KR20180082557A

KR20180082557A - 트리아졸 acc 억제제 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20180082557A
Application number: KR1020187016698A
Authority: KR
Inventors: 쇼미르 고쉬; 제레미 로버트 그린우드; 제랄딘 씨. 해리만; 실바나 마르셀 레이트 데 모라데이
Original assignee: 길리어드 아폴로, 엘엘씨
Priority date: 2015-11-25
Filing date: 2016-11-22
Publication date: 2018-07-18
Also published as: CA3005900C; BR112018010453A8; EA201890926A1; WO2017091617A1; ES2939977T3; US20170166584A1; SI3380479T1; CN108349994B; JP2018536661A; AU2016361428A1; US20190241582A1; CN108349994A; CL2018001360A1; EP3380479A1; MX2018006287A; US20200017519A1; PL3380479T3; US10800791B2; BR112018010453B1; PT3380479T

Abstract

본 발명은 아세틸 CoA 카르복실라제 (ACC)를 억제하는 화학식 I의 트리아졸 화합물, 그의 조성물 및 비만의 치료를 위한 또는 살진균제로서의 그의 용도를 제공한다.

Description

트리아졸 ACC 억제제 및 그의 용도

본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2015년 11월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 62/259,966에 대한 이익을 청구하며, 그 전문은 본원에 참조로 포함된다.

비만은 막대한 비율로 건강을 위협한다. 성인당 삶의 질-조정 수명 년수에 의해 측정되는 비만의 건강 부담율은 흡연의 건강 부담율을 능가하여, 사망의 가장 심각한 예방가능한 원인이 되었다. 미국에서, 1999년의 31% 및 1960년 내지 1980년의 약 15%로부터 상승되어, 성인의 약 34%가 비만이다. 비만은 모든 연령 및 모든 인종 및 종족에서 남성 및 여성 둘 다에 대한 모든 원인으로 인한 사망률을 증가시킨다. 비만은 또한 사회적 비난 및 차별을 초래하며, 이는 삶의 질을 현저하게 감소시킨다. 비만으로 인한 만성 질환은, 매년 $1500억 초과의 체중-관련 의료 비용을 미국 경제에 부담시킨다. 게다가, 비만 인구의 약 절반 및 일반 인구의 25%가, 복부 비만, 고혈압, 증가된 혈장 트리글리세리드, 감소된 HDL 콜레스테롤 및 인슐린 저항성과 연관된 상태인 대사 증후군을 가지며, 이는 제2형 당뇨병 (T2DM), 졸중 및 관상동맥 심장 질환에 대한 위험을 증가시킨다. (Harwood, Expert Opin. Ther. Targets 9: 267, 2005).

식이 및 운동은, 심지어 현행 약물요법과 함께 사용되는 경우에도, 장기간 건강 이익을 위해 필요한 지속가능한 체중 감소를 제공하지는 않는다. 현재, 단지 몇몇 항비만 약물인 지방 흡수 억제제 오를리스타트 (제니칼(Xenical)®), 5-HT_2C 길항제 로르카세린 (벨비크(Belviq)®), 및 조합 요법 펜테르민/토피라메이트 (큐시미아(Qsymia)®)만이 미국에서 승인되어 있다. 불행하게도, 불량한 효능 및 유쾌하지 못한 위장 부작용은 오를리스타트의 사용을 제한한다. 수술이 효과적일 수는 있지만, 극도로 높은 체질량 지수 (BMI)를 갖는 환자에 제한되어 있으며, 낮은 수술 처리량은 연간 약 20만명의 환자로 이러한 양식의 영향력을 제한한다. 임상 개발 중인 대부분의 비만 약물은 CNS에서의 중추적 작용을 통해 칼로리 섭취를 감소시키도록 설계된다 (예를 들어, 식욕감퇴제 및 포만감제). 그러나, FDA는 그의 보통의 효능 및 관찰된/잠재적인 부작용 프로파일로 인해, CNS-활성제에 대해 비판적인 입장을 취해 왔다.

계속 증가 중인 비만 문제 및 이를 치료하기 위한 안전하고 효과적인 현행 약물의 결여는, 이러한 상태 및 그의 기저 원인을 치료하기 위한 새로운 약물에 대한 압도적 필요성을 강조하고 있다.

또 다른 진행 중인 문제는 광범위한 진균 병원체에 대해 활성을 갖는 항진균 약물이 없다는 것이다. 종종, 주어진 항진균 약물은 1종의 진균 종에 대해서는 활성을 갖지만, 다른 종, 심지어 밀접하게 관련된 종, 예컨대 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 및 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis)에 대해서는 활성이 없을 것이다.

본 발명에 이르러 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 조성물은 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC)의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 갖는다.

여기서 각각의 변수는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.

본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 조성물은 지방산의 생산 또는 산화의 조절과 연관된 다양한 질환, 장애 또는 상태를 치료하기에 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 상태는 본원에 기재된 것들을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 그의 농업상 허용되는 조성물은 농업에서의 진균 병원체의 방제에 유용하다.

본 발명에 의해 제공된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서의 ACC 효소의 연구; 지질생성 조직에서 발생하는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 새로운 ACC 억제제 또는 다른 지방산 수준 조절제의 시험관내 또는 생체내 비교 평가에 유용하다.

1. 본 발명의 화합물의 일반적 설명:

특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 포함한다.

여기서

X는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;

R¹은 수소, 1-4개의 할로겐으로 임의로 치환된 C_1-4 지방족, -OR, -SR, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -S(O)₂N(R)₂, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -S(O)₂R이고;

각 경우의 R², R⁶, R⁷, R⁸, 및 R¹⁰은 독립적으로 옥소; 할로겐; -CN; -R^a, -OR; -SR; -N(R)₂;

-N(R)C(O)R; -C(O)N(R)₂; -N(R)C(O)N(R)₂; -N(R)C(O)OR; -OC(O)N(R)₂; -N(R)S(O)₂R; -S(O)₂N(R)₂; -C(O)R; -C(O)OR; -OC(O)R; -S(O)R; 또는 -S(O)₂R이고;

각각의 R은 독립적으로 수소 또는 R^a이고;

각각의 R^a는 독립적으로 C_1-6 지방족; 3-8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리; 페닐; 8-10원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;

L¹은 공유 결합; 1-6원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄; 시클로프로필레닐; 시클로부틸레닐; 또는 옥세타닐레닐이고;

L²는 공유 결합, 또는 1-6원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고; 여기서 L²는 n개 경우의 R⁹로 치환되고;

R³은 -OR, -C(O)OR, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -C(O)N(R)OR, -C(O)NH₂, -C(O)NHR^a, -C(O)N(R^a)₂, 또는 -C(O)Hy이고;

Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로방향족 고리이고; 여기서 Hy는 p개 경우의 R⁶으로 치환되고;

R⁴는 3-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 페닐; 8-10원 비시클릭 아릴 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 R⁴는 q개 경우의 R⁷로 치환되고;

각각의 R⁵는 독립적으로 수소; C_1-4 지방족; 3-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 페닐; 8-10원 비시클릭 아릴 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리이고; 여기서 각각의 R⁵는 r개 경우의 R⁸로 치환되고;

각각의 R⁹는 독립적으로 R¹⁰ 또는 -OR⁵이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.

2. 화합물 및 정의:

본 발명의 화합물은 상기에 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시되어 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.]의 CAS 버전의 원소 주기율표에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.

본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지에 대해 단일 부착 지점을 갖는 모노시클릭 탄화수소 또는 비시클릭 탄화수소 (본원에서 "카르보사이클", "시클로지방족" 또는 "시클로알킬"로도 지칭됨)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 1-5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, "시클로지방족" (또는 "카르보사이클" 또는 "시클로알킬")은, 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지에 대해 단일 부착 지점을 갖는 모노시클릭 C₃-C₆ 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 기, 및 그의 하이브리드 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "저급 알킬"은 C_1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이다.

용어 "저급 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C_1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다.

용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 (질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH (피롤리디닐에서와 같음) 또는 NR⁺ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같음) 포함) 중 1개 이상을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "불포화"는 모이어티가 1개 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "2가 C_1-8 (또는 C_1-6) 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형, 탄화수소 쇄"는 본원에 정의된 바와 같은 직쇄형 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 지칭한다.

용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 기, 즉 -(CH₂)_n-이고, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 1개 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.

용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 기를 지칭한다. 치환된 알케닐렌 쇄는 1개 이상의 수소 원자가 치환기로 대체된, 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.

용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.

단독으로 사용되거나 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은, 총 5 내지 14개의 고리원을 가지며, 여기서 계 내의 적어도 1개의 고리가 방향족이고, 계 내의 각각의 고리가 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 것인 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 지칭한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

단독으로 사용되거나 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은, 총 5 내지 10개의 고리원을 가지며, 여기서 계 내의 적어도 1개의 고리가 방향족이고, 계 내의 각각의 고리가 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 것인 모노시클릭 및 비시클릭 고리계를 지칭한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, "아릴"은, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며 1개 이상의 치환기를 보유할 수 있는 방향족 고리계를 지칭한다. 방향족 고리가 1개 이상의 비-방향족 고리에 융합된 기, 예컨대 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라히드로나프틸 등이, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"의 범주 내에 또한 포함된다.

단독으로 사용되거나 또는 더 큰 모이어티, 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9개의 고리 원자를 갖고; 시클릭 배열 내에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자 이외에도 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 상에 존재하는 것인 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 또한 포함한다. 비제한적 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 이들 용어 중 임의의 것은 임의로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼" 및 "헤테로시클릭 고리"는 상호교환가능하게 사용되며, 포화 또는 부분 불포화이고 탄소 원자 이외에도 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 상기에 정의된 바와 같은 헤테로원자를 갖는 안정한 5 내지 7-원 모노시클릭 또는 7-10-원 비시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용되는 경우에, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH (피롤리디닐에서와 같음), 또는 ⁺NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같음)일 수 있다.

헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성시키는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있고, 고리 원자 중 임의의 것은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 모이어티" 및 "헤테로시클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로시클릴 고리 상에 존재하는 것인 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로지방족 고리에 융합된 기, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐을 또한 포함한다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다수의 불포화 부위를 갖는 고리를 포괄하도록 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하도록 의도된 것은 아니다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하든지 아니든지 간에, 지정된 모이어티의 1개 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조 내의 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유발하는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은, 화합물의 제조, 검출, 및 특정 실시양태에서 그의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 1개 이상을 위한 사용을 가능하게 하는 조건에 적용되는 경우에 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.

"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o; -O(CH₂)_0-4R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂; -(CH₂)_0-4SR^o; R^o로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4Ph; R^o로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph; R^o로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R^o로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-피리딜; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R^o)₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)C(S)R^o; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)C(S)NR^o ₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)R^o; -C(S)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)SR^o; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R^o; -OC(O)(CH₂)_0-4SR^o-; -(CH₂)_0-4SC(O)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂; -C(S)NR^o ₂; -C(S)SR^o; -SC(S)SR^o, -(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -C(NOR^o)R^o; -(CH₂)_0-4SSR^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o; -S(O)₂NR^o ₂; -(CH₂)_0-4S(O)R^o; -N(R^o)S(O)₂NR^o ₂; -N(R^o)S(O)₂R^o; -N(OR^o)R^o; -C(NH)NR^o ₂; -P(O)₂R^o; -P(O)R^o ₂; -OP(O)R^o ₂; -OP(O)(OR^o)₂; SiR^o ₃; -(C_1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R^o)₂; 또는 -(C_1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R^o)₂이고, 여기서 각각의 R^o는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C_1-6 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기에 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의 R^o는 그의 개재 원자(들)와 함께, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성한다.

R^o (또는 2개의 독립적인 경우의 R^o가 그의 개재 원자와 함께 형성하는 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂, -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●이고; 여기서 각각의 R^●는 비치환되거나, 또는 "할로"가 선행된 경우에는 단지 1개 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C_1-4 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. R^o의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.

"임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))_2-3O-, 또는 -S(C(R^* ₂))_2-3S-를 포함하며, 여기서 각각의 독립적인 경우의 R^*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 치환가능한 이웃자리 탄소에 결합되는 적합한 2가 치환기는 -O(CR^* ₂)_2-3O-를 포함하며, 여기서 각각의 독립적인 경우의 R^*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.

R^*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂를 포함하며, 여기서 각각의 R^●는 비치환되거나, 또는 "할로"가 선행된 경우에는 단지 1개 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C_1-4 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.

"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R^†, -NR^† ₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂, 또는 -N(R^†)S(O)₂R^†를 포함하고; 여기서 각각의 R^†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기에 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의 R^†는 그의 개재 원자(들)와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성한다.

R^†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂이고, 여기서 각각의 R^●는 비치환되거나, 또는 "할로"가 선행된 경우에는 단지 1개 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C_1-4 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합리적 이익/위험 비에 상응하는 이들 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 베르게(S. M. Berge) 등은 제약상 허용되는 염을 본원에 참조로 포함되는 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 상세하게 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하거나 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.

적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은 적절한 경우에, 반대이온 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하 이성질체 (또는 형태 이성질체)) 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태 이성질체를 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체 (또는 형태 이성질체) 혼합물은 본 발명의 범주 내이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내이다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 단지 1개 이상의 동위원소 농축 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소의 중수소 또는 삼중수소에 의한 대체, 또는 탄소의 ¹³C- 또는 ¹⁴C-농축 탄소에 의한 대체를 포함한 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내이다. 이러한 화합물은, 예를 들어 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.

본원에 사용된 어구 "칸디다성 조갑진균증"은, 예를 들어 칸디다 알비칸스 및 칸디다 파라프실로시스를 포함한 칸디다 종으로 인한 손톱 및/또는 발톱의 진균 효모 감염을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "피부진균증"은 피부사상균으로 인한 피부의 진균 감염을 지칭한다.

본원에 사용된 어구 "진균 감염"은, 예를 들어 각각 본원에 정의된 바와 같은 피부의 표재성 진균 감염, 조갑진균증, 및 모낭의 진균 감염 중 1종 이상을 포함한 임의의 표재성 진균 감염을 지칭한다. 이러한 진균 감염은, 예를 들어 고부 백선, 체부 백선, 족부 지간 백선, 모카신형 족부 백선, 수부 백선, 전풍 (비강진), 흑색 백선, 피부 칸디다증, 안면 백선, 및 백색 및 흑색 사모증 중 1종 이상을 포함한 피부의 표재성 진균 감염; 두부 백선, 황선 (기계총) 및 모창 백선 중 1종 이상을 포함한 모낭의 진균 감염; 및 예를 들어 피부사상균, 효모, 및 비-피부사상균 균류로 인한 손발톱 바닥, 바탕질 및 손발톱 판 중 1개 이상의 진균 감염인 조갑진균증을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 어구 "모낭의 진균 감염"은, 적어도 개체의 두피, 눈썹, 속눈썹 및 수염 부위 중 임의의 1개 이상의 모발의 뿌리를 함유하는 표피 (피부)의 관상 포위부의 진균 감염을 지칭한다. 어구 "모낭의 진균 감염"은 또한 개체의 모간의 진균 감염과 함께인, 두피, 눈썹, 속눈썹 및 수염 부위 중 임의의 1개 이상의 모발의 뿌리를 함유하는 표피 (피부)의 관상 포위부의 진균 감염을 지칭한다. 이러한 진균 감염은, 예를 들어 두부 백선, 황선 및 모창 백선 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 용어 "모낭"은 모발의 뿌리를 함유하는 표피 (피부)의 관상 포위부를 지칭한다. 모낭은 피부의 표피 층으로부터 유래된 세포에 의해 싸여 있다. 두부 백선 (또는 때때로 백선종창으로 칭하는 중증 고염증 사례)은 모낭 및 모간을 공격하는, 두피, 눈썹 및 속눈썹의 피부의 표재성 진균 감염 (피부사상균증)이다. 질환은 주로, 예를 들어 미크로스포룸 아우도우이니(Microsporum audouini), 미크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 미크로스포룸 디스토르툼(Microsporum distortum), 미크로스포룸 깁세움(Microsporum gypseum), 트리코피톤 메그니니이(Trichophyton megninii), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 스코엔레이니이(Trichophyton schoenleinii), 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans) 및 트리코피톤 베루코숨(Trichophyton verrucosum)을 포함한 트리코피톤(Trichophyton) 및 미크로스포룸(Microsporum) 속의 피부사상균에 의해 유발된다. 임상 제시는 전형적으로 염증, 낙설, 농포 및 가려움증을 동반할 수 있는, 때때로 '흑점병' 패턴 (종종 갈라진 모발)을 갖는 단일 또는 다수의 탈모 부분이다. 황선은 두피를 침범하기 때문에 두부 백선의 한 종으로 고려될 수 있지만; 이는 무모 피부 및 손발톱을 또한 침범할 수 있다. 황선은 주로, 예를 들어 미크로스포룸 깁세움 및 트리코피톤 스코엔레이니이를 포함한 트리코피톤 및 미크로스포룸 속의 피부사상균에 의해 유발된다. 모창 백선은, 얼굴, 목, 턱, 볼 및/또는 입술의 수염 부위에 제한되며 거의 독점적으로 나이가 든 청소년 및 성인 남성에서만 발생하는 표재성 피부사상균증이다. 모창 백선의 임상 제시는 염증성 심부 백선종창-유사 플라크, 및 체부 백선 또는 박테리아 모낭염을 닮은 비-염증성 표재성 부분을 포함한다. 모창 백선을 유발하는 메카니즘은 두부 백선의 메카니즘과 유사하며, 빈번하게 트리코피톤 루브룸 (티. 루브룸(T. rubrum)) 감염의 결과이지만, 또한 트리코피톤 멘타그로피테스 변종 그라눌로숨(Trichophyton mentagrophytes var granulosum) 및 트리코피톤 베루코숨의 결과일 수 있다. 마지막으로, 미크로스포룸 카니스 및 트리코피톤 멘타그로피테스 변종 에리나세이(Trichophyton mentagrophytes var erinacei)는 모창 백선을 유발하는 것으로 공지된 바 있지만, 비교적 희귀하다.

본원에 사용된 용어 "감염"은 미생물의 또 다른 유기체 내 또는 상에서의 침습, 발생 및/또는 번식을 지칭한다. 감염은 유기체의 특정 부위에 국한되거나, 또는 전신성일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "조갑진균증"은 손발톱 바닥, 바탕질 및/또는 손발톱 판의 진균 감염을 지칭한다. 조갑진균증은 3종의 주요 클래스: 피부사상균, 효모 (칸디다성 조갑진균증) 및 비-피부사상균 균류의 진균에 의해 유발된다. 피부사상균은 조갑진균증의 가장 흔한 원인이다. 비-피부사상균 균류로 인한 조갑진균증이 전세계적으로 더 흔해지고 있다. 칸디다로 인한 조갑진균증은 덜 흔하다. 조갑진균증을 유발할 수 있는 피부사상균은 트리코피톤 루브룸, 트리코피톤 인터디기탈레(Trichophyton interdigitale), 에피더모피톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum), 트리코피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 미크로스포룸 깁세움, 트리코피톤 톤수란스, 트리코피톤 소우다넨세(Trichophyton soudanense) 및 트리코피톤 베루코숨 중 1종 이상을 포함하며, 이러한 질환은 종종 조갑 백선으로도 지칭된다. 칸디다성 조갑진균증은, 예를 들어 칸디다 알비칸스 및 칸디다 파라프실로시스를 포함한 1종 이상의 칸디다 종으로 인한 피부 칸디다증 및 점막피부 칸디다증을 포함한다. 조갑진균증을 유발할 수 있는 비-피부사상균 균류는, 예를 들어 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis brevicaulis), 푸사리움(Fusarium) 종, 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 알테르나리아(Alternaria), 아크레모니움(Acremonium), 사이탈리디움 디미디아툼(Scytalidium dimidiatum) 및 사이탈리디움 히알리눔(Scytalidium hyalinum) 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 조갑진균증의 가장 흔한 형태이며, 손발톱 바닥 및 손발톱 판 하측을 침습하는 트리코피톤 루브룸 및/또는 트리코피톤 인터디기탈레에 의해 통상적으로 유발되는 원위 및 측면 조갑하 조갑진균증 (DLSO); 판 상에 "백색 아일랜드"를 형성하는 손발톱 판의 표재 층의 진균 (예를 들어, 티. 멘타그로피테스(T. mentagrophytes))의 침습에 의해 유발되는 백색 표재성 조갑진균증 (WSO) (비-피부사상균 균류는 심부 백색 표재성 조갑진균증을 유발함); 근위 손발톱 주름을 통한 새로 형성된 손발톱 판의 진균 침투이며, 건강한 사람에서의 조갑진균증의 가장 드문 형태이지만, 환자가 면역손상된 경우에는 더 흔히 발견되는 근위 조갑하 조갑진균증 (PSO); 조갑내 조갑진균증 (EO), 및 손톱의 칸디다 종 침습인 칸디다성 조갑진균증 (CO)을 포함한, 4종의 전형적인 유형의 조갑진균증이 존재한다.

본원에 사용된 용어 "피부의 표재성 진균 감염"은 고부 백선 (완선), 체부 백선 (버짐), 족부 백선, 족부 지간 백선, 모카신형 족부 백선, 수부 백선, 전풍 (비강진), 흑색 백선, 피부 칸디다증, 안면 백선 (얼굴 버짐), 및 백색 및 흑색 사모증을 포함한, 피부의 외부 층 상에 존재하는 진균 감염을 지칭한다. 체부 백선 (몸체 버짐), 고부 백선 (완선), 및 안면 백선 (얼굴 버짐)은 에피더모피톤 플로코숨, 미크로스포룸 카니스, 트리코피톤 멘타그로피테스, 티. 루브룸, 티. 톤수란스(T. tonsurans), 티. 베루코숨(T. verrucosum) 및/또는 티. 비올라세움(T. violaceum)에 의해 유발될 수 있다. 족부 백선 (무좀) 또는 수부 백선 (손의 진균 감염)은 에피더모피톤 플로코숨, 미크로스포룸 카니스, 트리코피톤 멘타그로피테스, 티. 루브룸, 티. 톤수란스, 티. 베루코숨 및/또는 티. 비올라세움에 의해 유발된다. 피부 칸디다증은 씨. 알비칸스(C. albicans)에 의해 유발될 수 있다.

3. 예시적 실시양태의 설명:

특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다:

X는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;

각각의 R², R⁶, R⁷, 및 R⁸은 독립적으로 옥소; 할로겐; -CN; -R^a; -OR; -SR; -N(R)₂; -N(R)C(O)R; -C(O)N(R)₂; -N(R)C(O)N(R)₂; -N(R)C(O)OR; -OC(O)N(R)₂; -N(R)S(O)₂R; -S(O)₂N(R)₂; -C(O)R; -C(O)OR; -OC(O)R; -S(O)R; 또는 -S(O)₂R이고;

각각의 R은 수소 또는 R^a이고;

L¹은 공유 결합, 1-6원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐레닐이고;

R⁴는 3-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 페닐; 8-10원 비시클릭 아릴 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 R⁴는 q개 경우의 R⁷로 치환되고;

각 경우의 R⁹는 독립적으로 옥소 또는 -OR⁵이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, X는 -O-, -S-, 또는 -N(R)-이다. 일부 실시양태에서, X는 -O-이다. 일부 실시양태에서, X는 -S-이다. 일부 실시양태에서, X는 -N(R)-이다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, R¹은 수소, 1-4개의 할로겐으로 임의로 치환된 C_1-4 지방족, -OR, -SR, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -S(O)₂N(R)₂, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -S(O)₂R이다.

일부 실시양태에서, R¹은 수소이다. 일부 실시양태에서, R¹은 1-4개의 할로겐으로 임의로 치환된 C_1-4 지방족이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -OR이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -SR이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -C(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R)C(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -OC(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -N(R)S(O)₂R이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -S(O)₂N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -C(O)R이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -OC(O)R이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -S(O)R이다. 일부 실시양태에서, R¹은 -S(O)₂R이다.

일부 실시양태에서, R¹은 메틸이다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, R²는 옥소, 할로겐, -CN, -R^a, -OR, -SR, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -S(O)₂N(R)₂, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -S(O)₂R이다.

일부 실시양태에서, R²는 옥소이다. 일부 실시양태에서, R²는 -CN이다. 일부 실시양태에서, R²는 -R^a이다. 일부 실시양태에서, R²는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R²는 -OR이다. 일부 실시양태에서, R²는 -SR이다. 일부 실시양태에서, R²는 -N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R²는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시양태에서, R²는 -C(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R²는 -N(R)C(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R²는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, R²는 -OC(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R²는 -N(R)S(O)₂R이다. 일부 실시양태에서, R²는 -S(O)₂N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R²는 -C(O)R이다. 일부 실시양태에서, R²는 -C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, R²는 -OC(O)R이다. 일부 실시양태에서, R²는 -S(O)R이다. 일부 실시양태에서, R²는 -S(O)₂R이다.

일부 실시양태에서, R²는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, R⁶은 옥소; 할로겐; -OR; -SR; -N(R)₂; -N(R)C(O)R; -C(O)N(R)₂; -N(R)C(O)N(R)₂; -N(R)C(O)OR; -OC(O)N(R)₂; -N(R)S(O)₂R; -S(O)₂N(R)₂; -C(O)R; -C(O)OR; -OC(O)R; -S(O)R; 또는 -S(O)₂R; 또는 1-4개의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -S(O)₂N(R)₂, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -S(O)₂R로 임의로 치환된 C_1-4 지방족이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 옥소이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -OR이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -CN이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -R^a이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -SR이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -C(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -N(R)C(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -OC(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -N(R)S(O)₂R이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -S(O)₂N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -C(O)R이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -OC(O)R이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -S(O)R이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -S(O)₂R이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 히드록실이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, R⁷은 옥소; 할로겐; -CN, -R^a; -OR; -SR; -N(R)₂; -N(R)C(O)R; -C(O)N(R)₂; -N(R)C(O)N(R)₂; -N(R)C(O)OR; -OC(O)N(R)₂; -N(R)S(O)₂R; -S(O)₂N(R)₂; -C(O)R; -C(O)OR; -OC(O)R; -S(O)R; 또는 -S(O)₂R이다.

일부 실시양태에서, R⁷은 옥소이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -R^a이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -OR이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -SR이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -C(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -N(R)C(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -OC(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -N(R)S(O)₂R이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -S(O)₂N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -C(O)R이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -OC(O)R이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -S(O)R이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 -S(O)₂R이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 1-4개의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -S(O)₂N(R)₂, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -S(O)₂R로 임의로 치환된 C_1-4 지방족이다.

일부 실시양태에서, R⁷은 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 메톡실이다. 일부 실시양태에서, R⁷은 하기로부터 선택된다:

일부 실시양태에서, R⁷은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, R⁸은 옥소; 할로겐; -CN, R^a; -OR; -SR; -N(R)₂; -N(R)C(O)R; -C(O)N(R)₂; -N(R)C(O)N(R)₂; -N(R)C(O)OR; -OC(O)N(R)₂; -N(R)S(O)₂R; -S(O)₂N(R)₂; -C(O)R; -C(O)OR; -OC(O)R; -S(O)R; 또는 -S(O)₂R이다.

일부 실시양태에서, R⁸은 옥소이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -CN이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -R^a이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -OR이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -SR이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -C(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -N(R)C(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -OC(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -N(R)S(O)₂R이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -S(O)₂N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -C(O)R이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -OC(O)R이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -S(O)R이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -S(O)₂R이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 1-4개의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -S(O)₂N(R)₂, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -S(O)₂R로 임의로 치환된 C_1-4 지방족이다.

일부 실시양태에서, R⁸은 히드록실이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 옥소이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 메톡실이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -CN이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -N(CH₃)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁸은 -C(O)NH₂이다.

일부 실시양태에서, R⁸은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, L¹은 공유 결합; 또는 1-6원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄; 또는 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐 기이다.

일부 실시양태에서, L¹은 공유 결합이다. 일부 실시양태에서, L¹은 1-6원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이다. 일부 실시양태에서, L¹은 시클로프로필레닐 기이다. 일부 실시양태에서, L¹은 시클로부틸레닐 기이다. 일부 실시양태에서, L¹은 옥세타닐 기이다.

일부 실시양태에서, L¹은 -C(CH₃)₂-이다. 일부 실시양태에서, L¹은 -CH₂-이다. 일부 실시양태에서, L¹은 -CH(CH₃)-이다. 일부 실시양태에서, L¹은 키랄 중심에서 (S) 배위를 갖는 -CH(CH₃)-이다. 일부 실시양태에서, L¹은 키랄 중심에서 (R) 배위를 갖는 -CH(CH₃)-이다.

일부 실시양태에서, L¹은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, L²는 공유 결합 또는 1-6원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고; 여기서 L²는 n개 경우의 -OR⁵로 치환된다.

일부 실시양태에서, L²는 공유 결합이다. 일부 실시양태에서, L²는 1-6원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고; 여기서 L²는 n개 경우의 -OR⁵로 치환된다.

일부 실시양태에서, L²는 2-원 직쇄형 2가 탄화수소 쇄이고; 여기서 L²는 n개 경우의 -OR⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, L²는 1-2개 경우의 -OR⁵로 치환된 에틸렌이다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R⁹는 독립적으로 R¹⁰ 또는 -OR⁵이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R⁹는 독립적으로 옥소 또는 -OR⁵이다. 일부 실시양태에서, R⁹는 R¹⁰이다. 일부 실시양태에서, R¹⁰은 임의로 치환된 C₁-C₆ 지방족이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R⁹는 옥소이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R⁹는 -OR⁵이다.

일부 실시양태에서, L²(R⁹)_n은 함께 -CH₂C(O)-이다. 일부 실시양태에서, L²는 -CH₂CH(OR⁵)-이다.

일부 실시양태에서, L²(R⁹)_n은 함께 하기로부터 선택된다:

여기서 #은 R⁴에 대한 부착 지점이다.

일부 실시양태에서, L²는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, R³은 -OR, -C(O)OR, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -C(O)N(R)OR, -C(O)NH₂, -C(O)NHR^a, -C(O)N(R^a)₂, 또는 -C(O)Hy이다.

일부 실시양태에서, R³은 -OR이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, R³은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시양태에서, R³은 -OC(O)N(R)₂이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(O)NH₂이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(O)N(R^a)₂이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(O)NHR^a이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(O)Hy이다. 일부 실시양태에서, R³은 -OR, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -C(O)N(R)OR, -C(O)NHR^a, -C(O)N(R^a)₂, 또는 -C(O)Hy이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(O)NHR^a, -C(O)N(R^a)₂, 또는 -C(O)Hy이다.

일부 실시양태에서, R³은 -C(O)OH이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(O)OEt이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(O)NH₂이다. 일부 실시양태에서, R³은

이다.

일부 실시양태에서, R³은

이다.

일부 실시양태에서, R³은 하기 표 1에 도시된 R³ 기로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, -L¹-R³은 함께 하기로부터 선택된다:

일부 실시양태에서, -L¹-R³은 함께 하기로부터 선택된다:

일부 실시양태에서, L¹-R³은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로방향족 고리이고; 여기서 Hy는 p개 경우의 R⁶으로 치환된다.

일부 실시양태에서, Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시양태에서, Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로방향족 고리이다.

일부 실시양태에서, Hy는

이다.

일부 실시양태에서, Hy는

이다. 일부 실시양태에서, Hy는

이다.

일부 실시양태에서, Hy(R⁶)_p는 함께

이다.

일부 실시양태에서, Hy는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, R⁴는 3-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 페닐; 8-10원 비시클릭 아릴 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리이고, 여기서 R⁴는 q개 경우의 R⁷로 치환된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 3-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리로부터 선택된 고리이고; 여기서 R⁴는 q개 경우의 R⁷로 치환된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이고; 여기서 R⁴는 q개 경우의 R⁷로 치환된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 페닐이고; 여기서 R⁴는 q개 경우의 R⁷로 치환된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 8-10원 비시클릭 아릴 고리이고; 여기서 R⁴는 q개 경우의 R⁷로 치환된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고; 여기서 R⁴는 q개 경우의 R⁷로 치환된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리이고; 여기서 R⁴는 q개 경우의 R⁷로 치환된다.

일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다.

일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다.

일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다. 일부 실시양태에서, R⁴(R⁷)_q는 함께

이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, L²(R⁹)_n-R⁴(R⁷)_q는 함께 하기로부터 선택된다:

일부 실시양태에서, L²-R⁴는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R⁵는 독립적으로 C_1-4 지방족; 3-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 페닐; 8-10원 비시클릭 아릴 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 R⁵는 r개 경우의 R⁸로 치환된다.

일부 실시양태에서, R⁵는 C_1-4 지방족이고; 여기서 각각의 R⁵는 r개 경우의 R⁸로 치환된다. 일부 실시양태에서, R⁵는 3-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이고, 여기서 각각의 R⁵는 r개 경우의 R⁸로 치환된다. 일부 실시양태에서, R⁵는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이고; 여기서 각각의 R⁵는 r개 경우의 R⁸로 치환된다. 일부 실시양태에서, R⁵는 페닐이고; 여기서 각각의 R⁵는 r개 경우의 R⁸로 치환된다. 일부 실시양태에서, R⁵는 8-10원 비시클릭 아릴 고리이고; 여기서 각각의 R⁵는 r개 경우의 R⁸로 치환된다. 일부 실시양태에서, R⁵는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고; 여기서 각각의 R⁵는 r개 경우의 R⁸로 치환된다. 일부 실시양태에서, R⁵는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리이고; 여기서 각각의 R⁵는 r개 경우의 R⁸로 치환된다.

일부 실시양태에서, R⁵는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 4-테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 시클로헥실이고 여기서 R⁸은 옥소이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 하기로부터 선택된다:

일부 실시양태에서, R⁵는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, m은 0-2이다. 일부 실시양태에서, m은 0이다. 일부 실시양태에서, m은 1-2이다. 일부 실시양태에서, m은 1이다. 일부 실시양태에서, m은 2이다.

일부 실시양태에서, m은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, n은 0-2이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1-2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.

일부 실시양태에서, n은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, p는 0-4이다. 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 3이다. 일부 실시양태에서, p는 4이다.

일부 실시양태에서, p는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, q는 0-5이다. 일부 실시양태에서, q는 0이다. 일부 실시양태에서, q는 1이다. 일부 실시양태에서, q는 2이다. 일부 실시양태에서, q는 3이다. 일부 실시양태에서, q는 4이다. 일부 실시양태에서, q는 5이다.

일부 실시양태에서, q는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

상기에 전체적으로 정의된 바와 같이, r은 0-4이다. 일부 실시양태에서, r은 0이다. 일부 실시양태에서, r은 1이다. 일부 실시양태에서, r은 2이다. 일부 실시양태에서, r은 3이다. 일부 실시양태에서, r은 4이다.

일부 실시양태에서, r은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, m, p, q, r, L¹, Hy및 R은 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-a-i의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R¹, R², R³, R⁵, R⁷, m, q, 및 L¹은 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III-a, III-b, III-c 또는 III-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁸, m, p, r, L¹, Hy, 및 R은 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III-a-i 또는 III-b-i의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R, R¹, R², R³, R⁵, R⁷, m, 및 L¹은 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e 또는 IV-f의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R^a, R¹, R², R⁴, m, 및 L²는 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV-b-i, IV-b-ii, IV-e-i 또는 IV-e-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V-a, V-b, V-c, V-d, V-e, V-f, V-g, V-h, V-i, V-j, V-k 또는 V-l의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R^a, R¹, R², R⁵, R⁷, m, 및 q는 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V-c-i, V-c-ii, V-f-i, V-f-ii, V-i-i, V-i-ii, V-l-i 또는 V-l-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI-a, VI-b, VI-c, VI-d, VI-e 또는 VI-f의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R, R^a, R¹, R², R⁵, R⁷, m, 및 q는 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI-c-i, VI-c-ii, VI-f-i 또는 VI-f-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII-a, VII-b, VII-c, VII-d, VII-e 또는 VII-f의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R^a, R¹, R², R⁵, m은 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII-c-i, VII-c-ii, VII-f-i 또는 VII-f-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII-a, VIII-b, VIII-c, VIII-d, VIII-e 또는 VIII-f의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R^a, R¹, R², R⁵, 및 m은 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII-c-i, VIII-c-ii, VIII-f-i 또는 VIII-f-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX-a, IX-b 또는 IX-c의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R¹, R², R⁴, Hy, m, 및 L²는 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX-b-i 또는 IX-b-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R¹, R², R⁴, m, 및 L²는 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 X-a, X-b, X-c, X-d, X-e 또는 X-f의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R¹, R², R⁵, R⁷, Hy, m, 및 q는 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 X-c-i, X-c-ii, X-f-i 또는 X-f-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XI-a, XI-b 또는 XI-c의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XI-c-i 또는 XI-c-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XII-a, XII-b 또는 XII-c의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸, m 및 R은 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XII-c-i 또는 XII-c-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R, R¹, R², R⁵, Hy, 및 m은 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XIII-a, XIII-b, 및 XIII-c의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

여기서 각각의 R, R¹, R², R⁵, R⁶, R⁸, Hy, 및 m은 단독으로 또는 조합하여 상기에 정의되고 본원의 실시양태에 기재된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XIII-c-i 또는 XIII-c-ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 제시되어 있다.

표 1. 예시적인 화학식 I의 화합물

특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화합물을 제공하고 여기서 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화합물을 제공하고 여기서 화합물은 농업상 허용되는 염으로서 존재한다.

4. 본 발명의 화합물을 제공하는 일반적 방법

본 발명의 화합물은 일반적으로 유사한 화합물에 대해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 합성 및/또는 반합성 방법에 의해 및 본원의 실시예에 상세하게 기재된 방법에 의해 제조 또는 단리될 수 있다.

하기 반응식에서, 특정한 보호기 ("PG"), 이탈기 ("LG") 또는 변환 조건이 도시된 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 보호기, 이탈기 및 변환 조건이 또한 적합하고 고려됨을 인지할 것이다. 이러한 기 및 변환은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5^th Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2^nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, 및 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재되어 있다.

본원에 사용된 어구 "이탈기" (LG)는 할로겐 (예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 술포네이트 (예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트, 브로실레이트, 노실레이트, 트리플레이트), 디아조늄 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 어구 "산소 보호기"는, 예를 들어 카르보닐 보호기, 히드록실 보호기 등을 포함한다. 히드록실 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다. 적합한 히드록실 보호기의 예는 에스테르, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카르보네이트, 및 술포네이트를 포함한다. 구체적 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-벤질벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카르보네이트 예컨대 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐술포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-니트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 다른 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카르보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈 예컨대 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라히드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질 (MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 및 2- 및 4-피콜릴을 포함한다.

아미노 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다. 적합한 아미노 보호기는 아르알킬아민, 카르바메이트, 시클릭 이미드, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 기의 예는 t-부틸옥시카르보닐 (BOC), 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 벤질옥소카르보닐 (CBZ), 알릴, 프탈이미드, 벤질 (Bn), 플루오레닐메틸카르보닐 (Fmoc), 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.

특정 실시양태에서, X가 -S-인, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 I에 따라 제조된다.

반응식 I

상기 반응식 I에서, 각각의 PG, LG, R¹, R², R³, R⁴, L¹, L², 및 m은 상기 및 하기 및 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 정의된 바와 같다.

한 측면에서, 본 발명은 상기 반응식 I에 도시된 단계에 따라 화학식 G-11의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제1 단계는 화학식 G-1의 화합물의 트리아졸 2-질소를 알킬화하여 화학식 G-2의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LG는 할라이드이다. 일부 실시양태에서, LG는 클로라이드이다.

일부 실시양태에서, 제2 단계는 화학식 G-2의 화합물을 에틸 시아노아세테이트와 고리화축합하여 화학식 G-3의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제3 단계는 G-3 화합물의 아민으로부터 이소시아네이트 기를 형성하여 화학식 G-3의 화합물을 형성하여 화학식 G-4의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아실화 시약은 트리포스겐이다. 일부 실시양태에서, 시약은 비스트리클로로메틸카르보네이트이다.

일부 실시양태에서, 제4 단계는 이소시아네이트 화합물 G-4에 의해 화학식 H₂N-L¹-R³의 아민을 아실화하여 화학식 G-5의 우레아 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PG는 아세틸이다. 일부 실시양태에서, 탈보호는 히드라진의 사용을 통해 달성된다. 일부 실시양태에서, 물이 반응 혼합물에 첨가된다. 일부 실시양태에서, 에탄올이 반응 혼합물에 첨가된다.

일부 실시양태에서, 제5 단계는 화합물 G-5를 시약과 분자내 고리화시켜 화학식 G-6의 티에노우라실 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시약은 수소화나트륨이다. 일부 실시양태에서, 시약은 포타슘 t-부톡시드이다.

일부 실시양태에서, 제6 단계는 G-6을 시약과 접촉시켜 화학식 G-7의 카르복실산 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시약은 트리플루오로아세트산이다.

일부 실시양태에서, 제7 단계는 화학식 G-7의 화합물의 카르복실산 기를 보호시켜 화학식 G-8의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 보호기는 실릴 보호기이다. 일부 실시양태에서, 보호기는 TBDPS이다.

일부 실시양태에서, 제8 단계는 화학식 G-8의 화합물을 화학식 LG-L²-R⁴의 시약과 알킬화시켜 화학식 G-9의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시약은 HO-L²-R⁴이다. 일부 실시양태에서, L²-R⁴의 첨가는 미츠노부 반응을 통해 달성된다. 일부 실시양태에서, 미츠노부 반응은 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 달성된다.

일부 실시양태에서, 제9 단계는 화학식 G-9의 화합물의 N-3 카르복실 기를 탈보호하여 화학식 G-10의 카르복실산 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 사용된 시약은 플루오라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 사용된 시약은 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다.

일부 실시양태에서, 제10 단계는 화학식 G-10의 화합물의 카르복실산 기를 아민과 아미드화하여 화학식 G-11의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아민은 암모니아이다. 일부 실시양태에서, 아민은 1급 아민이다. 일부 실시양태에서, 아민은 2급 아민이다. 일부 실시양태에서, 아민은 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, 아민은 비-시클릭이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조에서 유용한, m이 0 인 트리아졸 빌딩 블록을 위한 대안적 합성을 제공한다. 이 대안적 합성은 목적하지 않은 N1-치환된 트리아졸과 비교하여 목적한 화학식 G-2의 N2-치환된 트리아졸의 개선된 수율을 제공한다. 대안적 트리아졸 합성은 하기 반응식 II에 도시되어 있다.

반응식 II

일부 실시양태에서, 제1 단계는 1,2,3-트리아졸 H-1을 이브로민화하여 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 H-2를 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 브로민화는 Br₂를 사용하여 달성된다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다.

일부 실시양태에서, 제2 단계는 화학식 R¹C(O)CH₂LG의 화합물에 의해 화학식 H-2의 화합물의 2-질소를 알킬화하여 화학식 H-3의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LG는 할라이드이다. 일부 실시양태에서, LG는 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, R¹은 메틸이다. 일부 실시양태에서, 알킬화는 염기에 의해 촉매화 된다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 N-메틸피롤리디논 (NMP)이다. 일부 실시양태에서, 알킬화는 실온보다 낮은 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 0℃에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 2-알킬화 트리아졸은 제조된 생성물의 80% 초과, 90% 초과, 또는 92% 초과를 차지한다. 일부 실시양태에서, 목적하지 않은 1-알킬화 트리아졸은 제조된 생성물의 20% 미만, 10% 미만, 또는 8% 미만을 차지한다.

일부 실시양태에서, 제3 단계는 화학식 H-3의 화합물을 환원성 수소화탈할로겐화하여 화학식 G-2의 화합물을 제조하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원성 수소화탈할로겐화는 촉매 수소화에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 촉매는 팔라듐 촉매이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 탄소 상 팔라듐이다. 일부 실시양태에서, 환원을 위한 수소 공급원은 H₂ 기체이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 반응은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.

대안적 합성에 의해 제조된 화합물 G-2는 이어서 상기 반응식 I에서 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물에 존재하는 다양한 관능기 예컨대 지방족 기, 알콜, 카르복실산, 에스테르, 아미드, 알데히드, 할로겐 및 니트릴이 환원, 산화, 에스테르화, 가수분해, 부분 산화, 부분 환원, 할로겐화, 탈수, 부분 수화, 및 수화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술에 의해 상호전환될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]을 참조한다. 이러한 상호전환은 상기 언급된 기술 중 1종 이상을 필요로 할 수 있으며, 본 발명의 화합물을 합성하는 특정 방법이 하기 예시에 기재되어 있다.

5. 용도, 제제화 및 투여 및 제약상 허용되는 조성물

또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 에스테르의 염, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 ACC를 측정가능하게 억제하기에 효과적인 정도이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 ACC를 측정가능하게 억제하기에 효과적인 정도이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제제화된다.

본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.

용어 "제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클"은 그와 함께 제제화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 아주반트 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

"제약상 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여 시에 본 발명의 화합물 또는 그의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비-독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "그의 억제 활성 대사물 또는 잔류물"은 그의 대사물 또는 잔류물이 또한 ACC의 억제제인 것을 의미한다.

본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.

이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 천연 제약상 허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 그의 폴리옥시에틸화 버전과 마찬가지로, 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은, 에멀젼 및 현탁액을 포함한 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에 통상적으로 사용되는 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 또한 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 다른 유화제, 또는 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용률 증진제가 또한 제제화 목적을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 제약상 허용되는 조성물은, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우에, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와, 작용제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한 치료 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 국소로 투여될 수 있다. 각각의 이들 부위 또는 기관에 적합한 국소 제제는 용이하게 제조된다.

하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제제로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.

국소 적용을 위해, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

안과용 용도를 위해, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 보존제 예컨대 벤질알코늄 클로라이드와 함께 또는 상기 없이, 등장성인 pH 조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성인 pH 조정된 멸균 염수 중 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과용 용도를 위해, 제약상 허용되는 조성물은 연고로 예컨대 페트롤라툼 중에 제제화될 수 있다.

본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 기술분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제제는 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 음식물과 함께 투여된다.

조성물을 단일 투여 형태로 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은, 치료되는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은, 이들 조성물을 투여받는 환자에게 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 억제제의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.

또한, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 및 치료 의사의 판단 및 치료될 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것임이 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정한 화합물에 따라 달라질 것이다.

화합물의 용도 및 그의 조성물

제약 용도

아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC)는 말로닐-CoA를 형성하는 아세틸-CoA의 ATP-의존성 카르복실화를 촉매한다. 비오틴 카르복실라제 (BC) 반응 및 카르복실트랜스퍼라제 (CT) 반응인 2개의 반쪽 반응으로 진행하는 이러한 반응은, 지방산 (FA) 생합성에서의 제1 수행 단계며, 경로에 대한 속도-제한 반응이다. FA 생합성에서의 기질로서의 역할 이외에도, ACC-촉매된 반응의 산물인 말로닐-CoA는 또한 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I (CPT-I)의 알로스테릭 억제를 통해 미토콘드리아 FA 흡수를 제어함에 이어서 중요한 조절 역할을 하며, 상기 효소는 미토콘드리아 FA 산화에서의 제1 수행 단계를 촉매한다. 따라서, 말로닐-CoA는, 예를 들어 운동 동안, 동물에서의 식이 변화 및 변경된 영양 요건에 반응하여 FA 생산 및 이용의 제어에 대한 주요 대사 신호이며, 따라서 간 및 골격근에서 탄수화물과 지방 이용 사이의 스위치를 제어함에 있어서 주요 역할을 한다 (Harwood, 2005).

포유동물에서, ACC는, 지질생성 조직 (간, 지방)에 존재하는 ACC1 및 산화성 조직 (간, 심장, 골격근)에 존재하는 ACC2인 2종의 조직-특이적 동종효소로서 존재한다. ACC1 및 ACC2는 개별 유전자에 의해 코딩되고, 별개의 세포 분포를 나타내고, ACC2를 미토콘드리아 막으로 유도하는 ACC2의 N-말단에서의 연장을 제외하고는, 75%의 전체 아미노산 서열 동일성을 공유한다. 이러한 표적화 서열이 없는 ACC1은 세포질에 국한된다. 지방산을 합성하는 것에 대해 제한된 능력을 갖는 심장 및 골격근에서, ACC2에 의해 형성된 말로닐-CoA는 FA 산화를 조절하도록 기능한다. 간에서, ACC1의 작용을 통해 세포질에서 형성된 말로닐-CoA는 FA 합성 및 신장에 이용되어 트리글리세리드 형성 및 VLDL 생산으로 이어지는 반면에, ACC2에 의해 미토콘드리아 표면에서 형성된 말로닐-CoA는 FA 산화를 조절하도록 작용한다 (Tong and Harwood, J. Cellular Biochem. 99: 1476, 2006). 말로닐-CoA의 이러한 구획화는 합성 근접성 (Abu-Elheiga et al., PNAS (USA) 102: 12011, 2005) 및 말로닐-CoA 데카르복실라제의 신속 작용 (Cheng et al., J. Med. Chem. 49:1517, 2006)의 조합을 유발한다.

ACC1 및 ACC2의 효소적 활성의 동시 억제는 지질생성 조직 (예를 들어 간 & 지방)에서 신생 FA 생산을 억제하는 동시에 산화성 조직 (예를 들어 간 & 골격근)에서 FA 산화를 자극하는 능력을 제공하며, 따라서, 협동적 방식으로 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성 및 대사 증후군과 연관된 다수의 심혈관 위험 인자에 유리하게 영향을 미치는 매력적인 양식을 제공한다.

여러 계열의 증거가, 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성 및 대사 증후군을 치료하기 위한 중요한 치료 표적으로서의 ACC 활성의 직접 억제의 개념을 강하게 지지하고 있다.

아부-엘헤이가(Abu-Elheiga) 등 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:10207-10212, 2003)은, ACC2 녹-아웃 마우스가 감소된 골격 및 심장 근육 말로닐-CoA, 증가된 근육 FA 산화, 감소된 간 지방, 감소된 전체 체지방, 증가된 에너지 소비량의 지표인 상승된 골격근 언커플링 단백질-3 (UCP3), 감소된 체중, 감소된 혈장 유리 FA, 감소된 혈장 글루코스, 및 감소된 조직 글리코겐을 나타내며, 식이-유발 당뇨병 및 비만으로부터 보호함을 입증하였다.

새비지(Savage) 등 (J. Clin. Invest. 116: 817, 2006)은, ACC1 및 ACC2 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여, 단리된 래트 간세포 고지방 식이가 제공된 래트에서의 FA 산화의 자극, 간 트리글리세리드의 저하, 인슐린 감수성의 개선, 간 글루코스 생산의 감소, 및 고지방-제공 래트에서의 UCP1 mRNA의 증가를 입증하였다. 이들 효과는 ACC1 또는 ACC2 발현 단독을 억제한 경우보다 ACC1 및 ACC2 발현 둘 다를 억제한 경우에 더 컸다.

하우드(Harwood) 등 (J. Biol. Chem. 278: 37099, 2003)]은, 피루베이트 카르복실라제 또는 프로피오닐-CoA 카르복실라제를 억제하지 않으면서 래트, 마우스, 원숭이 및 인간으로부터 단리된 ACC1 및 ACC2를 동등하게 억제 (IC₅₀ = ~60 nM)하는 동종효소-비선택적 ACC 억제제인 CP-640186이, 콜레스테롤 합성에 영향을 미치지 않으면서 Hep-G2 세포에서 FA 합성, 트리글리세리드 합성 및 분비를 감소시켰으며, apoA1 분비에 영향을 미치지 않으면서 apoB 분비를 감소시켰음을 입증하였다. CP-640186은 또한, C2C12 세포 및 래트 근육 슬라이스에서 FA 산화를 자극하고, Hep-G2 세포에서 CPT-I 활성을 증가시켰다. 실험 동물에서, CP-640186은 섭식 및 공복 상태 둘 다에서 지질생성 및 산화성 조직 둘 다에서 말로닐-CoA 농도를 급격하게 감소시키고, 간 미 지방 조직 FA 합성을 감소시키고, 전신 FA 산화를 증가시켰다. CP-640186으로 3주 동안 치료된 수크로스-공급된 래트에서, CP-640186은 간, 근육 및 지방 트리글리세리드를 시간- 및 용량-의존적으로 감소시키고, 제지방 체질량을 감소시키지 않는 선택적 지방 감소로 인해 체중을 감소시키고, 렙틴 수준을 감소시키고, 혈장 글루코스 수준을 변화시키지 않으면서 고수크로스 식이에 의해 유발된 고인슐린혈증을 감소시키고, 인슐린 감수성을 개선시켰다.

사하(Saha) 등 (Diabetes 55:A288, 2006)은 화합물 투여 30분 내에 CP-640186에 의한 인슐린-저항성 래트 근육 조직에서 인슐린 감수성의 자극을 입증하였으며, 푸를러(Furler) 등에 의한 연구 (Diabetes 55:A333, 2006)는 이중 트레이서 분석을 사용하여 래트의 CP-640186로의 긴급 (46분) 치료가 글루코스 클리어런스를 감소시키지 않으면서 FA 클리어런스를 자극하였음을 제시하였다.

ACC는 지방산 합성에서의 속도-제한 효소이며, 그의 산물인 말로닐 CoA는 지방산 산화의 중요한 조절제로서 기능한다. 따라서, ACC 억제제는 신생 지질 합성을 감소시키면서도, 기존 지방의 산화를 촉진한다. 지질 대사에 대한 이러한 이중 효과는 ACC 억제제가 다른 메카니즘보다 과도한 지방을 감소시킴에 있어서 실질적으로 더 효과적일 것이라는 가능성을 상승시킨다. 게다가, ACC 억제제는 다제약요법이 필요 없는 전신 및 조직-특이적 지방 질량 감소의 결과로서, 인슐린 감수성, 혈장 및 조직 트리글리세리드, 및 공복 혈장 글루코스에 영향을 미칠 것이다.

ACC 억제제는 단지 말초 구획에서 간 및 근육에 접근할 필요가 있다. CNS를 회피하는 것은 CNS 수용체를 표적화하는 후기 비만 프로그램과 연관된 많은 부작용을 해결할 것이다. ACC 억제제는 또한 기존 대사 질환 작용제에 대해 우월한 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상된다. 예를 들어, ACC 억제제는, 인슐린 모방체, 인슐린 분비촉진제, 및 인슐린 열화 억제제에 의해 종종 보여진 바와 같이 생명-위협 저혈당증을 촉발할 가능성이 없다. 또한, ACC 억제제는 전신 지방 질량을 감소시킬 것이기 때문에, 이들은 전신 지방 질량을 그의 작용 메카니즘의 일부로서 증가시키는 글리타존보다 우월할 것이다.

상당한 체중 감소를 유발하고 다른 대사 종점을 개선시키는 말초 작용제는, 새로운 비만 작용제에 대한 미국 FDA 승인 요건 내에서 매우 적합하다. 그러나, 비만에 대한 승인에 대해 계속 5-7년 내에 계속 도전하면, ACC 억제제는 가족성 복합 고지혈증 및 비-알콜성 지방간염 (NASH)에 대해 승인될 수 있다. 현재 시판 ACC 억제제는 존재하지 않으므로, 동종효소-비선택적 ACC 억제제는 비만 및 대사 증후군을 치료하기 위한 혁신 요법을 제시할 것이다.

ACC의 억제제 또는 비만 또는 대사 증후군에 대한 치료로서의 제공된 화합물의 활성은 시험관내 또는 생체내 검정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 효능의 생체내 평가는 비만 또는 대사 증후군의 동물 모델, 예를 들어 설치류 또는 영장류 모델을 사용하여 이루어질 수 있다. 세포-기반 검정은, 예를 들어 ACC를 발현하는 조직으로부터 단리된 세포주를 사용하여 수행될 수 있다. 추가로, 생화학적 또는 메카니즘-기반 검정은, 예를 들어 정제된 단백질을 사용하는 전사 검정, 노던 블롯, RT-PCR 등이 수행될 수 있다. 시험관내 검정은 세포 형태, 단백질 발현, 및/또는 세포독성, 효소 억제 활성, 및/또는 세포의 본 발명의 화합물로의 처리의 후속 기능적 결과를 결정하는 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 세포 내에서 단백질 또는 핵산 분자에 결합하는 것에 대한 억제제의 능력을 정량화한다. 억제제 결합은, 결합 전에 억제제를 방사성표지하고, 억제제/표적 분자 복합체를 단리하고, 결합된 방사성표지의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은, 새로운 억제제를 기지의 방사성리간드에 결합된 정제된 단백질 또는 핵산과 함께 인큐베이션하는 경쟁 실험을 실행함으로써 결정될 수 있다. ACC의 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 제시되어 있다. 상기 언급된 검정은 예시적이며, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도된 것은 아니다. 숙련된 진료의는 동일한 결과를 수득하는 동등한 검정을 개발하기 위해 통상적인 검정으로 변형될 수 있음을 인지할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애 또는 그의 1종 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 1종 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 전에 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 걸리기 쉬운 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한, 예를 들어 그의 재발을 방지 또는 지연시키기 위해, 증상이 해결된 후에 계속될 수 있다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물은, 대사 장애 또는 상태, 암, 박테리아 감염, 진균 감염, 기생충 감염 (예를 들어 말라리아), 자가면역 장애, 신경변성 또는 신경계 장애, 정신분열증, 골-관련 장애, 간 질환 또는 심장 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 ACC와 연관된 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (Tong et al. "Acetyl-coenzyme A carboxylase: crucial metabolic enzyme and attractive target for drug discovery" Cell and Molecular Life Sciences (2005) 62, 1784-1803).

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 대사 장애, 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 비만, 대사 증후군, 제1형 당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병, IDDM) 및 제2형 당뇨병 (비-인슐린-의존성 당뇨병, NIDDM)을 포함한 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애, 글루코스 내성 장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 아테롬성동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 졸중, 말초 혈관 질환, 신병증, 고혈압, 신경병증 및 신병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당뇨병성 합병증; 대사 증후군, 이상지혈증, 고혈압, 인슐린 저항성, 당뇨병 (제1형 및 제2형 당뇨병 포함), 관상 동맥 질환, 및 심부전을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 비만 동반이환이다. 일부 실시양태에서, 대사 장애, 질환 또는 상태는 비-알콜성 지방간 질환 또는 간 인슐린 저항성이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약 작용제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 대사 장애, 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 제약 작용제는 항비만제 (식욕 억제제 포함), 항당뇨병제, 항고혈당제, 지질 강하제, 및 항고혈압제를 포함한다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물과 함께 사용될 수 있는 적합한 지질 저하제는 담즙산 격리제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 아실 조효소 A-콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제, CETP 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, PPAR-알파 효능제, FXR 수용체 조정제, LXR 수용체 조정제, 지단백질 합성 억제제, 레닌-안지오텐신 시스템 억제제, PPAR-델타 부분 효능제, 담즙산 재흡수 억제제, PPAR-감마 효능제, 트리글리세리드 합성 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 수송 억제제, 전사 조정제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도제, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, 니아신, 및 니아신-결합 크로뮴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물과 함께 사용될 수 있는 적합한 항고혈압제는 이뇨제, 베타-아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 혈관확장제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 알파/베타 아드레날린성 차단제, 알파 1 차단제, 알파 2 효능제, 알도스테론 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, 레닌 억제제, 및 안지오포이에틴 2 결합제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물과 함께 사용될 수 있는 적합한 항당뇨병제는 다른 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, DGAT-1 억제제, AZD7687, LCQ908, DGAT-2 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, PDE-10 억제제, AMPK 활성화제, 술포닐우레아 (예를 들어 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 블리미피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 톨부타미드), 메글리티니드, 알파-아밀라제 억제제 (예를 들어 텐다미스타트, 트레아스타틴, AL-3688), 알파-글루코시드 히드롤라제 억제제 (예를 들어 아카르보스), 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 사르보스타틴), PPAR-감마 효능제 (예를 들어 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존), PPAR-알파/감마 효능제 (예를 들어 CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB-219994), 비구아니드 (예를 들어 메트포르민, 부포르민), GLP-1 조정제 (엑센딘-3, 엑센딘-4), 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 (바이에타), 타스포글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, N,N-9924, TTP-054, PTP-1B 억제제 (트로두스퀘민, 히르티오살 추출물), SIRT-1 억제제 (예를 들어 레스베라트롤, GSK2245840, GSK184072), DPP-IV 억제제 (예를 들어 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, JNK 억제제, 글루코키나제 활성화제 (예를 들어 TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658, GKM-001), 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), VPAC2 수용체 효능제, SGLT2 억제제 (다파글리플로진, 카나글리플로진, BI-10733, 토포글리플로진, ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626, LX4211), 글루카곤 수용체 조정제, GPR119 조정제 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597, PSN821), FGF21 유도체, TGR5 (GPBAR1) 수용체 효능제 (예를 들어 INT777), GPR40 효능제 (예를 들어 TAK-875), GPR120 효능제, 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, SGLT1 억제제 (예를 들어 GSK1614235), 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소 억제제, 프룩토스 1,6-디포스파타제 억제제, 알도스 리덕타제 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2 억제제, CCR2 억제제, CCR5 억제제, PKC (예를 들어 PKC-알파, PKC-베타, PKC-감마) 억제제, 지방산 신테타제 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, GPR81 조정제, GPR39 조정제, GPR43 조정제, GPR41 조정제, GPR105 조정제, Kv1.3 억제제, 레티놀 결합 단백질 4 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 조정제, 소마토스타틴 수용체 (예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR5) 억제제, PDHK2 억제제, PDHK4 억제제, MAP4K4 억제제, IL1-베타 조정제, 및 RXR-알파 조정제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

적합한 항비만제는 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1 억제제, 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD-1) 억제제, MCR-4 효능제, CCK-A 효능제, 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들어 시부트라민), 교감신경흥분제, 베타-3-아드레날린성 수용체 효능제, 도파민 수용체 효능제 (예를 들어 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 및 그의 유사체, 5-HT_2C 효능제 (예를 들어 로르카세린 / 벨비크), 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예를 들어 테트라히드로립스타틴 / 오를리스타트), 식욕감퇴제 (예를 들어 봄베신 효능제), NPY 길항제 (예를 들어 벨네페리트), PYY_3-36 (및 그의 유사체), BRS3 조정제, 오피오이드 수용체 혼합 길항제, 갑상선호르몬모방제, 데히드로에피안드로스테론, 글루코코르티코이드 효능제 또는 길항제, 오렉신 길항제, GLP-1 효능제, 섬모 신경영양 인자 (예를 들어 악소킨), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, H3 길항제 또는 역 효능제, 뉴로메딘 U 효능제, MTP/ApoB 억제제 (예를 들어 장-선택적 MTP 억제제 예컨대 디를로타피드, JTT130, 우시스타피드(Usistapide), SLX4090), MetAp2 억제제 (예를 들어 ZGN-433), 글루카곤, GIP, 및 GLP1 수용체 중 2종 이상에서 혼합된 조정 활성을 갖는 작용제 (예를 들어 MAR-701, ZP2929), 노르에피네프린 재흡수 억제제, 오피오이드 길항제 (예를 들어 날트렉손), CB1 수용체 길항제 또는 역 효능제, 그렐린 효능제 또는 길항제, 옥신토모듈린 및 그의 유사체, 모노아민 흡수 억제제 (예를 들어 테소펜신), 및 조합 작용제 (예를 들어 부프로프리온 플러스 조니사미드 (엠파틱(Empatic)), 프람린티드 플러스 메트레렙틴, 부프로프리온 플러스 날트렉손 (콘트라브(Contrave)), 펜테르민 플러스 토피라메이트 (큐시미아)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물과 조합되어 사용되는 항비만제는 장-선택적 MTP 억제제 (예를 들어 디를로타피드, 미트라타피드, 임플리타피드, R56918), CCK-A 효능제, 5-HT_2C 효능제 (예를 들어 로르카세린 / 벨비크), MCR4 효능제, 리파제 억제제 (예를 들어 세틸리스타트), PYY_3-36 (그의 유사체 및 PEG화 유사체 포함), 오피오이드 길항제 (예를 들어 날트렉손), 올레오일 에스트론, 오비네피티드, 프람린티드, 테소펜신, 렙틴, 브로모크립틴, 오를리스타트, AOD-9604, 및 시부트라민으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, LKB1 또는 Kras 연관 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, LKB1 또는 Kras 연관 질환은 간세포성 암종, LKB1 돌연변이체 암, LKB1 이형접합성 상실 (LOH) 유도 암, Kras 돌연변이체 암, 포이츠-예거스 증후군 (PJS), 코우덴병 (CD), 및 결절성 경화증 (TS)으로부터 선택된다 (Makowski et al. "Role of LKB1 in Lung Cancer Development" British Journal of Cancer (2008) 99, 683-688). 일부 실시양태에서, LKB1 또는 Kras 연관 질환은 Kras 양성/LKB1 결핍 폐 종양이다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 암세포의 성장을 억제하거나 또는 암 세포에서의 아폽토시스를 유도하기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (Wang et al. "Acetyl-CoA Carboxylase-alpha Inhibitor TOFA Induces Human Cancer Cell Apoptosis" Biochem Biophys Res Commun. (2009) 385(3), 302-306; Chajes et al. "Acetyl-CoA Carboxylase alpha Is Essential to Breast Cancer Cell Survival" Cancer Res. (2006) 66, 5287-5294; Beckers et al. "Chemical Inhibition of Acetyl-CoA Carboxylase Induces Growth Arrest and Cytotoxicity Selectivity in Cancer Cells" Cancer Res. (2007) 8180-8187; Brusselmans et al. "RNA Interference-Mediated Silencing of the Acetyl-CoA-Carboxylase-alpha Gene Induces Growth Inhibition and Apoptosis of Prostate Cancer Cells" Cancer Res. (2005) 65, 6719-6725; Brunet et al. "BRCA1 and Acetyl-CoA Carboxylase: The Metabolic Syndrom of Breast Cancer" Molecular Carcinogenesis (2008) 47, 157-163; Cairns et al. "Regulation of Cancer Cell Metabolism" (2011) 11, 85-95; Chiaradonna et al. "From Cancer Metabolism to New Biomarkers and Drug Targets" Biotechnology Advances (2012) 30, 30-51).

