DE60011053T2 - An phosphocholin gebundene prodrug-derivate - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung ist auf eine neue Klasse von an Phosphocholin gekoppelten Derivaten gerichtet, die nicht nur die Wasserlöslichkeit erhöhen, sondern auch als echte Propharmaka fungieren, es ermöglichen, dass Phosphocholine oder Verwandte des Phosphocholins an eine Vielfalt von funktionellen Gruppen an dem therapeutischen Agens angelagert werden, und das Potenzial haben, die Freisetzungsrate des pharmazeutischen Agens kontrollieren zu können.
- Hintergrund der Erfindung
- Konventionelle Mittel für die Gabe von pharmazeutischen und therapeutischen Agenzien an Säuger sind oft durch chemische und physikalische Eigenschaften des Agens, wie Wasserlöslichkeit, empfindlich eingeschränkt. Zum Beispiel wäre die orale Gabe vieler biologisch aktiver Agenzien der Weg der Wahl, wenn es nicht die schlechte Bioverfügbarkeit, die auf die beschränkte Auflösung des aktiven Agens und die nachfolgende Aufnahme zurückzuführen ist, gäbe.
- Wasserunlösliche therapeutische Agenzien sind parenteral besonders schwierig zu applizieren. Rezepturen erfordern oft die Einbeziehung einer Auswahl von Emulgatoren wie CREMOPHOR® EL. Aber CREMOPHOR®, das Poly(oxyethylen)-40-Kastoröl ist, kann zu Hypotonie, Atemnot, Angioödem, oder zu generalisierter Urticaria führen. Diese Überempfindlichkeitsreaktionen können zu lebensbedrohlichen Zuständen führen, und es wird empfohlen, dass alle Patienten mit Kortikosteroiden, Diphenhydramin und H2-Antagonisten vorbehandelt werden, um schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zu vermeiden.
- Ein anderer Emulgator wird Propofol, einem Anästhetikum, zugegeben. Diese Emulsion enthält Sojabohnenöl, Glycerin und Eier-Phosphatid, was mit der aktuellen Rezeptur des Propofols ein mikrobielles Kontaminationsproblem erzeugt, was zu einer lebensbedroh lichen Erkrankung oder zum Tod aufgrund von Fieber, Infektion oder Sepsis führen kann. Dies ist besonders problematisch für postoperative Patienten oder für Patienten auf der Intensivstation (ICU). Obwohl U.S.-Patent 5,714,120 ein Verfahren, eine mikrobielle Kontamination durch den Zusatz eines Konservierungsmittels zu minimieren, offenlegt, ist diese Rezeptur nach USP-Standards nicht ein antimikrobiell konserviertes Produkt, und eine Kontamination von aussen bleibt problematisch.
- U.S.-Patent 5,534,499 stellt neue Verbindungen, die in Liposomen oder Mizellen formuliert werden können, bereit. Die Verbindungen der Erfindung sind therapeutische Agenzien, die kovalent an eine Fettsäurekette eines Phospholipids, Glycerids, Ceramids oder 1,2,-Diacyloxypropan-3-amins gebunden sind. Die Bindung zwischen dem therapeutischen Agens und dem Lipid ist so gewählt, dass das therapeutische Agens von dem Lipid in vivo abgespalten werden kann.
- Somit gibt es im Fachgebiet einen Bedarf nach Verfahren und Zusammensetzungen, um potenzielle therapeutische Agenzien löslich machen zu können und damit die Notwendigkeit von Emulgatoren zu umgehen und für sicherere und effektivere therapeutische Agenzien zu sorgen.
- Zusammenfassung der Erfindung
- In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Ermöglichen, dass potenzielle therapeutische Agenzien löslich gemacht werden, bereit, das die Schritte des Inserierens einer oder mehrerer Linker-Komponenten, die eine oder mehrere primäre Alkohol-Gruppen haben, zwischen ein Phosphocholin oder einen Verwandten des Phosphocholins und die therapeutischen Agenzien, die eine oder mehrere kompatible Gruppen haben, umfasst.
- In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Erhöhen der Bioverfügbarkeit eines pharmazeutischen Agens nach Verabreichung an einen Säuger bereit, welches die Schritte der Derivatisierung des Agens mit einer oder mehreren Linker-Komponenten, des Herstellens eines Zwischenprodukts, der Wiedergewinnung und Koppelung des Zwischenprodukts mit Phosphocholin oder einem Verwandten des Phosphocholins an die Linker und des Herstellens eines endgültigen Derivats umfasst, worin das Agens in seiner Derivat-Form in wässrigen Medien signifikant besser löslich ist als das Agens in nicht-derivatisierter Form.
- In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung von Material bereit, welche ein isoliertes Phosphocholin umfasst, das über einen Linker an Propofol, ein Sedativum oder ein anästhetisches Agens gebunden ist.
- In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung zum Behandeln eines Säugers, der an Krebs leidet, bereit, umfassend ein isoliertes Phosphocholin, das über einen Linker an Paclitaxel gebunden ist, und ein physiologisch akzeptables Vehikel, Träger, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff etc., wie es die anerkannte pharmazeutische Praxis verlangt, worin der Linker eine oder mehrere der Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, (ii) substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, (iii) substituiertem oder unsubstituiertem Alkanoyl, (iv) substituiertem oder unsubstituiertem Alkenoyl, worin die Doppelbindung cis ist, und (v) (ortho oder para) Carbonyl-substituiertem Aryl, ist; und worin der Substituent jeweils eine unabhängige Gruppe ist oder zusammengebunden ist und dadurch einen Ring bildet.
