PT2081908E - Processo de sulfinilação de um derivado pirazolo - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO DE SULFINILAÇÃO DE UM DERIVADO PIRAZOLO"

Descrição A presente invenção refere-se a um processo novo para a sulfinilaçao de um derivado pirazolo, caraterizado por 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo (II) reagir com um agente de sulfinilaçao selecionado de ácido trifluorometilsulfinico, anidrido do ácido trifluorometilsulfinico e um sal trifluorometil-sulfinato de metal alcalino ou alcalinoterroso e misturas do ácido e/ou do(s) sal (sais), na presença de pelo menos um complexo de amina ácido em que a(s) amina(s) é(são) selecionada(s) de aminas terciárias e o(s) ácido(s) é(são) selecionado(s) de ácido fluoridrico, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido iodidrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido xilenossulfónico, ácido metanossulfónico e ácido trifluorometilsulfónico, e com a adição de um agente de halogenação. A sulfinilaçao de um composto do tipo pirazolo refere-se à substituição de um átomo de hidrogénio num átomo de carbono do heterociclo pirazolo por um grupo RS(=0)-. A sulfinilação direta de várias moléculas orgânicas (não incluindo derivados pirazolo) empregando uma mistura de P(0)C13 e CF3S(0)0Na foi descrita em T. Billard, A. Greiner, B. R. Langlois, Tetrahedron 55 (1999), páginas 7243 - 7250. De igual modo, C. Wakselman, M. Tordeux, C. Freslon, L. Saint-Jaimes, Synlett 2001, páginas 550-552, 2 ensina que a sulfinilação direta de compostos aromáticos ocorre por CF3S(0)0Na ou CF3S (0) OK na presença de ácido triflico (CF3S(0)20H).

Processos para a sulfinilação direta de 5-amino-l-[2, 6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo (II) foram descritos em EP-A 668 269, EP-A 1 331 222, CN-A 1374298, e em Y. Huilong, M. Zengeng, W. Shujuan, J. Hebei University of Science of Technology, Volume 25(2), Sum 69 (2004), N° de Série 1008-1542 (2004) 02-0018-03.

Em EP 668 269 foi descrita a sulfinilação de 5-amino-l- [2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo (II) com ácido trifluorometilsulfinico CF3S(0)0H e seus derivados CF3S(0)C1, CF3S (O) ONa, CF3S (O) N (CH3) 2 ou CF3S (O) N (CH2CH3) 2 · Como agentes de cloração são mencionados fosgénio, cloroformatos, PCI5 e SOCI2. É descrito que um reagente ("composto C") escolhido do grupo que consiste nos tosilatos, cloridratos e mesilatos de uma amina primária, secundária ou terciária, preferivelmente de dimetilamina, de piridina, de trimetilamina, de dietilamina ou de isopropilamina ou cloreto de hidrogénio gasoso, opcionalmente na presença de uma quantidade equimolar de ácido para-toluenossulfónico, pode ser adicionado para completar a reação. São apresentados exemplos para as seguintes combinações de reagentes: CF3S(0)C1, p-tosilato de dimetilamina; CF3S(0)C1, sal cloridrato de piridina; CF3S(O)N(CH3) 2, ácido p-toluolsulfónico, ácido cloridrico; CF3S (O)Cl, p-tosilato de dimetilamina, ácido cloridrico; e CF3S(0)0Na, p-tosilato de dimetilamina, S0C12. 3

As reações conduzidas com CF3S(0)C1 como agente de sulfinilação proporcionam o maior rendimento do produto final. 0 processo descrito em CN-A 1374298 foi desenvolvido para ultrapassar certas desvantagens do processo descrito em EP 668 269. CN-A 1374298 cita que CF3S(0)C1 é extremamente instável, CF3S (0) N (CH3) 2 e CF3S00H são relativamente difíceis de preparar, que a reatividade de CF3S(0)0Na não é elevada e que, correspondentemente, o rendimento da reação de sulfinilação é relativamente baixo. CN-A 1374298 descreve a sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo (II) com o sal de potássio do ácido trifluorometilsulfínico, CF3S(0)0K, ou misturas dos sais de potássio e de sódio do ácido trifluorometilsulfínico, CF3S(0)0K com CF3S(0)0Na, em que o agente de sulfinilação é combinado com P0C13, PC13, SOCI2, COCI2 ou clorometanoato de triclorometilo. Opcionalmente, o complexo de amina ácido p-tosilato de dimetilamina pode ser adicionado para completar a reação. São apresentados exemplos para as seguintes combinações de reagentes: CF3S(0)0K; p-tosilato de dimetilamina; P0C13; e CF3S(0)OK/Na; p-tosilato de dimetilamina; SOCI2.

Huilong et al. descreve a reação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo (II)

com o sal de sódio do ácido trifluorometilsulfínico (CF3S (0)ONa), p-tosilato de dimetilamina e SOCI2, com adição de quantidades catalíticas de DMF (dimetilformamida). 4

Em EP-A 1 331 222, 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil) fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo (II) é submetido a sulfinilação utilizando N- trifluorometilsulfinilsuccinimida como agente de sulfinilação na presença de trietilamina e sem a adição de um agente de cloração. 0 intermediário N-trifluorometilsulfinilamino-pirazolo é isolado e, nas condições de um rearranjo de Thia-Fries, é transformado no produto final 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazolo-3-carbonitrilo.

Assim, a sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo (II) no produto final 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazolo-3-carbonitrilo (nome comum: fipronil) recebeu atenção considerável na literatura, centrando-se na otimização do agente de sulfinilação.

No entanto, e também como citado no recente artigo de revisão "Research progress on synthesis of fipronil and its main intermediates", Chinese Journal of Pesticides, 2004,

Volume 43, n° 12, 529-531, verificou-se que a sulfinilação do intermediário pirazolo ainda não era geralmente adequada para produção industrial em larga escala. O produto reacional da presente sulfinilação é fipronil, que é um inseticida comercializado de importância considerável. Em geral, os processos técnicos de produção de pesticidas têm de cumprir requisitos elevados respeitantes ao rendimento e pureza do produto, por motivos de rendibilidade, mas também, mais importante ainda, para evitar a presença de produtos secundários potencialmente 5 nocivos. Isto é especialmente relevante para o fipronil, pois também é utilizado em produtos de saúde animal e, em consequência, também entra em contacto com animais de estimação.

Também é um requisito legal que os processos técnicos de produção evitem a exposição dos empregados das instalações, mas também do ambiente, a reagentes que possam ter efeitos adversos na saúde dos empregados ou no ambiente. Em consequência, é desejável dispor de um processo técnico de produção que evite a utilização de reagentes tóxicos, como CF3S (0) Cl.

Além disso, durante o escalamento de um processo da escala laboratorial para uma escala técnica, podem surgir problemas que não foram previstos ou cuja extensão não foi prevista no laboratório. - Por exemplo, o enchimento e/ou dissolução de materiais de partida volumosos podem demorar muito mais tempo em larga escala do que num pequeno reator, com o efeito de a cinética da reação ser significativamente alterada, e desse modo a conversão e o espetro do produto. - Outro exemplo que pode ser mencionado é o aparecimento de produtos secundários que, devido à solubilidade ou textura, são dificeis de separar do produto principal desejado em larga escala. Podem ocorrer problemas com a extração, filtração e obstrução de filtros. Materiais de partida ou produtos (secundários) reacionais insolúveis também podem consistir num desafio para a agitação, dissipação de calor ou bombeamento, desse modo conduzindo a misturas reacionais não homogéneas. 6

Ainda outro desafio é o controlo da progressão da temperatura reacional em processos em larga escala. As taxas de temperatura são geralmente menores, o que pode ter influência no espetro dos produtos secundários. Uma vez que temperaturas reacionais elevadas e/ou meios reacionais agressivos podem causar corrosão, e também por motivos económicos, são preferidas condições reacionais moderadas (baixas temperaturas). - As propriedades higroscópicas dos sólidos podem complicar reações que são favoravelmente conduzidas em condições essencialmente desprovidas de água. Por exemplo, quando o processo definido acima é conduzido utilizando um complexo de amina ácido em que o ácido é H2SO4 - e não um ácido como definido para o processo inventivo -, o rendimento da reação é extremamente baixo. - Catalisadores não reativos - como aminas terciárias, por exemplo, ácidos de trietilamina - são preferivelmente utilizados no processo inventivo para evitar reações secundárias. Aminas secundárias ou primárias podem reagir com o agente de sulfinilação.

Tendo em vista facilitar a manipulação, são preferivelmente utilizados reagentes que possam ser removidos por destilação. Os sólidos são removidos por lavagem com solventes acidicos ou alcalinos. Não é vantajoso empregar reagentes com propriedades catalíticas de transferência de fase que possam impedir uma separação de fases durante a manipulação.

Considerando este contexto e o facto de um dos materiais de partida essenciais para a presente produção industrial de fipronil ser CF3Br (ver, por exemplo, WO 01/30760), que exibe elevada toxicidade ambiental e está calendarizado para eliminação progressiva pelo Protocolo de Montreal 7 sobre Substâncias que Procedem à Depleção da Camada de Ozono (então só poderá ser utilizado como matéria prima), um objetivo da presente invenção consistiu em desenvolver um novo processo industrial em larga escala para a produção de fipronil que origine fipronil com elevada pureza e rendimento evitando a utilização de reagentes perigosos e evitando problemas com o controlo técnico da reação.

