TW202033511A - 用於製備殺真菌化合物之方法 - Google Patents

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威廉 Ｈ 米勒
丹尼爾 Ｐ 沃克
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美商基利阿波羅有限責任公司
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Abstract

本發明提供用於製備用作殺真菌劑之N1,N3-二烷基化噻吩并嘧啶二酮及相關前驅體及中間物的方法。

Description

用於製備殺真菌化合物之方法
本發明提供用於製備用作殺真菌劑之N1,N3-二烷基化噻吩并嘧啶二酮及相關前驅體及中間物的方法。
植物病原性真菌可在田間或收穫後感染農作物，從而對世界範圍內之農民及生產者造成相當大的經濟損失。除農業影響之外，當經真菌或其產生之毒素污染的食物及飼料由人類或家畜攝入時，可發生大量致衰弱疾病或死亡。已知大約10,000種真菌會損害作物且影響品質及產量。作物輪作、抗病品種之培育、農用化學品之施加以及此等策略之組合通常用於阻止真菌病原體及其引起之疾病的散佈。
乙醯基-CoA羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase；ACC)為真核生物及原核生物二者中之脂肪酸生物合成之速率限制步驟的必要催化劑。作為ACC之有效抑制劑，表現出殺真菌活性且適用於製備組合物及根據用於控制農業中之真菌病原體之方法的某些N1,N3-二烷基化噻吩并嘧啶二酮描述於美國公開案第2017/0166584 A1號、第2017/0166582 A1號、第2017/0166583 A1號及第2017/0166585 A1號以及2018年3月2日申請之國際申請案第PCT/US2018020728號中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
在此項技術中需要提供用於合成N1,N3-二烷基化噻吩并嘧啶二酮及展現殺真菌活性之其他相關化合物的方法，尤其以高產量、大規模及以有成本效益之方式產生化合物的方法。
本發明提供用於製備用作殺真菌劑之N1,N3-二烷基化噻吩并嘧啶二酮及相關前驅體及中間物的方法。
在一個實施例中，提供一種用於製備式IV化合物：
Figure 02_image009
式 IV 或其鹽之方法。該方法包含使式VII化合物：
Figure 02_image011
式 VII 或其鹽與光氣接觸，以產生式VI之異氰酸酯中間物：
Figure 02_image013
式 VI 或其鹽。使該式VI之異氰酸酯中間物或其鹽與式V之胺鹽接觸：
Figure 02_image015
式 V 以產生式IV化合物或其鹽。在此方法中，R1 為2H-1,2,3-三唑-2-基、1-吡唑基或-C(O)OR3 ；R2 為-C(O)OR3 ；R3 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基；R4 為氫或CH3 ；R5 為OR6 或NR7 R8 ；R6 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基或苯甲基；R7 為氫或CH3 ；及R8 為乙基、異丙基或環丁基；或R7 及R8 接合以形成5員或6員雜環烷基環。
另一實施例係關於一種用於製備式III化合物：
Figure 02_image017
式 III 或其鹽之方法，其中R1 、R4 及R5 如上文所定義。該方法包含製備如上文所闡述之式IV化合物或其鹽，且使該式IV化合物或其鹽與鹼金屬烷氧化物鹼或鹼土金屬烷氧化物鹼在環化反應介質中接觸，以產生該式III化合物或其鹽。
本發明亦提供用於製備式I之N1,N3-二烷基化噻吩并嘧啶二酮化合物：
Figure 02_image019
式 I 或其鹽之方法，其中R1 、R4 及R5 如上文所定義且R9 為氫或F。在一個實施例中，該方法包含製備如上文所闡述之式III化合物或其鹽，且使該式III化合物或其鹽與式II化合物：
Figure 02_image021
式 II 在包含鹼之烷化反應介質中接觸，以產生該式I化合物或其鹽，其中式II中之X為Cl、Br或I。
在另一實施例中，用於製備式I化合物或其鹽之該方法包含使式IV化合物：
Figure 02_image023
式 IV 或其鹽與鹼金屬醇鹽鹼或鹼土金屬醇鹽鹼在環化反應介質中接觸，以產生式III化合物：
Figure 02_image025
式 III 或其鹽。將礦物酸添加至包含該式III化合物或其鹽之該環化反應介質中。使該式III化合物或其鹽與式II化合物：
Figure 02_image027
式 II 在包含該礦物酸及鹼之烷化反應介質中接觸，以產生該式I化合物或其鹽。
在另一實施例中，用於製備式I化合物或其鹽之該方法包含使式III化合物：
Figure 02_image029
式 III 或其鹽與式II化合物：
Figure 02_image031
式 II 在包含鹼金屬碳酸氫鹽鹼或鹼土金屬碳酸氫鹽鹼之烷化反應介質中，接觸以產生該式I化合物或其鹽。
在另一實施例中，用於製備式I化合物或其鹽之該方法包含使式III化合物：
Figure 02_image033
式 III 或其鹽與式II化合物：
Figure 02_image035
式 II 在包含鹼及選自由碳酸二乙酯、2-甲基四氫呋喃、二甲基乙醯胺及其組合組成之群之溶劑的烷化反應介質中接觸，以產生該式I化合物或其鹽。
在又一實施例中，製備式I化合物或其鹽之該方法包含使式III化合物：
Figure 02_image037
式 III 或其鹽與式II化合物：
Figure 02_image039
式 II 在包含鹼及包含鹵化四丁銨之烷化催化劑的烷化反應介質中接觸，以產生該式I化合物或其鹽。
在又另一實施例中，提供一種用於製備式I化合物之單甲基醯胺(monomethylamide)類似物：
Figure 02_image041
式 I 或其鹽之方法，其中R1 為2H-1,2,3-三唑-2-基、1-吡唑基或-C(O)OR3 ；R4 為氫；R5 為NR7 R8 ；R7 為氫或CH3 ；R8 為乙基、異丙基或環丁基；或R7 及R8 接合以形成5員或6員雜環烷基環；及R9 為氫或F。該方法包含使式IV之單甲基醯胺化合物：
Figure 02_image043
式 IV 或其鹽與鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽鹼在環化反應介質中接觸，以產生式III之單甲基醯胺化合物：
Figure 02_image045
式 III 或其鹽。使該式III化合物或其鹽與式II化合物：
Figure 02_image047
式 II 在包含鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽鹼之烷化反應介質中接觸，以產生該式I化合物或其鹽。
亦提供一種用於製備立體異構性增濃的式VIII之N1,N3-二烷基化噻吩并嘧啶二酮化合物：
Figure 02_image049
式 VIII 或其鹽的方法。該方法包含製備如上文所闡述之式I化合物或其鹽，且使該式I化合物或其鹽與氫源在存在對掌性有機金屬催化劑之情況下在包含反應介質之不對稱還原區中接觸，由此提供該立體異構性增濃的式VIII化合物或其鹽。
其他目標及特徵將部分顯而易見且部分在下文指出。
相關申請案之交叉參考
本申請案根據35 U.S.C.§119(e)主張2018年10月29日申請之美國臨時申請案第62/752,030號之權益，其全部內容以引用之方式併入本文中。
本發明提供用於製備式I之噻吩并嘧啶二酮、式III及VIII之烷基化噻吩并嘧啶二酮、其鹽及其中間物及前驅體的方法。製備式 IV 化合物
本發明係關於一種用於製備式IV化合物：
Figure 02_image051
式 IV 或其鹽之方法，其中R1 為2H-1,2,3-三唑-2-基、1-吡唑基或-C(O)OR3 ；R2 為-C(O)OR3 ；R3 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基；R4 為氫或CH3 ；R5 為OR6 或NR7 R8 ；R6 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基或苯甲基；R7 為氫或CH3 ；及R8 為乙基、異丙基或環丁基；或R7 及R8 接合以形成5員或6員雜環烷基環。大體而言，方法包含使式VII化合物：
Figure 02_image053
式 VII 或其鹽與光氣試劑接觸，以產生式VI之異氰酸酯中間物：
Figure 02_image055
式 VI 或其鹽，其中R1 及R2 如上文關於式IV所定義。使式VI之異氰酸酯中間物或其鹽接著與式V之胺鹽：
Figure 02_image057
式 V 接觸，以產生式IV化合物或其鹽，其中R4 及R5 如上文關於式IV所定義。
在一些實施例中，可藉由使式VII化合物在低溫下與光氣在存在三烷基胺鹼(例如，三乙胺)之情況下接觸來製備式VI化合物。在一些實施例中，溫度範圍為-20至20℃。在其他實施例中，溫度範圍為-10至10℃。在其他實施例中，溫度範圍為-5至5℃。化學計量比為下文所描述之彼等比率。
在其他實施例中，製備式VI涉及在不存在三烷基胺鹼之情況下，在高溫下將式VII化合物之溶液與氣態光氣添加物同時添加至溶劑(諸如碳酸二乙酯(DEC))中。在一些實施例中，溫度範圍為80至120℃。在其他實施例中，溫度範圍為90至110℃。在又其他實施例中，溫度範圍為90至95℃。化學計量比如下文所描述。
在一些實施例中，R1 及R2 為相同的。舉例而言，R1 及R2 皆可為-C(O)OR3 且R3 可為乙基。在一替代性實施例中，R1 及R2 皆為-C(O)OR3 且R3 為異丙基。
