JP2002537243A - ホスホコリン結合プロドラッグ誘導体 - Google Patents

ホスホコリン結合プロドラッグ誘導体

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JP2002537243A
JP2002537243A JP2000599364A JP2000599364A JP2002537243A JP 2002537243 A JP2002537243 A JP 2002537243A JP 2000599364 A JP2000599364 A JP 2000599364A JP 2000599364 A JP2000599364 A JP 2000599364A JP 2002537243 A JP2002537243 A JP 2002537243A
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phosphocholine
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JP2000599364A
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ブルース・エイチ・モリモト
ピーター・エル・バーカー
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スーパージェン インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉ： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水溶性を含むだけでなく、真のプロドラッグとしての機能をも含む
ホスホコリン結合誘導体の新規クラスに関し、これは、ホスホコリンまたはホス
ホコリンコンジナーが治療剤の種々の官能基に結合することを可能にし、薬剤の
放出速度を調節可能にする能力を有する。
【０００２】
【従来の技術】
哺乳動物に薬剤および治療剤を輸送するための通常の手段は、多くの場合、水
溶解性のような薬剤の化学的および物理的特徴によって厳しく制限される。例え
ば、多くの生物学的に活性な薬剤の経口輸送は、活性剤の制限された分解による
僅かな生物学的利用可能性およびその後の吸収に関して選択される経路である。
【０００３】 水難溶性治療剤治療剤は、特に、経口投与が困難である。製剤は、多くの場合
、CREMOPHOR（登録商標）ELのような種々の乳化剤を含む必要がある。しかし、C
REMOPHOR（登録商標）は、ポリ（オキシエチレン）-４０-ヒマシ油であり、低血
圧、呼吸困難、血管性水腫または全身性の蕁麻疹を引き起こす場合がある。これ
らの過敏反応は、生命を脅かす状態を導くことがあり、深刻な過敏症を避けるた
めに、全ての患者が、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミンおよびＨ２アン
タゴニストで前投薬されることが推奨されている。
【０００４】 別の乳化剤は、麻酔薬であるプロポフォールで投与される。このエマルション
は、大豆油、グリセロールおよび卵ホスファチドを含み、現在のプロポフォール
製剤に関して微生物混入の問題を生じ、熱、感染または敗血症に由来する生命を
脅かす病気または死を引き起こすことがある。これは、手術後または集中治療室
（ＩＣＵ）患者にとって特に問題がある。米国特許第５７１４１２０号は、防腐
剤の添加により微生物の混入を最小化する方法を記載しているが、この製剤は、
ＵＳＰ基準による抗微生物保護化製品ではなく、かつ、外因的汚染が問題を残し
ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
かくして、当該技術分野において、潜在的な治療剤を可溶性にすることにより
、乳化剤の必要性を回避し、より安全かつ効果的な治療剤を与える方法および組
成物が必要とされている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
一つの態様では、本発明は、潜在的な治療剤を可溶性にする方法を与え、この
方法は、一以上の適合可能な基を備えた治療剤とホスホコリンまたはホスホコリ
ンコンジナーとの間に、一以上の第一級アルコール基を備えた一以上のリンカー
部を挿入する工程を含む。
【０００７】 別の態様では、本発明は、薬剤の生物学的利用可能性を増大する方法を与え、
この方法は、一以上のリンカー部を用いて薬剤を誘導し、中間体を生成し、回収
し、前記中間体と ホスホコリンまたはホスホコリンコンジナーを前記リンカー
に結合し、最終的な誘導体を生成し、哺乳動物に最終的な誘導体を投与する工程
を含み、この誘導型の薬剤は、非誘導型の薬剤よりも水性媒体に顕著に可溶性で
ある。
【０００８】 さらに別の態様では、本発明は、リンカーを介してプロポフォール、鎮静薬ま
たは麻酔薬に結合した単離したホスホコリンを含む組成物を提供する。
【０００９】 別の態様では、本発明は、パクリタキセルにリンカーを介して結合した単離さ
れたホスホコリン、および生理学的に許容できるビヒクル、キャリアー、バイン
ダー、防腐剤、安定剤、香料、その他、許容された薬学的実施に要求されるもの
を含む、癌を患っている哺乳動物を処置するための薬学的製剤を提供する。
【００１０】 ここに記載された化合物の水溶性は、水における化合物の飽和溶液を調製し、
溶液の既知の量を取り出し、かつ、ＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳのような、標準的
な分析技術を用いて溶液中の化合物の量を定量するような、当該技術分野で周知
のいくつかの方法によって評価される。
【００１１】 本発明のこれらのおよびその他の態様は、本発明の記載、特許請求の範囲、お
よび図面を参照することにより、当業者にとって明らかとなろう。
