TWI413498B - 亞磺醯化吡唑衍生物之方法 - Google Patents

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TWI413498B TW096142570A TW96142570A TWI413498B TW I413498 B TWI413498 B TW I413498B TW 096142570 A TW096142570 A TW 096142570A TW 96142570 A TW96142570 A TW 96142570A TW I413498 B TWI413498 B TW I413498B
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Description

亞磺醯化吡唑衍生物之方法
本發明係關於一種亞磺醯化吡唑衍生物之新穎方法，其特徵在於使5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈(II)與選自三氟甲基亞磺酸、三氟甲基亞磺酸酐及三氟甲基亞磺酸鹼金屬或鹼土金屬鹽，及酸及/或鹽之混合物的亞磺醯化劑在至少一種胺酸錯合物存在下及在添加鹵化劑之情況下反應，其中胺係選自三級胺且酸係選自氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸及氫碘酸及磺酸衍生物。
亞磺醯化吡唑型化合物係指吡唑雜環碳原子上之氫原子經RS(＝O)－基團取代。
使用P(O)Cl3 與CF3 S(O)ONa之混合物直接亞磺醯化各種有機分子(不包括吡唑衍生物)已描述於T.Billard,A.Greiner,B.R.Langlois,Tetrahedron 55(1999)，第7243頁－第7250頁中。同樣，C.Wakselman,M.Tordeux,C.Freslon,L.Saint－Jalmes,Synlett 2001，第550頁－第552頁教示在三氟甲磺酸(CF3 S(O)2 OH)存在下由CF3 S(O)ONa或CF3 S(O)OK直接亞磺醯化芳族化合物。
直接亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈(II)之方法已描述於EP－A 668 269、EP－A 1 331 222、CN－A 1374298中及Y.Huilong,M.Zengeng,W.Shujuan,J.Hebei University of Science of Technology，第25(2)卷，概要69(2004)，序號1008－1542(2004)02－0018－03中。
在EP 668 269中，描述用三氟甲基亞磺酸CF3 S(O)OH及其衍生物CF3 S(O)Cl、CF3 S(O)ONa、CF3 S(O)N(CH3 )2 或CF3 S(O)N(CH2 CH3 )2 亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈(II)。提及碳醯氯、氯甲酸鹽、PCl5 及SOCl2 作為氯化劑。據描述視情況在等莫耳量之對甲苯磺酸存在下，可添加選自由下列各物組成之群之試劑("化合物C")以完成反應：一級胺、二級胺或三級胺之甲苯磺酸鹽、氫氯酸鹽及甲磺酸鹽，較佳二甲胺、吡啶、三甲胺、二乙胺或異丙胺之甲苯磺酸鹽、氫氯酸鹽及甲磺酸鹽或氣態氯化氫。給出以下反應物組合之實例：CF3 S(O)Cl，二甲胺對甲苯磺酸鹽；CF3 S(O)Cl，吡啶氫氯酸鹽；CF3 S(O)N(CH3 )2 ，對甲苯磺酸鹽，氫氯酸；CF3 S(O)Cl，二甲胺對甲苯磺酸鹽，氫氯酸；及CF3 S(O)ONa，二甲胺對甲苯磺酸鹽，SOCl2 。
使用CF3 S(O)Cl作為亞磺醯化劑進行之反應所得最終產物產率最高。
CN－A 1374298中所述之方法已得以發展以克服EP 668 269中所述方法之某些缺點。CN－A 1374298提到CF3 S(O)Cl極為不穩定，CF3 S(O)N(CH3 )2 及CF3 SOOH相對難以製備，CF3 S(O)ONa之反應性不高，且亞磺醯化反應之產率因此相對較低。CN－A 1374298描述使用三氟甲基亞磺酸之鉀鹽CF3 S(O)OK或三氟甲基亞磺酸鉀鹽CF3 S(O)OK與三氟甲基亞磺酸鈉鹽CF3 S(O)ONa之混合物來亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈(II)，其中亞磺醯化劑係與POCl3 、PCl3 、SOCl2 、COCl2 或三氯甲基氯甲酸鹽組合。視情況，可添加胺酸錯合物二甲胺對甲苯磺酸鹽以完成反應。給出以下反應物組合之實例：CF3 S(O)OK，二甲胺對甲苯磺酸鹽，POCl3 ；及CF3 S(O)OK/Na，二甲胺對甲苯磺酸鹽，SOCl2 。
Huilong等人描述在添加催化量之DMF(二甲基甲醯胺)之情況下使5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈(II)與三氟甲基亞磺酸之鈉鹽(CF3 S(O)ONa)、二甲胺對甲苯磺酸鹽及SOCl2 反應。
在EP－A 1 331 222中，在三乙胺存在下及不添加氯化劑之情況下使用N－三氟甲基亞磺醯基琥珀醯亞胺作為亞磺醯化劑來亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈(II)。將中間物N－三氟甲基亞磺醯基胺基－吡唑分離且在Thia－Fries重組反應之條件下轉化成最終產物5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－4－(三氟甲基亞磺醯基)－吡唑－3－腈。
因此，5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈(II)亞磺醯化為最終產物5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－4－(三氟甲基亞磺醯基)－吡唑－3－腈(通用名稱：氟蟲腈(fipronil))在文獻中已頗受關注，焦點在於亞磺醯化劑之最佳化。
然而，且亦如最近評論文章"research progress on synthesis of fipronil and its main intermediates"，Chinese Journal of Pesticides,2004，第43卷，第12期，529－531中所提及，仍發現吡唑中間物之亞磺醯化並不大體上適於大規模工業生產。
本發明亞磺醯化之反應產物為氟蟲腈，其為一種相當重要之市售殺昆蟲劑。一般而言，出於對盈利性之考慮，且亦最重要的是為避免潛在毒副產物之存在，殺蟲劑之工業製造方法必須滿足對產品產率及純度之高要求。此對氟蟲腈而言具有特定相關性，因為其用於動物衛生產品中且因此亦接觸伴侶動物。
