,3 г, 15,9 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7-фенил4b,6,7,7а-теmрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 97F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,8 г, 48%; MS (ESI) m/z 529,16 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,38 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,09-7,02 (м, 4Н), 6,96-6,93 (м, 3Н), 6,05 (с, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,76 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 4,56 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,79 (с, 3Н).
Пример 98. (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-хлор-7а-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 98F)
CN
Синтез (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-хлор-7а-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7-фенил-4b,6, 7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 98F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-хлор-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (1, 0,6 г, 1,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) цианид цинка (0,129 г, 0,568 ммоль) и цинковая пыль (0,0088 г, 0,13 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,012 г, 0,022 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,065 г, 0,056 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4хлор-7а-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-N,N-диметил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента [4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамид в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,35 г, 65% (рацемическая смесь). Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6±250) мм, 5 мкм]. н-гексан/IPA=70/30 (об./об.);
пик 1 (84 мг), [а]ц +76,5° (с 0,4, CHCl3), Rt=12,226 мин, ее: 98,08%, MS (ESI) m/z 476,24 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,41 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 7,08-7,01 (м, 2Н), 6,96-6,93 (м, 3Н), 6,14 (с, 1Н), 5,50 (д, J=6 Гц, 1Н), 4,77 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,61 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,35-4,31 (м, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н);
пик 2 (соед. № 98F, 74 мг); MS (ESI) m/z 476,24 [M+1]+ [а]ц -78,0° (с 0,4, CHCl3), Rt=17,345 мин, ее: 97, 02%,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,41 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 7,08-7,01 (м, 2Н), 6,96-6,93 (м, 3Н), 6,14 (с, 1Н), 5,50 (д, J=6 Гц, 1Н), 4,77 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,61 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,35-4,31 (м, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н).
Пример 99. rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-N,Nдиметил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (соед. № 99F)
- 180 037370
Синтез (4-метоксибензил)гидразин гидрохлорида (2).
К раствору 1-(хлорметил)-4-анизола (1, 50,0 г, 320 ммоль) в этаноле (1 200 мл) гидразин гидрат (36,0 г, 777,3 ммоль, 80%-й водный раствор) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка. Полученный остаток разбавляли этанолом и подкисляли 6н. хлоридом водорода до рН ~2. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением (4-метоксибензил)гидразин гидрохлорида (2) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 50,0 г. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии. MS (ESI) m/z 153,1 [M+1]+.
Синтез (Е)-1-(2-(4-метоксибензил)гидразоно)пропан-2-она (3).
Раствор (4-метоксибензил)гидразин гидрохлорида (2, 20,0 г, 106,0 ммоль) и пировиноградного альдегида (16,7 г, 260,0 ммоль) в воде (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (Е)-1-(2-(4-метоксибензил)гидразоно)пропан-2-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 18,9 г, 65,9%; MS (ESI) m/z 205,04 [M-1]-.
Синтез 1-(4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил)этан-1-она (4).
Раствор (Е)-1-(2-(4-метоксибензил)гидразоно)пропан-2-она (3, 18,0 г, 87,0 ммоль) и глиоксаля (7,8 г, 260,0 ммоль) в воде (100 мл) нагревали при 100°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 10%-м этилацетатом в гексанах. Желаемые фракции концентрировали с получением 1-(4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-N-пиразол- 181 037370
3-ил)этан-1-она (4) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 6,4 г, 28,9%; MS (ESI) m/z
244,9 [M-1]-.
Синтез (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил)проп-2-ен-1-она (5).
К раствору 1-(4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил)этан-1-она (4, 3,0 г, 12,19 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли гидроксид натрия (1,46 г, 36,5 ммоль) с последующим добавлением 4бромбензальдегида (2,24 г, 12,19 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4-бромфенил)-1(4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-N-пирaзол-3-ил)проп-2-ен-1-онa (5) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 3,5 г, 70%; MS (ESI) m/z 411 [M-1]-.
Синтез 5-(4-бромфенил)-6-гидрокси-2-(4-метоксибензил)пирано[3,2-с]пиразол-7(2Н)-она (6).
К раствору (Е)-3 -(4-бромфенил)-1 -(4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-N-пиразол-3 -ил)проп-2-ен-1 она (5, 3,50 г, 8,49 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 10%-й водный раствор гидроксида натрия (23 мл, 59,4 ммоль) с последующим добавлением при комнатной температуре пероксида водорода (6,7 мл, 59,4 ммоль, 30%). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч (наблюдалось выделение тепла). После завершения реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали 6М хлорида водорода до рН ~7. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 5-(4-бромфенил)-6-гидрокси-2(4-метоксибензил)пирано[3,2-с]пиразол-7(2Н)-он (6) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 2,0 г, 55,4%; MS (ESI) m/z 425,31 [M-1]-.
Синтез rac-метил-(6S,7S,8R)-5-(4-бромфенил)-8-гидрокси-2-(4-метоксибензил)-9-оксо-6-фенил-5, 6,7,8-тетрагидро-2Н-5,8-метанооксепино[3, 2-c]пиразол-7-карбоксилата (8).
Раствор 5-(4-бромфенил)-6-гидрокси-2-(4-метоксибензил)пирано[3,2-с]пиразол-7(2Н)-она (6, 8,0 г, 18,69 ммоль) и метилциннамата (7, 30,4 г, 187,1 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 8 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 0-5% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(6S,7S,8R)-5-(4бромфенил)-8-гидрокси-2-(4-метоксибензил)-9-оксо-6-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-5,8-метанооксепино[3,2-с]пиразол-7-карбоксилата (8). Выход: 6,0 г, сырой продукт, MS (ESI) m/z 587,1 [M-1]-.
Синтез rac-метил-(4αR,5S,6R,7αR)-4a-(4-бромфенил)-7а-гидрокси-2-(4-метоксибензил)-7-оксо-5фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексαгидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пирαзол-6-карбоксилата (9).
Сырой rac-метил-(6S,7S,8R)-5-(4-бромфенил)-8-гидрокси-2-(4-метоксибензил)-9-оксо-6-фенил5,6,7,8-тетрагидро-2Н-5,8-метанооксепино[3,2-с]пиразол-7-карбоксилат (8, 6,00 г, сырой продукт) суспендировали в метаноле (50 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 40 мл), нагревали смесь до 90°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, разбавляли смесь раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4αR,5S,6R,7αR)-4a-(4-бромфенил)-7а-гидрокси-2-(4-метоксибензил)-7-оксо-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилат (9). Выход: 6,1 г, сырой продукт, MS (ESI) m/z 587,3 [M-1]-.
Синтез rac-метил-(4αR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7a-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-5фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексαгидроциклоπента[4,5]фуро[3,2-с]πирαзол-6-карбоксилата (10).
К раствору rac-метил-(4αR,5S,6R,7αR)-4a-(4-бромфенил)-7а-гидрокси-2-(4-метоксибензил)-7-оксо-5фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилата (9, 6,0 г, 10,2 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) и уксусной кислоте (6,1 мл, 102,0 ммоль) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (13,0 г, 61,2 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого продукта. Сырой полученный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2%-м метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(4αR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилата (10) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,49 г, 8,3%; MS (ESI) m/z 591,36 [M+1]+.
Синтез rac-(4αR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7a-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоновой кислоты (11).
К раствору rac-метил-(4αR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-5фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксилата (10, 0,47 г, 0,79 ммоль) в смеси метанол:тетрагидрофуран:вода (3:2:1, 18 мл) добавляли гидроксид лития (0,33 г, 7,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~3. Осажденное твердое веще- 182 037370 ство фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)7,7а-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоновой кислоты (11) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,41 г, 89,4%, MS (ESI) m/z 577,09 [M+1]+.
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7a-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-N,Nдиметил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (12).
К раствору rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-5фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоновой кислоты (11, 0,4 г, 0,69 ммоль) в дихлорметане (10 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (0,39 г, 2,07 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,32 г, 2,07 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,7 мл, 4,14 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,28 г, 3,48 ммоль) затем добавляли при той же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 3%-м метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7a-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-N,N-диметил-5-фенил-2,4a,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (12) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,26 г, 62,7%; MS (ESI) m/z 604,01 [M+1]+.
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7a-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-N,Nдиметил-3-фенил-2,4a,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (соед. № 99F).
К раствору rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-N,Nдиметил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (12, 0,100 г, 0,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) цианид цинка (0,11 г, 0,99 ммоль) и цинковую пыль (0,002 г, 0,019 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2 мг, 0,003 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (5 мг, 0,004 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4цианофенил)-7,7а-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-N,N-диметил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (Ссоед. № 99F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,068 г, 74,4% (рацемический) MS (ESI) m/z 551,49 [M+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,33 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,02-6,94 (м, 3Н), 6,88 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,69 (с, 1Н), 5,22-5,14 (м, 3Н), 4,79 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 4,44 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 4,10 (дд, J=13,4, 7,6 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,21 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н).
Пример 100. rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4а-(4-цианофенил)-7,7a-дигидрокси-N,N-диметил-5-фенил2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (соед. № 100F) пп 0
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N-диметил-5-фенил-2,4а,5,6, 7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (соед. № 100F).
К соединению rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)N,N-диметил-5-фенил-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамид (1, 0,1 г, 0,18 ммоль) добавляли при 0°С трифторуксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-цианофенил)-7,7а-дигидрокси-N,N-диметил-5фенил-2,4a,5,6,7,7a-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (соед. № 100F) в фор- 183 037370 ме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,020 г, 25,4% (рацемическая смесь); MS (ESI) m/z 431,24
[M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,54 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,02-6,95 (м, 3Н), 6,80 (д, J=6,96 Гц, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 4,85 (д, J=7,84 Гц, 1Н), 4,44 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,06 (дд, J=13,2, 7,6 Гц, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н).
Пример 101. rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(метилсульфонил)-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (соед. № 101F)
Вг
Синтез rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-6-(метилсульфонил)-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (3).
К раствору 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (0,36 мл, 2,37 ммоль) в диметил сульфоксиде (5,0 мл) добавляли при комнатной температуре бромид меди(П) (6,0 мг, 0,027 ммоль) в присутствии воздуха. rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента [4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-он (1, 0,18 г, 0,39 ммоль) и метансульфинат натрия (2, 0,404 г, 3,9 ммоль) в диметилсульфоксиде (5,0 мл) добавляли по каплям к вышеупомянутой реакционной смеси при комнатной температуре в присутствии воздуха. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения (которое проверяли MS) реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4Ь-гидрокси-4-метокси-6-(метилсульфонил)-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента [4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (3). Выход: 0,1 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 528 [M-1]-.
Синтез rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(метилсульфонил)-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (соед. № 101F).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (0,24 г, 1,13 ммоль) и rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4Ь-гидрокси-4-метокси-6-(метилсульфонил)-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента [4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (3, 0,1 г, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (0,1 мл, 1,81 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (4,0 г, колонка RediSep) с использованием 40%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4-метокси-6-(метилсульфонил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-4Ь,5-диола (соед. № 101F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 3,8 мг, 0,3%. MS (ESI) m/z 532,13 [М+1]+; СВЭЖХ 99,5%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,14 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,26 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=8,72 Гц, 2Н), 7,12-7,10 (м, 2Н), 7,05-7,04 (м, 3Н), 6,17 (с ушир., 1Н), 6,07 (с ушир., 1Н), 4,81 (д, J=3,12 Гц, 1Н), 4,75 (дд, J=4,0 Гц, 13,8 Гц, 1Н), 4,40 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н).
Пример 102. 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(метилсульфонил)-7-фенил4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 102F)
- 184 037370
Синтез 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(метилсульфонил)-7-фенил-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 102F).
К раствору rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(метилсульфонил)-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (1, 0,25 г, 0,47 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (3,0 мл) цианид цинка (0,081 г, 0,7 ммоль) и цинковую пыль (0,003 г, 0,04 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,008 г, 0,014 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,012 г, 0,014 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 70%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4метокси-6-(метилсульфонил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7аил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 110 мг, 48,8%. MS (ESI) m/z 479,19 [М+1]+; СВЭЖХ 98,5%; энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak ID (4,6±250) мм], используя н-гексан/EtOH=40/60 (об./об.) как подвижную фазу.
Пик 1 (соед. № 102F, 27,0 мг); [a]D +34,8° (с 0,25, CHCl3); Rt=7,65 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 479,17 [М+1]+; СВЭЖХ: 98,5%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,08 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,52 (д, J=8,64 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,33 Гц, 2Н), 7,14-7,12 (м, 2Н), 7,05-7,00 (м, 3Н), 6,17 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 4,86-4,80 (м, 2Н), 4,46 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н).
Пик 2 (20,0 мг); [аЬ -31,5° (с 0,25, CHCl3); R=12,5 мин, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 479,19 [M+1]+; СВЭЖХ: 99,6%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,08 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,52 (д, J=8,64 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,36 Гц, 2Н), 7,14-7,12 (м, 2Н), 7,04-7,02 (м, 3Н), 6,17 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 4,86-4,80 (м, 2Н), 4,46 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2, 85 (с, 3Н).
Пример 103. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(диметиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 103F)
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (1, 0,80 г, 1,52 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли комплекс боран-диметилсульфид (1,30 мл, 15,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завер- 185 037370 шения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 6 ч. После завершения реакционную массу концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S, 7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,41 г, 56,7%; MS (ESI) m/z 511,17 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(диметиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 103F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 0,4 г, 1,04 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (10 мл) цианид цинка (0,45 г, 3,92 ммоль) и цинковую пыль (0,026 г, 0,39 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,021 г, 0,039 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,035 г, 0,039 ммоль), дегазировали дополнительно в течение 5 мин и нагревали смесь при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(диметиламино)метил)4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c] пиридин-7аил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,220 г, (рацемическая смесь) 62,8%. MS (ESI) m/z 458,31 [M+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak ID (4,6±250) мм, 5 мкм].
Пик 1 (43 мг), Rt=10,667 мин, э.и.=99,24%,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,01-6,97 (м, 3Н), 5,73 (с, 1Н), 4,48 (д, J=3,84 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,78 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,19-3,12 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 1,97 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 1,89 (с, 2Н).
Пик 2 (соед. № 103F, 38 мг), [a]D +25,0° (с 0,26, CHCI3), Rt=13,904 мин., э.и. >97%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,01-6,99 (м, 3Н), 5,73 (с, 1Н), 4,48 (д, J=3,96 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,78 (д, J=14 Гц, 1Н), 3,19-3,16 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 1,97 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 1,88 (с, 2Н).
Пример 104. (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а, 7,8, 8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 104F)
НО /
CN
Синтез rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента [4,5] фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола (2).
К раствору rac-(5aR,6S,7Rr8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (7, 2,0 г, 3,78 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С комплекс боран-диметил сульфид (3,59 мл, 37,87 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После завершения растворитель уда- 186 037370 ляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 1-5% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (8) в форме твердого вещества белого цвета. Выход:
1,2 г, 61,8%; MS (ESI) m/z 515,32 [M+1]+.
Синтез 4-((5aR,6S,7S8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 104F).
К раствору rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (8, 1,2 г, 2,32 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (48 мл) цианид цинка (0,273 г, 2,32 ммоль) и цинковую пыль (0,304 г, 4,65 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,025 г, 0,046 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,064 г, 0,069 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 130°С в течение 4 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((5aR,6S,7S8R,8aS)-3-хлор-7(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 104F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,49 г, (рацемическая смесь) 46,2%. MS (ESI) m/z 462,23 [M+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6±25О) мм, 5 мкм], н-гексан/EtOH 20/80 об./об.
Пик 1 (137 мг), [a]D -110,4° (с 0,26, CHCI3), Rt=4,580 мин, э.и.: 98,5% MS (ESI) m/z 462,23 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (д, J=1,60 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=1,68 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,42 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,40 Гц, 2Н), 7,15-6,98 (м, 5Н), 6,12 (с, 1Н), 5,41 (с ушир., 1Н), 4,45 (с, 1Н), 3,93 (д, J=13,90 Гц, 1Н), 3,24 (с ушир., 1Н), 2,66 (с, 1Н), 2,59 (с, 1Н), 2,25 (с, 6Н).
Пик 2 (133 мг), [a]D +105,4° (с 0,25, CHCI3), Rt=12,693 мин, э.и.: 99,9%, MS (ESI) m/z 462,23 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (д, J=7,60 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=7,68 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,42 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,40 Гц, 2Н), 7,15-6,98 (м, 5Н), 6,12 (с, 1Н), 5,41 (с ушир., 1Н), 4,45 (с, 1Н), 3,93 (д, J=13,90 Гц, 1Н), 3,24 (с ушир., 1Н), 2,66 (с, 1Н), 2,59 (с, 1Н), 2,25 (с, 6Н).
Пример 105. 5аR,6S,7S,8R,8аS)-5а-(4-цианофенил)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 105F) но
CN
Синтез 5aR,6S,7S,8R,8aS)-5а-(4-цианофенил)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин--3-карбонитрила (соед. № 105F).
К раствору rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (1, 0,4 г, 0,77 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (5,0 мл) цианид цинка (0,099 г, 0,85 ммоль) и цинковую пыль (0,099 г, 1,55 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,011 г, 0,015 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,021 г, 0,023 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 0-15% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении. Соединение снова повторно очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4цианофенил)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента
- 187 037370
[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-3-карбонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6±250) мм]; 0,1% TEA в n-гексан/IPA=80/20 (об./об.); выход: 120 мг, 34%;
пик 1 (соед. № 105F, 7 мг), [а]э -71,9° (с 0,26, CHCl3), Rt=22,203, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 453,29 [М+1]+; СВЭЖХ: 98,48%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,60 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,11-7,00 (м, 5Н), 6,33 (с, 1Н), 4,48 (д, J=2,84 Гц, 1Н), 3,96 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,66-2,49 (м, 1Н), 2,21 (с, 6Н), 2,00-1,97 (д, J=11,0 Гц, 1Н).
Пик 2 (4 мг), [а]э +21,9° (с 0,266, СНС1з), Rt=34,931, э.и. >98%; MS (ESI) m/z 453,29 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,54%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,60 (д, J=7,32 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,11-6,98 (м, 5Н), 6,32 (с, 1Н), 5,46 (ушир., 1Н), 4,48 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 3,96 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,41-3,25 (м, 1Н), 2,60-2,4 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 1,98 (д, J=10,3 Гц, 1Н).
Пример 106. (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(дифторметил)фенил)-6-(диметилaмино)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диол (соед. № 106F)
Ό о
2 Ί
Синтез 4-(дифторметил)бензальдегида (2).
К раствору 1-бром-4-(дифторметил)бензола (1, 35,0 г, 169,08 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл) н-бутиллитий в гексане (2,5М, 67,0 мл, 169,08 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин при -78°С. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при -78°С и Н,Н-диметилформамид (38,48 мл, 507,24 ммоль) добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали далее при -78°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь нагревали до 0°С и обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным
- 188 037370 сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (40 г, колонка RediSep) с использованием 2%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемую фракцию концентрировали при температуре ниже 30°С при пониженном давлении с получением 4-(дифторметил)бензальдегида (2) в форме светло-желтой (очень нестабильной) жидкости. Выход: 17,0 г, 64%; MS (ESI) m/z плохая ионизация.
Синтез (Е)-3-(4-(дифторметил)фенил)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (4).
К раствору 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)этан-1-она (3, 12,6 г, 75,4 ммоль) в метаноле (50 мл) гидроксид натрия (6,03 г, 150,0 ммоль) и 4-(дифторметил)бензальдегид (2, 11,7 г, 75,4 ммоль) добавляли при 0°С, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, затем нейтрализовали до рН 7 с использованием 6М хлорида водорода при 0°С, полученное твердое вещество фильтровали, промывали избытком воды и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4-(дифторметил)фенил)-1-(3-гидрокси-5метоксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (4) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 20,2 г, MS (ESI) m/z 304,13 [M-1]-.
Синтез 2-(4-(дифторметил)фенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[2,3-c]пиридин-4-она (5).
К раствору (Е)-3 -(4-(дифторметил)фенил)-1 -(3 -гидрокси-5 -метоксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1 -она (4, 20,2 г, 65,5 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли 10%-й гидроксид натрия (65,6 мл, 163,9 ммоль) с последующим добавлением пероксида водорода (18,6 мл, 163,9 ммоль, 30%) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 45 мин при 0°С. После завершения реакционную смесь нейтрализовали с использованием 6М хлорида водорода до рН ~7. Растворитель отгоняли и осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 2-(4-(дифторметил)фенил)-3-гидрокси-5метокси-4Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-она (5) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход: 5,5 г, 26%; MS (ESI) m/z 318,23 [M-1]-.
Синтез rac-метил-(2S,3S,4S,5R)-2-(4-(дифторметил)фенил)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-с]пиридин-4-карбоксилата (7,7а).
Раствор 2-(4-(дифторметил)фенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[2,3-c]пиридин-4-она (5, 5,5 г, 17,24 ммоль) и метилциннамат (6, 28,0 г, 172,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 16 ч менее чем 400 Вт ультрафиолетового света. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали Combi-flash (40 г, колонка RediSep), используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил(2S,3S,4S,5R)-2-(4-(дифторметил)фенил)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5метанооксепино[2,3-c]пиридин-4-карбоксилата (7,7а) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 6,0 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-(дифторметил)фенил)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (8).
Сырой rac-метил-(2S,3S,4S,5R)-2-(4-(дифторметил)фенил)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-c]пиридин-4-карбоксилат (7,7а, 6,0 г) суспендировали в метаноле (60 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 60 мл) и нагревали смесь до 90°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7а-(4-(дифторметил)фенил)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (8) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 5,3 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(дифторметил)фенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (9).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (14,0 г, 66,1 ммоль), rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4(дифторметил)фенил)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5] фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (8, 5,3 г, 11 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли уксусную кислоту (6, 6 мл, 110,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (40 г, RediSep) с использованием 90%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4(дифторметил)фенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (9) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 2,35 г, 44%; MS (ESI) m/z 482,22 [M-1]-.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(дифторметил)фенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (10).
- 189 037370
К раствору rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7α-(4-(дифторметил)фенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (9, 2,35 г, 4,86 ммоль) в метаноле и воде (3:1, 24 мл) добавляли гидроксид лития (1,16 г, 48,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения отгоняли метанол и реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~6. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rαc-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7а-(4(дифторметил)фенuл)-4b,5-дuгидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (10) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 1,97 г, 93%; MS (ESI) m/z 468,31 [М-1]-.
Синтез rαc-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7α-(4-(дифторметил)фенил)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-N,Nдиметил-7-фенил-4b,6,7,7a-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пuридин-6-карбоксαмuда (11).
К раствору rαc-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7α-(4-(дифторметил)фенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пuридин-6-карбоновой кислоты (10, 0,6 г, 1,27 ммоль) в дихлорметане (20 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (0,73 г, 3,83 ммоль) 1-гидроксибензотриазол (0,518 г, 3,83 ммоль) и N,N-диизопропилэтилαмин (1,34 мл, 7,67 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,518 г, 6,39 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, RediSep) с использованием 90%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rαc-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7α-(4-(дифторметил)фенил)-4b,5-дuгuдрокси-4-метокси-N,Nдиметил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пuридин-6-карбоксαмuда (11) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,59 г, 93%; MS (ESI) m/z 497,42 [M+1]+.
Синтез (4bS,5R,6S,7S,7αR)-7α-(4-(дифторметил)фенил)-6-(диметилαмино)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагuдро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пuрuдин-4b,5-диола (соед. № 106F).
К раствору rαc-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7α-(4-(дифторметил)фенил)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-N,Nдиметил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пuридин-6-карбоксαмuда (11, 0,59 г, 1,18 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) боран-диметилсульфид (1,13 мл 11,8 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали смесь в течение 2 ч при 60°С. После завершения реакционную массу гасили метанолом (5,0 мл) и снова нагревали в течение 10 ч при 60°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, RediSep) с использованием 20%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rαc-(4bS,5R,6S,7S,7αR)-7α-(4-(дифторметuл)фенил)-6-(диметилaмино)метил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрαгuдро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пuридин-4b,5-диола в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 75 мг, 13%. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6±250) мм] Подвижная фаза: 0,1%ТЕА в н-гексан/EtOH=85/15 (об./об.).
Пик 1 (46 мг), [a]D +9,6° (с 0,250, CHCI3), R=14,72, э.и. >99% MS (ESI) m/z 483,28 [М+1]+, СВЭЖХ: 98,5%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,04 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,33 (д, J=8, 0 Гц, 2Н), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,97-6,90 (м, 3Н), 6,83 (т, J=55,9 Гц, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 4,52 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,76 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,19-3,15 (м, 1Н), 2,65-2,61 (м, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 1,98 (с, 1Н).
Пик 2 (соед. № 106F, 29 мг), [a]D -2,4° (с 0,25, CHCI3), Rt=26,39, э.и. >99% MS (ESI) m/z 483,33 [М+1]+, СВЭЖХ: 99,3%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,03 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,07-7,03 (м, 2Н) 6,97-6,95 (м, 3Н), 6,83 (т, J=55,8 Гц, 1Н), 5,641 (с, 1Н), 4,51 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,76 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,18 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,58-2,50 (м, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 1,95 (д, J=4,2 Гц, 1Н).
Пример 107. (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил) фенил)-5,6,7,7а-тетрαгuдро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пuрuдин-4b,5-диол (соед. № 107F)
- 190 037370
Синтез (Е)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (3).
К раствору 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)этан-1-она (1, 10,0 г, 59,8 ммоль) и 4(трифторметил)бензальдегида (2, 10,41 г, 59,8 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли гидроксид натрия (7,17 г, 179,4 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, метанольный растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток нейтрализовали 1н. соляной кислотой до рН 7 при 0°С. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, н-пентаном и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 16,1 г, 83,0%; MS (ESI) m/z 324,22 [M+1]+.
Синтез 3-гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторметил)фенил)-4H-пирано[2,3-c]пиридин-4-она (4).
К раствору (Е)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (3, 15,0 г, 46,4 ммоль) в этаноле (150 мл) при 0°С добавляли гидроксид натрия (2,22 г, 55,68 ммоль) с последующим добавлением 30%-й водного раствора пероксида водорода (36,80 мл, 324,8 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин при 60°С. После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали добавлением 6М соляной кислоты до рН ~7. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали холодным этанолом, пентаном и высушивали под вакуумом с получением 3гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторметил)фенил)-4Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-она (4) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход: 3,2 г, 20%; MS (ESI) m/z 338,09 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(3S,4S,5R)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил-2-(4-(трифторметил)фенил)2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-с]пиридин-4-карбоксилата (6).
Раствор 3-гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторметил)фенил)-4Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-она (4, 3,2 г, 9,48 ммоль) и метилциннамата (5, 15,38 г, 94,88 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 24 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 5%-м метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(3S,4S,5R)-5-гидрокси-6метокси-10-оксо-3-фенил-2-(4-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3с]пиридин-4-карбоксилата (6) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 3,5 г, 74%; MS (ESI) m/z 499,39 [M-1]’.
Синтез rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)
- 191 037370 фенил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (7).
Раствор rac-метил-[3S,4S,5R)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил-2-(4-(трифторметил)фенил)2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-с]пиридин-4-карбоксилата (6, 3,5 г, 7,0 ммоль) суспендировали в метаноле (35 мл) и обрабатывали 25%-м метоксидом натрия в метаноле (7,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bR,6R7S,7αR)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрαгидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (7) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 3,2 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 500,16 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7a-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрαгидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (8).
Раствор rac-метил-(4bR,6R,7S,7αR)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрαгидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (7, 3,2 г, 6,40 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) охлаждали при 0°С, добавляли уксусную кислоту (3,84 г, 64,07 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (8,14 г, 38,44 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2-3% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-7a-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7a-тетрaгидро-5Н-циклопентa[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6карбоксилата (8) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,2 г, 38,0%; MS (ESI) m/z 502,19 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (9).
К раствору rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил) фенил)-4b,6,7,7а-тетрαгидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (8, 1,2 г, 2,39 ммоль) в метаноле, тетрагидрофуране и воде (2:1:1, 12 мл) добавляли гидроксид лития (0,574 г, 23,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу концентрировали и охлаждали до 0°С и подкисляли 1М соляной кислотой до рН ~2-3. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bS,5R, 6R,7S,7αR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (9) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,90 г, 80%; MS (ESI) m/z 488,37 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (10).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрαгидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (9, 0,9 г, 1,84 ммоль) в дихлорметане (18 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,859 г, 5,53 ммоль), гидроксибензотриазол (0,846 г, 5,53 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,82 мл, 11,04 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,750 г, 9,2 ммоль) затем добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2-3% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (10) в форме твердого вещества грязно-белого цвета; Выход: 0,60 г, 64%; MS (ESI) m/z 515,22 [M+1]+.
Синтез (4bS,5R,6S,7S,7αR)-6-(диметиламино)метил)-4-метокси-1-фенил-7a-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрαгидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (соед. № 107F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7-фенил-7а-(4(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрαгидро-5Н-циклопенmа[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (10, 0,6 г, 1,16 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли при 0°С боран диметилсульфид (1,10 мл, 11,66 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,0 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С, затем нагревали с обратным холодильником при 70°С в течение 36 ч, растворители концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 5-10% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)- 6-(диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диол в
- 192 037370 форме твердого вещества белого цвета; Выход: 0,310 г, 53% (рацемическая смесь), MS (ESI) m/z 501,27
[М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6±250) мм, 5 мкм]
0,1% диэтиламин в н-гексан/изопропанол 70/30 об./об.
Пик 1 (42 мг), [α]π +34,1° (с 0,3, CHCI3), Rt=7,587 мин, э.и=99,78%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,05 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,42-7,37 (м, 4Н), 7,08 (т, J=7,76 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=7,32 Гц, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 5,14 (д, J=1,72 Гц, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,79 (д, J=13,92 Гц, 1Н), 3,20 (д, J=21,16 Гц 1Н), 2,21 (с, 6Н), 1,99 (с, 2Н).
Пик 2 (соед. № 107F, 65 мг), [a]D-53,2° (с 0,27, СНС13), ^=15,337 мин, э .и. = 99, 60%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,41-7,36 (м, 4Н), 7,07 (т, J=7,76 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=7,32 Гц, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 4,51 (д, J=3,16, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,87 (д, J=14,04 Гц, 1Н), 3,16 (с, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 1,99 (д, J=9,4 Гц, 2Н).
Пример 108. (5аR,6S,7R,8R,8аS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-7-(диметиламино)метил)-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (соед. № 108F) он κΝ
F
BH3-DMS
THF
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (2).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 0,47 г, 1,00 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,576 г, 3,00 ммоль), гидроксибензотриазол (0,46 г, 3,00 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,776 г, 6,00 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,408 г, 5,0 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (4,0 г, RediSep) с использованием 3%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (2) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 0,35 г, 70%; MS (ESI) m/z 501,13 [M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-7-(диметиламино)метил)-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола (соед. № 108F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-N,Nдиметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамида (2, 0,35 г, 0,6796 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (6,0 мл) при 0°С добавляли комплекс боран-диметилсульфид (0,66 мл, 6,796 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60-70°С в течение 5 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и снова нагревали в течение 10 ч при 60°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали Combi-flash (4,0 г, колонка RediSep) с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5a-(4-(дифторметил)фенил)-7(диметиламино)метил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола
- 193 037370 в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 80 мг, 23,53%; MS (ESI) m/z 487,15 [М+1]+, СВЭЖХ:
98,5%. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6x250) мм]; нгексан/EtOH=75/25 (об./об.);
Пик 1 (соед. № 108F, 2,2 мг); Rt=7,69, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 487,22 [М+1]+; СВЭЖХ: 98,6%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,11-6,96 (м, 5Н), 6,82 (т, J=55,6 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,47 (с, 1Н), 3,89 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 2,73-2,61 (м, 2Н), 2,12 (с, 6Н), 2,00 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 1,90 (с, 1Н).
Пик 2 (2,1 мг); Rt=19,71, э.и. >95%; MS (ESI) m/z 487,23 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,0%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,31 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,06-6,99 (м, 5Н), 6,83 (т, J=57,1 Гц, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,47 (с, 1Н), 3,89 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 2,70-2,61 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 2,02 (с ушир., 1Н), 1,90 (с, 1Н).
Пример 109. (5aR,6S,7S8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-0]пиридин-8,8а-диол (соед. № 109F) он %
I И
Синтез (5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)5а,6,7,8-тетрагидро-8aH-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (соед. № 109F).
К раствору rac-[5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-б]пиридин-7-карбоксамида (1, 0,20 г, 0,386 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) ) добавляли при 0°С боран-диметилсульфид (0,36 мл 3,86 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 ч при 60° С. После завершения реакционную смесь гасили метанолом (3,0 мл) и снова нагревали в течение 10 ч при 60°С. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12,0 г, колонка RediSep) с использованием 20%го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-б]пиридин-8,8а-диола в форме твердого вещества грязнобелого цвета. Выход: 32 мг, 16%. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6±250) мм], используя н-гексан/EtOH=70/30 (об./об.) как подвижную фазу.
Пик 1 (соед. № 109F, 17 мг), [a]D -93,2° (с 0,25, CHCl3), Rt=6,12, э.и. >99%. MS (ESI) m/z 505,19 [М+1]+, СВЭЖХ: 97,06%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,18 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (м, 4Н), 7,096,97 (м, 5Н), 6,09 (с, 1Н), 5,38 (с ушир., 1Н), 4,47 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 3,92 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,26 (с, 6Н), 2,05 (м, 1Н).
Пик 2 (11 мг), [a]D +99,1° (с 0,25, CHCl3), R=12,18, э.и. >99%. MS (ESI) m/z 505,19 [М+1]+, СВЭЖХ: 97,92%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,18 (д, J=1,84 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,41-7,38 (м, 4Н), 7,09-6,96 (м, 5Н), 6,09 (с, 1Н), 5,34 (с ушир., 1Н), 4,47 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 3,92 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 2,61 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 2,29 (с, 6Н), 2,02-2,00 (м, 1Н).
Пример 110. 4-((4bS,5R,6S,7S,7аR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(морфолинометил)-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 110F)
- 194 037370
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(морфолино)метанона (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,2 г, 2,40 ммоль) в дихлорметане (12 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (1,37 г, 7,22 ммоль), 1гидроксибензотриазол (0,97 г, 7,22 ммоль) и Х,Х-диизопропилэтиламин (2,21 мл, 12,12 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Морфолин (2, 0,63 г, 7,20 ммоль) добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-4% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(морфолино)метанона (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,91 г, 66%; MS (ESI) m/z 567 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(морфолинометил)-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4).
К раствору rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(морфолино)метанона (3, 0,8 г, 1,41 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли комплекс боран-диметилсульфид (1,1 мл, 14,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 6 ч. После завершения реакционную массу концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали до rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4-метокси-6-(морфолинометил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,65 г, 80%; MS (ESI) m/z 553,17 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(морфолинометил)-7-фенил-4b,5,6,7тетрагидро-7aH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 110F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(морфолинометил)-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4, 0,6 г, 1,00 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (10 мл) цианид цинка (0,76 г, 6,52 ммоль) и цинковую пыль (0,07 г, 0,12 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,006 г, 0,02 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,003 г, 0,003 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и нагревали смесь при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этил
- 195 037370 ацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 3-4% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4метокси-6-(морфолинометил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,30 г, 55% (рацемическая смесь). Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6±250) мм, 5 мкм], нгексан/EtOH=30/70 об./об.
Пик 1 (соед. № 110F, 69 мг), [α]ρ -4,0° (с 0,45, CHCI3), Rt =5,548 мин, э.и. >99,88%,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,49 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,0 Гц 2Н), 7,09-7,00 (м, 5Н), 5,70 (с, 1Н), 5,10 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,81 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,61 (с ушир., 4Н), 3,31 (с ушир., 1Н), 2,62-2,50 (м, 4Н), 2,33 (с ушир., 1Н), 2,09 (д, J=12,0 Гц, 1Н);
MS (ESI) m/z 458,31 [М+1]+.
Пик 2 (60 мг), [a]D +4,3° (с 0,28, CHCl3), Rt=8,285 мин, э.и. >95,22%,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,49 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,0 Гц 2Н), 7,09-7,00 (м, 5Н), 5,70 (с, 1Н), 5,10 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,81 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,61 (с ушир., 4Н), 3,31 (с ушир., 1Н), 2,62-2,50 (м, 4Н), 2,33 (с ушир., 1Н), 2,09 (д, J=12,0 Гц, 1Н);
MS (ESI) m/z 458,31 [M+1]+.
Пример 111. rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-Ы-метил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 111F)
Вг
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-Nметил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 111F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,0 г, 2,0 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-оксид гексафторфосфат (2,29 г, 6,0 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,8 мл, 10,0 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивалии смесь в течение 5 мин. Затем добавляли 2,2-дифторэтан-1-амин гидрохлорид (2, 0,39 г, 3,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 3%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Дальнейшую очистку проводили с использованием ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 111F) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 0,6 г, 54%; MS (ESI) m/z 575,25 [M+1]+, СВЭЖХ: 99,64%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,09-7,01 (м, 4Н), 6,97 (д, J=7,01 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 6,56-6,29 (м, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,22 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,79 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 4,45 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 4,24 (дд, J=5,0 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,68-3,56 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н).
Пример 112. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-дифторэтил)(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7 -тетрагидро-7аН-циклопента[4,5 ] фуро [2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. №112F)
- 196 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2,2-дифторэтил)(метил)амино)метил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-Ы-метил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (1, 0,6 г, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли при 0°С боран диметилсульфид (1,0 мл, 10,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и затем нагревали при 80°С в течение 6 ч. Растворители концентрировали и соединение высушивали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2,2-дифторэтил)(метил)амино) метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 0,55 г, 95%; MS (ESI) m/z 559,57 [М-1]-, СВЭЖХ: 89,48%.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-дифторэтил)(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 112F).
К смеси rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2,2-дифторэтил)(метил)амино)метил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (2, 0,55 г, 0,98 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5,0 мл) при комнатной температуре цианид цинка (690 мг, 5,89 ммоль) и цинковую пыль (13 мг, 0,19 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (16,0 мг, 0,029 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (27,0 мг, 0,029 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 6 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали и обрабатывали ледяной водой, осажденное твердое вещество фильтровали. Полученное твердое вещество очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 30%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Сырой продукт подвергали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-дифторэтил)(метил)амино) метил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета.
Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6x250) мм] с использованием 0,1% TEA в н-гексан/1РА=80/20 (об./об.) в качестве подвижной фазы. Выход: 0,12 г, 23%.
Пик 1 (49 мг), [a]D +48,8° (с 0,24, CHCl3), Rt=9,414 мин, э.и. >99%. MS (ESI) m/z 508,29 [M+1]+; СВЭЖХ: 99,36%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД) δ 8,08 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,09-6,98 (м, 5Н), 6,33-6,06 (м, 1Н), 4,56 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,75 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,31-2,87 (м, 2Н), 2,66-2,60 (м, 3Н), 2,53 (с, 3Н).
Пик 2 (соед. № 112F, 49 мг), [a]D -10,8° (с 0,24, CHCl3), Rt=14,357 мин, э.и. >99%. MS (ESI) m/z 508,29 [М+1]+; СВЭЖХ: 96,14%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 7,09-7,01 (м, 5Н), 6,31-5,17 (м, 1Н), 4,53 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,79 (д, J=13,8, 1H), 3,15-2,95 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н).
Пример 113. 4-((4bS,5R,6S,7S,7аR)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 113F)
- 197 037370
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,9 г, 1,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (1,03 г, 5,41 ммоль), 1гидроксибензотриазол (0,72 г, 5,41 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,65 мл, 9,12 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали в течение 5 мин, после чего 4,4-дифторпиперидине гидрохлорид (2, 1,4 г, 9,12 ммоль) добавляли при той же температуре, смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-4% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,67 г, 67%; MS (ESI) m/z 601,01 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагuдро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4).
К раствору rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (3, 0,6 г, 1,00 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С добавляли комплекс борандиметилсульфид (1,0 мл, 10,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 6 ч. После завершения реакционную массу концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 1-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали до rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6, 7, 7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,560 г, 95,7%; MS (ESI) m/z 587,17 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(4,4-дифторпиперuдин-1-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 113F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(4,4-дифторпиперuдин-1-ил)метил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4, 0,50 г, 0,85 ммоль) в N,N-диметилформамuде (10 мл) цианид цинка (0,59 г, 5,12 ммоль) и цинковую пыль (0,006 г, 0,10 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в тече- 198 037370 ние 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1, 1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,009 г, 0,0025 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,023 г, 0,025 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и нагревали смесь при 140°С в течение 4 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-4% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(4,4дифторпиперидин-1-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента [4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,325 г, 71% (рацемическая смесь). Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IC (4,6±250) мм, 5 мкм] в изократической смеси н-гексан/изопропанол 80/20 об./об..
Пик 1 (79 мг), [a]D +10,0° (с 0,27, CHCl3), Rt=10,477 мин, э.и.=99,90%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-6,98 (м, 5Н), 5,73 (с, 1Н), 5,08 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,80 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 2,70-2,49 (м, 5Н), 2,15 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 1,97 (с ушир., 4Н); MS (ESI) m/z 458,3 [М+1]+;
Пик 2 (соед. № 113F, 74 мг), [a]D -4,4° (с 0,27, CHCl3), Rt=13,904 мин, э.и. = 99,42%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-6,98 (м, 5Н), 5,73 (с, 1Н), 5,08 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,80 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 2,70-2,49 (м, 5Н), 2,15 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 1,97 (с ушир., 4Н); MS (ESI) m/z 458,31 [M+1]+.
Пример 114. rаc-((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)((4bS,5R,6R,7S,7аR)-7а-(4-бромфенил)4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]nиридин-6ил)метанон (соед. № 114F)
Синтез rac-((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)((4bS,5R,6R,7S, 7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-теΊрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метанона (соед. № 114F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,05 г, 0,10 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,043 г, 0,32 ммоль), гидроксибензотриазол (0,04 г, 0,3 ммоль) и У,У-диизопропилэтиламин (0,09 мл, 0,5 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин, 8-азабицикло[3,2,1]октан (0,016 г, 0,15 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]nиридин-6-ил)метанона (соед. № 114F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 23,0 мг, 43%. MS (ESI) m/z 591,18 [М+1]+; СВЭЖХ 99,6%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, при высокой температуре VT (373 K) δ: 8,11 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,05-6,94 (м, 5Н), 4,70 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,52 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,09-4,05 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,01-1,78 (м, 8Н), 1,60-1,55 (м, 4Н).
Пример 115. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензониΊрил (соед. № 115F)
- 199 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,0 0 г, 2,01 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (1,15 г, 6,03 ммоль), гидроксибензотриазол (0,923 г, 6,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,81 г, 14,08 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли при той же температуре 2,2-дифторэтан-1-амин (2, 0,814 г, 10,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,00 г, 83%; MS (ESI) m/z 561,14 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS ,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (3, 1,0 г, 1,78 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 5 мин комплекс боран-диметилсульфид (1,35 г, 70,85 ммоль). Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 5%-м метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-6-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,8 г, 82%; MS (ESI) m/z 547,20 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 115F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-4-метокси7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4b-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4, 0,6 г, 1,09 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) цианид цинка (0,771 г, 6,59 ммоль) и цинковую пыль (0,0085 г, 0,131 ммоль) добавляли при комнатной температуре, реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,012 г, 0,021 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,030 г, 0,032 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 8 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2дифторэтил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента [4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,230 г,
- 200 037370 (рацемическая смесь) 42%; MS (ESI) m/z 494,32 [М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ [Chiralpak IA (4,6±250) мм, 5 мкм] в гексан/IPA=20/80 (об./об.).
Пик 1 (соед. № 115F, 113 мг), [α]ρ +48,6° (с 0,283, CHCI3), Rt=6,441 мин, э.и.: 99,66%; MS (ESI) m/z 494,32 [M+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (с, 1Н), 7,98 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,36 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,36 Гц, 2Н), 7,08-7,05 (м, 3Н), 7,00 (д, J=7,28 Гц, 2Н), 6,10-5,70 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,19 (д, J=5,16 Гц, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,75 (д, J=14,24 Гц, 1Н), 3,14 (д, J=12,56 Гц, 1Н), 2,88 (т, J =15,42 Гц, 2Н), 2,69 (т, J=11,84 Гц, 1Н), 2,54 (м, 1Н).
Пик 2 (117 мг), [a]D-48,9° (с 0,35, CHCI3), Rt=19,449 мин, э.и.: 99,67%; MS (ESI) m/z 494,32 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,36 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,36 Гц, 2Н), 7,08-7,05 (м, 3Н), 7,00 (д, J=7,28 Гц, 2Н), 6,11-5,70 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,19 (д, J=5,16 Гц, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,75 (д, J=14,24 Гц, 1Н), 3,14 (д, J=12,56 Гц, 1Н), 2,88 (т, J=15,42 Гц, 2Н), 2,69 (т, J=11,84 Гц, 1Н), 2,54 (м, 1Н).
Пример 116. rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 116F)
ВГ
Синтез rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-бромфенил)-7,7а-дигидрокси-2-(4-метоксибензил)-N,Nдиметил-5-фенил-2,4a,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиразол-6-карбоксамида (соед. № 116F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,07 г, 0,14 ммоль) в дихлорметане (10 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (0,08 г, 0,42 ммоль), 1гидроксибензотриазол (0,064 г, 0,42 ммоль) и К,К-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 0,98 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли при той же температуре 2,2дифторэтан-1-амин (0,057 г, 0,70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 3%-м метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 116F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,05 г, 50,7%; MS (ESI) m/z 561,19 [М+1]+; чистота: 98,25%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,57 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,06-7,03 (м, 4Н), 6,99-6,94 (м, 3Н), 6,04-5,76 (м, 1Н), 5,06 (д, J=4,72 Гц, 1Н), 4,61 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=14,08 Гц, 1Н), 3,94 (дд, J=14,16 и 4,72 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,48-3,36 (м, 2Н).
Пример 117. rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(2,2,2-трифторэтил) сульфонил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диол (соед. № 117F)
- 201 037370
Синтез 4-метилбензолсульфонотионовой S-кислоты, соли натрия (2).
Раствор 4-метилбензолсульфината натрия (1, 50,0 г, 280,6 ммоль) и порошок серы (8,96 г, 59,8 ммоль) в пиридине (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения растворитель отгоняли при пониженном давлении для получения сырого продукта, который промывали н-пентаном и высушивали под вакуумом с получением 4-метилбензолсульфонотионовой Sкислоты, соли натрия (2) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 55,0 г, 92,0%; MS (ESI) m/z 186,97 [M-1]’.
Синтез S-(2,2,2-трифторэтил)-4-метилбензолсульфонотиоата (4).
К раствору соли натрия 4-метилбензолсульфонотионовой S-кислоты (2, 10,0 г, 47,39 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (100 мл) при 0°С добавляли K2CO3 (6,54 г, 47,39 ммоль) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (3, 13,14 г, 56,8 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли водой со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 5-10% этилацетата в гексане. Желаемые фракции концентрировали с получением S-(2,2,2-трифторэтил)4-метилбензолсульфонотиоата (4) в форме бесцветной жидкости. Выход: 2,6 г, 20,0%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 7,81 (д, J=8,32, 2Н), 7,37 (д, J=8,16, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Синтез rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(2,2,2-трифторэтил)тио)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (6).
К раствору rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (5, 1,0 г, 2,21 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) литий диизопропиламид (раствор 2,0 М в THF)(1,32 мл, 2,65 ммоль) добавляли при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Раствор S-(2,2,2-трифторэтил)-4метилбензолсульфонотиоата (4, 1,19 г, 4,42 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли при -78°С, затем реакционную массу медленно доводили до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения охлаждали до 0°С, гасили насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения сырого продукта, который очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 5%-м метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7фенил-6-(2,2,2-трифторэтил)тио)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (6) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,0 г, 80%; MS (ESI) m/z 566,35 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(2,2,2-трифторэтил)тио)5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (7).
- 202 037370
Раствор rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(2,2,2-mpифторэтил)тио)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (6, 1,0 г, 1,76 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) охлаждали при 0°С, к этому раствору добавляли уксусную кислоту (1,06 г, 17,65 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (2,25 г, 10,59 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 5-6% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6(2,2,2-трифторэтил)тио)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (7) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,81 г, 81,0%; MS (ESI) m/z 568,14 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(2,2,2-трифторэтил)сульфонил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (соед. № 117F).
Раствор rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(2,2,2-трифторэтил)тио)5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (7, 0,1 г, 0,175 ммоль) в метаноле (2 мл), охлаждали при 0°С, затем 30% пероксида водорода в воде (0,1 мл, 0,87 ммоль) и вольфрамат натрия (0,022 г, 0,0875 ммоль) добавляли к вышеупомянутому раствору. Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения растворитель концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(2,2,2-mрифторэтил)сульфонил)-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (соед. № 117F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,009 г, 9%; MS (ESI) m/z 600,18 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,08 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,29 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=9,4 Гц, 2Н), 7,06 (м, 5Н), 6,28 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 4,90 (д, J=11,6 Гц, 1Н), 4,43 (м, 3Н), 3,90 (с, 3Н).
Пример 118. rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(фенилсульфонил)4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 118F)
Синтез rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(фенилтио)4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (3).
К раствору rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (1, 1,0 г, 2,212 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -15°С добавляли 1М диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (4,42 мл, 4,424 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при той же температуре с последующим добавлением 1,2-дифенилдисульфана (2, 0,53 г, 2,433 ммоль) и N,N-диметилпропиленмочевины (1,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 45%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(фенилтио)-4b,6,7,7aтетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,9 г, 73%; MS (ESI) m/z 560,96 [M+1]+.
- 203 037370
Синтез rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(фенилтио)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (4).
К раствору rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(фенилтио)4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (3, 0,9 г, 1,60 ммоль) в ацетонитриле (36 мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 5 мин триацетоксиборгидрид натрия (2,04 г, 9,64 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (0,96 г, 16,01 ммоль). Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 12 ч. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 65%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7фенил-6-(фенилтио)-5,6,7,7а-тетрагuдро-4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пuрuдин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,6 г, 67%; MS (ESI) m/z 562,37 [M-1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-7-фенил-6-(фенилтио)-4b,5,6,7тетрагuдро-7aH-циклопента[4,5]фуро [2,3-c]пuридин-7а-ил)бензонитрила (5).
К раствору rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(фенилтио)-5,6,7,7атетрагuдро-4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пuрuдин-4b,5-диола (4, 0,8 г, 1,42 ммоль) в N,N-диметuлформамиде (16 мл) цианид цинка (0,251 г, 2,14 ммоль) и цинковую пыль (0,01 г, 0,14 ммоль) добавляли при комнатной температуре, реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,104 г, 0,14 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,04 г, 0,042 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 16 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигuдрокси-4метокси-7-фенил-6-(фенилтио)-4b,5,6,7-теmрагuдро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пuрuдин-7а-ил)бензонитрила (5) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,6 г, 83%; MS (ESI) m/z 509,5 [M-1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-7-фенил-6-(фенилсульфонил)-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 118F).
К раствору rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-7-фенил-6-(фенилтио)-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (5, 0,1 г, 0,196 ммоль) в метаноле (2,0 мл) при 0°С 30%-й водный раствор пероксида водорода (0,11 мл, 0,984 ммоль) с последующим добавлением вольфрамата натрия (0,029 г, 0,098 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли водой и экстрагировали 10%-м метанолом в дихлорметане. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-4((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-7-фенил-6-(фенилсульфонил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 118F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,025 г, 23,5%; MS (ESI) m/z 541,3 [M+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,13 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,60 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (м, 4Н), 7,44-7,38 (м, 4Н), 6,97-6,91 (м, 5Н), 6,15-6,08 (м, 2Н), 5,11 (дд, J=13,8 Гц, 4,0 Гц 1Н), 4,69 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н).
Пример 119. rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пuрuдин-2илсульфонил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 119F)
- 204 037370
Синтез rac-2-тиоксопиридин-1(2Н)-ил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 2,50 г, 5,03 ммоль) и 2меркаптопиридин-1-оксида (2, 0,958 г, 7,54 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при 0°С добавляли N,N'дициклогексилкарбодиимид (1,5 г, 7,54 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в темноте. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали путем растирания с н-пентаном и диэтиловым эфиром с получением rac2-тиоксопиридин-1(2Н)-ил-(4bS,5R, 6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,80 г, 59%; MS (ESI) m/z 606,42 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6- (пиридин-2-илтио)-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента [4,5] фуро [2,3-с] пиридин-4b,5-диола (4).
К раствору rac-2-тиоксопиридин-1(2Н)-ил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (3, 1,80 г, 2,97 ммоль) в сухом дихлорметане в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при помощи вольфрамовой лампы (200 Вт) в течение 10 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 3%-м метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(пиридин-2-илтио)-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диол (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,66 г, 54%; MS (ESI) m/z 563,36 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7αR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пиридин-2-илтио)-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (5).
К раствору rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(пиридин-2-илтио)5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4, 0,4 г, 0,711 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (10 мл) цианид цинка (0,499 г, 4,27 ммоль) и цинковую пыль (0,005 г, 0,085 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,008 г, 0,0142 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,019 г, 0,0213 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 8 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пиридин-2-илтио)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (5) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,2 г, 55%; MS (ESI) m/z 510,41 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пиридин-2-илсульфонил)4b,5,6,7-тетрагидро-7αН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 119F).
- 205 037370
К раствору rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пиридин-2-илтио)4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (5, 0,20 г, 0,392 ммоль) в метаноле (75 мл) при 0°С добавляли 30%-й водный раствор пероксида водорода (0,066 г, 1,96 ммоль) с последующим добавлением вольфрамата натрия (0,080 г, 0,275 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-4((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пиридин-2-илсульфонил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. No. 119F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,025 г, 11,7%; MS (ESI) m/z 542,28 [M+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,79 (д, J=4,12 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,79 (т, J=7,30 Гц, 1H), 7,63 (т, J=5,56 ГЦ, 1H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,39-7,37 (м, 3Н), 6,84 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 6,74 (т, J=7,28 Гц, 2H), 6,58 (д, J=7,28 Гц, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 6,06 (д, J=5,92 Гц, 1Н), 5,24 (дд, J=15,64 Гц, 4,92 Гц, 1Н), 4,88 (т, J=9,8 Гц, 1Н), 4,56 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н).
Пример 120. 4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-гидрокси-5-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 120F)
Синтез rac-(4bR,7S,7aR,E)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-5-(метоксиметилен)-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ола (3).
К раствору rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (1, 0,5 г, 1,105 ммоль) в метаноле (20 мл) при 0°С добавляли диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (2, 0,248 мл, 1,658 ммоль), затем K2CO3 (0,305 г, 2,210 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции смесь гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, н-пентаном и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bR,7S,7aR,Е)-7а-(4бромфенил)-4-метокси-5-(метоксиметилен)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-4b-ола (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,4 г, 75%; MS (ESI) m/z 480,18 [M+1]+; 482,19 [М+2]+; LCMS показывает желаемую массу в двух пиках (71%+20%).
Синтез rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-карбальдегида (4).
К раствору rac-(4bR,7S,7aR,E)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-5-(метоксиметилен)-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ола (3, 0,4 г, 0,832 ммоль) в THF (6 мл) при 0°С добавляли 6н. соляную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали добавлением насыщенного бикарбоната натрия до рН ~7 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, полученный сырой продукт растирали в н-пентане и твердое вещество фильтровали с получением rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-карбальдегида (4) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход: 0,3 г, 79%; MS (ESI) m/z 464,12 [M-1]-; 466,13 [М-2]-. LCMS показывает желаемую массу в двух пиках (57%+23%).
- 206 037370
Синтез rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с] пиридин-4Ь-ола (5).
К раствору rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-карбальдегида (4, 0,3 г, 0,643 ммоль) в метаноле (12 мл) при 0°С добавляли в одной части боргидрид натрия (0,06 г, 1,608 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь охлаждали и гасили водой со льдом. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, нпентаном и смесью 10%-го эфира в пентане и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bR,7S,7aR)7a-(4-бромфенил)-5-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро [2,3-с]пиридин-4b-ола (5) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,2 г, 67%; MS (ESI) m/z 468,17 [M+1]+; 470,15 [М+2]+. LCMS показывает желаемую массу в двух пиках (82%+7%).
Синтез 4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-гидрокси-5-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 120F).
К раствору rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ола (5, 0,30 г, 0,64 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (6,0 мл) цианид цинка (0,112 г, 0,96 ммоль) и цинковую пыль (0,0041 г, 0,064 ммоль) добавляли при комнатной температуре и смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. 1,1'бис(Дифенилфосфино)ферроцен (0,046 г, 0,064 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,017 г, 0,0192 ммоль) добавляли к вышеупомянутой реакционной смеси и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2-3% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-гидрокси-5-(гидроксиметил)-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,2 г, 75% (рацемическая смесь); MS (ESI) m/z 415,42 [М+1]+; энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IC (4,6±250) мм, 5 мкм] с изократической смесью 0,1% триэтиламина в н-гексане/изопропаноле 80/20 об./об.
Пик 1 (соед. № 120F, 50 мг), [a]D-74,5° (с 0,22, CDCl3), Rt=28,294 мин, э.и. = 99,64%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,16 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,58 (д, J=8,28 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,28 Гц, 2Н), 7,11 (м, 3Н), 6,97 (д, J=7,28 Гц, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 4,60 (т, J=5,16 Гц, 1Н), 4,09 (т, J=5, 8 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,93 (т, J=6,68 Гц, 1Н), 3,54 (дд, J=5,6 Гц, J=5,48 Гц, 1Н), 2,71 (д, J=Гц, 1Н), 2,42 (д, J=7,12 Гц, 1Н), 2,25 (т, J=6,12 Гц, 1Н);
пик 2 (45 мг), [a]D +75,0° (с 0,20, CDCl3), Rt=38,405 мин, э.и. >99%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,16 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,58 (д, J=8,36 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,24 Гц, 2Н), 7,11 (м, 3Н), 6,97 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 4,60 (т, J=4,12 Гц, 1Н), 4,09 (т, J=5,72 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,93 (т, J=6, 96 Гц, 1Н), 3,54 (дд, J=5,88 Гц, J=5,72 Гц, 1Н), 2,75 (т, J=8,08 Гц, 1Н), 2,45 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 2,25 (т, J=6,68 Гц, 1Н).
Пример 121. rаc-((4bS,5R,6R,7S,7аR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(3,3-дифторαзетидин-1-ил)метанон (соед. № 121F)
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона (соед. № 121F).
- 207 037370
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,50 г, 3,01 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (1,72 г, 9,05 ммоль), гидроксибензотриазол (1,40 г, 9,045 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,20 г, 18,1 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. 3,3-Дифторазетидин гидрохлорид (1,16 г, 9,05 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7aтетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона (соед. № 121F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,20 г, 70%; MS (ESI) m/z 573,18 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,08-7,03 (м, 4Н), 6,99 (м, 3Н), 5,67 (с, 1Н), 5,34 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 5,15 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 4,75 (м, 2Н), 4,36 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,22 (с ушир. , 3Н), 4,02 (дд, J=13,6, 5,2 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н).
