CZ212498A3 - Karbamoyloxyderiváty mutilinu, způsob výroby a farmaceutický prosředek - Google Patents

Karbamoyloxyderiváty mutilinu, způsob výroby a farmaceutický prosředek Download PDF

Info

Publication number
CZ212498A3
CZ212498A3 CZ982124A CZ212498A CZ212498A3 CZ 212498 A3 CZ212498 A3 CZ 212498A3 CZ 982124 A CZ982124 A CZ 982124A CZ 212498 A CZ212498 A CZ 212498A CZ 212498 A3 CZ212498 A3 CZ 212498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
mutilin
optionally substituted
mmol
compound
Prior art date
Application number
CZ982124A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy David Hinks
Andrew Kenneth Takle
Eric Hunt
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9600048.4A external-priority patent/GB9600048D0/en
Priority claimed from GBGB9616305.0A external-priority patent/GB9616305D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ212498A3 publication Critical patent/CZ212498A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/14—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C07D203/20—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carbonic acid, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká karbamoyloxyderivátů mutilinu s převážně antibakteriálním účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Pleuromutilin, sloučenina vzorce 1 je přírodně se vyskytující antibiotikum s účinností proti mycoplasmatům a s mírnou antibakteriální účinností. Bylo prokázáno, že anti mikrobiální účinnost této látky je možno zlepšit tak, že se glykolová esterová skupina v poloze 14 nahradí skupinou R-X-CHgCO^-, kde R je alifatická nebo aromatická skupina a X znamená 0, S nebo NR* (H. Egger a H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Tiamulin, sloučenina vzorce 2, uží váná jako antibiotikum ve veterinárním lékařství je derivátem uvedeného typu, popsaným v G. Hogenauer, Antibiotics, sv. V, část 1, ed. F. E. Hahn, Springer-Verlag, 1979, 344.
V průběhu přihlášky je užito obvykle užívané vání vzorců sloučenin (G. Hogenauer).
číslo• · • · · · • ·
- 2 Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že analogy pleuromutilinu, obsahující 14-0-karbamoylovou skupinu, mají rovněž zlepšené antimikrobiální vlastnosti.
Vynález se tedy týká 14-0-karbamoylových derivátů mutilinu nebo 19,20-dihydromutilinu, v nichž atom dusíku karba moylové skupiny je nesubstituován, je monosubstituován nebo disubstituován.
Podstatu vynálezu tvoří karbamoyloxyderiváty mutilinu obecného vzorce 3
kde znamená vinyl nebo ethyl,
3 , e
R a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, uhlovodíkový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný, cyklický uhlovodíkový zbytek o 3 až 8 atomech uhlíku, nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný, • · • ·
heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou, arylovou skupinu, popřípadě substituovanou, nebo tyto symboly společně tvoří případně substituova nou cyklickou skupinu o 3 až 8 atomech v kruhu, popři pádě obsahující další hetenoatom ze skupiny N, 0 a S a popřípadě kondenzovanou s uhlovodíkovým kruhem, hetenocyklickou skupinou nebo aromatickou skupinou nebo
R znamena některou ze svrchu uvedených jednovazných sku pin a
4 5 5 6 7
R znamená některou ze skupin SC^R , COR , OR a NR R , kde
R znamená uhlovodíkovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycenou nebo nenasycenou a popřípadě substituovanou, cyklickou uhlovodíkovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, nasycenou nebo nenasycenou a popřípadě substituovanou, heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou, arylovou skupinu, popřípadě substituovanou, alkylaminoskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou nebo arylaminoskupinu, popřípadě substituovanou, , , ,
R znamena atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu o 1 az 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycenou nebo nenasycenou a popřípadě substituovanou cyklickou uhlovodíkovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlí ku, nasycenou nebo nenasycenou a popřípadě substituovanou, heterocyklickou skupinu, popřípadě substituova nou nebo arylovou skupinu, popřípadě substituovanou,
R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo • · · · • · ·
rozvětveným řetězcem, nasycenou nebo nenasycenou a popřípadě substituovanou, cyklickou uhlovodíkovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou a popřípadě substituovanou, heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo arylovou skupinu, popřípadě substituovanou, nebo tyto symboly společně tvoří případně substituovanou cyklickou skupinu o 3 až 8 atomech v kruhu, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny N, 0 a S a popřípadě kondenzovanou s uhlovodíkovým kruhem, heterocyklickou skupinou nebo aromatickou skupinou.
Vhodnými uhlovodíkovými skupinami o 1 až 6 atomech uhlíku jsou alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, s výhodou methyl.
Vhodné cyklické uhlovodíkové skupiny o 3 až 8 atomech uhlíku zahrnují například cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Vhodné případné substituenty na alkylových skupinách o 1 až 6 atomech uhlíku a cykloalkylových skupinách o 3 až 8 atomech uhlíku jsou například atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,aryloxyskupina, karboxyskupina a její soli, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, karbamoyl, mono- nebo dialkylkarbamoyl s alkylovými částmi o 1 až 6 atomech uhlíku, sulfamoyl, mono- a dialkylsulfamoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupina, mono- a dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, acylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, ureidosku pina, alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až ž atomech uhlíku v alkoxylové části, aryl, heterocyklická skupina, oxoskupina, hydroxyiminoskupina, acyl, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylthioskupina, alkansulfinylová skupina • ·
- 5 • ·
o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfinyl, alkansulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo arylsulfonyl.
V průběhu přihlášky zahrnuje pojem aryl fenylovou a naftylovou skupinu. Tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány až 5, s výhodou až 3 substituenty. Vhodnými substituenty jsou například atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- a dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, acylaminoskupina, acyloxyskupina, karboxyskupina a její soli a estery, karbamoyl, mono- a dialkylkarbamoyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonyl, ureidoskupina, guanidinová skupina, sulfonylaminoskupina, aminosulfonyl, alkylthioskupina, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a heterocyklická skupina nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickou skupinou. Mimoto mohou být dva sousední atomy uhlíku v kruhu spojeny alkylenovým řetězcem o 3 až 5 atomech uhlíku za vzniku uhlíkového kruhu.
Pojem heteroaryl zahrnuje aromatické jednoduché a kondenzované kruhy, obsahující až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, dusík a síra v každém kruhu, přičemž kruhy jsou popřípadě substituovány například až třemi substituenty. Každý heteroarylový kruh má obvykle 5 nebo 6 atomů uhlíku. Kondenzovaný heteroarylový kruh může obsahovat uhlíkové kruhy a pouze jeden heteroarylový kruh.
Substituent na heteroarylovém kruhu nebo heterocyklické skupině se s výhodou volí ze skupiny atom halogenu, alkyl • · · · » ·
- 6 o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- a dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, acylaminoskupina, soli a estery karboxylové skupiny, karbamoyl, mono- a dialkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, aryl, oxyskupina, ureidoskupina, guanidinová skupina, sulfonylaminoskupina, aminosulfonyl, alkylthioskupina, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, heterocyklická skupina a alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaná heterocyklickou skupinou.
3
Zvlažte vhodnými významy pro R a R jsou atom vodíku, hydroxyskupina, methoxyskupina, fenyl, methyl, isopropyl, fenylsulfonyl, methoxyfenyl, nitrofenyl, trichloracetyl, benzyl, hydroxyiminobenzyl, benzylaminosulfonyl, dichlorpyridinyl, hydroxyethyl, 2-fenylethyl, l-(R)-fenyl-2-hydroxyethyl, 2-(methoxykarbonyl)ethyl, 2-karboxyethyl, dimethyl aminoskupina, dimethylaminopropyl, methansulfonylaminoskupina methansulfonyl, benzoylaminoskupina, benzoyl, popřípadě substituovaný trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, aminoskupinou nebo nitroskupinou, furoyl, nikotinoyl, isonikotionoyl, acetyl, fenylacetyl a fenoxyskupina. Zvláště vhod, - 2 3 nym významem pro cyklickou skupinu R R N je indolinová a morfolinová skupina.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby karbamoyloxyderivátů podle vynálezu, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce 4, v němž X znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, například • · · t · · • · · · · · • · · · · · • ·· · · · · · • · · · · acyl nebo sloučenina obecného vzorce 5 s příslušně substituovaným reakčním činidlem pro tvorbu karbamátu.
Obecné postupy pro výrobu karbamátu jsou popsány například v publikaci A. F. Hegarty, Comprehensive Organic Chemistry, sv. 2, ed. , I. 0. Sutherland, Pergamon Press, 1979, str. 1083. Typickými postupy jsou reakce s isokyanátem nebo karbamoylchloridem nebo reakce s fosgenem nebo ekvivalentem fosgenu, následovaná reakcí s aminem.
Součást vynálezu tvoří také způsob výroby derivátů vzorce 3, který spočívá v tom, že se nechá reagovat slouče nina vzorce 4, v němž X znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině,
a) se sloučeninou R NCO,
3
b) se sloučeninou R R NC0C1, nebo
c) s fosgenem nebo chlormravenčanem nebo uhličitanem „ 2 3 a pak se sloučeninou R R NH,
3 kde R a R mají svrchu uvedený význam a popřípadě jsou opatřeny ochrannou skupinou, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina ze skupiny X za vzniku hydroxylové skupiny v poloze 11, odstraní se • · · 99 9
-8 2 3 ~ ochranná skupina ve významu R nebo R , převede se jedna 2 3 skupina ve významu R nebo R na jinou skupinu v tomto významu nebo se hydrogenuje vinylová skupina v poloze 12 na ethylovou skupinu.
Přestože v zásadě je možno připravit sloučeniny vzorce 3 reakcí na 14-hydroxylové skupině ve známé sloučenině mutilinu, v němž X ve vzorci 4 znamená atom vodíku, pro praktické použití je účelnější použít meziprodukt, v němž je hydrohylová skupina v poloze 11 chráněna.
Výhodnými sloučeninami vzorce 4 jsou 11-0-acylmutilinové deriváty, například mutilin-ll-acetát, v němž X ve vzor ci 4 znamená acetyl (A. J. Birch, C. W. Holzapfel, R. W. Richards, Tetrahedron, (Suppl.), 1966, 8. část II, 359).
Po vytvoření 14-0-karbamoylového derivátu je možno 11-0-acylovou skupinu odstranit selektivní hydrolýzou, například při použití hydroxidu sodného v methanolu.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž způsob výroby sloučeniny vzorce 3, který spočívá v tom, že se sloučenina vzorce 5 nechá reagovat
a) se sloučeninou vzorce R NCO,
3
b) se sloučeninou R R NC0C1, nebo
c) s fosgenem nebo chlormravenčanem nebo uhličitanem
3 a pak se sloučeninou vzorce R R NH,
3 kde R a R mají svrchu uvedený význam, přičemž v případě potřeby mohou tyto skupiny být chráněny, získaný produkt se zpracovává působením kyseliny, chráněné skupiny ve vý2 3, 2 známu R nebo R se odstraní, jedna skupina ve významu R nebo R se převede na jinou skupinu v tomto významu nebo se vinylová skupina v poloze 12 hydrogenuje na ethylovou skupinu.
Sloučenina vzorce 5 je (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin (H. Berner, G. Schulz a H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807). Po tvorbě 14-karbamátu je možno tento meziprodukt převést na sloučeninu vzorce 3 působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo Lukášová reakčního činidla, kterým je koncentrovaná HC1, nasycená chloridem zinečnatým, činidlo se užije v dioxanu.
Při přípravě 19,20-dihydroanalogů, to znamená sloučenin vzorce 3, v nichž znamená ethyl, je možno před nebo po karbamoylaci sloučeniny vzorce 4 nebo 5 redukovat vinylovou skupinu ve významu R1 hydrogenací při použití katalyzátoru na bázi paladia, například 10% paladia na aktivním uhlí v rozpouštědle, například v ethylacetátu, ethanolu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu.
Tvorbu karbamátu v poloze 14 je možno uskutečnit následujícím způsobem:
1) 14-hydroxylová skupina se nechá reagovat s isokyaná2 , tem R N=C=O v inertním rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo dioxanu, popřípadě v přítomnosti organické nebo anorganické baze, jako N,N-diisopropylethylaminu nebo uhličitanu draselného. Tímto způ, o sobem se získá v poloze 14 skupina R NHCO^-. Způsoby přípravy isokyanátu jsou popsány například v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, 4 vyd., 1992, Wiley, New York, str. 1290.
2) 14-hydroxylová skupina se nechá reagovat s N,N-disub2 3 stituovanym karbamoylchloridem vzorce R R NC0C1 v přítomnosti terciární baze se sterickou zábranou, například v přítomnosti 2,6-lutidinu nebo N,N-diisopropylethylaminu v inertním rozpouštědle, například
·· ···· · ·· * · · · · · · • » · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· · ·····
-10 methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, di2 3 ethyletheru nebo dioxanu. Tím vznikne skupina R R NCO2~ v poloze 14. Způsoby výroby karbamoylchloridů jsou popsány například v publikaci A. F. Hegarty, svrchu, str. 1088.
3) 14-hydroxylová skupina se nechá reagovat s fosgenem nebo ekvivalentním reakčním činidlem, jako trichlormethylehlormravenčanem nebo bis(trichlormethyl)karbonátem v přítomnosti organické baze, například pyridinu, 2,6-lutidinu nebo N,N-diisopropylethylaminu a výsledný 14-chlormravenčan se nechá reagovat s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce R2NH2 nebo R2R3NH.
Vhodné ochranné skupiny pro hydroxylovou skupinu, karboxyskupinu a aminoskupinu jsou známé skupiny, které je možno odstranit za běžných podmínek bez ovlivnění zbytku molekuly. Vyčerpávající informace o ochraně hydroxyskupin, karboxylových skupin a aminoskupin včetně odstranění ochranných skupin je možno nalézt například v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 2. vyd., 1991. Zvláště vhodnými ochrannými skupinami na hydroxylové skupině jsou například triorganosilylové sloučeniny jako trialkylsilyl a také organokarbonylové a organooxykarbonylové skupiny, jako jsou acetyl, allyloxykarbonyl, 4-methoxybnezyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl. Zvláště vhodnými ochrannými skupinami na karboxylové skupině jsou alkylové a arylové skupiny, jako methyl, ethyl a fenyl. Zvláště vhodné ochranné skupiny pro aminoskupinu zahrnují alkoxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl.
V případě, že se užijí meziprodukty vzorce 4, v nichž X například znamená acetyl, je možno odstranit ochrannou • · • ·
-11 skupinu, labilní za bazických podmínek současně s odstraněním ochranné skupiny na skupině X. V případě, že se užije meziprodukt vzorce 5, je možno odstranit ochrannou skupinu, labilní v kyselém prostředí současně s převedením sloučeniny vzorce 5 na sloučeninu vzorce 3.
Meziprodukty, vytvořené v průběhu způsobu podle vynálezu, například 14-chlormravenčanové deriváty a 14-0-karbamoylové deriváty sloučenin vzorce 5 tvoří rovněž součást podstaty vynálezu v případě, že běží o nové sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat v krystalické i nekrystalické formě, v případě krystalické formě mohou být tyto látky hydratovány nebo solvatovány. V případě, že některé ze sloučenin podle vynálezu krystalizují nebo jsou překrystalovány z organického rozpouštědla, může krystalický produkt obsahovat použité rozpouštědlo. Vynález zahrnuje také tyto solváty. Podobně při krystalizaci nebo překrystalování z rozpouštědel s obsahem vody může výsledný produkt obsahovat hydratační vodu. Vynález zahrnuje stechiometrické hydráty i sloučeniny, které obsahují odlišné množství vody, tak jak k tomu dochází například po lyofilizaci.
Sloučeniny podle vynálezu je možno získat v čisté formě, například s čistotou nejméně 50 %, vhodná je čistota nejméně 60 %, s výhodou nejméně 75 %, ještě výhodněji nejméně 85 %, zvláště nejméně 95 %, nejvýhodnější je čistota nejméně 98 % hmotnostních. Nečisté nebo méně čisté sloučeniny podle vynálezu je možno použít například k přípravě čistších forem týchž látek nebo příbuzných látek, například odpovídajících derivátů, které jsou vhodné pro farmaceutické použití.
• ·
- 12 Vynález zahrnuje také farmaceuticky přijatelné soli a deriváty sloučenin podle vynálezu. Soli je možno tvořit v případě, že některý ze substituentů obsahuje kyselou nebo bazickou skupinu. Další soli je možno připravit výměnou skupin obvyklým způsobem.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo deriváty mají antimikrobiální vlastnosti a je možno je použít k léčení mikrobiálních infekcí u živočichů, zvláště savců, včetně člověka. Použití je možné i pro domácí zvířata, včetně hospodářských zvířat. Sloučeninami podle vynálezu je možno léčit zejména infekce, vyvolané grampositivními i gramnegativními bakteriemi a mycoplasmaty, včetně Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseria sp., Legionella sp., Mycoplasma pneumoniae a Mycoplasma gallisepticum.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek, obsahující sloučeniny vzorce 3 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami.