在一個實施例中，R4 為甲基。在另一實施例中，R4 為氫。
在一些實施例中，R5 為OR6 。舉例而言，R5 為OR6 且R6 為第三丁基。
在一些實施例中，R5 為或NR7 R8 且R7 及R8 如上文所描述。
與式VII化合物接觸之光氣試劑可包含光氣、雙光氣、三光氣，或其混合物。在一個實施例中，光氣試劑包含光氣。通常，採用相對於式VII化合物莫耳過量的光氣試劑。舉例而言，光氣試劑與式VII化合物的莫耳比通常大於1:1至約4:1，更通常約2:1至約3:1，或大於1:1至約2.5:1。
任何化學上可接受之鹽可用作與式VI之異氰酸酯中間物接觸的式V之胺鹽。在一些實施例中，胺鹽為酸加成鹽，諸如氫鹵化物鹽或甲磺酸加成鹽。舉例而言，適合的氫鹵化物鹽包括鹽酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽。在一個實施例中，式V之胺鹽為氫氯酸鹽。通常，採用相對於式VI之異氰酸酯中間物莫耳過量的式V之胺鹽。舉例而言，式V之胺鹽與式VI之異氰酸酯中間物的莫耳比通常大於1:1至約2.5:1，更通常大於1:1至約1.5:1，或大於1:1至約1.25:1。
各接觸步驟視情況在存在溶劑之情況下獨立地進行。舉例而言，適合的溶劑包括甲苯、二甲苯、乙腈、2-甲基四氫呋喃、碳酸二乙酯，或其組合。在一些實施例中，溶劑包含非極性溶劑，諸如芳族非極性溶劑(例如，甲苯、二甲苯或其混合物)，視情況與一或多種額外溶劑(例如，乙腈)組合。舉例而言，在一個實施例中，溶劑包含甲苯。在另一實施例中，溶劑包含二甲苯。在一些實施例中，溶劑包含甲苯及乙腈之混合物。在又另一實施例中，溶劑包含二甲苯及乙腈之混合物。
此外，各接觸步驟視情況在存在鹼之情況下獨立地進行。舉例而言，適合的鹼包含三乙胺、二異丙基乙胺、第三丁醇鉀、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉，或其組合。在一個實施例中，鹼包含三乙胺。
通常，當在外部鹼之存在下進行時，使式VII化合物與光氣試劑在約-20℃至約20℃，更通常約-5℃至約5℃之溫度下接觸，且使式VI之異氰酸酯中間物或其鹽與式V之胺鹽在約0℃至約50℃，更通常約0℃至約30℃之溫度下接觸。
替代地，製備式IV化合物中之各接觸步驟視情況在不存在外部鹼之情況下獨立地進行。舉例而言，方法可包含使式VII化合物或其鹽與光氣試劑接觸且在不存在外部鹼之情況下加熱，以產生式VI之異氰酸酯中間物或其鹽及鹽酸氣體。在此實施例中，咸信，經由式IX之氯醯亞胺鹽中間物：
Figure 02_image059
式 IX 或其鹽繼續進行反應，其中R1 及R2 如上文關於式IV所描述。式IX之氯醯亞胺鹽中間物或其鹽在加熱時分解，以產生式VI之異氰酸酯中間物或其鹽及鹽酸氣體。替代地，當未添加外部鹼且採用更高反應溫度時，反應直接進行至式VI之異氰酸酯中間物。
類似地，方法可包含使式VI之異氰酸酯中間物或其鹽與式V之胺鹽接觸且在不存在外部鹼之情況下加熱，以產生式IV化合物或其鹽。
在各種實施例中，當未採用外部鹼時，將其中式VII化合物或其鹽與光氣試劑接觸及/或其中式VI之異氰酸酯中間物或其鹽與式V之胺鹽接觸的反應混合物通常加熱至以下的溫度：至少約20℃、至少約30℃、至少約40℃、至少約50℃、至少約60℃、至少約70℃、至少約80℃、至少約90℃、至少約100℃、至少約110℃、至少約120℃、至少約130℃、至少約140℃、至少約150℃、至少約160℃、至少約170℃或至少約180℃。舉例而言，將反應混合物加熱至以下的溫度：約20℃至約180℃、約30℃至約170℃、約40℃至約160℃、約50℃至約150℃、約60℃至約140℃、約70℃至約130℃、約80℃至約120℃、約90℃至約110℃、約95℃至約105℃或約80℃至約100℃。在典型的實施例中，將反應混合物加熱至約80℃至約120℃之溫度。將式V之胺鹽添加至式VI之異氰酸酯中間物或其鹽可能需要比形成異氰酸酯中間物更多的能量。因此，可能需要在形成異氰酸酯中間物之後且在添加胺鹽之前或同時增加反應混合物之溫度。如熟習此項技術者容易理解，反應混合物之最佳溫度將視視情況選用之溶劑及其他製程條件之一致性而變化。此外，可藉由添加外部鹼來降低反應混合物加熱到的溫度。因此，在製備式IV化合物時，可相對於反應混合物加熱到的溫度來最佳化更少量之外部鹼之添加。
根據一個特定實施例，在不存在外部鹼之情況下伴隨加熱反應混合物且在包含諸如芳族非極性溶劑之非極性溶劑(例如，甲苯、二甲苯或其混合物)之溶劑的存在下進行各接觸步驟，該溶劑視情況與一或多種額外溶劑(例如，乙腈)組合。製備式 III 化合物 ( 環化 )
本發明亦係關於一種用於製備式III之烷基化噻吩并嘧啶二酮化合物：
Figure 02_image061
式 III 或其鹽之方法，其中R1 、R4 及R5 各自如上文關於式IV所描述。
大體而言，此方法包含使式IV化合物或其鹽(例如，如本文中所描述來製備)與鹼金屬醇鹽鹼或鹼土金屬醇鹽鹼在環化反應介質中接觸，以產生式III化合物或其鹽。
適合的鹼金屬或鹼土金屬醇鹽鹼包括直鏈或分支鏈C1 -C4 醇鹽。舉例而言，醇鹽可選自甲醇鹽、乙醇鹽、丙醇鹽或丁醇鹽。適合的分支鏈醇鹽包括異丙醇鹽、異丁醇鹽、第二丁醇鹽及第三丁醇鹽。醇鹽鹼之適合鹼金屬及鹼土金屬金屬包括(但不限於)鈉、鉀、鎂、鈣、銫，或其組合。根據一個實施例，使式IV化合物或其鹽與包含鉀醇鹽鹼(例如，第三丁醇鉀)之鹼金屬醇鹽鹼接觸。
在一些實施例中，當R4 為氫且R5 為NR7 R8 (亦即，式IV之單甲基醯胺化合物)時，使用鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽鹼而非鹼金屬或鹼土金屬醇鹽鹼。咸信在環化步驟期間使用鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽鹼有利地最小化鄰近對掌性中心處之外消旋化。因此，在一些實施例中，在包含鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽鹼或其組合之反應介質中進行式IV之單甲基醯胺化合物之環化。在一個特定實施例中，在存在鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽鹼之情況下進行式IV之單甲基醯胺化合物之環化。
適合的鹼金屬及鹼土金屬碳酸鹽鹼包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣，及其組合。適合的鹼金屬及鹼土金屬碳酸氫鹽鹼包括碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣，及其組合。在一個實施例中，存在於環化反應介質中之鹼包含碳酸鉀。
通常，採用相對於式IV化合物或其鹽至少莫耳當量之鹼(亦即，鹼金屬或鹼土金屬醇鹽鹼，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽鹼)。舉例而言，鹼與式IV化合物或其鹽之莫耳比通常為至少約1:1、至少約1.5:1、至少約2:1或至少約2.5:1。通常，鹼相對於式IV化合物或其鹽之莫耳比為約1:1至約2.5:1或約2:1至約2.5:1。
在典型的實施例中，使式IV化合物或其鹽與鹼在環化反應介質中在氮或其他適合惰性氛圍下接觸。
可在各種溫度下進行環化反應。在一些實施例中，反應在約-15℃至約30℃或約-10℃至約25℃之溫度下適當地進行。
環化反應介質可視情況包含適當地選自以下之溶劑：二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈、2-甲基四氫呋喃、碳酸二乙酯，或其組合。在一個實施例中，環化溶劑包含二甲基乙醯胺。在另一實施例中，環化溶劑包含碳酸二乙酯。在又另一實施例中，環化溶劑包含乙腈。製備式 I 化合物 ( 烷化 )
本發明之另一態樣為一種用於製備式I之N1,N3-二烷基化噻吩并嘧啶二酮化合物：
Figure 02_image063
式 I 或其鹽之方法，其中R1 、R4 及R5 各自如上文關於式IV所描述；及R9 為氫或F。
大體而言，此方法包含使式III化合物或其鹽(例如，如本文中所描述來製備)與式II之α-鹵代酮試劑：
Figure 02_image065
式 II 在包含鹼及視情況選用之烷化催化劑的烷化反應介質中接觸，以產生式I化合物或其鹽。R9 如上文關於式I所描述且X為Cl、Br或I。通常，X為Cl，使得使用式II之α-氯基酮試劑來進行式III化合物之烷化。通常將鹼在添加式II之α-鹵代酮試劑之前添加至式III化合物或其鹽，且通常在視情況選用之烷化催化劑之前或同時添加至烷化反應介質。
相對於式III化合物或其鹽，通常將式II化合物以莫耳當量或略微莫耳過量之量添加至烷化反應介質。舉例而言，式II化合物與式III化合物或其鹽之比率通常為至少約1:1、至少約1.1:1、至少約1.2:1或至少約1.3:1。在一些實施例中，式II化合物與式IV化合物或其鹽之比率為約1:1至約1.5:1或約1:1至約1.25:1。
鹼適當地包含鹼金屬碳酸鹽鹼、鹼土金屬碳酸鹽鹼、鹼金屬碳酸氫鹽鹼、鹼土金屬碳酸氫鹽鹼，或其組合。在各種實施例中，鹼包含碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣，或其組合。舉例而言，在一個實施例中，鹼包含碳酸鉀。已發現，藉由使用鹼金屬或鹼土金屬碳酸氫鹽鹼，產生較少的烷化副產物。因此，在另一實施例中，鹼包含碳酸氫鉀。在又另一實施例中，鹼包含碳酸氫鈉。