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 흑색종을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 활성화된 MAPK 경로를 보유하는 흑색종이다 (Petti et al. "AMPK activators inhibit the proliferation of human melanomas bearing the activated MAPK pathway" Melanoma Research (2012) 22, 341-350).

제공된 화합물은, 종양 억제 단백질 BRCA1이 ACC의 불활성 형태에 결합하고 안정화시키며, 그에 따라 신생 지질 합성을 상향조절하여, 암 세포 증식을 유발하기 때문에, 삼중 음성 유방암에서 특별히 유용하다 (Brunet et al. "BRCA1 and acetyl-CoA carboxylase: the metabolic syndrome of breast cancer" Mol. Carcinog. (2008) 47(2), 157-163).

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 지방육종을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 지방육종은 성장을 위해 신생 장쇄 지방산 합성에 의존하는 것으로 제시된 바 있으며, 소라펜 A에 의한 ACC의 억제는 지질생성 뿐만 아니라 종양 세포 성장을 억제하였다 (Olsen et al. "Fatty acid synthesis is a therapeutic target in human liposarcoma" International J. of Oncology (2010) 36, 1309-1314).

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 간 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 C형 간염, 간세포성 암종, 가족성 복합 고지혈증 및 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간암, 담관암종, 혈관육종, 혈관육종, 및 진행성 가족성 간내 담즙정체로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 박테리아 감염을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키거나 또는 박테리아의 성장을 억제하기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 진균 감염을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키거나 또는 진균 세포의 성장을 억제하기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (Shen et al. "A Mechanism for the Potent Inhibition of Eukaryotic Acetyl-Coenzyme A Carboxylase by Soraphen A, a Macrocyclic Polyketide Natural Product" Molecular Cell (2004) 16, 881-891).

일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 2 μg/mL 이하의 MIC에서 1종 이상의 진균 종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 2 μg/mL 이하의 농도에서 씨. 알비칸스, 씨. 크루세이(C. krusei) 및 씨. 파라프실로시스(C. parapsilosis) 중 적어도 1종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 μg/mL 이하의 농도에서 씨. 알비칸스, 씨. 크루세이 및 씨. 파라프실로시스 중 적어도 1종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 2 μg/mL 이하의 농도에서 씨. 알비칸스, 씨. 크루세이 및 씨. 파라프실로시스 중 적어도 2종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 μg/mL 이하의 농도에서 씨. 알비칸스, 씨. 크루세이 및 씨. 파라프실로시스 중 적어도 2종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 2 μg/mL 이하의 농도에서 각각의 씨. 알비칸스, 씨. 크루세이 및 씨. 파라프실로시스를 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 μg/mL 이하의 농도에서 각각의 씨. 알비칸스, 씨. 크루세이 및 씨. 파라프실로시스를 억제한다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 2 μg/mL 이하의 농도에서 보트리티스 시네레아(Botrtyis cinerea), 콜레토트리쿰 그라미니콜라(Collectotrichum graminicola), 디플로디아 마이디스(Diplodia maydis), 푸사리움 모닐리포르메(Fusarium moniliforme), 푸사리움 비르굴리포르메(Fusarium virguliforme), 피토프토라 카프시시(Phytophthora capsici), 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 및 세프토리아(Septoria) 중 적어도 1종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 1 μg/mL 이하의 농도에서 보트리티스 시네레아, 콜레토트리쿰 그라미니콜라, 디플로디아 마이디스, 푸사리움 모닐리포르메, 푸사리움 비르굴리포르메, 피토프토라 카프시시, 리족토니아 솔라니 및 세프토리아 중 적어도 1종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 2 μg/mL 이하의 농도에서 보트리티스 시네레아, 콜레토트리쿰 그라미니콜라, 디플로디아 마이디스, 푸사리움 모닐리포르메, 푸사리움 비르굴리포르메, 피토프토라 카프시시, 리족토니아 솔라니 및 세프토리아 중 적어도 2종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 μg/mL 이하의 농도에서 보트리티스 시네레아, 콜레토트리쿰 그라미니콜라, 디플로디아 마이디스, 푸사리움 모닐리포르메, 푸사리움 비르굴리포르메, 피토프토라 카프시시, 리족토니아 솔라니 및 세프토리아 중 적어도 2종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 2 μg/mL 이하의 농도에서 보트리티스 시네레아, 콜레토트리쿰 그라미니콜라, 디플로디아 마이디스, 푸사리움 모닐리포르메, 푸사리움 비르굴리포르메, 피토프토라 카프시시, 리족토니아 솔라니 및 세프토리아 중 적어도 3종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 μg/mL 이하의 농도에서 보트리티스 시네레아, 콜레토트리쿰 그라미니콜라, 디플로디아 마이디스, 푸사리움 모닐리포르메, 푸사리움 비르굴리포르메, 피토프토라 카프시시, 리족토니아 솔라니 및 세프토리아 중 적어도 3종을 억제한다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 박테리아 감염을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (Tong, L. et al. J. Cell. Biochem. (2006) 99, 1476-1488).

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 바이러스 감염을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (Munger et al. Nat. Biotechnol. (2008) 26, 1179-1186). 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 C형 간염이다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 신경계 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (Henderson et al. Neurotherapeutics (2008) 5, 470-480; Costantini et al. Neurosci. (2008) 9 Suppl. 2:S16; Baranano et al. Curr. Treat. Opin. Neurol. (2008) 10, 410-419).

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 기생충 감염을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키거나 또는 기생충의 성장을 억제하기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (예를 들어 말라리아 및 톡소플라스마: Gornicki et al. "Apicoplast fatty acid biosynthesis as a target for medical intervention in apicomplexan parasites" International Journal of Parasitology (2003) 33, 885-896; Zuther et al. "Growth of Toxoplasma gondii is inhibited by aryloxyphenoxypropionate herbicides targeting acetyl-CoA carboxylase" PNAS (1999) 96 (23) 13387-13392).

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 심장 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 심장 장애는 심장 비대이다. 일부 실시양태에서, ACC 억제를 통해 증가된 지방산 산화로부터 유발된 심장보호 메카니즘에 의해 심장 장애가 치료되거나 또는 그의 중증도가 경감된다 (Kolwicz et al. "Cardiac-specific deletion of acetyl CoA carboxylase 2 (ACC2) prevents metabolic remodeling during pressure-overload hypertrophy" Circ. Res. (2012); DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.112.268128).

특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 제초제로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 식물을 본 발명의 화합물로 처리하는 것을 포함하는, 식물의 성장 또는 생존율을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 ACC를 억제함으로써 식물의 성장 또는 생존율을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 제공된 화합물 또는 조성물을 사용하여 식물에서 지방산 생산을 억제하거나 또는 지방산 산화를 증가시키는 것을 포함한다.

필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적 조건, 감염의 중증도, 특정한 작용제, 그의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 제공된 화합물 또는 조성물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료될 환자에 적절한 작용제의 물리적 이산 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 제공된 화합물 또는 조성물의 전체 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의이 특정한 환자 또는 유기체에 대한 구체적 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 사용되는 구체적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합 또는 병용되어 사용되는 약물, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 치료될 감염의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (분말, 연고, 또는 점적제에 의한 것으로서), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제공된 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해, 1일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 대상체 체중의 투여량 수준으로, 1일 1회 이상 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.

주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.

주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.

제공된 화합물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 저속화시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 화합물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획함으로써 제조된다.

직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와, 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예컨대 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천--한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로, 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.

제공된 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅, 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상적인 실시와 마찬가지로, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 윤활제 및 다른 정제화 보조제 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 필요할 수 있는 경우에, 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 및 점안제는 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플을 제공된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 생물학적 샘플에서 ACC를 억제하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물을 갖는 접촉 상기 생물학적 샘플의 단계 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 생물학적 샘플에서 지방산 수준을 변조하는 방법에 관한 것이다.

본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 비제한적으로 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 그의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 분변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함한다.

생물학적 샘플에서의 효소의 억제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 생물학적 검정, 유전자 발현 연구 및 생물학적 표적 확인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 환자에게, 제공된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 ACC를 억제하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 환자에게, 제공된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 지방산 생산을 억제하거나, 지방산 산화를 자극하거나, 또는 이들 둘 다를 행하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에 따르면, 본 발명은 환자에게, 제공된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비만의 감소 또는 대사 증후군의 증상의 완화로 이어지는, 상기 환자에서 지방산 생산을 억제하거나, 지방산 산화를 자극하거나, 또는 이들 둘 다를 행하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은, ACC에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 ACC에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 비만 또는 또 다른 대사 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 포유동물에서 비만 또는 다른 대사 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간 환자이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 인간 환자에서 비만 또는 다른 대사 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 비만 또는 또 다른 대사 장애를 갖는 환자에게, 제공된 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비만 또는 또 다른 대사 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 비만 또는 또 다른 대사 장애를 치료하는 방법은 포유동물에게, 제공된 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 이상지혈증 또는 고지혈증이다. 일부 실시양태에서, 비만은 프라더-윌리 증후군, 바르데-비들 증후군, 코헨 증후군 또는 MOMO 증후군의 증상이다. 일부 실시양태에서, 비만은 인슐린, 술포닐우레아, 티아졸리딘디온, 항정신병제, 항우울제, 스테로이드, 항경련제 (페니토인 및 발프로에이트 포함), 피조티펜, 또는 호르몬 피임제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 또 다른 의약의 투여 부작용이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 암 또는 또 다른 증식성 장애를 갖는 환자에게, 제공된 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 또 다른 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 암 또는 또 다른 증식성 장애를 치료하는 방법은 포유동물에게, 제공된 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본원에 사용된 용어 "암의 억제" 및 "암 세포 증식의 억제"는 암 세포의 성장, 분열, 성숙 또는 생존율의 억제, 및/또는 세포독성, 영양소 고갈, 또는 아폽토시스의 유도에 의해, 개별적으로 또는 다른 암 세포와 통합하여 암 세포의 사멸을 유발하는 것을 지칭한다.

본원에 기재된 제공된 화합물 또는 조성물에 의해 증식이 억제되며 본원에 기재된 방법이 유용한 암성 세포를 함유하는 조직의 예는, 유방, 전립선, 뇌, 혈액, 골수, 간, 췌장, 피부, 신장, 결장, 난소, 폐, 고환, 음경, 갑상선, 부갑상선, 뇌하수체, 흉선, 망막, 포도막, 결막, 비장, 머리, 목, 기관, 담낭, 직장, 타액선, 부신, 인후, 식도, 림프절, 한선, 피지선, 근육, 심장, 및 위를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 의해 치료되는 암은 흑색종, 지방육종, 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신장암, 식도암, 뇌암, 림프종 또는 결장암이다. 특정 실시양태에서, 암은 원발성 삼출 림프종 (PEL)이다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 의해 치료되는 암은 활성화된 MAPK 경로를 보유하는 암이다. 일부 실시양태에서, 활성화된 MAPK 경로를 보유하는 암은 흑색종이다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 의해 치료되는 암은 BRCA1 돌연변이와 연관된 암이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 의해 치료되는 암은 삼중 음성 유방암이다.

특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환은 신경계 장애이다. 일부 실시양태에서, 신경계 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 허혈, 연령 연관 기억 장애, 경도 인지 장애, 프리드라이히 운동실조, GLUT1-결핍 간질, 요정증, 랩슨-멘덴홀 증후군, 관상 동맥 우회로 이식 치매, 마취-유발 기억 상실, 근위축성 측삭 경화증, 신경교종, 또는 헌팅톤병이다.

특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환은 감염성 질환이다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서 바이러스 감염은 시토메갈로바이러스 감염 또는 인플루엔자 감염이다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 진균 감염이다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 박테리아 감염이다.

치료될 특정한 상태 또는 질환에 따라, 해당 상태를 치료하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 제공된 화합물 또는 그의 조성물과 조합되어 투여될 수 있다. 본원에 사용된, 특정한 질환 또는 상태를 치료하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료될 질환 또는 상태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.

특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 진균 감염의 치료를 위해 1종 이상의 추가의 항진균제 (항진균제)와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 항진균제 (항진균제)는 폴리엔 항진균제 (암포테리신 B (암포테리신 B 데옥시콜레이트, 암포테리신 B 지질 착물, 또는 리포솜 암포테리신 B와 같음), 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 니스타틴, 및 리모시딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 아졸 항진균제 (아바펀진, 알바코나졸, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 펜티코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 테르코나졸, 티오코나졸, 및 보리코나졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 알릴아민 (아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 및 테르비나핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 에키노칸딘 (아니둘라펀진, 카스포펀진, 및 미카펀진을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 벤조산, 시클로피록스, 플루시토신, 그리세오풀빈, 할로프로진, 톨나프테이트, 운데실렌산, 및 크리스탈 바이올렛으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 ACC의 또 다른 억제제 또는 항비만제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 투여된다. 이러한 치료제는 오를리스타트 (제니칼), CNS 자극제, 큐시미아, 또는 벨비크와 같은 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게, 또 다른 항암제, 세포독소 또는 화학요법제와 조합되어 투여된다.

특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물과 조합되어 사용되는 항암제 또는 화학요법제는 메트포르민, 펜포르민, 부포르민, 이마티닙, 닐로티닙, 게피티닙, 수니티닙, 카르필조밉, 살리노스포라미드 A, 레티노산, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 독시플루리딘, 플루오로우라실, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 티오구아닌, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드, 타플루포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 악티노마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 멜팔란, 부술판, 카페시타빈, 페메트렉세드, 에포틸론, 13-시스-레티노산, 2-CdA, 2-클로로데옥시아데노신, 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실, 5-FU, 6-메르캅토퓨린, 6-MP, 6-TG, 6-티오구아닌, 아브락산, 아큐탄(Accutane)®, 악티노마이신-D, 아드리아마이신(Adriamycin)®, 아드루실(Adrucil)®, 아피니토르(Afinitor)®, 아그릴린(Agrylin)®, 알라-코르트(Ala-Cort)®, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알림타, 알리트레티노인, 알카반-AQ(Alkaban-AQ)®, 알케란(Alkeran)®, 올-트랜스레티노산, 알파 인터페론, 알트레타민, 아메토프테린, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아난드론(Anandron)®, 아나스트로졸, 아라비노실시토신, Ara-C, 아라네스프(Aranesp)®, 아레디아(Aredia)®, 아리미덱스(Arimidex)®, 아로마신(Aromasin)®, 아라논(Arranon)®, 삼산화비소, 아르제라(Arzerra)™, 아스파라기나제, ATRA, 아바스틴(Avastin)®, 아자시티딘, BCG, BCNU, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 벡사르(BEXXAR)®, 비칼루타미드, 비크뉴, 블레녹산(Blenoxane)®, 블레오마이신, 보르테조밉, 부술판, 부술펙스(Busulfex)®, C225, 칼슘 류코보린, 캄파트(Campath)®, 캄프토사르(Camptosar)®, 캄프토테신-11, 카페시타빈, 카락(Carac)™, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카르무스틴 웨이퍼, 카소덱스(Casodex)®, CC-5013, CCI-779, CCNU, CDDP, 세뉴, 세루비딘(Cerubidine)®, 세툭시맙, 클로람부실, 시트로보룸 Factor, 클라드리빈, 코르티손, 코스메겐(Cosmegen)®, CPT-11, 시타드렌(Cytadren)®, 시토사르-U(Cytosar-U)®, 시톡산(Cytoxan)®, 다카르바진, 다코겐, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노마이신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 리포솜, 다우녹솜(DaunoXome)®, 데카드론, 데시타빈, 델타-코르테프(Delta-Cortef)®, 델타손(Deltasone)®, 데니류킨, 디프티톡스, 데포사이트(DepoCyt)™, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사손, 덱스라족산, DHAD, DIC, 디오덱스, 도세탁셀, 독실(Doxil)®, 독소루비신, 독소루비신 리포솜, 드록시아(Droxia)™, DTIC, DTIC-돔(DTIC-Dome)®, 듀랄론(Duralone)®, 에푸덱스(Efudex)®, 엘리가드(Eligard)™, 엘렌스(Ellence)™, 엘록사틴(Eloxatin)™, 엘스파르(Elspar)®, 엠사이트(Emcyt)®, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에르비툭스, 에를로티닙, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에스트라무스틴, 에티올, 에토포포스(Etopophos)®, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 유렉신(Eulexin)®, 에베롤리무스, 에비스타(Evista)®, 엑세메스탄, 파레스톤(Fareston)®, 파슬로덱스(Faslodex)®, 페마라(Femara)®, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라(Fludara)®, 플루다라빈, 플루오로플렉스(Fluoroplex)®, 플루오로우라실, 플루오로우라실(크림), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 폴린산, FUDR®, 풀베스트란트, G-CSF, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 오조가미신, 겜자르 글리벡(Gemzar Gleevec)™, 글리아델(Gliadel)® 웨이퍼, GM-CSF, 고세렐린, 과립구 - 콜로니 자극 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 할로테스틴(Halotestin)®, 헤르셉틴(Herceptin)®, 헥사드롤, 헥살렌(Hexalen)®, 헥사메틸멜라민, HMM, 하이캄틴(Hycamtin)®, 히드레아(Hydrea)®, 히드로코르트 아세테이트(Hydrocort Acetate)®, 히드로코르티손, 히드로코르티손 인산나트륨, 히드로코르티손 숙신산나트륨, 히드로코르톤 포스페이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이브리투모맙, 티욱세탄, 이다마이신(Idamycin)®, 이다루비신 이펙스(Idarubicin Ifex)®, IFN-알파, 이포스파미드, IL-11, IL-2, 이마티닙 메실레이트, 이미다졸 카르복스아미드, 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b(PEG 접합체), 인터류킨-2, 인터류킨-11, 인트론 A(Intron A)®(인터페론 알파-2b), 이레사(Iressa)®, 이리노테칸, 이소트레티노인, 익사베필론, 익셈프라(Ixempra)™, 키드롤라제(Kidrolase)®, 라나코르트(Lanacort)®, 라파티닙, L-아스파라기나제, LCR, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류케란, 류킨(Leukine)™, 류프롤리드, 류로크리스틴, 류스타틴(Leustatin)™, 리포솜 Ara-C, 리퀴드 프레드(Liquid Pred)®, 로무스틴, L-PAM, L-사르코리신, 루프론(Lupron)®, 루프론 데포(Lupron Depot)®, 마툴란(Matulane)®, 맥시덱스, 메클로레타민, 메클로레타민 히드로클로라이드, 메드랄론(Medralone)®, 메드롤(Medrol)®, 메게이스(Megace)®, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스(Mesnex)™, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 메틸프레드니솔론, 메티코르텐(Meticorten)®, 미토마이신, 미토마이신-C, 미톡산트론, M-프레드니솔(M-Prednisol)®, MTC, MTX, 머스타르겐(Mustargen)®, 무스틴, 뮤타마이신(Mutamycin)®, 밀레란(Myleran)®, 밀로셀(Mylocel)™, 밀로타르그(Mylotarg)®, 나벨빈(Navelbine)®, 넬라라빈, 네오사르(Neosar)®, 뉴라스타(Neulasta)™, 뉴메가(Neumega)®, 뉴포젠(Neupogen)®, 넥사바르(Nexavar)®, 닐란드론(Nilandron)®, 닐로티닙, 닐루타미드, 니펜트(Nipent)®, 질소 머스타드, 놀바덱스(Novaldex)®, 노반트론(Novantrone)®, 엔플레이트, 옥트레오티드, 옥트레오티드 아세테이트, 오파투무맙, 온코스파르(Oncospar)®, 온코빈(Oncovin)®, 온탁(Ontak)®, 온살(Onxal)™, 오프렐베킨, 오라프레드(Orapred)®, 오라손(Orasone)®, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질-결합, 파미드로네이트, 파니투무맙, 판레틴(Panretin)®, 파라플라틴(Paraplatin)®, 파조파닙, 페디아프레드(Pediapred)®, PEG 인터페론, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, PEG-INTRON™, PEG-L-아스파라기나제, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페닐알라닌 머스타드, 플라티놀(Platinol)®, 플라티놀-AQ(Platinol-AQ)®, 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론(Prelone)®, 프로카르바진, 프로크리트(PROCRIT)®, 프로류킨(Proleukin)®, 프롤리페프로스판 20과 카르무스틴 임플란트, 퓨린톨(Purinethol)®, 랄록시펜, 레블리미드(Revlimid)®, 류마트렉스(Rheumatrex)®, 리툭산(Rituxan)®, 리툭시맙, 로페론-A(Roferon-A)®(인터페론 알파-2a), 로미프롤스팀, 루벡스(Rubex)®, 루비도마이신 히드로클로라이드, 산도스타틴(Sandostatin)®, 산도스타틴 LAR(Sandostatin LAR)®, 사르그라모스팀, 솔루-코르테프(Solu-Cortef)®, 솔루-메드롤(Solu-Medrol)®, 소라페닙, 스프리셀(SPRYCEL)™, STI-571, 스트렙토조신, SU11248, 수니티닙, 수텐트(Sutent)®, 타목시펜, 타르세바(Tarceva)®, 탈그레틴(Targretin)®, 타시그나(Tasigna)®, 탁솔(Taxol)®, 탁소테레(Taxotere)®, 테모다르(Temodar)®, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스파, 탈리도미드, 탈로미드(Thalomid)®, 테라시스(TheraCys)®, 티오구아닌, 티오구아닌 타블로이드(Thioguanine Tabloid)®, 티오포스포아미드, 티오플렉스(Thioplex)®, 티오테파, TICE®, 토포사르(Toposar)®, 토포테칸, 토레미펜, 토리셀(Torisel)®, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레안다(Treanda)®, 트레티노인, 트렉살(Trexall)™, 트리세녹스(Trisenox)®, TSPA, 타이커브(TYKERB)®, VCR, 벡티빅스(Vectibix)™, 벨반(Velban)®, 벨케이드(Velcade)®, 베페시드(VePesid)®, 베사노이드(Vesanoid)®, 비아두르(Viadur)™, 비다자(Vidaza)®, 빈블라스틴, 빈블라스틴 술페이트, 빈카사르 pfs(Vincasar pfs)®, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비노렐빈 타르트레이트, VLB, VM-26, 보리노스타트, 보트리엔트, VP-16, 부몬(Vumon)®, 젤로다(Xeloda)®, 자노사르(Zanosar)®, 제발린(Zevalin)™, 지네카드(Zinecard)®, 졸라덱스(Zoladex)®, 졸레드론산, 졸린자, 조메타(Zometa)®, 또는 상기 중 임의의 것의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 그를 필요로 하는 환자에게 메트포르민, 펜포르민 또는 부포르민으로부터 선택된 비구아니드와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물 및 비구아니드의 조합이 투여되는 환자는 암, 비만, 간 질환, 당뇨병 또는 상기 중 2종 이상을 앓고 있다.

특정 실시양태에서, 2종 이상의 치료제의 조합이 제공된 화합물과 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 3종 이상의 치료제의 조합이 제공된 화합물과 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 억제제와 함께 또한 조합될 수 있는 작용제의 다른 예는, 비제한적으로 비타민 및 영양 보충제, 암 백신, 호중구감소증 치료제 (예를 들어 G-CSF, 필그라스팀, 레노그라스팀), 혈소판감소증 치료제 (예를 들어 수혈, 에리트로포이에틴), PI3 키나제 (PI3K) 억제제, MEK 억제제, AMPK 활성화제, PCSK9 억제제, SREBP 부위 1 프로테아제 억제제, HMG CoA-리덕타제 억제제, 항구토제 (예를 들어 5-HT3 수용체 길항제, 도파민 길항제, NK1 수용체 길항제, 히스타민 수용체 길항제, 칸나비노이드, 벤조디아제핀, 또는 항콜린제), 알츠하이머병 치료제 예컨대 아리셉트(Aricept) ® 및 엑셀론(Excelon)®; 파킨슨병 치료제 예컨대 L-도파/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증 (MS)을 치료하기 위한 작용제 예컨대 베타 인터페론 (예를 들어, 아보넥스(Avonex)® 및 레비프(Rebif)®), 코팍손(Copaxone)®, 및 미톡산트론; 천식 치료제 예컨대 알부테롤 및 싱귤레어(Singulair)®; 정신분열증을 치료하기 위한 작용제 예컨대 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘, 및 할로페리돌; 항염증제 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 및 술파살라진; 면역조정 및 면역억제제 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 및 술파살라진; 신경영양 인자 예컨대 글루타메이트 길항제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항파킨슨병제; 심혈관 질환을 치료하기 위한 작용제 예컨대 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴, 피브레이트, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제, 및 니아신; 간 질환을 치료하기 위한 작용제 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항바이러스제; 혈액 장애를 치료하기 위한 작용제 예컨대 코르티코스테로이드, 항백혈병제, 및 성장 인자; 면역결핍 장애를 치료하기 위한 작용제 예컨대 감마 글로불린; 및 항당뇨병제 예컨대 비구아니드 (메트포르민, 펜포르민, 부포르민), 티아졸리딘디온 (로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존), 술포닐우레아 (톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드), 메글리티니드 (레파글리니드, 나테글리니드), 알파-글루코시다제 억제제 (미글리톨, 아카르보스), 인크레틴 모방체 (엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드), 위 억제성 펩티드 유사체, DPP-4 억제제 (빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴), 아밀린 유사체 (프람린티드), 및 인슐린 및 인슐린 유사체를 포함한다.

특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 안티센스 작용제, 모노클로날 또는 폴리클로날 항체 또는 siRNA 치료제와 조합되어 투여된다.

이들 추가의 작용제는 다중 투여 요법의 일부로서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물과 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 작용제는 제공된 화합물과 함께 단일 조성물로 혼합된, 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우에, 2종의 활성제는 동시에, 순차적으로, 또는 서로 일정 기간 내에, 통상적으로 서로 5시간 내에 적용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "조합", "조합된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 제공된 화합물은 또 다른 치료제와 동시에, 또는 순차적으로 개별 단위 투여 형태로, 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제공된 화합물, 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.

단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 제공된 화합물 및 추가의 치료제 둘 다의 (상기 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물 중) 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 제공된 화합물의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.

추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물에서, 추가의 치료제 및 제공된 화합물은 상승작용적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중 추가의 치료제의 양은 단지 그 치료제만을 사용하는 단독요법에서 필요한 양보다 더 적을 것이다. 이러한 조성물에서, 0.01 - 100 μg/kg 체중/일의 추가의 치료제의 투여량이 투여될 수 있다.

제공된 화합물을 포함하는 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는 제공된 조성물 중 추가의 치료제의 양은 그 작용제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.

농업 용도

본 발명은 상기에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 제공된 화합물 또는 그의 농업상 허용되는 염, 및 액체 또는 고체 담체를 포함하는 농업용 조성물을 첨가로 언급하고 있다. 본 발명의 조성물에 또한 함유될 수 있는 적합한 담체 뿐만 아니라 보조제 및 추가의 활성 화합물은 하기에 정의되어 있다.

적합한 "농업상 허용되는 염"은, 그 양이온 및 음이온이 각각 제공된 화합물의 살진균 작용에 대해 유해 효과를 갖지 않는 것인 이들 양이온의 염 또는 이들 산의 산 부가염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 적합한 양이온은 특히 알칼리 금속, 바람직하게는 나트륨 및 칼륨, 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘 및 바륨, 및 전이 금속, 바람직하게는 망가니즈, 구리, 아연 및 철의 이온, 및 또한 원하는 경우에 1 내지 4개의 C₁-C₄-알킬 치환기 및/또는 1개의 페닐 또는 벤질 치환기를 보유할 수 있는 암모늄 이온, 바람직하게는 디이소프로필암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 트리메틸벤질암모늄이다. 추가의 농업상 허용되는 염은 포스포늄 이온, 술포늄 이온, 바람직하게는 트리(C₁-C₄-알킬)술포늄 및 술폭소늄 이온, 바람직하게는 트리(C₁-C₄-알킬)술폭소늄을 포함한다. 유용한 산 부가염의 음이온은 주로 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 수소- 술페이트, 술페이트, 디히드로겐포스페이트, 히드로겐포스페이트, 포스페이트, 니트레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 헥사플루오로실리케이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤조에이트, 및 또한 C₁-C₄-알칸산의 음이온, 바람직하게는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트이다. 이러한 농업상 허용되는 산 부가염은, 염기성 이온화성 기를 보유하는 제공된 화합물을 상응하는 음이온의 산, 바람직하게는 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산 또는 질산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물은 살진균제로서 적합하다. 이들은, 특히 플라스모디오포로미세테스(Plasmodiophoromycetes), 페로노스포로미세테스(Peronosporomycetes) (동의어 난균류), 키트리디오미세테스(Chytridiomycetes), 지고미세테스(Zygomycetes), 아스코미세테스(Ascomycetes), 바시디오미세테스(Basidiomycetes) 및 듀테로미세테스(Deuteromycetes) (동의어 불완전 균류) 강으로부터 유래한 토양-매개 진균을 포함한, 광범위한 스펙트럼의 식물병원성 진균에 대한 탁월한 유효성에 의해 구별된다. 일부는 전신 효과적이며, 이들은 엽면 살진균제, 종자 드레싱을 위한 살진균제, 및 토양 살진균제로서 작물 보호에 사용될 수 있다. 더욱이, 이들은, 특히 목재 또는 식물의 뿌리에서 발생하는 유해 진균을 방제하기에 적합하다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은, 다양한 재배 식물, 예컨대 곡류, 예를 들어 밀, 호밀, 보리, 트리티케일, 귀리 또는 벼; 비트, 예를 들어 사탕무 또는 사료용 비트; 과일류, 예컨대 인과류, 핵과류 또는 장과류, 예를 들어 사과, 배, 자두, 복숭아, 아몬드, 체리, 딸기, 라즈베리, 블랙베리 또는 구스베리; 콩과 식물, 예컨대 렌틸, 완두, 알팔파 또는 대두; 오일 식물, 예컨대 평지, 겨자, 올리브, 해바라기, 코코넛, 코코아 콩, 피마자 오일 식물, 기름 야자, 땅콩 또는 대두; 호로과, 예컨대 스쿼시, 오이 또는 멜론; 섬유 식물, 예컨대 목화, 아마, 대마 또는 황마; 감귤류, 예컨대 오렌지색, 레몬, 그레이프프루트 또는 만다린; 채소류, 예컨대 시금치, 상추, 아스파라거스, 양배추, 당근, 양파, 토마토, 감자, 호로과 또는 파프리카; 녹나무과 식물, 예컨대 아보카도, 시나몬 또는 캄포르; 에너지 및 원료 식물, 예컨대 옥수수, 대두, 평지, 사탕수수 또는 기름 야자; 옥수수; 담배; 땅콩; 커피; 차나무; 바나나; 덩굴류 (생식용 포도 및 포도 주스 포도 덩굴); 홉; 잔디; 천연 고무 식물 또는 관상식물 및 산림 식물, 예컨대 꽃, 관목, 활엽수 또는 상록수, 예를 들어 침엽수; 및 식물 번식 재료, 예컨대 종자, 및 이들 식물의 작물 물질에 대한 식물병원성 진균의 방제에 특히 중요하다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 재배지 작물, 예컨대 감자, 사탕무, 담배, 밀, 호밀, 보리, 귀리, 벼, 옥수수, 목화, 대두, 평지, 콩과 식물, 해바라기, 커피 또는 사탕수수; 과일류; 덩굴류; 관상식물 또는 채소류, 예컨대 오이, 토마토, 콩 또는 스쿼시에 대한 다수의 진균을 방제하기 위해 사용된다.

용어 "식물 번식 재료"는 식물의 번식에 사용될 수 있는 식물의 모든 생식부 예컨대 종자 및 영양 식물 재료 예컨대 삽목 및 괴경 (예를 들어 감자)을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 이는 종자, 뿌리, 과실, 괴경, 구근, 근경, 싹, 순, 및 발아 후에 또는 토양으로부터의 출아 후에 이식될 묘목 및 어린 식물을 포함한 식물의 다른 부분을 포함한다. 이들 어린 식물은 또한 침지 또는 주입에 의한 전체 또는 부분 처리에 의해 이식 전에 보호될 수 있다.

일부 실시양태에서, 식물 번식 재료의 제공된 화합물 또는 그의 조성물로의 처리는 곡류, 예컨대 밀, 호밀, 보리 및 귀리; 벼, 옥수수, 목화 및 대두에 대한 다수의 진균을 방제하기 위해 사용된다.

용어 "재배 식물"은 시판 또는 개발 중인 농업 생명공학 산물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 육종, 돌연변이유발 또는 유전자 조작에 의해 변형된 식물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 유전자 변형 식물은, 천연 환경 하에는 교배 육종, 돌연변이 또는 천연 재조합에 의해 용이하게 수득될 수 없는 유전 물질이, 재조합 DNA 기술의 사용에 의해 변형된 식물이다. 전형적으로, 1종 이상의 유전자가 식물의 특정 특성을 개선시키기 위해 유전자 변형 식물의 유전 물질에 통합되었다. 이러한 유전자 변형은 또한, 예를 들어 글리코실화 또는 중합체 부가 예컨대 프레닐화, 아세틸화 또는 파네실화 모이어티 또는 PEG 모이어티에 의한 단백질(들), 올리고- 또는 폴리펩티드의 표적화된 번역후 변형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

육종, 돌연변이유발 또는 유전자 조작에 의해 변형된 식물은, 예를 들어 통상적인 육종 또는 유전 공학의 통상적인 결과로서, 특정한 부류의 제초제, 예컨대 히드록시페닐피루베이트 디옥시게나제 (HPPD) 억제제; 아세토락테이트 신타제 (ALS) 억제제, 예컨대 술포닐 우레아 (예를 들어 US 6,222,100, WO 01/82685, WO 00/26390, WO 97/41218, WO 98/02526, WO 98/02527, WO 04/106529, WO 05/20673, WO 03/14357, WO 03/13225, WO 03/14356, WO 04/16073 참조) 또는 이미다졸리논 (예를 들어 US 6,222,100, WO 01/82685, WO 00/026390, WO 97/41218, WO 98/002526, WO 98/02527, WO 04/106529, WO 05/20673, WO 03/014357, WO 03/13225, WO 03/14356, WO 04/16073 참조); 엔올피루빌쉬키메이트-3-포스페이트 신타제 (EPSPS) 억제제, 예컨대 글리포세이트 (예를 들어 WO 92/00377 참조); 글루타민 신테타제 (GS) 억제제, 예컨대 글루포시네이트 (예를 들어 EP-A 242 236, EP-A 242 246 참조) 또는 옥시닐 제초제 (예를 들어 US 5,559,024 참조)의 적용에 대해 내성이 되었다. 여러 재배 식물이 육종 (돌연변이유발)의 통상적인 방법에 의해 제조제에 대해 내성이 되었으며, 예를 들어 클리어필드(Clearfield)® 여름 평지 (카놀라, 독일 소재의 바스프 에스이(BASF SE))는 이미다졸리논, 예를 들어 이마자목스에 대해 내성이 되었다. 유전자 조작 방법이, 재배 식물, 예컨대 대두, 목화, 옥수수, 비트 및 평지가 제초제 예컨대 글리포세이트 및 글루포시네이트에 대해 내성이 되도록 하기 위해 사용되어 왔으며, 이들 중 일부는 상표명 라운드업레디(RoundupReady)® (글리포세이트-내성, 미국 소재의 몬산토(Monsanto)) 및 리버티링크(LibertyLink)® (글루포시네이트-내성, 독일 소재의 바이엘 크롭사이언스(Bayer CropScience)) 하에 상업적으로 입수가능하다.

게다가, 재조합 DNA 기술의 사용에 의해, 1종 이상의 살곤충 단백질 박테리아 바실루스(Bacillus) 속, 특히 바실루스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis)로부터의 공지된 것들, 예컨대 δ-내독소, 예를 들어 CrylA(b), CrylA(c), CrylF, CrylF(a2), CryllA(b), CrylllA, CrylllB(bi) 또는 Cryθc; 영양 살곤충 단백질 (VIP), 예를 들어 VIP1, VIP2, VIP3 또는 VIP3A; 박테리아 콜로니화 선충류, 예를 들어 포토랍두스(Photorhabdus) 종 또는 크세노랍두스(Xenorhabdus) 종의 살곤충 단백질; 동물에 의해 생산된 독소, 예컨대 전갈 독소, 거미 독소, 말벌 독소, 또는 다른 곤충-특이적 신경독소; 진균에 의해 생산된 독소, 예컨대 스트렙토미세테스(Streptomycetes) 독소, 식물 렉틴, 예컨대 완두 또는 보리 렉틴; 응집소; 프로테이나제 억제제, 예컨대 트립신 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 파타틴, 시스타틴 또는 파파인 억제제; 리보솜-불활성화 단백질 (RIP), 예컨대 리신, 옥수수/메이즈-RIP, 아브린, 루핀, 사포린 또는 브리오딘; 스테로이드 대사 효소, 예컨대 3-히드록시스테로이드 옥시다제, 엑디스테로이드-IDP-글리코실-트랜스퍼라제, 콜레스테롤 옥시다제, 엑디손 억제제 또는 HMG-CoA-리덕타제; 이온 채널 차단제, 예컨대 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제; 유충 호르몬 에스테라제; 이뇨제 호르몬 수용체 (헬리코키닌 수용체); 스틸벤 신타제, 비벤질 신타제, 키티나제 또는 글루카나제를 합성할 수 있는 식물이 또한 포괄된다. 본 발명의 문맥에서, 이들 살곤충 단백질 또는 독소는 또한 프리톡신, 하이브리드 단백질, 말단절단되거나 또는 달리 변형된 단백질로서 명백하게 이해되어야 한다. 하이브리드 단백질은 단백질 도메인의 신규 조합을 특징으로 한다 (예를 들어 WO 02/015701 참조). 이러한 독소 또는 이러한 독소를 합성할 수 있는 유전자 변형 식물의 추가의 예는, 예를 들어 EP-A 374 753, WO 93/007278, WO 95/34656, EP-A 427 529, EP-A 451 878, WO 03/18810 및 WO 03/52073에 개시되어 있다. 이러한 유전자 변형 식물을 생산하는 방법은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 상기 언급된 간행물에 기재되어 있다. 유전자 변형 식물에 함유된 이들 살곤충 단백질은 이들 단백질을 생산하는 식물에게, 절지동물류의 모든 분류학상 군의 유해 해충, 특히 딱정벌레류 (딱정벌레목(Coleoptera)), 쌍시류 곤충 (파리목(Diptera)) 및 나방류 (인시목(Lepidoptera)), 및 선충류 (선충강(Nematoda))에 대한 내성을 부여한다. 1종 이상의 살곤충 단백질을 합성할 수 있는 유전자 변형 식물은, 예를 들어 상기 언급된 간행물에 기재되어 있으며, 이들 중 일부, 일드가드(YieldGard)® (CryiAb 독소를 생산하는 옥수수 재배품종), 일드가드® 플러스 (Cry1 Ab 및 Cry3Bb1 독소를 생산하는 옥수수 재배품종), 스타링크(Starlink)® (Cry9c 독소를 생산하는 옥수수 재배품종), 허큘렉스(Herculex)® RW (Cry34Ab1, Cry35Ab1 및 효소 포스피노트리신-N-아세틸트랜스퍼라제 (PAT)를 생산하는 옥수수 재배품종); 누코튼(NuCOTN)® 33B (Cry1 Ac 독소를 생산하는 목화 재배품종), 볼가드(Bollgard)® I (CryiAc 독소를 생산하는 목화 재배품종), 볼가드® Il (CryiAc 및 Cry2Ab2 독소를 생산하는 목화 재배품종); 비프코트(VIPCOT)® (VIP-독소를 생산하는 목화 재배품종); 뉴리프(NewLeaf)® (Cry3A 독소를 생산하는 감자 재배품종); Bt-엑스트라(Bt-Xtra)®, 네이쳐가드(NatureGard)®, 녹아웃(KnockOut)®, 바이트가드(BiteGard)®, 프로텍타(Protecta)®, Bt 1 1 (예를 들어 아그리슈어(Agrisure)® CB) 및 프랑스 소재의 신젠타 시즈 에스에이에스(Syngenta Seeds SAS)로부터의 Bt176 (CryiAb 독소 및 PAT 효소를 생산하는 옥수수 재배품종), 프랑스 소재의 신젠타 시즈 에스에이에스로부터의 MIR604 (Cry3A 독소의 변형된 버전을 생산하는 옥수수 재배품종, WO 03/018810 참조), 벨기에 소재의 몬산토 유럽 에스.에이.(Monsanto Europe S.A.)로부터의 MON 863 (Cry3Bb1 독소를 생산하는 옥수수 재배품종), 벨기에 소재의 몬산토 유럽 에스.에이.로부터의 IPC 531 (CryiAc 독소의 변형된 버전을 생산하는 목화 재배품종) 및 벨기에 소재의 파이니어 오버시즈 코포레이션(Pioneer Overseas Corporation)으로부터의 1507 (Cry1 F 독소 및 PAT 효소를 생산하는 옥수수 재배품종)이 상업적으로 입수가능하다.

게다가, 재조합 DNA 기술의 사용에 의해, 박테리아, 바이러스 또는 진균 병원체에 대한 이들 식물의 저항성 또는 내성을 증가시키기 위한 1종 이상의 단백질을 합성할 수 있는 식물이 또한 포괄된다. 이러한 단백질의 예는 소위 "발병기전-관련 단백질" (PR 단백질, 예를 들어 EP-A 392225 참조), 식물 질병 저항성 유전자 (예를 들어 멕시코 야생 감자 솔라눔 불보카스타눔(Solanum bulbocastanum)으로부터 유래된 피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans)에 대해 작용하는 저항성 유전자를 발현하는 감자 재배품종) 또는 T4-리소자임 (예를 들어 에르위니아 아밀보라(Erwinia amylvora)와 같은 박테리아에 대해 증가된 저항성을 갖는 이들 단백질을 합성할 수 있는 감자 재배품종)이다. 이러한 유전자 변형 식물을 생산하는 방법은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 상기 언급된 간행물에 기재되어 있다.

게다가, 재조합 DNA 기술의 사용에 의해, 생산성 (예를 들어 바이오매스 생산, 곡실 수확량, 전분 함량, 오일 함량 또는 단백질 함량), 가뭄, 염분 또는 다른 성장-제한 환경 인자에 대한 내성, 또는 해충 및 진균, 박테리아 또는 바이러스 병원체에 대한 이들 식물의 내성을 증가시키기 위한 1종 이상의 단백질을 합성할 수 있는 식물이 또한 포괄된다.

게다가, 재조합 DNA 기술의 사용에 의해, 구체적으로 인간 또는 동물 영양을 개선시키기 위한 변형된 양의 내용물 또는 새로운 내용물을 함유하는 식물, 예를 들어 건강-촉진 장쇄 오메가-3 지방산 또는 불포화 오메가-9 지방산을 생산하는 오일 작물 (예를 들어 넥세라(Nexera)® 평지, 캐나다 소재새의 다우 아그로 사이언시스(DOW Agro Sciences))이 또한 포괄된다.

게다가, 재조합 DNA 기술의 사용에 의해, 구체적으로 원료 생산을 개선시키기 위한 변형된 양의 내용물 또는 새로운 내용물을 함유하는 식물, 예를 들어 증가된 양의 아밀로펙틴을 생산하는 감자 (예를 들어 암플로라(Amflora)® 감자, 독일 소재의 바스프 에스이)가 또한 포괄된다.

제공된 화합물 및 그의 조성물은 하기 식물 질병을 방제하기에 특히 적합하다:

관상식물, 채소류 (예를 들어 에이. 칸디다(A. Candida)) 및 해바라기 (예를 들어 에이. 트라고포고니스(A. tragopogonis)) 상의 알부고(Albugo) 종 (흰녹병); 채소류, 평지 (에이. 브라시시콜라(A. brassicicola) 또는 브라시카에(brassicae)), 사탕무 (에이. 테누이스(A. tenuis)), 과일류, 벼, 대두, 감자 (예를 들어 에이. 솔라니(A. solani) 또는 에이. 알테르나타(A. alternata)), 토마토 (예를 들어 에이. 솔라니 또는 에이. 알테르나타) 및 밀 상의 알테르나리아(Alternaria) 종 (알테르나리아 잎점무늬병); 사탕무 및 채소류 상의 아파노미세스(Aphanomyces) 종; 곡류 및 채소류 상의 아스코키타(Ascochyta) 종, 예를 들어 밀 상의 에이. 트리티시(A. tritici) (탄저병) 및 보리 상의 에이. 호르데이(A. hordei); 비폴라리스(Bipolaris) 및 드레크슬레라(Drechslera) 종 (완전세대: 코클리오볼루스(Cochliobolus) 종), 예를 들어 옥수수 상의 서던 잎마름병 (디. 마이디스(D. maydis)) 또는 노던 잎마름병 (비. 제이콜라(B. zeicola)), 예를 들어 곡류 상의 점무늬병 (비. 소로키니아나(B. sorokiniana)) 및 예를 들어 벼 및 잔디 상의 비. 오리자에(B. oryzae); 곡류 (예를 들어 밀 또는 보리) 상의 블루메리아(Blumeria) (이전 에리시페(Erysiphe)) 그라미니스(graminis) (흰가루병); 과일류 및 장과류 (예를 들어 딸기), 채소류 (예를 들어 상추, 당근, 셀러리 및 양배추), 평지, 꽃, 덩굴류, 산림 식물 및 밀 상의 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea) (완전세대: 보트리오티니아 푹켈리아나(Botryotinia fuckeliana): 잿빛곰팡이병); 상추 상의 브레미아 락투카에(Bremia lactucae) (노균병); 활엽수 및 상록수 상의 세라토시스티스(Ceratocystis) (동의어 오피오스토마(Ophiostoma)) 종 (썩음병 또는 시들음병), 예를 들어 느릅나무 상의 씨. 울미(C. ulmi) (네덜란드 느릅나무병); 옥수수 (예를 들어 회색잎점무늬병: 씨. 제아에마이디스(C. zeaemaydis)), 벼, 사탕무 (예를 들어 씨. 베티콜라(C. beticola)), 사탕수수, 채소류, 커피, 대두 (예를 들어 씨. 소지나(C. sojina) 또는 씨. 키쿠키이(C. kikuchii)) 및 벼 상의 세르코스포라(Cercospora) 종 (세르코스포라 잎점무늬병); 토마토 (예를 들어 씨. 풀붐(C. fulvum): 잎곰팡이병) 및 곡류 상의 클라도스포리움(Cladosporium) 종, 예를 들어 밀 상의 씨. 헤르바룸(C. herbarum) (검은이삭병); 곡류 상의 클라비셉스 푸르푸레아(Claviceps purpurea) (맥각병); 옥수수 (씨. 카르보눔(C. carbonum)), 곡류 (예를 들어 씨. 사티부스(C. sativus), 불완전세대: 비. 소로키니아나(B. sorokiniana)) 및 벼 (예를 들어 씨. 미야베아누스(C. miyabeanus), 불완전세대: 에이치. 오리자에(H. oryzae)) 상의 코클리오볼루스 (불완전세대: 비폴라리스의 헬민토스포리움(Helminthosporium)) 종 (잎점무늬병); 목화 (예를 들어 씨. 고시피이(C. gossypii)), 옥수수 (예를 들어 씨. 그라미니콜라(C. graminicola): 탄저병 자루썩음병), 장과류, 감자 (예를 들어 씨. 코코데스(C. coccodes): 흑점병), 콩 (예를 들어 씨. 린데무티아눔(C. lindemuthianum)) 및 대두 (예를 들어 씨. 트룬카툼(C. truncatum) 또는 씨. 글로에오스포리오이데스(C. gloeosporioides)) 상의 콜레토트리쿰(Colletotrichum) (완전세대: 글로메렐라(Glomerella)) 종 (탄저병); 코르티시움(Corticium) 종, 예를 들어 벼 상의 씨. 사사키이(C. sasakii) (잎집무늬마름병); 대두 및 관상식물 상의 코리네스포라 카시이콜라(Corynespora cassiicola) (잎점무늬병); 시클로코니움(Cycloconium) 종, 예를 들어 올리브 나무 상의 씨. 올레아기눔(C. oleaginum); 과수, 덩굴류 (예를 들어 씨. 리리오덴드리(C. liriodendri), 완전세대: 네오넥트리아 리리오덴드리(Neonectria liriodendri), 검은뿌리병) 및 관상식물 상의 실린드로카르폰(Cylindrocarpon) 종 (예를 들어 과수 동고병 또는 어린 덩굴 쇠약, 완전세대: 넥트리아(Nectria) 또는 네오넥트리아(Neonectria) 종); 대두 상의 데마토포라(Dematophora) (완전세대: 로셀리니아(Rosellinia)) 네카트릭스(necatrix) (뿌리 및 줄기썩음병); 디아포르테(Diaporthe) 종, 예를 들어 대두 상의 디. 파세올로룸(D. phaseolorum) (모잘록병); 옥수수, 곡류, 예컨대 보리 (예를 들어 디. 테레스(D. teres), 그물무늬병) 및 밀 (예를 들어 디. 트리티시-레펜티스(D. tritici-repentis): 황갈색점무늬병), 벼 및 잔디 상의 드레크슬레라 (동의어 헬민토스포리움, 완전세대: 피레노포라(Pyrenophora)) 종; 포르미티포리아(Formitiporia) (동의어 펠리누스(Phellinus)) 푼크타타(punctata), 에프. 메디테라네아(F. mediterranea), 파에오모니엘라 클라미도스포라(Phaeomoniella chlamydospora) (이전 파에오아크레모니움 클라미도스포룸(Phaeoacremonium chlamydosporum)), 파에오아크레모니움 알레오필룸(Phaeoacremonium aleophilum) 및/또는 보트리오스파에리아 오브투사(Botryosphaeria obtusa)로 인한 덩굴류 상의 에스카(Esca) (가지마름병, 졸중); 인과류 (이. 피리(E. pyri)), 장과류 (이. 베네타(E. veneta): 탄저병) 및 덩굴류 (이. 암펠리나(E. ampelina): 탄저병) 상의 엘시노에(Elsinoe) 종; 벼 상의 엔틸로마 오리자에(Entyloma oryzae) (잎깜부기병); 밀 상의 에피코쿰(Epicoccum) 종 (검은곰팡이병); 사탕무 (이. 베타에(E. betae)), 채소류 (예를 들어 이. 피시(E. pisi)), 예컨대 호로과 (예를 들어 이. 시코라세아룸(E. cichoracearum)), 양배추, 평지 (예를 들어 이. 크루시페라룸(E. cruciferarum)) 상의 에리시페 종 (흰가루병); 과수, 덩굴류 및 관상수 상의 유티파 라타(Eutypa lata) (유티파 동고병 또는 가지마름병, 불완전세대: 시토스포리나 라타(Cytosporina lata), 동의어 리베르텔라 블레파리스(Libertella blepharis)); 옥수수 (예를 들어 이. 투르시쿰(E. turcicum)) 상의 엑세로힐룸(Exserohilum) (동의어 헬민토스포리움) 종; 다양한 식물 상의 푸사리움(Fusarium) (완전세대: 지베렐라(Gibberella)) 종 (시들음병, 뿌리 또는 줄기썩음병), 예컨대 곡류 (예를 들어 밀 또는 보리) 상의 에프. 그라미네아룸(F. graminearum) 또는 에프. 쿨모룸(F. culmorum) (뿌리썩음병, 흑성병 또는 이삭마름병), 토마토 상의 에프. 옥시스포룸(F. oxysporum), 대두 상의 에프. 솔라니(F. solani) 및 옥수수 상의 에프. 베르티실리오이데스(F. verticillioides); 곡류 (예를 들어 밀 또는 보리) 및 옥수수 상의 가에우만노미세스 그라미니스(Gaeumannomyces graminis) (입고병); 곡류 (예를 들어 지. 제아에(G. zeae)) 및 벼 (예를 들어 지. 푸지쿠로이(G. fujikuroi): 키다리병) 상의 지베렐라 종; 덩굴류, 인과류 및 다른 식물 상의 글로메렐라 신굴라타(Glomerella cingulata) 및 목화 상의 지. 고시피이(G. gossypii); 벼 상의 그레인-스테이닝 콤플렉스; 덩굴류 상의 구이그나르디아 비드웰리이(Guignardia bidwellii) (검은썩음병); 장미과 식물 및 주니퍼 상의 김노스포란기움(Gymnosporangium) 종, 예를 들어 배 상의 지. 사비나에(G. sabinae) (녹병); 옥수수, 곡류 및 벼 상의 헬민토스포리움 종 (동의어 드레크슬레라, 완전세대: 코클리오볼루스); 헤밀레이아(Hemileia) 종, 예를 들어 커피 상의 에이치. 바스타트릭스(H. vastatrix) (커피잎녹병); 덩굴류 상의 이사리옵시스 클라비스포라(Isariopsis clavispora) (동의어 클라도스포리움 비티스(Cladosporium vitis)); 대두 및 목화 상의 마크로포미나 파세올리나(Macrophomina phaseolina) (동의어 파세올리(phaseoli)) (뿌리 및 줄기썩음병); 곡류 (예를 들어 밀 또는 보리) 상의 미크로도키움(Microdochium) (동의어 푸사리움) 니발레(nivale) (분홍설부병); 대두 상의 미크로스파에라 디푸사(Microsphaera diffusa) (흰가루병); 모닐리니아(Monilinia) 종, 예를 들어 핵과류 및 다른 장미과 식물 상의 엠. 락사(M. laxa), 엠. 프룩티콜라(M. fructicola) 및 엠. 프룩티게나(M. fructigena) (꽃 및 가지마름병, 갈색썩음병); 곡류, 바나나, 장과류 및 땅콩 상의 미코스파에렐라(Mycosphaerella) 종, 예컨대 예를 들어 밀 상의 엠. 그라미니콜라(M. graminicola) (불완전세대: 세프토리아 트리티시(Septoria tritici), 세프토리아 무늬병) 또는 바나나 상의 엠. 피지엔시스(M. fijiensis) (검은시가토카병); 양배추 (예를 들어 피. 브라시카에(P. brassicae)), 평지 (예를 들어 피. 파라시티카(P. parasitica)), 양파 (예를 들어 피. 데스트룩토르(P. destructor)), 담배 (피. 타바시나(P. tabacina)) 및 대두 (예를 들어 피. 만슈리카(P. manshurica)) 상의 페로노스포라(Peronospora) 종 (노균병); 대두 상의 파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi) 및 피. 메이보미아에(P. meibomiae) (대두 녹병); 예를 들어 덩굴류 (예를 들어 피. 트라케이필라(P. tracheiphila) 및 피. 테트라스포라(P. tetraspora)) 및 대두 (예를 들어 피. 그레가타(P. gregata): 줄기썩음병) 상의 피알로포라(Phialophora) 종; 평지 및 양배추 상의 포마 린감(Phoma lingam) (뿌리 및 줄기썩음병) 및 사탕무 상의 피. 베타에(P. betae) (뿌리썩음병, 잎점무늬병 및 모잘록병); 해바라기, 덩굴류 (예를 들어 피. 비티콜라(P. viticola): 줄기 및 잎점무늬병) 및 대두 (예를 들어 줄기썩음병: 피. 파세올리(P. phaseoli), 완전세대: 디아포르테 파세올로룸(Diaporthe phaseolorum)) 상의 포몹시스(Phomopsis) 종; 옥수수 상의 피소더마 마이디스(Physoderma maydis) (갈색점무늬병); 다양한 식물, 예컨대 파프리카 및 호로과 (예를 들어 피. 캅시시(P. capsici)), 대두 (예를 들어 피. 메가스페르마(P. megasperma), 동의어 피. 소자에(P. sojae)), 감자 및 토마토 (예를 들어 피. 인페스탄스(P. infestans): 역병) 및 활엽수 (예를 들어 피. 라모룸(P. ramorum): 오크 급사병) 상의 피토프토라(Phytophthora) 종 (시들음병, 뿌리, 잎, 과실 및 줄기썩음병); 양배추, 평지, 무 및 다른 식물 상의 플라스모디오포라 브라시카에(Plasmodiophora brassicae) (뿌리혹병); 플라스모파라(Plasmopara) 종, 예를 들어 덩굴류 상의 피. 비티콜라(P. viticola) (포도덩굴 노균병) 및 해바라기 상의 피. 할스테디이(P. halstedii); 장미과 식물, 홉, 인과류 및 장과류 상의 포도스파에라(Podosphaera) 종 (흰가루병), 예를 들어 사과 상의 피. 류코트리카(P. leucotricha); 예를 들어 곡류, 예컨대 보리 및 밀 (피. 그라미니스(P. graminis)) 및 사탕무 (피. 베타에(P. betae)) 상의 폴리믹사(Polymyxa) 종 및 그에 의해 전달된 바이러스성 질병; 곡류, 예를 들어 밀 또는 보리 상의 슈도세르코스포렐라 헤르포트리코이데스(Pseudocercosporella herpotrichoides) (눈무늬병, 완전세대: 타페시아 얄룬다에(Tapesia yallundae)); 다양한 식물 상의 슈도페로노스포라(Pseudoperonospora) (노균병), 예를 들어 호로과 상의 피. 쿠벤시스(P. cubensis) 또는 홉 상의 피. 휴밀리(P. humili); 덩굴류 상의 슈도페지쿨라 트라케이필라(Pseudopezicula tracheiphila) (레드 파이어 질병 또는 로트브레너, 불완전세대: 피알로포라(Phialophora)); 다양한 식물 상의 푹시니아(Puccinia) 종 (녹병), 예를 들어 곡류, 예컨대 예를 들어 밀, 보리 또는 호밀 상의 피. 트리티시나(P. triticina) (갈색녹병 또는 잎녹병), 피. 스트리이포르미스(P. striiformis) (줄녹병 또는 황색녹병), 피. 호르데이(P. hordei) (좀녹병), 피. 그라미니스 (줄기녹병 또는 검은녹병) 또는 피. 레콘디타(P. recondita) (갈색녹병 또는 잎녹병), 및 아스파라거스 (예를 들어 피. 아스파라기(P. asparagi)); 밀 상의 피레노포라(Pyrenophora) (불완전세대: 드레크슬레라) 트리티시레펜티스(triticirepentis) (황갈색점무늬병) 또는 보리 상의 피. 페레스(P. feres) (그물무늬병); 피리쿨라리아(Pyricularia) 종, 예를 들어 벼 상의 피. 오리자에(P. oryzae) (완전세대: 마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea), 도열병) 및 잔디 및 곡류 상의 피. 그리세아(P. grisea); 잔디, 벼, 옥수수, 밀, 목화, 평지, 해바라기, 대두, 사탕무, 채소류 및 다양한 다른 식물 상의 피티움(Pythium) 종 (모잘록병) (예를 들어 피. 울티뭄(P. ultimum) 또는 피. 아파니더마툼(P. aphanidermatum)); 라물라리아(Ramularia) 종, 예를 들어 보리 상의 알. 콜로-시그니(R. collo-cygni) (라물라리아 잎점무늬병, 생리학적 잎점무늬병) 및 사탕무 상의 알. 베티콜라(R. beticola); 목화, 벼, 감자, 잔디, 옥수수, 평지, 감자, 사탕무, 채소류 및 다양한 다른 식물 상의 리족토니아(Rhizoctonia) 종, 예를 들어 대두 상의 알. 솔라니(R. solani) (뿌리 및 줄기썩음병), 벼 상의 알. 솔라니 (잎집무늬마름병) 또는 밀 또는 보리 상의 알. 세레알리스(R. cerealis) (리족토니아 봄마름병); 딸기, 당근, 양배추, 덩굴류 및 토마토 상의 리조푸스 스톨로니페르(Rhizopus stolonifer) (검은곰팡이병, 무름병); 보리, 호밀 및 트리티케일 상의 린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis) (갈색잎마름병); 벼 상의 사로클라디움 오리자에(Sarocladium oryzae) 및 에스. 아테누아툼(S. attenuatum) (잎집썩음병); 채소류 및 재배지 작물, 예컨대 평지, 해바라기 (예를 들어 에스. 스클레로티오룸(S. sclerotiorum)) 및 대두 (예를 들어 에스. 롤프시이(S. rolfsii) 또는 에스. 스클레로티오룸(S. sclerotiorum)) 상의 스클레로티니아(Sclerotinia) 종 (줄기썩음병 또는 흰곰팡이병); 다양한 식물 상의 세프토리아 종, 예를 들어 대두 상의 에스. 글리시네스(S. glycines) (갈색점무늬병), 밀 상의 에스. 트리티시(S. tritici) (세프토리아 무늬병) 및 곡류 상의 에스. (동의어 스타고노스포라(Stagonospora)) 노도룸(nodorum) (스타고노스포라 무늬병); 덩굴류 상의 운시눌라(Uncinula) (동의어 에리시페) 네카토르(necator) (흰가루병, 불완전세대: 오이디움 툭케리(Oidium tuckeri)); 옥수수 (예를 들어 에스. 투르시쿰(S. turcicum), 동의어 헬민토스포리움 투르시쿰(Helminthosporium turcicum)) 및 잔디 상의 세토스파에리아(Setospaeria) 종 (잎마름병); 옥수수 (예를 들어 에스. 레일리아나(S. reiliana): 이삭깜부기병), 소르굼 및 사탕수수 상의 스파셀로테카(Sphacelotheca) 종 (깜부기병); 호로과 상의 스파에로테카 풀리기네아(Sphaerotheca fuliginea) (흰가루병); 감자 상의 스폰고스포라 서브테라네아(Spongospora subterranea) (가루더뎅이병) 및 그에 의해 전달된 바이러스성 질병; 곡류 상의 스타고노스포라(Stagonospora) 종, 예를 들어 밀 상의 에스. 노도룸(S. nodorum) (스타고노스포라 무늬병, 완전세대: 렙토스파에리아(Leptosphaeria) (동의어 파에오스파에리아(Phaeosphaeria)) 노도룸(nodorum)); 감자 상의 신키트리움 엔도비오티쿰(Synchytrium endobioticum) (감자 사마귀병); 타프리나(Taphrina) 종, 예를 들어 복숭아 상의 티. 데포르만스(T. deformans) (잎말림병) 및 자두 상의 티. 프루니(T. pruni) (자두 주머니병); 담배, 인과류, 채소류, 대두 및 목화 상의 티엘라비옵시스(Thielaviopsis) 종 (검은뿌리썩음병), 예를 들어 티. 바시콜라(T. basicola) (동의어 칼라라 엘레간스(Chalara elegans)); 곡류 상의 틸레티아(Tilletia) 종 (깜부기병 또는 비린깜부기병), 예컨대 예를 들어 밀 상의 티. 트리티시(T. tritici) (동의어 티. 카리에스(T. caries), 밀깜부기병) 및 티. 콘트로베르사(T. controversa) (난쟁이깜부기병); 보리 또는 밀 상의 티풀라 인카르나타(Typhula incarnata) (회색설부병); 우로시스티스(Urocystis) 종, 예를 들어 호밀 상의 유. 오쿨타(U. occulta) (줄기깜부기병); 채소류 상의 우로미세스(Uromyces) 종 (녹병), 예컨대 콩 (예를 들어 유. 아펜디쿨라투스(U. appendiculatus), 동의어 유. 파세올리(U. phaseoli)) 및 사탕무 (예를 들어 유. 베타에(U. betae)); 곡류 (예를 들어 유. 누다(U. nuda) 및 유. 아바에나에(U. avaenae)), 옥수수 (예를 들어 유. 마이디스(U. maydis): 옥수수깜부기병) 및 사탕수수 상의 우스틸라고(Ustilago) 종 (겉깜부기병); 사과 (예를 들어 브이. 이나에쿠알리스(V. inaequalis)) 및 배 상의 벤투리아(Venturia) 종 (흑성병); 및 다양한 식물, 예컨대 과일류 및 관상식물, 덩굴류, 장과류, 채소류 및 재배지 작물 상의 베르티실리움(Verticillium) 종 (시들음병), 예를 들어 딸기, 평지, 감자 및 토마토 상의 브이. 달리아에(V. dahliae).