- Die Wasserlöslichkeiten der hier beschriebenen Verbindungen werden durch verschiedene Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, bewertet, wie dem Zubereiten einer gesättigten Lösung der Verbindung in Wasser, dem Entfernen eines bekannten Volumens der Lösung und dem Quantifizieren der Menge der Verbindung in dieser Lösung unter Verwendung von Standardanalysetechniken wie HPLC oder LC-MS.
- Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden für den Fachmann angesichts der vorliegenden Beschreibung, Ansprüche und Zeichnungen ersichtlich sein.
- Ausführliche Beschreibung der Erfindung
- Die Erfindung bezieht sich in ihren allgemeinen Aspekten auf Phosphocholin oder Verwandte des Phosphocholins, die über einen Linker an ein therapeutisches Agens gekoppelt sind.
- Phosphocholin-Derivate von therapeutischen Agenzien, die einen primären Alkohol oder ein Phenol enthalten, werden leicht von Phosphatasen und Esterasen von Säugern gespalten. Es wurde über die Bereitstellung von Phosphocholin-Derivaten biologisch aktiver Agenzien berichtet (z.B. U.S.-Patent 5,703,063). Wenn jedoch das Phosphocholin an einen sekundären oder sterisch gehinderten Alkohol gebunden ist, findet eine Hydrolyse oder Entfernung des Phosphocholins nicht schnell oder in großem Umfang statt.
- Die vorliegende Erfindung stellt vorteilhaft die Insertion eines Linkers zwischen das Phosphocholin und den sekundären Alkohol des therapeutischen Agens bereit, worin das Phosphocholin über eine dem Linker inhärente funktionelle primäre Alkohol- oder Phenol-Gruppe an den Linker gebunden ist. Diese Formulierung erleichtert die enzymatische Spaltung der Phosphocholin-Linker-Bindung und setzt den primären Alkohol oder das Phenol des Linkers frei. Der Linker wird dann spontan abgespalten, um das therapeutische Agens und ein inertes Molekül, das vom abgespaltenen Linker stammt, freizusetzen.
- Schlechte Wasserlöslichkeit biologisch aktiver Agenzien ist in vielen Fällen der Grund für schlechte Bioverfügbarkeit der Verbindungen. Die hier beschriebenen Verbindungen zeigen bei gleichem Applikationsweg eine mindestens 5 bis 10-fach erhöhte biologische Aktivität und/oder Wasserlöslichkeit verglichen mit den nicht-derivatisierten Agenzien. Vorzugsweise zeigen die Verbindungen eine erhöhte biologische Aktivität und/oder Wasserlöslichkeit im Bereich zwischen dem Hundertfachen und dem Hunderttausendfachen im Verhältnis zu den nicht-derivatisierten therapeutischen Agenzien. Somit sind die hier beschriebenen Verbindungen für die verbesserte Bioverfügbarkeit von andernfalls wasserunlöslichen Verbindungen nützlich.
- Die Verwandten des Phosphocholins schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf O-Phosphoserin; O-Phosphothreonin, O-Phosphotyrosin und ihre Mono- und Di-N-methyl-Derivate; O-Phosphoethanolamin und ihre Mono- und Di-N-methyl-Derivate.
- Obwohl die Verbindungen dieser Erfindung Phosphocholin oder Verwandte des Phosphocholins enthalten können, werden sie unten als Verbindungen mit Phosphocholin mit der allgemeinen FORMEL I beschrieben: worin der LINKER eine oder mehrere der Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, (ii) substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, (iii) substituiertem oder unsubstituiertem Alkanoyl, (iv) substituiertem oder unsubstituiertem Alkenoyl, worin die Doppelbindung cis ist, und (v) (ortho oder para) Carbonyl-substituiertem Aryl, ist; und
worin der Substituent jeweils eine unabhängige Gruppe ist oder zusammengebunden ist und dadurch einen Ring bildet; und
worin X eine oder mehrere substituierte oder unsubstituierte Gruppe(n) bedeutet, die ein oder mehrere O-, N-, oder S-Atom(e) enthält bzw. enthalten; und
worin der Substituent jeweils eine unabhängige Gruppe ist oder zusammengebunden ist und dadurch einen Ring bildet; und
worin das therapeutische Agens ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Alkohol enthaltenden wasserunlöslichen Steroiden und anderen Alkohol enthaltenden Verbindungen. - Das (ortho oder para) Carbonyl-substituierte Aryl des LINKERs wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ortho-CR1R2-substituiertem Aryl-CO, substituiertem Aryl-ortho-CR3R4-CO, substituiertem Aryl-ortho-CR3R4-CR5R6-CO, substituiertem Aryl-ortho-CR3=CR4-CO, worin die Doppelbindung cis ist, ortho-CR1R2-substituiertem Aryl-CR5R6-CO und substituiertem Aryl- (ortho oder para) -CO.
- Die Aryl-Substituenten können beliebig ausgewählt werden, um die Geschwindigkeit der enzymatischen Spaltung eines phenolischen Phosphocholins zu beschleunigen oder zu verlangsamen. Beispiele von Substituenten, die die Geschwindigkeit der enzymatischen Spaltung beschleunigen, wären Nitro-, Alkyl- oder Aryl-Sulfonyl, Alkyl- oder Aryl-Keto, Alkyl- oder Aryl-Oxycarbonyl in ortho- und/oder para-Position jeweils zum phenolischen Phosphocholin. Beispiele von Substituenten, die die Geschwindigkeit der enzymatischen Spaltung eines phenolischen Phosphocholins verlangsamen, wären Alkyl, Alkoxy, Alkylthio in ortho- und/oder para-Position jeweils zum phenolischen Phosphocholin.