Tento farmaceutický prostředek je možno použít k léčení mikrobiálních infekcí u živočichů, zvláště u člověka a u domácích zvířat, podává se účinné množství sloučeniny vzorce 3 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení mikrobiálních infekcí.
Na tyto prostředky je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat způsobem, ve farmacii obvyklým.
• · • · · · • · « ·
-13 Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na lékové formy, určené pro podání jakýmkoliv způsobem, například perorálně, místně nebo parenterálně. Uvedené látky je možno zpracovat na tablety, kapsle, prášky, granuláty, kosočtverečné tablety, krémy, sirupy nebo kapalné prostředky, například roztoky nebo suspenze, které je možno zpracovat pro perorální podání nebo ve sterilní formě pro parenterální podání ve formě injekce nebo infuze.
Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat dávku, určenou pro jednotlivé podání a mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako jsou pojivá, například sirup, akaciovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakant nebo polyvinyl pyrrolidon, plniva, například laktosu, sacharosu, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační prostředky, jako bramborový škrob a farmaceuticky přijatelná smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety je možno povlékat postupy, známými z farmaceutické praxe.
Prostředky pro perorální podání v kapalné formě mohou být například suspenze, roztoky nebo emulze ve vodě nebo v oleji, sirupy nebo elixíry nebo může být dodáván suchý produkt, určený pro smísení s vodou nebo jiným nosným prostředím těsně před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například suspenzní činidla, jako sorbitol, methylcelulosu, glukosový sirup, želatinu, hydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, jako lecitin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou gumu,nosná prostředí nevodné povahy včetně jedlých olejů, například mandlový olej, estery typu oleje, například glycerylestery, propylen• ·
- 14 glykol nebo ethylalkohol, konzervační prostředky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a popřípadě běžné látky pro úpravu chuti a barviva.
Prostředky podle vynálezu, určené pro místní podání mohou mít například formu mazání, krémů, lotionu, masti do oka, očních kapek, ušních nebo nosních kapek, aerosolu pro podání do nosu a dalších aerosolů nebo ve formě impregnovaných obvazů a mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako konzervační prostředky, rozpouštědla pro lepší průnik účinné látky a změkčovadla v případě mazání a krémů. Prostředky pro místní podání mohou obsahovat běžné nosiče, například běžné baze pro krémy nebo mazání a ethanol nebo oleylalkohol pro lotiony. Tyto nosiče mohou tvořit 1 až 98 % hmotnostních prostředku pro místní podání, obvykle tvoří až 80 % hmotnostních.
Prostředky podle vynálezu mohou mít také formu čípků, vyrobených při použití běžné baze pro výrobu čípků, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Prostředky pro perorální podání mohou být upraveny na formu, obsahující jednotlivou dávku při použití účinné látky a sterilního nosného prostředí, s výhodou vody. Sloučeninám podle vynálezu může být v závislosti na nosném prostředí a koncentraci přítomna v suspenzi nebo v roztoku.
Při výrobě roztoků se účinná látka rozpustí ve vodě pro injekční podání a roztok se nechá projít sterilizačním filtrem, načež se plní do lékovky nebo ampule, která se pak zataví. S výhodou je možno přidávat běžné přísady, například místní znecitlivující látky, konzervační prostředky nebo pufry. Ke zvýšení stálosti roztoku je možno prostředek po naplnění do lékovky zmrazit a vodu pak odstranit ve vakuu, výsledný suchý lyofilizovaný prášek se pak uzavře v lékovce, spolu s lékovkou se pak dodává voda pro injekční podání • · • ·
-15 pro rozpuštění účinné látky těsně před použitím. Suspenze pro parenterální podání je možno připravit v podstatě stejným způsobem až na to, že se účinná látka uvede do suspenze místo rozpuštění a sterilizaci není možno uskutečnit filtrací. Místo toho se sloučenina sterilizuje působením ethylenoxidu před tvorbou suspenze ve sterilním nosném prostředí. S výhodou se do suspenze přidává povrchově aktivní látka nebo smáčedlo k zajištění homogenity.
Sloučeniny podle vynálezu se ve formě farmaceutických prostředků podávají v množství, které je antimikrobiálně účinné. Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat množství 0,1 % hmotnostních účinné látky nebo vyšší, s výhodou obsahují tyto prostředky 10 až 60 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu, vztaženo na celkovou hmotnost prostředků, v závislosti na způsobu podání.
Obecně je možno uvést, že celková denní dávka pro uvedené použití se bude pohybovat v rozmezí 1,0 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. U dospělého člověka s hmotností přibližně 70 kg je tedy možno denně podat 50 až 3000 mg, například 1500 mg sloučeniny podle vynálezu. Obvyklá dávka pro dospělého bude 5 až 20 mg/kg denně. Je samozřejmé, že v závislosti na různých faktorech je možno použít i vyšší nebo nižší dávky účinné látky.
V případě, že se sloučeniny zpracovávají na lékové formy s obsahem jednotlivé dávky, může každá dávka obsahovat 25 až 1000, s výhodou 50 až 500 mg účinné látky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
• · • · ·
- 16 P_ř_í_k_l_a_d_y___2_£_2_Z_£_9_£_2_í___Σ_Σ_2_έ_^_θ_Ξ_3
Následující Příklady demonstrují různé aspekty předloženého vynálezu.
Příklad 1
Příprava mutilin-l4-( N- fenylkarbamátu )
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-1-epi-mutilin14- (N-fenylkarbamátu )
Roztok, připravený rozpuštěním 170,0 mg; (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-methoxy-11-oxo-4—epi-mutilinuj ( H.Berner; G.Schulz; a H.Schneider* Tetrahedron; 36; 1807; /1980/; ve 3,0 ml vysušeného dichlormethanu, byl reagován s 0,12 ml; fenylisokyanátuj a s 1 kapkou Ν,Ν-di-isopropylethylaminu; a vzniklá směs byla ponechána v klidu, za vyloučení vlhkostija při teplotě místnosti; po dobu 7 dní.
Poté, co byla směs naředěna s 50,0 ml ethylacetátu, byla postupně promyta s 20,0 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové; a s 20,0 ml vody; a s 20,0 ml nasyceného vodhého roztoku hydrogen uhličitanu sodného. Poté, co byla směs vysušena se síranem sodným, bylo rozpouštědlo za snížcného tlaku odstraněno, a byla zí kána bezbarvá látka, ve formě olejovité konzistence, která byla chromátografována na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan; ( 1 : 4 )J jako elučního činidla.
Bylo získáno 190,0 mg žádaného, (3R)-4-deoxo-11-deoxy-3methoxy-11-oxo-1-e pi-mutilin-14-(N-fenylkarbamátu); ve formě • · · • · · ·
- 17 bezbarvé látky, gumovité konzi3ten.ee.
Infračervené spektrum;( V (ný); chloroform ) 3435; 1724; 1695; 1603; a 1523 cm“1.
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-( N-fenylkarbamátu )
Roztok, připravený rozpuštěním 160,0 mgj (3R)-3-deoxo-11 deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-e‘pi-mutilin-14-( N-fenylkarbamátu );
( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 3,0 ml dioxanu; byl smíchán s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,20 ml); a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,50 hodiny.
Poté, co byl8 směs naředěna s 50,0 ml ethylacetátu; byla postupně promyta s 20,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného; a s 20,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného* Eíásledně byl roztok vysušen se síranem sodným; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Byla získána bezbarvá látka, olejovité konzistence, která byla chromatografována na silikagelu; za použití směsi ethylacetát : hexqnj (1:3); jako elučního činidla.
Bylo získáno 145,0 mg mutilin-14-(N- fenylkarbamátu); ve formě bezbarvé látky gumovité konzistence, která byla překrystalizována ze směsi dichlormethan : hexan.
Bylo získáno 130,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvých prizmat.
211,0 - 212,0°C
Teplota tání :
• · • · · ·
- 18 ·· · · · · · · · · ·
Ultrafialové spektrum; ( lambda J ethanol ):
nisx ·
236,0 nm ( epsilon 19.000 )
Infračervené spektrum;( V; chloroform ):
3630; 3562; 3435J 1726; 1602; a 1523 cm’1 Hmotnostní spektrometrie (El): m/z; 439; ( M+)
Příklad 2
Příprava mutilin-14-( N-methylkarbamátu )
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14- (N-methylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1J Stupeň 1J bylo reagováno 335,0 mg; ( 1,0 mmolů ); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; s 0,12 mlj ( 2,0 mmolů); methylisokyanátu; a s 1 kapkou N,N-di-isopropyle thy laminuj v 5,0 ml dichlormethanu.
Bylo získáno 145,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 37,0%.
Infračervené spektrum;( V ’ m8x.
3459; 1711; a 1516 cm’1.
; dichlormethan ):
• · • · • ·
- 19 • · · ···· · • · · · · • · · · · · 1H-NMR;( CDCl-j): ( spektrum nukleární magnetické resonance )
6,79; ( ih; d.d.; j = 17,50· 10,50 Hz ); 5,65; ( ih; d.; j =
9,90 Hz )f; 5,31; ( ih; d.; j = 10,90 hz ); 5,01; ( ih; d.;
17,6a Hz ); 4,55; ( ih; š. ); 3,46; ( ih; m. ); 3,23; ( 3h;
3. ); 2,95; ( ih; k.; j = 6,40 Hz ); 2,83; ( 3h; š. ); j =
4,80 Hz ); 2,40; ( ih; d.d.; j = 15,30; 9,80 hz ); 2,20; (ih; m. ); 2,02; ( 2H; m. ); 1,65; ( 3H; rn. ); 1,47; ( 1H; m. ); 1,30 - i,07;( 4h; m. );' 1,20; ( óh; a. ); 0,99; ( 3k; d.; j =
6,40 Hz ); 0,85; ( 3h; s.a.; j = 6,90 hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (El):
m/z*, 391,0; ( M+)
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14- (N-methylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1; Stupeň 2); bylo reagováno 135,60 mg; ( 0,34 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-methylkarbamátu); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 2,0 ml dioxanuj s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové ( 0,50 ml ).
Bylo získáno 89,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 69,0%.
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan )::
Π1ΘΧ ·
3460; 1732; a 1714 cm’1.
1h-nhr; ( gd.ci3):
6,61; ( ih; d.d.; j = 17,40; 11,0 Hz ); 5,64; ( ih; d.; j = s,40 • · · · • · ·· · · · · · · ·· • ·· · · · · · ···· ··· · · · · · • · · ····· ·· · *
- 20 Hz ); 5,37; ( ih; š.d.; j = 11,0 Hz ); 5,21; ( ih; <3.<3.; j =
17,40; 1,60 Hz ); 4,47; ( ih; š. ); 3,34; ( ih; d.a.; j = 11,0;
6,70 Hz ); 2,78; ( 3H· š.d.; J = 4,80 Hz ); 2,37; ( 1H; kvintet; J = 6,80 Hz ); 2,21; ( 4H; m. ); 2,02; ( 2H; m. ); 1,70; (4H; m. ); 1,42; ( 6h; m. ); 1,23; ( 3h; a. ); 0,86; ( 3h; d.; j = 7,00 Hz; 0,76; ( 3h; a.; j = 6,0 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 377,O; ( M+)
Příklad 3
Příprava mutilin-14-( N-isopropylkarbamátu )
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-( N-isopropylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 1; bylo reagováno 335,0 mgj ( 1,0 mmolu); (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methox^-11-oxo-4-epi-mutilinu; s 0,20 mi; ( 2,0 mmolu); isopropyl^yanátu; a s 1 kapkou N,N-di-iaopropylethylaminu; v 5,0 ml dichlormethanu.
Bylo získáno 367,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 87,0%.
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan ):
Q1SX ·
3435J 1700 cm“1.
1H-NMRJ ( CDC13):
6,77; ( IH, d.d.J J = 17 ,50; 10,60 Hz ); 5 ,64; ( ih; d.; j -
9,80 H .z n 5,30; ( ih; d .; j = 10,60 Hz ); 5,oo; ( ih; d.;j
17,50 Hz >; 4,44;( ih; d .; j = 7,80 Hz ); 3,83; ( ih; m. );
3,45; ( ih; m. ); 3,22; ( 3η^ s. ); 2,94; ( ih; k.; J = 6,40
Hz ); 2, 39; ( ih; d.d.; 15,ío; 9,90 Hz ); 2,18; ( ih; m. );
2,00; ( 2H; m. ); 1,65; ( 4H; m. ); 1,46; ( ih; m. ); 1,29-
1,05^ ( 5h; m. ); 0,98; ( 3h; d.; j = 6,40 hz ); 0,84; ( 3H;
d.; λ - 6,8 0' Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (El):: m/zj 41 9,OJ (M+)
Stupeň 2)
Příprava mutilin-l4-( N-isopropylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2)J bylo reagováno 324,0 mgj ( 0,77 mmolu); (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(N- isopropylkarbamátu); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1 )J v 10,0 ml dioxanuj s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkovéJ ( 2,0 ml ).
Bylo ziskánp 102,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 33,0%«
Infračervené spektrum; (V J dichlormethan ):
Π18Χ ·
3436; 1733; 1710; 1505 cm“1 1h-nmr; ( cdci3):
6,60; ( ih; d.d.; j = 17,40; 11,00 hz ); 5,64; ( ih; d.; j =
8,40 Hz ); 5,36; ( ih; d.d.; j = 11,00; 1,60 hz ); 5,20; oh;
• · · · • · • *
d.d.; J = 17,50; 1 ,60 Hz ); 4,36; ( 1 h; š. >; 3, 79; ( 1H ; m.);
3,34; ( ih; d.d.; J - 11,00; 6,60 Hz ); 2,3 s; ( ih; m. ) ; 2,21;
( 2h; m. ); 2,02; ( 2H; m. ); 1,81 - 1,59; ( 4h; m. ); 1 ,49 -
1,26; ( 7h; m. ); 1,14; ( ioh; m. ); 0,86; ( 3H| d.; j = 7,10
hz );. 0,76; ( 3H* š.d.; J = 5,80 Hz ) ; M9 - 1, 26; ( 7H ; m. );
1 14· 1 ř 1 *1- , ( ioh; m. ); 0,86; ( 3h; d.; J = 7,10 Hz ) ; 0,76; ( 3h;
§.d.; J = 5,80 Hz ).
Hmotnostní spektro metrie; ( NHp HCI) • • m/z; 406,0; ( MH+)
Příklad 4
Příprava mutilin-14-( N-fenylaulfonylkarbamátu )
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-1 1-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin—14—C N- fenylsulfonylkarbamátu )
Analogický^ postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 1J bylo reagováno 335,0 mgj ( 1,0 mmolu)\ ( 3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinuj a 0,27 mi; (2,00 mmolu) benzensulfonylisokyanátuj a a 1 kapkou NjN-di^isopropylethylaminuj. v 5,0 ml dichlormethanu.
Bylo získáno 365,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 71,0%.
Infračervené spektrum; ( V J dichlormethan )?
Π18Χ ·
3361; 1745; 1698; 1450; 1354 cm’1
1H-Nias; ( eDCl-j):
8„o5; ( 2h; a.; j = 7,10 hz ); 7,68; ( ih; t.; j = 7,30 kz ); 7,57;, ( 2h; m. ); 6,42; ( ih; a.a. ; j = 17,50; 10,70 hž );
5,67; ( ih; a.; j = 10,00 hz ); 5,25; ( ih; a.; «A 10,70 hz );
4,96;. ( ih; a.; j = 17,50 hz ); 3,37; ( ih; a.a.$.; j = 11 ,ισ ;
а, 3o; 5,10 sz ); 3,21; (- 3h; s. ); 2,77; ( ih; k.; j = 6,40 Hz);
2,32; ( ih; a.a.; j = 15,30; 10,00 hz ); 2,16; ( ih; m. ); 1,99;
( 2h; m. ); 1,67; ( γη; <u; j = 11,30 Hz ); 1,48 - 1,02; (7h;
m. ); 1,155, < 3h; s. ); 1,10;. ( 3h; s. ); 0,95; ( 3h; a.; j = б, 40 Hz ); 0,62; ( 3h; a.; j = 6,90 Hz ),
Hmotnostní spektrometrie; (El):- 517,OJ ( M+) e
Nal^eno 517,2504J pro sloučeninu vzorce G^H NO^S vypočteno 517,:2498.
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(N- fenylsulfonylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2J bylo reagováno 340,0 mgj ( 0,66 mmolu); (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-( N-fenylsulfonyIkarbonátu); získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupme 1J v 5,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
Bylo získáno 291,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 88,,0%.
Teplota tání : 125,0 - 127,O°C
Infračervené spektrum, ( Vmax J dichlormethan ):
• ·
- 24 3364; 1736; 145OJ 1420; 1353 cm“1 1h-nsr; ( cmei3):
8,oo; ( 2h; a.; j = 7,40 hz ); 7,65; ( ih; t.; j = 7,40 hz );
7,54; ( 2h; t.; j = 7,50 Hz ); 6,26; ( íh; a.a.; j = 17,4a Hz‘;
11,00 Hz ); 5r6i; ( ih; a.; j= 8,40hz ); 5,23; ( ih; a.a.;
j = 11,00 Hz;'i,3o Hz ); 5,07; ( ih; a.a.; j = 17,50 Hz; 1,30 Hz );. 3,J8; ( ih; a.a.; j = 10,10; 6,.70 hz ); 2,19; ( 3H; a. );
1,08, ( ih; m. ); 1,07; ( 3h;. a. ); 0,85; ( 3h; a.; j = 7,00 hz )
0,51; ( 3h;. a.; j = 6,70 Hz ).