제공된 화합물 또는 그의 조성물은 또한 저장된 산물 또는 수확물의 보호 및 물질의 보호 시에 유해 진균을 방제하기에 적합하다. 용어 "물질의 보호"는 유해 미생물, 예컨대 진균 및 박테리아에 의한 침입 및 파괴에 대한, 기술적 물질 및 무생물, 예컨대 접착제, 접착제, 목재, 종이 및 페이퍼보드, 텍스타일, 가죽, 페인트 분산물, 냉각 윤활제, 플라스틱, 섬유 또는 직물의 보호를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 목재 및 다른 물질의 보호와 관련하여, 하기 유해 진균: 아스코미세테스 예컨대 오피오스토마 종, 세라토시스티스 종, 아우레오바시디움 풀루란스(Aureobasidium pullulans), 스클레로포마(Sclerophoma) 종, 카에토미움(Chaetomium) 종, 휴미콜라(Humicola) 종, 페트리엘라(Petriella) 종, 트리쿠루스(Trichurus) 종; 바시디오미세테스 예컨대 코니오포라(Coniophora) 종, 코리올루스(Coriolus) 종, 글로에오필룸(Gloeophyllum) 종, 렌티누스(Lentinus) 종, 플레우로투스(Pleurotus) 종, 포리아(Poria) 종, 세르풀라(Serpula) 종 및 티로미세스(Tyromyces) 종, 듀테로미세테스 예컨대 아스페르길루스 종, 클라도스포리움 종, 페니실리움(Penicillium) 종, 트리코르마(Trichorma) 종, 알테르나리아 종, 파에실로미세스(Paecilomyces) 종, 및 지고미세테스 예컨대 뮤코르(Mucor) 종이 특별히 주목되며, 추가로 저장된 산물 및 수확물의 보호에서 하기 효모 진균: 칸디다 종 및 사카로미세스 세레비자에(Saccharomyces cerevisae)에 유의한다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물은 식물의 건강을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 식물, 그의 번식 재료 및/또는 식물이 성장 중이거나 성장시킬 생육지를, 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 조성물로 처리함으로써 식물 건강을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

용어 "식물 건강"은 수확량 (예를 들어 증가된 바이오매스 및/또는 가치있는 성분의 증가된 함량), 식물 활력 (예를 들어 개선된 식물 성장 및/또는 더 녹색인 잎 ("녹색화 효과")), 품질 (예를 들어 특정 성분의 개선된 함량 또는 조성) 및 비생물적 및/또는 생물적 스트레스에 대한 내성과 같은 여러 지표에 의해 단독으로 또는 서로 조합되어 결정되는 식물 및/또는 그의 산물의 상태를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 상기 확인된 식물의 건강 상태에 대한 지표는 상호의존성일 수 있거나, 또는 서로로부터 유발될 수 있다.

제공된 화합물은 생물학적 활성이 상이할 수 있는 상이한 결정 변형물로 존재할 수 있다. 이들은 마찬가지로 본 발명의 대상이다.

제공된 화합물은 진균, 또는 진균 공격으로부터 보호하고자 하는 식물, 식물 번식 재료, 예컨대 종자, 토양, 표면, 물질 또는 장소를 살진균 유효량의 활성 물질로 처리함으로써, 그 자체로 또는 조성물 형태로 사용된다. 적용은 진균에 의해 식물, 식물 번식 재료, 예컨대 종자, 토양, 표면, 물질 또는 장소의 감염 전 및 후 둘 다에 수행될 수 있다.

식물 번식 재료는 식재 또는 이식 시에 또는 그 전에 예방적으로, 제공된 화합물 또는 적어도 1종의 제공된 화합물을 포함하는 그의 조성물로 처리될 수 있다.

본 발명은 또한 용매 또는 고체 담체 및 적어도 1종의 제공된 화합물을 포함하는 농약 조성물, 및 유해 진균을 방제하기 위한 용도에 관한 것이다.

농약 조성물은 살진균 유효량의 제공된 화합물을 포함한다. 용어 "유효량"은, 재배 식물 상에서 유해 진균의 방제 또는 물질의 보호에 충분하며 처리된 식물에 대한 실질적인 손상을 유발하지 않는 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 양을 나타낸다. 이러한 양은 광범위하게 달라질 수 있으며, 방제될 진균 종, 처리되는 재배 식물 또는 물질, 기후 조건 및 사용되는 구체적 화합물와 같은 다양한 인자에 의존성이다.

제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 농약 조성물의 통상적인 유형, 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액, 분진, 분말, 페이스트 및 과립으로 전환될 수 있다. 조성물 유형은 특정한 의도된 목적에 따라 달라지며; 각 경우에, 이는 제공된 화합물의 미세하고 균일한 분포를 보장해야 한다.

조성물 유형에 대한 예는 현탁액 (SC, OD, FS), 유화성 농축물 (EC), 에멀젼 (EW, EO, ES), 페이스트, 파스틸, 습윤성 분말 또는 분진 (WP, SP, SS, WS, DP, DS), 또는 수용성 또는 습윤성일 수 있는 과립 (GR, FG, GG, MG), 뿐만 아니라 식물 번식 재료 예컨대 종자의 처리를 위한 겔 제제 (GF)이다.

통상적으로, 조성물 유형 (예를 들어 SC, OD, FS, EC, WG, SG, WP, SP, SS, WS, GF)은 희석되어 사용된다. DP, DS, GR, FG, GG 및 MG와 같은 조성물 유형은 통상적으로 희석되지 않고 사용된다.

조성물은 공지된 방식으로 제조된다 (US 3,060,084, EP-A 707 445 (액체 농축물의 경우), 문헌 [Browning: "Agglomeration", Chemical Engineering, Dec. 4, 1967, 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pp. 8-57 et seq.], WO 91/13546, US 4,172,714, US 4,144,050, US 3,920,442, US 5,180,587, US 5,232,701, US 5,208,030, GB 2,095,558, US 3,299,566, 문헌 [Klingman: Weed Control as a Science (J. Wiley & Sons, New York, 1961), Hance et al.: Weed Control Handbook (8th Ed., Blackwell Scientific, Oxford, 1989) and Mollet, H. and Grubemann, A.: Formulation technology (Wiley VCH Verlag, Weinheim, 2001)] 참조).

농약 조성물은 농약 조성물에 통상적인 보조제를 또한 포함할 수 있다. 사용되는 보조제는 각각 특정한 적용 형태 및 활성 물질에 따라 달라진다.

적합한 보조제에 대한 예는 용매, 고체 담체, 분산제 또는 유화제 (예컨대 추가의 가용화제, 보호 콜로이드, 계면활성제 및 접착제), 유기 및 무기 증점제, 살박테리아제, 동결방지제, 소포제, 적절한 경우에 착색제 및 점착제 또는 결합제 (예를 들어 종자 처리 제제의 경우)이다. 적합한 용매는 물, 유기 용매 예컨대 중간 내지 높은 비점의 미네랄 오일 분획, 예컨대 케로센 또는 디젤 오일, 게다가 석탄 타르 오일 및 식물 또는 동물 기원의 오일, 지방족, 시클릭 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 파라핀, 테트라히드로나프탈렌, 알킬화 나프탈렌 또는 그의 유도체, 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 시클로헥산올, 글리콜, 케톤 예컨대 시클로헥사논 및 감마-부티로락톤, 지방산 디메틸아미드, 지방산 및 지방산 에스테르 및 강한 극성 용매, 예를 들어 아민 예컨대 N-메틸피롤리돈이다.

고체 담체는 미네랄 토류 예컨대 규산염, 실리카 겔, 활석, 카올린, 석회석, 석회, 백악, 교회점토, 황토, 점토, 돌로마이트, 규조토, 황산칼슘, 황산마그네슘, 산화마그네슘, 분쇄된 합성 물질, 비료, 예컨대 예를 들어 황산암모늄, 인산암모늄, 질산암모늄, 우레아, 및 식물 기원의 산물, 예컨대 곡분, 목피분, 목분 및 견과피분, 셀룰로스 분말 및 다른 고체 담체이다.

적합한 계면활성제 (아주반트, 습윤제, 점착제, 분산제 또는 유화제)는, 방향족 술폰산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄 염, 예컨대 리그닌술폰산 (보레스퍼스(Borresperse)® 유형, 노르웨이 소재의 보레가드(Borregard)) 페놀술폰산, 나프탈렌술폰산 (모르웨트(Morwet)® 유형, 미국 소재의 악조 노벨(Akzo Nobel)), 디부틸나프탈렌-술폰산 (네칼(Nekal)® 유형, 독일 소재의 바스프), 및 지방산, 알킬술포네이트, 알킬-아릴술포네이트, 알킬 술페이트, 라우릴에테르 술페이트, 지방 알콜 술페이트, 및 황산화 헥사-, 헵타- 및 옥타데칸올레이트, 황산화 지방 알콜 글리콜 에테르, 게다가 나프탈렌 또는 나프탈렌술폰산과 페놀 및 포름알데히드의 축합물, 폴리옥시-에틸엔 옥틸페닐 에테르, 에톡실화 이소옥틸페놀, 옥틸페놀, 노닐페놀, 알킬페닐 폴리글리콜 에테르, 트리부틸페닐 폴리글리콜 에테르, 트리스테아릴-페닐 폴리글리콜 에테르, 알킬아릴 폴리에테르 알콜, 알콜 및 지방 알콜/에틸렌 옥시드 축합물, 에톡실화 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 에톡실화 폴리옥시프로필렌, 라우릴 알콜 폴리글리콜 에테르 아세탈, 소르비톨 에스테르, 리그닌-술파이트 폐액 및 단백질, 변성 단백질, 폴리사카라이드 (예를 들어 메틸셀룰로스), 소수성으로 개질된 전분, 폴리비닐 알콜 (모위올(Mowiol)® 유형, 스위스 소재의 클라리언트(Clariant)), 폴리카르복실레이트 (소콜란(Sokolan)® 유형, 독일 소재의 바스프), 폴리알콕실레이트, 폴리비닐-아민 (루파솔(Lupasol)® 유형, 독일 소재의 바스프), 폴리비닐피롤리돈 및 그의 공중합체이다.

증점제 (즉, 조성물에 개질된 유동성, 즉 정적 상태 하에서는 높은 점도 및 교반 동안에는 낮은 점도를 부여하는 화합물)에 대한 예는 폴리사카라이드 및 유기 및 무기 점토 예컨대 크산탄 검 (켈잔(Kelzan)®, 미국 소재의 씨피 켈코(CP Kelco))이고, 로도폴(Rhodopol)® 23 (프랑스 소재의 로디아(Rhodia)), 비검(Veegum)® (미국 소재의 알티. 밴더빌트(RT. Vanderbilt)) 또는 아타클레이(Attaclay)® (미국 뉴저지 소재의 엥겔하드 코포레이션(Engelhard Corp.))이다.

살박테리아제는 조성물의 보존 및 안정화를 위해 첨가될 수 있다. 적합한 살박테리아제에 대한 예는 디클로로펜 및 벤질알콜 헤미 포르말 (ICI로부터의 프록셀(Proxel)® 또는 토르 케미(Thor Chemie)로부터의 액티시드(Acticide)® RS 및 롬 앤 하스(Rohm & Haas)로부터의 카톤(Kathon)® MK) 및 이소티아졸리논 유도체 예컨대 알킬이소티아졸리논 및 벤즈이소티아졸리논 (토르 케미로부터의 액티시드® MBS)을 기재로 하는 것들이다.

적합한 동결방지제에 대한 예는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 우레아 및 글리세린이다.

소포제에 대한 예는 실리콘 에멀젼 (예컨대 예를 들어 독일 소재의 바커(Wacker) 제조의 실리콘(Silikon)® SRE, 또는 프랑스 소재의 로디아 제조의 로도실(Rhodorsil)®), 장쇄 알콜, 지방산, 지방산의 염, 플루오로유기 화합물 및 그의 혼합물이다.

적합한 착색제는 낮은 수용해도의 안료 및 수용성 염료이다. 언급되는 예는 명칭 로다민 B, C. I. 피그먼트 레드 112, C. I. 솔벤트 레드 1, 피그먼트 블루 15:4, 피그먼트 블루 15:3, 피그먼트 블루 15:2, 피그먼트 블루 15:1, 피그먼트 블루 80, 피그먼트 옐로우 1, 피그먼트 옐로우 13, 피그먼트 레드 112, 피그먼트 레드 48:2, 피그먼트 레드 48:1, 피그먼트 레드 57:1, 피그먼트 레드 53:1, 피그먼트 오렌지 43, 피그먼트 오렌지 34, 피그먼트 오렌지 5, 피그먼트 그린 36, 피그먼트 그린 7, 피그먼트 화이트 6, 피그먼트 브라운 25, 베이직 바이올렛 10, 베이직 바이올렛 49, 애시드 레드 51, 애시드 레드 52, 애시드 레드 14, 애시드 블루 9, 애시드 옐로우 23, 베이직 레드 10, 베이직 레드 108이다.

점착제 또는 결합제에 대한 예는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐 알콜 및 셀룰로스 에테르 (일본 소재의 신에쓰(Shin-Etsu) 제조의 틸로스(Tylose)®)이다.

분말, 확산을 위한 물질 및 분진은, 제공된 화합물, 및 적절한 경우에 추가의 활성 물질을 적어도 1종의 고체 담체와 함께 혼합하거나 또는 동반 분쇄함으로써 제조될 수 있다.

과립, 예를 들어 코팅된 과립, 함침된 과립 및 균질한 과립은, 활성 물질을 고체 담체에 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 담체의 예는 미네랄 토류 예컨대 실리카 겔, 규산염, 활석, 카올린, 아타클레이, 석회석, 석회, 백악, 교회점토, 황토, 점토, 돌로마이트, 규조토, 황산칼슘, 황산마그네슘, 산화마그네슘, 분쇄된 합성 물질, 비료, 예컨대, 예를 들어 황산암모늄, 인산암모늄, 질산암모늄, 우레아, 및 식물 기원의 산물, 예컨대 곡분, 목피분, 목분 및 견과피분, 셀룰로스 분말 및 다른 고체 담체이다.

조성물 유형에 대한 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

1. 물로 희석하기 위한 조성물 유형, i) 수용성 농축액 (SL, LS): 제공된 화합물 10 중량부를 물 또는 수용성 용매 90 중량부 중에 용해시킨다. 대안적으로, 습윤제 또는 다른 보조제를 첨가한다. 활성 물질은 물로 희석 시에 용해된다. 이러한 방식으로, 10 중량%의 활성 물질의 함량을 갖는 조성물을 수득한다. ii) 분산성 농축물 (DC): 제공된 화합물 20 중량부를 분산제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 10 중량부가 첨가된 시클로헥사논 70 중량부 중에 용해시킨다. 물로 희석하여 분산액을 제공한다. 활성 물질 함량은 20 중량%이다. iii) 유화성 농축물 (EC): 제공된 화합물 15 중량부를 칼슘 도데실벤젠술포네이트 및 피마자 오일 에톡실레이트 (각 경우에 5 중량부)가 첨가된 크실렌 75 중량부 중에 용해시킨다. 물로 희석하여 에멀젼을 제공한다. 조성물은 15 중량%의 활성 물질 함량을 갖는다. iv) 에멀젼 (EW, EO, ES): 제공된 화합물 25 중량부를 칼슘 도데실벤젠술포네이트 및 피마자 오일 에톡실레이트 (각 경우에 5 중량부)가 첨가된 크실렌 35 중량부 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 유화기 (울트라투락스(Ultraturrax))에 의해 물 30 중량부 중에 도입하고, 균질한 에멀젼으로 제조한다. 물로 희석하여 에멀젼을 제공한다. 조성물은 25 중량%의 활성 물질 함량을 갖는다. v) 현탁액 (SC, OD, FS): 교반 볼 밀에서, 제공된 화합물 20 중량부를, 분산제 및 습윤제 10 중량부 및 및 물 또는 유기 용매 70 중량부를 첨가하면서 분쇄하여 미세한 활성 물질 현탁액을 제공한다. 물로 희석하여 활성 물질의 안정한 현탁액을 제공한다. 조성물의 활성 물질 함량은 20 중량%이다. vi) 수분산성 과립 및 수용성 과립 (WG, SG): 제공된 화합물 50 중량부를, 분산제 및 습윤제 50 중량부를 첨가하면서 미분하고, 기술적 기구 (예를 들어 압출, 분무탑, 유동층)에 의해 수분산성 또는 수용성 과립으로서 제조한다. 물로 희석하여 활성 물질의 안정한 분산액 또는 용액을 제공한다. 조성물은 50 중량%의 활성 물질 함량을 갖는다. vii) 수분산성 분말 및 수용성 분말 (WP, SP, SS, WS): 제공된 화합물 75 중량부를, 분산제, 습윤제 및 실리카 겔 25 중량부를 첨가하면서 로터-스테이터에서 분쇄한다. 물을 갖는 희석은 활성 물질의 안정한 분산액 또는 용액을 제공한다. 조성물의 활성 물질 함량은 75 중량%이다. viii) 겔 (GF): 교반 볼 밀에서, 제공된 화합물 20 중량부를 분산제 10 중량부, 겔화제 습윤제 1 중량부 및 물 또는 유기 용매 70 중량부를 첨가하면서 분쇄하여 활성 물질의 미세한 현탁액을 제공한다. 물로 희석하여 활성 물질의 안정한 현탁액을 제공하며, 그에 의해 20% (w/w)의 활성 물질을 갖는 조성물을 수득한다.

2. 희석되지 않고 적용되는 조성물 유형: ix) 살분성 분말 (DP, DS): 제공된 화합물 5 중량부를 미분하고, 미분된 카올린 95 중량부와 친밀하게 혼합한다. 이와 같이 하여 5 중량%의 활성 물질 함량을 갖는 살분성 조성물을 제공한다. x) 과립 (GR, FG, GG, MG): 제공된 화합물 0.5 중량부를 미분하고, 담체 99.5 중량부와 회합시킨다. 현행 방법은 압출, 분무-건조 또는 유동층이다. 이와 같이 하여 0.5 중량%의 활성 물질 함량을 갖는, 희석되지 않고 적용되는 과립을 제공한다. xi) ULV 용액 (UL): 제공된 화합물 10 중량부를 유기 용매, 예를 들어 크실렌 90 중량부 중에 용해시킨다. 이와 같이 하여 10 중량%의 활성 물질 함량을 갖는, 희석되지 않고 적용되는 조성물을 제공한다.

농약 조성물은 일반적으로 0.01 및 95 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 90 중량%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 90 중량%의 활성 물질을 포함한다. 활성 물질은 90% 내지 100%, 바람직하게는 95% 내지 100%의 순도 (NMR 스펙트럼에 따름)로 사용된다.

수용성 농축물 (LS), 유동성 농축물 (FS), 건식 처리를 위한 분말 (DS), 슬러리 처리를 위한 수분산성 분말 (WS), 수용성 분말 (SS), 에멀젼 (ES), 유화성 농축물 (EC) 및 겔 (GF)이 식물 번식 재료, 특히 종자의 처리 목적을 위해 통상적으로 사용된다. 이들 조성물은 희석되거나 희석되지 않고 식물 번식 재료, 특히 종자에 적용될 수 있다. 해당 조성물은, 2 내지 10배 희석 후에, 즉시 사용가능한 제제 중 0.01 내지 60 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 40 중량%의 활성 물질 농도를 제공한다. 적용은 파종 전에 또는 그 동안에 수행될 수 있다. 제공된 농약 화합물 또는 그의 조성물을 식물 번식 재료, 특히 종자 상에 적용 또는 처리하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 번식 재료의 드레싱, 코팅, 펠릿화, 살분, 침지 및 고랑내 적용 방법을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 발아가 유도되지 않도록 하는 방법에 의해, 예를 들어 종자 드레싱, 펠릿화, 코팅 및 살분에 의해 식물 번식 재료 상에 적용된다.

바람직한 실시양태에서, 현탁액-유형 (FS) 조성물이 종자 처리에 사용된다. 전형적으로, FS 조성물은 1-800 g/l의 활성 물질, 1-200 g/l의 계면활성제, 0 내지 200 g/l의 동결방지제, 0 내지 400 g/l의 결합제, 0 내지 200 g/l의 안료 및 최대 1 리터의 용매, 바람직하게는 물을 포함할 수 있다.

활성 물질은 분무, 분무화, 살분, 확산, 브러싱, 침지 또는 주입에 의해, 그 자체로 또는 그의 조성물 형태로, 예를 들어 직접 분무가능한 용액, 분말, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 분산액, 페이스트, 살분성 제품, 확산을 위한 물질, 또는 과립 형태로 사용될 수 있다. 적용 형태는 전적으로 의도된 목적에 따라 달라지며; 각 경우에 본 발명에 따른 활성 물질의 가장 미세한 가능한 분포를 보장하도록 의도된다. 수성 적용 형태는 물을 첨가함으로써 에멀젼 농축물, 페이스트 또는 습윤성 분말 (분무가능한 분말, 오일 분산액)으로부터 제조될 수 있다. 에멀젼, 페이스트 또는 오일 분산액을 제조하기 위해, 그 자체로서의 또는 오일 또는 용매 중에 용해된 물질은, 습윤제, 점착제, 분산제 또는 유화제에 의해 물 중에 균질화될 수 있다. 대안적으로, 활성 물질, 습윤제, 점착제, 분산제 또는 유화제, 및 적절한 경우에 용매 또는 오일로 구성된 농축물을 제조하는 것은 가능하며, 이러한 농축물은 물로 희석하기에 적합하다.

즉시 사용가능한 제제 중 활성 물질 농도는 비교적 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 이들은 0.0001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량%의 활성 물질이다.

활성 물질은 또한 초저부피 방법 (ULV)으로 성공적으로 사용될 수 있으며, 95 중량% 초과의 활성 물질을 포함하는 조성물을 적용하는 것, 또는 심지어 첨가제 없이 활성 물질을 적용하는 것이 가능하다.

식물 보호에 사용되는 경우에, 적용되는 활성 물질의 양은 원하는 효과의 종류에 따라, ha당 0.001 내지 2 kg, 바람직하게는 ha당 0.005 내지 2 kg, 보다 바람직하게는 ha당 0.05 내지 0.9 kg, 특히 ha당 0.1 내지 0.75 kg이다.

예를 들어 종자의 살분, 코팅 또는 종자에 의한, 식물 번식 재료 예컨대 종자의 처리 시에, 식물 번식 재료 (바람직하게는 종자) 100 킬로그램당 0.1 내지 1000 g, 바람직하게는 1 내지 1000 g, 보다 바람직하게는 1 내지 100 g, 가장 바람직하게는 5 내지 100 g 양의 활성 물질이 일반적으로 필요하다.

물질 또는 저장된 산물의 보호에 사용되는 경우에, 적용되는 활성 물질의 양은 적용 분야 및 원하는 효과의 종류에 따라 달라진다. 물질의 보호 시에 통상적으로 적용되는 양은, 예를 들어 처리될 물질 세제곱 미터당 0.001 g 내지 2 kg, 바람직하게는 0.005 g 내지 1 kg의 활성 물질이다.

다양한 유형의 오일, 습윤제, 아주반트, 제초제, 살박테리아제, 다른 살진균제 및/또는 농약이 활성 물질 또는 그를 포함하는 조성물에 첨가될 수 있으며, 적절한 경우에는 사용 직전까지 첨가되지 않을 수 있다 (탱크 믹스). 이들 작용제는 1: 100 내지 100:1, 바람직하게는 1: 10 내지 10:1의 중량비로 본 발명에 따른 조성물과 혼합될 수 있다.

사용될 수 있는 아주반트는, 특히 유기 개질된 폴리실록산 예컨대 브레이크 스루(Break Thru) S 240®; 알콜 알콕실레이트 예컨대 아트플러스(Atplus) 245®, 아트플러스 MBA 1303®, 플루라팍(Plurafac) LF 300® 및 루텐솔(Lutensol) ON 30®; EO/PO 블록 중합체, 예를 들어 플루로닉(Pluronic) RPE 2035® 및 게나폴(Genapol) B®; 알콜 에톡실레이트 예컨대 루텐솔 XP 80®; 및 디옥틸 술포숙시네이트 소듐 예컨대 레오펜(Leophen) RA®이다.

본 발명에 따른 조성물은 살진균제로서의 사용 형태로, 다른 활성 물질, 예를 들어 농약, 성장 조절제, 살진균제 또는 다르게는 비료와 함께, 프리-믹스로서 제시될 수 있거나, 또는 적절한 경우에는 사용 직전까지 제시되지 않을 수 있다 (탱크 믹스). 농약은, 예를 들어 살곤충제, 살진균제, 제초제, 또는 추가의 살선충제일 수 있다. 조성물은, 생물학적 방제제, 미생물 추출물, 천연 생성물, 식물 성장 활성화제 및/또는 식물 방어제를 포함한 1종 이상의 추가의 활성 물질을 또한 포함할 수 있다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물을 살진균제로서의 사용 형태로 다른 살진균제와 혼합하는 것은, 다수의 경우에 살진균 활성 스펙트럼의 확장의 수득 또는 살진균제 저항성 발생의 방지를 유발한다. 게다가, 다수의 경우에, 상승작용적 효과가 수득된다.

본 발명에 따른 화합물과 함께 사용될 수 있는 활성 물질의 하기 목록은, 가능한 조합을 예시하도록 의도된 것이며, 이를 제한하도록 의도된 것은 아니다:

A) 스트로빌루린 아족시스트로빈, 쿠목시스트로빈, 디목시스트로빈, 에네스트로부린, 에녹사스트로빈, 페나민스트로빈, 플루옥사스트로빈, 플루페녹시스트로빈, 크레속심-메틸, 만데스트로빈, 메토미노스트로빈, 오리사스트로빈, 피콕시스트로빈, 피라클로스트로빈, 피라메토스트로빈, 피라옥시스트로빈, 피리벤카르브, 트리플록시스트로빈, 2-(2-(6-(3-클로로-2-메틸-페녹시)-5-플루오로-피리미딘-4-일옥시)-페닐)-2-메톡시이미노-N-메틸-아세트아미드, 3-메톡시-2-(2-(N-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판-카르복스이미도일술파닐메틸)-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르, 메틸 (2-클로로-5-[1-(3-메틸벤질옥시이미노)에틸]벤질)카르바메이트 및 2-(2-(3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-알릴리덴아미노옥시메틸)-페닐)-2-메톡시이미노-N-메틸-아세트아미드;

B) 카르복스아미드 및 카르복스아닐리드: 베날락실, 베날락실-M, 베노다닐, 벤조빈디플루피르, 빅사펜, 보스칼리드, 카르복신, 펜푸람, 펜헥사미드, 플루인다피르, 플루톨라닐, 플룩사피록사드, 푸라메트피르, 이소피라잠, 이소티아닐, 키랄락실, 메프로닐, 메탈락실, 메탈락실-M (메페녹삼), 오푸레이스, 옥사딕실, 옥시카르복신, 옥사티아피프롤린, 펜플루펜, 펜티오피라드, 피디플루메토펜, 세닥산, 테클로프탈람, 티플루자미드, 티아디닐, 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복스아닐리드, 2-클로로-N-(1,1,3-트리메틸-인단-4-일)-니코틴아미드, N-(3',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-(4'-트리플루오로메틸티오비페닐-2-일)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-(2-(1,3-디메틸-부틸)-페닐)-1, 3-디메틸-5-플루오로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 N-(2-(1,3,3-트리메틸-부틸)-페닐)-1,3-디메틸-5-플루오로-1H-피라졸-4-카르복스아미드; 카르복실산 모르폴리드: 디메토모르프, 플루모르프, 피리모르프; 벤조산 아미드: 플루메토베르, 플루오피콜리드, 플루오피람, 족사미드, N-(3-에틸-3,5,5-트리메틸-시클로헥실)-3-포르밀아미노-2-히드록시-벤즈아미드; 다른 카르복스아미드: 카르프로파미드, 디시클로메트, 만디프로아미드, 옥시테트라시클린, 실티오팜 및 N-(6-메톡시-피리딘-3-일) 시클로프로판카르복실산 아미드;

C) 아졸 및 트리아졸: 아메톡트라딘, 아자코나졸, 비테르타놀, 브로무코나졸, 시프로코나졸, 디페노코나졸, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 에폭시코나졸, 펜부코나졸, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루트리아폴, 플루트리아졸, 헥사코나졸, 이미벤코나졸, 이프코나졸, 메트코나졸, 미클로부타닐, 옥스포코나졸, 파클로부트라졸, 펜코나졸, 프로피코나졸, 프로티오코나졸, 시메코나졸, 테부코나졸, 테트라코나졸, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리티코나졸, 유니코나졸, 1-(4-클로로-페닐)-2-([1,2,4]트리아졸-1-일)-시클로헵탄올; 이미다졸: 시아조파미드, 이마잘릴, 페푸라조에이트, 프로클로라즈, 트리플루미졸; 벤즈이미다졸: 베노밀, 카르벤다짐, 푸베리다졸, 티아벤다졸; - 기타: 에타복삼, 에트리디아졸, 히멕사졸 및 2-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-2-프로프-2-이닐옥시-아세트아미드;

D) 헤테로시클릭 화합물 피리딘: 플루아지남, 피리페녹스, 트리클로피리카르브, 3-[5-(4-클로로-페닐)-2,3-디메틸-이속사졸리딘-3-일]-피리딘, 3-[5-(4-메틸-페닐)-2,3-디메틸-이속사졸리딘-3-일]-피리딘, 2,3,5,6-테트라-클로로-4-메탄술포닐-피리딘, 3,4,5-트리클로로피리딘-2,6-디카르보니트릴, N-(1-(5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-에틸)-2,4-디클로로니코틴아미드, N-[(5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-메틸]-2,4-디클로로-니코틴아미드; 피리미딘: 부피리메이트, 시프로디닐, 디플루메토림, 페나리몰, 페림존, 메파니피림, 니트라피린, 누아리몰, 피리메타닐; 피페라진: 트리포린; 피롤: 펜피클로닐, 플루디옥소닐; 모르폴린: 알디모르프, 도데모르프, 도데모르프-아세테이트, 펜프로피모르프, 트리데모르프; 피페리딘: 펜프로피딘; - 디카르복스이미드: 플루오로이미드, 이프로디온, 프로시미돈, 빈클로졸린; - 비-방향족 5-원 헤테로사이클: 파목사돈, 페나미돈, 플루티아닐, 옥틸리논, 프로베나졸, 5-아미노-2-이소프로필-3-옥소-4-오르토-톨릴-2,3-디히드로-피라졸-1-카르보티오산 S-알릴 에스테르; 기타: 아시벤졸라르-S-메틸, 아미술브롬, 아닐라진, 블라스티시딘-S, 캅타폴, 캅탄, 키노메티오나트, 다조메트, 데바카르브, 디클로메진, 디펜조쿼트, 디펜조쿼트-메틸술페이트, 페녹사닐, 폴페트, 옥솔린산, 피페랄린, 프로퀴나지드, 피로퀼론, 퀴녹시펜, 트리아족시드, 트리시클라졸, 2-부톡시-6-아이오도-3-프로필크로멘-4-온, 5-클로로-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸, 5-클로로-7-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 및 5-에틸-6-옥틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;

E) 카르바메이트 티오- 및 디티오카르바메이트: 페르밤, 만코제브, 마네브, 메탐, 메타술포카르브, 메타술포카르브, 메티람, 프로피네브, 프로티오카르브, 티람, 지네브, 지람; 카르바메이트: 벤티아발리카르브, 디에토펜카르브, 이프로발리카르브, 프로파모카르브, 프로파모카르브 히드로클로라이드, 발리페날 및 N-(1-(1-(4-시아노-페닐)에탄술포닐)-부트-2-일) 카르밤산-(4-플루오로페닐) 에스테르;

F) 다른 활성 물질 - 구아니딘: 구아니딘, 도딘, 도딘 유리 염기, 구아자틴, 구아자틴-아세테이트, 이미녹타딘, 이미녹타딘-트리아세테이트, 이미녹타딘-트리스(알베실레이트); - 항생제: 카수가마이신, 카수가마이신 히드로클로라이드-수화물, 스트렙토마이신, 폴리옥신, 발리다마이신 A; 니트로페닐 유도체: 비나파크릴, 디노부톤, 디노캅, 니트르탈-이소프로필, 테크나젠, 유기금속 화합물: 펜틴 염, 예컨대 펜틴-아세테이트, 펜틴 클로라이드 또는 펜틴 히드록시드; - 황-함유 헤테로시클릴 화합물: 디티아논, 이소프로티올란; 유기인 화합물: 에디펜포스, 포세틸, 포세틸-알루미늄, 이프로벤포스, 아인산 및 그의 염, 피라조포스, 톨클로포스-메틸; 유기염소 화합물: 클로로탈로닐, 디클로플루아니드, 디클로로펜, 플루술파미드, 헥사클로로벤젠, 펜시쿠론, 펜타클로르페놀 및 그의 염, 프탈리드, 퀸토젠, 티오파네이트, 티오파네이트-메틸, 톨릴플루아니드, N-(4-클로로-2-니트로-페닐)-N-에틸-4-메틸-벤젠술폰아미드; 무기 활성 물질: 보르도 혼합물, 아세트산구리, 수산화구리, 옥시염화구리, 염기성 황산구리, 황; 비페닐, 브로노폴, 시플루페나미드, 시목사닐, 디페닐아민, 메트라페논, 밀디오마이신, 옥신-구리, 프로헥사디온-칼슘, 스피록사민, 톨릴플루아니드, N-(시클로프로필메톡시이미노-(6-디플루오로-메톡시-2,3-디플루오로-페닐)-메틸)-2-페닐아세트아미드, N'-(4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-2,5-디메틸-페닐)-N-에틸-N-메틸포름아미딘, N'-(4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-2,5-디메틸-페닐)-N-에틸-N-메틸 포름아미딘, N'-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-4-(3-트리메틸실라닐-프로폭시)-페닐)-N-에틸-N-메틸포름아미딘, N'-(5-디플루오로메틸-2-메틸-4-(3-트리메틸실라닐-프로폭시)-페닐)-N-에틸-N-메틸포름아미딘, 2-{1-[2-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-티아졸-4-카르복실산 메틸-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드, 2-{1-[2-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-아세틸]-피페리딘-4-일}-티아졸-4-카르복실산 메틸-(R)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일-아미드, 아세트산 6-tert-부틸-8-플루오로-2,3-디메틸-퀴놀린-4-일 에스테르 및 메톡시-아세트산 6-tert-부틸-8-플루오로-2,3-디메틸-퀴놀린-4-일 에스테르;

G) 성장 조절제 아브시스산, 아미도클로르, 안시미돌, 6-벤질아미노퓨린, 브라시놀리드, 부트랄린, 클로르메쿼트 (클로르메쿼트 클로라이드), 염화콜린, 시클라닐리드, 다미노지드, 디케굴락, 디메티핀, 2,6-디메틸퓨리딘, 에테폰, 플루메트랄린, 플루르프리미돌, 플루티아세트, 포르클로르페누론, 지베렐산, 이나벤피드, 인돌-3-아세트산, 말레산 히드라지드, 메플루이디드, 메피쿼트 (메피쿼트 클로라이드), 나프탈렌아세트산, N-6-벤질아데닌, 파클로부트라졸, 프로헥사디온 (프로헥사디온-칼슘), 프로히드로자스몬, 티디아주론, 트리아펜테놀, 트리부틸 포스포로트리티오에이트, 2,3,5-트리아이오도벤조산, 트리넥사팍-에틸 및 유니코나졸;

H) 제초제 - 아세트아미드: 아세토클로르, 알라클로르, 부타클로르, 디메타클로르, 디메테나미드, 플루페나세트, 메페나세트, 메톨라클로르, 메타자클로르, 나프로파미드, 나프로아닐리드, 페톡사미드, 프레틸라클로르, 프로파클로르, 테닐클로르; - 아미노 산 유도체: 빌라나포스, 글리포세이트, 글루포시네이트, 술포세이트; - 아릴옥시페녹시프로피오네이트: 클로라지포프, 클로디나포프, 클로포프, 시할로포프, 디클로포프, 시할로포프-부틸, 페녹사프로프, 페녹사프로프-P, 펜티아프로프, 플루아지포프, 플루아지포프-P, 할록시포프, 할록시포프-P, 이속사피리포프, 쿠이카옥시, 메타미포프, 프로파퀴자포프, 퀴잘로포프, 퀴잘로포프-P, 퀴잘로포프-P-테푸릴, 트리포프; - 비피리딜: 디쿼트, 파라쿼트; (티오)카르바메이트: 아술람, 부틸레이트, 카르베타미드, 데스메디팜, 디메피페레이트, 엡탐 (EPTC), 에스프로카르브, 몰리네이트, 오르벤카르브, 펜메디팜, 프로술포카르브, 피리부티카르브, 티오벤카르브, 트리알레이트; - 시클로헥산디온: 알록시딤, 부트록시딤, 클레토딤, 클로프록시딤, 시클록시딤, 피녹사덴; 프로폭시딤, 세톡시딤, 테프랄록시딤, 트랄콕시딤; - 디니트로아닐린: 벤플루랄린, 에탈플루랄린, 오리잘린, 펜디메탈린, 프로디아민, 트리플루랄린; - 디페닐 에테르: 아시플루오르펜, 아클로니펜, 비페녹스, 디클로포프, 에톡시펜, 포메사펜, 락토펜, 옥시플루오르펜; - 히드록시벤조니트릴: 보목시닐, 디클로베닐, 이옥시닐; - 이미다졸리논: 이마자메타벤즈, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마자퀸, 이마제타피르; - 페녹시 아세트산: 클로메프로프, 2,4-디클로로페녹시아세트산 (2,4-D), 2,4-DB, 디클로르프로프, MCPA, MCPA-티오에틸, MCPB, 메코프로프; 피라진: 클로리다존, 플루펜피르-에틸, 플루티아세트, 노르플루라존, 피리데이트; - 피리딘: 아미노피랄리드, 클로피랄리드, 디플루페니칸, 디티오피르, 플루리돈, 플루록시피르, 피클로람, 피콜리나펜, 티아조피르, 트리클로피르; - 술포닐 우레아: 아미도술푸론, 아짐술푸론, 벤술푸론, 클로리무론-에틸, 클로르술푸론, 시노술푸론, 시클로술파무론, 에톡시술푸론, 플라자술푸론, 플루세토술푸론, 플루피르술푸론, 포람술푸론, 할로술푸론, 이마조술푸론, 아이오도술푸론, 메소술푸론, 메트술푸론-메틸, 니코술푸론, 옥사술푸론, 프리미술푸론, 프로술푸론, 피라조술푸론, 림술푸론, 술포메투론, 술포술푸론, 티펜술푸론, 트리아술푸론, 트리베누론, 트리플록시술푸론, 트리플루술푸론, 트리토술푸론, 1-((2-클로로-6-프로필-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)술포닐)-3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)우레아; - 트리아진: 아메트린, 아트라진, 시아나진, 디메타메트린, 에티오진, 헥사지논, 메타미트론, 메트리부진, 프로메트린, 시마진, 테르부틸라진, 테르부트린, 트리아지플람; - 우레아: 클로로톨루론, 다이무론, 디우론, 플루오메투론, 이소프로투론, 리누론, 메타벤즈티아주론, 테부티우론; - 다른 아세토락테이트 신타제 억제제: 비스피리박-소듐, 클로란술람-메틸, 디클로술람, 플로라술람, 플루카르바존, 플루메트술람, 메토술람, 오르토-술파무론, 페녹스술람, 프로폭시카르바존, 피리밤벤즈-프로필, 피리벤족심, 피리프탈리드, 피리미노박-메틸, 피리미술판, 피리티오박, 피록사술폰, 피록스술람; - 기타: 아미카르바존, 아미노트리아졸, 아닐로포스, 베플루부타미드, 베나졸린, 벤카르바존, 벤플루레세이트, 벤조페납, 벤타존, 벤조비시클론, 브로마실, 브로모부티드, 부타페나실, 부타미포스, 카펜스트롤, 카르펜트라존, 시니돈-에틸, 클로르탈-디메틸, 신메틸린, 클로마존, 쿠밀루론, 시프로술파미드, 디캄바, 디펜조쿼트, 디플루펜조피르, 드레크슬레라 모노세라스, 엔도탈, 에토푸메세이트, 에토벤자니드, 펜트라자미드, 플루미클로락-펜틸, 플루미옥사진, 플루폭삼, 플루로클로리돈, 플루르타몬, 할라욱시펜, 인다노판, 이속사벤, 이속사플루톨, 레나실, 프로파닐, 프로피자미드, 퀸클로락, 퀸메락, 메소트리온, 메틸 아르손산, 나프탈람, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사지클로메폰, 펜톡사존, 피녹사덴, 피라클로닐, 피라플루펜-에틸, 피라술포톨, 피라족시펜, 피라졸리네이트, 퀴노클라민, 사플루페나실, 술코트리온, 술펜트라존, 테르바실, 테푸릴트리온, 템보트리온, 티엔카르바존, 토프라메존, 4-히드록시-3-[2-(2-메톡시-에톡시메틸)-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐]-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-온, (3-[2-클로로-4-플루오로-5-(3-메틸-2,6-디옥소-4-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일)-페녹시]-피리딘-2-일옥시)-아세트산 에틸 에스테르, 1,5-디메틸-6-티옥소-3-(2,2,7-트리플루오로-3,4-디히드로-3-옥소-4-프로프-2-이닐-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1,3,5-트리아지난-2,4-디온 (트리플루디목사진), 6-아미노-5-클로로-2-시클로프로필-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르, 6-클로로-3-(2-시클로프로필-6-메틸-페녹시)-피리다진-4-올, 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리딘-2-카르복실산, 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르, 및 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-3-디메틸아미노-2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르;

I) 살곤충제 및 살선충제 - 유기(티오)포스페이트: 아세페이트, 아자메티포스, 아진포스-메틸, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 클로르펜빈포스, 디아지논, 디클로르보스, 디크로토포스, 디메토에이트, 디술포톤, 에티온, 페나미포스, 페니트로티온, 펜티온, 이속사티온, 말라티온, 메타미도포스, 메티다티온, 메틸-파라티온, 메빈포스, 모노크로토포스, 오시데메톤-메틸, 파라옥손, 파라티온, 펜토에이트, 포살론, 포스메트, 포스파미돈, 포레이트, 폭심, 피리미포스-메틸, 프로페노포스, 프로티오포스, 술프로포스, 테트라클로르빈포스, 테르부포스, 트리아조포스, 트리클로르폰; - 카르바메이트: 알라니카르브, 알디카르브, 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 카르바릴, 카르보푸란, 카르보술판, 페녹시카르브, 푸라티오카르브, 메티오카르브, 메토밀, 옥사밀, 피리미카르브, 프로폭수르, 티오디카르브, 트리아자메이트; - 피레트로이드: 알레트린, 비펜트린, 시플루트린, 시할로트린, 시페노트린, 시페르메트린, 알파-시페르메트린, 베타-시페르메트린, 제타-시페르메트린, 델타메트린, 에스펜발레레이트, 에토펜프록스, 펜프로파트린, 펜발레레이트, 이미프로트린, 람다-시할로트린, 페르메트린, 프랄레트린, 피레트린 I 및 II, 레스메트린, 실라플루오펜, 타우-플루발리네이트, 테플루트린, 테트라메트린, 트랄로메트린, 트랜스플루트린, 프로플루트린, 디메플루트린; - 곤충 성장 조절제: a) 키틴 합성 억제제: 벤조일우레아: 클로르플루아주론, 시라마진, 디플루벤주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 노발루론, 테플루벤주론, 트리플루무론; 부프로페진, 디오페놀란, 헥시티아족스, 에톡사졸, 클로펜타진; b) 엑디손 길항제: 할로페노지드, 메톡시페노지드, 테부페노지드, 아자디라크틴; c) 쥬베노이드: 피리프록시펜, 메토프렌, 페녹시카르브; d) 지질 생합성 억제제: 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라마트; - 니코틴성 수용체 효능제/길항제 화합물: 클로티아니딘, 디노테푸란, 이미다클로프리드, 티아메톡삼, 니텐피람, 아세타미프리드, 티아클로프리드, 1-(2-클로로-티아졸-5-일메틸)-2-니트리미노-3,5-디메틸-[1,3,5]트리아지난; - GABA 길항제 화합물: 엔도술판, 에티프롤, 피프로닐, 바닐리프롤, 피라플루프롤, 피리프롤, 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-4-술피나모일-1H-피라졸-3-카르보티오산 아미드; 마크로시클릭 락톤 살곤충제: 아바멕틴, 에마멕틴, 밀베멕틴, 레피멕틴, 스피노사드, 스피네토람; - 미토콘드리아 전자 수송 억제제 (METI) I 살진드기제: 페나자퀸, 피리다벤, 테부펜피라드, 톨펜피라드, 플루페네림; - METI Il 및 III 화합물: 아세퀴노실, 플루아시프림, 히드라메틸논; - 탈커플링제: 클로르페나피르; - 산화성 인산화 억제제: 시헥사틴, 디아펜티우론, 펜부타틴 옥시드, 프로파르기트; - 탈피 교란제 화합물: 크리오마진; 혼합 기능 옥시다제 억제제: 피페로닐 부톡시드; 나트륨 채널 차단제: 인독사카르브, 메타플루미존; - 기타: 벤클로티아즈, 비페나제이트, 카르탑, 플로니카미드, 피리달릴, 피메트로진, 황, 티오시클람, 플루벤디아미드, 클로란트라닐리프롤, 시아지피르 (HGW86), 시에노피라펜, 플루피라조포스, 시플루메토펜, 아미도플루메트, 이미시아포스, 비스트리플루론, 및 피리플루퀴나존; - 다른 살곤충제 및 살선충제: 브로플라닐리드, 시클라닐리프롤, 술폭사플로르, 플루피라디푸론, 아미트라즈, 피리미디펜, 시안트라닐리프롤, 플루아자인돌리진, 테트라닐리프롤, 및 티옥사자펜;

J) 생물학적 방제제: - 박테리아 속: 악티노미세테스(Actinomycetes), 아그로박테리움(Agrobacterium), 아르트로박터(Arthrobacter), 알칼리게네스(Alcaligenes), 아우레오박테리움(Aureobacterium), 아조토박터(Azotobacter), 바실루스(Bacillus), 베이제린크키아(Beijerinckia), 브라디리조비움(Bradyrhizobium), 브레비바실루스(Brevibacillus), 부르크홀데리아(Burkholderia), 크로모박테리움(Chromobacterium), 클로스트리디움(Clostridium), 클라비박터(Clavibacter), 코마모나스(Comamonas), 코리네박테리움(Corynebacterium), 쿠르토박테리움(Curtobacterium), 엔테로박터(Enterobacter), 플라보박테리움(Flavobacterium), 글루코노박터(Gluconobacter), 히드로게노파가(Hydrogenophaga), 클레브시엘라(Klebsiella), 메타리지움(Metarhizium), 메틸로박테리움(Methylobacterium), 파에니바실루스(Paenibacillus), 파스테우리아(Pasteuria), 포토랍두스(Photorhabdus), 필로박테리움(Phyllobacterium), 슈도모나스(Pseudomonas), 리조비움(Rhizobium), 세라티아(Serratia), 스핑고박테리움(Sphingobacterium), 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 스트렙토미세스(Streptomyces), 바리오보락스(Variovorax), 및 크세노랍두스(Xenorhabdus); - 진균 속: 알테르나리아(Alternaria), 암펠로미세스(Ampelomyces), 아스페르길루스(Aspergillus), 아우레오바시디움(Aureobasidium), 뷰베리아(Beauveria), 콜레토트리쿰(Colletotrichum), 코니오티리움(Coniothyrium), 글리오클라디움(Gliocladium), 메타리지움(Metarhizium), 무스코도르(Muscodor), 파에실로미세스(Paecilomyces), 페니실리움(Penicillium), 트리코더마(Trichoderma), 티풀라(Typhula), 울로클라디움(Ulocladium), 및 베르티실리움(Verticillium); - 식물 생장 활성화제 또는 식물 방어제: 하르핀, 레이노우트리아 사칼리넨시스(Reynoutria sachalinensis), 자스모네이트, 리포키토올리고사카라이드, 살리실산, 및 이소플라본.

게다가, 본 발명은, 적어도 1종의 제공된 화합물 (성분 1) 및 예를 들어 군 A) 내지 J)로부터 선택된 식물 보호에 유용한 적어도 1종의 추가의 활성 물질 (성분 2), 특히 적어도 1종의 추가의 살진균제, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 군 A) 내지 F)로부터의 1종 이상의 살진균제, 및 원하는 경우에 적어도 1종의 적합한 용매 또는 고체 담체의 혼합물을 포함하는 농약 조성물에 관한 것이다. 이들 혼합물은 이들 중 다수가 동일한 적용률에서 유해 진균에 대해 더 높은 효율을 나타내기 때문에 특히 관심대상이다. 게다가, 제공된 화합물 및 상기 기재된 바와 같은 군 A) 내지 F)로부터의 적어도 1종의 살진균제의 혼합물로 유해 진균을 퇴치하는 것은, 제공된 화합물 단독 또는 군 A) 내지 F)로부터의 살진균제 단독으로 상기 진균을 퇴치하는 것보다 더 효율적이다. 즉, 제공된 화합물을 군 A) 내지 I)로부터의 적어도 1종의 활성 물질과 함께 적용함으로써, 상승작용적 효과가 수득될 수 있으며, 즉 개별 효과의 단순 상가 초과의 효과가 수득된다 (상승작용적 혼합물).

본 발명에 따르면, 제공된 화합물을 적어도 1종의 추가의 활성 물질과 함께 적용하는 것은, 적어도 1종의 제공된 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 물질이 살진균 유효량에서 작용 부위 (즉, 방제될 유해 진균 또는 그의 서식지 예컨대 감염된 식물, 식물 번식 재료, 특히 종자, 표면, 물질 또는 토양 뿐만 아니라 진균 공격으로부터 보호하고자 하는 식물, 식물 번식 재료, 특히 종자, 토양, 표면, 물질 또는 장소)에서 발생하는 것을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 이는 제공된 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 물질을 동시에, 공동으로 (예를 들어 탱크-믹스로서) 또는 개별적으로, 또는 연속적으로 적용함으로써 수득될 수 있으며, 여기서 개별 적용들 사이의 시간 간격은 먼저 적용된 활성 물질이 추가의 활성 물질(들)의 적용 시점에도 충분한 양으로 여전히 발생하는 것을 보장하도록 선택된다. 적용 순서는 본 발명의 작업에 본질적인 것은 아니다.

2원 혼합물, 즉 1종의 제공된 화합물 (성분 1) 및 1종의 추가의 활성 물질 (성분 2), 예를 들어 군 A) 내지 J)로부터의 1종의 활성 물질을 포함하는 본 발명에 따른 조성물에서, 성분 1 및 성분 2의 중량비는 일반적으로, 사용되는 활성 물질의 특성에 따라 달라지며, 통상적으로 이는 1:100 내지 100:1 범위, 보통 1:50 내지 50:1 범위, 바람직하게는 1:20 내지 20:1 범위, 보다 바람직하게는 1:10 내지 10:1 범위, 특히 1:3 내지 3:1 범위이다.

3원 혼합물, 즉 제공된 화합물 (성분 1), 및 제1 추가의 활성 물질 (성분 2) 및 제2 추가의 활성 물질 (성분 3), 예를 들어 군 A) 내지 J)로부터의 2종의 활성 물질을 포함하는 본 발명에 따른 조성물에서, 성분 1 및 성분 2의 중량비는 사용되는 활성 물질의 특성에 따라 달라지며, 바람직하게는 1:50 내지 50:1 범위, 특히 1:10 내지 10:1 범위이고, 성분 1 및 성분 3의 중량비는 바람직하게는 1:50 내지 50:1 범위, 특히 1:10 내지 10:1 범위이다.

성분들은 개별적으로 사용될 수 있거나, 또는 서로 미리 부분 또는 완전 혼합되어 본 발명에 따른 조성물을 제조할 수 있다. 이들을 조합 조성물 예컨대 부분들의 키트로서 추가로 포장 및 사용하는 것이 또한 가능하다.

본 발명의 한 실시양태에서, 키트는 대상 농약 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 모든 성분을 포함한 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 1종 이상의 살진균제 성분(들) 및/또는 아주반트 성분 및/또는 살곤충제 성분 및/또는 성장 조절제 성분 및/또는 제초제를 포함할 수 있다. 성분 중 1종 이상은 미리 함께 조합되거나 예비제제화될 수 있다. 키트에서 2종 초과의 성분이 제공되는 이들 실시양태에서, 성분들은 미리 함께 조합될 수 있고, 그 자체로 단일 용기 예컨대 바이알, 캔, 병, 파우치, 백 또는 캐니스터 내에 포장된다. 다른 실시양태에서, 키트의 2종 이상의 성분은 개별적으로 포장될 수 있으며, 즉 예비제제화되지 않을 수 있다. 이와 같이, 키트는 1개 이상의 개별 용기 예컨대 바이알, 캔, 병, 파우치, 백 또는 캐니스터를 포함할 수 있으며, 각각의 용기는 농약 조성물을 위한 개별 성분을 함유한다. 둘 다의 형태에서, 키트의 성분은 추가의 성분과 개별적으로 또는 그와 함께 적용되거나, 또는 본 발명에 따른 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 조합 조성물의 성분으로서 적용될 수 있다.

사용자는 통상적으로 예비투여 디바이스, 배낭 분무기, 분무 탱크 또는 분무 비행기로부터 본 발명에 따른 조성물을 적용한다. 여기서, 농약 조성물은 물 및또는 완충제를 사용하여 원하는 적용 농도로 구성되고, 적절한 경우에 추가의 보조제를 첨가하는 것이 가능하며, 이에 따라 즉시 사용가능한 분무액 또는 본 발명에 따른 농약 조성물이 수득된다. 일부 실시양태에서, 농업상 유용한 영역의 헥타르당 50 내지 500 리터의 즉시 사용가능한 분무액이 적용된다. 일부 실시양태에서, 헥타르당 100 내지 400 리터의 즉시 사용가능한 분무액이 적용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 즉시 사용가능한 조성물의 온실 적용을 위한 키트를 제공한다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물의 개별 성분 예컨대 키트의 부분 또는 2원 또는 3원 혼합물의 부분은 분무 탱크에서 사용자 그 자신에 의해 혼합될 수 있고, 적절한 경우에 추가의 보조제가 첨가될 수 있다 (탱크 믹스). 추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물의 개별 성분들 또는 부분적으로 예비혼합된 성분들, 예를 들어 제공된 화합물 및/또는 군 A) 내지 J)로부터의 활성 물질을 포함하는 성분들은 분무 탱크에서 사용자에 의해 혼합될 수 있고, 적절한 경우에 추가의 보조제 및 첨가제가 첨가될 수 있다 (탱크 믹스).

추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물의 개별 성분들 또는 부분적으로 예비혼합된 성분들, 예를 들어 제공된 화합물 및/또는 군 A) 내지 J)로부터의 활성 물질을 포함하는 성분들은 공동으로 (예를 들어, 탱크믹스 후) 또는 연속적으로 적용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 (성분 1) 및 군 A)의 스트로빌루린, 특히 아족시스트로빈, 디목시스트로빈, 플루옥사스트로빈, 크레속심-메틸, 오리사스트로빈, 피콕시스트로빈, 피라클로스트로빈 및 트리플록시스트로빈으로부터 선택된 적어도 1종의 활성 물질 (성분 2)을 포함하는 혼합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 (성분 1) 및 군 B)의 카르복스아미드로부터 선택된 적어도 1종의 활성 물질 (성분 2)을 포함하는 혼합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 카르복스아미드는 빅사펜, 보스칼리드, 세닥산, 펜헥사미드, 메탈락실, 이소피라잠, 메페녹삼, 오푸레이스, 디메토모르프, 플루모르프, 플루오피콜리드 (피코벤즈아미드), 족사미드, 카르프로파미드, 만디프로파미드 및 N-(3',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 (성분 1) 및 군 C)의 아졸로부터 선택된 적어도 1종의 활성 물질 (성분 2)을 포함하는 혼합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 아졸은 시프로코나졸, 디페노코나졸, 에폭시코나졸, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루트리아폴, 메트코나졸, 미클로부타닐, 펜코나졸, 프로피코나졸, 프로티오코나졸, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 테부코나졸, 테트라코나졸, 트리티코나졸, 프로클로라즈, 시아조파미드, 베노밀, 카르벤다짐 및 에타복삼으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 (성분 1) 및 군 D)의 헤테로시클릭 화합물로부터 선택된 적어도 1종의 활성 물질 (성분 2)을 포함하는 혼합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 군 D)의 헤테로시클릭 화합물은 플루아지남, 시프로디닐, 페나리몰, 메파니피림, 피리메타닐, 트리포린, 플루디옥소닐, 도데모르프, 펜프로피모르프, 트리데모르프, 펜프로피딘, 이프로디온, 빈클로졸린, 파목사돈, 페나미돈, 프로베나졸, 프로퀴나지드, 아시벤졸라르-S-메틸, 캅타폴, 폴페트, 페녹사닐, 퀴녹시펜 및 5-에틸-6-옥틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 (성분 1) 및 군 E)의 카르바메이트로부터 선택된 적어도 1종의 활성 물질 (성분 2)을 포함하는 혼합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 카르바메이트는 만코제브, 메티람, 프로피네브, 티람, 이프로발리카르브, 벤티아발리카르브 및 프로파모카르브로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 (성분 1) 및 군 F)에 주어진 살진균제로부터 선택된 적어도 1종의 활성 물질 (성분 2)을 포함하는 혼합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 군 F)의 살진균제는 디티아논, 펜틴 염, 예컨대 펜틴 아세테이트, 포세틸, 포세틸-알루미늄, H₃PO₃ 및 그의 염, 클로르탈로닐, 디클로플루아니드, 티오파네이트-메틸, 아세트산구리, 수산화구리, 옥시염화구리, 황산구리, 황, 시목사닐, 메트라페논 및 스피록사민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 (성분 1) 및 군 H)에 주어진 제초제로부터 선택된 적어도 1종의 활성 물질 (성분 2)을 포함하는 혼합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 군 H)의 제초제는 아세토클로르, 클레토딤, 디캄바, 1,5-디메틸-6-티옥소-3-(2,2,7-트리플루오로-3,4-디히드로-3-옥소-4-프로프-2-이닐-2H-1,4-벤족사진-6-일)-1,3,5-트리아지난-2,4-디온 (트리플루디목사진), 에틸 2-((3-(2-클로로-4-플루오로-5-(3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리미딘-1(6H)-일)페녹시)피리딘-2-일)옥시)아세테이트, 플루미옥사진, 포메사펜, 글리포세이트, 글루포시네이트, 할라욱시펜, 이속사플루톨, 메소트리온, 메톨라클로르, 퀴잘로포프, 사플루페나실, 술코트리온, 템보트리온, 토프라메존, 및 2,4-D로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 군 H)의 제초제는 클로라지포프, 클로디나포프, 클로포프, 시할로포프, 디클로포프, 페녹사프로프, 페녹사프로프-P, 펜티아프로프, 플루아지포프, 플루아지포프-P, 할록시포프, 할록시포프-P, 이속사피리포프, 쿠이카옥시, 메타미포프, 프로파퀴자포프, 퀴잘로포프, 퀴잘로포프-P, 트리포프, 알록시딤, 부트록시딤, 클레토딤, 클로프록시딤, 시클록시딤, 프로폭시딤, 세톡시딤, 테프랄록시딤, 트랄콕시딤, 및 피녹사덴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 (성분 1) 및 군 I)에 주어진 살곤충제 및 살선충제로부터 선택된 적어도 1종의 활성 물질 (성분 2)을 포함하는 혼합물를 제공한다. 일부 실시양태에서, 군 I)의 살곤충제 및 살선충제는 아바멕틴, 알디카르브, 알독시카르브, 비펜트린, 브로플라닐리드, 카르보푸란, 클로란트라닐리프롤, 클로티아니딘, 시안트라닐리프롤, 시클라닐리프롤, 시플루트린, 시할로트린, 시페르메트린, 델타메트린, 디노테푸란, 에마멕틴, 에티프롤, 페나미포스, 피프로닐, 플루벤디아미드, 포스티아제이트, 이미다클로프리드, 이베르멕틴, 람다-시할로트린, 밀베멕틴, 3-페닐-5-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸, 니텐피람, 옥사밀, 페르메트린, 스피네토람, 스피노사드, 스피로디클로펜, 스피로테트라마트, 테플루트린, 테트라닐리프롤, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티오디카르브, 및 티옥사자펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 (성분 1) 및 군 J)에 주어진 생물학적 방제제로부터 선택된 적어도 1종의 활성 물질 (성분 2)을 포함하는 혼합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 군 J)의 생물학적 방제제의 박테리아는 바실루스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 피르무스(Bacillus firmus), 바실루스 리케니포르미스(Bacillus licheniformis), 바실루스 푸밀루스(Bacillus pumilus), 바실루스 스파에리쿠스(Bacillus sphaericus), 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실루스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis), 브라디리조비움 자포니쿰(Bradyrhizobium japonicum), 크로모박테리움 서브츠가에(Chromobacterium subtsugae), 메타리지움 아니소플리아에(Metarhizium anisopliae), 파스테우리아 니쉬자와에(Pasteuria nishizawae), 파스테우리아 페네트란스(Pasteuria penetrans), 파스테우리아 우사게(Pasteuria usage), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 및 스트렙토미세스 리디쿠스(Streptomyces lydicus)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 군 J)의 생물학적 방제제의 진균은 뷰베리아 바시아나(Beauveria bassiana), 코니오티리움 미니탄스(Coniothyrium minitans), 글리오클라디움 비렌스(Gliocladium virens), 무스코도르 알부스(Muscodor albus), 파에실로미세스 릴라시누스(Paecilomyces lilacinus), 트리코더마 폴리스포룸(Trichoderma polysporum) 및 트리코더마 비렌스(Trichoderma virens)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

성분 2로서 언급된 활성 물질, 그의 제조법 및 유해 진균에 대한 그의 활성은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 이들 물질은 상업적으로 입수가능한하다. IUPAC 명명법에 의해 기재된 화합물, 그의 제조법 및 그의 살진균 활성은 또한 관련 기술분야에 공지되어 있다 (문헌 [Can. J. Plant Sci. 48(6), 587-94, 1968]; EP-A 141 317; EP-A 152 031; EP-A 226 917; EP-A 243 970; EP-A 256 503; EP-A 428 941; EP-A 532 022; EP-A 1 028 125; EP-A 1 035 122; EP-A 1 201 648; EP-A 1 122 244, JP 2002316902; DE 19650197; DE 10021412; DE 102005009458; US 3,296,272; US 3,325,503; WO 98/46608; WO 99/14187; WO 99/24413; WO 99/27783; WO 00/29404; WO 00/46148; WO 00/65913; WO 01/54501; WO 01/56358; WO 02/22583; WO 02/40431; WO 03/10149; WO 03/1 1853; WO 03/14103; WO 03/16286; WO 03/53145; WO 03/61388; WO 03/66609; WO 03/74491; WO 04/49804; WO 04/83193; WO 05/120234; WO 05/123689; WO 05/123690; WO 05/63721; WO 05/87772; WO 05/87773; WO 06/15866; WO 06/87325; WO 06/87343; WO 07/82098; WO 07/90624; WO 12/030887 참조).