- Das Aryl wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Naphthalin, Pyridin, Pyrrol, Thiophen, Furan, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Pyrimidin, Indol, Benzimidazol, Benzthiazol, Benzofuran, Benzothiophen und Chinolin, wobei jedes eines oder mehrere aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1–8-Alkyl, C1–8-Alkoxy, F, Cl, Br, C1–8-Alkoxycarbonyl, Amino, substituiertem Amino, Nitro, C1–8-Alkylthio, C1–8-Alkylsulfoxido und C1–8-Alkylsulfono trägt.
- In einer Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der allgemeinen Formel I, worin (i) besagtes Alkyl die Formel CR1R2 hat, (ii) besagtes Alkenyl die Formel CR1=CR3-CR4 hat, (iii) besagtes Alkanoyl die Formel CR1R2-CR3R4-CR5R6-CO hat, (iv) besagtes Alkenoyl die Formel CR1R2-CR3=CR4-CO hat und worin die Doppelbindung cis ist, und (v) besagtes substituiertes Aryl die Formel Aryl-CR1R2 hat; und worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus:
- (i) Wasserstoff;
- (ii) linearem, verzweigtem und ungesättigtem C1–12-Alkyl;
- (iii) substituiertem C1–8-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y1–Y24, worin Y1 Hydroxy ist, Y2 C1–8-Alkoxy ist, Y3 Carbo-C1–8-akoxy ist, Y4 C1–8-Alkylamino ist, Y5 Di-C1–8-alkylamino ist, Y6 C6–12-Arylamino ist, Y7 C6–12-Aryloxy ist, Y8 Amino ist, Y9 Amino-C2-C8-alkoxy ist, Y10 C1–8-Alkylthio ist, Y11 C6–12-Arylthio ist, Y12 Acetamido ist, Y13 Mercapto ist, Y14 Benzamido ist, Y15 Carboxamido ist, Y16 Phthalimido ist, Y17 Guanidino ist, Y18 Ureido ist, Y19 Isothioureido ist, Y20 Carboxy ist, Y21 (C6–12)Aryl-(C1–8)alkyl ist, Y22 (C6–12)Aryl-(C2–8)alkenyl ist, Y23 aromatisches Hetercyclo(C1–8)alkyl ist, und Y24 aromatisches Hetercyclo(C2–8)alkenyl ist, worin die heterocyclischen Gruppen von Y23 und Y24 5 – 10 Ringatome haben und bis zu zwei O-, N- oder S-Heteroatome haben; und
- (iv) substituiertem Y21 oder substituiertem Y23, worin der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y1, Y2, Y4, Y5, Y7, Y8, Y12, Y14, Y17–Y20 und Y25–Y29, worin Y25 Halogen ist, Y26 C1–8-Alkyl ist, Y27 Amino-C1–8-Alkyl ist, Y28 C6–12-Aroyl ist und Y29 C1–8-Alkanoyl ist.
- Soweit nicht anders angegeben: (i) Alkyl, Alkenyl und Alkinyl bezeichnen geradlinige und verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit Einfach-, Doppel- bzw. Dreifachbindungen; (ii) C6–12-Arylgruppen bezeichnen einen unsubstituierten aromatischen Ring oder Ringe wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl; (iii) Hetero bezeichnet die Heteroatome O, N oder S; (iv) aromatische Heterocyclen haben fünf bis zehn Ringatome und enthalten bis zu vier Heteroatome; (v) Halogen oder Halo bezeichnen F-, Cl-, Br- oder I-Atome; und (vi) Alkoxy bezeichnet eine an O gebundene Alkylgruppe.
- Zu Beispielen für C1–8-Alkyl- oder C2–8-Alkenylgruppen gehören Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, sec-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Vinyl, Allyl, Butenyl und ähnliche; die aromatische heterocyclische Gruppe wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Indoyl, Benzthienyl, Imidazoyl, Thiazolyl, Chinolyl und Isochinolyl.
- Die Verbindungen, die die hier beschriebenen R-Gruppen enthalten, können von zahlreichen kommerziellen Quellen bezogen werden wie Sigma Chemical Company (St. Louis, MO), Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Acros Organic Chemicals (Pittsburgh, PA) oder Fluka Chemical Corporation (Milwaukee, WI). Alle anderen Verbindungen, die nicht direkt bei kommerziellen Bezugsquellen erhältlich sind, können von jedem Fachmann der synthetischen organischen Chemie aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien zubereitet werden.
- Die bevorzugten Linker sind die Verbindungen, in denen R1 Wasserstoff ist und R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder unterschiedlich und aus der oben definierten Gruppe ausgewählt sind.
- Die am meisten bevorzugten Linker sind Verbindungen mit der obigen Formel, in denen R1 und R2 Wasserstoff sind und R3, R4, R5 und R6 gleich oder unterschiedlich und aus der oben definierten Gruppe ausgewählt sind.
- Es kann mehr als ein Linker pro Molekül des therapeutischen Agens' vorhanden sein, wenn es mehr als eine geeignete funktionelle Gruppe (X) gibt. In einem solchen Fall würde die Reihenfolge der Entfernung multipler Phosphocholine von einem einzigen therapeutischen Agens von einer Anzahl von Faktoren abhängen: (i) sterische Effekte, (ii) Natur des Linkers, (iii) Natur von X. Sterische Effekte, die die Reihenfolge der Entfernung multipler Phosphocholine beeinflussen, würden von der unmittelbaren sterischen Umgebung des spezifischen, an Phosphocholin gebundenen therapeutischen Agens' bestimmt werden. Von sterisch beladenen, an Phosphocholin gebundenen therapeutischen Agenzien wäre zu erwarten, dass sie enzymatisch langsamer gespalten werden als nicht sterisch beladene, an Phosphocholin gebundene therapeutische Agenzien. Substituenten am Linker können die Elimination des Linkers vorantreiben, indem sie sterisch eine geometrische Form der intermediären Verbindung Linker – therapeutisches Agens begünstigen, die sich schneller selbst eliminiert. Variablen in der Natur des Linkers beinhalten inhärente Unterschiede in der Kinetik des Abbaus der verschiedenen Linker und beinhalten die Natur von Substituenten der substituierten, auf Phenyl basierenden Linker wie beschrieben (oben/unten). Variablen in der Natur von X beinhalten elektronische Effekte von X als Abgangsgruppe. Generell ist X eine umso bessere Abgangsgruppe, je elektronenärmer es ist, und wird infolgedessen schneller eliminiert und regeneriert das therapeutische Agens schneller als ein elektronenreiches X.