避免工廠職工以及環境暴露於會對職工健康或環境產生不良影響之試劑亦為對工業製造方法的法定要求。因此，需要所探討之工業製造方法避免使用諸如CF3 S(O)Cl之有毒試劑。
此外，在一種方法自實驗室規模放大至工業規模過程中，可能出現並非實驗室中同樣或在各別程度上可預見之問題。
－舉例而言，與在小型容器中相比，大規模之大量起始物質之填充及/或溶解可能花費更長時間，從而使反應之動力學顯著改變，且藉此轉化率及產物範圍改變。
－可提及之另一實例為副產物之出現，由於該等副產物之溶解性或質地，難以大規模地將其與所需主要產物分離。關於萃取、過濾及過濾器堵塞之問題可能出現。不溶性起始物質或反應(副)產物亦可使攪動、熱耗散或抽吸困難，因此導致不均一之反應混合物。
－而另一挑戰為大規模方法中反應溫度過程之控制。溫度速率一般較低，此可對副產物範圍產生影響。因為高反應溫度及/或腐蝕性反應介質可能引起腐蝕，且亦因為經濟原因，中等反應條件(低溫)為較佳。
－固體之吸濕性可使在基本上無水之條件下有利進行之反應複雜化。舉例而言，當使用酸為H2 SO4 (而非對於本發明方法所定義之酸)的胺酸錯合物進行如上定義之方法時，反應產率極低。
－不起反應之催化劑(諸如，三級胺，例如三乙胺酸)較佳於本發明方法中使用以避免副反應。二級胺或一級胺可與亞磺醯化劑反應。
－為便於處理，較佳使用可由目標移除之試劑。藉由用酸性或鹼性溶劑洗滌來移除固體。使用具有可能阻礙處理期間相分離之相轉移催化性質的試劑並非有利的。
在此背景下且面對目前工業生產氟蟲腈之基本起始物質之一為CF3 Br(例如參見WO 01/30760)，CF3 Br展示較高環境毒性且關於消耗臭氧層物質的蒙特利爾議定(Montreal Protocol)規定其不能用於生產階段(因此其可能僅作為原料物質)，本發明之一目標為研製一種用於製造氟蟲腈之新的大規模工業方法，該方法以高純度及高產率產生氟蟲腈而避免使用危險試劑且避免關於技術反應控制之問題。
因此，發現開始所定義之方法。所得產物氟蟲腈適用作用於農業用途以及非農作物用途之殺蟲劑以抗擊害蟲。所得氟蟲腈亦適用於動物衛生領域，以抗擊動物衛生害蟲及寄生蟲，尤其用於長久保護以對抗哺乳動物身上之跳蚤及扁虱。
因此，本發明亦係關於含有如藉由本發明方法製備之5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－4－(三氟甲基亞磺醯基)－吡唑－3－腈的殺蟲或殺寄生蟲組合物。
同樣，本發明係關於一種藉由使昆蟲、蟎或線蟲或其食物來源、棲息地、繁殖場所或其所在地與殺蟲有效量之藉由本發明方法製備的5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－4－(三氟甲基亞磺醯基)－吡唑－3－腈接觸來控制昆蟲、蟎或線蟲之方法，以及一種藉由將殺蟲有效量之藉由本發明方法製備的5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－4－(三氟甲基亞磺醯基)－吡唑－3－腈施用於植物之葉群或種子或該等植物生長之土壤或水域來保護生長中植物免遭昆蟲、蟎或線蟲侵襲或侵擾之方法。根據此等方法，5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－4－(三氟甲基亞磺醯基)－吡唑－3－腈通常係以5 g/ha至2000 g/ha之量施用。
此外，本發明係關於一種治療、控制、預防或保護動物以防寄生蟲侵擾或侵染的方法，該方法包含將殺寄生蟲有效量之藉由本發明方法製備的5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－4－(三氟甲基亞磺醯基)－吡唑－3－腈或其獸醫學上可接受之對映異構體或鹽經口、局部或非經腸投與或施用於動物或其棲息地。
本發明亦係關於一種製備用於治療、控制、預防或保護動物以防寄生蟲侵擾或侵染之組合物之方法，該方法包含將藉由本發明方法製備之5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－4－(三氟甲基亞磺醯基)－吡唑－3－腈或其對映異構體或獸醫學上可接受之鹽與獸醫學上可接受之載劑混合。組合物可為濃縮物或含有殺寄生蟲有效量之5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－4－(三氟甲基亞磺醯基)－吡唑－3－腈。
雖然對於在亞磺醯化反應開始時或其過程中添加之某些胺酸錯合物給出實例，但未教示胺酸錯合物之特定性質對於反應控制或最終產物氟蟲腈之產率及/或純度的至關重要性。
先前技術文獻均未提及本發明之關鍵特徵的有利組合，即使用a)三氟甲基亞磺酸、三氟甲基亞磺酸酐或三氟甲基亞磺酸鹼金屬或鹼土金屬鹽，或酸及/或鹽之混合物作為亞磺醯化劑及b)至少一種胺酸錯合物，其中胺係選自三級胺且酸係選自氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸及氫碘酸及磺酸衍生物。
在EP－A1 668 269中，與碳醯氯或SOCl2 或ClCO2 C2 H5 一起之亞磺醯化劑CF3 S(O)Cl、CF3 S(O)N(CH3 )2 、CF3 S(O)N(CH2 CH3 )2 、CF3 S(O)OH及CF3 S(O)ONa被描述為產生氟蟲腈及其幾乎相同之類似物5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(五氟硫烷基)苯基]－4－(三氟甲基亞磺醯基)－吡唑－3－腈之方法中的等效替代物。給出使用CF3 S(O)ONa之一實例，但並非與作為胺酸錯合物之部分的三級胺一起。
在EP－A1 668 269中，亦給出以下較佳胺清單：二甲胺、吡啶、三甲胺、二乙胺、異丙胺之甲苯磺酸鹽、氫氯酸鹽或甲磺酸鹽。給出吡啶氫氯酸鹽作為胺酸錯合物之實例，然而與作為亞磺醯化劑之CF3 S(O)Cl一起使用。
因此，本發明之新穎目標為在至少一種胺酸錯合物存在下及在添加鹵化劑之情況下用選自三氟甲基亞磺酸、三氟甲基亞磺酸酐及三氟甲基亞磺酸鹼金屬或鹼土金屬鹽，及酸及/或鹽之混合物的亞磺醯化劑亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈(II)，其中胺係選自三級胺且酸係選自氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸及氫碘酸及磺酸衍生物。
反應流程可描繪如下：
亞磺醯化劑較佳係選自三氟甲基亞磺酸、三氟甲基亞磺酸酐、三氟甲基亞磺酸鈉鹽、三氟甲基亞磺酸鉀鹽及此等物質之混合物。
根據本發明之一較佳實施例，三氟甲基亞磺酸鈉鹽用作亞磺醯化劑。