Пример 122. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-4 b,5-дигидрокси-4-метокси7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 122F)
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (2).
К раствору rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона (1, 1,20 г, 2,09 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (1,90 мл, 20,9 ммоль) добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 6 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали для получения сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(3,3дифторазетидин-1-ил)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,60 г, 51%; MS (ESI) m/z 559,24 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 122F).
- 208 037370
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-4-метокси7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2, 0,60 г, 1,04 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) цианид цинка (0,60 г, 5,23 ммоль) и цинковую пыль (0,0079 г, 0,124 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,012 г, 0,0208 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,028 г, 0,0312 ммоль), дегазировали в течение 5 мин дополнительно и нагревали смесь при 140°С в течение 1 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-( (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(3,3дифторазетидин-1-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента [4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,330 г, (рацемический) 61%, MS (ESI) m/z 506,27 [М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IC (4,6±250) мм, 5 мкм] в изократической смеси 0,1% триэтиламина в гексане/изопропаноле 80/20 об./об.
Пик 1 (80 мг), [a]D-8,1° (с 0,43, CHCl3), Rt=10,350 мин, э.и.=99, 54%,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 7,02 (м, 3Н), 5,74 (с, 1Н), 5,23 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,48 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 3,88 (с, 1Н), 3,81 (д, J=14 Гц, 1Н), 3,67 (м, 4Н), 3,05 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,50 (с ушир., 1Н);
Пик 2 (соед. № 122F, 85 мг), [a]D +9,0° (с 0,43, CHCl3), Rt=14,833 мин, э.и.=99, 18%,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 7,02 (м, 3Н), 5,74 (с, 1Н), 5,23 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,48 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 3,88 (с, 1Н), 3,81 (д, J=14 Гц, 1Н), 3,67 (м, 4Н), 3,05 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,50 (с ушир., 1Н).
Пример 123. rаc-(5aR,6S,7R,8S,8аS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N-метил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамид (соед. № 123F)
Синтез ((Е)-2-фенилэтен-1-сульфонил хлорида (2).
К раствору стирола (1, 55,00 г, 528,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°С добавляли сульфурил хлорид (142,0 г, 1 056,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения смесь гасили ледяной водой (500 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (1000 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали при пониженном давлении с получением (Е)-2-фенилэтен-1-сульфонил хлорида (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 90,0 г, сырой продукт.
Синтез (Е)-N-бензил-N-метил-2-фенилэтен-1-сульфонамид (4).
К раствору (Е)-2-фенилэтен-1-сульфонил хлорида (2, 35,00 г, 173,26 ммоль) в дихлорметане (100
- 209 037370 мл) добавляли триэтиламин (25,0 мл, 173,26 ммоль) и К-метил-1-фенилметанамин (3, 20 мл, 156,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь гасили ледяным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (1000 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (100-200 меш) с использованием 50%-го этилацетата в гексанах в качестве элюентов. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением (Е)-К-бензил-Лметил-2-фенилэтен-1-сульфонамида (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 9,0 г, 18%; MS (ESI) m/z 288,23 [M+1]+.
Синтез К-бензил-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7а-гидрокси-Л-метил-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-1Н-циклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (6 и 6а).
Раствор 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-4Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-она (5, 3,0 г, 8,54 ммоль) и (E)-N-бензил-N-метил-2-фенилэтен-1-сульфонамида (4, 7,0 г, 25,64 ммоль) в дихлорметане (100 мл), ацетонитриле (50 мл) и метаноле (50 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 96 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля (100-200 меш) с элюированием соединения этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении, получая К-бензил-5а-(4бромфенил)-3-хлор-7а-гидрокси-Л-метил-8-оксо-6-фенил-5а,6,7а,8-тетрагидро-7Н-циклобута[5,6]пирано [3,2-b]пиридин-7-сульфонамид (6 и 6а) в форме липкого твердого вещества коричневого цвета. Выход: 1,3 г, сырой продукт.
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-N-бензил-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-N-метил-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (7).
Сырое соединение К-бензил-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7а-гидрокси-Л-метил-8-оксо-6-фенил5а,6,7а,8-тетрагидро-7Н-циклобута[5,6]пирано[3,2-b]пиридин-7-сульфонамид (6 и 6а, 1,30 г) суспендировали в метаноле (15 мл) и обрабатывали 25%-м раствором метоксида натрия в метаноле (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,8aR)-N-бензил-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-Nметил-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (7) в форме липкого твердого вещества коричневого цвета. Выход: 1,3 г, сырой продукт.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-бензил-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N-метил-6фенил-5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (соед. № 123F).
К раствору триацетоксиборгидрида натрия (1,20 г, 5,64 ммоль), rac-(5aR,6S,8aR)-N-бензил-5а-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-Л-метил-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (7, 0,6 г, 0,94 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (0,56 г, 9,40 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г колонка RediSep) с использованием 50%-го этилацетата в гексанах в качестве элюентов. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-бензил-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-N-метил-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (соед. № 123F) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 0,23 г, 39,0%; MS (ESI) m/z 641,09 [М+1]+; СВЭЖХ 98,0%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=1,9 Гц. 1Н), 7,32-7,29 (м, 3Н), 7,267,23 (м, 4Н), 7,20-7,15 (м, 4Н), 7,12-7,02 (м, 3Н), 6,36 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,99 (дд, J=4,7 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 4,70 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 4,59 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 4,00 (д, J=15,8 Гц, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 124. rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N-метил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамид (соед. № 124F) трифтор метан сульфоновая
- 210 037370
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N-метил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-сульфонамида (соед. № 124F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-N-бензил-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N-метил-6фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-сульфонамида (1, 0,190 г, 0,290 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (2,0 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали холодным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-[5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N-метил-6-фенил-5а,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-7-сульфонамида (соед. № 124F) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 0,18 г, 92,0%; MS (ESI) m/z 550,9 [М+1]+; СВЭЖХ 99,3%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=1,8 Гц. 1Н), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,6 Гц, 4Н), 7,08-6,95 (м, 3Н), 6,28 (с ушир.. 1Н), 6,27-6,25 (м, 1Н), 5,84 (с ушир., 1Н), 4,79 (дд, J=4,3 Гц, 13,5 Гц, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,55 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 2,43 (д, J=4,8 Гц, 3Н).
Пример 125. rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-N-метил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамид (соед. № 125F)
NC
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-N-метил-6-фенил3а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (соед. № 125F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N-метил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (1, 0,065 г, 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) цианид цинка (0,028 г, 0,2 3 ммоль) и цинковую пыль (0,031 г, 0,472 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (1 мг, 0,0024 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (2 мг, 0,0024 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и нагревали смесь при 125°С в течение 6 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г колонка RediSep) с использованием смеси 3% метанола:дихлорметан в качестве элюента, далее очищали обратной препаративной ВЭЖХ. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-N-метил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-b]пиридин-7-сульфонамида (соед. № 125F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 4 мг, 4% (рацемическая смесь). MS (ESI) m/z 498,17 [М+1]+; СВЭЖХ 98,3%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,16 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 7,01 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 6,41 (с, 1Н), 6,30 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 5,90 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 4,90 (дд, J=4,0 Гц, 13,4 Гц, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,60 (д, J=13,8, 1H), 2,50 (с, 3Н).
Пример 126. 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(морфолиносульфонил)-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 126F)
- 211 037370
Синтез (Е)-4-(стирилсульфонил)морфолина (2).
К раствору морфолина (0,65 мл, 355,3 ммоль) в дихлорметане (700 мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 15 мин триэтиламин (109,4 мл, 888,2 ммоль) и раствор (Е)-2-фенилэтен-1-сульфонил хлорида (1, 60,0 мл, 296,0 ммоль) в дихлорметане. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном (500 мл) и водой (250 мл). Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 20%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением (Е)-4(стирилсульфонил)морфолина (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 38,0 г, 50,6%; MS (ESI) m/z 254,19 [M-1]+.
Синтез rac-(3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-6-метокси-4-(морфолиносульфонил)-3-фенил2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-c]пиридин-10-она (4).
Раствор 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-она (3, 5,0 г, 14,36 ммоль) и (Е)-4-(стирилсульфонил)морфолина (2, 36,86 г, 113,4 ммоль) в дихлорметане (150 мл), ацетонитриле (150 мл) и метаноле (150 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 72 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-5гидрокси-6-метокси-4-(морфолиносульфонил)-3-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-с] пиридин-10-она (4) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета. Выход: 4,05 г, сырой продукт. MS (ESI) m/z 601,42 [M-1]+.
Синтез rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-6-(морфолиносульфонил)-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (5).
Раствор rac-[3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-6-метокси-4-(морфолиносульфонил)-3-фенил2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-с]пиридин-10-она (4, 2,0 г, 3,32 ммоль) суспендировали в метаноле (40 мл) и обрабатывали 25%-м метоксидом натрия в метаноле (7,1 мл, 33,25). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-6-(морфолиносульфонил)-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (5) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 1,8 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 601,31 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(морфолиносульфонил)-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (6).
Раствор rac-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-6-(морфолиносульфонил)-7
- 212 037370 фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-он (5, 2,0 г, 3,32 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) охлаждали при 0°С, добавляли уксусную кислоту (1,99 г, 33,25 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (7,21 г, 33,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2-3% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4ЬS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(морфолиносульфонил)-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (6) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,4 г, 20%; MS (ESI) m/z 601,41 [M-1]-.
Синтез 4-((4ЬR,5R,7S,7aR)-4Ь-гидрокси-5-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро7аН-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 126F).
К раствору rac-(4ЬS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(морфолиносульфонил)-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (6, 0,4 г, 0,662 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (8,0 мл) цианид цинка (0,4 68 г, 3,97 ммоль) и цинк (0,0052 г, 0,079 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,0096 г, 0,0132 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,0018 г, 0,00199 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2-3% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((4ЬS,5S,6R,7S,7aR)-4Ь,5-дигидроκси-4-метоκси-6-(морфолиносульфонил)-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,28 г, 77%. (Рацемическая смесь); MS (ESI) m/z 550,41 [M+1]+; энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6±250) мм, 5 мкм] с изократической смесью гексан/этанол 25/75 об./об. с получением пика 1 (соед. № 126F, 50 мг), [a]D +49,5° (с 0,20, DMSO), Rt=8,916 мин, э.и. >99%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,07 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,51 (м, 4Н), 7,14 (д, J=7,28 Гц, 2Н), 7,06 (м, 3Н), 6,02 (с ушир., 2Н), 4,96 (дд, J=3,88 Гц, J=3,96 Гц, 1Н), 4,72 (д, J=3,72 Гц, 1Н), 4,49 (д, J=13,72 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,41 (м, 4Н), 2,96 (д, J=12,88 Гц, 2Н), 2,86 (д, J=8,4 Гц, 2Н);
пика 2 (50 мг), [a]D-47,5° (с 0,29, DMSO), Rt=22,074 мин, э.и. >97%;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,07 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,05 (м, 3Н), 6,02 (с ушир., 2Н), 4,95 (дд, J=9, 64 Гц, 1Н), 4,72 (д, J=4,04 Гц, 1Н), 4,49 (д, J=13,68 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,40 (м, 4Н), 2,97 (д, J=9,92 Гц, 2Н), 2,86 (д, J=5,76 Гц, 2Н).
Пример 127. rаc-(5аR,6S,8R,8аS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциkлоπента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (соед. № 127F)
Синтез rac-2-тиоксопиридин-1(2Н)-ил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (2).
К смеси rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а
- 213 037370 тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 350 мг, 0,70 ммоль) и 1гидроксипиридин-2(1Н)-тиокетона (1а, 443 мг, 3,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли N,N'дициклогексилкарбодиимид (0,16 мл, 1,04 ммоль) и энергично перемешивали в течение 4 ч. Анализ LCMS показал полное потребление исходного кислотного материала и присутствие желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали для удаления мочевины и концентрировали для получения сырого желаемого продукта, rac-2-тиоксопиридин-1(2Н)-ил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8адигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (2). MS (ESI) m/z 611,2 [М+1]+. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
Синтез rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5a,6,7,8-тетрагидро-8αH-циклопента [4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диол (соед. № 127F).
Сырой материал, rac-2-тиоксопиридин-1(2Н)-ил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8адигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (2) в бензоле (50 мл) обрабатывали трибутилстаннаном (0,55 мл, 2,03 ммоль) и азо-бис-изобутиронитрилом (22 мг, 0,14 ммоль) и нагревали при 80°С и энергично перемешивали в отсутствие света в течение 3 ч. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в N,Nдиметилформамиде и фильтровали через мембрану 5 мкм. Сырой материал очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5a,6,7,8-тетрaгидро-8aНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (соед. № 127F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,031 г, 10%; MS (ESI) m/z 460,1 [М+1]+;
Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,23 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,30-7,26 (м, 2Н), 7,21-7,13 (м, 3Н), 7,05-7,01 (м, 4Н), 5,01 (дд, J=5,7, 3,4 Гц, 1Н), 4,20 (дд, J=11,6, 6,7 Гц, 1Н), 2,89-2,78 (м, 1Н).
Пример 128. rac-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 128F) но
Синтез rac-4-((5αR,6S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 128F).
К раствору rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (1, 10 мг, 0,020 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли цианид цинка (17 мг, 0,14 ммоль) и цинк (1 мг, 0,015 ммоль) и дегазировали смесь азотом в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (1 мг, 0,0015 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1 мг, 0,0011 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин с последующим нагреванием реакционной смеси при 140°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, чтобы получить желаемый продукт, который затем очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан/МеОН) и препаративной ВЭЖХ с получением rac4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 128F) в форме белого порошка. Выход: 0,0015 г, 15,6%; MS (ESI) m/z 405,1 [М+1]+;
Ή ЯМР (300 МГц, [лороформ-d) δ 8,21 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,36-7,26 (м, 2Н), 7,177,12 (м, 3Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 5,00 (дд, J=5,7, 2,7 Гц, 1Н), 4,23 (дд, J=12,4, 6,7 Гц, 1Н), 2,87 (td, J=13,2, 5,6 Гц, 1Н), 2,38-2,30 (м, 1Н).
Пример 129. rac-(5αR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-он (соед. № 129F)
- 214 037370
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (соед. № 129F).
Смесь rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (1, 500 мг, 0,97 ммоль) и хлорида лития (0,21 мл, 1,94 ммоль) в диметил сульфоксиде (5 мл) нагревали до 140°С и перемешивали в течение 4 ч. Анализ LCMS реакционной смеси показал полное превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8она (соед. № 129F) в форме белого порошка. Выход: 0,350 г, 79%; MS (ESI) m/z 458,1 [M+1]+;
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,30 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1н), 7,35-7,30 (м, 2Н), 7,21-7,16 (м, 3Н), 6,99-6,93 (м, 4Н), 3,91-3,76 (м, 2Н), 3,10 (дд, J=10,9, 1,9 Гц, 2Н).
Пример 130. rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-теmрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (соед. № 130F)
Синтез rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5a,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8a-диола (соед. № 130F).
К раствору rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-теmрагидро8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (1, 43 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (1 мл) и THF (1 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (11 мг, 0,28 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAC (3±50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8теmрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола (соед. № 130F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,023 г, 53%; MS (ESI) m/z 476,35 [М+1]+;
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,22 (с, 1Н), 7,60 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,38-7,25 (м, 2Н), 7,19-7,05 (м, 5Н), 6,96 (дд, J=6,7, 2,9 Гц, 2Н), 4,91-4,79 (м, 1Н), 3,37 (дд, J=14,9, 6,5 Гц, 1Н), 2,70 (дт, J=13,9, 7,1 Гц, 1Н), 2,48 (td, J=14,2, 8,6 Гц, 1Н).
Пример 131. rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-uл)бензонитрил (соед. № 131F)
- 215 037370
Синтез rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигuдрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагuдро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 131F).
Смесь rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагuдро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола (1, 19,4 мг, 0,04000 ммоль), цианида цинка (29,79 мг, 0,25000 ммоль) и цинка (0,41 мг, 0,01000 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) дегазировали азотом в течение 15 мин. Добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,47 мг, 0 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1,16 мг, 0 ммоль) и дегазировали в течение еще 5 мин с последующим нагреванием реакционной смеси при 140°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-4((5aR,6S,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигuдрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагuдро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b] пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 131F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,006 г, 35%; MS (ESI) m/z 405,0 [М+1]+;
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,23 (с, 1Н), 7,52 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=41,6 Гц, 4Н), 7,11 (т, J=3,2 Гц, 3Н), 6,96-6,88 (м, 2Н), 4,86 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 3,41 (дд, J=14,7, 6,7 Гц, 1Н), 2,76-2,63 (м, 1Н), 1,25 (с, 1Н).
Пример 132. rac-N'-((5aR,6S,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гuдрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагuдро8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-илиден)-4-метилбензолсульфоногидразид (соед. № 132F)
Синтез rac-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гuдрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагuдро-8Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-илиден)-4-метилбензолсульфоногидразида (соед. № 132F).
К раствору rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пирuдин-8-она (1, 194 мг, 0,42000 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли 4метилбензолсульфоногидразид (2, 87,01 мг, 0,47000 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 70°С. После охлаждения осевшего продукта продукт фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением rac-N'-((5aR,6S,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гuдрокси-6-фенил-5а,6,7,8атетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-илиден)-4-метилбензолсульфоногидразида (соед. № 132F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,090 г, 34%; MS (ESI) m/z 476,35 [М+1]+;
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,60 (с, 1Н), 8,31 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,98-7,83 (м, 3Н), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,36-7,25 (м, 2Н), 7,11 (кд, J=5,4, 4,8, 3,1 Гц, 3Н), 6,98-6,81 (м, 4Н), 6,26 (с, 1Н), 3,57 (дд, J=12,1, 9,6 Гц, 1Н), 3,16-2,90 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 133. rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6-дигидро-8аН-циклопента [4,5]фуро[3,2-b]пирuдин-8а-ол (соед. № 133F)
- 216 037370
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5a,6-дигидро-8аН-циклопента[4,5]фуро [3,2-b]пиридин-8а-ола (соед. № 133F).
Раствор rac-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-илиден)-4-метилбензолсульфоногидразида (1, 50 мг, 0,08000 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) и сульфолане (1 мл, 0,08000 ммоль) обрабатывали цианоборгидридом натрия (24,32 мг, 0,64000 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 4 ч. Анализ реакции LCMS показал потребление исходного материала и массу продукта. Добавляли воду (0,1 мл) и реакционную смесь непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ затем флэш-хроматографией на колонке с нормальной фазой с получением rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6дигидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ола (соед. № 133F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,002 г, 35%; MS (ESI) m/z 476,35 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,11 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,57-7,45 (м, 1Н), 7,42-7,09 (м, 5Н), 7,066,95 (м, 3Н), 6,41 (ддд, J=20,7, 5,9, 2,2 Гц, 2Н), 5,32 (с, 6Н), 4,52 (т, J=2,2 Гц, 1Н).
Пример 134. rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат (соед. № 134F)
Br
Br □СМ ACNMtOII
400 Вт, УФ
STAB
ACN. AcOH
Синтез (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (3).
К раствору 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)этан-1-она (1, 200,0 г, 1,197 моль) в метаноле (1000 мл) добавляли гидроксид натрия (143,7 г, 3,59 ммоль) с последующим добавлением 4бромбензальдегида (2, 221,56 г, 1 197,57 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (2000 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали. Полученное твердое вещество растирали с пентаном, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4бромфенил)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 400,0 г, 96%; MS (ESI) m/z 332,0 [M-1]-.
Синтез 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-она (4).
К раствору (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (3, 5±40 г, 600,06 ммоль) в этаноле (6,0 л) при 0°С добавляли гидроксид натрия (28,8 г, 720,72 ммоль) с последующим добавлением 30%-го водного раствора пероксида водорода (429,25 мл, 4204,2 ммоль). Реакционную
- 217 037370 смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорида водорода. Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали для получения сырого соединения. Полученный сырой продукт растирали с этанолом, фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[2,3с]пиридин-4-он (4) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 54,0 г, 26,0%; MS (ESI) m/z 348,3 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(2R,3R,4R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанооксепино [2,3-с] пиридин-4 -карбоксилата (6).
Раствор 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-она (4, 50,0 г, 144,5 ммоль) и метилциннамата (5, 234,0 г, 1445,0 ммоль) в дихлорметане (1200 мл), ацетонитриле (600 мл) и метаноле (600 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 48 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(2R,3R,4R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-6метокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-с]пиридин-4-карбоксилата (6) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета. Выход: 7 0,0 г, сырой продукт. MS (ESI) m/z 508,42 [M-1]-.
Синтез rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (7).
Сырой rac-метил-(2R,3R,4R)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-с]пиридин-4-карбоксилат (6, 70,0 г) суспендировали в метаноле (700 мл) и обрабатывали 25%-м метоксидом натрия в метаноле (222 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония, осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой и высушивали под вакуумом. Полученное твердое вещество перемешивали в диэтиловом эфире и фильтровали, промывали гексаном и высушивали под вакуумом с получением rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-6-карбоксилата (7) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 60,0 г, 85,7%; MS (ESI) m/z 510,3 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7',7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (соед. № 134F).
К раствору rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (7, 60,0 г, 117,6 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) и уксусной кислоте (42,0 мл, 705,0 ммоль) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (149,6 г, 705,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюентов. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (соед. № 134F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 26,0 г, 43,2%; MS (ESI) m/z 512,18 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,64 Гц, 2Н), 7,08-7,04 (м, 4Н), 7,0-6,95 (м, 3Н), 5,75 (с, 1Н), 5,60 (д, J=5,72 Гц, 1Н), 4,68 (т, J=6,18 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=14,36 Гц, 1Н), 4,07 (дд, J=14,18, 4,7 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н).
Пример 135. rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанон (соед. № 135F)
- 218 037370
Sr
Hr
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7αR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (соед. № 135F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,9 г, 1,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°С 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид гидрохлорид (1,03 г, 5,41 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,72 г, 5,41 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,65 мл, 9,12 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин, после чего 4,4-дифторпиперидингидрохлорид (2, 1,4 г, 9,12 ммоль) добавляли при той же температуре, смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-4% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-((4bS,5R,6R,7S, 7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5] фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (соед. № 135F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,67 г, 67%; MS (ESI) m/z 601,01 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,05-7,01 (м, 2Н), 6,97-6,91 (м, 3Н), 5,73 (с, 1Н), 5,29 (д, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,71 (т, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,43 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,26 (дд, J=13,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,79-3,69 (м, 2Н), 3,38 (м, 1Н), 2,20 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н).
Пример 136. rac-Метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилат (соед. № 136F)
Вг
- 219 037370
Синтез 4-(бензилокси)-2,6-дихлорпиридина (2).
Гидрид натрия (60% в минеральном масле) (14,22 г, 355,6 ммоль) добавляли в четырех частях к перемешиваемому раствору 2,4,6-трихлорпиридина (1, 58,98 г, 323,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (473 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 5 мин бензиловый спирт (33,45 мл, 323,3 ммоль) добавляли по каплям через дополнительный раструб за 1,5 ч. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Воду (5 мл) добавляли по каплям очень медленно при 0°С, затем реакционную смесь выливали в энергично перемешиваемую воду (580 мл). Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и высушивали на воздухе в течение ночи с получением 65,44 г твердого вещества грязно-белого цвета. Твердые вещества растворяли в горячем EtOAc и фильтровали. Фильтрат концентрировали на ротационном испарителе. Остаток перекристаллизовывали из 2% EtOAc в гексанах с получением 4-(бензилокси)-2,6-дихлорпиридина (2) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 55,10 г, 67%; MS (ESI) m/z 254,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,48-7,34 (м, 5Н), 7,29 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н).
Синтез 4-(бензилокси)-2-хлор-6-метоксипиридина (3).
Метоксид натрия (25 вес.% в метаноле) (58,04 мл, 253,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-бензилокси-2,6-дихлорпиридина (2, 54,86 г, 215,9 ммоль) в толуоле (910 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь энергично перемешивали и нагревали при 70°С с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 9 ч. Полученную смесь разделяли между водой и диэтиловым эфиром. Органические фракции промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе, очищали хроматографией на силикагеле (0,5-1-3% EtOAc в гексанах) с получением 4-(бензилокси)-2-хлор-6-метоксипиридина (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 35,51 г, 66%; Rf <3, 33 (10%-й EtOAc/гексаны); MS (ESI) m/z 250,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,47-7,32 (м, 5Н), 6,81 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,46 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н).
Синтез 1 -(4-(бензилокси)-6-хлор-2-метоксипиридин-3 -ил)этан-1 -ола (4).
Безводный ацетальдегид от Sigma-Aldrich (00070) высушивали на молекулярных ситах 4 А до использования. Перемешиваемый раствор 4-бензилокси-2-хлор-6-метокси-пиридина (3, 31,89 г, 127,7 ммоль) в THF (480 мл) охлаждали на ванне сухой лед/ацетон до -75°С в течение 15 мин. Н-бутиллитий
- 220 037370 (2,5М в гексанах) (61,3 мл, 153,3 ммоль) медленно добавляли за 10 мин. Полученный темно-желтый раствор перемешивали в течение 30 мин при -75°С и затем добавляли ацетальдегид (14,35 мл, 255,4 ммоль). Через 10 мин добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (45 мл) и полученную смесь разделяли между водной и этилацетатом. Органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на ротационном испарителе. Сырой материал забирали в 10% EtOAc в гексанах и очищали хроматографией на силикагеле (3-6-15% EtOAc в гексанах) с получением 1-(4-(бензилокси)-6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-ола (4) в форме бесцветного масла, которое представляло собой 10:1 смесь региоизомеров. Выход: 32,24 г, 83%; MS (ESI) m/z 294,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,49-7,31 (м, 5Н), 6,93 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,14 (р, J=6,5 Гц, 1Н), 4,61 (д, J=6, 1 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 1,39 (д, J=6,7 Гц, 3Н). Региоизомеры могут быть разделены осторожной хроматографией на силикагеле.
Синтез 1-(4-(бензилокси)-6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (5).
Оксид марганца(IV) (26,41 г, 303,8 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-(4(бензилокси)-6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-ола (4, 29,75 г, 101,3 ммоль) в толуоле (400 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь энергично перемешивали и нагревали при 60°С с обратным холодильником в атмосфере азота. Через 24 ч добавляли дополнительное количество оксида марганца(IV) (26,41 г, 303,8 ммоль), и нагревание продолжали при 60°С. Через 48 ч добавляли дополнительное количество оксида марганца(IV) (20,00 г, 230,0 ммоль), нагревание продолжали при 60°С. Через 73 ч добавляли дополнительное количество оксида марганца(IV) (10,00 г, 115,0 ммоль), и нагревание продолжали при 60°С для общего времени реакции 90 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через Целит и осадок после фильтрации промывали полностью с использованием EtOAc. Фильтрат концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (1-4-10% EtOAc/гексаны) с получением 1-(4-(бензилокси)-6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1она (5) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 23,36 г, 79%; MS (ESI) m/z 292,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,47-7,32 (м, 5Н), 7,11 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2, 38 (с, 3Н).
Синтез 1-(6-хлор-4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (6).
1-(4-(Бензилокси)-6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-он (5, 23,35 г, 80,04 ммоль) растворяли в этилацетате (600 мл) при перемешивании в 2 л круглодонной колбе. Присоединяли коллектор комбинации вакуум/азот/водород и атмосферу в колбе удаляли и заменяли аргоном. Добавляли 10%-й палладий на углероде (188 мг, 1,88 ммоль) и атмосферу в колбе удаляли и заменяли водородом. Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре под водородом в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через Целит и осадок после фильтрации тщательно промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (изократическая смесь 1% этилацетата в гексанах) с получением 1-(6-хлор-4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (6) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 14,15 г, 88%; MS (ESI) m/z 202,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,02 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н).
Синтез (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(6-хлор-4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)проп-2-ен-1-онв (8).
К 1 л круглодонной колбе с магнитной мешалкой добавляли последовательно: 1-(6-хлор-4гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-он (6, 14,13 г, 70,09 ммоль) 4-бромбензальдегид (7, 13,34 г, 72,13 ммоль), N,N-диметилформамид (170 мл) и затем метоксид натрия (25 вес.% в метаноле) (48,04 мл, 210,1 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 50°С с обратным холодильником в течение 20 мин. Реакционная смесь является первоначально прозрачной и светло-желтой, но затем осаждается много твердых веществ. Добавляли дополнительное количество N,Nдиметилформамида (50 мл) для продолжения перемешивания реакционной смеси. Реакционную смесь выливали на энергично перемешиваемую смесь 1н. соляной кислоты в воде (210 мл, 210 ммоль) и воды со льдом (500 мл). Полученную светло-желтую смесь энергично перемешивали в течение 10 мин и затем твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией. Твердые вещества промывали водой и высушивали под высоким вакуумом с получением (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(6-хлор-4-гидрокси-2-метоксипиридин-3ил)проп-2-ен-1-она (8) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 25,83 г, 100%; MS (ESI) m/z 368,0, 369,9 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,65-7,59 (м, 2Н), 7,40 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=16,l Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н).
Синтез 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-4-она (9).
10%-й водный раствор гидроксида натрия (18,1 мл, 49,78 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (не все растворено) (Е)-3-(4-бромфенил)-1-(6-хлор-4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)проп-2-ен-1она (8, 8,31 г, 22,54 ммоль) в этаноле (160 мл) и дихлорметане (40 мл), охлажденной водяной баней до комнатной температуры. Через 1 мин добавляли 30%-й водный раствор пероксида водорода (16,19 мл, 158,5 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при охлаждении водяной баней до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, выливали на насыщенный водный раствор хлорида аммония (250 мл) и экстрагировали три раза дихлорметаном. Органические
- 221 037370 фракции концентрировали на ротационном испарителе. Остаточные твердые вещества взбалтывали в делительной воронке с дихлорметаном (1л) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (250 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические фракции высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на ротационном испарителе. 10%-й этилацетат в гексанах (100 мл) добавляли к остатку и полученную смесь нагревали с обратным холодильником с термофеном. Смесь закупоривали и оставляли стоять 1 ч при комнатной температуре. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали 10%-м этилацетатом в гексанах и высушивали под высоким вакуумом, получая 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-5-метокси-4Нпирано[3,2-с]пиридин-4-он (9) в форме твердого вещества оранжевого цвета. Выход: 1,61 г, 19%; MS (ESI) m/z 382,0, 384,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10,01 (с, 1Н), 8,15-8,09 (м, 2Н), 7,80-7,75 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 4,02 (с, 3Н).
Синтез rac-метил-(3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-8-хлор-5,10,10-тригидрокси-6-метокси-3-фенил2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[3,2-с]пиридин-4-карбоксилата (11).
В круглодонную колбу на 500 мл добавляли последовательно: магнитную мешалку, 2-(4бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[3,2-c]пиридин-4-он (9, 1,61 г, 4,21 ммоль), метилциннамат (10, 6,83 г, 42,1 ммоль), хлороформ (80 мл) и трифторэтанол (80 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали и облучали ультрафиолетовым светом 450 Вт при охлаждении при 0°С холодной ванной в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли 3%-м триэтиламином в этилацетате (15 мл), концентрировали на ротационном испарителе с силикагелем и высушивали под высоким вакуумом в течение ночи. Остаток загружали на колонку и очищали хроматографией на силикагеле (0-5-100% EtOAc/гексаны) (колонку предварительно уравновешивали 10% EtOAc в гексанах с 3%-м триэтиламином до выравнивания с 0% гексанов), получая 1,67 г нечистого оранжевого остатка rac-метил-(3S,4S,5R)-2-(4бромфенил)-8-хлор-5,10,10-тригидрокси-6-метокси-3-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[3,2с]пиридин-4-карбоксилата (11), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) m/z 562,3, 564,2 [М]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (12).
Метоксид натрия (25 вес.% в метаноле) (2,03 мл, 8,89 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору нечистого rac-метил-(3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-8-хлор-5,10,10-тригидрокси-6-метокси-3-фенил2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[3, 2-с]пиридин-4-карбоксилата (11, 1,67 г, 2,97 ммоль) в метаноле (60 мл) при комнатной температуре под аргоном. Прозрачный желтый раствор изменял цвет на темнооранжевый. Реакционную смесь нагревали при 60°С с обратным холодильником под аргоном в течение 40 мин и затем большую часть растворителя удаляли на ротационном испарителе. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом с получением нечистого rac-метил(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (12) в форме оранжевого остатка. Выход: 1,57 г; MS (ESI) m/z 544,0, 546,1 [М+1]+. Этот материал использовали далее без дополнительной очистки.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (соед. № 136F).
К перемешиваемому раствору нечистого rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8агидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7карбоксилата (12, 1,57 г, 2,88 ммоль) в MeCN (50 мл) при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (1,65 мл, 28,8 ммоль) и затем триацетоксиборгидрид натрия (3,05 г, 14,4 ммоль). Полученную реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 40 мин. Насыщенный водный хлорид аммония (20 мл) добавляли медленно по каплям и полученную смесь разделяли между водной и этилацетатом. Органические фракции промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (12-22% EtOAc/гексаны) с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8ате трагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (соед. № 136F) в форме пенистого твердого вещества желтоватого цвета. Выход: 631 мг, 27% за три стадии; MS (ESI) m/z 546,1, 548,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,24-7,19 (м, 2Н), 7,09-6,92 (м, 8Н), 5,70-5,64 (м, 2Н), 4,62 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 4,31 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 4,09 (дд, J=14,0, 4,9 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н).
Пример 137. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-1-метокси-N,Nдиметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 137F)
- 222 037370
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (2).
К перемешиваемому раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (1, 1,09 г, 1,99 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли воду (4 мл) и затем гидроксид лития (477 мг, 19,9 ммоль). Полученную желтую реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 50°С с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С холодной ванной и 1н. соляную кислоту в воде (19,9 мл, 19,9 ммоль) добавляли при энергичном перемешивании. Еще несколько капель 1н. соляной кислоты добавляли для легкого подкисления смеси. Большую часть метанола удаляли на ротационном испарителе. Остаток экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С в течение ночи с получением сырого продукта rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (2) в форме твердого вещества белого цвета с желтой примесью. Выход: 961 мг, 90%; MS (ESI) m/z 532,1, 534,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,23 (с, 1Н), 7,24-7,18 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 7,03-6,94 (м, 5Н), 6,93 (с, 1Н), 5,62 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 4,62 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 4,29 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,95 (дд, J=14,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н).
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-1-карбоксамида (соед. № 137F).
HATU (686 мг, 1,80 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (2, 915 мг, 1,72 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре под аргоном. Через 2 мин добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,45 мл, 2,58 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 20 мин. Добавляли диметиламин (раствор 2 M В THF) (2,58 мл, 5,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли 90%-м этилацетатом в гексанах, промывали три раза водой, один раз солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (30-100% EtOAc/гексаны) с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)3-хлор-8,8a-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 137F) в форме пенистого твердого вещества белого цвета. Выход: 917 мг, 95%; MS (ESI) m/z 559,1, 561,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,07-7,00 (м, 4Н), 6,99-6,93 (м, 2Н), 6,89 (дт, J=8,2, 1,2 Гц, 2Н), 5,62 (с, 1Н), 5,19 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 4,69 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 4,41 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 4,18 (дд, J=13,5, 5,2 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н).
Пример 138. rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. № 138F)
- 223 037370
Br
Синтез rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 138F).
Комплекс боран-диметилсульфид (1,47 мл, 15,5 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (1, 866 мг, 1,55 ммоль) в THF (30 мл) при комнатной температуре с нагреванием с обратным холодильником под аргоном. Наблюдалось некоторое образование пузырьков.
Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры влажный метанол (20 мл) добавляли медленно по каплям. Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 65°С с обратным холодильником под аргоном в течение 36 ч. Реакционную смесь загружали на пять 2граммовых ионообменных колонок Strata X-C от Phenomenex. Колонки последовательно промывали ацетонитрилом, метанолом и затем смесью 5% гидроксида аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С с получением rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8адиола (соед. № 138F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 742 мг, 88%; MS (ESI) m/z 545,2, 547,3;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 7,26-7,21 (м, 2Н), 7,13-7,05 (м, 4Н), 7,04-6,94 (м, 3Н), 6,86 (с, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,70 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,08 (ддт, J=14,0, 10,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,19 (с, 6Н), 1,94 (д, J=11,1 Гц, 1Н).
Пример 139. (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5а-(4-цианофенил)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 139F)
CN
Синтез rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а, ,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 139F).
rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (1, 165 мг, 0,300 ммоль), цианид цинка (213 мг, 1,81 ммоль), порошок цинка (19,8 мг, 0,300 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид (0,9 мл) и воду (0,09 мл) объединяли в микроволновом пузырьке с магнитной мешалкой. Полученную смесь орошали газообразным аргоном в течение 5 мин. Добавляли Pd2dba3 (27,7 мг, 0,030 ммоль) и dppf (33,5 мг, 0,060 ммоль), полученную смесь орошали газообразным аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь изолировали, перемешивали и нагревали в мироволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO и метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-35% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на три 2-граммовых ионообменных колонки Strata X-C от Phenomenex. Колонки промывали последовательно водой, ацетонитрилом,
- 224 037370 метанолом и затем смесью 10% гидроксида аммония, 20% дихлорметана и 70% метанола. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С с получением rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 91,6 мг, 63%; энантиомеры разделяли хиральной препаративной SFC [Chiralpak IG (4,6±250) мм, 5 мкм], используя CO2:EtOH:TEA (60:40:0,1) в качестве подвижной фазы.
Пик 1 (соед. № 139F), [a]D-36,4° (с 0,3, CHCl3), R=1,52 мин, э.и. >99%. MS (ESI) m/z 483,15 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,75;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,61-7,51 (м, 3Н), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,10-7,06 (м, 2Н), 7,02-6,98 (м, 3Н), 5,86 (с, 1Н), 5,35 (с ушир., 1Н), 4,51 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,79 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,17-3,16 (м, 1Н), 2,62-2,60 (м, 1Н), 2,23 (с ушир., 6Н), 1,98 (с ушир., 1Н).
Пик 2, SOR (не зарегистрированный, проблемы растворимости) Rt=2,04 мин, э.и. >99%. MS (ESI) m/z 483,15 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,78%,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,54-7,50 (м, 3Н), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 7,01-6,88 (м, 3Н), 5,85 (с, 1Н), 5,42 (с ушир., 1Н), 4,59 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,77 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,183,16 (м, 1Н), 2,58-2,50 (м, 1Н), 2,21 (с, 6Н), 1,96 (д, J=10,3 Гц, 1Н).
Пример 140. 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 140F)
CN
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-7(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин8а-ола (2).
трет-Бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (0,82 мл, 3,56 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (не все растворено) rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (1, 648 мг, 1,19 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (0,83 мл, 7,12 ммоль) в DCE (10 мл) при комнатной температуре под аргоном, (все твердые вещества растворялись), реакционную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 11 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на колонку с силикагелем и очищали хроматографией на силикагеле (10-50% EtOAc/гексаны) с получением rac(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 677 мг, 86%; MS (ESI) m/z 661,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,18 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,12-6,96 (м, 7Н), 6,89 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,46 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,04-3,97 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,25 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 2,21 (с, 6Н), 1,92 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 0,69 (с, 9Н), 0,12 (с, 3Н),-0,30 (с, 3Н).
Синтез rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-1метокси-6-фенил-8а-(триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин7-ил)-N,N-диметилметанамина (3).
Триметилсилил трифторметансульфонат (0,26 мл, 1,45 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-7-(диметиламино) метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ола (2, 640 мг, 0,970 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,51 мл, 2,91 ммоль) в DCE (10 мл) при комнатной темпера
- 225 037370 туре под аргоном. Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 2,5 ч. Добавляли дополнительное количество N,N-диизопропилэтиламина (0,51 мл, 2,91 ммоль), затем триметилсилил трифторметансульфонат (0,26 мл, 1,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фракции концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (1-20% EtOAc/гексаны) с получением rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-1-метокси-6-фенил-8а-(триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-ил)-N,N-диметилметанамина (3) в форме твердого вещества белого цвета с 90%-й чистотой. Выход: 649 мг, 81%; MS (ESI) m/z 733,2 [M+1]+.
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-8а-(триметилсилил)окси)-6,7,8,8а-тетрагидро-5aH-циклопента[4,5]фуро[3,2с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (4).
П-толуолсульфонил цианид от Aldrich (248835) перекристаллизовывали из смеси толуол/гексаны, растворяли в THF и высушивали на молекулярных ситах 4 А до использования.
rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-1-метокси-6фенил-8а-(триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-ил)-N,Nдиметилметанамин (3, 467 мг, 0,640 ммоль) растворяли в THF (6 мл) с перемешиванием под аргоном. Полученный бесцветный раствор охлаждали до -78°С на ванне сухой лед/ацетон в течение 15 мин, нбутиллитий (2,5М в гексане) (0,29 мл, 0,73 ммоль) добавляли медленно по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С под аргоном. Добавляли п-толуолсульфонил цианид (2M В THF) (0,48 мл, 0,96 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -78°С под аргоном в течение 25 мин. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (2 мл) и полученную смесь разделяли между водной и этилацетатом. Органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (10-25% EtOAc/гексаны) с получением нечистого rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3хлор-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-8а-(триметилсилил)окси)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (4) в форме пенистого твердого вещества белого цвета. Выход: 296 мг; MS (ESI) m/z 678,4 [М+1]+. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 140F).
Тетрабутиламмоний фторид (1M В THF) (2,60 мл, 2,60 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-1метокси-6-фенил-8а-(триметилсилил)окси)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин5а-ил)бензонитрила (4, 294 мг, 0,430 ммоль) в THF (5 мл). Реакционную смесь закупоривали, перемешивали и нагревали при 40°С в течение 17 ч. Растворитель удаляли на ротационном испарителе. Остаток забирали в DMSO и метаноле, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (25-35% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5% гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в 50%-м ацетонитриле в воде, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и затем лиофилизировали досуха с получением rac-4((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 176 мг, 56% за две стадии; энантиомеры разделяли хиральной препаративной SFC [Chiralpak IG (4,6±250) мм, 5 мкм], используя CO2:EtOH:TEA (60:40:0,2) в качестве подвижной фазы.
Пик 1 (320 мг), [a]D +45° (с 0,3, CHCI3), R=1,90 мин., э.и. > 99%. MS (ESI) m/z 492,2 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,88%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,51 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,36 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,01-6,97 (м, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 5,27 (ушир., 1Н), 4,44 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,76 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,18-3,14 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,22 (с, 6Н), 1,99 (ушир., 1Н).
Пик 2 (соед. № 140F, 478 мг), [a]D -41,0° (с 0,3, CHCI3), Rt=3,76 мин, э.и. >99%. MS (ESI) m/z 492,24 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,68%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,50 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8, 4 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,016,97 (м, 3Н), 6,88 (с, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 5,22 (ушир., 1Н), 4,44 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,76 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,17-3,14 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 1,97 (д, J=12,08 Гц, 1Н).
Пример 141. rаc-4-((5аR,6S,7S,8R,8аS)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1 -метокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 141F)
- 226 037370
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигиgрокси-1-метокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил) бензонитрила (соед. № 141F).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигиgрокси-1-метокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (1, 27,2 мг, 0,060 ммоль), бикарбонат натрия (9,3 мг, 0,11 ммоль) и метанол (7 мл) объединяли в круглодонной колбе на 25 мл с магнитной мешалкой. Смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 1 мин для растворения исходного материала. Присоединяли коллектор комбинации вакуум/водород/аргон и атмосферу в колбе удаляли и заменяли аргоном дважды. Добавляли 10%-й палладий на активированном угле (5,9 мг, 0,010 ммоль) и атмосферу в колбе удаляли и заменяли водородом дважды. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре под баллоном водорода в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и растворитель удаляли на ротационном испарителе. Остаток забирали в DMSO и метаноле и очищали препаративной ВЭЖХ (10-30% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%м гидроксидом аммония в метаноле. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в 50%-м ацетонитриле в воде и лиофилизировали досуха с получением rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигиgрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 141F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 11,7 мг, 46%; MS (ESI) m/z 458,5 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,00 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,127,04 (м, 2Н), 7,03-6,95 (м, 3Н), 6,75 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,50 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,74 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,27 (с, 6Н), 2,06 (м, 1Н).
Пример 142. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. № 142F)
Синтез rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-(трет-бутилgиметилсилил)окси)-3-хлор-5а-1-метокси-6-фенил8а-(4-хлорфенил) (триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7ил)-N,N-диметилметанамина (2).
Г ексахлорэтан от Aldrich растворяли в THF и высушивали на молекулярных ситах 4 А в течение 2 ч до использования. rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор1-метокси-6-фенил-8а-(триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)-N,N-диметилметанамин (1, 205 мг, 0,280 ммоль) растворяли в THF (3 мл) с перемешиванием под аргоном. Полученный бесцветный раствор охлаждали до -78°С на ванне сухой лед/ацетон в течение 15 мин. Н-бутиллитий (2,5М в гексане) (0,15 мл, 0,36 ммоль) добавляли медленно по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С под аргоном и затем добавляли гексахлорэтан (0,42М в THF) (1,07 мл, 0,450 ммоль), полученную смесь перемешивали при -78°С под аргоном в течение 45 мин. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (1 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры при перемешивании. Полученную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния,
- 227 037370 фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (5-20% EtOAc/гексаны) с получением rac-1-((5aR,eS,7S,8R,8aS)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3хлор-5а-1-метокси-6-фенил-8а-(4-хлорфенил)(триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента
[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-ил)-N,N-диметилметанамина (2) в форме твердого вещества белого цвета.
Выход: 154 мг, 80%; MS (ESI) m/z 687,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,12-6,95 (м, 10Н), 4,49 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 3,95 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,19 (м, 1Н), 2,18 (с, 6Н), 2,00 (м, 1Н), 0,67 (с, 9Н), 0,11 (с, 3Н),-0,16 (с, 9Н),-0,26 (с, 3Н).
Синтез rac-(5aR,eS,7S,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-eфенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 142F).
Тетрабутиламмоний фторид (1M В THF) (0,97 мл, 0,97 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-5а-1-метокси-6-фенил-8а-(4хлорфенил)(триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)Ν,Ν-диметилметанамина (2, 111 мг, 0,160 ммоль) в THF (3 мл). Реакционную смесь закупоривали, перемешивали и нагревали при 40°С в течение 14 ч. Растворитель удаляли на ротационном испарителе. Остаток забирали в DMSO и метаноле, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-47% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 142F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 40,0 мг, 49%; MS (ESI) m/z 501,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,16-7,11 (м, 2Н), 7,09-7,01 (м, 4Н), 7,01-6,90 (м, 3Н), 6,83 (с, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 5,17 (с, 1Н), 4,41 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,66 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 1, 95 (м, 1Н).
Пример 143. rac-(5aR,eS,7S,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-7-(диметиламино)метил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. № 143F)
НО / 9НОΝ χ N A- % α CF?H % ΰ οο 1 11 I II NaOH, H2O2 А/·’· Ν ’ ί Λ ι Λ Ж ί A EtOH.DCM. Η?Ο C1 -- '-'Ο'η Η 'М'С F 2н 1 2 но он с о НО kJ V\—NaOMe, МеОН 1 С1 SO С С1^^о Чу < О > ч ^cf2h . пи 9 не ?но Ч Чю J 1 ιΟΙΙ ΜϋΟΙΙ С'Д ϊ J λλ J ------ i J НгО, 50 “C 6 \=/ τ tF2H HO Ί ζ 9 по 4' \ BH3Me2S. THF. 40 =C: MeOH, 55 ‘C Я \ — / CF2H 0 r σΓ° 45O Bl уф chc|3· ife· 0 ‘C V /¾ NaHB{QAc< W HOAc. CH3CN CF;H J 0 UkH sJL/5*! IIA1U ΠΙΙ’ί A Me2NH, DMF CF2H . ΙΙϋ / XHOvk''—Νχ c । ЭДк ok—кч ci Ό GFpH
- 228 037370
Синтез 7-хлор-2-(4-(дифторметил)фенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-4-она (2).
10%-й водный раствор гидроксида натрия (3,87 мл, 10,7 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (не все растворено) (Е)-1-(6-хлор-4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-(дифторметил)фенил)проп-2ен-1-она (1, 1,64 г, 4,83 ммоль) в этаноле (32 мл) и дихлорметане (8 мл), охлажденной водяной баней до комнатной температуры. Через 1 мин добавляли 30%-й водный раствор пероксида водорода (3,46 мл, 33,9 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при охлаждении водяной баней до комнатной температуры в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, выливали на насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали три раза дихлорметаном. Органические фракции концентрировали на ротационном испарителе. Остаточные твердые вещества взбалтывали в делительной воронке с дихлорметаном (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические фракции высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на ротационном испарителе. Остаток растирали с метанолом при комнатной температуре и высушивали под высоким вакуумом с получением 7-хлор-2-(4-(дифторметил)фенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[3,2-c]пиридин-4-она (2) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 231 мг, 14%; MS (ESI) m/z 354,2 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10,07 (с, 1Н), 8,34-8,28 (м, 2Н), 7,79-7,73 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,12 (т, J=55,7 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н).
Синтез rac-метил-(3S,4S,5R)-8-хлор-2-(4-(дифторметил)фенил)-5,10,10-тригидрокси-6-метокси-3фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[3,2-е]пиридин-4-карбоксилата (4).
В круглодонную колбу на 100 мл добавляли последовательно: магнитную мешалку, 7-хлор-2-(4(дифторметил)фенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-4-он (2, 257 мг, 0,730 ммоль), метилциннамат (3, 1,18 г, 7,27 ммоль), хлороформ (12 мл) и трифторэтанол (12 мл). (Весь материал не был растворен). Реакционную смесь энергично перемешивали и облучали ультрафиолетовым светом 450 Вт при охлаждении до 0°С холодной ванной в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли 3%-м триэтиламином в этилацетате (15 мл), концентрировали на ротационном испарителе с силикагелем и высушивали под высоким вакуумом в течение ночи. Остаток загружали на колонку и очищали хроматографией на силикагеле (0-5-100% EtOAc/гексаны) с получением нечистого rac-метил-(3S,4S,5R)-8-хлор-2-(4(дифторметил)фенил)-5,10,10-тригидрокси-6-метокси-3-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино [3,2-c]пиридин-4-кaрбоксилaтa (4) в форме оранжевого остатка. Выход: 280 мг; MS (ESI) m/z 534,3 [М]+. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез rac-метил-(5αR,6S,7R,8αR)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8а-гидрокси-1-метокси-8оксо-6-фенил-5a,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (5).
Метоксид натрия (25 вес.% в метаноле) (0,34 мл, 1,49 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-метил-(3 S,4S,5R)-8-хлор-2-(4-(дифторметил)фенил)-5,10,10-тригидрокси-6-метокси-3 -фенил2,3,4,5-тетрαгидро-2,5-метанооксепино[3,2-c]пиридин-4-карбоксилата (4, 273 мг, 0,490 ммоль) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре под аргоном. Прозрачный желтый раствор изменял цвет на темнооранжевый. Реакционную смесь нагревали при 60°С с обратным холодильником под аргоном в течение 40 мин, затем большую часть растворителя удаляли на ротационном испарителе. Остаток разделяли между насыщенным водным хлоридом аммония и этилацетатом. Органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом с получением rac-метил-(5αR,6S,7R,8αR)-3-хлор-5а-(4(дифторметил)фенил)-8а-гидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (5) в форме желтого остатка. Выход: 240 мг; MS (ESI) m/z 534,1 [М+1]+. Этот материал был продолжен без дополнительной очистки.
Синтез rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (6).
К перемешиваемому раствору rac-метил-(5αR,6S,7R,8αR)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8агидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрαгидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7карбоксилата (5, 264 мг, 0,510 ммоль) в MeCN (9 мл) при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (0,29 мл, 5,12 ммоль) и затем триацетоксиборгидрид натрия (542 мг, 2,56 ммоль). Полученную реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) добавляли медленно по каплям и полученную смесь разделяли между водой и этилацетатом.
Органические фракции промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и затем солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (12-22% EtOAc/гексаны) с получением rac-метил(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5a-(4-(дифторметил)фенил)-8,8a-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5a,7,8,8aтетрагидро-6Н-циклопент а [4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (6) в форме твердого вещества желтоватого цвета. Выход: 100 мг, 27% за три стадии; MS (ESI) m/z 518,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,22 (с, 4Н), 7,07-7,00 (м, 2Н), 6,99-6,92 (м, 4Н), 6,80 (т, J=55,9 Гц, 1Н), 5,71-5,66 (м, 2Н), 4,67-4,62 (м, 1Н), 4,33 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 4,14 (дд, J=14,0, 4,9 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н),
- 229 037370
3,58 (с, 3Н).
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (7).
К перемешиваемой смеси (не все растворено) rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (6, 98,2 мг, 0,190 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли воду (0,4 мл) и затем гидроксид лития (45,4 мг, 1,90 ммоль). Полученную желтую реакционную смесь перемешивали и нагревали при 50°С с обратным холодильником под аргоном в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали при 0°С холодной ванной и 1н. соляную кислоту в воде (1,89 мл, 1,89 ммоль) добавляли при энергичном перемешивании. Еще несколько капель 1н. соляной кислоты добавляли для легкого подкисления смеси. Большую часть метанола удаляли на ротационном испарителе. Остаток экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С в течение ночи с получением сырого продукта rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (7) в форме твердого вещества белого цвета с желтой примесью. Выход: 84,3 мг, 88%; MS (ESI) m/z 504,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-N,Nдиметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (8).
HATU (66,6 мг, 0,180 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (7, 84,1 мг, 0,170 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) при комнатной температуре под аргоном. Через 2 мин добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,04 мл, 0,250 ммоль). Полученную реакционную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли диметиламин (раствор 2M В THF) (0,25 мл, 0,50 ммоль) и реакционную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и диэтиловым эфиром, промывали три раза водой, один раз солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (20-100% EtOAc/гексаны) с получением rac(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (8) в форме пенистого твердого вещества белого цвета. Выход: 80,1 мг, 90%; MS (ESI) m/z 531,3 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-7-(диметиламино)метил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8aH-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 143F).
Комплекс боран-диметилсульфид (0,14 мл, 1,51 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (8, 80,1 мг, 0,150 ммоль) в THF (3,5 мл) при комнатной температуре с обратным холодильником под аргоном. Наблюдалось некоторое образование пузырьков.
Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры влажный метанол (2,5 мл) добавляли медленно по каплям. Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 65°С с обратным холодильником под аргоном в течение 43 ч. Реакционную смесь загружали на 2граммовую ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в дихлорметане/метаноле. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в 50%-м ацетонитриле в воде (не все растворено), обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и затем лиофилизировали досуха с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-7(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин8,8а-диола (соед. № 143F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 67,8 мг, 87%; MS (ESI) m/z 517,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,24 (дт, J=8,6, 1,1 Гц, 2Н), 7,09-7,02 (м, 2Н), 7,01-6,93 (м, 3Н), 6,88 (с, 1Н), 6,85 (т, J=55,9 Гц, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 4,46 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,72 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,14 (ддт, J=14,0, 10,1, 3,7 Гц, 1Н), 2,60-2,52 (м, 1Н), 2,21 (с, 6Н), 1,99-1,92 (м, 1Н).
Пример 144. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а-(4(трифторметил)фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. № 144F)
- 230 037370
Синтез (Е)-1-(6-хлор-4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1она (3).
Метоксид натрия (25 вес.% в метаноле) (65,8 мл, 288 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (не все растворено) 1-(6-хлор-4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)этан-1-она (1, 19,33 г, 95,88 ммоль) и 4-(трифторметил)бензальдегида (2, 15,8 мл, 116 ммоль) в метаноле (300 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную прозрачную желтую реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 18,5 ч. Реакционную смесь выливали на перемешиваемую смесь 1н. соляной кислоты в воде (288 мл, 288 ммоль) и воду со льдом (1 л). Полученную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и затем гексанами и высушивали под высоким вакуумом с получением (Е)-1-(6-хлор-4-гидрокси-2метоксипиридин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества светложелтого цвета. Выход: 29,24 г, 85%; MS (ESI) m/z 358,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,99-7,93 (м, 2Н), 7,81-7,74 (м, 2Н), 7,51 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 6, 61 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
Синтез 7-хлор-3-гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторметил)фенил)-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-4-она (4).
10%-й водный гидроксид натрия (10,2 мл, 27,9 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (не все растворено) (Е)-1-(6-хлор-4-гидрокси-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1она (3, 4,53 г, 12,66 ммоль) в этаноле (80 мл) и дихлорметане (20 мл), охлажденной водяной баней до комнатной температуры. Через 1 мин добавляли 30%-й водный раствор пероксида водорода (9,07 мл, 88,8 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при охлаждении водяной баней до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, выливали на насыщенный водный раствор хлорида аммония (125 мл) и экстрагировали три раза дихлорметаном. Органические
- 231 037370 фракции концентрировали на ротационном испарителе. Остаток растирали с метанолом при комнатной температуре и высушивали под высоким вакуумом с получением 7-хлор-3-гидрокси-5-метокси-2-(4(трифторметил)фенил)-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-4-она (4) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 319 мг, 7%; MS (ESI) m/z 372,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10,24 (с, 1Н), 8,41-8,35 (м, 2Н), 7,97-7,90 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 4,03 (с, 3Н).
Синтез rac-метил-(3S,4S,5R)-8-хлор-5,10,10-тригидрокси-6-метокси-3-фенил-2-(4-(трифторметил) фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-2г 5-метанооксепино[3,2-с]пиридин-4-карбоксилата (6).
В круглодонную колбу на 250 мл добавляли последовательно магнитную мешалку, 7-хлор-3гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторметил)фенил)-4Н-пирано[3,2-c]пиридин-4-он (4, 317 мг, 0,850 ммоль), метилциннамат (5, 1,38 г, 8,53 ммоль), хлороформ (15 мл) и трифторэтанол (15 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали и облучали ультрафиолетовым светом 450 Вт при охлаждении до 0°С холодной ванной в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли 3%-м триэтиламином в этилацетате (15 мл), концентрировали на ротационном испарителе с силикагелем и высушивали под высоким вакуумом в течение 2 ч. Остаток загружали на колонку и очищали хроматографией на силикагеле (0-5-100% EtOAc/гексаны) с получением нечистого rac-метил-(3S,4S,5R)-8-хлор-5,10,10-тригидрокси-6-метокси-3-фенил-2-(4(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[3,2-с]пиридин-4-карбоксилата (6) в форме оранжевого остатка. Выход: 273 мг; MS (ESI) m/z 552,2 [М]+. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез rac-метил-(5αR,6S,7R,8αR)-3-хлор-8а-гидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (7).