在一些實施例中，當R4 為氫且R5 為NR7 R8 (亦即，式IV之單甲基醯胺化合物)時，如上文所描述之鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽鹼用於烷化步驟中。咸信使用鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽鹼將最小化外消旋化且保留式I之N1,N3-二烷基化噻吩二酮化合物中之對掌性中心。在一個特定實施例中，在存在鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽鹼(例如，碳酸鉀)之情況下進行式IV之單甲基醯胺化合物之環化，且在包含鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽鹼(例如，碳酸鉀)之反應介質中進行式III之單甲基醯胺化合物之隨後烷化。
在各種實施例中，相對於式III化合物或其鹽，鹼以接近當量或莫耳過量之量添加至烷化反應介質。舉例而言，在一些實施例中，相對於式III化合物或其鹽，鹼以約0.9至約5莫耳當量、約1至約5莫耳當量、約1至約4莫耳當量、約1至約3莫耳當量、約1至約2莫耳當量或約2至約3莫耳當量之量添加。
烷化反應介質可視情況包括溶劑。適合的烷化溶劑可選自二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈、2-甲基四氫呋喃、碳酸二乙酯，或其組合。在一個實施例中，烷化溶劑包含乙腈。在另一實施例中，烷化溶劑包含2-甲基四氫呋喃。在又一實施例中，烷化溶劑包含二甲基甲醯胺。已發現，藉由使用碳酸二乙酯作為烷化溶劑，需要將式III化合物之全部或實質上全部轉化為式I化合物的式II之α-鹵代酮試劑之數量顯著減小。舉例而言，在一些實施例中，所需之式II之α-鹵代酮試劑之量可自1.25莫耳當量減小至少於1.1莫耳當量。與其他溶劑(諸如二甲基甲醯胺及N-甲基-2-吡咯啶酮)相比，碳酸二乙酯亦為對環境更友好的。此外，碳酸二乙酯不太昂貴且更易於再循環，此係部分由於其相對較低的沸點。因此，在另一實施例中，烷化溶劑包含碳酸二乙酯。
在各種實施例中，烷化反應介質進一步包含烷化催化劑。烷化催化劑可包含鹼金屬鹵化物催化劑，例如鹵化鉀或鹵化鈉，諸如溴化鈉。替代地，烷化催化劑可包含鹵化四丁銨。藉由使用鹵化四丁銨而非鹼金屬鹵化物作為烷化催化劑，已發現較少烷化副產物產生。通常，鹵化四丁銨包含溴化四丁銨、氯化四丁銨或其組合。根據一個特定實施例，鹵化四丁銨為氯化四丁銨。
通常，添加至烷化反應介質中之烷化催化劑相對於式II化合物之莫耳比不超過約1:10、不超過約1:20、不超過約1:24或不超過約1:26。在一些實施例中，添加至烷化反應介質中之烷化催化劑相對於式II化合物之莫耳比為約1:10至約1:30或約1:20至約1:30。
當鹵化四丁銨用作烷化催化劑時，按式II化合物之量計，其可以約1 mol%至約20 mol%、約1 mol%至約15 mol%、約1 mol%至約10 mol%、約1 mol%至約9 mol%、約1 mol%至約8 mol%、約1 mol%至約5 mol%、約1 mol%至約3 mol%、約2 mol%至約8 mol%、約3 mol%至約8 mol%、約3 mol%至約7 mol%、約3 mol%至約6 mol%、約4 mol%至約6 mol%、約5 mol%至約6 mol%或約4 mol%至約5 mol%之量存在。
將鹼、式II之α-鹵代酮試劑及視情況選用之烷化催化劑在約25℃之溫度下適當地添加至烷化反應介質中之式III化合物或其鹽，且烷化反應通常允許在至少約25℃、至少約30℃、至少約40℃或至少約50℃之溫度下進行。舉例而言，烷化反應通常在約25℃至約90℃，更通常約40℃至約60℃之溫度下進行。在各種實施例中，在添加式II化合物之後，在高溫下攪動或攪拌烷化反應介質且持續足以確保式III化合物或其鹽之實質性轉化的時間。完成烷化反應所需之時間段可容易地由熟習此項技術者確定，且可藉由此項技術中已知的任何方法(諸如藉由高效液相層析法(high performance liquid chromatography；HPLC))來監測。在一些實施例中，當在添加式II化合物之後使用攪拌時，烷化反應允許進行少於約1小時至高達約20小時或更長時間。視所採用之溫度及其他反應條件而定，烷化反應通常允許進行約1小時至約25小時、約3小時至約18小時或約6小時至約18小時之時間段。
在一些實施例中，可使式III化合物或其鹽與式II化合物在未首先自環化反應介質分離式III化合物之情況下接觸，以提供式I化合物或其鹽。
在各種實施例中，式I化合物或其鹽之總產率大於65%。舉例而言，式I之總產率可大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%。由本文中所描述之方法製備的式I化合物或其鹽可為大於70%純、大於75%純、大於80%純、大於85%純、大於90%純、大於95%純、大於97%純或大於99%純。在環化之後及烷化之前的酸性淬滅
如本文中所描述，藉由包含使式IV化合物或其鹽(例如，如本文中所描述來製備)與鹼金屬醇鹽鹼或鹼土金屬醇鹽鹼在環化反應介質中接觸以產生式III化合物或其鹽的方法來適當地製備式III化合物或其鹽。已發現，在與式II之α-鹵代酮試劑接觸之前，淬滅包含式III化合物或其鹽(例如，藉由添加礦物酸)之所得環化反應介質顯著增加隨後烷化反應中式I化合物之產率。
因此，在此實施例中，方法進一步包含淬滅包含式III化合物或其鹽(例如，藉由添加礦物酸)之環化反應介質，且隨後使式III化合物或其鹽與式II之α-鹵代酮試劑在烷化反應中接觸以產生式I化合物或其鹽。亦即，將式II之α-鹵代酮試劑添加至其中的烷化反應介質包含式III化合物或其鹽、礦物酸及鹼。
適合的礦物酸包含鹽酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、硫酸，或其組合。通常，在環化反應之後添加的礦物酸包含鹽酸、硝酸、磷酸、氫溴酸，或其組合。在一個實施例中，礦物酸包含鹽酸。按在如本文中所描述之環化反應中所採用的鹼金屬醇鹽鹼或鹼土金屬醇鹽鹼之量計，礦物酸通常以至少約1莫耳當量、至少約1.25莫耳當量或至少約1.5莫耳當量之量添加至環化反應介質。舉例而言，按所採用之鹼金屬醇鹽鹼或鹼土金屬醇鹽鹼之量計，礦物酸可以約1至約2莫耳當量之量添加至環化反應介質。
在各種實施例中，礦物酸可整體或部分地由其他淬滅劑置換。舉例而言，可使用二氧化碳或碳酸氫鉀來代替礦物酸。
通常在如本文中所描述進行環化反應的溫度下將礦物酸或替代性淬滅劑添加至環化反應介質。
在一實施例中，其中用礦物酸淬滅包含式III化合物或其鹽之環化反應介質，在添加式II之α-鹵代酮試劑之前隨後添加至烷化反應介質中的鹼(例如，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬或鹼土金屬碳酸氫鹽或其組合)之量經調節以中和礦物酸淬滅且提供相對於如本文中所描述之式III化合物或其鹽接近當量或莫耳過量的量。製備式 VIII 之化合物 ( 不對稱還原 )
本發明之另一態樣為一種用於製備立體異構性增濃的式VIII化合物：
Figure 02_image067
式 VIII 或其鹽之方法，其中R1 、R4 、R5 及R9 如上文關於式I所描述。通常，R9 為F。在一些實施例中，R4 為氫。替代地，R4 為CH3 。在各種實施例中，R1 為-C(O)OR3 且R3 為乙基。替代地，R1 為-C(O)OR3 且R3 為異丙基。在一些實施例中，R5 為OR6 且R6 為例如第三丁基。
大體而言，方法包含使式I化合物或其鹽(例如，如本文中所描述來製備)與氫源在存在有機金屬催化劑之情況下在包含反應介質之不對稱還原區中接觸，由此提供立體異構性增濃的式VIII化合物或其鹽。
對掌性有機金屬催化劑可為對掌性釕催化劑。在一些實施例中，對掌性釕催化劑包含對掌性(S ,S )-釕-二胺複合物之化合物。
舉例而言，對掌性釕催化劑可選自由以下組成之群：Ru(OTf)[(R,R)-BnSO2 -dpen](對異丙基甲苯)、RuCl[(R,R)-Ts-dpen](對異丙基甲苯)、RuCl[(R,R)-Ts-dpen](對異丙基甲苯)、(S)-RUCYTM -XylBINAP]、RuCl2 [(R)-二甲苯基-Phanephos][1S,2S-DPEN]、RuCl2 [(S)-xylbinap][(S,S)-dpen]、RuCl2 [(S)-dm-segphos][(S,S)-dpen]、RuCl2 [(R)-xylbinap][(R)-daipen]、RuCl2 [(S)-xylbinap][(S)-daipen]、RuCl2 [(S)-binap][(S)-daipen]、RuCl2 [(S)-xyl-PPhos][(S)-daipen]、[NMe2 H2 ][{RuCl(S-TunePhos)}2 (m-Cl)3 ]、[NMe2 H2 ][{RuCl(MeO-BIPHEP)}2 (m-Cl)3 ]、[NMe2 H2 ][{RuCl((S)-binap)}2 (m-Cl)3 ]、[NMe2 H2 ][{RuCl((S)-xylbinap)}2 (m-Cl)3 ]，以及[NMe2 H2 ][{RuCl((S)-dm-segphos® )}2 (m-Cl)3 ]。
當對掌性有機金屬催化劑為對掌性釕催化劑時，相對於式I化合物，對掌性釕催化劑可以約0.1 mol%至約10 mol%之量存在於不對稱還原區中。
在其他實施例中，對掌性有機金屬催化劑可為非含釕催化劑。在一些實施例中，對掌性有機金屬催化劑可選自(但不限於) (S)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶、(S,S)-Me-DuPhos；Pd2 (CF3 CO2 )2 、[Rh(NBD)(TangPhos)]SbF6 。
在上文所描述之方法中，不對稱還原區中之氫源可實質上為氫氣。替代地，不對稱還原區中之氫源可為氫轉移劑。氫轉移劑之非限制性實例包括甲酸、甲酸鹽及其混合物。適合甲酸鹽之非限制性實例包括鹼金屬甲酸鹽、甲酸銨及甲酸三烷銨。舉例而言，不對稱還原區中之氫源可包含甲酸鈉。在一些實施例中，不對稱還原區中之氫源包含藉由在不對稱還原區之反應介質中混合甲酸及三烷基胺而原位形成的甲酸三烷銨。舉例而言，甲酸三烷銨可為甲酸三乙銨。