활성 물질의 혼합물은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 대해 주어진 수단에 의해, 활성 성분 이외에도 적어도 1종의 불활성 성분을 포함하는 조성물로서 제조될 수 있다.

이러한 조성물의 통상적인 성분과 관련하여, 제공된 화합물을 함유하는 조성물에 대해 주어진 설명을 참조한다.

본 발명에 따른 활성 물질의 혼합물은 제공된 화합물과 마찬가지로 살진균제로서 적절하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 혼합물 및 조성물은 광범위한 스펙트럼의 식물병원성 진균에 대해 식물을 보호하기에 유용하다. 일부 실시양태에서, 식물병원성 진균은 아스코미세테스, 바시디오미세테스, 듀테로미세테스 및 페로노스포로미세테스 (동의어 난균류) 강으로부터의 것이다.

항진균 용도

제공된 화합물 또는 그의 조성물은 또한 인간 및 동물에서 질환을 치료하기에, 특히 항진균제로서, 암을 치료하기에 및 바이러스 감염을 치료하기에 적합하다. 용어 "항진균제"는, 용어 "살진균제"와는 구별되는 바와 같이, 동물병원성 또는 인간병원성 진균을 퇴치하기 위한, 즉 동물, 특히 포유동물 (인간 포함) 및 조류에서의 진균을 퇴치하기 위한 의약을 지칭한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 제공된 화합물 또는 그의 조성물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 항진균제 의약을 제조하기 위한; 즉 인간병원성 및/또는 동물병원성 진균으로의 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 용도에 관한 것이다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물은, 피부사상균, 예를 들어 트리코피톤 루브룸, 트리코피톤 인터디기탈레, 트리코피톤 베루코숨, 트리코피톤 멘타그로피테스, 트리코피톤 메그니니이, 트리코피톤 톤수란스, 트리코피톤 스코엔레이니이, 트리코피톤 소우다넨세, 트리코피톤 비올라세움, 에피더모피톤 플로코숨, 미크로스포룸 아우도우이니, 미크로스포룸 카니스, 미크로스포룸 디스토르툼, 미크로스포룸 깁세움; 예를 들어 스코풀라리옵시스 브레비카울리스를 포함한 스코풀라리옵시스 종, 예를 들어 푸사리움 솔라니(Fusarium solani)를 포함한 푸사리움 종, 예를 들어 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus)를 포함한 아스페르길루스 종, 예를 들어 아크레모니움 히알리눔을 포함한 아크레모니움 종, 알테르나리아, 사이탈리디움 디미디아툼 및 사이탈리디움 히알리눔을 예를 들어 포함한 비-피부사상균 균류; 예를 들어 칸디다 알비칸스 및 칸디다 파라프실로시스를 포함한 칸디다 종; 예를 들어 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur)를 포함한 말라세지아(Malassezia) 종; 크립토코쿠스(Cryptococcus); 블라스토미세스(Blastomyces); 히스토플라스마(Histoplasma); 및 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenckii)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유기체에 대해 살진균 활성을 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 미생물 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 미생물 감염을 치료하기에 유용한 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 치료 유효량을 국소로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 미생물 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 투여는 그것이 투여되는 포유동물 내 또는 상에서의 미생물, 바람직하게는 병원성 미생물의 수를 감소시킨다. 본 발명의 조성물이 작용할 수 있는 미생물은 진균, 균류, 효모 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 대상체에서 진균 감염인 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 진균 감염은 피부의 진균 감염이다. 특정 실시양태에서, 진균 감염은 손발톱의 진균 감염이다. 특정 실시양태에서, 진균 감염은 모낭의 진균 감염이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 미생물 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 또는 조성물을 국소로 투여함으로써 대상체에서 미생물 감염을 치료하기 위한, 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 용도에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 진균 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 또는 조성물을 국소로 투여함으로써 대상체에서 진균 감염을 치료하기 위한, 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 용도에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 진균 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 항진균제 또는 그의 제약상 염의 용도에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 진균 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 용도에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 투여에 의해 치료되는 상태는, 피부의 외부 층 상에서 나타나며 고부 백선 (완선), 체부 백선 (버짐), 족부 백선, 족부 지간 백선, 모카신형 족부 백선, 수부 백선, 전풍 (비강진), 흑색 백선, 피부 칸디다증, 안면 백선 (얼굴 버짐), 및 백색 및 흑색 사모증을 유발할 수 있는 피부의 표재성 진균 감염을 포함한다.

체부 백선 (몸체 버짐), 고부 백선 (완선), 및 안면 백선 (얼굴 버짐)은 에피더모피톤 플로코숨, 미크로스포룸 카니스, 트리코피톤 멘타그로피테스, 티. 루브룸, 티. 톤수란스, 티. 베루코숨 및/또는 티. 비올라세움에 의해 유발될 수 있으며, 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 투여에 의해 치료가능하다.

에피더모피톤 플로코숨, 미크로스포룸 카니스, 트리코피톤 멘타그로피테스, 티. 루브룸, 티. 톤수란스, 티. 베루코숨 및/또는 티. 비올라세움이 유발할 수 있는 족부 백선 (무좀) 또는 수부 백선 (손의 진균 감염)은, 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 투여에 의해 치료가능하다.

칸디다 알비칸스에 의해 유발될 수 있는 피부 칸디다증이 또한 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 투여에 의해 치료가능할 수 있다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물은 다수의 유기체에 대해 살진균 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물의 투여는, 예를 들어 에피더모피톤 플로코숨, 미크로스포룸 카니스, 미크로스포룸 깁세움, 트리코피톤 멘타그로피테스, 티. 인터디기탈레, 티. 루브룸, 티. 소우다넨세, 티. 톤수란스, 티. 베루코숨, 티. 비올라세움 및 칸디다 알비칸스와 관련되거나 또는 그에 의해 유발된 피부의 표재성 진균 감염을 치료할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 대상은 또한, 예를 들어 두부 백선, 황선 및 모창 백선 중 1종 이상을 포함한 모낭의 진균 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 모낭의 진균 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물의 투여에 의해 치료되는 상태는 두부 백선 및/또는 황선 및/또는 모창 백선을 포함한다.

두부 백선 및/또는 황선 및/또는 모창 백선은 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 투여에 의해 치료가능하다.

두부 백선은 모간 및 모낭을 공격하는 두피, 눈썹 및 속눈썹의 피부의 표재성 진균 감염 (피부사상균증)이다. 상기 질환은 주로, 예를 들어 미크로스포룸 아우도우이니, 미크로스포룸 카니스, 미크로스포룸 미크로스포룸 디스토르툼, 미크로스포룸 깁세움, 트리코피톤 메그니니이, 트리코피톤 멘타그로피테스, 트리코피톤 루브룸, 트리코피톤 스코엔레이니이, 트리코피톤 톤수란스 및 트리코피톤 베루코숨을 포함한 트리코피톤 및 미크로스포룸 속의 피부사상균에 의해 유발된다. 임상 제시는 전형적으로 염증, 낙설, 농포 및 가려움증을 동반할 수 있는, 때때로 '흑점병' 패턴 (종종 갈라진 모발)을 갖는 단일 또는 다수의 탈모 부분이다. 황선은 두피를 침범하기 때문에 두부 백선의 한 종으로 간주될 수 있다. 황선은 주로, 예를 들어 미크로스포룸 깁세움 및 트리코피톤 스코엔레이니이를 포함한 트리코피톤 및 미크로스포룸 속의 피부사상균에 의해 유발된다. 모창 백선은, 얼굴 및 목의 수염 부위에 제한되며 거의 독점적으로 나이가 든 청소년 및 성인 남성에서만 발생하는 표재성 피부사상균증이다. 모창 백선의 임상 제시는 염증성 심부 백선종창-유사 플라크, 및 체부 백선 또는 박테리아 모낭염을 닮은 비-염증성 표재성 부분을 포함한다. 모창 백선을 유발하는 메카니즘은 두부 백선의 메카니즘과 유사하며, 빈번하게 트리코피톤 루브룸 (티. 루브룸) 감염의 결과이지만, 또한 트리코피톤 멘타그로피테스 변종 그라눌로숨 및 트리코피톤 베루코숨의 결과일 수 있다. 마지막으로, 미크로스포룸 카니스 및 트리코피톤 멘타그로피테스 변종 에리나세이는 모창 백선을 유발하는 것으로 공지된 바 있지만, 비교적 희귀하다.

미크로스포룸 아우도우이니, 미크로스포룸 카니스, 미크로스포룸 미크로스포룸 디스토르툼, 미크로스포룸 깁세움, 트리코피톤 메그니니이, 트리코피톤 멘타그로피테스, 트리코피톤 루브룸, 트리코피톤 스코엔레이니이, 트리코피톤 톤수란스 및/또는 트리코피톤 베루코숨 중 1종 이상에 의해 유발될 수 있는 두부 백선, 및 미크로스포룸 깁세움 및/또는 트리코피톤 스코엔레이니이 중 1종 이상에 의해 유발될 수 있는 황선, 및 트리코피톤 루브룸 (티. 루브룸), 트리코피톤 멘타그로피테스 변종 그라눌로숨, 트리코피톤 베루코숨, 미크로스포룸 카니스 및 트리코피톤 멘타그로피테스 변종 에리나세이 중 1종 이상에 의해 유발될 수 있는 모창 백선은, 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 투여에 의해 치료가능하다.

제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다수의 유기체에 대해 살진균 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물의 투여는, 예를 들어 미크로스포룸 아우도우이니, 미크로스포룸 카니스, 미크로스포룸 디스토르툼, 미크로스포룸 깁세움, 트리코피톤 메그니니이, 트리코피톤 멘타그로피테스 변종 그라눌로숨, 트리코피톤 멘타그로피테스 변종 에리나세이, 트리코피톤 루브룸, 트리코피톤 스코엔레이니이, 트리코피톤 톤수란스 및/또는 트리코피톤 베루코숨과 관련되거나 또는 그에 의해 유발된 상태를 치료할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 대상은 조갑진균증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 조갑진균증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물의 투여에 의해 치료되는 비제한적 상태는, 피부사상균, 효모 (칸디다성 조갑진균증) 및 비-피부사상균 균류 중 1종 이상에 의해 유발된 조갑진균증을 포함한 조갑진균증을 포함한다.

조갑진균증은 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 투여에 의해 치료가능하다.

조갑진균증은 손발톱 바닥, 바탕질 및/또는 손발톱 판의 진균 감염이다. 이는 진균의 3종의 주요 클래스: 피부사상균, 효모 (칸디다성 조갑진균증) 및 비-피부사상균 균류에 의해 유발된다. 피부사상균은 조갑진균증의 가장 흔한 원인이지만, 비-피부사상균 균류로 인한 조갑진균증이 전세계적으로 더 흔해지고 있다. 칸디다로 인한 조갑진균증은 덜 흔하다. 조갑진균증을 유발할 수 있는 피부사상균은 트리코피톤 루브룸, 트리코피톤 인터디기탈레, 에피더모피톤 플로코숨, 트리코피톤 비올라세움, 미크로스포룸 깁세움, 트리코피톤 톤수란스, 트리코피톤 소우다넨세 및 트리코피톤 베루코숨 중 1종 이상을 포함하며, 피부사상균 연관된 조갑진균증은 종종 조갑 백선으로도 지칭된다. 칸디다성 조갑진균증은, 예를 들어 칸디다 알비칸스 및 칸디다 파라프실로시스를 포함한 1종 이상의 칸디다 종으로 인한 피부 칸디다증 및 점막피부 칸디다증을 포함한다. 조갑진균증을 유발할 수 있는 비-피부사상균 균류는, 예를 들어 스코풀라리옵시스 브레비카울리스, 푸사리움 종, 아스페르길루스 종, 알테르나리아, 아크레모니움, 사이탈리디움 디미디아툼 및 사이탈리디움 히알리눔 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

조갑진균증의 가장 흔한 형태이며, 손발톱 바닥 및 손발톱 판 하측을 침습하는 트리코피톤 루브룸 및/또는 트리코피톤 인터디기탈레에 의해 통상적으로 유발되는 원위 조갑하 조갑진균증 (DLSO); 판 상에 "백색 아일랜드"를 형성하는 손발톱 판의 표재 층의 진균 (예를 들어, 티. 멘타그로피테스)의 침습에 의해 유발되는 백색 표재성 조갑진균증 (WSO) (비-피부사상균 균류는 심부 백색 표재성 조갑진균증을 유발함); 근위 손발톱 주름을 통한 새로 형성된 손발톱 판의 진균 침투이며, 건강한 사람에서의 조갑진균증의 가장 드문 형태이지만, 환자가 면역손상된 경우에는 더 흔히 발견되는 근위 조갑하 조갑진균증 (PSO); 조갑내 조갑진균증 (EO), 및 손톱의 칸디다 종 침습인 칸디다성 조갑진균증 (CO)을 포함한, 4종의 전형적인 유형의 조갑진균증이 존재한다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물은 다수의 유기체에 대해 살진균 활성을 갖는다. 따라서, 예를 들어 제공된 화합물 또는 조성물의 투여는, 예를 들어 트리코피톤 루브룸, 트리코피톤 인터디기탈레, 에피더모피톤 플로코숨, 트리코피톤 비올라세움, 미크로스포룸 깁세움, 트리코피톤 톤수란스, 트리코피톤 소우다넨세 및 트리코피톤 베루코숨을 포함한 1종 이상의 피부사상균과 관련되거나 또는 그에 의해 유발되고/거나; 예를 들어 칸디다 알비칸스 및 칸디다 파라프실로시스를 포함한 1종 이상의 칸디다 종에 의해 유발되고/거나; 예를 들어 스코풀라리옵시스 브레비카울리스, 푸사리움 종, 아스페르길루스 종, 알테르나리아, 아크레모니움, 사이탈리디움 디미디아툼 및 사이탈리디움 히알리눔을 포함한 1종 이상의 균류에 의해 유발된, 예를 들어 조갑진균증을 포함한 상태를 치료할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은, 예를 들어 그의 확산 저항을 감소시키기 위해 각질층 또는 손발톱 표면의 물리화학적 성질을 가역적으로 손상 또는 변경시킴으로써 투과성을 증가시키는 것에 의해 작용하는 물리적/기계적 침투 증진제와 조합된 것이다. 이러한 기계적 증진은, 국소 모이어티의 확산을 더 효율적이게 하기 위해 손발톱 또는 피부 상에서의/그를 통한 수동 및 전기 손발톱 마모, 산 에칭, 레이저에 의한 절제, 미세천공, 이온영동 또는 저주파 초음파, 열 또는 전류의 적용과 같은 관련 기술분야에 공지된 것들을 포함할 수 있다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물은 겔을 포함한 임의의 제제로 국소로 투여될 수 있다. 충분한 양의, 예를 들어 이환 부위 플러스 이환 부위 주변의 건강한 피부 또는 조직의 마진, 예를 들어 약 0.5 인치의 마진을 커버하기에 충분한 양의 국소 제제를 이환 부위 및 주변 피부 상에 온화하게 문지를 수 있다. 제공된 조성물은, 예를 들어 피부 표면, 두피, 눈썹, 속눈썹, 수염 부위, 손발톱 표면, 손발톱 바닥, 손발톱 바탕질 및 손발톱 주름을 포함한 임의의 신체 표면, 뿐만 아니라 구강, 질, 눈, 코 또는 다른 점막에 적용될 수 있다.

피부의 대부분의 표재성 진균 감염에 대해, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 증상을 완화하거나 또는 진균 감염을 소거하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어 1주, 1 내지 12주 또는 그 초과, 1 내지 10주, 1 내지 8주, 2 내지 12주, 2 내지 10주, 2 내지 8주, 2 내지 6주, 2 내지 4주, 4 내지 12주, 4 내지 10주, 4 내지 8주, 4 내지 6주의 기간 동안, 단일 1회 적용으로, 1주 1회, 2주 1회, 1개월 1회, 또는 1일 1회 내지 4회 적용될 수 있다. 제공된 화합물 또는 그의 조성물은, 예를 들어 1일에 1회 또는 1일에 2회의 빈도로 투여될 수 있다. 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 1주 내지 8주, 1주 내지 4주, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 또는 8주의 기간 동안, 1일에 1회 국소로 투여될 수 있다.

제공된 화합물 또는 그의 조성물은 치료 유효량으로, 예를 들어 이환 부위 플러스 이환 부위 주변의 건강한 피부 또는 조직의 마진, 예를 들어 약 0.5 인치의 마진을 커버하기에 충분한 양으로 적용될 수 있다. 이환 부위당 적용 또는 이환 부위당 누적 1일 투여 (예를 들어 24시간 기간 내 2회 적용)당 적합한 양은, 예를 들어 약 0.1 그램 내지 약 8 그램; 약 0.2 그램 내지 약 4.5 그램; 약 0.3 그램 내지 약 4 그램; 약 0.4 그램 내지 약 3.5 그램; 약 0.4 그램 내지 약 3 그램; 약 0.4 그램 내지 약 2.5 그램; 약 0.4 그램 내지 약 2 그램; 약 0.4 그램 내지 약 1.5 그램; 약 0.5 그램 내지 약 8 그램; 약 0.5 그램 내지 약 6 그램; 약 0.5 그램 내지 약 5 그램; 약 0.5 그램 내지 약 4.5 그램; 약 0.5 그램 내지 약 4 그램; 약 0.5 그램 내지 약 3.5 그램; 약 0.5 그램 내지 약 3 그램; 약 0.5 그램 내지 약 2.5 그램; 약 0.5 그램 내지 약 2 그램; 약 0.5 그램 내지 약 1.5 그램; 약 0.5 그램 내지 약 1 그램; 약 1 그램 내지 약 8 그램; 약 1 그램 내지 약 8 그램; 약 1 그램 내지 약 7 그램; 약 1 그램 내지 약 6 그램; 약 1 그램 내지 약 5 그램; 약 1 그램 내지 약 4.5 그램; 약 1 그램 내지 약 4 그램; 약 1 그램 내지 약 3.5 그램; 약 1 그램 내지 약 3 그램; 약 1 그램 내지 약 2.5 그램; 약 1 그램 내지 약 2 그램; 약 1 그램 내지 약 1.5 그램; 약 1.5 그램 내지 약 8 그램; 약 1.5 그램 내지 약 7 그램; 약 1.5 그램 내지 약 6 그램; 약 1.5 그램 내지 약 5 그램; 약 1.5 그램 내지 약 4.5 그램; 약 1.5 그램 내지 약 4 그램; 약 1.5 그램 내지 약 3.5 그램; 약 1.5 그램 내지 약 3 그램; 약 1.5 그램 내지 약 2.5 그램; 약 1.5 그램 내지 약 2 그램; 약 2 그램 내지 약 8 그램; 약 2 그램 내지 약 7 그램; 약 2 그램 내지 약 6 그램; 약 2 그램 내지 약 5 그램; 약 2 그램 내지 약 4.5 그램; 약 2 그램 내지 약 4 그램; 약 2 그램 내지 약 3.5 그램; 약 2 그램 내지 약 3 그램; 약 2 그램 내지 약 2.5 그램; 약 2.5 그램 내지 약 8 그램; 약 2.5 그램 내지 약 7 그램; 약 2.5 그램 내지 약 6 그램; 약 2.5 그램 내지 약 5 그램; 약 2.5 그램 내지 약 4.5 그램; 약 2.5 그램 내지 약 4 그램; 약 2.5 그램 내지 약 3.5 그램; 약 2.5 그램 내지 약 3 그램; 약 3 그램 내지 약 8 그램; 약 3 그램 내지 약 7 그램; 약 3 그램 내지 약 6 그램; 약 3 그램 내지 약 5 그램; 약 3 그램 내지 약 4.5 그램; 약 3 그램 내지 약 4 그램; 약 3 그램 내지 약 3.5 그램; 약 3.5 그램 내지 약 8 그램; 약 3.5 그램 내지 약 7 그램; 약 3.5 그램 내지 약 6 그램; 약 3.5 그램 내지 약 5 그램; 약 3.5 그램 내지 약 4.5 그램; 약 3.5 그램 내지 약 4 그램; 약 4 그램 내지 약 8 그램; 약 4 그램 내지 약 7 그램; 약 4 그램 내지 약 6 그램; 약 4 그램 내지 약 5 그램; 약 4 그램 내지 약 4.5 그램; 약 4.5 그램 내지 약 8 그램; 약 4.5 그램 내지 약 7 그램; 약 4.5 그램 내지 약 6 그램; 약 4.5 그램 내지 약 5 그램; 약 5 그램 내지 약 8 그램; 약 5 그램 내지 약 7 그램; 약 5 그램 내지 약 6 그램; 약 5.5 그램 내지 약 8 그램; 약 5.5 그램 내지 약 7 그램; 약 5.5 그램 내지 약 6 그램; 약 6 그램 내지 약 8 그램; 약 6 그램 내지 약 7 그램; 약 6.5 그램 내지 약 8 그램; 약 6.5 그램 내지 약 7 그램; 약 7 그램 내지 약 8 그램; 약 7.5 그램 내지 약 8 그램; 약 0.2 그램; 약 0.5 그램; 약 1 그램; 약 1.5 그램; 약 2 그램; 약 2.5 그램; 약 3 그램, 약 3.5 그램; 약 4 그램, 약 4.5 그램; 약 5 그램, 약 5.5 그램; 약 6 그램, 약 6.5 그램; 약 7 그램, 약 7.5 그램; 또는 약 8 그램을 포함할 수 있다.

예를 들어 족부 백선 및/또는 고부 백선의 특정의 중증 사례에서, 이환 부위당 적용당 최대치인, 본원에 기재된 조성물 8 그램의 용량이 이환 부위, 예를 들어 1일 1회 또는 2회 적용될 수 있다.

예를 들어, 일반적으로 체부 백선 또는 고부 백선 또는 안면 백선에 대해, 본 발명의 조성물은, 예를 들어 약 2-4주 동안 1일 1회 또는 2회, 예를 들어 아침 및 저녁에 적용될 수 있다. 일반적으로 족부 백선 적용에 대해, 본 발명의 조성물은 2주 이상 동안 1일 1회 적용될 수 있다. 예를 들어, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 이환 부위 플러스 이환 부위 주변의 건강한 피부 또는 조직의 마진, 예를 들어 약 0.5 인치의 마진을 커버하기에 충분한 양으로, 예를 들어 약 2주의 소정 기간 동안, 예를 들어 1일 1회의 소정 빈도로 국소로 적용될 수 있다.

원하는 경우에, 다른 치료제가 제공된 화합물 또는 그의 조성물과 함께 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 제약 활성 성분의 양은, 치료되는 숙주, 질환, 장애 또는 상태의 성질, 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질 것이다.

일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약 조성물은 시간 주기당, 예를 들어 소정 기간에, 예를 들어 매일, 매주, 격주 또는 매월, 단일 또는 다중 용량으로 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약 조성물은 기간당 1 내지 4회 제공된다.

일부 실시양태에서, 피부의 표재성 진균 감염에 대해, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 1 내지 6주, 예를 들어 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주의 기간 동안 1주에 1회 제공된다.

일부 실시양태에서, 조갑진균증 감염에 대해, 제공된 화합물 또는 조성물은 증상을 완화하거나 또는 진균 감염을 소거하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어 1 내지 52주, 1 내지 26주, 26 내지 52주, 13 내지 39주, 20 내지 40주, 20 내지 48주, 5 내지 50주, 10 내지 45주, 15 내지 40주, 20 내지 35주, 25 내지 30주, 약 30주; 28주 내지 50주, 30주 내지 48주, 32 내지 46주, 34 내지 44주, 36 내지 42주, 38 내지 40주, 2 내지 24주, 2 내지 22주, 2 내지 20주, 2 내지 18주, 2 내지 16주, 2 내지 14주, 2 내지 12주, 2 내지 10주, 2 내지 8주, 2 내지 6주, 2 내지 4주, 10 내지 48주, 12 내지 48주, 14 내지 48주, 16 내지 48주, 18 내지 48주, 20 내지 48주, 22주 내지 48주, 24주 내지 48주, 26 내지 48주, 28 내지 48주, 30 내지 48주, 32 내지 48주, 34 내지 48주, 34 내지 48주, 36 내지 48주, 38 내지 48주, 40 내지 48주, 42 내지 48주, 44 내지 48주, 46 내지 48주, 1주, 2주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주, 24주, 26주, 28주, 30주, 32주, 34주, 36주, 38주, 40주, 42주, 44주, 46주, 48주, 50주, 50주, 또는 52주의 기간 동안, 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회를 포함한 1일 1회 내지 4회, 매일 또는 매주 기준으로 또는 매월 또는 격월 스케줄로 1회의 빈도로 적용된다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 1주 내지 52주, 예를 들어 약 24주 내지 48주의 기간 동안 1일에 1회의 빈도로 국소로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 조갑진균증 감염에 대해, 본원에 기재된 조성물은 치료 유효량으로, 예를 들어 이환 부위 플러스 이환 부위 주변의 건강한 피부 및/또는 손발톱의 마진, 예를 들어 약 0.1 내지 약 0.5 인치의 마진을 커버하기에 충분한 양으로 적용된다. 적합한 양은, 예를 들어 이환 부위당 적용 또는 이환 부위당 누적 1일 투여 (1개 이상의 손발톱 및 예를 들어 24시간 기간 내 1회 또는 2회 적용)당 적합한 양은, 예를 들어 약 0.1 그램 내지 약 8 그램; 약 0.2 그램 내지 약 4.5 그램; 약 0.3 그램 내지 약 4 그램; 약 0.4 그램 내지 약 3.5 그램; 약 0.4 그램 내지 약 3 그램; 약 0.4 그램 내지 약 2.5 그램; 약 0.4 그램 내지 약 2 그램; 약 0.4 그램 내지 약 1.5 그램; 약 0.5 그램 내지 약 8 그램; 약 0.5 그램 내지 약 6 그램; 약 0.5 그램 내지 약 5 그램; 약 0.5 그램 내지 약 4.5 그램; 약 0.5 그램 내지 약 4 그램; 약 0.5 그램 내지 약 3.5 그램; 약 0.5 그램 내지 약 3 그램; 약 0.5 그램 내지 약 2.5 그램; 약 0.5 그램 내지 약 2 그램; 약 0.5 그램 내지 약 1.5 그램; 약 0.5 그램 내지 약 1 그램; 약 1 그램 내지 약 8 그램; 약 1 그램 내지 약 8 그램; 약 1 그램 내지 약 7 그램; 약 1 그램 내지 약 6 그램; 약 1 그램 내지 약 5 그램; 약 1 그램 내지 약 4.5 그램; 약 1 그램 내지 약 4 그램; 약 1 그램 내지 약 3.5 그램; 약 1 그램 내지 약 3 그램; 약 1 그램 내지 약 2.5 그램; 약 1 그램 내지 약 2 그램; 약 1 그램 내지 약 1.5 그램; 약 1.5 그램 내지 약 8 그램; 약 1.5 그램 내지 약 7 그램; 약 1.5 그램 내지 약 6 그램; 약 1.5 그램 내지 약 5 그램; 약 1.5 그램 내지 약 4.5 그램; 약 1.5 그램 내지 약 4 그램; 약 1.5 그램 내지 약 3.5 그램; 약 1.5 그램 내지 약 3 그램; 약 1.5 그램 내지 약 2.5 그램; 약 1.5 그램 내지 약 2 그램; 약 2 그램 내지 약 8 그램; 약 2 그램 내지 약 7 그램; 약 2 그램 내지 약 6 그램; 약 2 그램 내지 약 5 그램; 약 2 그램 내지 약 4.5 그램; 약 2 그램 내지 약 4 그램; 약 2 그램 내지 약 3.5 그램; 약 2 그램 내지 약 3 그램; 약 2 그램 내지 약 2.5 그램; 약 2.5 그램 내지 약 8 그램; 약 2.5 그램 내지 약 7 그램; 약 2.5 그램 내지 약 6 그램; 약 2.5 그램 내지 약 5 그램; 약 2.5 그램 내지 약 4.5 그램; 약 2.5 그램 내지 약 4 그램; 약 2.5 그램 내지 약 3.5 그램; 약 2.5 그램 내지 약 3 그램; 약 3 그램 내지 약 8 그램; 약 3 그램 내지 약 7 그램; 약 3 그램 내지 약 6 그램; 약 3 그램 내지 약 5 그램; 약 3 그램 내지 약 4.5 그램; 약 3 그램 내지 약 4 그램; 약 3 그램 내지 약 3.5 그램; 약 3.5 그램 내지 약 8 그램; 약 3.5 그램 내지 약 7 그램; 약 3.5 그램 내지 약 6 그램; 약 3.5 그램 내지 약 5 그램; 약 3.5 그램 내지 약 4.5 그램; 약 3.5 그램 내지 약 4 그램; 약 4 그램 내지 약 8 그램; 약 4 그램 내지 약 7 그램; 약 4 그램 내지 약 6 그램; 약 4 그램 내지 약 5 그램; 약 4 그램 내지 약 4.5 그램; 약 4.5 그램 내지 약 8 그램; 약 4.5 그램 내지 약 7 그램; 약 4.5 그램 내지 약 6 그램; 약 4.5 그램 내지 약 5 그램; 약 5 그램 내지 약 8 그램; 약 5 그램 내지 약 7 그램; 약 5 그램 내지 약 6 그램; 약 5.5 그램 내지 약 8 그램; 약 5.5 그램 내지 약 7 그램; 약 5.5 그램 내지 약 6 그램; 약 6 그램 내지 약 8 그램; 약 6 그램 내지 약 7 그램; 약 6.5 그램 내지 약 8 그램; 약 6.5 그램 내지 약 7 그램; 약 7 그램 내지 약 8 그램; 약 7.5 그램 내지 약 8 그램; 약 0.2 그램; 약 0.5 그램; 약 1 그램; 약 1.5 그램; 약 2 그램; 약 2.5 그램; 약 3 그램, 약 3.5 그램; 약 4 그램, 약 4.5 그램; 약 5 그램, 약 5.5 그램; 약 6 그램, 약 6.5 그램; 약 7 그램, 약 7.5 그램; 또는 약 8 그램을 포함할 수 있다.

특정의 조갑진균증 사례에서, 이환 부위당 적용당 최대치인, 제공된 화합물 또는 그의 조성물 8 그램의 용량이 이환 부위 (모든 손발톱)에, 예를 들어 1일 1회 또는 2회에 적용된다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은, 예를 들어 약 1-52주 동안 1일 1회 또는 2회, 예를 들어 아침 및/또는 저녁에 적용된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 이환 부위 플러스 이환 부위 주변의 건강한 피부 및/또는 손발톱의 마진, 예를 들어 약 0.1 내지 약 0.5 인치의 마진을 커버하기에 충분한 양으로, 예를 들어 약 24 내지 약 48주의 소정 기간 동안, 예를 들어 1일 1회의 소정 빈도로 국소로 적용된다.

예시

하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정의 예시적인 실시양태에서, 화합물은 하기 일반적 절차에 따라 제조된다. 일반적 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 도시하고 있기는 하지만, 하기 일반적 방법 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 각각의 이들 화합물의 하위부류 및 종에 적용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.

실험 절차:

실시예 1

(R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판산, I-1의 합성.

화합물 1.2의 합성. 2-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF (600 mL) 중 1.1 (30 g, 146.32 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서 -78℃에서 1시간 동안 교반하면서 n-BuLi (70.56 mL)을 적가하였다. 여기에 -78℃에서 교반하면서 DMF (21.462 g, 293.62 mmol, 2.01 당량)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 300 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 300 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.2 19.4 g (86%)을 황색 고체로서 수득하였다.

화합물 1.3의 합성. 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 DMSO (200 mL) 및 NaH (6.04 g, 151.00 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 이에 이어서 여러 배치 중 S,S-디메틸메탄술피닐 아이오다이드 (33.22 g, 150.95 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 여기에 15℃에서 교반하면서 1.2 (19.4 g, 125.86 mmol, 1.00 당량) 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 300 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 400 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.3 13.5 g (64%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

화합물 1.4의 합성. 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 옥산-4-올 (25 g, 244.78 mmol, 3.05 당량), FeCl₃ (1.29 g), 및 1.3 (13.5 g, 80.28 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 2x200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.4 9 g (41%)을 무색 오일로서 수득하였다.

화합물 1.5의 합성. 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1.4 (32.4 g, 119.87 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (162 mL), 에테닐 부타노에이트 (8.21 g, 71.9 mmol, 0.60 당량) 및 CAL-B (486 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.5 19 g (47%)을 무색 오일로서 수득하였다.

화합물 1.6의 합성. 1000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (260 mL) 중 1.5 (19 g, 55.82 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 물 (130 mL) 중 NaOH (4.48 g, 112.00 mmol, 2.01 당량)의 용액을 넣었다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 AcOH (1 mol/L)를 사용하여 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, EtOAc 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.6 15 g (99%)을 무색 오일로서 수득하였다.

화합물 1.8의 합성. 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1.7 (1.0 g, 14.5 mmol, 1.00 당량), CH₃CN (25 mL), K₂CO₃ (4 g, 28.94 mmol, 2.00 당량) 및 1-클로로프로판-2-온 (1.48 g, 16.00 mmol, 1.10 당량)을 넣었다. 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.8 400 mg (22%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 1.9의 합성. 1000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1.8 (23 g, 183.8 mmol, 1.00 당량), 모르폴린 (16 g), 황 (5.88 g, 91.88 mmol, 0.50 당량), 에탄올 (500 mL), 및 에틸 2-시아노아세테이트 (20.8 g, 183.88 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.9 5 g (11%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 1.91의 합성. 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 CH₂Cl₂(120 mL) 중 1.9 (4 g, 15.85 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 트리포스겐 (1.56 g, 5.25 mmol, 0.33 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 0℃에서 교반하면서 Et₃N (4.8 g, 47.52 mmol, 2.97 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 후속 단계 중 직접 사용하였다.

화합물 1.92의 합성. 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 CH₂Cl₂ (120 mL) 중 1.91 (4.39 g, 조 물질)의 용액 및 2-[(2-아미노-2-메틸프로파노일)옥시]-2-메틸프로필 (2.51 g, 15.86 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물 100 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂ 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 재결정화하여 1.92 4.37 g (63%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 1.93의 합성. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1.92 (5.37 g, 12.27 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산 (100 ml), 및 NaH (980 mg, 24.50 mmol, 2.02 당량)를 넣었다. 반응물을 오일 조 중에서 110℃에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 NH₄Cl (수성) 100 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 2x200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.93 2.06 g (43%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 1.94의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 1.93 (2.56 g, 6.54 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (20 mL), 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 넣었다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 1.94 2.1 g (96%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 1.95의 합성. 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1.94 (2.1 g, 6.26 mmol, 1.00 당량), 옥솔란 (30 mL), 이미다졸 (640 mg) 및 TBDPSCl (2.58 g)을 넣었다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.95 3.26 g (91%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 1.97의 합성. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 1.96 (3 g, 5.23 mmol, 1.00 당량), 1.6 (1.7 g, 6.29 mmol, 1.20 당량), THF (100 mL), DIAD (1.58 g, 7.81 mmol, 1.50 당량) 및 PPh₃ (2 g, 7.63 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.97 4.8 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 1.98의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 1.97 (4.8 g, 5.81 mmol, 1.00 당량), THF (50 mL) 및 TBAF (4.8 g, 18.36 mmol, 3.16 당량)를 넣었다. 반응물을 오일 조 중에서 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.98 1.6 g (47%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-1의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 CH₂Cl₂ (50 mL) 중 1.98 (1.6 g, 2.72 mmol, 1.00 당량), DCC (1.12 g, 5.43 mmol, 1.99 당량), DMAP (670 mg, 5.48 mmol, 1.98 당량) 및 NH₄Cl (300 mg, 5.61 mmol, 2.99 당량)의 용액을 넣었다. 반응물을 오일 조 중에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-1 1.03 g (64%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M+Na]⁺ 609;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.26-1.34 (m, 2H), 1.65 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.23 (t, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.90-7.20 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 8.17 (s, 2H).

실시예 2

(R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-2의 합성.

8-mL 바이알에 2.1 (200 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), DMAP (90 mg, 0.74 mmol, 2.01 당량), CH₂Cl₂ (3 mL), NH₄Cl (40 mg, 0.75 mmol, 2.04 당량) 및 DCC (151 mL)를 넣었다. 반응물을 오일 조 중에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-2 134.9 mg (68%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M+Na]⁺ 567, [M+Na+MeCN]⁺ 608;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.96-0.99 (t, 6H), 1.65 (d, 6H), 2.51 (s, 3H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H), 5.13-5.16 (t, 1H), 6.71-6.82 (brs, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 8.16 (s, 2H).

실시예 3

(R)-N-에틸-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-3의 합성.

화합물 I-3을 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여 화합물 2.1 및 에탄아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M+Na]⁺ 595, [M+Na+MeCN]⁺ 636,

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.96-0.99 (m, 9H), 1.63-1.65 (d, 6H), 2.50 (s, 3H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.80-4.02 (m, 2H), 5.12-5.16 (t, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.50-7.53 (t, 1H), 8.16 (s, 2H).

실시예 4

(R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-4의 합성.

화합물 I-3을 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여 화합물 2.1 및 프로판-2-아민으로부터 제조하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺ 609, [M+Na+MeCN]⁺ 650;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.97-1.02 (m, 12H), 1.61-1.65 (d, 6H), 2.50 (s, 3H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.80-4.02 (m, 3H), 5.13-5.16 (t, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.07-7.18 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.27-7.29 (d, 1H), 8.16 (s, 2H).

실시예 5

(R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-모르폴리노-1-옥소프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-5의 합성.

화합물 I-5를 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여 화합물 2.1 및 모르폴린으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M+Na]⁺ 637, [M+Na+MeCN]⁺ 678;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.07-1.11 (dd, 6H), 1.65-1.90 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.33-3.76 (m, 9H), 3.84 (s, 3H), 4.04-4.25 (m, 2H), 5.31-5.34 (t, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.99 (s, 2H).

실시예 6

(R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-6의 합성.

화합물 I-6을 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여 화합물 2.1 및 피페리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M+Na]⁺ 635, [M+Na+MeCN]⁺ 676;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ1.07-1.10 (m, 6H), 1.38-1.91 (m, 12H), 2.59 (s, 3H), 3.45-3.73 (m, 2H), 3.84 (s ,3H), 4.06-4.34 (m, 2H), 5.32-5.34 (t, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 1H), 7.98 (s, 2H).

실시예 7

(R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-7의 합성.

화합물 I-7을 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여 화합물 2.1 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M+Na]⁺ 621, [M+Na+MeCN]⁺ 662;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ1.07-1.10 (m, 6H), 1.76-1.87 (m, 10H), 2.57 (s, 3H), 3.12-3.25 (m,2 H), 3.48-3.56 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.02-4.16 (m, 2H), 5.30-5.33 (t, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.98 (s, 2H).

실시예 8

(R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소부톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-8의 합성.

8-mL 바이알에 8.1 (150 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량), DCC (110 mg, 0.53 mmol, 2.00 당량), DMAP (65.3 mg, 0.53 mmol, 2.00 당량), CH₂Cl₂ (2 mL) 및 NH₄Cl (29 mg, 0.54 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 반응물을 오일 조 중에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-8 88.9 mg (59%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-NH2]⁺ 542;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.72-0.79 (dd, 6H), 1.60-1.75 (m, 7H), 2.62 (s, 3H), 2.99-3.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.97-4.08 (m, 2H), 5.04-5.08 (t, 1H), 6.60-6.90 (brs, 1H), 6.97-7.14 (m, 4H), 8.17 (s, 2H).

실시예 9

(R)-N-에틸-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소부톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-9의 합성.

화합물 I-9를 화합물 8.1 및 에틸아민 히드로클로라이드로부터 실시예 8에 기재된 절차를 사용하여 합성하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₂H₆N]⁺ 542,[M+Na]⁺ 609;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.73-0.78 (dd, 6H), 0.93-1.01 (t, 3H), 1.58-1.78 (m, 7H), 2.50(s, 3H), 2.99-3.11(m, 4H), 3.73(s, 3H), 3.96-4.05(m, 2H), 5.03-5.07 (t, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.51-7.55 (t, 1H), 8.17 (s, 2H).

실시예 10

(R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소부톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-10의 합성.

화합물 I-10을 화합물 8.1 및 프로판-2-아민으로부터 실시예 8에 기재된 절차를 사용하여 합성하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺ 542, [M+Na]⁺ 623;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.73-0.78 (dd, 6H), 0.95-1.02 (dd, 6H), 1.58-1.78 (m, 7H), 2.50 (s, 3H), 2.98-3.11 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 3H), 5.04-5.08 (t, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.26-7.31 (d, 1H), 8.17 (s, 2H).

실시예 11

(R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소부톡시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-11의 합성.

화합물 I-11을 화합물 8.1 및 피페리딘으로부터 실시예 8에 기재된 절차를 사용하여 합성하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₅H₁₀N]⁺ 542, [M+Na]⁺ 649;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-_d6+D₂O): δ 0.73-0.78 (dd, 6H), 1.23-1.78 (m, 13H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.15-3.43 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.85-4.25 (m, 2H), 5.06-5.10 (t, 1H), 7.01-7.17 (m, 3H), 8.17(s, 2H).

실시예 12

(R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소부톡시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-12의 합성.

화합물 I-12를 화합물 8.1 및 피롤리딘으로부터 실시예 8에 기재된 절차를 사용하여 합성하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₄H₈N]⁺ 542, [M+Na]⁺ 635;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-_d6): δ 0.70-0.80 (dd, 6H), 1.55-1.82 (m, 11H), 2.52 (s, 3H), 2.95-3.06 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.03-5.05 (t, 1H), 7.01-7.20 (m, 3H), 8.18 (s, 2H).

실시예 13

(R)-N-이소부틸-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-13의 합성.

8-mL 바이알에 13.1 (150 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량), 4-DMAP (65 mg, 0.53 mmol, 2.02 당량), CH₂Cl₂ (2 mL), DCC (108 mg, 0.52 mmol, 1.99 당량), 및 2-메틸프로판-1-아민 (38 mg, 0.52 mmol, 1.97 당량)을 넣었다. 반응물을 오일 조 중에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 TLC 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-13 100.4 mg (61%)을 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₄H₁₀N]⁺ 552;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ0.80-0.82 (d, 6H), δ1.23-1.30 (m, 2H), δ1.62-1.72 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80-4.10 (m, 2H), 5.28-5.29 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.56-7.59 (t, 1H), 8.17 (s, 2H).

실시예 14. (R)-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-14의 합성

화합물 I-14를 실시예 13에 기재된 절차를 사용하여 화합물 13.1 및 NH₄Cl로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-NH₂]⁺ 552;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.21-1.34 (m,2H), 1.62-1.73 (m,8H), 2.50 (s,3H), 3.22-3.27 (m,2H), 3.36-3.38 (m,2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.88-4.03 (m,2H), 5.26-5.29 (m,1H), 6.81 (brs,1H), 6.98-7.04 (m,3H), 7.27-7.31 (t,1H), 7.32-7.48 (m,1H), 8.17 (s, 2H).

실시예 15. (R)-N-에틸-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-15의 합성

화합물 I-15를 실시예 13에 기재된 절차를 사용하여 화합물 13.1 및 에탄아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₂H₆N]⁺ 552;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.97-1.00 (t,3H), 1.23-1.33 (m,2H), 1.64-1.67 (m,8H), 2.50 (s,3H), 3.03-3.06 (m,2H), 3.22-3.26 (m,2H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.77 (s,3H), 3.88-4.03 (m,2H), 5.25-5.28 (m,1H), 6.98-7.04 (m,2H), 7.27-7.32 (t,1H), 7.45-7.48 (m,1H), 7.52-7.55 (m,1H), 8.17 (s, 2H).

실시예 16. (R)-N-이소프로필-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-16의 합성

화합물 I-16을 실시예 13에 기재된 절차를 사용하여 화합물 13.1 및 프로판-2-아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 611;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.00-1.03 (dd,6H), 1.24-1.32 (m,2H), 1.62-1.67 (m,8H), 2.50 (s,3H), 3.21-3.27 (m,2H), 3.33-3.39 (m,1H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.82-3.87 (m,2H), 3.98-4.18 (m,1H), 5.25-5.29 (m,1H), 6.97-7.04 (m,2H)₇.27-7.32 (m,2H), 7.46-7.48 (m,1H), 8.17 (s,2H).

실시예 17. (R)-1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-17의 합성

화합물 I-17을 실시예 13에 기재된 절차를 사용하여 화합물 13.1 및 프로판-2-아민으로부터 제조하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+Na]⁺659;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.15-1.73 (m,16H), 2.50 (s,3H), 3.21-3.33 (m,4H), 3.35-3.47 (m,3H), 3.56-3.71 (m,2H), 3.81-4.30 (m,5H), 5.30 (m,1H), 7.00-7.03 (m,2H), 7.29-7.31 (t,1H), 7.33-7.44 (m,1H), 8.19 (s,2H).

실시예 18. 화합물 (R)-1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-18의 합성

화합물 I-18을 화합물 13.1 및 피롤리딘으로부터 실시예 13에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₄H₈N]⁺ 552;

¹H NMR (400 MHz,CD₃OD-d6): 7.95 (s,2H), 7.51-7.49 (m,1H), 7.33-7.29 (m,1H), 7.04-6.98 (m,2H), 5.46-5.43 (m,1H), 4.15 (m,2H), 3.87 (s,3H), 3.78-3.71(m,2H), 3.50-3.46 (m,3H), 3.39-3.34 (m,2H), 3.32-3.13 (m,2H), 2.58 (s,3H), 1.87-1.70 (m,12H), 1.52-1.40 (m,2H).

실시예 19. (R)-3-(1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-19의 합성

화합물 I-19를 화합물 13.1 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드로부터 실시예 13에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₃H₆NO]⁺ 552;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.18-1.1.35 (m,2H), 1.62-1.71 (m,8H), 2.57 (s,3H), 3.21-3.31 (m,2H), 3.36-3.41 (m,1H), 3.54-3.63 (m,4H), δ3.80 (s,3H), 4.06-4.07 (m,4H), 3.36-3.40 (m,1H), 5.26-5.29 (m,1H), 5.65-5.67 (m,1H), 7.00-7.04 (m,2H), 7.29-7.33 (t,1H), 7.45-7.47 (d,1H), 8.19 (s, 2H).

실시예 20. (R)-N-시클로부틸-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-20의 합성

화합물 I-20을 화합물 13.1 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드로부터 실시예 13에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 623 [M+Na]⁺ 645;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.24-1.32 (m,2H), 1.55-1.66 (m,10H), 1.80-1.95 (m,2H), 2.06-2.14 (m,2H), 2.52 (s,3H), 3.16-3.26 (m,2H), 3.30-3.40 (m,1H), 3.49-3.62(m,2H), 3.76(s,3H), 3.81-4.20 (m,3H), 5.26-5.29 (m,1H), 6.97-7.03 (m,2H), 7.27-7.32 (m,1H), 7.46-7.48 (m,1H), 7.65-7.67 (d,1H), 8. 17 (s,2H).

실시예 21. (R)-N-시클로헥실-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라-히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-21의 합성

화합물 I-21을 실시예 13에 기재된 절차를 사용하여 화합물 13.1 및 시클로헥산아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₆H₁₂N]⁺ 552;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.03-1.19 (m,3H), 1.22-1.32 (m,4H), 1.53-1.74 (m,13H), 2.50 (s,3H), 3.21-3.33 (m,2H), 3.34-3.49 (m,1H), 3.51-3.59 (m,3H), 3.76(s, 3H), 3.80-4.15 (m,2H), 5.25-5.29 (m,1H), 6.98-7.04 (m,2H), 7.28-7.31 (t,1H),, 7.46-7.47 (m,1H), 8.17(s, 2H).

실시예 22. (R)-N-에틸-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-22의 합성.

50-mL 둥근 바닥 플라스크에 1.98 (500 mg, 0.85 mmol, 1.00 당량), DCC (351 mg, 1.70 mmol, 2.00 당량), DMAP (208 mg, 1.70 mmol, 2.00 당량), CH₂Cl₂ (10 mL), 에탄아민 (138 mg, 3.06 mmol, 3.60 당량)을 넣었다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-22 328.1 mg (63%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):[M+H]⁺ 615;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.978 (t,3H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.63-1.66 (m,8H), 2.51 (s,3H), 3.02-3.06 (m,2H), 3.21-3.30 (m,2H), 3.30-3.43 (m,1H), 3.54-3.58 (m,2H), 3.74 (s,3H), 3.74-4.03 (m,2H), 5.23 (t,1H), 6.97-7.02 (m,1H), 7.08-7.14 (m,1H), 7.20-7.24 (m,1H), 7.50-7.54 (m,1H), 8.18 (s,2H).

실시예 23. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-23의 합성

화합물 I-23을 실시예 22에 기재된 절차를 사용하여 화합물 1.98 및 프로판-2-아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):[M+H]⁺ 629;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.00-1.03 (dd, 6H), 1.25-1.35 (m,2H), 1.61-1.66 (m, 8H), 2.51 (s,3H), 3.21-3.30 (m,2H), 3.38-3.45 (m,1H), 3.54-3.58 (m,2H), 3.73 (s,3H), 3.83-3.95 (m,2H), 4.01-4.09 (m,1H), 5.23 (t,1H), 6.97-7.02 (m,1H), 7.08-7.12 (m,1H), 7.20-7.29 (m,2H), 8.18 (s,2H).

실시예 24. (R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-24의 합성

화합물 I-24를 실시예 22에 기재된 절차를 사용하여 화합물 1.98 및 피페리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):[M-C₅H₁₀N]⁺ 570;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.20-1.71 (m,16H), 2.54 (s,3H), 3.25-3.28 (m,4H), 3.32-3.41 (m,2H), 3.58-3.62 (m,2H), 3.79 (s,3H), 3.95-4.28 (m,2H), 5.23-5.27 (t,1H), 6.97-7.00 (m,1H), 7.03-7.26 (m,2H), 8.19 (s,2H).

실시예 25. (R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-25의 합성

화합물 I-25를 실시예 22에 기재된 절차를 사용하여 화합물 1.98 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₄H₈N]⁺ 570;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.24-1.45 (m,2H), 1.53-1.85 (m,12H), 2.73 (s,3H), 3.00-3.10 (m,2H),δ.11-3.30 (m,3H), 3.32-3.48 (m,1H), 3.58-3.67 (m,2H), 3.91 (s,3H), 3.98-4.15 (m,2H), 5.23-5.27 (t,1H), 7.01-7.05 (m,1H), 7.07-7.27 (m,2H), 8.18 (s,2H).

실시예 26. (R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-3-(1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-5-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-26의 합성

8-mL 압력 탱크 반응기에 1.98 (200 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량), EDCI (97.8 mg, 0.51 mmol, 1.50 당량), HOBt (46 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량), DIEA (131.6 mg, 1.02 mmol, 3.00 당량), 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (75 mg, 0.68 mmol, 2.00 당량), CH₂Cl₂ (2 mL)를 넣었다. 반응물을 25℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC 및 정제용 HOLC에 의해 정제하여 I-26 73.6 mg (34%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₃H₆NO]⁺ 570;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.32-1.52 (m,2H), 1.61-1.73 (m,8H), 2.56 (s,3H), 3.21-3.29(m,2H), 3.33-3.42(m,1H), 3.57-3.65 (m,4H), 3.78 (s,3H), 4.03-4.14 (m,4H), 4.36-4.38 (m,1H), 5.22-5.26 (t,1H), 5.64-5.66 (m,1H), 7.00-7.08 (m,1H), 7.10-7.23 (m,2H), 8.19 (s,2H).

실시예 27. (R)-N-시클로부틸-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-27의 합성

화합물 I-27을 실시예 22에 기재된 절차를 사용하여 화합물 1.98 및 시클로부틸아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): M-C₄H₈N]⁺ 570;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.15-1.33 (m,2H), 1.43-1.65 (m,10H), 1.81-1.94 (m,2H), 2.09-2.28 (m,2H), 2.73 (s,3H), 3.22-3.42 (m,3H), 3.55-3.58 (m,2H), 3.67 (s,3H), 3.92-4.20 (m,3H) 5.24 (t,1H), 6.97-7.02 (m,1H), 7.09-7.20 (m,1H), 7.23-7.25(m,1H), 7.64-7.66 (d,1H), 8.19 (s,2H).

실시예 28. (R)-N-시클로헥실-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-28의 합성

화합물 I-28을 실시예 22에 기재된 절차를 사용하여 화합물 1.98 및 시클로헥실아민으로부터 제조하였다.

(ES, m/z): [M-C₆H₁₂N]⁺ 570;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.25-1.53(m,8H), 1.61-1.66(m,12H), 2.73(s, 3H), 3.21-3.31 (m,2H), 3.34-3.61 (m,4H), 3.73 (s,3H), 3.85-3.98 (m,1H), 4.01-4.09 (m,1H), 5.22-5.26 (t,1H), 6.97-7.03 (m,1H), 7.05-7.19 (m,1H), 7.21-7.29 (m,2H), 8.19 (s,2H).

실시예 29. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소부틸-2-메틸프로판아미드, I-29의 합성

화합물 I-28을 실시예 22에 기재된 절차를 사용하여 화합물 1.98 및 2-메틸프로판-1-아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₄H₁₀N]⁺ 570;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.70-0.82 (dd,6H), 1.24-1.34 (m,2H), 1.65-1.74 (m,9H), 2.73 (s,3H), 2.77-2.89 (m,2H), 3.22-3.31 (m,2H), 3.35-3.45 (m,1H), 3.54-3.62 (m,2H), 3.73 (s,3H), 3.95-4.07 (m,2H), 5.23-5.27 (t,1H), 6.97-7.03 (m,1H), 7.05-7.17 (m,1H), 7.18-7.23 (m,1H), 7.56 (t,1H), 8.19 (s,2H).

실시예 30. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((4-옥소시클로-헥실)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판산, I-30의 합성

화합물 30.2의 합성. 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 1.95 (5.34 g, 9.31 mmol, 1.00 당량), 30.1 (2.89 g, 10.24 mmol, 1.10 당량), DIAD (2.82 g, 13.95 mmol, 1.50 당량), THF (60 mL) 및 PPh₃ (3.67 g, 13.99 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 30.2 8 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-30의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 30.2 (2.5 g, 2.98 mmol, 1.00 당량), 옥솔란 (25 mL) 및 TBAF (2.5 g, 7.92 mmol, 2.66 당량)를 넣었다. 반응물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H₂Om으로 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-30 298.4 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 600;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.60-1.70 (m,6H), 1.73-1.88 (m,4H), 2.03-2.15 (m,3H), 2.20-2.35 (m,1H), 2.50(s,3H), 3.58-3.64 (m,1H), 3.80 (s,3H), 3.98-4.17 (m,2H), 5.28-5.34 (t,1H), 6.96-7.10 (m,1H), 7.12-7.19 (m,1H), 7.25-7.31 (m,1H), 8.20 (s,1H).

실시예 31. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((4-옥소시클로-헥실)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-31의 합성

8-mL 둥근 바닥 플라스크에 I-30 (200 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량), DCC (206 mg, 1.00 mmol, 2.99 당량), DMAP (81 mg, 0.66 mmol, 1.99 당량), NH₄Cl (53 mg, 0.99 mmol, 2.97 당량), CH₂Cl₂ (2 mL)를 넣었다. 반응물을 오일 조 중에서 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-31 87.4 mg (44%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-NH₂]⁺ 582;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):1.58-1.66 (m,6H), 1.80-1.90 (m,4H), 2.08-2.30 (m,4H), 2.50 (s,3H), 3.53-3.62 (m,1H), 3.78 (s,3H), 3.88-4.05 (m,2H), 5.27-5.32 (t,1H), 6.74 (brs, 1H), 6.92-7.34 (m,4H), 8.22 (s,2H).

실시예 32. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((4-옥소시클로-헥실)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-32의 합성

화합물 I-32를 실시예 31에 기재된 절차를 사용하여 화합물 I-30 및 프로판-2-아민으로부터 제조하였다.

(ES, m/z): [M+H]⁺ 641;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.00-1.03 (dd,6H), 1.60-1.64 (d,6H), 1.78-1.82 (m,4H), 2.02-2.16 (m,3H), 2.17-2.37 (m,1H), 2.50 (s,3H), 3.57-3.61 (m,1H), 3.78 (s,3H), 3.88-3.95 (m,1H), 3.96-4.05 (m,2H), 5.28-5.32 (t,1H), 7.00-7.06 (m,1H), 7.08-7.19 (m,1H), 7.22-7.30 (m,2H), 8.22 (s,2H).

실시예 33. (R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((4-옥소시클로-헥실)옥시)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-33의 합성

화합물 I-33을 실시예 31에 기재된 절차를 사용하여 화합물 I-30 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 653;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.64-1.73 (m,7H), 1.74-1.82 (m,7H), 2.06-2.19 (m,3H), 2.20-2.37 (m,1H), 2.50 (s,3H), 3.06-3.10 (m,2H), 3.27-3.31(m,2H), 3.60-3.64 (m,1H), 3.80 (s,3H), 4.10-4.14 (m,2H), 5.29-5.33 (t,1H), 7.03-7.10(m,1H), 7.12-7.19 (m,1H), 7.22-7.32 (m,1H), 8.19 (s,2H).

실시예 34. (R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((4-옥소시클로헥실)옥시)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-34의 합성

화합물 I-33을 실시예 31에 기재된 절차를 사용하여 화합물 I-30 및 피페리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₅H₁₀N]⁺ 582;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.13-1.45 (m,5H), 1.46-1.55 (m,3H), 1.56-1.78 (m,6H), 1.79-1.99 (m,5H), 2.06-2.20 (m,3H), 2.21-2.37 (m,1H), 3.29 (s,3H), 3.30-3.34 (m,1H), 3.58-3.62 (m,1H), 3.80 (s,3H), 4.10-4.14 (m,2H), 5.29-5.33 (t,1H), 7.03-7.10 (m,1H), 7.11-7.19 (m,1H), 7.21-7.32 (m,1H), 8.19 (s,2H).

실시예 35. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시-에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필아세트아미드, I-35의 합성

50-mL 둥근 바닥 플라스크에 CH₂Cl₂ (5 mL) 중 35.1 (300 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량)의 용액, 프로판-2-아민 (68 mg, 1.15 mmol, 2.00 당량), DMAP (141 mg, 1.15 mmol, 2.00 당량) 및 DCC (239 mg, 1.16 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 반응물을 오일 조 중에서 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 NH₄Cl 5 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂ 3x20 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC 및 HPLC에 의해 정제하여 I-35 53.8 mg (36%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS(ES, m/z):

[M+H]⁺ 559.2;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ8.18 (s,2H), 8.00 (d,1H)₇.24~7.20 (m,1H), 7.12~7.08 (m,1H), 7.02~6.98 (m,1H), 5.17~5.13 (m,1H), 4.47~4.46 (m,2H), 4.05~3.80(m,3H), 3.77 (s,3H), 3.46~3.42 (m,1H), 2.59 (s,3H), 1.24 (s,1H), 1.09~1.07 (d,6H), 0.98~0.92 (dd,6H).

실시예 36. (R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-36의 합성

화합물 I-36을 실시예 35에 기재된 절차를 사용하여 화합물 35.1 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 571.2;

¹H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ8.19 (s,2H), 7.24-7.22 (m,1H), 7.13-7.11 (m,1H), 7.02-6.99 (m,1H), 5.18-5.14 (m,1H), 4.70-4.69 (m,2H), 4.11-4.07 (brs,1H), 3.97-3.91 (brs,1H), 3.78 (s,3H), 3.58-3.55 (m,2H), 3.46-3.43 (m,1H), 3.33-3.31 (m,2H), 2.59 (s,3H), 1.98-1.94 (m,2H), 1.83-1.80 (m,2H), 0.98 (d, 3H), 0.93 (d, 3H).

실시예 37. (S)-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필프로판아미드, I-37의 합성

화합물 1.91의 합성. 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 1.9 (5 g, 19.82 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (100 mL), 트리포스겐 (2 g)을 넣었다. 이에 이어서, -10℃에서 교반하면서 Et₃N (8 g, 79.06 mmol, 3.99 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 10 분 동안 교반한 다음 후속 단계에 직접 사용하였다.

화합물 37.1의 합성. 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 1.91 (5 g, 17.97 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (150 mL), tert-부틸 (2S)-2-아미노프로파노에이트 (3.7 g, 25.48 mmol, 1.42 당량)를 넣었다. 반응물을 -10℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 150 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 2x150 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 재결정화에 의해 정제하여 37.1 8 g을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 37.2의 합성. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 37.1 (8 g, 18.89 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산 (100 mL), t-BuOK (4.2 g, 37.43 mmol, 1.98 당량)를 넣었다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂ 3x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에 의해 정제하여 37.2 2.0 g (33%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 37.3의 합성. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 37.2 (2 g, 6.22 mmol, 1.00 당량), THF (100 mL), 이미다졸 (640 mg, 9.40 mmol, 1.51 당량) 및 TBDPSCl (2.6 g)을 넣었다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 37.3 3.2 g (92%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 37.4의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 37.3 (1.0 g, 1.79 mmol, 1.00 당량), 1.6 (490 mg, 2.15 mmol, 1.20 당량), DIAD (430 mg, 2.13 mmol, 1.19 당량), THF (20 mL) 및 PPh₃ (700 mg, 2.67 mmol, 1.49 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 37.4 1.3 g (95%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 37.5의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 중 37.4 (1.3 g, 1.69 mmol, 1.00 당량), TBAF (1.3 g, 4.97 mmol, 2.94 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 37.5 0.6 g (67%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-37의 합성. 5-mL 둥근 바닥 플라스크에 37.5 (90 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), T3P (162 mg), Et₃N (52 mg, 0.51 mmol, 3.04 당량), EtOAc (3 mL), 프로판-2-아민 (20 mg, 0.34 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-37 56.5 mg (58%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M+H]⁺573;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ0.92-1.05 (m,12H), 1.39-1.42 (m,3H), 2.58-2.59 (d, 3H), 3.34-3.44 (m,1H), 3.74-3.77 (d,3H), 3.80-4.15 (m,3H), 5.12-5.31 (m,2H), 6.98-7.01 (m,1H), 7.01-7.15 (m,1H), 7.15-7.28 (m,1H), 7.45-7.60 (m,1H), 8.19 (d,2H).