- X wird ausgewählt aus der Gruppe, welche ein oder mehrere O-, N- oder S-Atome enthält und ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus O, (O)CO, NR8, NR8CO, NR8CONR9, NR8(SO2), NR8CS, NR8CSNR9, ONR8, ONR8CO, NR8(O), NR8(O)CO, Stickstoff-Heterocyclen, Amid und Harnstoff innerhalb des therapeutischen Agens.
- R8 und R9 sind gleich oder unterschiedlich und werden ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus:
- (i) Wasserstoff;
- (ii) linearem, verzweigtem und ungesättigtem C1–12-Alkyl;
- (iii) substituiertem C1–8-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y1–Y13 und Y15–Y25;
- (iv) substituiertem Y21 oder substituiertem Y23, worin der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y1, Y2, Y4, Y5, Y7, Y8, Y12, Y14, Y17–Y20 und Y25–Y29.
- Es kann mehr als ein X im therapeutischen Agens geben und infolgedessen mehr als ein an das therapeutische Agens gebundenes Phosphocholin.
- R8 und R9 können zusammengebunden sein und dadurch
- (i) einen Ring mit drei bis sechs Kohlenstoff-Atomen oder
- (ii) einen Ring mit zwei bis fünf Kohlenstoff-Atomen und einem O- oder S-Heteroatom oder substituiertem Heteroatom NR7 bilden; worin R7 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y21, Y26 und Y28–Y31.
- R8 und / oder R9 können mit dem Molekül des therapeutischen Agens verbunden sein und dadurch eine Alkylen-Brücke mit einem bis fünf Kohlenstoff-Atomen und einem oder zwei O-, S- oder NR7-Heteroatomen bilden; worin R7 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y21, Y26, Y28–Y31 und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
- Beispiele von therapeutischen Agenzien, die von einem Phosphocholin-Linker profitieren:
- Zahlreiche biologisch aktive Verbindungen leiden an niedriger Wasserlöslichkeit und schlechter Bioverfügbarkeit. Eine Familie solcher Verbindungen sind Steroide, die allgemein schlecht bioverfügbar sind. Die Steroide schließen Testosteron, herzstärkende Steroide und andere Steroide mit biologischer Aktivität ein.
- Testosteron wird Männern mit niedrigen endogenen Testosteronspiegeln therapeutisch verordnet. Die Freisetzung ist jedoch problematisch und erfordert zum Beispiel die Verwendung eines mit Testosteron imprägnierten Pflasters, welches direkt auf das rasierte Skrotum aufgebracht werden muss. Ein wasserlösliches, an Phosphocholin gebundenes Propharmakon des Testosterons könnte daher beim Umgehen der Freisetzung des therapeutischen Agens nützlich sein.
- Herzstärkende Steroide wie Digitoxigenin, Digoxigenin und Ouabagenin werden derzeit therapeutisch eingesetzt. Jedoch macht ihr geringer Grad an oraler Verfügbarkeit die Dosierung schwierig und die Möglichkeit einer Überdosis zu einer wichtigen Überlegung für den behandelnden Arzt. An Phosphocholin gebundene Steroide können intravenös, nasal, peroral, intratracheal abgegeben werden, mit Pflastern angewandt werden etc.
- Andere Steroide mit biologischer Aktivität sind Kandidaten für eine Derivatisierung mit Phosphocholin-Linkern. Dihydroepiandrosteron (DHEA), Etiocholanolon, Pregnenolon, Östradiol, Östron, Dexamethason und Hydrocortison sind einige Beispiele von Steroiden, die von einer Derivatisierung mit einem Phosphocholin-Linker profitieren könnten.
- Antineoplastische Agenzien, zum Beispiel Paclitaxel und andere Taxane, Etoposid, Vincristin, Vinblastin und Topoisomerase-I-Hemmer wie Camptothecin, Irinotecan (Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI), Topotecan (SmithKline Beecham, Philadelphia, PA), CPT11 (Bristol-Myers Squibb, Princeton NJ); antivirale Agenzien einschließlich Nucleosid-Analoge und Protease-Inhibitoren wie Nelfinavir (Agouron, LaJolla, CA), Saquinavir (Roche, Nutley, NJ), Crixivan (Merck, West Point, PA), Ritonavir (Abbott, N. Chicago, IL); Antibiotica, besonders Mitomycin, Bleomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Actinomycin und Amphotericin; Anästhetica wie Propofol und Barbiturate zum Gebrauch in der allgemeinen Anästhesie oder Sedierung; Analgetica wie Morphin, Codein und Ziconotid (Neurex, Menlo Park, CA); therapeutische Peptide oder Peptidomimetica, bestehend aus D-Aminosäuren, L-Aminosäuren oder Aminosäure-Analogen, die als Enzym-Inhibitoren, Rezeptor-Liganden oder Unterbrecher von Protein-Protein-Interaktionen fungieren, wie Cyclosporin A; therapeutische Polypeptide oder Proteine wie Leptin, Wachstumshormon, Calcitonin, Vasopressin, Renin, Prolactin, Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsenhormone, Corticotropin, Corticotropin-releasing Faktor, follikelstimulierendes Hormon, luteinisierendes Hormon, Gonadotropin, atriale Peptide, die aus natürlichen Quellen isoliert oder durch rekombinante DNA-Technologie produziert wurden; Nucleinsäuren wie Antisense-Oligonucleotide oder Nucleinsäuren für Gentherapie, bestehend aus Ribo- oder Deoxyribonucleotiden. Soweit nicht anders vermerkt können die hier beschriebenen Verbindungen von zahlreichen kommerziellen Quellen bezogen werden, wie Sigma Chemical Company (St. Louis, MO), Calbiochem-Novabiochem (San Diego, CA), Research Biochemicals Inc. (Natick, MA) oder Alexis Corp. (San Diego, CA).
