DE2248237C2 - Pleuromutilin-Derivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

Pleuromutilin-Derivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitung

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DE2248237C2
DE2248237C2 DE2248237A DE2248237A DE2248237C2 DE 2248237 C2 DE2248237 C2 DE 2248237C2 DE 2248237 A DE2248237 A DE 2248237A DE 2248237 A DE2248237 A DE 2248237A DE 2248237 C2 DE2248237 C2 DE 2248237C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton

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Description

R7-B
IV
IO
worin
B für Alkoxycarbonyl, Chlor- bzw. Bromformyl oder eine Gruppe R7-CO-O-CO- steht, R7 Ci-C4-Alkyl oder Phenyl bedeutet, umsetzt, und die erhaltenen Pleuromutiline der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze oder Quartärsalze überführt.
4. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Pleuromutilinen der Formel! gemäß Anspruch 1 oder 2.
,Ri
0-CO-CH2-S-(CHi)11-N
CH3
CH
OH
25 worin
Ri obige Bedeutung besitzt,
η eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 bedeutet, R2 sowie r] jeweils für Ci-Cg-Alkyl stehen, oder r[ sowie R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus bilden, der als weiteres Heteroatom Schwefel, Sauerstoff oder eine
Gruppe N-RJ enthalten kann, in welcher R4 für
Ci-Cs-Alkyl oder Ci-C4-Hydroxyalkyl steht, eine Verbindung der Formel II,
Die Erfindung betrifft Pleuromutilin-Derivate der Forme! I,
CH
0-CO-CH2-S-(CH2)-N
35
45 0-CO-CH2-O-SO2-R4
CH
OH
40 worin Ri obige Bedeutung besitzt und R6 für Alkyl oder Aryl steht,
mit einer Verbindung der Formel III,
worin entweder
Ri Tür Äthyl oder Vinyl steht,
η eine ganze Zahl zwischen 2 und S bedeutet, so R2 sowie R) jeweils für Ci-Cj-Alkyl stehen, oder R2 sowie Rj gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Keterocyclus bilden, der als weiteres Heteroatom Schwefel, Sauerstoff oder eine
Gruppe N-R4 enthalten kann, in welcher R4 für
Ci-Cs-Alkyl oder Ci-CrHydroxyalkyl steht, oder R2 sowie R] gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperazinylrest bilden, dessen zweites Stickstoffatom durch einen Rest R5 substituiert ist, in welchem R5 rürCi-C4-Acyloxy-(Ci-C4)-alkyl oderBenzoyloxyKCrCiHilkyl steht,
und ihre Säureadditionssalze sowie Quarlärsalze.
Ernndiingsgemäß gelangt man zu den Pleuromutilin-Derivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen sowie Quartärsalzcn. indem man jeweils in an sich bekannter Weise
a) zur Herstellung von Pleuromutilinen der l'ormel la.
H —S-(CH2) —N
R!
worin n, R2 und R3 obige Bedeutung haben, umsetzt, oder
b) zur Herstellung von Pleuromutilinen der Formel Ib,
0-CO-CH2-S-(CH2I-N
,Ri1
CH,
worin
Ri und η obige Bedeutung haben,
r!1 sowie r" gemeinsam mit Stickstoffatom einen Piperazinylrest bilden, dessen zweites Stickstoffatom durch einen Rest RJ1 substituiert ist,
wobei
R4 1 für Ci-C4-ACyIoXy (CrC4)-alkyI oder Benzoyloxy-(Ci-QJ-alkyl steht,
eine Verbindung der Formel Ic,
0-CO-CH2-S-(CHj)n-N
,Rl"
Ic
CHj
OH
IO
15
20
25
30
35
Ri und η obige Bedeutung besitzen und
R2 sowie R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperazinylrest bilden, dessen zweites Stickstoffatom durch C|-C4-Hydroxyalkyl substituiert ist,
mit einer Verbindung der Formel IV,
R7-B IV
B für Alkoxycarbonyl, Chlor- bzw. Bromformyl oder eine Gruppe R7-CO-O-CO- steht,
R7 Ci-Ci-Alkyl oder Phenyl bedeutet, umsetzt,
und die erhaltenen Pleuromutiline der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze oder Quartär,alze überführt.
Schließlich betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die durch einen Gehalt an Pleuromutilinen der Formel I gekennzeichnet ist.