Em conformidade, foi descoberto o processo definido no inicio. 0 produto obtido fipronil é adequado para utilização como pesticida para aplicações agrícolas, bem como aplicações não relacionadas com culturas para combater pragas. Além disso, o fipronil obtido é adequado para utilização no domínio da saúde animal para combater pragas e parasitas relacionados com a saúde animal, especialmente para proteção de longa duração contra pulgas e carraças em mamíferos.

Assim, a presente invenção também diz respeito a uma composição pesticida ou parasiticida contendo 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometil-sulfinil)-pirazolo-3-carbonitrilo preparado pelo processo inventivo.

De igual modo, a presente invenção refere-se a um método para o controlo de insetos, ácaros ou nemátodos, por contacto do inseto, ácaro ou nemátodo ou sua fonte de alimento, habitat, local de reprodução ou seus locus com uma quantidade eficaz do ponto de vista pesticida de 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometil-sulfinil)-pirazolo-3-carbonitrilo preparado pelo processo inventivo, bem como a um método de proteção de plantas em crescimento do ataque ou infestação por 8 insetos, ácaros ou nemátodos por aplicação na folhagem ou nas sementes das plantas, ou no solo ou água onde estão a crescer, de uma quantidade eficaz do ponto de vista pesticida de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometil-sulfinil)-pirazolo-3-carbonitrilo preparado pelo processo inventivo. De acordo com estes métodos, 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometil-sulfinil)-pirazolo-3-carbonitrilo é habitualmente aplicado numa quantidade desde 5 g/ha até 2000 g/ha.

Além disso, a presente invenção descreve um método de tratamento, controlo, prevenção ou proteção de animais contra infestação ou infeção por parasitas, que compreende administrar oral, tópica ou parentericamente ou aplicar nos animais ou no seu habitat uma quantidade eficaz do ponto de vista parasiticida de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazolo-3-carbonitrilo preparado pelo processo inventivo, ou seus enantiómeros ou sais aceitáveis do ponto de vista veterinário. A presente invenção também se refere a um processo de preparação de uma composição para o tratamento, controlo, prevenção ou proteção de animais contra infestação ou infeção por parasitas, que compreende misturar 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometil-sulf inil) -pirazolo-3-carbonitrilo preparado pelo processo inventivo, ou seus enantiómeros ou sais aceitáveis do ponto de vista veterinário, com um transportador aceitável do ponto de vista veterinário. A composição pode ser um concentrado ou contém 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazolo- 9 3-carbonitrilo numa quantidade eficaz do ponto de vista parasiticida. Não obstante serem apresentados exemplos de certos complexos de amina ácido adicionados no inicio ou durante a progressão da reação de sulfinilação, não há nenhum ensinamento quanto à importância crucial da natureza especifica do complexo de amina ácido relativamente ao controlo da reação ou ao rendimento e / ou à pureza do produto final fipronil.

Em nenhum dos documentos da técnica anterior é mencionada a combinação favorável das caraterísticas chave da presente invenção, nomeadamente a utilização de: a) ácido trifluorometilsulfínico, anidrido do ácido trifluorometilsulfínico ou um sal trifluorometilsulfinato de metal alcalino ou alcalinoterroso, ou misturas do ácido e/ou do(s) sal (sais) como agentes de sulfinilação, e b) pelo menos um complexo de amina ácido em que a(s) amina(s) é(são) selecionada(s) de aminas terciárias e o(s) ácido(s) é(são) selecionado(s) de ácido fluorídrico, clorídrico, bromídrico e iodídrico e derivados do ácido sulfónico.

Em EP-A1 668 269, os agentes de sulfinilação CF3S(0)C1, CF3S (0)N (CH3) 2, CF3S (0)N(CH2CH3)2, CF3S(0)0H e CF3S (0) ONa, juntamente com fosgénio ou SOCI2 ou CICO2C2H5, são descritos como sendo alternativas equivalentes em processos conducentes a fipronil e o seu análogo próximo 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(pentafluorosulfanil)fenil]-4-(trifluoro-metilsulfinil)-pirazolo-3-carbonitrilo. É apresentado um exemplo da utilização de CF3S(0)0Na, mas não em conjunto 10 com aminas terciárias como parte do complexo de amina ácido.

Além disso, em EP-A1 668 269 é apresentada a seguinte lista de aminas preferidas: tosilatos, cloridratos ou mesilatos de dimetilamina, piridina, trimetilamina, dietilamina, isopropilamina. É apresentado um exemplo de cloridrato de piridina como complexo de amina ácido, contudo utilizado juntamente com CF3S(0)C1 como agente de sulfinilação.

Assim, o assunto novo da presente invenção é a sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H- pirazolo-3-carbonitrilo (II) com um agente de sulfinilação selecionado de ácido trifluorometilsulfinico, anidrido do ácido trifluorometilsulfinico e um sal trifluorometil-sulfinato de metal alcalino ou alcalinoterroso e misturas do ácido e/ou do(s) sal(sais), na presença de pelo menos um complexo de amina ácido em que a(s) amina(s) é(são) selecionada(s) de aminas terciárias e o(s) ácido(s) é(são) selecionado(s) de ácido fluorídrico, clorídrico, bromídrico e iodídrico e derivados do ácido sulfónico, e com a adição de um agente de halogenação.

Um esquema reacional pode ser representado do modo seguinte: 11

11 CN

aiaina terciária x HF, HGÍ, H8rs Hl, ou . derivado do ácido sulfónioo; -3»,

FjCS(0)0X, X”H. raefcal alcalino, mst.al alcalinoterroso; ou |F3CS{0)|j0; agente de halogenação 0 agente de sulfinilação é preferivelmente selecionado de ácido trifluorometilsulfinico, anidrido do ácido trifluoro-metilsulfínico, sal trifluorometilsulfinato de sódio, sal trifluorometilsulfinato de potássio, e misturas destes.

De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, utiliza-se sal trifluorometilsulfinato de sódio como agente de sulfinilação.

De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, utiliza-se sal trifluorometilsulfinato de potássio como agente de sulfinilação.

De acordo ainda com outra forma de realização preferida da presente invenção, utiliza-se ácido trifluorometilsulfinico como agente de sulfinilação.

De acordo ainda com outra forma de realização preferida da presente invenção, utiliza-se anidrido do ácido trifluoro-metilsulfínico como agente de sulfinilação.

De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, utiliza-se uma mistura dos sais trifluorometil- 12 sulfinato de sódio e potássio, numa razão de mistura desde 0,01 : 99,99 % por peso até 50 : 50 % por peso, como agente de sulfinilação.

Preferivelmente utilizam-se 1,0 até 1,35 equivalentes molares, muito preferivelmente 1,2 equivalentes molares, do agente de sulfinilação relativamente a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo.

Numa forma de realização preferida, o agente de sulfinilação é seco antes de ser utilizado até ficar essencialmente desprovido de água. "Desprovido de água" significa que o teor de água no sólido não excede 5 ppm até 100 ppm. O agente de halogenação é selecionado de cloreto de tionilo, brometo de tionilo, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalilo, fosgénio, trifosgénio ((CCI3) 2C(=0)), cloro-formiatos, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, clorometanoato de triclorometilo e cloreto do ácido xilenossulfónico.

De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, é utilizado um agente de cloração como agente de halogenação. Preferivelmente, cloreto de tionilo ou oxicloreto de fósforo é utilizado como agente de cloração.

De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, oxicloreto de fósforo é utilizado como agente de cloração. 13

Muito preferivelmente, cloreto de tionilo é utilizado como agente de cloração.

Preferivelmente utilizam-se 1,15 até 1,35 equivalentes molares, muito preferivelmente cerca de 1,2 equivalentes molares, do agente de halogenação relativamente a 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3- carbonitrilo.

Verificámos que a escolha do complexo de amina ácido desempenha um papel chave na sulfinilação de 5-amino-l-[2, 6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbo-nitrilo. Propriedades criticas que influenciam a reação de sulfinilação são propriedades esféricas (volume) e peso molecular, e também valores de pKs e solubilidade. A reação de sulfinilação da presente invenção é uma sintese num único reator de uma reação em dois passos. 0 primeiro passo envolve a adição do grupo CF3S (0)- ao grupo amino do anel pirazolo. Num Segundo passo forma-se fipronil via um rearranjo de Thia-Fries:

0 complexo de amina ácido tem duas funções nesta reação em dois passos: (1) quando se utilizam sulfinilatos como agentes de sulfinilação, o complexo catalisa a ativação do 14 14 sulfinilato com o agente de halogenação intermediária de ácido sulfinico. Para que são necessárias quantidades catalíticas de via formação isto aconteça 0,01 até 1, 0 equivalentes molares de complexo de amina ácido relativamente ao composto pirazolo II. (2) Acelera o rearranjo de Thia-Fries e tem uma influência significativa na seletividade. Com a finalidade de se obterem rendimentos elevados e elevada pureza, no passo dois são vantajosamente empregues quantidades globais superiores a 1 equivalente molar de complexo de amina ácido relativamente ao composto pirazolo II. São preferidos complexos de amina ácido exibindo higroscopicidade baixa ou essencialmente nula, pois o processo de sulfinilação da presente invenção é vantajosamente conduzido na ausência essencial de água (isto é, menos de 5 até 100 ppm de água).

Aminas terciárias preferidas são alquilaminas, como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tri-isopropil-amina, tributilamina, dimetiletilamina, dietilmetilamina, dimetil-n-propilamina, di-isopropiletilamina, DBU (1,8— diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno), metilmorfolina, etilmorfolina, N,N-dimetilanilina, metilpiperidina, metilpirrolidina ou metildibenzilamina; ou aminas aromáticas, como piridina, DMAP (dimetilaminopiridina) , colidina, lutidina, pirimidina, pirazina ou piperazina.