Hmotnoatní spektrometrie; (El)m/z; 503,OJ ( M+)
Ňalezeno 503,2348; pro sloučeninu vzorce C2^H3^NOgS vypočteno
503,,2342.
Příklad 5
Příprava mutilin-14-( N-4-metftoxyfenylkarbamátu )
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-( Ni- 4-methoxyfenylk8rbamátu )
Roztok, připravený rozpuštěním 1,0 gj ( 2,97 mmolu); (3R)3- deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; v 10,0 ml vysušeného dichlormethanu, byl smíchán a 0,77 mi; ( 5,95 mmolu);
4- methoxyfenyliaokyanátu; a a 5 kapkami N,N-di-isopropylethyl-
• ·
- 25 aminu; a vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu, za eliminace vlhkosti, a při teplotě místnosti,, po dobu 8 dní.
Poté byla směs naředěna s dichlormethanem, a promyta a vodou, a následně se solankou. Po vysušení směsi se síranem hořeč natým, bylo rozpouštědlo za sníženého tisku odpařeno. Vzniklý zbytek byl mechanicky zpracován, a vyjmut se směsí ethylacetátu a hexanu; a výsledná pevná látka byla izolována pomocí filtrace
Statečné louhy byly za sníženého tlaku zahuštěny na malý objem·
Přečištěním chromatografií na silikagelu; za použití směsi ethylacetátu a hexanu; (1 : 4); jako elučního činidla, bylo získáno 1,37 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pěnovitého charakteru, ve výtěžku 95rO%.
Infračervené spektrum! (V__! dichlormethan ) r ’ max.’
3428; 2932J 1722;. 1697; a 1597 cm1.
1h-nmr; ( cdci3):·
0,89; ( 3h; d.; j = 6,.10 Hz ); 0,99; ( 3h; d.; j = 6,40 hz ); 1,20;. ( 6H; s. ); superponovaný na 1,07 - 1,29J ( 5H; m. );
1,34 - 1,37; ( tu; m. ); 1,70; ( ih; d.; j = 15,30 hz ); 1,73;
( ih; d.; j = 11,30 Hz ); 1,94 - 2,05; ( 2H; m. ); 2,15 - 2,24;
( ih; m. ); 2,46; ( ih; d.d.; j= 15,20; 10,00 hz ); 2,96; (ih;
k.; j = 6,40 Hz ); 3,23; ( 3h; s. ); 3,47; ( ih; m. ); 3,80;
( 3h; s. ); 5,01; ( ih; d.; j = 17,40 hz ); 5,31; ( ih; <1·;
j = 10,70 Hz ); 5,77; ( ih; d.; j = 9,90 Hz ); 6,43; ( ih; širo ký s. ); 6,75; ( ih; d.d.; j = i7r5o; 10,60 Hz ); 6,86; ( 2H; d.J J = 8,90 Hz ); 7,31; ( 2H; široký d. ).
Hmotnostní spektrometrie; (ESI-ve ion): m/z; 482;( M-H)+ • ·
- 26 ·* ·» • · · · · · • · · · ·· • « · ···· * • · · · · ·· ·· ··
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(N-4-methoxyfenylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1; Stupeň 2j bylo reagováno 483,0 mgj ( 1,0 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy3-methoxy-11-oxo-epi-mutilin-l4-( N-4-methoxyfenylkarbemátu); získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 5,0 ml dioxanuj s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml ).
Bylá získáno 400,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, v krystalické formě, ve výtěžku 86,0%.
Teplota tání; (dichlormethan/hexan): 192,0 - 194,0°C
Infračervené spektrum; ( V;dichlormethan):
max ·
3625; 3563; 2937; 1725*, 1597, a 1519 cm“1.
1h-nme; ( cnci3):
0,79; ( 3h; široký d.; ); o,87; ( 3h; d.; j = 7,00 Hz ); 1,is;
( 6h; s. ); 1,14 - 1,82; ( 13H; m. ); 2,04 - 2r26; ( 3H; m. ); 2ř37;: ( 1H.; kvint.; J = 6,90 Hz ); 3,36; ( IH; d.d.; J = 10,90;
6,70 Hz ); 3,78; ( 3h; s. ); 4,81; ( ih; d.d.; j= 17,40; 1,60 Hz ); 5,,36; ( ih; d.d.; J = 10,90; 1,40 hz ); 5,73; ( ih; d.; j = 8,30 Hz ); 6,39; ( 1H; široký s. ); 6,59; ( 1H; d.d.; j = 17,40; 10,90 HZ;)6,85; ( 2H; d.; j = 8,90 hz ); 7,26; ( 2h; širo ký d. ).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 469; (M+);
Nalezeno 469,2830; pro sloučeninu vzorce C^gH^gNO^ vypočteno
469,2828.
• 9
• 9 ··«·
- 27 ·· • · · · 9 t · · • ·· · · * » · · ·· ··
Příklad 6
Příprava mutilin-14-( N-4-nitrofenylkarbamátu )
Stupeň. 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-( N- 4-nitrofenylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 5J Stupeň i; byla zpracována směs, připravená smícháním 1 ,0 gj ( 2,97 mmolu)J ( 3P)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11oxo-4-epi-mutilinu;,731,0 mg; ( 4,50 mmolu); 4-nitrofenylisokyanátu; a 5 kapek N,N*isopropylethylamíduj v 10,0 ml vysušeného d i c hlořme thanu.
Bylo získáno 702,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Infračervené spektrum;( vmax » dichlormethan ): 3415; 2981J 1733; 1698; a 1599 cm1
I · ( CD.C13):
0,87J ( 3h; d.; j = 6, 90 Hz ); 1,01; ( 3H; d.; J = 6,40 Hz );
1,21; ( 3h; s. ); a 1, 26; ( 3h; s. ); superponovaný na 1,10-
1,90; ( 6H; rn. ); 1,68 ; ( ih; d .; j = i5r4O Hz ); 1,75; ( ih;
d.J J = 11,50 Hz ); 1, 94 - 2,06 ;( 2h; m. ); 2,16 - 2,25 ; ( ih;
m. ); 2, 51; ( ih; d.d. ; J = 15, 20; 10 ,10 Hz ); 2,94; ( ih; k.;
J = 6, 3C i Hz ); 3,23; ( 3H; a. ) ; 3,47 - 3,49; ( 1H; m. >; 5,04;
( ih; d. ; j = 17,50 Hz ); 5,32; ( ih; d.; J = 10,70 Hz ); 5,82;
( ih; d. ; j = 9,90 Hz >; 6,70; ( ih; d.d.; J = 17,50; 10,60 Hz)
6,93;. ( 1H; široký s. ); 7,61; ( 2h; < d.; j = 9,10 Hz ); 8,22;
( 2H; d.J J = 9,-10 Hz ).
• · · · ·
- 28 Hmotnostní spektrometrie; (NH^DCI):
m/z; 516; (MNH +) m/z*, 499; ( MH )
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(N-4-nitrofenylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň 2; bylo reagováno 203,0 mg; ( 0,41 mmolu); (3R)-3-deoxoj-l«dejaxy-3=:nie.thóxy^ 1:1-ox©-4š-epi-mutilin-14- (N-4-ni trof enylkarbamátu)J(získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 5-,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 0,50 ml).
V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve výtěžku 82,0%; ve formě krystalické pevné látkyJ ( 163,0 mg ).
Teplota tání; (dichlormethan/hexan): 208,0 - 21O,O°C
Infračervené spektrum;(V ;dichlormethan ):
c 1 max·’
3562; 33 14; 2939; 1733; 1598; a 1536 cm1,
1h-nmr; ( CHCI ):
0,78; ( 3H; d.; j = 6,50 Hz ); 0,92; ( 3Η; d.; j = 7,0 0 H z);
1,20?. ( 3H; s.) a 1,46; ( 3n; s. ): oba sup terponované na 1,20-
( ioh; m.); 2,09 - 2,28; ( 3H; kvint. ; J = 7,00 Hz
3,38; ( IH , d.d.; J = 1 0,70; 6,60 H z ); 5, 23; ( ih; d • d.
17,50; 1 ,40 Hz ); 5,39; ( ih; d.d.; j = 10, 9O; 1,40 Hz 5,80;
( ih; d. = 9,30 Hz ); 6,56; ( 1H; d.d.; J = 17,40; 10, 90 Hz)
6,88; ( ih; široký s. ); 7,56; ( 2h; d.; j = 9,20 Hz ) ; 8 ,20;
( 2H; d. - 9,20 Hz ).
• ·
- 29 Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z* 484,OJ( M+);
Nalezeno 484,2571; pro sloučenino vzorce ^27^36Ν2θ6 Υ7Ρ°^ΐθηο 484, 2573.
Příklad 7
Příprava mutilin-14- karbamátu
Stupen 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin_14-(N-trichloracetylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5J Stupeň 1; byla zpracována směs, připravená smícháním 1 ,Ό gj ( 2,97 mmolu)J (3E)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-1l-oxo-4-epi-mu tilinuj 0,389 mi; ( 3,30 mmolu)*t trichloracetylisokyanátuj a 5 kapek N,N-di-isopropylethylaminu, ve 10,0 ml vysušeného dichlormethanu.
Bylo získáno 1,80 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny v kvantitativním výtěžku.
Infračervené spektrum! (V J dichlormethan ):
3510; 3396; 1737; 1698; a 1583 cm1.
^-NMR-dg; aceton);
0,85 - 0,91; ( 3h; m. ); 1,02; ( 3h; d.; j = 6,40 hz ); 1,11 1,79; ( 14h; m. ); 1,90 - 2,23;( 3h; m. ); 2,42 - 2,63; ( ih;
- 30m. );. 3,01; ( ih; k.; j = 6,40 hz ); 3,18 - 3,27; ( 5h; m. );
3,50 - 3,-59;( ih; m.}; 4,04 - 4,18; ( 2H; m. ); 4,99; ( ih; d. j = 17,60 Hz ); 5,30; ( ih; a.; j = 10,.so Hz ); 5,83 - 5,87;
( ih; m. ); 6,82 - 6,99; ( m. )J 7,16 - 7,23*, ( m. ); 7,88 7,91; ( m. )J ( celkem 4H ).
Hmotnostní spektrometrie; ( NH^DCI): m/z; 521,0(MH+);
m/z; 539,0( MNH4 +)
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-( N-trichloracetylkarbamátu )
Analogickým postupe®, popsaným výše v rámci Fříkladu 1J Stupeň 2); bylo reagováno 1,80 gj ( 2,97 mmolu); (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(N-trichloracetylkarbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 10,0 ml dioxanuj 3 nasyceným roztokem chloridu zi nečnatého v koncentrované kyselihě chlorovodíkové; ( 2,0 ml ).
Po izolaci bylo získáno 901,0 mg;, žádané, v nadpise uvede né sloučeniny, ve formě pevné látky;, a ve výtěžku 60,0%,
Infračervené spektrum;( V * dichlormethan):
uiaX ·
3406; 1803; a 1736 cm1.
1H-NMR; ( dg-aceton):
o,89; ( 3H; d.; j = 6,80 Hz ); 1,01; ( 3h; d.; j = 6,40 Hz );
1,11 - 2,22; ( 17H; m. ); 2,55; ( ih; d.d.; j = 15,40; iorio Hz ); 2,91 - 2,96; ( 1Η; m. ); 3,19; ( 3h; s. ); 3,45 - 3,55;
( ih; ); 5,00; ( ih; a.; j = 17,60 hz ); 5,31;( ih; d.; j =
10,70 Hz ); 5,88; ( ih; a.; j = 10,00 Hz ); 6,74;( ih; d.d.;
J = 17,50; 10,70 Hz); 10,59; ( 1H; široký s. ).
- 31 Hmotnostní spektrometrie; (ESi;-ve-ion): m/zj 506; ((M-H3)~)
Stupeň 3.)
Příprava mutilin-14-karbamátu
Roztok,, připravený rozpuštěním 300,0 mgj mutilin-14-(N-trichloracetylkarbamátu;( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); ve 2,0 ml dichlormethanu, a ve 2,0 ml metha nolu, byl smíchán se 122,0 mgj ( 0,90 mmolu )J uhličitanu draselného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.
Po neředění s dichlormethanem, byla organická fáze promyta 2x s vodou, a poté ještě s nasyceným vodným roztokem chloridu sodnéhoj a následně bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno.
Po mechanickém zpracování výsledného zbytku bylo získáno 179,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pevné látky, ve výtěžku 85,0%·
Infračervené spektrum; ( V ; dichlormethan):
uISjC 9
3538; 3421; 1725; a 1582 cm“1.
1H-NMR; ( CDC13):
0,79; ( 3H; d.; J = 6,40 Hz )J 0,86; ( 3H; d.; J = 7,00 Hz );
o,86; ( 3h; d.; j = 7,00 hz ); 1,17; ( 3h; a. ); 1,39; ( 3h;
s. )J superponovaný na 1,:38 - 1,79; ( 10H; m.); 2,02 - 2,25J ( 1H; d.; J = 8,60 Hz ); 2,09; ( 1H; široký s. ); 2,17 - 2,31;
( 2H; m. ); 2,36; ( 1H; kvint.; J = 6,90 Hz ); 3,35; ( 1H; široký t. ); 4,52; ( 2h; široký s. ); 5,21; ( ih; d.d.; j = 17,40;
1,50 Hz ); 5,36; ( 1H; d.d.; j = 11,00; 1,50 Hz ); 5,62; ( ik;
d.; J = 8,50 Hz ); 6,57; ( 1H; d.d.; J = 17,40; 10,90,Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (NH^DCI): m/ž; 364; (MH+);
m/z', 381; ( mnh4 +)
Příklad 8
Příprava mutilin-14-(N-benzylkarbamátu )
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(N-benzylkarbamátu )
Analogickým postupem/ popsaným výše v rámci Příkladu 5J Stupeň 1); byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 336,0 mg; ( 1,0 mmolu);,(3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; v 5,0 ml vysušeného dichlormethanu; s 0,16 mi; ( 1,30 mmolu); benzylisokyanátu; s s 5 kapkami N,N-di-isopropylethylaminu.
V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 95%; t.j.
432,0 mg žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum;(V Jdichlormethan):
’ max·’
3444J 2930; 1711; 1698; a 1456 cm1.
1h-nmr; ( CDCl^):
• ·
0,87; ( 3h; d.; j = 6,80 Hz ); 0,98 ; ( 3h; d.; J - 6,40 Hz >;
i,is; ( 3h; s. ); a 1,19; ( 3h; s. ); oba super •ponované na 1,02
1,54; ( 6h; m. ); 1,67; ( 1H ; d.; J = 15,20 Hz ); 1,70; ( ih;
d.; j - 11,· 30 Hz : >; 1,93-2 ,04; ( 2H; m. )*, 2, 15 - 2,2 3; ( ih;
m. ); -42; ( ih; d.d.; J = 15,10; 10,00 Hz ); 2,95; ( ih; k.;
j = 6,40 Hz ); 3,22; ( 3h; s. ); 3,42 - 3,.51; ( íh; m. ); 4,32;
( ih; d.d.; j = 14,90; 5,50 Hz );4,52; ( ih; d.d.; j = 14,90;
6,40 Hz ); 4,95; ( ih; široký a. ); 5,01; ( 1H, d.; J = 17,60 hž ); 5,32; ( 1H| a.; j = 10,70 Hz ); 5,69; ( ih; a.; j = 9,so Hz ); 6,79; ( ih; a.a.; j = 17,50; 10,60 hz ); 7,26 - 7,37;
( 5h; m. ).
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(N- benzylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2); byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 400,0 mgj ( 0,85 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-5-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-H-( N-benzylkarbamátu); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 5,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1 ,0 ml ).
V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě látky pěnovitého charakteru, ve výtěžku 82,0%; t.j. 329,0 mg žádané sloučeniny.
Infračervené soektrum; (V ; dichlormethan ):
* ’ max.’
3626; 3563J 2934; 1718; 1581; a 1510 cm1.
1h-nmr; ( οΌοι^):
• ·
- 34 o,77; ( 3h; a.; j = 5,90 hz ); 0,86; ( 3h; a.; j = 7,00 hz );
1,17; ( 3H; 3. ); a 1,39» ( 1H; 3. ); superponovaný na 1,08 l, 80· ( 8H; m. ); 1,99 - 2,07; ( 3H; m. ); 2,17 - 2,24; ( 2H;
m. ); 2,39; ( 1H; kvint.; J = 6,90 Hz ); 3,35; ( 1H; d.d.; J =
10,80; 6,70 Hz ); 4,31; ( ih; d .a.; J = 5,90 Hz ) * 4 41'
d.d.; J % 16,oo; 6,20 Hz V, ; 4,9' o; ( 1H; široký t. ); 5,20
d.J J = 17,30 Hz ); 5,36; ( ih; d.; J = 10,90 Hz ); 5,69;
d.; J = 8,40 Hz ); 6,61; ( ih; d · d < ,; j = i7,4o; 11,00 Hz
7,24 - 7,43; ( 5H; m. ).