실시예 38. (R)-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시-에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필프로판아미드, I-38의 합성

8-mL 둥근 바닥 플라스크에 38.1 (400 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량), T3P (720 mg, 2.26 mmol, 1.50 당량), EtOAc (2 mL), Et₃N (228 mg, 2.25 mmol, 2.99 당량), 및 프로판-2-아민 (89 mg, 1.51 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 반응물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물의 1x10 mL로 세척하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-38 45.3 mg (11%)을 을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 573;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.80-1.10 (m,12H), 1.34-1.44 (m,3H), 2.53 (s,3H), 3.34-3.60 (m,1H), 3.77 (s,3H), 3.83-4.12 (m,3H), 5.10-5.30 (m,2H), 6.96-7.23 (m,3H), 7.45-7.55 (m,1H), 8.10-8.23 (s,2H).

실시예 39. 1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-((S)-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-39의 합성

화합물 I-39를 실시예 37에 기재된 절차를 사용하여 화합물 37.5 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 573;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.90-0.93 (m,3H), 0.95-0.99 (m,3H), 1.32-1.37 (m, 3H), 1.55-1.59 (m,1H), 1.72-1.78 (m,3H), 2.27 (s,3H), 2.73-2.80 (m,1H), 3.19-3.25 (m,2H), 3.31-3.41 (m,2H), 3.76-3.78 (d,3H), 3.89-4.10 (m,2H), 5.17-5.21 (m,1H), 5.40-5.43 (m,1H), 7.01-7.05 (m,1H), 7.12-7.21 (m,2H), 8.19 (s, 2H).

실시예 40. 1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-(1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-40의 합성

8-mL 둥근 바닥 플라스크에 40.1 (300 mg, 0.56 mmol, 1.00 당량), 피롤리딘 (80 mg, 1.12 mmol, 1.99 당량), HATU (429 mg, 1.13 mmol, 2.00 당량), DIEA (146 mg, 1.13 mmol, 2.00 당량), CH₂Cl₂ (2 mL)를 넣었다. 반응물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 10mL로 세척하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-40 68.4 mg (21%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺585;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.88-0.95 (d,3H), 0.96-1.04 (d,3H), 1.32-1.40 (m,3H), 1.51-1.68 (m,1H), 1.69-1.83 (m,3H), 2.60 (s,3H), 2.75-2.87 (m,1H), 3.19-3.31 (m,2H), 3.33-3.43 (m,2H), 3.80(s,3H), 3.86-4.16 (m,2H), 5.12-5.22 (m,1H), 5.38-5.46 (m,1H), 7.02-7.09 (m,1H), 7.10-7.24 (m,2H), 8.21 (s,2H).

실시예 41. (R)-2-(1-(2-에톡시-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-41의 합성

화합물 I-41을 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여 화합물 41.1 및 프로판-2-아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₃H₇N]⁺ 514;

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 0.99-1.06 (m, 9H), 1.60-1.64 (d, 6H), 2.51 (s, 3H), 3.34-3.40 (m,2H), 3.68 (s,3H), 3.82-3.87 (m,1H), 3.98-4.04 (m, 2H), 5.03-5.06 (t, 1H), 6.94-6.97 (m,1H), 7.07-7.10 (m,1H), 7.11-7.18 (m,1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 8.16 (s,2H).

실시예 42. (R)-1-(2-에톡시-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-42의 합성

화합물 I-42을 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여 화합물 41.1 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₄H₈N]⁺ 514;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.03-1.06 (t,3H), 1.62-1.72 (m,10H), 2.49 (s,3H), 2.90-3.05 (m,1H), 3.08-3.20 (m,1H), 3.22-3.33 (m,2H), 3.35-3.41 (m,2H), 3.75 (s,3H), 4.03 (m,2H), 5.05-5.08 (t, 1H), 6.99-7.02 (m,2H), 7.10-7.14 (t,2H), 8.18 (s, 2H).

실시예 43. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-43의 합성

25-mL 둥근 바닥 플라스크에 43.1 (100 g, 182.63 mmol, 1.00 당량), T3P (87 mg, 0.27 mmol), Et₃N (55 mg, 0.54 mmol), EtOAc (10 mL) 및 프로판-2-아민 (22 mg, 0.37 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-43 3.0 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M+Na]⁺ 611;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.98-1.02 (t,6H), 1.59-1.62 (d,6H), 3.34 (s,3H), 3.37-3.45 (m,4H), 3.68 (s,3H), 3.84-3.86 (m,1H), 4.01-4.02 (m,1H), 4.59 (t,1H), 5.08-5.09 (m,1H), 6.93-6.97 (m,1H), 7.09-7.10 (m,1H), 7.24-7.27 (m,1H), 8.13 (s,2H).

실시예 44. (R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시에톡시)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 I-44의 합성

화합물 I-44를 실시예 43에 기재된 절차를 사용하여 화합물 43.1 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES,m/z):[M+Na]⁺623;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.52 - 1.78 (m,10H), 3.31 (m,6H), 3.33 (s,3H), 3.34-3.40 (m,3H), 3.74 (s,3H), 3.92-4.01 (m,1H), 4.57-4.60 (m,1H), 5.10-5.12 (m,1H), 6.97-7.00 (m,1H), 7.01-7.08 (m,1H), 7.11-7.21 (m,1H), 8.17 (s,2H).

실시예 45. 2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((R)-2-히드록시프로폭시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-45의 합성

6-mL 밀봉 튜브에 45.1 (80 mg, 0.14 mmol, 1.00 당량) EtOAc (1 mL), 프로판-2-아민 (16.9 mg, 0.29 mmol, 2.01 당량), T₃P (68.4 mg), Et₃N (43.3 mg, 0.43 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-TLC 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-45 17.4 mg (20%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 603;

1H NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ1.00-1.02 (m,9H), 1.60-1.64 (d,6H), 2.50 (s, 3H), 3.13-3.15 (d,2H), 3.59-3.65 (m,1H), 3.70 (s,3H), 3.79-3.88 (m,1H), 4.00-4.03 (m,2H), 4.51-4.53 (d,1H), 5.07-5.12 (t,1H), 6.95-6.99 (m,1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.18-7.22 (m,1H), 7.26-7.29 (d,1H), 8.17 (s,2H).

실시예 46. 1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((R)-2-히드록시프로폭시)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-46의 합성.

화합물 I-46을 실시예 45에 기재된 절차를 사용하여 화합물 45.1 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 615;

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ0.86-0.89 (d,3H), 1.62-1.73 (m,10H), 2.50 (s,3H), 2.99 (m,1H), 3.13-3.19 (m,3H), 3.23-3.30 (m 2H), 3.58-3.68 (m,1H), 3.76 (s,3H), 3.97-4.16 (m,2H), 4.51-4.53 (d,1H), 5.12 (t, 1H), 6.99-7.03 (m,1H), 7.10-7.18(m, 2H), 7.26 (s,2H).

실시예 47. 2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((S)-2-히드록시프로폭시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-47의 합성

화합물 I-47을 실시예 45에 기재된 절차를 사용하여 화합물 47.1 및 프로판-2-아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 603;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.95-0.97 (d,3H), 1.01-1.04 (t,6H), 1.62-1.65 (dd,6H), 2.51 (s,3H), 3.08-3.11 (m,1H), 3.19-3.22 (m,1H), 3.61-3.70 (m,4H), 3.79-3.88 (m,1H), 3.90-4.06 (m,2H), 4.56-4.58 (d,1H), 5.07-5.12 (t,1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.07-7.13 (m,1H), 7.23-7.29 (m,2H), 8.17 (s,2H).

실시예 48. 1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((S)-2-히드록시-프로폭시)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-48의 합성

화합물 I-48을 실시예 45에 기재된 절차를 사용하여 화합물 47.1 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 615;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.91-0.93 (d,3H), 1.62-1.81 (m,10H), 2.50 (s,3H), 3.06-3.30 (m,6H), 3.63-3.66 (m,1H), 3.76 (s,3H), 4.06-4.18 (m, 2H), 4.56-4.57 (d,1H), 5.10 (t,1H), 6.99-7.03 (m,1H), 7.10-7.16 (m,1H), 7.20-7.23 (d,1H), 8.18 (s,2H).

실시예 49. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시-에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N,N,2-트리메틸프로판아미드, I-49의 합성

화합물 I-49를 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여 화합물 2.1 및 디메틸아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₂NH₆]⁺ 528;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.90-1.01 (m,6H), 1.46-1.75 (m,6H), 2.79 (s,3H), 3.41-3.49 (m,1H), 3.67 (s,3H), 3.3.86-4.18 (m,2H), 5.18-5.20 (m,1H), 6.99-7.10 (m,1H), 7.11-7.17 (m,1H), 8.18-8.22 (d,2H).

실시예 50. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시-에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N,2-디메틸프로판아미드, I-50의 합성

화합물 I-50을 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여 화합물 2.1 및 메틸아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):[M-CNH₄]⁺ 528;

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ 0.97-1.00 (m,6H), 1.63-1.78 (m,6H), 2.54 (m,6H), 3.40-3.50 (m,1H), 3.72 (s,3H), 3.96-4.07 (m,2H), 5.11-5.16 (t,1H), 6.94-6.99 (m,1H), 7.06-7.13 (m,1H), 7.16-7.21 (m,1H), 7.45-7.51 (t,1H), 8.18-8.22 (d,2H).

실시예 51. (R)-3-(1-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-51의 합성

8-mL 바이알에 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), DCC (75 mg, 0.36 mmol, 1.98 당량), DMAP (45 mg, 0.37 mmol, 2.01 당량), CH₂Cl₂ (2 mL), 2,5-디히드로-1H-피롤 (25 mg, 0.36 mmol, 1.97 당량)을 넣었다. 반응물을 오일 조 중에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-51 74 mg (68%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M+Na]⁺ 619;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.96-1.00 (t, 6H), 1.67 (s,6H), 2.51 (s,3H), 3.42-3.48 (m,1H), 3.76 (s,3H), 3.94-4.20 (m,6H), 5.12-5.16 (t,1H), 5.77-5.87 (m,2H), 6.98-7.03 (m,1H), 7.08-7.19 (m,2H), 8.18(s,2H).

실시예 52. (R)-N-(시아노메틸)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-52의 합성

화합물 I-52를 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여 화합물 2.1 및 2-아미노아세토니트릴로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):[M-C₂N₂H₃]⁺ 528;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.83-1.00(m,6H),δ1.56-1.75 (m,6H), 2.54 (s,3H), 3.41-3.49 (m,1H), 3.72 (s,3H), 3.91-4.08 (m,2H), 4.09-4.15 (d,2H), 5.12-5.17 (t,1H), 6.94-6.99 (m,1H), 7.06-7.18 (m,1H), 7.20-7.21 (m,1H), 8.17(s,1H), 8.22-8.28 (t,1H).

실시예 53. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-53의 합성

화합물 53.2의 합성. 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 53.1 (50 g, 356.86 mmol, 1.00 당량), DMF (125 mL), BnBr (66.8 g, 390.57 mmol, 1.10 당량), 및 K₂CO₃ (79 g, 567.47 mmol, 1.60 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 70 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 53.2 65 g (79%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

화합물 53.3의 합성. 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 NaH (6.3 g, 262.50 mmol, 1.20 당량), DMSO (300 mL), 및 디메틸메탄술피닐 아이오다이드 (34 g, 154.49 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 이에 이어서, 실온에서 교반하면서 DMSO (30 mL) 중 53.2 (30 g, 130.30 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 추가로 2 시간 동안 실온에서 교반하면서 반응되도록 하였다. 이어서 반응물을 NH₄Cl 200 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 3x200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 53.3 45 g을 담황색 오일로서 수득하였다.

화합물 53.4의 합성. 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 FeCl₃ (5 g, 30.83 mmol, 0.20 당량), 프로판-2-올 (91 g, 1.51 mol, 10.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 교반하면서 53.3 (37 g, 151.48 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 3x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 3x200 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 53.4 23 g (50%)을 황색 오일로서 수득하였다.

화합물 53.5의 합성. 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 53.4 (23 g, 75.57 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (115 mL), 에테닐 부타노에이트 (4.7 g, 41.18 mmol, 0.55 당량) 및 CAL-B (345 mg)를 넣었다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 53.5 7 g (25%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

화합물 53.6의 합성. 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 53.5 (7 g, 18.69 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (40 mL), 물 (20 mL), NaOH (1.5 g, 37.50 mmol, 2.01 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 3x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고 진공 하에 농축시켜 53.6 4.2 g (74%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

화합물 53.7의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 1.95 (6 g, 10.46 mmol, 1.00 당량), THF (60 mL), DIAD (3.3 g, 25.20 mmol, 1.50 당량), 53.6 (3.9 g, 12.81 mmol, 1.20 당량) 및 PPh₃ (4.2 g, 16.01 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 53.7 10.5 g을 회백색 고체로서 수득하였다.

화합물 53.8의 합성. 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 53.7 (10.5 g, 12.21 mmol, 1.00 당량), THF (100 mL) 및 TBAF (9.6 g, 292.46 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 3x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 53.8 4 g (53%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

화합물 53.9의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 53.8 (4 g, 6.43 mmol, 1.00 당량), DMAP (1.57 g, 12.85 mmol, 2.00 당량), CH₂Cl₂ (40 mL), DCC (4 g, 19.42 mmol, 3.00 당량), 프로판-2-아민 (760 mg, 12.86 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 반응물을 50℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 53.9 2.7 g (63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

화합물 53.91의 합성. 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 53.9 (2.7 g, 4.07 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (50 mL), Pd(OH)₂/C (500 mg)를 넣었다. 현탁액에 H₂(g)를 도입하였다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 53.91 1.8 g (77%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 53.92의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 53.91 (400 mg, 0.70 mmol, 1.00 당량), [(2-브로모에톡시)메틸]벤젠 (600 mg, 2.79 mmol, 4.00 당량), DMF (5 mL), K₂CO₃ (200 mg, 1.44 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 물 2 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조시키고 진공 하에 농축시켜 53.92 240 mg (49%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-53의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 53.92 (240 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량), MeOH (10 mL) 및 Pd(OH)₂/C (24 mg)를 넣었다. 반응 혼합물에 H₂ 기체를 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-53 140.5 mg (67%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 617;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆):δ 0.95-1.0 1(m,12H), 1.59-1.65 (m,6H), 2.51 (s,3H), 3.42-3.46 (m,1H), 3.71-3.85 (m,4H), 3.99-4.02(m,2H), 4.11-4.21(m,1H), 4.62-4.66(t,1H), 5.15-5.17 (m,1H), 7.03-7.10 (m,2H), 7.15-7.19 (m,1H), 7.25-7.28 (m,1H), 8.17 (s,2H).

실시예 54. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-54의 합성

8-mL 둥근 바닥 플라스크에 53.91 (300 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량), 1-브로모-2-메톡시에탄 (144 mg, 1.04 mmol, 2.00 당량), DMF (3 mL) 및 K₂CO₃ (144 mg, 1.03 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-54 70.1 mg (21%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M+Na]⁺ 639;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.96-1.02 (m,12H), 1.60-1.65 (dd,6H), 2.52 (s,3H), 3.42-3.47 (m,1H), 3.71-3.86 (m,4H), 3.99-4.02 (m,2H), 4.10-4.25 (m,1H), 4.63-4.67 (t,1H), 5.16-5.18 (m,1H), 7.03-7.20 (m,3H), 7.26-7.29 (m,1H), 8.17 (s,2H).

실시예 55. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-55의 합성

화합물 I-55를 실시예 54에 기재된 절차를 사용하여 화합물 53.91 및 3-(브로모메틸)옥세탄으로부터 제조하였다.

(ES, m/z): [M+H]⁺ 643, [M+Na]⁺ 665;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.88-0.93 (dd,6H), 0.95-1.02 (m,6H), 1.60-1.66 (m,6H), 2.52 (s,3H), 3.31-3.43 (m,2H), 3.62-3.76 (m,1H), 3.84-3.87 (m,1H), 4.12-4.26 (m,3H), 4.35-4.42 (m,2H), 4.68-4.76 (m,2H), 5.06-5.10 (m,1H), 7.07-7.18 (m,3H), 7.20-7.29 (m,1H), 8.18 (s,2H)

실시예 56. (R)-2-(1-(2-(2-(시아노메톡시)-5-플루오로페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-56의 합성

화합물 I-56을 실시예 54에 기재된 절차를 사용하여 화합물 53.91 및 2-브로모아세토니트릴로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 612, [M+Na]⁺ 634;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.95-1.04 (m,12H), 1.60-1.66 (m,6H), 2.52 (s,3H), 3.47-3.49 (m,1H), 3.81-3.86 (m,2H), 4.04-4.12 (m,1H), 5.10-5.17 (m,3H), 7.20-7.28 (m,4H), 8.16 (s,2H).

실시예 57. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-57의 합성

8-mL 바이알에 57.1 (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), DCC (71.5 mg, 0.35 mmol, 1.99 당량), DMAP (42.3 mg, 0.35 mmol, 1.99 당량), CH₂Cl₂ (3 mL), 프로판-2-아민 (20 mg, 0.34 mmol, 1.95 당량)을 넣었다. 반응물을 오일 조 중에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-57 88.9 mg (83%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M+Na]⁺ 639;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.93-1.01 (m,12H), 1.61-1.63 (d,6H), 2.52 (s, 3H), 2.92-295 (d,1H), 3.08-3.11 (d,1H), 3.73 (s,3H), 3.80-3.85 (m,1H), 4.00-4.02 (m, 2H), 4.27 (s,1H), 5.09-5.14 (t,1H), 6.97-7.02 (m,1H), 7.08-7.27 (m,2H), 7.28-7.32 (m,1H), 8.17(s,2H).

실시예 58. (R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-58의 합성

화합물 I-58을 실시예 57에 기재된 절차를 사용하여 화합물 57.1 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):[M+H]⁺ 629 [M+Na]⁺ 651;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.93-0.99 (dd, 6H), 1.61-1.80 (m,10H), 2.52 (s, 3H), 2.85-3.30 (m,6H), 3.78 (s,3H), 3.95-4.13 (m,2H), 4.29 (s,1H), 5.09-5.13 (t,1H), 7.01-7.06 (m,1H), 7.11-7.18 (m,2H), 8.18 (s,2H).

실시예 59. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-59의 합성

8-mL 둥근 바닥 플라스크에 59.1 (200 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (2 mL), HATU (275 mg, 0.72 mmol, 2.03 당량), DIEA (93 mg, 0.72 mmol, 2.02 당량), 프로판-2-아민 (42 mg, 0.71 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x2 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂ 2x2 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-59 120.5 mg (56%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₂H₈N]⁺ 544 [M+H]⁺ 603 [M+Na]⁺ 625;

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.91-1.06 (m,6H), 1.59-1.72 (m,6H), 2.55 (s,3H), 3.12 (s,3H), 3.35-3.41 (m,3H), 3.46-3.47 (m,1H), 3.71 (s,3H), 3.82-3.88 (m,1H), 4.01-4.03 (d,2H), 5.09-5.12 (t,1H), 6.96-6.99 (m,1H), 7.08-7.13 (m,1H), 7.18-7.21 (m,1H), 7.26-7.28 (d,1H), 8.17 (s,2H).

실시예 60. (R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-에톡시)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-60의 합성

화합물 I-60을 실시예 59에 기재된 절차를 사용하여 화합물 59.1 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₄H₈N]⁺ 544 [M+H]⁺ 615 [M+Na]⁺ 637;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.77-1.89 (m,10H), 2.57 (s,3H), 3.15-3.17 (d,1H), 3.24 (s,3H), 3.28-3.33 (m,1H), 3.42-3.49 (m,5H), 3.58-3.60 (m,1H), 3.85 (s,3H), 4.15 (m, 2H), 5.24-5.26 (t,1H), 6.96-7.05 (m,2H), 7.18-7.21 (m,1H), 7.98 (s 2H).

실시예 61. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-61의 합성

8-mL 둥근 바닥 플라스크에 61.1 (100 mg, 0.16 mmol, 1.00 당량), DMF (2 mL), 1-브로모-2-메톡시에탄 (45 mg, 0.32 mmol, 2.00 당량), K₂CO₃ (45 mg, 0.33 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 반응물을 45℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 3 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 3x5 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-61 70.3 mg (64%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₃H₆N]⁺ 614 [M+H]⁺ 673;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 0.99-1.01 (m,6H), 1.15-1.32 (m,2H), 1.60-1.65 (m,8H), 2.58 (s,3H), 3.19-3.29 (m,5H), 3.35-3.39(m,1H), 3.49-3.67(m,4H), 3.81-3.88(m,2H), 4.10-4.15(m,3H), 5.24-5.29 (m,1H), 7.02-7.19 (m,2H), 7.20-7.28 (m,2H), 8.19 (s,2H).

실시예 62. (R)-3-(1-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-2-메틸-1-옥소프로-판-2-일)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-62의 합성

8-mL 둥근 바닥 플라스크에 1.98 (200 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (2 mL), DCC (210 mg, 1.02 mmol, 2.99 당량), DMAP (83.1 mg, 0.68 mmol, 2.00 당량) 및 2,5-디히드로-1H-피롤 (47 mg, 0.68 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-62 71.2 mg (33%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₄H₆N]⁺ 570 [M+Na]⁺ 661;

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ1.15-1.29 (m,1H), 1.34-1.36 (m,1H), 1.68-1.74 (m, 8H), 2.54 (s,3H), 3.22-3.31 (m,2H), 3.33 (m,1H), 3.63-3.66 (t,2H), 3.79 (s,3H), 3.97-4.11 (m,6H), 5.23-5.26 (m,1H), 5.77-5.85(m,1H), 5.88-5.95 (m,1H), 7.03-7.05 (m,1H), 7.12-7.17 (m,1H), 7.19-7.22 (m,1H), δ 8.19 (s,2H).

실시예 63. 3-(1-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((R)-2-히드록시프로폭시)에틸)-5-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-63의 합성

조 63.1 (200 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-63 46.3 mg (23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M+H]⁺613;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.94-0.96 (d,3H), δ1.65 (s,6H), 2.50 (s,3H), 3.07-3.21 (m,2H), 3.60-3.67 (m,1H), 3.76 (s,3H), 3.89-4.20 (m,6H), 4.49-4.55 (d,1H), 5.07-5.09 (t,1H), 5.77-5.87 (m,2H), 6.99-7.02 (m,1H), 7.09-7.24 (m,2H), 8.18 (s,2H).

실시예 64. 1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-에톡시)에틸)-5-메틸-3-(1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-64의 합성

25-mL 둥근 바닥 플라스크에 CH₂Cl₂ (3 mL) 중 64.1 (180 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량)의 용액, HATU (250 mg, 0.66 mmol, 2.00 당량), DIEA (85 mg, 0.66 mmol, 2.00 당량) 및 피롤리딘 (47 mg, 0.66 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H₂O로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-64 121.3 mg (61%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 601;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD-d4,): δ 8.00 (s,2H), 7.24-7.19 (m,1H), 7.04-6.97 (m,2H), 5.57-5.55 (m,1H), 5.29-5.20 (m,1H), 4.25-4.10 (m,2H), 3.86-3.84 (d,3H), 3.62-3.58 (m,1H), 3.50-3.30 (m,6H), 3.18 (s,3H), 2.98-2.92 (m,1H), 2.64 (s,3H), 1.94-1.60 (m,4H), 1.50-1.49 (d,3H).

실시예 65. 1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-에톡시)에틸)-5-메틸-3-((R)-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-65의 합성

25-mL 둥근 바닥 플라스크에 CH₂Cl₂(3 mL) 중 65.1 (180 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량)의 용액, HATU (250 mg, 0.66 mmol, 2.00 당량), DIEA (85 mg, 0.66 mmol, 2.00 당량), 피롤리딘 (47 mg, 0.66 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H₂O로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-65 128.7 mg (65%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 601;

1H NMR:(400 MHz,CD₃OD-d4): δ7.99 (s,2H), 7.24-7.19 (m,1H), 7.04-6.97 (m,2H), 5.57-5.55 (m,1H), 5.29-5.20 (m,1H), 4.25-4.10 (m,2H), 3.86-3.84 (d,3H), 3.62-3.58 (m,1H), 3.50-3.30 (m,6H), 3.18 (s,3H), 2.98-2.92 (m,1H), 2.64 (s,3H), 1.94-1.60 (m,4H), 1.50-1.49(d,3H).

실시예 66. (S)-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필프로판아미드, I-66의 합성

화합물 66.2의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 THF (10 mL) 중 37.3 (1 g, 1.79 mmol, 1.00 당량), 66.1 (654 mg, 2.68 mmol, 1.50 당량), DIAD (542 mg, 2.68 mmol, 1.50 당량), PPh₃ (940 mg, 3.58 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 66.2 2.0 g (조 물질)을 무색 오일로서 수득하였다.

화합물 66.3의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (20 mL) 중 66.2 (2.0 g, 2.54 mmol, 1.00 당량)의 용액, TBAF (2.0 g, 7.66 mmol, 3.01 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 2x10 mL 및 염수 2x10 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 66.3 365 mg (24%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-66의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 CH₂Cl₂ (3 mL) 중 66.3 (180 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량)의 용액, HATU (250 mg, 0.66 mmol, 2.00 당량), DIEA (85 mg, 0.66 mmol, 2.00 당량) 및 프로판-2-아민 (40 mg, 0.68 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂로 희석한 다음, H₂O로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-66 127.1 mg (66%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 589;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.17 (s,2H), 7.46-7.42 (m,1H), 7.19-7.10 (m,2H), 7.02-6.95 (m,1H), 5.24-5.05 (m,2H), 4.15-4.00 (m,2H), 3.92-3.84 (m,1H), 3.74-3.72 (d,3H), 3.50-3.42 (m,1H), 3.38-3.30 (m,3H), 3.08 (s,3H), 2.58-2.56 (d,3H), 1.41-1.39 (m,3H), 1.04-1.02 (d,3H), 1.00-0.98 (m,3H).

실시예 67. (R)-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필프로판아미드, I-67의 합성

화합물 67.2의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 67.1 (2.5 g, 4.47 mmol, 1.00 당량), 66.1 (1.31 g, 5.36 mmol, 1.20 당량), THF (30 mL), DIAD (1.35 g, 6.68 mmol, 1.49 당량), PPh₃ (1.75 g, 6.67 mmol, 1.49 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 67.2 4 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 67.3의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 67.2 (4 g, 5.09 mmol, 1.00 당량), THF (50 mL), TBAF (4 g, 15.30 mmol, 3.01 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 67.3 1.25 g (45%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 67.4의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 67.3 (1.25 g, 2.28 mmol, 1.00 당량), 프로판-2-아민 (270 mg, 4.57 mmol, 2.00 당량), 디클로로메탄 (30 mL), HATU (1.3 g, 3.42 mmol, 1.50 당량), DIEA (580 mg, 4.49 mmol, 1.97 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂ 30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 67.4 1 g (74%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-67의 합성. 조 생성물 (1 g)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-67 337.4 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS- (ES, m/z):

[M+H]⁺ 589;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.97-1.05 (dd, 6H), 1.38-1.40 (d,3H), 2.57 (s,3H), δ3.08 (s,3H), 3.31-3.32 (m,1H), 3.33-3.39 (m,2H), 3.40-3.51 (m,1H), 3.73 (s,3H), 3.86-3.93 (m,1H), 4.06-4.12 (m,2H), 5.13-5.19 (m,2H), 6.97-7.02 (m,1H), 7.08-7.20 (m,2H),δ7.41-7.44 (d,1H), δ8.17 (s,2H).

실시예 68. (R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(3-메톡시-프로폭시)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-68의 합성

8-mL 둥근 바닥 플라스크에 68.1 (80 mg, 0.14 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (2 mL), HATU (105.5 mg, 0.28 mmol, 2.00 당량), DIEA (35.83 mg, 0.28 mmol, 1.99 당량) 및 피롤리딘 (20 mg, 0.28 mmol, 2.02 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 2 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂ 2x2 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-68 24.8 mg (28%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₄H₈N]⁺ 558;

1H NMR(300 MHz, CD₃OD): δ 1.76-1.83 (m,12H), 2.53 (s,3H), 3.22 (s,3H), 3.72-3.74 (m,3H), 3.42-3.51 (m,3H), 3.81 (s,3H), 4.13-4.19 (m,2H), 5.11-5.15 (t,1H), 6.91-7.02 (m, 2H), 7.07-7.11 (m,1H), 7.94 (s,2H).

실시예 69. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(3-메톡시-프로폭시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-69의 합성

화합물 I-69를 실시예 68에 기재된 절차를 사용하여 68.1 및 프로판-2-아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺ 558;

[M+H]⁺ 617;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.99-1.03 (m,6H), 1.61-1.63 (m,8H), 2.50 (s,3H), 3.10 (s,3H), 3.22-3.26 (m,3H), 3.35-3.40 (m,1H), 3.72 (s,3H), 3.75-4.14 (m,3H), 4.95-5.15 (t,1H), 6.99-7.01 (m,1H), 7.09-7.16 (m,2H), 7.27-7.30 (m,1H), 8.16 (s,2H).

실시예 70. (R)-N-알릴-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-70의 합성

8-mL 압력 탱크 반응기를 1.98 (200 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량), HATU (259 mg, 0.68 mmol, 2.00 당량), DIEA (100 mg, 0.77 mmol, 2.27 당량), 프로프-2-엔-1-아민 히드로클로라이드 (64 mg, 0.68 mmol, 2.01 당량), CH₂Cl₂ (2 mL)를 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 1x2 mL로 세척하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-70 105.2 mg (49%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₃NH₆]⁺ 570;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.19-1.37 (m,2H), 1.59-1.72 (m,8H), 2.53 (s,3H), 3.18-3.26 (m,2H), 3.35-3.43 (m,1H), 3.51-3.68 (m,4H), 3.75(s,3H), 3.80-4.12 (m,2H), 4.98-5.02 (m,1H), 5.10-5.19 (m,1H), 5.20-5.27 (m,1H), 5.70-5.86 (m,1H), 6.98-7.03 (m,1H), 7.09-7.18 (m,1H), 7.20-7.26 (m,1H), 7.74-7.80 (t,1H), 8.19 (s,3H).

실시예 71. (R)-N-알릴-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N,2-디메틸프로판아미드, I-71의 합성

화합물 I-71을 실시예 70에 기재된 절차를 사용하여 화합물 I-1 및 메틸(프로프-2-엔-1-일)아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₄NH₉]⁺ 570;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.19-1.37 (m,2H), 1.59-1.72 (m,8H), 2.53 (s,3H), 2.71 (s,3H), 3.15-3.27 (m,2H), 3.33-3.43 (m,1H), 3.51-3.68 (m,2H), 3.75-3.84 (m,4H), 3.85-4.28 (m,3H), 5.03-5.28 (m,3H), 5.70-5.86 (m,1H), 6.98-7.05 (m,1H), 7.09-7.18 (m,2H), 8.19 (s,2H).

실시예 72. (R)-2-(1-(2-(알릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-72의 합성

25-mL 둥근 바닥 플라스크에 CH₂Cl₂ (2 mL) 중 72.1 (200 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)의 용액, HATU (280 mg, 0.74 mmol, 2.00 당량), DIEA (95 mg, 0.74 mmol, 2.00 당량), 프로판-2-아민 (43 mg, 0.73 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H₂O로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-72 126.3 mg (59%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS- (ES, m/z): [M+Na]⁺ 607;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.99 (s,2H), 7.36-7.34 (d,1H), 7.19-7.18 (m,1H), 7.02-6.90 (m,2H), 5.87-5.80 (m,1H), 5.29-5.15 (m,2H), 5.12-5.09 (m,1H), 4.18-3.98 (m,4H), 3.86-3.82 (m,1H), 3.78(s,3H), 2.56 (s,3H), 1.77 (d,6H), 1.16-1.13 (d, 6H).

실시예 73. (R)-N-시클로프로필-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로판아미드, I-73의 합성

6-mL 밀봉 튜브에 2.1 (150 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (1 mL), 시클로프로판아민 (31.4 mg, 0.55 mmol, 2.00 당량), HATU (209 mg, 0.87 mmol, 3.15 당량), DIEA (106.4 mg, 0.82 mmol, 2.99 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 물 5 mL로 희석한 다음, CH₂Cl₂ 2x5 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-73 58.9 mg (37%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z): [M-C₃H₆N]⁺ 528;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.38-0.39 (m,2H), 0.53-0.56 (m,2H), 0.96-0.98 (m, 6H), 1.59-1.63 (d,6H), 2.46 (m,1H), 2.52 (s,3H), 3.43-3.46 (m,1H), 3.72(s, 3H), 3.97 (m,2H), 5.10-5.14 (t,1H), 6.95-6.98 (m,1H), 7.06-7.09 (m,1H), 7.11-7.20 (m,1H), 7.53-7.54 (d,1H), 8.16 (s,2H).

실시예 74. 에틸 (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-메틸프로파노에이트, I-74의 합성

8-mL 바이알에 43.1 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), EtI (57 mg, 0.37 mmol, 2.01 당량), K₂CO₃ (50 mg, 0.36 mmol, 1.98 당량), DMF (2 mL)를 넣었다. 반응물을 오일 조 중에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-74 78.9 mg (75%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):[M+H]⁺576, [M+Na]⁺598;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.10-1.18 (t,3H), 1.63-1.66 (d,6H), 2.50 (s,3H), 3.33-3.47 (m,4H), 3.67 (s,3H), 3.97-4.15 (m,4H), 4.56-4.59 (t,1H), 5.09-5.12 (t,1H), 6.93-6.69 (m,1H), 7.06-7.11 (m,1H), 7.21-7.24 (m,1H), 8.16 (s,2H).

실시예 75. (R)-1-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸)-5-메틸-3-(2-메틸-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-75의 합성

8-mL 바이알에 75.1 (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (2 mL), HATU (99 mg, 0.26 mmol, 1.50 당량), DIEA (34 mg, 0.26 mmol, 1.51 당량), 및 피롤리딘 (25 mg, 0.35 mmol, 2.02 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 2 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂ 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-76 13 mg (12%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 628;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.67-1.86 (m,10H), 2.28 (s,6H), 2.51-2.59 (m, 5H), 3.00-3.16 (m,1H), 3.16-3.18 (m,1H), 3.42-3.51 (m,3H), 3.56-3.63(m, 1H), 3.81 (s,3H) 4.11-4.16 (m,1H), 4.27-4.33 (m,1H), 5.23-5.26 (t,1H), 6.94-7.06 (m,2H), 7.19-7.20 (m,1H), 7.98 (s,2H).

실시예 76. (R)-2-(1-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-76의 합성

화합물 I-75를 실시예 75에 기재된 절차를 사용하여 75.1 및 프로판-2-아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):[M+H]⁺616, [M+Na]⁺638;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.13-1.16 (dd, 6H), 1.77-1.78 (d, 6H), 2.29 (s,6H), 2.56 (s,3H), 2.60-2.72 (m,2H), 3.44-3.49 (m,1H), 3.55-3.61 (m,1H), 3.78 (s,3H), 4.00-4.08 (m,2H), 4.17-4.23 (m,1H), 5.24-5.27 (t,1H), 6.92-6.95 (m,1H), δ6.99-7.04 (m,1H), 7.22-7.25 (m,1H), 7.97 (s,2H).

실시예 77. (S)-N-시클로부틸-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)프로판아미드, I-77의 합성

화합물 77.3의 합성. 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 77.1 (4 g, 9.72 mmol, 1.00 당량), THF (30 mL), DIAD (2.35 g, 11.62 mmol, 1.20 당량), 77.2 (2.64 g, 11.67 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, PPh₃ (3.8 g, 14.49 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 77.3 2.3 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 77.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 77.3 (2.4 g, 3.87 mmol, 1.00 당량), THF (30 mL), 물(2 mL), NMO (900 mg, 7.68 mmol, 2.00 당량) 및 OsO₄ (0.029 g, 0.03 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H₂O를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 77.4 2 g (79%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 77.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 77.4 (1.9 g, 2.91 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (20 mL), 물 (4 mL), NaIO₄ (1.36 g, 2.20 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, H₂O 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고 진공 하에 농축시켜 77.5 1.9 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 77.6의 합성. 20-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 77.5 (1.9 g, 3.06 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (20 mL) 및 NaBH₄ (230 mg, 6.08 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 77.6 1.8 g (94%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 77.7의 합성. 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 77.6 (1.8 g, 2.89 mmol, 1.00 당량), MeOH (30 mL)을 넣었다. 이에 이어서, Pd(OH)₂/C (0.4 g)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 플러싱하고, 이어서 수소로 플러싱하였다. 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 77.7 1.5 g (97%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 77.8의 합성. 25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 77.7 (395 mg, 0.74 mmol, 1.00 당량), THF (10 mL), DIEA (173 mg, 1.34 mmol, 2.00 당량), 시클로부탄아민 (95.5 mg, 1.34 mmol, 2.00 당량), HATU (306 mg, 0.80 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 77.8 320 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-77의 합성. 조 230 mg을 키랄-정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-77 109.3 mg (41%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 587;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.38-1.40 (d,3H), 1.55-1.60 (m,2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 2.07-2.12 (m,2H), 2.50 (s,3H), 3.30-3.42 (m,3H), 3.73 (s,3H), 4.05-4.07(m, 2H), 4.12-4.20 (m,1H), 4.52-4.55 (t,1H), 5.08-5.10 (t,1H), 5.22-5.25 (m,1H), 6.97-7.01(m, 1H), 7.07-7.11 (m,1H), 7.21-7.26 (m,1H), 7.83-7.86 (d,1H), 8.18 (s, 2H).

실시예 78. (S)-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시-에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-N-메틸프로판아미드, I-78의 합성

화합물 78.1의 합성. 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 77.7 (500 mg, 0.94 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (20 mL), 메틸(프로판-2-일)아민 (82.3 g, 1.13 mol, 1.20 당량), DIEA (242 mg, 1.87 mmol, 2.00 당량), HATU (428 mg, 1.13 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, H₂O 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 78.1 230 mg (13%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-78의 합성. 78.1 (230 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 분해하여 I-78 70 mg (42%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 589;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.77-0.87 (m,1H), 0.98-1.07 (m,5H), 1.33-1.35(d, 3H), 2.47-2.49 (m,2H), 2.57-2.60 (m,4H), 3.25-3.29 (m,1H), 3.36-3.61 (m,3H), 3.75(s, 3H), 4.08-4.09 (m,2H), 4.52-4.61 (m,2H), 5.10-5.12 (m,1H), 5.34-5.55 (m,1H), 6.99-7.03 (m,1H), 7.09-7.16 (m,1H), 7.21-7.26 (m,1H), 8.18 (s,2H).

실시예 79. (R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-에톡시)에틸)-5-메틸-3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-6-(2H-1,2,3-트리아-졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-79의 합성

8-mL 밀봉 튜브에 79.1 (200 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (2 mL), 피롤리딘 (53.3 mg, 0.75 mmol, 2.00 당량), DMAP (137.3 mg, 1.12 mmol, 3.00 당량) 및 DCC (154.5 mg, 0.75 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 반응물을 오일 조 중에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (5 ml)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-79 71.3 mg (32%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 587;

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ1.78-1.85 (m,2H), 1.92-1.99 (m,2H), 2.59 (s, 3H), 3.06 (s,3H), 3.26-3.28 (m,2H), 3.36-3.39 (m,3H), 3.48-3.58 (m,3H), 3.77(s, 3H), 4.04-4.11 (m,2H), 4.68 (s,2H), 5.11-5.15 (t,1H), 7.00-7.03 (m,1H), 7.11-7.16 (m,1H), 7.20-7.23 (m,1H), 8.19 (s,2H).

실시예 80. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필아세트아미드, I-80의 합성

화합물 I-80을 실시예 79에 기재된 절차를 사용하여 화합물 79.1 및 프로판-2-아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 575;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.08-1.09 (d,6H), 2.59 (s,3H), 3.06 (s,3H), 3.41-3.52 (m,4H), 3.77 (s,3H), 3.82-3.87 (m,1H), 4.08-4.11 (m,2H), 4.46-4.47 (m,2H), 5.11-5.15 (t,1H), 7.00-7.03 (m,1H), 7.11-7.19 (m,1H), 7.20-7.22 (m,1H), 7.99-8.01 (d,1H), 8.19 (s,2H).

실시예 81. (R)-1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시-에톡시)에틸)-5-메틸-3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, I-81의 합성

화합물 I-81을 실시예 79에 기재된 절차를 사용하여 화합물 81.1 및 피라졸로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 573;

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ1.78-1.84 (m,2H), 1.93-1.96 (m,2H), 2.58 (s,3H), 3.28-3.31 (m,2H), 3.32-3.44 (m,3H), 3.54-3.58 (t,2H), 3.74 (s,3H), 4.06 (m,2H), 4.52-4.54 (t, 1H), 4.67 (s,2H), 5.12-5.15 (t,1H), 6.97-7.00 (m,1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.25-7.28 (m,1H), 8.18 (s,2H).

실시예 82. (R)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시-에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필아세트아미드, I-82의 합성

화합물 I-82를 실시예 79에 기재된 절차를 사용하여 화합물 81.1 및 이소프로필 아민으로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M-H]⁺ 559;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.07-1.09 (d,6H), 2.58 (s,3H), 3.29-3.30 (m, 1H), 3.35-3.43 (m,3H), 3.74 (s,3H), 3.80-3.86 (m,1H), 4.00-4.10 (m,2H), 4.45(s, 2H), 4.52-4.55 (t,1H), 5.11-5.14 (t,1H), 6.97-7.00 (m,1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.25-7.28 (m,1H), 8.01-8.02 (d,1H), 8.18 (s,2H).

실시예 83. (S)-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필프로판아미드, I-83의 합성

화합물 I-83을 화합물 67.4의 키랄 분리에 의해 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 589;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.99-1.05 (dd, 6H), 1.39-1.42 (d,3H), 2.58 (s,3H), 3.08 (s,3H), 3.29-3.31 (m,1H), 3.33-3.50 (m,3H), 3.75 (s,3H), 3.88-3.95 (m,1H), 4.03-4.12 (m,2H), 5.07-5.11 (m,1H), 5.20-5.27 (m,1H), 6.99-7.03 (m,1H), 7.09-7.21 (m,2H), 7.45-7.48 (d,1H), 8.17 (s,2H).

실시예 84. (R)-N-시클로부틸-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)프로판아미드, I-84의 합성

화합물 I-84를 화합물 77.8의 키랄 분리에 의해 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 587;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.36-1.40 (m,3H), 1.55-1.61 (m,2H), 1.86-1.96(m, 2H), 2.06-2.12 (m,2H), 2.50 (s,3H), 3.29-3.41 (m,3H), 3.70 (s,3H), 4.08-4.10 (m, 2H), 4.12-4.20 (m,1H), 4.57-4.61 (m,1H), 5.13-5.23 (m,2H), 6.96-7.00 (m,1H), 7.07-7.11 (m,1H), 7.21-7.26 (m,1H), 7.81-7.83 (d,1H), 8.18 (s, 2H).

실시예 85. (R)-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시-에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-N-메틸프로판아미드, I-85의 합성

화합물 I-85를 78.1의 키랄 분리에 의해 제조하였다.

(ES, m/z): [M+H]⁺ 589;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.75-0.85 (m,1H), 0.98-1.07 (m,5H), 1.31-1.33 (d, 3H), 2.47-2.50 (m,2H), 2.57-2.68 (m,4H), 3.25-3.29 (m,1H), 3.38-3.39 (m,3H), 3.40-3.72 (m,3H), 4.09-4.10 (m,2H), 4.53-4.61 (m,2H), 5.10-5.16 (m,1H), 5.34-5.49 (m,1H), 6.98-7.09 (m,1H), 7.10-7.16 (m,1H), 7.22-7.25 (m,1H), 8.18 (s,2H).

실시예 86. (S)-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(3-메톡시-프로폭시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필프로판아미드, I-86의 합성

화합물 86.2의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 86.1 (600 mg, 1.07 mmol, 1.00 당량), 프로판-2-아민 (128 mg, 2.17 mmol, 2.03 당량), CH₂Cl₂ (10 mL), DIEA (275 mg, 2.13 mmol, 1.99 당량), HATU (609 mg, 1.60 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂ 10 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 86.2 420 mg (65%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-86의 합성. 조 생성물 (400 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-86 177.4 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 603;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.95-1.01 (dd, 6H), 1.34-1.37 (d,3H), 1.54-1.60(m, 2H), 2.54 (s,3H), 3.03 (s,3H), 3.15-3.27 (m,3H), 3.29-3.32 (m,1H), 3.72 (s,3H), 3.83-3.94 (m,2H), 4.06-4.11 (m,1H), 4.97-5.01 (m,1H), 5.19-5.21 (m,1H), 6.96-7.06 (m,1H), 7.09-7.13 (m,2H), 7.44-7.47 (d,1H), 8.17 (s,2H).

실시예 87. (R)-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(3-메톡시-프로폭시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필프로판아미드, I-87의 합성

화합물 I-87을 화합물 86.2의 키랄 분리에 의해 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 603;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.92-1.00 (dd, 6H), 1.34-1.37 (d,3H), 1.55-1.60 (t, 2H), 2.53 (s,3H), 3.04 (s,3H), 3.14-3.27 (m,3H), 3.32-3.35 (m,1H), 3.69 (s,3H), 3.77-3.88 (m,1H), 4.00-4.05 (m,2H), 5.01-5.05 (m,1H), 5.16-5.18 (m,1H), 6.95-6.99 (m,1H), 7.05-7.12 (m,2H), 7.40-7.43 (d,1H), 8.12 (s,2H).

실시예 88. (S)-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필프로판아미드, I-88의 합성

8-mL 바이알에 77.7 (350 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (4 mL), 프로판-2-아민 (77 mg, 1.30 mmol, 2.00 당량), DIEA (170 mg, 1.32 mmol, 2.00 당량), 및 HATU (500 mg, 1.31 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H₂O로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-TLC 및 키랄-정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-88 94.8 mg (25%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 575;

1H NMR; (300 MHz, CD₃OD): δ 7.98 (s,2H), 7.62-7.50 (m,1H), 7.26-7.22 (m,1H), 7.00-6.88 (m,2H), 5.42-5.37 (m,1H), 5.30-5.26 (m,1H), 4.30-3.98 (m,3H), 3.76 (s,3H), 3.70-3.50 (m,3H), 3.35-3.30 (m,1H), 2.58 (s,3H), 1.52-1.50 (d,3H), 1.13-1.07 (dd,6H).

실시예 89. (R)-2-(1-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시-에톡시)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필프로판아미드 I-89의 합성

화합물 I-89를 실시예 88에 기재된 절차를 사용하여 화합물 77.7로부터 제조하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 575;

1H NMR: (300 MHz, CD₃OD): δ7.98 (s,2H), 7.26-7.22 (m,1H), 7.00-6.88 (m,2H), 5.45-5.37 (m,1H), 5.30-5.20 (m,1H), 4.25-4.18 (m,1H), 4.12-3.98 (m,2H), 3.78 (s,3H), 3.60-3.45 (m,3H), 3.35-3.30 (m,1H), 2.59 (s,3H), 1.53-1.50 (d,3H), 1.13-1.07 (t,6H).

실시예 90. (R)-2-(1-(2-(3-아미노-3-옥소프로폭시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-90의 합성

화합물 90.2의 합성. 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 90.1 (2 g, 4.70 mmol, 1.00 당량), THF (20 mL), 77.2 (1.35 g, 5.62 mmol, 1.20 당량), DIAD (1.14 g, 5.64 mmol, 1.20 당량) 및 PPh₃ (1.8 g, 6.86 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 90.2 1.2 g (39%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 90.3의 합성. 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 90.2 (1.2 g, 1.85 mmol, 1.00 당량), THF (20 mL), 물 (1.5 mL), NMO (430 mg, 3.67 mmol, 2.00 당량) 및 OsO₄ (0.014 g, 0.03 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고 진공 하에 농축시켜 90.3 1.0 g (79%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 90.4의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 90.3 (1 g, 1.47 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (20 mL) 및 Pd/C (200 mg)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 플러싱하고, 이어서 H₂ 기체로 플러싱하였다. 반응물을 H₂ 기체 (풍선)의 분위기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 90.4 720 mg (83%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-220의 합성. 25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 90.4 (720 mg, 1.22 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (10 mL), 프로판-2-아민 (143.51 mg, 2.43 mmol, 2.00 당량), DIEA (313.78 mg, 2.43 mmol, 1.20 당량) 및 HATU (554.59 mg, 1.46 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-220 680 mg (88%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺655; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.03(t, 6H), δ1.38-1.42(m, 1H), δ1.60-1.64(m, 7H), δ2.49(s, 3H), δ3.15-3.19(t, 2H), δ3.33-3.45(m, 3H), δ3.69(s, 3H), δ3.84-3.88(m, 1H), δ4.00-4.01(m, 2H), δ4.34-4.44(m, 2H), δ5.03-5.08(t, 1H), δ6.94-6.98(m, 1H), δ7.06-7.18(m, 2H), δ7.27-7.31(m, 1H), δ8.18(s, 2H).

화합물 90.6의 합성. 25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 I-220 (660 mg, 1.04 mmol, 1.00 당량), MeOH (10 mL), 물 (2 mL) 및 NaIO₄ (490.88 mg, 2.20 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 90.6 585 mg (93%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 90.7의 합성. 25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 90.6 (660 mg, 1.10 mmol, 1.00 당량), DMF (5 mL), 및 옥손 (809 mg, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 40 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 90.7 300 mg (44%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-90의 합성. 25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 90.7 (150 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (3 mL), DIEA (62.7 mg, 0.49 mmol, 2.00 당량), NH₄Cl (51.54 mg, 0.96 mmol, 4.00 당량), HATU (110.85 mg, 0.29 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 물 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 I-90 123.2 mg (82%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z):

[M+H]⁺ 616;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0.98-1.05 (t, 6H), 1.62-1.66 (d,6H), 2.24-2.29 (t,2H), 2.70 (s,3H), 3.40-3.48 (m,1H), 3.50-3.60 (m,1H), 3.70 (s,3H), 3.83-4.04 (m,3H), 5.06-5.10 (t,1H), 6.68 (s,1H), 6.95-6.99 (m,1H), 7.07-7.13 (m,1H), 7.14-7.21 (m,1H), 7.22-7.27 (m,1H), 7.34-7.37 (m,1H), 8.17 (s,2H).

실시예 91. (R)-2-(1-(2-(2-시아노에톡시)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,4-디히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, I-91의 합성

화합물 91.1의 합성. 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 1.94 (3 g, 8.95 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (30 mL), DIEA (2.31 g, 17.87 mmol, 2.00 당량), 프로판-2-아민 (1.06 g, 17.93 mmol, 2.00 당량) 및 HATU (4.08 g, 10.73 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반한 다음, 물 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 91.1 2.0 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 91.3의 합성. 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 91.1 (2.0 g, 5.31 mmol, 1.00 당량), THF (20 mL), DIAD (1.29 g, 6.38 mmol, 1.20 당량), 91.2 (2.98 g, 6.36 mmol, 1.20 당량), 및 PPh₃ (2.09 g, 7.97 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 91.3 3 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 91.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 91.3 (3 g, 3.63 mmol, 1.00 당량), THF (30 mL), 물 (5 mL) 및 TBAF (2.81 g, 10.75 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 물 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 91.4 500 mg (23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 91.5의 합성. 25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 91.4 (500 mg, 0.85 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (5 mL), Et₃N (171 mg, 1.69 mmol, 2.00 당량) 및 MsCl (116 mg, 1.20 당량)을 넣었다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 15 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 91.5 408 mg (61%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-91의 합성. 25-mL에 질소 하에 91.5 (160 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량), CH₂Cl₂ (3 mL), DIEA (74.11 mg, 0.57 mmol, 2.00 당량), 프로판-2-아민 (59 mg, 1.00 mmol, 2.00 당량) 및 HATU (130.98 mg, 0.34 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반한 다음, 물 5 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-91 103.9 mg (60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z):

[M+H]⁺ 598;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ1.00-1.23 (t,6H), 1.63-1.66 (d,6H), 2.51 (s,3H), 2.68-2.72 (t,2H), 3.49-3.57 (m,2H), 3.72 (s,3H), 3.72-3.87 (m,1H), 4.05-4.07 (m,2H), 5.13-5.18 (t,1H), 6.98-7.03 (m,1H), 7.11-7.27 (m,3H), 8.18 (s,2H).

실시예 92. G-2의 대안적 합성

3000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2H-1,2,3-트리아졸 (100 g, 1.45 mol, 1.00 당량), 물(1000 mL), Br₂ (522 g, 3.27 mol, 2.25 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 Na₂SO₃ (수성) 1000 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 오븐 중에서 감압 하에 건조시켰다. 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 313 g (95%)을 백색 고체로서 수득하였다.

5000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (301 g, 1.33 mol, 1.00 당량), 탄산칼륨 (92.5 g, 669.27 mmol, 0.50 당량) 및 NMP (3000 mL)를 넣었다. 이에 이어서, 0℃에서 교반하면서 1-클로로프로판-2-온 (148 g, 1.60 mol, 1.21 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 9000 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 오븐 중에서 건조시켰다. 1-(디브로모-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판-2-온 346 g (92%)을 백색 고체로서 수득하였다.

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 3000-mL 압력 탱크 반응기 (15 atm)에 1-(디브로모-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판-2-온 (100 g, 353.46 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (1000 g, 13.87 mol, 39.23 당량), 트리에틸아민 (78 g, 770.83 mmol, 2.18 당량) 및 탄소 상 팔라듐 (5 g)을 넣었다. H₂(기체)를 반응 혼합물 중에 도입하였다. 생성된 용액을 35℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판-2-온 41 g (95%)을 백색 고체로서 수득하였다.

3000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판-2-온 (135 g, 1.08 mol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (1.3 L), 에틸 2-시아노아세테이트 (134 g, 1.18 mol, 1.10 당량), 모르폴린 (103.4 g, 1.19 mol, 1.10 당량), 및 황 (38 g, 1.19 mol, 1.10 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 4000 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 오븐 중에서 감압 하에 건조시켰다. 에틸 2-아미노-4-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티오펜-3-카르복실레이트 177g (65%)을 회색 고체로서 수득하였다.

3000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-아미노-4-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티오펜-3-카르복실레이트 (100 g, 396.36 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2000 mL) 및 트리포스겐 (40 g)을 넣었다. 이에 이어서, -15℃에서 트리에틸아민 (120 g, 1.19 mol, 2.99 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드 (77 g, 393.49 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl(수성) 1000 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x500 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 5:1 비율의 석유 에테르/디클로로메탄으로부터 재결정화하였다. 에틸 2-([[1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]카르바모일]아미노)-4-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티오펜-3-카르복실레이트 157.8g (91%)을 황색 고체로서 수득하였다.

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 3-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-([[1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]카르바모일]아미노)-4-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)티오펜-3-카르복실레이트 (75 g, 171.42 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산 (1000 mL), 및 (tert-부톡시)칼륨 (57 g, 507.97 mmol, 2.96 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 1000 ml를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x500 ml로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 2x250 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 2:1 비율의 석유 에테르/디클로로메탄으로부터 재결정화하였다. tert-부틸 2-메틸-2-[5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]프로파노에이트 52 g (77%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 93. 2-[1-[(2R)-2-(2-시아노에톡시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판산, 93.3의 합성

화합물 93.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 93.1 (1 g, 1.40 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), KCN (180 mg, 2.76 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제하여 93.2 380 mg (42%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 93.3의 합성. H₂의 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 93.2 (380 mg, 0.59 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (5 mL), Pd(OH)₂/C (80 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 93.3 34.0 mg (10%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z); [M+H]⁺557;

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.64-1.65(d, 6H), 2.52(s, 3H), 2.69-2.73(t, 2H), 3.51-3.59(t, 2H), 3.77(s, 3H), δ3.98-4.04(m, 1H), 4.13-4.19(m, 1H), 5.14-5.18(t, 1H), 6.98-7.03(m, 1H), 7.10-7.17(m, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 8.17(s, 2H).

실시예 94. 3-[(1R)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(5-메틸-3-[1 -메틸-1-[(프로판-2-일)카르바모일]에틸]-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H,2H,3 H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-1-일)에톡시]프로판산, I-135의 합성

화합물 94.2의 합성. H₂의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 94.1 (1 g, 1.47 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (10 mL), Pd/C(20 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 H₂ 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 2.2 720 mg (83%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 94.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 94.2 (760 mg, 1.28 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (10 mL), 프로판-2-아민 (151.9 mg, 2.57 mmol, 2.00 당량), DIEA (332.1 mg, 2.57 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서, HATU (586.2 mg, 1.54 mmol, 1.20 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (40:1)을 사용하여 정제하여 94.3 680 mg (84%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 94.4의 합성. 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 94.3 (660 mg, 1.04 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (10 mL), NaIO₄ (490.9 mg, 2.20 당량), 물 (3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100mL로 추출하고, 유기 층을 합하고 농축 시켜 94.4 585 mg (93%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 I-135의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 94.4 (560 mg, 0.93 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), 옥손 (687.4 mg, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제하여 I-135 115.7 mg (20%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z); [M-C₃H₈N]⁺558, [M+H]⁺617;

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ0.98-1.01(t, 6H), 1.62-1.66(d, 6H), 2.39-2.43(t, 2H), 2.52(s, 3H), 3.42-3.49(m, 1H), 3.56-3.63(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.83-4.01(m, 3H), 5.07-5.11(t, 1H), 6.95-7.0(m, 1H), 7.08-7.15(m, 1H), 7.19-7.22(m, 1H), 7.28-7.31(d, 1H), 8.17(s, 2H).

실시예 95. 2-[1-[(2R)-2-(2-카르바모일에톡시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판산, 95.7의 합성.

화합물 95.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 95.1 (4 g, 9.40 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (40 mL), 95.2 (2.71 g, 11.28 mmol, 1.20 당량), DIAD (2.28 g, 11.28 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (3.70 g, 14.11 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 정제하여 95.3 2.4 g (39%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 94.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 95.3 (2.4 g, 3.71 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (30 mL), NMO (872.5 mg, 7.45 mmol, 2.01 당량), 및 OsO₄ (28.8 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl(수성)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 농축시켜 94.3 2.3 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 95.4의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 94.3 (400 mg, 0.59mmol, 1.00 당량), 메탄올 (6mL), NaIO₄ (251 mg, 2.00 당량), 물 (2mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100mL로 추출하고, 유기 층을 합하고 농축시켜 95.4 320 mg (84%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 95.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 95.4 (260 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (5mL), 옥손 (275.1 mg, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (100:1)을 사용하여 정제하여 95.5 220 mg (83%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 95.6의 합성. 8-mL 바이알에 95.5 (120 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), DIEA (46.5 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량), NH₄Cl (19.3 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, HATU (82.1 mg, 0.22 mmol, 1.20 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaCl(수성)로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 100mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 95.6 80 mg (67%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 95.7의 합성. H₂의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 95.6 (80 mg, 0.12 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (4 mL), Pd(OH)₂/C (20 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 95.7 37.6 mg (54%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z); [M-OH]⁺557;

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.62-1.63 (d, 6H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.90-4.02 (m, 2H), 5.07-5.10 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 8.15-8.16 (d, 2H), 12.49 (brs, 1H).

실시예 96. 2-[1-[(2R)-2-(2-아미노에톡시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판산의 합성

화합물 96.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 95.1 (4 g, 9.40 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (50 mL), DIAD (2.28 g, 11.28 mmol, 1.20 당량), 96.1 (5.6 g, 11.95 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (3.70 g, 14.11 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 정제하여 96.2 11 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 4.4의 합성. 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 96.2 (11 g, 12.56 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (110 mL), TBAF (15.8 g, 60.43 mmol, 4.00 당량), 물 (2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaCl(수성)로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x500 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 정제하여 96.3 7.4 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 4.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 96.3 (7.4 g, 11.60 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (80mL), MsCl (1.46 g, 1.10 당량), 트리에틸아민 (2.35 g, 23.22 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 100mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (200:1)을 사용하여 정제하여 96.4 7.3 g (88%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 96.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 96.4 (1 g, 1.40mmol, 1.00 당량), 메탄올/NH₃ (10mL)를 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (5:1)를 사용하여 정제하여 96.5 660 mg (74%)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 96.6의 합성. H₂의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 96.5 (660 mg, 1.04mmol, 1.00 당량), 메탄올 (10mL), Pd(OH)₂/C (200 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (425 mg)을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 96.6 100 mg (42.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z); [M+H]⁺547;

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.75(s, 3H), 1.85(s, 3H), 2.59(s, 3H), 3.09-3.13(t, 2H), 3.59-3.68(m, 2H), 3.78-3.84(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.44-4.51(m, 1H), 5.21-5.25(m, 1H), 6.99-7.07(m, 2H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.94(s, 2H).

실시예 97. 화합물 2-[1-[(2R)-2-(2-아미노에톡시)-2-(5-플루오로-2- 메톡시페닐)에틸]-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸-N-(프로판-2-일)프로판아미드, I-5의 합성

화합물 97.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 96.6 (80 mg, 0.15 mmol, 1.00당량), 디클로로메탄 (2 mL), HATU (83.5 mg, 0.22 mmol, 1.50 당량), DIEA (37.8 mg, 0.29 mmol, 2.00 당량), 프로판-2-아민 (17.3 mg, 0.29 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NaCl (수성) 2 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 디클로로메탄/메탄올 (30/1)을 사용하여 정제하여 97.1 44.8 mg (52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z); [M+H]⁺588;

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ1.10-1.18(d, 6H), 1.75-1.79(m, 6H), 2.55(s, 3H), 3.03-3.07(m, 2H), 3.50-3.61(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.93-4.02(m, 2H), 4.31-4.36(m, 1H), 5.22-5.28(t, 1H), 6.92-7.05(m, 2H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.95(s, 2H).

실시예 98. (S)-2-(1-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시에톡시) 에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,2-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드, 98.7의 합성

화합물 98.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 95.1 (2 g, 4.70 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (20 mL), 98.1 (1.59 g, 7.03 mmol, 1.50 당량), DIAD (1.901 g, 9.40 mmol, 2.00 당량), PPh₃ (2.46 g, 9.38 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 정제하여 98.2 3.3 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 98.3의 합성. 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 98.2 (3.3 g, 5.21 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (33 mL), NMO (1.829 g, 15.61 mmol, 3.00 당량), OsO₄ (39 mg, 0.03 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고 농축시켜 98.3 3.6 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 98.4의 합성. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 물 (21 mL) 중 98.3 (3.6 g, 5.39 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (72 mL), NaIO₄ (2.31 g, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고 농축시켜 98.4 3.2 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 98.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 물/빙조 중에서 0℃에서 98.4 (3.2 g, 5.03 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (32 mL), NaBH₄ (187 mg, 4.94 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 물/빙조 중에서 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 농축시켜 98.5 2.5 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 98.6의 합성. 수소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 98.5 (2.5 g, 3.92 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (25 mL), 팔라듐 탄소 (0.5 g)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 98.6 1.6 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 98.7의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 98.6 (1.6 g, 2.92 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (20 mL), 프로판-2-아민 (344 mg, 5.82 mmol, 2.00 당량), DIEA (754 mg, 5.83 mmol, 2.00 당량), HATU (1.66 g, 4.37 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O x20 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬에 의해 정제하여 98.7 489.3 mg (28%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z); [M-C₃H₇N]⁺ 530;

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ8.16(s,2H), 7.29-7.23(m,2H), 7.12-7.05(m,1H), 6.97-6.94(m,1H), 5.11-5.07(t,1H), 4.62-4.58 (t, 1H), 4.02-4.00 (d,2H), 3.88-3.81(m,1H), 3.67(s,3H), 3.46-3.35(m, 4H), 2.51(s,3H), 1.63-1.60 (d,6H), 1.03-0.98(t, 6H).