- Besonders bevorzugte therapeutische Agenzien zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind Propofol und verwandte anästhetische/sedative Verbindungen. Diese Verbindungen können über einen oder mehrere Linker gemäß der vorliegenden Erfindung an Phosphocholin oder Verwandte des Phosphocholins konjugiert werden und als anästhetische Verbindungen verwendet werden. Es wird erwartet, dass diese derivatisierten Verbindungen infolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit effektiver sein werden.
- Verbindungen der Formel I in pharmazeutischen Zusammensetzungen
- Die derivatisierten Propharmaka der vorliegenden Erfindung können in pharmazeutische Formulierungen aufgenommen werden, um zur Behandlung von Säugern verwendet zu werden. Pharmazeutische Formulierungen, die die an Phosphocholin gebundenen Propharmaka-Derivate der vorliegenden Erfindung als einen oder mehrere der Wirkstoffe umfassen, würden abhängig von der benutzten Dosierungsform zusätzlich wahlweise pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Salze und andere im Fachgebiet bekannte Stoffe umfassen. Die Verbindungen dieser Erfindung können in Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren für eine orale Verabreichung; Suppositorien für eine rektale Verabreichung; sterilen Lösungen oder Suspensionen für eine injizierbare Verabreichung, sterilen Lösungen für eine Verabreichung am Auge oder eine intranasale Verabreichung und desgleichen eingesetzt werden.
- Lebewesen, die eine Behandlung unter Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung brauchen, können Dosierungen, die eine optimale Wirksamkeit bieten, verabreicht werden. Die Dosis und der Weg der Verabreichung werden von Lebewesen zu Lebewesen variieren und von solchen Faktoren wie Gewicht, Ernährungsweise, gleichzeitige medikamentöse Behandlung und anderen Faktoren, die Fachleute auf dem Gebiet der Medizin erkennen werden, abhängig sein.
- Typische Formulierungen von Verbindungen der Formel I als pharmazeutische Zusammensetzungen werden unten diskutiert. Es wird anerkannt werden, dass der Einheitengehalt des oder der in einer einzelnen Dosis oder Dosierungsform enthaltenen Wirkstoffs oder Wirkstoffe nicht in sich selbst eine effektive Menge für die verschiedenen Verwendungsmöglichkeiten der an Phosphocholin gebundenen Propharmaka-Derivate der vorliegenden Erfindung darstellen muss, da die notwendige effektive Menge durch Verabreichung einer Vielzahl solcher Dosierungsformen erreicht werden kann.
- Etwa 0,5 bis 100 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen, wie das zwitterionische Phosphocholin oder wie ein pharmazeutisch akzeptables Salz, werden mit einem physiologisch akzeptablen Vehikel, Träger, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff etc., wie es die anerkannte pharmazeutische Pra xis verlangt, vermischt. Die Wirkstoffmenge in diesen Zusammensetzungen ist dergestalt, dass eine geeignete Dosierung in dem angegebenen Bereich erreicht wird.
- Typische Hilfsstoffe, die in Tabletten, Kapseln und dergleichen aufgenommen werden können, sind ein Bindemittel wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, ein Arzneistoffträger wie mikrokristalline Zellulose, ein Zerfallhilfsmittel wie Maisstärke oder Alginsäure, ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat, ein Süßungsmittel wie Pfefferminze, Wintergrün oder Kirsche. Wenn die Dosierungsform in einer Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den obigen Materialien auch einen flüssigen Träger wie ein Fettöl enthalten.
- Andere Materialien verschiedener Art können als Beschichtung oder Modifikatoren der physischen Form der Dosierungseinheit verwendet werden. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, ein Süßungsmittel wie Saccharose, Konservierungsmittel wie Propylparaben, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff wie Kirsche enthalten. Sterile Zusammensetzungen zur Injektion können gemäß der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis formuliert werden. Zum Beispiel kann eine Auflösung oder Suspension der aktiven Verbindung in einem Vehikel wie Wasser oder natürlich vorkommendem Pflanzenöl wie Sesam-, Erdnuss- oder Baumwollsamenöl oder einem synthetischen Fettvehikel wie Ethyloleat oder dergleichen erwünscht sein.
- Puffer, Konservierungsstoffe, Antioxidantien und dergleichen können gemäß der akzeptablen pharmazeutischen Praxis aufgenommen werden.
- Die Produkte der Formel I können unter Verwendung des folgenden allgemeinen Syntheseschemas hergestellt werden. Die Definitionen der Substituentengruppen sind dieselben wie für Formel I, außer wenn vermerkt. Die folgenden Beispiele von Reagenzien sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen ohne sie damit zu beschränken.
- Die bevorzugten Produkte der Formel I können auch unter Verwendung des unten dargestellten Verfahrens hergestellt werden. Die Definitionen der Substituentengruppen sind dieselben wie für Formel I, außer wenn vermerkt.