Noutra forma de realização preferida, a amina terciária é selecionada de trietilamina, tripropilamina, tri-isopropil-amina, dimetiletilamina, dietilmetilamina, dimetil-n-propilamina, di-isopropiletilamina, DBU (1,8-diazabiciclo 15 [5.4. Ο]undec-7-eno), DBN (1,5-diazabiciclo[4.3. Ο]ηοη-5-eno), metilmorfolina, etilmorfolina, N,N-dimetilanilina, metilpiperidina, metilpirrolidina e metildibenzilamina, DMAP (dimetilaminopiridina) , colidina, lutidina, pirimidina, pirazina e piperazina.

Noutra forma de realização preferida, a amina terciária é selecionada de trimetilamina, trietilamina, dimetiletil-amina, dietilmetilamina, dimetil-n-propilamina, metil-morfolina, N,N-dimetilanilina, metilpiperidina, metilpirrolidina, metildibenzilamina e piridina. São especialmente preferidas trimetilamina, trietilamina, dimetiletilamina, dimetil-n-propilamina ou piridina. São muito preferidas trietilamina e piridina. Numa forma de realização muito preferida, a amina é trietilamina. Além disso, numa forma de realização muito preferida, a amina é piridina. Além disso, numa forma de realização muito preferida, a amina é trimetilamina. Além disso, numa forma de realização muito preferida, pelo menos um dos grupos alquilo ligados ao átomo de azoto da amina é um grupo metilo. Além disso, numa forma de realização muito preferida, o átomo de azoto do grupo amina tem hibridização sp3, isto é, não forma uma ligação dupla com um átomo vizinho. Ácidos preferidos do complexo de amina ácido para utilização na presente invenção são ácido clorídrico, ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico ou derivados do ácido sulfónico, como ácidos sulfónicos aromáticos, por exemplo, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-etilbenzenossulfónico, ácido 4-cloro-benzenossulfónico, ácido xilenossulfónico, ácido 2,3- 16 dimetilbenzenossulfónico, ácido 2,4-dimetil-benzenossulfónico, ácido 2,5-dimetilbenzenossulfónico, ácido 2,6-dimetilbenzenossulfónico, ácido 1-naftalenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, misturas de dois ou mais dos isómeros dos ácidos dimetil-benzenossulfónicos, ou ácido mesitilenossulfónico; ou ácidos alquilsulfónicos, por exemplo, ácido metanossulfónico ou ácido canforsulfónico; ou ácidos haloalquilsulfónicos, por exemplo, ácido trifluorometilsulfónico. Ácidos mais preferidos do complexo de amina ácido para utilização na presente invenção são ácido clorídrico, ácido fluorídrico ou derivados do ácido sulfónico, como ácidos sulfónicos aromáticos, por exemplo, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido xilenossulfónico, ácido mesitilenossulfónico; ou ácidos alquilsulfónicos, por exemplo, ácido metanossulfónico; ou ácidos haloalquilsulfónicos, por exemplo, ácido trifluoro-metilsulfónico. São especialmente preferidos ácidos com valores de pKs inferiores a 2.

Entre os complexos de amina ácido utilizados na presente invenção são preferidos os que têm um pKa inferior a 6, preferivelmente 5, e acima de 10.

Os ácidos mais preferidos são ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido xilenossulfónico ou ácido benzenossulfónico. 17 0 ácido mais preferido tendo em vista um rendimento otimizado é ácido cloridrato.

Complexos de amina ácido preferidos Q estão listados na Tabela 1 seguinte.