根據本發明之另一較佳實施例，三氟甲基亞磺酸鉀鹽用作亞磺醯化劑。
根據本發明之又一較佳實施例，三氟甲基亞磺酸用作亞磺醯化劑。
根據本發明之又一較佳實施例，三氟甲基亞磺酸酐用作亞磺醯化劑。
根據本發明之一較佳實施例，以0.01：99.99重量%至50：50重量%之比率混合的三氟甲基亞磺酸鈉鹽與三氟甲基亞磺酸鉀鹽之混合物用作亞磺醯化劑。
使用相對於5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈較佳1.0至1.35莫耳當量，最佳1.2莫耳當量之亞磺醯化劑。
在一較佳實施例中，在使用亞磺醯化劑前將其乾燥直至其基本上無水為止。"無水"意謂固體中水含量不超過5 ppm至100 ppm。
鹵化劑係選自亞硫醯氯、亞硫醯溴、磷醯氯、乙二醯氯、碳醯氯、三碳醯氯((CCl3 )2 C(＝O))、氯甲酸鹽、五氯化磷、三氯化磷、三氯甲基氯甲酸鹽及二甲苯磺醯氯。
根據本發明之一較佳實施例，氯化劑用作鹵化劑。較佳地，亞硫醯氯或磷醯氯用作氯化劑。
根據本發明之另一較佳實施例，磷醯氯用作氯化劑。最佳地，亞硫醯氯用作氯化劑。
使用相對於5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈較佳1.15至1.35莫耳當量，最佳約1.2莫耳當量之鹵化劑。
已發現胺酸錯合物之選擇在5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈之亞磺醯化中起關鍵作用。影響亞磺醯化反應之關鍵性質為空間(體積)性質及分子量以及pK值及溶解性。
本發明之亞磺醯化反應為兩步反應之一鍋合成。第一步包括添加CF3 S(O)－基團至吡唑環之胺基中。第二步中，經由Thia－Fries重組反應形成氟蟲腈：
胺酸錯合物在此兩步反應中具有兩種功能：(1)當亞磺酸鹽用作亞磺醯化劑時，其催化亞磺酸鹽經鹵化劑經由中間形成亞磺酸之活化。對此，相對於吡唑化合物II需要0.01至1.0莫耳當量之催化量的胺酸錯合物。(2)其加速Thia－Fries重組反應且對選擇性具有顯著影響。為獲得高產率及高純度，第二步驟宜相對於吡唑化合物II使用總量1莫耳當量以上之胺酸錯合物。
吸濕性較低或基本上無吸濕性之胺酸錯合物為較佳，因為本發明之亞磺醯化方法基本上在水不存在下(亦即，低於5 ppm至100 ppm之水)有利進行。
較佳三級胺為烷基胺，諸如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三異丙胺、三丁胺、二甲基乙胺、二乙基甲胺、二甲基正丙胺、二異丙基乙胺、DBU(1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一－7－烯)、DBN(1,5－二氮雜雙環[4.3.0]壬－5－烯)、甲基嗎啉、乙基嗎啉、N,N－二甲基苯胺、甲基哌啶、甲基吡咯啶或甲基二苄胺；或芳族胺，諸如吡啶、DMAP(二甲胺基吡啶)、三甲基吡啶、二甲基吡啶、嘧啶、吡嗪或哌嗪。
在另一較佳實施例中，三級胺係選自三乙胺、三丙胺、三異丙胺、二甲基乙胺、二乙基甲胺、二甲基正丙胺、二異丙基乙胺、DBU(1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一－7－烯)、DBN(1,5－二氮雜雙環[4.3.0]壬－5－烯)、甲基嗎啉、乙基嗎啉、N,N－二甲基苯胺、甲基哌啶、甲基吡咯啶及甲基二苄胺、DMAP(二甲胺基吡啶)、三甲基吡啶、二甲基吡啶、嘧啶、吡嗪及哌嗪。
在另一較佳實施例中，三級胺係選自三甲胺、三乙胺、二甲基乙胺、二乙基甲胺、二甲基正丙胺、甲基嗎啉、N,N－二甲基苯胺、甲基哌啶、甲基吡咯啶、甲基二苄胺及吡啶。
尤其較佳為三甲胺、三乙胺、二甲基乙胺、二甲基正丙胺或吡啶。極佳為三乙胺及吡啶。在一極佳實施例中，胺為三乙胺。又，在一極佳實施例中，胺為吡啶。又，在一極佳實施例中，胺為三甲胺。又，在一極佳實施例中，與胺之氮原子連接的烷基中之至少一者為甲基。又，在一極佳實施例中，胺基之氮原子經sp3 雜化，亦即其不與相鄰原子形成雙鍵。
用於本發明之胺酸錯合物之較佳酸為氫氯酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸或磺酸衍生物，諸如芳族磺酸，例如對甲苯磺酸、苯磺酸、4－乙基苯磺酸、4－氯苯磺酸、二甲苯磺酸、2,3－二甲苯磺酸、2,4－二甲苯磺酸、2,5－二甲苯磺酸、2,6－二甲苯磺酸、1－萘磺酸、2－萘磺酸、兩種或兩種以上二甲苯磺酸異構體之混合物或均三甲苯磺酸；或烷基磺酸，例如甲烷磺酸或樟腦磺酸；或鹵烷基磺酸，例如三氟甲基磺酸。
用於本發明之胺酸錯合物之更佳酸為氫氯酸、氫氟酸或磺酸衍生物，諸如芳族磺酸，例如對甲苯磺酸、苯磺酸、二甲苯磺酸、均三甲苯磺酸；或烷基磺酸，例如甲烷磺酸；或鹵烷基磺酸，例如三氟甲基磺酸。
尤其較佳為pK值小於2之酸。
自如本發明中所用之胺酸錯合物的選擇，pKa值小於6，較佳5，及大於10之彼等胺酸錯合物為較佳。
最佳之酸為氫氯酸、對甲苯磺酸、二甲苯磺酸或苯磺酸。
關於最佳化產率之最佳之酸為氫氯酸。
較佳胺酸錯合物Q列在下表1中。
酸為氫氯酸或氫溴酸，尤其為氫氯酸之胺酸錯合物為較佳。
酸為對甲苯磺酸、苯磺酸或二甲苯磺酸之胺酸錯合物亦為較佳。
胺酸錯合物Q－2、Q－5、Q－12、Q－17、Q－22、Q－32、Q－42、Q－52、Q－142、Q－145、Q－147、Q－162、Q－165、Q－172、Q－175、Q－212、Q－215、Q－222、Q－225、Q－232及Q－235為較佳。
甚至更佳為胺酸錯合物Q－2、Q－5、Q－6、Q－7、Q－12、Q－82、Q－85、Q－86、Q－87、Q－102、Q－105、Q－106、Q－107、Q－112、Q－115、Q－116、Q－117、Q－122、Q－125、Q－126、Q－127、Q－132、Q－135、Q－136、Q－137、Q－142、Q－145、Q－146、Q－147、Q－212、Q－215、Q－216、Q－217、Q－222、Q－225、Q－226、Q－227、Q－232、Q－235、Q－236及Q－237。
最佳為胺酸錯合物Q－2、Q－5、Q－6、Q－7、Q－12、Q－142、Q－145、Q－146、Q－147、Q－212、Q－215、Q－216、Q－217、Q－222、Q－225、Q－226、Q－227、Q－232、Q－235、Q－236及Q－237。
關於在本發明方法中之用途，下表中給出之亞磺醯化劑與胺酸錯合物之組合尤其較佳。
表2三氟甲基亞磺酸鈉鹽用作亞磺醯化劑，且在各狀況下胺酸錯合物為表1之一列。
表3三氟甲基亞磺酸鉀鹽用作亞磺醯化劑，且在各狀況下胺酸錯合物為表1之一列。
表4三氟甲基亞磺酸用作亞磺醯化劑，且在各狀況下胺酸錯合物為表1之一列。