Метоксид натрия (25 вес.% в метаноле) (0,34 мл, 1,49 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-метил-(3S,4S,5R)-8-хлор-5,10,10-тригидрокси-6-метокси-3-фенил-2-(4-(трифторметил)фенил)2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[3,2-с]пиридин-4-карбоксилата (6, 273 мг, 0,490 ммоль) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре под аргоном. Прозрачный желтый раствор изменял цвет на темнооранжевый. Реакционную смесь нагревали при 60°С с обратным холодильником под аргоном в течение 40 мин, затем большую часть растворителя удаляли на ротационном испарителе. Остаток разделяли между насыщенным водным хлоридом аммония и этилацетатом. Органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом с получением нечистого rac-метил-(5αR,6S,7R,8αR)-3хлор-8а-гидрокси-1-метокси-8-оксо-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (7) в форме желтого остатка. Выход: 240 мг; MS (ESI) m/z 534,1 [М+1]+. Этот материал использовали далее без дополнительной очистки.
Синтез rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (8).
К перемешиваемому раствору rac-метил-(5αR,6S,7R,8αR)-3-хлор-8а-гидрокси-1-метокси-8-оксо-6фенил-5а-(4-(mрифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7карбоксилата (7, 240 мг, 0,450 ммоль) в MeCN (9 мл) при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (0,26 мл, 4,5 ммоль) и затем триацетоксиборгидрид натрия (476 мг, 2,25 ммоль). Полученную реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) добавляли медленно по каплям и полученную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органические фракции промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (12-22% EtOAc/гексаны) с получением rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилат (8) в форме полутвердого вещества желтоватого цвета. Выход: 101 мг, 22% за три стадии; MS (ESI) m/z 536,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,38 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,07-7,01 (м, 2Н), 6,996,93 (м, 4Н), 5,76 (с, 1Н), 5,72 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 4,65 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 4,37 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 4,16 (дд, J=14,0, 4,9 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н).
Синтез rac-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил) фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (9).
К перемешиваемой смеси (не все растворено) rac-метил-(5αR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-c]пuридин-7-карбоксилата (8, 97,6 мг, 0,180 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли воду (0,4 мл) и затем гидроксид лития (43,6 мг, 1,82 ммоль). Полученную желтую реакционную смесь перемешивали и нагревали при 50°С с обратным холодильником под аргоном в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С холодной ванной и 1н. соляную кислоту в воде (1,82 мл, 1,82 ммоль) добавляли при энергичном перемешивании. Еще несколько капель 1н. соляной кислоты добавляли для легкого подкисления смеси. Большую часть метанола удаляли на ротационном испарителе. Остаток экстрагировали три раза
- 232 037370 дихлорметаном. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С в течение ночи с получением сырого продукта rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента [4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (9) в форме твердого вещества белого цвета с желтой примесью. Выход: 84,8 мг, 89%; MS (ESI) m/z 522,3 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(4(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-1-карбоксамида (10).
HATU (64,9 мг, 0,171 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (9, 84,8 мг, 0,162 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) при комнатной температуре. Через 2 мин добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,04 мл, 0,24 ммоль). Полученную реакционную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли диметиламин (раствор 2M В THF) (0,24 мл, 0,49 ммоль) и реакционную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и диэтиловым эфиром, промывали три раза водой, один раз солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (20-100% EtOAc/гексаны) с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (10) в форме пенистого твердого вещества белого цвета. Выход: 83,0 мг, 93%; MS (ESI) m/z 549,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8aH-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 144F).
Комплекс боран-диметилсульфид (0,14 мл, 1,51 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-N,N-диметил-6-фенил-5а-(4-(трифторметил) фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (10, 83,0 мг, 0,150 ммоль) в THF (3,5 мл) при комнатной температуре с обратным холодильником под аргоном. Наблюдалось некоторое образование пузырьков. Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры влажный метанол (2,5 мл) добавляли медленно по каплям. Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 65°С с обратным холодильником под аргоном в течение 43 ч. Реакционную смесь загружали на 2-граммовую ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в 50%-м ацетонитриле в воде (не все растворено), обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и затем лиофилизировали досуха с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3хлор-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диола (соед. № 144F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 74,0 мг, 91%; MS (ESI) m/z 535,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,43-7,35 (м, 4Н), 7,06 (дд, J=8,3, 6,3 Гц, 2Н), 7,02-6,94 (м, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,46 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,75 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,14 (ддт, J=13,9, 9,8, 3,7 Гц, 1Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,21 (с, 6Н), 1,97 (д, J=12,0 Гц, 1Н).
Пример 145. (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5а-(4-хлорфенил)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 145F)
- 233 037370
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5а-(4-хлорфенил)-7-((диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-8а-((триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро [3,2-с] пиридин-3 -карбонитрила (2).
rac-1-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-5а-1-метокси-6-фенил-8а-(4хлорфенил)(триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-ил)Ы,Ы-диметилметанамин (1, 40,8 мг, 0,059 ммоль), порошок цинка (4,5 мг, 0,069 ммоль), цианид цинка (20,9 мг, 0,178 ммоль), dppf (3,3 мг, 0,006 ммоль), Pd2dba3 (2,7 мг, 0,003 ммоль), Ы,Ы-диметилформамид (0,55 мл) и воду (0,055 мл) объединяли в пузырьке на 1 драхму с магнитной мешалкой. Смесь орошали газообразным аргоном в течение 5 мин и затем закупоривали, энергично перемешивали и нагревали при 100°С в течение 2,5 ч. Добавляли дополнительное количество всех реагентов (включая воду). Смесь орошали газообразным аргоном в течение 5 мин и затем закупоривали, энергично перемешивали и нагревали при 110°С в течение 5,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (30-85% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизировали досуха с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5а-(4-хлорфенил)-7-((диметиламино) метил)-1-метокси-6-фенил-8а-((триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2c]пиридин-3-карбонитрила (2) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 17,6 мг, 44%; MS (ESI) m/z 678,4 [M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-хлорфенил)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 145F).
Тетрабутиламмоний фторид (1M в THF) (0,15 мл, 0,150 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5а-(4-хлорфенил)-7-((диметиламино) метил)-1-метокси-6-фенил-8а-((триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2c]пиридин-3-карбонитрила (2, 17,0 мг, 0,025 ммоль) в THF (1,5 мл) . Реакционную смесь закупоривали, перемешивали и нагревали при 40°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли на ротационном испарителе. Остаток забирали в DMSO и метаноле, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-40% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в 50%-м ацетонитриле в воде (не все растворено), обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и затем лиофилизировали досуха с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-хлорфенил)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 9,4 мг, 7 6%; энантиомеры разделяли хиральной SFC [Chiralpak IG (4,6±250) мм, 5 мкм], СО2/0,2% TEA в IPA 60/40 (об./об.).
Пик 1 (соед. № 145F, 2,60 г), [a]D -71,6° (с 0,35, CHCl3), Rt=1,978 мин, э.и.: 99,48% MS (ESI) m/z 492,13 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,51 (с, 1Н), 7,17 (д, J=8,60 Гц, 2Н), 7,11-6,96 (м, 7Н), 5,74 (с, 1Н), 5,29 (с ушир., 1Н), 4,47 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,71 (д, J=14,04 Гц, 1Н), 3,10 (т, J=12,0 Гц, 1Н), 2,51 (с ушир., 1Н), 2,20 (с, 6Н), 1,94 (т, J=12,52 Гц, 1Н).
Пик 2 (2,54 г), [a]D +77,8° (с 0,30, CHCI3), Rt=2,332 мин, э.и.: 99,46% MS (ESI) m/z 492,15 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,51 (с, 1Н), 7,17 (д, J=8,72 Гц, 2Н), 7,11-6,96 (м, 7Н), 5,74 (с, 1Н), 5,29 (с ушир., 1Н), 4,47 (д, J=3,76 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,71 (д, J=13,96 Гц, 1Н), 3,09 (т, J=10,7 Гц, 1Н), 2,53 (с ушир., 1Н), 2,19 (с, 6Н), 1,95-1,90 (м, 1Н).
Пример 146. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(дифторметил)фенил)-7-(диметиламино)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (соед. № 146F)
Zn(CN)2. Pd2dba3l Zn, dppf
Синтез rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-(дифторметил)фенил)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 14 6F).
- 234 037370 rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (1, 22,8 мг, 0,044 ммоль), порошок цинка (2,9 мг, 0,044 ммоль), цианид цинка (25,9 мг, 0,221 ммоль), dppf (4,9 мг, 0,009 ммоль), Pd2dba3 (4,0 мг, 0,0 04 ммоль), N,N-диметилформамид (0,30 мл) и воду (0,03 мл) объединяли в микроволновом пузырьке с магнитной мешалкой. Смесь орошали газообразным аргоном в течение 5 мин и затем закупоривали, перемешивали и нагревали в мироволновой печи при 110°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество всех реагентов и воды. Смесь орошали газообразным аргоном в течение 5 мин и затем закупоривали, перемешивали и нагревали в мироволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество всех реагентов и воды. Смесь орошали газообразным аргоном в течение 5 минут и затем закупоривали, перемешивали и нагревали в мироволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO и метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-40% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в воде/ацетонитриле, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(дифторметил)фенил)-7-(диметиламино)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 146F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 12,7 мг, 57%; MS (ESI) m/z 508,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,55 (с, 1Н), 7,37-7,21 (м, 4Н), 7,03 (дт, J=28,4, 7,6 Гц, 5-х), 6, 86 (т, J=55,9 Гц, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,74 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,24 (с, 6Н).
Пример 147. (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 147F)
НО /
Синтез (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а-(4(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 147F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил) фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (1, 22,6 мг, 0,042 ммоль), порошок цинка (2,8 мг, 0,042 ммоль), цианид цинка (24,8 мг, 0,211 ммоль), dppf (4,7 мг, 0,008 ммоль), Pd2dba3 (3,9 мг, 0,0 04 ммоль), N,N-диметилформамид (0,40 мл) и воду (0,04 мл) объединяли в микроволновом пузырьке с магнитной мешалкой. Смесь орошали газообразным аргоном в течение 5 мин и затем закупоривали, перемешивали и нагревали в мироволновой печи при 120°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO и метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-43% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в воде/ацетонитриле, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил) фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 12,4 мг, 56%; энантиомеры разделяли хиральной SFC [Chiralpak IG (4,6±250) мм, 5 мкм] в СО2/МеОН/ТЕА (80:20:0,2).
Пик 1 (650 мг), Rt=2,337 мин, э.и.: 99,92%, [a]D +74,10° (с 0,35, хлороформ); MS (ESI) m/z 526,16 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,55 (с, 1Н), 7,42-7,39 (м, 4Н), 7,08-6,96 (м, 5Н), 5,82 (с, 1Н), 5,33 (с,
- 235 037370
1Н), 4,50 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,76 (д, J=14,12 Гц, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,55 (с, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,95 (д, J=10,16 Гц, 1Н).
Пик 2 (соед. № 147F, 650 мг), Rt=3,77 мин, э.и.: 99,75%, [a]D -80,4° (с 0,3, хлороформ); MS (ESI) m/z
495,16 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 7,55 (с, 1Н), 7,40 (с, 4Н), 7,06-6,97 (м, 5Н), 5,83 (с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,76 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,59-2,50 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,96 (с ушир., 1Н).
Пример 148. rac-(5aR,6S,7S,8R, 8aS)-5a-(4-(дифторметил)фенил)-7-(диметиламино)метил)-1 метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. № 148F)
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(дифторметил)фенил)-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 148F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (1, 12,6 мг, 0,024 ммоль), бикарбонат натрия (2,3 мг, 0,027 ммоль) и метанол (3 мл) объединяли в конической колбе на 10 мл с магнитной мешалкой. Присоединяли коллектор комбинации вакуум/водород/аргон и атмосферу в колбе удаляли и заменяли аргоном дважды. Добавляли 10%-й палладий на активированном угле (5,2 мг, 0,005 ммоль), атмосферу в колбе удаляли и заменяли водородом дважды. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре под баллоном водорода в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр на 1-граммовую ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в воде/ацетонитриле, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4(дифторметил)фенил)-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента [4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 148F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 11,3 мг, 96%; MS (ESI) m/z 483,3 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,99 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,27-7,21 (м, 2Н), 7,097,01 (м, 2Н), 7,01-6,94 (м, 3Н), 6,85 (т, J=56,0 Гц), 6,74 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 4,51 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,69 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,27 (с, 6Н), 2,04 (м, 1Н).
Пример 149. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. № 149F)
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил) фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 149F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил) фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (1, 12,5 мг, 0,023 ммоль), бикарбонат натрия (2,2 мг, 0,026 ммоль) и метанол (3 мл) объединяли в круглодонной колбе на 15 мл с магнитной мешалкой. Присоединяли коллектор комбинации вакуум/водород/аргон и атмосферу в колбе
- 236 037370 удаляли и заменяли аргоном дважды. Добавляли 10%-й палладий на активированном угле (5,0 мг, 0,005 ммоль), атмосферу в колбе удаляли и заменяли водородом дважды. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре под баллоном водорода в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр на 1-граммовую ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно с водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в воде/ацетонитриле, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7(диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 149F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 10,9 мг, 93%; MS (ESI) m/z 501,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,01 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,40 (м, 4Н), 7,10-6,94 (м, 5Н), 6,76 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,72 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,28 (с, 6Н).
Пример 150. rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-3(метиламино)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 150F)
Синтез rac-трет-бутил-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5а-(4-цианофенил)-7((диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-8а-((триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-ил)(метил)карбамата (3).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-1метокси-б-фенил-8а-(триметилсилил)окси)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин5а-ил)бензонитрил (1, 30,9 мг, 0,046 ммоль), Xantphos (5,3 мг, 0,009 ммоль), Pd2dba3 (4,2 мг, 0,005 ммоль), карбонат цезия (74,2 мг, 0,228 ммоль), трет-бутил-N-метилкарбамат (29,9 мг, 0,227 ммоль) и 1,4-диоксан (0,7 мл) объединяли в пузырьке ВЭЖХ с магнитной мешалкой. Смесь орошали газообразным аргоном в течение 5 мин и затем закупоривали, энергично перемешивали и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на колонку с силикагелем и очищали хроматографией на силикагеле (5-50% EtOAc/гексаны) с получением нечистого rac-трет-бутил-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((третбутилдиметилсилил)окси)-5а-(4-цианофенил)-7-((диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-8а-((триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-ил)(метил)карбамата (3) в форме пенистого твердого вещества желтого цвета. Выход: 29,6 мг; MS (ESI) m/z 773,6 [М+1]+. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-3(метиламино)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 150F).
Тетрабутиламмоний фторид (1M в THF) (0,57 мл, 0,57 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-трет-бутил-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5а-(4-цианофенил)-7((диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-8а-((триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-ил)(метил)карбамата (3, 29,6 мг, 0,038 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в закупориваемом пузырьке с магнитной мешалкой. Реакционную смесь закупоривали, перемешивали и нагревали при 60°С в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали, забирали в DMSO и мета- 237 037370 ноле и очищали препаративной ВЭЖХ (15-50% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). MS (ESI) m/z 587,5 [М+1]+. Фракции, содержащие желаемое промежуточное соединение, объединяли и концентрировали до ~15 мл на ротационном испарителе. Добавляли ацетонитрил (5 мл), затем TFA (1 мл) (количественный объем ~20 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 40°С с обратным холодильником в течение 1ч 10 мин и затем концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в DMSO/метаноле и очищали препаративной ВЭЖХ (15-28% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в ацетонитриле/воде, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-3-(метиламино)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 150F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 8,6 мг, 39% за три стадии; MS (ESI) m/z 487,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,52-7,47 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,07 (дд, J=8,0, 6,6 Гц, 2Н), 7,036,93 (м, 3Н), 6,32 (м, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,67 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,75 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 2,33 (br s, 6H).
Пример 151. (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 151F)
Синтез rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а, 7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(морфолино)метанона (2).
HATU (153 мг, 0,40 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 204 мг, 0,38 ммоль) в У,У-диметилформамиде (3,5 мл) при комнатной температуре под аргоном. Через 2 мин добавляли У,У-диизопропилэтиламин (0,10 мл, 0,57 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 20 мин. Добавляли морфолин (66,7 мг, 0,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, промывали три раза водой, один раз солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (20-100% EtOAc/гексаны) с получением rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(морфолино)метанона (2) в форме пенистого твердого вещества белого цвета. Выход: 186 мг, 81%; MS (ESI) m/z 601,3, 603,3 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,24-7,19 (м, 2Н), 7,08-7,01 (м, 4Н), 6,99-6,89 (м, 4Н), 5,62 (с, 1Н), 5,31 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 4,63 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 4,43 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 4,22 (дд, J=13,4, 5,2 Гц, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,82-3,55 (м, 4Н), 3,46 (м, 2Н).
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (3).
Комплекс боран-диметилсульфид (0,29 мл, 3,06 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(морфолино)метанона (2, 184 мг, 0,310 ммоль) в THF (5 мл) прикомнатной температуре с обратным холодильником под аргоном. Наблюдалось некоторое об
- 238 037370 разование пузырьков. Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 3:45. После охлаждения до комнатной температуры влажный метанол (5 мл) добавляли медленно по каплям. Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 65°С с обратным холодильником под аргоном в течение 40 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на пятиграммовую ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем смесью 5%-го гидроксида аммония в дихлорметане/метаноле. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-1-метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5] фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 163 мг, 91%; MS (ESI) m/z 587,4, 589,2;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,22 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,13-7,05 (м, 4Н), 7,04-6,94 (м, 3Н), 6,86 (с, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 5,09 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 4,44 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,70 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,61 (м, 4Н), 3,16 (м, 1Н), 2,61-2,53 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 2,03 (д, J=11,2 Гц, 1Н).
Синтез (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(морфолинометил)-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 151F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (3, 30,2 мг, 0,051 ммоль), цианид цинка (36,2 мг, 0,308 ммоль), порошок цинка (3,4 мг, 0,051 ммоль), Pd2dba3 (4,7 мг, 0,0 05 ммоль), dppf (5,7 мг, 0,010 ммоль), N,N-диметилформамид (0,3 мл) и воду (0,03 мл) объединяли в пузырьке на 1 драхму с магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, орошая газообразным аргоном в течение 2 мин. Реакционную смесь закупоривали, перемешивали и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO и метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-38% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в ацетонитриле/воде, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-1-метокси-7-(морфолинометил)-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 19,5 мг, 72%; энантиомеры разделяли хиральной SFC [Lux Amylose-1 (4,6±250) мм, 5 мкм] в СО2/МеОН/ТЕА (60:40:0,2).
Пик 1 (соед. № 151F, 373 мг), Rt=1,379 мин, э.и.: 99,86%, [a]D -69,0° (с 0,20, CHCl3); MS (ESI) m/z 525,20 [M+1]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,55 (с, 1Н), 7,51 (д, J=8,36 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,32 Гц, 2Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 7,00-6,98 (м, 3Н), 5,85 (с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,79 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,61 (с ушир., 4Н), 3,25 (с ушир., 1Н), 2,57 (с ушир., 2Н), 2,32 (с ушир., 2Н), 2,07 (с ушир., 1Н).
Пик 2 (383 мг), Rt=2,578 мин, э.и.: 99,90%, [a]D+68,8° (с 0,25, CHCl3); MS (ESI) m/z 525,20 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,55 (с, 1Н), 7,51 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=7,16 Гц, 2Н), 7,08-7,01 (м, 5Н), 5,85 (с, 1Н), 5,29 (с ушир., 1Н), 4,50 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,78 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,61 (с ушир., 3Н), 3,50 (с, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 2,57 (с ушир., 2Н), 2,32 (с ушир., 2Н), 2,07 (с ушир., 1Н).
Пример 152. rаc-4-((5аR,6S,7S,8R,8аS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(морфолинометил)-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 152F)
- 239 037370
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-1-метокси7-(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ола (2).
rac-трет-Бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (0,16 мл, 0,67 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (не все растворено) (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-7(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (1, 132 мг, 0,225 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (0,16 мл, 1,35 ммоль) в DCE (2 мл) при комнатной температуре под аргоном. (Все твердые вещества растворялись), реакционную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 11 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на колонку с силикагелем и очищали хроматографией на силикагеле (5-30% EtOAc/гексаны) с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-1-метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ола (2) в форме пенистого твердого вещества белого цвета. Выход: 151 мг, 96%; MS (ESI) m/z 701,3, 703,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,20-7,14 (м, 2Н), 7,13-6,96 (м, 7Н), 6,89 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,48 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,02 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,68-3,58 (м, 4Н), 3,49-3,34 (м, 1Н), 2,63-2,54 (м, 1Н), 2,31-2,25 (м, 2Н), 2,08 (дд, J=12,2, 2,8 Гц, 1Н), 0,69 (с, 9Н), 0,13 (с, 3Н), 0,30 (с, 3Н).
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-1метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-8а-((триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Е-циклопента [4,5]фуро[3,2-с]пиридина (3).
Триметилсилил трифторметансульфонат (0,06 мл, 0,32 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-1-метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ола (2, 149 мг, 0,21 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,11 мл, 0,64 ммоль) в DCE (2 мл) при комнатной температуре под аргоном. Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество N,N-диизопропилэтиламина (0,11 мл, 0,64 ммоль), затем триметилсилил трифторметансульфонат (0,06 мл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фракции концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (1-20% EtOAc/гексаны) с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8-((третбутилдиметилсилил)окси)-3 -хлор-1 -метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-8а-((триметилсилил)окси)5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридина (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 155 мг, 94%; MS (ESI) m/z 773,3, 775,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,24-7,18 (м, 2Н), 7,15-6,94 (м, 4Н), 7,05-6,93 (м, 4Н), 4,56 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 3,98 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,66-3,54 (м, 4Н), 3,30-3,23 (м, 1Н), 2,58-2,52 (м, 1Н), 2,35-2,29 (м, 1Н), 2,18 (дд, J=12,5, 3,5 Гц, 1Н), 0,72 (с, 9Н), 0,14 (с, 3Н),-0,13 (с, 9Н),-0,22 (с, 3Н).
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-1-метокси-7-(морфо- 240 037370 линометил)-6-фенил-8а-(триметилсилил)окси)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (4).
п-Толуолсульфонил цианид от Aldrich (248835) перекристаллизовывали из толуола/гексанов, растворяли в THF и высушивали на молекулярных ситах 4 А в течение 3 ч до использования. rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-1-метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-8а-((триметилсилил)окси)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин (3, 151 мг, 0,195 ммоль) растворяли в THF (2 мл) при перемешивании под аргоном. Полученный бесцветный раствор охлаждали до -78°С на ванне сухой лед/ацетон в течение 10 мин. Медленно добавляли н-бутиллитиев (2,5М в гексане) (0,086 мл, 0,215 ммоль). Желтоватую реакционную смесь перемешивали при -78°С под аргоном в течение 30 мин. Добавляли п-толуолсульфонил цианид (2M в THF) (0,14 мл, 0,27 ммоль), полученную смесь перемешивали при -78°С под аргоном в течение 30 мин. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (1 мл). После нагревания до комнатной температуры полученную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали препаративной ВЭЖХ (35-82% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA) . Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ацетонитрил удаляли на ротационном испарителе. Остаток экстрагировали дважды дихлорметаном. Органические фракции высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом с получением rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-(третбутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-1-метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-8а-(триметилсилил)окси)6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (4) в форме пенистого твердого вещества желтоватого цвета. Выход: 52,8 мг, 38%; MS (ESI) m/z 720,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,24-7,19 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 4Н), 7,03-6,99 (м, 2Н), 4,57 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 4,03 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,67-3,55 (м, 4Н), 3,38-3,33 (м, 1Н), 2,582,52 (м, 1Н), 2,37-2,32 (м, 2Н), 2,20 (дд, J=12,4, 3,4 Гц, 1Н), 0,72 (с, 9Н), 0,15 (с, 3Н),-0,11 (с, 9Н),-0,23 (с, 3Н).
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7- (морфолинометил)-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 152F).
Тетрабутиламмоний фторид (1M в THF) (0,24 мл, 0,24 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-8-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-хлор-1-метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-8а-(триметилсилил)окси)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5аил)бензонитрила (4, 28,9 мг, 0,040 ммоль) в THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 14 ч. Растворитель удаляли на ротационном испарителе. Остаток забирали в DMSO и метаноле, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (1538% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 10%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в 50%-м ацетонитриле в воде, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 152F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 15,5 мг, 72%; MS (ESI) m/z 534,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,53-7,47 (м, 2Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), 7,01-6,97 (м, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 5,15 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,46 (т, J=4,3 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,77 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,68-3,55 (м, 4Н), 3,22 (ддт, J=14,0, 10,2, 3,6 Гц, 1Н), 2,62-2,56 (м, 2Н), 2,34-2,29 (м, 2Н), 2,09-2,03 (м, 1Н).
Пример 153. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 153F)
- 241 037370
Синтез rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метанона (3).
HATU (30,7 мг, 0,081 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 40,9 мг, 0,07 7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,70 мл) при комнатной температуре под аргоном. Через 2 мин добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,033 мл, 0,192 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 20 мин, добавляли 3,3-дифторпирролидин гидрохлорид (2, 22,1 мг, 0,154 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (10-100% EtOAc/гексаны) с получением rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3,3дифторпирролидин-1-ил)метанона (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 47,7 мг, 99,9%; MS (ESI) m/z 621,1, 623,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (4).
Комплекс боран-диметилсульфид (0,109 мл, 1,15 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метанона (3, 47,7 мг, 0,077 ммоль) в THF (1 мл) при комнатной температуре с обратным холодильником под аргоном. Наблюдалось некоторое образование пузырьков. Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры влажный метанол (1 мл) добавляли медленно по каплям. Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 65°С с обратным холодильником под аргоном в течение 10 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно с водой, ацетонитрилом, метанолом и затем смесью 5%-го гидроксида аммония в дихлорметане/метаноле. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С с получением rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-1-метокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 37,5 мг, 80%; MS (ESI) m/z 607,1, 609,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,14-7,06 (м, 4Н), 7,03-6,96 (м, 3Н), 6,86 (с, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 5,16 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,43 (т, J=4,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,70 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,19-3,05 (м, 2Н), 2,92-2,65 (м, 4Н), 2,31-2,18 (м, 2Н), 2,13 (дд, J=11,9, 2,9 Гц, 1Н).
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 153F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-1-метокси6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (4, 35,2 мг, 0,058 ммоль), цианид цинка (40,8 мг, 0,347 ммоль), порошок цинка (3,8 мг, 0,058 ммоль), Pd2dba3 (5,3 мг, 0,006 ммоль), dppf (6,44 мг, 0,012 ммоль), N,N-диметилформамид (0,30 мл) и воду (0,03 мл) объединяли в пузырьке на 1 драхму с магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, орошая газообразным аргоном в течение 2 мин. Реакционную смесь закупоривали, перемешивали и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO и метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-40% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый про
- 242 037370 дукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в ацетонитриле/воде, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрила (соед. № 153F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 20,8 мг, 66%; MS (ESI) m/z 545,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 7,55 (с, 1Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 7,03-6,97 (м, 3Н), 5,88 (с, 1Н), 5,36 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,50 (дд, J=5,3, 4,1 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,77 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,22-3,12 (м, 2Н), 2,91-2,68 (м, 4Н), 2,30-2,19 (м, 2Н), 2,15 (дд, J=11,9, 2,9 Гц, 1Н).
Пример 154. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 154F)
Синтез rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метанона (3).
HATU (29,5 мг, 0,077 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3 -хлор-8,8а-дигидрокси-1 -метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 39,3 мг, 0,074 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,70 мл) при комнатной температуре под аргоном. Через 2 мин добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,032 мл, 0,184 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 20 мин, добавляли 3,3-дифторпиперидин гидрохлорид (2, 2 3,3 мг, 0,148 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны 10-100%) с получением rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3,3дифторпиперидин-1-ил)метанона (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 42,6 мг, 91%; MS (ESI) m/z 635,3, 637,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-дифториииеридин-1-ил)метил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (4).
Комплекс боран-диметилсульфид (0,095 мл, 1,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метанона (3, 42,6 мг, 0,067 ммоль) в THF (1 мл) при комнатной температуре с обратным холодильником под аргоном. Наблюдалось некоторое образование пузырьков. Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры влажный метанол (1 мл) добавляли медленно по каплям. Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 65°С с обратным холодильником под аргоном в течение 10 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем смесью 5%-го гидроксида аммония в дихлорметане/метаноле. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на рота- 243 037370 ционном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С с получением rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-1-метокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 37,5 мг, 90%; MS (ESI) m/z 621,1, 623,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,24-7,21 (м, 2Н), 7,15-7,05 (м, 4Н), 7,02-6,98 (м, 3Н), 6,86 (с, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 5,08 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,41 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,71 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,23-3,13 (м, 3Н), 2,92 (кв., J=11,4 Гц, 1Н), 2,70-2,54 (м, 2Н), 2,43-2,35 (м, 1Н), 2,14 (дд, J=12,7, 2,9 Гц, 1Н), 1,93-1,82 (м, 2Н), 1,72-1,62 (м, 2Н).
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 154F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (4, 35,6 мг, 0,057 ммоль), цианид цинка (40,3 мг, 0,343 ммоль), порошок цинка (3,7 мг, 0,057 ммоль), Pd2dba3 (5,2 мг, 0,006 ммоль), dppf (6,4 мг, 0,011 ммоль), N, N-диметилформамид (0,30 мл) и воду (0,03 мл) объединяли в пузырьке на 1 драхму с магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, орошая газообразным аргоном в течение 2 мин. Реакционную смесь закупоривали, перемешивали и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO и метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-42% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в ацетонитриле/воде, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрила (соед. № 154F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 21,9 мг, 68%; MS (ESI) m/z 559,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,55 (с, 1Н), 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 7,04-6,97 (м, 3Н), 5,86 (с, 1Н), 5,27 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,50-4,45 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,78 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 2,96 (кв., J=11,4 Гц, 1Н), 2,71-2,54 (м, 3Н), 2,43-2,37 (м, 1Н), 2,15 (дд, J=12,6, 2,9 Гц, 1Н), 1,93-1,82 (м, 2Н), 1, 72-1, 63 (м, 2Н).
Пример 155. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(трет-бутиламино)метил)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 155F)
□ N
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-N-(трет-бутил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамид (3).
HATU (46,4 мг, 0,122 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 61,9 мг, 0,116 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре. Через 2 мин добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,030 мл, 0,174 ммоль). Полученную реакционную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, добавляли 2-метилпропан-2-амин (2, 0,24 мл, 2,32 ммоль) и реакционную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом,
- 244 037370 промывали три раза солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (20-60% EtOAc/гексаны) с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-N-(трет-бутил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 61,7 мг, 90%; MS (ESI) m/z 587,3, 589,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(трет-бутиламино)метил)-3-хлор-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (4).
Комплекс боран-диметилсульфид (0,049 мл, 0,512 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-N-(трет-бутил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (3, 30,1 мг, 0,051 ммоль) в THF (1,5 мл) при комнатной температуре с обратным холодильником под аргоном. Наблюдалось некоторое образование пузырьков. Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры влажный метанол (1 мл) добавляли медленно по каплям. Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 65°С с обратным холодильником под аргоном в течение 9,5 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем смесью 5%-го гидроксида аммония в дихлорметане/метаноле. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)7-(трет-бутиламино)метил)-3-хлор-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2с]пиридин-8,8а-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 23,7 мг, 81%; MS (ESI) m/z 573,2, 575,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(трет-бутиламино)метил)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 155F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(трет-бутиламино)метил)-3-хлор-1-метокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (4, 20,8 мг, 0,036 ммоль), цианид цинка (25,5 мг, 0,217 ммоль), порошок цинка (2,4 мг, 0,036 ммоль), Pd2dba3 (3,3 мг, 0,004 ммоль), dppf (4,0 мг, 0,007 ммоль), N,N-диметилформамид (0,30 мл) и воду (0,03 мл) объединяли в пузырьке на 1 драхму с магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, орошая газообразным аргоном в течение 2 мин. Реакционную смесь закупоривали, перемешивали и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO и метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-43% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в ацетонитриле/воде, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(трет-бутиламино)метил)-5а-(4-цианофенил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 155F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 12,6 мг, 68%; MS (ESI) m/z 511,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,56 (с, 1Н), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,37-7,30 (м, 2Н), 7,12-7,05 (м, 2Н), 7,04-6,95 (м, 3Н), 5,88 (с, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 4,55 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,85 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,093,02 (м, 1Н), 2,63 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 2,58-2,53 (м, 1Н), 0, 96 (с, 9Н).
Пример 156. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 156aF), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(4-фторпиперидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 156bF), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)метил)8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (соед. № 156cF)
- 245 037370
Синтез rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро [3,2-с] пиридин-7-ил)(4-фторпиперидин-1 -ил)метанона (3).
HATU (75,2 мг, 0,198 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 100,4 мг, 0,188 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) при комнатной температуре под аргоном. Через 2 мин добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,082 мл, 0,471 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 20 мин, добавляли 4-фторпиперидин гидрохлорид (2, 52,6 мг, 0,377 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (10-100% EtOAc/гексаны) с получением rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(4-фторпиперидин-1ил)метанона (3) в форме пенистого твердого вещества белого цвета. Выход: 107,6 мг, 92%; MS (ESI) m/z 617,3, 619,3 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(4-фторпиперидин-1-ил)метил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (4).
Комплекс боран-диметилсульфид (0,165 мл, 1,7 4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(4-фторпиперидин-1-ил)метанона (3, 107,6 мг, 0,174 ммоль) в THF (2,5 мл) при комнатной температуре с обратным холодильником под аргоном. Наблюдалось некоторое образование пузырьков. Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 11,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры влажный метанол (2 мл) добавляли медленно по каплям. Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 65 °С с обратным холодильником под аргоном в течение 3:45. Реакционную смесь загружали непосредственно на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно с водой, ацетонитрилом, метанолом и затем смесью 5%-го гидроксида аммония в дихлорметане/метаноле. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С с получением rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(4-фторпиперидин-1-ил)метил)-1-метокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 102,4 мг, 97%; MS (ESI) m/z 603,4, 605,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 156aF), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(4-фторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 156bF), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 156cF), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(4-фторпиперидин-1-ил)метил)-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (4, 25,1 мг, 0,042 ммоль), цианид цинка (24,4 мг, 0,208 ммоль), порошок цинка (0,3 мг, 0,004 ммоль, Pd2dba3 (3,8 мг, 0,004 ммоль),
- 246 037370 dppf (4,6 мг, 0,008 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид (0,60 мл) и воду (0,06 мл) объединяли в пузырьке на 1 драхму с магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, орошая газообразным аргоном в течение 2 мин. Реакционную смесь закупоривали, перемешивали и нагревали при 110°С в течение 22 мин. Реакционную смесь разбавляли DMSO и метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-44% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/ дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в ацетонитриле/воде, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением желаемого продукта в форме твердого вещества белого цвета.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)метил)-8,8a-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 156aF): выход: 2,6 мг, 11%; MS (ESI) m/z 594,2, 596,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,52 (с, 1Н), 7,25-7,22 (м, 2Н), 7,14-7,05 (м, 4Н), 7,04-6,96 (м, 3Н), 5,74 (с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 4,76-4,58 (м, 1Н), 4,47 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,71 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,203,12 (м, 1Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), 2,57 (дд, J=12,7, 10,2 Гц, 2Н), 2,48-2,38 (м, 1Н), 2,30-2,17 (м, 1Н), 2,04 (дд, J=12,6, 3,1 Гц, 2Н), 1,99-1,60 (м, 4Н).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(4-фторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 156bF): выход: 5,7 мг, 25%; MS (ESI) m/z 550,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,53-7,47 (м, 2Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 4,67 (ддт, J=49,0, 7,3, 3,7 Гц, 1Н), 4,44 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,76 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,25-3,17 (м, 1Н), 2,81-2,70 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12,6, 10,1 Гц, 1Н), 2,26-2,19 (м, 1Н), 2,10-2,03 (м, 1Н), 1,98-1,62 (м, 4Н).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(4-фторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 156cF): выход: 5,6 мг, 25%; MS (ESI) m/z 541,3 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,55 (с, 1Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), 7,02-6,97 (м, 3Н), 5,85 (с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,76-4,58 (м, 1Н), 4,49 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,77 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,27-3,17 (м, 1Н), 2,81-2,70 (м, 1Н), 2,59 (дд, J=12,6, 10,1 Гц, 1Н), 2,25-2,19 (м, 1Н), 2,112,03 (м, 1Н), 1,98-1,65 (м, 4Н).
Пример 157. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 157aF), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5аил)бензонитрил (соед. № 157bF), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(4,4-дифторпиперидин-1ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 157cF)
- 247 037370
Синтез rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил) (4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (3).
HATU (74,9 мг, 0,197 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 99,9 мг, 0,188 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) при комнатной температуре. Через 2 мин добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,049 мл, 0,281 ммоль). Полученную реакционную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 4,4-дифторпиперидин (2, 45,4 мг, 0,375 ммоль), и реакционную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали один раз водой, дважды солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (10-80% EtOAc/гексаны) с получением rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 113,7 мг, 95%; MS (ESI) m/z 635,3, 637,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (4).
Комплекс боран-диметилсульфид (0,254 мл, 2,68 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (3, 113,7 мг, 0,179 ммоль) в THF (3 мл) при комнатной температуре с обратным холодильником под аргоном. Наблюдалось некоторое образование пузырьков. Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры влажный метанол (2 мл) добавляли медленно по каплям. Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 65°С с обратным холодильником под аргоном в течение 2,5 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем смесью 5%-го гидроксида аммония в дихлорметане/метаноле. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С с получением rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-1-метокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 102,6 мг, 92%; MS (ESI) m/z 621,2, 623,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-теmрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 157aF), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5aH-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 157bF), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(4,4-дифторпиперидин-1ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-теmрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 157cF), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(4,4дифторпиперидин-1-ил)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2с]пиридин-8,8а-диол (4, 39,9 мг, 0,064 ммоль), цианид цинка (37,7 мг, 0,321 ммоль), порошок цинка (0,4 мг, 0,006 ммоль), Pd2dba3 (5,9 мг, 0,006 ммоль), dppf (7,1 мг, 0,013 ммоль), N,N-диметилформамид (0,90 мл) и воду (0,09 мл) объединяли в пузырьке на 1 драхму с магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, орошая газообразным аргоном в течение 2 мин. Реакционную смесь закупоривали, перемешивали и нагревали при 110°С в течение 25 мин. Реакционную смесь разбавляли DMSO и метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-46% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA) . Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в ацетонитриле/воде, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением желаемого продукта в форме твердого вещества белого цвета.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 157aF): выход: 3,2 мг, 8%; MS (ESI) m/z 612,2, 614,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,52 (с, 1Н), 7,25-7,22 (м, 2Н), 7,15-7,06 (м, 4Н), 7,04-6,96 (м, 3Н), 5,75 (с, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,70 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,21-3,13 (м, 1Н), 2,74-2,58 (м, 3Н), 2,47-2,39 (м, 2Н), 2,10 (дд, J=12,5, 3,1 Гц, 1Н), 2,05-1,90 (м, 4Н).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. №
- 248 037370
157bF): выход: 8,2 мг, 23%; MS (ESI) m/z 568,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,11-7,04 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, 3Н), 6,90 (с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 5,14 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,46 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,76 (д, J=14,0 Гц, 1н), 3,26-3,17 (м, 1Н), 2,76-2,60 (м, 3Н), 2,48-2,42 (м, 2Н), 2,13 (дд, J=12,7, 3,1 Гц, 1Н), 2,04-1,91 (м, 4Н).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 157cF): выход: 6,7 мг, 19%; MS (ESI) m/z 559,3 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,55 (с, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), 7,03-6,97 (м, 3Н), 5,85 (с, 1Н), 5,26 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,50 (т, J=4,6 Гц, 1Н, 3,90 (с, 3Н), 3,77 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,28-3,20 (м, 1Н), 2,76-2,59 (м, 3Н), 2,47-2,41 (м, 2Н), 2,13 (дд, J=12,5, 3,1 Гц, 1Н), 2,04-1,91 (м, 4Н).
Пример 158. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1 -метокси-6-фенил-7(пирролидин-1-илметил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 158aF), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1 -метокси-6-фенил-7-(пирролидин-1 илметил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 15 8bF), rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1 -метокси-6-фенил-7-(пирролидин-1 илметил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 158cF)
Синтез rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (3).
HATU (75,2 мг, 0,198 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 100,4 мг, 0,188 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл) при комнатной температуре под аргоном. Через 2 мин добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,082 мл, 0,471 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 20 мин. Добавляли пирролидин (2, 26,8 мг, 0,377 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 25 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (10-100% EtOAc/гексаны) с получением rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (3) в форме пенистого твердого вещества белого цвета. Выход: 110 мг, 99,9%; MS (ESI) m/z 585,2, 587,3 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-6-фенил-7-(пирролидин-1илметил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (4).
Комплекс боран-диметилсульфид (0,178 мл, 1,88 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (3, 110 мг, 0,188 ммоль) в THF (3 мл) при комнатной температуре с обратным холодильником под аргоном. Наблюдалось некоторое образование пузырьков.
Реакционную смесь нагревали при 40 °С с обратным холодильником под аргоном в течение 8:45. После охлаждения до комнатной температуры влажный метанол (2 мл) добавляли медленно по каплям. Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 65°С с обратным холодильником под аргоном в течение 34 ч. Реакционную смесь загружали непосредст
- 249 037370 венно на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем смесью 5%-го гидроксида аммония в дихлорметане/метаноле. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-6фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8адиола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 92,9 мг, 87%; MS (ESI) m/z 571,4, 573,1.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8a-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 158aF), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 158bF), rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 158cF), rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (4, 39,5 мг, 0,0 69 ммоль), цианид цинка (40,6 мг, 0,345 ммоль), порошок цинка (0,5 мг, 0,007 ммоль), Pd2dba3 (6,3 мг, 0,0 07 ммоль), dppf (7,7 мг, 0,014 ммоль), N,N-диметилформамид (0,90 мл) и воду (0,09 мл) объединяли в пузырьке на 1 драхму с магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, орошая газообразным аргоном в течение 2 мин. Реакционную смесь закупоривали, перемешивали и нагревали при 110°С в течение 22 мин. Реакционную смесь разбавляли DMSO и метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-42% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/ дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в ацетонитриле/воде, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением желаемого продукта в форме твердого вещества белого цвета.
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-7-(пирролидин-1илметил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 158aF): выход: 4,7 мг, 12%; MS (ESI) m/z 562,2, 564,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,52 (с, 1Н), 7,27-7,22 (м, 2Н), 7,12-7,06 (м, 4Н), 7,04-6,95 (м, 3Н), 5,74 (с, 1Н), 5,43 (br s, 1H), 4,50 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,74 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,16-3,06 (м, 1Н), 2,80-2,73 (м, 1Н), 2,58-2,53 (м, 2Н), 2,46-2,39 (м, 2Н), 2,15 (дд, J=12,0, 3,0 Гц, 1Н), 1,71-1,66 (м, 4Н).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-7-(пирролидин-1-илметил)6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 158bF): выход: 8,9 мг, 25%; MS (ESI) m/z 518,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,53-7,49 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,10-7,05 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 5,38 (br s, 1Н), 4,48 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,79 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,19-3,12 (м, 1Н), 2,80 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,62-2,56 (м, 2Н), 2,48-2,42 (м, 2Н), 2,19 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 1,731,67 (м, 4Н).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-7-(пирролидин-1илметил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 158cF): выход: 4,1 мг, 12%; MS (ESI) m/z 509,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,55 (с, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 7,03-6,97 (м, 3Н), 5,86 (с, 1Н), 4,53 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,81 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,22-3,14 (м, 1Н), 2,85-2,78 (м, 1Н), 2,65-2,58 (м, 2Н), 2,21 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 1,74-1,67 (м, 4Н).
Пример 159. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(диэтиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 159aF), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диэтиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 159bF), rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(диэтиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 159cF)
- 250 037370
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-N,N-диэтил-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамид (3).
HATU (75,4 мг, 0,198 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 10 0,6 мг, 0,189 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) при комнатной температуре под аргоном. Через 2 мин добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,082 мл, 0,472 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 20 мин. Добавляли диэтиламин (2, 0,039 мл, 0,378 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 20 мин. Добавляли дополнительное количество диэтиламина (2, 0,50 мл, 4,83 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны 10-100%) с получением rac(5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил) -3-хлор-N,N-диэтил-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (3) в форме пенистого твердого вещества белого цвета. Выход: 90,1 мг, 81%; MS (ESI) m/z 587,4, 589,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5αR,6S,7S.8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диэтиламино)метил)-1-метокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (4).
Комплекс боран-диметилсульфид (0,145 мл, 1,53 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-N,N-диэтил-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (3, 90,1 мг, 0,153 ммоль) в THF (2,5 мл) при комнатной температуре с обратным холодильником под аргоном. Наблюдалось некоторое образование пузырьков. Реакционную смесь нагревали при 40°С с обратным холодильником под аргоном в течение 8:45. После охлаждения до комнатной температуры влажный метанол (2 мл) добавляли медленно по каплям. Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 65°С с обратным холодильником под аргоном в течение 11,5 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем смесью 5%-го гидроксида аммония в дихлорметане/метаноле. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)3-хлор-7-(диэтиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с] пиридин-8,8а-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 12,3 мг, 82%; MS (ESI) m/z 573,2, 575,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(диэтиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5a,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 159aF), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диэтиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 159bF), rac(5αR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(диэтиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 159cF), rac
- 251 037370 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диэтиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (4, 39,9 мг, 0,070 ммоль), цианид цинка (40,8 мг, 0,348 ммоль), порошок цинка (0,5 мг, 0,007 ммоль), Pd2dba3 (6,4 мг, 0,007 ммоль), dppf (7,7 мг, 0,014 ммоль), N,N-диметилформамид (0,90 мл) и воду (0,09 мл) объединяли в пузырьке на 1 драхму с магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, орошая газообразным аргоном в течение 2 мин. Реакционную смесь закупоривали, перемешивали и нагревали при 110°С в течение 25 мин. Реакционную смесь разбавляли DMSO и метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (15-43% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA). Фракции, содержащие желаемый продукт, загружали на ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывали последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5%-м гидроксидом аммония в метаноле/ дихлорметане. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали на ротационном испарителе. Остаток забирали в ацетонитриле/воде, обрабатывали ультразвуком в течение нескольких секунд и лиофилизировали досуха с получением желаемого продукта в форме твердого вещества белого цвета. rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(диэтиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 159aF): выход: 5,2 мг, 13%; MS (ESI) m/z 564,2, 566,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,52 (с, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,13-7,06 (м, 4Н), 7,04-6,96 (м, 3Н), 5,74 (с, 1Н), 4,48 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,76 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,14-3,07 (м, 1Н), 2,66-2,58 (м, 3Н), 2,47-2,40 (м, 2Н), 2,22 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 0,94 (т, J=7,0 Гц, 6Н).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(диэтиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 159bF): выход: 9,4 мг, 26%; MS (ESI) m/z 520,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), 7,02-6,97 (м, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,45 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,81 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,183,10 (м, 1Н), 2,69-2,56 (м, 3Н), 2,47-2,40 (м, 2Н), 2,27-2,19 (м, 1Н), 0,94 (т, J=7,1 Гц, 6Н).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(диэтиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 159cF): выход: 5,9 мг, 17%; MS (ESI) m/z 511,3 [M+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,55 (с, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 7,03-6,97 (м, 3Н), 5,84 (с, 1Н), 4,50 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,83 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,21-3,12 (м, 1Н), 2,67-2,59 (м, 3Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 2,24 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 0,95 (т, J=7,0 Гц, 6Н).
Пример 160. rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)5a,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диол (соед. № 160aF), rac(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диол (соед. № 160bF)
- 252 037370
rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-8а-(триметилсилил)окси)-5а,6,7,8аСинтез тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (2).
В высушенной пламенем колбе rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-он (1, 300 мг, 0,657 ммоль) растворяли в дихлорметане (4,4 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли диизопропилэтиламин (0,24 мл, 1,4 ммоль) и триметилсилил трифторметансульфонат (0,15 мл, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С. Через 20 мин наблюдали полное превращение. Добавляли воду, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали (3х дихлорметан). Объединенные органические фазы затем высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очищали хроматографией на колонке (SiO2, 0-20% этилацетата/гексан) с получением rac(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-8а-(триметилсилил)окси)-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-она (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 292 мг, 84%; MS (ESI) m/z 527,9 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-8а-(триметилсилил)окси)-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-она (3) и rac-(5aR,6S,7R,8aR)5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента [4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-она (4).
В высушенной пламенем колбе NN-диизопропиламин (0,06 мл, 0,4 ммоль) растворяли в THF (2,5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли раствор н-бутиллития (2,5М в гексане, 0,15 мл, 0,3 8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем охлаждали до-78°С. Затем добавляли rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-6-фенил-8а-(триметилсилил)окси)-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2Ь]пиридин-8-он (2, 188 мг, 0,355 ммоль) в 1,5 мл THF, и смесь, перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Добавляли раствор 2-(2-пиридилдисульфанил)пиридина (102 мг, 0,462 ммоль) в 1 мл THF и смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили NH4Cl (водный раствор). Смесь экстрагировали дихлорметаном трижды, и объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очищали хроматографией на колонке (SiO2, 040% этилацетата/гексан) с получением rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7(пиридин-2-илтио)-8а-(триметилсилил)окси)-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (3). Выход: (87 мг, 0,14 ммоль, 39%); MS (ESI) m/z 637,0 [М+1]+, и rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (4). Выход: 46 мг (0,081 ммоль), 23%; MS (ESI) m/z 565,0 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-он (4) через десилилирование (3).
Исходный материал rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-8а(триметилсилил)окси)-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-он (3, 79,3 мг,
- 253 037370
0,124 ммоль) растворяли в THF (2,5 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали тетрабутиламмоний фторидом (1,0М в THF, 0,14 мл, 0,14 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин полноту и чистоту превращения наблюдали с помощью TLC. Реакционную смесь гасили (NH4Cl (водный раствор)) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт объединяли с сырым продуктом от аналогично проводимой реакции с 5,3 мг (0,0083 ммоль) исходного материала в целях очистки. Очищали хроматографией на колонке (SiO2, 0-50% этилацетата/гексан) с получением rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-b]пиридин-8-она (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 74,2 мг (0,131 ммоль, 99%); MS (ESI) m/z 565 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-5а,6,7,8тетрагидро-8aH-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (соед. № 160aF) и rac(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-5a,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (соед. № 160bF).
Исходный материал rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-7(пиридин-2-илтио)-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-он (4, 33 мг, 0,058 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли NaBH4 (22 мг, 0,58 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С. Через 10 мин наблюдалось полное превращение; LCMS показала довольно чистое превращение в смесь диастереомерных спиртов 5:6 (отношение 5:6 приблизительно 1:9). Смесь непосредственно подвергали хроматографии на колонке (SiO2, 0-40% этилацетата/гексан) с получением 12,3 мг немного нечистого син-диола (соед. № 160bF) и 3 мг немного нечистого антидиола (соед. № 160aF). Синдиол (соед. № 160bF) повторно очищали ВЭЖХ с обратной фазой (С18, MeCN/вода+0, 1% TFA) и наконец препаративной TLC с получением чистого rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6фенил-7-(пиридин-2-илтио)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (соед. № 160bF) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 4,1 мг; MS (ESI) m/z 567,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,35 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,13-8,10 (м, 1Н), 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,56 (ддд, J=7,6, 7,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,07 (ддд, J=7,6, 4,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,04-6,97 (м, 4Н), 6,82-6,77 (м, 2Н), 6,65 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 4,90 (дд, J=6,8, 5,1 Гц, 1Н), 4,46 (дд, J=14,2, 6,8 Гц, 1Н), 3,73 (д, J=14,2 Гц, 1Н). Антидиол (соед. № 160aF) повторно очищали препаративной TLC (SiO2, дихлорметан/МеОН=19/1) с получением чистого rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8адиола (соед. № 160aF) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,2 мг; MS (ESI) m/z 567,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61 (BD, J=5,1 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,63 (ддд, J=7,9, 7,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (м, 3Н), 7,18 (бдд, J=7,9 Гц, 5,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,03-6,94 (м, 5Н), 6,26 (с, 1Н), 5,93 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 5,50 (дд, J=14,7, 4,0 Гц, 1Н), 4,47 (дд, J=5,9, 4,0 Гц, 1Н), 4,29 (д, J=14,7 Гц, 1Н).
Пример 161. rac-Метил-(1aS,2R,3S,3aR,8ЬS)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-3-фенил-1а,2,3,3а-тетрагидрооксирено[2,3:1',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (соед. № 161F)
Нг
Синтез rac-метил-(1aS,2R,3S,3aR,8ЬS)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-3-фенил-1a,2,3,3а-тетрагидрооксирено[2,3:1',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (соед. № 161F).
rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилат (1, 42 мг, 0,081 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,6 мл) под аргоном. Добавляли сульфуран Мартина (82 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Смесь стала темно-красной. Через 6 ч реакционную смесь гасили NH4Cl (водный раствор). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3х) и объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка повторной хроматографией на колонке (SiO2, 0-30% этилацетата/гексан, затем 0-20% этилацетат/гексан) с получением rac-метил(laS,2R,3S,3aR,8ЬS)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-3-фенил-1а, 2,3,3а-тетрагидрооксирено[2,3:1',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (соед. № 161F) в форме твердого вещества светлооранжевого цвета. Выход: 29,6 мг (0,0594 ммоль), 73%; MS (ESI) m/z 498,0 [М+1]+;
- 254 037370
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,17 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 5Н), 7,05-7,00 (м, 2Н), 4,91 (д, J=11,8 Гц, 1Н), 4,37 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,72 (дд, J=11,8, 0,6
Гц, 1Н).
Пример 162. rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ол (соед. № 162F)
Синтез rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5a,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8a-диола (2).
Исходный материал rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-6,7дигидроциклопента[4,5]фуро[1,2-b]пиридин-8-он (1, 2 09 мг, 0,458 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и MeCN (2 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,97 г, 4,6 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин аккуратно добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном трижды и объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-30% этилацетат/гексан) с получением rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5a,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (2). Выход: 196 мг (0,427 ммоль), 93%; MS (ESI) m/z 458,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-ил метансульфоната (3).
К раствору rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (2, 196 мг, 0,427 ммоль) в пиридине (4,5 мл) добавляли метансульфонил хлорид (0,04 мл, 0,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили NH4Cl (водный раствор) и смесь экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-50% этилацетат/гексан) с получением rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента [4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-ил метансульфоната (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 185 мг (0,345 ммоль), 81%; MS (ESI) m/z 535,9 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбонитрила (4).
К раствору rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-ил метансульфоната (3, 185 мг, 0,34 5 ммоль) в DMSO (3,5 мл) добавляли цианид калия (45 мг, 0,69 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном. Через 1,5 ч смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, затем высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-45% этилацетата/гексан) с получением rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбонитрила (4) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 149 мг (0,319 ммоль), 92%; MS (ESI) m/z 467,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбальдегида (5).
Исходный материал rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбонитрил (4, 20 мг, 0,04 3 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,4 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли DIBAL (1М раств. в толуоле) (0,1 мл, 0,1 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С. Через 2,5 ч добавляли еще 0,05 мл раствора DIBAL (1M в толуоле, 0,05
- 255 037370 ммоль). Еще через 30 мин смеси давали нагреться до -20°С в течение 1 ч. Затем добавляли МеОН (0,1 мл), затем приблизительно 2 мл насыщ. водного раствора сегнетовой соли. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем экстрагировали (3х дихлорметан).
Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт, содержащий диастереомерную смесь С1-альдегидов (5), непосредственно использовали на следующей стадии.
Синтез rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ола (соед. № 162F).
Сырой продукт rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбαльдегид (5) с предыдущей стадии растворяли в метаноле (1 мл) под аргоном и охлаждали до 0°С. Добавляли боргидрид натрия (16 мг, 0,42 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре. Через 45 мин общего времени реакции реакционную смесь гасили водой и полученную смесь экстрагировали трижды этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной TLC (SiO2, EtOAC/гексан=1/1) в 2 стадии с получением первичного спирта rac(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-теΊрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ола (соед. № 162F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,3 мг (0,0028 ммоль), 6%; MS (ESI) m/z 472,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,13-7,07 (м, 3Н), 7,00-6,97 (м, 2Н), 5,57 (с, 1Н), 4,55 (бт, J=5,4 Гц, 1Н), 4,07-4,01 (м, 1Н), 3,85-3,76 (м, 1Н), 3,55 (дд, J=14,0, 6,2 Гц, 1Н), 2,73-2,63 (м, 1Н), 2,35 (ддд, J=13, 13, 13 Гц, 1Н), 2,24 (ддд, J=13, 6,5, 6,5 Гц, 1Н).
Пример 163. rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пиридин-2-илсульфонил)5a,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (соед. № 163F)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (2).
К rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилату (1, 400 мг, 0,774 ммоль) в метаноле (3 мл) и THF (3 мл) при комнатной температуре добавляли LiOH (водный раствор) (2М, 6 мл, 12 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С. Через 1 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение еще 1,5 ч, подкисляли 2М соляной кислотой (водный раствор) (6,5 мл) и разбавляли EtOAc и водой. Водную фазу экстрагировали трижды (EtOAc) и объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением сырой rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (2). Выход: 416 мг; MS (ESI) m/z 502,0 [М+1]+. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез rac-2-тиоксопиридин-1(2Н)-ил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (3).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (2, 416 мг сырого продукта, полученного на предыдущей стадии) и 1-гидроксипиридин-2-тиона (112 мг, 0,881 ммоль) в дихлорметане
- 256 037370 (7,5 мл) в пузырьке, огражденном от света, добавляли DCC (176 мг, 0,851 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Через 17,5 ч смесь концентрировали и остаток забирали в MeCN и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-50% этилацетата/гексан; колонка была покрыта алюминиевой фольгой) дала 464 мг (0,758 ммоль, 98% за 2 стадии) rac-2-тиоксопиридин-1(2Н)-ил(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8адигидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилата (3) в форме твердого вещества желтого/зеленого цвета; MS (ESI) m/z 611 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (4).
rac-2-тиоксопиридин-1(2Н)-ил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (3, 56 мг, 0,092 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,5 мл) в микроволновом пузырьке на 5 мл под аргоном. Пузырек закрывали и смесь перемешивали и облучали (лампа HDX XG-1026, галогенная лампа на 250 Вт, 1 ч). Через 20 мин полное превращение наблюдали при помощи LCMS. Смесь концентрировали и сырой продукт очищали хроматографией на колонке (SiO2, 0-50% этилацетата/гексан) для получения 42,3 мг (0,0745 ммоль, 81%) rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-5а,6,7,8-тетрагидро-8αНциклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (4) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 566,9 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7'-(пиридин-2-илсульфонил)5а,6,7,8-тетрагидро-8αН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (соед. № 163F).
rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-5а,6,7,8-тетрагидро8αН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диол (4, 42,3 мг, 0,0745 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли пероксид водорода (30% в воде, 0,07 мл, 0,7 ммоль), сопровождалась дигидратом вольфрамата натрия (12,3 мг, 0,0373 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре, через 2 5 ч добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-50% этилацетат/дихлорметан) дала продукт, загрязненный (не отделимым) промежуточным соединением сульфоксида. Материал повторно подвергали тем же условиям реакции. Через 9 ч 1 мл N,Nдиметилформамида добавляли для улучшения растворимости. Еще через 1,5 ч добавляли еще 0,07 мл пероксида водорода (30% в воде, 0,7 ммоль), смесь перемешивали в течение ночи. Затем добавляли еще 0,07 мл пероксида водорода (30% в воде, 0,7 ммоль). Через 2 дня реакция была полной, как было видно по LCMS. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3 х). Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-40% этилацетата/дихлорметан) дала 18,4 мг (41%) rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6фенил-7-(пиридин-2-илсульфонил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8αН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8адиола (соед. № 163F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 598,9 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,80 (ддд, J=4,7, 1,7, 1,0 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,79 (ддд, J=7,7, 7,7, 1,7, 1Н), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, J=7,7, 4,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,40 (ддд, J=7,7, 1,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,89-6,83 (м, 1Н), 6,77 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 6,65 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 6,11 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 5,26 (дд, J=13,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,80 (дд, J=6,2, 4,3 Гц, 1Н), 4,69 (д, J=13,7 Гц).