Tabela 1 N° amina Ácido Q-l N(CH3)3 HF Q-2 N(CH3)3 HC1 Q-3 N(CH3)3 HBr Q-4 N(CH3)3 Hl Q-5 N(CH3)3 ácido p-toluenossulfónico Q- 6 N(CH3)3 ácido benzenossulfónico Q-7 N(CH3)3 ácido xilenossulfónico Q-8 N(CH3)3 ácido metanossulfónico Q-9 N(CH3)3 ácido trifluorometilsulfónico Q-10 N(CH3)3 ácido mesitilenossulfónico Q-ll N(CH2CH3)3 HF Q-12 N(CH2CH3)3 HC1 Q-13 N(CH2CH3)3 HBr Q-14 N(CH2CH3)3 Hl Q-15 N(CH2CH3)3 ácido p-toluenossulfónico Q-l 6 N(CH2CH3)3 ácido benzenossulfónico Q-17 N(CH2CH3)3 ácido xilenossulfónico Q-18 N(CH2CH3)3 ácido metanossulfónico Q-l 9 N(CH2CH3)3 ácido trifluorometilsulfónico Q-2 0 N(CH2CH3)3 ácido mesitilenossulfónico Q-21 N(CH2CH2CH3)3 HF Q-22 N (CH2CH2CH3) 3 HC1 Q-23 N(CH2CH2CH3)3 HBr Q-24 N(CH2CH2CH3)3 Hl 18 Ν° amina Ácido Q-25 N(CH2CH2CH3)3 ácido p-toluenossulfónico Q-2 6 N(CH2CH2CH3)3 ácido benzenossulfónico Q-27 N (CH2CH2CH3) 3 ácido xilenossulfónico Q-2 8 N(CH2CH2CH3)3 ácido metanossulfónico Q-2 9 N(CH2CH2CH3)3 ácido trifluorometilsulfónico Q-30 N(CH2CH2CH3)3 ácido mesitilenossulfónico Q-31 N(CH2CH2CH2CH3)3 HF Q-32 N(CH2CH2CH2CH3)3 HC1 Q-33 N(CH2CH2CH2CH3)3 HBr Q-34 N(CH2CH2CH2CH3)3 Hl Q-35 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido p-toluenossulfónico Q-36 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido benzenossulfónico Q-37 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido xilenossulfónico Q-38 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido metanossulfónico Q-39 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido trifluorometilsulfónico Q-4 0 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido mesitilenossulfónico Q-41 N[CH(CH3)2]3 HF Q-42 N[CH(CH3)2]3 HC1 Q-43 N[CH(CH3)2]3 HBr Q-44 N[CH(CH3)2]3 Hl Q-45 N[CH(CH3)2]3 ácido p-toluenossulfónico Q-4 6 N[CH(CH3)2]3 ácido benzenossulfónico Q-47 N[CH(CH3)2]3 ácido xilenossulfónico Q-4 8 N[CH(CH3)2]3 ácido metanossulfónico Q-4 9 N[CH(CH3)2]3 ácido trifluorometilsulfónico Q-50 N[CH(CH3)2]3 ácido mesitilenossulfónico Q-51 N(CH2CH3) [ (CH(CH3)2]2 HF Q-52 N(CH2CH3) [ (CH(CH3)2]2 HC1 Q-53 N(CH2CH3) [ (CH(CH3)2]2 HBr Q-54 N(CH2CH3) [ (CH(CH3)2]2 Hl Q-55 N(CH2CH3) [ (CH(CH3)2]2 ácido p-toluenossulfónico 19 Ν° amina Ácido Q-56 N(CH2CH3) [ (CH(CH3)2]2 ácido benzenossulfónico Q-57 N(CH2CH3) [ (CH(CH3)2]2 ácido xilenossulfónico Q-58 N(CH2CH3) [ (CH (CH3) 2] 2 ácido metanossulfónico Q-59 N(CH2CH3) [ (CH(CH3)2]2 ácido trifluorometilsulfónico Q- 60 N(CH2CH3) [ (CH(CH3)2]2 ácido mesitilenossulfónico Q- 61 DBU HF Q- 62 DBU HC1 Q- 63 DBU HBr Q- 64 DBU Hl Q- 65 DBU ácido p-toluenossulfónico Q- 6 6 DBU ácido benzenossulfónico Q- 67 DBU ácido xilenossulfónico Q- 68 DBU ácido metanossulfónico Q- 6 9 DBU ácido trifluorometilsulfónico Q-7 0 DBU ácido mesitilenossulfónico Q-71 DBN HF Q-72 DBN HC1 Q-7 3 DBN HBr Q-7 4 DBN Hl Q-7 5 DBN ácido p-toluenossulfónico Q-7 6 DBN ácido benzenossulfónico Q-77 DBN ácido xilenossulfónico Q-7 8 DBN ácido metanossulfónico Q-7 9 DBN ácido trifluorometilsulfónico Q-80 DBN ácido mesitilenossulfónico Q-81 metilmorfolina HF Q-82 metilmorfolina HC1 Q-83 metilmorfolina HBr Q-84 metilmorfolina Hl Q-85 metilmorfolina ácido p-toluenossulfónico Q-8 6 metilmorfolina ácido benzenossulfónico 20 Ν° amina Ácido Q-87 metilmorfolina ácido xilenossulfónico Q-88 metilmorfolina ácido metanossulfónico Q-8 9 metilmorfolina ácido trifluorometilsulfónico Q- 90 metilmorfolina ácido mesitilenossulfónico Q- 91 etilmorfolina HF Q- 92 etilmorfolina HC1 Q- 93 etilmorfolina HBr Q- 94 etilmorfolina Hl Q- 95 etilmorfolina ácido p-toluenossulfónico Q- 9 6 etilmorfolina ácido benzenossulfónico Q- 97 etilmorfolina ácido xilenossulfónico Q- 98 etilmorfolina ácido metanossulfónico Q-99 etilmorfolina ácido trifluorometilsulfónico Q-100 etilmorfolina ácido mesitilenossulfónico Q-101 N,N-dimetilanilina HF Q-102 N,N-dimetilanilina HC1 Q-103 N,N-dimetilanilina HBr Q-104 N,N-dimetilanilina Hl Q-105 N,N-dimetilanilina ácido p-toluenossulfónico Q-106 N,N-dimetilanilina ácido benzenossulfónico Q-107 N,N-dimetilanilina ácido xilenossulfónico Q-108 N,N-dimetilanilina ácido metanossulfónico Q-109 N,N-dimetilanilina ácido trifluorometilsulfónico Q-110 N,N-dimetilanilina ácido mesitilenossulfónico Q-lll metilpiperidina HF Q-112 metilpiperidina HC1 Q-113 metilpiperidina HBr Q-114 metilpiperidina Hl Q-115 metilpiperidina ácido p-toluenossulfónico Q-116 metilpiperidina ácido benzenossulfónico Q-117 metilpiperidina ácido xilenossulfónico 21 Ν° amina Ácido Q-118 metilpiperidina ácido metanossulfónico Q-119 metilpiperidina ácido trifluorometilsulfónico Q-120 metilpiperidina ácido mesitilenossulfónico Q-121 metilpirrolidina HF Q-122 metilpirrolidina HC1 Q-123 metilpirrolidina HBr Q-124 metilpirrolidina Hl Q-125 metilpirrolidina ácido p-toluenossulfónico Q-126 metilpirrolidina ácido benzenossulfónico Q-127 metilpirrolidina ácido xilenossulfónico Q-128 metilpirrolidina ácido metanossulfónico Q-129 metilpirrolidina ácido trifluorometilsulfónico Q-130 metilpirrolidina ácido mesitilenossulfónico Q-131 metildibenzilamina HF Q-132 metildibenzilamina HC1 Q-133 metildibenzilamina HBr Q-134 metildibenzilamina Hl Q-135 metildibenzilamina ácido p-toluenossulfónico Q-136 metildibenzilamina ácido benzenossulfónico Q-137 metildibenzilamina ácido xilenossulfónico Q-138 metildibenzilamina ácido metanossulfónico Q-139 metildibenzilamina ácido trifluorometilsulfónico Q-140 metildibenzilamina ácido mesitilenossulfónico Q-141 piridina HF Q-142 piridina HC1 Q-143 piridina HBr Q-144 piridina Hl Q-145 piridina ácido p-toluenossulfónico Q-146 piridina ácido benzenossulfónico Q-147 piridina ácido xilenossulfónico Q-148 piridina ácido metanossulfónico 22 Ν° amina Ácido Q-149 piridina ácido trifluorometilsulfónico Q-150 piridina ácido mesitilenossulfónico Q-151 DMAP HF Q-152 DMAP HC1 Q-153 DMAP HBr Q-154 DMAP Hl Q-155 DMAP ácido p-toluenossulfónico Q-156 DMAP ácido benzenossulfónico Q-157 DMAP ácido xilenossulfónico Q-158 DMAP ácido metanossulfónico Q-159 DMAP ácido trifluorometilsulfónico Q-160 DMAP ácido mesitilenossulfónico Q-161 colidina HF Q-162 colidina HC1 Q-163 colidina HBr Q-164 colidina Hl Q-165 colidina ácido p-toluenossulfónico Q-16 6 colidina ácido benzenossulfónico Q-167 colidina ácido xilenossulfónico Q-168 colidina ácido metanossulfónico Q-16 9 colidina ácido trifluorometilsulfónico Q-170 colidina ácido mesitilenossulfónico Q-171 lutidina HF Q-172 lutidina HC1 Q-173 lutidina HBr Q-174 lutidina Hl Q-175 lutidina ácido p-toluenossulfónico Q-176 lutidina ácido benzenossulfónico Q-177 lutidina ácido xilenossulfónico Q-17 8 lutidina ácido metanossulfónico Q-179 lutidina ácido trifluorometilsulfónico 23 Ν° amina Ácido Q-180 lutidina ácido mesitilenossulfónico Q — 181 pirimidina HF Q-182 pirimidina HC1 Q-183 pirimidina HBr Q-184 pirimidina Hl Q-185 pirimidina ácido p-toluenossulfónico Q-186 pirimidina ácido benzenossulfónico Q-187 pirimidina ácido xilenossulfónico Q-188 pirimidina ácido metanossulfónico Q-189 pirimidina ácido trifluorometilsulfónico Q-190 pirimidina ácido mesitilenossulfónico Q-191 pirazina HF Q-192 pirazina HC1 Q-193 pirazina HBr Q-194 pirazina Hl Q-195 pirazina ácido p-toluenossulfónico Q-196 pirazina ácido benzenossulfónico Q-197 pirazina ácido xilenossulfónico Q-198 pirazina ácido metanossulfónico Q-199 pirazina ácido trifluorometilsulfónico Q-200 pirazina ácido mesitilenossulfónico Q-201 piperazina HF Q-202 piperazina HC1 Q-203 piperazina HBr Q-204 piperazina Hl Q-205 piperazina ácido p-toluenossulfónico Q-206 piperazina ácido benzenossulfónico Q-207 piperazina ácido xilenossulfónico Q-208 piperazina ácido metanossulfónico Q-209 piperazina ácido trifluorometilsulfónico Q-210 piperazina ácido mesitilenossulfónico 24 Ν° amina Ácido Q-211 N(CH3)2CH2CH3 HF Q-212 N(CH3)2CH2CH3 HC1 Q-213 N(CH3)2CH2CH3 HBr Q-214 N(CH3)2CH2CH3 Hl Q-215 N(CH3)2CH2CH3 ácido p-toluenossulfónico Q-216 N(CH3)2CH2CH3 ácido benzenossulfónico Q-217 N(CH3)2CH2CH3 ácido xilenossulfónico Q-218 N(CH3)2CH2CH3 ácido metanossulfónico Q-219 N(CH3)2CH2CH3 ácido trifluorometilsulfónico Q-220 N(CH3)2CH2CH3 ácido mesitilenossulfónico Q-221 N(CH3)2CH2CH2CH3 HF Q-222 N(CH3)2CH2CH2CH3 HC1 Q-223 N(CH3)2CH2CH2CH3 HBr Q-224 N(CH3)2CH2CH2CH3 Hl Q-225 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido p-toluenossulfónico Q-226 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido benzenossulfónico Q-221 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido xilenossulfónico Q-228 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido metanossulfónico Q-229 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido trifluorometilsulfónico Q-230 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido mesitilenossulfónico Q-231 NCH3(CH2CH3)2 HF Q-232 NCH3(CH2CH3)2 HC1 Q-233 NCH3(CH2CH3)2 HBr Q-234 NCH3(CH2CH3)2 Hl Q-235 NCH3(CH2CH3)2 ácido p-toluenossulfónico Q-236 NCH3(CH2CH3)2 ácido benzenossulfónico Q-237 NCH3(CH2CH3)2 ácido xilenossulfónico Q-238 NCH3(CH2CH3)2 ácido metanossulfónico Q-239 NCH3(CH2CH3)2 ácido trifluorometilsulfónico Q-240 NCH3(CH2CH3)2 ácido mesitilenossulfónico 25 São preferidos complexos de amina ácido em que o ácido é ácido cloridrico ou ácido bromidrico, especialmente ácido cloridrico.

Além disso, são preferidos complexos de amina ácido em que o ácido é ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico ou ácido xilenossulfónico. São preferidos os complexos de amina ácido Q-2, Q-5, Q-12, Q-17, Q-22, Q- -32, Q- 1 O CM 1 52, . Q- 142, Q-1 LO - Q- 147 , Q- 11 62, Q-165 r Q-172 r Q-175, Q-212, Q- -215, . Q-222, Q- 225, Q- 232 e Q- 235. São a .inda ma .is : prefe iridos os complexos de amina ác ido Q- -2, Q-5, Q- -6, Q- 7, Q-12, Q-82, Q- 85, Q-86, Q- 87 , Q- 102 , Q- 1( 05, Q-106 r Q-107 r Q-112, Q-115, Q -116 , Q-117, Q -122 , Q -125 r Q- 126, Q· -127, Q -132, Q-135, Q- 136, Q-137, Q- -142, Q- -145 r Q- 146, Q -147, Q -212, Q-215, Q- 216, Q-217, Q- -222, Q- -225 r Q- 226, Q- 221, Q- 232, Q -235, Q -236 e Q-237. São muito preferidos os complexos de amina ácido Q-2, Q-5, Q-6, Q-7, Q-12, Q-142, Q-145, Q-146, Q-147, Q-212, Q-215, Q-216, Q-217, Q-222, Q-225, Q-226, Q-227, Q-232, Q-235, Q-236 e Q-237.

Relativamente à sua utilização no processo inventivo, são especialmente preferidas as combinações de agente de sulfinilação e complexo de amina ácido apresentadas nas tabelas em baixo. 26

Tabela 2

Utiliza-se o sal trifluorometilsulfinato de sódio como agente de sulfinilação, e o complexo de amina ácido em cada caso é uma linha da tabela 1.

Tabela 3

Utiliza-se o sal trifluorometilsulfinato de potássio como agente de sulfinilação, e o complexo de amina ácido em cada caso é uma linha da tabela 1.

Tabela 4

Utiliza-se o ácido trifluorometilsulfínico como agente de sulfinilação, e o complexo de amina ácido em cada caso é uma linha da tabela 1.

Tabela 5

Utiliza-se o anidrido do ácido trifluorometilsulfínico como agente de sulfinilação, e o complexo de amina ácido em cada caso é uma linha da tabela 1.