- Die folgenden Beispiele von Verbindungen der Formel I unter Verwendung von Propofol als therapeutisches Agens sind in Beispiel 1 unten in Verfahren A und B veranschau licht. Die biologische Aktivität der an Phosphocholin gebundenen Propharmaka-Derivate der vorliegenden Erfindung wird in Beispiel 2 veranschaulicht. Beide Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen ohne sie damit zu beschränken. Die Definitionen der Substituentengruppen sind dieselben wie für Formel I, außer wenn vermerkt.
- Beispiel 1
- Verfahren A
- Herstellung von an Phosphocholin gebundenem Propofol (Sedativum/Anästhetikum) {2',6'-Diisopropylphenyl-4-(2-trimethylammoniumethyloxy) phosphonobutyrat}.
- Ethyl-4-hydroxycrotonat (trans) (Kende, Org. Syn. Col. Band VII, S. 221) wurde nach Bernady (J. Org. Chem. 44, 1438, 1979) mit 2,3-Dihydropyran und katalytischer Toluolsulfonsäure behandelt, um Ethyl-4-[2-tetrahydropyranyl]oxycrotonat (trans) zu erhalten. Diese Verbindung wurde mit 0,1 M LiOH in Tetrahydrofuran weiterbehandelt, um nach Ansäuerung und Aufarbeitung die freie Säure (4-[2-Tetrahydropyranyl]oxycotonsäure) zu erhalten. Diese Carbonsäure wurde dann unter Verwendung von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid über eine Esterbindung an 2,6-Diisopropylphenol gebunden. Nach chromatographischer Reinigung auf Silicagel wurde der Ester dann in Methanol mit einer katalytischen Menge Dowex-50W-Ionenaustauscherharz behandelt, um die Entfernung der schützenden Tetrahydropyranylgruppe zu bewirken. Der resultierende Alkohol wurde mit 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan in Anwesenheit von Triethylamin in Chloroform behandelt. Nach der Vollendung dieser Reaktion wurde das isolierte Phosphat-Zwischenprodukt in Acetonitril aufgelöst, mit Trimethylamin versetzt und bei 80°C für 72 Stunden erhitzt. Nach der Entfernung des Trimethylamins wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rest wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Einfrieren und Lyophilisierung der wässrigen Phase ergab das 4-O-Phosphocholin. Diese Verbindung wurde dann in Wasser hydriert, um die Verbindung in der Überschrift zu erhalten. LC/MS-, NMR- und Verbrennungsdaten sind verfügbar.
- Verfahren B
- Herstellung von an Phosphocholin gebundenem Propofol (Sedativum, Anästhetikum) {2',6'-Diisopropylphenyl-3-[ortho-(O-trimethylammoniumethyl-phosphonooxy)]-ropionat}.
- Einer Lösung von 3 g 2-Hydroxyzimtsäure (trans) in 60 ml trockenem Chloroform wurden 7,6 ml (Äq.) Triethylamin zugegeben. Diese Lösung wurde im Eisbad gekühlt, und es wurden tropfenweise 5,7 g (2,2 Äq.) 2-Chlor-1,3,5-dioxaphospholan-2-oxid bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Eine Lösung von 2,6 Diisopropylphenol (Propofol) in 20 ml Chloroform wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann dreimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben 10,5 g rohes 2',6'-Diisopropylphenyl-3-[ortho-(O-ethylen-phosphonooxy)]-propionat. Dieses Zwischenprodukt wurde 72 Stunden mit einem Überschuss Trimethylamin in Acetonitril in einem Druckbehälter bei 80°C behandelt. Die Entfernung des überschüssigen Trimethylamins und das Verdampfen des Acetonitrils ergaben das rohe Phosphocholin-Derivat von 2',6'-Diisopropylphenyl-2-hydroxycinnamat. Dieses Zwischenprodukt wurde über Chromatographie gereinigt (Silicagel, CHCl3/MeOH/H2O 40:55:5), was ungefähr 100 mg Material ergab. Die Hydrierung dieses Zwischenprodukts in wässrigem Ethanol unter Verwendung von 5% Pd/C ergab die Verbindung in der Überschrift. LC/MS- und NMR-Daten sind verfügbar.
- Beispiel 2
- Zeichen für Schlaf bei Mäusen
- Das Verfahren, welches sedative Aktivität nach dem von Simon et al. (J. Pharmacol. Paris 13:21-252, 1982) beschriebenen Protokoll ermittelt.
- Mäuse (10 pro Gruppe) werden in Plexiglaskäfige (20 × 10 × 10 cm) gesetzt, und es wird ihnen die Testsubstanz, Propofol, welches wie oben hergestellt wurde, als i.v.-Bolus in zwei Sekunden verabreicht. Die Latenzzeit zum Schlaf und das Auftreten von Sedierung/Schlaf werden für die Dauer einer Stunde aufgezeichnet. Schlaf wird durch den Verlust des Aufrichtungsreflexes angezeigt. Tiere innerhalb einer Gruppe werden der Reihe nach getestet und der Test wird blind vorgenommen. Die Testsubstanz wird in 5 sich steigernden Dosen ausgewertet werden. Unmodifiziertes Propofol (16 mg pro kg), unter den gleichen Versuchsbedingungen verabreicht, wird als Referenzverbindung verwendet werden. Die LD50 für hypnotische Aktivität wird nach dem Verfahren von Lichtfield und Wilcoxin (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96:99-113, 1949) berechnet.