Hmotnostní spektrometrie; 1 (El): m/z; 391,o; (m+);
Hmotnostní spektrometrie; 1 (NHý)< 21): m/z; 392,o; ( MH+)
Příklad 9
Fríprava mutilin-l4-/N- (benzylaminosulfonyl)-karbamátu/
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(chlorsulfonyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5J Stupeň i; byl reagován roztok, připravený rožpuštěním 1,0 gj ( 2,97 mmolu); (3&)i^deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; v 5,0 ml dichlormethanu; s 0,284 mi; ( 3,30 mmolu); chlorsulfo nylisokyanátu.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku • · «··· • · • ·
- 35 75,0%; t.j. 1,03 g žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum;( V ; dichlormethan ):
τηθχ ·
3331; 2929; 1765; 1698*, a 1441 cm”1.
1h-nmr; ( cnci3):
0, 93; (3h; d.; j = 6,90 Hz ); 1, 02; ( 3Η ; d.; j = 6,40 Hz >;
20;, (3H, -s. ); a 1,26; ( 3H; s . ); a 1 ,82; l 1H ; d.; j = 1 5,20
Hz ); všechny superponované na 1 ,22 - 2, 26; (5h; m. ); 2, 60;
( ih; d.d.J J = 15,40; 10,20 Hz ); 2,95; ( ih; k. ; j = e, 40 Hz );
2, 97; ( 3H; s. ); 3,46 - 3,55; ( ih; m. ); 5,O2j (ih; d.; J -
17 ,50 Hz); 5,33; ( ih; d.; j = 1 0,70 Hz >; 5,88; oh; d.; J s
10 ,•10 Hz ); 6,68;( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 Hz ).
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(benzylaminosulfonyl)-karbamátu/
Roztok, připravený v atmosféře argonu rozpuštěním 300,0 mg;
( 0,65 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(chlorsulfonyl)-karbamátuJ; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1 ); ve vysušeném dichlormethanu, byl reagován s 0,077 mi; ( 0,71 mmolu); benzylaminuj a následně i s 0,10 mi; ( 0,71 mmolu); triethylaminu.
Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin; byla zředěna s dichlormethanenr, a poté byla postupně promyta s vodou, a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Po vysušení se síranem hořečnatým, byl surový materiál přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát • · • ·
- 36 : hexan; ( 1 : 4, ); jako elučního činidla.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě látky pánovitého charakteru, ve výtěžku 65,0%, t.jr 233,0 mg žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan):
’ max.’
3370; 2981; 2930; 1734; 1698; a 1456 cm’1.
’η-νμε; (CDC13):
0,88; ( 3h; d.; j = 6,so hz ); 0,99; (3h; d.; j = 6,40 Hz ); 1,191 ( 3h; s. ); 1,21; ( 3H; s. ); 1,54; ( ih; d.; j = 15,40 Hz ); 1,72; ( ih; d.; j = 11,30 hz ); 1,07 - 1,74; ( 6h; m. ); 1,93 - 2,02; ( 2h; m. ); 2,14 τ 2,23; ( ih; m. ); 2,44; (ih; d.d.; j = 15,.20; 10,20 Hz ); 2,84; ( ih; k.; j = 6,50 hz ); 3,21; ( 3h, s. ); 3,38 - 3,47; ( γη; m. ); 4,19; ( ih; d.d.; j = 13,60; 5,30 Hz ); 4,30; ( ih; d.d.; j = 13,70; 6,90 hz );
5,.02; ( ih;. d.; j = 17,50 Hz ); 5,30; ( ih; d.; j = 10,70 hz ); 5,40; ( ih; široký t.; j = 5,70 Hz ); 5,74; ( ih; d.; j = 10,00 Hz ); 6,56J ( 1H; d.d.; J = 17,5O; 10,70 Hz ); 7,35; (5H; široký s. ); 7,50; ( ih; široký s. ).
Hmotnostní spektrometrie; (NH^DCI): m/z; 564; (MNH^4*);
Hmotnostní spektrometrie;( El) : m/z; 546; (M+) *
Nalezeno 546,2764; pro sloučeninu C^H^^O^S vypočteno 546,2764
Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N- (benzylaminosulfonyl)-karbamátu/ • · · · · · ·
- 37 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2i byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 233,0 mgj ( 0,43 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(benzylaminosulfonyl)-karbamátu/; (‘ získaného v. rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); ve 4,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; (0,50 ml ).
V nadpise uvedená, žádená sloučenina, byla izolována ve formě látky pěnovitého charakteru; ve výtěžku 82,0%; t.j, 169,0 mg žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan) i H13X ·
3562J 3372J 2934; a 1734 cm1.
1H-NMR; (CDCI-j):
0,79; ( 3h; d.; j = 6,80 Hz ); o,ss; (3h; d.; j - 7,00 Hz );
1,20; ( 3h; s.; ); 1,40; ( ih; s. ); 1,47; ( ih; d.; j = 10,70
Hz ); 1,10 - i,8i; ( 10,0 h; m.); 2,08 - 2,32; (5h; m. ); 3,36;
( ih; d.d.; j = 10,30; 6,70 Hz ); 4,19; ( ih; s. ); 4,20; (ih;
s. ); 5,26; (ih; d.d.; j= 17,30; 1,40 Hz ); 5,37; ( ih; d.d.;
J = 10,90; 1,30 Hz ); 5,34 - 5,39; ( ih; m. ); 5,72; (ih; d.; j = 8,50 Hz ); 6,46; ( ih; d.d.; j = 17,40; 11,0 hz ); 7,28 7,37; ( 5h; m. ).
Hmotnostní spektrometrie; (NH^DCI): m/z; 550,0; (MNH^+)
Příklad 10
Příprava mutilin-14-/N-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)-karbamátu/
Stupeň 1 )
Příprava (3S)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-( 2,6-dichlorpyridin-4-yl)-karbamátu /
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5; Stupeň 1; byl reagován roztok,.připravený rozpuštěním 336,0 mgj ( 1,0 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu, v 5,0 ml dichlormethanu; s 283,0 mg; ( 1,50 mmolu); 2,6dichlorpyridin-4-isokyanátu; a s 5 kapksmi N,N-di-isopropylethyl aminu.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě bíle zbarvené látky, pánovitého charakteru, ve výtěžku kvantitativním, t.j. 589,0 mg; žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan):
3407J 3295J 2981; 1734; 1698; 1575; a 1502 cm1.
1H-NMP; ( ODG13):
0,83; ( 3H; d.; J = 6,90 Hz ); 1 ,01; ( 3h; d.; J = 6,40 Hz
1,20; < 3h; s. ); 1,21; ( 3H; a. >; 1 ,08 - 1,56; ( 6H; m. );
1,64; ( ih; d.; j = 15,30 Hz ); 1,74; ( ih; d.; j = 11, 30 Hz );
1 ,94 - 2,05; ( 2h; m. ); 2,16 - 2,30; ( ih; m. );. 2,50; (1 h;
d.d.; J = 12,70; 6,40 Hz ); 2,91 h; k.; J = 6,20 Hz ); 3,23;
( 3H; s. ); 3,41 - 3,48; ( 1H; m .. ); 5,04; ( 1H, d.; J = 1 7,50
hz ); 5,36; ( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,80; ( ih; d.; j 9,90
Hz ); 6,65; ( ih; d.d.; j = 17,6 0; 10 ,70 Hz ); 7,07; ( ih; širo-
ký s. ); 7,34; ( ih; s. ); 7,44; ( ih; 3. ).
Hmotnostní spektrometrie;( NH3DCI):
m/z; 523,OJ (MH+) • ·
- 39 Stupeň 2)
Příprava mutilin-l4-/N-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)-k8rbamátu /
Roztok, připravený rozpuštěním 569,0 mgj ( 1,0 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N( 2,6-dichlorpyridin-4-yl)-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 5,0 ml dioxanu, byl reagován s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovoáíifi^iySi^logickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě látky pěnovitého charakteru, která byla překrystalizována ze směsi ethylacetátu a hexanu, a bylo získáno 266,0 mg žádené sloučeniny, ve výtěžku 52,0%.
Teplota táníjí ethylacetát/hexan): 237,0°C
Infračervené spektrum; ( V ; dichlormethan) .:
3404; 2926; 1739; 1719; 1579; a 1507 cm'1.
1H-NMR;( GDG13):
0,61; ( 3Hj d.; j = 6,20 Hz ); o,77; ( 3h; d.; j = 7,00 hz );
0,96 - 1 ,08; ( 4H; m.); 0,96 - 1,08; ( 10H; m. ); 1,90 - 2,27;
( 6H; m. ); 3,20 - 3,26; ( 2H; m. ); 5,07; ( 1H; d.d.; J = 17,40;
1,40 Hz ); 5,22; ( ih; d.d.; j = 10,90; 1,30 hz ); 5,58; (ih; d.; j = 8,30 Hz ); 6,34; ( ih; d.d.; j = 17,40; 11,00 hz ); 7,34 ( 2h; s. ).
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z 508,0;(M+);
Hmotnostní spektrometrie; (NH^DGIÍ: m/z; 509,0; ( MH+) • · «
- 40 Příklad 11
Příprava mutilin-14-( Ν,Ν-dimethylkarbamátu )
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-( Ν,Ν-dimethylkarbamátu )
Roztok, připravený rozpuštěním 336,0 mg; ( 1,0 mmolu); (3R) -3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; v 10,0 ml pyridinu, byl smíchán s 0,12 mi; ( 1,30 mmolu); N,N-dimethylkarbamoylchloridu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře argonu za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 14 dnů.
V průběhu výše zmíněné operace, byly ku reakční směsi přidávány v 5 denních intervalech, další dávky 0,12 mi; ( 1,30 mmolu); N,N dime thylkarbamoylchloridu.
Poté byla reakční směs ochlazena, a vytřepána mezi ethylacetát; a 1,0M roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze promyta nejprve s vodou, a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Po vysušení se síranem hořečnatým byl surový materiál přečištěn chromatografií na silikagelu,nanesen v toluenu( PhCH^); a za použití směsi ethylecetátu a hexanu; ( 1 : 9); jako elučního činidla.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě bíle zbarvené pevné látky, ve výtěžku 40,0%; t.j. 158,0 mg, žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum; (V J dichlormethan ):
Iu8X ·
2931; 1693; a 1456 cm1.
1H-NMR; ( CDC13):
• ·
- 41 o,87; ( 3h; a.; j = 6,70 Hz ); o,98; ( 3h; a.; j = 6,40 hz ); 1,20; (3H; s. )J a 1,26; ( 3HJ a. ); oba superponované na 1,07 l, 74; (6H; m. ); 1,99 - 2,04; ( 2H; m. ); 2,16 - 2,24; ( 1H;
m. ); 2,82 a 2,92; ( 1H; m. ); 3,21 a 3,23; (3H; s + a ); 3,46; - 3,56; ( 1H; a. ); 4,28 a 4,76; (ABk; J = 15,20 Hz; ), se 4,32; a 4,76; ( ABk.; J = 15,70 Hz ); ( celkem 2H ); 5,01; ( 1HJ d.J j = 17,60 Hz ); 5,32; ( ih; a.; j = 10,20 hz );5,72; ( ih; a.;
J = 9,90 Hz ); 6,79 - 6,90; ( ih; a. ); 7,22 - 7,31; ( 5h; a.).
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(N,N-dimethylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
Stupeň 2); byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 158,0 mgj ( 0,40 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N,N-dimethylkarbamátu); získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 3,0 ml dioxanuj s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 0,50 ml ).
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě pevné látky, ve výtěžku 49,0%, t.j. 74,0 mg žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum;( V J dichlormethan):
Π18 X ·
3564| 2933; 1734; 1692; a 1454 cm“1.
1h-nme; ( cdci3):
0,73; ( 3h; a.; j = 6,40 hz ); 0,84; ( 3h; a.; j = 7,10 hz );
1,16; ( 3h; s. ); 8 1,36; ( ih; a.; J = 16,00 Hz ); a 1,45;
( 3H; s. ); všechny superponované na 1,08 - 1,80; ( 5H; m. );
2,00 - 2ř10; ( 2H; m. ); 2,18 - 2,26; ( 2H; m.); 2,37; ( ih;
• ·
- 42 kvint.; J = 6,90 Hz ); 2,86; ( 3H; a. ); 2,90J ( 3H; 3, ); 3,34 ( ih; d.a.; j = 11,30; 6,60 Hz ); 5,20; ( ih; a.a.; j = 17,40;
1,70 Hz); 5,36; ( ih; a.a.; j = 11,00; 1,60 hz ); 5,67; ( ih; d.; j = 8,40 Hz ); 6,65; ( ih; a.a.; j = 17,40; 11,00 hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 391,0; ( M+)
Hmotnostní spektrometrie;( NH^DGI) m/z; 392J0; (MH+)
Přiklad 12
Příprava 14-0- (indolinylkerbonyl)-mutilinu
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14- chlorformiátu
Postup 1
Roztok,, připravený rozpuštěním 1,0 gj ( 2,97 mmolu); (3R)3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; v 10,0 ml vy·»· sušeného tetrahydrofuranu, v atmosféře argonu, byl vychlazen na teplotu 0°c; a poté byl smíchán postupně s 0,215 ml; ( 1,48 mmolu trichlormethylchlorformiátuj a poté s 0,495 mi; ( 3,56 mmolu); triethylaminu.
Vzniklá reakční, heterogenní směs, byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodinj a poté byla smíchána s
- 43 dalšími 0,215 mi; ( 1,48 mmolu); trichlormethylchlorformiátu; a 0,495 mlj ( 3,56 mmolu); triethylaminu. Po uplynutí dalších 2,0 hodin, bylo k reakční směsi přidáno 0,108 mi; ( 0,74 mmolu); trichlormethylchlorformiátu; a 0,250 mi; ( 1,78 mmolu); triethy laminu.
Poté byla reakční směs naředěna s 30,0 ml tetrahydrofuranu; a a 10,0 ml toluenu. Po promytí s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, byla organická fáze oddělena, a vysušena se síranem hořečnatým.
Po odstranění rozpouštědla byla získána žlutě zbarvené látka, olejovíté konzistence, která při stání v klidu krystalizo vala. Bylo získáno 1,42 g zmíněného materiálu, v kvantitativním výtěžku.
Přečištěním 286,0 mg výše zmíněné, pevné sloučeniny, pomocí chromátografie na silikagelu, vnesené a eluované se směsí ethylacetát : hexanj ( 1 : 19); jako elučního činidla, bylo izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky, ve výtěžku 62'iO®, t.j. 145,0 mg žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum; ( V _ ; dichlormethan): c 1 max.’
1765; 1732; 1699; a 1458 cm“1.
1H-NMR; ( dg-aceton ):
0,94; (3h; d.; j = 6,80 Hz ); 1,00; ( 3h; d.; j = 6,40 Hz;-i,2i; ( 3h; s. ); 1,78; ( ih, a.; j= 11,30 Hz ); 1,91; ( ih; d.f J = 15,70 Hz );?; všechny superponované na 1,11 - 2,26; ( 9H; m. ); 2,63; ( ih; d.d.; j = 15,60; 10,30 Hz ); 2,82; ( ih; k.;
překrytý s HOD ); 3,14*, ( 3H; s. ); 3,49 - 3,53; ( 1H; m. );
5,02; ( ih; d.; j = 17,60 hz ); 5,35; ( ih· d.; j = 10,70 hz );
5,83; ( ih; d.; j = 10,20 Hz ); 6,52; ( ih; d.d.; j = 17,60 ;
10,70 Hz ).
P o s t u p 2
Roztok, připravený v atmosféře argonu rozpuštěním 1,0 gj ( 2,97 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilinu; v toluenu, byl ochlazen na teplotu 0°C; a poté byl reagován s fosgenem; ( 2,82 mi; I2,50%ního roztoku (hmotnostní poměry) v toluenuj 3,56 mmolu); a následně přidsnými 0,24 ml ( 2,97 mmolu); pyridinu.
Poté, co byla heterogenní.. raákSaís.směs míchána při teplotě místnosti, byla k ní přidána le 2a 12 hodinových intervalech přidána stejná množství fosgenu a pyridinu.Poté byla reakční směs neředěna se 40,0 ml toluenu; a následně byla promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a bylo přidáno dostatečné množství vody, aby došlo k dokonalému rozpuštění pevné látky ve vodné fázi
Po vysušení se síranem hořečnatým, byl materiál přečištěn chromatografií na silikagelu, a bylo získáno 926,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné krystalické látky, a ve výtěžku 78,0%.