Tabela 6

Utiliza-se uma mistura de sais trifluorometilsulfinato de sódio e potássio numa razão de mistura desde 0,01 : 99,99 % por peso até 50 : 50 % por peso como agente de sulfinilação, e o complexo de amina ácido em cada caso é uma linha da tabela 1. 27

Além disso, noutra forma de realização da presente invenção, pode ser utilizado um ácido de Lewis, como AICI3, FeCl3, CaCl2, ZnCl2, BF3, TiCl4 ou ZrCl4, em vez dos ácidos protónicos citados acima.

Pode ser vantajoso adicionar o complexo de amina ácido em duas porções, uma porção para o passo 1 e uma porção depois da adição do pirazolo de fórmula II.

Pode ser vantajoso utilizar dois complexos de amina ácido diferentes durante a progressão da reação. Por exemplo, o primeiro complexo de amina ácido pode ser adicionado no passo 1 em quantidades de 0,2 até 1 equivalentes molares relativamente ao pirazolo II, catalisando a ativação do sulfinilato com o agente de halogenação. Após a adição do pirazolo de fórmula II, no passo 2, o rearranjo de Thia-Fries, adiciona-se um segundo complexo de amina ácido diferente do primeiro, em quantidades de 0,2 até 1 equivalentes molares relativamente ao pirazolo II.

Preferivelmente utilizam-se 1,4 até 2,2 equivalentes molares, muito preferivelmente 1,5 até 1,8 equivalentes molares, do complexo de amina ácido de acordo com a presente invenção relativamente ao 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo.

Quando o agente de sulfinilação for ácido trifluorometil-sulfínico ou uma mistura contendo ácido trifluorometil-sulfínico, a quantidade molar de complexo de amina ácido que é o equivalente molar da quantidade molar de ácido trifluorometilsulfinico é preferivelmente gerada in situ por adição de amina, e a restante quantidade molar necessária para se obterem os requeridos 1,4 até 2,2 28 equivalentes molares é adicionada como complexo de amina ácido.

Numa forma de realização preferida, o complexo de amina ácido é seco antes da sua utilização até estar essencialmente desprovido de água. "Desprovido de água" significa que o teor de água no sólido não excede 5 ppm até 100 ppm.

Outros aditivos podem ser vantajosamente adicionados à mistura reacional, como fluoreto de potássio, pentafluorofenol, dimetilformamida ou 2,4-dinitrofenol.

Estes aditivos são preferivelmente adicionados à mistura ou solução ou suspensão reacional de materiais de partida, respetivamente, antes ou no inicio da reação. Muito preferivelmente, os aditivos são adicionados a uma temperatura baixa de 5°C até 10°C.

Numa forma de realização preferida, adicionam-se 0,1 até 1,5 equivalentes molares de fluoreto de potássio relativamente ao 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo à mistura ou solução ou suspensão reacional de materiais de partida, respetivamente, a 5°C até 10°C, no inicio ou antes do inicio da reação. É vantajoso adicionar pentafluorofenol, dimetilformamida ou 2,4-dinitrofenol em quantidades catalíticas ou em 0,10 equivalentes molares relativamente ao 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo. 29

Numa forma de realização preferida, o aditivo é seco antes da sua utilização até estar essencialmente desprovido de água. "Desprovido de água" significa que o teor de água no sólido não excede 5 ppm até 100 ppm. A reação pode ser conduzida num solvente orgânico inerte, preferivelmente selecionado de: - hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, opcionalmente halogenados, como hidrocarbonetos orgânicos aromáticos, por exemplo, tolueno, xileno, trifluorometil-benzeno, benzeno, nitrobenzeno, monoclorobenzeno, dicloro-benzeno e etilbenzeno, preferivelmente tolueno e xileno, muito preferivelmente tolueno; ou hidrocarbonetos alifáticos ou alicíclicos, opcionalmente halogenados, como hexano, ciclo-hexano, benzina, 1,2-dicloroetano, diclorometano, triclorometano (clorofórmio), tetracloreto de carbono, preferivelmente 1,2-dicloroetano, diclorometano, tricloro-metano; e - éteres, por exemplo, éter de dietilo, dioxano, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano ou éter de dimetilo ou dietilo de etilenoglicol; e - cetonas, por exemplo, acetona ou butanona; e - nitrilos, por exemplo, acetonitrilo ou propionitrilo; e - amidas, por exemplo, dimetilformamida, DMI (1,3-Dimetil-2-Imidazolidinona), dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona ou triamida do ácido hexametilfosfórico; e - sulfóxidos, por exemplo, dimetilsulfóxido.

Numa forma de realização preferida utilizam-se solventes essencialmente desprovidos de água. "Desprovido de água" significa que o teor de água no solvente não excede 5 ppm 30 até 100 ppm. O solvente mais preferido é tolueno desprovido de água. A reação é conduzida numa atmosfera de gás inerte, como numa atmosfera de árgon ou azoto.

Numa forma de realização preferida utiliza-se um total de 3,0 até 8,0 equivalentes molares, mais preferivelmente 4,0 até 7,5 equivalentes molares, e muito preferivelmente 4,5 até 6,5 equivalentes molares do solvente relativamente ao 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo-3-carbonitrilo. Esta concentração relativamente elevada de materiais de partida maximiza a conversão do intermediário sulfinamida.

Nos casos em que os materiais de partida são dissolvidos e/ou suspensos, respetivamente, em separado antes da sua combinação, empregam-se cerca de 25% até 40 % do solvente para dissolver e/ ou suspender o 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo.

Em geral, a sequência da adição dos materiais de partida 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo, complexo de amina ácido, o agente de sulfinilação e o agente de cloração pode ser escolhida livremente.

Preferivelmente, os materiais de partida respetivos são dissolvidos ou suspensos, respetivamente, no solvente reacional antes da adição à mistura reacional.

Preferivelmente, o agente de halogenação não é adicionado ao 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H- 31 pirazolo-3-carbonitrilo na ausência do complexo de amina ácido ou do agente de sulfinilação na mistura reacional. Numa forma de realização preferida, o agente de halogenação é dissolvido no solvente e adicionado a uma mistura reacional contendo 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo, complexo de amina ácido e o agente de sulfinilação, todos dissolvidos ou suspensos, respetivamente, no solvente.

Numa forma de realização preferida, 5-amino-l-[2, 6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo (II) é combinado com uma mistura contendo o agente de sulfinilação, o complexo de amina ácido e o agente de halogenação. Neste caso, pode ser vantajoso incluir uma primeira porção (igualando cerca de 1 equivalente molar relativamente ao composto II) de agente de halogenação na mistura contendo o agente de sulfinilação, o complexo de amina ácido e o agente de halogenação e depois adicionar a segunda porção (igualando cerca de 0,1 até 0,2 equivalentes molares relativamente ao composto II) após a adição do composto II, e agitar durante aproximadamente 30 até 60 minutos e pouco tempo antes de aumentar a temperatura para 30 até 50°C.

Quando o agente de sulfinilação for ácido trifluorometil-sulfínico, é preferido adicionar simultaneamente o ácido trifluorometilsulfinico e o agente de halogenação a uma solução ou suspensão do complexo de amina ácido, seguido de adição à mistura reacional de uma solução de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo. 32

Noutra forma de realização preferida, uma mistura dissolvida ou suspensa do agente de sulfinilação, o complexo de amina ácido e o agente de halogenação no solvente (preferivelmente tolueno) é arrefecida para cerca de 3°C até 10°C, e uma solução de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo no solvente (preferivelmente tolueno), que foi aquecida para cerca de 90°C até 110°C, é combinada com a mistura arrefecida.

Numa forma de realização preferida, após a combinação de 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo- 3-carbonitrilo, do agente de sulfinilação, do complexo de amina ácido e do agente de cloração, a temperatura é aumentada para 30 °C até O LO LO C num periodo de 5 até 60 minutos .

Também é preferido manter a temperatura reacional inicialmente a -20°C até 10°C durante 5 até 60 minutos, preferivelmente 20 até 40 minutos, seguido de aumento da temperatura para 30°C até 55 °C a uma taxa de 5°C / minuto até 45°C / minuto. Preferivelmente, para se obterem produtos de elevada pureza, a mistura reacional é aumentada para uma temperatura não superior a 35°C. Quando o agente de sulfinilação for ou contiver CF3S(0)0H, a temperatura reacional inicial é preferivelmente -20°C até 5°C, no caso dos sais trifluorometilsulfinato de metal alcalino ou alcalinoterroso, a temperatura reacional inicial é preferivelmente -5°C até 10°C. O tempo reacional depende da temperatura reacional, do controlo da temperatura durante o processo e dos diferentes reagentes e solventes. O profissional será capaz de 33 determinar o tempo reacional apropriado para se obterem o rendimento e pureza desejados. Tipicamente, o tempo reacional será cerca de 5 até 15 horas, preferivelmente 10 até 15 horas.

Noutra forma de realização preferida, a reação é conduzida num reator de pressão a uma pressão de 1,013 bar (1 atm) até cerca de 4 bar.