실시예 99. 2-[1-[(2R)-2-(2-시아노에톡시)-2-(2-메톡시페닐)에틸]-5- 메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판산, 99.7의 합성

화합물 99.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 3000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 DMSO (1000 mL), t-BuOK (100.5 g, 895.64 mmol, 1.22 당량). S, S-디메틸메탄술피닐 아이오다이드 (194.1 g, 881.98 mmol, 1.20 당량)을 여러 부분으로 10~20℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 상기 용액에, 99.1 (100 g, 734.50 mmol, 1.00 당량)을 10℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 1시간 동안 10℃에서 교반하면서 반응되도록 하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 500 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 MTBE (3x500mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, Na₂SO₄로 건조시키고 이어서 농축시켜 99.2 72 g (65%)을 황색 오일로서 수득하였다.

화합물 99.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 1000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-히드록시프로판니트릴 (400 mL), 트리클로로아이언 (7.68 g, 47.35 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 99.2 (72 g, 479.44 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O (1L)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/5)를 사용하여 정제하여 99.3 55 g (52%)을 무색 오일로서 수득하였다.

화합물 99.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 99.3 (55 g, 248.58 mmol, 1.00 당량), CH₃CN (275 mL), 에테닐부타노에이트 (15.6 g, 136.67 mmol, 0.55 당량), CAL-B (825 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/5)를 사용하여 정제하여 15.4 32 g (44%)을 황색 오일로서 수득하였다.

화합물 99.5의 합성. 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 99.4 (32 g, 109.84 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (200 mL), 물(100 mL), 수산화나트륨 (4.8 g, 120.00 mmol, 1.10 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고 농축시켜 99.5 20.7 g (85%)을 황색 오일로서 수득하였다.

화합물 99.6의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 99.6 (3 g, 5.23 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (30 mL), 99.5 (1.39 g, 6.28 mmol, 1.20 당량), DIAD (2.11 g, 10.43 mmol, 2.00 당량), PPh₃ (2.73 g, 10.41 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 정제하여 15.7 5 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

화합물 99.7의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 99.7 (5 g, 6.44 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (30 mL), TBAF (5 g, 19.12 mmol, 2.97 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 정제하여 99.7 700 mg (20%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z);

[M+H]⁺ 539;

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ12.37(brs, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.44-7.41(m, 1H), 7.33-7.28(m, 1H), 7.04-6.98(m, 2H), 5.20-5.16(t, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 4.01-3.95(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.54-3.41(m, 2H), 2.73-2.64(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.60-1.52(d, 6H).

실시예 100. 2-[1-[(2R)-2-(2-시아노에톡시)-2-(2-메톡시페닐)에틸] -5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸-N-(프로판-2-일)프로판아미드, I-136의 합성

화합물 I-136의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 99.7 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 프로판-2-아민 (21.8 mg, 0.37 mmol, 2.00 당량), DIEA (52.85 mg, 0.41 mmol, 2.00 당량), HATU (116.5 mg, 0.31 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 5 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 DCM 3x 5 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 정제하여 I-136 98 mg (91%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES, m/z); [M-C₃H₆N]⁺521;

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ8.16 (s, 2H), 7.45-7.43(d, 1H), 7.34-7.29(m, 1H), 7.18-7.15(d, 1H), 7.05-6.98(m, 1H), 5.19-5.15(t, 1H), 4.03-4.01(m, 2H), 3.88-3.81(m,1H), 3.74(s, 3H), 3.52-3.47(m, 2H), 2.66-2.51(t, 2H), 2.50 (s, 3H). 1.65-1.62 (d, 6H), 1.02-0.99 (t, 6H).

실시예 101. 2-[1-[(2R)-2-(2-시아노에톡시)-2-(2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판아미드, I-137의 합성

25-mL 둥근 바닥 플라스크에 99.7 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), NH₄Cl (21.8 mg, 0.41 mmol, 2.00 당량), DIEA (52.85 mg, 0.41 mmol, 2.00 당량), HATU (116.5 mg, 0.31 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. I-137 90 mg (90%)을 백색 고체로서 수득하였다. (ES, m/z): [M-NH₂]⁺ 521; H-NMR: (300MHz, DMSO, ppm): δ8.16(s,2H), δ7.45-7.42(d,1H), δ7.34-7.28(m,1H), δ7.05-6.98(m,3H), δ6.75 (brs,1H), δ5.19-5.15(t,3H), δ4.08-3.99(m,2H), δ3.76 (s,3H), δ3.52-3.47(m,2H), δ2.69-2.68(t,2H), δ2.51-(s,3H), δ1.65 (s,6H).

실시예 102. I-138의 합성

102.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 102.1 (455 mg, 0.84 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), HATU (473.5 mg, 1.25 mmol, 1.50 당량), DIEA (214.6 mg, 1.66 mmol, 2.00 당량), 프로판-2-아민 (98 mg, 1.66 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NaCl (수성)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (40:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 102.2 250 mg (51%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-138의 합성. 102.2 (250 mg)를 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-032)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 250*21.2mm,5um; 이동상, Hex 및 에탄올 (23 분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 9.592 분); 검출기, UV 254/220nm. I-138 72.7 mg (29%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺584; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.00(d, 3H), δ1.04-1.05(d, 3H), δ1.40-1.42(d, 3H), δ2.57(s, 3H), δ2.67-2.71(t, 2H), δ3.41-3.56(m, 2H), δ3.75(s, 3H), δ3.86-3.94(m, 1H), δ4.06-4.18(m, 2H), δ5.17-5.24(m, 2H), δ7.02-7.05(m, 1H), δ7.13-7.18(m, 1H), δ7.22-7.28(m, 1H), δ7.38-7.42(m, 1H), δ8.18(s, 2H).

실시예 103. I-139 및 I-188의 합성

103.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 103.1 (200 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), HATU (210.46 mg, 0.55 mmol, 1.50 당량), DIEA (95.39 mg, 0.74 mmol, 2.00 당량), 메틸(프로판-2-일)아민 (53.87 mg, 0.74 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NaCl (수성)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (40:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 103.2 180 mg (82%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-139의 합성. 혼합물 103.2 (250 mg)를 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-032)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 250*21.2mm,5um; 이동상, Hex 및 에탄올 (23분 동안 50.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220nm. I-139 (체류 시간: 9.592 분) 72.7 mg (29%) 및 I-188 (체류 시간: 9.392 분) 65.5 mg (36%)를 백색 고체로서 수득하였다.

I-139: LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺584 H-NMR:

실시예 104. I-140의 합성

104.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 104.1 (1 g, 1.74 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), 104.2 (499.5 mg, 2.09 mmol, 1.20 당량), DIAD (421.8 mg, 2.09 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (683.8 mg, 2.61 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 104.3 970 mg을 황색 오일로서 수득하였다.

104.4의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 104.3 (970 mg, 1.22 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), TBAF (1.54 g, 5.89 mmol, 4.00 당량), 물 (0.5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 2x50 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc (100:1:0.1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 104.4 300 mg (44%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-140의 합성. 8-mL 바이알에 104.4 (150 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2.5 mL), HATU (204.79 mg, 0.54 mmol, 2.00 당량), DIEA (104.42 mg, 0.81 mmol, 3.00 당량), 에틸아민 히드로클로라이드 (43.63 mg, 0.54 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화나트륨 (수성) 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-140 95.8 mg (61%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M-C₂H₆N]⁺539; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.94-0.99(t, 3H), δ1.62-1.64(d, 6H), δ2.67-2.71(m, 5H), δ3.02-3.09(m, 2H), δ3.47-3.55(m, 2H), δ3.72(s, 3H), δ4.02-4.07(m, 2H), δ5.11-5.16(t, 1H), δ6.97-7.02(m, 1H), δ7.11-7.17(m, 1H), δ7.21-7.25(m, 1H), δ7.44-7.48(t, 1H), δ8.16(s, 2H).

실시예 105. I-141의 합성

I-141의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 105.1 (150 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3.5 mL), HATU (153.6 mg, 0.40 mmol, 1.50 당량), DIEA (69.6 mg, 0.54 mmol, 2.00 당량), 메탄아민 (0.27 mL, 0.54 mmol, 2.00 당량, THF 중 2mol/L)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화나트륨 (수성) 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-141 86.6 mg (56%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-CH₄N]⁺539, [M+H]⁺570; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.63(s, 6H), δ2.50-2.55(m, 4H), δ2.69-2.72(m, 4H), δ3.49-3.60(m, 2H), δ3.72(s, 3H), δ3.97-4.02(m, 1H), δ4.08-4.15(m, 1H), δ5.10-5.14(t, 1H), δ6.97-7.01(m, 1H), δ7.10-7.16(m, 1H), δ7.21-7.24(m, 1H), δ7.41-7.42(m, 1H), δ8.17(s, 2H).

실시예 106. I-142의 합성

I-142의 합성. 8-mL 바이알에 106.1 (150 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3mL), 에틸아민 히드로클로라이드 (67.7 mg, 3.00 당량), HATU (127 mg, 0.33 mmol, 1.20 당량), DIEA (144 mg, 1.11 mmol, 4.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NaCl (수성) 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-142 77.4 mg (49%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₂H₆N]⁺521, [M+H]⁺566; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.95-1.0(t, 3H), δ1.63-1.65(d, 6H), δ2.61-2.69(m, 4H), δ3.02-3.06(m, 2H), δ3.33-3.50(m, 3H), δ3.74(s, 3H), δ4.0-4.05(m, 2H), δ5.14-5.16(m, 1H), δ6.97-7.05(m, 2H), δ7.28-7.31(m, 1H), δ7.45-7.47(m, 2H), δ8.16(s, 2H).

실시예 107. I-143의 합성

I-143의 합성. 8-mL 바이알에 107.1 (150 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 메탄아민 (0.42 mL, 0.84 mmol, 3.00 당량, 2 mol/L), HATU (127 mg, 0.33 mmol, 1.20 당량), DIEA (144 mg, 1.11 mmol, 4.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화나트륨 (수성) 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-143 121.8 mg (79%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-CH₄N]⁺521; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.64(s, 6H), δ2.54(s, 3H), δ2.55(s, 3H), δ2.65-2.69(t, 2H), δ3.43-3.50(m, 2H), δ3.75(s, 3H), δ3.92-4.0(m, 1H), δ4.06-4.15(m, 1H), δ5.13-5.17(t, 1H), δ6.97-7.05(m, 2H), δ7.28-7.33(m, 1H), δ7.40-7.44(m, 2H), δ8.16(s, 2H).

실시예 108. I-144의 합성

I-144의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 프로판-2-아민 (15.24 mg, 0.26 mmol, 2.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), HATU (73.66 mg, 0.19 mmol, 1.50 당량), DIEA (33.39 mg, 0.26 mmol, 2.00 당량), 108.1 (70 mg, 0.13 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NaCl (수성) 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-144 61.1 mg (81%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺525; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.02(dd, 6H), δ1.61-1.64(d, 6H), δ2.50(s, 3H), δ3.75(s, 3H), δ3.81-3.88(m, 1H), δ4.05-4.15(m, 2H), δ4.30-4.35(d, 1H), δ4.49-4.54(d, 1H), δ5.21-5.25(t, 1H), δ7.02-7.06(m, 1H), δ7.14-7.24(m, 3H), δ8.18(s, 2H).

실시예 109. I-145의 합성

109.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 109.1 (2 g, 4.70 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (25 mL), 109.2 (2.64 g, 5.63 mmol, 1.20 당량), DIAD (1.14 g, 5.64 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (1.85 g, 7.05 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 109.3 3 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

109.4의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 109.3 (3 g, 3.42 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (30 mL), TBAF (4.31 g, 16.48 mmol, 4.00 당량), 물(1.5mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 50mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x200mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 벤질 109.4 1.05 g (48%)을 백색 고체로서 수득하였다.

109.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 109.4 (1.05 g, 1.65 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (15 mL), MsCl (0.207 g, 1.10 당량), 트리에틸아민 (334 mg, 3.30 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (50:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 109.5 970 mg (82%)을 백색 고체로서 수득하였다.

109.6의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 109.5 (970 mg, 1.36 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), 아제티딘-3-카르보니트릴 (333.8 mg, 4.07 mmol, 3.00 당량), DIEA (351.5 mg, 2.72 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 109.6 340 mg (36%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-145의 합성. H₂의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 109.6 (280 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (6 mL), Pd(OH)₂/C (60 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-145 120 mg (49%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺612; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.62-1.64(d, 6H), δ2.53(s, 3H), δ3.20-3.25(m, 2H), δ3.25-3.33(m, 1H), δ3.33-3.38(m, 2H), δ3.38-3.40(m, 4H), δ3.73(s, 3H), δ3.89-3.92(m, 1H), δ4.08-4.13(m, 1H), δ5.02-5.06(t, 1H), δ6.98-7.01(m, 1H), δ7.09-7.15(m, 2H), δ8.16(s, 2H).

실시예 110. I-146의 합성

8-mL 바이알에 110.1 (60 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 프로판-2-아민 (11.60 mg, 0.20 mmol, 2.00 당량), DIEA (25.36 mg, 0.20 mmol, 2.00 당량), HATU (44.76 mg, 0.12 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 10 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x25 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-146 13.9 mg (22%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺653; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.01(t, 6H), δ1.61-1.65(d, 6H), δ2.50(s, 3H), δ3.18-3.24(m, 5H), δ3.27-3.38(m, 4H), δ3.69(s, 3H), δ3.79-3.89(m, 1H), δ4.0-4.06(m, 2H), δ5.04-5.06(t, 1H), δ6.97-6.99(m, 1H), δ7.09-7.18(m, 2H), δ7.28-7.31(d, 1H), δ8.16(s, 2H).

실시예 111. I-147의 합성

111.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 2-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸프로프-2-엔-1-올 (92.62 g, 1.28 mol, 3.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, FeCl₃ (6.89 g, 0.10 당량)을 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 10℃ 하에 교반하면서 111.1 (72 g, 428.15 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H₂O 800 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 MTBE 3x500 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 111.2 42 g (41%)을 황색 오일로서 수득하였다.

111.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 1-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 111.2 (42 g, 174.80 mmol, 1.00 당량), CH₃CN (400 mL), 에테닐 부타노에이트 (11 g, 96.37 mmol, 0.55 당량), CAL-B (200 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 111.3 16.5 g (30%)을 황색 오일로서 수득하였다.

111.4의 합성. 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 111.3 (16.5 g, 53.16 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (200 mL), 물 (40 mL), 수산화나트륨 (4.25 g, 106.25 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x250 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 111.4 12 g (94%)을 무색 오일로서 수득하였다.

111.6의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 111.5 (10 g, 23.50 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (100 mL), 111.4 (6.78 g, 28.22 mmol, 1.20 당량), DIAD (7.12 g, 35.21 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (12.31 g, 46.93 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:15)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 111.6 7 g (조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.

111.7의 합성. 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 111.6 (7 g, 10.81 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (70 mL), 물(14 mL), NMO (3.79 g, 32.35 mmol, 3.00 당량), OsO₄ (83 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 100 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 111.7 6.5 g (88%)을 백색 고체로서 수득하였다.

111.8의 합성. 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 111.7 (6.5 g, 9.53 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (70 mL), 물(14 mL), NaIO₄ (4.49 g, 2.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x150 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x150 mL로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 111.8 6.2 g (조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.

111.9의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 111.8 (4.2 g, 6.46 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (40 mL), NaBH₄ (366.8 mg, 9.70 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 100 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x150 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 111.9 4 g (95%)을 백색 고체로서 수득하였다.

111.10의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 111.9 (4 g, 6.14 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (40 mL), MsCl (776 mg, 1.10 당량), 트리에틸아민 (1.24 g, 12.25 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x100 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x150 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 111.10 4.2 g (94%)을 백색 고체로서 수득하였다.

111.11의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 111.10 (4 g, 5.48 mmol, 1.00 당량), DMSO (40 mL), KCN (1.07 g, 16.43 mmol, 3.00 당량), 18-크라운-6 (1.45 g, 5.49 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 이어서, 생성된 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x100 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 111.11 1.8 g (50%)을 백색 고체로서 수득하였다.

111.12의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 111.11 (1.8 g, 2.72 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (30 mL), Pd(OH)₂/C (360 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)를 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 111.12 1.18 g (76%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-147의 합성. 조 111.12 (200 mg)를 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-032)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex (0.1% HAC) 및 IPA (30 분 동안 30.0% IPA 유지, 체류 시간: 14.4 분); 검출기, 254/220 nm. I-147 70.8 mg (35%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺571; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.11-1.13(d, 3H), δ1.63-1.65(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ2.98-3.04(m, 1H), δ3.34-3.40(m, 1H), δ3.48-3.51(m, 1H), δ3.76(s, 3H), δ3.98-4.04(m, 1H), δ4.05-4.12(m, 1H), δ5.11-5.16(t, 1H), δ7.0-7.04(m, 1H), δ7.12-7.17(m, 1H), δ7.20-7.23(dd, 1H), δ8.19(s, 2H), δ12.45(brs, 1H).

실시예 112. I-148의 단리

라세미체 111.12 (200 mg)를 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-032)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex (0.1%HAC) 및 IPA (30 분 동안 30.0% IPA 유지, 체류 시간: 21.9 분; 검출기, 254/220 nm. I-148 64.6 mg (32%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺571; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.11-1.12 (d, 3H), δ1.64-1.66 (d, 6H), δ2.52 (s, 3H), δ2.99-3.04 (m, 1H), δ3.42-3.46(m, 2H), δ3.75(s, 3H), δ4.05-4.11 (m, 2H), δ5.16-5.19 (t, 1H), δ7.0-7.04 (m, 1H), δ7.12-7.17 (m, 1H), δ7.17-7.22 (m, 1H), δ8.18 (s, 2H), δ12.44 (brs, 1H).

실시예 113. I-149의 합성

113.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-히드록시-2,2-디메틸프로판니트릴 (12 g, 121.05 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, FeCl₃ (590 mg, 0.10 당량)을 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 물/빙조 중에서 0℃에서 교반하면서 113.1 (6 g, 35.68 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H₂O 300 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 MTBE 3x300 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 113.2 2.7 g (28%)을 황색 오일로서 수득하였다.

113.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 113.2 (2.7 g, 10.10 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (30 mL), 에테닐 부타노에이트 (634.1 mg, 5.56 mmol, 0.55 당량), CAL-B (15 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 113.3 1.3 g (38%)을 황색 오일로서 수득하였다.

113.4의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 113.3 (1.3 g, 3.85 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (15 mL), 물(3 mL), 수산화나트륨 (310 mg, 7.75 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 113.4 920 mg (89%)을 무색 오일로서 수득하였다.

113.6의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 113.5 (1 g, 1.74 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), 113.4 (935.6 mg, 3.50 mmol, 2.00 당량), DIAD (424.2 mg, 2.10 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (687.8 mg, 2.62 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 113.6 1.4 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-149의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 113.6 (1.4 g, 1.70 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (20 mL), TBAF (2.14 g, 8.18 mmol, 4.00 당량), 물 (4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaCl (수성) 2x100 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc (100:1:0.1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 2-[1-[(2R)-2-(2-시아노-2,2-디메틸에톡시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-2,4-디옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판산 580 mg (58%)을 백색 고체로서 수득하였다.

조 생성물 (100 mg)을 정제용-TLC에 의해 DCM:MeOH:HOAc (20:1:0.1)을 사용하여 정제하였다. I-149 69.6 mg (69.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺585; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.18 (s, 6H), δ1.64-1.67(d, 6H), δ2.53(s, 3H), δ3.24-3.27(m, 2H), δ3.78(s, 3H), δ4.05-4.10(m, 2H), δ5.18-5.21(t, 1H), δ7.03-7.06(m, 1H), δ7.13-7.21(m, 2H), δ8.18(s, 2H).

실시예 114. I-150 및 I-151의 합성

114.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 111.12 (300 mg, 0.53 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 프로판-2-아민 (100 mg, 1.69 mmol, 3.00 당량), DIEA (135 mg, 1.04 mmol, 2.00 당량), HATU (400 mg, 1.05 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaCl (수성) 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 114.1

210 mg (65%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-150 및 I-151의 단리. 조 생성물 (210 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 에난티오셀(EnantioCel)-C1, 21.2*250 mm, 5 um; 이동상, Hex (0.1%DEA) 및 에탄올 (28분 동안 10.0% 에탄올 유지, 체류 시간: I-150, 22.3 분 및 I-151 24.2 분); 검출기, 254/220 nm. I-150 75.4 mg (36%) 및 I-151 81.3 mg (39%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-150: LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺553, [M+H]⁺612;

H-NMR:(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.02(t, 6H), δ1.11-1.13(d, 3H), δ1.62-1.65(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ2.98-3.03(m, 1H), δ3.39-3.44(m, 2H), δ3.74(s, 3H), δ3.83-3.88(m, 1H), δ4.03-4.05(m, 2H), δ5.15-5.19(t, 1H), δ7.0-7.04(m, 1H), δ7.13-7.24(m, 3H), δ8.17(s, 2H).

I-151: LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺553, [M+H]⁺612; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.02(t, 6H), δ1.10-1.12(d, 3H), δ1.62-1.65(d, 6H), δ2.50(s, 3H), δ2.98-3.01(m, 1H), δ3.33-3.37(m, 1H), δ3.47-3.51(m, 1H), δ3.75(s, 3H), δ3.82-3.88(m, 1H), δ4.04-4.06(m, 2H), δ5.14-5.17(t, 1H), δ7.0-7.04(m, 1H), δ7.12-7.25(m, 3H), δ8.18(s, 2H).

실시예 115. I-152의 합성

8-mL 바이알에 I-147 (140 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), NH₄Cl (52.47 mg, 0.98 mmol, 4.00 당량), DIEA (63.26 mg, 0.49 mmol, 2.00 당량), HATU (186.34 mg, 0.49 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-152 136.6 mg (98%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M-NH₂]⁺553; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.11-1.13(d, 3H), δ1.65(s, 6H), δ2.52(s, 3H), δ2.98-3.0(m, 1H), δ3.34-3.39(m, 1H), δ3.47-3.51(m, 1H), δ3.76(s, 3H), δ3.98-4.02(m, 1H), δ4.04-4.10(m, 1H), δ5.14-5.17(t, 1H), δ6.76(brs, 1H), δ7.0-7.04(m, 2H), δ7.12-7.17(m, 1H), δ7.21-7.24(m, 1H), δ8.18(s, 2H).

실시예 116. I-153의 합성

8-mL 바이알에 I-148 (130 mg, 0.23 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), NH₄Cl (48.7 mg, 0.91 mmol, 4.00 당량), DIEA (58.74 mg, 0.45 mmol, 2.00 당량), HATU (173 mg, 0.45 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-153 113.2 mg (87%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-NH₂]⁺553; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.11-1.13(d, 3H), δ1.65(s, 6H), δ2.52(s, 3H), δ2.99-3.04(m, 1H), δ3.41-3.43(d, 2H), δ3.75(s, 3H), δ4.03-4.08(m, 2H), δ5.15-5.18(t, 1H), δ6.76(brs, 1H), δ7.0-7.04(m, 2H), δ7.12-7.18(m, 1H), δ7.20-7.23(m, 1H), δ8.18(s, 2H).

실시예 117. I-154의 합성

8-mL 바이알에 I-149 (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 프로판-2-아민 (20.2 mg, 0.34 mmol, 2.00 당량), DIEA (88.4 mg, 0.68 mmol, 4.00 당량), HATU (130 mg, 0.34 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaCl (수성) 2x15 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-154 76.8 mg (72%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺567, [M+H]⁺626; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.96-1.01(dd, 6H), δ1.17-1.19(d, 6H), δ1.62-1.64(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.24-3.26(m, 1H), δ3.32-3.36(m, 1H), δ3.77(s, 3H), δ3.80-3.87(m, 1H), δ4.04-4.06(m, 2H), δ5.17-5.21(t, 1H), δ7.03-7.06(m, 1H), δ7.14-7.22(m, 3H), δ8.18(s, 2H).

실시예 118. I-155의 합성

8-mL 바이알에 I-149 (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 아민 히드로클로라이드 (36 mg, 0.67 mmol, 4.00 당량), DIEA (88 mg, 0.68 mmol, 4.00 당량), HATU (130 mg, 0.34 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaCl (수성) 2x15 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-155 76.1 mg (76%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M-NH2]⁺567; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.17-1.19(d, 6H), δ1.65-1.66(d, 6H), δ2.50(s, 3H), δ3.27-3.29(m, 1H), δ3.34-3.36(m, 1H), δ3.78(s, 3H), δ4.01-4.09(m, 2H), δ5.17-5.20(t, 1H), δ6.74(brs, 1H), δ7.02-7.06(m, 2H), δ7.13-7.22(m, 2H), δ8.18(s, 2H).

실시예 119. I-156의 합성

119.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 119.1 (10 g, 81.20 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (100 mL)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 NaBH₄ (1.52 g, 40.18 mmol, 0.50 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 119.2 10.02 g (99%)을 무색 오일로서 수득하였다.

119.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 1-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 119.2 (10 g, 79.89 mmol, 3.00 당량), FeCl₃ (435 mg, 0.10 당량)을 넣었다. 119.3 (4.5 g, 26.76 mmol, 1.00 당량)을 10℃ 미만에서 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50 ml를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x500 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 119.4 2 g (25%)을 무색 오일로서 수득하였다.

119.5의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 119.4 (2 g, 6.82 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (10 mL), 에테닐 부타노에이트 (467.4 mg, 4.09 mmol, 0.60 당량), CAL-B (30 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 119.5 335 mg (14%)을 무색 오일로서 수득하였다.

119.6의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 119.5 (335 mg, 0.92 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (5 mL), 물 (2 mL), 수산화나트륨 (73.8 mg, 1.84 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 물 20 ml로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x20 ml로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 119.6 262 mg (97%)을 무색 오일로서 수득하였다.

119.7의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 119.6 (458.4 mg, 0.80 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (4 mL), 119.7 (262 mg, 0.89 mmol, 1.10 당량), DIAD (323.2 mg, 1.60 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이어서 PPh₃ (419.2 mg, 1.60 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 119.8 930 mg (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-156의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 119.8 (930 mg, 1.10 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (5 mL), TBAF (1.04 g, 3.98 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 물 20 ml로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x50 ml로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:AcOH (20:1:0.1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-156 148 mg (22%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺611; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.24-1.28(m, 2H), δ1.31-1.36(m, 2H), δ1.64-1.81(m, 10H), δ2.56(s, 3H), δ2.68-2.70(m, 1H), δ3.28-3.34(m, 1H), δ3.77(s, 3H), δ3.93-4.03(m, 2H), δ5.18-5.22(t, 1H), δ6.99-7.03(m, 1H), δ7.11-7.15(m, 1H), δ7.19-7.22(m, 1H), δ8.19(s, 2H), δ12.51(brs, 1H).

실시예 120. I-157의 합성

120.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시에톡시] 시클로헥산-1-카르보니트릴 (2 g, 6.82 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (10 mL), 에테닐 부타노에이트 (467.4 mg, 4.09 mmol, 0.60 당량), CAL-B (30 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 120.1 411 mg (17%)을 무색 오일로서 수득하였다.

120.2의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 120.1 (411 mg, 1.13 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (8 mL), 물 (3 mL), 수산화나트륨 (90.4 mg, 2.26 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 물 50 ml로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x50 ml로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 120.2 344 mg을 무색 오일로서 수득하였다.

120.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 120.3 (613 mg, 1.07 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (6 mL), 120.2 (344 mg, 1.17 mmol, 1.10 당량), DIAD (432.3 mg, 2.14 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이어서 PPh₃ (560.7 mg, 2.14 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 120.4 1.1 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-157의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 120.4 (1.1 g, 1.30 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), TBAF (1.229 g, 4.70 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 물 100 ml로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x200 ml로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc(20:1:0.1)을 사용하여 정제용-TLC에 적용하였다. I-157 196 mg (24.774%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺611; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.43-1.56(m, 8H), δ1.67-1.69(d, 6H), δ2.55(s, 3H), δ2.71-2.73(m, 1H), δ3.28-3.34(m, 1H), δ3.78(s, 3H), δ3.81-3.94(m, 1H), δ4.08-4.14(m, 1H), δ5.18-5.22(m, 1H), δ7.01-7.05(m, 1H), δ7.12-7.18(m, 1H), δ7.20-7.23(m, 1H), δ8.18(s, 2H), δ12.49(brs, 1H).

실시예 121. I-158의 합성

8-mL 바이알에 I-156 (90 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 프로판-2-아민 (17.4 mg, 0.29 mmol, 2.00 당량), DIEA (57.14 mg, 0.44 mmol, 3.00 당량), HATU (112.1 mg, 0.29 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (40:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-158 90.7 mg (94%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺593; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.03(d, 6H), δ1.24-1.29(m, 2H), δ1.41-1.48(m, 2H), δ1.62-1.66(m, 7H), δ1.71-1.78(m, 3H), δ2.52(s, 3H), δ2.71-2.72(m, 1H), δ3.28-3.30(m, 1H), δ3.73(s, 3H), δ3.82-3.88(m, 2H), δ4.01-4.04(m, 1H), δ5.18-5.21(t, 1H), δ6.97-7.01(m, 1H), δ7.09-7.14(m, 1H), δ7.19-7.22(m, 1H), δ7.28-7.30(d, 1H), δ8.19(s, 2H).

실시예 122. I-159의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 I-157 (140 mg, 0.23 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 프로판-2-아민 (27.10 mg, 0.46 mmol, 2.00 당량), DIEA (88.89 mg, 0.69 mmol, 3.00 당량), HATU (174.3 mg, 0.46 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (40:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬(IntelFlash)-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 실리카 겔; 이동상, 30 분 동안 CH₃CN:H₂O (10:90)에서 CH₃CN:H₂O (100:0)로 증가; 검출기, UV 254 nm. I-159 105.5 mg (71%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺593; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.02(d, 6H), δ1.48-1.54(m, 8H), δ1.63-1.67(d, 6H), δ2.53(s, 3H), δ2.70-2.72(m, 1H), δ3.25-3.27(m, 1H), δ3.75(s, 3H), δ3.79-3.88(m, 2H), δ4.08-4.12(m, 1H), δ5.19-5.23(t, 1H), δ6.99-7.03(m, 1H), δ7.10-7.17(m, 1H), δ7.19-7.24(m, 1H), δ7.29-7.31(d, 1H), δ8.17(s, 2H).

실시예 123. I-160의 합성

123.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 95.4(1.05 g, 1.62 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (20 mL), NaBH₄ (91.7 mg, 2.42 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 123.1 1 g (95%)을 백색 고체로서 수득하였다.

123.2의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 123.1 (1 g, 1.53 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (20 mL), Pd(OH)₂/C (200 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 123.2 730 mg (85%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-160의 합성. 8-mL 바이알에 123.2 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 2-메틸프로판-2-아민 (26 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량), DIEA (46 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량), HATU (101.5 mg, 0.27 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 2x15 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-160 82.5 mg (75%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₄H₁₀N]⁺544, [M+H]⁺617; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.22(s, 9H), δ1.58-1.63(m, 5H), δ1.66(s, 3H), δ2.53(s, 3H), δ3.29-3.34(m, 1H), δ3.34-3.43(m, 3H), δ3.72(s, 3H), δ3.88-3.93(m, 1H), δ4.04-4.09(m, 1H), δ4.33-4.36(t, 1H), δ5.03-5.06(m, 1H), δ6.91(s, 1H), δ6.97-7.0(m, 1H), δ7.11-7.16(m, 1H), δ7.16-7.19(m, 1H), δ8.17-8.18(d, 2H).

실시예 124. I-161의 합성

124.1의 합성. 8-mL 바이알에 123.2 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2mL), O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (56 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (109 mg, 0.89 mmol, 5.00 당량), EDCI (50 mg, 0.27 mmol, 1.5 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 124.1 71 mg (60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-161의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 124.1 (71 mg, 0.11 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (4 mL), 린들라 촉매 (15 mg)를 넣었다. 상기에 H₂ (g)를 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-161 45.1 mg (73%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-H₂NO]⁺544; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.56-1.60(m, 2H), δ1.62-1.65(d, 6H), δ2.50(s, 3H), δ3.33-3.44(m, 4H), δ3.71(s, 3H), δ3.95-3.98(m, 1H), δ4.04-4.10(m, 1H), δ4.35-4.38(t, 1H), δ5.03-5.07(t, 1H), δ6.95-6.98(m, 1H), δ7.07-7.15(m, 2H), δ8.17(s, 2H), δ8.60(s, 1H), δ10.32(s, 1H).

실시예 125. I-162의 합성

125.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)에탄-1-올 (20.8 g, 91.94 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (104 mL), 에테닐 부타노에이트 (5.8 g, 50.81 mmol, 0.55 당량), CAL-B (312 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 및 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(프로프-2-엔-1-일옥시) 에틸 부타노에이트 14.2 g (52%)을 황색 오일로서 및 125.2 8 g (38%)을 황색 오일로서 수득하였다.

125.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 125.3 (1 g, 2.43 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), 125.2 (825 mg, 3.65 mmol, 1.50 당량), DIAD (983 mg, 4.86 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (1.275 g, 4.86 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 125.4 0.8 g (53%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

125.5의 합성. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 125.4 (800 mg, 1.29 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), NMO (252 mg, 2.15 mmol, 2.00 당량), OsO₄ (8.5 mg, 0.01 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 125.5 0.92 g (조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.

125.6의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 125.5 (920 mg, 1.41 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (10 mL), H₂O (2 mL), NaIO₄ (663 mg, 3.10 mmol, 2.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 물 3x20 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 125.6 0.6 g (69%)을 백색 고체로서 수득하였다.

125.7의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 125.6 (600 mg, 0.97 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (10 mL), NaBH₄ (37 mg, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 125.7 290 mg (48%)을 백색 고체로서 수득하였다.

125.8의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 125.7 (290 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (10 mL), Pd(OH)₂/C (60 mg)를 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 125.8 165 mg (67%)을 백색 고체로서 수득하였다.

125.9의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 125.8 (165 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), HATU (176.56 mg, 0.46 mmol, 1.50 당량), DIEA (80 mg, 0.62 mmol, 2.00 당량), 메틸(프로판-2-일)아민 (45.2 mg, 0.62 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NaCl (수성) 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 125.9 90 mg (49%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-162의 합성. 조 생성물 (90 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (20분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 15.2 분); 검출기, UV 254/220 nm. I-162 30.1 mg (33%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺589; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.79-0.81(m, 1H), δ0.94-0.96(m, 2H), δ1.0-1.02(m, 2H), δ1.08-1.10(m, 1H), δ1.32-1.34(m, 3H), δ2.47-2.50(m, 2H), δ2.57-2.60(m, 4H), δ3.27-3.29(m, 1H), δ3.33-3.39(m, 3H), δ3.72-3.76(m, 3H), δ4.10-4.11(m, 2H), δ4.54-4.58(m, 2H), δ5.13-5.17(m, 1H), δ5.35-5.50(m, 1H), δ7.01-7.03(m, 1H), δ7.11-7.16(m, 1H), δ7.23-7.25(m, 1H), δ8.20(s, 2H). 반대 부분입체이성질체 (실온 11.5 분, 30.1 mg, 33%)를 또한 단리하였다.

실시예 126. I-163의 합성

8-mL 바이알에 123.2 (300 mg, 0.53 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), N-(프로판-2-일)히드록실아민 (80.2 mg, 1.07 mmol, 2.00 당량), DIEA (137.8 mg, 1.07 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, HATU (304.5 mg, 0.80 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-163 110 mg (33.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물 (110 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm*250 mm, 5 um; 이동상, H₂O (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (8 분 동안 20% CH₃CN에서 60%로 증가); 검출기, 254 nm. 생성물 66.4 mg (60.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺619; H-NMR:

(400 MHz, CDCl₃, ppm): δ1.34(s, 6H), δ1.77-1.84(m, 2H), δ1.88(s, 3H), δ1.95-2.00(m, 1H), δ2.06(s, 3H), δ2.63(s, 3H), δ3.47-3.50(m, 1H), δ3.61-3.68(m, 2H), δ3.76-3.85(m, 3H), δ3.96(s, 3H), δ4.34-4.40(m, 1H), δ5.15-5.17(m, 1H), δ6.85-6.88(m, 1H), δ7.0-7.04(m, 1H), δ7.18-7.21(m, 1H), δ7.88 (s, 2H).

실시예 127. I-164의 합성

127.2의 합성. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 127.1 (8.6 g, 22.79 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (100 mL), CF₃COOH (50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 1:3의 비율의 EA/PE로부터 재결정화하였다. 127.2 6.88 g (94%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

127.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 127.2 (6.88 g, 21.41 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (100 mL), DIEA (5.5 g, 42.56 mmol, 2.00 당량), HATU (9.77 g, 25.69 mmol, 1.20 당량), 메틸(프로판-2-일)아민 (1.88 g, 25.71 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x200 mL로 세척하고, 디클로로메탄 2x100 mL로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100/1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 127.3 3.1 g (38%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

127.4의 합성. 혼합물의 거울상이성질체 (3.1 g)를 정제용-SFC에 의해 하기 조건 (정제용 SFC80-2)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 250*21.2 mm, 5 um; 이동상, CO₂ 및 메탄올 (0.2%D EA) (30 분 동안 40.0% 메탄올 유지, 체류 시간: 5.5 분); 검출기, 254 nm. 127.4 1.4 g (45%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-164의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 127.4 (1.6 g, 4.25 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), 127.5 (1.44 g, 5.10 mmol, 1.20 당량), DIAD (1.72 g, 8.51 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이어서 PPh₃ (2.23 g, 8.50 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 실리카 겔; 이동상, 40 분 동안 CH₃CN:H₂O=10:90로부터 CH₃CN:H₂O=100:0로 증가; 검출기, UV 254 nm. I-164 216.8 mg (8%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺641; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.80-1.11(m, 6H), δ1.33-1.35(d, 3H), δ1.74-1.86(m, 4H), δ2.08-2.13(m, 3H), δ2.19-2.27(m, 1H), δ2.56(s, 6H), δ3.57-3.59(m, 1H), δ3.79(s, 3H), δ4.02-4.06(m, 1H), δ4.19-4.24(m, 1H), δ4.55-4.58(m, 1H), δ5.29-5.33(m, 1H), δ5.38-5.41(m, 1H), δ7.04-7.08(m, 1H), δ7.13-7.19(m, 1H), δ7.20-7.30(m, 1H), δ8.19(s, 2H).

실시예 128. I-165의 합성

128.1의 단리. 이성질체 혼합물 (3.1 g)을 정제용-SFC에 의해 하기 조건 (정제용 SFC80-2)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 250*21.2 mm, 5 um; 이동상, CO₂ 및 메탄올 (0.2% DEA) (30분 동안 40.0% 메탄올 유지, 체류 시간: 6.9 분); 검출기, 254 nm. 128.1 1.43 g (46%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-165의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 128.1 (1.63 g, 4.33 mmol, 1.00 당량), 옥솔란 (10 mL), 127.5 (1.5 g, 5.31 mmol, 1.20 당량), DIAD (1.75 g, 8.66 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 이어서 PPh₃ (2.3 g, 8.77 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 하기 조건 (인텔플레쉬-1)을 사용하여 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, 실리카 겔; 이동상, 40분 동안 CH₃CN:H₂O=10:90로부터 CH₃CN:H₂O=100:0로 증가; 검출기, UV 254 nm. I-165 206.5 mg (7.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺641; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.79-0.82(m, 1H), δ0.94-1.03(m, 4H), δ1.02-1.08(m, 1H), δ1.33-1.35(d, 3H), δ1.71-1.77(m, 4H), δ2.08-2.12(m, 3H), δ2.24-2.27(m, 1H), δ2.50(s, 3H), δ2.58(s, 3H), δ3.56-3.58(m, 1H), δ3.81(s, 3H), δ4.03-4.08(m, 1H), δ4.16-4.19(m, 1H), δ4.54-4.60(m, 1H), δ5.26-5.28(m, 1H), δ5.41-5.44(m, 1H), δ7.05-7.08(m, 1H), δ7.14-7.18(m, 1H), δ7.21-7.34(m, 1H), δ8.19(s, 2H).

실시예 129. I-166의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 I-164 (140 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (3 mL)을 넣었다. 이에 이어서, -78℃에서 L-셀렉트리드 (0.66 mL, 1mol/L)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EA 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (15:1)을 사용하여 정제용-TLC에 의해 정제하였다. I-166 63.8 mg (45%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺643; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.79-0.81(m, 1H), δ0.96-0.98(m, 2H), δ1.01-1.03(m, 2H), δ1.09-1.11(m, 1H), δ1.22-1.37(m, 9H), δ1.47-1.53(m, 2H), δ2.52-2.58(m, 3H), δ3.15-3.17(m, 1H), δ3.33(s, 3H), δ3.41-3.43(m, 1H), δ3.68-3.92(m, 4H), δ4.19-4.21(m, 1H), δ4.32(s, 1H), δ4.57-4.60(m, 1H), δ5.22-5.25(m, 1H), δ5.39-5.42(m, 1H), δ7.02-7.06(m, 1H), δ7.12-7.17(m, 1H), δ7.21-7.24(m, 1H), δ8.19(s, 2H).

실시예 130. I-167의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 I-165 (130 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (3 mL)을 넣었다. 이에 이어서, -78℃에서 L-셀렉트리드 (0.6 mL, 1 M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EA 3x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 디클로로메탄/메탄올 (15:1)을 사용하여 정제하였다. I-167 67.9 mg (52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺643; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.79-0.81(m, 1H), δ0.97-1.11(m, 5H), δ1.24-1.52(m, 11H), δ2.60(s, 3H), δ3.12-3.16(m, 1H), δ3.33(s, 3H), δ3.39-3.41(m, 1H), δ3.79-4.0(m, 4H), δ4.12-4.14(m, 1H), δ4.30-4.31(d, 1H), δ4.59-4.61(m, 1H), δ5.18-5.20(m, 1H), δ5.42-5.44(m, 1H), δ7.03-7.07(m, 1H), δ7.13-7.16(m, 1H), δ7.21-7.24(m, 1H), δ8.20(s, 2H).

실시예 131. I-168의 합성

131.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 131.1 (1.5 g, 3.53 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), 131.2 (1.346 g, 5.29 mmol, 1.50 당량), DIAD (1.426 g, 7.05 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이어서 PPh₃ (1.85 g, 7.05 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 131.3 1.1 g (47%)을 백색 고체로서 수득하였다.

131.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 131.3 (1.1 g, 1.66 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), NMO (390.8 mg, 3.34 mmol, 2.01 당량), OsO₄ (12.8 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 NH₄Cl (수성) 50 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 131.4 1.3 g (조 물질)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

131.5의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 131.4 (1.3 g, 1.87 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (15 mL), 물 (10 mL), NaIO₄ (800.9 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 물 50 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 131.5 801 mg (65%)을 백색 고체로서 수득하였다.

131.6의 합성. H₂의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 131.5 (400 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (5 mL), Pd(OH)₂/C (200 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:AcOH (20:1:0.1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 131.6 270 mg (78%)을 백색 고체로서 수득하였다.

131.7의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 131.6 (270 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (5 mL), MeMgBr (0.47 mL, 3 M)을 넣었다. 생성된 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x15 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 디클로로메탄/메탄올 (10:1)을 사용하여 정제하였다. 131.7 70 mg (17%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-168의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 131.7 (70 mg, 0.08 mmol, 1.00 당량, 67%), 디클로로메탄 (3 mL), 프로판-2-아민 (14 mg, 0.24 mmol, 2.98 당량), DIEA (46 mg, 0.36 mmol, 4.47 당량), HATU (90.4 mg, 0.24 mmol, 2.99 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 물 2x10 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x10 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 30 분 동안 물:아세토니트릴=90:10로부터 물:아세토니트릴=0:100로 증가; 검출기, UV 220 nm. I-168 40 mg (80%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺572; H-NMR: δ0.98-1.03(m, 12H), δ1.53-1.57(m, 2H), δ1.61-1.64(dd, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.28-3.31(m, 1H), δ3.41-3.45(m, 1H), δ3.70(s, 3H), δ3.82(m, 1H), δ3.98-4.0(m, 2H), δ4.16(s, 1H), δ5.05-5.09(t, 1H), δ6.96-6.99(m, 1H), δ7.08-7.18(m, 2H), δ7.29-7.31(m, 1H), δ8.17(s, 2H).

실시예 132. I-169의 합성

132.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 132.1 (10 g, 24.31 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (100 mL), 132.2 (7.01 g, 29.18 mmol, 1.20 당량), DIAD (7.36 g, 36.40 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (9.6 g, 36.60 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 132.3 10 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

132.4의 합성. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 132.3(10 g, 15.78 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (100 mL), 물 (20 mL), NMO (5.5 g, 46.95 mmol, 2.98 당량), OsO₄ (121 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 200 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 132.4 6.5 g (62%)을 백색 고체로서 수득하였다.

132.5의 합성. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 132.4 (6.5 g, 9.73 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (65 mL), 물 (15 mL), NaIO₄ (4.17 g, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x100 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 132.5 6 g (조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.

132.6의 합성. 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 132.5 (6 g, 9.44 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (100 mL), Pd(OH)₂/C (1.2 g)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 132.6 3.4 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

132.7의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 132.6 (3.4 g, 6.23 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (34 mL)을 넣었다. 이에 이어서, -78℃에서 교반하면서 MeMgBr (5.86 mL, 3 M)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 100 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc (100:1:0.5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 132.7 2.6 g (74%)을 백색 고체로서 수득하였다.

132.8의 단리. 이성질체 혼합물 132.7 (2.6 g)을 정제용-SFC에 의해 하기 조건 (정제용 SFC350-2)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 AD-H SFC, 5*25 cm, 5 um; 이동상, CO₂ 및 메탄올 (30 분 동안 40.0% 메탄올 유지, 체류 시간: 4.5 분); 검출기, 220 nm. 132.8 890 mg (34%)을 백색 고체로서 그의 부분입체이성질체 132.9와 함께 수득하였다.

I-169의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 132.8 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 메틸(프로판-2-일)아민 (26 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량), DIEA (46 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, HATU (101.6 mg, 0.27 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x15 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (75 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-009)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5 u 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 250*21.2 mm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (34분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 26.2 분); 검출기, 254/220 nm. I-169 43.5 mg (40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺617; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.80-0.89(m, 4H), δ0.96-1.10(m, 8H), δ1.34-1.36(t, 3H), δ2.52(s, 2H), δ2.59-2.62(m, 4H), δ2.84-2.87(m, 1H), δ3.02-3.05(m, 1H), δ3.79(s, 3H), δ3.89-3.92(m, 1H), δ4.15-4.18(m, 1H), δ4.28-4.29(d, 1H), δ4.63-4.65(m, 1H), δ5.06-5.10(m, 1H), δ5.42-5.54(m, 1H), δ7.05-7.09(m, 1H), δ7.15-7.22(m, 2H), δ8.20(s, 2H).

실시예 133. I-170의 합성

132.9의 단리. 혼합물 132.7 (2.6 g)을 정제용-SFC에 의해 하기 조건 (정제용 SFC350-2)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 AD-H SFC, 5*25 cm, 5 um; 이동상, CO₂ 및 메탄올 (30 분 동안 40.0% 메탄올 유지, 체류 시간: 3.6 분); 검출기, 220 nm. 132.7 910 mg (35%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-170의 합성. 8-mL 바이알에 132.9 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 메틸(프로판-2-일)아민 (26 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량), DIEA (46 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, HATU (101.6 mg, 0.27 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x3 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 5 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (70 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-009))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5 u 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 250*21.2 mm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (34분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 8.4 분); 검출기, 254/220 nm. I-170 56.5 mg (51%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺617; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.80-0.97(m, 6H), δ0.97-1.11(m, 6H), δ1.34-1.36(d, 3H), δ2.52(s, 1H), δ2.56-2.60(m, 4H), δ2.88-2.93(m, 1H), δ3.06-3.21(m, 2H), δ3.77-3.39(d, 3H), δ3.89-3.92(m, 1H), δ4.23-4.29(m, 2H), δ5.11-5.13(m, 1H), δ5.36-5.54(m, 1H), δ7.04-7.07(m, 1H), δ7.13-7.22(m, 2H), δ8.19(s, 2H).

실시예 134. I-171의 합성

I-171의 합성. 8-mL 바이알에 132.8 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 프로판-2-아민 (21 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량), DIEA (92.1 mg, 0.71 mmol, 4.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, HATU (135.4 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x3 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (76 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2^#-아날리즈(Analyse)HPLC-시마즈(SHIMADZU) (HPLC-10))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 250*21.2 mm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (16분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 13.2 분); 검출기, 220/254 nm. I-171 56.3 mg (52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺603; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.86-0.98(d, 3H), δ1.0-1.05(m, 6H), δ1.08-1.10(d, 3H), δ1.41-1.45(d, 3H), δ2.59(s, 3H), δ2.93-2.96(d, 1H), δ3.08-3.11(d, 1H), δ3.78(s, 3H), δ3.83-3.94(m, 1H), δ3.96-4.11(m, 2H), δ4.27(s, 1H), δ5.11-5.14(m, 1H), δ5.21-5.26(m, 1H), δ7.02-7.06(m, 1H), δ7.12-7.17(m, 1H), δ7.17-7.22(m, 1H), δ7.49-7.52(d, 1H), δ8.19 (s, 2H).

실시예 135. I-172의 합성

8-mL 바이알에 132.9 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 프로판-2-아민 (21 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량), DIEA (92.1 mg, 0.71 mmol, 4.00 당량), HATU (135.4 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x3 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-172 66.9 mg (62%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺603; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.90 (s, 3H), δ0.92-0.99(m, 6H), δ1.03-1.05(d, 3H), δ1.39-1.41(d, 3H), δ2.57(s, 3H), δ2.69(s, 1H), δ2.92-2.94(d, 1H), δ3.11-3.14(d, 1H), δ3.76 (s, 3H), δ3.88-3.93(m, 1H), δ4.05-4.11(m, 2H), δ4.33(s, 1H), δ5.15-5.24(m, 2H), δ7.01-7.05(m, 1H), δ7.12-7.20(m, 2H), δ7.45-7.47(m, 1H), δ8.19 (s, 2H).

실시예 136. I-173의 합성

8-mL 바이알에 132.8 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 염화암모늄 (38.1 mg, 0.71 mmol, 4.00 당량), DIEA (45.9 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량), HATU (135.3 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x3 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (71 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2^#-아날리즈HPLC-시마즈 (HPLC-10))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 ID, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (23분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 17.8분); 검출기, 254/220 nm. I-173 49.8 mg (50%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-NH₂]⁺544 [M+H]⁺561; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.92 (s, 3H), δ0.97 (s, 3H), δ1.42-1.44(d, 3H), δ2.59(s, 3H), δ2.93-2.95(d, 1H), δ3.10-3.13(d, 1H), δ3.79(s, 3H), δ4.05-4.07(m, 2H), δ4.27 (s, 1H), δ5.12-5.16(t, 1H), δ5.27-5.31(m, 1H), δ6.97-6.98(m, 1H), δ7.02-7.06(m, 1H), δ7.11-7.20(m, 2H), δ7.29-7.30(m, 1H), δ8.19 (s, 2H).

실시예 137. I-174의 합성

8-mL 바이알에 132.9 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 염화암모늄 (38.1 mg, 0.71 mmol, 4.00 당량), DIEA (45.9 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량), HATU (135.3 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x3 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-174 64.0 mg (64%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+HCOO]^-605; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.91(s, 3H), δ0.97-(s, 3H), δ1.41-1.43(d, 3H), δ2.58(s, 3H), δ2.92-2.95(d, 1H), δ3.11-3.13(d, 1H), δ3.77 (s, 3H), δ4.03-4.10(m, 2H), δ4.29 (s, 1H), δ5.14-5.18(t, 1H), δ5.25-5.27(m, 1H), δ6.97-6.98(m, 1H), δ7.02-7.05(m, 1H), δ7.12-7.21(m, 2H), δ7.32-7.34(m, 1H), δ8.19 (s, 2H).

실시예 138. I-175의 합성

8-mL 바이알에 132.8 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 피롤리딘 (25.3 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량), DIEA (50 mg, 0.39 mmol, 2.00 당량), HATU (101.5 mg, 0.27 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x3 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (75 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2^#-아날리즈HPLC-시마즈 (HPLC-10))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 ID, 250*21.2 mm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (25분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 16.5 분); 검출기, 254/220 nm. I-175 49.3 mg (45%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺615; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.88(s, 3H), δ0.97(s, 3H), δ1.35-1.37(d, 3H), δ1.53-1.57(m, 1H), δ1.74-1.79(m, 3H), δ2.59(s, 3H), δ2.77-2.79(m, 1H), δ2.87-2.91(m, 1H), δ3.07-3.11(m, 1H), δ3.25-3.27(m, 3H), δ3.79(s, 3H), δ3.98-4.01(m, 1H), δ4.11-4.13(m, 1H), δ4.29(s, 1H), δ5.08-5.11(m, 1H), δ5.41-5.43(m, 1H), δ7.06-7.08(m, 1H), δ7.11-7.21(m, 2H), δ8.19 (s, 2H).

실시예 139. I-176의 합성

8-mL 바이알에 132.9 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 피롤리딘 (25.3 mg, 0.36 mmol, 2.00 당량), DIEA (50 mg, 0.39 mmol, 2.00 당량), HATU (101.5 mg, 0.27 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x3mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (78 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2^#-아날리즈HPLC-시마즈 (HPLC-10))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 ID, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (43 분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 27.5 분); 검출기, 254/220 nm. I-176 52.9 mg (48%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺615; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.87-0.88(d, 3H), δ0.96-0.97(d, 3H), δ1.34-1.36(d, 3H), δ1.56-1.59(m, 1H), δ1.75-1.78(m, 3H), δ2.57-2.58(d, 3H), δ2.78-2.81(m, 1H), δ2.87-2.89(m, 1H), δ3.08-3.10(m, 1H), δ3.19-3.29(m, 3H), δ3.78(s, 3H), δ3.89-3.91(m, 1H), δ4.23-4.29(m, 2H), δ5.13-5.15(t, 1H), δ5.38-5.43(m, 1H), δ7.04-7.07(m, 1H), δ7.14-7.21(m, 2H), δ8.19 (s, 2H).

실시예 140. I-177의 합성

140.2의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 140.1 (500 mg, 0.84 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (15 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL), Pd(OH)₂/C (100 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc (20:1:0.1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 140.2 415 mg (98%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-177의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 140.2 (415 mg, 0.82 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 피롤리딘 (117 mg, 1.65 mmol, 2.00 당량), DIEA (213 mg, 1.65 mmol, 2.00 당량), HATU (470 mg, 1.24 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화나트륨 (수성) 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 45 분 동안 CH₃CN:H₂O=10:90로부터 CH₃CN:H₂O=100:0로 증가; 검출기, UV 254 nm. I-177 330 mg (72%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₄H₈N]⁺486; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.63-1.73(m, 10H), δ2.50(s, 3H), δ3.04-3.13(m, 2H), δ3.27-3.35(m, 2H), δ3.75(s, 3H), δ3.98-4.12(m, 2H), δ5.28-5.30(m, 1H), δ5.89-5.91(m, 1H), δ6.94-6.98(m, 1H), δ7.05-7.10(m, 1H), δ7.22-7.25(m, 1H), δ8.17-8.18(d, 2H).

실시예 141. I-178의 합성

141.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 140.1 (500 mg, 0.84 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (5 mL)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 교반하면서 LiHMDS (1.26 mL, 1.26 mmol 1.50 당량, 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 적가하였다. 여기에 3-브로모-3-메틸부탄-2-온 (415 mg, 2.51 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 141.1 370 mg (65%)을 백색 고체로서 수득하였다.

141.2의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 141.1 (370 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (15 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL), Pd(OH)₂/C (100 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (15:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 141.2 260 mg (81%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-178의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 141.2 (260 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 프로판-2-아민 (52.27 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량), DIEA (114.50 mg, 0.89 mmol, 2.00 당량), HATU (252.6 mg, 0.66 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화나트륨 (수성) 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 실리카 겔; 이동상, 30 분 동안 CH₃CN:H₂O=10:90로부터 CH₃CN:H₂O=90:10로 증가; 검출기, UV 254 nm. I-178 149.7 mg (54%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺570; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.97-1.0(m, 7H), δ1.05(s, 8H), δ1.61-1.63(d, 6H), δ2.50(s, 3H), δ3.79(s, 3H), δ3.80-3.82(m, 1H), δ4.12-4.19(m, 1H), δ5.25-5.28(m, 1H), δ6.34-6.39(m, 1H), δ7.03-7.07(m, 1H), δ7.14-7.18(m, 2H), δ7.20-7.28(m, 1H), δ8.19(s, 2H).

실시예 142. I-179의 합성

142.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 벤질 142.1 (5.5 g, 12.93 mmol, 1.00 당량), NMP (30 mL), 탄산칼륨 (5.36 g, 38.78 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 2-브로모-1-(2-메톡시페닐) 에탄-1-온 (3 g, 13.10 mmol, 1.05 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 200 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x150 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 142.2 5.2 g (70%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-179의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 142.2 (1 g, 1.74 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (3 mL), 트리에틸아민 (5 mL), RuCl[(S,S)-Ts-dpen](p-시멘) (22 mg)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 HCOOH (1.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. I-179 863 mg (86%)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물 (100 mg)을 정제용-TLC에 의해 DCM:MeOH (50:1)을 사용하여 정제하여 I-179 82.9 mg (82.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+Na]⁺598; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.66-1.68(d, 6H), δ2.49(s, 3H), δ3.63(s, 3H), δ3.90-3.93(m, 2H), δ5.09(s, 2H), δ5.32-5.34(m, 1H), δ5.73-5.75(d, 1H), δ6.84-6.87(d, 1H), δ6.93-6.99(t, 1H), δ7.20-7.25(t, 1H), δ7.32-7.42(m, 5H), δ7.47-7.51(d, 1H), δ8.18(s, 2H).

실시예 143. I-180의 합성

50-mL 둥근 바닥 플라스크에 140.2 (120 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 프로판-2-아민 (36 mg, 0.61 mmol, 3.00 당량), DIEA (60 mg, 0.47 mmol, 2.00 당량), HATU (180 mg, 0.47 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물의 3x100 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. I-180 80 mg (62%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₇N]⁺486; H-NMR:

1H NMR(400MHz, DMSO ppm): δ1.00-1.01 (d, 6H),δ1.63-1.64 (d, 6H),δ2.51 (s, 3H),δ3.82 (s, 3H),δ3.84-3.89 (m, 2H),δ3.97-4.01 (m, 1H), δ5.30-5.34 (m, 1H), δ5.82-5.83(d, 1H),δ6.92-6.95 (m, 1H),δ7.04-7.09 (m, 1H),δ7.24-7.29 (m, 2H),δ8.17 (s, 2H).

실시예 144. I-181의 합성

50-mL 둥근 바닥 플라스크에 104.4 (250 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), DIEA (116.1 g, 898.33 mmol, 2.00 당량), HATU (342.0 mg, 0.90 mmol, 2.00 당량), 피롤리딘 (63.9 mg, 0.90 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 3x30 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-181 227.1 mg (83%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-NC₄H₈]⁺ 539 [M+H]⁺ 610 [M+Na]⁺ 632; H-NMR: (300 MHz, CDCl₃, ppm): δ1.70-1.86 (d, 10H), δ2.54-2.64 (m, 5H), δ3.10-3.20 (m, 2H), δ3.48-3.70 (m, 4H), δ3.80-3.82 (s, 3H),δ4.04-4.11 (m, 1H),δ4.21-4.28 (m, 1H), δ5.23-5.27 (t, 1H),δ6.78-6.82 (m, 1H), δ6.96-7.02 (m, 1H), δ7.11-7.15 (m, 1H), δ7.82(s, 2H).

실시예 145. I-182의 합성

25-mL 둥근 바닥 플라스크에 106.1 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 피롤리딘 (29 mg, 0.41 mmol, 2.00 당량), DIEA (52.85 mg, 0.41 mmol, 2.00 당량), HATU (116.5 mg, 0.31 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 정제하였다. I-182 100 mg (91%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₄NH₈]⁺ 521; H-NMR: (300MHz, DMSO, ppm): δ8.17 (s,2H), δ7.45-7.40(m,1H), δ7.39-7.28(m,1H), δ7.03-7.01 (m,2H), δ5.20(t,1H), δ4.11(brs, 2H), δ3.78(s,3H), δ3.67-3.34(m,4H), δ3.30-2.90(m,2H), δ2.67-2.63(t,2H), δ2.51(s,3H), δ1.90-1.60(m,10H).

실시예 146. I-183의 단리

이성질체 102.2의 혼합물 (250 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-032)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 250*21.2mm,5um; 이동상, Hex 및 에탄올 (23분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 16.262 분); 검출기, UV 254/220nm. I-183 86.6 mg (35%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺584; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.00-1.06(dd, 6H), δ1.41-1.42(d, 3H), δ2.51(s, 3H), δ2.52-2.66(m, 2H), δ3.40-3.53(m, 2H), δ3.78(s, 3H), δ3.88-4.0(m, 1H), δ4.0-4.15(m, 2H), δ5.10-5.14(m, 1H), δ5.16-5.22(m, 1H), δ7.03-7.06(m, 1H), δ7.11-7.19(m, 1H), δ7.23-7.26(m, 1H), δ7.44-7.46(m, 1H), δ8.18(s, 2H).

실시예 147. I-184 및 I-185의 합성

147.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 102.1 (250 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), HATU (350.8 mg, 0.92 mmol, 2.00 당량), DIEA (119.2 mg, 0.92 mmol, 2.00 당량), 염화암모늄 (73.3 mg, 1.37 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NaCl (수성)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 147.1 200 mg (80%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-184 및 I-185의 단리. 혼합물 (200 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-032)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 ID, 2.0cm I.D*25cm L; 이동상, Hex 및 에탄올 (30분 동안 50.0% 에탄올 유지-); 검출기, UV 254/220nm. I-184 (체류 시간: 22.708 분) 69.2 mg (35%); 및 I-185 (체류 시간 16.628 분) 88.9 mg (44%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-184: LC-MS: (ES, m/z): [M-NH₂]⁺525, [M+Na] 564; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.43-1.45(d, 3H), δ2.58(s, 3H), δ2.61-2.67(t, 2H), δ3.42-3.58(m, 2H), δ3.78(s, 3H), δ4.08-4.12(m, 2H), δ5.14-5.18(t, 1H), δ5.24-5.29(m, 1H), δ6.92-6.96(m, 1H), δ7.02-7.06(m, 1H), δ7.12-7.25(m, 3H), δ8.18(s, 2H); I-185: LC-MS: (ES, m/z): [M-NH₂]⁺525, [M+Na] 564; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.41-1.43(d, 3H), δ2.59(s, 3H), δ2.65-2.69(t, 2H), δ3.43-3.55(m, 2H), δ3.76(s, 3H), δ4.02-4.17(m, 2H), δ5.15-5.19(t, 1H), δ5.23-5.28(m, 1H), δ6.97-7.06(m, 2H), δ7.12-7.16(m, 1H), δ7.22-7.26(m, 2H), δ8.18(s, 2H).

실시예 148. I-186 및 I-187의 합성

148.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 102.1 (455 mg, 0.84 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), HATU (473.5 mg, 1.25 mmol, 1.50 당량), DIEA (214.6 mg, 1.66 mmol, 2.00 당량), 피롤리딘 (118 mg, 1.66 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NaCl (수성)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (35:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 148.1 250 mg (50%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-186 및 I-187의 단리. 혼합물 148.1 (250 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-032)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 250*21.2mm,5um; 이동상, 메탄올 (20 분 동안 100.0% 메탄올 유지); 검출기, UV 254/220nm. 92.7 mg (37%)의 I-186 (체류 시간: 13.383 분) 및 I-187 (체류 시간: 8.166 분)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-186:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺596; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.36-1.38(d, 3H), δ1.51-1.62(m, 1H), δ1.68-1.88(m, 3H), δ2.58(s, 3H), δ2.64-2.67(t, 2H), δ2.79-2.86(m, 1H), δ3.20-3.24(m, 3H), δ3.44-3.47(m, 1H), δ3.49-3.53(m, 1H), δ3.79(s, 3H), δ4.08-4.15(m, 2H), δ5.14-5.17(t, 1H), δ5.38-5.42(m, 1H), δ7.04-7.07(m, 1H), δ7.14-7.22(m, 2H), δ8.18(s, 2H).