【００１２】
【発明の実施の形態】
広い態様の本発明は、治療剤に、リンカーを介して結合した、ホスホコリンま
たはホスホコリンコンジナーに関する。
【００１３】 第一級アルコールまたはフェノールを含む治療剤のホスホコリン誘導体は、ホ
スファターゼおよび哺乳動物のエステラーゼによって容易に切断される。生物学
的活性剤のホスホコリン誘導体の調製は、既に報告されている（例えば、米国特
許第５７０３０６３号）。しかしながら、ホスホコリンが第二級の、または立体
障害を有するアルコールに結合される場合は、ホスホコリンの加水分解または除
去が速やかに行われないか、または、ほとんど行われない。
【００１４】 本発明は、有利に、ホスホコリンと治療剤の第二級アルコールとの間にリンカ
ーを挿入することを与える。ここで、ホスホコリンは、リンカーの第一級アルコ
ールまたはフェノール官能基を介してリンカーに結合する。この製剤は、ホスホ
コリンリンカー結合の酵素切断を容易にし、リンカーの第一級アルコールまたは
フェノールをフリーにする。このリンカーは、次いで、自発的に、除去し、治療
剤をフリーにし、分解されたリンカーから不活性分子が生じる。
【００１５】 生物学的活性剤の乏しい水溶性は、多くの場合、これらの化合物の貧弱な生物
学的利用性の理由である。ここに記載された化合物は、同じ経路で投与された場
合に、非誘導治療剤と比較して、５から１０倍以上増大した生物学的活性および
／または水溶性を示す。好ましくは、この化合物は、非誘導治療剤と比較して、
百倍から十万倍の範囲の増大した生物学的活性および／または水溶性を示す。か
くして、ここに記載された化合物は、他の水不溶性化合物の増大した生物学的利
用性について有益である。
【００１６】 ホスホコリンコンジナーは、Ｏ-ホスホセリン；Ｏ-ホスホトレオニン；Ｏ-ホ
スホチロシンおよびこれらのモノ-およびジ-Ｎ-メチル誘導体；Ｏ-ホスホエタノ
ールアミンおよびこれらのモノ-およびジ-Ｎ-メチル誘導体を含むが、これらに
限定されない。
【００１７】 本発明の化合物は、ホスホコリンまたはホスホコリンコンジナーを含むことが
できるが、これらは、一般式Ｉのホスホコリンを有する化合物として以下に記載
される。
【化４】 式中、 リンカー(LINKER）は、（i）置換または非置換アルキル、（ii）置換または非
置換アルケニル、（iii）置換または非置換アルカノイル、（iv）置換または非
置換アルケノイル（この二重結合はcisである）かつ、（v）（オルトまたはパラ
）カルボニル置換アリールからなる群から選択された一以上の基であり、 置換基は、独立した基か、あるいは、互いに結合して環を形成し、 Ｘは、一以上のＯ、Ｎ、またはＳ原子を含む一以上の置換または非置換基であ
り、 置換基は、独立した基か、あるいは、互いに結合して環を形成し、 治療剤は、アルコール含有水不溶性ステロイドおよびその他のアルコール含有
化合物からなる群から選択される。
【００１８】 リンカーの（オルトまたはパラ）カルボニル置換アリールは、オルト-ＣＲ1Ｒ 2 -置換アリール-ＣＯ、置換アリール-オルト-ＣＲ3Ｒ4-ＣＯ、置換アリール-オ
ルト-ＣＲ3Ｒ4-ＣＲ5Ｒ6-ＣＯ、置換アリール-オルト-ＣＲ3＝ＣＲ4-ＣＯ（ここ
で二重結合はシスである）、オルト-ＣＲ1Ｒ2-置換アリール-ＣＲ5Ｒ6-ＣＯ、お
よび置換アリール-（オルトまたはパラ）-ＣＯからなる群から選択される。
【００１９】 アリール置換基は、フェノールホスホコリンの酵素切断速度を加速または減速
するために任意に選択されてもよい。酵素切断速度を加速する置換基の例は、フ
ェノールホスホコリンに対してオルトおよび／またはパラ位における、ニトロ、
アルキルまたはアリールスルホニル、アルキルまたはアリールケト、アルキルま
たはアリールオキシカルボニルである。フェノールホスホコリンの酵素切断速度
を減速する置換基の例は、フェノールホスホコリンに対してオルトおよび／また
はパラ位のアルキル、アルコキシ、アルキルチオである。
【００２０】 アリールは、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピロール、チオフェン、フラ
ン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリミジン、インドール、ベン
ズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンおよびキ
ノリンからなる群から選択され、これらはそれぞれ、水素、Ｃ1-8−アルキル、
Ｃ1-8−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-8−アルコキシカルボニル、アミノ、
置換アミノ、ニトロ、Ｃ1-8−アルキルチオ、Ｃ1-8−アルキルスルホキシド、お
よびＣ1-8−アルキルスルホノからなる基の一以上を有する。
【００２１】 一つの実施態様では、本発明は、一般式式Ｉにおいて、（i）前記アルキルが
式ＣＲ1Ｒ2を有し、（ii）前記アルケニルが式ＣＲ1＝ＣＲ3−ＣＲ4を有し、（i
ii）前記アルカノイルが式ＣＲ1Ｒ2−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ5Ｒ6−ＣＯを有し、（iv）
前記アルケノイルが式ＣＲ1Ｒ2−ＣＲ3＝ＣＲ4−ＣＯを有し、かつ、前記二重結
合がシスであり、かつ、（v）前記置換されたアリールが式アリール−ＣＲ1Ｒ2
を有し、かつ、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が同一または異なり、以下からなる群、す
なわち、 （i）水素； （ii）直鎖、分枝、および不飽和のＣ1-12−アルキル； （iii）置換されたＣ1-8−アルキルであって、ここで置換基は以下のＹ１−２