Depois de completada a reação, o fipronil pode ser isolado empregando métodos convencionais, como arrefecimento rápido da reação com hidrogenocarbonatos, como NaHC03, carbonatos, como NaCC>3, ou hidróxidos, como NaOH, extração do fipronil com um solvente orgânico não polar, como acetato de etilo ou éter de metil-tert.-butilo, lavagem do extrato, por exemplo, com hidrogenocarbonatos, como NaHC03, concentração do extrato, por exemplo, in vacuo, cristalização do fipronil, e afins. O fipronil isolado pode ser purificado por uma técnica como cromatografia, recristalização e afins, se necessário. A cristalização do produto final 5-amino-l-[2, 6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazolo- 3- carbonitrilo é tipicamente conduzida a partir de uma solução num solvente não polar, inerte, preferivelmente aromático, com substituintes não reativos, como cloro, fluoro, ciano, nitro, Ci-Cs-alquilo ou Ci-Cs-haloalquilo, particularmente a partir de uma solução em benzeno, etilbenzeno, monoclorobenzeno, monofluorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, 1,3-diclorobenzeno, 1,4-diclorobenzeno, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, estireno, i-propil-benzeno, n-propilbenzeno, 2-clorotolueno, 3-clorotolueno, 4- clorotolueno, tert.-butilbenzeno, sec.-butilbenzeno, iso- 34 butilbenzeno, n-butilbenzeno, 1,3-di-isopropilbenzeno, 1,4-di-isopropilbenzeno, 2-nitrotolueno, 3-nitrotolueno, 4-nitrotolueno, nitrobenzeno, benzonitrilo, mesitileno, trifluorometilbenzeno, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, acetona, álcoois, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-butanol ou tert-butanol, ou misturas destes, preferivelmente a partir de uma solução em monoclorobenzeno, diclorobenzeno, etilbenzeno ou tolueno.

Preferivelmente, a cristalização é efetuada a partir de monoclorobenzeno.

Preferivelmente, a cristalização é efetuada a partir de diclorobenzeno.

Preferivelmente, a cristalização é efetuada a partir de etilbenzeno.

Preferivelmente, a cristalização é efetuada a partir de tolueno.

Pode ser vantajoso adicionar cerca de 1 até 30 por cento de um solvente polar, como cetonas, amidas, álcoois, ésteres ou éteres, preferivelmente ésteres, cetonas ou éteres, como acetona metiletilcetona, pentan-2-ona, dietilcetona, 4-metil-2-pentanona, 3-metilbutan-2-ona, tert-butil-metil-cetona, ciclo-hexanona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de N-butilo, acetato de isobutilo, carbonato de dietilo, acetato de 2-butoxietilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, nitrometano, nitroetano, água, etanol, metanol, propan-l-ol, propan-2-ol, butan-l-ol, butan-2-ol, 35 tert-butanol, 2-metil-propan-l-ol, 2-metil-propan-2-ol, pentan-3-ol, 2-metil-butan-l-ol, 3-metilbutan-l-ol, 1,2-etanodiol, 1,3-propanodiol, 1,2-propanodiol, ciclo-hexanol, dioxano, tetra-hidrofurano, éter de dietilo, éter de metil-tert.-butilo, 2-metiltetra-hidrofurano, acetonitrilo, propionitrilo ou misturas destes.

Noutra forma de realização, o fipronil é cristalizado a partir de água, opcionalmente com a adição de cerca de 1 até 30 por cento de um solvente orgânico polar. O produto em bruto também pode ser purificado via filtração em carvão ou silica ou lavagem com água.

Quando obtido de acordo com o processo inventivo, o produto fipronil obtido na mistura reacional em bruto antes da cristalização contém menos de 3,0 % por peso, calculado sem solvente, de composto F, um produto secundário tipico e biologicamente ativo de sinteses de fipronil.

Após purificação do produto em bruto por métodos adequados, como lavagem e (re)cristalização, o fipronil obtido pelo processo inventivo contém menos de 1,0 % por peso de composto F. 36

Além disso, o produto fipronil obtido contém menos de 10 ppm de composto D, que é um produto secundário comum do processo industrial presentemente em larga escala, como descrito, por exemplo, em WO 01/30760, mesmo após a purificação. Quando preparado pelo processo inventivo numa atmosfera inerte, o fipronil contém menos de 200 ppm de compostos contendo enxofre no seu estado de oxidação (IV) . Também está desprovido de composto E, que tipicamente pode aparecer como produto secundário do presente processo industrial.

Adicionalmente, o produto fipronil obtido também está desprovido de ácido trifluoroacético, que é um reagente utilizado no presente processo industrial.

Além disso, quando é utilizado um agente de cloração como agente de halogenação, o produto fipronil obtido está praticamente desprovido de bromo, o que significa que não contém mais do que 5 até 20 ppm de bromo.

Exemplos

Realizaram-se HPLCs numa Chemstation da Hewlett Packard HP 1200, equipada com uma coluna J'Sphere ODS-H80, 4 ym, 4,6 x 250 mm (YMC), eluente A: 90 % por peso água + 10 % por peso acetonitrilo, eluente B: 10 % por peso água + 90 % por peso acetonitrilo, fluxo: 0,85 mL/minuto, deteção: 235 nm, gradiente: tempo [min] 0 2 17 25 35 A [%] 60 60 25 0 0 B [%] 40 40 75 100 100. 37

Os rendimentos apresentados em baixo estão em percentagem molar do produto cristalino purificado obtido após a manipulação. A pureza é apresentada em percentagem por peso do sólido obtido.

Exemplo 1: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com cloridrato de trietilamina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionilo, em 6,5 equivalentes molares de tolueno

Num balão de fundo redondo de 50 mL de 3 tubuladuras, equipado com uma barra de agitação magnética e um termómetro, colocaram-se trifluorometilsulfinato de sódio seco com vácuo (4,29 g, 27,5 mmol), cloridrato de trietilamina seco com vácuo (5,16 g, 37,5 mmol) e 13 mL de tolueno anidro (6,5 equivalentes molares relativamente ao 5-amino-l-[2, 6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo-3-carbonitrilo) sob uma atmosfera de árgon. Após arrefecimento para 0°C até 5 °C com um banho de gelo adicionou-se lentamente cloreto de tionilo (3,57 g, 30 mmol) mantendo a temperatura reacional inferior a 5°C. Após agitação durante mais 30 minutos, 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazolo-3-carbonitrilo seco com vácuo (8,03 g, 25 mmol, 99 % de pureza) foi adicionado a 5°C e a mistura reacional foi aquecida para 50°C num período de 5 minutos com um banho de água pré-aquecida. A temperatura de 50°C foi mantida durante mais 6 horas antes do arrefecimento rápido da reação com 50 mL de solução saturada de NaHCCb. A suspensão resultante foi diluída com 30 mL de acetato de etilo. Após a separação de fases, a camada orgânica foi 38 lavada uma vez com solução saturada de NaHCC>3 e foi concentrada até à secura sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi cristalizado a partir de tolueno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do titulo na forma de um pó cristalino branco (8,06 g, 70 % de rendimento, 94 % de pureza por HPLC quantitativa). 1H-RMN (Bruker DRX-500, d6-DMSO): δ [ppm]: 8,33 (s), 7,57 (s).

Exemplo 2: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com cloridrato de trietilamina, trifluorometilsulfinato de potássio e cloreto de tionilo

Num balão de fundo redondo de 50 mL de 3 tubuladuras, equipado com uma barra de agitação magnética e um termómetro, colocaram-se trifluorometilsulfinato de potássio seco com vácuo (4,73 g, 27,5 mmol), cloridrato de trietilamina seco com vácuo (5,16 g, 37,5 mmol), cloreto de tionilo (3,57 g, 30 mmol) e 15 mL de tolueno anidro sob uma atmosfera de árgon. A reação é adicionalmente conduzida como descrito acima no exemplo 1. O produto em bruto foi cristalizado a partir de clorobenzeno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do titulo na forma de um pó cristalino branco (7,44 g, 66 % de rendimento, 96 % de pureza por HPLC quantitativa) . ΧΗ-RMN (Bruker DRX-500, d6-DMSO): δ [ppm]: 8,33 (s), 7,57 (s).

Exemplo 3: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo via adição de uma mistura de trifluorometilsulfinato de sódio, cloridrato de trietilamina e cloreto de tionilo a 5-amino- 39 1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo

Num balão de fundo redondo de 50 mL de 3 tubuladuras, equipado com uma barra de agitação magnética e um termómetro, colocaram-se trifluorometilsulfinato de sódio seco com vácuo (4,29 g, 27,5 mmol) , cloridrato de trietilamina seco com vácuo (5,16 g, 37,5 mmol) e 10 g de tolueno anidro sob uma atmosfera de árgon. Após arrefecimento para 0 - 5 °C com um banho de gelo adicionou-se cloreto de tionilo (3,57 g, 30 mmol) mantendo a temperatura reacional inferior a 5 °C. Após agitação durante mais 30 minutos, a solução arrefecida de ácido sulfinico foi adicionada de uma só vez a uma suspensão agitada de 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazolo-3-carbonitrilo seco com vácuo (8,03 g, 25 mmol, 99 % de pureza) em 5 g de tolueno com uma temperatura de 50 °C. A temperatura de 50 °C foi mantida durante mais 5 horas antes do arrefecimento rápido da reação com 50 mL de solução saturada de NaHCCR. A suspensão resultante foi diluída com 30 mL de acetato de etilo. Após a separação de fases, a camada orgânica foi lavada uma vez com solução saturada de NaHCCh e foi concentrada até à secura sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi cristalizado a partir de tolueno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do título na forma de um pó cristalino branco (7,25 g, 63 % de rendimento, 94 % de pureza por HPLC quantitativa). 1H-RMN (Bruker DRX-500, d6- DMSO): δ [ppm]: 8,33 (s), 7,57 (s).