表5三氟甲基亞磺酸酐用作亞磺醯化劑，且在各狀況下胺酸酐錯合物為表1之一列。
表6以0.01：99.99重量%至50：50重量%之比率混合的三氟甲基亞磺酸鈉鹽與三氟甲基亞磺酸鉀鹽之混合物用作亞磺醯化劑，且在各狀況下胺酸錯合物為表1之一列。
又，在本發明之另一實施例中，諸如AlCl3 、FeCl3 、CaCl2 、ZnCl2 、BF3 、TiCl4 或ZrCl4 之路易斯酸(Lewis acid)可用於交換上文所提出之質子酸。
分兩份添加胺酸錯合物可為有利的，一份用於第1步且一份在添加式II之吡唑之後添加。
在反應過程中使用兩種不同胺酸錯合物可為有利的。舉例而言，在第一步中可添加相對於吡唑II 0.2至1莫耳當量之量的第一胺酸錯合物，其催化亞磺酸鹽經鹵化劑之活化。添加式II之吡唑後，在第二步Thia－Fries重組反應中，以相對於吡唑II 0.2至1莫耳當量之量添加不同於第一胺酸錯合物之第二胺酸錯合物。
使用相對於5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈較佳1.4至2.2莫耳當量，最佳1.5至1.8莫耳當量的本發明之胺酸錯合物。
當亞磺醯化劑為三氟甲基亞磺酸或含有三氟甲基亞磺酸之混合物時，莫耳量等於三氟甲基亞磺酸之莫耳量的胺酸錯合物較佳藉由添加胺原位產生，且以胺酸錯合物形式添加獲得所需1.4至2.2莫耳當量需要之剩餘莫耳量。
在一較佳實施例中，在使用胺酸錯合物前將其乾燥直至其基本上無水為止。"無水"意謂固體中水含量不超過5 ppm至100 ppm。
其他添加劑可有利地添加至反應混合物中，諸如氟化鉀、五氟苯酚、二甲基甲醯胺或2,4－二硝基苯酚。此等添加劑較佳在反應開始前或開始時分別添加至反應混合物或起始物質之溶液或懸浮液中。添加劑最佳在5℃至10℃之低溫下添加。
在一較佳實施例中，在反應開始時或開始前於5℃至10℃下將相對於5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈0.1至1.5莫耳當量之氟化鉀分別添加至反應混合物或起始物質之溶液或懸浮液中。
以催化量或相對於5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈0.10莫耳當量添加五氟苯酚、二甲基甲醯胺或2,4－二硝基酚為有利的。
在一較佳實施例中，在使用添加劑前將其乾燥直至其基本上無水為止。"無水"意謂固體中水含量不超過5 ppm至100 ppm。
可在較佳選自下列各物之惰性有機溶劑中進行反應：－脂族、脂環族或芳族，視情況經鹵化之烴，諸如芳族有機烴，例如甲苯、二甲苯、三氟甲基苯、苯、硝基苯、一氯苯、二氯苯及乙苯，較佳甲苯及二甲苯，最佳甲苯；或脂族或脂環族，視情況經鹵化之烴，諸如己烷、環己烷、石油精、1,2－二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、四氯化碳，較佳1,2－二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷；及－醚，例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、2－甲基－四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；及－酮，例如丙酮或丁酮；及－腈，例如乙腈或丙腈；及－醯胺，例如二甲基甲醯胺、DMI(1,3－二甲基－2－咪唑啶酮)、二甲基乙醯胺、N－甲基甲醯苯胺、N－甲基吡咯啶酮或六甲基磷酸三醯胺；及－亞碸，例如二甲亞碸。
在一較佳實施例中，使用基本上無水之溶劑。"無水"意謂溶劑中水含量不超過5 ppm至100 ppm。最佳溶劑為無水甲苯。
該反應係在惰性蒙氣下，諸如在氬或氮蒙氣下進行。
在一較佳實施例中，相對於5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈總共使用3.0至8.0莫耳當量，更佳4.0至7.5莫耳當量及最佳4.5至6.5莫耳當量之溶劑。此相當高濃度之起始物質使形成磺醯胺中間物之轉化率達最大值。
若起始物質在組合前先分別單獨溶解及/或懸浮時，則使用約25%至40%之溶劑以溶解及/或懸浮5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈。
一般而言，起始物質5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈、胺酸錯合物、亞磺醯化劑及氯化劑之添加順序可自由選擇。
較佳地，在添加至反應混合物中前，分別將各別起始物質溶解或懸浮於反應溶劑中。
若反應混合物中沒有胺酸錯合物或亞磺醯化劑時，最好不添加鹵化劑至5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈中。在一較佳實施例中，將鹵化劑溶於溶劑中且添加至含有5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈、胺酸錯合物及亞磺醯化劑(所有均分別溶解或懸浮於溶劑中)之反應混合物中。
在一較佳實施例中，將5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈(II)與含有亞磺醯化劑、胺酸錯合物及鹵化劑之混合物組合。在此狀況下，宜在含有亞磺醯化劑、胺酸錯合物及鹵化劑之混合物中包括第一份(等於相對於化合物II之約1莫耳當量)鹵化劑且接著在添加化合物II及攪拌約30至60分鐘後添加第二份(等於相對於化合物II之約0.1至0.2莫耳當量)且接著立即將溫度升至30℃至50℃。
當亞磺醯化劑為三氟甲基亞磺酸時，較佳同時將三氟甲基亞磺酸及鹵化劑添加至胺酸錯合物之溶液或懸浮液中，接著將5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈之溶液添加至反應混合物中。
在另一較佳實施例中，將亞磺醯化劑、胺酸錯合物及鹵化劑溶解或懸浮於溶劑(較佳甲苯)中之混合物冷卻至約3℃至10℃，且將已加熱至約90℃至110℃之5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈於溶劑(較佳甲苯)中之溶液與經冷卻之混合物組合。
在一較佳實施例中，在組合5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈、亞磺醯化劑、胺酸錯合物及氯化劑之後，在5至60分鐘內將溫度升至30℃至55℃。