I-187:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺596; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.32-1.36(d, 3H), δ1.51-1.62(m, 1H), δ1.68-1.88(m, 3H), δ2.58(s, 3H), δ2.64-2.67(m, 2H), δ2.82-2.84(m, 1H), δ3.20-3.24(m, 3H), δ3.39-3.42(m, 1H), δ3.51-3.53(m, 1H), δ3.77(s, 3H), δ3.98-4.08(m, 1H), δ4.19-4.25(m, 1H), δ5.17-5.20(t, 1H), δ5.37-5.42(m, 1H), δ7.05-7.07(m, 1H), δ7.11-7.22(m, 2H), δ8.18(s, 2H).

실시예 149. I-189의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 149.1 (200 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 피롤리딘 (58.4 mg, 0.82 mmol, 2.00 당량), DIEA (106.37 mg, 0.82 mmol, 2.00 당량), HATU (234.6 mg, 0.62 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 35 분 동안 아세토니트릴: NH₄HCO₃ (0.02 mol/L) =3/10로부터 아세토니트릴: NH₄HCO₃ (0.02 mol/L) =7/10로 증가; 검출기, UV 254 nm. I-189 138.7 mg (63%)을 백색 고체로서 수득하였다

LC-MS:(ES, m/z): [M-C₄H₈N]⁺468; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.64-1.72(m, 10H), δ2.49(s, 3H), δ3.01-3.04(m, 1H), δ3.11-3.14(m, 1H), δ3.27-3.30(m, 2H), δ3.77(s, 3H), δ3.97-3.99(m, 2H), δ5.33-5.35(m, 1H), δ5.69-5.71(d, 1H), δ6.94-7.0(m, 2H), δ7.23-7.29(m, 1H), δ7.47-7.49(d, 1H), δ8.18(s, 2H).

실시예 150. I-190의 합성

150.2의 합성. 8-mL 바이알에 150.1 (200 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 2,5-디히드로-1H-피롤 (69 mg, 1.00 mmol, 2.80 당량), DIEA (100 mg, 0.77 mmol, 2.00 당량), HATU (203 mg, 0.53 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x3 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 150.2 160 mg (73%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-190의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 150.2 (160 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (10 mL), 데스-마르틴 시약 (221.3 mg, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x10 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 10 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-190 109.6 mg (69%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₄H₈N]⁺542; H-NMR:

(400 MHz, CD₃OD, ppm): δ1.80-1.85(m, 6H), δ2.05(s, 3H), δ2.57(s, 3H), δ3.87(s, 3H), δ3.98-4.27(m, 8H), δ5.25-5.29(m, 1H), δ5.75-5.77(m, 1H), δ5.87-5.90(m, 1H), δ6.99-7.09(m, 2H), δ7.21-7.23(m, 1H), δ7.98 (s, 2H).

실시예 152. I-193 및 I-195의 합성

152.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 151.1 (600 mg, 1.23 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (6 mL), 피롤리딘 (174 mg, 2.45 mmol, 2.00 당량), DIEA (317 mg, 2.45 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, HATU (699.4 mg, 1.84 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 152.1 579 mg (87%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-193 및 I-195의 단리. 조 생성물 (579 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-032)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (23분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 14.3 분); 검출기, 254/220 nm. I-193 (체류 시간 20.1 분) 168.4 mg (29%) 및 I-195 (체류 시간 14.3 분) 157.3 mg (27%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-193:

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺543; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.35-1.37(d, 3H), δ1.62-1.77(m, 4H), δ2.57(s, 3H), δ2.78-2.82(m, 1H), δ3.22-3.27(m, 3H), δ3.76(s, 3H), δ4.01-4.04(d, 2H), δ5.29-5.38(m, 2H), δ5.86-5.88(d, 1H), δ6.97-7.0(m, 1H), δ7.06-7.11(m, 1H), δ7.22-7.26(dd, 1H), δ8.19(s, 2H). I-195:

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺543; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.32-1.35(d, 3H), δ1.56-1.60(m, 1H), δ1.66-1.78(m, 3H), δ2.58(s, 3H), δ2.81-2.89(m, 1H), δ3.20-3.30(m, 2H), δ3.75(s, 3H), δ3.90-3.98(m, 1H), δ4.06-4.12(m, 1H), δ5.28-5.43(m, 2H), δ5.86-5.88(d, 1H), δ6.95-7.0(m, 1H), δ7.05-7.13(m, 1H), δ7.23-7.28(m, 1H), δ8.19(s, 2H).

실시예 153. I-194의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 140.2 (200 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 아민 히드로클로라이드 (63.22 mg, 1.18 mmol, 3.00 당량), DIEA (154.17 mg, 1.19 mmol, 3.00 당량), HATU (302.37 mg, 0.80 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화나트륨 (수성) 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-194 133.7 mg (67%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M-NH₂]⁺486; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.65(s, 6H), δ2.50(s, 3H), δ3.72(s, 3H), δ3.87-4.0(m, 2H), δ5.27-5.33(m, 1H), δ5.83-5.85(d, 1H), δ6.72(brs, 1H), δ6.91-7.10(m, 3H), δ7.24-7.28(m, 1H), δ8.17(s, 2H).

실시예 154. I-196의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 149.1 (150 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 아민 히드로클로라이드 (33 mg, 0.62 mmol, 2.00 당량), DIEA (80 mg, 0.62 mmol, 2.00 당량), HATU (176 mg, 0.46 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x15 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-196 81.5 mg (54%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M-NH₂]⁺468; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.65(s, 6H), δ2.49(s, 3H), δ3.75(s, 3H), δ3.84-3.94(m, 2H), δ5.32-5.35(m, 1H), δ5.65-5.67(d, 1H), δ6.92-7.03(m, 3H), δ7.22-7.25(m, 1H), δ7.50-7.52(d, 1H), δ8.17(s, 2H).

실시예 155. I-197 및 I-198의 합성

155.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 151.1 (600 mg, 1.23 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (6 mL), 메틸(프로판-2-일)아민 (179 mg, 2.45 mmol, 2.00 당량), DIEA (317 mg, 2.45 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, HATU (699.4 mg, 1.84 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 155.1 400 mg (60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-197 및 I-198 의 단리. 이성질체 혼합물 (400 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-009)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 250*21.2 mm, 5 um; 이동상, 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B: 에탄올: MeOH =3:1--HPLC (구배: 19분 동안 50 B에서 50 B까지, 체류 시간: 8.19 분); 검출기, 254/220 nm. I-197 (체류 시간 8.19 분) 118.3 mg (30%) 및 I-198 (체류 시간 19 분) 145.5 mg (36%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-197:

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺545; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.82-1.09(m, 6H), δ1.33-1.35(d, 3H), δ2.49-2.50(d, 2H), δ2.58(s, 4H), δ3.76(s, 3H), δ3.94-4.10(m, 2H), δ4.53-4.59(m, 1H), δ5.29-5.52(m, 2H), δ5.85-5.87(m, 1H), δ6.96-7.01(m, 1H), δ7.06-7.13(m, 1H), δ7.24-7.28(m, 1H), δ8.19-8.20(d, 2H). I-198:

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺545; H-NMR: (300 MHz, CD₃OD, ppm): δ0.89-0.91(m, 1H), δ1.06-1.18(m, 5H), δ1.47-1.51(m, 3H), δ2.62(s, 5H), δ2.76(s, 1H), δ3.82-3.84(m, 3H), δ4.12-4.21(m, 2H), δ4.70-4.75(m, 1H), δ5.44-5.54(m, 2H), δ6.91-6.98(m, 2H), δ7.25-7.28(m, 1H), δ7.96-7.97(d, 2H).

실시예 156. I-199의 합성

156.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 156.1 (600 mg, 1.14 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), 탄산칼륨 (470.7 mg, 3.41 mmol, 3.00 당량), 2-브로모아세토니트릴 (408.5 mg, 3.41 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (50:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 156.2 400 mg (62%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

I-199의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 156.2 (300 mg, 0.53 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (1 mL), 트리에틸아민 (1.6 mL), RuCl[(S,S)-Ts-dpen](p-시멘) (25 mg)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 교반하면서 HCOOH (0.5 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-199 120.9 mg (40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺511; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.02(d, 6H), δ1.62-1.64(d, 6H), δ2.49(s, 3H), δ3.74-3.91(m, 2H), δ4.05-4.11(m, 1H), δ5.12(s, 2H), δ5.28-5.33(m, 1H), δ5.93-5.95(d, 1H), δ7.17-7.36(m, 4H), δ8.17(s, 2H).

실시예 157. I-200의 합성

157.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 157.1 (500 mg, 1.06 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 메틸(프로판-2-일)아민 (73 mg, 2.12 mmol, 2.00 당량), DIEA (274 mg, 2.12 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, HATU (605 mg, 1.59 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x25 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x25 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 157.2 450 mg (81%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-200 및 157.3의 단리. 이성질체 혼합물 (450 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (20분 동안 50.0% 에탄올 유지); 검출기, 254/220 nm. I-200 (체류 시간: 13.7 분) 180.2 mg (40%) 뿐만 아니라 그의 부분입체이성질체 157.3을 백색 고체로서 수득하였다.

I-200:

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺527; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.80-1.09(m, 6H), δ1.35-1.37(m, 3H), δ2.52(s, 2H), δ2.57-2.61(m, 4H), δ3.78(s, 3H), δ3.90-4.12(m, 2H), δ4.57-4.61(m, 1H), δ5.33-5.51(m, 2H), δ5.64-5.71(m, 1H), δ6.96-7.02(m, 2H), δ7.25-7.30(t, 1H), δ7.49-7.51(m, 1H), δ8.20 (s, 2H).

실시예 158. I-201의 합성

158.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 157.1 (500 mg, 1.06 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 프로판-2-아민 (125 mg, 2.11 mmol, 2.00 당량), DIEA (274 mg, 2.12 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, HATU (605 mg, 1.59 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 158.1 474 mg (87%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-201의 단리. 혼합물 158.1 (474 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IB 4.6*250 mm, 5 um; 이동상, Hex (0.1% DEA) 및 에탄올 (20분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 0.9 분); 검출기, 254/220 nm. I-201 179.3 mg (38%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺513; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.04(dd, 6H), δ1.40-1.42(d, 3H), δ2.58-2.61(d, 3H), δ3.77(s, 3H), δ3.88-3.99(m, 3H), δ5.21-5.27(m, 1H), δ5.35-5.40(m, 1H), δ5.64-5.66(m, 1H), δ6.95-7.02(m, 2H), δ7.25-7.29(m, 1H), δ7.41-7.44(d, 1H), δ7.51-7.53(m, 1H), δ8.19(s, 2H).

실시예 159. I-202의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 159.1 (150 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 아민 히드로클로라이드 (47.61 mg, 0.89 mmol, 3.00 당량), DIEA (116.10 mg, 0.90 mmol, 3.00 당량), HATU (227.68 mg, 0.60 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화나트륨 (수성) 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-202 119.2 mg (80%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M-NH₂]⁺484; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.16-1.21(t, 3H), δ1.69(s, 6H), δ2.50(s, 3H), δ2.60-2.68(m, 1H), δ2.70-2.83(m, 1H), δ3.49-3.58(m, 1H), δ4.10-4.15(m, 1H), δ5.20-5.23(m, 1H), δ5.92-5.93(d, 1H), δ6.76(brs, 1H), δ7.04-7.10(m, 2H), δ7.22-7.33(m, 2H), δ8.18(s, 2H).

실시예 161. I-205 및 I-206의 합성

161.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 161.1 (550 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5.5 mL), 메틸(프로판-2-일)아민 (153.5 mg, 2.10 mmol, 2.00 당량), DIEA (271 mg, 2.10 mmol, 2.00 당량), HATU (798 mg, 2.10 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 161.2 460 mg (76%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-205 및 I-206의 단리. 조 생성물 (460 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 복구됨 키랄-IA, 21.2*250 mm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (9분 동안 50.0% 에탄올 유지); 검출기, 254/220 nm. I-205 (체류 시간: 3.9 분) 164 mg (36%) 및 I-206 (체류 시간 7.4 분) 146 mg (32%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-205:

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺580; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.82-1.20(m, 6H), δ1.31-1.42(m, 3H), δ2.52-2.58(m, 8H), δ3.32-3.43(m, 2H), δ3.80(s, 3H), δ4.04-4.10(m, 2H), δ4.61-4.62(m, 1H), δ5.14-5.17(m, 1H), δ5.40-5.51(m, 1H), δ7.03-7.06(m, 2H), δ7.34-7.42(m, 2H), δ8.18(s, 2H). I-206:

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺580; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.79-0.81(m, 1H), δ0.94-1.07(m, 5H), δ1.31-1.42(m, 3H), δ2.52-2.56(m, 8H), δ3.46-3.55(m, 2H), δ3.79(s, 3H), δ4.06-4.19(m, 2H), δ4.51-4.60(m, 1H), δ5.19-5.21(m, 1H), δ5.37-5.51(m, 1H), δ7.03-7.05(m, 2H), δ7.34-7.42(m, 2H), δ8.18(s, 2H).

실시예 162. I-207의 단리

혼합물 162.1 (250 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 복구됨 IA, 21.2*150 mm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (11분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 7.6 분); 검출기, 254/220 nm. I-207 92.9 mg (37%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺571; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.80-0.82(m, 1H), δ0.94-0.96(m, 2H), δ1.0-1.02(m, 2H), δ1.08-1.10(m, 1H), δ1.32-1.35(d, 3H), δ2.48-2.50(m, 2H), δ2.57-2.61(m, 4H), δ3.22-3.26(m, 1H), δ3.29-3.31(m, 1H), δ3.32-3.36(m, 2H), δ3.75(s, 3H), δ4.07-4.09(d, 2H), δ4.46-4.51(m, 1H), δ4.52-4.62(m, 1H), δ5.17-5.20(m, 1H), δ5.34-5.52(m, 1H), δ6.99-7.04(m, 2H), δ7.28-7.33(m, 1H), δ7.41-7.44(d, 1H), δ8.19(s, 2H). 부분입체이성질체 162.2을 또한 단리하였다.

실시예 164. I-209의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 164.1 (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량; 상응하는 메실레이트를 3-플루오로아제티딘으로 치환하여 제조함), 디클로로메탄 (2 mL), 프로판-2-아민 (29 mg, 0.49 mmol, 3.00 당량), DIEA (64 mg, 0.50 mmol, 3.00 당량 포함), HATU (126 mg, 0.33 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x3 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (30 분 동안 10.0% CH₃CN에서 70.0%로 증가, 5 분 동안 100.0%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-209 70.3 mg (66%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺646; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.03(t, 6H), δ1.62-1.65(d, 6H), δ2.42-2.46(m, 3H), δ2.52-2.58(m, 2H), δ2.97-2.99(m, 1H), δ3.01-3.04(m, 1H), δ3.22-3.25(m, 1H), δ3.26-3.29(m, 1H), δ3.41-3.50(m, 2H), δ3.71(s, 3H), δ3.80-3.88(m, 1H), δ3.96-4.04(m, 2H), δ4.95-5.12(m, 2H), δ6.96-6.99(m, 1H), δ7.09-7.14(m, 1H), δ7.17-7.20(m, 1H), δ7.28-7.30(d, 1H), δ8.17(s, 2H).

실시예 165. I-210 및 I-211의 합성

165.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 1.95 (2 g, 3.57 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (20 mL), 113.4 (1.14 g, 4.26 mmol, 1.20 당량), 및 DIAD (1.08 g, 5.34 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (1.87 g, 7.13 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 165.1 4 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

165.2의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크를 165.1 (4 g, 4.94 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (20 mL), TBAF (4.67 g, 17.86 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 2x100 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc (100:1:0.1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 165.2 2.6 g (92%)을 백색 고체로서 수득하였다.

165.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 165.2 (1.3 g, 2.28 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (13 mL), 프로판-2-아민 (268.7 mg, 4.55 mmol, 2.00 당량), DIEA (587.4 mg, 4.55 mmol, 2.00 당량), HATU (1.3 g, 3.42 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x150 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 실리카 겔; 이동상, 45 분 동안 CH₃CN:H₂O=10:90로부터 CH₃CN:H₂O=100:0로 증가; 검출기, UV 254 nm. 165.3 400 mg (29%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-210 및 I-211의 단리. 혼합물 165.3 (400 mg)를 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (19분 동안 50.0% 에탄올 유지); 검출기, 254/220 nm. I-210 (체류 시간 12.4 분) 144.4 mg (36%) 및 I-211 (체류 시간 15.3 분) 125.8 mg (31%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-210:

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺612; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.96-0.99(d, 3H), δ1.03-1.05(d, 3H), δ1.15-1.18(d, 6H), δ1.40-1.43(d, 3H), δ2.57(s, 3H), δ3.26-3.29(m, 1H), δ3.32-3.37(m, 1H), δ3.79(s, 3H), δ3.84-3.94(m, 1H), δ4.10-4.12(m, 2H), δ5.19-5.22(m, 2H), δ7.04-7.09(m, 1H), δ7.14-7.23(m, 2H), δ7.38-7.41(m, 1H), δ8.18(s, 2H); I-211:

LC-MS:(ES, m/z): [M+H]⁺612; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.06(dd, 6H), δ1.14-1.17(d, 6H), δ1.41-1.44(d, 3H), δ2.58(s, 3H), δ3.21-3.25(m, 1H), δ3.32-3.36(m, 1H), δ3.81(s, 3H), δ3.86-3.97(m, 1H), δ4.01-4.18(m, 2H), δ5.16-5.29(m, 2H), δ7.05-7.10(m, 1H), δ7.14-7.24(m, 2H), δ7.39-7.42(d, 1H), δ8.18(s, 2H).

실시예 166. I-212 및 I-213의 합성

166.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 165.2 (1.3 g, 2.28 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (13 mL), 염화암모늄 (241.3 mg, 4.51 mmol, 2.00 당량), DIEA (587.4 mg, 4.55 mmol, 2.00 당량), HATU (1.3 g, 3.42 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x100 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 실리카 겔; 이동상, 45 분 동안 CH₃CN:H₂O=10:90로부터 CH₃CN:H₂O=100:0로 증가; 검출기, UV 254 nm. 166.1 370 mg (29%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-212 및 I-213의 단리. 혼합물 166.1 (370 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-032)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩-AD-H-SL002, 20*250 mm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (20 분 동안 50.0% 에탄올 유지); 검출기, 254/220 nm. I-212 (체류 시간: 8.5 분) 113.9 mg (31%) 및 I-213 114.2 mg (31%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-212:

LC-MS:(ES, m/z): [M-NH₂]⁺553; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.15-1.18(d, 6H), δ1.42-1.45(d, 3H), δ2.58(s, 3H), δ3.23-3.26(m, 1H), δ3.33-3.37(m, 1H), δ3.80(s, 3H), δ4.11-4.21(m, 2H), δ5.18-5.30(m, 2H), δ6.96(s, 1H), δ7.04-7.09(m, 1H), δ7.14-7.25(m, 3H), δ8.18(s, 2H); I-213:

LC-MS:(ES, m/z): [M-NH2]⁺553; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.14-1.17(d, 6H), δ1.44-1.46(d, 3H), δ2.58(s, 3H), δ3.22-3.26(m, 1H), δ3.33-3.37(m, 1H), δ3.82(s, 3H), δ4.09-4.21(m, 2H), δ5.17-5.22(t, 1H), δ5.25-5.33(m, 1H), δ6.98(s, 1H), δ7.05-7.10(m, 1H), δ7.15-7.25(m, 3H), δ8.18(s, 2H).

실시예 168. I-216의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 168.1 (342 mg, 0.57 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (8 mL), 프로판-2-아민 (67.15 mg, 1.14 mmol, 2.00 당량), DIEA (147.10 mg, 1.14 mmol, 2.00 당량), HATU (324.56 mg, 0.85 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 ACN (30 분 동안 10.0% ACN에서 60.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-216 261.1 mg (71%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺643; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.02(dd, 6H), δ1.24-1.33(m, 6H), δ1.54-1.57(m, 2H), δ1.62-1.66(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.20-3.22(m, 1H), δ3.41(brs, 1H), δ3.73(s, 3H), δ3.82-4.01(m, 3H), δ4.33-4.34(d, 1H), δ5.20-5.23(t, 1H), δ6.97-7.0(m, 1H), δ7.08-7.14(m, 1H), δ7.20-7.27(m, 2H), δ8.18(s, 2H).

실시예 169. I-217의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 169.1 (48 mg, 0.08 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (1 mL), 프로판-2-아민 (9.7 mg, 0.16 mmol, 2.00 당량), DIEA (21.24 mg, 0.16 mmol, 2.00 당량), HATU (37.54 mg, 0.10 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x5 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (40 분 동안 10.0% CH₃CN에서 85.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-217 30.7 mg (60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺625; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.00-1.04(dd, 6H), δ1.23-1.31(m, 6H), δ1.53-1.54(m, 2H), δ1.62-1.67(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.16-3.18(m, 1H), δ3.32-3.39(m, 1H), δ3.79(s, 3H), δ3.81-3.90(m, 2H), δ4.0-4.09(m, 1H), δ4.29-4.30(d, 1H), δ5.22-5.26(t, 1H), δ6.96-7.04(m, 2H), δ7.23-7.31(m, 2H), δ7.45-7.48(m, 1H), δ8.16(s, 2H).

실시예 170. I-218의 합성

170.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 I-135 (40 mg, 0.06 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (1 mL), O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (31 mg, 0.19 mmol, 3.00 당량), DIEA (50 mg, 0.39 mmol, 6.00 당량), HATU (37 mg, 0.10 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 2x5 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x5 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 170.1 35 mg (69%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-218의 합성. 8-mL 바이알에 170.1 (35 mg, 0.05 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (1 mL), 린들라 촉매 (6 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-218 28.5 mg (93%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺632; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.04(t, 6H), δ1.61-1.64(d, 6H), δ2.16-2.20(t, 2H), δ2.49(s, 3H), δ3.44-3.55(m, 2H), δ3.66(s, 3H), δ3.82-3.89(m, 1H), δ3.96-3.98(m, 2H), δ5.06-5.09(t, 1H), δ6.93-6.96(m, 1H), δ7.07-7.13(m, 1H), δ7.16-7.20(m, 1H), δ7.33-7.36(d, 1H), δ8.15(s, 2H), δ8.65-8.66(d, 2H), δ10.36-10.37(d, 2H).

실시예 171. I-219의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 I-135 (40 mg, 0.06 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (1 mL), N-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (16.3 mg, 0.20 mmol, 3.00 당량), DIEA (41.8 mg, 0.32 mmol, 5.00 당량), HATU (49.3 mg, 0.13 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 DCM 5 mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x5 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (40 분 동안 10.0% CH₃CN에서 70.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-219 13.0 mg (31%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺646; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.04(dd, 6H), δ1.61-1.66(d, 6H), δ2.52-2.58(m, 5H), δ2.95(s, 3H), δ3.43-3.50(m, 1H), δ3.57-3.65(m, 1H), δ3.72(s, 3H), δ3.82-3.91(m, 2H), δ4.01-4.08(m, 1H), δ5.08-5.12(t, 1H), δ6.96-6.99(m, 1H), δ7.08-7.15(m, 1H), δ7.19-7.23(m, 1H), δ7.31-7.33(d, 1H), δ8.16(s, 2H), δ9.72(s, 1H).

실시예 172. I-221의 합성

172.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 172.1 (500 mg, 0.80 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 시클로부탄아민 (228 mg, 3.21 mmol, 4.00 당량), DIEA (207.5 mg, 1.61 mmol, 2.00 당량), HATU (611 mg, 1.61 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 NaCl (수성) 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 172.2 280 mg (52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

172.3의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 172.2 (280 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (9 mL), Pd/C (60 mg)를 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 172.3 153 mg (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-221의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 172.3 (153 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (4 mL), 탄산칼륨 (108 mg, 0.78 mmol, 3.00 당량), 2-브로모아세토니트릴 (95 mg, 0.79 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 45℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (60:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-221 135 mg (83%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺646; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.96-0.98(d, 6H), δ1.63-1.65(m, 8H), δ1.82-1.91(m, 2H), δ2.10-2.16(m, 2H), δ2.50(s, 3H), δ3.43-3.51(m, 1H), δ3.84-3.91(m, 1H), δ4.05-4.18(m, 2H), δ5.10-5.18(m, 1H), δ5.23(s, 2H), δ7.21-7.29(m, 3H), δ7.64-7.67(d, 1H), δ8.17(s, 2H).

실시예 173. I-222의 합성

173.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 173.1 (2 g, 5.31 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (15 mL), 173.2 (2.284 g, 6.37 mmol, 1.20 당량), DIAD (1.612 g, 7.97 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 PPh₃ (2.788 g, 10.63 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 173.3 532 mg (14%)을 백색 고체로서 수득하였다.

173.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 173.3 (532 mg, 0.74 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (5 mL)을 넣었다. 이에 이어서, -78℃에서 교반하면서 L-셀렉트리드 (2.22 mL, 2.22 mmol, 3.00 당량, 1 M)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x15 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 173.4 510 mg (96%)을 백색 고체로서 수득하였다.

173.5의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 173.4 (510 mg, 0.71 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (10 mL), Pd/C (200 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 173.5 393 mg (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-222의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 173.5 (393 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (5 mL), 탄산칼륨 (173.9 mg, 1.26 mmol, 2.00 당량), 2-브로모아세토니트릴 (149.9 mg, 1.25 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 플래쉬-C18; 이동상, 35 분 동안 CH₃CN:H₂O=15:85로부터 CH₃CN:H₂O=100:0로 증가; 검출기, UV 254 nm. I-222 271.5 mg (65%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺609; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.03(dd, 6H), δ1.27-1.31(m, 6H), δ1.51-1.54(m, 2H), δ1.61-1.67(d, 6H), δ2.49(s, 3H), δ3.22-3.24(m, 1H), δ3.40(m, 1H), δ3.80-3.89(m, 2H), δ4.07-4.11(m, 1H), δ4.29-4.30(d, 1H), δ5.19-5.25(m, 3H), δ7.22-7.31(m, 4H), δ8.16(s, 2H).

실시예 174. I-223 및 I-224의 합성

174.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-히드록시-2,2-디메틸프로판니트릴 (10.4 g, 104.91 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, FeCl₃ (566.5 mg, 3.49 mmol, 0.10 당량)을 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 물/빙조 중에서 0℃에서 교반하면서 174.1 (8 g, 34.92 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H₂O 200 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 MTBE 3x200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:8)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 플래쉬-C18; 이동상, 35 분 동안 CH₃CN:H₂O=10:90로부터 CH₃CN:H₂O=100:0로 증가; 검출기, UV 254 nm. 174.2 7.1 g (62%)을 황색 오일로서 수득하였다.

174.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 200-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 174.2 (7.1 g, 21.63 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (70 mL), 에테닐 부타노에이트 (1.23 g, 10.78 mmol, 0.50 당량), CAL-B (106.5 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:40)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 174.3 1.57 g (18%)을 무색 오일로서 수득하였다.

174.4의 합성. 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 174.3 (1.57 g, 3.94 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (15 mL)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 물 (3 mL) 중 수산화나트륨 (236.5 mg, 5.91 mmol, 1.50 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 아세트산을 사용하여 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 174.4 1.18 g (91%)을 무색 오일로서 수득하였다.

174.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 1.95 (2.1 g, 3.66 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (20 mL), 174.4 (1.2 g, 3.66 mmol, 1.00 당량), DIAD (1.11 g, 5.49 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (1.73 g, 6.60 mmol, 1.80 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 174.5 3.23 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

174.6의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 174.5 (3.23 g, 3.65 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (30 mL), TBAF (3.46 g, 10.98 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x100 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc (100:1:0.1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 플래쉬-C18; 이동상, 0.1% HOAc를 포함하는 물 및 CH₃CN (35 분 동안 10.0% CH₃CN에서 60.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소) 검출기, UV 254 nm. 174.6 1.8 g (76%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-224의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 174.6 (1.8 g, 2.79 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (18 mL), 프로판-2-아민 (330 mg, 5.58 mmol, 2.00 당량), DIEA (720 mg, 5.57 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, HATU (1.27 g, 3.34 mmol, 1.20 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x100 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (80:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (45 분 동안 10.0% CH₃CN에서 80.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-224 810 mg (42%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺708; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.00(d, 6H), δ1.16-1.18(d, 6H), δ1.61-1.64(d, 6H), δ2.49(s, 3H), δ3.22-3.25(m, 1H), δ3.32-3.34(m, 1H), δ3.79(s, 3H), δ3.83-3.88(m, 1H), δ4.04-4.06(m, 2H), δ5.15-5.19(t, 1H), δ7.0-7.03(d, 1H), δ7.14-7.17(d, 1H), δ7.48-7.51(m, 2H), δ8.17(s, 2H).

I-223의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 I-224 (150 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (4 mL), CuCN (31.3 mg, 1.60 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 140℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 H₂O 20 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x15 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EA (1:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-223 90.5 mg (65%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺633; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.00(dd, 6H), δ1.16-1.18(dd, 6H), δ1.61-1.63(d, 6H), δ2.49(s, 3H), δ3.23-3.26(d, 1H), δ3.34-3.38(m, 1H), δ3.81-3.86(m, 1H), δ3.88(s, 3H), δ4.07-4.09(m, 2H), δ5.18-5.22(t, 1H), δ7.14-7.24(m, 2H), δ7.78-7.86(m, 2H), δ8.17(s, 2H).

실시예 175. I-225의 합성

175.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 브로모(메틸)트리페닐-5-포스판 (1.81 g, 5.07 mmol, 3.00 당량), t-BuOK (571.2 mg, 5.09 mmol, 3.00 당량) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)을 0℃에서 넣었다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 175.1 (1 g, 1.69 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 175.2 770 mg (77%)을 백색 고체로서 수득하였다.

175.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 175.2 (770 mg, 1.31 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (8 mL), NMO (458.4 mg, 3.91 mmol, 3.00 당량), OsO4 (16.7 mg, 0.05 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 45℃에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 175.3 610 mg (75%)을 황색 고체로서 수득하였다.

175.4의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 175.3 (610 mg, 0.98 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (10 mL), Pd(OH)₂/C (120 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 175.4 520 mg (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

175.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 175.4 (260 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (4 mL), 프로판-2-아민 (57.6 mg, 0.97 mmol, 2.00 당량), DIEA (125.6 mg, 0.97 mmol, 2.00 당량), HATU (277.5 mg, 0.73 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (45 분 동안 20.0% CH₃CN에서 70.0%로 증가, 5 분 동안 100.0%로 증가, 5 분 동안 20.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. 175.5 205 mg (73%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-225의 단리. 조 생성물 (205 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄 아트(CHIRAL ART) 셀룰로스-SB, 250*20 mm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (10 분 동안 20.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 8.3 분); 검출기, 254/220 nm. I-225 61.3 mg (30%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺575, [M+Na]⁺597; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.01-1.04(dd, 6H), δ1.55(s, 6H), δ2.48(s, 3H), δ3.81(s, 3H), δ3.82-3.96(m, 4H), δ4.62-4.66(m, 2H), δ5.39(s, 1H), δ6.96-7.01(m, 1H), δ7.03-7.10(m, 1H), δ7.15-7.18(d, 1H), δ7.30-7.35(m, 1H), δ8.14(s, 2H). 부분입체이성질체 175.6을 또한 30% 수율로 단리하였다.

실시예 176. I-226의 합성

50-mL 둥근 바닥 플라스크에 176.1 (260 mg, 0.39 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (15 mL), Pd/C (52 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-226 92.3 mg (41%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺597; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.02(t, 6H), δ1.61-1.63(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.27-3.29(m, 1H), δ3.32-3.45(m, 3H), δ3.83-4.10(m, 3H), δ4.54-4.56(m, 1H), δ5.05-5.09(t, 1H), δ6.71-6.76(m, 1H), δ6.89-6.98(m, 1H), δ7.11-7.15(m, 1H), δ7.24-7.27(d, 1H), δ8.16(s, 2H), δ9.64(s, 1H).

실시예 177. I-227의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 I-224 (250 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량), DMSO (6 mL), CuCl (540.4 mg, 15.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 140℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 H₂O 30 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x25 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EA (1:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-227 197.0 mg (84%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺642; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.01(dd, 6H), δ1.16-1.18(d, 6H), δ1.61-1.64(d, 6H), δ2.49(s, 3H), δ3.22-3.26(d, 1H), δ3.32-3.35(d, 1H), δ3.79(s, 3H), δ3.83-3.90(m, 1H), δ4.04-4.06(m, 2H), δ5.16-5.20(t, 1H), δ7.05-7.08(d, 1H), δ7.14-7.17(d, 1H), δ7.36-7.39(m, 2H), δ8.17(s, 2H).

실시예 178. I-228의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 178.1 (250 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량, I-224와 유사한 방식으로 제조됨), DMSO (12.5 mL), CuCl (528.8 mg, 15.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 140℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 H₂O 2x50 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-228 135.2 mg (58%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺679; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.24-1.33(m, 2H), δ1.54-1.65(m, 10H), δ1.84-1.91(m, 2H), δ2.08-2.10(m, 2H), δ2.52(s, 3H), δ3.22-3.28(m, 2H), δ3.38-3.43(m, 1H), δ3.54-3.62(m, 2H), δ3.76(s, 3H), δ3.89-3.92(m, 1H), δ4.07-4.15(m, 2H), δ5.21-5.25(m, 1H), δ7.01-7.04(d, 1H), δ7.32-7.36(m, 1H), δ7.41-7.42(d, 1H), δ7.64-7.66(d, 1H), δ8.19(s, 2H).

실시예 179. I-229 및 I-230의 합성

179.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-히드록시프로판니트릴 (23.43 g, 329.64 mmol, 6.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서 FeCl₃ (891 mg, 5.49 mmol, 0.10 당량)를 부분으로 첨가하였다. 여기에 물/빙조 중에서 0℃에서 교반하면서 179.1 (10 g, 54.89 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 300 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 MTBE 3x250 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 179.2 6.4 g (46%)을 무색 오일로서 수득하였다.

179.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 179.3(1 g, 2.66 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), 179.2 (810 mg, 3.20 mmol, 1.20 당량), DIAD (1.34 g, 6.63 mmol, 2.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 PPh₃ (1.74 g, 6.63 mmol, 2.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 179.4 240 mg (15%)을 황색 고체로서 수득하였다.

I-229 및 I-230의 단리. 조 생성물 (240 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 ID, 2.0 cm*25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (24 분 동안 25.0% 에탄올 유지); 검출기, 254/220 nm. I-229 (체류 시간 17.0 분) 91.6 mg (38%) 및 I-230 (체류 시간 20.0 분) 85.8 mg (36%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-229:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺612; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.01-1.04(dd, 6H), δ1.56-1.72(m, 9H), δ2.49(s, 3H), δ2.62-2.73(m, 2H), δ3.32(s, 3H), δ3.54-3.60(m, 1H), δ3.80-3.87(m, 4H), δ7.09-7.18(m, 4H), δ8.15(s, 2H). I-230:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺612; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.01-1.04(dd, 6H), δ1.56-1.72(m, 9H), δ2.49(s, 3H), δ2.62-2.73(m, 2H), δ3.33(s, 3H), δ3.54-3.58(m, 1H), δ3.80-3.87(m, 4H), δ7.07-7.17(m, 4H), δ8.15(s, 2H).

실시예 180. I-231의 합성

180.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 180.1 (1.5 g, 2.99 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (15 mL), 물 (45 mL), 3-브로모프로프-1-엔 (1.09 g, 9.01 mmol, 3.00 당량), In (1.03 g, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 플래쉬-C18; 이동상, 0.2% 아세트산을 포함하는 물 및 CH₃CN (40 분 동안 10.0% CH₃CN에서 70.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. 180.2 900 mg (55%)을 백색 고체로서 수득하였다.

180.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 180.2 (450 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 프로판-2-아민 (97.9 mg, 1.66 mmol, 2.00 당량), DIEA (213.6 mg, 1.65 mmol, 2.00 당량), HATU (471.9 mg, 1.24 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x50 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 180.3 400 mg (83%)을 백색 고체로서 수득하였다.

180.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 180.3 (400 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (5 mL), NMO (240 mg, 2.05 mmol, 3.00 당량), OsO4 (8.8 mg, 0.05 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x50 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 180.4 410 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

180.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 180.4 (410 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (5 mL), 물 (1 mL), NaIO4 (312 mg, 2.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 180.5 409 mg (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

180.6의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 180.5 (409 mg, 0.70 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (10 mL), NaBH₄ (26.5 mg, 0.70 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 180.6 350 mg (85%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-231의 단리. 혼합물 180.6 (350 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 ID, 2.0 cm *25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 IPA (25 분 동안 40.0% IPA 유지, 체류 시간: 18.6 분); 검출기, 254/220 nm. I-231 140.6 mg (40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺611; H-NMR:

(400 MHz, CDCl₃, ppm): δ1.14-1.19(d, 6H), δ1.78-1.79(d, 6H), δ2.13-2.20(m, 1H), δ2.60-2.64(m, 4H), δ3.47-3.52(m, 1H), δ3.64-3.67(m, 1H), δ3.88(s, 3H), δ4.05-4.16(m, 2H), δ4.60-4.64(d, 1H), δ5.26-5.28(m, 1H), δ6.81-6.84(m, 1H), δ6.95-7.0(m, 1H), δ7.54-7.57(m, 1H), δ7.81(s, 2H). 부분입체이성질체 180.7을 또한 단리하였다.

실시예 181. I-232의 합성

181.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 옥산-4-올 (21.5 g, 210.51 mmol, 5.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서 FeCl₃ (678 mg, 0.10 당량)을 첨가하였다. 여기에 물/빙조 중에서 0℃에서 교반하면서 181.1 (7 g, 42.12 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 150 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 MTBE 3x150 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 181.2 3 g (27%)을 무색 오일로서 수득하였다.

181.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1.95 (3.8 g, 6.62 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (40 mL), 181.2 (1.8 g, 6.71 mmol, 1.00 당량), DIAD (1.62 g, 8.01 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 PPh₃ (3.48 g, 13.27 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (200:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 181.3 6.5 g 조 물질을 백색 고체로서 수득하였다.

181.4의 합성. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 181.3 (6.5 g, 7.89 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (65 mL), TBAF (9.9 g, 31.43 mmol, 4.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x100 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc (200:1:0.2)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 181.4 2.4 g (52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

181.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 181.4 (1.2 g, 2.05 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (12 mL), 시클로부탄아민 (436 mg, 6.13 mmol, 3.00 당량), DIEA (792 mg, 6.13 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 상기 용액에, HATU (1.55 g, 4.08 mmol, 2.00 당량)을 물/빙조 중에서 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 DCM 15 mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x25 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 181.5 520 mg (40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-232의 단리. 혼합물 181.5 (520 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 ID, 2.0 cm*25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (14 분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 7.7 분); 검출기, 254/220 nm. I-232 187.2 mg (36%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺661; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.18-1.31(m, 5H), δ1.61-1.71(m, 10H), δ1.87-1.93(m, 2H), δ2.10-2.12(m, 2H), δ2.54(s, 3H), δ2.60-2.73(m, 1H), δ2.77-2.87(m, 1H), δ3.21-3.27(m, 2H), δ3.33-3.40(m, 1H), δ3.48-3.63(m, 3H), δ4.10-4.18(m, 2H), δ5.07-5.10(m, 1H), δ7.09-7.15(m, 1H), δ7.27-7.32(m, 2H), δ7.69-7.72(d, 1H), δ8.19(s, 2H).

실시예 182. I-233의 합성

182.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 1000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 182.1 (20 g, 113.50 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (250 mL)을 넣었다. 이에 이어서, -78℃에서 교반하면서 L-셀렉트리드 (137 mL, 1.20 당량, 1 M)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 300 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x300 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 182.2 21 g (조 물질)을 무색 오일로서 수득하였다.

182.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 182.2 (13.2 g, 74.06 mmol, 3.00 당량), Al(OTf)₃ (1.2 g, 2.53 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 182.3 (4.2 g, 24.98 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 150 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x150 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 플래쉬-C18; 이동상, 40 분 동안 CH₃CN:H₂O=15:85로부터 CH₃CN:H₂O=100:0로 증가; 검출기, UV 254 nm. 182.4 4.9 g (57%)을 무색 오일로서 수득하였다.

182.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 182.4 (4.9 g, 14.15 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (30 mL), 에테닐 부타노에이트 (889.2 mg, 7.79 mmol, 0.55 당량), CAL-B (80 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 182.5 1.828 g (31%)을 무색 오일로서 수득하였다.

182.6의 합성. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 182.5 (1.828 g, 4.39 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (30 mL), 물 (15 mL) 중 수산화나트륨 (352 mg, 8.80 mmol, 2.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 2x100 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 182.6 1.525 g (조 물질)을 무색 오일로서 수득하였다.

I-233의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 179.3 (1 g, 2.66 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), 182.6 (920.4 mg, 2.66 mmol, 1.00 당량), DIAD (806 mg, 3.99 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 PPh₃ (1.394 g, 5.31 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. I-233 280 mg(15%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺646; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.04(t, 6H), δ1.62-1.66(m, 8H), δ2.39-2.47(m, 2H), δ2.49(s, 3H), δ3.48-3.55(m, 2H), δ3.70(s, 3H), δ3.81-3.88(m, 1H), δ3.91-4.11(m, 2H), δ4.27(s, 2H), δ4.99-5.04(t, 1H), δ6.95-6.99(m, 1H), δ7.07-7.19(m, 2H), δ7.23-7.33(m, 6H), δ8.18(s, 2H).

실시예 183. I-234의 합성

183.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 t-BuOK (10 g, 89.12 mmol, 1.20 당량), DMSO (150 mL)을 넣었다. 이에 이어서, 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (19.7 g, 89.52 mmol, 1.20 당량)을 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 물/빙조 중에서 0℃에서 교반하면서 DMSO (50 mL) 중 183.1 (15 g, 73.89 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 300 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 MTBE 2x300 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x300 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 2x300 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 183.2 14 g (조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.

183.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 프로판-2-올 (36.1 g, 600.72 mmol, 10.00 당량), Al(OTf)₃ (2.85 g, 6.58 mmol, 0.11 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 교반하면서 183.2 (13 g, 59.90 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 300 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 MTBE 3x300 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 183.3 3.2 g (19%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

183.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 벤질 183.4 (2 g, 4.70 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (20 mL), 183.3 (1.58 g, 5.70 mmol, 1.20 당량), DIAD (1.42 g, 7.02 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 PPh₃ (1.86 g, 7.09 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 183.5 3.8 g (조 물질)을 담황색 고체로서 수득하였다.

183.6의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 183.5 (1 g, 1.46 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), Pd(OAc)₂ (34 mg, 0.15 mmol, 0.10 당량), PPh₃ (200 mg, 0.76 mmol, 0.50 당량), 트리에틸아민 (610 mg, 6.03 mmol, 4.00 당량), 프로프-2-엔니트릴 (400 mg, 7.54 mmol, 5.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x50 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 벤질 183.6 780 mg(81%)을 황색 고체로서 수득하였다

183.7의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 183.6 (400 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (8 mL), Pd/C (80 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 183.7 240 mg (69%)을 백색 고체로서 수득하였다.

183.8의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 183.7 (240 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 프로판-2-아민 (74.8 mg, 1.27 mmol, 3.00 당량), DIEA (108.8 mg, 0.84 mmol, 2.00 당량), HATU (320.7 mg, 0.84 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x40 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 183.8 220 mg (85%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-234의 단리. 혼합물 183.8 (220 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 ID, 2.0 cm*25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (10 분 동안 30.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 6.6 분); 검출기, 254/220 nm. I-234 80.8 mg (37%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺610; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.92-0.95(t, 6H), δ1.02-1.05(dd, 6H), δ1.62(s, 3H), δ1.72(s, 3H), δ2.53(s, 3H), δ2.84-2.89(m, 2H), δ2.96-3.02(m, 1H), δ3.12-3.19(m, 1H), δ3.48-3.61(m, 2H), δ3.83-3.89(m, 1H), δ4.11-4.14(d, 1H), δ4.98-5.0(d, 1H), δ7.16-7.21(m, 1H), δ7.29-7.40(m, 2H), δ7.41-7.43(m, 1H), δ8.19(s, 2H). 그의 거울상이성질체를 또한 36% 수율로 단리하였다.

실시예 184. I-235의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 184.1 (98 mg, 0.16 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL), 2-브로모아세토니트릴 (39 mg, 0.33 mmol, 2.00 당량), 탄산칼륨 (45 mg, 0.33 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x15 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x10 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-235 86.1 mg (83%)을 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺642; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.91(s, 3H), δ0.97(s, 3H), δ0.99-1.02(dd, 6H), δ1.61-1.65(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ2.89-2.97(d, 1H), δ3.08-3.11(d, 1H), δ3.84-3.98(m, 2H), δ4.08-4.14(m, 1H), δ4.28(s, 1H), δ5.09-5.13(m, 1H), δ5.18(s, 2H), δ7.23-7.28(m, 4H), δ8.16(s, 2H).

실시예 185. I-236의 합성

25-mL 둥근 바닥 플라스크에 185.1 (240 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (5 mL), Pd(OH)₂/C (50 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-236 130 mg (62%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺603; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.91(s, 3H), δ0.97-1.01(m, 9H), δ1.62-1.64(d, 6H), δ2.49(s, 3H), δ2.90-2.93(d, 1H), δ3.08-3.11(d, 1H), δ3.81-3.88(m, 1H), δ3.90-4.11(m, 2H), δ4.24(s, 1H), δ5.08-5.12(t, 1H), δ6.76-6.80(m, 1H), δ6.92-6.99(m, 1H), δ7.05-7.10(m, 1H), δ7.22-7.25(d, 1H), δ8.16(s, 2H), δ9.71(s, 1H).

실시예 186. I-237의 합성

186.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 186.1 (2.4 g, 6.38 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (15 mL), 이미다졸 (0.832 g, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 25℃에서 교반하면서 TBDPSCl (3.35 g, 2.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 186.2 4.5 g (조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.

186.3의 합성. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 186.2 (4.5 g, 7.32 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (30 mL), 테트라히드로푸란 (20 mL)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 교반하면서 물 (5 mL) 중 수산화나트륨 (336 mg, 8.40 mmol, 1.50 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 아세트산을 사용하여 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 H₂O 100 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 186.3 2.5 g (63%)을 황색 오일로서 수득하였다.

186.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 186.4 (1 g, 2.66 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (15 mL), 186.3 (2.17 g, 3.99 mmol, 1.50 당량), DIAD (810 mg, 4.01 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 PPh₃ (1.25 g, 4.77 mmol, 1.80 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 186.5 1.44 g (60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-237의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 186.5 (1.44 g, 1.59 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (15 mL), TBAF (1.51 g, 4.79 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x50 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. I-237 310 mg (29%)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물 (50 mg)을 DCM/MeOH (30:1)을 사용하여 정제용-TLC에 적용한 다음 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 플래쉬-C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (35 분 동안 10.0% CH₃CN에서 70.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-237 36.2 mg (72.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺687; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.97-0.99(d, 6H), δ1.58-1.60(d, 6H), δ2.45(s, 3H), δ3.27-3.29(m, 1H), δ3.32-3.41(m, 3H), δ3.82-3.96(m, 2H), δ4.18-4.22(m, 1H), δ4.54-4.56(m, 1H), δ5.10-5.17(m, 3H), δ7.11-7.12(d, 2H), δ7.20-7.32(m, 5H), δ7.45-7.48(d, 2H), δ8.17(s, 2H).

실시예 187. I-238의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 187.1 (410 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (15 mL), 187.2 (350 mg, 1.32 mmol, 1.20 당량), DIAD (330 mg, 1.63 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (570 mg, 2.17 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (60:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 플래쉬-C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 ACN (40 분 동안 20.0% ACN에서 80.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 20.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-238 82.2 mg (12%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺565; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.02(d, 6H), δ1.12-1.15(dd, 6H), δ1.19-1.24(t, 3H), δ1.64-1.68(d, 6H), δ2.48(s, 3H), δ2.69-2.82(m, 2H), δ3.21-3.26(m, 2H), δ3.73-3.86(m, 2H), δ4.15-4.20(d, 1H), δ5.07-5.11(d, 1H), δ7.13-7.35(m, 4H), δ8.18(s, 2H).

실시예 188. I-239의 합성

50-mL 둥근 바닥 플라스크에 188.1 (180 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (10 mL), AcOH (1 mL), Pd/C (50 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (30 분 동안 10% CH₃CN에서 70%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-239 52.0 mg (33%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺615; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.03(t, 6H), δ1.60-1.65(m, 8H), δ2.32-2.49(m, 5H), δ3.33-3.41(m, 1H), δ3.51-3.57(m, 1H), δ3.69(s, 3H), δ3.82-3.86(m, 1H), δ3.98-4.08(m, 2H), δ4.98-5.0(m, 2H), δ6.97-7.0(m, 1H), δ7.07-7.17(m, 2H), δ7.29-7.32(d, 1H), δ8.17(s, 2H).

실시예 189. I-240 및 I-241의 합성

189.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 189.1 (230 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 프로판-2-아민 (47.4 mg, 0.80 mmol, 2.00 당량), DIEA (103.6 mg, 0.80 mmol, 2.00 당량), HATU (228.5 mg, 0.60 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x15 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x10 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 189.2 190 mg (77%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-240 및 I-241의 단리. 라세미체 189.2 (190 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-009)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 250*21.2 mm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (23 분 동안 15.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 20.1 분); 검출기, 220/254 nm. I-240 (체류 시간 20.1 분) 64.0 mg (34%) 및 I-241 53.6 mg (28%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-240:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺615; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.88(s, 3H), δ0.94(s, 3H), δ1.0-1.04(dd, 6H), δ1.18-1.21(t, 3H), δ1.63(s, 3H), δ1.70(s, 3H), δ2.52(s, 3H), δ2.62-2.70(m, 1H), δ2.78-2.83(m, 1H), δ2.90-2.93(d, 1H), δ3.01-3.04(d, 1H), δ3.61-3.69(m, 1H), δ3.82-3.89(m, 1H), δ4.12-4.18(m, 1H), δ4.25(s, 1H), δ5.0-5.03(m, 1H), δ7.09-7.16(m, 1H), δ7.21-7.32(m, 3H), δ8.18(s, 2H). I-241:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺615; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.88(s, 3H), δ0.96(s, 3H), δ1.01-1.04(dd, 6H), δ1.18-1.21(t, 3H), δ1.63(s, 3H), δ1.70(s, 3H), δ2.52(s, 3H), δ2.62-2.70(m, 1H), δ2.78-2.83(m, 1H), δ2.90-2.93(d, 1H), δ3.01-3.04(d, 1H), δ3.61-3.69(m, 1H), δ3.82-3.89(m, 1H), δ4.12-4.18(m, 1H), δ4.24(s, 1H), δ5.0-5.03(m, 1H), δ7.10-7.16(m, 1H), δ7.22-7.32(m, 3H), δ8.18(s, 2H).

실시예 190. I-242의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 190.1 (250 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 프로판-2-아민 (50 mg, 0.85 mmol, 2.00 당량), DIEA (109 mg, 0.84 mmol, 2.00 당량), HATU (242 mg, 0.64 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화나트륨 (수성) 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x15 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-242 198.4 mg (74%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺573; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.02(dd, 6H), δ1.20-1.23(t, 4H), δ1.43-1.60(m, 7H), δ1.64(s, 3H), δ1.73(s, 3H), δ2.56(s, 3H), δ2.60-2.73(m, 2H), δ2.79-2.89(m, 1H), δ3.23-3.26(m, 1H), δ3.51-3.59(m, 1H), δ3.82-3.92(m, 1H), δ4.16-4.21(d, 1H), δ5.08-5.11(m, 1H), δ7.26-7.35(m, 4H), δ7.54-7.56(m, 1H), δ8.18(s, 2H).

실시예 191. I-243 및 I-244의 합성

191.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 191.1 (354 mg, 0.62 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (4 mL), 프로판-2-아민 (73.4 mg, 1.24 mmol, 2.00 당량), DIEA (161 mg, 1.25 mmol, 2.00 당량), HATU (355 mg, 0.93 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x15 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 191.2 250 mg (66%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-243 및 I-244의 단리. 혼합물 191.2 (250 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-032) 을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 비리드 실리카(Virids Slilca) 2-에틸피리딘 OBD, 19*250 mm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (25 분 동안 5.0% 에탄올 유지); 검출기, 254/220 nm. I-243 (체류 시간 22.8 분) 81.2 mg (32%) 및 I-244 (체류 시간 20.1 분) 59.5 mg (24%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-243:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺610; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.03(dd, 6H), δ1.07-1.10(d, 3H), δ1.17-1.22(t, 3H), δ1.63-1.68(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ2.62-2.72(m, 1H), δ2.73-2.86(m, 1H), δ2.87-2.99(m, 1H), δ3.35-3.37(d, 2H), δ3.64-3.72(m, 1H), δ3.82-3.91(m, 1H), δ4.14-4.20(d, 1H), δ5.03-5.06(d, 1H), δ7.13-7.35(m, 4H), δ8.18(s, 2H). I-244:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺610; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.01-1.08(m, 9H), δ1.17-1.22(t, 3H), δ1.63-1.69(d, 6H), δ2.53(s, 3H), δ2.62-2.72(m, 1H), δ2.76-2.86(m, 1H), δ2.89-2.97(m, 1H), δ3.28-3.30(m, 1H), δ3.41-3.45(m, 1H), δ3.65-3.74(m, 1H), δ3.82-3.91(m, 1H), δ4.14-4.19(d, 1H), δ5.02-5.05(m, 1H), δ7.12-7.34(m, 4H), δ8.18(s, 2H).

실시예 192. I-245 및 I-247의 단리

부분입체이성질체 혼합물 192.1 (260 mg)을 정제용-SFC에 의해 하기 조건 (정제용 SFC100)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 에난티오셀-C1, 21.2*250 mm, 5 um; 이동상, CO₂ 및 메탄올/IPA (1:1) (0.2%DEA) (11 분 동안 20.0% 메탄올/IPA (1:1) (0.2%DEA) 유지); 검출기, 220 nm. I-245 (체류 시간 8.6 분) 50.5 mg (19%) 및 I-247 (체류 시간 9.1 분) 66 mg (25%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-245:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺610; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.03(dd, 6H), δ1.07-1.10(d, 3H), δ1.17-1.22(t, 3H), δ1.63-1.68(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ2.62-2.72(m, 1H), δ2.74-2.86(m, 1H), δ2.92-2.99(m, 1H), δ3.32-3.37(m, 2H), δ3.64-3.72(m, 1H), δ3.82-3.89(m, 1H), δ4.15-4.19(m, 1H), δ5.03-5.06(m, 1H), δ7.12-7.35(m, 4H), δ8.18(s, 2H). I-247:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺610; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.0-1.08(m, 9H), δ1.17-1.22(t, 3H), δ1.63-1.69(d, 6H), δ2.53(s, 3H), δ2.62-2.72(m, 1H), δ2.79-2.84(m, 1H), δ2.93-2.97(m, 1H), δ3.28-3.30(m, 1H), δ3.40-3.45(m, 1H), δ3.67-3.74(m, 1H), δ3.84-3.90(m, 1H), δ4.14-4.19(m, 1H), δ5.01-5.04(m, 1H), δ7.13-7.34(m, 4H), δ8.18(s, 2H).

실시예 193. I-246 및 I-249의 합성

I-249의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 193.1 (600 mg, 0.95 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (6 mL), 프로판-2-아민 (112 mg, 1.89 mmol, 2.00 당량), DIEA (244 mg, 1.89 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조에서 0℃에서 HATU (541 mg, 1.42 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x25 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (40:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-249 320 mg (50%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺696; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.97-0.99(d, 6H), δ1.60-1.62(d, 6H), δ2.46(s, 3H), δ2.61-2.64(t, 2H), δ3.43-3.52(m, 2H), δ3.83-4.01(m, 2H), δ4.18-4.22(m, 1H), δ5.13-5.22(m, 3H), δ7.16-7.34(m, 7H), δ7.49-7.51(m, 2H), δ8.18(s, 2H).

I-246의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 I-249 (202 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (6 mL), Pd/C (40 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-246 94.6 mg (54%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺606; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.02(dd, 6H), δ1.61-1.64(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ2.65-2.69(m, 2H), δ3.41-3.55(m, 2H), δ3.80-3.91(m, 1H), δ4.0-4.11(m, 2H), δ5.11-5.15(t, 1H), δ6.76-6.80(m, 1H), δ6.93-7.0(m, 1H), δ7.11-7.18(m, 2H), δ8.16(s, 2H), δ9.77(s, 1H).

실시예 194. I-248의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 194.1 (200 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 프로판-2-아민 (38.8 mg, 0.66 mmol, 2.00 당량), DIEA (84.8 mg, 0.66 mmol, 2.00 당량), HATU (187 mg, 0.49 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x15 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x10 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (40 분 동안 10% CH₃CN에서 70%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-248 159.9 mg (75%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺673; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.03(dd, 6H), δ1.62-1.64(d, 6H), δ2.49(s, 3H), δ2.97(s, 3H), δ3.32-3.37(m, 2H), δ3.62-3.70(m, 5H), δ3.82-4.0(m, 2H), δ4.11-4.21(m, 1H), δ5.11-5.16(t, 1H), δ6.96-7.01(m, 1H), δ7.09-7.16(m, 1H), δ7.22-7.28(m, 2H), δ8.18(s, 2H).

실시예 195. I-250의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 (300 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (5 mL), 2-메틸프로판산 (89.8 mg, 1.02 mmol, 2.00 당량), DIAD (154.4 mg, 0.76 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (267.1 mg, 1.02 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (60:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (35 분 동안 10.0% CH₃CN에서 85.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-250 173.4 mg (52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺659; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.03(m, 12H), δ1.60-1.64(d, 6H), δ2.34-2.41(m, 1H), δ2.49(s, 3H), δ3.48-3.51(m, 2H), δ3.71(s, 3H), δ3.82-4.10(m, 5H), δ5.10-5.13(m, 1H), δ6.97-6.99(m, 1H), δ7.09-7.29(m, 3H), δ8.16(s, 2H).

실시예 196. I-251의 합성

196.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 196.1 (200 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (0.6 mL)을 넣었다. 이에 이어서 물/빙조 중에서 RuCl[(R,R)-Ts-dpen](p-시멘) (4 mg) 및 트리에틸아민 (1.0 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 여기에 HCOOH (0.26 mL)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x10 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (40:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 196.2 180 mg (90%)을 백색 고체로서 수득하였다.

196.3의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 196.2 (180 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (6 mL), Pd(OH)₂/C (50 mg)를 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc (20:1:0.01)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 196.3 150 mg (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-251의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 196.3 (150 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 프로판-2-아민 (36.5 mg, 0.62 mmol, 2.00 당량), DIEA (80 mg, 0.62 mmol, 2.00 당량), HATU (176 mg, 0.46 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화나트륨 (수성) 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x15 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-251 106.3 mg (65%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺468; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.02(d, 6H), δ1.63-1.64(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.73(s, 3H), δ3.80-3.87(m, 2H), δ3.90-4.01(m, 1H), δ5.33-5.38(m, 1H), δ5.61-5.63(d, 1H), δ6.92-7.01(m, 2H), δ7.22-7.28(m, 2H), δ7.50-7.52(d, 1H), δ8.16(s, 2H).

실시예 197. I-252 및 I-253의 합성

197.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 197.1 (480 mg, 0.88 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 에틸아민 히드로클로라이드 (143.2 mg, 2.00 당량), DIEA (456.2 mg, 3.53 mmol, 4.00 당량), HATU (672 mg, 1.77 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 197.2 400 mg (79%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-252 및 I-253의 단리. 부분입체이성질체 혼합물 197.2 (400 mg)의 단리를 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4, 악시아 패킹됨, 250*21.2 mm, 5 um; 이동상, 메탄올 (10 분 동안 100% 메탄올 유지); 검출기, 254/220 nm. I-252 (체류 시간 5.7 분) 167.8 mg (42%) 및 I-253 135.4 mg (34%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-252:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺570; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.96-1.00(t, 3H), δ1.42-1.43(d, 3H), δ2.58(s, 3H), δ2.67-2.70(t, 2H), δ3.03-3.10(m, 2H), δ3.45-3.49(m, 1H), δ3.51-3.55(m, 1H), δ3.77(s, 3H), δ4.09-4.19(m, 2H), δ5.17-5.20(t, 1H), δ5.25-5.30(m, 1H), δ7.02-7.05(m, 1H), δ7.13-7.18(m, 1H), δ7.22-7.25(m, 1H), δ7.67-7.70(t, 1H), δ8.19(s, 2H). I-253:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺570.

H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.97-1.00(t, 3H), δ1.43-1.45(d, 3H), δ2.59(s, 3H), δ2.64-2.67(t, 2H), δ3.03-3.12(m, 2H), δ3.44-3.49(m, 1H), δ3.51-3.57(m, 1H), δ3.77(s, 3H), δ4.09-4.10(m, 2H), δ5.14-5.17(t, 1H), δ5.27-5.32(m, 1H), δ7.03-7.06(m, 1H), δ7.13-7.18(m, 1H), δ7.22-7.25(m, 1H), δ7.69-7.72(t, 1H), δ8.19(s, 2H).

실시예 198. I-254의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 198.1 (600 mg, 1.19 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (8 mL), 에틸아민 히드로클로라이드 (194.3 mg, 2.00 당량), DIEA (307.4 mg, 2.38 mmol, 2.00 당량), HATU (905.7 mg, 2.38 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x30 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x25 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (30 분 동안 20.0% CH₃CN에서 80.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 20.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-254 520 mg (82%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₂H₆N]⁺486; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.94-0.99(t, 3H), δ1.63(s, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.01-3.06(m, 2H), δ3.71(s, 3H), δ3.86-4.02(m, 2H), δ5.28-5.30(m, 1H), δ5.82(s, 1H), δ6.91-6.95(m, 1H), δ7.03-7.11(m, 1H), δ7.24-7.28(m, 1H), δ7.47-7.51(t, 1H), δ8.16(s, 2H).

실시예 199. I-255의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 199.1 (200 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 에틸아민 히드로클로라이드 (64.3 mg, 0.79 mmol, 2.00 당량), DIEA (204.8 mg, 1.58 mmol, 4.00 당량), HATU (301.6 mg, 0.79 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x15 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x10 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (30 분 동안 10.0% CH₃CN에서 70.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-255 150 mg (71%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₂H₆N]⁺486; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.95-0.99(t, 3H), δ1.64(s, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.01-3.08(m, 2H), δ3.71(s, 3H), δ3.86-4.0(m, 2H), δ5.29-5.33(m, 1H), δ5.82-5.83(d, 1H), δ6.92-6.95(m, 1H), δ7.04-7.09(m, 1H), δ7.25-7.28(m, 1H), δ7.49-7.52(t, 1H), δ8.17(s, 2H).

실시예 200. I-256의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 200.1 (180 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 프로판-2-아민 (65.7 mg, 1.11 mmol, 3.00 당량), DIEA (95.8 mg, 0.74 mmol, 2.00 당량), HATU (169.2 mg, 0.44 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x10 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x10 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-256 110 mg (56%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺468; H-NMR: (300 MHz, CD₃OD, ppm): δ1.12-1.14(dd, 6H), δ1.76-1.77(d, 6H), δ2.55(s, 3H), δ3.81(s, 3H), δ3.98-4.05(m, 2H), δ4.11-4.14(m, 1H), δ5.48-5.52(m, 1H), δ6.90-6.92(d, 1H), δ6.96-7.01(t, 1H), δ7.22-7.28(t, 1H), δ7.34-7.36(d, 1H), δ7.53-7.55(d, 1H), δ7.94(s, 2H).