Das Verfahren a) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man in einer Lösung von Natrium in einem wasserireien niederen Alkohol, z. B. in Äthanol, ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel III, z. B. ein Hydrohalogenid, oder die freie Bass löst. Zu dieser Lösung wird nun die Lösung einer Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aliphatischen Keton, wie Äthylmethylketon oder Acetor., zugesetzt. Die Reaktion verläuft vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei 25 bis 55° C, und dauert zwischen 2 und 12 Stunden.
Das Verfahren b) kann z. B. ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ic in einem Lösungsmittel mit einem Säurederivat der Formeil IV einige Zeit reagieren läßt. Vorzugsweise kann man das Säurederivat allein als Lösungsmittel verwenden oder im Gemisch mit einem inerten Lösungsmittel, z. B. mit einem Chlorkohlenwasserstoff. wie Dichlormethan. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebencnfalls gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Siuireadditionssalze übt. fuhrt werden und umgekehrt.
Aus den Verbindungen der Formel I können nach an rsich bekannten Methoden die entsprechenden Quartärr salze erhalten werden.
Die durch Rj und Rj bzw. R2 und R3 symbolisierten Alkylgruppen besitzen 1 bis 8 Kohlenstoffatome, die durch R4 bzw. R4 dargestellten Alkyigruppen besitzen 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Der durch Ri und R3 bzw. Riund Rj gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildete Heterocycle besitzt 5 bis 7 Ringglieder.
Die durch R3. R4, R4dargestellten Hydroxyalkylgruppen besitzen 1 bis 4, insbesondere 2 Kohlenstoffatome.
Die in R5 bzw. R4 enthaltene Acyloxygruppe besitzt 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere die Acetylgruppe. Die in R, bzw. R4 1 in den Bedeutungen Acyloxyalkyl oder Benzoyloxyalkyl enthaltenen Alkylgruppen besitzen 1 bis 4, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Die Zahl η steht vorzugsweise für 2 oder 3.
Die Verbindungen der Formel J, ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze und Quartärsalze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere aniimi' iobielle Eigenschaften und können daher als Heürnitte! verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Agarplattentest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 0,002 bis 5 /ig/ml festgestellt. Insbesondere wurde auch eine Hemmwirkung gegen Mykoplasmen gefunden, die sich ab einer Konzentration von ca. 0,008 bis 2,5 j/g/ml zeigte. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie -.Is Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel.
Überdies bilden die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Zusätze zu Futtermittelmischungen und zum Trinkwasser.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel Ha,
OCOCH2OSOrR6
CH = CH2 Ua
CHy
worin R,, obige Bedeutung besitzt, sind bekannt. Die Ausgiingsverbindungcn der Formel Hb.
O CO (lly O -SO, R„
mit Thioharnstoff und anschlieOendc alkalische Hydrolyse der entstandenen Komplexe erhalten werden. Die Verbindungen der Formel IHb.
iih N — CM..CII,- SH
UIh
KS
OK .1
ι» worin R: und R-, obige Bedeutung besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der lormel VII.
worin Rn obige Bedeutung hesit/t. können erhiilten werden, indem man
a) die Verbindung der lormel V
O CO-OU)II NII
K!
mit einer Verbindung der lormel Vl,
A-SO2-R, Vl
worin A für den Säurerest eines reaktionsfähigen listers steht und R,, obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel Ma reduziert.
Die Umsetzung nach Verfahren al kann in ein^m inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff. wie Toluol oder Benzol, vorzugsweise jedoch in einem gleichzeitig als Säurebindemittel wirkenden Lösungsmittel, z. B. in Pyridin. durchgerührt werden. Als Verbindung der Formel Vl wird beispielsweise p-ToluoIsulfochlorid eingesetzt. Die Reaktion kann z. B. bei Temperaturen zwischen -15° und -H)0 verlaufen und dauert zwischen 2 und 4 Stunden.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel Ha nach Verlahren b) erfolgt zweckmäßigenveise durch Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise eines Palladium- oder Platin-Kohle-Katalysators, in einem inerten Lösungsmittel. z. B. in Essigester, und bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel III.