亦較佳最初保持反應溫度在－20℃至10℃，歷時5至60分鐘，較佳20至40分鐘，接著以5℃/min至45℃/min之速率將溫度升至30℃至55℃。較佳地，為獲得高純度產物，將反應混合物升至不超過35℃之溫度。當亞磺醯化劑為CF3 S(O)OH或含有CF3 S(O)OH時，最初反應溫度較佳為－20℃至5℃，在三氟甲基亞磺酸鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽之狀況下，最初反應溫度較佳為－5℃至10℃。
反應時間視反應溫度、方法期間溫度控制及不同試劑及溶劑而定。熟習此項技術者應能夠確定合適之反應時間以實現所需產率及純度。反應時間通常應為約5至15小時，較佳10至15小時。
在另一較佳實施例中，反應係在壓力容器中在1.013巴(1 atm)至約4巴之壓力下進行。
反應完成後，可藉由使用習知方法，諸如用諸如NaHCO3 之碳酸氫鹽、諸如NaCO3 之碳酸鹽或諸如NaOH之氫氧化物中止反應，用諸如乙酸乙酯或甲基第三丁基醚之非極性有機溶劑萃取氟蟲腈，例如用諸如NaHCO3 之碳酸氫鹽洗滌萃取物，例如在真空中濃縮萃取物，使氟蟲腈結晶及其類似方法來分離氟蟲腈。必要時，可藉由諸如層析法、再結晶及其類似方法之技術純化經分離之氟蟲腈。
最終產物5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－4－(三氟甲基亞磺醯基)－吡唑－3－腈通常係自於具有非反應性取代基(諸如，氯基、氟基、氰基、硝基、C1 －C8 烷基或C1 －C8 鹵烷基)之非極性、惰性、較佳芳族溶劑中之溶液中結晶，尤其自於苯、乙苯、一氯苯、一氟苯、1,2－二氯苯、1,3－二氯苯、1,4－二氯苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、苯乙烯、異丙苯、正丙苯、2－氯甲苯、3－氯甲苯、4－氯甲苯、第三丁基苯、第二丁基苯、異丁基苯、正丁基苯、1,3－二異丙苯、1,4－二異丙苯、2－硝基甲苯、3－硝基甲苯、4－硝基甲苯、硝基苯、苯甲腈、均三甲苯、三氟甲苯、1,2－二氯乙烷、乙腈、二甲亞碸、四氫呋喃、丙酮、醇(諸如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、2－丁醇或第三丁醇)或其混合物中之溶液中結晶，較佳自於一氯苯、二氯苯、乙苯或甲苯中之溶液中結晶。
較佳自一氯苯中結晶。
較佳自二氯苯中結晶。
較佳自乙苯中結晶。
較佳自甲苯中結晶。
添加約1%至30%之極性溶劑，諸如酮、醯胺、醇、酯或醚，較佳酯、酮或醚，諸如丙酮、甲基乙基酮、戊－2－酮、二乙酮、4－甲基－2－戊酮、3－甲基－丁－2－酮、第三丁基－甲基－酮、環己酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、碳酸二乙酯、乙酸2－丁氧基乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、硝基甲烷、硝基乙烷、水、乙醇、甲醇、丙－1－醇、丙－2－醇、丁－1－醇、丁－2－醇、第三丁醇、2－甲基－丙－1－醇、2－甲基－丙－2－醇、戊－3－醇、2－甲基－丁－1－醇、3－甲基－丁－1－醇、1,2－乙二醇、1,3－丙二醇、1,2－丙二醇、環己醇、二噁烷、四氫呋喃、乙醚、甲基第三丁基醚、2－甲基四氫呋喃、乙腈、丙腈或其混合物可為有利的。
在另一實施例中，氟蟲腈視情況在添加約1%至30%之極性有機溶劑下自水中結晶。
粗產物之純化亦可經由經木炭或二氧化矽過濾或用水洗滌來實現。
當根據本發明方法獲得時，結晶前粗反應混合物中之所得產物氟蟲腈含有少於3.0重量%(在無溶劑下計算)之化合物F，化合物F為氟蟲腈合成中一種具有生物學活性之典型副產物。
藉由諸如洗滌及(再)結晶之合適方法純化粗產物後，藉由本發明方法獲得之氟蟲腈含有少於1.0重量%之化合物F。
此外，所得產物氟蟲腈甚至在純化後仍含有小於10 ppm之化合物D，化合物D為目前大規模工業方法中一種常見之副產物，如例如WO 01/30760中所述。當藉由本發明方法在惰性蒙氣中製備時，氟蟲腈含有小於200 ppm之含氧化態硫(IV)之化合物。其亦不含通常會作為目前工業方法之副產物出現的化合物E。
此外，所得產物氟蟲腈亦不含在目前工業方法中使用之試劑三氟乙酸。
此外，當氯化劑用作鹵化劑時，所得氟蟲腈產物實際上不含溴，意謂其不含有5 ppm至20 ppm以上之溴。
 實例
HPLC係在Hewlett Packard HP 1200上進行(Chemstation)，其裝備有J'Sphere ODS－H80，4 μm,4.6×250 mm(YMC)管柱，溶離劑A：90重量%水＋10重量%乙腈，溶離劑B：10重量%水＋90重量%乙腈，流速：0.85 ml/min，偵測：235 nm，
以下給出之產率係以處理後所得經純化結晶產物之莫耳百分比表示。純度係以所得固體之重量百分比給出。
實例1：在6.5莫耳當量甲苯中用三乙胺氫氯酸鹽、三氟甲基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈在裝備有磁性攪拌棒及溫度計之50 mL三頸圓底燒瓶內，在氬蒙氣下置放經真空乾燥之三氟甲基亞磺酸鈉(4.29 g,27.5 mmol)、經真空乾燥之三乙胺氫氯酸鹽(5.16 g,37.5 mmol)及13 mL無水甲苯(相對於5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈之6.5莫耳當量)。用冰浴冷卻至0℃至5℃後，緩慢添加亞硫醯氯(3.57 g,30 mmol)同時保持反應溫度低於5℃。攪拌另外30 min後，在5℃下添加經真空乾燥之5－胺基－1－(2,6－二氯－4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－腈(8.03 g,25 mmol,99%純度)，且在5 min內由經預先加熱之水浴將反應混合物加熱至50℃。將50℃溫度保持另外6小時，接著用50 mL飽和NaHCO3 溶液中止反應。
用30 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。相分離後，將有機層用飽和NaHCO3 溶液洗滌一次且在減壓下濃縮直至乾燥。粗產物自回流中之甲苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(8.06 g,70%產率，藉由定量HPLC測定純度為94%)。1 H－NMR(Bruker DRX－500,d6 －DMSO)：δ[ppm]：8.33(s),7.57(s)。
實例2：用三乙胺氫氯酸鹽、三氟甲基亞磺酸鉀及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈在裝備有磁性攪拌棒及溫度計之50 mL三頸圓底燒瓶內，在氬蒙氣下置放經真空乾燥之三氟甲基亞磺酸鉀(4.73 g,27.5 mmol)、經真空乾燥之三乙胺氫氯酸鹽(5.16 g,37.5 mmol)、亞硫醯氯(3.57 g,30 mmol)及15 mL無水甲苯。反應係如上文針對實例1所述進一步進行。