Пример 164. rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пиридин-2-илсульфонил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5αН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 164F)
ON
Синтез rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пиридин-2-илсульфонил)6,7,8,8а-тетрагидро-5αН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 164F).
- 257 037370
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-7(пиридин-2-илсульфонил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (1, 50 мг, 0,083 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,8 мл) и воде (0,08 мл). Добавляли цианид цинка (33 мг, 0,28 ммоль) и цинк (3 мг, 0,05 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (14 мг, 0,025 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (11 мг, 0,012 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение всего 1 ч 15 мин. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном дважды. Затем объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-50% этилацетата/дихлорметан) дала 16,3 мг rac4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пиридин-2-илсульфонил)-6,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 164), содержащего следы исходного материала. Этот материал повторно очищали ВЭЖХ (С18, MeCN/водa+0,1% TFA) с получением 10 мг (0,018 ммоль, 22%) чистого rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пиридин-2илсульфонил)-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 164F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 546,2 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,80 (ддд, J=4,7, 1,7, 1,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,81 (ддд, J=7,8, 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,65 (ддд, J=7,8, 4,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,43 (ддд, J=7,8, 1,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,89-6,84 (м, 1Н), 6,78 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 6,71-6,67 (м, 2Н), 6,59 (b, 1Н), 6,14 (b, 1Н), 5,33 (дд, J=13,8, 4,3, 1Н), 4,80 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 4,75 (д, J=13,8 Гц, 1Н).
Пример 165. rac-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ол (соед. № 165)
Синтез rac-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5a,6,7,8-тетрагидро8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ола (соед. № 165F).
К раствору rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбонитрила (1, 20 мг, 0,04 3 ммоль) в THF (0,5 мл) при 0°С добавляли LAH (3,4 мг, 0,090 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч 0,02 мл воды добавляли при 0°С, затем 0,02 мл 12,5% NaOH (водный раствор) и приблизительно 60 мг Na2SO4. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем фильтровали через целит (ополаскивая дихлорметаном) и концентрировали. Сырой продукт (приблизительно 19 мг, желтая пена) очищали повторной ВЭЖХ (С18, MeCN/H2O+0, 1% TFA) для получения 5,3 мг (0,0091 ммоль, 21%) соли TFA rac-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ола (соед. № 165F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 470,9 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,30 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,01 (6, 3Н), 7,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,16-7,08 (м, 5Н), 6,96-6,92 (м, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 3,74 (дд, J=9,9, 8,5 Гц, 1Н), 3,56-3,47 (м, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 3,08-2,97 (м, 1Н), 2,60 (ддд, J=14,0, 9,9, 9,9 Гц, 1Н), 1,86 (ддд, J=14,0, 8,5, 6,2, 1Н).
Пример 166. rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]nиридин-8а-ол (соед. № 166F)
- 258 037370
Синтез rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбальдегида (2).
Исходный материал rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбонитрил (1, 84 мг, 0,18 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,8 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли DIBAL (1,0М раств. в толуоле, 0,39 мл, 0,39 ммоль), смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до 0°С в течение 30 мин и перемешивали в течение еще 30 мин. Затем 2М водный раствор соляной кислоты (0,7 мл) добавляли по каплям и смесь разбавляли насыщенным водным раствором сегнетовой соли и дихлорметана и энергично перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт (смесь эпимеров) rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8a-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбальдегид (2) непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ола (соед. № 166F).
Исходный материал rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбαльдегид (2) (сырой продукт с предыдущей стадии) растворяли в метаноле (1,8 мл) под аргоном и охлаждали до 0°С. Добавляли боргидрид натрия (34 мг, 0,90 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 5 мин. Полное превращение наблюдали при помощи TLC (гексан/EtOAC=1/1). Реакционную смесь гасили при 0°С (вода) и смесь экстрагировали (3х дихлорметан). Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 010% этилацетата/дихлорметан) дала 14,6 мг (приблизительно 0,03 ммоль, приблизительно 17%) немного нечистого продукта, который повторно очищали ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA) и наконец препаративной TLC (SiO2, EtOAc/гексан=1/1) с получением 3,7 мг (0,0078 ммоль) чистого rac-(5aR,6S,8S,8aR)5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2Ь]пиридин-8а-ола (соед. № 166F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 472,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,12-7,07 (м, 3Н), 6,97-6,92 (м, 2Н), 5,98 (с, 1Н), 4,79 (дд, J=6,9, 4,4 Гц, 1Н), 4,05 (ддд, J=10,8, 5,9, 4,4 Гц, 1Н), 3,61 (дд, J=12,0, 7,6 Гц, 1Н), 3,48-3,40 (м, 1Н), 2,95-2,84 (м, 1Н), 2,60-2,47 (м, 1Н), 1,89 (ддд, J=13,5, 7,6, 3,6 Гц, 1Н).
Пример 167. rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(гидроксиметил)-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 167F)
Синтез rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(гидроксиметил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 167F).
- 259 037370
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ол (1, 12,7 мг, 0,0269 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и воде (0,05 мл). Добавляли цианид цинка (11 мг, 0,094 ммоль) и цинк (1 мг, 0,02 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (4,6 мг, 0,0083 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (3,5 мг, 0,0039 ммоль) и смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение 1:10. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном дважды. Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-50% этилацетата/гексан) дала 3,8 мг (0,0091 ммоль, 34%) rac-4((5aR,6S,8R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(гидроксиметил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента [4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 167F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 419,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,12-7,03 (м, 3Н), 7,00-6,96 (м, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 4,59 (дд, J=6,1, 4,8 Гц, 1Н), 4,06 (ддд, J=11,0, 4,8, 4,8 Гц, 1H), 3,84 (ддд, J=11,0, 7,8, 6,1 Гц, 1H), 3,63 (дд, J=14,0, 6,2 Гц, 1Н), 2,74-2,65 (м, 1Н), 2,40 (б ддд, J=13, 13, 13 Гц, 1Н), 2,26 (б ддд, J=13, 6,5, 6,5 Гц, 1Н).
Пример 168. rac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(гидроксиметил)-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 168F) о н
CN
Синтез rac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(гидроксиметил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 168F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8(гидроксиметил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ол (1, 12,4 мг, 0,0262 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и воде (0,05 мл). Добавляли цианид цинка (10,5 мг, 0,0894 ммоль) и цинк (1 мг, 0,02 ммоль) и смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (4,5 мг, 0,0081 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (3,5 мг, 0,0038 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение всего 45 мин. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном дважды. Затем объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-50% этилацетата/гексан) и препаративной TLC (SiO2, EtOAC/гексан=2/1) дала 3,8 мг (0,0091 ммоль, 35%) rac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-хлор-8агидрокси-8-(гидроксиметил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5аил)бензонитрила (соед. № 168F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 419,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,28 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,13-7,06 (м, 3Н), 6,96-6,92 (м, 2Н), 5,77 (с, 1Н), 4,79 (дд, J=6,9, 4,4 Гц, 1Н), 4,074,01 (м, 1Н), 3,69 (дд, J=12,1, 7,7 Гц, 1Н), 3,49-3,41 (м, 1Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,65-2,54 (м, 1Н), 1,93 (ддд, J=13,4, 7,7, 3,6 Гц, 1Н).
Пример 169. rac-(2aR,3S,3aR,8ЬS,8cR)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-8Ь-гидрокси-3-фенил-3,3а,8Ь,8стетрагидрооксето[3,2:4', 5']циклопенга[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-2(2аН)-он (соед. № 169F)
- 260 037370
Синтез rac-(2aR,3S,3aR,8ЬS,8cR)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-8Ь-гидрокси-3-фенил-3,3а,8Ь,8с-тетрагидрооксето[3,2:4,5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-2(2аН)-она (соед. № 169F).
Исходный материал rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 106 мг, 0,211 ммоль) растворяли в дихлорметане (3,8 мл) под аргоном и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (0,09 мл, 0,6 ммоль) и 3-[хлор-(2-оксооксазолидин-3-ил)фосфорил]оксазолидин-2-он (70 мг, 0,27 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч 15 мин добавляли воду и солевой раствор и смесь экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-30% этилацетата/гексан) дала 53,9 мг (0,111 ммоль, 53%) rac-(2aR,3S,3aR,8ЬS,8cR)-3а-(4-бромфенил)-6-хлор-8Ь-гидрокси-3фенил-3,3а,8Ь,8c-тетрагидрооксето[3,2:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-2(2аН)-она (соед. № 169F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 484,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД) δ 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,24 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,21-7,16 (м, 3Н), 7,10-7,05 (м, 4Н), 5,46 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 4,89 (дд, J=5,0, 2,9 Гц, 1Н), 4,26 (д, J=2,9 Гц, 1Н).
Пример 170. rac-(4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-теΊрагидро-4ЬH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (соед. № 170F)
Синтез rac-метил-(4ЬS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4Ь-гидрокси-4-метокси-5-(метилсульфонил) окси)-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (2).
К раствору rac-метил-(4ЬS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (1, 800 мг, 1,56 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли метансульфонил хлорид (0,14 мл, 1,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 24 ч добавляли еще 0,03 мл (0,4 ммоль) метансульфонил хлорида и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Затем реакционную смесь гасили NH4Cl (водный раствор) и смесь экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт rac-метил-(4ЬS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4Ь-гидрокси-4метокси-5-(метилсульфонил)окси)-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридинб-карбоксилат (2); MS (ESI) m/z 589,9 [М+1]+; высушивали под вакуумом в течение ночи и затем непосредственно использовали на следующей стадии.
Синтез rac-метил-(4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-5-циано-4Ь-гидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (3).
- 261 037370
К раствору rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-5-(метилсульфонил)окси)-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (2, сырой продукт с предыдущей стадии) в DMSO (15 мл) добавляли цианид калия (226 мг, 3,47 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном. Через 6 ч смесь разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором дважды, затем высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке дала 755 мг (1,45 ммоль, 93% за 2 стадии) rac-метил(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-циано-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (3); MS (ESI) m/z 521,3 [M+1]+.
Синтез rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ола (соед. № 170F).
К раствору rac-метил-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-циано-4b-гидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (3, 40 мг, 0,077 ммоль) в THF (0,8 мл) при 0°С добавляли LAH (11,7 мг, 0,306 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч 0,05 мл воды добавляли при 0°С, затем 0,05 мл 12,5% NaOH (водный раствор) и приблизительно 150 мг Na2SO4. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем фильтровали через целит (ополаскивая дихлорметаном) и концентрировали. Сырой продукт (приблизительно 34 мг, твердое вещество белого цвета) очищали ВЭЖХ (С18, MeCN/H2O+0,1% TFA) для получения 32,5 мг (0,0532 ммоль, 69%) rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (соед. № 170F) в форме соли TFA; MS (ESI) m/z 497,2 [М+1]+;
1HЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,72 (с, 3Н), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,15-7,06 (м, 5Н), 6,83-6,77 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 4,90 (6, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,54-3,41 (м, 1Н), 3,46 (дд, J=11,3, 2,9 Гц, 1Н), 3,35-3,28 (м, 1Н), 3,29 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 3,17 (дд, J=11,3, 5,5 Гц, 1Н), 2,99 (ддд, J=9,9, 9,9, 4,0 Гц, 1Н), 2,64-2,54 (м, 1Н).
Пример 171. rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(аминометил)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7αН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 171F)
Синтез rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(аминометил)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7αН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 171F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4bол (1, 91 мг, 0,18 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3,3 мл) и воде (0,33 мл). Добавляли цианид цинка (90 мг, 0,77 ммоль) и цинк (4,8 мг, 0,07 3 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (31 мг, 0,056 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (24,1 мг, 0,0263 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение 1,5 ч. Затем смесь фильтровали (ополаскивая MeCN) и концентрировали. Сырой продукт очищали ВЭЖХ (С18, MeCN/водa+0,1% TFA) для получения 46,1 мг (0,0827 ммоль) 45% rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5(аминометил)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циkлопента [4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 171F) в форме соли TFA (твердое вещество белого цвета); MS (ESI) m/z 444,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,22 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,68 (б, 3Н), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,12-7,06 (м, 3Н), 6,83-6,78 (м, 2Н), 6,36 (с, 1н), 4,88 (б, 1н), 4,01 (с, 3Н), 3,56-3,49 (м, 1Н), 3,49-3,44 (м, 1Н), 3,35 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,37-3,27 (м, 1Н), 3,19 (дд, J=11,4, 5,4, 1Н), 3,00 (ддд, J=10,0, 10,0, 4,0, 1Н), 2,70-2,61 (м, 1Н).
Пример 172. rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ол (соед. № 172F)
- 262 037370
Синтез rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-циано-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (2).
К rac-метил-(4bR,5R,6R,7S,7 aR)-7 а-(4-бромфенил)-5 -циано-4Ь-гидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилату (1, 467 мг, 0,896 ммоль) в метаноле (4,5 мл) и THF (4,5 мл) при комнатной температуре добавляли LiOH (водный раствор) (2М, 6,5 мл, 13 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С. Через 40 мин смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли 2М соляной кислоты (водный раствор) (7 мл) и разбавляли EtOAc и водой. Водную фазу экстрагировали трижды и объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-циано-4bгидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-kарбоновой кислоты (2) в форме твердого вещества оранжевого цвета. Выход: 457 мг; MS (ESI) m/z 507,2 [М+1]+. Сырой материал очищали LCMS и использовали без дополнительной очистки.
Синтез rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7a-тетрaгидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-5-карбонитрила (3).
В пузырьке на 8 мл сырой продукт rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-циано-4b-гидрокси4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (2, 100 мг) и 1-гидроксипиридин-2-тион (37,3 мг, 0,294 ммоль) суспендировали в хлороформе (2,8 мл). Добавляли 2-метилпропан-2-тиол (0,67 мл, 0,56 г, 5,9 ммоль), смесь облучали (лампа HDX XG-1026, галогенная лампа на 250 Вт) и раствор DCC (46 мг, 0,22 ммоль) в 2 мл CHCl3 добавляли по каплям под аргоном. Смесь облучали при энергичном перемешивании без дополнительного наружного обогрева. Через 10 мин наблюдалось полное превращение. Смесь концентрировали и высушивали в вакууме. Сырой продукт объединяли с сырым продуктом аналогично проводимого эксперимента, в котором использовали 15 мг (0,030 ммоль) исходного материала в целях очистки. Очистка ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA) дала 73 мг (0,16 ммоль, 69%) rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-5-карбонитрила (3) в форме белой пены; MS (ESI) m/z 463,1 [M+1]+.
Синтез rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (соед. № 172F).
К раствору rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-5-карбонитрила (3, 73 мг, 0,16 ммоль) в THF (1,6 мл) при 0°С добавляли LAH (16,5 мг, 0,435 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин 0,05 мл воды добавляли при 0°С, затем 0,05 мл 12,5% NaOH (водный раствор) и приблизительно 100 мг Na2SO4. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем фильтровали через целит (ополаскивая дихлорметаном) и концентрировали. Очистка сырого продукта ВЭЖХ (С18, MeCN/H2O+0,1% TFA) дала 61,4 мг (приблизительно 93% чистота по данным 1Н-ЯМР, 0,0982 ммоль, 62%-й выход) rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (соед. № 172F) в форме соли TFA. Аналитически чистый образец мог быть получен повторной очисткой 12 мг этого материала ВЭЖХ с обратной фазой; MS (ESI) m/z 467,3 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,72 (6, 3Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,15-7,05 (м, 5Н), 6,96-6,92 (м, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,56-3,40 (м, 2Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 2,96-2,86 (м, 1Н), 2,29-2,22 (м, 2Н).
Пример 173. rac-4-((4bR,5R,7S,7αR)-5-(аминометил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 173F)
- 263 037370
Синтез rac-трет-бутил-(((4bR,5R,7S,7aR)-7а-(4-цианофенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-ил)метил)карбамата (2).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (1, 35,6 мг, 0,06000 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и воде (0,15 мл). Добавляли цианид цинка (30 мг, 0,26 ммоль) и цинк (2,1 мг, 0,032 ммоль) и смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (10,5 мг, 0,0189 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (8,1 мг, 0,0088 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали и концентрировали. Сырой продукт растворяли в дихлорметане (0,6 мл) и N,Nдиизопропилэтиламин (0,06 мл, 0,3 ммоль) и трет-бутоксикарбонил трет-бутил карбонат (22 мг, 0,10 ммоль) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч 45 мин добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном трижды и объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка ВЭЖХ (С18, MeCN/H2O+0,1% TFA) дала 13 мг (0,025 ммоль, 41% за 2 стадии) rac-трет-бутил-(((4bR,5R,7S,7aR)-7а-(4-цианофенил)-4b-гидрокси-4метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-5-ил)метил)карбамата (2) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 514,4 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(аминометил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 173F).
К раствору rac-трет-бутил-N-[[(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-1-метокси-6-фенил7,8-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[1,2-b]пиридин-8-ил]метил]карбамата (2, 13 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (0,04 мл, 0,06 г, 0,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1,5 ч добавляли еще 0,04 мл (0,06 г, 0,5 ммоль) трифторуксусной кислоты. Еще через 30 мин добавляли еще 0,02 мл (0,03 г, 0,3 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение еще 45 мин, после чего реакция была завершена, как показала LCMS. Смесь концентрировали, забирали в MeCN и воде, замораживали и лиофилизировали для получения 11,7 мг (0,0222 ммоль, 87%) соли TFA rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(аминометил)-4bгидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 173F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 414,3 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,23 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,72 (6, 3Н), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,15-7,04 (м, 3Н), 6,97-6,92 (м, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,52-3,42 (м, 1Н), 3,26-3,14 (м, 1Н), 2,98-2,87 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 2Н).
Пример 174. rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ол (соед. № 174F)
- 264 037370
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(метилсульфонил) окси)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (2).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (1, 800 мг, 1,55 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли метансульфонил хлорид (0,15 мл, 0,22 г, 1,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 23,5 ч добавляли еще 0,08 мл (0,1 г, 1 ммоль) метансульфонил хлорида и смесь перемешивали в течение еще 3,5 ч. Добавляли еще 0,1 мл (0,1 г, 1 ммоль) метансульфонил хлорида и смесь перемешивали в течение приблизительно еще 1 ч. Затем реакционную смесь гасили NH4Cl (водный раствор) и смесь экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (SiO2, 0-50% этилацетата/гексан) для получения 775 мг (1,30 ммоль, 84%) rac-метил(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(метилсульфонил)окси)-6-фенил-5а,7,8,8атеΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (2) в форме желтоватой пены; MS (ESI) m/z 594,1 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-циано-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (3).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(метилсульфонил)окси)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (2, 775 мг, 1,30 ммоль) в DMSO (13 мл) добавляли цианид калия (189 мг, 2,90 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном. После перемешивания в течение 16 ч смесь разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором (2х), затем высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-45% этилацетата/гексан) дала 469 мг (0,892 ммоль, 68%) racметил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-циано-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилата (3) в форме желтоватой пены; MS (ESI) m/z 525,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-циано-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (4).
К rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8-циано-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атеΊрагидро-6Н-циkлопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксилату (3, 460 мг, 0,875 ммоль) в метаноле (4,5 мл) и THF (4,5 мл) при комнатной температуре добавляли LiOH (водный раствор) (2М, 6,3 мл, 12,6 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С. Через 1 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 15 мин, затем подкисляли 2М соляной кислотой (водный раствор) (7 мл) и разбавляли EtOAc и водой. Водную фазу экстрагировали трижды и объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 417 мг (0,815 ммоль, 93%) rac(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-циано-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Нциkлопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (4); MS (ESI) m/z 511,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбонитрила (5).
В пузырьке с навинчивающейся пробкой rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-циано
- 265 037370
8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоновую кислоту (4, 387 мг, 0,756 ммоль) и 1-гидроксипиридин-2-тион (144 мг, 1,13 ммоль) суспендировали в хлороформе (7,5 мл). Добавляли 2-метилпропан-2-тиол (2,1 мл, 0,168 г, 18,6 ммоль), смесь облучали и DCC (175 мг, 0,848 ммоль) в 1,5 мл CHCl3 добавляли по каплям под аргоном. Смесь облучали в течение 15 мин при энергичном перемешивании без дополнительного наружного обогрева. Смесь затем концентрировали и высушивали в вакууме. Очистка повторной хроматографией на колонке (первая колонка: SiO2, 0-25% этилацетата/гексан; вторая колонка: SiO2, 0-20% этилацетата/гексан) дала 136 мг (0,291 ммоль, 38%) rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбонитрила (5) в форме грязно-белой пены; MS (ESI) m/z 467,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а- (4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро8aH-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8а-ола (соед. № 174F).
К раствору rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбонитрила (5, 134 мг, 0,28 6 ммоль) в THF (2,9 мл) при 0°С добавляли LAH (27 мг, 0,72 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин 0,1 мл воды добавляли при 0°С, затем 0,1 мл NaOH 12,5% (водный раствор) и приблизительно 200 мг Na2SO4. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем фильтровали через целит (ополаскивая дихлорметаном) и концентрировали. Сырой продукт забирали в 2 мл дихлорметана и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,03 мл, 0,04 г, 0,4 ммоль), затем концентрировали для получения 176 мг сырой соли TFA (соед. № 174F). Приблизительно 96 мг этого материала использовали без очистки для дополнительной дериватизации. Остальное очищали ВЭЖХ (С18, % MeCN/вода+0,1% TFA), получая 22 мг чистого rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ола (соед. № 174F) как соль TFA в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 471,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,29 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,81 (6, 3Н), 7,33 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,15-7,05 (м, 5Н), 6,99-6,95 (м, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 3,66 (дд, J=13,5, 6,4 Гц, 1Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 3,22-3,13 (м, 1Н), 2,86-2,76 (м, 1Н), 2,38-2,24 (м, 2Н).
Пример 175. rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 175F)
CN
(TFA salt) ------------------------------Синтез rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 175F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3хлор-6-фенил-5a,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ол (1, 4 8 мг, 0,0 82 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,7 мл) и воде (0,07 мл). Добавляли цианид цинка (39 мг, 0,33 ммоль) и цинк (3 мг, 0,05 ммоль) и смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (14,0 мг, 0,0253 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (10,8 мг, 0,0118 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение всего 2,25 ч. Смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой и подвергали очистке ВЭЖХ (% С18 MeCN/вода+0,1% TFA) для получения 13,8 мг (32%) соли TFA rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-3-хлор-8а-гидрокси6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 175F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 418,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,31 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,82 (6, 3Н), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,15-7,03 (м, 3Н), 6,99-6,94 (м, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 3,74 (дд, J=13,7, 6,1 Гц, 1Н), 3,45-3,38 (м, 1Н), 3,24-3,15 (м, 1Н), 2,86-2,77 (м, 1Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 2,36-2,23 (м, 1Н).
Пример 176. rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 176F)
- 266 037370
Синтез rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-0]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 176F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3хлор-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-0]пиридин-8а-ол (1, 48 мг, 0,08000 ммоль) растворяли в Х,Х-диметилформамиде (0,7 мл) и воде (0,07 мл). Добавляли цианид цинка (39 мг, 0,33 ммоль) и цинк (3 мг, 0,05 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (14,0 мг, 0,0253 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (10,8 мг, 0,0118 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 140°С в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали, разбавляли DMSO и MeCN и непосредственно подвергали очистке ВЭЖХ (С18, % MeCN/вода+0,1% TFA) для получения 3,6 мг (приблизительно 90% чистота согласно 1Н-ЯМР, 8%) соли TFA rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 176F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 409,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,75 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,86 (6, 3Н), 7,62 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,15-7,04 (м, 3Н), 6,98-6,94 (м, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 3,75 (дд, J=14,0, 6,3 Гц, 1Н), 3,47-3,37 (м, 1Н), 3,26-3,16 (м, 1Н), 2,89-2,80 (м, 1Н), 2,42 (б ддд, J=13, 13, 13 Гц, 1Н), 2,34-2,26 (м, 1Н).
Пример 177. rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-0]пиридин-8а-ол (соед. № 177F)
Синтез rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-0]пиридин-8а-ола (соед. № 177F).
К раствору rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-0]пиридин-8а-ола (1, 49 мг, 0,10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,7 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,06 мл, 0,04 г, 0,3 ммоль) и 1-бром-2-(2бромэтокси)этан (15 мл, 28 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С. Через 1,5 ч еще 5 мкл бис(бромэтилового) эфира (9 мг, 0,04 ммоль) добавляли при комнатной температуре и перемешивание при 80°С продолжали в течение еще 30 мин. Затем смесь охлаждали до 0°С, разбавляли водой и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,04 мл, 0,06 г, 0,5 ммоль). Смесь затем разбавляли MeCN и подвергали очистке ВЭЖХ (С18, % MeCN/вода+0,1% TFA) для получения 28,6 мг (42%) rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8-(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2b]пиридин-8а-ола (соед. № 177F) как его соль TFA, твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 541,2 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,33 (6, 1Н), 8,31 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,16-7,07 (м, 5Н), 7,00-6,96 (м, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 4,09-3,97 (м, 2Н), 3,84-3,28 (м, 8Н, частич-
- 267 037370 но затененный пиком воды), 3,25-3,13 (м, 1Н), 3,12-3,01 (м, 1Н), 2,44-2,32 (м, 2Н).
Пример 178. rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(морфолинометил)-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 178F) ci
Zn{CN)2. Zn. Pd(PPh,j4.dppf
[JMI /вода, MW 1 D0°C
(сольТГА)
Синтез rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-хлор-8а-гидрокси-8-(морфолинометил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]πиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 178F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8а-ол (1, 24 мг, 0,037 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и воде (0,05 мл). Добавляли цианид цинка (18,8 мг, 0,160 ммоль) и цинк (1,3 мг, 0,020 ммоль) и смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (6,3 мг, 0,011 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4,8 мг, 0,0053 ммоль) и смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение всего 2 ч. Затем смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой и подвергали очистке ВЭЖХ (С18, % MeCN/вода+0,1% TFA) для получения 10,6 мг (0,0176 ммоль, 48%) rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-хлор-8агидрокси-8-(морфолинометил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-5аил)бензонитрила (соед. № 178F) в форме соли TFA, твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 488,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 9,41 (6, 1Н), 8,32 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,6 Н, 2Н), 7,15-7,04 (м, 3Н), 7,00-6,95 (м, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 4,09-3,98 (м, 2Н), 3,85-3,42 (м, 7Н, частично затененный пиком воды), 3,42-3,30 (м, 1Н), 3,25-3,14 (м, 1Н), 3,14-3,02 (м, 1Н), 2,47-2,38 (м, 2Н).
Пример 179. rac-(4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]πиридин-4Ь-ол (соед. № 179F)
Синтез rac-(4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬH-циклоnента[4,5]фуро[2,3-c]nиридин-4Ь-ола (соед. № 179F).
К раствору сырого продукта rac-(4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬH-циклоnента[4,5]фуро[2,3-c]nиридин-4Ь-ола (1, 53 мг, 0,11000 ммоль) в толуоле (0,5 мл) и N,N-диметилформамиде (0,2 мл) при комнатной температуре добавляли бикарбонат натрия (21 мг, 0,25 ммоль) и 1-бром-2-(2-бромэтокси) этан (15 мкл, 28 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С. Через 1 ч наблюдали частичное формирование продукта и смесь нагревали до 70°С. Еще через 1 ч смесь нагревали до 90°С. Еще через 2 ч при этой температуре смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем реакционную смесь гасили NaHCO3 (водный раствор). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3х); органические фазы высушивали (Na2SO4), фильт- 268 037370 ровали и концентрировали. Материал забирали в DMSO/MeCN/вода для очистки ВЭЖХ (С18, %
MeCN/eoga+0,1% TFA) для получения 7,9 мг (0,012 ммоль, 11%) rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-5,6,7,7a-тетрaгидро-4bHциклопентa[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-олa (соед. № 179F) как его соли TFA, твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 567,4 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,95 (6, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,18-7,08 (м, 5Н), 6,81-6,76 (м, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 4,18-4,07 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,93-3,83 (м, 1Н), 3,82-3,11 (м, 11Н, частично затененный пиком воды), 3,09 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 2,97-2,86 (м, 1Н).
Пример 180. rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрaгидро-7aН-циклопентa[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7a-ил)бензонитрил (соед. № 180F)
Синтез rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7фенил-4b,5,6,7-тетрaгидро-7aН-циклопентa[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7a-ил)бензонитрилa (соед. № 180F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6(гидроксиметил)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-5,6,7,7a-тетрaгидро-4bH-циклопентa[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (1, 26 мг, 0,038 ммоль) растворяли в N,N-диметилформaмиде (0,6 мл) и воде (0,06 мл). Добавляли цианид цинка (20 мг, 0,17 ммоль) и цинк (1,5 мг, 0,023 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (6,9 мг, 0,012 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (5,2 мг, 0,0057 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение всего 1,5 ч. Смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой и подвергали очистке ВЭЖХ (С18, % MeCN/водa+0,1% TFA) для получения 6,1 мг (0,0097 ммоль, 25%) соли TFA rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5(морфолинометил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрaгидро-7aН-циклопентa[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7a-ил)бензонитрила (соед. № 180F) в форме твердого гигроскопического вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 514,3 М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,02 (б, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (BD, 2Н), 7,14-7,08 (м, 3Н), 6,81-6,76 (м, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,20-4,07 (м, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,94-3,83 (м, 1Н), 3,83-3,11 (м, 11Н, частично затененный пиком воды), 3,15 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,04-2,94 (м, 1Н).
Пример 181. rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-(((2,2-дифторэтил)aмино)метил)-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7a-тетрaгидро-4bH-циклопентa[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ол (соед. № 181F)
Синтез rac-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7a-тетрaгидро-5Н-циклопентa[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-ил)метил)-2,2-дифторaцетaмидa (2).
- 269 037370
К раствору сырого продукта rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ола (1, 40 мг, 0,080 ммоль) в метаноле (0,8 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (24 мл, 17 мг, 0,17 ммоль) и 2,2-дифторацетат метил (0,2 мл, 0,3 г, 2 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт rac-N(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-5-ил)метил)-2,2-дифторацетамид (2) (MS (ESI) m/z 575,1 [М+1]+) использовали без дополнительной очистки.
Синтез rac-(4bR,5R,6R,7S,7,aR)-7a-(4-бромфенил)-5-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента-[4,5]-фуро-[2,3-с]пиридин-4b-ола (соед. № 181F).
К раствору сырого продукта rac-N-(((4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-5ил)метил)-2,2-дифторацетамид (2, 12 мг, 0,021 ммоль) в THF (0,4 мл) при 0°С добавляли комплекс BH3DMS в THF (0,07 мл, 0,14 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин, затем при комнатной температуре. Через 2 ч общего времени реакции смесь нагревали до 40°С и перемешивали еще 7 ч, затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 0,4 мл МеОН и смесь перемешивали при 60°С в течение 3,5 ч, затем при 70°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали, повторно растворяли в MeCN/DMSO/вода+несколько капель TFA и очищали ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA) для получения 4,7 мг (0,0070 ммоль, 33%) rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-(((2,2-дифторэтил)амино) метил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента-[4,5]-фуро-[2,3с]пиридин-4b-ола (соед. № 181F) как его соли TFA в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 561,2 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,56 (6, 1Н), 8,48 (6, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,16-7,08 (м, 5Н), 6,83-6,78 (м, 2Н), 6,57 (tt, J=53,8, 3,2 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,57 (б, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,86-3,48 (м, 4Н, частично затененный пиком воды), 3,47-3,42 (м, 1Н), 3,26 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 3,20 (дд, J=11,1, 6,5 Гц, 1Н), 3,08-3,00 (м, 1Н), 2,72-2,63 (м, 1Н).
Пример 182. rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7 -тетрагидро-7 аН-циклопента[4,5 ] фуро[2,3Д пиридин-7 а-ил)бензонитрил (соед. № 182F)
Синтез rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 182F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-(((2,2дифторэтил)амино)метил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента [4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (1, 65 мг, 0,096 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,9 мл) и воде (0,09 мл). Добавляли цианид цинка (51 мг, 0,43 ммоль) и цинк (3,1 мг, 0,047 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (16 мг, 0,029 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)(13 мг, 0,014 ммоль) и смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение всего 2 ч. Смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой и подвергали очистке ВЭЖХ (% С18 MeCN/вода+0,1% TFA) для получения 31 мг (чистота 93%, 48%) соли TAF rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила) (соед. № 182F) в форме твердого вещества белого цвета. Этот материал имел чистоту 93% согласно 1Н-ЯМР (главная примесь была продуктом восстановительного дебромирования, т.е. Н вместо CN
- 270 037370 в положении 4'). Часть этого материала повторно подвергали очистке ВЭЖХ (С18, % MeCN/eoga+0,1%
TFA) для получения материала 95%-й чистоты; MS (ESI) m/z 508,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,58 (6, 1Н), 8,55 (б, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,37 (BD, J=8,5 Гц, 2Н), 7,13-7,07 (м, 3Н), 6,83-6,79 (м, 2Н), 6,57 (tt, J=53,6, 3,0 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,64 (6, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 4,00-3,70 (м, 3Н, частично затененный пиком воды), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,46 (дд, J=11,1, 2,3 Гц, 1Н), 3,33 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,21 (дд, J=11,1, 6,7 Гц, 1Н), 3,10-3,02 (м, 1Н), 2,81-2,70 (м, 1Н).
Пример 183. rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)метил) -7-фенил-5,6,7,7а-тетрагид,ро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ол (соед. № 183F)
Вг
Синтез rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гид,роксиметил)-4-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ола (соед. № 183F).
К раствору rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (1, 103 мг, 0,207 ммоль) в этаноле (0,7 мл) при комнатной температуре добавляли бикарбонат натрия (97,5 мг, 1,16 ммоль) и мехлорэтамин гидрохлорид (46 мг, 0,24 ммоль), смесь перемешивали при 80°С. Через 1 ч смесь концентрировали до приблизительно одной трети ее первоначального объема, обрабатывали 5 мл воды, охлаждали до 0°С и подкисляли трифторуксусной кислотой (0,14 мл, 0,21 г, 1,8 ммоль), затем разбавляли смесью MeCN/вода и подвергали очистке ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA) для получения 41,3 мг (0,0595 ммоль, 29%) соли TFA rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(4метилпиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагиgро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4bола (соед. № 183F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 580,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,33 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,15 (BD, J=8,7 Гц, 2Н), 7,13-7,07 (м, 3Н), 6,81-6,77 (м, 2Н), 5,84 (6, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,53 (BD, J=11 Гц, 1Н), 3,20 (бдд, J=11, 6 Гц, 1Н), 3,18 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 3,00-2,93 (м, 1Н) [Оставшиеся протоны проявились как очень широкие сигналы, частично затененные пиком воды, в диапазоне 4,1-2,6 пм].
Пример 184. rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гиgрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7аил)бензонитрил (соед. № 184F)
(соль TFA)
Синтез rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(4-метилпиперазин- 271 037370
1-ил)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 184F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5] фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (1, 36,6 мг, 0,0527 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,9 мл) и воде (0,09 мл). Добавляли цианид цинка (29 мг, 0,2 5 ммоль) и цинк (1,4 мг, 0,021 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (8,8 мг, 0,016 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (7,2 мг, 0,0 07 9 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение всего 2 ч. Смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой, снова фильтровали и подвергали очистке ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA) для получения 14,5 мг (0,0226 моль, 43%) соли TFA rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин7а-ил)бензонитрила (соед. № 184F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 527,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,24 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,39 (BD, J=8,5 Гц, 2H), 7,13-7,04 (м, 3Н), 6,83-6,76 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 3,55 (дд, J=11,0, 2,5 Гц, 1Н), 3,41-3,33 (м, 1Н), 3,263,22 (м, 1Н), 3,23 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,08-3,00 (м, 1Н), 2,88-2,77 (м, 1Н), 2,83 (с, 3Н) [Оставшиеся протоны проявлялись как очень широкие сигналы в диапазонах 6,4-4,1 ppm и 3,83-2,77 ppm (частично затененными пиком воды)].
Пример 185. rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(оксетан-3иламино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ол (соед. № 185F)
Синтез rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(оксетан-3иламино)метил)-7-фенил-5, 6,7,7а-теmрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (соед. № 185F).
К суспензии rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (1, 50 мг, 0,10 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли оксетан-3-он (7,0 мл, 8,6 мг, 0,12 ммоль), уксусную кислоту (1,2 мл, 1,3 мг, 0,021 ммоль) и молекулярные сита (приблизительно 60 мг). Через 5 мин добавляли THF (1 мл) из соображений растворимости и смесь перемешивали в течение еще 25 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (89 мг, 0,42 ммоль) (STAB). Через 15 мин добавляли еще 0,03 мл (0,04 г, 0,6 ммоль) 3-оксетанона. Через 2 ч после добавления STAB фактически полное превращение наблюдали при помощи LCMS. Реакционную смесь гасили добавлением NaHCO3 (водный раствор) и солевого раствора и экс трагировали (3 ± дихлорметан). Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка ВЭЖХ (С18, % MeCN/вода+0,1% TFA) дала 32,8 мг (0,049 ммоль, 49%) соли TFA rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(оксетан-3-иламино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (соед. № 185F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 553,3 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,33 (б, 1Н), 8,67 (б, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,15-7,07 (м, 5Н), 6,81-6,77 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 5,12 (6, 1Н), 4,82-4,76 (м, 3Н), 4,67 (дд, J=7,6, 5,8, 1Н), 4,62-4,53 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,62-3,49 (м, 1Н), 3,51 (дд, J=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,38-3,28 (м, 1Н), 3,30 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,20 (дд, J=11,4, 5,8 Гц, 1Н), 3,07-2,99 (м, 1Н), 2,64-2,55 (м, 1Н).
Пример 186. rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(оксетан-3иламино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 186F)
- 272 037370
Синтез rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-(оксетан-3-иламино) метила)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 186F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6(гидроксиметил)-4-метокси-5-(оксетан-3-иламино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента [4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ол (1, 25 мг, 0,037 ммоль) растворяли в Х,Х-диметилформамиде (0,7 мл) и воде (0,07 мл). Добавляли цианид цинка (20,5 мг, 0,175 ммоль) и цинк (1 мг, 0,02 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (6 мг, 0,01 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (5 мг, 0,01 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение всего 2 ч. Смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой, снова фильтровали и подвергали очистке ВЭЖХ (С18, % MeCN/водa+0,1% TFA) для получения 11,3 мг (0,0184 ммоль, 49%) соли TFA rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси5-(оксетан-3-иламино)метила)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циkлопента[4,5]фyро[2,3-c]пиридин-7аил)бензонитрила (соед. № 186F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 500,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ,) δ 9,45 (б, 1Н), 8,83 (б, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (BD, J=8,4 Гц, 2Н), 7,13-7,06 (м, 3Н), 6,83-6,77 (м, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 5,17 (6, 1Н), 4,86-4,76 (м, 3Н), 4,69 (дд, J=7,7, 5,8 Гц, 1Н), 4,63-4,54 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,64-3,54 (м, 1Н), 3,53 (дд, J=11,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,37 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,40-3,31 (м, 1Н), 3,22 (дд, J=11,5, 5,8 Гц, 1Н), 3,10-3,00 (м, 1Н), 2,75-2,64 (м, 1Н).
Пример 187. rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5(((пиридин-4-илметил)амино)метил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фyро[2,3-c]пиридин-4b-ол (соед. № 187F)
Синтез rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5-(((пиридин-4-илметил)амино)метил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фyро[2,3-с]пиридин-4b-ола (соед. № 187F).
К раствору rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фyро[2,3-c]пиридин-4b-ола (1, 50 мг, 0,10 ммоль) в THF (1 мл) добавляли пиридин-4-карбальдегид (13 мл, 15 мг, 0,14 ммоль), уксусную кислоту (1,2 мл, 1,3 мг,
- 273 037370
0,021 ммоль) и молекулярные сита (приблизительно 80 мг). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,40 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь гасили NaHCO3 (водный раствор) и смесь экстрагировали (3х дихлорметан). Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт забирали в MeCN/DMSO/вода и подвергали очистке ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA) для получения 52,6 мг (0,0749 ммоль, 74%) соли TFA rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5-(((пиридин-4-илметил)амино)метил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (соед. № 187F) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 588,3 [M+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,29 (б, 1Н), 8,76-8,73 (м, 2Н), 8,72 (б, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,66-7,63 (м, 2Н), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14-7,04 (м, 5Н), 6,84-6,79 (м, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 5,49 (б, 1Н), 4,514,45 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,75-3,61 (м, 1Н), 3,50-3,41 (м, 1Н), 3,44 (дд, J=11,2, 2,7 Гц, 1Н), 3,26 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,21 (дд, J=11,2, 6,7 Гц, 1Н), 3,11-3,04 (м, 1Н), 2,76-2,65 (м, 1Н).
Пример 188. rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5(((пиридин-4-илметил)амино)метил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7аил)бензонитрил (соед. № 188F)
Синтез rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5-(((пиридин4-илметил)амино)метил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 188F).
В микроволновом пузырьке на 0,5-2 мл rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5-(((пиридин-4-илметил)амино)метил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bHциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ол (1, 39,7 мг, 0,0565 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,7 мл) и воде (0,07 мл). Добавляли цианид цинка (32 мг, 0,27 ммоль) и цинк (1,5 мг, 0,023 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (9,4 мг, 0,017 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (7,5 мг, 0,0 0 82 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение всего 2 ч. Смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой, снова фильтровали и подвергали очистке ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA) с получением rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5-(((пиридин-4илметил)амино)метил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 188F). Выход: 11,3 мг (0,0174 ммоль, 31%); MS (ESI) m/z 535,3 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,31 (б, 1Н), 8,80 (6, 1Н), 8,75-8,73 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,67-7,64 (м, 2Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (BD, J=8,4 Гц, 2Н), 7,13-7,06 (м, 3Н), 6,84-6,80 (м, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 5,58 (6, 1Н), 4,52-4,45 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,76-3,65 (м, 1Н), 3,52-3,42 (м, 1Н), 3,46 (дд, J=11,0, 2,4 Гц, 1Н), 3,33 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,23 (дд, J=11,0, 6,7 Гц, 1Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,84-2,73 (м, 1Н).
Пример 189. rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 189F)
- 274 037370
Синтез rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 189F).
rac-2-Тиоксопиридин-1(2Н)-ил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксилат (1, 34 мг, 0,060 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,8 мл) в микроволновом пузырьке. Пузырек закупоривали, затем облучали галогеновой лампой на 250 Вт и лампу и пузырек обертывали листом алюминиевой фольги. После перемешивания при облучении весь растворитель быстро испарился. LCMS этого остатка показала, что тиопиридиновый продукт был главным компонентом. Этот остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-6-фенил-7-(пиридин-2-илтио)6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 189F). Выход: 17,9 мг, 57%; MS (ESI) m/z 514,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,53 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 7,56 (с, 1Н). 7/52 (д, 2Н), 7,43 (д, 2Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,04-6,97 (м, 5Н), 5,45 (м, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 4,37 (д, 1Н).
Пример 190. rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-этинил-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 190F)
Синтез rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-этинил-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-1-карбоксамида (соед. № 190F).
rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-7-карбоксамид (1, 40,8 мг, 0,080 ммоль) и высушенный пламенем хлорид лития (26 мг, 0,62 ммоль) растворяли в THF (1 мл) в высушенном пламенем пузырьке. Смесь охлаждали до -10°С и этинилмагнийбромид (0,97 мл 0,48 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь проверена LCMS. Через 1 ч желаемый продукт составил главный компонент реакционной смеси. Реакционную смесь гасили через 1 ч при -10°С насыщ. NH4Cl, добавляли EtOAc, слои разделяли и водный слой экстрагировали большим количеством EtOAc х2. Объединенное органическое вещество промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-этинил-8,8а-дигидрокси-N,Nдиметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 190F). Выход: 33%; MS (ESI) m/z 553,3, 555,3 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,13 (с, 1Н), 7,44 (с ушир., 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,17 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,09-7,03 (м, 5Н), 2Н), 6,91 (д, J=8 Гц, 2Н), 4,86 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 4,48 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 3,44 (с, 3Н), 3,02 (с, 3Н), 2,73 (с, 1Н).
Пример 191. rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-8(проп-1-ин-1-ил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 191F)
- 275 037370
Синтез rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-N,N-диметил-6-фенил-8-(проп-1ин-1-ил)-5a,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 191F).
rac-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-N,N-диметил-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7-карбоксамид (1, 39 мг, 0,060 ммоль) и высушенный пламенем хлорид лития (21,3 мг, 0,5 ммоль) в THF (1 мл) охлаждали до -10°С. Добавляли по каплям 1пропинилмагнийбромид (0,78 мл, 0,39 ммоль). Через 1 ч желаемый продукт составил главный компонент реакционной смеси. Реакционную смесь гасили после 1 ч при -10°С насыщ. NH4Cl, добавляли EtOAc, слои разделяли и водный слой экстрагировали большим количеством EtOAc х2. Объединенное органическое вещество промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-N,Nдиметил-6-фенил-8-(проп-1-ин-1-ил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-7карбоксамида (соед. № 191F) в форме твердого вещества белого цвета. MS (ESI) m/z 567,1, 569,1 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,13 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,10-7,00 (м, 4Н), 6,96 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 6,94-6,86 (м, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 4,71 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,48 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 2,86 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н).
Пример 192. rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-N,N-диметил-5-оксо-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 192F)
Синтез rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-N,N-диметил-5-оксо-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 192F).
rac-Метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат (1, 250 мг, 0,49 ммоль) и карбонат калия (1,596 г, 4,9 ммоль) помещали в пузырек и затем добавляли DMSO (5 мл). К раствору добавляли соль диметиламин гидрохлорида (0,04 мл) 1,47 ммоль) и смесь нагревали до 130°С. Через 5 ч LCMS показала полное потребление исходного материала. Реактор охлаждали до комнатной температуры и раствор растворяли в EtOAc и насыщ. водном растворе NH4Cl. Слои разделяли, водный материал экстрагировали EtOAc х3; объединенное органическое вещество промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Очистка автоматизированной флэш-хроматографией (элюирование дважды дихлорметаном и МеОН) привела к выделению продукта с хорошей чистотой. Небольшую часть далее очищали полупрепаративной ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4bгидрокси-4-метокси-N,N-диметил-5-оксо-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 192F) в форме твердого вещества белого цвета. MS (ESI) m/z 523,1, 525,1 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,30 (д, J=0,4 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=0,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,14-7,01 (м, 5Н), 6,97-6,90 (м, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 4,72 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,18 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н).
- 276 037370
Пример 193. rac-Метил-(4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-дигидрокси-7а-(4-йодфенил)-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат (соед. № 193F)
Синтез rac-метил-(4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-дигидрокси-7а-(4-йодфенил)-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (соед. № 193F).
Циклогексан-1,2-диамин (11 мг, 0,10000 ммоль) помещали в пузырек с NMP (1 мл). Добавляли йодид натрия (52,66 мг, 0,35 ммоль) и rac-метил-(4bS,5R,6R,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилат (1, 90 мг, 0,18000 ммоль), затем йодид меди(I) (10,04 мг, 0,05000 ммоль). Смесь дегазировали путем орошения баллоном аргона в течение 10 мин. Пузырек закупоривали и нагревали до 120°С. Реакционную смесь проверяли LCMS. После нагревания в течение 23 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 10 мл дихлорметана, фильтровали через целит. Фильтрат упаривали на роторном испарителе и затем остаток забирали в EtOAc. Добавляли насыщенный водный раствор NH4C1, слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc х3. Объединенное органическое вещество промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Для удаления остаточной меди, остаток забирали в EtOAc. Добавляли воду и 1 мл 3М NH3 в диоксане и водный слой экстрагировали EtOAc х3. Объединенное органическое вещество промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Сырой материал очищали на полупрепаративной ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-метил(4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-дигидрокси-7а-(4-йодфенил)-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (соед. № 193F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход 43%; MS (ESI) m/z 560,2 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,19 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,34 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,08-6,99 (м, 2Н), 7,016,90 (м, 3Н), 6,87 (д, J=8 Гц, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,67 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,30 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 4,07 (дд, J=14,0, 4,9 Гц, 1H), 3,86 (д, J=1,1 Гц, 3Н), 1,21 (с, 1Н).
Пример 194. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. №194F)
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 194F).
rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пиперазин-1-илметил)-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (1, 25 мг, 0,05 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,5 мл) в микроволновом пузырьке. Затем добавляли триэтиламин (0,03 мл, 0,2 мл), затем уксусный ангидрид (0,01 мл, 0,06 ммоль). Пузырек закупоривали и перемешивали при комнатной температуре. LCMS через 30 мин показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь выливали на насыщенный водный раствор NaHCO3 и разбавляли дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном х3, объединенное органическое вещество промывали солевым раствором и высушивали
- 277 037370 над сульфатом магния. Сырой материал очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-4((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(4-ацетuлпиперαзин-1-uл)метuл)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-7-фенuл-4b,5,6,7тетрагuдро-7аН-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пuрuдин-7а-uл)бензонитрuла (соед. № 194F) в форме пушистого твердого вещества белого цвета после лиофилизации. Выход 59%; MS (ESI) m/z 494,0, 496,0 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (с, 1Н), 8,08 (дд, J=28, 2,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,13-6,95 (м, 3Н), 5,90 (с ушир. , 1Н), 5,45 (с ушир., 1Н), 4,72 (с ушир., 1Н), 4,44 (с ушир., 1Н), 3,98 (с ушир., 1Н), 3,89 (д, J=0,7 Гц, 3Н), 3,85-3,72 (м, 2Н), 3,85-3,72 (м, 2 Н), 3,29 (м, 1Н), 3,07-2,9 (м, 3Н), 2,02 (д, J=8,3 Гц, 2Н).
Пример 195. rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5а-(4-бромфенuл)-3-хлор-7-(((2,2-дифторэтuл)амино) метил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. № 195F)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенuл)-3-хлор-N-(2,2-дифторэтuл)-8,8а-дигuдрокси-1метокси-6-фенuл-5а,7,8,8a-тетрагuдро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пuрuдин-7 -карбоксамида (2).
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 80 мг, 0,15 ммоль) растворяли в N,N-диметuлформамuде (3 мл в пузырьке под аргоном). Добавляли HATU (60 мг, 0,16 ммоль). Через 30 мин DIPEA (0,08 мл, 0,45 ммоль) добавляли автоматизированной пипеткой и раствором перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре, затем 2,2-дифторэтиламин гидрохлорид (0,45 ммоль) добавляли в одной части. LCMS через 3 ч показала >90%-е превращение в продукт. Реакционную смесь разбавляли 90% EtOAc:гексаны и промывали водой 3х, затем солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Сырой продукт очищали автоматизированной флэш-хроматографией с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенuл)-3-хлор-N-(2,2-дифторэтuл)-8,8а-дигuдрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (2) в форме твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии. MS (ESI) m/z 593,2, 595,2 (М+Н).
Синтез rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенuл)-3-хлор-7-(((2,2-дифторэтuл)амино)метuл)-1-метокси6-фенuл-5а,6,7,8-теΊрагuдро-8aH-циkлопента[4,5]фуро[3,2-с]пuрuдин-8,8а-диола (соед. № 195F).
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенuл)-3-хлор-N-(2,2-дифторэтuл)-8,8а-дигuдрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамид (2, 96 мг, 1,6 ммоль) перемешивали в THF (3 мл) под аргоном. Комплекс боран-диметилсульфид (0,15 мл, 1,59 ммоль) добавляли по каплям и затем присоединяли конденсатор и нагревали с обратным холодильником до 35°С. LCMS аликвоты через 5 ч показала, что почти весь исходный материал был израсходован, поэтому реакцию останавливали очень медленно с использованием 2 мл МеОН. Затем реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры в течение ночи (14 ч) и затем нагревали еще 6 ч при 60°С, после чего LCMS показала полное превращение в продукт. Растворитель упаривали на роторном испарителе и очистку осуществляли с использованием ионообменной колонки phenomonex: колонку смачивали водой, затем сырой остаток загружали как раствор в DMSO/MeCN. Колонку промывали 2х каждый раз водой, MeCN и метанолом, продукт элюировали раствором 75:20:5 МеОН:дихлорметан:NH4OH (колонку промывали этим раствором х3. Эти объединенные смывы упаривали на роторном испарителе и продукт rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенuл)-3-хлор-7-(((2,2- 278 037370 дифторэтил)амино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. № 195F) выделяли с высокой чистотой в форме твердого вещества белого цвета.
Выход: 82,6 мг, 82% (за 2 стадии); MS (ESI) m/z 581,2, 583,1 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,29-7,15 (м, 3Н), 7,11-6,90 (м, 10Н), 6,84 (с, 1Н), 5,93 (т, J=4,3 Гц, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 5,15 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,44 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 3,82 (с, 4Н), 3,63 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,06 (с, 2Н), 3,05 (дд, J=14,0, 10,1 Гц, 0Н), 2,83 (т, J=16,1 Гц, 3Н), 2,63 (т, J=10,8 Гц, 2Н), 1,20 (с, 1Н).
Пример 196. rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. №196F)
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S.8R,8aS)-3-хлор-7-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 196F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (1, 27 мг, 0,046 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,60 мл) и воде (0,060 мл), раствор орошали аргоном в течение 10 мин. Добавляли цианид цинка (33 мг, 0,278 ммоль), цинк (3,0 мг, 0,0464 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (3,3 мг, 0,0037 ммоль) и dppf (4,1 мг 0,0074 ммоль), смесь нагревали при 110°С в течение 2 ч, после чего LCMS показала превращение в продукт. Смесь немедленно охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(((2,2-дифторэтил)амино) метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 196F) в форме пушистого твердого вещества белого цвета. Выход 10%; LCMS (ESI) m/z 528,2, 530,3 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,19 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,14-6,98 (м, 2Н), 7,00-6,90 (м, 2Н), 6,37 (т, J=48 Гц, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 5,28 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 4,63 (с, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 3,76 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,55 (с ушир., 1Н), 3,12 (с ушир., 1Н), 2,94 (с ушир., 1Н), 2,81 (с ушир., 1Н).
Пример 197. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5а-(4-цианофенил)-7-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 197F)
- 279 037370
F F
Br Br
Синтез rac-трет-бутил-(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)метил)(2,2-дифторэтил)карбамата (2).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (1, 20,2 мг, 0,029 ммоль, 1 экв.) перемешивали в дихлорметане (0,6 мл) и N,N-диметилформамиде (0,7 мл). Добавляли триэтиламин (0,012 мл, 0,085 ммоль), затем ди-трет-бутилбикарбонат (10,0 мг, 0,0458 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин и затем нагревали до 35°С в течение 8 ч, после чего полное потребление исходного материала наблюдали при помощи LCMS. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием гексанами и этилацетатом с получением racтрет-бутил-(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)метил)(2,2-дифторэтил)карбамата (2) в форме белого остатка, который использовали на следующей стадии. LCMS (ESI) m/z 681,3, 683,4 (М+Н).
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 197F).
rac-трет-Бутил-(((5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)метил)(2,2-дифторэтил)карбамат (2, 21 мг, 0,03000 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,70 мл) и воде (0,070 мл). Добавляли цинковую пыль (2,0 мг), цианид цинка (23,5 мг, 0,2006 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,7 мг, 0,00185 ммоль) и dppf (2,05 мг, 0,0037 ммоль) и смесь орошали аргоном в течение 5 мин. Пузырек закупоривали и затем нагревали до 120°С в течение 40 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. LCMS показала превращение в продукт и моноциано-соединение (приблизительно 9:1 продукт:моноциано после 20 мин). Через 40 мин реакционную смесь разбавляли 2,5 мл дихлорметана и фильтровали через шприцевой фильтр. Добавляли TFA (0,03 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при 40°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и помещали на ионообменную колонку, элюируя водой, MeCN и МеОН, (3х каждый), затем продукт смывали с колонки раствором 75:20:5 МеОН:дихлорметан:NH4OH. Материал далее очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(((2,2дифторэтил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента [4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 197F). Выход: 25%; LCMS (ESI) m/z 519,3 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,04 (с, 1Н), 7,56 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,13-6,95 (м, 4Н), 6,38, t, J=52 Гц, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 3,76 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,64-3,54 (с ушир., 3Н), 3,50-3,21 (с ушир., 3Н), 3,10 (с, 1Н), 2,84 (с ушир., 1Н).
Пример 198. 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(4-метилпиперазин-1ил)метил)-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 198aF).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил) метил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 198bF)
- 280 037370
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (2).
rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновую кислоту (1) растворяли в N,Nдиметилформамиде (2,8 мл) в атмосфере аргона. HATU (124 мг, 0,33 ммоль) добавляли в одной части, 2 мин спустя основание Хунига (0,08 ммоль, 0,45 ммоль) добавляли по каплям. Через 20 мин LCMS (в МеОН) показала полное потребление (1). Добавляли 1-метилпиперазин (0,1 мл, 0,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще 40 мин, после чего LCMS показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь охлаждали, выливали на воду, разбавляли 90%-м EtOAc/гексаны и органическое вещество промывали дополнительно 3х водой. Затем его промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Продукт очищали флэш-хроматографией, получая твердое вещество достаточной чистоты для следующей стадии.
Промежуточный амид растворяли в THF (3 мл) и раствор комплекса боран-диметилсульфид (0,151 мл, 1,59 ммоль) добавляли по каплям, смесь затем нагревали до 35°С с обратным холодильником. LCMS аликвоты через 5 ч показала, что почти весь исходный материал потреблялся, таким образом, реакцию гасили очень медленно 2 мл метанола. Затем смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи (14 ч), затем нагревали еще 6 ч при 60°С, после чего LCMS показала полное превращение в продукт. Растворитель упаривали на роторном испарителе и очистку осуществляли с использованием ионообменной колонки phenomonex: колонку смачивали водой, затем сырой остаток загружали как раствор в DMSO/MeCN. Колонку промывали 2х каждый раз водой, MeCN и метанолом, продукт элюировали раствором 75:20:5 МеОН:дихлорметан:NH4OH (колонку промывали этим раствором х3. Эти объединенные смывы упаривали на роторном испарителе и продукт выделяли с высокой чистотой.