Ν—(CH2),-SH
VA
worin η, R2 und RJ obige Bedeutung besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IHa,
A— (CH2) —n' ' n
worin K, und R1 obige Bedeutuni; besitzen, mit Athylensulfid hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sinil diese bekannt oder nach an sich bekannten Vorfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung naher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
, Beispiel I
14-Dcsoxy-14-|(2-dime'.hylaminoäthy!)mercaptoacetoxy|-
mutilln
(Verfahren a)
Zur Lösung von 1,40 g Natrium In 50 ml absolutem Äthanol werden unter Stickstoff portionsweise 2.70 g über Phospho'pentoxid getrocknetes Dimethylamine üthanthlol-hydrochlorid zugegeben. Anschließend werden 10,60 g H-Desoxy-H-tosyloxyacetoxymutllin in 30 ml Alhylmethylkeion In der Wärme gelöst und unter Rühren zugetropft. Die Reaktionsmischung wird noch 4 Stunden bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 50 bis 55 Grad gerührt. Dann wird fast zur Trockne eingeengt, der Rückstand In Essigester gelöst und das Produkt durch Ausschütteln mit 3 Portionen 2 N Salzsäure als Hydrochlorid in die wäßrige Phase übergeführt. Daraus kann die Base nach Einstellen auf pH 11 durch Zugabe von Natriumhydroxid neuerlich mit Essigester extrahiert werden. Die Essigesterlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das Hydrochlorid wird daraus durch Eindampfen mit methanolischer Salzsäure im Vakuum oder durch Aufnehmen in Methylenchlorid, Versetzen mit äquivalenten Mengen ätherischer Salzsäure und Eindampfen im Vakuum gewonnen. Der Erweichungspunkt liegt nach dem Trocknen Ober Kaliumhydroxid bei 95°.
Zur Herstellung des Trimethylammoniumjodids werden 870 mg 14-Desoxy-14-[(2-dimethylamInoäthyl)mercaptoacetoxyj-mutinn in 15 ml Methanol mit 3 ml Methyljodid 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung stark eingeengt, bis zur Trübung mit Äther versetzt und stark gekühlt. Die durch weiteren Ätherzusatz vervollständigte Fällung wird abgesaugt, gründlich mit Äther nachgewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Erweichungspunkt: 150 bis 160°.
Zur Herstellung des Trfmethylammonlumchlorids wird eine Austauschersäule mit 120 g Anionenaustauscher-
230 266/46
harz, Cl -Form. 0.15 bis 0,3 Korngröße, mit destilliertem Wasser gewaschen, bis kein Chlorid Im Eiluat nachweisbar Ist. Dann wird trockengesaugt, mit einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorld (4:1) dreimal aufgeschlämmt und nachgewaschen. 35 g des Trlinethylam- > monlumjodlds werden In 300 ml obigen I.osungsmlltelgemlsches gelöst und langsam durch die Austauschersilule durchtropfen gelassen. Abdampfen des Lösungsmlii-ls liefert das Trlmethyiammoniumchlorld (Jodgelialt 0.2%). Es Ist zum Unterschied vom Trlmethylammo- in nlumjodld leicht wasserlöslich. Schmp. 146 bis 150°.
Beispiel 2
l4-Desoxy-l4-((2-plperldlnoäthyl)mercaptoacetoxy]-
mutilln !'
(Verfahren a)
0,63 g Natrium werden In 50 ml absolutem Äthanol gelost, unter Stickstoff zur Äthylatlösung 2,17 g Plperldlnoathanthiolhydrochlorld In P'irtlonen zugegeben und >» dann 6,4g H-Desoxy-H-tosyloxyacetoxymutllin gelöst In 30 ml Äthylmethylketon zugetropft. Fs wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie In Beispiel I beschrieben. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kleselgel mit ?ί einem Mcthanol/Chloroform-Gemisch (2:1) gereinigt und mit methanolischer Salzsäure In das Hydrochlorld übergeführt, das nach dem Verreiben mit Äther und Trocknen einen Erweichungspunkt von 88 bis 92° besitzt.
Beispiel 3
l4-.")esoxy-l4-[(2-diälhylamlnoäthyl)mercaptoacetoxy]-dlhydromutllln (Verfahren a)
5.35 g H-Desoxy-H-iosyloxyaceioxydlhydromutllln werden In 15 ml warmen Äthylmethylketon gelöst und zu einer gut gerührten Lösung von 1.70g Diäthylamlnoäthanthlol-hydrochlorld In vorher bereiteter Natriumlösung (aus 650 mg Natrium In 25 ml absoluten Äthanol) unter Stickstoff zugetropft. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur und 30mlnütlgem Erhitzen auf 50 bis 55° wird wie In Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das Hydrochlorld besitzt einen Erweichungspunkt von 45 bis 48°. "5
Analog wie In Beispiel I beschrieben kann das Diäthylmethylammoniumjodld erhalten werden. Erweichungspunkt 115 bis 118°.