已詳細地描述本發明，將顯而易見的為，在不偏離隨附申請專利範圍中定義之本發明之範疇的情況下，修改及變化為可能的。實例
提供以下非限制性實例以進一步說明本發明。分析方法
用於監測反應之RP-LCMS分析在AGILENT 1260 INFINITY HPLC系統上進行，該AGILENT 1260 INFINITY HPLC系統裝配有在244/300 nm處監測之二極體陣列UV偵測器及具有ESI的6120四極質譜儀。管柱為AGILENT POROSHELL 120 EC-C18，2.7 um，4.6 × 50 mm。RP-HPLC在40℃管柱溫度下以2 mL/min之流速進行。移動相：溶劑A：0.1%甲酸水溶液，溶劑B：乙腈，梯度：30% B/70% A (保持0.25分鐘)，歷經3.75分鐘上升至95% B/5% A。實例 1 ： 製備含 5-(3-(1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧丙 -2- 基 ) 脲基 )-3- 甲基噻吩 -2,4- 二甲酸二乙酯 ( 式 IV) 之 乙腈 - 甲苯
在0℃下，將光氣(428 mg，4.33 mmol，15 wt%於甲苯中)逐滴添加至5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式VII；1.00 g，3.89 mmol)於乙腈(30.0 mL)中之攪拌混合物。在10分鐘之後，在0℃下逐滴添加三乙胺(1.30 g，12.84 mmol)。在10分鐘之後，移除冷卻浴液。在85分鐘之後，將2-胺基-2-甲基丙酸第三丁酯鹽酸鹽(式V；1.38 g，7.05 mmol)裝入至反應混合物中。在30分鐘之後，HPLC之轉化率＞99%，且製備5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV)之反應選擇性＞99%。實例 2 ： 製備含 5-(3-(1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧丙 -2- 基 ) 脲基 )-3- 甲基噻吩 -2,4- 二甲酸二乙酯 ( 式 IV) 之 甲苯
在0℃下，將光氣(856 mg，8.66 mmol，15 wt%於甲苯中)逐滴添加至5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式VII；2.00 g，7.78 mmol)於甲苯(60.0 mL)中之攪拌混合物。在5分鐘之後，在0℃下，歷經10 min逐滴添加三乙胺(2.60 g，25.68 mmol)。移除冷卻浴液。在2小時之後，將2-胺基-2-甲基丙酸第三丁酯鹽酸鹽(式V；2.76 g，14.1 mmol)逐份添加至反應混合物。在3小時之後，HPLC之轉化率為90%，且製備5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV)之反應選擇性為96%。實例 3 ： 在無酸性淬滅之情況下製備含 3-(1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧丙 -2- 基 )-1-(2-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-2- 側氧乙基 )-5- 甲基 -2,4- 二側氧 -1,2,3,4- 四氫噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 ( 式 I) 之 二甲基乙醯胺
在0℃下，在氮氣氛圍下將第三丁醇鉀(152 mg，1.33 mmol)裝入至5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；300 mg，0.678 mmol)於二甲基乙醯胺(4.2 mL)中之攪拌混合物中。在20分鐘之後，HPLC之轉化率＞99%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為77%。在25℃下，將碳酸氫鉀(67.9 mg，0.678 mmol)添加至反應混合物。在10分鐘之後，在25℃下，將2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；151 mg，0.745 mmol)及溴化鈉(7.0 mg，0.068 mmol)添加至反應混合物。在70℃下攪拌1小時之後，HPLC之轉化率為11%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為50%。進一步加熱未產生任何額外產物。實例 4 ：二甲基乙醯胺中之反應且在環化之後二氧化碳淬滅
在-10℃下，在氮氣氛圍下歷經5分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；750 mg，1.69 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(398 mg，3.48 mmol)於二甲基乙醯胺(1.7 mL)中之攪拌混合物。在4小時之後，HPLC之轉化率＞98%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為88%。在-10℃下，將乾冰(300 mg，6.82 mmol)添加至反應混合物。在15分鐘之後，將反應混合物加熱至50℃，且添加溴化鈉(8.7 mg，0.084 mmol)及碳酸氫鉀(338 mg，3.38 mmol)。在3分鐘之後，在50℃下添加2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；428 mg，2.11 mmol)。在70℃下攪拌1小時之後，HPLC之轉化率為54%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為70%。實例 5 ： 二甲基乙醯胺及 TBAB 烷化催化劑中之反應 ， 其中在環化之後用硫酸淬滅
在-10℃下，在氮氣氛圍下歷經5分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；750 mg，1.69 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(387 mg，3.38 mmol)於二甲基乙醯胺(1.7 mL)中之攪拌混合物。在2小時之後，HPLC之轉化率＞99%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為89%。在-10℃下，將硫酸水溶液(9 M，0.047 mL，0.85 mmol)添加至反應混合物。在40分鐘之後，在25℃下添加碳酸氫鉀(338 mg，3.38 mmol)及溴化四丁銨(27 mg，0.084 mmol)。在5分鐘之後，在25℃下添加2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；411 mg，2.03 mmol)。在55℃下攪拌21小時之後，HPLC之轉化率為26%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為58%。實例 6 ： 乙腈及 TBAC 烷化催化劑中之反應 ， 其中在環化後用鹽酸淬滅
在25℃下，在氮氣氛圍下歷經25分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；4.00 g，9.04 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(2.13 g，19.0 mmol)於乙腈(9.0 mL)中之攪拌混合物。在4小時之後，HPLC之轉化率＞99%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為65%。在0℃下，將鹽酸水溶液(12 M；0.83 mL，10 mmol)添加至反應混合物。在15分鐘之後，在25℃下添加碳酸氫鉀(1.81 g ，18.1 mmol)及氯化四丁銨(126 mg，0.45 mmol)。在8分鐘之後，在25℃下添加2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；2.20 g，10.9 mmol)。在70℃下攪拌3.5小時之後，HPLC之轉化率為52%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為43%。實例 7 ： 二甲基乙醯胺及 TBAC 烷化催化劑中之反應 ， 其中用鹽酸環化淬滅
在15℃下，在氮氣氛圍下歷經10分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；750 mg，1.69 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(398 mg，3.48 mmol)於二甲基乙醯胺(1.7 mL)中之攪拌混合物。在1小時之後，HPLC之轉化率＞99%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為90%。在0℃下，將鹽酸水溶液(12 M；0.155 mL，1.86 mmol)添加至反應混合物。在15分鐘之後，在25℃下添加碳酸氫鉀(338 mg，3.38 mmol)及氯化四丁銨(23.5 mg，0.084 mmol)。在8分鐘之後，在25℃下添加2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；411 mg，2.03 mmol)。在40℃下攪拌3.5小時之後，HPLC之轉化率為44%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為71%。實例 8 ： 二甲基乙醯胺及 TBAC 烷化催化劑中之高溫反應 ， 其中用鹽酸環化淬滅