Синтез 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7- (4-метилпиперазин-1-ил)метил)-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 198aF).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил) метил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 198bF).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циkлопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диол (2, 28 мг, 0,046 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,80 мл) и воде (0,080 мл), раствор орошали аргоном в течение 10 мин. Добавляли цианид цинка (35 мг, 0,30 моль), цинковую пыль (3 мг, 0,047 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2,6 мг, 0,003 ммоль) и dppf (3 мг, 0,005 ммоль), смесь нагревали при 110°С в течение 30 мин, после чего LCMS показала превращение в смесь исходного материала, моно- и бис-цианированные соединения. Смесь немедленно охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением как моно-, так и бис-цианированных продуктов в форме твердых веществ белого цвета. Объединенный выход 11%. 4((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-5а-ил)бензонитрил: энантиомеры разделяли хиральной SFC [Chiralpak IG (4,6±250) мм, 5 мкм], подвижная фаза: СО2/МеОН/ТЕА (60:40:0,2)], пик 1 (1,56 г), Rt=2,833 мин, э.и.: 99,92%, [a]D+47,1° (с 0,25, CHCl3); MS (ESI) m/z 547,24 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,49 (д, J=8,52 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 7,006,97 (м, 3Н), 6,88 (с, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 5,14 (с ушир., 1Н), 4,42 (д, J=3,72 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,77 (д, J=14,04 Гц, 1Н), 3,22-3,20 (м, 1Н), 2,62-2,56 (м, 2Н), 2,49-2,32 (м, 7Н), 2,15 (с, 3Н), 2,05 (д, J=9, 92 Гц, 1Н);
- 281 037370 пик 2 (соед. № 198aF, 1,55 г), Rt=3,83 мин, э.и.: 99,36%, [α]ρ -29,2° (с 0,30, CHCI3); MS (ESI) m/z
547,24 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 7,49 (д, J=8,52 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 7,006,97 (м, 3Н), 6,88 (с, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 5,15 (с ушир., 1Н), 4,43 (с ушир., 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,77 (д, J=14,12,
Гц, 1Н), 3,22-3,20 (м, 1Н), 2,62-2,56 (м, 2Н), 2,49-2,32 (м, 7Н), 2,15 (с, 3Н), 2,05 (д, J=9,92 Гц, 1Н).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил) метил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 198bF): MS (ESI) m/z 538,7 (M+H).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 7,54 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,07-6,95 (м, 5Н) 5,81 (с, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 2,96 (с ушир., 5Н), 2,77 (с ушир., 3Н).
Пример 199. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(гидроксиметил)-1-метокси-8(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ол (соед. № 199F)
Вг
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-1-метокси-8-(метилсульфонил)окси)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (2).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R, 8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-7,8-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[1,2-d]пиридин-7-карбоксилата (1, 20 мг, 0,037 ммоль) в пиридине (0,40 мл) добавляли метансульфонил хлорид (4 мл, 6 мг, 0,05 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Через 18 ч добавляли еще 2 мл (3 мг, 0,03 ммоль) метансульфонил хлорида, затем еще 3 мл (4 мг, 0,04 ммоль) метансульфонил хлорида. После общего времени реакции 2 дня реакционную смесь гасили NH4Cl (водный раствор) и смесь экстрагировали дихлорметаном трижды. Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-1-метокси-8-(метилсульфонил)окси)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (2). Сырой продукт [MS (ESI) m/z 624,2 [М+1]+] использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-циано-8а-гидрокси-1-метокси-6фенил-5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (3).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-1-метокси-8(метилсульфонил)окси)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (2, 22,9 мг, 0,0367 ммоль) в DMSO (0,50 мл) добавляли цианид калия (5,3 мг, 0,082 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном. Через 17 ч смесь разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором. Водную фазу повторно экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 035% этилацетата/гексан) дала желаемый продукт rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-8-циано-8а-гидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилат (3) в форме белой пены. Выход: 15,9 мг (0,0286 ммоль, 77% более чем 2 стадии); MS (ESI) m/z 555,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(гидроксиметил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ола (4).
- 282 037370
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-циано-8а-гидрокси-1-метокси6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (3, 15,9 мг, 0,0286 ммоль) в THF (0,50 мл) при 0°С добавляли литий-алюминийгидрид (4,3 мг, 0,11 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 45 мин добавляли при 0°С 0,02 мл воды, затем 0,02 мл 12,5% NaOH (водный раствор) и приблизительно 50 мг Na2SO4. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем фильтровали (ополаскивая THF и дихлорметаном) и концентрировали с получением 15,8 мг желаемого аминоспирта сырого продукта rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а(4-бромфенил)-3-хлор-7-(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5] фуро[3,2-с]пиридин-8а-ола (4) в форме твердого вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 531,2 [M+1]+. Сырой материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(гидроксиметил)-1-метокси-8-(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ола (соед. № 199F).
К раствору сырого продукта rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ола (4, 15,8 мг) в N,N-диметилформамиде (0,50 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (18 мл, 13 мг, 0,10 ммоль) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (4,5 мл, 8,3 мг, 0,036 ммоль), смесь перемешивали при 80°С. Через 1 ч 45 мин и 2,5 ч добавляли еще 1,5 мл (2,8 мг, 0,012 ммоль) бис(бромэтилового)эфира и перемешивание при 80°С продолжали. Через 3,75 ч общего времени реакции смеси давали остыть до комнатной температуры, затем разбавляли смесью MeCN/DMSO/вода и подкисляли трифторуксусной кислотой (20 мл, 30 мг, 0,26 ммоль). Таким образом полученную смесь подвергали повторной очистке ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA) для получения желаемого продукта rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-7-(гидроксиметил)-1-метокси-8-(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента [4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8а-ола (соед. № 199F) в форме его соли TFA. Выход: 2,5 мг (0,0035 ммоль, 12% за 2 стадии), твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 601,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,91 (б, 1Н), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,16-7,06 (м, 5Н), 7,03 (с, 1Н), 6,82-6,74 (м, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 4,21-4,06 (м, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,90-3,19 (м, 12Н; частично затененный пиком воды), 3,17-3,10 (м, 1Н), 3,14 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 2, 94-2, 84 (м, 1Н).
Пример 200. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-цианофенил)-8а-гидрокси-7-(гидроксиметил)-1-метокси8-(морфолинометил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 200F)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-цианофенил)-8a-гидрокси-7-(гидроксиметил)-1-метокси-8(морфолинометил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 200F).
В пузырьке rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(гидроксиметил)-1-метокси-8(морфолинометил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ол (1, 29,4 мг, 0,0411 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,40 мл) и воде (0,04 мл) и добавляли цинк (0,8 мг, 0,01 ммоль) и цианид цинка (24,5 мг, 0,209 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Затем добавляли dppf (6,8 мг, 0,012 ммоль) и Pd2dba3 (5,6 мг, 0,0 0 62 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение еще 5 мин, затем пузырек закупоривали и помещали в нагревающий блок (110°С) . Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой и снова фильтровали. Фильтрат и осадок отдельно подвергали очистке ВЭЖХ (С18, % MeCN/вода+0,1% TFA) с получением соли TFA желаемого продукта Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a(4-цианофенил)-8а-гидрокси-7-(гидроксиметил)-1-метокси-8-(морфолинометил)-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 200F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 7,0 мг, 26%; MS (ESI) m/z 539,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,95 (б, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,65 (BD, 2Н), 7,36 (б, 2Н), 7,15-7,06 (м, 3Н), 6,82-6,75 (м, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 4,23-4,02 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,88-3,79 (м, 1Н), 3,79-3,24 (м, 11Н; частично затененный пиком воды), 3,22-3,15 (м, 1Н), 3,19 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,04-2,93 (м, 1Н).
- 283 037370
Пример 201. rac-(4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-5-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-7а-(4-бромфенил)6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ьол (соед. № 201F)
Синтез rac-(4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-5-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-7а-(4-бромфенил)-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ола (соед. № 201F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-7-(гидроксиметил)-1-метокси6-фенил-7,8-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[1,2-Ь]пиридин-8а-ола (1, 51 мг, 0,10 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,60 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,060 мл, 45 мг, 0,34 ммоль) и 3,3бис(бромметил)оксетан (17 л, 32 мг, 0,13 ммоль) в 0,2 мл Ν,Ν-диметилформамида, смесь перемешивали при 80°С. Через 3 ч добавляли еще 6 мкл (0,01 г, 0,05 ммоль) бис(бромэтил)оксетана. Еще через 1 ч добавляли еще 3 мкл (6 мг, 0,02 ммоль) бис(бромэтил)оксетана. Еще через 30 мин смеси давали остыть до комнатной температуры, затем разбавляли смесью MeCN/вода и подкисляли с трифторуксусной кислотой (0,08 мл, 0,1 г, 1 ммоль). Очистка ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA) дала соль TFA rac(4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-5-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-7а-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ола (соед. № 201F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 31,8 мг, 45%; MS (ESI) m/z 579,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,92 (б, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,13-7,06 (м, 5Н), 6,81-6,76 (м, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 5,12 (б, 1Н), 4,83 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 4,76 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 4,73-4,69 (м, 2Н), 4,61-4,50 (м, 2Н), 4,40 (дд, J=11,0, 5,8 Гц, 1H), 4,21 (дд, J=11,0, 5,8 Гц, 1Н) . 4,07 (с, 3Н), 3,89-3,81 (м, 1Н), 3,60-3,51 (м, 1Н), 3,49 (дд, J=11,4, 2,6 Гц, 1Н), 3,26 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,16 (дд, J=11,4 Гц, 5,1 Гц, 1Н), 2,95-2,88 (м, 1Н), 2,51-2,42 (м, 1Н).
Пример 202. rac-4-((4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-5-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-4Ь-гидрокси-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (соед. № 202F)
Синтез rac-4-((4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-5-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-4Ь-гидрокси-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7'-тетрагидро-7аН-циклопента [4,5] фуро [2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрила (соед. № 202F).
В микроволновом пузырьке rac-(4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-5-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-7а(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-4Ь-ол (1, 24,5 мг, 0,0353 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,70 мл) и воде (0,07
- 284 037370 мл). Добавляли цианид цинка (21 мг, 0,18 ммоль) и цинк (0,9 мг, 0,01 ммоль) и смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (5,7 мг, 0,010 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4,7 мг, 0,0052 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение всего 2 ч. Смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой, снова фильтровали и подвергали очистке ВЭЖХ (С18, % MeCN/вода+0,1% TFA) для получения соединения rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-4b-гидрокси-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7аил)бензонитрила (соед. № 202F) в форме соответствующей соли TFA. Выход: 7,4 мг, 33%, твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 526,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,00 (6, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,62 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,13-7,05 (м, 3Н), 6,82-6,74 (м, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 5,20 (6, 1Н), 4,83 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,76 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,74-4,68 (м, 2Н), 4,61-4,51 (м, 2Н), 4,42 (дд, J=11,1, 5,8 Гц, 1Н), 4,21 (дд, J=10,7, 5,4 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,92-3,84 (м, 1Н), 3,62-3,55 (м, 1Н), 3,50 (дд, J=11,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,32 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,16 (дд, J=11,5, 5,4 Гц, 1Н), 2,97-2,89 (м, 1Н), 2,60-2,50 (м, 1Н).
Пример 203. rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-((((1-метил1Н-пиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4Ь-ол (соед. № 203F)
Синтез rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-((((1-метил-1Нпиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин4b-ола (соед. № 203F).
К раствору rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(аминометил)-7а-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (1, 50 мг, 0,10 ммоль) в THF (1 мл) добавляли 2-метилпиразол-3-карбальдегид (12 мкл, 13 мг, 0,12 ммоль), уксусную кислоту (1,2 мкл, 1,3 мг, 0,021 ммоль) и молекулярные сита (приблизительно 80 мг). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,40 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли еще 3 мкл (3 мг, 0,03 ммоль) 2-метилпиразол-3-карбальдегида. Еще через 30 мин ре акционную смесь гасили NaHCO3 (водный раствор) и смесь экстрагировали (3х дихлорметана). Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт забирали в смесь MeCN/DMSO/вода и подвергали очистке ВЭЖХ (С18, % MeCN/H2O+0,1 TFA) для получения продукта rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-((((1-метил1Н-пиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (соед. № 203F) в форме его соли TFA. Выход: 40,5 мг (0,0574 ммоль, 57%), твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 591,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,14 (6, 1Н), 8,52 (6, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,52 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,14-7,08 (м, 5Н), 6,85-6,80 (м, 2Н), 6,53 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,52 (б, 1Н), 4,63-4,48 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,78-3,68 (м, 1Н), 3,54-3,44 (м, 1Н), 3,45 (дд, J=11,1, 2,5 Гц, 1Н), 3,27 (д, J=13,6 Гц, 1н), 3,21 (дд, J=11,4, 6,8 Гц, 1Н), 3,10-3,02 (м, 1Н), 2,76-2,66 (м, 1Н).
Пример 204. rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-((((1-метил-1Нпиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин7а-ил)бензонитрил (соед. № 204F)
- 285 037370
(соль TFA)
Синтез rac-4-((4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-4Ь-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-((((1-метил-1Нпиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин7а-ил)бензонитрила (соед. № 204F).
В микроволновом пузырьке rac-(4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4метокси-5-((((1-метил-Ш-пиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ол (1, 29,7 мг, 0,0421 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,70 мл) и воде (0,07 мл). Добавляли цианид цинка (25 мг, 0,21 ммоль) и цинк (1 мг, 0,02 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (6,6 мг, 0,012 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (5,5 мг, 0,0060 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение всего 2 ч. Смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой, снова фильтровали и подвергали очистке ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1%TFA) для получения соединения rac-4-((4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-4Ь-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-5-((((1-метил-1Н-nиразол5-ил)метил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил) бензонитрила (соед. № 204F) в форме его соли TFA. Выход: 13,3 мг, 48%, твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 538,6 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,23 (6, 1Н), 8,66 (б, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,36 (BD, J=8,4 Гц, 2Н), 7,13-7,04 (м, 3Н), 6,85-6,79 (м, 2Н), 6,53 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,59 (б, 1Н), 4,64-4,47 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,83-3,70 (м, 1Н), 3,57-3,47 (м, 1Н), 3,47 (дд, J=11,2, 2,6, 1Н), 3,34 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,22 (дд, J=11,2, 6,6 Гц, 1Н), 3,12? 3,03 (м, 1Н), 2,842,74 (м, 1Н).
Пример 205. rac-(4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-(диметиламино)метил)-6-(гидроксиметил)4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ол (соед. № 205F)
□г
Синтез rac-(4ЬR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-(диметиламино)метил)-6-(гидроксиметил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (соед. № 205F).
К раствору сырого продукта rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-7(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-7,8-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[1,2-Ь]пиридин-8а-ола (1, 50 мг, 0,10 ммоль) в THF (1 мл) добавляли формальдегид (37%-й раствор в воде, 30 мкл, 33 мг, 0,41 ммоль), уксусную кислоту (1,2 мкл, 1,3 мг, 0,021 ммоль) и молекулярные сита (приблизительно 80 мг). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,40 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Затем реакционную смесь гасили NaHCO3 (водный раствор) и
- 286 037370 смесь экстрагировали (3х дихлорметана). Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт забирали в MeCN/DMSO/вода+несколько капель TFA. Очистка препаративной ВЭЖХ (С18, MeCN/H2O+0,1% TFA) дала rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-5-(диметиламино)метил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bHциkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ол (соед. № 205F) в форме соли TFA. Выход: 25,1 мг (0,0393 ммоль, 39%), твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 525,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,81 (б, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,17-7,08 (м, 5Н), 6,81-6,75 (м, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 5,91 (б, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,84-3,76 (м, 1Н), 3,57-3,48 (м, 1Н), 3,463,40 (м, 1Н), 3,23 (дд, J=11,0, 7,5 Гц, 1Н), 3,18 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 3,16-3,09 (м, 1Н), 3,08 (д, J=4,9 Гц, 3Н), 2,98 (д, J=4,9 Гц, 3Н), 2,75-2,66 (м, 1Н).
Пример 206. rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(диметиламино)метил)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 206F)
Синтез rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(диметиламино)метил)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 206F).
В микроволновом пузырьке rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-(диметиламино)метил)-6(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ол (1, 19,4 мг, 0,0303 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,70 мл) и воде (0,07 мл). Добавляли цианид цинка (18 мг, 0,15 ммоль) и цинк (0,8 мг, 0,01 ммоль), смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (4,9 мг, 0,0088 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4,1 мг, 0,0044 ммоль), смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем инкубировали при 100°С в течение всего 2 ч. Смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой и снова фильтровали. Как фильтрат, так и осадок содержали желаемый продукт и были отдельно подвергнуты очистке ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA) для получения желаемого продукта rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5(диметиламино)метил)-4b-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аНциkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 206F) в форме его соли TFA. Общий выход: 11,6 мг, 65%, твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 472,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,88 (6, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,39 (BD, 2H), 7,13-7,07 (м, 3Н), 6,82-6,76 (м, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,86-3,78 (м, 1Н), 3,613,51 (м, 1Н), 3,44 (дд, J=11,0, 3,1 Гц, 1Н), 3,28-3,21 (м, 1Н), 3,23 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 3,18-3,10 (м, 1Н), 3,08 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 2,98 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 2,83-2,73 (м, 1Н).
Пример 207. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 207aF).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 207bF)
- 287 037370
Синтез rac-((5αR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона (2).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 41 мг, 0,077 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (0,70 мл) при комнатной температуре под аргоном добавляли HATU (32 мг, 0,084 ммоль). Через 2 мин добавляли Ы,Ы-диизопропилэтиламин (34 мкл, 25 мг, 0,20 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли еще 34 мкл (25 мг, 0,20 ммоль) DIPEA, затем 3,3дифторазетидин гидрохлорид (30 мг, 0,23 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Водную фазу повторно экстрагировали EtOAc один раз. Затем объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-5,5% МеОН в дихлорметане) дала 53,5 мг rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанон (2) в форме желтой пены, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (ESI) m/z 607,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8αH-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (3).
К раствору rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона (2) (нечистый материал, полученный на предыдущей стадии, 53,5 мг) в THF (0,80 мл) при 0°С добавляли комплекс ВН3-DMS в THF (2M, 0,23 мл, 0,46 ммоль), смесь перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Наблюдали аддукты борана и желаемого продукта. 1 мл МеОН аккуратно добавляли при 0°С и смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Продукт выделяли с помощью ионообменной экстракции [Phenomenex Strata™-X-C; колонку промывали водой, загружали раствор продукта, промывали водой (3х), MeCN(3x), МеОН (3х), затем продукт элюировали 5%-м NH4OH (водный раствор) в МеОН (3х)] с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диола (3). Выход: 27,4 мг (0,0461 ммоль, 60% более чем 2 стадии); MS (ESI) m/z 593,3 [M+1]+.
Синтез rac-(5αR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]-пиридин-3-карбонитрила (соед. № 207aF).
rac-4-((5αR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-8 ,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро-[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 207bF).
В пузырьке с навинчивающейся пробкой rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3дифторазетидин-1-ил)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2c]пиридин-8,8а-диол (3, 27,4 мг, 0,0461 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,40 мл) и воде (0,04 мл) и добавляли цинк (0,9 мг, 0,01 ммоль) и цианид цинка (27 мг, 0,23 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Затем добавляли dppf (7,7 мг, 0,014 ммоль) и Pd2dba3 (6,3 мг, 0,0069 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение еще 5 мин, затем пузырек закупо- 288 037370 ривали и помещали в нагревающий блок (110°С). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой, снова фильтровали и подвергали очистке ВЭЖХ (С18,
MeCN/вода+0,1% TFA) для получения солей TFA желаемых продуктов (соед. № 207aF и соед. № 207bF) в форме твердых веществ белого цвета. Выход и аналитические данные:
(соед. № 207aF): 17,6 мг (0,0273 ммоль, 59%); MS (ESI) m/z 531,4 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,60 (с, 1Н), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,14-6,99 (м, 5Н), 5,97 (с ушир., 1Н), 5,55 (6, 1Н), 4,84-4,36 (м, 4Н), 4,54-4,51 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,79 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,37-3,21 (м, 2Н), 3,07-2,81 (м, 1Н);
(соед. № 207bF): 5,1 мг (0,0078 ммоль, 17%); MS (ESI) m/z 540,2 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,14, 6,98 (м, 5Н), 6,94 (с, 1Н), 5,79 (с ушир., 1Н), 5,43 (6, 1Н), 4,99-4,02 (6, 4Н), 4,47 (с ушир., 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,78 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,32-3,13 (6, 2Н), 3,04-2,77 (6, 1Н).
Пример 208. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5а-(4-цианофенил)-7-(((2,2-дифторэтил)(метил)амино)метил)8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (соед. № 208aF).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(((2,2-дифторэтил)(метил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 208bF)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-N-(2,2-дифторэтил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-N-метил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (2).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 40 мг, 0,075 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,70 мл) при комнатной температуре под аргоном добавляли HATU (31 мг, 0,082 ммоль). Через 2 мин добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (33 мкл, 24 мг, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли еще 33 мкл (24 мг, 0,19 ммоль) DIPEA, затем 2,2-дифтор-N-метилэтанамин гидрохлорид (29,6 мг, 0,225 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором. Водную фазу повторно экстрагировали EtOAc один раз, объединенные органические фазы высушивали, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-5% МеОН в дихлорметане) дала 49 мг материала, содержащего продукт rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-N-(2,2-дифторэтил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-Nметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамид (2) в форме оранжевой пены, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; MS (ESI) m/z 609,3 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(((2,2-дифторэтил) (метил)амино)метил)1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (3).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-N-(2,2-дифторэтил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-N-метил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида
- 289 037370 (2) (нечистый материал, полученный на предыдущей стадии, 49 мг) в THF (0,75 мл) при 0°С добавляли комплекс BH3-DMS в THF (2M, 0,22 мл, 0,44 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Затем 1 мл МеОН аккуратно добавляли при 0°С и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Продукт выделяли с помощью ионообменной экстракции [Phenomenex Strata™-X-C; колонку промывали водой, загружали раствор продукта, промывали водой (3х), MeCN(3x), MeOH (3х), затем продукт элюировали 5%-м NH4OH в МеОН (3х)] для получения желаемого продукта rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-7-(((2,2-дифторэтил)(метил)амино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диола (3). Выход: 30,6 мг (0,0514 ммоль, 69% за 2 стадии), твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 595,3 [M+1] .
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(((2,2-дифторэтил) (метил)амино)-метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 208aF).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7- (((2,2-дифторэтил)(метил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 208bF).
В микроволновом пузырьке rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(((2,2-дифторэтил) (метил)амино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин8,8а-диол (3, 30,6 мг, 0,0514 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,40 мл) и воде (0,04 мл) и добавляли цинк (1,2 мг, 0,018 ммоль) и цианид цинка (30,2 мг, 0,257 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Добавляли Dppf (8,6 мг, 0,016 ммоль) и Pd2dba3 (7,3 мг, 0,0080 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение еще 5 мин, затем пузырек закупоривали, затем помещали в нагревающий блок (110°С). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой, снова фильтровали и подвергали очистке ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA) для получения желаемых продуктов rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7(((2,2-дифторэтил)(метил)амино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциkлопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 208aF и соед. № 208bF) в форме соответствующих солей TFA. Выход и аналитические данные:
(соед. № 208aF): 17,2 мг (0,0266 ммоль, 52%), твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 533,3 [M+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,60 (с, 1Н), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,15-6,99 (м, 5Н), 6,43 (бт, J=54 Гц, 1Н), 5,97 (с ушир., 1Н), 5,59 (6, 1Н), 5,20-4,00 (6, 2Н), 4,66 (б, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,79 (д, J=13,9 Гц, 1Н). [Оставшиеся протоны проявляются как широкие сигналы между 3,75 и 2,50 ppm, частично перекрывающиеся с пиком воды];
(соед. № 208bF): 4,4 мг (0,0067 ммоль, 13%), твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 542,2 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,54 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,14? 6,98 (м, 5Н), 6,94 (с, 1Н), 6,70-6,10 (6, 1Н), 5,77 (с ушир., 1Н), 5,70-5,00 (6, 1Н), 4,58 (6, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,78 (д, J=13,9 Гц, 1Н). [Оставшиеся протоны проявляются как широкие сигналы между 5,00 и 2,50 ppm, частично перекрывающиеся с пиком воды].
Пример 209. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(диметиламино)метил)-7(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ол (соед. № 209F)
Вг
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(диметиламино)метил)-7-(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ола (соед. № 209F).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(гидроксиметил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8а-ола (1, 224 мг, 0,421
- 290 037370 ммоль) в THF (5 мл) добавляли формальдегид (37% раств. в воде) (0,34 мл, 1,7 ммоль), уксусную кислоту (9 мкл, 9 мг, 0,2 ммоль) и молекулярные сита (приблизительно 0,5 г). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (358 мг, 1,69 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Затем реакционную смесь гасили NaHCO3 (водный раствор) и смесь экстрагировали (3х дихлорметана). Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA; фракции продукта объединяли и лиофилизировали; таким образом полученное пушистое твердое вещество белого цвета забирали в нескольких мл MeCN, замораживали и лиофилизировали снова для удаления воды) дала rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8-(диметиламино) метил)-7-(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8а-ол (соед. № 209F) в форме соли TFA. Выход: 143 мг, 50%, твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 559,2 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63 (б, 1Н), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,15-7,07 (м, 5Н), 7,04 (с, 1Н), 6,81-6,76 (м, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 6,10-5,70 (6, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,81-3,71 (м, 1Н), 3,51 (ддд, J=12,5, 7,5, 4,5 Гц, 1Н), 3,43 (дд, J=11,1, 2,9 Гц, 1Н), 3,27-3,20 (м, 1Н), 3,21 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,15-3,07 (м, 1Н), 3,07 (д, J=4,7 Гц, 3Н), 2,98 (д, J=4,7 Гц, 3Н), 2,76-2,65 (м, 1Н).
Пример 210. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-цианофенил)-8-(диметиламино)метил)-8а-гидрокси-7(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (соед. № 210F)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-цианофенил)-8-(диметиламино)метил)-8а-гидрокси-7-(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 210F).
В пузырьке rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(диметиламино)метил)-7-(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8а-ол (1) (чистота приблизительно 86%, LCMS, 18,7 мг, 0,0287 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,40 мл) и воде (0,04 мл) и добавляли цинк (1 мг, 0,02 ммоль) и цианид цинка (20,8 мг, 0,177 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Затем добавляли dppf (5,6 мг, 0,010 ммоль) и Pd2dba3 (4,7 мг, 0,0051 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение еще 5 мин, затем пузырек закупоривали, затем помещали в нагревающий блок (110°С). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DMSO и фильтровали. Фильтрат содержал часть бис-CN продукта и примесь CN/протео (по оценке LCMS, являвшуюся следствием протеодебромирования или протеодехлорирования). Осадок в основном состоял из продукта (по оценке LCMS). Осадок и фильтрат были отдельно подвергнуты очистке ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA) . Очистка ВЭЖХ фильтрата дала 9,1 мг смеси желаемого продукта и примеси CN/протео как соли TFA (неотделимых) в форме твердого вещества белого цвета. Очистка ВЭЖХ осадка дала 1,5 мг смеси желаемого продукта и примеси CN/протео как соли TFA (неотделимых) в форме твердого вещества белого цвета в дополнение к 6,2 мг (0,010 ммоль, 35%) чистой соли TFA rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-цианофенил)-8(диметиламино)метил)-8а-гидрокси-7-(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 210F) в форме твердого гигроскопического вещества белого цвета; MS (ESI) m/z 497,3 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,95 (6, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,36 (BD, 2Н), 7,157,06 (м, 3Н), 6,82-6,74 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,06 (6, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 2,84-3,74 (м, 1Н), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,16 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,19-3,12 (м, 1Н), 3,08 (д, J=4,7 Гц, 3Н), 2,98 (д, J=4,7 Гц, 3Н), 2,86-2,76 (м, 1Н).
[Оставшиеся протоны затенены пиком воды].
Пример 211. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3-фторαзетидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 211aF).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(3-фторαзетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6- 291 037370 фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 211bF)
Синтез rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил) (3-фторазетидин-1-ил)метанона (2).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 50 мг, 0,094 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре под аргоном добавляли HATU (40 мг, 0,11 ммоль). Через 2 мин добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (42 мкл, 31 мг, 0,24 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли еще 42 мкл (31 мг, 0,24 ммоль) DIPEA, затем 3-фторазетидин гидрохлорид (31 мг, 0,28 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Водную фазу повторно экстрагировали EtOAc один раз. Затем объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-5% МеОН/дихлорметан) дала 63,6 мг все еще нечистого продукта rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин7-ил)(3-фторазетидин-1-ил)метанона (2) в форме белой пены, которую использовали без дополнительной очистки. MS (ESI) m/z 589,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3-фторазетидин-1-ил)метил)-1-метокси6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (3).
К раствору rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3-фторазетидин-1-ил)метанона (2, 63, 6 мг нечистого продукта с предыдущей стадии) в THF (0,80 мл) при 0°С добавляли комплекс BH3-DMS в THF (2M, 0,28 мл, 0,56 ммоль), смесь перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Аддукты борана и желаемого продукта наблюдали при помощи LCMS. 1 мл МеОН аккуратно добавляли при 0°С и смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч, затем при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Продукт выделяли с помощью ионообменной экстракции [Phenomenex Strata™-X-C; колонку промывали водой, загружали раствор продукта, промывали водой (3х), MeCN (3х), МеОН (3х), затем продукт элюировали 5%-м NH4OH в МеОН (3х)]. Таким образом полученный продукт rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-7-(3-фторазетидин-1-ил)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро [3,2-с]пиридин-8,8а-диол (3) очищали хроматографией на колонке (SiO2, 0-5% МеОН/дихлорметан). Выход: 34,7 мг (0,060 ммоль, 64% более чем 2 стадии); MS (ESI) m/z 575,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3-фторазетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 211aF).
rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(3-фторазетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 211bF).
В пузырьке rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3-фторазетидин-1-ил)метил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (3, 31,8 мг, 0,0552 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,50 мл) и воде (0,05 мл) и добавляли цинк (1,2 мг,
- 292 037370
0,018 ммоль) и цианид цинка (33 мг, 0,28 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Затем добавляли dppf (9,2 мг, 0,017 ммоль) и Pd2dba3 (7,6 мг, 0,0083 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение еще 5 мин, затем пузырек закупоривали и помещали в нагревающий блок (110°С). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли DMSO/MeCN и фильтровали и фильтрат подвергали очистке ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA; фракции продукта объединяли и лиофилизировали) для получения желаемых продуктов rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3фторазетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила (ссоед. № 211aF) и rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(3фторазетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5] фуро[3,2-c]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 211bF) в форме их диастереомерной соли TFA (цис/транс-аммоний-Н относительно F, приблизительно 1:1).
Выход и аналитические данные: (соед. № 211aF) (приблизительно 1:1 диастереомерная смесь соли TFA): 20,1 мг (0,0321 ммоль, 58%), твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 513,3 [M+1]+.
Соединения 211aF и 211bF, кажется, существуют как диастереомерные соли TFA (приблизительно 1:1, т.е. протон аммония цис и транс относительно F в каждом случае). В дополнение к этому наблюдаемое расширение сигнала препятствовало подробному анализу 1Н-ЯМР. Поэтому далее перечислены только выбранные характеристические сигналы ЯМР.
1H ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-d6) δ 10,56 (б, 0,5Н), 9,90 (б, 0,5Н), 7,61 (с, 1Н), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,16-6,97 (м, 5Н), 6,01 (с, 0,5Н), 5,99 (с, 0,5Н), 5,70 (6, 0,5Н), 5,59 (6, 0,5Н), 5,52-5,26 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н). [Оставшиеся протоны проявляются как широкие сигналы между 4,80 и 2,60 ppm];
(соед. № 211bF) (приблизительно 1:1 диастереомерная смесь соли TFA): 2,3 мг (0,0036 ммоль, 7%), твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 522,4 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10,44 (б, 0,5Н), 9,72 (б, 0,5Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,17-6,93 (м, 6Н), 5,84 (с ушир., 0,5Н), 5,82 (с, 0,5Н), 5,53 (BD, J=6,3 Гц, 0,5Н), 5,43 (д, J=6,3 Гц, 0,5 Н), 5,52-5,25 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н). [Оставшиеся протоны проявляются как широкие сигналы между 4,75 и 2,80 ppm].
Пример 212. (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(азетидин-1-илметил)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 212F)
Синтез rac-азетидин-1-ил-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)метанона (2).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 50 мг, 0,094 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре под аргоном добавляли HATU (40 мг, 0,11 ммоль). Через 2 мин добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (42 мкл, 31 мг, 0,24 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли еще 42 мкл (31 мг, 0,24 ммоль) DIPEA, затем азетидин гидрохлорид (26 мг, 0,28 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Водную фазу повторно экстрагировали EtOAc один раз. Затем объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке (SiO2, 0-5% МеОН/дихлорметан) дала 58,7 мг все еще нечистого продукта rac-азетидин-1-ил-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)метанона (2) в форме белой пены; MS (ESI) m/z 571,2 [М+1]+. Этот материал использовали без дополнительной очистки.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(азетидин-1-илметил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-6-фе
- 293 037370 нил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (3).
К раствору rac-азетидин-1-ил-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)метанона (2, 58,7 мг нечистого продукта предыдущей стадии) в THF (0,80 мл) при 0°С добавляли комплекс BH3-DMS в THF (2M, 0,28 мл, 0,56 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Аддукты борана и желаемого продукта наблюдали при помощи LCMS. 1 мл МеОН аккуратно добавляли при 0°С и смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч, затем при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Затем продукт выделяли с помощью ионообменной экстракции [Phenomenex Strata™-X-C; колонку промывали водой, загружали раствор продукта, промывали водой (3х), MeCN (3х), МеОН (3х), затем продукт элюировали 5%-м NH4OH в МеОН (3х)]. Таким образом полученный материал повторно очищали хроматографией на колонке (SiO2, 0-10% МеОН/дихлорметан) для получения желаемого продукта rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7(азетидин-1-илметил)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-теmрагидро-8аН-циклопента [4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диола (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 14,1 мг (0,0253 ммоль, 27%, 2 стадии); MS (ESI) m/z 557,3 [M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(азетидин-1-илметил)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси6-фенил-5а,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин--3-карбонитрила (соед. № 212F).
В пузырьке rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(азетидин-1-илметил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диол (3, 14,1 мг, 0,0253 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,40 мл) и воде (0,04 мл) и добавляли цинк (0,8 мг, 0,01 ммоль) и цианид цинка (15 мг, 0,13 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Затем добавляли dppf (4,2 мг, 0,0076 ммоль) и Pd2dba3 (3,5 мг, 0,0038 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение еще 5 мин, затем пузырек закупоривали и помещали в нагревающий блок (110°С). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем смесь разбавляли DMSO/MeCN и фильтровали, и фильтрат подвергали очистке ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA; фракции продукта объединяли и лиофилизировали) для получения 4,8 мг немного нечистого продукта rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(азетидин-1-илметил)5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопенmа[4,5]фуро [3,2-c]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 14) в форме соли TFA, содержащей небольшие количества (приблизительно 10%) моноцианированного продукта и 4,7 мг (31%) чистой соли TFA rac(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(азетидин-1-илметил)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-теmрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила в форме твердого вещества белого цвета; энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ [Chiralpak IG (4,6±250) мм, 5 мкм] в СО2/1РА/ТЕА (60:40:0,2).
Пик 1 (соед. № 212F, 505 мг), R=2,03 мин, э.и.: 98,76%, [α]ρ -101° (с 0,40, CHCl3); MS (ESI) m/z 495,16 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,54-7,50 (м, 3Н), 7,32 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,08-7,07 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, 3Н), 5,82 (с, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,80 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,10 (с ушир. , 4Н), 2,95 (с ушир., 1Н), 2,62-2,59 (м, 1Н), 2,32 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 1,92-1,90 (м, 2Н), 1,03 (с ушир., 1Н);
пик 2 (455 мг), Rt=3,77 мин, э.и.: 99,50%, [a]D +120,2° (с 0,25, CHCl3); MS (ESI) m/z 495,16 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,54-7,50 (м, 3Н), 7,32 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,10-7,07 (м, 2Н), 7,02-6,97 (м, 3Н), 5,82 (с, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,80 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,10 (с ушир., 4Н), 2,95 (с ушир., 1Н), 2,62-2,59 (м, 1Н), 2,32 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 1,92-1,90 (м, 2Н), 1,04-1,02 (м, 1Н).
Пример 213. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-цианофенил)-8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-8агидрокси-7-(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 213F)
- 294 037370
F
F
Синтез 3,3-дифторпентан-1,5-диил диметансульфоната (2).
[1] Восстановление сложного эфира: к раствору диэтил 3,3-дифторпентандиоата (1, 142 мг, 0,632 ммоль) в THF (7 мл) при 0°С добавляли LAH (57 мг, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2,5 ч 0,3 мл воды добавляли при 0°С, затем 0,3 мл 12,5% NaOH (водный раствор) и приблизительно 500 мг Na2SO4. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем фильтровали (ополаскивая THF) и концентрировали с получением 103 мг 3,3-дифторпентан-1,5диола в форме мутного масла, которое использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4,64 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 3,56 (дт, J=6,9, 5,1 Гц, 4Н), 2,06 (tt, J=17,0, 6,9 Гц, 4Н).
[2] Мезилирование: к раствору 3,3-дифторпентан-1,5-диола (103 мг сырого продукта, полученного на предыдущей стадии) в дихлорметане (4,2 мл) при -78°С добавляли триэтиламин (0,35 мл, 0,25 г, 2,5 ммоль) и метансульфонил хлорид (0,12 мл, 0,18 г, 1,6 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение еще 1,5 ч. Затем реакционную смесь гасили (вода) и смесь экстрагировали (3х дихлорметан). Объединенные органические фазы высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток забирали в EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 192 мг 3,3-дифторпентан-1,5-диилдиметансульфоната (2) в форме желтоватого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,44 (т, J=6,4 Гц, 4Н), 3,05 (с, 6Н), 2,41 (tt, J=16,1, 6,4 Гц, 4Н).
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-7(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8а-ола (4).
Раствор rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(гидроксиметил)-1 метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8а-ола (3, 30 мг, 0,056 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (36 мкл, 27 мг, 0,21 ммоль) и (3,3-дифтор-5-метилсульфонилохупентил)метансульфоната (2, 22 мг, 0,074 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,60 мл) перемешивали при 80°С. Через 5 ч добавляли еще 36 мкл (27 мг, 0,21 ммоль) DIPEA и 20 мг (0,067 ммоль) бис-мезилата (2) в 0,30 мл N,N-диметилформамида, перемешивание при 80°С продолжали. Через 7 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Продукт выделяли ионообменной экстракцией как смесь с исходным материалом и другими аминами [Phenomenex Strata™-X-C; колонку промывали водой, загружали раствор продукта, промывали водой (3х), MeCN (3х), MeOH (3х), затем продукт элюировали 5%-м NH4OH в МеОН (3х)]. Таким образом полученную смесь продукта (23 мг) rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-7-(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8а-ола (4) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-цианофенил)-8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-8агидрокси-7-(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 213F).
- 295 037370
В пузырьке сырой продукт rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8-(4,4дифторпиперидин-1-ил)метил)-7-(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8а-ол (4, 23 мг, полученные на предыдущей стадии) растворяли в N,Nдиметилформамиде (0,40 мл) и воде (0,04 мл) и добавляли цинк (0,9 мг, 0,01 ммоль) и цианид цинка (22 мг, 0,19 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Затем добавляли dppf (6,1 мг, 0,011 ммоль) и Pd2dba3 (5,1 мг, 0,0056 ммоль). Смесь дегазировали барботированием аргона в течение еще 5 мин, затем пузырек закупоривали, затем помещали в нагревающий блок (110°С). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали, разбавляли MeCN, DMSO и водой, снова фильтровали и подвергали повторной очистке ВЭЖХ (С18, MeCN/вода+0,1% TFA). Так, полученный продукт (свободное основание) наконец очищали препаративной TLC (SiO2, дихлорметан/2% МеОН) для получения чистого желаемого продукта rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-цианофенил)-8-(4,4-дифторпиперидин-1ил)метил)-8а-гидрокси-7-(гидроксиметил)-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5] фуро[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 213F). Выход: 2,0 мг (6%, 2 стадии), твердое вещество белого цвета; MS (ESI) m/z 573,4 [М+1]+;
1НЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,66 (с, 1Н), 7,61 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,36 (BD, 2Н), 7,12-7,03 (м, 3Н), 6,82-6,75 (м, 2Н), 6,10-5,90 (б, 1Н), 5,88 (б, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,47-3,38 (м, 1Н), 3,24 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,20-3,12 (м, 1Н), 3,15-2,63 (б, 8Н), 2,14-1,92 (б, 4Н).
Пример 214. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-диметилморфолино)метил)-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диол (соед. № 214F)
Синтез rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-7-метилен-6-фенил-5a,6,7,8а тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (2).
Перемешиваемый раствор rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-6-фенил5а,6,7,8а-тетрагидро-8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-она (1, 95 мг, 0,008 ммоль) в THF (3 мл) охлаждали до -78°С и медленно добавляли литий диизопропиламид (1,95М в THF, 0,43 мл, 0,85 ммоль). Через 15 мин диметил(метилен)аммоний йодид (192 мг, 1,04 ммоль) добавляли в 1 части. Реакционной смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли 10 мл этилацетата и 10 мл насыщенного водного бикарбоната натрия. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенное органическое вещество промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием гексанами и этилацетатом дала rac(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-7-метилен-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро-8Нциклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-он (2) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 55 мг, 56%; LCMS (ESI) m/z 469,5 [М+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-диметилморфолино)метил)-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8,8а-диола (соед. № 214F).
rac-(5aR,6R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8а-гидрокси-7-метилен-6-фенил-5а,6,7,8а-тетрагидро8Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-он (2, 26,0 мг, 0,07 ммоль) растворяли в THF (0,3 мл), смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель затем удаляли под потоком азота. Остатки масла забирали в
- 296 037370 ацетонитриле (0,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре, при этом добавляли триацетоксиборгидрид натрия (44 мг, 0,21 ммоль). Через 2 ч смесь разбавляли этилацетатом и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный материал экстрагировали этилацетатом 3 раза и объединенное органическое вещество промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой. Фракции, содержащие продукт, затем пропускали через ионообменную колонку, промывая материал сначала водой, затем метанолом, затем ацетонитрилом. Продукт затем элюировали раствором метанол:дихлорметан:водный раствор NH4OH (75:20:5), растворитель выпаривали на роторном испарителе. Остаток забирали в смеси воды/ацетонитрила, замораживали и лиофилизировали с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-диметилморфолино)метил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5] фуро[3,2-b]пирuдин-8,8а-диола (соед. № 214F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 4,9 мг, 17%; LCMS (ESI) m/z 586,5 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,12 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,17 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,09-7,00 (м, 7Н), 5,92 (с, 1Н), 4,39 (д, J=6-Й), 3,88 (д, J=12 Гц, 1Н), 3,67-3,65 (м, 1Н), 3,57-3,55 (м, 1Н), 3,16-3,09 (м, 4Н), 2,732,62 (м, 2Н), 2,02-1,99 (м, 1Н), 0,83 (с, 3Н), 0,76 (с, 3Н).
Пример 215. rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-ил)(3-(дифторметил)азетuдин-1-ил)метанон (соед. № 215F)
rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенилСинтез
5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3-(дифторметил)азетидин-1-ил)метанона (соед. № 215F).
К перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигuдрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагuдро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 0,08 г, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамuде (1,76 мл) добавляли HATU (55,8 мг, 0,14 ммоль) и затем N,N диизопропиламин (0,12 мл, 0,70 ммоль) по каплям 2 мин спустя. 3-(дифторметил)азетидин гидрохлорид (60,2 мг, 0,42 ммоль) добавляли в 1 части. Через 65 мин смесь разбавляли водой и EtOAc и органическую фазу промывали водой 2х и солевым раствором 1х. Органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Сырой материал очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя гексанами и этилацетатом с получением rac((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигuдрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагuдро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3-(дифторметил)азетидин-1-ил)метанона (соед. № 215F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 82 мг, 94%; LCMS (ESI) m/z 621,3, 623,3 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,15 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,04-6,93 (м, 5Н), 6,93-6,84 (м, 3Н), 6,30 (т, J=56 Гц, 1Н), 5,57 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,68-4,58 (м, 2Н), 4,53-4,22 (м, 3Н), 3,87 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 3,84-3,66 (м, 6Н).
Пример 216. rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3-(дифторметил)азетидин-1-ил)метанон (соед. № 216F)
- 297 037370
Синтез rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3-(дифторметил)азетидин-1-ил)метанона (соед. № 216F).
К перемешиваемому раствору rac-[(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-7,8-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[1,2^]пиридин-7-ил]-[3-(дифторметил)азетидин1-ил]метанона (0,08 г, 0,13200 ммоль) в THF (2 мл) добавляли боран метилсульфанилметан (2,0М в THF, 0,66 мл, 1,32 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь нагревали до 40°С. Через 14 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли метанол (1,7 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 70°С. Через 3,5 ч реактор охлаждали до комнатной температуры. Растворитель упаривали на роторном испарителе и остаток очищали ионообменной хроматографией, элюируюя метанолом дважды, ацетонитрилом дважды и затем элюируя продукт системой растворителей МеОН:NH4OH:дихлорметан (75:5:20). Растворитель удаляли в вакууме с получением rac((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-ил)(3-(дифторметил)азетидин-1-ил)метанона (соед. № 216F) в форме белой пены. Выход: 57 мг, 71%; LCMS (ESI) m/z 607,1 609,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,24-7,15 (м, 2Н), 7,10-7,02 (м, 5Н), 7,02-6,89 (м, 3Н), 6,82 (с, 1Н), 6,16 (тд, J=60 Гц, 5,3 Гц, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 4,35 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,66 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,28-3,18 (м, 10Н), 3,05 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,92-2,73 (м, 2Н), 2,63-2,54 (м, 2Н), 2,30-2,21 (м, 1Н).
Пример 217. rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-((3-(дифторметил)азетидин-1 -ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 217F)
NC
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-((3-(дифторметил)азетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 217F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3 -хлор-7-((3 -(дифторметил)азетидин-1 -ил)метил)-1 -метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (1, 0,03 г, 0,046 ммоль), дицианоцинк (32,45 мг, 0,276 ммоль), dppf (20,4 мг, 0,037 ммоль) и цинк (2,9 мг, 0,046 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,460 мл) и воде (0,040 мл). Смесь орошали баллоном аргона в течение 5 мин, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (16,8 мг, 0,018 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в нагревающемся блоке при 120°С. Через 90 мин реактор охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли метанолом, фильтровали через целит и летучий растворитель удаляли в вакууме. Остаток забирали в DMSO и очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-4((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-((3-(дифторметил)азетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (сСоед. № 217F). Выход: 3,8 мг, 13%; LCMS (ESI) m/z 554,4, 556,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,13-6,99 (м, 6Н), 6,99-6,92 (м, 3Н), 6,75 (с, 2Н) (с ушир., 1Н), 3,03 (с ушир., 1Н), 2,74 (с ушир., 1Н).
Пример 218. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5а- (4-цианофенил)-7-((3-(дифторметил)азетидин-1-ил)метил)8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрил (соед. № 218F)
- 298 037370
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((3-(дифторметил)азетидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 218F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-7-((3-(дифторметил)азетидин-1-ил)метил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (1, 0,03 г,
0,04600 ммоль), дицианоцинк (32,4 мг, 0,276 ммоль), dppf (20,4 мг, 0,037 ммоль) и цинк (2,9 мг, 0,046 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,460 мл) и воде (0,040 мл). Смесь орошали баллоном аргона в течение 5 мин, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (16,8 мг, 0,0180 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в нагревающемся блоке при 120°С. Через 90 мин реактор охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли метанолом, фильтровали через целит и летучий растворитель удаляли в вакууме. Остаток забирали в DMSO и очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-циaнофенил)-7-((3-(дифторметил)aзетидин-1-ил)метил)-8,8a-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 218F). Выход: 5,3 мг, 21%; LCMS (ESI) m/z 545,5 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,46-7,35 (м, 4Н), 7,24 (д, J=0,5 Гц, 1Н), 7,11-6,93 (м, 5Н), 5,98 (тд, J=60,0, 4,0 Гц, 1Н), 4,81-4,67 (м, 2Н), 4,63-4,53 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,82 (д, J=14,4 Гц, 1н), 3,47-3,28 (м, 3Н), 3,30-3,15 (м, 2Н), 3,05 (т, J=11,8 Гц, 1Н), 2,88-2,73 (м, 1Н), 2,52 (дд, J=12,5, 3,0 Гц, 1Н), 1,27 (с, 1Н).
Пример 219. rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан-4ил)метанон (соед. № 219F)
Синтез rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан-4ил)метанона (соед. № 219F).
К перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 0,09 г, 0,169 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,76 мл) добавляли HATU (67,4 мг, 0,177 ммоль) и затем по каплям 2 мин спустя N,N-диизопропиламин (0,15 мл, 0,84 ммоль). Через 20 мин 2,2-дифтор-5азаспиро[2,3]гексан гидрохлорид (78,8 мг, 0,510 ммоль) добавляли в 1 части. Через 30 мин смесь разбавляли водой и EtOAc и органическое вещество промывали водой дважды и солевым раствором один раз. Органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Сырой материал очищали хроматографией на силикагеле с элюированием гексанами и EtOAc с получением продукта rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-ил)(1,1-дифтор-4-αзаспиро[2,3] гексан-4-ил)метанона (соед. № 219F). Выход: 83 мг, 78%; LCMS (ESI) m/z 633,3, 635,3 [М+1]+;
1НЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,21-7,14 (м, 2Н), 7,07-6,88 (м, 8Н), 5,60 (с, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 5,375,29 (м, 1Н), 4,77 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,70-4,58 (м, 2Н), 4,46 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 4,32 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 3,98- 299 037370
3,83 (м, 3Н), 3,81 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 1,80-1,74 (м, 2Н).
Пример 220. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан4-ил)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. № 220F)
Нг
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан-4ил)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 220F).
К перемешиваемому раствору rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-ил)(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан-4-ил)метанона (1, 0,08 г, 0,126 ммоль) в THF (1,76 мл) добавляли раствор боран диметилсульфида (2,0М в THF, 0,50 мл, 1 ммоль). Через 2 мин реактор нагревали до 40°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, метанол (1,7 мл) добавляли за 5 мин для подавления реакции. Смесь затем нагревали до 60°С в течение 8 ч и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме. Остаток забирали в ацетонитриле и очищали ионообменной хроматографией, промывая колонку последовательно водой, ацетонитрилом и метанолом и затем элюируя продукт раствором 75:25:5 метанол:дихлорметан:гидроксид аммония.
Растворитель удаляли в вакууме и остаток забирали в смеси ацетонитрила и воды, замораживали и лиофилизировали с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(1,1-дифтор-4азаспиро[2,3]гексан-4-ил)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2c]пиридин-8,8а-диола (соед. № 220F) в форме пушистого твердого вещества белого цвета. Выход: 61 мг, 78%; LCMS (ESI) m/z 619,3, 621,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,19 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,11-6,98 (м, 3Н), 7,01-6,91 (м, 3Н), 6,82 (с, 1Н), 5,53 (с ушир., 1Н), 5,20 (с ушир., 1Н), 4,37 (с ушир., 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,443,41 (м, 1Н), 3,28-3,17 (м, 2Н), 2,91 (с ушир., 1Н), 2,69 (с ушир., 1Н), 2,34 (с ушир., 1Н), 1,50 (м, 2Н).
Пример 221. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5а-(4-цианофенил)-7-(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан-4ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 221F)
NC
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан-4-ил)метил)8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3карбонитрила (соед. № 221F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан-4-ил)метил)1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диол (1, 0,040 г, 0,061 ммоль), дицианоцинк (50,3 мг, 0,43 ммоль), dppf (27,1 мг, 0,049 ммоль) и цинк (3,9 мг, 0,061 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,61 мл) и воде (0,06 мл). Раствор орошали баллоном аргона в течение 10 мин, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22,4 мг, 0,024 ммоль). Пузырек закупоривали и перемешивали при 120°С в течение 1 ч и реакционную смесь охлаждали до комнатной
- 300 037370 температуры. Смесь разбавляли метанолом и несколькими каплями DMSO и фильтровали через целит, промывая фильтр несколько раз метанолом. Летучий растворитель удаляли в вакууме и остаток забирали в DMSO, фильтровали через шприцевой фильтр, затем очищали на ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан-4-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 221F). Выход: 3,5 мг, 11%; LCMS (ESI) m/z 557,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,51 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 3Н), 7,10-6,93 (м, 7Н), 5,82 (с, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 4,47-4,41 (м, 2Н), 3,86 (с, 4Н), 3,74 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,39 (дд, J=20,5, 7,4 Гц, 3Н), 3,25 (дд, J=14,5, 7,5 Гц, 3Н), 3,04-2,88 (м, 1Н), 2,77-2,64 (м, 3Н), 2,44-2,31 (м, 2Н), 2,25-2,17 (м, 2Н), 1,71-1,53 (м, 3Н), 1,50 (дд, J=9,9, 7,2 Гц, 3Н).
Пример 222. rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан-4-ил)метил)8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5аил)бензонитрил (соед. № 222F)
Синтез rac-4- ((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан-4-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5aH-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 222F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан-4-ил)метил)1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диол (1, 0,04 г, 0,061 ммоль), дицианоцинк (50,3 мг, 0,43 ммоль), dppf (27,1 мг, 0,049 ммоль) и цинк (3,9 г, 0,0 61 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,61 мл) и воде (0,06 мл). Раствор орошали баллоном аргона в течение 10 мин, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22,4 мг, 0,024 ммоль). Пузырек закупоривали и перемешивали при 120°С в течение 1 часаи реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли метанолом и несколькими каплями DMSO, фильтровали через целит, промывая фильтр несколько раз метанолом. Летучий растворитель удаляли в вакууме и остаток забирали в DMSO, фильтровали через шприцевой фильтр, затем очищали на ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(1,1-дифтор-4-азаспиро[2,3]гексан-4-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 222F). Выход: 3,3 мг, 9%; LCMS (ESI) m/z 566,3, 568,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,50-7,43 (м, 2Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,05 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 6,97 (дд, J=9,7, 7,4 Гц, 3Н), 6,85 (с, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,39 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,81 (с, 4Н), 3,73 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,38 (дд, J=19,6, 7,5 Гц, 3Н), 3,01-2,90 (м, 2Н), 2,78-2,65 (м, 3Н), 2,44-2,32 (м, 2Н), 2,21 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 1,59 (с, 0Н), 1,50 (дд, J=9,7, 7,4 Гц, 2Н).
Пример 223. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-7-(метиламино)метил)-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. № 223F)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-N-метил-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (2).
К перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1,
- 301 037370
0,1 г, 0,175 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли HATU (69,7 мг, 0,183 ммоль) и затем Ν,Ν-диизопропиламин (0,15 мл, 0,87 ммоль). Через 30 мин медленно добавляли метиламин (раствор 2,0М, 0,90 мл, 1,8 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным раствором NH4Cl, водой и солевым раствором, затем высушивали над сульфатом магния. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном и этилацетатом с получением чистого продукта rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор8,8а-дигидрокси-1-метокси-N-метил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (2). Выход: 97 мг, 99%; LCMS (ESI) m/z 547,3 [М+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-7-(метиламино)метил)-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 223F).
К перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R, 8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-N-метил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (2, 0,09 г, 0,166 ммоль) в THF (4,0 мл) добавляли по каплям боран метилсульфанилметан (2,0М в THF, 0,85 мл, 1,71 ммоль), реакционную смесь нагревали до 35°С. Через 4,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли метанол (1 мл) при энергичном перемешивании до прекращения образования пузырьков, затем смесь нагревали до 65°С в течение 19 ч. Пузырек охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток забирали в смеси дихлорметана и метанола, затем очищали на ионообменной колонке strata, промывая сначала ацетонитрилом и метанолом, затем элюируя продукт несколькими промывками раствором 75:25:5 метанол:дихлорметан:гидроксид аммония. Растворитель удаляли в вакууме, остаток забирали в смеси ацетонитрила и воды и смесь затем замораживали и лиофилизировали с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-7-(метиламино)метил)-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента [4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диола (соед. № 223F) в форме пушистого белого порошка. Выход: 68 мг, 76%; LCMS (ESI) m/z 531,3, 533,1 [М+1]+;
1НЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,22-7,14 (м, 2Н), 7,17-6,94 (м, 8Н), 6,74 (с, 1Н), 4,70 (дд, J=5,0, 0,5 Гц, 1Н), 4,40 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,97-3,86 (м, 1Н), 2,97 (д, J=0,5 Гц, 1Н), 2,87-2,76 (м, 1Н), 2,79 (с, 4Н), 2,01 (с, 1Н).
Пример 224. rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(метиламино)метил)-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 224F)
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(метиламино)метил)-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 224F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-7-(метиламино)метил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диол (1, 0,03 г, 0,056 ммоль), дицианоцинк (46,0 мг, 0,39 ммоль), dppf (31,0 мг, 0,056 ммоль) и цинк (3,6 мг, 0,056 ммоль) растворяли в воде (0,056 мл) и N,N-диметилформамиде (0,56 мл), который предварительно орошали аргоном в течение 1 ч. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22,4 мг, 0,024 ммоль), пузырек закупоривали и перемешивали при 120°С. Через 45 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом и фильтровали через целит, промывая фильтр несколько раз большим количеством метанола. Фильтрат упаривали на роторном испарителе, забирали в DMSO и очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(метиламино)метил)-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циkлопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 224F). Выход: 3,2 г, 12%; LCMS (ESI) m/z 522,4, 524,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,04 (дд, J=7,9, 6,5 Гц, 2Н), 7,01-6,91 (м, 4Н), 6,87 (с, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 4,46 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,76 (д, J=15 Гц, 1Н), 3,163,08 (м, 1Н), 2,77-2,69 (м, 1Н), 2,69-2,56 (м, 1Н), 2,48-2,30 (м, 1Н), 2,23 (с, 4Н), 2,19 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 1,631,52 (м, 1Н).