Exemplo 4: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- com (trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo 40 cloridrato de trietilamina, ácido trifluorometilsulfinico e cloreto de tionilo

Num balão de fundo redondo de 50 mL de 3 tubuladuras, equipado com uma barra de agitação magnética e um termómetro, colocaram-se ácido trifluorometilsulfinico (3,69 g, 27,5 mmol) , trietilamina anidra (2,78 g, 27,5 mmol) e 10 g de tolueno anidro sob uma atmosfera de árgon. Após arrefecimento para 0 - 5 °C com um banho de gelo adicionou-se cloreto de tionilo (3,57 g, 30 mmol) mantendo a temperatura reacional inferior a 5 °C. Após agitação durante mais 30 minutos, a solução arrefecida de ácido sulfinico foi adicionada de uma só vez a uma suspensão agitada de 5-amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazolo-3-carbonitrilo seco com vácuo (8,03 g, 25 mmol, 99 % de pureza) e cloridrato de trietilamina seco com vácuo (1,38 g, 10,0 mmol) em 5 g de tolueno anidro num segundo balão de fundo redondo de 50 mL, equipado com uma barra de agitação magnética e um termómetro, com uma temperatura de 50 °C no interior. A temperatura de 50 °C foi mantida durante mais 6 horas antes do arrefecimento rápido da reação com 50 mL de solução saturada de NaHC03. A suspensão resultante foi diluída com 30 mL de acetato de etilo. Após a separação de fases, a camada orgânica foi lavada uma vez com solução saturada de NaHCCb e foi concentrada até à secura sob pressão reduzida. O produto em bruto foi cristalizado a partir de tolueno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do título na forma de um pó cristalino branco. 1H-RMN (Bruker DRX-500, ds-DMSO): δ [ppm] : 8,33 (s) , 7,57 (s) . 41

Exemplo 5: Sulfinilação de 5-amino-l-[2, 6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com cloridrato de trietilamina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionilo sob adição de fluoreto de potássio

Um balão de fundo redondo de 100 mL de 3 tubuladuras seco no forno, equipado com uma barra de agitação magnética, termopar, condensador, admissão de N2 e septo de borracha, foi carregado com fluoreto de potássio seco com vácuo (1,53 g, 26,1 mmol), tolueno anidro (20,1 g) , trifluorometil-sulfinato de sódio seco com vácuo (4,53 g, 29,0 mmol) e cloreto de tionilo (3,76 g, 31,6 mmol) sob azoto. A solução foi arrefecida para 0°C e adicionou-se lentamente cloridrato de trietilamina (5,44 g, 39,5 mmol), controlando a temperatura para menos de 10°C. 5-Amino-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazolo-3-carbonitrilo seco com vácuo (8,48 g, 26,1 mmol, 99 % puro) foi adicionado a 0°C. A solução foi depois rapidamente aquecida para 50°C, em menos de 5 minutos, utilizando um banho de água quente. A reação foi deixada com agitação durante 5 horas a 50°C antes de arrefecimento rápido com 50 mL de NaHCCb aquoso saturado. A suspensão resultante foi diluída com 30 mL de acetato de etilo e depois deixou-se que ocorresse separação de fases. A fase aquosa foi extraída com 30 mL de acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 30 mL de NaCCu aquoso saturado. A fase orgânica foi concentrada até à secura sob pressão reduzida, dando origem ao composto do título em bruto (11,6 g, 67 % de rendimento, 68,5 % de pureza) . 1H-RMN (Bruker DRX-500, d6-DMSO) : δ [ppm] : 8,33 (s) , 7,57 (s) . 42

Exemplo 6: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com cloridrato de trietilamina, trifluorometilsulfinato de sódio e oxicloreto de fósforo

Num balão de fundo redondo de 50 mL de 3 tubuladuras, equipado com uma barra de agitação magnética e um termómetro, colocaram-se trifluorometilsulfinato de sódio (8,84 g, 55,0 mmol) e 40 mL de tolueno seco (6,8 equivalentes molares relativamente ao 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo) sob uma atmosfera de azoto. Após arrefecimento para 0°C até 5 °C com um banho de gelo adicionou-se lentamente oxicloreto de fósforo (9,20 g, 60,0 mmol) mantendo a temperatura reacional inferior a 5°C. Depois de completada a adição de oxicloreto de fósforo adicionou-se cloridrato de trietilamina (10,32 g, 75,0 mmol) a 5°C. Após agitação durante mais 30 minutos, 5-amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazolo-3-carbonitrilo seco com vácuo (16,06 g, 50 mmol, 99 % de pureza) foi adicionado a 5°C e a mistura reacional foi aquecida para 50°C, num periodo de 5 minutos, com um banho de água pré-aquecida. A temperatura de 50 °C foi mantida durante mais 6 horas antes do arrefecimento rápido da reação com 100 g de solução 10% NaHCCb. A suspensão resultante foi diluida com 100 mL de acetato de etilo. Após a separação de fases, a camada orgânica foi analisada por HPLC quantitativa (57,3% de rendimento).

Exemplo 7: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com tosilato de piridina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionilo, em 6,5 equivalentes molares de tolueno 43 0 procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima no exemplo 1. 0 produto em bruto foi cristalizado a partir de tolueno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do titulo na forma de um pó cristalino branco (75 % de rendimento, 94 % de pureza por HPLC quantitativa).

Exemplo 8: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com cloridrato de trimetilamina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionilo, em 6,5 equivalentes molares de tolueno 0 procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima no exemplo 1. O produto em bruto foi cristalizado a partir de tolueno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do titulo na forma de um pó cristalino branco (71 % de rendimento, 97 % de pureza por HPLC quantitativa).

Exemplo 9: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com cloridrato de piridina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionilo, em 6,5 equivalentes molares de tolueno O procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima no exemplo 1. O produto em bruto foi cristalizado a partir de tolueno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do titulo na forma de um pó cristalino branco (67 % de rendimento, 95 % de pureza por HPLC quantitativa).

Exemplo 10: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com cloridrato de trietilamina, trifluorometilsulfinato de 44 potássio e cloreto de tionilo, em 4,5 equivalentes molares de tolueno

Num balão de fundo redondo de 50 mL de 3 tubuladuras, equipado com uma barra de agitação magnética e um termómetro, colocaram-se trifluorometilsulfinato de potássio seco com vácuo (5,16 g, 30 mmol), cloridrato de trietilamina seco com vácuo (5,16 g, 37,5 mmol) e 10,4 g de tolueno anidro (4,5 equivalentes molares relativamente ao 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo-3-carbonitrilo) sob uma atmosfera de árgon. Após arrefecimento para 0°C até 5 °C com arrefecimento externo adicionou-se cloreto de tionilo (3,57 g, 30 mmol) num período de 15 minutos mantendo a temperatura reacional inferior a 5°C. Após agitação durante mais 30 minutos, 5-amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazolo-3-carbonitrilo seco com vácuo (8.03 g, 25 mmol, 99 % de pureza) foi adicionado a 5°C, e a mistura reacional foi mantida a 5 °C durante 60 minutos e depois foi aquecida para 35°C num período de 45 minutos. A temperatura de 35 °C foi mantida durante 3 horas antes da adição de 4,6 g de tolueno. Após mais 7 horas a 35°C, a reação foi rapidamente arrefecida com 20 g de solução de hidróxido de sódio (10 % por peso). A suspensão resultante foi diluída com 30 mL de acetato de etilo. Após a separação de fases, a camada orgânica foi lavada uma vez com solução de hidróxido de sódio (10 % por peso) . Após a separação de fases, a camada orgânica foi analisada por HPLC quantitativa (80,4 % de rendimento). O produto em bruto foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e tolueno, dando origem ao composto do 45 título na forma de um pó cristalino branco (7,98 g, 73 % de rendimento, 98 % de pureza por HPLC quantitativa).

Exemplo 11: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com cloreto de tionilo, cloridrato de trietilamina e dosagem de trifluorometilsulfinato de potássio

Num reator de 750 mL com um agitador mecânico e um termómetro colocaram-se cloridrato de trietilamina seco com vácuo (51,1 g, 368 mmol) , 147 g de tolueno anidro (6,5 equivalentes molares relativamente ao 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(tri-fluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo) e cloreto de tionilo (35,7 g, 294 mmol) sob uma atmosfera de árgon. Após arrefecimento para 0°C até 5 °C com arrefecimento externo adicionou-se trifluorometilsulfinato de potássio seco com vácuo (50,4 g, 296 mmol) em três porções iguais a cada 10 minutos mantendo a temperatura reacional inferior a 5°C. Após agitação durante mais 30 minutos, 5-amino-l-(2, 6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazolo-3-carbonitrilo seco com vácuo (79,5 g, 245 mmol, 99 % de pureza) foi adicionado a 5°C, e a mistura reacional foi mantida a 5 °C durante 60 minutos e depois foi aquecida para 35°C num período de 45 minutos. A temperatura de 35 °C foi mantida durante mais 10 horas antes do arrefecimento rápido da reação com 200 g de solução de hidróxido de sódio (10 % por peso).

A suspensão resultante foi diluída com 176 mL de acetato de etilo. Após a separação de fases, a camada orgânica foi lavada uma vez com solução de hidróxido de sódio (10 % por peso). Após a separação de fases, a camada orgânica foi analisada por HPLC quantitativa (79 % de rendimento). O 46 teor do composto F foi menor do que 2,9 por cento por peso na mistura em bruto (sem solvente) . 0 produto foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e tolueno, dando origem ao composto do titulo na forma de um pó cristalino branco (77,1 g, 75 % de rendimento, 98 % de pureza por HPLC quantitativa).