粗產物自回流中之氯苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(7.44 g,66%產率，藉由定量HPLC測定純度為96%)。1 H－NMR(Bruker DRX－500,d6 －DMSO)：δ[ppm]：8.33(s),7.57(s)。
實例3：經由將三氟甲基亞磺酸鈉、三乙胺氫氯酸鹽及亞硫醯氯之混合物添加至5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈中來亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈在裝備有磁性攪拌棒及溫度計之50 mL三頸圓底燒瓶內，在氬蒙氣下置放經真空乾燥之三氟甲基亞磺酸鈉(4.29 g,27.5 mmol)、經真空乾燥之三乙胺氫氯酸鹽(5.16 g,37.5 mmol)及10 g無水甲苯。用冰浴冷卻至0－5℃下後，添加亞硫醯氯(3.57 g,30 mmol)同時保持反應溫度低於5℃。攪拌另外30 min後，立刻將經冷卻之亞磺酸溶液添加至經真空乾燥之5－胺基－1－(2,6－二氯－4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－腈(8.03 g,25 mmol,99%純度)於5 g甲苯中，50℃溫度之攪拌溶液中。保持50℃溫度另外5小時，接著用50 mL飽和NaHCO3 溶液中止反應。用30 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。相分離後，將有機層用飽和NaHCO3 溶液洗滌一次且在減壓下濃縮直至乾燥。粗產物自回流中之甲苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(7.25 g,63%產率，藉由定量HPLC測定純度為94%)。1 H－NMR(Bruker DRX－500,d6 －DMSO)：δ[ppm]：8.33(s),7.57(s)。
實例4：用三乙胺氫氯酸鹽、三氟甲基亞磺酸及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈在裝備有磁性攪拌棒及溫度計之50 mL三頸圓底燒瓶內，在氬蒙氣下置放三氟甲基亞磺酸(3.69 g,27.5 mmol)、無水三乙胺(2.78 g,27.5 mmol)及10 g無水甲苯。用冰浴冷卻至0－5℃後，添加亞硫醯氯(3.57 g,30 mmol)同時保持反應溫度低於5℃。攪拌另外30 min後，立刻將經冷卻之亞磺酸溶液添加至第二個裝備有磁性攪拌棒及溫度計，內部溫度為50℃之50 mL圓底燒瓶中經真空乾燥之5－胺基－1－(2,6－二氯－4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－腈(8.03 g,25 mmol,99%純度)及經真空乾燥之三乙胺氫氯酸鹽(1.38 g,10.0 mmol)於5 g無水甲苯中之攪拌懸浮液中。
保持50℃溫度另外6小時，接著用50 mL飽和NaHCO3 溶液中止反應。
用30 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。相分離後，將有機層用飽和NaHCO3 溶液洗滌一次且在減壓下濃縮直至乾燥。粗產物自回流中之甲苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物。1 H－NMR(Bruker DRX－500,d6 －DMSO)：δ[ppm]：8.33(s),7.57(s)。
實例5：在添加氟化鉀下，用三乙胺氫氯酸鹽、三氟甲基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈在氮下，將經真空乾燥之氟化鉀(1.53 g,26.1 mmol)、無水甲苯(20.1 g)、經真空乾燥之三氟甲基亞磺酸鈉(4.53 g,29.0 mmol)及亞硫醯氯(3.76 g,31.6 mmol)饋入裝備有磁性攪拌棒、熱電偶、冷凝器、N2 進口及橡膠隔片之經烘乾之100 mL三頸圓底燒瓶中。將溶液冷卻至0℃，且緩慢添加三乙胺氫氯酸鹽(5.44 g,39.5 mmol)，控制溫度低於10℃。在0℃下添加經真空乾燥之5－胺基－1－(2,6－二氯－4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－腈(8.48 g,26.1 mmol,99%純度)。接著使用熱水浴在不到5分鐘內很快使溶液溫至50℃。將反應物在50℃下攪拌5小時，接著用50 mL飽和NaHCO3 水溶液中止。用30 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液且接著進行相分離。用30 mL乙酸乙酯萃取水相且將經合併之有機相用30 mL飽和NaCO3 水溶液洗滌。在減壓下濃縮有機相直至乾燥，產生粗標題化合物(11.6 g,67%產率，68.5%純度)。1 H－NMR(Bruker DRX－500,d6 －DMSO)：δ[ppm]：8.33(s),7.57(s)。
實例6：用三乙胺氫氯酸鹽、三氟甲基亞磺酸鈉及磷醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈在裝備有磁性攪拌棒及溫度計之50 mL三頸圓底燒瓶內，在氮蒙氣下置放三氟甲基亞磺酸鈉(8.84 g,55.0 mmol)及40 mL無水甲苯(相對於5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈之6.5莫耳當量)。用冰浴冷卻至0℃至5℃後，緩慢添加磷醯氯(9.20 g,60.0 mmol)同時保持反應溫度低於5℃。完成磷醯氯之添加後，在5℃下添加三乙胺氫氯酸鹽(10.32 g,75.0 mmol)。攪拌另外30 min後，在5℃下添加經真空乾燥之5－胺基－1－(2,6－二氯－4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－腈(16.06 g,50 mmol,99%純度)且在5 min內由經預先加熱之水浴將反應混合物加熱至50℃。保持50℃溫度另外6小時，接著用100 g 10% NaHCO3 溶液中止反應。用100 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。相分離後，藉由定量HPLC分析有機層(57.3%產率)。