４、すなわち、 Ｙ１はヒドロキシ、 Ｙ２はＣ1-8−アルコキシ、 Ｙ３はカルボ-Ｃ1-8-アルコキシ、 Ｙ４はＣ1-8−アルキルアミノ、 Ｙ５はジ−Ｃ1-8−アルキルアミノ、 Ｙ６はＣ6-12−アリールアミノ、 Ｙ７はＣ6-12−アリールオキシ、 Ｙ８はアミノ、 Ｙ９はアミノ−Ｃ2−Ｃ8−アルコキシ、 Ｙ１０はＣ1-8−アルキルチオ、 Ｙ１１はＣ6-12−アリールチオ、 Ｙ１２はアセトアミド、 Ｙ１３はメルカプト、 Ｙ１４はベンズアミド、 Ｙ１５はカルボキシアミド、 Ｙ１６はフタルイミド、 Ｙ１７はグアニジノ、 Ｙ１８はウレイド、 Ｙ１９はイソチオウレイド、 Ｙ２０はカルボキシ、 Ｙ２１は（Ｃ6-12）アリール−（Ｃ1-8）アルキル、 Ｙ２２は（Ｃ6-12）アリール−（Ｃ2-8）アルケニル、 Ｙ２３は芳香族ヘテロシクロ（Ｃ1-8）アルキル、および Ｙ２４は芳香族ヘテロシクロ（Ｃ2-8）アルケニル からなる群から選択され、Ｙ２３およびＹ２４の複素環基は、５−１０の環原子
を有し、かつ、二つまでのＯ、ＮまたはＳヘテロ原子を有する； （iv）置換されたＹ２１または置換されたＹ２３であって、置換基は、Ｙ１、
Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ１２、Ｙ１４、Ｙ１７−Ｙ２０、そして以下
のＹ２５−Ｙ２９からなる群から選択され、ここで Ｙ２５はハロゲン、 Ｙ２６はＣ1-8−アルキル、 Ｙ２７はアミノ−Ｃ1-8−アルキル、 Ｙ２８はＣ6-12−アロイル、および Ｙ２９はＣ1-8−アルカノイルである から選択される。
【００２２】 他に言及しなければ、（i）アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それ
ぞれ、単結合、二重結合および三重結合を有する直鎖および分枝状の炭化水素鎖
を示し、（ii）Ｃ6-12−アリール基は、フェニルまたはナフチルのような非置換
芳香環を示し、（iii）ヘテロはヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳを示し、（iv）芳香
族複素環は、５ないし１０の環原子を有し、４つまでのヘテロ原子を含み、（v
）ハロゲンまたはハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ原子を示し、かつ、（vi）
アルコキシはＯに結合したアルキル基を示す。
【００２３】 Ｃ1-8−アルキルまたはＣ2-8アルケニル基の例は、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘ
キシル、ビニル、アリル、ブテニル等を含み、芳香族複素環基は、ピリジル、チ
エニル、フリル、インドイル、ベンズチエニル、イミダゾイル、チアゾリル、キ
ノリルおよびイソキノイルからなる群から選択される。
【００２４】 ここに記載したＲ基を含む化合物は、Sigma Chemical Company(St.Louis,MO)
、Aldrich Chemical Company(Milwaukee, WI)、Acros Organic Chemicals(Pitts
burgh, PA)、Fluka Chemical Corporation(Milwaukee, WI)のような多くの販売
元から購入することができる。商業的販売元から直接入手できない他の全ての化
合物は、合成有機化学の当業者により、商業的に入手可能な出発物質から調製す
ることができる。
【００２５】 好ましいリンカーは、Ｒ1が水素であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が同一
または異なり、上記の基から選択される化合物である。
【００２６】 最も好ましいリンカーは、Ｒ1およびＲ2が水素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は、同一または異なり、上記の基から選択される、上記式の化合物である。
【００２７】 一以上の適切な官能基（Ｘ）が存在する場合には、治療剤分子当たり一以上の
リンカーが存在することができる。このような場合、一つの治療剤の複数のホス
ホコリンの除去の順番は多くのファクター、すなわち（i）立体効果、（ii）リ
ンカーの性質、（iii）Ｘの性質に依存する。複数のホスホコリンの除去の順序
に影響する立体効果は、特定のホスホコリン結合治療剤の直接の立体環境によっ
て決定される。立体的に込み合ったホスホコリン結合治療剤は、立体的に込み合
っていないホスホコリン結合治療剤よりも、より遅く酵素的に切断されることが
予想される。リンカーの置換基は、より速く自己脱離する中間体リンカー治療剤
の幾何学的形態を立体的に好むことによりリンカーの脱離を誘導するかもしれな
い。リンカーの性質における変化は、種々のリンカーの分解の動力学における固
有の差異を含み、上記または下記のような置換されたフェニルベースリンカーの
置換基の性質を含む。Ｘの性質の変化は、残余基としてのＸの電子的効果を含む
。一般的に、Ｘが電子的に不足するほど、残余基がより好ましく、かくして、脱
離がより速く、電子的に豊富なＸと比べて治療剤をより速く再生する。
【００２８】 Ｘは、治療剤内のＯ、(Ｏ)ＣＯ、ＮＲ8、ＮＲ8ＣＯ、ＮＲ8ＣＯＮＲ9、ＮＲ8(
ＳＯ2)、ＮＲ8ＣＳ、ＮＲ8ＣＳＮＲ9、ＯＮＲ8、ＯＮＲ8ＣＯ、ＮＲ8(Ｏ)、ＮＲ 8 (Ｏ)ＣＯ、窒素複素環、アミドおよび尿素からなる群から選択される一以上の
Ｏ、ＮまたはＳ原子を含む基から選択される。
【００２９】 Ｒ8およびＲ9は、同一または異なり、以下の群、すなわち （i）水素； （ii）直鎖、分枝、および不飽和Ｃ1-12アルキル； （iii）置換されたＣ1-8−アルキルであって、ここで置換基はＹ１−Ｙ１３お
よびＹ１５−Ｙ２５からなる群から選択される； （iv）置換されたＹ２１または置換されたＹ２３であって、置換基は、Ｙ１、
Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ１２、Ｙ１４、Ｙ１７−Ｙ２０、そしてＹ２