在15℃下，在氮氣氛圍下歷經10分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；750 mg，1.69 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(398 mg，3.48 mmol)於二甲基乙醯胺(1.7 mL)中之攪拌混合物。在1小時之後，HPLC之轉化率＞99%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為90%。在0℃下，將鹽酸水溶液(12 M；0.155 mL，1.86 mmol)添加至反應混合物。在15分鐘之後，在25℃下添加碳酸氫鉀(338 mg，3.38 mmol)及氯化四丁銨(23.5 mg，0.084 mmol)。在8 min之後，在25℃下添加2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；411 mg，2.03 mmol)。在70℃下攪拌3.5小時之後，HPLC之轉化率為72%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為82%。實例 9 ： 二甲基乙醯胺及無烷化催化劑中之反應 ， 其中用鹽酸環化淬滅
在-10℃下，在氮氣氛圍下歷經5分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；750 mg，1.69 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(387 mg，3.38 mmol)於二甲基乙醯胺(1.7 mL)中之攪拌混合物。在2小時之後，HPLC之轉化率＞99%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為90%。在0℃下，將鹽酸水溶液(12 M；0.15 mL，1.8 mmol)添加至反應混合物中。在30分鐘之後，在25℃下添加碳酸氫鉀(338 mg，3.38 mmol)。在5分鐘之後，在25℃下添加2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；411 mg，2.03 mmol)。在50℃下攪拌20小時之後，HPLC之轉化率為61%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為74%。實例 10 ： 二甲基乙醯胺及 TBAB 烷化催化劑中之反應 ， 其中用碳酸氫鉀環化淬滅
在-10℃下，在氮氣氛圍下歷經10分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；750 mg，1.69 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(379 mg，3.31 mmol)於二甲基乙醯胺(1.7 mL)中之攪拌混合物。在3小時之後，HPLC之轉化率＞99%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為88%。在25℃下添加碳酸氫鉀(508 mg，5.07 mmol)。在35分鐘之後，將反應混合物加熱至55℃。在1小時之後，在55℃下添加溴化四丁銨(27 mg，0.084 mmol)及2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；412 mg，2.03 mmol)。在55℃下攪拌18小時之後，HPLC之轉化率為30%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為66%。實例 11 ： 2- 甲基四氫呋喃及 TBAC 烷化催化劑中之反應 ， 其中用鹽酸環化淬滅
在0℃下，在氮氣氛圍下歷經9分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；3.50 g，7.91 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(1.90 g，16.59 mmol)於2-甲基四氫呋喃(7.9 mL)中之攪拌混合物。在1小時之後，HPLC之轉化率＞98%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為84%。在0℃下，將鹽酸水溶液(12 M；0.725 mL，8.7 mmol)添加至反應混合物。在29分鐘之後，在25℃下添加氯化四丁銨(110 mg，0.396 mmol)及碳酸氫鉀(1.58 g，15.8 mmol)。在30℃下添加2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；1.76 g，8.69 mmol)。在70℃下攪拌1小時附加在80℃下攪拌6 h之後，HPLC之轉化率為100%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為85%。實例 12 ： 2- 甲基四氫呋喃及 TBAC 烷化催化劑中之反應 ， 其中 用 外部鹼、鹽酸環化淬滅
在0℃下，在氮氣氛圍下歷經7分鐘將第三丁醇鉀(1.90 g，16.59 mmol)逐份添加至5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；3.50 g，7.91 mmol)於2-甲基四氫呋喃(7.9 mL)中之攪拌混合物。在2小時之後，HPLC之轉化率＞99%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為89%。在0℃下，將鹽酸水溶液(12 M；0.725 mL，8.7 mmol)添加至反應混合物。在23分鐘之後，在25℃下添加氯化四丁銨(110 mg，0.396 mmol)及碳酸氫鉀(1.58 g，15.8 mmol)。在30℃下添加2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；1.76g，8.69 mmol)。在70℃下攪拌1小時附加在80℃下攪拌6小時之後，HPLC之轉化率為＞99%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為85%。實例 13 ： 碳酸二乙酯及 TBAC 烷化催化劑中之反應 ， 其中用鹽酸環化淬滅
在15℃下，在氮氣氛圍下歷經15分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；3.50 g，7.91 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(1.90 g，16.59 mmol)於碳酸二乙酯(7.9 mL)中之攪拌混合物。在25℃下2小時之後，HPLC之轉化率＞99%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為83%。在0℃下，將鹽酸水溶液(12 M；0.725 mL，8.7 mmol)添加至反應混合物。在20分鐘之後，在25℃下添加氯化四丁銨(110 mg，0.396 mmol)及碳酸氫鉀(1.58 g，15.8 mmol)。在40℃下添加2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；1.76g，8.69 mmol)。在70℃下攪拌2小時附加在80℃下攪拌2小時及在90℃下攪拌4小時之後，HPLC之轉化率為＞99%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為80%。實例 14 ： 碳酸二乙酯及溴化鈉烷化催化劑中之反應 ， 其中用鹽酸環化淬滅
在15℃下，在氮氣氛圍下歷經15分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；3.50 g，7.91 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(1.90 g，16.59 mmol)於碳酸二乙酯(7.9 mL)中之攪拌混合物。在25℃下2小時之後，HPLC之轉化率＞99%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為84%。在0℃下，將鹽酸水溶液(12 M；0.725 mL，8.7 mmol)添加至反應混合物。在20分鐘之後，在25℃下添加溴化鈉(40.7 mg，0.396 mmol)及碳酸氫鉀(1.58 g，15.8 mmol)。在40℃下添加2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；1.76g，8.69 mmol)。在70℃下攪拌2小時附加在80℃下攪拌2小時及在90℃下攪拌4小時之後，HPLC之轉化率為95%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為79%。實例 15 ： 二甲基乙醯胺及 TBAB 烷化催化劑中之反應 ， 其中用鹽酸環化淬滅