實例7：在6.5莫耳當量甲苯中用吡啶甲苯磺酸鹽、三氟甲基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈製備程序如上文針對實例1所述進行。粗產物自回流中之甲苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(75%產率，藉由定量HPLC測定純度為94%)。
實例8：在6.5莫耳當量甲苯中用三甲胺氫氯酸鹽、三氟甲基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈製備程序如上文針對實例1所述進行。粗產物自回流中之甲苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(71%產率，藉由定量HPLC測定純度為97%)。
實例9：在6.5莫耳當量甲苯中用吡啶氫氯酸鹽、三氟甲基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈製備程序如上文針對實例1所述進行。粗產物自回流中之甲苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(67%產率，藉由定量HPLC測定純度為95%)。
實例10：在4.5莫耳當量甲苯中用三乙胺氫氯酸鹽、三氟甲基亞磺酸鉀及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈在裝備有磁性攪拌棒及溫度計之50 mL三頸圓底燒瓶內，在氬蒙氣下置放經真空乾燥之三氟甲基亞磺酸鉀(5.16 g,30 mmol)、經真空乾燥之三乙胺氫氯酸鹽(5.16 g,37.5 mmol)及10.4 g無水甲苯(相對於5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈之4.5莫耳當量)。在外部冷卻下冷卻至0℃至5℃後，在15 min內添加亞硫醯氯(3.57 g,30 mmol)同時保持反應溫度低於5℃。攪拌另外30 min後，在5℃下添加經真空乾燥之5－胺基－1－(2,6－二氯－4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－腈(8.03 g,25 mmol,99%純度)且將反應混合物在5℃下保持60 min且接著在45 min內加熱至35℃。保持35℃溫度3小時，接著添加4.6 g甲苯。在35℃下另外7小時後，用20 g氫氧化鈉溶液(10 wt%)中止反應。
用30 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。相分離後，將有機層用氫氧化鈉溶液(10 wt%)洗滌一次。相分離後，藉由定量HPLC分析有機層(80.4%產率)。粗產物自乙酸乙酯與甲苯之混合物結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(7.98 g，73%產率，藉由定量HPLC測定純度為98%)。
實例11：用亞硫醯氯、三乙胺氫氯酸鹽及劑量之三氟甲基亞磺酸鉀亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈在具有機械攪拌器及溫度計之750 mL反應器內，在氬蒙氣下置放經真空乾燥之三乙胺氫氯酸鹽(51.1 g,368 mmol)147 g無水甲苯(相對於5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈之6.5莫耳當量)及亞硫醯氯(35.7 g,294 mmol)。在外部冷卻下冷卻至0℃至5℃後，將經真空乾燥之三氟甲基亞磺酸鉀(50.4 g,296 mmol)分三等份每10 min添加，同時保持反應溫度低於5℃。攪拌另外30 min後，在5℃下添加經真空乾燥之5－胺基－1－(2,6－二氯－4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－腈(79.5 g,245 mmol,99%純度)且將反應混合物在5℃下保持60 min且接著在45 min內加熱至35℃。將35℃溫度保持另外10小時，接著用200 g氫氧化鈉溶液(10 wt%)中止反應。
用176 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。相分離後，將有機層用氫氧化鈉溶液(10 wt%)洗滌一次。相分離後，藉由定量HPLC分析有機層(79%產率)。粗混合物(無溶劑)中化合物F之含量低於2.9重量%。粗產物自乙酸乙酯與甲苯之混合物結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(77.1 g，75%產率，藉由定量HPLC測定純度為98%)。
實例12：在6.5莫耳當量甲苯中用三甲胺甲苯磺酸鹽、三氟甲基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈製備程序如上文針對實例1所述進行。粗產物自回流中之甲苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(76%產率，藉由定量HPLC測定純度為96%)。
實例13：在6.5莫耳當量甲苯中用吡啶氫氯酸鹽、三氟甲基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈製備程序如上文針對實例1所述進行。粗產物自回流中之甲苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(67%產率，藉由定量HPLC測定純度為95%)。
實例14：在6.5莫耳當量甲苯中用三甲胺甲苯磺酸鹽、三氟甲基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈製備程序如上文針對實例11所述進行。粗產物自回流中之甲苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(73%產率，藉由定量HPLC測定純度為98%)。
實例15：在6.5莫耳當量甲苯中用三乙胺氫氯酸鹽、三氟甲基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈製備程序如上文針對實例11所述進行。粗產物自回流中之甲苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(75%產率，藉由定量HPLC測定純度為98%)。