５−Ｙ２９からなる群から選択される からなる群から選択される。
【００３０】 治療剤に一以上のＸが存在してもよく、かくして、一以上のホスホコリンが治
療剤に結合してもよい。
【００３１】 Ｒ8およびＲ9は、互いに結合して、以下を形成してもよい。 （i）３ないし６の炭素原子の環、または （ii）２ないし５の炭素原子および一つのＯまたはＳヘテロ原子または置換さ
れたヘテロ原子ＮＲ7の環；ここでＲ7は、Ｙ２１、Ｙ２６およびＹ２８−３１か
らなる群から選択される。
【００３２】 Ｒ8および／またはＲ9は、治療剤分子に結合されて、それによって、１ないし
５の炭素原子および１または２のＯ、ＳまたはＮＲ7ヘテロ原子のアルキレンブ
リッジを形成してもよい；ここでＲ7は、Ｙ２１、Ｙ２６およびＹ２８−３１、
およびこれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００３３】 ホスホコリンリンカーから利益を得る治療剤の例 多くの生物学的に活性な化合物が、低い水溶性と弱い生物利用可能性を有する
。かかる化合物の一つのファミリーは、ステロイドであり、一般的に、弱い生物
利用可能性である。ステロイドは、テストステロン、強心性ステロイド、および
生物活性を備えた他のステロイドを含む。
【００３４】 テストステロンは、内因性テストステロンが低レベルである男性に治療的に処
方される。輸送は問題があるが、例えば、剃った陰嚢に直接適用されるテストス
テロン含浸パッチの使用を必要とする。それゆえ、テストステロンの水溶性ホス
ホコリン結合プロドラッグは、治療剤の迂回輸送に有益である。
【００３５】 例えば、ジギトキシゲニン、ジゴキシゲニンおよびウアバゲニンのような強心
性ステロイドは、現在治療的に用いられている。しかしながら、その低レベルの
経口利用可能性が、投与を困難にし、有毒量の可能性を主治医の重要な問題とす
る。ホスホコリン結合ステロイドは、静脈内、鼻腔内、経口、気管内により輸送
される、または、パッチによる投与等の可能性を有する。
【００３６】 生物学的活性を有する別のステロイドは、ホスホコリンリンカーを用いた輸送
の候補である。デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、エチオコラノロン
、プレグネノロン、エストラジオール、エストロン、デキサメタゾンおよびヒド
ロコルチゾンは、ホスホコリンリンカーを用いた誘導により利益を得ることがで
きるステロイドの僅かな例である。
【００３７】 抗腫瘍性剤、例えば、パクリタキセルおよびその他のタキサン(taxane)、エト
ポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびトポイソメラーゼＩインヒビタ
ー様カンプトセシン、イリノテカン(irinotecan)（Pharmacia & Upjohn, Kalama
zoo, MI）、トポテカン(SmithKline Beecham, Philadelphia, PA)、ＣＰＴ１１(
Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ)；抗ウイルス剤、ヌクレオシドアナログ
とプロテアーゼインヒビターを含み、例えば、ネルフィナヴィル(Agouron, LaJo
lla, CA)、サキナビル(Roche, Nutlev, NJ)、クリキシバン(Merck, West Point,
PA)、リトナビル(Abbott, N.Chicago,IL)；抗生物質、特にマイトマイシン、ブ
レオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクチノマイシンおよびアン
ホテリシン；麻酔剤、全身麻酔または鎮静に使用する例えばプロポフォールおよ
びバルビチュエート；鎮痛剤、例えばモルヒネ、コデインおよびジコノチド(Neu
rex, Menlo Park, CA)；治療ペプチドまたはペプチド類似物であって、Ｄアミノ
酸、Ｌアミノ酸またはアミノ酸アナログからなり、酵素インヒビター、レセプタ
ーリガンド、またはタンパク−タンパク相互作用の中断剤として作用するもの、
例えばシクロスポリンＡ；治療ポリペプチドまたはタンパク、例えば、レプチン
、成長ホルモン、カリシトニン、バソプレシン、レニン、プロラクチン、チロイ
ドおよびパラチロイドホルモン、コルチコトロピン、コルチコトロピン放出因子
、卵胞刺激ホルモン、黄体化ホルモン、ゴナドトロピン、心房性ペプチドであっ
て、天然から単離されたものまたは組み換えＤＮＡ技術により生成されたもの；
核酸、例えば遺伝子治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたは核酸で
あって、リボ−またはデオキシリボヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログか
らなるもの。他に言及しなければ、ここに記載された化合物は、Sigma Chemical
Company(St. Louis, MO, Calbiochem-Novabiochem (San Diego, CA), Research
Biochemic als Inc. (Natick, MA), またはAlexis Corp.(San Diego, CA)のような、多数の
商業的販売元から購入することができる。
【００３８】 本発明の使用に特に好ましい治療剤は、プロポフォールおよび関連する麻酔／
鎮静化合物である。これらの化合物は、本発明にかかる一以上のリンカを介して
ホスホコリンまたはホスホコリンコンジナーに結合され、麻酔化合物として使用
される。これらの誘導された薬剤は、その増大した水溶性のためにより有効であ
ることが期待される。
【００３９】 薬学的組成物における式Ｉの化合物 本発明の誘導されたプロドラッグは、哺乳動物を処置するために使用される薬