- Letale Dosis 50 (LD50) bei Mäusen
- Das Verfahren, welches die akute Dosis einer Testsubstanz, die 50 % Todesfälle in einer gegebenen Tierspezies verursacht, bestimmt, folgt dem von Lichtfield und Wilcoxin beschriebenen Verfahren.
- Nach einem 18-stündigen Nahrungsentzug, aber freiem Zugang zu Wasser, wird den Mäusen die Testsubstanz als i.v.-Bolus in zwei Sekunden verabreicht werden. Das Auftreten von Morbidität, einschließlich Lokalreaktion und Mortalität werden für eine Dauer von 7 Tagen, während der die Tiere freien Zugang zu Nahrung und Wasser haben, aufgezeichnet.
- Es werden zehn Mäuse pro Gruppe untersucht. Der Test wird blind vorgenommen.
- Die Testsubstanz wird bei 5 sich steigernden Dosen ausgewertet werden.
- Für dieses Experiment werden keine Referenzsubstanz und keine Kontrollgruppe angeführt.
- Die LD50 wird am Ende der Testreihe nach dem Verfahren von Lichtfield und Wilcoxin, siehe J. Pharmacol. Exp. Ther. 96:99-113, 1949, oben, berechnet.
- Variationen der vorliegenden Erfindung werden den Fachleuten naheliegen und liegen innerhalb des Umfangs der folgenden Patentansprüche:
Claims (21)
- Verbindung mit der allgemeinen Formel I: worin der LINKER eine oder mehrere der Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, (ii) substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, (iii) substituiertem oder unsubstituiertem Alkanoyl, (iv) substituiertem oder unsubstituiertem Alkenoyl, worin die Doppelbindung cis ist, und (v) (ortho oder para) Carbonyl-substituiertem Aryl, ist; und worin der Substituent jeweils eine unabhängige Gruppe ist oder zusammengebunden ist und dadurch einen Ring bildet; und worin X eine oder mehrere substituierte oder unsubstituierte Gruppe(n) bedeutet, die ein oder mehrere O-, N-, oder S-Atome) enthält bzw. enthalten; und worin der Substituent jeweils eine unabhängige Gruppe ist oder zusammengebunden ist und dadurch einen Ring bildet; und worin das therapeutische Agens ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Alkohol enthaltenden wasserunlöslichen Steroiden und anderen Alkohol enthaltenden Verbindungen.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin (i) besagtes Alkyl die Formel CR1R2 hat, (ii) besagtes Alkenyl die Formel CR1=CR3-CR4 hat, (iii) besagtes Alkanoyl die Formel CR1R2-CR3R4-CR5R6-CO hat, (iv) besagtes Alkenoyl die Formel CR1R2-CR3=CR4- CO hat und worin die Doppelbindung cis ist, und (v) besagtes substituiertes Aryl die Formel Aryl-CR1R2 hat; und worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: (i) Wasserstoff; (ii) linearem, verzweigtem und ungesättigtem C1-12-Alkyl; (iii) substituiertem C1-8-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y1–Y24, worin Y1 Hydroxy ist, Y2 C1-8-Alkoxy ist, Y3 Carbo-C1-8-alkoxy ist, Y4 C1-8-Alkylamino ist, Y5 Di-C1-8-alkylamino ist, Y6 C6-12-Arylamino ist, Y7 C6-12-Aryloxy ist, Y8 Amino ist, Y9 Amino-C2-C8-alkoxy ist, Y10 C1-8-Alkylthio ist, Y11 C6-12-Arylthio ist, Y12 Acetamido ist, Y13 Mercapto ist, Y14 Benzamido ist, Y15 Carboxamido ist, Y16 Phthalimido ist, Y17 Guanidino ist, Y18 Ureido ist, Y19 Isothioureido ist, Y20 Carboxy ist, Y21 (C6-12)Aryl-(C1-8)alkyl ist, Y22 (C6-12)Aryl-(C2-8)alkenyl ist, Y23 aromatisches Hetercyclo(C1-8)alkyl ist, und Y24 aromatisches Hetercyclo(C2-8)alkenyl ist, worin die heterocyclischen Gruppen von Y23 und Y24 5 – 10 Ringatome haben und bis zu zwei O-, N- oder S-Heteroatome umfassen; und (iv) substituiertem Y21 oder substituiertem Y23, worin der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y1, Y2, Y4, Y5, Y7, Y8, Y12, Y14, Y17–Y20 und Y25–Y29, worin Y25 Halogen ist, Y26 C1-8-Alkyl ist, Y27 Amino-C1-8-alkyl ist, Y28 C6-12-Aroyl ist und Y29 C1-8-Alkanoyl ist.
- Verbindung nach Anspruch 2, worin besagte R1 und R2; R1 und R3; R2 und R3; R3 und R4; R3 und R5; und R5 und R6 zusammengebunden sind und dadurch (i) einen Ring mit drei bis sechs Kohlenstoff-Atomen oder (ii) einen Ring mit zwei bis fünf Kohlenstoff-Atomen und einem O- oder S-Heteroatom oder substituierten Heteroatom NR, bilden, worin R7 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y21, Y26, Y28, Y29 und Y30–Y31, worin Y30 C3-8-Alkenyl ist und Y31 C6-12-Aryl ist.
- Verbindung nach Anspruch 2, worin die Gruppe, welche ein oder mehrere O-, N- oder S-Atome) enthält, ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus O, (O)CO, NR8, NR8 CO, NR8 CO NR9, NR8(SO2), NR8 CS, NR8 CS NR9, ONR8, ONR8CO, NR8(O), NR8(O)CO, Stickstoff-Heterocyclen, Amid und Harnstoff innerhalb des therapeutischen Agens, und worin R8 und R9 gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: (i) Wasserstoff; (ii) linearem, verzweigtem und ungesättigtem C1-12-Alkyl; (iii) substituiertem C1-8-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y1–Y13 und Y15–Y25; (iv) substituiertem Y21 oder substituiertem Y23, worin der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y1, Y2, Y4, Y5, Y7, Y8, Y12, Y14, Y17–Y20 und Y25–Y29.