Пример 225. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(метиламино) метил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 225F)
- 302 037370
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-1-метокси-7-(метиламино)метил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 225F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-7-(метиламино)метил)-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (1, 0,03 г, 0,056 ммоль), дицианоцинк (46,0 мг, 0,39 ммоль), dppf (31,0 мг, 0,056 ммоль) и цинк (3,6 мг, 0,056 ммоль) растворяли в воде (0,056 мл) и Ы,Ы-диметилформамиде (0,560 мл), который предварительно орошали аргоном в течение 1 ч. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22,4 мг, 0,024 ммоль), пузырек закупоривали и перемешивали при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом и фильтровали через целит, промывая фильтр несколько раз большим количеством метанола. Фильтрат упаривали на роторном испарителе, забирали в DMSO и очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-7-(метиламино)метил)-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 225F). Выход 15,3 мг (58%). LCMS (ESI) m/z 469,2 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,52 (с, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,35-7,27 (м, 2Н), 7,09-6,92 (м, 6Н), 5,77 (с, 1Н), 4,51 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,77 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,10 (ддт, J=13,3, 8,2, 3,7 Гц, 1Н), 2,60 (дд, J=12,0, 8,6 Гц, 1Н), 2,42 (дд, J=11,8, 3,1 Гц, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,18 (д, J=7,3 Гц, 1Н).
Пример 226. rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-(трет-бутиламино)метил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ол (соед. № 226F)
Синтез rac-метил-(4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-(трет-бутилкарбамоил-4b-гидрокси-4метокси-7-фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (2).
rac-Метил-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-циано-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилат (1, 100 мг, 0,192 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (2,0 мл) и 2-метилпропан-2-оле (1,99 мл, 20,9 ммоль). Раствор энергично перемешивали при комнатной температуре и в это время добавляли по каплям H2SO4 (0,06 мл). Реакционную смесь затем нагревали до 40°С в течение 17 ч и добавляли дополнительное количество H2SO4 (0,01 мл). Через 30 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл), этот материал экстрагировали этилацетатом три раза, органическое вещество затем высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Сырой остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-метил-(4bR,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5(трет-бутилкарбамоил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (2). Выход: 70,6 мг, 62%; LCMS (ESI) m/z 591,3, 593,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,22 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,35-7,28 (м, 3Н), 7,25-7,17 (м, 2Н), 7,09- 303 037370
7,03 (м, 4Н), 6,94 (с, 1Н), 6,78 (дд, J=6,7, 3,0 Гц, 3Н), 5,99 (с, 1Н), 4,08 (дд, J=13,9, 10,5 Гц, 1Н), 4,04 (с,
1Н), 3,55 (д, J=10,5 Гц, 1Н), 3,47 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 1,35 (с, 9Н).
Синтез rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-5-(трет-бутиламино)метил)-6-(гидроксиметил)-4метокси-7-фенил-5, 6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ола (соед. № 226F).
rac-Метил-(4bR,5S,6R,7S,7αR)-7a-(4-бромфенил)-5-(трет-бутилкарбамоил)-4b-гидрокси-4-метокси7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилат (2, 65,0 мг, 0,109 ммоль) растворяли в THF (2,7 мл). Добавляли по каплям боран; метилсульфанилметан (1,56 мл, 3,12 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 35°С. После перемешивания 12 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и метанол (1,3 мл) добавляли за 5 мин для подавления реакции, смесь затем нагревали до 60°С. После перемешивания в течение 6 ч реактор охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил) -5-(трет-бутиламино)метил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (соед. № 226F). Выход: 18,0 мг, 30%; LCMS (ESI) m/z 553,4, 555,5 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД) δ 8,17 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 3Н), 7,14-7,04 (м, 7Н), 6,78 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 6,49 (д, J=0,5 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,98 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 3,47 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 3,28 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 3,17 (дд, J=11,2, 6,0 Гц, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 2,68-2,62 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Пример 227. rac-(5αR,6S,7R,8S,8αR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8агидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбонитрил (соед. № 227F)
Синтез rac-(5αR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8а-гидрокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-ил метансульфоната (2).
К раствору rac-(5αR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8,8а-диола (1, 46 мг, 0,089 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли по каплям триметиламин (37 л, 0,27 ммоль) и метансульфонил хлорид (10 мкл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (С18, 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле/воде=15-50%) с получением rac-(5αR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7(диметиламино)метил)-8а-гидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-ил метансульфоната (2, соль трифторуксусной кислоты) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 34 мг, 64%; MS (ESI) m/z 595,4 [M+1]+.
Синтез rac-(5αR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8а-гидрокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбонитрила (соед. № 227F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-ил метансульфонат (2, соль трифторуксусной кислоты, 32 мг, 0,054 ммоль) и цианид калия (7 мг, 0,11 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали на ВЭЖХ с обратной фазой (С18, 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле/воде=15-50%) с получением rac-(5αR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбонитрила (соед. № 227F, соль трифторуксусной кислоты) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 17 мг, 61%; MS (ESI) m/z 526,1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,79 (с, 1Н), 8,40 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,16 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=1,8 Гц, 2Н), 6,98-6,95 (м, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 4,44 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,77-3,63 (м, 1Н), 3,23 (т, J=11,9 Гц, 2Н), 3,01 (дд, J=14,4, 7,3 Гц, 1Н), 2,93 (д, J=4,5 Гц, 3Н), 2,86 (д, J=4,5 Гц, 3Н).
- 304 037370
Пример 228. rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7-(диметиламино)метил)-8агидрокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбонитрил (соед.
№ 228F)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7-(диметиламино)метил)-8а-гидрокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбонитрила (соед. № 228F).
Суспензию rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(диметиламино)метил)-8а-гидрокси6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-8-карбонитрила (1, соль трифторуксусной кислоты, 11 мг, 0,021 ммоль), цинка (1 мг, 0,011 ммоль) и цианида цинка (8 мг, 0,067 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и воде (0,05 мл) очищали аргоном в течение 5 мин. Добавляли Dppf (1 мг, 0,002 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1 мг, 0,001 ммоль). Реакционную смесь нагревали в мироволновой печи при 120°С в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали через слой целита и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (С18, 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле/воде=15-45%) с получением rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-хлор-5а-(4-цианофенил)-7-(диметиламино)метил)-8а-гидрокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-8-карбонитрила (соед. № 228F, соль трифторуксусной кислоты) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 2,5 мг, 25%; MS (ESI) m/z 471,1 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10,05 (с, 1Н), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,17-7,11 (м, 3Н), 7,02-6,96 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 4,53 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,85-3,72 (м, 1Н), 3,29-3,17 (м, 2Н), 3,03 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1Н), 2,94 (д, J=4,6 Гц, 3Н), 2,85 (д, J=4,6 Гц, 3Н).
Пример 229. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-N,Nдиметил-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамид (соед. № 229F)
Вг
С
а- 5
Синтез 2-(4-бромфенил)-3-гидрокси-5,7-диметокси-4Н-пирано[3,2-с]пиридин-4-она (2).
К раствору 2-(4-бромфенил)-7-хлор-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[3,2-c]пиридин-4-она (1, 399 мг, 1,04 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (9 мл) добавляли по каплям метоксид натрия (25% в метаноле,
- 305 037370
0,72 мл, 3,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония.
Осадок фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом, получая 2-(4-бромфенил)-3гидрокси-5,7-диметокси-4Н-пирано[3,2-c]пиридин-4-он (2) в форме твердого вещества желтого цвета.
Выход: 226 мг, 57%; MS (ESI) m/z 380,1 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-5,10,10-тригидрокси-6,8-диметокси-3-фенил-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанооксепино[3,2-с]пиридин-4-карбоксилата (3).
2-(4-Бромфенил)-3-гидрокси-5,7-диметокси-4Н-пирано[3,2-c]пиридин-4-он (2, 80 мг, 0,21 ммоль) и метилциннамат (2а, 343 мг, 2,12 ммоль) растворяли в хлороформе (3,5 мл) и трифторэтаноле (2,8 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали и облучали ультрафиолетовым светом 450 Вт при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексаны=0-5% затем 10 0%) для удаления циннамата. Сырой продукт использовали непосредственно для следующей стадии. Выход: 130 мг, сырой продукт; MS (ESI) m/z 540,2 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-бромфенил)-8a-гидрокси-1,3-диметокси-8-оксо-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (4).
Метоксид натрия (25% в метаноле, 0,16 мл, 0,70 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-метил-(3S,4S,5R)-2-(4-бромфенил)-5,10,10-mригидрокси-6,8-диметокси-3-фенил-2,3,4,5-тетрагидро2,5-метанооксепино[3,2-c]пuрuдин-4-карбоксилата (3, 130 мг, 0,23 ммоль) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 40 мин и затем растворитель удаляли. Остаток разделяли между насыщенным водным хлоридом аммония и дихлорметаном. Органические фракции объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Выход: 126 мг, сырой продукт; MS (ESI) m/z 540,2 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8a-дигидрокси-1,3-диметокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (5).
К перемешиваемому раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8aR)-5а-(4-бромфенил)-8а-гидрокси-1,3диметокси-8-оксо-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (126 мг, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (0,13 мл, 2,33 ммоль) и затем триацетоксиборгидрид натрия (247 мг, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Медленно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл), полученную смесь разделяли между водой и дихлорметаном. Органические фракции объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексаны=0-45%) с получением rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 74 мг, 58%; MS (ESI) m/z 542,1 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8a-дигидрокси-1,3-диметокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (6).
К раствору rac-метил-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (68 мг, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (2 мл) добавляли 2М раствор гидроксида лития (2 мл, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли 1М соляной кислотой. Смесь экстрагировали водой и дихлорметаном. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт использовали непосредственно для следующей стадии. Выход: 71 мг, сырой продукт; MS (ESI) m/z 530,2 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8a-дигидрокси-1,3-диметокси-N,N-диметил-6фенил-5a,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (соед. № 229F).
К перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1,3диметокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пuрuдин-7-карбоновой кислоты (71 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (54 мг, 0,14 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,04 мл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли диметиламин (раствор 2M в тетрагидрофуране) (0,2 мл, 0,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексаны=0-90%) с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-N,N-диметил-6-фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента [4,5]фуро[3,2-c]пuридин-7-карбоксамида (соед. № 229F) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 64 мг, 86%; MS (ESI) m/z 557,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,25-7,18 (м, 2Н), 7,08-6,99 (м, 4Н), 6,99-6,91 (м, 1Н), 6,87 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 4,70 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,35 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 4,13 (дд, J=13,5, 5,6 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н).
- 306 037370
Пример 230. rαc-(5αR,6S,7S,8R,8αS)-5α-(4-бромфенил)-7-(диметиламино)метил)-1,3-диметокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. № 230F)
Синтез rαc-(5αR,6S,7S,8R,8αS)-5α-(4-бромфенил)-7-(диметиламино)метил)-1,3-диметокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4г5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 230F).
Комплекс боран-диметилсульфид (0,08 мл, 0,86 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rαc-(5αR,6S,7R,8R,8αS)-5α-(4-бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-N,N-диметил-6-фенил5a,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (48 мг, 0,086 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 40°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляли по каплям метанол (3 мл). Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали через ионообменную колонку Phenomenex Strata с получением rαc-(5αR,6S,7S,8R,8αS)-5α-(4-бромфенил)-7-(диметиламино)метил)-1,3-диметокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диола (соед. № 230F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 35 мг, 75%; MS (ESI) m/z 543,2 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,27-7,17 (м, 2Н), 7,12-7,05 (м, 3Н), 7,02-6,97 (м, 1Н), 6,97-6,92 (м, 2Н), 6,02 (с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,66 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,10-3,00 (м, 1Н), 2,55 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 2,19 (с, 6Н), 1,94 (дд, J=12,4, 3,1 Гц, 1Н), 1,24 (с, 1Н).
Пример 231. 4-((5αR,6S,7S,8R,8αS)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 231F) но Ύ
Синтез 4-((5αR,6S,7S,8R,8αS)-7-(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 231F).
Смесь rαc-(5αR,6S,7S,8R,8αS)-5α-(4-бромфенил)-7-(диметиламино)метил)-1,3-диметокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диола (30 мг, 0,055 ммоль), цианида цинка (20 мг, 0,17 ммоль) и порошка цинка (4 мг, 0,055 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (0,50 мл) и воде (0,05 мл) очищали аргоном в течение 5 мин. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (5 мг, 0,0055 ммоль) и dppf (6 мг, 0,011 ммоль). Реакционную смесь нагревали в мироволновой печи при 120°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (С18, ацетонитрил/вода=15-35%) с получением rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7(диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента [4,5]фуро[3,2-c]пиридин-5а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 11 мг, 41%; энантиомеры разделяли хиральной SFC [Chiralpak IG (4,6x250) мм, 5 мкм] в СО2/МеОН/ТЕА (60:40:0,2).
Пик 1 (соед. № 231F, 1,56 г), Rt=1,958 мин, э.и.: 99,74%, [α]ρ -38,8° (с 0,25, СНС1з); MS (ESI) m/z 488,20 [М+1]+;
1НЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,49 (д, J=8,32 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,36 Гц, 2Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 7,006,95 (м, 3Н), 6,04 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 5,03 (с ушир., 1Н), 4,42 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 3,84 (с, 6Н), 3,73 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,14-3,08 (м, 1Н), 2,58-2,56 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 1,96 (д, J=10,7 Гц, 1Н).
- 307 037370
Пик 2 (1,55 г), Rt=3,90 мин, э.и.: 99,66%, [a]D +34,5° (с 0,20, CHCl3); MS (ESI) m/z 488,20 [М+1]+;
1НЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,49 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 7,006,95 (м, 3Н), 6,04 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 5,03 (с ушир., 1Н), 4,42 (д, J=4,12 Гц, 1Н), 3,84 (с, 6Н), 3,73 (д,
J=14,12 Гц, 1Н), 3,14-3,08 (м, 1Н), 2,58-2,56 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 1,97 (д, J=9,68 Гц, 1Н).
Пример 232. rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(диэтиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 232F)
t
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-N,N-диэтил-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (2).
HATU (19 мг, 0,050 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-6-фенил-5а,7,8,8a-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2c]пиридин-7-карбоновой кислоты (25 мг, 0,047 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре. Через 2 мин добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,01 мл, 0,071 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли диэтиламин (0,15 мл, 1,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексаны=0-90%) с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a(4-бромфенил)-N,N-диэтил-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента 4,5]фуро[3,2-c]nиридин-7-карбоксамида (2) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 30 мг, 10 0%; MS (ESI) m/z 585,4 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(диэтиламино)метил)-1,3-диметокси-6-фенил5а,6,7,8 -тетр агидро- 8 аН-циклопента [4,5] фур о[3,2-с] пиридин- 8,8 а-диола (3).
Комплекс боран-диметилсульфид (0,05 мл, 0,51 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-N,N-диэтил-8, 8а-дигидрокси-1, 3-диметокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоксамида (2, 30 мг, 0,051 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли по каплям метанол (3 мл). Полученную прозрачную бесцветную реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали на ионообменной колонке Phenomenex Strata с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(диэтиламино)метил)-1,3-диметокси6-фенил-5а,6,7,8-теmрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диола (3) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход: 35 мг, 100%; MS (ESI) m/z 569,4 [M+1]+.
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(диэтиламино)метил)-8,8a-дигидрокси-1,3-диметокси-6-фенил6,7,8,8а-теmрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-5а-ил)бензониmрила (соед. № 232F).
Смесь rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-7-(диэтиламино)метил)-1,3-диметокси-6-фенил5а,6,7,8-теmрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диола (10 мг, 0,018 ммоль), цианида цинка (6 мг, 0,053 ммоль) и порошка цинка (1 мг, 0,018 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,50 мл) и воде (0,050 мл) очищали аргоном в течение 5 мин. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2 мг, 0,0018 ммоль) и dppf (2 мг, 0,0035 ммоль). Реакционную смесь нагревали в мироволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (С18, ацетонитрил/вода=15-35%) с получением rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(диэтиламино)
- 308 037370 метил)-8,8а-дигидрокси-1,3-диметокси-6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (Ссоед. № 232F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 4 мг,
44%; MS (ESI) m/z 516,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,95 (с, 1Н), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,15-6,94 (м, 5Н), 6,11 (с, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 5,33 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,65-4,56 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,80 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,52-3,42 (м, 2Н), 3,19-3,08 (м, 2Н), 2,71-2,62 (м, 1Н), 1,19 (т, J=7,1 Гц, 6Н).
Пример 233. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((метил-(2,2,2-трифторэтил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 233F)
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,65 г, 1,3 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли при 0°С 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,3 г, 1,9 ммоль), гидроксибензотриазол (0,26 г, 1,9 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,7 мл, 3,9 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Метиламин гидрохлорид (0,26 г, 3,9 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г колонка RediSep) с использованием 30%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемую фракцию концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,6 г, 90%; MS (ESI) m/z 511,36 [M+1]+, СВЭЖХ: 97,28%.
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(метиламино)метил)-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (2, 0,6 г, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли при 0°С боран диметилсульфид (1,0 мл, 11,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. Растворители концентрировали и полученное твердое вещество высушивали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(метиламино)метил)-7 фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,45 г, 77%; MS (ESI) m/z 496,37 [М-1]-, СВЭЖХ: 93,46%.
Синтез rac-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамида (4).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(метиламино)метил)-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (3, 0,8 г, 1,6 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли при 0°С трифторуксусный ангидрид (0,4 г, 1,9 ммоль) и триэтиламин (0,7 мл, 4,8 ммоль), перемешивали смесь в течение 5 мин и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали Combiflash (12 г колонка RediSep) с использованием 30%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-N-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамида (4) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,4 г, 43%; MS (ESI) m/z 579,20 [M+1]+, СВЭЖХ: 82,36%.
- 309 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-((метил-(2,2,2-трифторэтил)амино) метил)-1-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4,5-диола (5).
К раствору rac-N-(((4bS,5R,6S,7S,7αR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метил)-2,2,2-трифтор-Ы-метилацетамида (4, 0,2 г, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) боран диметилсульфид (0,3 мл, 3,7 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и затем нагревали при 90°С в течение 16 ч. Растворители концентрировали и полученное твердое вещество высушивали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4-метокси-6-((метил-(2,2,2-трифторэтил)aмино)метил)-7-фенил-5,6,7,7a-тетрaгидро-4bHциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (5) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 0,15 г, 77%; MS (ESI) m/z 579,2 [M+1]+, СВЭЖХ: 89,22%.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((метил-(2,2,2-трифторэтил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 233F).
К смеси rac-(4bS,5R,6S,7S,7αR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-((метил-(2,2,2-трифторэтил)амино) метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (5, 0,15 г, 0,26 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (10,0 мл) при комнатной температуре цианид цинка (182 мг, 1,55 ммоль) и цинк (3 мг, 0,05 ммоль) добавляли при комнатной температуре, смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (4,0 мг, 0,008 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладии (7,0 мг, 0,0 8 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали и обрабатывали ледяной водой, осажденное твердое вещество фильтровали. Сырое твердое вещество очищали Combi-flash (12 г колонка RediSep) с использованием 30%-го этилацетата в гексанах в качестве элюента. Затем смесь подвергали обратной препаративной ВЭЖХ. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((метил-(2,2,2-трифторэтил)амино) метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,10 г, 73%. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IB (4,6x250) мм], используя н-гексан/EtOH (90/10) (об./об.) в качестве подвижной фазы.
Пик 1 (21 мг), [a]D -13,0° (с 0,2, CHCl3), Rt=12,65 мин, э.и. >99%. MS (ESI) m/z 526,45 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,29%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-6,97 (м, 5Н), 5,72 (с, 1Н), 5,11 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 4,59 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,77 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,42-2,75 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,39 (д, J=11,0 Гц, 1H).
Пик 2 (соед. № 233F, 22 мг), [a]D +14,5° (с 0,2, CHCl3), Rt=17,019 мин, э.и. >99%. MS (ESI) m/z 526,42 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,42%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-6,97 (м, 5Н), 5,71 (с, 1Н), 5,11 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,50 (т, J=5, 0 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,77 (д, J=14,0, 1Н), 3,42-2,73 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,39 (д, J=11,5 Гц, 1Н).
Пример 234. rac-(4bR,5R,7S,7 aR)-7 а-(4-(аминометил)фенил)-5 -(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ол (соед. № 234F)
Синтез rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(аминометил)фенил)-5-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7, 7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ола (соед. № 234F).
К раствору rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-гидрокси-5-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (1, 0,050 г, 0,120 ммоль) в метаноле (1 мл) при 0°С добавляли гексагидрат хлорида никеля(П) (0,028 г, 0,12 ммоль), затем боргидрид натрия (0,0091 г, 0,24 ммоль) при той же температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч
- 310 037370 при комнатной температуре. После завершения реакционную массу гасили водой со льдом, экстрагировали этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, и желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-(4bR,5R,7S,7αR)-7a-(4-(аминометил)фенил)-5-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ола (соед. № 234F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,005 г, (рацемическая смесь) 10%; MS (ESI) m/z 419,29 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8,13 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,16 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,09-7,02 (м, 5Н), 7,00 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 5,23 (с, 1Н), 4,59 (с ушир., 1Н), 4,05-4,02 (дд, J=6,8, 10,8 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,88 (т, J=10,5 Гц, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 2,77 (м, 1Н), 2,42 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 2,22 (м, 1Н).
Пример 235. rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6ил)метанон (соед. № 235F) у hS°k%Cx>
Вг
Вг
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метанона (соед. № 235F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,0 г, 2,0 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл), HATU (2,29 г, 6,0 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (1,80 мл, 10,0 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли 2-окса-6азаспиро[3,3]гептан оксалат (2, 1,44 г, 5,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RedisSep) с использованием 6%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-((4bS,5R,6R,7S,7αR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6ил)метанона (соед. № 235F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,85 г, 73%; MS (ESI) m/z 579,25 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,08 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,04-7,01 (м, 4Н), 6,97-6,90 (м, 3Н), 5,68 (с, 1Н), 5,16 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,77 (т, J=6, 8 Гц, 2Н), 4,73-4,70 (м, 2Н), 4,67 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 4,49 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,83-3,79 (дд, J=5,2 Гц, 13,9 Гц, 1Н).
Пример 236. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 236F)
- 311 037370 но
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-7а-(4-бромфенил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2).
К раствору rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил) метанона (1, 0,89 г, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) боран диметилсульфид (0,23 мл, 3,0 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и затем нагревали при 60°С в течение 4 ч. Растворители концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (4 г, колонка RediSep) с использованием 7%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6ил)метил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,55 г, 64%; MS (ESI) m/z 565,72 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 236F).
К смеси rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-7а-(4-бромфенил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b, 5-диола (2, 0,55 г, 0,97 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) при комнатной температуре цианид цинка (670 мг, 5,89 ммоль) и цинковую пыль (62 мг, 0,97 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (139 мг, 0,19 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (266 мг, 0,29 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 2,5 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,15 г, 30%. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6x250) мм], используя н-гексан/EtOH=50/50 (об./об.) в качестве подвижной фазы.
Пик 1 (соед. № 236F, 40 мг); [аЬ -99,1° (с 0,29, СНС1з), R=5,661 мин, э.и. 99,90%. MS (ESI) m/z 512,28 [M+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,03 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 7,01-6,97 (м, 3Н), 5,72 (с, 1Н), 5,40 (ушир., 1Н), 4,58 (д, J=3,2 Гц, 4Н), 4,44 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,78 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,29 (с, 4Н), 2,94 (с, 1Н), 2,69-2,49 (м, 1Н), 2,25-2,17 (м, 1Н).
Пик 2 (34 мг); [аЬ+23,0° (с 0,259, СНС1з), Rt=22,48 мин, э.и. 99,30%. MS (ESI) m/z 512,24 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,03 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 7,01-6,97 (м, 3Н), 5,72 (с, 1Н), 5,39 (с ушир., 1Н), 4,60-4,56 (м, 4Н), 4,44 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,78 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,29 (с, 4Н), 2,94 (с, 1Н), 2,69-2,50 (м, 1Н), 2,25-2,17 (м, 1Н).
Пример 237. rac-(4bS,5R,6R,7 S,7aR)-7 a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-N(оксетан-3-ил)-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 237F)
- 312 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-N-(оксетан3-ил)-7-фенил-4ЬД7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед.
№ 237F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,0 г, 2,0 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (10 мл) O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (2,29 г, 6,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,80 мл, 10,0 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали смесь в течение 5 мин. Затем добавляли N-метилоксетан-3-амин (2, 1,44 г, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 6%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-N-(оксетан-3-ил)-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 237F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,94 г, 83%; MS (ESI) m/z 567,25 [M+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД) δ 8,10 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,22-7,20 (м, 2Н), 7,12-7,07 (м, 2Н), 7,047,01 (м, 2Н), 6,96-6,86 (м, 3Н), 5,71 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 5,24 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 5,09-5,06 (м, 1Н), 4,97-4,75 (м, 2Н), 4,63-4,53 (м, 3Н), 4,36 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,25-4,20 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,43 (с, 2Н), 2,96 (с, 1Н).
Пример 238. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((метил-(оксетан-3ил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 238F) . НО / Η0Λ/-Νν-ι
ON
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-((метил (оксетан-3-ил)амино)метил)7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-N(оксетан-3-ил)-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (1, 0,55 г, 0,97 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) боран диметилсульфид (0,18 мл, 1,94 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и затем нагревали при 60°С в течение 4 ч. Растворители концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (4 г, колонка RediSep) с использованием 0-7% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-((метил(оксетан-3ил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в
- 313 037370 форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,16 г, 29%; MS (ESI) m/z 553,12 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((метил-(оксетан-3-ил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед.
№ 238F).
К смеси rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-((метил-(оксетан-3-ил)амино)метил)7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 0,31 г, 0,56 ммоль) в Х,Х-диметилформамиде (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли цианид цинка (0,656 г, 5,61 ммоль) и цинк (0,003 г, 0,05 ммоль), смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,093 г, 0,168 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,154 г, 0,168 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 2,5 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 0-10% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Полученный продукт далее очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-4((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((метил-(оксетан-3-ил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,036 г, 13%. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [chiralpak IA (4,6x250) мм], используя н-гексан/EtOH=70/30 (об./об.) в качестве подвижной фазы.
Пик 1 (9 мг); Rt=7,54, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 500,33 [М+1]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,0-6,98 (м, 3Н), 5,76 (с, 1Н), 5,22 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 4,50-4,45 (м, 3Н), 4,43-4,36 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,79 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,41 (т, J=5,92 Гц, 1Н), 3,19 (с ушир., 1Н), 2,56 (с ушир., 1Н)2,20 (с, 3Н), 1,84 (д, J=11,6 Гц, 1Н).
Пик 2 (соед. № 238F, 8 мг); Rt=11,54, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 500,30 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,0-6,98 (м, 3Н), 5,76 (с, 1Н), 5,22 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,48-4,42 (м, 3Н), 4,40-4,36 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,80 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,41 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 3,19 (т, J=14,0 Гц, 1Н), 2,56 (ушир., 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,84 (д, J=11,2 Гц, 1Н).
Пример 239. rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-(оксетан-3ил)-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 239F)
Иг
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-(оксетан-3-ил)-7фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 239F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,5 г, 3,0 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (20 мл) 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат (3,43 г, 9,0 ммоль) и N,N-диизоnропилэтиламин (2,7 мл, 15,0 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивалии смесь в течение 5 мин. Затем добавляли оксетан-3-амин (2, 0,82 г, 7,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г колонка RediSep) с использованием 0-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Полученный продукт повторно очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-N-(оксетан-3-ил)-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 239F) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 1,1 г, 66%; MS (ESI) m/z 553,19 [M+1]+, СВЭЖХ: 99,82%, 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,88 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н),
- 314 037370
7,07-6,94 (м, 7Н), 5,67 (с, 1Н), 5,14 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 4,71-4,64 (м, 4Н), 4,42 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 4,34-4,31 (м,
2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,84 (д, J=4,8 Гц, 1Н).
Пример 240. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(оксетан-3-иламино)метил)-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 240F)
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(оксетан-3-иламино)метил)-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5 ] фуро[2,3 -c] пиридин-4Ь , 5 -диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-(оксетан-3-ил)7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (1, 1,0 г, 1,8 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) боран диметилсульфид (0,5 мл, 5,4 ммоль) добавляли при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и затем нагревали при 80°С в течение 6 ч. Растворители концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с элюированием градиентом 1-5% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(оксетан-3иламино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 0,12 г, 12%; MS (ESI) m/z 539,37 [M+1]+, СВЭЖХ: 50,27%.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(оксетан-3-иламино)метил)-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 240F).
К смеси rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(оксетан-3-иламино)метил)-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 0,12 г, 0,2 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (5,0 мл) при комнатной температуре цианид цинка (26 мг, 2,2 ммоль) и цинк (14 мг, 0,2 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (36,0 мг, 0,06 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (61,0 мг, 0,06 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали и обрабатывали ледяной водой, осажденное твердое вещество фильтровали. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г колонка RediSep) с использованием 30% этилацетат:гексаны в качестве элюента. Полученный продукт повторно очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(оксетан-3-иламино)метил)-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 240F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,02 г, 18%, MS (ESI) m/z 486,24 [М+1]+; СВЭЖХ: 94,57%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,03 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,46 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,36 Гц, 2Н), 7,05-6,94 (м, 5Н), 5,69 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,59-4,52 (м, 3Н), 4,29-4,22 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,06 (д, J=3,72 Гц, 1Н), 2,53-1,78 (м, 2Н), 1,78 (с, 1Н).
Пример 241. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((((1-метил-1Н-пиразол-5ил)метил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрил (соед. № 241F)
- 315 037370
Br
Синтез rac- (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)метил)-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 241F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,00 г, 2,01 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (5 мл) при 0°С добавляли HATU (1,14 г, 3,01 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,04 мл, 6,02 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин, (1-метил-1Н-пиразол-5ил)гексаметилентетрамин (2, 0,27 мл, 3,01 ммоль) добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 0-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 241F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,85 г, 83%; MS (ESI) m/z 591,41 [M+1]+,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8,62 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,24 (д, J=9,0 Гц, 3Н), 7,10-7,04 (м, 4Н), 7,01-6,96 (м, 3Н), 6,06 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,27 (с ушир., 1Н), 4,63 (д, J=4, 4 Гц, 1Н), 4,40 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 4,35-4,21 (м, 2Н), 3,97 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н).
Пример 242. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((((1-метил-1Н-пиразол-5ил)метил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 242F)
NC
Ί Нг 2 ΙΪΓ
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-((((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил) амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)метил)-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (1, 0,85 г, 1,43 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С комплекс боран-диметил суль
- 316 037370 фид (1,36 мл, 14,37 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали через слой силикагеля (100-200 меш) с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4метокси-6-((((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,65 г, 72%; MS (ESI) m/z 577,28 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил) амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 242F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-((((1-метил-1Н-пиразол-5ил)метил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 0,65 г, 1,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) цианид цинка (1,3 г, 11,2 ммоль) и цинковую пыль (0,0085 г, 0,131 ммоль) добавляли при комнатной температуре, и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,l'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,012 г, 0,021 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,693 г, 0,6 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 8 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((((1-метил-Ш-пиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 242F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,59 г, (рацемическая смесь) 54%; энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ [Chiralpak IA (4,6x250) мм, 5 мкм] в гексан/этанол=40/60 (об./об.).
Пик 1 (70 мг), [a]D +24,2° (с 0,252, CHCi3), Rt=5,47 мин, э.и.: 99,60%; MS (ESI) m/z 524,28 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 8,05 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,52 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,40 Гц, 2Н), 7,25 (с ушир., 1Н), 7,05-7,03 (м, 2Н), 6,98-6,92 (м, 4Н), 6,09 (с, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,29 (с ушир., 1Н), 4,55 (с, 1Н), 3,88 (с, 4Н), 3,84-3,69 (м, 7Н). 3,17 (с ушир., 1Н).
Пик 2 (64 мг), [a]D-21,0° (с 0,27, CHCi3), Rt=10,36 мин, э.и.:99,52%; MS (ESI) m/z 524,28 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 8,05 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,36 (д, J=7,56 Гц, 2Н), 7,25 (с ушир., 1Н), 7,05-7,03 (м, 2Н), 6,98 (с ушир., 4Н), 6,09 (с, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,28 (с ушир., 1Н), 4,55 (с, 1Н), 3,89 (с, 4Н), 3,80-3,69 (м, 7Н). 3,17 (с ушир., 1Н).
Пример 243. 4-((4bS,5R,6S,7S,7аR)-6-((трет-бутил(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 243F)
CN
Синтез rac-4- ((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(трет-бутиламино)метил)-5-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-4bгидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (2).
К раствору rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(трет-бутиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (1, 0,41 г, 0,84 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли 2,6-диметилпиридин (0,24 мл, 2,10 ммоль) и третбутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (0,30 мл, 1,26 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию проверяли TLC. После завершения сырую реакционную смесь использовали как таковую для следующей стадии.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((трет-бутил (метил)амино)метил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил) бензонитрила (соед. №- 243F).
- 317 037370
К раствору rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(Ίрет-бутиламино)метил)-5-(Ίрет-бутилдиметилсилил)окси)4Ь-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7аил)бензонитрила (2) (полученного на предыдущей стадии) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли пформальдегид (0,100 г, 3,36 ммоль), ацетат натрия (0,68 г, 0,84 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,711 г, 3,36 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли водой, нейтрализовали раствором бикарбоната натрия и экстрагировали 10%-м метанолом в дихлорметане. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с использованием силикагеля (100-200 меш) и 0-6% 7М метанольного раствора аммиак в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((трет-бутил(метил)амино)метил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,230 г, 55%; MS (ESI) m/z 500,52 [М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ [Chiralpak IC (4,6x250) мм, 5 мкм], 0,1% TEA в нгексан/IPA=70/30 (об./об.).
Пик 1 (50 мг), [a]D +33,2° (с 0,28, CHCl3), Rt=7,94 мин, э.и.: 99,88%; MS (ESI) m/z 500,37 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, 3Н), 5,72 (с, 1Н), 5,32 (с ушир., 1Н), 4,50 (с, 1Н), 3,93 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,13 (с ушир., 1Н), 2,73 (с ушир., 1Н), 2,25-2,19 (м, 3Н), 1,25-1,22 (м, 1Н), 0,94 (с, 9Н).
Пик 2 (соед. № 243F, 52 мг) [a]D -35,2° (с 0,25, CHCl3), R=14,67 мин, э.и.: 99,74%; MS (ESI) m/z 500,40 [М+1]+;
1НЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8, 5 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 7,02-6,98 (м, 3Н), 5,72 (с, 1Н), 5,32 (с ушир., 1Н), 4,50 (с, 1Н), 3,93 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,13 (с ушир., 1Н), 2,73 (с ушир., 1Н), 2,25-2,19 (м, 3Н), 1,25-1,22 (м, 1Н), 0,94 (с, 9Н).
Пример 244. rаc-4-((4bS,5R,6S,7S,7аR)-6-(циклоnропиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-теΊрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 244F)
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(циклопропиламино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-теΊрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-циклоnроnил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7а-теΊрагидро-5Н-циклоπента[4,5]фуро[2,3-c]πиридин-6-карбоксамида (1, 1,20 г, 22,3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (2,1 мл, 22,3 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 18 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля (100-200 меш) с элюированием соединения 5%-м метанолом в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6(циклопропиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-теΊрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,8 г, 68%; MS (ESI) 523,34 m/z [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(циклоnропиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-теΊрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7a-ил)бензонитрила (соед. № 244F).
- 318 037370
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(циклопропиламино)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2, 0,3 г, 0,57 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) цианид цинка (0,40 г, 3,4 ммоль) и цинковую пыль (0,0044 г, 0,068 ммоль) добавляли при комнатной температуре, реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,0063 г, 0,011 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,015 г, 0,017 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 130°С в течение 25 мин. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Полученный продукт повторно очищали ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(циклопропиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 244F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,004 г, 14%; MS (ESI) m/z 470,35 [M+1]+,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8,05 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8, 0 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,09 (т, J=6,96 Гц, 2Н), 7,01-6,98 (м, 3Н), 5,70 (с, 1Н), 5,27 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,51 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,78 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,14 (с ушир., 1Н), 2,74 (с ушир., 1Н), 2,69-2,59 (м, 2Н), 2,10 (с ушир., 1Н), 0,38 (с ушир., 2Н), 0,25 (с ушир., 2Н).
Пример 245. rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-циклопропил-4b,5-дигидрокси-4-метоксиN-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 245F)
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-циклопропил-4b,5-дигидрокси-4-метокси-Nметил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 245F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,5 г, 3,02 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридин3-оксид гексафторфосфат (1,71 г, 4,52 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3,2 мл, 18,4 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. N-метилциклопропанамин (0,97 г, 9,0 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-циклопропил-4b,5-дигидрокси-4метокси-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 245F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,3 г, 78%; MS (ESI) m/z 551,25 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД) 8,11 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,06-6,95 (м, 5Н), 6,80 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,73 (с, 1Н), 5,11 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,94 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,46 (дд, J=13,7, 4,7 Гц, 1Н), 4,31 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,35 (с ушир., 1Н), 3,20 (с ушир., 1Н), 3,02 (с, 1Н), 2,73 (с, 3Н), 1,331,23 (м, 2Н).
Пример 246. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((циклопропил(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 246F)
- 319 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a- (4-бромфенил)-6-((циклопропил (метил)амино)метил)-4-метокси7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-циkлопропил-4b,5-дигидрокси-4-метоксиХ-метил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (1, 1,20 г, 2,17 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (2,06 мл, 21,7 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), элюируя соединение 5%-м метанолом в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-6-((циkлопропил(метил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,8 г, 64%; MS (ESI) 538,38 m/z [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((циkлопропил(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7 -тетрагидро-7 аН-циклопента[4,5 ] фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 246F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-((циклопропил(метил)амино)метил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 0,5 г, 0,93 ммоль) в ХфЫ-диметилформамиде (5 мл) цианид цинка (0,53 г, 4,6 ммоль) и цинковую пыль (0,0071 г, 0,12 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,010 г, 0,019 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,026 г, 0,028 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 130°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6((циклопропил(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аНциkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 246F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,08 г, 17%; MS (ESI) m/z 484,34 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (т, J=14,8 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 5,72 (с, 1Н), 5,07 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,43-4,41 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,80 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,25-3,22 (м, 1Н), 2,83 (т, J=12,2 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,27 (д, J=10,4 Гц, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 0,49-0,36 (м, 4Н).
Пример 247. rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2-фторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метоксиN-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 247F)
- 320 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2-фторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-Nметил-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 247F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,50 г, 3,01 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (15 мл) при 0°С добавляли HATU (1,71 г, 4,51 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,66 мл, 9,03 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. 2-Фтор-N-метилэтан-1-амин (1а, 0,510 г, 4,51 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-N-(2-фторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7a-тетрaгидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 247F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,15 г, 69%; MS (ESI) m/z 557,41 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,10 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,21 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,08-7,01 (м, 4Н), 6,986,89 (м, 3Н), 5,73 (д, J=16,5 Гц, 1Н), 5,15 (дд, J=5,5, 17,4 Гц, 1Н), 4,85-4,65 (м, 2Н), 4,52-4,41 (м, 2Н), 4,254,15 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 2,80 (с, 1Н).
Пример 248. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-фторэтил)(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 248F)
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7αR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-фторэтил)(метил)амино)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2-фторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-Nметил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (1, 1,15 г, 2,06 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (1,56 г, 20,63 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 5%-м метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-6-(((2-фторэтил)(метил)амино)метил)4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,60 г, (сырой продукт), MS (ESI) m/z 543,25 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-фторэтил)(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7- 321 037370 фенил-4Ь,5, 6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 248F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-фторэтил)(метил)амино)метил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2, 1,20 г, 2,20 ммоль) в Х,Х-диметилформамиде (24 мл) цианид цинка (1,56 г, 13,24 ммоль) и цинковую пыль (0,017 г, 0,264 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,032 г, 0,044 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,060 г, 0,066 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-фторэтил)(метил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-теmрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,180 г, 18%; MS (ESI) m/z 490,52 [М+1]+; энантиомеры разделяли хиральной SFC [chiralpak ID (4,6x250) мм, 5 мкм], СО2/0,1% TEA в EtOH 80/20 об./об.
Пик 1 (40 мг), [a]D-17,3° (с 0,25, CHCl3), Rt=4,970 мин, э.и. 99,54%: MS (ESI) m/z 490,24 [М+1]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,40 Гц, 2Н), 7,09-6,97 (м, 5Н), 5,73 (с, 1Н), 5,06 (д, J=4,96 Гц 1Н), 4,57 (с ушир., 1Н), 4,50 (с ушир., 1Н), 4,45 (с ушир., 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,80 (д, J=13,92 Гц, 1Н), 3,22-3,19 (м, 1Н), 2,85-2,78 (м, 1Н), 2,67-2,55 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,18-2,12 (м, 1Н).
Пик 2 (соед. № 248F, 57 мг), [a]D +18,6° (с 0,276, CHCl3), Rt=5,948 мин, э.и.: 95,18% MS (ESI) m/z 490,31 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-6,97 (м, 5Н), 5,73 (с, 1Н), 5,06 (д, J=4,9 Гц 1Н), 4,57 (с ушир., 1Н), 4,50 (с ушир., 1Н), 4,45 (с ушир., 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,80 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,22-3,19 (м, 1Н), 2,85-2,78 (м, 1Н), 2,67-2,55 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,19-2,16 (м, 1Н).
Пример 249. rаc-(4bS,5R,6R,7S,7аR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-N-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6карбоксамид (соед. № 249F)
Синтез трет-бутил-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамата (2).
К раствору (1-метил-1Н-пиразол-5-ил)гексаметилентетрамина (1, 0,5 г, 4,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и триэтиламине (0,627 мл, 4,5 ммоль) при 0°С ди-трет-бутилбикарбонат (0,982 г, 4,5 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный сырой продукт очищали Combi-flash (4 г, колонка RediSep) с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента. Объединенные чистые фракции концентрировали с получением трет-бутил-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамата (2) в форме бесцветной жидкости. Выход: 0,61 г, 67%; MS (ESI) m/z 212,31 [M+1]+.
Синтез Х-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)гексаметилентетрамина (3).
К раствору соединения трет-бутил-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамата (2, 0,6 г, 2,84 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°С добавляли по каплям литий-алюминийгидрид (11,36 мл, 11,36 ммоль, 1М в THF) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением водного раствора гидроксида натрия в течение 15-20 мин. Полученную
- 322 037370 суспензию разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Полученный фильтрат высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения чистого N-метил-1-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)гексаметилентетрамина (3). Выход 0,305 г, 85,9%.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-1H-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)метил)-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 249F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (4, 1,00 г, 2,01 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (20 мл) при 0°С добавляли HATU (2,29 г, 6,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,81 г, 14,0 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. N-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)гексаметилентетрамин (3, 1,24 г, 10,06 ммоль) затем добавляли при той же температуре и затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли холодной водой для получения твердого вещества. Полученное твердое вещество фильтровали, высушивали и растирали с пентаном с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-N-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 249F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,90 г, 74%; MS (ESI) m/z 605,26 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,11 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8, 8 Гц, 2Н), 7,05-6,93 (м, 5Н), 6,21 (с, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,23 (с ушир., 1Н), 4,78 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,60 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 4,49-4,41 (м, 2Н), 4,26-4,21 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н).
Пример 250. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((метил-((1-метил-1Н-пиразол-5ил)метил)амино)метил)-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 250F)
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-((метил-((1-метил-1Н-пиразол-5ил)метил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-N-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6карбоксамида (1, 1,20 г, 1,98 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (2,7 мл, 29,8 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом (40 мл) при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с помощью 2%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с полу- 323 037370 чением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-((метил-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил) амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2). Выход: 0,75 г, 64%; MS (ESI) m/z 589,51 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((метил-((1-метил-1Н-пиразол-5ил)метил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 250F).
К раствору rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-((метил((1-метил-1Н-пиразол-5ил)метил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (2, 0,75 г, 1,27 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) цианид цинка (1,48 г, 12,7 ммоль) и цинковую пыль (0,009 г, 0,131 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,014 г, 0,025 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,044 г, 0,038 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 8 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 6%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((метил-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,28 г, 41%; энантиомеры разделяли хиральной SFC [Chiralpak ID (4,6x250) мм, 5 мкм] в СО2/0,1% TEA в EtOH=(60/40).
Пик 1 (соед. № 250F, 83 мг), [a]D -46,0° (с 0,25, CHCl3), R=2,15 мин, э.и. 99,76%; MS (ESI) m/z 538,36 [М+1]+.
Я ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8,04 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,47 (д, J=8, 0 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,99-6,96 (м, 3Н), 6,11 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,10 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,52 (с ушир., 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,78 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,62 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,43 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 3,17 (с ушир., 1Н), 2,73-2,66 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,14 (д, J=11,2 Гц, 1Н);
Пик 2 (94 мг), [a]D +39,0° (с 0,309, CHCl3), Rt=2,59 мин, э.и. 98,04%; MS (ESI) m/z 538,36 [М+1]+.
Я ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8,04 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,99-6,96 (м, 3Н), 6,11 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,10 (д, J=4,40 Гц, 1Н), 4,52 (с ушир., 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,78 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 3,63 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,43 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 3,18 (с ушир., 1Н), 2,73-2,66 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,14 (д, J=11,2 Гц, 1Н).
Пример 251. rаc-(4bS,5R,6R,7S,7аR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метокси-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6карбоксамид (соед. № 251F)
Вг
Вг
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)4-метокси-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 25IF).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,50 г, 3,01 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (15 мл) при 0°С добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (1,71 г, 4,51 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,66 мл, 9,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. 2-Метил-1-(метиламино)пропан-2-ол (1,550 г, 15,05 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метокси-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7а- 324 037370 тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 251F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,315 г, 82%; MS (ESI) m/z 583,38 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,10 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,22 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,14-6,91 (м, 7Н),
5,09-4,96 (м, 1Н), 4,79 (с ушир., 1Н), 4,59-4,40 (м, 2Н), 4,22 (дд, J=4,84, 13,48 Гц, 1Н), 3,88 (с ушир., 4Н),
3,40 (с, 3Н), 3,12 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 2,82 (с, 1Н), 0,99 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н).
Пример 252. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2-гидрокси-2-метилnропил)(метил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 252F) .но / γ НО^Ц—Ν χ_/ ij^AA-Ph Ън rn
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-с]пириgин-4b,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигиgрокси-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метокси-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6карбоксамида (1, 1,2 г, 2,05 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (2,34 г, 30,85 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-6-(((2-гиgрокси-2-метилпропил)(метил)амино)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,0 г, (сырой продукт), MS (ESI) m/z 569,46 [M+1]+.
интез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2-гидрокси-2-метилnропил)(метил)амино)метил)4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 252F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)амино) метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 1,0 г, 1,75 ммоль) в У,У-диметилформамиде (10 мл) цианид цинка (1,23 г, 10,53 ммоль) и цинковую пыль (0,057 г, 0,875 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,097 г, 0,175 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,080 г, 0,087 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 7 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5дигидрокси-6-(((2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,273 г, 30%; MS (ESI) m/z 516,53 [М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной SFC [chiralpak IG (4,6x250) мм, 5 мкм], СО2/0,1% TEA в МеОН (60/40).
Пик 1 (88 мг), [a]D-34,4° (с 0,45, CHCl3), Rt=1,929 мин, э.и.: 99,92% MS (ESI) m/z 490,24 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8, 3 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08-6,98 (м, 5Н), 5,72 (с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,61 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,79 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 3,233,16 (м, 1Н), 2,66-2,60 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,29 (с ушир., 1Н), 2,20 (с, 2Н), 1,13 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н).
Пик 2 (соед. № 252F, 95 мг), [а]ц +32,0° (с 0,30, CHCl3), Rt=3,157 мин, э.и.: 98,9% MS (ESI) m/z 516,53 [М+1]+.
- 325 037370
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2Н),
7,09-6,97 (м, 5Н), 5,72 (с, 1Н), 5,15 (с, 1н), 4,61 (с ушир., 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,79 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 3,223,20 (м, 1Н), 2,66-2,60 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,29 (с ушир., 1Н), 2,20 (с, 2Н), 1,13 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н).
Пример 253. rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 253F)
Ег
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N- (2-гидрокси-2-метилпропил)4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 253F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,50 г, 3,01 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (30 мл) при 0°С добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-Ш-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (1,71 г, 4,51 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,16 г, 9,03 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. 1-Амино-2-метилпропан-2-ол (0,804 г, 9,03 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5дигидрокси-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента [4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 253F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,80 г, 46%; MS (ESI) m/z 569,23 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) 8,23 (с ушир., 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,05-6,99 (м, 5н), 5,67 (с, 1Н), 5,03 (д, J=3,4 Гц, 1н), 4,57 (с ушир., 1Н), 4,43 (с, 1н), 4,33 (д, J=14,16 Гц, 1Н), 4,10-4,06 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,99 (д, J=5,88 Гц, 2Н), 0,98 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н).
Пример 254. 4-((4bS,5R,6S,7S, 7aR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)метил)4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 254F)
Синтез rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)метил)-4метокси-7 -фенил-5,6,7,7 а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро [2,3 -с]пиридин-4Ь,5 -диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (1, 0,7 г, 1,22 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (14 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (0,933 г, 12,29 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля
- 326 037370 (100-200 меш) с элюированием соединения 5%-м метанолом в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-6-(((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bHциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход:
0,559 г, 82%; MS (ESI) m/z 555,47 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)метил)-4метокси-7-фенил-4b,5, 6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 254F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)метил)4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 0,55 г, 0,99 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) цианид цинка (0,175 г, 1,48 ммоль) и цинковую пыль (0,0064 г, 0,099 ммоль) добавляли при комнатной температуре, реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,072 г, 0,099 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,027 г, 0,029 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 3-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-6-(((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,250 г, 51%; MS (ESI) m/z 502,29 [M+1]+.
Энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ [Chiralpak IA (4,6x250) мм, 5 мкм] в 0,1% TEA в Hгексан/EtOH=85/15 (об./об.).
Пик 1 (соед. № 254F, 40 мг), [a]D +5,20° (с 0,257, CHCl3), R=13,139 мин, э.и.: 99,88%; MS (ESI) m/z 502,28 [М+1]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,40 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,07-6,95 (м, 5Н), 5,68 (с, 1Н), 5,48 (с ушир., 1Н), 4,55 (д, J=3,76 Гц, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,82 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,18 (с ушир., 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н), 2,55 (с ушир., 2Н), 2,41 (с, 1Н), 2,30 (с, 1Н), 1,05 (с, 6Н).
Пик 2 (30 мг), [a]D-9,2° (с 0,23, CHCl3), R=27,70 мин, э.и.:99,16%;
MS (ESI) m/z 502,28 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,40 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,07-6,98 (м, 5Н), 5,68 (с, 1Н), 5,48 (с ушир., 1Н), 4,55 (с ушир., 1Н), 4,18 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,82 (д, J=14,28 Гц, 1Н), 3,17 (с ушир., 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,55 (с ушир., 2Н), 2,43 (с ушир., 1Н), 2,30 (с, 1Н), 1,05 (с, 6Н).
Пример 255. rаc-(4bS,5R,6S,7S,7аR)-6-(диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-7а-(п-толил)5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диол (соед. № 255F)
- 327
Синтез (Е)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)-3-(п-толил)проп-2-ен-1-она (3).
К раствору 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)этан-1-она (1, 10,0 г, 59,8 ммоль) в метаноле (250 мл) добавляли гидроксид натрия (7,1 г, 179,6 ммоль) с последующим добавлением 4-метилбензальдегида (2, 7,1 г, 59,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (200 мл), осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом для получения сырого продукта. Сырой продукт растирали с пентаном и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(3-гидрокси-5метоксипиридин-4-ил)-3-(п-толил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 16,0 г, 99%; MS (ESI) m/z 270,12 [M+1]+.
Синтез 3-гидрокси-5-метокси-2-(п-толил)-4Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-она (4).
К раствору (Е)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)-3-(п-толил)проп-2-ен-1-она (3, 16,0 г, 59,4 ммоль) в этаноле (480 мл) при 0°С добавляли гидроксид натрия (2,8 г, 71,3 ммоль) с последующим добавлением 30%-й водного раствора пероксида водорода (47,1 мл, 416,2 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин при 60°С. После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали до рН ~7 добавлением 6М хлорида водорода. Затем фильтровали и высушивали. Полученное твердое вещество растирали с этанолом, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 3-гидрокси5-метокси-2-(п-толил)-4Н-пирано[2,3-c]пиридин-4-она (4) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 3,8 г, 23,0%; MS (ESI) m/z 284,32 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(3S,4S,5)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил-2-(п-толил)-2,3,4,5-тетрагидро2,5-метанооксепино[2,3-с]пиридин-4-карбоксилата (6).
Раствор 3-гидрокси-5-метокси-2-(п-толил)-4Н-пирано[2,3-c]пиридин-4-она (4, 3,80 г, 13,5 ммоль) и метилциннамата (5, 21,93 г, 135,2 ммоль) в дихлорметане (300 мл), ацетонитриле (150 мл) и метаноле (150 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 12 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали силикагелем (100-200 меш), используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(3S,4S,5)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3фенил-2-(п-толил)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-с]пиридин-4-карбоксилата (6) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета. Выход: 5,0 г, сырой продукт. MS (ESI) m/z 446,46 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-7а-(п-толил)-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (7).
Сырое соединение rac-метил-[3S,4S,5R)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил-2- (п-толил)-2,3,4,5теΊрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-c]пиридин-4-карбоксилат (6, 5,0 г) суспендировали в метаноле (50 мл) и обрабатывали 25%-м метоксидом натрия в метаноле (24 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой остаток разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-7а-(п-толил)-4b,6,7,7а-тетрагидро- 328 037370
5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (7) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 4,5 г, сырой продукт. MS (ESI) m/z 446,46 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а- (п-толил)-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (8).
К раствору rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-7а-(п-толил)4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (7, 4,50 г, 10,11 ммоль) в ацетонитриле (45 мл) при 0°С добавляли триацетоксиборгидрид натрия (21,93 г, 101,1 ммоль) и уксусную кислоту (5 мл, 101,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюентов. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением racметил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(п-толил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (8) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 2,5 г, 55,3%; MS (ESI) m/z 448,43 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(п-толил)-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4r5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (9).
К раствору rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(п-толил)4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (8, 2,50 г, 5,59 ммоль) в смеси метанол:тетрагидрофуран:вода (2:1:1, 50 мл) добавляли гидроксид лития (1,34 г, 55,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли 1М соляной кислотой до рН ~2-3. Полученный осадок фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-7а-(п-толил)-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (9) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 2,0 г, 83%; MS (ESI) m/z 434,26 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R, 6R, 7S,7 aR)-4b,5 -дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7-фенил-7а-(п-толил)4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 255F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(п-толил)-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (9, 0,5 г, 1,15 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат, (1,31 г, 3,77 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,23 мл, 6,90 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламин гидрохлорид (0,470 г, 5,77 ммоль) добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали ледяной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100200 меш) с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7-фенил7а-(п-толил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 255F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,5 г, 94%; MS (ESI) m/z 461,29 [M+1]+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,02-6,91 (м, 5Н), 6,88-6,83 (м, 4Н), 5,52 (с, 1Н), 5,01 (д, J=5,08 Гц, 1Н), 4,78 (т, J=5,32 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=13,44 Гц, 1Н), 4,14 (дд, J=5,56 Гц, J=13,48 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н).
Пример 256. (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-7а-(п-толил)-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диол (соед. № 256F)
- 329 037370
Синтез (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-7а-(п-толил)-5,6,7,7атетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (соед. № 256F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7-фенил-7а-(п-толил)4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (1, 0,6 г, 1,3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (1,48 мл, 19,5 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали силикагелем (100-200 меш) с элюированием соединения 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-7а-(п-толил)5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,330 г. Энантиомеры разделяли хиральной SFC [Chiralpak IG (4,6x150) мм, 5 мкм] в СО2/0,1% TEA в EtOH=(60/40).
Пик 1 (соед. № 256F, 86 мг), [a]D -32,0° (с 0,51, CHCl3), Rt=3,302 мин, э.и.: 99,86%; MS (ESI) m/z 447,28 [M+1]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,00 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,07-7,03 (м, 4Н), 6,99-6,93 (м, 3Н), 6,84 (д, J=7,76 Гц, 2Н), 5,46 (с, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,65 (д, J=73,84 Гц, 1Н), 3,17-3,06 (м, 1Н), 2,55 (с, 1Н), 2,18 (с, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 1,92 (д, J=71,92 Гц, 1Н);
пик 2 (87 мг), [a]D +35,2° (с 0,269, CHCl3), Rt=4,149 мин, э.и.: 99,90%; MS (ESI) m/z 447,28 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,00 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,07-7,03 (м, 4Н), 6,99-6,93 (м, 3Н), 6,84 (д, J=7,76 Гц, 2Н), 5,46 (с, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,65 (д, J=73,84 Гц, 1Н), 3,17-3,06 (м, 1Н), 2,55 (с, 1Н), 2,18 (с, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 1,92 (д, J=71,92 Гц, 1Н).
Пример 257. rаc-((4bS,5R,6R,7S,7аR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(пиперидин-1-ил)метанон (соед. № 257F)
Вг
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(пиперидин-1-ил)метанона (соед. № 257F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,0 г, 2,0 ммоль) в дихлорметане (25,0 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (1,16 г, 6,0 ммоль), гидроксибензотриазол (0,82 г, 6,0 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,5 мл, 12,2 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Пиперидин (2, 0,297 г, 10,1 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с] пиридин-6-ил)(пиперидин-1-ил)метанона (соед. № 257F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,80 г, 70%; MS (ESI) m/z 565,26 [М+1]+, СВЭЖХ: 99,79%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,09 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,07-7,02 (м, 4Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 5,71 (с, 1Н), 5,11 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,67 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=73,3 Гц, 1Н), 4,18 (дд, J=4,9 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73 (с ушир., 2Н), 3,35 (м, 2Н), 1,75-1,64 (м, 4Н), 1,46-1,34 (м, 2Н).
Пример 258. 4-((4bS,5R,6S,7S, 7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пиперидин-1-илметил)4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 258F)
- 330 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(пиперидин-1-илметил)5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2).
К раствору rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(пиперидин-1-ил)метанона (1, 0,80 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране боран диметилсульфид (1,2 мл, 16,0 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и затем нагревали при 60°С в течение 4 ч. Растворители концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали Combi-flash (4 г, колонка RediSep) с использованием 7%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(nиперидин-1-илметил)-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]nиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,4 г, 60%; MS (ESI) m/z 551,1 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(пиперидин-1-илметил)4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 258F).
К смеси rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(пиперидин-1-илметил)5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 0,4 г, 0,72 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (3,0 мл) при комнатной температуре цианид цинка (0,508 г, 4,34 ммоль) и цинк (0,047 г, 0,72 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,092 г, 0,166 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,152 г, 0,166 ммоль), и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 2,5 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 0-10% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Полученный продукт повторно очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6(nиперидин-1-илметил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]nиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,350 г, 82%. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [Chiralpak IA (4,6x250) мм] с использованием 0,1% TEA в н-гексан/IPA (80/20) (об./об.) в качестве подвижной фазы.