学的製剤に取り込まれる。一以上の活性成分として、本発明にかかるホスホコリ
ン結合プロドラッグ誘導体を含む薬学的製剤は、さらに、任意に、薬学的に許容
できるキャリアー、希釈剤、フィラー、塩、および、当該技術分野で周知のその
他の物質を、利用される投与形態に依存して含むことができる。本発明の化合物
は、経口投与用の錠剤、カプセルまたはエリキシル剤；直腸投与用の坐剤；注入
可能な投与用の無菌溶液または懸濁液；目または鼻孔間投与用の無菌溶液などの
ような組成物に利用されてもよい。
【００４０】 本発明の化合物を用いた治療を必要とする動物は、最適な効果を与える投与量
を投与される。投与量および投与方法は、動物により異なり、体重、食事、同時
の薬物療法、および医学分野の当業者が認識するその他の因子に依存する。
【００４１】 薬学的組成物として式Ｉの化合物の典型的な製剤を以下に記載する。必要な有
効量は、投薬形態の複数を投与することにより達成できることから、個々の投与
または投薬形態に含まれる活性成分のユニット含量は、本発明のホスホコリン結
合プロドラッグ誘導体の種々の用途の有効量を、それ自身で構成する必要はない
と考えられる。
【００４２】 約０．５ないし１００ｍｇの化合物または化合物の混合物が、双性イオンホス
ホコリンまたは薬学的に許容できる塩として、生理学的に許容できるビヒクル、
キャリアー、バインダー、防腐剤、安定剤、香料等、許容された薬学的実施によ
り要求されるものとともに混合される。かかる組成物における活性成分の量は、
示唆された範囲の適切な投与量が得られるものである。
【００４３】 錠剤、カプセル等に含まれる通常のアジュバントは、アカシア、コーンスター
チまたはゼラチンのようなバインダー；ミクロクリスタリンセルロースのような
賦形剤；コーンスターチまたはアルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤；ペパーミント、ヒメコウジまたはチェリーのような甘味
剤である。投薬形態がカプセルである場合、上記物質に加えて、脂肪油のような
液体キャリアーを含んでもよい。
【００４４】 種々のタイプの他の物質は、投薬ユニットの物質的な形態の修飾剤として、ま
たはコーティングとして用いられてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活
性化合物、ショ糖のような甘味剤、プロピルパラベンのような防腐剤、着色剤お
よびチェリーのような香料を含んでもよい。注入用無菌組成物は、通常の薬学的
方法に従って製剤化されうる。例えば、水または天然に生じる植物油、例えば、
ゴマ、ピーナツまたはコットンシード油、あるいはエチルオレアート等の合成脂
肪ビヒクルにおける活性化合物の溶解または懸濁物が望ましい。
【００４５】 バッファー、防腐剤、酸化防止剤等は、許容可能な薬学的実施に従って取り込
むことができる。
【００４６】 式Ｉの生成物は、以下の一般的な合成スキームを用いて調製することができる
。置換基の定義は、注意書きを除いて式Ｉと同じである。以下の試薬の例は、本
発明を例示するものであって、限定するものではない。
【００４７】 一般的な合成スキーム ＴＨＰ−Ｏ−リンカー−ＣＯＯＨ ＋ Ｈ−Ｘ−治療剤 ［ここで、 治療剤＝明細書に定義されている、アルコール含有水不溶性ステロイドまたは
その他のアルコール含有化合物； Ｘ＝明細書に定義されている、Ｏ、ＮまたはＳ含有基； リンカー＝明細書に定義されている、非置換または置換されたアルキルまたは
フェニル；そして、リンカーの第一級アルコール部はテトラヒドロピラン（ＴＨ
Ｐ）または別のアルコール保護基で保護されている。］
【化５】
【００４８】 式Ｉの好ましい生成物は、以下に記載する方法を用いても調製できる。置換基
の定義は、注意書きを除いて式Ｉと同じである。
【化６】
【００４９】 治療剤としてプロポフォールを用いることによる式Ｉの化合物の以下の例を、
方法ＡまたはＢにおいて以下の実施例１に例示する。本発明のホスホコリン結合
プロドラッグ誘導体の生物学的活性を実施例２に例示する。両方の実施例は、限
定することなく、本発明をさらに例示することを意図している。置換基の定義は
、注意書きを除いて、式Ｉと同じである。
【００５０】
【実施例】
実施例１ 方法Ａ ホスホコリン結合プロポフォール（鎮静／麻酔）｛２',６'-ジイソプロピルフェ
ニル ４-(２-トリメチルアンモニウムエチルオキシ)ホスホノブチラート｝の調
製 エチル４-ヒドロキシクロトナート（トランス）(Kende, Org.Syn.Col.Vol.VII
, p221)を、Bernady(J.Org.Chem.44,1438,1979)に従って、２,３-ジヒドロピラ
ンと触媒トルエンスルホン酸で処理し、エチル４-[２-テトラヒドロピラニル]オ
キシクロトナート（トランス）を得た。この化合物を、テトラヒドロフラン中の
０．１Ｍ ＬｉＯＨでさらに処理し、酸性化およびワークアップの後に、遊離酸
（４-[２-テトラヒドロピラニル]オキシクロトン酸）を得た。このカルボン酸を
、Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシル-カルボジイミドを用いて、エステル結合を介して、
２,６-ジイソプロピルフェノールに結合させた。シリカゲルでクロマトグラフィ
ー精製した後に、このエステルをメタノール中で、触媒量のDowex50Wイオン交換
樹脂を用いて処理し、テトラヒドロピラニル保護基の除去を行った。得られたア
ルコールを、クロロホルム中のトリエチルアミンの存在下で、２-クロロ-２-オ
キソ-１,３,２-ジオキサホスホランで処理した。この反応の完了後、単離された
リン酸塩中間体をアセトニトリルに溶解し、トリメチルアミンでチャージされ、
８０℃で７２時間熱した。トリメチルアミンの除去後、溶媒を真空で除き、残渣
をエチルアセタートと水との間に分けた。水相の凍結および凍結乾燥により、４