Beispiel 4 >o
14-Desoxy-14-[(2-diäthylamlnoäthyl)mercaptoacetoxy]
mutllln (Verfahren a)
1,30 g Natrium werden In 50 ml absolutem Äthanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung werden unter Stickstoff 3,40 g feingepulvertes, Ober Phosphorpentoxid getrocknetes Diäthylaminoäthanthiol-hydrochlorid portionsweise zugegeben. Hierauf wird eine Lösung von 10,60g 14-Desoxy-14-tosyIoxyacetoxymutllin in 30 ml Äthyl- methylketon unter Rühren zugetropft. Es wird noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 30 Minuten bei 50 bis 55° C gehalten und dann fast zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird In Essigester aufgenommen und daraus mit 3 Portionen 2 N Salzsäure die Base extrahiert. Aus der mit Natriumhydroxid alkalisch (ph 11) gemachten wäßrigen Phase wird die Base neuerlich in Essigester aufgenommen. Die Essigesterschicht wird schließlich zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknei und Im Vakuum eingedampft.
Analog Beispiel I kann man das Hydrochlorld mit einem Erweichungspunkt von etwa 100° C sowie das Dläthylmethylammoniumjodld mit einem Erweichungspunkt von 110 bis 115° C erhalten.
Beispiel 5
14-Desoxy-l4-[(2-morphollnoäthyl)mercaptoacetoxyl-
mutllln (Verfahren a)
Aus 0,21g Natrium und 20 ml absolutem Äthanol wird eine Natrlumäthoxldlösung bereitet und dann werden 0,80 g Morphollnoäthanthlol-hydrochlorld portionsweise unter Stickstoff eingetragen. Zu dieser Mischung wird die Lösung von 2,12 g H-Desoxy-H-tosyloxyacetoxymutllln In 10 ml Äthylmethylketon unter Rühren zugetropft und noch 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird im Vakuum stark eingeengt, Essigester und 2 N Salzsäure zugesetzt und nach Trennung der Schichten noch zweimal mit 2 N Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die ausfallende freie Base In Essigester aufgenommen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Essigesterlösung wird Im Vakuum eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kleselgel mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (1 : 1) als Eluens.
Beispiel 6
14-Desoxy-14-[(2-diäthylamlnoäthyl)mercaptoacetoxy]-
mulllln (Verfahren a)
Zunächst werden 10,0 g Natrium In 35OmI absolutem Äthanol gelöst und nach dem Erkalten der Lösung unter Stickstoff 24,0 g gut getrocknetes Dläthylamlnoäthanthlolhydrochlorld portionsweise zugegeben. Hierauf tropft man eine Lösung von 79.5 g M-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilln In 250 ml Äthylmelhylketon unter Rühren zu. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird Im Vakuum fast zur Trockne eingeengt, In Essigester aufgenommen und sorgfältig mit Eiswasser gewaschen. Dann wird die Essigesterlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und Im Vakuum eingedampft. Der Rückstand der rohen Base wird In 80 ml Methylenchlorld gelöst und mit 40 ml 5.8 N ätherischer Salzsäure versetzt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird In 120 ml Methanol gelöst. In 700 ml destilliertes Wasser gegossen und 5mal mit Insgesamt 700 ml Äther extrahiert. Die fOnnschlchtchromatographlsch einheitliche wäßrige Lösung des Hydrochlorids wird nach Filtration bei einer Badtemperatur von ca. 30° im Vakuum eingedampft und liefert ein schaumiges Produkt, das bei 60° aber Kallumhvdroxld Im Vakuum getrocknet wird.
Beispiel 7
14-Desoxy-14-[(2-diisopropylaminoäthyl)mercaptoacetoxyj-mutllin (Verfahren a)
1,54 g Diisopropylamlnoäthanthlo! werden unter Stickstoff zur LOsung von 0,35 g Natrium In 25 ml absolutem Äthanol zugegeben. Dazu tropft man die LOsung von 5.33 g H-Desoxy-H-tosyloxyacetoxymutllln In 15 ml Äthylmethylketon, rührt noch 5 Stunden bei Raumtem-
peratur und dampft dann Im Vakuum zur Trockne ein. Der In Hsslgester aufgenommene Rückstand wird 5mal mil Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und neuerlich zur Trockne eingedampft. Nun wird In JlImI Chloroform aufgenommen, unter Eiskühlung 6 ml ί 5.8 N ätherische Salzsäure zugegeben, worauf man die Lösungsmittel Im Vakuum entfernt und den schaumigen Rückstand 3mal sorgfältig mit absolutem Äther extrahiert. Der Äther »vh'd verworfen. Das Hydrochlorid Ist nach dieser Reinigung dünnschichtchroinatographisch in einheitlich (Kieselgel G, Chloroform/Methanol I : 2).