실시예 201. I-257의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 I-254 (150 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (3 mL), 아세트산 (17 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량), DIAD (114.2 mg, 0.56 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (148.1 mg, 0.56 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (30 분 동안 20.0% CH₃CN에서 80.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 20.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-257 74.8 mg (46%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₂H₆N]⁺528; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.94-0.99(t, 3H), δ1.61-1.63(d, 6H), δ2.02(s, 3H), δ2.52(s, 3H), δ2.99-3.08(m, 2H), δ3.78(s, 3H), δ4.06-4.13(m, 1H), δ4.28-4.35(m, 1H), δ6.31-6.35(m, 1H), δ7.01-7.05(m, 1H), δ7.13-7.23(m, 2H), δ7.51-7.54(t, 1H), δ8.19(s, 2H).

실시예 202. I-258의 합성

I-258의 합성. 화합물 I-258을 실시예 203에 기재된 방법에 따라 합성하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺587; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.02(dd, 6H), δ1.60-1.62(d, 6H), δ2.01(s, 3H), δ2.52(s, 3H), δ3.76-3.89(m, 4H), δ4.11-4.17(m, 1H), δ4.23-4.31(m, 1H), δ6.31-6.35(m, 1H), δ7.00-7.04(m, 1H), δ7.12-7.29(m, 3H), δ8.19(s, 2H).

실시예 203. I-259의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 I-180 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (2 mL), 아세트산 (22 mg, 0.37 mmol, 2.00 당량), DIAD (74 mg, 0.37 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (96 mg, 0.37 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 플래쉬-C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (30 분 동안 10.0% CH₃CN에서 70.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. 조 생성물을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IA, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 IPA (13 분 동안 25.0% IPA 유지, 체류 시간: 9.6 분); 검출기, 254/220 nm. I-259 45.2 mg (42%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺587; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.02(dd, 6H), δ1.60-1.63(d, 6H), δ2.01(s, 3H), δ2.49(s, 3H), δ3.76(s, 3H), δ3.80-3.87(m, 1H), δ4.11-4.17(m, 1H), δ4.23-4.31(m, 1H), δ6.32-6.36(m, 1H), δ7.0-7.04(m, 1H), δ7.12-7.25(m, 3H), δ8.18(s, 2H).

실시예 204. I-260의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 I-255 (90 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (2 mL), 아세트산 (20.3 mg, 0.34 mmol, 2.00 당량), DIAD (68.5 mg, 0.34 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (88.8 mg, 0.34 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 플래쉬-C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (30 분 동안 10.0% CH₃CN에서 70.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-260 38.4 mg (40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺573; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.95-0.99(t, 3H), δ1.62-1.63(d, 6H), δ2.08(s, 3H), δ2.52(s, 3H), δ3.02-3.06(m, 2H), δ3.78(s, 3H), δ4.08-4.13(m, 1H), δ4.29-4.35(m, 1H), δ6.32-6.35(m, 1H), δ7.02-7.05(m, 1H), δ7.14-7.23(m, 2H), δ7.50-7.53(t, 1H), δ8.19(s, 2H).

실시예 205. I-261의 합성

205.1의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 I-180 (150 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (3 mL), 2-(벤질옥시)아세트산 (91.4 mg, 0.55 mmol, 2.00 당량), DIAD (111.2 mg, 0.55 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (144.2 mg, 0.55 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 205.1 80 mg (42%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-261의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 205.1 (80 mg, 0.12 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (5 mL), Pd/C (30 mg), 아세트산 (0.2 mL)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (30 분 동안 10.0% CH₃CN에서 70.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-261 10.5 mg (15%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺603; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.02(t, 6H), δ1.60-1.63(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.77(s, 3H), δ3.81-3.87(m, 1H), δ3.93-3.98(m, 1H), δ4.10-4.18(m, 2H), δ4.25-4.30(m, 1H), δ5.34-5.36(m, 1H), δ6.37-6.40(m, 1H), δ7.01-7.05(m, 1H), δ7.14-7.19(m, 1H), δ7.22-7.26(m, 2H), δ8.18(s, 2H).

실시예 206. I-262의 합성

I-262의 합성. 화합물 I-262을 실시예 205에 기재된 방법에 따라 합성하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺603; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.02(t, 6H), δ1.60-1.62(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.77(s, 3H), δ3.80-3.99(m, 2H), δ4.10-4.18(m, 2H), δ4.21-4.29(m, 1H), δ5.33-5.37(t, 1H), δ6.36-6.38(m, 1H), δ7.01-7.05(m, 1H), δ7.13-7.16(m, 1H), δ7.21-7.25(m, 2H), δ8.18(s, 2H).

실시예 207. I-263의 합성

207.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 (26 g, 196.73 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, Al(OTf)₃ (3.08 g, 6.50 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 물/빙조 중에서 0-10℃에서 교반하면서 207.1 (11 g, 65.41 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물/얼음 300 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x500 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 (수성) 2x500 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 207.2 7.0 g (36%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

207.3의 합성. 조 생성물 (2.5 g)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-032)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex 및 에탄올 (20 분 동안 10.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 9.9 분); 검출기, 254/220 nm. 메틸 3-[(1R)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시에톡시]-2,2-디메틸프로파노에이트 1.2 g (48%)을 백색 고체로서 수득하였다.

207.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 207.4 (1.5 g, 3.98 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (15 mL), 207.3 (1 g, 3.93 mmol, 1.00 당량), DIAD (1.13 g, 5.59 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 PPh₃ (2.09 g, 7.98 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (15 분 동안 20.0% CH₃CN에서 80.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 20.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. 207.5 600 mg (23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

207.6의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 207.5 (400 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 프로프-2-엔-1-올 (5 mL), 탄산칼륨 (167.5 mg, 1.21 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x25 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 207.6 160 mg (38%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-263의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 207.6 (160 mg, 0.23 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (2 mL), 모르폴린 (40.6 mg, 2.00 당량), Pd(PPh₃)₄ (54 mg, 0.05 mmol, 0.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x5 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x5 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-263 86.1 mg (57%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺645; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.00-1.03(m, 12H), δ1.63-1.66(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.14-3.16(d, 1H), δ3.37-3.39(m, 1H), δ3.73(s, 3H), δ3.81-3.90(m, 1H), δ3.97-3.99(m, 2H), δ5.08-5.11(t, 1H), δ6.98-7.01(m, 1H), δ7.10-7.15(m, 2H), δ7.24-7.26(d, 1H), δ8.17(s, 2H), δ12.17(brs, 1H).

실시예 208. I-264 및 I-265의 합성

208.2의 합성. 혼합물 208.1 (4 g)을 정제용-SFC에 의해 하기 조건 (정제용 SFC350-2)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 AD-H SFC, 5*25 cm, 5 um; 이동상, CO₂ 및 메탄올 (8 분 동안 15.0% 메탄올 유지, 체류 시간: 5.2 분); 검출기, 220 nm. 208.2 1.75 g (44%)을 무색 오일로서 수득하였다.

I-264의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 208.3 (793 mg, 2.11 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), 208.2 (860 mg, 2.53 mmol, 1.20 당량), DIAD (639 mg, 3.16 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (994.6 mg, 3.79 mmol, 1.80 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. I-264 180 mg (12%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺699; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.01(dd, 6H), δ1.11-1.14(t, 3H), δ1.23-1.54(m, 8H), δ1.61-1.65(d, 6H), δ2.18-2.20(m, 1H), δ2.52(s, 3H), δ3.28-3.30(m, 1H), δ3.77-3.99(m, 7H), δ4.09-4.14(m, 1H), δ5.20-5.24(m, 1H), δ7.00-7.04(m, 1H), δ7.10-7.27(m, 3H), δ8.16(s, 2H).

I-265의 합성. 8-mL 바이알에 I-264 (110 mg, 0.16 mmol, 1.00 당량), 에탄올 (2 mL), 물 (0.5 mL) 중 수산화나트륨 (7.6 mg, 0.19 mmol, 1.20 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액의 pH 값을 아세트산을 사용하여 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x10 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc (30:1:0.01)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (0.1% 아세트산) 및 CH₃CN (40 분 동안 10.0% CH₃CN에서 90.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-265 72.3 mg (68%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺612; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.01(d, 6H), δ1.33-1.55(m, 6H), δ1.55-1.65(m, 8H), δ2.09-2.11(m, 1H), δ2.52(s, 3H), δ3.29-3.30(m, 1H), δ3.74-4.10(m, 6H), δ5.20-5.24(t, 1H), δ6.98-7.02(m, 1H), δ7.09-7.15(m, 1H), δ7.19-7.27(m, 2H), δ8.15(s, 2H), δ11.87(brs, 1H).

실시예 209. I-266의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 209.1 (276 mg, 0.73 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (6 mL), 209.2 (150 mg, 0.88 mmol, 1.20 당량), DIAD (223 mg, 1.10 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (385 mg, 1.47 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-266 143.8 mg (37%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺551; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.01(d, 6H), δ1.62(s, 6H), δ2.49(s, 3H), δ2.95-3.00(t, 2H), δ3.73(s, 3H), δ3.79-3.90(m, 1H), δ3.99-4.04(t, 2H), δ6.90-6.94(m, 1H), δ6.99-7.08(m, 2H), δ7.30-7.33(d, 1H), δ8.16(s, 2H).

실시예 210. I-267의 합성

210.2의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 210.1 (20 g, 97.55 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산 (100 mL), 1,3-디에틸 프로판디오에이트 (31.37 g, 195.86 mmol, 2.00 당량), CuI (3.73 g, 19.59 mmol, 0.20 당량), 피콜린산 (4.82 g, 39.15 mmol, 0.40 당량), Cs₂CO₃ (95.9 g, 294.33 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 140℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 300 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x400 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 40 분 동안 CH₃CN:H₂O=0:100로부터 CH₃CN:H₂O=75:25로 증가; 검출기, UV 254 nm. 210.2 9.9 g (36%)을 황색 오일로서 수득하였다.

210.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 210.2 (9.9 g, 34.82 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (200 mL)를 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 NaH (1.25 g, 52.08 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 여기에 [(3-브로모프로폭시) 메틸] 벤젠 (11.92 g, 52.03 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 200 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x300 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:15)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 210.3 3.3 g (22%)을 황색 오일로서 수득하였다.

210.4의 합성. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 210.3 (3.3 g, 7.63 mmol, 1.00 당량), 에탄올 (33 mL)을 넣었다. 이에 이어서, 물 (16 mL) 중 수산화나트륨 (1.53 g, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl (6 M)을 사용하여 1-2로 조정하였다. 생성된 용액을 50℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x150 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 잔류물을 진공 하에 농축시키고 DCM:MeOH:HOAc (80:1:0.1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 210.4 2.53 g (조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.

210.5의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 210.4 (2.53 g, 7.61 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (25 mL)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 교반하면서 0℃에서 BH₃.THF (11.4 mL, 1.50 당량, 1 M)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x150 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 210.5 1.85 g (76%)을 황색 오일로서 수득하였다.

210.7의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 210.6 (2.06 g, 4.84 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (20 mL), 210.5 (1.85 g, 5.81 mmol, 1.20 당량), DIAD (1.47 g, 7.27 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 PPh₃ (2.54 g, 9.68 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 210.7 4 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

210.8의 합성. 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 210.7 (4 g, 5.51 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (200 mL), Pd/C (2 g)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc (50:1:0.1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (0.1% 아세트산) 및 CH₃CN (35 분 동안 20.0% CH₃CN에서 70%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 20.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. 210.8 500 mg (17%)을 백색 고체로서 수득하였다.

210.9의 단리. 라세미체 210.8 (500 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-004)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IA, 21.2*150 mm, 5 um; 이동상, Hex (0.1% HOAc) 및 에탄올 (12 분 동안 50.0% 에탄올 유지, 체류 시간: 4.1 분); 검출기, 254/220 nm. 210.9 175 mg (35%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺546; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.24-1.36(m, 2H), δ1.59-1.62(d, 6H), δ1.72-1.80(m, 2H), δ2.49(s, 3H), δ3.32-3.36(m, 2H), δ3.56-3.71(m, 4H), δ3.80-3.91(m, 1H), δ4.11-4.17(m, 1H), δ4.36(s, 1H), δ6.79-6.84(m, 1H), δ6.91-6.98(m, 1H), δ7.13-7.17(m, 1H), δ8.15(s, 2H), δ12.34(brs, 1H). 그의 거울상이성질체를 또한 단리하였다.

I-267의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 210.9 (120 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (3 mL), 프로판-2-아민 (26 mg, 0.44 mmol, 2.00 당량), DIEA (56.8 mg, 0.44 mmol, 2.00 당량), HATU (125.5 mg, 0.33 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x10 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x5 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (25:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (35 분 동안 10.0% CH₃CN에서 70.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-267 46.0 mg (36%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺609; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.01(dd, 6H), δ1.24-1.33(m, 2H), δ1.57-1.59(d, 6H), δ1.72-1.79(m, 2H), δ2.47(s, 3H), δ3.32-3.37(m, 2H), δ3.55(s, 3H), δ3.58-3.63(m, 1H), δ3.79-3.88(m, 2H), δ4.07-4.14(m, 1H), δ4.33-4.37(t, 1H), δ6.79-6.84(m, 1H), δ6.91-6.98(m, 1H), δ7.11-7.15(m, 1H), δ7.23-7.26(m, 1H), δ8.16(s, 2H).

실시예 211. I-268의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 211.2 (150 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (2 mL), 211.1 (72.7 mg, 0.48 mmol, 1.20 당량), DIAD (104.6 mg, 0.52 mmol, 1.30 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (156.6 mg, 0.60 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (30 분 동안 20.0% CH₃CN에서 80%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 20.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-268 68.9 mg (34%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺ 452; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.00-1.02(d, 6H), δ1.63(s, 6H), δ2.52(s, 3H), δ2.95-3.00(t, 2H), δ3.77(s, 3H), δ3.79-3.89(m, 1H), δ3.96-4.10(t, 2H), δ6.85-6.87(t, 1H), δ6.93-6.95(d, 1H), δ7.14-7.24(m, 2H), δ7.31-7.34(d, 1H), δ8.16(s, 2H).

실시예 212. I-269 및 I-270의 합성

212.2 및 212.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 2-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 4-히드록시시클로헥산-1-카르복실레이트 (93 g, 540.00 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서, Al(OTf)₃ (8.75 g, 18.45 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 0-10℃에서 교반하면서 212.1 (31 g, 184.34 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH₄Cl (수성) 500 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x1000 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 35 분 동안 CH₃CN:H₂O=10:90로부터 CH₃CN:H₂O=100:0로 증가; 검출기, UV 254 nm. 212.2 15 g (조 물질) 및 212.3 8.3 g (13%)을 무색 오일로서 수득하였다.

212.4의 단리. 거울상이성질체 혼합물 212.3 (4 g)을 정제용-SFC에 의해 하기 조건 (정제용 SFC350-2)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 AD-H SFC, 5*25 cm, 5 um; 이동상, CO₂ 및 IPA (6 분 동안 20.0% IPA 유지, 체류 시간: 4.9 분); 검출기, 220 nm. 212.4 1.82 g (46%)을 무색 오일로서 수득하였다.

I-269의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 212.5 (839 mg, 2.23 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), 212.4 (910 mg, 2.67 mmol, 1.20 당량), DIAD (676 mg, 3.34 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (1.05 g, 4.00 mmol, 1.80 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. I-269 310 mg (20%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺721; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.00-1.03(dd, 6H), δ1.13-1.17(m, 4H), δ1.19-1.31(m, 3H), δ1.62-1.82(m, 10H), δ2.12-2.21(m, 1H), δ2.52(s, 3H), δ3.10-3.20(m, 1H), δ3.72(s, 3H), δ3.80-3.89(m, 2H), δ3.96-4.03(m, 3H), δ5.18-5.23(t, 1H), δ6.95-7.00(m, 1H), δ7.07-7.14(m, 1H), δ7.18-7.23(m, 1H), δ7.28-7.30(d, 1H), δ8.19(s, 2H).

I-270의 단리. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 I-269 (250 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량), 에탄올 (5 mL), 물 (1 mL) 중 수산화나트륨 (17.2 mg, 0.43 mmol, 1.20 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액의 pH 값을 아세트산을 사용하여 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc (30:1:0.01)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (0.1% 아세트산) 및 CH₃CN (40 분 동안 10.0% CH₃CN에서 90.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-270 145 mg (60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺693; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.00-1.30(m, 10H), δ1.62-1.82(m, 10H), δ2.02-2.11(m, 1H), δ2.52(s, 3H), δ3.10-3.20(m, 1H), δ3.72(s, 3H), δ3.82-3.91(m, 2H), δ4.02-4.10(m, 1H), δ5.18-5.23(t, 1H), δ6.95-7.00(m, 1H), δ7.07-7.14(m, 1H), δ7.19-7.23(m, 1H), δ7.28-7.31(d, 1H), δ8.17(s, 2H), δ12.01(brs, 1H).

실시예 213. I-271 및 I-272의 합성

213.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 213.1 (1 g, 2.66 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), 213.2 (948 mg, 3.19 mmol, 1.20 당량), DIAD (806 mg, 3.99 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (1.05 g, 4.00 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (40 분 동안 10.0% CH₃CN에서 80.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. 213.3 1.2 g (69%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-271의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 213.3 (1.2 g, 1.83 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (25 mL), Pd(OH)₂/C (600 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-271 122 mg (12%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺566; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.02(dd, 6H), δ1.62-1.65(d, 6H), δ2.49(s, 3H), δ2.62-2.66(t, 2H), δ3.36-3.43(m, 1H), δ3.47-3.54(m, 1H), δ3.82-3.91(m, 1H), δ3.95-4.09(m, 2H), δ5.14-5.18(t, 1H), δ6.80-6.89(m, 2H), δ7.11-7.16(m, 2H), δ7.34-7.36(d, 1H), δ8.16(s, 2H), δ9.75(s, 1H).

I-272의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 I-271 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 트리에틸아민 (53.6 mg, 0.53 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 AcCl (21 mg, 1.50 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨 (수성) 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x5 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-272 84.2 mg (78%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺608; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.03(t, 6H), δ1.62-1.68(d, 6H), δ2.36(s, 3H), δ2.56(s, 3H), δ2.60-2.64(t, 2H), δ3.37-3.48(m, 2H), δ3.62-3.72(m, 1H), δ3.81-3.91(m, 1H), δ4.09-4.15(m, 1H), δ4.92-4.96(m, 1H), δ7.16-7.19(m, 1H), δ7.23-7.25(d, 1H), δ7.37-7.44(m, 2H), δ7.59-7.62(m, 1H), δ8.17(s, 2H).

실시예 214. I-273 및 I-274의 합성

214.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 214.1 (8 g, 44.38 mmol, 3.00 당량), Al(OTf)₃ (705.4 mg, 1.49 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 교반하면서 0℃에서 214.2 (2.5 g, 14.87 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨 (수성) 150 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 35 분 동안 CH₃CN:H₂O=10:90로부터 CH₃CN:H₂O=100:0로 증가; 검출기, UV 254 nm. 214.3 2 g (39%)을 무색 오일로서 수득하였다.

214.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 214.3 (2 g, 5.74 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (10 mL), 에테닐 부타노에이트 (360.3 mg, 3.16 mmol, 0.55 당량), CAL-B (30 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:40)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 214.4 824 mg (34%)을 무색 오일로서 수득하였다.

214.5의 합성. 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 214.4 (824 mg, 1.97 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (16 mL), 물 (8 mL) 중 수산화나트륨 (157.7 mg, 3.94 mmol, 2.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 H₂O 50 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x25 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 214.5 620 mg (90%)을 무색 오일로서 수득하였다.

214.7의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 214.6 (1 g, 1.74 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL), 214.5 (607 mg, 1.74 mmol, 1.00 당량), DIAD (529 mg, 2.62 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서, PPh₃ (914.5 mg, 3.49 mmol, 2.00 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 214.7 1.7 g (조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

214.8의 합성. 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 214.7 (1.7 g, 1.88 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (15 mL), TBAF (1.8 g, 5.71 mmol, 3.00 당량), 물 (1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x50 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:HOAc (100:1:0.1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 214.8 800 mg (64%)을 백색 고체로서 수득하였다.

214.9의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 214.8 (800 mg, 1.20 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (10 mL), 프로판-2-아민 (142 mg, 2.40 mmol, 2.00 당량), DIEA (465.6 mg, 3.60 mmol, 3.00 당량), HATU (914.3 mg, 2.40 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x40 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x40 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 214.9 526 mg (62%)을 백색 고체로서 수득하였다.

214.10의 합성. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 214.9 (500 mg, 0.71 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (10 mL), Pd/C (200 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 214.10 218 mg (50%)을 백색 고체로서 수득하였다.

214.11의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 214.10 (218 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 데스-마르틴 (225.1 mg, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨 (수성) 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x15 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 214.11 140 mg (64%)을 백색 고체로서 수득하였다.

214.12의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 214.11 (140 mg, 0.23 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL), 옥손 (140 mg, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 NaHSO₃ (수성) 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x10 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (0.1% 아세트산) 및 CH₃CN (40 분 동안 10.0% CH₃CN에서 80.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. 214.12 42 mg (29%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-273 및 I-274의 단리. 부분입체이성질체 혼합물 214.12 (42 mg)을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (시마즈-SPD-20A (LC-09))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 비리드 실리카 2-에틸피리딘 OBD, 1.9*25 cm, 5 um; 이동상, Hex (0.1% HOAc) 및 에탄올 (18 분 동안 15.0% 에탄올 유지); 검출기, 254/220 nm. I-273 (체류 시간 12.6 분) 14.5 mg (35%) 및 I-274 (체류 시간 14.3 분) 12.8 mg (30%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

I-273:

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺631; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.94-0.96(d, 3H), δ1.01-1.04(t, 6H), δ1.63-1.66(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.28-3.30(m, 1H), δ3.33-3.42(m, 2H), δ3.73(s, 3H), δ3.83-4.04(m, 3H), δ5.08-5.11(t, 1H), δ6.98-7.01(m, 1H), δ7.10-7.18(m, 2H), δ7.30-7.40(brs, 1H), δ8.17(s, 2H). I-274:

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺572; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ0.93-0.95(d, 3H), δ1.00-1.03(t, 6H), δ1.62-1.66(d, 6H), δ2.52(s, 3H), δ3.22-3.25(m, 2H), δ3.48-3.52(m, 1H), δ3.72(s, 3H), δ3.80-3.90(m, 1H), δ3.98-4.00(m, 2H), δ5.08-5.11(t, 1H), δ6.96-7.00(m, 1H), δ7.09-7.14(m, 1H), δ7.16-7.19(m, 1H), δ7.40-7.50(brs, 1H), δ8.18(s, 2H).

실시예 215. I-275의 합성

215.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 215.1 (2.4 g, 5.64 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (25 mL), 215.2 (1.68 g, 6.22 mmol, 1.10 당량), DIAD (1.48 g, 7.32 mmol, 1.30 당량)을 넣었다. 이에 이어서, 물/빙조 중에서 0℃에서 PPh₃ (2.22 g, 8.46 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 215.3 1.4 g (37%)을 백색 고체로서 수득하였다.

215.4의 합성. 100-mL 압력 탱크 반응기 (CO, 10 atm)에 215.3 (1.3 g, 1.92 mmol, 1.00 당량), 에탄올 (20 mL), Pd(dppf)Cl₂ (141 mg, 0.19 mmol, 0.10 당량), 트리에틸아민 (583 mg, 5.76 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 상기에 CO를 도입하였다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 215.4 620 mg (48%)을 백색 고체로서 수득하였다.

215.5의 합성. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 215.4 (620 mg, 0.92 mmol, 1.00 당량), 에탄올 (15 mL), Pd(OH)₂/C (125 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 215.5 410 mg (76%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-275의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 215.5 (410 mg, 0.71 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (5 mL), 프로판-2-아민 (83.4 mg, 1.41 mmol, 2.00 당량), DIEA (182.4 mg, 1.41 mmol, 2.00 당량), HATU (322.3 mg, 0.85 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x40 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x25 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 중 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (35 분 동안 20.0% CH₃CN에서 80.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 20.0%로); 검출기, UV 254 nm. I-275 330 mg (75%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺622; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.01(dd, 6H), δ1.30-1.34(t, 3H), δ1.59(s, 6H), δ2.49(s, 3H), δ2.66-2.69(t, 2H), δ3.45-3.49(t, 2H), δ3.79-3.87(m, 1H), δ4.07-4.22(m, 2H), δ4.25-4.32(q, 2H), δ5.52-5.56(t, 1H), δ7.11-7.14(d, 1H), δ7.43-7.49(m, 1H), δ7.64-7.75(m, 3H), δ8.16(s, 2H).

실시예 216. I-276의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 216.1 (46 mg, 0.09 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (2 mL), 프로판-2-아민 (11.2 mg, 0.19 mmol, 2.00 당량), DIEA (36.7 mg, 0.28 mmol, 3.00 당량), HATU (54.1 mg, 0.14 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x5 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x5 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (40:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-276 35.9 mg (72%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺468; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.00-1.02(d, 6H), δ1.15-1.17(t, 3H), δ1.64(s, 6H), δ2.52(s, 3H), δ2.63-2.69(m, 2H), δ2.99-3.02(t, 2H), δ3.81-3.90(m, 1H), δ3.97-4.01(t, 2H), δ6.99-7.07(m, 2H), δ7.22-7.25(m, 1H), δ7.33-7.35(d, 1H), δ8.18(s, 2H).

실시예 217. I-277의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 217.1 (5.2 g, 9.23 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (50 mL), 프로판-2-아민 (1.09 g, 18.44 mmol, 2.00 당량), DIEA (2.4 g, 18.57 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서, HATU (5.3 g, 13.94 mmol, 1.50 당량)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x200 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x150 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. I-277 5.0 g (90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물 (90 mg)을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 생성물 78.1 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+Na]⁺627; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.98-1.00(d, 6H), δ1.60(s, 6H), δ2.41(s, 3H), δ2.98-3.03(t, 2H), δ3.78-3.90(m, 1H), δ3.99-4.04(t, 2H), δ5.08(s, 2H), δ7.01-7.12(m, 3H), δ7.12-7.17(m, 1H), δ7.22-7.31(m, 3H), δ7.43-7.45(d, 2H), δ8.18(s, 2H).

실시예 218. I-278의 합성

218.3의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 218.1 (3 g, 7.05 mmol, 1.00 당량), CH₃CN (30 mL), 218.2 (3.47 g, 10.55 mmol, 1.50 당량), 탄산칼륨 (1.56 g, 11.29 mmol, 1.60 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x150 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x150 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 218.3 690 mg (16%)을 백색 고체로서 수득하였다.

218.4의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 218.3 (380 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (4 mL), 부트-3-엔니트릴 (81.5 mg, 1.21 mmol, 2.00 당량), DIEA (156.9 mg, 1.21 mmol, 2.00 당량), Pd(OAc)₂ (13.6 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량), 트리(o-톨릴)P (37 mg, 0.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x20 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x15 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 218.4 150 mg (40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

218.5의 합성. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 218.4 (150 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (5 mL), Pd(OH)₂/C (30 mg)을 넣었다. 상기에 H₂ (g)을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 218.5 62 mg (48%)을 백색 고체로서 수득하였다.

I-278의 합성. 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 218.5 (62 mg, 0.12 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (1 mL), 프로판-2-아민 (14 mg, 0.24 mmol, 2.00 당량), DIEA (45.8 mg, 0.35 mmol, 3.00 당량), HATU (67.4 mg, 0.18 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 DCM 10 mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H₂O 2x5 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (30:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (10 mmol/L NH₄HCO₃) 및 CH₃CN (30 분 10.0% CH₃CN에서 90.0%로 증가, 5 분 동안 100%로 증가, 5 분 동안 10.0%로 감소); 검출기, UV 254 nm. I-278 37.4 mg (56%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺566; H-NMR:

(400 MHz, DMSO, ppm): δ1.00-1.02(dd, 6H), δ1.64(s, 6H), δ1.79-1.87(m, 2H), δ2.52-2.54(m, 5H), δ2.71-2.75(t, 2H), δ2.99-3.03(t, 2H), δ3.81-3.88(m, 1H), δ3.99-4.03(t, 2H), δ7.01-7.09(m, 2H), δ7.23-7.26(m, 1H), δ7.31-7.33(d, 1H), δ8.17(s, 2H).

실시예 219. I-279의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 219.1 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (2 mL), 옥산-4-올 (99 mg, 0.97 mmol, 5.00 당량), DIAD (235.3 mg, 1.16 mmol, 6.00 당량), PPh₃ (407 mg, 1.55 mmol, 8.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-279 75.9 mg (65%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺599; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.01(d, 6H), δ1.52-1.64(m, 8H), δ1.89-1.94(m, 2H), δ2.52(s, 3H), δ2.97-3.01(t, 2H), δ3.41-3.48(t, 2H), δ3.81-3.91(m, 3H), δ4.00-4.05(t, 2H), δ4.50-4.60(m, 1H), δ6.97-7.10(m, 3H), δ7.28-7.31(d, 1H), δ8.17(s, 2H).

실시예 220. I-280의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 220.1 (300 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨 (80.4 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량), tert-부탄올 (43.1 mg, 1.00 당량), 프로프-2-엔니트릴 (3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)을 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-280 46.5 mg (14%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺568; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ1.00-1.02(d, 6H), δ1.61(s, 6H), δ2.52(s, 3H), δ2.99-3.04(m, 4H), δ3.79-3.91(m, 1H), δ4.04-4.08(t, 2H), δ4.19-4.23(t, 2H), δ7.03-7.08(m, 3H), δ7.31-7.34(d, 1H), δ8.16(s, 2H).

실시예 221. I-281의 합성

질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 8-mL 바이알에 221.1 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (2 mL), 프로판-2-올 (58.3 mg, 0.97 mmol, 5.00 당량), DIAD (235.3 mg, 1.16 mmol, 6.00 당량), PPh₃ (407 mg, 1.55 mmol, 8.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 정제용-TLC 상에 적용하였다. I-281 47.8 mg (44%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS: (ES, m/z): [M-C₃H₈N]⁺498; H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): δ0.99-1.01(d, 6H), δ1.23-1.25(d, 6H), δ1.61(s, 6H), δ2.52(s, 3H), δ2.93-2.98(t, 2H), δ3.81-3.88(m, 1H), δ3.98-4.02(t, 2H), δ4.51-4.59(m, 1H), δ6.97-7.09(m, 3H), δ7.29-7.32(d, 1H), δ8.18(s, 2H).

실시예 222. 시험관내 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제 검정

인간 (hACC2) 또는 진균 (fACC2)에 대한 본 발명의 화합물의 억제 작용을 결정하기 위해 사용될 수 있는 시험관내 ACC 억제 검정에 대한 예시적인 절차는 하기와 같다. 프로메가(Promega)로부터의 ADP-글로(ADP-Glo)™ 키나제 검정 키트가 사용되었다. ADP-글로™ 키나제 검정은 효소 반응 동안 생산되는 ADP의 양을 정량화함으로써 효소적 활성을 측정하기 위한 발광 ADP 검출 검정이다. 검정은 2 단계로 수행되며; 첫 번째로, 효소 반응 후, 동등 부피의 ADP-글로™ 시약을 첨가하여 반응을 종결시키고, 남아있는 ATP를 고갈시킨다. 두 번째로, 키나제 검출 시약을 첨가하여 ATP를 ADP로 동시에 전환시키고, 루시페라제/루시페린 반응을 사용하여 새로이 합성된 ATP가 측정되도록 한다. ATP의 ADP로의 전환 곡선을 사용함으로써 발광을 ADP 농도와 상호연관시킬 수 있다. 상세한 절차는 하기와 같다. 시험될 화합물 50 μL (DMSO 중 600 μM)를 384-웰 희석 플레이트에 첨가하였다. 화합물을 11개 웰의 각 행에 대해 DMSO 중 1:3으로 연속 희석하였다. ACC2 작업 용액 0.5 μL를 384-웰 백색 옵티플레이트(Optiplate) 검정 플레이트에 첨가하였다. 단계 2로부터의 각 열 내의 희석된 화합물 용액 0.5 μL를 검정 플레이트에 첨가하였으며, 각 행은 2회 반복을 함유하였다. 마지막 2개 행에 대해, 음성 대조군 (DMSO) 0.5 μL를 1개 행에 첨가하고, 양성 대조군 (화합물 I-97) 0.5 μL를 다른 것에 첨가하였다. 플레이트을 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 기질 작업 용액 5 μL를 각 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 ACC2 반응 농도는 하기로 이루어졌다: 5 nM ACC2, 20 μM ATP, 20 μM 아세틸-CoA, 12 mM NaHCO₃, 0.01% 브리즈35(Brij35), 2 mM DTT, 5% DMSO, 시험 화합물 농도: 30 μM, 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.37 μM, 0.123 μM, 0.0411 μM, 0.0137 μM, 0.00457 μM, 0.00152 μM, 및 0.00051 μM. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. ADP 글로 시약 10 μL를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 키나제 검출 시약 20 μL를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 40분 동안 인큐베이션한 다음, 상대 광 단위 (RLU)로서의 발광을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 엔비전(EnVision) 2104 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.

각각의 농도 뿐만 아니라 양성 및 음성 대조군에 대한 데이터를 평균하고, 표준 편차를 계산하였다. 퍼센트 억제는 수학식: 100 x (평균 음성 대조군 - 화합물) / (평균 음성 대조군 - 평균 양성 대조군)에 의해 계산되었다. 각각의 화합물에 대한 IC₅₀은 비-선형 회귀 방정식: Y=최저 + (최고-최저)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*힐(Hill) 기울기))에 데이터를 피팅함으로써 계산되었으며, 여기서 X는 화합물 농도의 log이고, Y는 퍼센트 억제이다.

시험관내 ACC2 억제 검정의 결과는 표 2a에 제시되어 있다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호에 상응한다. "AAA"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.0004-0.001 μM의 IC₅₀을 제공하고; "AA"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.001-0.005 μM의 IC₅₀을 제공하고; "A"로서 제공된 활성을 갖는 화합물은 0.005-0.01 μM의 IC₅₀을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.01-0.04 μM의 IC₅₀을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC₅₀≥0.04 μM의 IC₅₀을 제공하였다. "NA"는 "검정되지 않음"을 나타낸다.

표 2a. 시험관내 ACC2 억제 검정의 결과.

추가의 시험관내 ACC2 억제 검정의 결과는 표 2b에 제시되어 있다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호에 상응한다. "AAA"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.0003-0.001 μM의 IC₅₀을 제공하고; "AA"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.001-0.005 μM의 IC₅₀을 제공하고; "A"로서 제공된 활성을 갖는 화합물은 0.005-0.01 μM의 IC₅₀을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.01-0.04 μM의 IC₅₀을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC₅₀≥0.04 μM의 IC₅₀을 제공하였다. "NA"는 "검정되지 않음"을 나타낸다.

표 2b. 시험관내 ACC2 억제 검정의 결과

실시예 223

열 이동 검정

본 발명의 화합물을, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Vedadi et al. "Chemical screening methods to identify ligands that promote protein stability, protein crystallization, and structure determination." PNAS (2006) vol. 103, 43, 15835-15840]에 의해 기재된 것들과 실질적으로 유사한 방법을 사용하여 열 이동 검정으로 평가하였다.

실시예 224

[¹⁴C] 아세테이트 혼입 검정

본 발명의 화합물을 [¹⁴C] 아세테이트 혼입 검정으로 평가하였다. 동위원소 표지된 아세테이트의 지방산에의 혼입을 측정하는 검정에 대한 예시적인 절차는 하기와 같다. HepG2 세포를, 10% FBS를 포함하는 2mM l-글루타민, 페니실린 G (100 단위/mL), 스트렙토마이신 100μg/mL이 보충된 DMEM을 함유하는 T-75 플라스크 내에서 유지하고, 5% CO₂ 하에 37℃에서 가습 인큐베이터 내에서 인큐베이션하였다. 세포에게 2-3일마다 공급하였다. 제1일에, 세포를, 성장 배지를 사용하여 1.2 X 10⁵개 세포/ml/웰의 밀도로 24 웰 플레이트에 시딩하였다. 제3일에, 배지를 10% FBS를 함유하는 새로운 배지로 교체하였다. 제4일에, 배지를 시험 화합물을 함유하는 새로운 배지 0.5 ml (DMSO 중; 최종 [DMSO]는 0.5%였음)로 교체하고, 세포를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트의 1개 카피에, [2-¹⁴C] 아세테이트 (56 mCi/mmol; 1 mCi/ml; 퍼킨엘머) 4 ul를 첨가하고, 세포를 37℃, 5% CO₂에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트의 제2 카피에, 콜드 아세테이트 4 ul를 첨가하고, 세포를 37℃, 5% CO₂에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 단백질 농도 측정에 사용하였다. 배지를 제거하고, 15 ml 원심분리 튜브 (BD, 팔콘(Falcon)/352096)에 넣었다. 세포를 PBS 1 mL로 헹군 다음, 흡인하였으며, 헹굼 및 흡인 단계를 반복하였다. 0.1N NaOH 0.5 ml를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 정치시켜 세포 단층을 용해시켰다. 남아있는 세포 현탁액을 배지를 사용하여 모았다. 단백질 결정 플레이트의 경우에는, 단백질 결정을 위해 분취물 (25 ul)을 제거하였다. EtOH 1.0 mL 및 50% KOH 0.17 mL를, 배지 및 세포 현탁액을 함유하는 튜브에 첨가하였다. 세포를 90℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 튜브당 석유 에테르 5 ml를 첨가하고, 격렬히 진탕하고, 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 석유 에테르 층 500 uL를 마이크로베타(Microbeta) 판독을 위한 튜브로 옮긴 다음, 아쿠아솔(Aquasol)-2 2 ml를 각 튜브에 첨가하고, 튜브를 진탕하고, 마이크로베타 액체 섬광 계수기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 계수하였다.

남아있는 석유 에테르 층을 폐기하고, 수성 상을 지방산 추출을 위해 보존하였다. 1 미만의 pH를 보장하기 위해 1 또는 2개의 추출물의 pH를 확인하면서, 진한 HCl 1 ml를 사용하여 수성 상을 산성화시켰다. 튜브당 석유 에테르 5 ml를 첨가하고, 격렬히 진탕하고, 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 석유 에테르 층 4 ml를 새로운 유리 튜브 (10*18 mm)로 옮겼다. 튜브당 석유 에테르 5 ml를 첨가하고, 격렬히 진탕하고, 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 석유 에테르 층 5 ml를 유리 튜브로 옮기고, 추출을 다시 반복하였다. 석유 에테르 추출물을 모으고, 밤새 증발 건조시켰다. 제5일에, 석유 에테르 분획으로부터의 잔류물을 담체로서 리놀레산 200 ug을 함유하는 클로로포름-헥산 (1:1) 120 uL 중에 재현탁시켰다. 상기 물질 5 uL를 실리카 겔 시트에 스폿팅하고, 플레이트를 헵탄-디에틸 에테르-아세트산 (90:30:1)을 용리액으로서 사용하여 전개시켰다. 지방산 밴드를 아이오딘 증기로 가시화하고, 상응하는 밴드를 섬광 바이알에 잘라 넣었다. 아쿠아솔-2 2 ml를 각 바이알에 첨가하고, 바이알을 진탕하고, 섬광 계수기 상에서 계수하였다.

실시예 225

본 발명의 화합물을 항진균 활성 검정으로 평가하였다. 항진균제 화합물에 대한 다양한 칸디다 종의 감수성을 측정하는 검정에 대한 예시적인 절차는 하기와 같다. 시험될 화합물 (플루코나졸 및 암포테리신 B 포함)을 DMSO 중에 용해시켜 1 mg/mL의 농도를 갖는 용액을 수득하였다. 이들 원액을 0.22 um 나일론 시린지 필터를 사용하여 멸균 여과한 다음, 멸균수로 희석하여 128 μg/mL의 최종 농도를 달성하였다.

모든 종을 새로이 제조된 사보우라우드(Sabouraud) 덱스트로스 한천 (BD, 디프코(Difco)) 상에 직접 플레이팅함으로써 동결된 원액으로부터 성장시키고, 주위 공기 하에 35℃에서 24시간 동안 밤새 인큐베이션하였다. 멸균 염수로 적신 멸균 면봉을 사용하여 밤샘 배양물로부터 개별 콜로니를 채취함으로써 RPMI 1640 + MOPS (론자(Lonza), 바이오휘태커(Biowhittaker)) 중에서 직접 현탁액을 제조하였다. 현탁액의 농도를 미리 결정된 표준 곡선을 사용하여 결정하였다. 이어서, 이들 현탁액을 5 x 10³ CFU/ml로 희석하여, CLSI 가이드라인 (M27-A3, Vol.28 No.14)에 따라 마이크로타이터 플레이트에 첨가했을 때 2.5 x 10³ CFU/ml의 최종 농도가 달성되었다.

브로쓰 마이크로타이터 MIC 챌린지 플레이트를 CLSI 가이드라인 (M27-A3, Vol. 28 No. 14)에 따라 제조하였다. 원래의 CLSI 가이드라인은 48시간 인큐베이션 후 칸디다 MIC를 판독하는 것에 집중되었다. 단지 24시간 후의 판독이 환자 관리의 명백한 이점을 제공하기 때문에, QC 한계는 24시간에서 모든 약물에 대해 확립되고 있다. 24시간에서의 암포테리신 B에 대한 해석적 브레이크포인트는 공지되어 있지 않지만, 현행 플루코나졸 해석적 브레이크포인트는 48시간 판독에 기초하는 것으로 언급되고 있다. 시험 화합물에 대한 MIC는 48시간에 기록되었다. 모든 MIC 결정은 항생제 챌린지 웰에서 관측된 성장을, 성장 대조군의 것과 시각적으로 비교함으로써 달성되었다. 희석 체계 중 성장을 나타내지 않는 (또는 완전 억제를 나타내는) 관측된 첫 번째 웰이 MIC로서 기록되었다.

항진균 활성 검정의 결과는 표 3a에 제시되어 있다. "AA"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.06-0.24 μg/mL의 MIC를 제공하고; "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.25-1.0 μg/mL의 MIC를 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1.1-2.0 μg/mL의 MIC를 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 2.1-4.0 μg/mL의 MIC를 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 > 4.1 μg/mL의 MIC를 제공하였다.

표 3a. 칸디다 종에 대한 항진균 활성

추가의 항진균 활성 검정의 결과는 표 3b에 제시되어 있다. "AA"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.06-0.249 μg/mL의 MIC를 제공하고; "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.25-1.0 μg/mL의 MIC를 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1.01-2.0 μg/mL의 MIC를 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 2.01-4.0 μg/mL의 MIC를 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 > 4.01 μg/mL의 MIC를 제공하였다. "ND"는 "결정되지 않음"을 나타낸다.

표 3b. 칸디다 종에 대한 항진균 활성

항진균 (칸디다) 활성 검정의 결과는 본 발명의 많은 화합물이 2 μg/mL 미만의 농도에서 씨. 알비칸스(C. albicans), 씨. 크루세이(C. krusei) 및 씨. 파라프실로시스(C. parapsilosis) 각각을 억제하고, 일부 화합물은 1 μg/mL 미만의 농도에서 이들 유기체 각각을 억제한다는 것을 나타낸다.

실시예 226

본 발명의 화합물을, 진균 병원체, 예컨대 보트리티스 시네레아 (Bc), 콜레토트리쿰 그라미니콜라 (Cg), 디플로디아 마이디스 (Dm), 푸사리움 모닐리포르메 (Fm), 푸사리움 비르굴리포르메 (Fv), 피토프토라 카프시시 (Pc), 리족토니아 솔라니 (Rs), 및 세프토리아 트리티시 (St)의 성장을 방제하는 능력을 결정하기 위해 성장 억제 검정으로 평가하였다.

시험될 화합물을 DMSO 중에 2.5 mg/ml로 용해시켜 화합물 원액 ("원액")을 제조하였다. 원액을 96-웰 원액 플레이트에서 5배 희석에 의해 DMSO로 희석하고, 시험관내에서 50, 10, 및 2 ppm 또는 2, 0.4, 및 0.08 ppm의 최종 농도의 2개 세트를 수득하였다. 5배 희석한 후 다양한 농도의 소라펜 (2, 0.4, 및 0.08 ppm), 메탈락실 (1.1, 0.22, 및 0.04 ppm), 및 메트코나졸 (2, 0.4, 및 0.08 ppm 또는 0.2, 0.04, 및 0.008 ppm)을 사용하여, 양성 대조군의 세트를 또한 제조하였다. 각 플레이트 상의 음성 대조군은 2% DMSO, 물, 및 블랭크 (배지 + 2% DMSO)를 포함하였다.

진균 포자를 보트리티스 시네레아 (Bc), 콜레토트리쿰 그라미니콜라 (Cg), 디플로디아 마이디스 (Dm), 푸사리움 모닐리포르메 (Fm), 푸사리움 비르굴리포르메 (Fv), 피토프토라 카프시시 (Pc), 및 세프토리아 트리티시 (St)의 사전에 계대배양된 플레이트로부터 단리하였다. 단리된 포자를 17% V8 액체 배지를 사용하여 개별 농도로 희석하였다. 리족토니아 솔라니 (Rs) 및 피티움 이레굴라레에 대해서는, 포자 대신에 1.5 mm 균사체 플러그를 사용하고, 희석을 위해 1/4 감자 덱스트로스 브로쓰 (PDB)를 사용하였다. 포자 농도 및 플러그 크기는 각 병원체에 대해 48시간에서 생성된 성장 곡선에 기초하였다.

제2 96-웰 플레이트에서, 포자 또는 균사체 플러그, 배지, 희석된 화합물 용액, 및 대조군을 조합하였다. 화합물을 첨가했을 때, 각 웰 내 화합물의 진성 최종 농도를 OD600 판독에 의해 측정하였으며, 이를 웰에서 발생했을 수 있는 임의의 화합물 침전에 대해 조정하였다. 플레이트 판독을 24 및 48시간 둘 다에서 반복하였다. 블랭크 음성 대조군을 배경 차감으로서 사용하였다. 침전에 대해 조사하고 효능을 확인하기 위해, 추가의 시각적 평가를 24 및 48시간 둘 다에서 수행하였다. 48시간에서의 화합물의 시각적 및 OD600 등급을 2% DMSO 음성 대조군과 비교하고, 이들 값에 기초하여 병원체 성장 억제 퍼센트를 결정하였다.

성장 억제 검정의 결과는 표 4a 및 4b에 제시되어 있다. "AA"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 진균 병원체의 90% 억제 시에 0.08 ppm의 화합물 농도를 제공하고; "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 진균 병원체의 90% 억제 시에 0.4 ppm의 화합물 농도를 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 진균 병원체의 90% 억제 시에 2.0 ppm의 화합물 농도를 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 진균 병원체의 90% 억제 시에 10.0 ppm의 화합물 농도를 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 진균 병원체의 90% 억제 시에 ≥ 50 ppm의 화합물 농도를 제공하였다.

표 4a. 항진균 활성 검정 결과

Bc = 보트리티스 시네레아; Cg = 콜레토트리쿰 그라미니콜라; Dm = 디플로디아 마이디스; Fm = 푸사리움 모닐리포르메; Fv = 푸사리움 비르굴리포르메; Pc = 피토프토라 카프시시; Rs = 리족토니아 솔라니; St = 세프토리아

표 4b. 항진균 활성 검정 결과

실시예 227

본 발명의 화합물을 또한, 문헌 [Beckers et al. "Chemical Inhibition of Acetyl-CoA Carboxylase Induces Growth Arrest and Cytotoxicity Selectively in Cancer Cells" Cancer Res. (2007) 67, 8180-8187]에 의해 기재된 바와 같은 암 세포 생존율 검정으로 검정하였다. 억제제 화합물의 투여 후 생존하는 암 세포의 백분율을 측정하는 검정에 대한 예시적인 절차는 하기와 같다.

6 cm 접시당 4 x 10⁵개로 플레이팅된 LNCaP (전립선암 세포주) 세포를 37℃에서 인큐베이션하고, 다음 날에 이들을 증가하는 농도의 억제제 화합물로 처리하고, 인큐베이션하였다. 트리판 블루 염색을 사용하여, 생존 세포, 및 사멸 세포의 백분율을 제0일로부터 5일 동안 매일 계수 및 계산하였다.

실시예 228

본 발명의 화합물을 또한, 문헌 [Harwood et al. "Isozyme-nonselective N-Substituted Bipiperidylcarboxamide Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors Reduce Tissue Malonyl-CoA Concentrations, Inhibit Fatty Acid Synthesis, and Increase Fatty Acid Oxidation in Cultured Cells and in Experimental Animals" Journal of Biological Chemistry (2008) 278, 37099-37111]에 기재된 바와 같은 생체내 지방산 합성 연구로 검정하였다. 래트 간 조직에 혼입된 방사성 [C¹⁴]-아세테이트의 양을 측정하는 검정에 대한 예시적인 절차는 하기와 같다.

음식물 및 물이 자유롭게 제공된 동물을 0.5% 메틸셀룰로스 (비히클)를 함유하는 수용액 또는 0.5% 메틸셀룰로스 플러스 시험 화합물을 함유하는 수용액을 부피 1.0 mL/200g 체중 (래트)으로 경구로 치료하였다. 화합물을 투여하고 나서 1 내지 4시간 후에, 동물에게 [C¹⁴]-아세테이트 (64 uCi/mL; 56 uCi/mL) 0.5 mL의 복강내 주사를 제공하였다. 방사성표지된 아세테이트를 투여하고 나서 1시간 후에, 동물을 CO₂ 질식에 의해 희생시키고, 2개의 0.75 g 간 절편을 떼어내고, 2.5M NaOH 1.5 mL 중에서 70℃에서 120분 동안 비누화시켰다. 비누화시킨 후, 무수 에탄올 2.5 mL를 각 샘플에 첨가하고, 용액을 혼합하고, 밤새 정치되도록 하였다. 이어서, 석유 에테르 (4.8 mL)를 각 샘플에 첨가하고, 혼합물을 먼저 2분 동안 격렬히 진탕한 다음, 벤치탑 소르발(Sorvall)에서 1000 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. 비-비누화성 지질을 함유하는 생성된 석유 에테르 층을 제거하고, 폐기하였다. 남아있는 수성 층을 12M HCl을 첨가하여 pH < 2로 산성화시키고, 석유 에테르 4.8 mL로 2회 추출하였다. 모은 유기 분획을 액체 섬광 바이알로 옮기고, 질소 하에 건조시키고, 아쿠아솔 액체 섬광 유체 7 mL 중에 용해시키고, 베크만 6500 액체 섬광 계수기를 사용하여 방사능을 평가하였다. 결과를 조직 밀리그램당 분당 붕괴수 (DPM)로서 기록하였다.

실시예 229

본 발명의 화합물을 또한, 문헌 [Harwood et al. "Isozyme-nonselective N-Substituted Bipiperidylcarboxamide Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors Reduce Tissue Malonyl-CoA Concentrations, Inhibit Fatty Acid Synthesis, and Increase Fatty Acid Oxidation in Cultured Cells and in Experimental Animals" Journal of Biological Chemistry (2008) 278, 37099-37111]에 기재된 바와 같은 호흡 지수 측정 검정으로 검정하였다. 래트에서의 이산화탄소 생산 대 산소 소비의 비를 측정하는 검정에 대한 예시적인 절차는 하기와 같다.

실험 전 2일 동안 사료를 공급하거나, 금식시키거나, 또는 금식시키고 수크로스 고함유 식이를 재공급한 표준 실험실 조건 하에 수용된 수컷 스프라그-돌리 래트 (350-400 g)를 그의 홈 케이지로부터 꺼내고, 칭량하고, 열량계의 밀봉된 챔버 (43 " 43 " 10 cm)에 넣었다 (챔버당 1마리의 래트). 챔버를 활동 모니터에 배치하였다. 열량계를 각 사용 전에 보정하고, 공기 유량을 1.6 리터/분으로 조정하고, 시스템 적응 및 샘플링 시점을 각각 60 및 15초로 설정하였다. 기준선 산소 소비, CO₂ 생산 및 보행 활동을 치료 전 최대 3시간 동안 10분마다 측정하였다. 기준선 데이터를 수집한 후, 챔버를 열고, 래트에게 수성 0.5% 메틸셀룰로스 용액 (비히클 대조군) 또는 시험 화합물을 함유하는 수성 0.5% 메틸셀룰로스 용액의 1.0-ml 경구 볼루스를 제공한 다음, 옥시맥스(Oxymax) 챔버로 복귀시켰다. 측정은 투여 후 추가로 3-6시간 동안 30분마다 이루어졌다. 섭식 비히클 대조군을 사용하여, 비히클 투여에 의해 및 실험 과정 동안의 RQ 측정에서의 드리프트 (있다면)에 의해 유발된 효과를 평가하였다. 밤새 금식시킨 비히클 치료 대조군을 사용하여 최대 잠재적 RQ 감소를 결정하였다. 결과를 시간 경과에 따른 그의 절대 RQ 값 (± SEM)으로서 플롯팅하였다.

실시예 230

본 발명의 화합물을 또한, 문헌 [van Engeland et al. "A novel assay to measure loss of plasma membrane asymmetry during apoptosis of adherent cells in culture" Cytometry (1996) 24 (2), 131-139]에 의해 기재된 절차에 기초하여 아이오딘화프로피듐 (PI) 세포 사멸 검정으로 검정하였다. 약물 적용 후 무손상 유사분열 세포의 수를 측정하는 검정에 대한 예시적인 절차는 하기와 같다.

간세포성 암종 세포 (예컨대 HepG2 또는 Hep3B)를 24-웰 플레이트에서 배양 배지 0.5 ml 중 1.106개/ml의 밀도로 시딩하고, 세포가 부착되는 시간을 허용하도록 3시간 동안 접종하였다. 처리 후 120시간 동안, 세포를 실험 화합물, 1 uM 독소루비신 (1,2) 또는 비히클 (DMSO) 대조군으로 처리하였다: a. 제1 배양물 상청액을 2mL 폴리프로필렌 튜브로 제거하고, 얼음 상에 놓고; b. 이어서, 웰을 0.5mL PBS로 세척하고, 세척 부피를 배양물 상청액 (부유 세포)을 함유하는 2mL 튜브로 옮겼다. 세포를 얼음 상에서 유지하였다. 아큐타제 200 uL를 5분 동안 웰에 첨가함으로써 수확을 달성하였다. 이어서, 아큐타제를 300 uL 배지로 불활성화시켰다. 혼합물을 상하로 피펫팅하고, 트립신처리된 세포를 웰로부터 부유 세포 (총 부피: 1.5mL)를 포함하는 2mL 튜브로 옮겼다. 세포를 얼음 상에서 유지하였다. 세포를 4℃에서 0.6 rcf에서 10분 동안 회전시켰다. 원심분리 후, 배지를 흡인하고, 세포를 약 15초 동안 펄스로 볼텍싱함으로써 배지 500 uL 중에 재현탁시켰다. 세포를 얼음 상에서 유지하였다.

세포 계수를 위해, 세포 20 uL를 15초 동안 펄스로 볼텍싱한 후, 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 얼음 상에서 유지하였다. 이어서, 20 uL 트리판 블루를 계수 직전에 첨가하였다. 세포를 TC10 바이오라드(Biorad) 세포 계수기를 사용하여 계수하였다. 세포를 4℃에서 0.6 rcf에서 10분 동안 회전시켰다. 배지를 조심스럽게 흡인하고, 세포를 볼텍싱함으로써 아넥신 결합 완충제 1X 500 uL 중에 재현탁시켰다. 이어서, 세포 현탁액을 5 ml FACS 튜브로 옮기고, 아이오딘화프로피듐 5 ul를 첨가하였다. 세포를 완만하게 혼합하고, 암실 내에서 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다.

유동 세포측정 분석을 위해, 비염색/비처리 샘플을 각 시점에서 음성 대조군으로서 사용하고, 독소루비신 처리된 샘플을 각 시점에 양성 대조군으로서 사용하였다. 팩스캔(FACScan) 유동 세포측정기를 사용하고, FL2-A 히스토그램을 플루우조(FlowJo) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.

실시예 231

본 발명의 화합물을 또한, 고지방 식이 유발 비만 (DIO) 연구로 검정하였다. 검정을 위한 대표적인 프로토콜은 하기와 같다.

본 발명의 화합물은 항비만제, 인슐린 감작제, 고인슐린혈증-역전제 및 간 지방증-역전제로서의 임상 용도에 용이하게 적합화된다. 이러한 활성은 포유동물에서 시험 화합물이 없는 대조군 비히클에 대해 상대적으로, 체중 및 체지방 백분율을 감소시키고, 혈장 인슐린 수준을 감소시키고, 경구 글루코스 챌린지에 반응하는 혈장 인슐린 및 글루코스 수준의 상승을 둔화시키고/거나 그의 감소를 가속화시키고, 간 지질 함량을 감소시키는 시험 화합물의 양을 평가함으로써 결정되었다. 시험 화합물 투여 전 3-8주 동안 및 투여 도중에, 스프라그 돌리 래트에게 수크로스 고함유 식이 (예를 들어 AIN76A 설치류 식이; 리서치 다이어츠 인크.(Research diets Inc.) Cat #10001) 또는 지방 고함유 식이 (예를 들어 리서치 다이어츠 인크. Cat #12451) 중 어느 하나의 사료를 공급하였다.

본 발명의 화합물의 항비만, 인슐린 감작, 고인슐린혈증-역전 및 간 지방증-역전 잠재력은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 절차에 기초하는 방법을 사용하여 다양한 지질 및 탄수화물 대사 파라미터에 대한 개질을 평가함으로써 입증된다. 예를 들어, 고지방 또는 고수크로스 식이 중 어느 하나의 사료를 자유롭게 공급하고 나서 3-8주 후에, 상기 식이가 계속 제공받은 동물을, Q.D., B.I.D 또는 T.I.D. 투여 요법을 사용하여 물 또는 염수, 또는 0.5% 메틸셀룰로스를 함유하는 물 또는 염수 중 경구 위관영양에 의해 투여된 시험 화합물로 1-8주 동안 치료하였다. 연구 동안 다양한 시점에 및 희생 (CO₂ 질식에 의함) 시에, 마취되지 않은 래트의 꼬리 정맥 또는 희생 시 동물의 대정맥으로부터의 혈액을 헤파린 또는 EDTA 함유 원심 분리용 튜브 내에 수집하여 혈장을 제조하였다. 콜레스테롤 및 트리글리세리드, 글루코스, 인슐린, 렙틴, 아디포넥틴, 케톤체, 유리 지방산, 및 글리세롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 항비만, 인슐린 감작, 고인슐린혈증-역전 및 간 지방증-반전 작용과 일치하게 변경되는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 지질 및 탄수화물 대사 파라미터의 혈장 수준을, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 측정하였다.

본 발명의 화합물의 항비만 잠재력은 또한 체중의 감소, 체지방 백분율 (예를 들어 이중-에너지 X선 흡수측정법 (DEXA) 분석에 의해 측정됨)의 감소, 및 혈장 렙틴 수준의 감소를 유발하는 그의 잠재력을 평가함으로써 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물의 항비만 및 간 지방증-역전 잠재력은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 추출 및 정량화 절차를 사용하여, 간에서 트리글리세리드의 농도를 감소시키는 그의 잠재력을 평가함으로써 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물의 인슐린 감작 및 고인슐린혈증-역전 잠재력은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 사용하여, 경구 글루코스 챌린지에 반응하는 혈장 인슐린 및 글루코스 수준의 상승을 둔화시키고/거나 그의 감소를 가속화시키는 그의 잠재력을 평가함으로써 입증될 수 있다.

본 발명자들은 본 발명의 다수의 실시양태를 기재하였지만, 본 발명자들의 기초적인 예는 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시양태를 제공하기 위해 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범주는 예로서 제시된 구체적 실시양태에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 하는 것으로 인지될 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 농업상 허용되는 염.

여기서
X는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
R¹은 수소, 1-4개의 할로겐으로 임의로 치환된 C_1-4 지방족, -OR, -SR, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -S(O)₂N(R)₂, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -S(O)₂R이고;
각 경우의 R², R⁶, R⁷, 및 R⁸은 독립적으로 옥소; 할로겐; -CN; -OR; -R^a, -SR; -N(R)₂; -N(R)C(O)R; -C(O)N(R)₂; -N(R)C(O)N(R)₂; -N(R)C(O)OR; -OC(O)N(R)₂; -N(R)S(O)₂R; -S(O)₂N(R)₂; -C(O)R; -C(O)OR; -OC(O)R; -S(O)R; 또는 -S(O)₂R이고;
각각의 R은 수소 또는 R^a이고;
각각의 R^a는 독립적으로 C_1-6 지방족; 3-8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리; 페닐; 8-10원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
L¹은 공유 결합; 1-6원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄; 시클로프로필레닐; 시클로부틸레닐; 또는 옥세타닐레닐이고;
L²는 공유 결합, 또는 1-6원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고; 여기서 L²는 n개 경우의 R⁹로 치환되고;
R³은 -OR, -C(O)OR, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -C(O)N(R)OR, -C(O)NH₂, -C(O)NHR^a, -C(O)N(R^a)₂, 또는 -C(O)Hy이고;
Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로방향족 고리이고, 여기서 Hy는 p개 경우의 R⁶으로 치환되고;
R⁴는 3-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 페닐; 8-10원 비시클릭 아릴 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 R⁴는 q개 경우의 R⁷로 치환되고;
각각의 R⁵는 독립적으로 수소; C_1-4 지방족; 3-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 페닐; 8-10원 비시클릭 아릴 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리이고; 여기서 각각의 R⁵는 r개 경우의 R⁸로 치환되고;
각각의 R⁹는 독립적으로 옥소 또는 -OR⁵이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제1항에 있어서, X가 -S-인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L¹이 -CH₂-, -C(CH₃)₂-, 또는 -CH(CH₃)-인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L²가 -CH₂C(O)-, 또는 -CH₂CH(OR⁵)-인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 L²(R⁹)_n이 함께

이며, 여기서 #는 R⁴에 대한 부착 지점인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 -C(O)NHR^a 또는 -C(O)N(R^a)₂인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 -C(O)Hy인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R³이

인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, -L¹-R³이 함께

인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L¹-R³이 함께

인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴(R⁷)_q가 함께

인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴(R⁷)_q가 함께

인 화합물.
제1항에 있어서, 본 명세서의 표 1에 도시된 화합물로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염으로서 제공되는 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 농업상 허용되는 염으로서 제공되는 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 조성물.
ACC의 억제를 필요로 하는 환자에게 제18항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 ACC를 억제하는 방법.
생물학적 샘플을 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 ACC를 억제하는 방법.
진균, 기생충 또는 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 제18항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 진균, 기생충 또는 박테리아 감염을 치료하는 방법.
제21항에 있어서, 감염이 진균 감염인 방법.
제22항에 있어서, 진균 감염이 하나 이상의 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 크루세이(Candida krusei) 또는 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis)에 의한 감염인 방법.
제1항 내지 제15항 및 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 농업상 허용되는 담체를 포함하고, 임의로 아주반트를 포함하고, 임의로 1종 이상의 추가의 농약을 포함하고, 임의로 1종 이상의 생물학적 방제제, 미생물 추출물, 천연 생성물, 식물 성장 활성화제 또는 식물 방어제 또는 그의 혼합물을 포함하는, 농업 용도를 위한 조성물.
식물, 종자 또는 토양에 제24항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 농업적 진균 병원체를 방제하는 방법.
식물을 제1항 내지 제15항 및 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제24항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 식물에서 ACC를 억제하는 방법.