在-10℃下，在氮氣氛圍下歷經5分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；750 mg，1.69 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(379 mg，3.31 mmol)於二甲基乙醯胺(1.7 mL)中之攪拌混合物。在3小時之後，用0℃冷卻浴液置換冷卻浴液。在35分鐘之後，HPLC之轉化率為97%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為68%。在-5℃下，將鹽酸水溶液(12 M；0.15 mL，1.8 mmol)添加至反應混合物。在19分鐘之後，在25℃下添加碳酸氫鉀(339 mg，3.39 mmol)、溴化四丁銨(27 mg，0.084 mmol)及2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；411 mg，2.03 mmol)。在40℃下攪拌46分鐘附加在55℃下攪拌16小時之後，HPLC之轉化率為81%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為79%。實例 16 ： 二甲基乙醯胺及 NaHCO3 /TBAB 烷化催化劑中之反應 ， 其中用鹽酸環化淬滅
在-10℃下，在氮氣氛圍下歷經5分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；750 mg，1.69 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(379 mg，3.31 mmol)於二甲基乙醯胺(1.7 mL)中之攪拌混合物。在3.5小時之後，用0℃冷卻浴液置換冷卻浴液。在1.5小時之後，HPLC之轉化率為96%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為57%。在-5℃下，將鹽酸水溶液(12 M；0.20 mL，2.4 mmol)添加至反應混合物。在15分鐘之後，在25℃下添加碳酸氫鈉(341 mg，4.06 mmol)、溴化四丁銨(27 mg，0.084 mmol)及2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；411 mg，2.03 mmol)。在55℃下攪拌17小時之後，HPLC之轉化率為69%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為73%。實例 17 ： 二甲基乙醯胺及 TBAB 烷化催化劑中之反應 ， 其中用鹽酸環化淬滅
在-10℃下，在氮氣氛圍下將第三丁醇鉀(387 mg，3.38 mmol)裝入至5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；750 mg，1.69 mmol)於二甲基乙醯胺(1.7 mL)中之攪拌混合物中。在3.5小時之後，用0℃冷卻浴液置換冷卻浴液。在40分鐘之後，HPLC之轉化率為96%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為84%。在0℃下，將鹽酸水溶液(12 M；0.15 mL，1.8 mmol)添加至反應混合物中。在31分鐘之後，在25℃下添加碳酸氫鉀(338 mg，3.38 mmol)、溴化四丁銨(27 mg，0.084 mmol)及2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；480 mg，2.37 mmol)。在55℃下攪拌17小時之後，HPLC之轉化率為99%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為80%。實例 18 ： 碳酸二乙酯及 TBAC 烷化催化劑中之低溫反應 ， 其中用鹽酸環化淬滅
在15℃下，在氮氣氛圍下歷經25分鐘將5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(式IV；4.00 g，9.04 mmol)逐份添加至第三丁醇鉀(2.13 g，18.6 mmol)於碳酸二乙酯(9.0 mL)中之攪拌混合物。在25℃下1小時之後，HPLC之轉化率＞99%，且環化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式III)之選擇性為88%。在0℃下，將鹽酸水溶液(12 M；0.83 mL，10 mmol)添加至反應混合物。在14分鐘之後，在25℃下添加碳酸氫鉀(126 mg，0.45 mmol)及碳酸氫鉀(1.81 g，18.1 mmol)。在40℃下添加2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；2.20g，10.8 mmol)。在70℃下攪拌10小時之後，HPLC之轉化率為81%，且烷化為3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)之選擇性為79%。實例 19 ： 碳酸二乙酯及 TBAC 烷化催化劑中之反應 ， 其中用鹽酸環化淬滅
在0℃下，歷經8分鐘向第三丁醇鉀(39.9 g，355.9 mmol)於碳酸二乙酯(375 mL)中之攪拌混合物中逐份添加固體5-(3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸酯(式IV；75 g，169.5 mmol)。在完成添加之後，將混合物升溫至10℃且攪拌1小時。經由吸管逐滴添加濃鹽酸(12 M；16.8 mL，203.4 mmol)。在完成添加之後，在添加氯化四丁銨(2.36 g，8.47 mmol)、碳酸氫鉀(33.9 g，339 mmol)及2-氯-1-(5-氟-2-甲氧苯基)乙-1-酮(式II；37.8 g，186.4 mmol)之前，將混合物升溫至30℃。在完成添加之後，將混合物升溫至75-80℃持續16小時。將混合物冷卻至50℃，且在攪拌的同時歷經40分鐘時間段添加水(375 mL)。分離各層，且用額外250 mL水洗滌有機層。將有機層(450 g)蒸餾降至388 g之重量。接種混合物且在冰浴液中冷卻至0℃。過濾固體沈澱物且在0℃下用碳酸二乙酯(30 mL)洗滌。真空乾燥固體以得到58.2 g (61%)的呈固體狀之3-(1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧乙基)-5-甲基-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(式I)，其中純度為98%。將母液濃縮至其原始體積之一半、接種、冷卻且沈澱，得到額外4.1 g (4%)產物，其純度與第一批純度相似。
當引入本發明之要素或其實施例時，冠詞「一(a/an)」、「該(the)」及「該(said)」意圖意謂存在要素中之一或多者。術語「包含(comprising)」、「包括(including)」及「具有(having)」意欲為包括性的，且意謂可能存在除所列要素之外的其他要素。
鑒於上文，將可見達成本發明之若干目的且獲得其他有利結果。
由於可在不脫離本發明之範疇的情況下在以上方法中進行各種改變，故意欲將以上描述中含有之所有內容應解釋為說明性的且不以限制性觀點來解釋。
Figure 108138872-A0101-11-0001-1
Figure 108138872-A0101-11-0002-2

Claims (93)

  1. 一種用於製備式IV化合物：
    Figure 03_image001
    式 IV 或其鹽之方法，該方法包含使式VII化合物：
    Figure 03_image070
    式 VII 或其鹽與光氣接觸，以產生式VI之異氰酸酯中間物：
    Figure 03_image072
    式 VI 或其鹽，使該式VI之異氰酸酯中間物或其鹽與式V之胺鹽接觸：
    Figure 03_image074
    式 V 以產生式IV化合物或其鹽，其中： R1 為2H-1,2,3-三唑-2-基、1-吡唑基或-C(O)OR3 ； R2 為-C(O)OR3 ； R3 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基； R4 為氫或CH3 ； R5 為OR6 或NR7 R8 ；及 R6 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基或苯甲基； R7 為氫或CH3 ；及 R8 為乙基、異丙基或環丁基；或R7 及R8 接合以形成5員或6員雜環烷基環。
  2. 如請求項1之方法，其中使該式VII化合物或其鹽在存在鹼之情況下與光氣接觸。
  3. 如請求項2之方法，其中該鹼包含三乙胺、二異丙基乙胺、第三丁醇鉀、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉，或其組合。
  4. 如請求項2或請求項3之方法，其中該鹼包含三乙胺。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中使該式VI之異氰酸酯中間物在存在鹼之情況下與該式V之胺鹽接觸。
  6. 如請求項5之方法，其中該鹼包含三乙胺、二異丙基乙胺、第三丁醇鉀、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉，或其組合。
  7. 如請求項5或請求項6之方法，其中該鹼包含三乙胺。
  8. 如請求項5至7中任一項之方法，其中在使該式VII化合物或其鹽與光氣接觸且使該式VI之異氰酸酯中間物或其鹽與該式V之胺鹽接觸期間存在的該鹼為相同的。
  9. 如請求項1之方法，其中該方法包含使該式VII化合物或其鹽與光氣接觸且在不存在外部鹼之情況下加熱，以產生該式VI之異氰酸酯中間物或其鹽及鹽酸氣體。
  10. 如請求項1或請求項9之方法，其中該方法包含使該式VI之異氰酸酯中間物或其鹽與該式V之胺鹽接觸且在不存在外部鹼之情況下加熱，以產生式IV化合物或其鹽。