Stupeň 2
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-14-0-(indolinyl karbonyl)-4-epi-mutilinu
Roztok, připravený rozpuštěním 300,0 mg; ( 0,75 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo)-4-epi-mutilin-14-chlorformiátu; (získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 1); ve vysušeném dichlormethanu,. v atmosféře argonu, byl smíchán s 268,0 mgj ( 2,20 mmolu); indolinu; a vzniklá reakčaí směs byle míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut.
• ·
Poté, co byla reakční směs naředěna s dichlormthanem,byla postupáoě promyta a 1,0M roztokem kyseliny chlorovodíkové; poté s vodou; a následně ještě s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Oddělená organická fáze byla vysušena se síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.
Přečištění zbytku bylo provedeno pomocí chromátografie na silikagelu,. přičemž vnesení a eluce byly provedeny se směsí ethylacetátu a hexanuj ( 1 : 9)J jako elučního činidla.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě látky pěnovitého charakteru, vfe výtěžku 86,0%; t.jT 308,0 mg žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum; ( vmax í dichlormethan ):
2930; 1731; 1696; a 1602 cm“1.
1H-NHR; ( dg-aceton ):
0,85 - 0,91; ( 3h; m. ); 1,02; ( 3h; d.; j = 6,40 Hz ); 1,11 l, 79; ( 14h; m. ); 1,90 - 2,23; ( 3h; m.); 2,42- 2,63; ( ih;
m. ); 3,01; ( ih; k.; j - 6,40 hz ); 3,18 - 3,27; (5h; m. );
3,50 - 3,59; ( ih; m. ); 4,04 - 4,18; (2h; m. ); 4,99; ( ih; d.; j = 17,60 Hz ); 5,30; ( ih; d.; j = 10,so hz ); 5,83 - 5,87; ( ih; m. ); 6,82 - 6,99; ( m. ); 7,16 - 7,23; (m.); 7,88 - 7,91; ( m.)J ( celkem 4H ).
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z; 479,O; (M+); (NH^DCI)m/z; 480,o; ( MH+).
Stupeň 3
Příprava 14» 0-( indolinylkarbonyl)-mutilinu • ·
- 46 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2); byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 260,0 mgj ( 0,54 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-14—0—( indolinylkarbonyl)-4-epi-mutilinu; ( získaného v rámci před cházejícího,; výše popsaného Stupně 2); v 5,0 ml dioxanu, s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 0,50 ml).
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě pevné látky, která byla překrystalizována z dichlormethenu a hexanuí sípěs).
Bylo získáno 195,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 77,0%,
Infračervené spektrum;( V; dichlormethan ):
ulQX 9
3627*, 3563; 2934J 1734; 1697J 1602; 1487; a 1407 cm“1.
1h-nmr; ( enci3):
o,76; ( 3h; m. ); 0,89; ( 3h· d.; j = 7,10 hz ); 1,06 - 1,83;
( 16H; m. ); 2,14 - 2,29; ( 4h; m.); 2,44; ( ih; kvint.; j =
6,90 Hz ); 3,12; ( 2h; t.; j - 8,60 sz ); 3,38; ( ih; m. ); 3,94:- a,B4; d 19; m. ); 5,22; ( ih; d.d.; j = 17,50; 1,50 hz );
5,38; ( ih; d.d.; j = 11,00; 1,50 Hz ); 5,72 - 5,86; ( ih; m.);
6,58 - 6,64; ( ih; m.); 6,92 - 6,98; ( m.)J 7,19 - 7,22; ( m.);
7,89 - 7,92; (m.); ( celkem 4Η ).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 465,0; (M+)
Nalezeno 465,-2885; pro sloučeninu vzorce ^29^39^θ4 vypočteno 465,2879
Příklad 13
Příprava mutilin-14-/N-(2-hydroxyethyl)-karbamátu/
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxy-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(2-hydroxye thyl)-karbamátu/
Roztok, připravený rozpuštěním 300',0 mgj (0,75 mmolu);(3R) -3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo)-4-epi-mutilin-14-chlorformi átu; ( získaného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12; Stupeň 1; Postup 2 )J v 5,0 ml vysušeného dichlormethanu, byl smíchán s 0,137 mi;( 2,25 mmolu); ethanolaminu; a poté byla vzniklá reakční směs reagována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu ; Stupeň 1.
V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě látky pěnovitého charakteru v kvantitativním výtěžku; t.j. 323,0 mg; žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum;(V __ J dichlormethan):
3616; 3446; 2931 *, 1699*, a 1513 cm“1
(CDC13): 3h; d.; j = 6,80 Hz ); 0,98; ( 3h; a.; j = 6,40 Hz );
o,85; (
1,23; ( 6h; s. ) ; 1,61; ( ih; d.; záměna v D2° ); superponovaný
na 0, 95 - 1,72; <7H; m. ); 1,93 - 2,04; ( 2H; m. ); 2,14 - 2,36
( ih; m. , )J.2,41 ; ( ih; d.d.; j = 15,20; 10,10 Hz );2,93;( ih;
k.; j s 6,40 Hz ); 3,22; ( 3h; s. ); 3,37 - 3,48; ( 3h; m. );
3,72; ( 2H; m.J v D20'prudký pokles na t.J J = 5, oo Hz ); 5,00;
( ih; J= = 17,60; d. ); superponovaný na 5,O4;(.1H; široký s. );
5,29; ( IH· d.; j = 10,80 Hz ); 5,69; ( ih; a.; j = 9,90 Hz );
6,73; ( ih; d.d. ; j = 15,50; io,6o Hz ).
• · · · • 9
- 48 Hmotnostní spektrometrie;(NH^DQI):
m/zj 439; (mnh4 +)
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(2-hydroxyethyl)-karbemátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu i; Stupeň 2; byíreagován roztok, připravený rozpuštěním 300,0 mg;
( 0,56 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11»oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(2-hydroxyethyl)-karbamátu/; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 5,0 ml dioxsnu; a nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 0,50 ml).
V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě pevné látky, která byla překrystalizována ze směsi dichlormethanu a hexanuj a bylo získáno 108,0 mg žádané sloučeniny, ve výtěžku 47,0%.
Infračervené spektrum; ( dichlormethan):
3620; 3564J. 3446; 2937*, 1733*, 1712; 1512 a 1455 cm1.
1H-m.;( cdci^):
0,76; ( 3h; d.J φ 6r40 Hz ); 0,86; (3h; a.; j = 7,00 Hz ); 1,08
I, 81; ( 16H»’m. ); /včetně 1,16;( 3H; s. ); 1,40; ( 3h; s. );/;
2,08J ( 1Η; široký s. ); superponovaný na 1,98 - 2,13;( 1HJm.);
2,J8 - 2„24J ( 2H; m. ); 2,39; ( IH; kvint»; J - 6,90 Hz );
3,31 - 3,-38* ( 3H; m. ); 3,68; ( 2HJ m.; V D20 prudký pokles na
t.; j = 5,00 Hz ); 4,98; ( ih; široký t.; ); 5,20; ( ih; d.d.;
J= 17,50; 1,50 Hz ); 5,35; ( ih; d.d.; J= 11,30; 1,50 Hz );
5,64; ( ih; a.; j = 8,30 Hz ); 6,56; ( ih; d.d.; j = 17,40;
II, 00 Hz ).
• · * · » ·
- 49 • β · · · • · · ·· it
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 484;( M+);
Nalezeno 407,2670; pro sloučeninu vzorae C^H^NO^ vypočteno*. 407, 2762.
Příklad 14
Příprava mutilin-14-(N-methy1-N-benzylkarbamátu )
Stupeň 1 )
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-methy1-N-benzylkarbamátu )
Roztok, připravený rozpuštěním 300,0 mgj ( 0,75 mmolů); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-)-4-epi«mutilin-14-chlor formiátuj ( připraveného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12J Stupeň 1J Postup 2 ); v 5,0 ml vysušeného dichlormethanu; byl smíchán s 0,293 mi; ( 2,25 mmolů); N-methyl benzylaminuj a vzniklá reakční směs byle reagována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu ; Stupeň 1.
V nadpise uvedená sloučenina byla izolován ve formě látky pěnovitého charakteru v 90,0%ním výtěžku*, t.j. 323,0 mg žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan) ’ max ·
2981; 2929; 1698; a 1454 cm1.
]h-nmr; ( CDC13):
• · · · · ·
- 50 « ·· ·· ·· ··· · · · · * • · · · · · · • · · 9 ·«·« · • « · · · * «Λ» ·· · · * · ο,87; ( 3η; a.; j = 6,70 ηζ ); ο,9β; <3η; a.; j » 6,40 hz ); 1,20; ( 3H; a, ); a 1,26; ( 3H; a. ); oba superponované na 1,07 l, 74; ( 12HJ m. ); 1,99 - 2,04; ( 2H; m. ); 2,16 2,24; (1H;
m. )*, 2,82 a 2,92; ( 3H; a + s ); 2,92; (IH; m. ); 3,21 a 3,23; ( 3H; 3 + a ); 3,46 - 3,56; ( 1H; m. ); 4,28 a 4,76; ( ABk.;
J - 15,20 Hz ); spolu 3 4,32 a 4,76; ( ABkJ J = 15,70 Hz ); celkem 2H ); 5,01; ( 1H; d.J J = 17,60 Hz ); 5,32; ( 1HJ d.; ; j = 10,20 Hz ); 5,72; ( ih; a.; j = 9,90 hz ); 6,79 - 6,90;
( ih; m. ); 7,22 - 7,31; ( 5h; m. ).
Hmotnostní spektrometrie;(NH^DCI): m/z; 482J(MH+);
m/z’, 499;(MNH4 +)
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 481;(M+)
Nalezeno 481,3199; pro sloučeninu vzorce C30H ^^NO^ vypočteno: 481,3192;
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(N-methyl-N-benzylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2; fayl reagován roztok, připravený rozpuštěním 270,0 mg; ( 0,56 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(N-methyl-N-benzylkarbamátu)J ( získaného v rámci před cházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 5,0 ml dioxanu, s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 0,50 ml).
V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě pevné látky ve výtěžku 72,0$; t.j. 187,0 mg žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum;;dichlormethan):
4* 44*4
- 51 44 ·« 44
4 4444 444*
4 4*4 4*44
44 4 44 »4 4« >4 4 4 *44 4*· 444 *4 * 44*94 4« 49
3656; 3564J 2932; 1734; 1688; a 1453 cm’1.
1H-NMR; ( CDC13):
o,76; (3h; a.; j = 5,90 Hz ); 0,86; ( 3h; d.; j = 7,00 hz );
1,41 - 1,81; ( 15H; m. ); 1,97 - 2,42J( 5H; m. ); 2,78 a 2,89;
( 3H; a + a); 3,32 - 3,38; ( 1H; m. ); 4,24 a 4,34; ( ih; a + a;
j = 15,80 Hz ); 4,61; (ih; a.; j = 15,30 hz ); 5,32;( ih; a.;
j = 17,50 Hz ); 5,38; ( iH;a.; j = 10,80 hz ); 5,75;( ih; a.;
8,30 Hz ); 6,56 - 6,73; (1H; m. ); 7,20 - 7,31; (5H; m. ).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 467,00; (M+);
Hmotnostní spektrometrie; (NH^DCI): m/z; 468,013; (MH+);
Příklad 15
Příprava 14-0-(morfolinkarbonyl)-mutilinu
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-14-0-(morfolinkarbonyl )-4-epi-mutilinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 300,0 mgj ( 0,75 mmolu) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiátu; ( viz Příklad 12; Stupeň i; Postup 2); v 5,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno v atmosféře argonu 0,20 mi;( 2,29 mmplu)J morfolinu.
Vzniklá reakční směs byla po uplynutí 2 dhů neředěna 3 • · • Λ • · c · ·· · · · · · · · dichlormethanemj,a promyta 3 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení byle organická fáze vysušena se sířeném hořečnatým; a po odstranění rozpouštědle byl získán surový produkt, který po přečištění chrométogrefií na silikagelu, poskytl celkem 193,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 57,0%.
Infračervené spektrum!( V ; dichlormethan): 1691.0 cm”1 1H-NMR; (CDC13):
6,79;( ih; d.d.; J = 17,60; 10,70 Hz ); 5,86;( ih; d.; j - 9,90 Hz ); 5,31; ( ih; d.; j = 10,70 Hz );, 5,01; ( ih; d.; j = 17,60
Hz ); 3,66; ( 4h; m. ); 3,49; ( 5h; m. ); 3,22; ( 3h; s.); 2,93;
( ih; k.; j = 6,40 Hz ); 2,43; ( ih; d.d.; j = 15,20; 10,00 hz ); 2,20; ( ih; m. ), 1,99, ( 2h; m.); 1,72; ( ih; d.; j = 11,30 Hz )
1,63; ( ih; a.; j = 15,20 Hz ); 1,52 - 1,20; ( 5h; m. ); 1,23;
( 3h; s. ); 1,20; ( 3h; a. ); 1,09; ( ih; m. ); 0,98; (3h; d.; j = 6,40 Hz ); 0,98; ( 3h; d.; j = 6,40 Hz ); 0,89; ( 3h; d.;
J = 6,90 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/zj 447,0 (M+);
Nalezeno 447,2990; pro sloučeninu vzorce ^26^41^5 vypočteno: 447,2985.
Stupeň 2)
Příprava 14-0-( morfolinkarbonyl)-mutilinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2J byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 153,0 mgj ( 0*34 mraolU); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-14-0 -
- 53 ( morfolinkarbonyl)-4-epi-mutilinu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1)J v 5,0 ml dioxanu; s nasyceným rouzfcokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
Bylo získáno 81,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 55,0%.
Infračervené spektrum; ( V v ; dichlormethan):
ulSX <
3563; 1733; a 1689; cm1.
1h-nmr; ( CDC13):
6,62; (ih; d.d.; j = 17,40; 11,00 hz ); 5,70; ( ih; a.; j = 8,40 Hz ); 5,37; ( ih; d.d.; j= 11,00; i,6°Hz ); 5,21; <ih; d.d.; j = 17,40; 1,60 hz ); 3,62; ( 4h; m. ); 3,43; ( 4h; m. ); 3,35;
( ih; d.J J = 11,20; 6,60 Hz ); 2,36; ( ih; kvintet; J = 7,0 Hz ); 2,22; ( 2H; m.); 2,10,( 1H; š. ); 2,04; ( 1H· m. ); 1,81 - 1,57, ( 4H; m. ); 1,54 - 1,34; ( 4H; m. ); 1,43; ( 3h; s.); 1,19;(ih; m. ); 1,17; ( 3h; s. ); 0,86; ( 3h; a.; j - 7,00 Hz ); 0,74;
( 3h; a.; j = 6,50 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;( El): m/z; 433,O; ( M+)
Nelezeno 433,2834; pro sloučeninu vzorce c25n 3gNO^ vypočteno*.
433,2828.
Příklad 16
Příprava mutilin-14-(N-methyl-N-fenylkarbamátu ) • · · · • · • · • ·
- 54 • · • · « • « · • · · * · · • · • · · · · · • · · « · · • ·· ···· · • · · · · •« · · · ·
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-me thy1-N-fenylkerbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12J Stupeň 2); byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 300,0 mgj ( 0,75 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiátuJ ( viz Příklad 12; Stupeň 1J Postup 2 ); v 5,0 ml dichlormethanu; se 0,30 mi;(2,32 mmolu); N-methylanilinu
Bylo získáno 287,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 81,0%.
Infra červené spekt .rum; ( Vmax • 1 • dichlormethan): 1693, n -1 0 cm
1h-nm: r; ( CD Cl3):
7,37; ( 2H; m. ); 7,24; ( 3h; m, ,); 6,83; ( ih; m. ); 5,69; ( ih;
m. ); 5,30; ( ih; d.; j = 10, 70 Hz ); 5,oo; ( ih; d·; j = 17,50
Hz ); 3,45; ( ih; m. ); 3,32; ( 3h; s. ); 3,19; ( 3Η; s. ) ; 2,92;
( ih; m. ); 2,41; ( xh; m. )* 2, ,18; ( ih; m. ); 1 ,99; ( 2Η ;
1 ,74 - 1,58; ( 3h; m. ); 1,38 - 1,02; ( iih; m,.); 0,97; ( 3h; a.;
J = 6,40 Hz ); 0,82; ( 3H; m. ).
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z; 467,OJ ( M+);
Nalezeno 467,3040; pro sloučeninu vzorce C^H^NO^ vypočteno: 467,3036.
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(N-methy1-N-fenylkarbamátu ) • · • · ·
- 55 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2\ byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 270,0 mgj ( 0,58 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(N-methyl-N-fenylkarbamátu); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 5,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
Bylo získáno 172,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 66,0%.
Infračervené spektrum; (r'^max > dichlormethan ):
3562; 1734; a 1691,0 cm“1.