Beispiel 8
l4-Desoxy-l4-[(2-dl-n-butylaminoäthyl)- ,,
mercaptoacetoxyl-mutllln
(Verfahren a)
1,80 g Dl-n-butylamlnoäthanthlol werden mit 0,35 g Natrium In 25 ml absolutem Äthanol und 5,33 g i4-Desoxy-i4-tosyioxyacetoxymutllln In 15 ml Äthyl- :o methylketon wie Im Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und Ins Hydrochlorid übergeführt. Dieses wird In 15 ml Methanol aufgenommen. In 100 ml Wasser gegossen und anschließend 5mal mit Insgesamt 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung dampft man nach Filtration im Vakuum bei einer Badtemperatur von ca. 30° ein. Das Produkt Ist Im Dünnschlchtchromatogr.-tmm (Kieselgel G, Benzol/Esslgester 2: 1 und Chloroform/Methanol I : 2i einheitlich und hat nach dem Trocknen im Vakuum einen Erweichungspunkt von 85 bis 90°. w
Beispiel 9
l4-Desoxy-14-[2-(hexahydro-m-azepln-l-yl)äthylmercaptoacetoxyl-mutllin
(Verfahren a) "
1,60g 2-(Hexahydro-lH-azeplnyl)-äthanthlol werden mit 0,35 g Natrium In 25 ml absolutem Äthanol und 5.33 g H-Desoxy-H-tosyloxyacetoxymutllin In 15 ml Athyimethylketon wie In Beispiel 8 beschrieben umgesetzt und Ins Hydrochlorid übergeführt. Die Reinigung erfolgt durch Aufnehmen in 15 ml Methanol, Verdünnen mit 100 ml Wasser und 5maitges Ausschütteln mit je 100 ml Äther. Eindampfen der wäßrigen Hydrochloridlösung bei 30° Badtemperatur liefert das reine Hydrochlorid -»5 als weißes Pulver. Erweichungspunkt: 110 bis 120°.
Beispiel 10
14-Desoxy-14-i[2-(4-methyl)plperazlno]-
äthylmercaptoacetoxvi-mutllln
(Verfahren a)
50
4,24 g H-Desoxy-H-tosyloxyacetoxymutilin, gelöst in 12 ml Athyimethylketon. werden zur Lösung von 1,22 g (4-Methylplperazlno)-äthanthlol und 0,28 g Natrium in 20 ml absolutem Äthanol unter Stickstoff zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und 3mal mit Wasser ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird 3mal mit je eo 20 ml 2 N Salzsäure extrahiert, die wäßrige Phase mit 6 N Natriumhydroxidlösung unter Kühlung alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit Essigester ausgeschüttelt. Abdampfen der Ober Magnesiumsulfat getrockneten Lösung liefert die freie Base, die wie in Beispiel 9 beschrieben in das DihydrocbJorid überführt wjrd. Das kristalline Dihydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 185 bis 188°.
Beispiel 11
l4-Dcsoxy-l4-i|(2-hydroxyathyl)plperazino]-
äthylmjrcaptoacetoxyi-mutilln
(Verfahren a)
1,81 g (4-Hydroxyäthylplperazino)-äthanthiol werden unter Stickstoff zur Lösung von 0.35 g Natrium In 25 ml absolutem Äthanol gegeben, worauf man die Lösung von 5.35 g H-Desoxy-M-tosylosyacetoxymutilln in 15 ml Athyimethylketon zutropft. Nach 4stündlgem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel Im Vakuum entfernt, der Rückstand In 50 ml Methylenchlorid aulgenommen, 5mal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird mit 5 ml 5.8 N ätherischer Salzsäure versetzt; bei weiterem Mherzusat/ fällt das Hydrochlorid kristallin aus. Erweichungspunkt 192 bis 197".
5,50 g der rohen Base der Titelverbindung werden in 80 ml absolutem Dlchlormethan aulgenommen und mit der Lösung von 2,40 g Maleinsäure in 15 ml absolutem Methanol versetzt. Durch langsame Zugabe von absolutem Äther wird das Bls(hydrogenmaleinat) kristallin ausgefällt; es wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Schmelzpunkt des Bls(hydrogenmaleinats) 137 bis 139"
Beispiel 12
14-Desoxy-14-((2-dlnethylamlnoäthyl)mercaptoacetoxy]-dlhydromutilln
(Verfahren a)
Man verfährt wie in Beispiel 6 beschrieben und setzt 60 g H-Desoxy-H-tosyloxyacetoxydlhydromutllln, 7 g Natrium und 13.5 g Dlmethylamlnoäthanthlol-hydrochlorid um.
Aus der Base wird das Trimethylammonlurpjodld analog wie In Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Erwel chungspunkt 123 bis 128°.