- Verbindung nach Anspruch 4, worin R8 und R9 zusammengebunden sind und dadurch (i) einen Ring mit drei bis sechs Kohlenstoff-Atomen oder (ii) einen Ring mit zwei bis fünf Kohlenstoff-Atomen und einem O- oder S-Heteroatom oder substituierten Heteroatom NR7 bilden, worin R7 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y21, Y26 und Y28–Y31.
- Verbindung nach Anspruch 4, worin R8, R9 oder beide mit dem Molekül des therapeutischen Agens verbunden sind und dadurch eine Alkylen-Brücke mit einem bis fünf Kohlenstoff-Atomen und einem oder zwei O-, S- oder NR7-Heteroatomen bilden; worin R7 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y21, Y26, Y28–Y31, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
- Verbindung nach Anspruch 5, worin R8, R9 oder beide mit dem Molekül des therapeutischen Agens verbunden sind und dadurch eine Alkylen-Brücke mit einem bis fünf Kohlenstoff-Atomen und einem oder zwei O-, S- oder NR7-Heteroatomen bilden, worin R7 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Y21, Y26, Y28–Y31, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
- Verbindung nach Anspruch 2, worin besagtes (ortho oder para) Carbonylsubstituiertes Aryl ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus ortho-CR1R2-substituiertem Aryl-CO, substituiertem Aryl-orfho-CR3R4-CO, substituiertem Arylortho- CR3R4-CR5R6-CO, substituiertem Aryl-ortho-CR3=CR4-CO, worin die Doppelbindung cis ist, ortho-CR1R2-substituiertem Aryl-CR5R6-CO und substituiertem Aryl- (ortho oder para) -CO.
- Verbindung nach Anspruch 2, worin besagtes Aryl ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Naphthalin, Pyridin, Pyrrol, Thiophen, Furan, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Pyrimidin, Indol, Benzimidazol, Benzthiazol, Benzofuran, Benzothiophen und Chinolin, wobei jedes eines oder mehrere aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, F, Cl, Br, C1-8-Alkoxycarbonyl, Amino, substituiertem Amino, Nitro, C1-8-Alkylthio, C1-8-Alkylsulfoxido und C1-8-Alkylsulfono trägt.
- Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 Wasserstoff ist.
- Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 und R2 Wasserstoff sind.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin das therapeutische Agens ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Propofol und verwandten anästhetischen oder sedativen Verbindungen.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin besagte wasserunlösliche Steroide ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus (i) Testosteron, (ii) herzstärkenden Steroiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Digitoxigenin, Digoxigenin und Ouabagenin, (iii) Dehydroepiandrosteron (DHEA), (iv) Etiocholanolon, (v) Pregnenolon, (vi) Östradiol, (vii) Östron, (viii) Dexamethason und (ix) Hydrocortison.
- Verbindung nach Anspruch 1, welche weiter einen oder mehrere der Bestandteile umfasst, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Salzen, Puffern, Konservie rungsmitteln, Antioxidantien, einem Bindemittel, einem Arzneistoffträger, einem Zersetzungsmittel, einem Gleitmittel und einem Süßstoff.
- Verbindung nach Anspruch 1, die in Tabletten, Kapseln oder Elixieren für eine orale Verabreichung; in Suppositorien für eine rektale Verabreichung; in sterilen Lösungen oder Suspensionen für eine injizierbare Verabreichung und in sterilen Lösungen für eine Verabreichung am Auge oder eine intranasale Verabreichung enthalten ist.
- Verfahren zum Ermöglichen, dass potenzielle therapeutische Agentien löslich gemacht werden, umfassend die Schritte des Inserierens einer oder mehrerer Linker-Komponenten, die eine oder mehrere primäre Alkohol-Gruppen haben, zwischen ein Phosphocholin oder einen Verwandten des Phosphocholins und die therapeutischen Agentien, die eine oder mehrere Alkohol-Gruppen haben.
- Verfahren zum Erhöhen der Bioverfügbarkeit pharmazeutischer Agentien nach Verabreichung an einen Säuger, umfassend die Schritte der Derivatisierung des Agens mit einer oder mehreren Linker-Komponenten, der Herstellung eines Zwischenprodukts, der Wiedergewinnung und Kopplung des Zwischenprodukts mit Phosphocholin oder einem Verwandten des Phosphocholins an die Linker und der Herstellung eines endgültigen Derivats, worin das Agens in seiner Derivat-Form in wässrigen Medien signifikant besser löslich ist als das Agens in nicht-derivatisierter Form.
- Verfahren nach Anspruch 19, worin das pharmazeutische Agens Propofol ist.
- Pharmazeutische Formulierung zum Behandeln eines Säugers, der an Krebs leidet, umfassend ein isoliertes Phosphocholin, das über einen Linker an Paclitaxel gebunden ist, und ein physiologisch akzeptables Vehikel, Träger, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator oder Geschmacksstoff, wie es die anerkannte pharmazeutische Praxis verlangt, worin der Linker eine oder mehrere der Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, (ii) substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, (iii) substituiertem oder unsubstituiertem Alkanoyl, (iv) substituiertem oder unsubstituiertem Alkenoyl, worin die Doppelbindung cis ist, und (v) (ortho oder para) Carbonyl-substituiertem Aryl, ist; und worin der Substituent jeweils eine unabhängige Gruppe ist oder zusammengebunden ist und dadurch einen Ring bildet.
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