1H-NMR; (CDC13):
7,34; ( 2h; m. ); 7,20; (3h; m.); 6,64; <ih; d.d.; j = 17,30;
11,00 Hz ); 5,71; ( ih; m. ); 5,38; ( ih; a.; j = 10,70 Hz );
5,23J ( 1H;d.; J = 17,60 Hz ); 3,33J ( 1HJ d.d.; J = 11,20; 6,70 Hz ); 3,28; ( 3h; a. ); 2,38 - 2,05; ( 5h; m. ); 1,78 - 1,07;
( 9h; m. ); 1,58; ( 3h; s. ); 1,18; ( 3h; s. ); 0,85; ( 3h; d.;
J = 7,00 Hz ); 0,74; ( 3H; m.).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 453,OJ ( M+);
Nalezeno 453,2884; pro sloučeninu vzorce C^gH^^NO^ vypočteno*. 453,2879.
Příklad 17
Příprava mutilin-14-/N-(3-dimethylaminopropyl)-karbamátu/
- 56 Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N- (3-dime thylaminopropyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12J Stupeň 2f byl reagován roztok, připravený rozpuštěním (3R)3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11 -oxo-4-epi -mutilin-14-chlorformiátuj(170,0 mgj 0,43 mmolu); ve 3,0 ml dichlormethanu; s 0,07 mi;
( 0,56 mmolu); 3-dimethylaminopropylaminu.
Bylo získáno 147,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 74,0%.
Infračervené spektrum;( V ; dichlormethan): 3447; 1698 cm1 1h-nmr; (CDC13):
6,78; ( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 hz ); 5,62; ( ih; d.d.; j =
9,90 Hz ); 5,52; ( ih,; m.); 5,29; ( ih; d.; j = 10,70 hz ); 4,99; ( ih; d.; j = 17,50 HZ ); 3,48 - 3„15; ( 3h; m.); 3,21; ( 3h;
s. ); 2,94; ( ih; k.; j = 6,40 Hz ); 2,42; ( ih; m. ); 2,33;
( 2H; t.; j = 6,70 Hz ); 2,21( 6e; a.); 2,16; ( ih; m. ); 1,98; ( 2h; m..); 1,83; ( ih; š. ); 1,83; ( h.; s. ); 1,67; ( 5h; m.); 1,47; ( ih; m. ); 1,30 - 1,05; ( 3h;: m. ); 1,is; ( 6h; a.);
0,97; ( 3h; d.; j = 6,40 Hz ); 0,85; ( 3h; a.; j = 6,90 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/zj 462,OJ ( M+);
Nalezeno 462,3457; pro sloučeninu vzorce 027^6^0^ vypočteno: 462,3458.
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(3-dimethylaminopropyl)-karbamátu/ • · • · • · • ·· ···· ·
- 57 Roztok, připravený rozpuštěním 141,0 mgj ( 0,30 mmolu }* (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(3dimethylaminopropyl)-karbamátu/; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 3,0 ml dioxanu, byl reagován s 1,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin.
Poté byla reakční směs opatrně vytřepána mezi ethylacetát; a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného; a po oddělení vodné, a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým, a poté byly zahuštěny.
Bylo získáno 123,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 90,0%.
Infračervené spektrum;(Vmax;dichlormethan):
3447Í 1733; a 1708,0 cm'1.
1h-nmr; ( CDCl^):
6,61; ( ih; d.d.; j - 17,40; 11,0 hz ); 5,63; ( ih; d.; j = 8,40
Hz ); 5,-35; (2H; včetně 1HJ d.d.; J = 11,00; 1,50 Hz ); 5,19;
( ih; d.d.; j = 17,40; 1,60 Hz ); 3,22; ( 3h; m.); 2,35; ( 4H; m. ); 2,19; ( 6h; s. ); 2,00; ( 2H; m.); 1,68; ( 7h; m. ); 1,42;
( 7h; m. ); 1,16; ( 3h; 3. ); 1,15;. ( ih; m.); 0,85; (3h; d.;
j = 7,00 az ); 0,76; ( 3h; d.; j = 6,00 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/zj 448,OJ ( M+)
Nalezeno 448,3302J pro sloučeninu vzorce ^26^44^2θ4 ^Ρθ^βηοί 448,3301.
Příklad 18
Příprava mutilin-14- (Nf-hydroxykarbamátu) • ·
- 58 Stupeň 1 ) • · «» · · • · »» ·
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-hydroxykarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12J Stupeň 2J byl reagován roztok,, připravený rozpuštěním 150,0 mgj ( 0,38 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-qiethoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-chlorformiátuj a 0,20 mlj ( 1,15 mmolu); diisopropyl ethylaminu; ve 3,0 ml dichlormethanu; s 50,0 mgj ( 0,72 mmolu); hydroxylaminu, hydrochloridu.
Bylo získáno 80,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 54,0%.
Infračervené spektrum;( V ; dichlormethan ):
Π1ΘΧ *
3534; 1720; 1698,0 cm1.
1h-nmr;( cdci3):
7,18; ( 1H; 3.); 6,67; (2Hj včetně 1HJ, d.d.; J= 17,50; 10,60 Hz ); 5,73; ( ih; d.; j = 9,90 Hz ); 5,29; ( ih; <3.; j = 10,70 Hz )5,O2; ( ih; d.; 17,50 Hz ); 3,44; ( ih; d.d.d.; j= 11,20
Hz; 8,0; 5,40 Hz ); 3,21; ( 3h; 3. ); 2,89; ( ih; k.; j = 6,40
Hz ); 2,45; ( ih; d.d.; j = 15,20; 10,10 hz )·* 2,19; ( ih; m.); 1,99; ( 2H; m. ); 1,72; ( ih; a.; J = 11,30 Hz ); 1,62; ( ih; d.; j = 15,20 hz ); 1,49; ( 2h;: m. ); 1,35 - 1,03; ( 4h; m. );
1,19; ( 6h; 3. ); 0,99; ( 3h; <3.; J = 6,40 hz ); o,84; ( 3h; <3.
J = 6,90 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;( 3 NOBA-Na): m/z; 416,0;(MNa+)
Stupen 2) • · • · · · • ·
- 59 Příprava mutilin-14-(N-hydroxykarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1\ Stupeň 2J byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 72,0 mgj ( 0,18 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(N-hydroxykarbamátu); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 3,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
Bylo získáno 47,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 68,0%.
EBř
Infračervené spektrum;(V Vfdisk): 3418; 1728 cm” 1h-nmb; ( cdci^):
9,38; ( ih; s.); 8,59; (ih; s. ); 6,24; ( iHf d.d.; j = 17,70;
11,10 Hz ); 5,46; (ih; d.; j = 8,00 Hz ); 5,11; ( ih; d.d.; j =
17,70; 1,80 Hz ); 5,04; ( ih; d.d.; j= 11,20; 1,90 Hz ); 4,46;
( ih; d.; j » 6,10 Hz ); 3,40; ( ih; m. ); 2,36; ( ih; s.a. );
2,09; ( 4h; m.); 1,65; ( 2h; m. ); 1,49; ( 2H; m.); 1,33; (3h;
3. ); 1,26; ( 3h; m.); 1,06; ( 4h;. včetně 3h; a. ); 0,81;( 3h; d.; J = 6,80 Hz ); 0,67; ( 3H; š.d.» J = 5,70 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/z; 397,0; (MNH^+)
Příklad 19
Příprava mutilin-14-(N-methoxykarbamátu ) • ·
- 60 Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-me thoxykarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12J Stupeň 2J by?, reagován roztok, připravený rozpuštěním 167,0 mgj ( 0,42 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiátuj a 0,22 mlj ( 1,26 mmolu); diisopropyl^thy aminu; ve 3,0 ml dichlormethanu; se 70,0 mg; ( 0,84 mmolu); methoxylaminu.hydrochloridu.
Bylo získáno 164,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 96,0%.
Infračervené spektrum; (vmax Jdichlormethan):
3379; 1742; a 1698 cm’1.
1H-NMR; ( CDCl-j):
7,39; ( 1H; 3.); 6,70, (1H; d.d.'; J = 17,50; 10,70 HzJ ); 5,73;
( is;d.; j = 10,00 Hz ); 5,29; (ih; a.; j = 10,70 hz ); 5,00;
( iH;d.; j = 17,50 Hz ); 3,75; ( 3h; 3.); 3,46; (ih; d.d.d.;
J = 11,20; 4,90; 2,90 Hz ); 3,21; ( 3h; a.); 2,90; ( ih; k.;
j - 6,40 Hz ); 2,46; ( ih; d.d.; j = 15,30; 10,10 Hz ); 2,19;
( ih; m. ); 2,00; ( 2h; m. ); 1,72; ( ih; a.; j = 11,30 Hz );
1,65; ( ih; a.; j = 15,30 Hz ); 1,57; (2H.; m.); 1,36 - 1,06;
( 4h; m. ); 1,21; ( 3h; a. ); 1,19; ( 3h; s. ); 0,99; ( 3h;
d.; j = 6,40 Hz ); 0,86; ( 3h; a.; j = 6,90 hz ).
Hmotnostní spektroskopie;(El): m/z; 407,OJ (M+)J
Nalezeno 407,2670; pro sloučeninu vzorce c23h ^^NO^ vypočteno: 407,2672. ' • · • · · · •
- 61 • · 9 9 9 · • · · · · · • ·· ···· * • · · · · • « » · ♦ ·
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(N-methoxykarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1\ Stupeň 2\ byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 144,0 mgj ( 0,35 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(N-methoxykarbamátu ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 3,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 il).
Bylo získáno 98,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 70,0%.
Infračervené spektrum; (V ;dichlormethan): 3379; 1735 cm1
UlaJS. φ 1H-NMR; (CDGI-j):
7,28; ( ih; s. ); 6,54; (ih; d.d.; 17,40; 11,00 Hz );5,7i;
( ih; d.; j = 8,50· Hz ); 5,37; ( ih; d.d.; j = 11,00; 1,50 hz ); 5,22; ( ih; d.d.; j = 17,40; 1,50 Hz ); 3,71; ( 3h; 8. ); 3,35 ;
( 1H; d.d.; J = 10,80; 6,70 Hz )* 2^34» ( 1H; kvintet; J = 6,90
Hz ); 2,23; ( 2Η; m. );2,08; ( 2H; m. ); 1,71;( 4Η; m.); 1,46 l, 38; ( 4Η; m. ); 1,42; ( 3h; 3. ); irie; ( 3h; 3. ); 1,15; (ih;
m. ); 0,88; ( 3H; d.; J = 7,10 Hz ); 0,78; (3H; d.; J = 6,60 Hz).
Hmotnostní spektrometrie; (Cl): m/zj 411,OJ (MNH4 +);
. 394,0; (mh+ ) ;
Příklad 20
Příprava mutilin-14-(N-dimethylaminokarbamátu ) • ·
- 62 Stupen 1 )
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-dimethylamínokarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12J Stupeň 2j byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 167,0 mgj ( 0,42 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiátu; a 0,15 mi; ( 0,86 mmolu); diisopropylethylaminu; ve 3,0 ml dichlormethanu; s 0,04 mi; ( 0,52 mmolu);
1,1-dimethylhydrazinu.
Bylo získáno 130,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 73,0%.
Infračervené spektrum; ( V J dichlormethan):
ΠΙ8Χ ·
3330; 1729; 1696 cm1.
1H-NMR; (CDCI-j):
6,78; ( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 hz ); 5,66; ( ih; d.; J =
9.90 Hz ); 5,54; ( ih; š.s. ); 5,26; ( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 4,98; ( ih; d.; 17,50 hz ); 3,46; ( ih; d.d.d.;j = 11,20; 4,70;
2.90 Hz ); 3,21; ( 3H; 3.); 2,92; ( 1H; k.fj = 6,40 Hz )‘,2,58;
( 6h; a.); 2,40; ( ih; d.d.; j = 14,90; 10,20 Hz ); 2,18; (ih; rn. ); 1,98; ( 2H; m.); 1,64; ( 3H; m. ); 1,53 - 1,05; ( 5H; m.); 1,18; ( óh; 3. ); 0,98; ( 3H, d.; j = 6,40 Hz ); 0,84; (3H; d.; J = 6,90 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;‘(El): m/zj 420,O; ( M+);
Nalezeno 420,2994; pro sloučeninu vzorce θ24^40^2θ4 v7P°^'teno· 420,2988.
- 63 Stupeň 2
Příprava mutilin-l4-(N-dimethylaminokarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 17J Stupeň 2, byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 114,0 mg;
( 0,27 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(N-dimethylaminokarbamótu); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 3,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml ).
Bylo získáno 98,0 mgj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 89,0%.
Infračervené spektru; ( V ; dichlormethan): 3330; 1732 cm“1 uISa 9 7 1h-nmb; (CDC13):
6,60; ( ih; d.d.; j = 17,40; 11,00 Hz ); 5,65; (ih; d.; j = 8,40
Hz ); 5,41; ( iHj š.s. ); 5,34; ( ih; d.d.; j = 11,00,150 Hz );
5,19; ( ih; d.d.; j = 17,40; 1,50 Hz ); 3,34; ( ih; d.d.; j =
10,90; 6,60 Hz ); 2,55; ( 6H; S. ); 2,36; ( ih; kvintet; J=
6,90 Hz ); 2,22; ( 2H; m.); 2,03; ( 2H; m.); 1,81 - 1 ,59;(4H; m. ); 1,42; ( 7h; m. ); 1,16; ( 3H; s.); 1,12; ( ih; m. ); 0,87; (3h; d.; j = 7,00 Hz ); 0,76; ( 3h; a.; j = 6,20 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/zj 406,OJ ( M+ )
Nalezeno 406,2838; pro sloučeninu vzorce ^23^38^2θ4 ^Ρθ^βηο; 406,2832.
Příklad 21
Příprava mutilin-14-/N-(methansulfonylamino)-karbamátu
Stupeň í)
Příprava (3R)-3-deoxo-lT-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/Nů( methanusulfonylamino)-karb8mátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12J Stupeň 2, byla reagována aměs, připravená smícháním 170,0 mgj ( 0,43 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiátu; 0,19 mlj ( 1,09 mmolu); diiaopropylethyleminuj. a katalytického množství 4-fimethylaminopyridinu; ve 3,0' ml dichlormethanu;, s 94,.0 mgj (0,85 mmolu); methansulfonylhydrazidu.
Bylo získáno 179,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 89,0%.
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan):
’ max,’
3372; 1716; a 1698 cm1.
1H-NMR, ( CHCl3)r
6,63; (ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 hz ); 5,85; (ih; a.; j = 10,10 Hz ); 5,31; ( ih; d.; j = 10,70? pz ); 5,03; ( ih; <3.; 17,50 Hz); 4,32; (2h; s.; ); 3,47; ( ih; a.d.d.; j = 11,30; eřio; 5,30 hz); 3„33; (3h; s.); 3,22; ( 3h; a.); 2,87; ( ih; k.; j = 6,40 Hz ); 2,57; (ih; d.d.; j = 15,30; 10,10 Hz ); 2,21; ( ih; m.); 2,00 ;
( 2h; m.); 1,76; ( ih; a.; j = 11,30 Hz ); 1,67; ( ih; a.; j =
15,.30?Hz );i,54 - 1,05; ( 6h; m.); 1,33; ( 3h; s.); 1,21; (3h;3.) 1,00 ; (3h; a.; j = 6,40 Hz ); 0,87; ( 3h; a.; j = 6,90 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(El):
m/z; 470,0; (M+);
• ·
• · • « »· · ·
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-methansulfonylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12; Stupeň 2, byla reagována směs, připravená smícháním 170,0 mgj ( 0,43 mmolů); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin- 14-chlorformiátu; 0,19 mi; ( 1,09 mmolů); diisopropylethylaminu; a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu; ve 3,0 ml dichlormethanu; s 80,0 mg; ( 0,84 mmolů); methansulfonamiduj v 0,50 ml N,N-dimethylformamidu.
Bylo získáno 191,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny’, ve výtěžku 98,0%.
Infračervené spektrum; (V * dichlormethan):
Π18Χ e
3364; 1742; a 1698 cm“1.
1H-NHR; ( £D£13):
6,59; (ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 hz ); 5,80; (ih; d.; j = 10,0 Hz ); 5,31; ( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,07; ( ih; d., 17,5tí Hz ); 3,44; ( ih; d.d.d.; j = 11,20; 8,20; 5,50 Hz ); 3,32; ( 3h; s.); 3,22;.( 3?; s. ); 2,86; (. ih; k.; j = 6,40 hz ); 2,52; ( ih; d.d.; J = 15,40; 10,10 Hz ); 2,20;(ih; m. ); 1,99; ( 2H; m. );. 1,74;
( ih; d.; j » 11,30 Hz ); 1,66; ( ih; d.; j = 15,40 Hz ); 1,55 1,05; ( 6h; m. ); 1,23; ( 3h; a. ); 1,21; ( 3h; s. ); 1,03; (3h; a.; j = 6,40 Hz );o,88; ( 3h; d.; j = 6,90 hz ).
Hmotnostní spektrometrie;( El): m/zj 455,OJ ( M+)
Stupeň 2) • ·
- 67 Příprava mutilin-14-(N-methansulfonylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň 2*, byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 144,0 mgj ( 0,32 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(N-methansulf ony lkarbamátu); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 3,0 ml dioxanu; a nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml ).