-Ｏ-ホスホコリンが得られた。この化合物は、水中で水素添加され、表題の化合
物が得られた。ＬＣ／ＭＳ、ＮＭＲおよび燃焼データが入手できる。
【００５１】 方法Ｂ ホスホコリン結合プロポフォール（鎮静／麻酔）｛２',６'-ジイソプロピルフェ
ニル ３-[オルト-(Ｏ-トリメチルアンモニウムエチルホスホノオキシ)]プロピオ
ナート｝の調製 ６０ｍＬの乾燥クロロホルム中の３ｇの２-ヒドロキシケイ皮酸の溶液に、７
．６ｍＬ（ｅｑ）のトリエチルアミンを加えた。この溶液を、アイスバスで冷却
し、５．７ｇ（２．２ｅｑ）の２-クロロ-１,３,５-ジオキサホスホラン-２-オ
キシドを０℃で滴下して加えた。この反応液を室温で３０分間攪拌した。２０ｍ
Ｌのクロロホルム中の２,６ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）の溶
液を加え、この反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液を水で３回洗浄し
、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶液の濾過および蒸発により、１０．５ｇの粗製
の２',６'-ジイソプロピルフェニル ３-[オルト-(Ｏ-エチレンホスホノオキシ)]
プロピオナートを得た。この中間体を、圧力容器において、８０℃、７２時間、
アセトニトリル中の過剰のトリメチルアミンで処理した。過剰のトリメチルアミ
ンの除去とアセトニトリルの蒸発により、２',６'-ジイソプロピルフェニル ２-
ヒドロキシシンナマートの粗製のホスホコリン誘導体が得られた。この中間体を
、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ ４０：５５
：５）により精製し、約１００ｍｇの物質を得た。５％Ｐｄ／Ｃを用いて、水性
エタノール中におけるこの中間体の水素化により、表題の化合物を得た。ＬＣ／
ＭＳおよびＮＭＲデータが入手できる。
【００５２】 実施例２ マウスの睡眠兆候 鎮静活性を調べる方法は、Simonらにより記載された方法（J.Pharmacol.Paris
,13:241-252,1982）である。 マウス（グループ当たり１０匹）を、Plexiglassカゴ（２０ｘ１０ｘ１０ｃｍ
）に入れ、二秒間i.v.ボーラスとして上記のように調製した試験物質、プロポフ
ォールを投与した。睡眠の潜在性および鎮静／睡眠の発生を、１時間にわたって
注目した。睡眠は、発光反射の欠損により示される。グループ内の動物を続けて
試験し、試験はブラインドで行った。この試験物質を５段階の投与量で評価した
。同一の実験条件下で投与された未修飾のプロポフル（１６ｍｇ／ｋｇ）を、対
照化合物として用いた。催眠活性のＬＤ50は、以下のLichtfieldとWilcoxinの方
法(J.Pharmacol.Exp.Ther.96:99-113,1949)に従って算出された。
【００５３】 マウスにおける致死量５０（ＬＤ50） この方法は、所定の動物種の５０％に死を引き起こす試験物質の急性の投与量
を調べるもので、LichtfieldとWilcoxinにより記載された方法である。 自由に水をとることはできるが、食事を与えずに１８時間経過した後、マウス
に、２秒間、i.v.ボーラスとして試験物質を投与した。局所反応と死亡数を含む
病的状態の外観を、７日間注目した。この間、動物は食事および水を自由にとる
ことができた。
【００５４】 グループ当たり１０匹のマウスを調べた。この試験は、ブラインドで行った。 この試験物質は、５段階の投与量で評価した。 対照物質および対照群は、この試験に関しては用いなかった。 ＬＤ50を、上記LichtfieldとWilcoxinの方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.96:99-11
3,1949)に従って、この試験の最後に算出した。
【００５５】 本発明の変形は、当業者に示唆され、特許請求の範囲に含まれるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 45/00 45/00 47/48 47/48 Ａ６１Ｐ 23/00 Ａ６１Ｐ 23/00 25/20 25/20 43/00 １２３ 43/00 １２３ Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｖ // Ａ６１Ｋ 31/05 Ａ６１Ｋ 31/05 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA11 AA22 AA36 AA53 AA95 BB01 BB11 BB29 CC01 CC03 FF31 GG50 4C084 AA17 MA05 NA13 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA34 MA01 MA03 MA04 MA05 MA17 MA23 MA31 MA35 MA37 MA52 MA55 NA15 ZA04 ZA05 ZB11 4C206 CA17 MA02 MA05 MA37 MA43 MA51 MA55 MA57 NA13 ZA04 ZA05 4H050 AA01 AB20

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、 リンカーは、（i）置換または非置換アルキル、（ii）置換または非置換アル
    ケニル、（iii）置換または非置換アルカノイル、（iv）二重結合がcisである、
    置換または非置換アルケノイル、および、（v）（オルトまたはパラ）カルボニ
    ル置換アリールからなる群から選択された一以上の基であり、 置換基は、独立した基か、あるいは、互いに結合して環を形成し、 Ｘは、一以上のＯ、Ｎ、またはＳ原子を含む一以上の置換または非置換基であ