Пик 1 (31 мг); [a]D +11,5° (с 0,34, CHCl3), R=14,5, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 498,32 [М+1]+; СВЭЖХ: 97,70%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,12-7,07 (м, 2Н), 7,05-6,99 (м, 3Н), 5,72 (с, 1Н), 4,50 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,81 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 2,32-2,27 (м, 3Н), 2,09 (д, J=11,6 Гц, 1Н), 1,64 (с, 2Н), 1,52-1,50 (м, 5Н), 1,37 (с, 3Н).
Пик 2 (соед. № 258F, 17 мг); [a]D -10,4° (с 0,23, CHCl3), Rt=22,8, э.и. >99%; MS (ESI) m/z 497,91 [М+1]+; СВЭЖХ: 99,60%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 7,01-6,96 (м, 3Н), 5,72 (с, 1Н), 5,38 (с ушир., 1Н), 4,50 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,80 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 2,28-2,24 (м, 2Н), 2,06 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 1,88 (с, 4Н), 1,59-1,51 (м, 4Н), 1,40-1,37 (м, 2Н).
Пример 259. rаc-4-((4bS,5R,6S,7S,7аR)-6-(((2-фторэтил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 259F)
- 331 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2-фторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с|пиридин-6-карбоксамида (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,350 г, 0,702 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,5 мл) при 0°С 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (0,40 г, 1,05 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,34 мл, 2,10 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и 2-фторэтан-1-амин гидрохлорид (0,349 г, 3,51 ммоль) затем добавляли при той же температуре, реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали с получением rac(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2-фторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,34 г, 89%; MS (ESI) m/z 543,39 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-фторэтил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(2-фторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (2, 0,34 г, 0,626 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (0,951 г, 12,52 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (100-200 меш) с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7а-(4бромфенил)-6-(((2-фторэтил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента [4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,250 г, 76%; MS (ESI) m/z 529,42 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-фторэтил)амино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 259F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(((2-фторэтил)амино)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (3, 0,25 г, 0,472 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (6 мл) цианид цинка (0,083 г, 0,708 ммоль) и цинковую пыль (0,003 г, 0,047 ммоль) добавляли при комнатной температуре, реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,034 г, 0,047 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,012 г, 0,014 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2фторэтил)амино)метил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5] фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 259F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,015 г, 7%; MS (ESI) m/z 476,25 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,13 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,58 (д, J=8,32 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,3 Гц,
- 332 037370
2Н), 7,12-7,01 (м, 5Н), 5,92 (с, 1Н), 5,27 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 3,91 (с,
3Н), 3,84 (д, J=74,2 Гц, 1Н), 3,42-3,30 (м, 4Н), 3,15-3,10 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 2,85 (д, J=7, 6 Гц, 1Н).
Пример 260. rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 260F)
Вг
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-Nметил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 260F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,50 г, 3,01 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (15 мл) при 0°С добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (1,71 г, 4,51 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,66 мл, 9,03 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. 2-Метокси-N-метилэтан-1-амин (1,340 г, 15,05 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента [4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 260F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,315 г, 82%; MS (ESI) m/z 569,38 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,10 (д, J=3,56 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=3,76 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=77,24 Гц, 2Н), 7,07-6,89 (м, 7Н), 5,72 (с, 1Н), 5,70 (д, J=7,24 Гц, 1Н), 5,09 (дд, J=5,32,13,08 Гц, 1Н), 4,74-4,69 (м, 1Н), 4,46-4,35 (м, 1Н), 4,19-4,13 (м, 1н), 3,88 (д, J=3,56 Гц, 3Н), 3,71-3,60 (м, 2Н), 3,66 (т, J=70,36 Гц, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 3,20 (с, 1Н), 2,78 (с, 3Н).
Пример 261. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил)(метил)амино) метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 261F) .но /
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (1, 1100 г, 1,93 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (2,19 г, 28,95 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения
- 333 037370 растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 5%-м метанолом в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4Ь,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,39 г, 69%; MS (ESI) m/z 555,46 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил) (метил)амино)метил)-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 261F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил)(метил)амино) метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 0,39 г, 0,70 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) цианид цинка (0,494 г, 4,21 ммоль) и цинковую пыль (0,022 г, 0,35 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,038 г, 0,07 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,032 г, 0,035 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 9 ч. После завершения реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,137 г, 39%; MS (ESI) m/z 502,26 [M+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной SFC [chiralpak IC (4,6x250) мм, 5 мкм], СО2/0,1% TEA в этаноле 80/20 (об./об.).
Пик 1 (44 мг), [a]D-44,1° (с 0,27, CHCl3), Rt=6,220 мин, э.и.: 99,64% MS (ESI) m/z 502,26 [M+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,28 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,40 Гц, 2Н), 7,07-7,00 (м, 5Н), 5,72 (с, 1Н), 5,0 (с ушир., 1Н), 4,50 (с ушир., 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,80 (д, J=73,8 Гц, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,22 (с, 4Н), 2,64-2,57 (м, 2Н), 2,41-2,39 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,17 (д, J=70,72 Гц, 1Н).
Пик 2 (соед. № 261F, 44 мг), [a]D +31,4° (с 0,265, CHCl3), Rt=7,523 мин, э.и.: 97,28% MS (ESI) m/z 502,29 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,28 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,40 Гц, 2Н), 7,09-7,00 (м, 5Н), 5,72 (с, 1Н), 5,0 (с ушир., 1Н), 4,50 (с ушир., 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,81 (д, J=73,8 Гц, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,22 (с, 4Н), 2,64-2,57 (м, 2Н), 2,41-2,39 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,17 (д, J=70,72 Гц, 1Н).
Пример 262. rаc-(4bS,5R,6R,7S,7аR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-(2метоксиэтил)-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 262F)
в г
Синтез rac-(4b S,5R, 6R, 7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b, 5 -дигидрокси-4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-7фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 262F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 2,0 г, 4,01 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (20 мл) при 0°С добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (2,28 г, 6,02 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,98 мл, 12,03 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. 2-Метоксиэтан-1-амин (1,50 г, 20,05 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-7-фенил-4b,6,7,7 а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5 ] фуро[2,3 -c] пиридин-6карбоксамида (соед. № 262F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,55 г, 70%; MS (ESI) m/z 555,21 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,38 (т, J=5,12 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,24 (д, J=8,52 Гц, 2Н), 7,08-6,96 (м, 7Н), 5,66 (с, 1Н), 5,03 (д, J=3,88 Гц, 1Н), 4,55 (т, J=4,08 Гц, 1Н), 4,34 (д, J=74,24 Гц, 1Н), 3,95 (дд, J=74,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,29-3,15 (м, 7Н).
- 334 037370
Пример 263. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил гидрохлорид (соед. № 263F)
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-7фенил-5,6,7,7а-тетрагиgро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пириgин-4b,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-7-фенил-4b,6,7,7а-теmрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (1, 1,50 г, 2,70 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (3,07 г, 40,5 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали силикагелем (100-200 меш) с использованием 0-10% метанольного раствора аммиака в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагиgро-4bH-циклопента [4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,00 г, 69%, MS (ESI) m/z 541,21 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-7фенил-4b,5,6,7-теmрагидро-7aH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пириgин-7а-ил)бензонитрила (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-7фенил-5,6,7,7а-теmрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 0,950 г, 1,75 ммоль) в Х,Х-диметилформамиде (10 мл) цианид цинка (1,23 г, 10,52 ммоль) и цинковую пыль (0,057 г, 0,875 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,097 г, 0,175 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,080 г, 0,0875 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6(((2-метоксиэтил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пириgин-7аил)бензонитрила (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,163 г, 19%; MS (ESI) m/z 488,32 [M+1]+.
Синтез трет-бутил-(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагиgро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метил)(2-метоксиэтил)карбамата (4).
К раствору rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил)амино)метил)7-фенил-4b,5,6,7-теmрагиgро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензониmрила (3, 0,15 г, 0,37 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°С триэтиламин (0,08 мл, 0,61 ммоль), Boc ангидрид (0,1 мл, 0,45 ммоль) добавляли при той же температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли холодной водой, экстрагировали дихлорметаном.
- 335 037370
Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт промывали н-пентаном с получением Racтрет-бутил(((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метил)(2-метоксиэтил)карбамата в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,15 г, 83%; MS (ESI) m/z 588,56 [М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ [chiralpak IC (4,6x250) мм, 5 мкм], н-гексан/изопропанол=70/30 (об./об.).
Пик 1 (48 мг) и пик 2 (4, 45 мг).
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7aH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил гидрохлорида (соед. № 263F).
К раствору трет-бутил-(((4bR,5S,6R,7R,7aS)-7a-(4-цианофенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метил)(2-метоксиэтил)карбамата (4, 0,045 г, 0,076 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С 4М соляную кислоту в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли при той же температуре, смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Полученный остаток растирали со смесью эфира и н-пентана, фильтровали и высушивали с получением 4-((4bS,5R,6S,7S, 7aR)-4b,5дигидрокси-4-метокси-6-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента [4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил гидрохлорида (соед. № 263F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,032 г, 84%;
Пик 1 (32 мг), [a]D -12,0° (с 0,20, CHCl3), Rt=9,10 мин [Chiralpak IG (4,6x250) мм, 5 мкм] СО2/0,2% триэтиламина в метаноле=(80/20)], э.и.: 99,56% MS (ESI) m/z 488,26 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,24 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,57 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,13-7,04 (м, 5Н), 6,02 (с ушир., 1Н), 5,44 (с ушир., 1Н), 4,74 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,81 (д, J=74,08 Гц, 1Н), 3,61 (с ушир., 3Н), 3,31 (с, 3Н), 3,15-3,05 (м, 4Н), 2,77 (с ушир., 1Н).
Пример 264. rac-((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-4-ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метанон (соед. № 264F)
Вг
Синтез rac-((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)((4bS,5R, 6R, 7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6ил)метанона (соед. № 264F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,5 г, 3,02 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-оксид гексафторфосфат (1,71 г, 4,52 ммоль) и ХЦЫ-диизопропилэтиламин (3,28 мл, 18,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин (1R,5S)-3-окса-8азабицикло[3,2,1]октан гидрохлорид (0,9 г, 6,03 ммоль) затем добавляли при той же температуре, реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6ил)метанона (соед. № 264F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,70 г, 95%; MS (ESI) m/z 593,21 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,10 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,08-6,97 (м, 6Н), 6,88 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 5,73 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 4,71-4,63 (м, 2Н), 4,52-4,46 (м, 1Н), 4,31 (с ушир., 1Н), 4,10-4,05 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,79-3,70 (м, 2Н), 3,52 (с ушир., 2Н), 2,08 (с ушир., 2Н), 1,781,63 (м, 2Н).
- 336 037370
Пример 265. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)метил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 265F)
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)метил)-7a-(4бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2).
К раствору rac-((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метанона (1, 1,20 г, 2,02 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С комплекс борандиметилсульфид (1,90 мл, 20,2 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)метил)-7а-(4-бромфенил)-4метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диол (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,0 г, (сырой продукт); MS (ESI) 579,21 m/z [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-окса-8-азабициkло[3,2,1]октан-8-ил)метил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 265F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)метил)-7а-(4бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (2, 1,0 г, 0,17 ммоль) в Х,Х-диметилформамиде (10 мл) цианид цинка (0,98 г, 0,86 ммоль) и цинковую пыль (0,013 г, 0,020 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,019 г, 0,035 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,047 г, 0,052 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 130°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,30 г; MS (ESI) m/z 526,36 [М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной SFC [Chiralpak IA (4,6x250) мм, 5 мкм] в СО2/0,1% TEA в МеОН (80/20).
Пик 1 (соед. № 265F, 72 мг), [α]ρ -26,5° (с 0,25, CHCI3), Rt=6,077 мин, э.и.: 99,84%; MS (ESI) m/z 526,26 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8, 4 Гц, 2Н), 7,09-6,96 (м, 5Н), 5,71 (с, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,82 (д, J=74,2 Гц, 1Н), 3,56 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 3,50 (т, J=12,0 Гц, 1Н), 3,38 (с, 1Н), 3,15 (с ушир., 1Н), 2,94 (с, 1Н), 2,44-2,41 (м, 2Н), 2,23 (д, J=71,2 Гц, 1Н), 1,69-1,62 (м, 4Н).
Пик 2 (104 мг), [a]D +39,2° (с 0,258, CHCl3), Rt=7,813 мин, э.и.: 99,68%; MS (ESI) m/z 526,26 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н),
- 337 037370
7,11-6,96 (м, 5Н), 5,71 (с, 1Н), 5,38 (с ушир., 1Н), 4,61 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,84 (д, J=73,6 Гц, 1Н), 3,56 (д,
J=7,6 Гц, 2Н), 3,50 (т, J=12,0 Гц, 1Н), 3,37 (с, 1Н), 3,17 (с ушир., 1Н), 3,02 (с, 1Н), 2,44-2,41 (м, 2Н), 2,23 (д, J=71,2 Гц, 1Н), 1,69-1,62 (м, 4Н).
Пример 266. rac-((1R,5S)-3-окса-6-азабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7а-(4бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метанон (соед. № 266F)
Синтез rac-((1R,5S)-3-окса-6-азабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6ил)метанона (соед. № 266F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,0 г, 2,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-оксид гексафторфосфат (1,14 г, 6,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,37 мл, 8,0 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляли (1R,5S)-3-окса-6-азабицикло[3,1,1]гептан (0,39 г, 4,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь концентрировали и полученное твердое вещество забирали в ледяной воде, фильтровали и высушивали с получением rac-((1R,5S)-3-окса-6-азабицикло[3,1,1]гептан-6-ил) ((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метанона (соед. № 266F) в форме твердого вещества грязнобелого цвета. Выход: 0,92 г, 79%; MS (ESI) m/z 579,25 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,08 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,10-6,93 (м, 7Н), 5,74-4,73 (м, 3Н), 4,65-4,16 (м, 4Н), 4,01-3,73 (м, 7Н), 2,57 (с ушир., 1Н), 1,93-1, 82 (м, 1Н).
Пример 267. rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-окса-6-азабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)метил)4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7аил)бензонитрил (соед. № 267F)
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-окса-6-азабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)метил)-7а-(4бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (2).
К раствору rac-((1R,5S)-3-окса-6-азабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метанона (1, 0,35 г, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли при 0°С боран диметилсульфид (0,57 мл, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и затем нагревали при 60°С в
- 338 037370 течение 16 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на две 2-граммовые ионообменные колонки Strata Х-С от Phenomenex. Колонки промывали ацетонитрилом и затем метанолом. Затем продукт элюировали смесью 1:2:7 гидроксид аммония:дихлорметан:метанол. Элюент, содержащий желаемый продукт, концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-окса-6-азабицикло [3,1,1]гептан-6-ил)метил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента [4,5]фуро[2,3-c]пuридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,11 г, 32%; MS (ESI) m/z 565,25 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-окса-6-азабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)метил)-4b,5дигиgрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагиgро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пuриgин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 267F).
К смеси rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-окса-6-азабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)метил)-7а-(4бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-теΊрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пuридин-4b,5-диола (2, 0,15 г, 2,6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,0 мл) при комнатной температуре цианид цинка (186 мг, 1,59 ммоль) и цинк (16 мг, 0,26 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (43 мг, 0,059 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (53 мг, 0,059 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 1,5 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 0-10% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Полученный продукт повторно очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-окса-6азабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)метил)-4Ь,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аНциклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 267F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,075 г, 55%; MS (ESI) m/z 512,30 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,52 Гц, 2Н), 7,10-7,07 (м, 2Н), 7,03-7,01 (м, 3Н), 6,18 (с ушир., 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,53 (д, J=3,84 Гц, 1Н), 3,98 (д, J=70,84 Гц, 1Н), 3,87 (с ушир., 4Н), 3,60 (д, J=70,16 Гц, 1Н), 3,55-3,45 (м, 2Н), 3,09-3,06 (м, 1Н), 2,81 (дд, J=7,9 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,66 (д, J=70,64 Гц, 1Н), 2,50-2,43 (м, 2Н), 1,88 (с, 1Н) 1,62 (д, J=7, 88 Гц, 1Н).
Пример 268. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)метил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 268F)
Синтез rac-((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил) ((4bS,5R, 6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метанона (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,05 г, 0,10 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,043 г, 0,32 ммоль), гидроксибензотриазол (0,04 г, 0,3 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,09 мл, 0,5 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. (1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан (2, 0,016 г, 0,15 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и кон- 339 037370 центрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил) ( (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метанона (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 23,0 мг, 43%. MS (ESI) m/z 591,18 [М+1]+; СВЭЖХ
99,6%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de, при высокой температуре VT (373 К) δ: 8,11 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,05-6,94 (м, 5Н), 4,70 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,52 (д, J=73,2 Гц, 1Н), 4,09-4,05 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,01-1,78 (м, 8Н), 1,60-1,55 (м, 4Н).
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)метил)-7а-(4-бромфенил)4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (4).
К раствору rac-((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-теmрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метанона (3, 0,50 г, 0,84 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) боран-диметилсульфид (0,2 мл, 2,1 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу гасили метанолом (5,0 мл) и снова нагревали в течение 10 ч при 60°С. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 5-20% метанола в дихлорметане в качестве элюента.
Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)метил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bHциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,45 г, 92%; MS (ESI) m/z 577,4 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 268F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)метил)-7а-(4бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (4, 0,450 г, 0,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) цианид цинка (0,54 3 г, 4,6 ммоль) и цинк (0,005 г, 0,078 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,130 г, 0,23 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,214 г, 0,023 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (4 г, колонка RediSep) с использованием 0-15% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой и желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-4((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 140 мг, 35%. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [Chiralpak IA (4,6x250) мм, 5 мкм]; 0,1% TEA в н-гексан/IPA=60/40 (об./об.);
пик 1 (9 мг), [a]D +33,1° (с 0,27, CHCl3), Rt=9,36, э.и. > 99%; MS (ESI) m/z 523,93 [М+1]+; СВЭЖХ: 98,8%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО 8 8,06 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,47 (д, J=8, 4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-6,97 (м, 5Н), 5,68 (с, 1Н), 4,6 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 3,95 (д, J=73,9 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,13-3,11 (м, 1Н), 2,97 (с ушир., 1Н), 1,90 (с, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,74-1,31 (м, 10Н);
пик 2 (соед. № 268F, 8 мг), [a]D -58,9° (с 0,25, CHCl3), R=14,22, э.и. > 99%; MS (ESI) m/z 524,31 [М+1]+; СВЭЖХ: 97,3%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,07-6,98 (м, 5Н), 6,05 (с, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,6 (с, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,12 (с ушир., 1Н), 2,95 (с ушир., 1Н), 2,60 (с ушир., 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,59-1,14 (м, 10Н).
Пример 269. rаc-(3аR,4R,4аR,9bS,9cR)-4а-(4-(дифторметил)фенил)-9b-гидрокси-9-метокси-4-фенил3,3а,4,4а,9b,9с-гексагидро-2Н-оксазоло [4,5:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[2,3-е]пиридин-2-он (соед. № 269F)
- 340 037370
Синтез rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(дифторметил)фенил)-9b-гидрокси-9-метокси-4-фенил3,3а,4,4а,9Ь,9с-гексагидро-2Н-оксазоло[4,5:4',5']циклопента[Г,2':4,5]фуро[2,3-с]пиридин-2-она (соед. № 269F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-(дифторметил)фенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,5 г, 1,0 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,5 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,29 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. После завершения реакционную массу разбавляли водой (10 мл) и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали пентаном, затем высушивали с получением rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4а-(4-(дифторметил)фенил)-9b-гидрокси-9-метокси-4фенил-3,3а,4,4а,9b,9с-гексагидро-2Н-оксазоло[4,5:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[2,3-c]пиридин-2-она (соед. № 269F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,36 г, 73%; MS (ESI) m/z 467,24 [М+1]+, СВЭЖХ: 95,03%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,31 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,10-6,79 (м, 6Н), 6,03 (с, 1Н), 5,43 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,97 (т, J=9,5 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,46 (д, J=70,8 Гц, 1Н).
Пример 270. rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-амино-7а-(4-(дифторметил)фенил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диол (соед. № 270F)
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-амино-7а-(4-(дифторметил)фенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (соед. № 270F).
К раствору rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(дифторметил)фенил)-9b-гидрокси-9-метокси-4-фенил3,3а,4,4а,9b,9с-гексагидро-2Н-оксазоло[4,5:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[2,3-c]пиридин-2-она (1, 0,35 г, 0,74 ммоль) в смеси метанол:вода (1:1) добавляли гидроксид натрия (0,08 9 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 90°С. После завершения концентрировали метанол и полученное твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром, высушивали под вакуумом с получением rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-амино-7а-(4-(дифторметил)фенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (соед. № 270F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,19 г, 58%; MS (ESI) m/z 441,19 [М+1]+, СВЭЖХ: 97,71%;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,35-6,68 (м, 10Н), 5,54 (с ушир., 1Н), 5,16 (с ушир., 1Н), 4,21 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,70 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 1,53 (ушир., 2Н).
Пример 271. rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-даметил-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 271F)
- 341 037370
Синтез (Е)-3-1-(4-хлорфенил)(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (3).
К раствору 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)этан-1-она (1, 5,0 г, 29,9 ммоль) и 4хлорбензальдегида (2, 4,2 г, 29,9 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли гидроксид натрия (3,60 г, 89,8 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, н-пентаном и высушивали под высоким вакуумом с получением (Е)-3-1-(4-хлорфенил)(3гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 8,0 г, 92,0%; MS (ESI) m/z 290,39 [M+1]+.
Синтез 2-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано-(4-хлорфенил)[2,3-с]пиридин-4-она (4).
К раствору (Е)-3-1-(4-хлорфенил)(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)проп-2-ен-1-она (3, 20,0 г, 69,2 ммоль) в этаноле (500 мл) при 0°С добавляли по каплям гидроксид натрия (3,30 г, 83,0 ммоль) и 30%-й водный раствор пероксида водорода (55,0 мл, 48,4 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин при 60°С. После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали добавлением 6М хлорида водорода до рН ~7.
Полученное твердое вещество фильтровали, промывали холодным этанолом, пентаном и высушивали под высоким вакуумом, получая 2-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[2,3-c]пиридин4-он (4) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход: 4,8 г, 23%; MS (ESI) m/z 304,09 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(6R)-7а-(4-хлорфенил)-5а-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-5а,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклобута[5,6]пирано[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (6).
Раствор 2-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-5-метокси-4Н-пирано[2,3-c]пиридин-4-она (4, 4,80 г, 15,80 ммоль) и метилциннамата (5, 25,60 г, 158,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали ультрафиолетовым светом 400 Вт в течение 16 ч при 0-15°С. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение этилацетатом. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(6R)-7а-(4-хлорфенил)-5агидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-5а,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклобута[5,6]пирано[2,3-с]пиридин-6карбоксилат (6) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета. Выход: 6,10 г, сырой продукт; MS (ESI) m/z 466,82 [M+1]+.
Синтез rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил
- 342 037370
4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (7).
Сырое соединение rac-метил-(6R)-7а-(4-хлорфенил)-5а-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил5а,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклобута[5,6]пирано[2,3-с]пиридин-6-карбоксилат (6, 6,10 г, 12,90 ммоль) суспендировали в метаноле (60,0 мл) и обрабатывали 25%-м метоксидом натрия в метаноле (30,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-4b-гидрокси-4метокси-5-оксо-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пuрuдин-6-карбоксилата (7). Выход: 5,56 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-4b,5-дuгuдрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пuридин-6-карбоксилата (8).
К раствору rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенuл)-4b-гuдрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пuридин-6-карбоксилата (7, 5,50 г, 11,80 ммоль) в ацетонитриле (55 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (15,0 г, 70,09 ммоль) и уксусную кислоту (7,0 мл, 118,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 1-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (8) в форме твердого вещества грязнобелого цвета. Выход: 3,90 г, 71,0%; MS (ESI) m/z 468,40 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (9).
К раствору rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пuридин-6-карбоксилата (8, 2,30 г, 4,92 ммоль) в смеси метанол:тетрагидрофуран:вода (2:1:1, 40 мл) добавляли гидроксид лития (1,18 г, 49,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали до 0°С и подкисляли 1М соляной кислотой до рН ~2-3. Осадок фильтровали и промывали н-пентаном и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4хлорфенuл)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (9) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,90 г, 85%; MS (ESI) m/z 454,19 [M+1]+.
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-4b,5-дuгидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пuрuдин-6-карбоксамuда (соед. № 271F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пuрuдин-6-карбоновой кислоты (9, 0,90 г, 1,98 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-Ш-1,2,3-триазоло[4,5b]пuрuдиний-3-оксuд гексафторфосфат (1,12 г, 2,97 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,20 мл, 11,88 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. N,N-диметиламин гидрохлорид (0,80 г, 9,90 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном, высушивали безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт промывали н-пентаном и высушивали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4хлорфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5] фуро[2,3-c]пuрuдин-6-карбоксамuда (соед. № 271F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,91 г, 81%; MS (ESI) m/z 481,20 [M+1]+.
Пример 272. (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-6-((диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагuдро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пuридин-4b,5-диол (соед. № 272F)
- 343 037370
Синтез (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-6-((диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5, 6,7,7 атетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (соед. № 272F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N,N-диметил-7фенил-4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (1, 0,40 г, 0,83 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (8 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (1,60 мл, 16,6 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля, элюируя соединение 1-5% метанола в дихлорметане. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-хлорфенил)-6-((диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,30 г 85%; MS (ESI) m/z 467,42 [М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной SFC [Chiralpak IA (4,6x150) мм, 5 мкм], CO2/EtOH 60/40 об./об.
Пик 1 (соед. № 272F, 120 мг), [a]D -30,0° (с 0,26, CHCl3), Rt=2,977 мин, э.и.: 99,9% MS (ESI) m/z 467,28 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,01 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,56 Гц, 2Н), 7,09-7,06 (м, 4Н), 7,01-6,97 (м, 3Н), 5,63 (с, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,72 (д, J=74,12 Гц 1Н), 3,10 (с ушир., 1Н), 2,57 (с, 1Н), 2,19 (с, 6Н), 1,96 (д, J=9,88 Гц, 1Н);
пик 2 (110 мг), [a]D +28,4° (с 0,30, CHCI3), Rt=3,483 мин, э.и.: 99,78%, MS (ESI) m/z 467,27 [M+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,01 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,19 (д, J=8,56 Гц, 2Н), 7,09-7,06 (м, 4Н), 7,01-6,97 (м, 3Н), 5,63 (с, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,72 (д, J=74,12 Гц 1Н), 3,10 (с ушир., 1Н), 2,57 (с, 1Н), 2,19 (с, 6Н), 1,96 (д, J=9, 88 Гц, 1Н).
Пример 273. rаc-(6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил) ((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6ил)метанон (соед. № 273F)
..... но 9 гд а
Нг j%<a^.aoh o\jh ^κ^α,αν^ο
Г ? гГ ^ Ίτ:··-ίΛ I --------ν·^Α--γΛ 11 1)см·1 1 и х/% ( 5 0°C-KOMH.t γ у 1 br 2i3F br
Синтез rac-(6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метанона (соед. № 273F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,50 г, 3,02 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (1,71 г, 4,52 ммоль) и Ы,Ы-диизопропилэтиламин (3,2 мл, 18,4 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин, 6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан (2, 0,613 г, 4,52 ммоль)
- 344 037370 затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7а-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метанона (соед. № 273F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,5 г, 88%; MS (ESI) m/z 579,21 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,11 (с, 1н), 8,05 (с, 1Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 7,11-7,00 (м, 4Н), 6,99-6,93 (м, 3Н), 5,70 (д, J=75,8 Гц, 1Н), 5,23-5,20 (м, 1Н), 4,85-4,79 (м, 1Н), 4,74-4,69 (м, 1Н), 4,59-4,50 (м, 2Н), 4,45 (т, J=26,8 Гц, 1Н), 4,15-4,04 (м, 1Н), 4,01-3,92 (м, 1Н), 3,87 (д, J=5,32 Гц, 3Н), 3,57 (д, J=73,92 Гц, 1н), 3,40-3,37 (м, 1Н), 3,10 (т, J=7,24 Гц, 1н), 1,88 (м, 1Н).
Пример 274. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)метил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7аил)бензонитрил (соед. № 274 F)
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)метил)-7a-(4-бромфенил)4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (2).
К раствору rac-(6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)метанона (1, 1,30 г, 2,22 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (5,0 мл, 44,9 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали силикагелем (100-200 меш) с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-окса-3-азабицикло [3,1,1]гептан-3-ил)метил)-7а-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента [4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,3 г, (сырой продукт); MS (ESI) m/z 567,39 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 274F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)метил)-7а-(4бромфенил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (2, 0,3 г, 0,53 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) цианид цинка (0,3 г, 2,65 ммоль) и цинковую пыль (0,004 г, 0,063 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,006 г, 0,0106 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,015 г, 0,016 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин, и смесь нагревали при 130°С в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта.
- 345 037370
Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 23% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил) метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,04 г, 15%; MS (ESI) m/z 511,86 [М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ [Chiralpak IG (4,6x250) мм, 5 мкм] в гексан/EtOH=50/50 (об./об.).
Пик 1 (соед. № 274F, 3 мг), Rt=8,073 мин, э.и.: 99,86%; MS (ESI) m/z 511,86 [М+1]+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,10-6,98 (м, 5Н), 5,75 (с, 1Н), 5,13 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,53 (с ушир., 1Н), 4,49 (с ушир., 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,82 (с, 1Н), 3,33 (с, 2Н), 3,09 (д, J=71,6 Гц, 1Н), 2,89-2,77 (м, 2Н), 2,64-2,54 (м, 2Н), 2,40-2,24 (м, 2Н).
Пик 2 (3 мг), Rt=11,833 мин, э.и.: 99,94%; MS (ESI) m/z 512,27 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОО 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8, 4 Гц, 2Н), 7,10-6,98 (м, 5Н), 5,75 (с, 1Н), 5,13 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,53 (с ушир., 1Н), 4,49 (с ушир., 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,82 (с, 1Н), 3,33 (с, 2Н), 3,09 (д, J=71,6 Гц, 1Н), 2,89-2,77 (м, 2Н), 2,64-2,54 (м, 2Н), 2,40-2,24 (м, 2Н).
Пример 275. rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-бромфенил)-9b-гидрокси-9-метокси-4-фенил3,3а,4,4а,9b,9с-гексагидро-2Н-фуро [3,2:4',5']циклопента[Г,2':4,5]фуро[2,3-с]пиридин-2-он (соед. № 275F) о
fir
!1г
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5 ] фуро[2,3 -с]пиридин-4Ь,5 -диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 5,0 г, 10,03 моль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (9,52 мл, 100,33 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 минт. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении с получением сырого продукта. Полученный сырой продукт растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 4,5 г, 93%; MS (ESI) m/z 484,3 [M+1]+.
Синтез rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метил метансульфоната (3).
- 346 037370
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(гидроксиметил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2, 4,5 г, 9,29 ммоль) в пиридине (90 мл) при 0°С добавляли метан сульфонилхлорид (1,60 г, 19,93 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100200 меш) с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюентов. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-( (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил) метил метансульфоната (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 4,20 г, 80,0%; MS (ESI) m/z 562,3 [M+1]+.
Синтез rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)ацетонитрила (4).
К раствору rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагuдро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)метил метансульфоната (3, 4,20 г, 7,47 ммоль) в диметилсульфоксиде (84 мл) добавляли цианид калия (4,86 г, 74,6 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали ледяной водой и солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюентов. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с] пиридин-6-ил)ацетонитрила (4) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета. Выход: 2,1 г, 58%. MS (ESI) m/z 493,33 [M+1]+.
Синтез rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)уксусной кислоты (5).
В закрытой пробирке к раствору rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-теmрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)ацетонитрила (4, 0,8 г, 1,6 моль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 10%-й водный раствор гидроксида натрия (16 мл). Реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 36 ч. После завершения реакционную смесь подкисляли 1н. соляной кислотой, твердое вещество осаждали и отфильтровывали. Полученный сырой продукт растирали с диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом с получением rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3с]пиридин-6-ил)уксусной кислоты (5) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,75 г, 90%; MS (ESI) m/z 512,3 [M+1]+.
Синтез rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4а-(4-бромфенил)-9b-гидрокси-9-метокси-4-фенил-3,3а,4,4a,9b,9сгексагидро-2Н-фуро[3,2:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[2,3-с]пиридин-2-она (соед. № 275F).
К раствору rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)уксусной кислоты (5, 0,45 г, 0,88 ммоль) в дихлорметане (9 мл) при 0°С добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)цианамид (0,50 г, 2,63 ммоль), гидроксибензотриазол (0,40 г, 2,63 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,09 мл, 6,15 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Диметиламингидрохлорид (0,358 г, 4,39 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 3%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-бромфенил)-9b-гuдрокси-9-метокси-4фенил-3,3а,4,4a,9b,9c-гексагидро-2Н-фуро[3,2:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[2,3-c]пиридин-2-она (соед. № 275F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,40 г, 66,0%; MS (ESI) m/z 494,31 [M+1]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,17 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,35 (д, J=8,36 Гц, 2Н), 7,12-7,10 (м, 5Н), 6,96 (д, J=5,04, 2H), 6,02 (с, 1Н), 5,36 (д, J=6,48 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,80-3,74 (м, 1Н), 3,37 (с, 1Н), 2,90 (дд, J=77,88 Гц, 7,94 Гц, 1Н), 1,99 (д, J=77,8, 1Н).
Пример 276. rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(диметиламино)этил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 276F)
- 347 037370
Синтез rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)-Ы,Ы-диметилацетамвда (2).
К раствору rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-бромфенил)-9b-гидрокси-9-метокси-4-фенил3,3а,4,4а,9Ь,9с-гексагидро-2Н-фуро[3,2:4',5']циклопента[1',2':4,5]фуро[2,3-с]пиридин-2-она (1, 0,25 г, 0,506 моль) в 2М растворе диметиламина (20 мл) в тетрагидрофуране добавляли раствор 50% ангидрида пропилфосфоновой кислоты в этилацетате (3,2 мл, 5,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)-Ы,Ы-диметилацетамида (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,13 г, 48%. MS (ESI) m/z 539,43 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(2-(диметиламино)этил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (3).
К раствору rac-2-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7a-тетрагидро-5Н-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)-N,N-диметилацетамида (2, 0,13 г, 0,24 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5,2 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (0,23 мл, 2,4 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили метанолом (40 мл) при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 10%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(2-(диметиламино)этил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (3). Выход: 0,09 г, 69%; MS (ESI) m/z 525,4 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(диметиламино)этил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7αH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 276F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(2-(диметиламино)этил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (3, 0,09 г, 0,171 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (4 мл) цианид цинка (0,12 г, 1,03 ммоль) и цинковую пыль (0,00013 г, 0,002 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,0018 г, 0,00342 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,0046 г, 0,00513 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 8 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 6%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2(диметиламино)этил)-4b,5 - дигидрокси-4 -метокси-7 -фенил-4b,5,6,7 -тетрагидро-7 аН-циклопента[4,5 ] фу- 348 037370 ро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 276F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход:
0,015 г, 18%; MS (ESI) m/z 472,28 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,01-6,96 (м, 3Н), 5,68 (с, 1Н), 4,42 (д, J=4,04 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,76 (д, J=74,1 Гц, 1Н), 3,03 (с ушир., 1Н), 2,41-2,37 (м, 1Н), 2,32-2,26 (м, 1Н), 2,12 (с, 6Н), 1,48 (с ушир., 1Н), 1,41 (с ушир., 1Н).
Пример 277. rαc-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7α-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7фенил-N-(пиридин-3-илметил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 277F)
Синтез N-метил-1-(пиридин-3-ил)гексаметилентетрамина (2).
К раствору никотинальдегида (1, 1,50 г, 14 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли 2,0М метиламина (21 мл, 42 ммоль) в тетрагидрофуране и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Боргидрид натрия (0,53 г, 14 ммоль) добавляли частями при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт растирали с пентаном, супернатант отстаивали при 0°С и остаток высушивали под вакуумом с получением N-метил-1-(пиридин-3ил)гексаметилентетрамина (2) в форме коричневого масла. Выход: 1,4 г (Сырой продукт) MS (ESI) m/z 123,05 [M+1]+.
Синтез rαc-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7α-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил-N(пиридин--3-илметил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 277F).
К раствору rαc-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7α-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (3, 1,50 г, 3,02 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (20 мл) при 0°С добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (1,71 г, 4,52 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,20 мл, 18,4 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. N-метил-1-(пиридин-3-ил)гексаметилентетрамин (2, 1,1 г, 9,03 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенил-N-(пиридин-3-илметил)-4b,6,7,7а-тетрагидро5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 277F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,30 г, 72%; MS (ESI) m/z 602,37 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (соединение существует в ротамерной форме), 8,65-8,42 (м, 2Н), 8,11 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,80-7,54 (м, 1Н), 7,31-6,68 (м, 9Н), 5,77-5,71 (м, 1Н), 5,29-5,23 (м, 1Н), 4,864,80 (м, 1Н), 4,58-4,40 (м, 2Н), 4,28 (дд, J=73,72 Гц, 5,32 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,26-2,77 (м, 4Н).
Пример 278. 4-((4bS,5R,6S,7S,7αR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((метил-(пиридин-3-илметил) амино)метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 278F)
- 349 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-((метил-(пиридин-3-илметил)амино) метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-N-метил-7-фенилХ-(пиридин-3-илметил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (1, 1,25 г, 2,07 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (2,0 мл, 20,7 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную массу медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 6 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали через слой силикагеля (100-200 меш) с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6((метил(пиридин-3-илметил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3c]пиридин-4b,5-диола (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,65 г; MS (ESI) m/z 588,45 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS, 5R,6S,7S,7 aR)-4b, 5 -дигидрокси-4-метокси-6-((метил-(пиридин-3 -илметил)амино) метил)-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 278F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-6-((метил(пиридин-3-илметил)амино)метил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклоπента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 0,650 г, 0,72 ммоль) в Х,Х-диметилформамиде (5 мл) цианид цинка (0,127 г, 1,079 ммоль) и цинковую пыль (0,005 г, 0,072 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,053 г, 0,072 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,020 г, 0,021 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5-10% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-6-((метил-(nиридин-3-илметил)амино)метил)-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,350 г, 47%; энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ [Chiralpak IG (4,6x250) мм, 5 мкм] в н-гексан/EtOH=50/50 (об./об.).
Пик 1 (77 мг), [«]d-539° (с 0,11, CHCl3), Rt=7,188 мин, э.и.: 99,60%; MS (ESI) m/z 534,99 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,55 (с, 1Н), 8,47 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,75 (д, J=8,04 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,37-7,35 (м, 3Н), 7,06-6,96 (м, 5Н), 5,77 (с, 1Н), 5,16 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,59 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,78 (д, J=74,24 Гц, 1Н), 3,68 (д, J=73,4 Гц, 1Н), 3,42 (д, J=73,44 Гц, 1Н), 3,32-3,23 (м, 1Н), 2,72-2,66 (м, 1Н), 2,19 (с, 4Н);
пик 2 (соед. № 278F, 85 мг), [a]D +554,1° (с 0,11, CHCl3) Rt=13,72 мин, э.и.: 99,84%; MS (ESI) m/z 534,90 [М+1]+;
- 350 037370
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 8,55 (с, 1Н), 8,46 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,75 (д,
J=8,04 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,37-7,35 (м, 3Н), 7,06-6,96 (м, 5Н), 5,77 (с, 1Н), 5,16 (д, J=5,2 Гц,
1Н), 4,60 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,78 (д, J=74,24 Гц, 1Н), 3,68 (д, J=73,4 Гц, 1Н), 3,42 (д, J=73,44
Гц, 1Н), 3,32-3,23 (м, 1Н), 2,72-2,66 (м, 1Н), 2,19 (с, 4Н).
Пример 279. rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метанон (соед. № 279F)
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метанона (соед. № 279F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 2,0 г, 4,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляли 3,3-дифторпирролидин гидрохлорид (2, 0,86 г, 6,0 ммоль) N,Nдиизопропилэтиламин (2,5 мл, 16,0 ммоль) и ангидрид пропилфосфоновой кислоты (Т3Р, 6 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и концентрировали для удаления дихлорметана. Осажденное твердое вещество отфильтровывали. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента.
Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Нциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метанона (соед. № 279F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,64 г, 34%; MS (ESI) m/z 587,4 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,20-7,18 (м, 2Н), 7,11-7,02 (м, 4Н), 6,93 (с ушир., 3Н), 5,69 (д, J=70,0 Гц, 1н), 5,21 (с ушир., 1Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 4,65-4,30 (м, 2н), 4,13-4,02 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,68-3,57 (м, 1Н), 3,47 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 2,65 (с ушир., 1Н), 2,38 (с ушир., 1Н).
Пример 280. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 280F)
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4-метокси7-фенил-5,6,7,7 а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5] фуро [2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2).
К раствору rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метанона (1, 0,630 г, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С добавляли боран диметилсульфид (1,02 мл,
- 351 037370
10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакционную смесь гасили метанолом при 0°С и затем нагревали при 70°С в течение 6 ч. Растворители концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с элюированием градиентом 0-5% метанола в дихлорметане с получением rac-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3c]пиридин-4b,5-диола) (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,4 г, 65%; MS (ESI) m/z 573,4 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(3r3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 280F).
К смеси rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4-метокси7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (2, 0,4 г, 0,69 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли цианид цинка (245 мг, 2,09 ммоль) и цинк (65 мг, 0,69 ммоль) и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (38 мг, 0,07 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (32 мг, 0,035 ммоль), дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 6 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали и обрабатывали ледяной водой, осажденное твердое вещество фильтровали. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г колонка RediSep) с использованием 5%-го метанола и дихлорметана в качестве элюента. Полученный продукт повторно очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-4((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,20 г, 55%. Энантиомеры разделяли хиральной SFC [Chiralpak IA (4,6x250) мм, 5 мкм], используя СО2/МеОН=(80/20), пик 1 (соед. № 280F, 50 мг), [α]ρ +22,9° (с 0,27, СНС1з), Rt=3,73 мин, э.и. 99,66%; MS (ESI) m/z 520,30 [М+1]+;
1HЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-6,97 (м, 5Н), 5,77 (с, 1Н), 5,18 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,50 (т, J=4,52 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,78 (д, J=74,0 Гц, 1Н), 3,18-3,12 (м, 2Н), 2,91-2,61 (м, 4Н), 2,32-2,17 (м, 3Н);
пик 2 (49 мг), [a]D-15,0° (с 0,25, СНС1з), Rt=6,34 мин, э.и. 99,84%; MS (ESI) m/z 520,28 [М+1]+;
1HЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-6,97 (м, 5Н), 5,77 (с, 1Н), 5,18 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,50 (т, J=4,72 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,78 (д, J=74,2 Гц, 1Н), 3,19-3,11 (м, 2Н), 2,91-2,66 (м, 4Н), 2,30-2,19 (м, 3Н).
Пример 281. rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7a-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)(морфолино)метанон (соед. №281F)
- 352 037370
Синтез (Е)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (3).
К раствору 1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)этан-1-она (1, 20,0 г, 11,97 ммоль) в метаноле (100 мл) при 0°С добавляли гидроксид натрия (5,70 г, 14,37 ммоль) и 4-(трифторметил)бензальдегид (2, 20,8 г, 11,97 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 70°С в течение 15 мин. После завершения реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли воду, нейтрализовали до рН ~7 водным 6М раствором хлорида водорода. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали избытком воды и высушивали под вакуумом с получением (Е)-1-(3-гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (3) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 31,0 г; MS (ESI) m/z 322,18 [M-1]-.
Синтез 3-гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторметил)фенил)-4H-пирано[2,3-c]пиридин-4-она (4).
К раствору (Е)-1 -(3 -гидрокси-5-метоксипиридин-4-ил)-3 -(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (3, 25,0 г, 77,4 ммоль) в метаноле (250 мл) добавляли дробленый гидроксид натрия (3,71 г, 92,8 ммоль) с последующим добавлением при 0°С пероксида водорода (44,0 мл, 387,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь нейтрализовали 6М хлорида водорода до рН ~7. Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 3-гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторметил)фенил)-4Н-пирано[2,3c]пиридин-4-она (4) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход: 5,50 г, 21%; MS (ESI) m/z 336,18 [M-1]-.
Синтез rac-метил-(2S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил-2-(4-(трифторметил)фенил)2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-c]пиридин-4-карбоксилата (6).
Раствор 3-гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторметил)фенил)-4Н-пирано[2,3-c]пиридин-4-она (4, 5,50 г, 16,3 ммоль) и метилциннамата (5, 26,4 г, 163,3 ммоль) в дихлорметане (200 мл), ацетонитриле (100 мл) и метаноле (100 мл) помещали в колбу УФ-реактора. Реакционную смесь облучали в течение 16 ч 400 Вт ультрафиолетового света при 0-15°С. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой остаток очищали Combi-flash (40 г, колонка RediSep) с использованием этилацетата в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил(2S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил-2-(4-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5метанооксепино[2,3-с]пиридин-4-карбоксилата (6) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 6,0 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-7a-(4-(трифторметил) фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксилата (7).
Сырой rac-метил-(2S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-6-метокси-10-оксо-3-фенил-2-(4-(трифторметил)фенил)2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанооксепино[2,3-c]пиридин-4-карбоксилат (6, 6,0 г) суспендировали в метаноле (60 мл) и обрабатывали метоксидом натрия (25% в метаноле, 60 мл), нагревали смесь до 80°С в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь разбавляли раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (7) в форме твердого вещества коричневого цвета. Выход: 5,90 г, сырой продукт.
Синтез rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7a-(4-(трифторметил) фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (8).
К раствору rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-5 -оксо-7 -фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (7, 5,9 г, 11,8 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) и уксусной кислоте (7,1 мл, 118,0 ммоль) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (15,0 г, 70,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого остатка. Сырой остаток очищали Combi-flash (40 г, RediSep) с использованием 30-50% этилацетата в гексане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента [4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (8) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 3,50 г, 58,10%; MS (ESI) m/z 500,55 [M-1]-.
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7a-(4-(трифторметил)фенил)4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (9).
К раствору rac-метил-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил) фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (8, 3,50 г, 6,18 ммоль) в метаноле и воде (3:1, 30 мл) добавляли гидроксид лития (1,48 г, 61,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения отгоняли метанол и реакционную смесь охлаждали до 0°С, подкисляли 1М хлорида водорода до рН ~6. Осажденное твердое
- 353 037370 вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5] фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (9) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход:
2,80 г, 82%; MS (ESI) m/z 486,47 [M-1]’.
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7a-(4-(трифторметил)фенил)4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(морфолино)метанона (соед. № 281F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (9, 0,65 г, 1,3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (1,0 г, 2,6 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,7 мл, 4,0 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли морфолин (0,17 г, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 6%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5] фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(морфолино)метанона (соед. № 281F) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 0,7 г, 94%; MS (ESI) m/z 556,89 [M+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,13 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,36 (с, 4Н), 7,03-7,00 (м, 2Н), 6,95-6,92 (м, 3Н), 5,78 (с, 1Н), 5,29 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,72 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,50 (д, J=73,4 Гц, 1Н), 4,26 (дд, J=5,08, 13,2 Гц, 1Н), 3,88 (с, 4Н), 3,79-3,47 (м, 7Н).
Пример 282. (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-метокси-6-(морфолинометил)-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (соед. № 282F)
Синтез (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-метокси-6-(морфолинометил)-7-фенил-7а-(4- (трифторметил)фенил)5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (соед. № 282F).
К раствору rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(морфолино)метанона (1, 0,7 г, 1,25 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) боран-диметилсульфид (1,0 мл, 12,5 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали смесь в течение 6 ч при 70°С. После завершения реакционную смесь гасили метанолом (10,0 мл) при 0°С и снова нагревали в течение 10 ч при 80°С. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 20%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении. Соединение повторно очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой и желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-метокси-6-(морфолинометил)-7фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5диола в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 50 мг, 7%. Энантиомеры разделяли хиральной SFC [Chiralpak IG (4,6x250) мм, 5 мкм]; СО2/0,1% TEA в EtOH= (80/20).
Пик 1 (соед. № 282F, 12 мг), [а]э -70,0° (с 0,26, CHCI3), R=5,19 мин, э.и.: 99,76%; MS (ESI) m/z 543,31 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,39 (с ушир., 4Н), 7,04-7,00 (м, 5Н), 5,70 (с, 1Н), 5,08 (с ушир., 1Н), 4,52 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,78 (д, J=74,7 Гц, 1Н), 3,61-3,50 (м, 6Н), 2,32-1,89 (м, 5Н);
пик 2 (8 мг), [a]D+50,2° (с 0,25, CHCl3), Rt=7,89 мин, э.и.: 99,70%; MS (ESI) m/z 543,31 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,39 (д, J=7,88 Гц, 4Н), 7,06-7,00 (м, 5Н), 5,70 (с, 1Н), 5,08 (с ушир., 1Н), 4,52 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,78 (д, J=74,0 Гц, 1Н), 3,61-3,22 (м, 6Н), 2,62- 354 037370
2,05 (м, 5Н).
Пример 283. rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-7а-(4(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (соед.
№ 283F)
Синтез rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (соед. № 283F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 1,0 г, 1,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) при 0°С добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (1,2 г, 3,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,8 мл, 5,1 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли 1-метилпиперазин (2, 0,25 г, 2,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25 °С. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 6%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)(4-метилпиперазин-1 -ил)метанона (соед. № 283F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,55 г, 94%; MS (ESI) m/z 570,29 [M+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,12 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,35 (с, 4Н), 7,03-7,00 (м, 2Н), 6,95-6,90 (м, 3Н), 5,79 (с, 1Н), 5,22 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,70 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 4,52 (д, J=73,4 Гц, 1Н), 4,26 (дд, J=4,7, 13,2 Гц, 1Н), 3,87 (с, 4Н), 3,67 (с ушир., 1Н), 3,48 (с ушир., 1Н), 3,32 (с ушир., 1Н), 2,54 (с ушир., 1Н), 2,372,32 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,11 (с ушир., 1Н).
Пример 284. (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-7а-(4(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диол (соед. № 284F)
I
FiC
Синтез (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-метокси-6-(4-метилпиперαзин-1-ил)метил)-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (соед. № 284F).
К раствору rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (1, 0,5 г, 0,87 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли боран-диметилсульфид (0,7 мл, 8,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завер
- 355 037370 шения реакционную смесь гасили метанолом (5,0 мл) при 0°С и нагревали в течение 10 ч при 60°С. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 20%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении. Соединение повторно очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой и желаемые фракции лиофилизировали с получением rac(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,210, 48%. Энантиомеры разделяли хиральной SFC [Chiralpak IA (4,6x250) мм, 5 мкм]; СО2/0,1% TEA в МеОН=60/40], пик 1 (соед. № 284F, 17 мг), [a]D -48,1° (с 0,27, CHCl3), Rt=1,54, э.и. 99,90%; MS (ESI) m/z 556,33 [M+1]+,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: 8,02 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,39-7,34 (м, 4Н), 7,05-7,02 (м, 2Н), 6,986,96 (м, 3Н), 5,68 (с, 1Н), 5,06 (с ушир., 1Н), 4,47 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,76 (д, J=74,2, 1Н), 3,22-3,19 (м, 1Н), 2,60-2,57 (м, 4Н), 2,30 (м, 5Н), 2,15 (с, 3Н), 2,06 (д, J=71,48 Гц, 1Н);
пик 2 (16 мг), [a]D +14,8° (с 0,25, CHCl3), Rt=2,55, э.и. 99,9%; MS (ESI) m/z 556,32 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,41-7,36 (м, 4Н), 7,07-7,04 (м, 2Н), 7,006,98 (м, 3Н), 5,70 (с, 1Н), 5,08 (с ушир., 1Н), 4,49 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,78 (д, J=74,2, 1Н), 3,24-3,22 (м, 1Н), 2,59-2,56 (м, 4Н), 2,32 (с ушир., 5Н), 2,16 (с, 3Н), 2,02 (д, J = 11,12 Гц, 1Н).
Пример 285. rаc-(4bS,5R,6R,7S,7аR)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4(трифторметил)фенил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамид (соед. № 285F)
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4(трифторметил)фенил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 285F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 0,7 г, 1,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5,0 мл), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (1,60 г, 4,3 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,25 мл, 7,1 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли 2,2-дифторэтан-1амин (2, 0,20 мл, 2,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 6%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (соед. № 285F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,66 г, 83%; MS (ESI) m/z 551,18 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,59 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,96 (с ушир., 3Н), 6,05-5,75 (м, 2Н), 5,13 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 4,64 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,41 (д, J=74,3 Гц, 1Н), 4,01 (дд, J=4,4, 14,0 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,50-3,40 (м, 1Н).
Пример 286. (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-7а-(4(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (соед. № 286F)
- 356 037370
Синтез (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (соед. № 286F).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-дифторэтил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4(трифторметил)фенил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (1, 0,650 г, 1,18 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) боран-диметилсульфид (1,1 мл, 11,8 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь гасили метанолом (5,0 мл) и снова нагревали в течение 12 ч при 80°С. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (12 г, колонка RediSep) с использованием 20%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении. Соединение повторно очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2дифторэтил)амино)метил)-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bHциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 365 мг, 57%. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ [Chiralpak IG (4,6x250) мм, 5 мкм]; Hгексан/EtOH=85/15 (об./об.).
Пик 1 (соед. № 286F, 19 мг), [a]D -9,3° (с 0,23, CHCl3), Rt=14,7, э.и. 99,52%; MS (ESI) m/z 537,23 [М+1]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,06 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,39 (с, 4Н), 7,07-6,98 (м, 5Н), 5,83 (т, J=56,8 Гц, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 5,19 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 4,56 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,76 (д, J=74,2, 1Н), 3,17 (с ушир., 1Н), 2,89 (с ушир., 2Н), 2,69 (с ушир., 2Н), 2,03 (с ушир., 1Н).
Пик 2 (19 мг), [a]D+9,0° (с 0,26, CHCl3), Rt=20,05, э.и.: 98, 48%; MS (ESI) m/z 537,22 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,06 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,39 (с, 4Н), 7,05-6,98 (м, 5Н), 5,97 (т, J=56,8 Гц, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 5,19 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 4,56 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,74 (д, J=74,1, 1Н), 3,18 (с ушир., 1Н), 2,89 (с ушир., 2Н), 2,69-2,66 (м, 2Н), 2,13 (с ушир., 1Н).
Пример 287. rаc-4-((4bS,5R,7S,7аR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 287F)
0 9 но г%ЛоД_Д J о CN % 9 Ч --0 °<7 Дне11 До IHOvS 1 θ nCjCai V 1| -------------k η ДД l-BuOK, DMSO > Д 41 f . от комн, t до (TC 1 0г 2 Sr 0 / OH До\Д Zn.ZnfCN); Pd?(dbah, dppf ' ΟΧόπ D F',3°,C ’ C = О - -Д * Br ..... 0 Д H V Еюн,аосс 0 „ ί । но Д XySn f Д !B7F Д CN
- 357 037370
Синтез rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-7,7а-дигидроспиро[циклопента[4,5] фуро[2,3-с]пиридин-5,2'-оксиран]-4Ь (6Н)-ола (2).
К раствору триметилсульфоксоний йодида (0,38 г, 1,76 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 1,0М трет-бутоксид калия (1,65 мл, 1,65 ммоль) в тетрагидрофуране при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -5°С и rac(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7а-теmрагидро-5Н-циклопента [4,5]фуро[2,3ю]пиридин-5-он (1, 0,50 г, 1,10 ммоль) в смеси диметил сульфоксида (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) медленно добавляли в течение 5 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением холодной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали холодной водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-7,7а-дигидроспиро[циклопента[4,5]фуро [2,3-c]пиридин-5,2'-оксиран]-4b(6Н)-ола (2). Выход: 0,17 г, 33%; MS (ESI) m/z 466,10 [M+1]+.
Синтез rac-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (3).
В закупоренном пузырьке раствор соединения rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7фенил-7,7а-дигидроспиро[циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-5,2'-оксиран]-4b(6Н)-ола (2, 0,1 г, 0,215 ммоль) и морфолина (0,092 мл, 1,07 ммоль) в этаноле нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество снова растирали с пентаном и высушивали с получением rac(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-4bHциклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (3). Выход 0,040 г, 34,0%; MS (ESI) m/z 553,28 [M+1]+.
Синтез rac-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-5-(морфолuнометил)-7-фенил-4b,5,6,7тетрагидро-7aH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пuридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 287F).
К раствору rac-(4bS,5R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (3, 0,050 г, 0,090 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (3 мл) цианид цинка (0,064 г, 0,54 ммоль) и цинковую пыль (0,001 г, 0,01 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,0024 г, 0,0027 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен (0,001 г, 0,0018 ммоль), реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 5 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. После очистки соединение загружали на колонку Phenomenex (strata-X-C) и элюировали в 5%-м метанольном растворе аммиака для получения чистого rac-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пuридин-7а-ил)бензониΊрила (соед. № 287F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,01 г, 22%; MS (ESI) m/z 500,3 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,16 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,12-7,03 (м, 5Н), 5,57 (с, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,70 (дд, J=5,6, 14,8 Гц, 1Н), 3,49 (с ушир., 4Н), 2,93-2,89 (м, 1Н), 2,66-2,51 (м, 3Н), 2,39-1,90 (м, 4Н).
Пример 288. (5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 288F)
- 358 037370
Синтез rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона (2).
К раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 2,0 г, 3,76 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-Ίриазоло[4,5Ь]пиридин-3-оксид гексафторфосфат (2,14 г, 5,64 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (4,0 мл, 22,1 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, 3,3-дифторазетидин гидрохлорид (1,43 г, 11,2 ммоль) затем добавляли при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро [3,2-с]пиридин-7-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона (2) в форме твердого вещества желтого цвета. Выход: 2,00 г, 90%; MS (ESI) m/z 605,10 [M+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (3).
К раствору rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона (2, 2,00 г, 3,6 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (3,5 мл, 36,4 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,0 г, 51%; MS (ESI) m/z 593,19 [M+1]+.
Синтез (5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-теΊрагидро-6H-циkлопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 288F).
К раствору rac-(5aR,6S,7S8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-1метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (3, 1,0 г, 1,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) цианид цинка (1,15 г, 10,1 ммоль) и цинковую пыль (0,011 г, 0,168 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,186 г, 0,336 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,153 г, 0,168 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 130°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2-3% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a- 359 037370 (4-цианофенил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8атетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 288F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,50 г, MS (ESI) m/z 531,23 [М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной
SFC [Chiralpak IA (4,6x250) мм, 5 мкм]: СО2/МеОН/ТЕА (80:20:0,2)].
Пик 1 (160 мг), R=2,416 мин, э.и.: 99,78%, [α%-89,4° (с 0,25, СНС1з); MS (ESI) m/z 531,23 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,56-7,51 (м, 3Н), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,11-7,07 (м, 2Н), 7,01 (д, J=7,6 Гц, 3Н), 5,88 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,79 (д, J=74,0 Гц, 1Н), 3,64 (с ушир., 3Н), 3,06-2,99 (м, 1Н), 2,79-2,74 (м, 1Н), 2,58-2,37 (м, 2Н).