Bylo získáno 113,0 mg, žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 81,0%.
Infračervené spektrum;( V J dichlormethan): 3366 J 1737 cm 1h-nmr; (CDC13):
6,45; (IH, d.d.J J = 17,40; 11,00 Hz ); 5,75; (1Η; d.; J = 8,50 Hz ); 5,37; ( ih; d.d.; 11,00; 1,30 Hz ); 5,23; ( ih; d.d.;
J = 17,40; 1,40 Hz ); 3,36; ( 1Η; d.d.; J = 10,40; 6,70 Hz ); 3,27; (3H; s. ); 2,24? ( 4H; m. ); 2,09; ( ih; s.a. ); 1 ,si 1,40; (8h; m. ); 1,43; ( 3h; a. ); 1,20; ( 3h;. a.); 1,19; (ih; rn. ); 0,89; ( 3h; a.; j = 7,00 hz ); 0,78; ( 3h; a.; j = 6,so Hz) Hmotnostní spektrometrie; (Cl): m/z; 459,0; ( MNH^+ )
Příklad 23
Příprava mutilin-14-(N-benzoylaminokarbamátu )
Stupeň 1) • · · · • ·
« · · · · · • · · · · · • ·· ···· · • · · · · • · · · · ·
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-benzoyleminokarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu ; Stupeň 1; byla reagována směs, připravená smícháním (3P)-3-deoxo 11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiátu; (130,0 mgj. 0,33 mmolu); a 0,17 mi; ( 0,98 mmolu); diisopropylethylaminuj ve 3,0 ml dichlormethanu; s 90,0 mgj ( 0,66 mmolu); hydrazidu kyseliny benzoové.
Sylo získáno 163,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 100,0%.
Infračervené spektrum; (Vm__ J dichlormethan 5:
ulS^L
3403; 1729; a 1696 cm1.
1h-nmr;( cdci3):
8,12; ( 1H;. š. ); 7,82; ( 2H; d.J J = 7,30 h ); 7,56; ( ih; t.; j = 7,30 Hz ); 7,45; ( 2H; t.; j = 7,$®;hz ); 6,84; ( ih; š. ); 6,68; ( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 Hz ); 5,73; ( ih; d.; j =
9,90 Hz ); 5,26; ( ih; d.; j = 10,70 hz ); 5,00; ( ih; d.; 17,50 hz ); 3,44; ( ih; m.); 3,22; ( 3h; ( 3h; 3.); 2,89; ( ih; k.; j = 6,40 Hz ); 2,47; ( ih; d.d.; j = 15,20; 10,00 hz ); 2,19;
( ih; m. ); 2,01; ( 2H; m.); 1,75 - 1,20; ( i3H;m.); 1,12; (ih; m. ); 0,98; ( 3h; d.; j = 6,40 hz ); 0,94; ( 3h; s.a.); j =
6,50 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z; 496,OJ (M+)
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(N-benzoylaminokarbamátu )
- 69 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci příkladu 1; Stupeň 2^ byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 153,0 mg; ( 0,31 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-( N- benzoylaminokarbamátu); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 3,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml ).
Bylo získáno 110,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 67,0%.
Infračervené spektrum; (V ;dichlormethan):
Π18Χ ·
3405; 1734; 1691 cm’1.
1h-nmr; ( cnci3):
8,u; ( ih; š. ); 7,79; ( 2H ; d.; j = 7, 20 Hz ); 7, 54; ( ih; t • • >
J = 7, ,30 Hz ); 7,43 ,; ( 2H; t. ; J = 7,40 Η z ); 6,80; (ih; š. );
6,52;, ( ih; a.d.; J = 17,40; 11,1 o Hz ); 5,69; (ih; d.J J = 8, 50
Hz ); 5,34;. ( IH; d.d.; J = 11,30 Hz ); 5,23; ( ih; d.d.; J =
17,4° Hz ); 3,36; ( 1H; d.d. ; j = 10,70; 6,50 Hz ); 2,27; (3h;
m. ); 2,07; ( 2H;. m.);, 1,80 - 1,43; (8h; m.); 1,61; (3h; a.);
1,19; ( 3h; s.); 1 ,18; ( ih; m. ); 0,87; ( 6h; d.; J = 6,90 Hz )
Hmotnostní spektrometrie; (ES): m/z; 482,OJ (M+)
Příklad 24
Příprava mutilin-14-(N-benzoylkarbamátu ) • ·
- 70 Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-benzoylkarbamátu )
Analogickým postupem, popseným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň i; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 335,0 mgj ( 1,0 mmolu); ( 3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; v 5,0 ml dichlormethanu; s 0,25 m|; ( 2,00 mmolu); benzoylisokyanátu.
Bylo získáno 478,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 99,0%.
Infračervené spektrum; (V __ Jdichlormethan ):
uloX ·
3423; 1777; 1698 c<1.
1 H-NMR‘ (CDCl-j):
7,99 ; < 1H; š.s. ); 7,83; (2h; d., J = 7,00 Hz ); 7, (ih;
t.; j = 7,30 hz ); 7,50; ( 2h; m. ); 6,73; ( IH; d.d • • > j = 17,40
hz; 10,60 Hz ); 5,85; ( ih; d. ; J = 9,90 Hz ); 5,30; ( ih; d.;
j = 10,70 Hz ); 5,02; ( ih; d. ; 17,50 Hz ); 3,47; ( ih; d.d.d.J
j = 11,20; 8 ,30; 5,30 Hz ); 3, 23; ( 3H; S. ); 2,91; (1H ; k.;
j = 6,40 Hz ); 2,54; ( ih; d.d .; j = 15,30; 10,10 Hz >; 2,21;
( IH :; m. ); 1,75; ( ih; d.; j = 11,20 Hz ); 1,73; ( ih; d.; j =
15,3 0 Hz ); 1,62 - 1,08; ( 6h; m.); 1,32; ( 3H, a.); 1, 21; (3h;
s. ) ; w ( 3h; d.; j-= 6,40 Hz ); 0,91; ( 3h; d.; j = 6,90 Hz)
Hmotnostní spektrometrie; (El): á/zj 481,OJ ( M+);
Nalezeno 481,2823; pro sloučeninu vzorae C^H^NO^ vypočteno:
481,2828.
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(N-benzoylkarbamátu )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2, byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 370,0 mg;
( 0,77 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-benzoylkarbamátu); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 3,0 ml dioxanuj s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml ).
Sylo získáno 208,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 58,0%.
Infračervené spektrum; ( dichlormethan):
3429; 1779; a 1733 cm“1.
1h-nmr;( CDCI-j):
7,96; ( ih; s.); 7,80; ( 2h; d.; J = 7,10 Hz ); 7,59; ( ih; t.;
J = 7,30 Hz ); 7,48; ( 2H, t.; J = 7,40 Hz ); 6,56; ( 1HJ d.d.J J = 17,40; 11,00 Hz ); 5,84; ( ih; d.; j = 8,50 Hz ); 5,38;(ih; d.d.; Jm- 11,00; 1,50 Hz ); 5,24; ( 1H-. d.d.; J = 17,40; 1,50 Hz ); 3,77; ( ih; d.d,; j = 10,90; 6,60 Hz ); 2,35; ( ih; kvintet; j = 7,0 Hz ); 2,19; ( 4H; m.); 1,82 - 1,30; ( sh; m.); 1,52; (3h; s. ); 1,20; ( 3h; s.); 1,13; ( ih; m.); 0,89; ( 3H; d.; j = 7,00 Hz ); 0,81; ( 3h; d.; j = 6,6σ?Ηζ ).
Hmotnostní spektrometrie; (Cl): m/zj 485,OJ (MNH+);
• · · ·
- 72 ·*
Příklad 25
Antibakteriální aktivita
V Tabulce, publikované na další straně, jsou uvedeny anti bakteriální aktivity reprezentativních derivátů 14-karbamátu, ae srovnání a tiamulinem.
Aktivity jsou vyjádřeny ve formě minimálních inhibičních koncentrací; ( 106/mi )j a byly stanoveny za použití standradní zřeáovací metody živného media, v mikrotitru.
Příklad 26
Příprava mutilin-14-/N-(2-fenyle thyl)-karbamátu/
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin/N-(2-fenyle thyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12; Stupeň 2J byl reagován roztok, připravená rozpuštěním 170,0 mg; ( 0,43 mmolu); ( 3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mu tilin-14-chlorformiátu; v 5,0 ml dichlormethanu; s 0,16 mi;
( 1,29 mmolu); fenethylaminu.
- 73 — ·· ···· • · « «· ·« ·· * · · · · · • · · · · · • · « ···· · • · · · · • · · · · · ·
1 Ό 0~ »—
’— rH OJ 13 a>
1 >ιΡ Ό <o \O 04 vO kO CO M3 co
£ 0X0 3 o 13 o O O O O •« »P
•Η N g r-1 •b •b «b •b •b «b v* «b Ό £
H £ 03 44 o o CM O, <4- o o o p P • * £ O
•rl Φ 40 P JO ti M >£ V VA w v V CM o O
3 1 o X 13 X Φ
SX 44 r- o £
• — m co 3
OJ •P 3 3
P a r-1 CD 3
XD O <0 £ o
6 X 3 o
co •P £ 3 o
1 43 s-.\ rH £ o
ri· £ CO O CO <n o
r- CO T— O P 3 P
1 M * vO 13 CD o o.
£ 1 Ό 13 O 13 13 oj co O o Φ
•H r—' «b •b «b «b «b •H o £
«P >3 A «— O - O Tj- o o o — — 45 CD o P
•rl X P O 3 £ 44 M >£ Va O •P £ <—1 r-i Φ o H >5 co II
g xj x Φ X X •
>3 X CO 3 £
x —' O £ a 3
1 3 O P •
x W 2 co co
CD
Λ4 xi co
Ε-»
• II II II · * o • ·* rtk
• • • OJ £
*— o o 3 'Z Φ
I Ό CO t3 • • • P
£ P 13 Ό OJ tr\ w co X 3 o
•H Χθ CJ O 13 b“ 13 13 OJ X Φ r—
rP g 44 y-j «b •b •b «b «b •b «b X X X
•P CO o OJ OJ O O O o o o o
P X >£_, V 0- θ’ 3 Φ £3
3 £ X H •rl 3
g ω 03 Φ 5 •rl 3
44 3 3 £ P Φ
m to •rl φ o £
•H £ rd Ό 3 Φ
H Φ 3 •rl «Ρ 60
•H 3 O 3 3 O
13 eso rd Φ Φ eso ►>
Ό ir\ OJ Ό Ό Ό 3 3 3 3
£ O OJ T··— O O O £ £ <£ 3
Ή <0 •b «b Λ «b «b «b «Η rl 3 3 3
πΗ r— OJ o o o O o o 3 o 3 3
2 s v Ό A V v v 3 Φ 3 3 3 O o o O o a o
(Π Ό rH o o O o
3 •«4 •rl o o O o
o 45 o rH O o
£ 3 o £ P P
Φ O £ 3 3
P g φ 3 Φ Φ
O Φ P 3 £ £
* · 3 3 £ P P P
03 X W CO 03 10
3
44
η g II II II II II II
3 • XO «
S tao £ • £ • • • • t>0 •
co «Η o •rl o <h 3 <D 3 3 3 CO «Η •H Φ 3 3
•r4 • i • • • • • • • o • • • • « •
£ CQ w 55 s w co cn co co co X 03 X w co co co
CO
60
£
O
·· φφ φφ > · φ · φ φ φ φ φ < φφ • «φ φφφφ φ « φ > φ φ φφ φφ ·· φφ φφφφ
Bylo získáno 200,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 97,0%.
Infračervené spektruili; ( dichlormethan ) :
2902; 2254; 1794; 1703; 1644; a 1465 cm'1.
1h-nmr; ( cdci3):
0,84; ( 3h; d.; j = 6,90 Hz ); 0,97; ( 3h;, d.; j = 6,40 Hz );
1,05 - 2,27; ( 12H; m.)J včetně 1,14; ( 3H; s. ); a 1,18; (3H; a. ); 2,38; ( ih; d.d.; j = 15,30; 10,00 as); 2,82; ( ih; d.d; j = 13,20; 6,90 Hz ); 2,94$ ( ih; k.; j = 6,40 Hz ); 3,21; (3h;
3. ); 3,37 - 3,61; ( 3h; m. ); 4,65; ( ih; široký t.); 5,00;
( ih; d.; J = 17,5U Hz ); 5,31; ( ih; d.; j = 10,60 Hz ); 5,64;
( ih; d., j = 9,80 Hz ); 6,75; ( ih; d.d.; j = 17,80; 10,70 hz ); 7,18 - 7,34; ( 5H; m. ).
Hmotnostní spektrum; (NH^DCI): m/z; 482,00; (MH+)
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(2-fenylethyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2J byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 200,0 mgj ( 0,42 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(2-fenylethyl)-karbamátu/; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 5,0 ml dioxanu, s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 0,50 ml ).
Bylo získáno 75,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 39,0%.
- 75 Infračervené spektrum; ( dichlormethan):
3445; 1733; 1712; a 1635 cm”1.
1h-nmr; ( gdci3):
0,75; (3H; široký s. ); 0,86; (3Hj.d.; j = 7,00 Hz ); 1,06 2,33; ( 18H; m. ); včetně 1,16; ( 3HJ g. ); e 1,35; ( 3H‘r a.); 2,37/ ( IH; kvintet; J = 6,60 Hz ); 2,77; (1HJ k.; J = 6,50 Hz);
3,30 - 3,51; ( 3H; m.); 4,11; ( 2HJ. k.; J = 7,20 Hz ); 4,66;
( 1Η; široký s. ); 5,21; ( 1Hj d.d.; J = 17,30; 1,20 Hz )· 5,35; ( ih; d.; j = 10,80 Hz ); 5,64; ( ih; d.; j = 8,30 Hz ); 6,58;
( ih; d.d.; j = 17,40; 10,90 hz ); 7,14 - 7,31; ( 5h; m. ).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 467,OJ ( M+)
Hmotnostní spektrometrie;(NH3DCI): m/z; 468,o; ( MH+)
Příklad 27
Příprava mutilin-14-/N- (1 - (R)-f enyl-2-hydroxy )-e thylkarbamátu/
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14_/N~(1-(R)-fehyl-2-hydroxy)-ethylkarbamátu /
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12, Stupeň 2J byl reagován roztok, připravený rozpuštěním (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi -mutilin-14-chlorf ormiátu; ( 170,0 mgj 0,43 mmolu); v 5,0 ml dichlormethanu; se 177,0 mgj
- 76 • · · · · · • · · · · · • · · · · · β · · ···· · • · · · · • · · · · · · ( 1,29 mmolu); (R)-2-fenylglycinolu.
$ylo získáno 220,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku kvantitativním.
Infračervené spektrum; ( dichlormethan'! V___ ):
3600; 3433; 2931; 169SJ a 1503 cm“1.
1h-nmr;? (gdci3):
0,82; ( 3H; d.f J = 6,60 Hz ); 0,95J (3H; d.J J = 6,40 Hz ); 0,98* - 2,22; ( 18H; m.); 2,43; ( 1H; d.d.; J= 15,3O;1O,OO Hz ); 2,87; ( ih; k.; j = 6,50 hz ); 3,23;(3h; 3.); 3,46; (ih;
s. ); 3,89; ( 2h; m. ); 4,13; ( 2h; d.d.; j = 14,30; 7,10 hz );
4,87; ( 1H; široký s. ); 4,99; ( IH; d.J J = 17,50 Hz ); 5,27;
( ih; d.; j = 7,30 Hz ); 5,64; ( ih; a.; j = 9,90 hz ); 6,66;
( ih; d.d.; j = 17,40; 10,60 hz ); 7,27 - 7,37; ( 5h; m. ).
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-( 1-(R)-fenyl-2-hydroxy )-ethylksrb8mátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 212,0 mg;
( 0,42 mmolu); (3R)-2-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-( 1-(R)-fenyl-2-hydroxy)-ethylkarbamátu/; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1)J v 5,0 ml dioxenu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 0,50 ml).
Bylo získáno 81,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 39,0%.
Infračervené spektrum;( V ; dichlormethan):
Π19Χ · • · ®
- 77 3565‘, 3433*, 2961£ 1732; 1713; a 1503 cm1.
1H-NMRJ (CDCI-j):
0,73; ( 3h; široký d. ); o,84; ( 3h; a.; j = 7,00 Hz ); 0,97 1,76; ( 18H; m.); 1,93 - 2,30; ( 3H; nu ); 2,32; ( 1H; kvintet;
J = 6,60 Hz ); 3,25 - 3,40; ( 1HJ m.); 3,70 - 3,95J ( 2H; nu); 4,75 - 4,87; ( 1H; široký 3.); 5,15 - 5,35; ( 3H; a.); 5,62;(1H; d.J J = 8,30 Hz ); 7,27 - 7,37; (5H; nu).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/zj 483,00; ( M+)J
Hmotnostní spektrometrie;(NH^DCI): m/z; 484,00; ( MH+)J
Příklad 28
Příprava mutilin-14-/N-2-(methoxykarbonyl)-e thy lkarbamátu/
Stupeň 1 )
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-2-( methoxykarbonyl)-ethylkarbamátu /
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12; Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 170,0 mgj ( 0,43 mmolu); (3R)-3-deoxo-1 1-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiátuj a 0,T50 mlj ( 0,86 mmolu); N,N-diisopropyle thy laminuj v 5,0 ml dichlormethanu; se 120,0 mg; (0,86 mmolu); methylesteru beta-alaninu. hydrochloridu.