    り、 置換基は、独立した基か、あるいは、互いに結合して環を形成し、 治療剤は、アルコール含有水不溶性ステロイドおよびその他のアルコール含有
    化合物からなる群から選択される。］ を有する化合物。
  2. 【請求項２】 （i）前記アルキルが式ＣＲ1Ｒ2を有し、（ii）前記アルケ
    ニルが式ＣＲ1＝ＣＲ3−ＣＲ4を有し、（iii）前記アルカノイルが式ＣＲ1Ｒ2−
    ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ5Ｒ6−ＣＯを有し、（iv）前記アルケノイルが式ＣＲ1Ｒ2−ＣＲ 3 ＝ＣＲ4−ＣＯを有し、二重結合がシスであり、かつ、（v）前記置換されたア
    リールが式アリール−ＣＲ1Ｒ2を有し、かつ、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が同一または相違し、以下のもの： （i）水素； （ii）直鎖、分枝、および不飽和のＣ1-12−アルキル； （iii）置換されたＣ1-8−アルキルであって、ここで置換基は以下のＹ１−Ｙ２
    ４、すなわち、 Ｙ１はヒドロキシ、 Ｙ２はＣ1-8−アルコキシ、 Ｙ３はカルボ-Ｃ1-8-アルコキシ、 Ｙ４はＣ1-8−アルキルアミノ、 Ｙ５はジ−Ｃ1-8−アルキルアミノ、 Ｙ６はＣ6-12−アリールアミノ、 Ｙ７はＣ6-12−アリールオキシ、 Ｙ８はアミノ、 Ｙ９はアミノ−Ｃ2−Ｃ8−アルコキシ、 Ｙ１０はＣ1-8−アルキルチオ、 Ｙ１１はＣ6-12−アリールチオ、 Ｙ１２はアセトアミド、 Ｙ１３はメルカプト、 Ｙ１４はベンズアミド、 Ｙ１５はカルボキシアミド、 Ｙ１６はフタルイミド、 Ｙ１７はグアニジノ、 Ｙ１８はウレイド、 Ｙ１９はイソチオウレイド、 Ｙ２０はカルボキシ、 Ｙ２１は（Ｃ6-12）アリール−（Ｃ1-8）アルキル、 Ｙ２２は（Ｃ6-12）アリール−（Ｃ2-8）アルケニル、 Ｙ２３は芳香族ヘテロシクロ（Ｃ1-8）アルキル、および Ｙ２４は芳香族ヘテロシクロ（Ｃ2-8）アルケニル からなる群から選択され、Ｙ２３およびＹ２４の複素環基は、５−１０の環原子
    を有し、かつ、二つまでのＯ、ＮまたはＳヘテロ原子を有する； （iv）置換されたＹ２１または置換されたＹ２３であって、置換基は、Ｙ１、Ｙ
    ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ１２、Ｙ１４、Ｙ１７−Ｙ２０、そして以下の
    Ｙ２５−Ｙ２９からなる群から選択され、ここで Ｙ２５はハロゲン、 Ｙ２６はＣ1-8−アルキル、 Ｙ２７はアミノ−Ｃ1-8−アルキル、 Ｙ２８はＣ6-12−アロイル、および Ｙ２９はＣ1-8−アルカノイルである； から選択される、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2；Ｒ1およびＲ3；Ｒ2およびＲ3；Ｒ3およびＲ4 ；Ｒ3およびＲ5；並びに、Ｒ5およびＲ6が互いに結合して、 （i）３ないし６の炭素原子の環、または （ii）２ないし５の炭素原子および一つのＯまたはＳヘテロ原子または置換さ
    れたヘテロ原子ＮＲ7の環を形成し； ここでＲ7は、Ｙ２１、Ｙ２６、Ｙ２８、Ｙ２９および以下のＹ３０−３１、
    すなわち Ｙ３０はＣ3-8−アルケニル、および Ｙ３１はＣ6-12−アリールである からなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 一以上のＯ、ＮまたはＳ原子を含む基が、治療剤内のＯ、(
    Ｏ)ＣＯ、ＮＲ8、ＮＲ8ＣＯ、ＮＲ8ＣＯＮＲ9、ＮＲ8(ＳＯ2)、ＮＲ8ＣＳ、ＮＲ 8 ＣＳＮＲ9、ＯＮＲ8、ＯＮＲ8ＣＯ、ＮＲ8(Ｏ)、ＮＲ8(Ｏ)ＣＯ、窒素複素環、
    アミドおよび尿素からなる群から選択され、かつ、 Ｒ8およびＲ9が、同一または相違し、以下の群、すなわち （i）水素； （ii）直鎖、分枝、および不飽和Ｃ1-12アルキル； （iii）置換されたＣ1-8−アルキルであって、ここで置換基はＹ１−Ｙ１３お
    よびＹ１５−Ｙ２５からなる群から選択される； （iv）置換されたＹ２１または置換されたＹ２３であって、置換基は、Ｙ１、
    Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ１２、Ｙ１４、Ｙ１７−Ｙ２０、そしてＹ２
    ５−Ｙ２９からなる群から選択される からなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ8およびＲ9が、互いに結合して、 （i）３ないし６の炭素原子の環、または （ii）２ないし５の炭素原子および一つのＯまたはＳヘテロ原子または置換さ
    れたヘテロ原子ＮＲ7の環；ここでＲ7は、Ｙ２１、Ｙ２６およびＹ２８−Ｙ３１
    からなる群から選択される を形成する、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ8、Ｒ9またはこれらの両方が、治療剤分子に結合し、それ
    によって、１ないし５の炭素原子および１または２のＯ、ＳまたはＮＲ7ヘテロ
    原子のアルキレンブリッジを形成し；ここでＲ7は、Ｙ２１、Ｙ２６、Ｙ２８−
    ３１、およびこれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項
    ４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ8、Ｒ9またはこれらの両方が、治療剤分子に結合し、それ
    によって、１ないし５の炭素原子および１または２のＯ、ＳまたはＮＲ7ヘテロ
    原子のアルキレンブリッジを形成し；ここでＲ7は、Ｙ２１、Ｙ２６、Ｙ２８−
    ３１、およびこれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項
    ５記載の化合物。