Aus dem Trlmethylammoniumjodld erhält man analog wie in Beispiel 1 beschrieben das Trimethylammonlumchlorid.
Beispiel 13
l4-Desoxy-l4-[(2-pyrrolldinoäthyl)mercaptoacetoxy]-
mutilln
(Verfahren a):
5,33 g H-Desoxy-H-tosyloxyacetoxymutilln. gelöst in 15 ml Athyimethylketon werden zur Lösung von 1,26 g Pyrrolidlnoäthanthiol und 0,35 g Natrium in 25 ml absolutem Äthanol unter Stickstoff zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und wie in Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet.
Beispiel 14
14-Desoxy-14-[(3-dimethy!aminopropyI)mercapto-
acetoxy]-muti!in
(Verfahren a)
2.14 g M-Desoxy-H-tosyloxyacetoxymutilin werden in 10 ml Athyimethylketon gelöst und unter Stickstoff zur vorher bereiteten Lösung von 0,48 g 3-DimethyIaminopropylmercaptan und 0,14 g Natrium in 10 ml absolutem ÄtSünol zugetropft. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, nach dem Abziehen des Lösungsmittels wie in Beispiel 6 beschrieben aufsearbei-
tel und durch Ausschütteln der wilßrigcn Hyclrochlorid-Iftsur« mil Äther gereinigt Man erhallt ein weißes pulvriges Hydrochlorid
Beispiel 15 (Verfahren a)
Analog den vorhergehenden Beispielen und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte In entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) l4-I)esoxy-14-((2-dl-n-butylaminopropyl)mercaptoacetoxyl-mutllln. dessen llydrochlorid einen Erweichungspunkt von 45 bis 48° hat.
b) l'l-Desoxy-l4-|(2-di-n-hutylamlnoäthyl)mercapttiacetoxyl-dlhydromutilln. dessen llydrochlorid einen Erweichungspunkt von ca. W hat
c) l4-Desoxy-l4-(2-di-(2-äthylhcxyl)aminoäthyl]rr,ercaptoacetoxy;-mutilin, dessen llydtochlorid einen Erweichungspunkt von ca. 60 hat.
d) 14-Desoxy-l4-((2-thlomorphollnnäihyl)mrri-;iniMa<;eloxyl-mu'.llin, dessen Hydrochlorid einen Erwcichungs] inkt von 120 bis 125" hat.
e) l4-Desoxy-14-'[2-(4-methyl)pipera/lno|- iiihylmercaptoacetoxyj-dihydromutllln, dessen kristallines Dlhydrochlorid einen Schmelzpunkt vom 220 bis 225" hat.
Π 14-Desoxy-14-;[(2-hydroxyäthyl)plpera/lnol-
äihylmercaptoacetoxyi-dlhydromutllin. dessen
Dlhydrochlorid einen Erweichungspunkt von 135 bis 140°' hat
Beispiel 16
l4-Desoxy-l4-f[2-(4-acetoxyäthyl)piperazinol-
äthylmercaptoacetoxy--mutllin
(Verfahren b")
1.81 g (4-Hydroxyäthylpiperazino)-äthanthiol werden unter Stickstoff zur Lösung von 0.35 g Natrium in 25 ml absolutem Äthanol gegeben und dann tropfenweise mit einer Lösung von 5,85 g H-Desoxy-U-tosyloxyacetoxymutilin in 15 ml Äthylmethylketon versetzt. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 50 ml Essigester aufgenommen, wodurch eine teilweise Umesterung eintritt. Die Abtrennung des acetylierien Produktes vom unacetylierten erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 7 : I als Eluens. Die schneller wandernde Fraktion wird mit ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt, Erweichungspunkt: 137 bis 140".
Analog wie in Beispiel 11 beschrieben wird das Bis(hydrogenmaieinat) hergestellt. Schmelzpunkt 142 bis 144=.
Beispiel 17
14-Desoxy-14-{[2-(4-acetoxyäthyl)piperazino]-
äthylmercaptoacetoxyl-mutilin
(Verfahren b)
4,0 g 14-Desoxy-I4-}[2-(4-hydroxyäthyl)piperazino]-äthylmercaptoacetoxyi-mutilin werden unter Eiskühlung mit 10 mi Acetanhydrid -erse'ii und anschließend 5 Stunden bsi Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Mischung in 150 ml kaltes Wasser gegossen, 1 Stunde gerührt und 3mal mit Äther extraniert. Die Ätherphasen werden verworfen und die Wasserphase wird nut !GN wäüriger Natriumh>iJrv.:JdSSsu:ig unter Kühlung alkalisch gemacht. Die ausgefallene freie Hase wird in Essigester aufgenommen. Nach dem Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels bleibt die reine Base zurück.