實例16：在6.5莫耳當量甲苯中用吡啶甲苯磺酸鹽、三氟甲基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈製備程序如上文針對實例11所述進行。粗產物自回流中之甲苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(72%產率，藉由定量HPLC測定純度為98%)。
實例17：在6.5莫耳當量甲苯中用三乙胺甲苯磺酸鹽、三氟甲基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5－胺基－1－[2,6－二氯－4－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－腈製備程序如上文針對實例1所述進行。粗產物自回流中之甲苯(100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物(44%產率，藉由定量HPLC測定純度為76%)。未觀測到不溶性物質之形成(如與二乙胺甲苯磺酸鹽作為胺酸錯合物，表3之比較實例C4)。
比較實例為證明本發明方法之優點，使用上文針對實例1所給出之製備程序進行以下實例。
在此等實驗中，證實與先前技術中所述之亞磺醯化方法相比，本發明方法得到較高產率及/或較高純度。結果概述於下表3中。
使用以下製備程序進行其他比較實驗：在氬蒙氣下於0℃下，將經真空乾燥之5－胺基－1－(2,6－二氯－4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－腈(1當量，79.5 g,245 mmol,99%純度)添加至具有機械攪拌器及溫度計之含有胺酸錯合物(1.5當量)、147 g無水甲苯(6.5當量)及44.8 g CF3 SOCl(1.2當量)的750 mL反應器中。將反應混合物在5℃下保持60 min，且接著在45 min內加熱至35℃。將35℃溫度保持另外10小時，接著用200 g氫氧化鈉溶液(10 wt%)中止反應。用176 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。相分離後，將有機層用氫氧化鈉溶液(10 wt%)洗滌一次。相分離後，藉由定量HPLC分析有機層。粗產物自乙酸乙酯與甲苯之混合物結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物。
若將此等實驗Ca及Cb比作實例18及19，此等實驗如上文針對實例11所述進行，使用三氟甲基亞磺酸鉀/吡啶氫氯酸鹽/SOCl2 及三氟甲基亞磺酸鉀/三甲胺氫氯酸鹽/SOCl2 作為試劑。
在此等實驗中，證實與先前技術中所述之亞磺醯化方法相比，本發明方法得到較高產率及/或較高純度。

Claims (15)

  1. 一種亞磺醯化吡唑衍生物之方法，其特徵在於使5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-腈(II)與選自三氟甲基亞磺酸、三氟甲基亞磺酸酐及三氟甲基亞磺酸鹼金屬或鹼土金屬鹽及該酸及/或該(等)鹽之混合物的亞磺醯化劑在至少一種胺酸錯合物存在下及在添加鹵化劑之情況下反應，其中該胺酸錯合物之胺係選自三級胺且該胺酸錯合物之酸係選自氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、二甲苯磺酸、甲烷磺酸及三氟甲基磺酸。
  2. 如請求項1之方法，其中該鹵化劑係選自亞硫醯氯、亞硫醯溴、磷醯氯、乙二醯氯、碳醯氯、三碳醯氯((CCl3 )2 C(=O))、氯甲酸鹽、五氯化磷、三氯化磷、三氯甲基氯甲酸鹽及二甲苯磺醯氯。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該胺酸錯合物之胺係選自烷基胺：三甲胺、三乙胺、三丙胺、三異丙胺、三丁胺、二甲基乙胺、二乙基甲胺、二甲基正丙胺、二異丙基乙胺、DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)、DBN(1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯)、甲基嗎啉、乙基嗎啉、N,N-二甲基苯胺、甲基哌啶、甲基吡咯啶、甲基二苄胺；及芳族胺：吡啶、DMAP(二甲胺基吡啶)、三甲基吡啶、二甲基吡啶、嘧啶、吡嗪及哌嗪。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該胺酸錯合物之胺係選自三甲胺、三乙胺、二甲基乙胺、二甲基正丙胺或吡啶，較 佳係選自三甲胺、三乙胺及吡啶。
  5. 如請求項1或2之方法，其中至少一個附接於該胺酸錯合物之胺的氮原子之烷基係甲基。
  6. 如請求項1或2之方法，其中該胺酸錯合物之胺的氮原子係sp3 混成且不會與相鄰原子形成雙鍵者。
  7. 如請求項1或2之方法，其中該胺酸錯合物之酸係選自氫氯酸及對甲苯磺酸。
  8. 如請求項1或2之方法，其中該亞磺醯化劑係選自三氟甲基亞磺酸、三氟甲基亞磺酸鈉鹽及三氟甲基亞磺酸鉀鹽及此等物質之混合物。
  9. 如請求項1或2之方法，其中該反應係在選自甲苯、苯、二甲苯、三氟甲苯、一氯苯、二氯苯及乙苯之有機溶劑中進行。
  10. 如請求項1或2之方法，其中相對於5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-腈使用1.4至2.2莫耳當量之該胺酸錯合物。
  11. 如請求項1或2之方法，其中相對於5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-腈使用1.15至1.35莫耳當量之該鹵化劑。
  12. 如請求項1或2之方法，其中相對於5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-腈使用1.0至1.35莫耳當量之該亞磺醯化劑。
  13. 如請求項1或2之方法，其中反應產物5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-腈係自一氯苯、二氯 苯、乙苯或甲苯之溶液中結晶出來。
  14. 如請求項1或2之方法，其中，在進一步之步驟中，5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-腈係調配成殺蟲組合物。
  15. 如請求項1或2之方法，其中，在進一步之步驟中，5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-腈或其獸醫學上可接受之對映異構體或鹽係轉化成獸醫學上可接受之殺蟲組合物。
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