  8. 【請求項８】 （オルトまたはパラ）カルボニル置換アリールが、オルト-
    ＣＲ1Ｒ2-置換アリール-ＣＯ、置換アリール-オルト-ＣＲ3Ｒ4-ＣＯ、置換アリ
    ール-オルト-ＣＲ3Ｒ4-ＣＲ5Ｒ6-ＣＯ、置換アリール-オルト-ＣＲ3＝ＣＲ4-Ｃ
    Ｏ（ここで二重結合はシスである）、オルト-ＣＲ1Ｒ2-置換アリール-ＣＲ5Ｒ6-
    ＣＯ、および置換アリール-（オルトまたはパラ）-ＣＯからなる群から選択され
    る、請求項２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 アリールが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピロール、
    チオフェン、フラン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリミジン、
    インドール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチ
    オフェンおよびキノリンからなる群から選択され、これらはそれぞれ、水素、Ｃ 1-8 −アルキル、Ｃ1-8−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-8−アルコキシカル
    ボニル、アミノ、置換アミノ、ニトロ、Ｃ1-8−アルキルチオ、Ｃ1-8−アルキル
    スルホキシド、およびＣ1-8−アルキルスルホノからなる基の一以上を有する、
    請求項２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が水素である、請求項２記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1とＲ2が水素である、請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 治療剤が、プロポフォールおよび関連する麻酔または鎮静
    化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 水不溶性ステロイドが、（i）テストステロン、（ii）ジ
    ギトキシゲニン、ジゴキシゲニンおよびウアバゲニンからなる群から選択された
    強心性ステロイド、（iii）デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、（iv
    ）エチオコラノロン、（v）プレグネノロン、（vi）エストラジオール、（vii）
    エストロン、（viii）デキサメタゾンおよび（ix）ヒドロコルチゾンからなる群
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 生理学的に許容できるキャリアー、希釈剤、フィラー、塩
    、バッファー、防腐剤、酸化防止剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤およ
    び甘味剤からなる群から選択された成分の一以上をさらに含む、請求項１記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】 経口投与用の錠剤、カプセルまたはエリキシル剤；直腸投
    与用の坐剤；注入可能な投与用の無菌溶液または懸濁液；目または鼻孔間投与用
    の無菌溶液に取り込まれた請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 一般式Ｉ： 【化２】 ［式中、 リンカーは式ＣＲ1Ｒ2−ＣＲ3＝ＣＲ4−ＣＯ（Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が水素であ
    り、二重結合がトランスである）の置換されたアルケニルであり、 ＸはＯであり、 治療剤は、２',６'-ジイソプロピルフェノールである］ を有する化合物。
  17. 【請求項１７】 一般式Ｉ： 【化３】 ［式中、 リンカーは式ＣＲ1Ｒ2−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ5Ｒ6−ＣＯ（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ 5 およびＲ6が水素である）の置換されたアルカノイルであり、 ＸはＯであり、 治療剤は、２',６'-ジイソプロピルフェノールである］ を有する化合物。
  18. 【請求項１８】 一以上のアルコール基を備えた治療剤とホスホコリンまた
    はホスホコリンコンジナーとの間に、一以上の第一級アルコール基を備えた一以
    上のリンカー部を挿入する工程を含む、可能性のある治療剤を可溶性にする方法
    。
  19. 【請求項１９】 一以上のリンカー部を用いて薬剤を誘導し、中間体を生成
    し、回収し、前記中間体と ホスホコリンまたはホスホコリンコンジナーを前記
    リンカーに結合し、最終的な誘導体を生成し、哺乳動物に最終的な誘導体を投与
    する工程を含み、この誘導型の薬剤は、非誘導型の薬剤よりも水性媒体に顕著に
    可溶性である、薬剤の生物学的利用可能性を増大する方法。
  20. 【請求項２０】 薬剤がプロポフォールである、請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 パクリタキセルにリンカーを介して結合した単離されたホ
    スホコリン、および、許容された薬学的実施により要求される、生理学的に許容
    できるビヒクル、キャリアー、バインダー、防腐剤、安定剤、香料を含む、癌を
    患っている哺乳動物を処置するための薬学的製剤。
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