Exemplo 12:

Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com tosilato de trimetilamina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionilo, em 6,5 equivalentes molares de tolueno 0 procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima no exemplo 1. 0 produto em bruto foi cristalizado a partir de tolueno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do titulo na forma de um pó cristalino branco (76 % de rendimento, 96 % de pureza por HPLC quantitativa).

Exemplo 13:

Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com cloridrato de piridina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionilo, em 6,5 equivalentes molares de tolueno O procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima no exemplo 1. O produto em bruto foi cristalizado a partir de tolueno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do titulo na forma de um pó cristalino branco (67 % de rendimento, 95 % de pureza por HPLC quantitativa). 47

Exemplo 14: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com tosilato de trimetilamina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionilo, em 6,5 equivalentes molares de tolueno 0 procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima no exemplo 11. 0 produto em bruto foi cristalizado a partir de tolueno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do titulo na forma de um pó cristalino branco (73 % de rendimento, 98 % de pureza por HPLC quantitativa).

Exemplo 15:

Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com cloridrato de trietilamina; trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionilo, em 6,5 equivalentes molares de tolueno O procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima no exemplo 11. O produto em bruto foi cristalizado a partir de tolueno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do titulo na forma de um pó cristalino branco (75 % de rendimento, 98 % de pureza por HPLC quantitativa).

Exemplo 16:

Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com tosilato de piridina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionilo, em 6,5 equivalentes molares de tolueno 48 0 procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima no exemplo 11. 0 produto em bruto foi cristalizado a partir de tolueno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do titulo na forma de um pó cristalino branco (72 % de rendimento, 98 % de pureza por HPLC quantitativa).

Exemplo 17:

Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo com tosilato de trietilamina, trifluorometilsulfinato de sódio e cloreto de tionilo, em 6,5 equivalentes molares de tolueno O procedimento de preparação foi conduzido como descrito acima no exemplo 1. O produto em bruto foi cristalizado a partir de tolueno no refluxo (100 g) , dando origem ao composto do titulo na forma de um pó cristalino branco (44 % de rendimento, 76 % de pureza por HPLC quantitativa). Não foi observada formação de material insolúvel (como com tosilato de dietilamina como complexo de amina ácido, comparar com o exemplo C4 da Tabela 3).

Exemplos Comparativos

Para demonstrar as vantagens do processo inventivo são conduzidos os exemplos seguintes empregando o procedimento de preparação apresentado acima no exemplo 1.

Tabela 2 N° Agente de sulfinilação Complexo de amina ácido Agente de cloração Cl CF3S (0) ONa cloridrato de S0C12 49 dimetilamina C2 CF3S (0) ONa cloridrato de dietilamina S0C12 C3 CF3S (0) ONa tosilato de dietilamina S0C12

Nestas experiências demonstra-se que o processo inventivo origina rendimentos mais elevados e/ou purezas mais elevadas em comparação com os processos de sulfinilação descritos na técnica anterior. Os resultados estão resumidos na Tabela 3 seguinte.

Tabela 3

Exemplo n° Agente de Sulfinilação Complexo de Amlna Ácido Agente de Clora- ção Rendimento do Flpronil Cristalino [% molar] Pureza do Fipronil [% peso] Comentários Exp. 8 CF3S (0) ONa cloridrato de trimetilamina sociz 71 97 Cl CF3S (0) ONa cloridrato de dimetilamina sociz 57 84 Desvantaj osamente formou-se um material insolúvel que permaneceu ao longo da manipulação e recristalização Exp. 1 CF3S (0) ONa cloridrato de trietilamina sociz 70 94 C2 CF3S (0) ONa cloridrato de dietilamina sociz 55 84 Desvantaj osamente formou-se um material insolúvel que permaneceu ao longo da manipulação e recristalização Exp. 12 CF3S (0) ONa tosilato de trimetilamina soci2 76 96 C3 CF3S (0) ONa tosilato de dimetilamina soci2 73 97 Exp. 17 CF3S (0) ONa tosilato de trietilamina soci2 44 76 C4 CF3S (0) ONa tosilato de soci2 65 95 Desvantaj osamente 50 dietilamina formou-se um material insolúvel que permaneceu ao longo da manipulação e recristalização São conduzidas outras experiências comparativas empregando o seguinte procedimento de preparação: A um reator de 750 mL com um agitador mecânico e um termómetro contendo o complexo de amina ácido (1,5 eq.), 147 g de tolueno anidro (6,5 eq.) e 44,8 g de CF3S0C1 (1,2 eq.), sob uma atmosfera de árgon a 0 °C, adicionou-se 5-amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazolo-3-carbonitrilo seco com vácuo (1 eq., 79,5 g, 245 mmol, 99 % de pureza). A mistura reacional foi mantida a 5 °C durante 60 minutos e depois foi aquecida para 35°C num período de 45 minutos. A temperatura de 35°C foi mantida durante mais 10 horas antes do arrefecimento rápido da reação com 200 g de solução de hidróxido de sódio (10 % por peso). A suspensão resultante foi diluída com 176 mL de acetato de etilo. Após a separação de fases, a camada orgânica foi lavada uma vez com solução de hidróxido de sódio (10 % por peso) . Após a separação de fases, a camada orgânica foi analisada por HPLC quantitativa. 0 produto foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e tolueno, dando origem ao composto do título na forma de um pó cristalino branco. N° Agente de Complexo de amina Agente de sulfinilação ácido cloração Ca CF3S (0) Cl cloridrato de - piridina 51

Cb CF3S (0) Cl cloridrato de - trimetilamina

Estas experiências Ca e Cb foram comparadas com experiências que foram conduzidas como descrito acima no exemplo 11, empregando como reagentes trifluorometilsulfinato de potássio / cloridrato de piridina / SOCI2 e trifluorometilsulfinato de potássio / cloridrato de trimetilamina / SOCI2.

Nestas experiências demonstra-se que o processo inventivo origina rendimentos mais elevados e/ou purezas mais elevadas em comparação com os processos de sulfinilação descritos na técnica anterior.

Lisboa, 21 de Junho de 2013

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de sulfinilação de um derivado pirazolo, caraterizado por 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluoro-metil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo (II) reagir com um agente de sulfinilação selecionado de ácido trifluorometilsulfinico, anidrido do ácido trifluoro-metilsulfinico e um sal trifluorometilsulfinato de metal alcalino ou alcalinoterroso e misturas do ácido e/ou do(s) sal(sais), na presença de pelo menos um complexo de amina ácido em que a(s) amina(s) é(são) selecionada(s) de aminas terciárias e o(s) ácido(s) é(são) selecionado(s) de ácido fluoridrico, ácido cloridrico, ácido bromidrico, ácido iodidrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido xilenossulfónico, ácido metanossulfónico e ácido trifluorometilsulfónico, e com a adição de um agente de halogenação.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de halogenação é selecionado de cloreto de tionilo, brometo de tionilo, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalilo, fosgénio, trifosgénio ( (CCI3) 2C(=0)), cloroformiatos, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, clorometanoato de triclorometilo e cloreto do ácido xilenossulfónico.

3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a amina do complexo de amina ácido é selecionada das alquilaminas trimetilamina, trietilamina, tripropil-amina, tri-isopropilamina, tributilamina, dimetiletil-amina, dietilmetilamina, dimetil-n-propilamina, di- 2 isopropiletilamina, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno) , metil-morfolina, etilmorfolina, N,N-dimetilanilina, metil-piperidina, metilpirrolidina, metildibenzilamina, e as aminas aromáticas piridina, DMAP (dimetilaminopiridina), colidina, lutidina, pirimidina, pirazina e piperazina.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3, em que a amina do complexo de amina ácido é selecionada de trimetilamina, trietilamina, dimetiletil-amina, dimetil-n-propilamina ou piridina, preferivelmente de trimetilamina, trietilamina e piridina.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, em que pelo menos um dos grupos alquilo ligados ao átomo de azoto da amina é um grupo metilo.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5, em que o átomo de azoto do grupo amina tem hibridização sp3 e não forma uma ligação dupla com o átomo vizinho.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 6, em que o ácido do complexo de amina ácido é selecionado de ácido clorídrico e ácido p-toluenossulfónico.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, em que o agente de sulfinilação é selecionado de ácido trifluorometilsulfínico, sal trifluorometil- 3 sulfinato de sódio, sal trifluorometilsulfinato de potássio e misturas destes.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 8, em que a reação é conduzida num solvente orgânico selecionado de tolueno, benzeno, xileno, trifluorometilbenzeno, monoclorobenzeno, diclorobenzeno e etilbenzeno.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 9, em que são utilizados 1,4 até 2,2 equivalentes molares do complexo de amina ácido relativamente a 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo-3-carbonitrilo.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10, em que são utilizados 1,15 até 1,35 equivalentes molares do agente de halogenação relativamente a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluoro-metil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 11, em que são utilizados 1,0 até 1,35 equivalentes molares do agente de halogenação relativamente a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo-3-carbonitrilo.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 12, em que o produto reacional 5-amino-l-[2, 6-dicloro-4-(trifluoro-metil)fenil]-4-(trifluorometilsulf inil) -pirazolo-3-carbonitrilo é cristalizado a partir de uma solução de monoclorobenzeno, diclorobenzeno, etilbenzeno ou tolueno. 4

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 13, em que, num passo adicional, 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometil-sulfinil)-pirazolo-3-carbonitrilo é formulado numa composição pesticida.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 13, em que, num passo adicional, 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometil-sulfinil)-pirazolo-3-carbonitrilo, seus enantiómeros ou sais aceitáveis do ponto de vista veterinário são convertidos numa composição parasiticida aceitável do ponto de vista veterinário. Lisboa, 21 de Junho de 2013