Beispiel 18
U-Üesoxy-14-i[2-(4-proplonyloxyäthyl)rlperazlno|-
äthylmercaptoacetoxyl-mutllin
(Verfahren b>
0,50 g l4-Desoxy-l4-l[2-(4-hydroxyälhyl(piperazino' athylmercaptoacetoxyl-mutilin werden In 5 ml Dlchlormcthan mit 0,20 g Propionylchlorld 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird durch Zugabe ν on ätherischer Salzsäure und Verdünnen mil absolutem Äther das kristalline Dlhydrochlorid ausgefüllt. Das Salz wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Schmelzpunkt 182 bis 187°.
Beispiel 19
äthylmercaptoacetoxyl-mutllln (Verfahren b)
0,50 g l4-Desoxy-l4-([2-(4-hydroxyäthyl)plperazlno]- -·"> äthvlmercaptoacetoxy'-mutllin werden In 5 ml Dlchlormethan mit 0,15 g Plvaloylchlorld 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure und Verdünnen mit absolutem Älher das kristalline Dihydrochlorid aus. Es wird nach i· dem Absaugen kurz mit absolutem Äther gewaschen und Im Vakuum getrocknet. Die Substanz hydrolysiert In Gegenwart von Wasser sehr leicht zum Ausgangsmaterial.
Beispiel 20
14-Desoxy-14-i[2-(4-benzoyloxyäthyl)piperazino]-
älhylmercaptoacetoxyl-mutllin
(Verfahren b)
.in 0,50 g 14-Desoxy-14-'[2-(4-hydroxyäthyl)piperazino]-äthylmercaptoacetoxy'-mu"!ln werden wie in den Beispielen 28 und 29 beschrieben 2 Stunden mit 0.16 g Benzoylchlorid reagieren gelassen. Anschließend wird das Dihydrochlorid wie beschrieben ausgefällt. Erweichungspunkt 132 bis 135C.
Beispiel 21
14-Desoxy-14-i[2-(4-acetoxyäthyl)piperazino]-äthylmercaptoacetoxyt-dihydromutllin (Verfahren b)
0.50 g 14-Desoxy-14-i[2-(4-hydroxyäthyl)piperazino]-äthylmercaptoacetoxy'f-dihydromutilin werden mit 1,5 m! Acetanhydrid 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend wird mit 10 ml Wasser verdünnt und 1 Stunde bei Raumtemperatur zur Zersetzung des überschüssigen Acetanhydrids gerührt. Die Lösung wird 3mal mit Äther extrahiert. Aus der eingeengten Lösung wird das Dihydrochlorid wie in Beispiel 29 beschrieben mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Schmelzpunkt 133 bis 135°.
Herstellung der Ausgangsprodukte
U-Desoxy-H-tosyloxyacetoxydihydromutilin
(Verfahren a0 (fü.· die Beispiele 3, !2, 15 b. 15 e, und 15 0
Zur LösuriT von 8.36 e Dihvdronlfiiirnmiitilin in v>mi
trockenem Pyridin werden bei -15" 6,10 g p-Toluolsulfochlorid auf einmal unter heftigem Rühren zugegeben; man rührt 2 Stunden bei - 15a und dann noch I Stunde bei 0". Dann wird auf Eiswasser gegossen und das Produkt in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird unter Kühlung nacheinander mit Eiswasser und anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen liefert ein düniiichichtchromatographisch einheitliches Produkt mit einem Erweichungspunkt von 78 bis 80=.
H-Desoxy-M-tosyloxyaceloxydihydromutilin
(Verfahren b')
(für die Beispiele 3. 12. 15 b, 15 e und 15 Γ)
0.53 g M-Desoxy-H-tosyloxyacetoxymutilin werden in 10 ml Essige^tcr mit 0.10 g !Obiger Palladiumkohle als Katalysator bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur hydriert. Die berechnete Menge Wasserstoff ist nach >n etwa 1 Stunde aufgenommen. Die Lösung wird durch Filtration vorn Katalysator befreit und ärrs Vakuum eingedampft. Erweichungspunkt 78 bis 80°.