  11. 如請求項9或10之方法，其中該加熱步驟包含加熱至以下之溫度：至少約20℃、至少約30℃、至少約40℃、至少約50℃、至少約60℃、至少約70℃、至少約80℃、至少約90℃、至少約100℃、至少約110℃、至少約120℃、至少約130℃、至少約140℃、至少約150℃、至少約160℃、至少約170℃或至少約180℃。
  12. 如請求項9或10之方法，其中該加熱步驟包含加熱至以下之溫度：約20℃至約180℃、約30℃至約170℃、約40℃至約160℃、約50℃至約150℃、約60℃至約140℃、約70℃至約130℃、約80℃至約120℃、約90℃至約110℃、約95℃至約105℃或約80℃至約100℃。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中R1 及R2 為相同的。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中R1 及R2 為-C(O)OR3 且R3 為乙基。
  15. 如請求項1至13中任一項之方法，其中R1 及R2 為-C(O)OR3 且R3 為異丙基。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中R4 為氫。
  17. 如請求項1至15中任一項之方法，其中R4 為CH3 。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中R5 為OR6 。
  19. 如請求項18之方法，其中R6 為第三丁基。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中各接觸步驟視情況在存在溶劑之情況下獨立地進行。
  21. 如請求項20之方法，其中該溶劑包含甲苯、乙腈、2-甲基四氫呋喃、碳酸二乙酯、二甲苯，或其組合。
  22. 如請求項21之方法，其中該溶劑包含甲苯、乙腈、二甲苯，或其組合。
  23. 如請求項20之方法，其中該溶劑包含非極性溶劑。
  24. 如請求項23之方法，其中該非極性溶劑包含選自由以下組成之群的芳族非極性溶劑：甲苯、二甲苯及其混合物，視情況與一或多種額外溶劑組合。
  25. 一種用於製備式III化合物：
    Figure 03_image003
    式 III 或其鹽之方法，該方法包含製備如請求項A1至A24中任一項之式IV化合物或其鹽且使該式IV化合物或其鹽與鹼金屬醇鹽鹼或鹼土金屬醇鹽鹼在環化反應介質中接觸，以產生該式III化合物或其鹽，其中： R1 為2H-1,2,3-三唑-2-基、1-吡唑基或-C(O)OR3 ； R3 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基； R4 為氫或CH3 ； R5 為OR6 或NR7 R8 ； R6 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基或苯甲基； R7 為氫或CH3 ；及 R8 為乙基、異丙基或環丁基；或R7 及R8 接合以形成5員或6員雜環烷基環。
  26. 如請求項25之方法，其中該鹼金屬醇鹽鹼或鹼土金屬醇鹽鹼包含烷氧化鈉、烷氧化鉀、烷氧化鎂、烷氧化鈣、烷氧化銫，或其組合。
  27. 如請求項25或26之方法，其中使該式IV化合物或其鹽與包含烷氧化鉀之鹼金屬醇鹽鹼接觸。
  28. 如請求項26或27之方法，其中該烷氧化鉀包含第三丁醇鉀。
  29. 如請求項25至28中任一項之方法，其中該環化反應介質包含溶劑，該溶劑包含二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈、2-甲基四氫呋喃、碳酸二乙酯，或其組合。
  30. 一種用於製備式I化合物：
    Figure 03_image005
    式 I 或其鹽之方法，該方法包含製備如請求項B1至B5中任一項之式III化合物或其鹽且使該式III化合物或其鹽與式II化合物：
    Figure 03_image078
    式 II 在包含鹼之烷化反應介質中接觸，以產生該式I化合物或其鹽；其中： R1 為2H-1,2,3-三唑-2-基、1-吡唑基或-C(O)OR3 ； R3 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基； R4 為氫或CH3 ； R5 為OR6 或NR7 R8 ； R6 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基或苯甲基； R7 為氫或CH3 ； R8 為乙基、異丙基或環丁基；或R7 及R8 接合以形成5員或6員雜環烷基環； R9 為氫或F；及 X為Cl、Br或I。
  31. 如請求項30之方法，其中該烷化反應介質包含溶劑，該溶劑包含二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈、2-甲基四氫呋喃、碳酸二乙酯，或其組合。
  32. 如請求項30或請求項31之方法，其中該鹼包含鹼金屬碳酸鹽鹼、鹼土金屬碳酸鹽鹼、鹼金屬碳酸氫鹽鹼、鹼土金屬碳酸氫鹽鹼，或其組合。
  33. 如請求項30至32中任一項之方法，其中該鹼包含碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣，或其組合。
  34. 如請求項32或請求項33之方法，其中該鹼包含碳酸鉀。
  35. 如請求項32或請求項33之方法，其中該鹼包含碳酸氫鉀。
  36. 如請求項32或請求項33之方法，其中該鹼包含碳酸氫鈉。
  37. 如請求項30至36中任一項之方法，其中該烷化反應介質進一步包含烷化催化劑。
  38. 如請求項37之方法，其中該烷化催化劑包含鹼金屬鹵化物催化劑。
  39. 如請求項38之方法，其中該鹼金屬鹵化物催化劑包含鹵化鉀或鹵化鈉。
  40. 如請求項38或請求項39之方法，其中該鹼金屬鹵化物催化劑包含溴化鈉。
  41. 如請求項37之方法，其中該烷化催化劑包含鹵化四丁銨。
  42. 如請求項41之方法，其中該鹵化四丁銨包含溴化四丁銨、氯化四丁銨，或其組合。
  43. 如請求項42之方法，其中該鹵化四丁銨包含氯化四丁銨。
  44. 如請求項30至43中任一項之方法，其中X為Cl。
  45. 一種用於製備式I化合物：
    Figure 03_image080
    式 I 或其鹽之方法，該方法包含使式IV化合物：
    Figure 03_image082
    式 IV 或其鹽與鹼金屬醇鹽鹼或鹼土金屬醇鹽鹼在環化反應介質中接觸，以產生式III化合物：
    Figure 03_image084
    式 III 或其鹽； 將礦物酸添加至包含該式III化合物或其鹽之該環化反應介質中； 使該式III化合物或其鹽與式II化合物：
    Figure 03_image086
    式 II 在包含該礦物酸及鹼之烷化反應介質中接觸，以產生該式I化合物或其鹽；其中： R1 為2H-1,2,3-三唑-2-基、1-吡唑基或-C(O)OR3 ； R2 為-C(O)OR3 ； R3 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基； R4 為氫或CH3 ； R5 為OR6 或NR7 R8 ； R6 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基或苯甲基； R7 為氫或CH3 ； R8 為乙基、異丙基或環丁基；或R7 及R8 接合以形成5員或6員雜環烷基環； R9 為氫或F；及 X為Cl、Br或I。
  46. 如請求項45之方法，其中按該鹼金屬醇鹽鹼或鹼土金屬醇鹽鹼之量計，該礦物酸以至少約1莫耳當量、至少約1.25莫耳當量或至少約1.5莫耳當量之量存在於該環化反應介質中。
  47. 如請求項45之方法，其中按該鹼金屬醇鹽鹼或鹼土金屬醇鹽鹼之量計，該礦物酸以約0.5至約2.0莫耳當量、約1.0至約2.0莫耳當量或約1.0至約1.5莫耳當量之量添加至該環化反應介質中。
  48. 如請求項45至47中任一項之方法，其中該礦物酸包含鹽酸、硝酸、磷酸、氫溴酸，或其組合。
  49. 如請求項45至48中任一項之方法，其中該礦物酸包含鹽酸。
  50. 如請求項45至49中任一項之方法，其中該礦物酸為鹽酸。
  51. 如請求項45至50中任一項之方法，其中該鹼金屬醇鹽鹼或鹼土金屬醇鹽鹼包含烷氧化鈉、烷氧化鉀、烷氧化鎂、烷氧化鈣，或其組合。
  52. 如請求項45至51中任一項之方法，其中該鹼金屬醇鹽鹼包含烷氧化鉀。
  53. 如請求項51或請求項52之方法，其中該烷氧化鉀包含第三丁醇鉀。
  54. 一種用於製備式I化合物：
    Figure 03_image088
    式 I 或其鹽之方法，該方法包含使式III化合物：
    Figure 03_image090
    式 III 或其鹽與式II化合物：
    Figure 03_image092
    式 II 在包含鹼金屬碳酸氫鹽鹼或鹼土金屬碳酸氫鹽鹼之烷化反應介質中接觸，以產生該式I化合物或其鹽，其中： R1 為2H-1,2,3-三唑-2-基、1-吡唑基或-C(O)OR3 ； R3 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基； R4 為氫或CH3 ； R5 為OR6 或NR7 R8 ； R6 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基或苯甲基； R7 為氫或CH3 ； R8 為乙基、異丙基或環丁基；或R7 及R8 接合以形成5員或6員雜環烷基環； R9 為氫或F；及 X為Cl、Br或I。
  55. 一種用於製備式I化合物：
    Figure 03_image094
    式 I 或其鹽之方法，該方法包含使式III化合物：