Пик 2 (170 мг), Rt=4,573 мин, э.и.: 99,32%, [α]ρ +71,9° (с 0,35, CHCl3) MS (ESI) m/z 531,23 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,55-7,50 (м, 3Н), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08-7,07 (м, 2Н), 7,01 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,79 (д, J=74,0 Гц, 1Н), 3,64 (с ушир., 3Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,80-2,73 (м, 1Н), 2,58-2,38 (м, 2Н).
Пример 289. rac-(4bR,7S,7aR)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ол (соед. № 289F)
Синтез rac-(4bR,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-она (2).
К раствору rac-метил-(4bR,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-5-оксо-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксилата (1, 2,0 г, 3,98 ммоль) в диметил сульфоксиде (20 мл) добавляли хлорид лития (0,50 г, 11,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 15 мин. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и гасили холодной водой. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и затем растворяли в дихлорметане. Слой дихлорметана высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с элюированием дихлорметаном с получением rac-(4bR,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-5-она (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,15 г, 75%; MS (ESI) m/z 442,2 [M+1]+.
Синтез rac-(4bR,7S,7aR,E)-4-метокси-5-(метоксиметилен)-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (4).
К раствору rac-(4bR,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-5-она (2, 1,30 г, 2,94 ммоль) в метаноле (15 мл) при 0°С добавляли диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (3, 0,84 г, 4,42 ммоль), затем карбонат калия (0,81 г, 5,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, н-пентаном и высушивали под вакуумом с получением rac-(4bR,7S,7aR,E)-4-метокси-5(метоксиметилен)-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро [2,3-с]пиридин-4Ь-ол (4) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,1 г, 79,7%; MS (ESI) m/z 470,25 [M+1]+.
Синтез rac-(4bR,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4- (трифторметил)фенил)-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-5-карбальдегида (5).
- 360 037370
К раствору rac-(4bR,7S,7aR,E)-4-метокси-5-(метоксиметилен)-7-фенил-7а-(4-(Ίрифторметил)фенил)5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь-ола (4, 1,0 г, 2,13 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли 6н. соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную массу охлаждали и нейтрализовали добавлением насыщенного бикарбоната натрия до рН ~7 и экстрагировали этилацетатом, органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, полученный сырой продукт растирали в н-пентане и фильтровали с получением rac-(4bR,7S,7aR)-4bгидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро [2,3-c]пиридин-5-карбαльдегида (5) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Выход: 0,62 г, 64%; MS (ESI) m/z 454,26 [M-1]-.
Синтез rac-(4bR,5R,7S,7aR)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-7а-(4- (трифторметил)фенил)5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b-ола (соед. № 289F).
К раствору rac-(4bR,7S,7aR)-4b-гидрокси-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(Ίрифторметил)фенил)-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-5-карбαльдегида (5, 0,61 г, 1,34 ммоль) в метаноле (20 мл) при 0°С добавляли морфолин (0,68 мл, 6,7 ммоль) и (каталитическое количество) уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем боргидрид натрия (0,05 г, 1,34 ммоль) добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь гасили водой со льдом и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением rac-(4bR,5R,7S,7aR)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b-ола (соед. № 289F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 10 мг, 1,4%; MS (ESI) m/z 527,27 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,17 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,47 (д, J=8,36 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,20 Гц, 2Н), 7,07-6,95 (м, 5Н), 5,70 (с, 1Н), 3,96 (м, 4Н), 3,80-3,52 (м, 6Н), 3,08-2,58 (м, 5Н), 2,28 (м, 2Н).
Пример 290. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(трет-бутиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циkлопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. № 290F)
CN
Hr
Синтез rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-N-(трет-бутил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (2).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (1, 5,0 г, 10,0 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (50 мл) при 0°С добавляли 2-метилпропан-2-амин (6,0 г, 50,0 ммоль), N,Nдиизопропилэтиламин (11,0 мл, 60,0 ммоль), N-(3-Диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (5,70 г, 30,0 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (4,50 г, 30,0 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли ледяной водой для получения твердого вещества. Это твердое вещество фильтровали, и осадок после фильтрации растворяли в 10%-м метаноле в дихлорметане. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с использованием силикагеля (100-200 меш) и 0-4% метанола в
- 361 037370 дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7α-(4-бромфенил)-N-(трет-бутил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,6,7,7атетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (2) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,80 г, 32%; MS (ESI) m/z 553,41 [M+1]+.
Синтез rαc-(4bS,5R,6S,7S,7αR)-7α-(4-бромфенил)-6-(трет-бутиламино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4b,5-диола (3).
К раствору rαc-(4bS,5R,6R,7S,7αR)-7α-(4-бромфенил)-N-(трет-бутил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7фенил-4b,6,7,7a-теmрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-6-карбоксамида (2, 1,8 г, 3,20 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С комплекс боран-диметилсульфид (4,50 мл, 48,0 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали хроматографией на колонке с использованием силикагеля (100-200 меш) и 0-15% метанол в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением rαc-(4bS,5R,6S,7S,7αR)-7а-(4-бромфенил)-6-(трет-бутиламино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (3) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 1,40 г, 82,3%; MS (ESl) m/z 539,45 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7αR)-6-(трет-бутилαмино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 290F).
К раствору rαc-(4bS,5R,6S,7S,7αR)-7α-(4-бромфенил)-6-(трет-бутилαмино)метил)-4-метокси-7фенил-5,6,7,7а-тетрагuдро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (3, 1,40 г, 2,50 ммоль) в N,N-диметилформαмиде (20,0 мл) добавляли цианид цинка (1,70 г, 15,0 ммоль) и цинковую пыль (0,081 г, 1,25 ммоль), реакционную смесь дегазировали под аргоном в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,114 г, 0,125 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,14 г, 0,25 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 мин и смесь нагревали при 140°С в течение 16 ч. После завершения реакционную массу разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали хроматографией на колонке с использованием силикагеля (100-200 меш) и 0-15% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(третбутиламино)метил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро [2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 0,820 г, (рацемическая смесь) 65%; MS (ESI) m/z 486,49 [М+1]+. Энантиомеры разделяли хиральной SFC [chiralpak IG (4,6x150) мм, 5 мкм], СО2/0,1% TEA в EtOH=(60/40).
Пик 1 (соед. № 290F, 55 мг), [α]ρ -34,2° (с 0,25, СНС1з), R=1,73 мин, э.и.: 99,9%; MS (ESI) m/z 486,36 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8, 7 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,00-6,98 (м, 3Н), 5,76 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,85 (с, 1Н), 3,053,01 (м, 1Н), 2,62-2,57 (м, 2Н), 1,57-1,52 (с, 1Н), 0,98 (с, 9Н).
Пик 2 (58 мг) [a]D +28,5° (с 0,27, CHCl3), Rt=2,42 мин, э.и.: 99,88%; MS (ESI) m/z 486,32 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,00-6,98 (м, 3Н), 5,77 (с, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,85 (с, 1Н), 3,153,10 (м, 1Н), 2,62-2,56 (м, 2Н), 1,64 (с, 1Н), 0,94 (с, 9Н).
Пример 291. 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(((2,2,2-трифторэтил) амино)метил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. №291F)
- 362 037370
Синтез rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(((2,2,2-трифторэтил)амино) метил)-5,6,7,7'а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диола (3).
К раствору rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-N-(2,2,2трифторэтил)-4Ь,6,7,7а-тетрагидро-5Н-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-6-карбоксамида (1, 1,20 г, 1,9 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) боран-диметилсульфид (1,90 мл, 19,0 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакционную массу гасили метанолом (10,0 мл) и снова нагревали в течение 16 ч при 60°С. Реакционную смесь концентрировали с получением rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (3) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Выход: 1,0 г, 85%; MS (ESI) m/z 565,1 [M+1]+.
Синтез 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил-6-(((2,2,2-трифторэтил)амино) метил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрила (соед. № 291F).
К раствору rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-бромфенил)-4-метокси-7-фенил-6-(((2,2,2-трифторэтил) амино)метил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4bH-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-4b,5-диола (3, 1,0 г, 1,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15,0 мл) цианид цинка (1,24 г, 10,6 ммоль) и цинк (0,115 г, 1,7 ммоль) добавляли при комнатной температуре и дегазировали смесь аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,029 г, 0,05 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладий (0,048 г, 0,05 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали Combi-flash (4,0 г, колонка RediSep) с использованием 30-70% этилацетата в гексане в качестве элюента. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении. Соединение повторно очищали с обратной фазой и желаемые фракции лиофилизировали с получением rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-дигидрокси-4-метокси-7-фенил6-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)-4b,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-c]пиридин-7аил)бензонитрила (соед. № 291F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 513 мг, 56%. Энантиомеры разделяли хиральной SFC [Chiralpak IG (4,6x250) мм, 5 мкм]; СО2/0,1% TEA в EtOH= (60/40);
пик 1 (108 мг), [α%+29,5° (с 0,26, CHCl3), R=1,84, э.и. > 99%; MS (ESI) m/z 512,27 [М+1]+; СВЭЖХ: 98,7%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,08-6,97 (м, 5Н), 5,71 (с, 1Н), 5,14 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,54 (т, J=4,7 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,73 (д, J=74,1 Гц, 1Н), 3,27-3,14 (м, 3Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,39 (с ушир., 1Н).
Пик 2 (117 мг), [a]D -30,7° (с 0,27, CHCl3), Rt=2,23, э.и. > 95%; MS (ESI) m/z 512,27 [М+1]+; СВЭЖХ: 95,7%;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,08-6,97 (м, 5Н), 5,71 (с, 1Н), 5,14 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,54 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,73 (д, J=74,1 Гц,
- 363 037370
1Н), 3,27-3,14 (м, 3Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,38 (с ушир., 1Н).
Пример 292. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. № 292F)
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (2).
К перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (1, 0,1 г, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли HATU (69,77 мг, 0,18300 ммоль) и затем DIPEA (0,15 мл, 0,87000 ммоль). Через 1 ч LCMS (в метаноле) показала полное потребление исходного материала, после чего хлорид аммония добавляли в одной части. Реакционную смесь перемешивали еще 65 ч, после чего смесь выливали на воду и разбавляли этилацетатом. Органическое вещество промывали насыщ. хлоридом аммония, водой и солевым раствором, затем высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7карбоксамида (2). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (ESI) m/z 531,1, 533,1 [М+1]+.
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-c]пиридин-8,8а-диола (соед. № 292F).
К перемешиваемому раствору rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксамида (2, 0,09 г, 0,16300 ммоль) в THF (2,5 мл) добавляли по каплям боран диметилсульфид (0,84 мл, 1,68 ммоль). Через 3,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли МеОН (1 мл) с энергичным выделением газа. Реакционную смесь затем нагревали до 60°С и проверяли LCMS. Через 20 ч после добавления метанола пузырек охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток забирали в смеси дихлорметана и метанола, затем очищали на ионообменной колонке Strata, промывая сначала ацетонитрилом и МеОН (два раза каждым), затем элюируя продукт несколькими промывками раствором 5% NH4OH, 20% дихлорметана и 75% МеОН. Растворитель удаляли в вакууме и остаток забирали в смеси воды и ацетонитрила. Этот раствор замораживали и лиофилизировали с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диола (соед. № 292F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 69 мг, 81%. LCMS (ESI) m/z 517,1, 519, 1 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,21 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,10-7,00 (м, 4Н), 6,99 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 3,63 (д, J=74,4 Гц, 1Н), 2,95 (с, 2Н), 2,59 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 2,52 (дд, J=72,7, 3,5 Гц, 1Н).
Пример 293. rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(аминометил)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. № 293F)
- 364 037370
Синтез rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(аминометил)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 293F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (1, 0,03 г, 0,056 ммоль), дицианоцинк (46 мг, 0,3 9 ммоль), dppf (31 мг, 0,056 ммоль) и цинк (4 мг, 0,056 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,56 мл) и 0,056 мл воды. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22 мг, 0,024 ммоль), пузырек закупоривали и перемешивали при 120°С. Через 45 мин LCMS показала, что продукт и хлорциано-продукт были главными компонентами. Смесь охлаждали до комнатной температуры через 1 ч, разбавляли метанолом и несколькими каплями DMSO, затем фильтровали через целит. Фильтр несколько раз промывали метанолом, содержащим небольшое количество DMSO. Летучие растворители удаляли в вакууме, остаток разбавляли DMSO и очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7(аминометил)-5a-(4-цианофенил)-8,8a-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Нциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила (соед. № 293F). Выход: 6,0 мг, 23%. LCMS (ESI) m/z 455,1 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД) δ 7,58 (с, 1Н), 7,56 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,13-7,01 (м, 4Н), 7,00-6,91 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 4,68-4,55 (м, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 3,83-3,73 (м, 1Н), 2,90 (с, 1Н).
Пример 294. rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(аминометил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. № 294F)
Синтез rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(аминометил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 294F).
rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(аминометил)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-1-метокси-6-фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (1, 0,03 г, 0,056 ммоль), дицианоцинк (46 мг, 0,39 ммоль), dppf (31 мг, 0,056 ммоль) и цинк (4 мг, 0,05 6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,56 мл) и воде (0,056 мл). Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22 мг, 0,024 ммоль), пузырек закупоривали и перемешивали при 120°С. Через 45 мин LCMS показала, что продукт и бис-цианированный продукт были главными компонентами. Смесь охлаждали до комнатной температуры через 1 ч, разбавляли метанолом и несколькими каплями DMSO, затем фильтровали через целит. Фильтр несколько раз промывали метанолом, содержащим небольшое количество DMSO. Летучие растворители удаляли в вакууме, остаток разбавляли DMSO и очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением rac-4((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(аминометил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-б,7,8,8а-тетрагидро-5аНциклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрила (соед. № 294F). Выход: 7,5 мг, 28%. LCMS (ESI) m/z 464,2, 466,4 [М+1]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД) δ 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,06 (dq, J=73,4, 7,1 Гц, 4Н), 7,00-6,89 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 4,61-4,52 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,79 (д, J=74,5 Гц, 1Н), 2, 91 (с ушир., 1Н).
- 365 037370
Пример 295. rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8a-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (соед. № 295F) ° ϋ...
Синтез rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5a,7,8,8а-теΊрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (соед. № 295F).
К перемешиваемому раствору rac-метил(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5а-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8адигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоксилата (1, 1,09 г, 1,99 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли воду (4 мл) и затем гидроксид лития (477 мг, 19,9 ммоль). Полученную желтую реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 50°С с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С холодной ванной и 1н. соляную кислоту в воде (19,9 мл, 19,9 ммоль) добавляли при энергичном перемешивании. Еще несколько капель 1н. соляной кислоты добавляли для легкого подкисления смеси. Большую часть метанола удаляли на ротационном испарителе. Остаток экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали на ротационном испарителе и высушивали под высоким вакуумом при 40°С в течение ночи с получением сырого продукта rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-бромфенил)-3-хлор-8,8а-дигидрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (соед. № 295F) в форме твердого вещества белого цвета. Выход: 961 мг, 90%; MS (ESI) m/z 532,1, 534,0 [М+1]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1Н), 7,24-7,18 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 7,03-6,94 (м, 5Н), 6,93 (с, 1Н), 5,62 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 4,62 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 4,29 (д, J=73,9 Гц, 1Н), 3,95 (дд, J=74,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н).
Пример 296. Следующие соединения, обозначенные ниже как соединения А-DQ, могут быть синтезированы специалистом согласно процедурам, представленным в обозначенных общих способах (GM) и/или отдельных примерах (ЕХР). Соединения содержат заместители Ra, Rb и Rc, определенные в табл. 1. Например, первое соединение ниже является соединением А, и оно может быть получено из подходящих исходных материалов согласно процедурам, описанным в общем способе (GM) 3 или GM3.
- 366 037370
Соединения
DQ
1X148 [ XI48 [ XP19D
- 367 037370
EXP48r270 GM4, ΕΧΡ270 GM3.4
- 368 037370
GM3,4 GM3,4 GM3,4
EXP190.270 GM3 GM3
GM3 GM3 GM3
Rb Rb Rb
BLF BV BW
GM3 GM3 GM3
GM3 GM3 GM3
- 369 037370
Rc Rc Rc
CP fib CQ CR fib
GM12 GM12 GM12
CS Rb СГ Rb CU Rb
GM3 GM3 GM3
Rc Rc Rc
cv Rh CW Rb CX Rb
GM11 GM11 GM11
GM11 GM3 GM3
- 370 037370
- 371
Таблица 1
Ra Rb Rc
Cl Cl l-<
Cl CN 1X
a CF2H 1X
Cl CFs 1X
Cl a -|-NH
Cl CN ^-NH
Cl CFiH J-NH
Cl CB -|-NH
Cl Cl 1 NH,
Cl CN
a cf2h ^NH2
a CF3 fNH2
Cl Cl -|-oh
Cl CN j-OH
Cl CF2H j-OH
Cl CF3 j-OH
Cl Cl i-O
Cl CN 1-0
Cl CFiH K>
Cl CFs tO
Cl Cl Ю
Cl CN Ю
Cl CFjH i-C
Cl CFs Ю
Cl Cl iO
Cl CN Ю
Cl CFzH Ю
Cl CFj i-O
Cl Ci
Cl CN -J-i/ 40
Ci CFiH 1-0
Cl CFj
Cl Cl φΝΖ N—
Cl CN φΝ XN—
a CFjH | N N—
Cl CF3 φΝ 4N—
Cl Cl i-O
- 372 037370
- 373 037370
Cl CN -Γνη
α cf2h 4-nh
Cl CF3 4-nh b
Cl Cl b
Cl CN b
ci CFjH ^b
Cl CF3 ^b
Cl C! K>O
Cl CN 1-00
Cl CFiH rOO
Cl CF3 rOO
Cl Cl uX
Cl CN hX
Cl ChH kx;
Cl CF3 1-O<
Cl Cl +<XF
Cl CN +€K
Cl CFZH KX
Cl CF3 KX
Cl Cl ιΌρ F
Cl CN гОЦ F
a CFjH t-Qf F
Cl CF3 fKX _______F__________________
Cl Cl ^NdXF
a CN HZbF
Cl cf2h ^”nC3~f
Cl CF3
Cl a H>-
Cl CN fO^f
Cl CF2H fOf
Cl CF3 i~O-f
Cl Cl f-NH F
€1 CN J-NH F
Cl CF2H ^-NH F
Cl CF3 4-nh f
Cl Cl F«%f
- 374 037370
- 375 037370
- 376 037370
Cl CFiH -|-NH /=>.
Cl CFs ^NH /=4
Ci Cl FnL/=\
Cl CN К /=\
Cl CF2H t* /=\
Cl CF3 K/=\
Cl a
Cl CN /
Cl CFiH /
Cl CF3 /
Cl Cl ^HN^
Cl CN
Cl CRH
Cl CF3
Cl Cl ^NH2
Cl CN ^~AlH2
Cl CF3H nh2
Cl CFs Hh2
Cl Cl ^-NH /=^
Cl CN φΝΗ /=у /N
Cl CFjH j-NH /=^ H^N
Cl CF, ^-NH /=\
Cl Cl H /='
Cl CN '—i χΝ
Cl CF2H ι-Ό^ -w
Cl CFs 4-O=\ vT'
Cl Cl -|-NH /=4
Cl CN ^NH /=4
Cl CRH J-NH z=x N-^
Cl CF3 J-NH /=x
Cl Cl i-NCy=\
Cl CN fnC/=\
Cl CF2H F</=\ N-^
Cl CF3 <-nC/=\ нУ
Cl Cl
- 377 037370
Cl CN
Cl CF2H
Cl CF3 ν
Ci Cl
Cl CN
Cl CFzH 1
Cl CFs
Cl Cl %
ci CN %
Cl CF2H ‘V’
Cl CFs A
Cl Cl
C! CN %
Cl cf2h +-R/1
Cl CFs у
Cl Cl
Cl CN 2
Cl CF2H
Cl CF3 %
Cl Ci y0
Cl CN j-N7 □
Cl CF3H
Cl CF3 •h^Z0
Ci Cl 'b
Cl CN j-NH
Cl CFjH f-NH
Cl CFs 1-T b
Cl Ci b
Cl CN H t>
Cl CF2H b
Cl CFs к b
Cl Cl j-NH b
- 378 037370
Cl CN 4-nh c>
Cl CFjH Ъ
Cl CFs Ъ
Cl Cl ъ
Cl CN c?
Cl CFzH к 6
Cl CF, К 0
Cl Cl 4-nh ь
Cl CN Έ-
Cl CFjH Ъ
Cl CF3 4-nh ь
Cl Cl к b
Cl CN к b
Ct CFjH к b
Cl CF3 b
Cl Cl j-NH o> N
Cl CN 4-nh b
Cl CFiH 4-nh Ъ
Cl CFs VN
Cl Cl О \=N
Cl CN
Cl CF;H b
Cl CFj ^NC
Cl Cl
Cl CN
Cl CFiH |-oz
Cl CFs io7
Cl Cl %
Cl CN %
- 379 037370
d CFzH Я
Cl CF3 %
Cl Cl bNpF
Cl CN HNpr
Cl CFzH
Cl CFa
Cl Cl
Cl CN
Cl CFzH f-k-Y
Cl CFj <F
Cl a +ch3
Cl CN +ch3
Cl CFiH +ch3
Cl CFj +ch3
Cl Cl 4“\
Cl CN 4-\
Cl CFzH
Cl CF? 4-\
Cl Cl
Cl CN
Cl CFzH Ю
Cl CF3
Cl Ci +-^
Cl CN -Hf
Cl CFzH к
Cl CFs
Cl a +-0
Cl CN 1 <1
Cl CFzH +O
Cl CF3 KI
Cl Cl 4-<2>
Cl CN 4-ζ>
a CFzH -R2>
Cl CF3
Cl Cl ^0
a CN -I-rQ
- 380 037370
- 381 037370
Cl Cl ^-NZ
Cl CN Д
ci CRH \
Cl CF3 \
Cl a
Cl CN
a CRH ^-0
Cl CF3 ^K>
Cl Cl
Cl CN
Cl CFiH
Cl CFs
Cl Cl
Cl CN ^0
Cl CRH ^3
Cl CFs
Cl Cl \э
Cl CN ^^N^ \)
Cl CRH ~N^ \)
Cl CFs
Cl Cl
Cl CN NZ \lH
Cl CRH N 4NH
Cl CF3 ^~^NZ 4NH
Cl Cl ^-N N—
Cl CN NZ V-
Cl CRH N/
Cl CFs N
CN Cl
CN CN +·<
CN CRH +<
CN CF3 +4
CN Cl -|-NH
CN CN -j-NH
CN CRH -|-NH
CN CF3 j-NH
CN Cl j-NH2
CN CN j-NH2
- 382 037370
- 383 037370
- 384 037370
CN CN 1-00
CN CFiH 1-00°
CN CFs i-OO
CN Ci HX
CN CN KX
CN CF2H КХ
CN CFs kX
CN Cl hx;
CN CN i-o:
CN CFjH KX
CN CFs О
CN Cl ιΌχ F
CN CN F
CN CFjH hnCXf F
CN CFs F
CN Cl OF
CN CN +O-
CN CF2H О
CN CFs Of
CN Cl
CN CN
CN CFsH i-Of
CN CFs i-O~f
CN Cl -|-nh_^f
CN CN -|-NH
CN CFsH -|-NH F
CN CFs j-NH F
CN Cl -|—N F
CN CN -|-N F
CN CFjH
CN CFs i-O
CN Cl F
CN CN F
CN CFjH О F
CN CFs F
CN Cl 4-nh О
CN CN 4-nh 2v
- 385 037370
- 386 037370
CN CFs fO°
CN Ci f<Z>
CN CN F<&
CN CFjH f<D°
CN CFs fQ__
CN Cl fO
CN CN fO°
CN CF2H ΗΣ>
CN CFs fO°
CN Cl f<O
CN CN hX
CN CF2H F<4
CN CF3 K> <
CN Cl F
CN CN fO^f F
CN CFsH F
CN CF3
CN Cl 1 NH /== MJ
CN CN j-NH /=
CN CF,H |nh /==
CN CF3 J-NH ,=4 vJ1
CN Cl F\ /=\
CN CN H /=\
CN СБН Fn%=\
CN CF3 H /~ \
CN Cl J-NH ,=4 V?
CN CN j-NH /=.
CN CF2H J-NH /=4 ^--N
CN CF3 J-NH =4
CN Cl fnO=\ ' —N
CN CN by /=4 V/
CN CF2H Fn%=\
CN CF3 F\ /=\
CN Cl /
CN CN
CN CF,H
- 387 037370
- 388 037370
CN CF3 %
CN Cl
CN CN
CN CFiH
CN CFs ыф
CN a и
CN CN %
CN CFiH и
CN CF3 и
CN Cl f-N^ 0
CN CN f-N^O
CN CFiH
CN CF3 Ο
CN Cl -|-ΝΗ
CN CN 4-νη ο
CN CFiH ъ
CN CFs ъ
CN Cl Η b
CN CN ы' θ
CN CFiH К zx
CN CF3 ы' Za
CN Cl
CN CN |νη b
CN CFiH 4-ΝΗ η
CN CFi Γνη ь
CN Cl ь
CN CN V Ν
CN CFiH ι-< ь
CN CF3 N
CN Cl Ын ь
CN CN %
- 389 037370
CN CFiH 4-nh b
CN CF3 4-nh о
CN Cl b
CN CN t*c
CN CF2H b
CN CFs к b
CN Cl 4-NH b 4-n
CN CN 1 NH b
CN CF2H 4-nh b
CN CFs 4-nh b
CN Cl Hf О
CN CN
CN CF2H H' О \=N
CN CFb \=N
CN Cl
CN CN F°z
CN CF2H F°z
CN CFb •F°z
CN Cl Λ
CN CN
CN CF2H A
CN CFb.
CN Cl 4-N-~rF AF
CN CN t-N^rF AF
CN CF2H t-N-~-rF AF
CN CFj t-N'-'A AF
CN Cl
CN CN Hz 1 F
CN CFiH
CN CFs +Ч_л Of
- 390 037370
- 391 037370
CN CFiH -H^NH
CN CFs 4-^ ^NH
CN Cl
CN CN
CN CFiH ^CDn—
CN CFs 4-^ \i—
CN a 4-xQ°
CN CN 4-χ^°
CN CFzH Ί^0°
CN CFj 4-0°
CN Cl 4—\^nh
CN CN 4Х>н
CN CFiH 4-xQnh
CN CF3 ^0nh
CN Cl I <%
CN CN I-On—
CN CRH -μοΝ
CN CFs 4“<^N—
CN a
CN CN
CN CFzH ^Onh2
CN CF, 1 VNH:
CN Cl NH \
CN CN -NH \
CN CFzH
CN CFi ^Onh
CN Cl \
CN CN ^oN z \
CN CF>H NZ \
CN CF3 NZ \
CN a
CN CN
CN CFzH
CN CFs
CN Cl
CN CN
CN CF2H
CN CF3
392
- 393 037370
- 394 037370
- 395 037370
OMe CN дд F
ОМе CRH ДД F
ОМе CFs дд F
ОМе Cl дд
ОМе CN iC-
ОМе CRH 1-0
ОМе CR 4Q—
ОМе Cl 40-
ОМе CN K/F
ОМе crh 40—
ОМе CFs 40—
ОМе Cl j-NH F
ОМе CN j-NH F
ОМе CF2H j-NH F
ОМе CFs j-NH F
ОМе Cl 4Д
ОМе CN 4Д
ОМе CRH 4Д
ОМе CR i-O
ОМе Cl F
ОМе CN F
ОМе CRH
ОМе CF3 д ________F____________________
ОМе Cl j-NH
ОМе CN j-NH Д
ОМе CF2H j-NH Д
ОМе CFs %
ОМе Cl 4
ОМе CN 4
ОМе CRH 4
ОМе CR kc
ОМе Cl j-NH
ОМе CN 4« он
ОМе CRH j-NH_^ ОН
ОМе CFj j-NH Ди
ОМе Cl ч он
- 396 037370
- 397 037370
- 398 037370
- 399 037370
- 400 037370
ОМе CN 4-nh ь
ОМе cf2h f-NH
ОМе CFs 4-nh й
ОМе Cl —Ν
ОМе CN
ОМе CF2H ιχ й
ОМе CF3 К о
ОМе Cl Ι°ζ
ОМе CN F°z
ОМе CFiH К
ОМе CFs ίο7
ОМе Cl я
ОМе CN 4-
ОМе CFzH -к
ОМе CFs О
ОМе CI
ОМе CN
ОМе CF2H bVF
ОМе CFs /V
ОМе Cl ^F
ОМе CN
ОМе CF2H
ОМе CF3
ОМе a +снэ
ОМе CN +ch3
ОМе CF2H +ch3
ОМе CFs +ch3
ОМе Cl 4-д
ОМе CN +-\
ОМе cf2h
ОМе CFs 4-\
ОМе Cl
ОМе CN
- 401
ОМе CFiH
ОМе CFs
ОМе Cl
ОМе CN
ОМе cf2h
ОМе CF3 4~\f
ОМе Cl к
ОМе CN к
ОМе CF2H -Μ
ОМе CF3 +<!
ОМе CI
ОМе CN
ОМе CFiH ^0
ОМе CF3 -R2>
ОМе Cl Ί^Ο
ОМе CN 4-33
ОМе CF2H 4-<0
ОМе CFa +33
ОМе Cl 4-^33
ОМе CN
ОМе CFjH 433>
ОМе CF3 4-^3)
ОМе Cl 4~3 у
ОМе CN 4-( )°
ОМе CFzH 4-( )°
ОМе CFa 4~3
ОМе Cl 4-<^3NH
ОМе CN 4-3~3NH
ОМе CF?H 43 /*H
ОМе CF3 4-<33NH
ОМе Cl 43 /*—
ОМе CN 4~3 ^N~
ОМе CFjH 43 n—
ОМе CFa 4-^331-
ОМе Cl K)°
ОМе CN 4~O°
ОМе CHH ‘ 0°
ОМе CFa 4-<^o
- 402 037370
- 403
- 404 037370
н CI
н CN |-NZ N—
н CFzH J-/
н CFs N—
н Cl
н CN +nL
н CFzH
н CF3
н Cl
н CN *“nC
н CFzH ьС
н CFs
н Cl
н CN -j-NH
н CFzH -j-NH
н CFs -j-NH
н Cl 4
н CN 4
н CFzH 4
Пример 297. Пролиферация клеток.
Человеческие опухолевые клеточные линии культивировали в подходящих средах (DMEM и RPMI), дополненных пенициллином G (100 Ед/мл), стрептомицином (100 мкг/мл), 10%-м FBS в увлажненной атмосфере 5% СО2 при 37°С. Экспоненциально растущие клетки высевали в плотности 2500 клеток/лунка в 96-луночных планшетах до обработки лекарственными средствами. На следующий день клетки обрабатывали либо DMSO (контрольный носитель), либо ингибиторами eIF4A в подходящей дозе в течение 72 ч при 37°С. После обработки соединениями пролиферацию клеток оценивали тестом CellTiter-Glo (Promega, Мэдисон WI) согласно инструкциям производителя. Кривые доза-эффект выстраивали нелинейной регрессией (сигмовидная модель доза-ответ), используя KaleidaGraph (Synergy Software, Рэдинг РА), и вычисляли значения IC50.
Результаты этих тестов с человеческими клетками рака молочной железы MDA-MB-231 приведены ниже в табл. 2. Значения 1С50 менее 100 нМ отмечены как «+ + + », от 100 до 1000 нМ отмечены как «++», и более 1000 нМ отмечены как «+» (NA означает нет данных).
Таблица 2
Тест пролиферации клеток MDA-MB-2 31 (1С50)
Соед. No. IC50 Соед. No. IC50
IF ++ 2F ++
3F +++ 4F ++
5F ++ 6F ++
7F ++ 8F ++
9F + 10F +
11F ++ 12F +
13F + 14F ++
15F + 16F ++
- 405 037370
17F + + 18F + + +
19F + + 20F + + +
21F + 22F + +
23F + 24F +
25F + 26F ++
27F + + 28F ++
29F + 30F ++
31F + 32F +
33Fa + + 33Fb +
34F + 35F +
36F + 37F +
38F + 39F ++
40Fa NA 4 0Fb ++
40Fc NA 41Fa +
41Fb + + 41Fc +
42F + + 43F +
44F + 45F +
46F + 47F +
48F + 49F ++
50F + + 51F ++
52F + + 53F +++
54F + + 55F ++
56F + 57F +
58F + 59F +
60F + 61F +
62F ++ 63F +
64F +++ 65F ++
66F +++ 67F ++
68F ++ 69F ++
70F ++ 71F ++ +
72F ++ 73F ++ +
74F +++ 75F ++
76F +++ 77F ++ +
78F ++ 79F +
80F + 81F +++
82F + 83F ++ +
84F + 85F +
86F + 87F +++
88F +++ 89F +++
90F +++ 91F +
92F + 93F +
94F + 95F ++
96F + 97F ++
98F ++ 99F +
100F + 101F ++
102F ++ 103F ++ +
- 406
104F + +
106F + +
108F + +
110F + +
112F + +
114F + + +
116F + + +
118F + +
120F + + +
122F + +
124F + +
126F + +
128F + +
130F +
132F +
134F NA
136F + + +
138F + + +
140F + + +
142F + + +
144F + + +
146F + + +
148F +
150F + + +
152F + + +
154F + +
156Fa + + +
156Fc + + +
157Fb + +
158Fa + + +
158Fc + + +
159Fb + + +
160Fa + +
161F +
163F + +
165F + +
167F + +
169F +
171F + +
173F + + +
175F + + +
177F + +
179F + + +
181F + + +
183F + + +
185F + + +
105F +
107F + +
109F + +
111F + + +
113F + +
115F + +
117F +
119F + +
121F + +
123F + +
125F +
127F + +
129F +
131F +
133F +
135F + + +
137F + + +
139F + + +
141F + +
143F + + +
145F + + +
147F + + +
149F +
151F + + +
153F + +
155F + +
15 6Fb + + +
157Fa + +
157Fc + +
158Fb + + +
159Fa + + +
159Fc + + +
160Fb +
162F + +
164F + +
166F + +
168F +
170F + + +
172F + + +
174F + + +
176F + +
178F + + +
180F + + +
182F + + +
184F + + +
186F + + +
- 407 037370
187F + + +
189F + +
191F + +
193F + +
195F + +
197F + +
198Fb + + +
200F + + +
202F + + +
204F + + +
206F + + +
207Fb + +
208Fb + +
210F + + +
211Fb + + +
213F + + +
215F + + +
217F + + +
219F + + +
221F + + +
223F NA
225F + + +
227F +
229F + + +
231F + + +
233F + +
235F + + +
237F + + +
239F + + +
241F + + +
243F + +
245F + +
247F + + +
249F + + +
251F + + +
253F + + +
255F + +
257F + + +
257F + + +
259F + +
261F + + +
263F + + +
265F + +
267F + +
269F + + +
271F + +
188F + + +
190F + +
192F +
194F +
196F + + +
198Fa + + +
199F + + +
201 + + +
203F + + +
205F + + +
207Fa + +
2 08Fa + +
209F + + +
211Fa + + +
212F + + +
214F + +
216F + + +
218F + + +
220F + + +
222F + + +
224F + + +
226F + + +
228F +
230F + + +
232F + + +
234F +
236F + +
238F + +
240F + +
242F + +
244F + + +
246F + +
248F + + +
250F +
252F + + +
254F + + +
256F + + +
256F + + +
258F + + +
260F + + +
262F + + +
264F + + +
266F + + +
268F + +
270F + +
272F + + +
- 408
Различные варианты осуществления, описанные выше, могут быть скомбинированы для обеспечения других вариантов осуществления. Все патенты США, публикации заявок на патенты США, заявки на патенты США, иностранные патенты, иностранные заявки на патенты и непатентные публикации, упомянутые в этом описании и/или перечисленные на листе данных о заявке, полностью включены в настоящую заявку ссылкой. Аспекты вариантов осуществления могут быть при необходимости модифицированы для использования концепций различных патентов, заявок и публикаций для обеспечения других вариантов осуществления.
Эти и другие изменения могут быть внесены в варианты осуществления в свете приведенного выше подробного описания. В целом, в следующей формуле изобретения использованные термины не должны быть истолкованы как ограничивающие объем формулы изобретения некоторыми вариантами осуществления, раскрытыми в описании и формуле, но должны быть истолкованы как включающие все возможные варианты осуществления вместе с полным объемом эквивалентов, на которые формула изобретения распространяется.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение согласно формуле (I)
    или его стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, в которой
    X обозначает О;
    Y обозначает 5- или 6-членный гетероарил;
    R1 и R2 независимо обозначают арил или гетероарил;
    R3a, R3b, R4a и R4b независимо обозначают Н, галоген, CN, (С1-С8) алкил, (C1-C8) галогеналкил, (С2С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, OR9, NHR9, NR9R9, [(C1-C8) алкилен]OR9, [(C1-C8) алкилен]NHR9, [(C1-C8) алкилен]NR9R9, C(O)R8, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)[(C1-C8) алкилен]NHR9, С(О)[(С1-С8) алкилен] NR9R9, CO2R9, C(S)NHR9, C(S)NR9R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SO2NR9R9, NH(CO)R8, NR9(CO)R8, NH(CO)NHR9, NH(CO)NR9R9, NR9(CO)NHR9, NR9(CO)NR9R9, P(O)(OH)(OR9), P(O)(OR9)(OR9), арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил;
    R3a и R3b, R4a и R4b независимо вместе образуют оксо или (С2-С8) алкенил или циклоалкильное или гетероциклильное кольцо; или
    R3a и R4a, R3b и R4b или R4a и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклильное кольцо; или
    R2 и R3a вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему;
    R5 обозначает Н, галоген, ОН, CN, N3, SR9, (C1-C8) алкил, (С1-С8) галогеналкил, О(С1-С8) алкил, О(С1-С8) галогеналкил, (С2-С8) алкинил, NHC(O)(C1-C8) алкил или гетероарил;
    R8 обозначает Н, (C1-C8) алкил, (C1-C8) галогеналкил, О(С1-С8) алкил, О(С1-С8) галогеналкил, циклоалкил, О(циклоалкил), гетероциклил, О(гетероциклил), арил, О(арил), гетероарил или О(гетероарил);
    R9 обозначает Н, (C1-C8) алкил, (C1-C8) галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, [(C1-C8) алкилен]гетероциклил, арил, [(C1-C8) алкилен]арил или гетероарил;
    причем два R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены в NR9R9, [(C1-C8) алкилен]
    - 409 037370
    NRR, C(O)NR9R9, C(O)[(Ci-C8) алкилен]NR9R9, C(S)NRR , SO2\RR, NH(CO)NR9R9 или
    NR9(CO)NR9R9, могут образовывать гетероциклильное кольцо;
    причем любой алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил может быть замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из ОН, CN, SH, SO2NH2, SO2(C1-C4) алкила, SO2NH(C1-С4) алкила, галогена, NH2, NH(C1-C4) алкила, N[(C1-C4) алкил]2, C(O)NH2, COOH, COOMe, ацетила, (С1-С8) алкила, О(С1-С8) алкила, О(С1-С8) галогеналкила, (С2-С8) алкенила, (С2-С8) алкинила, (С1-С8) галогеналкила и тио(С1-С8) алкила;
    или причем любой (С1-С8) алкил, циклоалкил или гетероциклил может быть замещен оксогруппой;
    арил представляет собой 6-18-членную углеводородную кольцевую систему, содержащую водород, атомы углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо;
    циклоалкил представляет собой 3-10-членный неароматический, моноциклический или полициклический углеводород и может включать конденсированную или мостиковую кольцевую систему;
    гетероциклил представляет собой 3-18-членный насыщенный или ненасыщенный радикал, имеющий от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и гетероарил представляет собой радикал 5-14-членной кольцевой системы, имеющий от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее гетероатом.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором 6-членный гетероарил для заместителя Y представляет собой
    в котором
    А2 и А4 обозначают N, А1 обозначает CR10 и А3 обозначает CR12, причем R10 и R12 независимо обозначают Н, CN, галоген или OR9;
    А2 обозначает N, А1 обозначает CR10, А3 обозначает CR12 и А4 обозначает CR13, причем R10, R12 и R13 независимо обозначают Н, CN, галоген или OR9;
    А3 обозначает N, А1 обозначает CR10, А2 обозначает CR11 и А4 обозначает CR13, причем R10, R11 и R13 независимо обозначают Н, CN, галоген или OR9; или
    А4 обозначает N, А1 обозначает CR10, А2 обозначает CR11 и А3 обозначает CR12, причем R10, R11 и R12 независимо обозначают Н, CN, галоген или OR9.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором А2 обозначает N, А1 обозначает CR10, А3 обозначает CR12 и А4 обозначает CR13, причем R10, R12 и R13 независимо обозначают Н, CN, галоген или OR9; или
    А3 обозначает N, А1 обозначает CR10, А2 обозначает CR11 и А4 обозначает CR13, причем R10, R11 и R13 независимо обозначают Н, CN, галоген или OR9.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 обозначают арил.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором R3a, R3b, R4a и R4b независимо обозначают Н, галоген, (С1-С8) алкил, (С1-С8) галогеналкил, ОН, CN, [(С1-С8) алкилен]OR9, [(С1-С8) алкилен]NHR9, [(С1-С8) алкилен]NR9R9, C(O)NH2, С (О)NHR9, C(O)NR9R9, CO2R9, C(S)NH2, S(O)R9, SO2R9, SO2NHR9, SOA'RR, гетероарил или циклоалкил, причем R9 обозначает (С1-С8) алкил или (С1-С8) галогеналкил, или причем два R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены в [(С1-С8) алкилен]NR9R9, C(O)NR9R9 или SO2NR9R9, могут образовывать гетероциклильное кольцо.
  6. 6. Соединение по п.1, в котором R3b обозначает [(С1-С8) алкилен]NHR9 или [(С1-С8) алкилен]NR9R9, причем R9 обозначает (С1-С8) алкил или (С1-С8) галогеналкил, или причем два R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены в [(С1-С8) алкилен]NR9R9, могут образовывать гетероциклильное кольцо.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором R3b обозначает [ (С1-С8) алкилен]NR9R9 и R9 обозначает (С1-С8) алкил.
  8. 8. Соединение по п.1, в котором R4b обозначает ОН.
  9. 9. Соединение по п.1, в котором R5 обозначает ОН.
  10. 10. Соединение по п.1, в котором R9 обозначает Н или (С1-С8) алкил.
  11. 11. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
    (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)фенил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. 147F),
    4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3 -хлор-8,8а-дигидрокси-1 -метокси-7 -((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5aH-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. 198aF), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(азетидин-1-илметил)-5а-(4-цианофенил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. 212F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-хлорфенил)-7-((диметиламино)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6H-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. 145F), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-((диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил-5а-(4-(трифторметил)
    - 410 037370 фенил)-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. 144F), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-(дифторметил)фенил)-7-((диметиламино)метил)-1-метокси-6фенил-5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. 143F), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-5а-(4-хлорфенил)-7-((диметиламино)метил)-1-метокси-6-фенил5а,6,7,8-тетрагидро-8аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-8,8а-диол (соед. 142F), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-(((2,2-дифторэтил)амино)метил)-8,8а-дигuдрокси-1-метокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. 196F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((диметиламино)метил)-8,8а-дигuдрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. 139F), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-((3,3-дифторазетuдин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси-1-метокси-6фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. 207bF), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигuдрокси-1-метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. 152F), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-((4,4-дифторпиперuдин-1-ил)метил)-8,8а-дигuдрокси-1-метокси6-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. 157bF), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-8,8а-дигuдрокси-1-метокси-6-фенил-7-(пuрролuдин-1-илметил)6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. 158bF),
    4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((диметиламино)метил)-8,8а-дигuдрокси-1,3-диметокси-6-фенил-6,7,8,8атетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. 231F), rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-((диэтиламино)метил)-8,8а-дигuдрокси-1-метокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. 159bF),
    4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-хлор-7-((диметиламино)метил)-8,8а-дигuдрокси-1-метокси-6-фенил6,7,8,8а-тетрагидро-5аН-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-5а-ил)бензонитрил (соед. 140F), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(дифторметил)фенил)-7-((диметиламино)метил)-8,8а-дигuдрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. 146F), (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигuдрокси-1-метокси-7-(морфолинометил)-6-фенил5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. 151F), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-(((2,2-дифторэтuл)амино)метил)-8,8а-дигuдрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. 197F), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((3,3-дифторазетuдин-1-ил)метил)-8,8а-дигuдрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. 207aF), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((4,4-дифторпиперuдин-1-ил)метил)-8,8а-дигuдрокси-1метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. 157cF), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((3,3-дифторпuрролuдин-1-ил)метил)-8,8а-дигидрокси1-метокси-6-фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. 153F), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-7-((диэтиламино)метил)-8,8а-дигuдрокси-1-метокси-6фенил-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. 159cF), rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-цианофенил)-8,8а-дигuдрокси-1-метокси-6-фенил-7-(пuрролuдин-1илметил)-5а,7,8,8а-тетрагидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил (соед. 158cF), rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-гидрокси-6-(гuдроксиметил)-4-метокси-5-(морфолинометил)-7-фенил4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. 180F), rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((диметиламино)метил)-4b-гuдрокси-6-(гuдроксиметил)-4-метокси-7фенил-4Ь,5,6,7-тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. 206F), 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((диметиламино)метил)-4b,5-дигuдрокси-4-метокси-7-фенил-4b,5,6,7тетрагидро-7аН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-7а-ил)бензонитрил (соед. 66F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7а-(4-хлорфенил)-6-((дuметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-5,6,7,7атетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (соед. 272F), (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7а-(4-(дифторметил)фенил)-6-((диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (соед. 106F) и (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((диметиламино)метил)-4-метокси-7-фенил-7а-(4-(трифторметил)фенил)5,6,7,7а-тетрагидро-4ЬН-циклопента[4,5]фуро[2,3-с]пиридин-4Ь,5-диол (соед. 107F).
  12. 12. Соединение по п.11, выбранное из
    - 411 037370
    или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль. 14. Соединение, имеющее структуру
  13. 15. Фармацевтическая композиция, включающая (i) терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п. 1 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли; (ii) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
  14. 16. Способ лечения фактора инициации эукариот 4А (eIF4A)-зависимого состояния у млекопитающего, включающий введение млекопитающему (i) терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п. 1 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли или (ii) фармацевтической композиции по п.14.
  15. 17. Способ по п.16, в котором eIF4A-зависимое состояние представляет собой заболевание, связанное с неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, или представляет собой заболевание, связанное с аномальными клеточными воспалительными ответами.
  16. 18. Способ по п.17, в котором eIF4A-зависимое состояние представляет собой рак.
  17. 19. Способ по п.17, в котором eIF4A-зависимое состояние является солидной опухолью, раком ободочной и прямой кишки, раком мочевого пузыря, раком желудка, раком щитовидной железы, раком пищевода, раком головы и шеи, раком мозга, злокачественной глиомой, фиброзными заболеваниями, глиобластомой, гепатоцеллюлярными раковыми образованиями, раком легких, немелкоклеточным раком легких, мелкоклеточным раком легких, меланомой, множественной меланомой, миеломой, раком поджелудочной железы, карциномой поджелудочной железы, почечно-клеточным раком, раком почки, раком шейки матки, уротелиальным раком, раком предстательной железы, кастрационно-резистентным раком предстательной железы, раком яичника, раком молочной железы, трижды негативным раком молочной железы, лейкозом, острым миелоидным лейкозом, лимфомой Ходжкина, неходжкинской лимфомой, Вклеточной лимфомой, Т-клеточной лимфомой, волосатоклеточной лимфомой, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, лимфомой Беркитта, множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом, синдромом ломкой Х-хромосомы и расстройствами аутического спектра.
  18. 20. Способ по п.19, в котором eIF4A-зависимое состояние является диффузной крупноклеточной Вклеточной лимфомой, гепатоцеллюлярными раковыми образованиями, острым миелоидным лейкозом, раком молочной железы, раком ободочной и прямой кишки, мелкоклеточным раком легких и немелкоклеточным раком легких.
    - 412 037370
  19. 21. Способ по п.16, в котором eIF4A-3aeucuMoe состояние представляет собой болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
  20. 22. Способ по п.16, в котором по меньшей мере одно соединение представляет собой
EA201891229A 2015-11-25 2016-11-22 eIF4A-ИНГИБИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ EA037370B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562259828P 2015-11-25 2015-11-25
US201662334149P 2016-05-10 2016-05-10
PCT/US2016/063353 WO2017091585A1 (en) 2015-11-25 2016-11-22 Eif4-a-inhibiting compounds and methods related thereto

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891229A1 EA201891229A1 (ru) 2018-12-28
EA037370B1 true EA037370B1 (ru) 2021-03-19

Family

ID=58720397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891229A EA037370B1 (ru) 2015-11-25 2016-11-22 eIF4A-ИНГИБИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ

Country Status (22)

Country Link
US (5) US9957277B2 (ru)
EP (2) EP3380101B1 (ru)
JP (1) JP7105691B2 (ru)
KR (1) KR20180096644A (ru)
CN (1) CN108601788B (ru)
AU (1) AU2016359617B2 (ru)
CA (1) CA3006041A1 (ru)
CL (1) CL2018001411A1 (ru)
CO (1) CO2018006475A2 (ru)
DK (2) DK3380101T3 (ru)
EA (1) EA037370B1 (ru)
ES (1) ES2870037T3 (ru)
FI (1) FI3888658T3 (ru)
IL (1) IL259433B (ru)
MX (1) MX2018006443A (ru)
MY (1) MY196749A (ru)
PE (1) PE20181303A1 (ru)
PH (1) PH12018501073A1 (ru)
SG (2) SG10202004793YA (ru)
TW (1) TWI731899B (ru)
WO (1) WO2017091585A1 (ru)
ZA (1) ZA201804070B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2936865A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
EP3099693A4 (en) 2014-01-31 2017-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
ES2811367T3 (es) 2014-11-17 2021-03-11 Cellectar Biosciences Inc Análogos de éteres fosfolipídicos como vehículos de fármacos que seleccionan como objetivo el cáncer
CN108472299A (zh) 2015-09-11 2018-08-31 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 乙酰胺噻吩并三唑并二氮杂环庚三烯及其用途
KR20180049058A (ko) 2015-09-11 2018-05-10 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 시아노 티에노트리아졸로디아제핀 및 그의 용도
ES2870037T3 (es) 2015-11-25 2021-10-26 Effector Therapeutics Inc Compuestos inhibidores de EIF4-A y métodos relacionados con los mismos
BR112018010113B1 (pt) 2015-11-25 2022-06-14 Gilead Apollo, Llc Composto de pirazol útil como inibidor da acetil-coa carboxilase (acc)
KR20180086191A (ko) 2015-11-25 2018-07-30 길리어드 아폴로, 엘엘씨 2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 유도체를 함유하는 살진균 조성물
CA3004798C (en) 2015-11-25 2023-10-31 Gilead Apollo, Llc Ester acc inhibitors and uses thereof
KR20180082557A (ko) 2015-11-25 2018-07-18 길리어드 아폴로, 엘엘씨 트리아졸 acc 억제제 및 그의 용도
SG11201803210YA (en) 2015-11-25 2018-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof
SG11201910172VA (en) * 2017-05-04 2019-11-28 Glenmark Pharmaceuticals Sa Substituted bicyclic heterocyclic compounds as nadph oxidase inhibitors
CN110891567B (zh) 2017-05-24 2024-01-09 效应治疗股份有限公司 用于改善的抗肿瘤免疫应答的组合物和方法
EP3755693A4 (en) * 2018-02-19 2021-08-04 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center AGENTS AND METHODS FOR TREATING DYSPROLIFERATIVE DISEASES
CN109503418B (zh) * 2018-12-11 2021-06-08 河北合佳医药科技集团股份有限公司 一种甲基肼的制备工艺
WO2020172086A1 (en) * 2019-02-18 2020-08-27 The University Of Toledo Targeting lasp1, eif4a1, eif4b, and cxc4 with modulators and combinations thereof for cancer therapy
CN109971762B (zh) * 2019-04-24 2022-12-20 中国农业科学院上海兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心上海分中心) 日本血吸虫eIF4A基因的siRNA及其应用
WO2021195128A1 (en) * 2020-03-24 2021-09-30 Effector Therapeutics, Inc. Eif4a inhibitor combinations
TW202221003A (zh) * 2020-10-28 2022-06-01 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 多環類生物調節劑、其製備方法和應用
CN112574078B (zh) * 2020-12-14 2022-09-13 湖南工程学院 2-砜基-2，3-二氢-1-茚酮及其衍生物及合成方法
CA3230542A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Krishnaraj Rajalingam Novel ras inhibitors
WO2023030687A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 KHR Biotec GmbH Cyclopenta[4,5]furo[3,2-c]pyridine derivatives as ras inhibitors for use in the treatment of hyperproliferative diseases or genetic disorders
CN115448860B (zh) * 2022-09-16 2024-04-02 上海海客宜家生物科技有限公司 一种邻甲硫基苯甲腈的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8404088B2 (en) * 2006-05-22 2013-03-26 Trustees Of Boston University Asymmetric synthesis of rocaglamides via enantioselective photocycloaddition mediated by chiral bronsted acids

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19934952A1 (de) 1998-07-30 2000-02-03 Novartis Ag Cyclopentabenzofuran-Derivate
DE10356218A1 (de) 2003-12-03 2005-06-30 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Identifizieren von fungizid wirksamen Verbindungen basierend auf Pyruvatkinasen aus Pilzen
WO2005092876A1 (en) 2004-03-23 2005-10-06 Trustees Of Boston University Synthesis of rocaglamide natural products via photochemical generation of oxidopyrylium species
DE102004024504A1 (de) 2004-05-18 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Neue Cylopenta[b]benzofuran-Derivate und ihre Verwendung
WO2006007634A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Cerylid Biosciences Ltd Processes and intermediates
EP1693059A1 (en) 2005-02-22 2006-08-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Use of rocaglamide derivatives as NF-AT-specific inhibitors for the treatment of certain inflammatory diseases
CN100418532C (zh) 2005-06-17 2008-09-17 吕志民 治疗多种疾病的NF-κB化合物抑制剂
EP2189453A1 (en) 2008-11-25 2010-05-26 Université Louis Pasteur Rocaglaol derivatives as cardioprotectant agents
WO2011140334A2 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Trustees Of Boston University Compounds, methods of making or identifying compounds, and uses thereof
EP2457907A1 (en) 2010-11-16 2012-05-30 Université de Strasbourg Flavagline derivatives as neuroprotective agents
EP2651905B1 (en) * 2010-12-13 2017-07-19 Innocrin Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US20140255432A1 (en) 2011-07-27 2014-09-11 Ohio State Innovation Foundation Silvestrol, silvestrol analogs and uses thereof
WO2013170257A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Treating muc1-expressing cancers with helicase inhibitors
US20160158189A1 (en) 2013-07-17 2016-06-09 Deutsches Krebsforschungszentrum Sensitization of cancer cells to apoptosis induction by flavaglines and 5-hydroxy-flavones
WO2015075165A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Deutsches Krebsforschungszentrum Translation inhibitors in high-dose chemo- and/or high-dose radiotherapy
FR3023290B1 (fr) 2014-07-04 2016-08-19 Pf Medicament Derives de flavaglines
ES2870037T3 (es) 2015-11-25 2021-10-26 Effector Therapeutics Inc Compuestos inhibidores de EIF4-A y métodos relacionados con los mismos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8404088B2 (en) * 2006-05-22 2013-03-26 Trustees Of Boston University Asymmetric synthesis of rocaglamides via enantioselective photocycloaddition mediated by chiral bronsted acids

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Pubchem CID 11691869" Date Created: 26 October 2006 (26.10.2006) Date Accessed: 20 March 2017 (20.03.2017); pg. 3, compound listed *
"Pubchem CID 82405096" Date Created: 20 October 2014 (20.10.2014) Date Accessed: 20 March 2017 (20.03.2017); pg. 3, compound listed *
Mi et al. "Rocaglaol Induces Apoptosis and Cell Cycle Arrest in LNCaP Cells" Anticancer Research, March 2006, vol. 26, pg. 947-952; pg. 948, figure 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016359617A1 (en) 2018-07-05
MY196749A (en) 2023-05-03
TWI731899B (zh) 2021-07-01
US20230071483A1 (en) 2023-03-09
CL2018001411A1 (es) 2018-11-30
US11440917B2 (en) 2022-09-13
PH12018501073A1 (en) 2019-01-21
EP3888658B1 (en) 2023-12-27
FI3888658T3 (fi) 2024-03-22
JP2019500331A (ja) 2019-01-10
PE20181303A1 (es) 2018-08-09
SG10202004793YA (en) 2020-06-29
BR112018010235A2 (pt) 2019-03-19
EP3888658A1 (en) 2021-10-06
JP7105691B2 (ja) 2022-07-25
US10577378B2 (en) 2020-03-03
IL259433A (en) 2018-07-31
CN108601788A (zh) 2018-09-28
SG11201804132UA (en) 2018-06-28
EP3380101A4 (en) 2019-05-22
ZA201804070B (en) 2021-10-27
US20200339590A1 (en) 2020-10-29
EP3380101B1 (en) 2021-01-27
IL259433B (en) 2021-05-31
US20230295179A1 (en) 2023-09-21
AU2016359617B2 (en) 2022-04-14
MX2018006443A (es) 2019-08-01
DK3380101T3 (da) 2021-04-26
KR20180096644A (ko) 2018-08-29
US20170145026A1 (en) 2017-05-25
US9957277B2 (en) 2018-05-01
CN108601788B (zh) 2021-10-22
US20180298017A1 (en) 2018-10-18
EA201891229A1 (ru) 2018-12-28
TW201731832A (zh) 2017-09-16
CO2018006475A2 (es) 2018-07-10
ES2870037T3 (es) 2021-10-26
CA3006041A1 (en) 2017-06-01
DK3888658T3 (da) 2024-03-18
WO2017091585A1 (en) 2017-06-01
EP3380101A1 (en) 2018-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11440917B2 (en) EIF4A-inhibiting compounds and methods related thereto
CA2953365C (en) Mnk inhibitors and methods related thereto
CN104520290B (zh) 酰氨基螺环酰胺和磺酰胺衍生物
CN113330014B (zh) 抑制mnk1和mnk2的多环化合物
CA2549869A1 (en) Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
US11286268B1 (en) EIF4E-inhibiting compounds and methods
WO2017075412A1 (en) Pyrrolo-, pyrazolo-, imidazo-pyrimidine and pyridine compounds that inhibit mnk1 and mnk2
US10961238B2 (en) Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway
US20210363130A1 (en) Heterocyclic compound
BR112018010235B1 (pt) Compostos ou estereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas e respectivos usos
WO2023233033A1 (en) Novel par-2 inhibitors