Pyrrolidlnoäthanthiol (für Beispiel 13)
Die Lösung von 42,67 g Pyrrolidin (Ober Kaliumhydroxid destilliert) in 75 ml absolutem Toluol wird am Rü«"k nuß gekocht (auf dem ROckflußkühler Ist eine mit Trokkeneis/Aceton gekühlte Falle aufgesetzt), wobei innerhalb von I Stunde 30,04 g Äthyl-2-mercapioäthylcarbonat unter Rühren zugetropft werden. Man hält insgesamt 8 Stunden im Sieden. Das Lösungsmittel wird danach im Vakuum abgezogen und der Rückstand über eine Vigreuxkolonne destilliert.
Siedepunkt 60 bis 63°/9,3 mbar nf? = 1,5008.
Ausgangsprodukte der Formel III (far die Beispiele 9, 11, 15 c, 15 d und 15 f)
Eine Lösung von Äthylensulfid in Benzol wird mit einem molaren Überschuß eines entsprechenden sekundären Amins im Autoklaven auf 100° erhitzt. Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wird vom polymeren Material abfiltriert, mit Benzol nachgewaschen, das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt Ober eine Vigreuxkolonne destilliert.
Tabelle
Molverhältnis
Amin/Älhylensulfid		 Reaktions
dauer		 Verbindungen der Formel III Sdp. (mbar)
3 : 1 17 Sld. 2-fN, N-Bis-(2-äthylhexyl)
aminoj-äthanthiol		 105-107°/0,27
3 : 1 17 Std. (4-Hydroxyäthylpiperazi-
no)-äthanlhiol		 97,5°/0,13
4 : 1 22 Std. (2-Morpho]ino)-äthanthiol 46-47°/6,7
6: 1 21 Std. (Hexahydro-1 H-azepinyl)-
äthanthiol		 55,5°/0,8
230 266/46

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. Pleuromutilin-Derivate der Formel I,
    O-CO-CH2-S-(CHj)„-n' O
    eine Verbindung der Formel II,
    0-CO-CH2-O-SOj-R6
    R1
    CH3/ X)H
    worin entweder
    Ri für Äthyl oder Vinyl steht, η eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 bedeutet, Ri sou R3 jeweils für Ci-Cg-Alkyl stehen,joder R2 sowie Rj gemeinsam mit dem Mickstoltatom einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus bilden, der als weiteres Heteroatom Schwefel, Sauerstoff oder eine Gruppe N-R4 enthalten kann,
    in welcher R, für Ci-C5-Alkyi oder Ci-C4-Hydroxyalkyl steht, oder R2 sowie R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperazinylrest bilden, dessen zweites Stickstoffatom durch einen Rest Rs substituiert ist, in welchem R5 für Ci-Ci-Acyloxy-(Ci-C4)-aIkyI oder Benzoyloxy-(C|-C4)-alkyl steht, und ihre Säureadditionssalze sowie Quartärsalze.
  2. 2.14-Desoxy-14-[2-diäthylaminoäthyl]-mercaptoacetoxyj-mutilin und deren Säureadditionssalze sowie Quartärsalze.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditions- sowie Quartärsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
    a) zur Herstellung von Pleuromutilinen der Formel Ia.
    0-CO-CH2-S-(CH2)-N
    Ia
    CH3
    CH/
    is worin
    Ri obige Bedeutung besitzt und
    R6 für Alkyl oder Aryl sieht,
    mit einer Verbindung der Formel III,
    H-S-(CH2J11-N
    Ri
    worin η, R2 und Rl obige Bedeutung haben, umsetzt, oder
    b) zur Herstellung von Pleuromutilinen der Formel Ib,
    O
    Q-CO-CH2-S-(CHj)n-N
    CH
    OH
    OH
    worin
    Ri und π obige Bedeutung haben, R2 sowie r" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperazinylrest bilden, dessen zweites Stickstoffatom durch einen Rest rJ1 substiso tuiert ist.
    wobei
    fC für C,-C4-Acyloxy-(Ci-C4)-alkyl oder Benzoyl-
    oxy.(Ci-C*)-alkyl steht, eine Verbindung der Formel Ic,
    obige Bedeutung besitzt, eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 bedeutet, sowie R.' jeweils für OOAIkyl stehen, oder sowie Ri gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclic bilden, der als weiteres Heteroatom Schwefel. Sauerstoff oder eine Gruppe N-R4 enthalten
    kann, in welcher r\ für C,-CV/\lkyl oder Ci-C4-Hydroxyaikyl steht.
    ClI,
    0-CO-CH2-S-(CHj)n-N
    ,Ri"
    NlJ"
    worin
    Ri und η obige Bedeutung besitzen und
    R2" sowie RJ" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperazinylrest bilden, dessen zweites Stickstoffatom durch C|-G,-Hydroxyalkyl substituiert ist,
    mit einer Verbindung der Formel IV,
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