    Figure 03_image096
    式 III 或其鹽與式II化合物：
    Figure 03_image098
    式 II 在包含鹼及選自由碳酸二乙酯、2-甲基四氫呋喃、二甲基乙醯胺及其組合組成之群之溶劑的烷化反應介質中接觸，以產生該式I化合物或其鹽；其中： R1 為2H-1,2,3-三唑-2-基、1-吡唑基或-C(O)OR3 ； R3 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基； R4 為氫或直鏈或CH3 ； R5 為OR6 或NR7 R8 ； R6 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基或苯甲基； R7 為氫或CH3 ； R8 為乙基、異丙基或環丁基；或R7 及R8 接合以形成5員或6員雜環烷基環； R9 為氫或F；及 X為Cl、Br或I。
  56. 一種用於製備式I化合物：
    Figure 03_image100
    式 I 或其鹽之方法，該方法包含使式III化合物：
    Figure 03_image102
    式 III 或其鹽與式II化合物：
    Figure 03_image104
    式 I 在包含鹼及包含鹵化四丁銨之烷化催化劑的烷化反應介質中接觸，以產生該式I化合物或其鹽，其中： R1 為2H-1,2,3-三唑-2-基、1-吡唑基或-C(O)OR3 ； R3 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基； R4 為氫或CH3 ； R5 為OR6 或NR7 R8 ； R6 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基或苯甲基； R7 為氫或CH3 ； R8 為乙基、異丙基或環丁基；或R7 及R8 接合以形成5員或6員雜環烷基環； R9 為氫或F；及 X為Cl、Br或I。
  57. 如請求項45至55中任一項之方法，其中該烷化反應介質進一步包含烷化催化劑。
  58. 如請求項57之方法，其中該烷化催化劑包含鹼金屬鹵化物催化劑。
  59. 如請求項58之方法，其中該鹼金屬鹵化物催化劑包含鹵化鉀或鹵化鈉。
  60. 如請求項59之方法，其中鹵化鈉包含溴化鈉。
  61. 如請求項57之方法，其中該烷化催化劑包含鹵化四丁銨。
  62. 如請求項56或61之方法，其中該鹵化四丁銨包含溴化四丁銨、氯化四丁銨，或其組合。
  63. 如請求項56、61或62中任一項之方法，其中該鹵化四丁銨包含氯化四丁銨。
  64. 如請求項45至53或55至63中任一項之方法，其中該鹼包含鹼金屬碳酸鹽鹼、鹼土金屬碳酸鹽鹼、鹼金屬碳酸氫鹽鹼、鹼土金屬碳酸氫鹽鹼，或其組合。
  65. 如請求項45至53或55至63中任一項之方法，其中該鹼包含鹼金屬碳酸氫鹽鹼或鹼土金屬碳酸氫鹽鹼。
  66. 如請求項54、64或65中任一項之方法，其中鹼包含鹼金屬碳酸氫鹽鹼或鹼土金屬碳酸氫鹽鹼，包含碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣，或其組合。
  67. 如請求項66之方法，其中該鹼包含鹼金屬碳酸氫鹽鹼，包含碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，或其組合。
  68. 如請求項45至54及56至67中任一項之方法，其中該烷化反應介質包含溶劑，該溶劑包含甲苯、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-甲基四氫呋喃、二甲基乙醯胺、碳酸二乙酯、二甲苯，或其組合。
  69. 如請求項56或61至63中任一項之方法，其中按該式II化合物之量計，該鹵化四丁銨以約1 mol%至約20 mol%、約1 mol%至約15 mol%、約1 mol%至約10 mol%、約1 mol%至約9 mol%、約1 mol%至約8 mol%、約1 mol%至約5 mol%、約1 mol%至約3 mol%、約2 mol%至約8 mol%、約3 mol%至約8 mol%、約3 mol%至約7 mol%、約3 mol%至約6 mol%、約4 mol%至約6 mol%、約5 mol%至約6 mol%或約4 mol%至約5 mol%之量存在。
  70. 如請求項45或64至67中任一項之方法，其中按該式III化合物或其鹽之量計，該鹼金屬碳酸氫鹽鹼或鹼土金屬碳酸氫鹽鹼以約1.0至約5.0莫耳當量、約1.0至約4.0莫耳當量、約1.0至約3.0莫耳當量、約1.0至約2.0莫耳當量或約2.0至約3.0莫耳當量之量存在於該反應介質中。
  71. 如請求項45或64至67中任一項之方法，其中按該式III化合物或其鹽之量計，該鹼金屬碳酸氫鹽鹼或鹼土金屬碳酸氫鹽鹼以至少約1莫耳當量、至少約1.25莫耳當量、至少約1.5莫耳當量、至少2莫耳當量、至少2.5莫耳當量、至少3莫耳當量、至少4莫耳當量或至少5莫耳當量之量存在於該反應介質中。
  72. 如請求項45至71中任一項之方法，其中使該式III化合物或其鹽與該式II化合物在未首先自該烷化反應介質分離該式III化合物或其鹽之情況下接觸，以提供該式I化合物或其鹽。
  73. 如請求項45至72中任一項之方法，其中R1 及R2 為相同的。
  74. 如請求項45至73中任一項之方法，其中R1 及R2 為-C(O)OR3 且R3 為乙基。
  75. 如請求項45至73中任一項之方法，其中R1 及R2 為-C(O)OR3 且R3 為異丙基。
  76. 如請求項45至75中任一項之方法，其中R4 為氫。
  77. 如請求項45至75中任一項之方法，其中R4 為CH3 。
  78. 如請求項45至77中任一項之方法，其中R5 為OR6 。
  79. 如請求項78之方法，其中R6 為第三丁基。
  80. 如請求項45至79中任一項之方法，其中R9 為F。
  81. 如請求項45至80中任一項之方法，其中X為Cl。
  82. 一種用於製備式I化合物：
    Figure 03_image106
    式 I 或其鹽之方法，該方法包含使式IV化合物：
    Figure 03_image108
    式 IV 或其鹽與鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽鹼在環化反應介質中接觸，以產生式III化合物：
    Figure 03_image110
    式 III 或其鹽；及 使該式III化合物或其鹽與式II化合物：
    Figure 03_image112
    式 II 在包含鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽鹼之烷化反應介質中接觸，以產生該式I化合物或其鹽，其中： R1 為2H-1,2,3-三唑-2-基、1-吡唑基或-C(O)OR3 ； R2 為-C(O)OR3 ； R3 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基； R4 為氫； R5 為NR7 R8 ； R7 為氫或CH3 ； R8 為乙基、異丙基或環丁基；或R7 及R8 接合以形成5員或6員雜環烷基環； R9 為氫或F；及 X為Cl、Br或I。
  83. 如請求項82之方法，其中該鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽鹼選自由以下組成之群：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣，及其組合。
  84. 如請求項82之方法，其中使該式IV化合物或其鹽與鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽鹼接觸，且該烷化反應介質包含鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽鹼。
  85. 如請求項84之方法，其中使該式IV化合物或其鹽與碳酸鉀接觸，且該烷化反應介質包含碳酸鉀。
  86. 一種用於製備立體異構性增濃的式VIII化合物：
    Figure 03_image007
    式 VIII 或其鹽之方法，該方法包含製備如請求項C1至C15或D1至D41中任一項之式I化合物或其鹽，且使該式I化合物或其鹽與氫源在存在對掌性有機金屬催化劑之情況下在包含反應介質之不對稱還原區中接觸，由此提供該立體異構性增濃的式VIII化合物或其鹽，其中： R1 為2H-1,2,3-三唑-2-基、1-吡唑基或-C(O)OR3 ； R3 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基； R4 為氫或CH3 ； R5 為OR6 或NR7 R8 ； R6 為直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基或經取代或未經取代之苯甲基； R7 為氫或CH3 ； R8 為乙基、異丙基或環丁基；或R7 及R8 接合以形成5員或6員雜環烷基環；及 R9 為氫或F。
  87. 如請求項86之方法，其中R9 為F。
  88. 如請求項86或87之方法，其中R4 為氫。
  89. 如請求項86或87之方法，其中R4 為CH3 。
  90. 如請求項86至89中任一項之方法，其中R1 為-C(O)OR3 且R3 為乙基。
  91. 如請求項86至89中任一項之方法，其中R1 為-C(O)OR3 且R3 為異丙基。
  92. 如請求項86至91中任一項之方法，其中R5 為OR6 。
  93. 如請求項92之方法，其中R6 為第三丁基。
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