Bylo získáno 185,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 93,0%.
• ·
- 78 Infračervené spektrum; (Vmax ϊ dichlormethan ):
3446J 2930; 1733; 1709; 1509; a 1456 cm1.
1h-nmr; ( cdci3):
0,81; ( 3h; d.; j = 6,90 hz ); 0,97; ( 3h; a.; j = 6,40 Hz ); 1,04 - 1,71; ( 14H; m.); 1,92 - 2,04; ( 2«; m.); 2,13 - 2,22;
( ih;. m. ); 2,39; ( ih; a.a.; j = 15,20; 10,00 hz ); 2,55;
( 2h; t.; j = 5,70 Hz ); 2,92; ( ih; k.; j = 6,50 Hz ); 3,21;
( 3h; s.; ); 3,41 - 3,54; ( 3h; m.); 3,69; ( 3h; s.); 4,99;
( ih; a.; j = 17,60 Hz ); 5,13; ( ih; t.; j = 6,00 hz ); 5,2ε;
( ih· a.; j = 10,70 Hz ); 5,63; ( ih; a.; j = 9,90 Hz ); 6,74;
( ih; a.a.; j = 17,50; 10,70 Hz );
Hmotnostní spektrometrie; (NH^DCI): m/z; 464J ( MH+) J m/z; 481; (mnh4 +);
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-2-( methoxykarbonyl)-ethylkarbamátu/
Reakční směs, připravená smícháním 200,0 mgj ( 0,42 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-me thoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-/N-2( methoxykarbonyl)-ethylkarbamátu/; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové;
( Ο,5Οτ·ηί)^1^®δ8ήβ při teplotě místnosti přes noc; a poté byla nalita do ethylacetátu, a nasyceného vodného roztoku chloridu sodného»
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem, a spojené organické fáze byly promyty 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
- 79 • · · · ·
Organické fáze byly nakonec promytyjaeště 3 nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a vysušeny se síranem hořečnatým.
Přečištění bylo provedeno chromatografií na silikagelu, za použití dichlormethanu pro nanesení ; a směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla.
V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě látky pěnovitého charakteru, a bylo získáno 21,0 mg žádané sloučeniny, ve výtěžku 12,0%.
Infračervené spektrum; (Vmax^; dichlormethan):
3564; 3446; 1734J 1713| a 1509 cm’1.
1h-nmr; ( GDG13):
0,71; ( 3H; široký d.J J = 6,00 Hz ); 0,85; ( 3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,07 - 1,79; ( 15H; m.); včethě 1,13; ( 3Hf S.); a 1,37;
< 3H; s. ); 1,96 - 2,23; ( 4H; m.); 2,35; ( 1H; kvint.; J = 6,90
Hz ); 2,52; ( 2H; t.; j = 5,90 Hz ); 3,30 - 3,50; ( 3H; m„); 3,67 ( 3h; s. );- 5,06; ( ih; široký t.; ); 5,26; ( ih; d.d.; j = 17,50
1,50 Hz ); 5,34; ( ih; d.d.; j = 11,00; 1,50 hz ); 5,62; (ih; d.; j = 8,40 Hz ); 6,56; ( ih; d.d.; j = 17,40; 11,00 Hz );
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z;, 449,0; ( M+);
Hmotnostní spektrometrie;( NH3DCI): m/z; 450,O; ( MH+);
Příklad 29
Příprava mutilin-14-/N-2-karboxyethylkarbamátu )
- 80 Stupeň 1 )
Příprava mutilin-14-/N-2-karboxyethylkarbsmátu /
Roztok hydrogenuhličitanu sodného, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 28J Stupeň 2J byl okyselen s 5M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a výsledná směs byla 2x extrahována s ethylacetátem.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a po vysuše ní se síranem hořečnatým, byla za vekua odpařena.
Bylo získáno 43,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 24,0%.
Infračervené spektrum;
(V max A* dichlormethan):
3446; 2961; 1730; 1714;. a 1509 cm“1.
1H-NMR; ( CDC13):
0,72; ( 3H; široký d.; J = 5,70 Hz ); 0,86; (3HJ d.J J = 7,00 Hz ); 0,97 - 1,79; ( 15H; m.); 1,96 - 2,23; ( 5H; m.); 2,55 2,60; ( 2H; m.); 3,34 - 3,46; (3h; m.); 5,07 - 5,38; (3h; m.); 5,61 - 5,68; ( ih; m. ); 6,50 - 6,52; ( ih; m. );.
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/zj 435,OJ (M+)J
Hmotnostní spektrometrie;(NH3DCI): m/zj 436,0; ( MH+);
m/z; 453;o; (mnh4 +);
Příklad 30
Příprava mutilin-14-/N-( hydroxyiminobenzyl)-karbamátu /
Stupeň 1)
- 81 Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilife 14-/N-( hydroxyiminobenzyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12; Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 170,0 mgj ( 0,43 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin- 14-chlorformiátu; ve 3,0 ml dichlormethanu; se 129,0 mg ( 0,94 mmolu); benzamidoximu.
Bylo získáno 180,0 mg; v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 84,0%.
Infračervené spektrum; (Vo_ ; dichlormethen)::
3519; 3414; 293O; 1759; 1697; 1640; 1586; a 1457 cm1.
1h-nhr; ( coei3):
0,93; ( 3h; d.; j = 6,90 Hz ); 1,00; ( 3h; d.; j = 6,40 Hz );
1,07 - 1,60; ( 13H; m.); včetně 1,20; ( 3h; s.); a 1,30;( 3Η;
s.); 1,74; ( ih; d.; j = 11,20 Hz ); 1,77;( ih; d.; j = 15,30
Hz ); 1,94 - 2ř04; ( 2h; m.); 2,15 - 2,24; ( ih; m.); 2,52;
( ih;, d.d.; j = 15,20; 10,20 Hz ); 2,88; ( ih; k.; j = 6,40 hz); 3,23; ( 3h; 3.); 3,43 - 3,54; ( ih· m.); 4,99; (ih; d.; j =
17,40 Hz ); 5,09; ( ih; široký s. ); 5,27; ( ih; d.; j = ιο,βο Hz ); 5,70; ( ih; d.; j = 10,00 hz ); 6,75; (ih; d.d.; j = 17,50;
10,70 Hz ); 7,38 - 7,52; ( 3H; m.); 7,69 - 7,73J ( 2H; m.). Hmotnostní spektrometrie;(NH^DCI): m/zj 497,00J (MH+);
Stupeň 2)
- 82 Příprava mutilin-14-/N-(hydroxyiminobenzyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 160,0 mg;
( 0,33 mmolu); (3R)-3-deoxo-11,deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-( hydroxyiminobenzyl)-karbamátu/; (získeného v ráms ci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 4,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 0,80 ml).
Bylo získáno 114,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 72,0%.
Infračervené spektrum; J dichlormethan):
3520; 3414; 2932; 1761; 1733; 1710; 1640; a 1587 cm“1.
1h-nmb; ( cdci3):
0,84; (3h; d.; j = 6,70 Hz ); 0,88; ( 3h; a.; j = 7,10 Hz );
0,99 - 1,82; ( 16H; m); včetně 1,19J (3H; a.); a 1,50; ( 3H; s.); 2,08 - 2,34; ( 4H; m.); včetně 2,32; ( 1H.; kvint.; J =
6,80 Hz ); 3,36; ( 1HJ d.d.; J = 10,50; 6,60 Hz ); 5,06; (2HJ široký s.); 5,23;( ih; d.d.; j = 17,30;. 1,50 Hz ); 5,37; (ih; d.d.; J = 11,20; 1,40 Hz ); 5,69; ( 1H; d.; J = S,60 Hz );
6,57; ( 1H; d.d,; j = 17,30; 11,00 Hz ); 7,26 - 7,51; ( 3h; m.);
7,67 - 7,71; ( 2H; m.).
Hmotnostní spektrometrieJ(NH^DCI): m/zj 483,00J (MH+)
Příklad 31
Příprava mutilin-14-/N-(4-me thoxybenzoyl)-karbamátu/ • · · · • ·
Stupeň 1)
Příprava 4-methoxybenzoylisokyanátu
Ku suspenzi, připravené smícháním 689,0 mg;( 4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; s 5,0 ml vysušeného dichlormethanu v atmosféře argonu, byl přidán roztok,, připravený rozpuštěním 682,0 mgj ( 4,0 mmolu); 4-methoxybenzoylchloridu v 5,0 ml dichlormethanu; a vzniklá heterogenní směs byla míchána Z8 refluxu pod zpětným chladičem, při eliminaci,přístupu světla, dle postupu, popsaného v odborném časopise J.Chem.Soc.; 4018; /1954/; autor Arcus se sp.
Poté, co reakce probíhala po dobu 1,0 hodiny, byla reakční směs ochlazena, a zfiltrována přes křemelinu ( infuzóriová hlinka); a získaný roztok byl bezprostředně použit v další reakci.
Infračervené spektrum; (V J dichlormethan): 2246,0 cm“1 ms x ·
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11«eoxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-me thoxybenzoy1)-karbamátu/
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), byl po ochlazení na teplotu 0°C smícháh se 335,0 mg;
( 1,0 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu·, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.
Poté byle reakční směs naředěna s dichlormethanem; a promyta nejprve s 1,0M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a poté s vodou, a s nasyceným vodným roztokem, chloridu sodného. Po vysušení se síranem hořečnatým.byl získaný surový materiál přečištěn chromatografií na si vnesen v dichlormethanu; a směs
20%ního ethylecetátu v hexanu,, byla použita jako elučni činidlo.
Po odpaření rozpouštědel za vakua bylo získáno 488,0 mgj v nsdpise uvedené, žádané sloučeniny; ve výtěžku 95,0%.
Teplota tání;(dichlormethen/hexan): 168,0°C
Infračervené spektrum;(vmax ’ 3427J 3300; 2931; 1774, 1697;
dichlormethan): . 1605; a 1479 cm1.
1h-nmr; ( CDCl^):
0,90; (3h; d.; j = 6,90 Hz ); 1,00; (3h; d.? j = 6,40 hz ); 1,07 - 1,56; ( 12H; m.); včetně 1,20; ( 3H; a.)J a 1,32; ( 3H; s.); 1,72; ( ih; d.; j = 15,30 Hz ); 1,74; ( ih; d.; j = 11,20 Hz ); 1,94 - 2,04; ( 2H; m.); 2,16 - 2,24; ( 1H; m.); 2,53; ( 1H; d.d. j = 15,20; 10,10 Hz ); 2,91; ( ih; k.; j = 6,20 Hz ); 3,23;
( 3h; 3.); 3,42 - 3,50; ( ih; m.); 3,87; ( 3h; 3.); 5,00; (ih; d.; j = 17,50 Hz ); 5,29; ( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,84; (ih; d.; j = 9,90 Hz ); 6,73; ( ih; d.d.; j = 17,40; ιο,δο hz ); 6,97 ( 2h; d.; j = 8,90 Hz ); 7,81; ( 2h; d.; j = 8,90 hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 511,o;( MH+);
Hmotnostní spektrometrie;(NH^DCI): m/zj 512,0;( MH+);
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno :
C 70,42; Η 8,08; C 70,38; H 8,21;
vzorce <5θΗ41Ν06 :
N 2,74 %
N 2,91 %
Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(4 -methoxybenzoyl)-karbamátu/
• ·
- 85 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 440,0 mg;
( 0,85 mmolu); (3R) -3-deoxo-1l-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-/N-(4-methoxybenzoyl)-karbamátu/; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); v 5,0 ml dioxenu; a nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml ).
Bylo získáno 140,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 33,0%.
Teplota tání; (dichlormethan/hexan): 108,0°C ;(rozklad)
Infračervené spektrum; (Vm__ Jdichlormethan):
Π18Χ ·
3564; 3429; 2961; 1776; 1733; 1710; 1607; a 1479 cm’1.
1h-nmb; ( CDC13):
o,8i; ( 3h; d.; j = 6,60 Hz ); o,ss; ( 3h; a.; j = 7,00 Hz );
1,10 - 1,81; ( 15H; m.); včetně 1,15J ( 3H; a.); a 1,51; (3h;
а. ); 2,12; ( 1H; š.s. ); superponovaný na 2,09 - 2,26; ( 2H; m.); 2,35; ( ih; kvint.; J = 6,90 Hz ); 3,36; ( IH; d.d.; J = 11,00;
б, 60 Hz ); 3,86; oh; a.); 5,22; ( ih; d.d.; j = 17,30; 1,50 Hz ) 5,37;< ih; d.d.; j = 11,00; 1,40 Hz ); 5,83; ( ih; a.; j == 8,50 Hz ); 6,56; ( ih; d.d.; j = 17,30; 11,00 hz ); 6,95; ( 2h; a.;
J = 8,80 Hz ); 7,77; ( 2h; d.; j = 8,90 Hz );. 7,88;( ih; š.a.). Hmotnostní spektrometrie;(NH3DCI): m/zj 498,OJ (MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C2gH3^NOg :
Vypočteno : C 70,00; H 7,90; N 2,81; %
Nelezeno : C 69,88; H 7,67; N 2,93) %
- 86 Příklad 32
Příprava mutilin-14-/N-(4-ni trobenzoy1)-karbamátu/
Stupeň 1 )
Příprava 4-imi.trobenzoylÍ3okyanátu
Ku suspenzi, připravené smícháním 689,0 mgj ( 4,60 mmolů); kyanátu stříbrného; s 5,0 ml vysušeného dichlormethanu, v atmosféře argonuu, byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 682,0 mgj ( 4,00 mmolů); 4-nitrobenzoylchloridu; v 5,0 ml dichlormethanu; a vzniklá reakční směs byla dále zpracována postupem, uvedeným výše v rámci předcházejícího Příkladu 31J Stupeň 1.
Získaný roztok byl bezprostředně použit v další reakci.
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-nitrobenzoyl)-karbamátu/
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); byl po ochlazení na teplotu 0°C smíchán se 335,0 mg;
( 1,0mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinuj a vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 1,0 hodiny.
V nadpise uvedená sloučenina byla izolována stejným postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 3Γ, Stupeň 2. Bylo získáno 480,0 mg žádané sloučeniny, ve výtěžku 91,0%.
• ·
- 87 Infračervené spektrum; (V Jdichlormethan):
Π18Χ ·
3406; 2959; Í780; 1733; 1698; 1607J a 1531 cm1. 1H-NMR; ( CDC13):
0, 90; ( 3h; a.; j = 6,80 Hz ); 1 ,03; (3h; a.; j = 6,40 Hz );
1, 08 - 1,59; ( 12H; m.); včetně i,2o;(3h; a.a 1,31; ( 3H;
s. ); 1,69; ( ih; d.; j = 15,50 η z ); 1,75 ; ( ή; d.; J = 11,60
Hz ); 1,93 - 2,05; ( 2H; m.); 2, 15 - 2,25 : ( Ή; m.); 2,54;
( ih; d.d.; J - 15,20; 10,10 Hz ); 2,89; ( ih; k. ; j - 6,50 Hz
3, 22; ( 3H;, s.); 3,41 - 3,50; ( ih; m.); 5,oi; ( ih; a.; j =
17 ,50 Hz ); 5,28; ( ih; a.; j = 10,70 Hz ); 5,84; ( ih; a.;j =
9, 90 Hz ); 6,64; ( ih; d.d.; j = 17,40; 10,70 Hz ); 8,00;
( 2h; d.; J = 8,70 Hz ); 8,22; ( ih; š.s. >; s,35; (2H; a.; j =
8, 90 : Hz ).
Hmotnostní spektrome trie J(NH3DCI):
m/z; 544,00; (MNH4 +);
Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(4-nitrobenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 * Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozouštěním 440,0 mgj ( 0,83 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-/N-(4-nitrobenzoyl)-k8rbamátu/; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); v 10,0 ml dioxanuj s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové* ( 1,0 ml).
Bylo získáno 282,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 66,0%.
- 88 Infračervené spektrum! ( V ; dichlormethan):
3551; 3412; 2959; 1786; 1734; 1699; 1607; a 1531 cm1.
1H«rNMR;( CDC13):
0,80; ( 3h; d.; J = 6,80 Hz ); 0,88; ( 3h; d.; J = 7,00 hz );
1,10 - 1,23; ( 4H; m,); 1,41 - 1,82; ( 12H; m.); včetně 1,50;
( 3h; 3.); 2,11; ( ih; š.s.); 2,14 - 2,34; ( 3H; m.); 3,37; (ih;
d.d.; J = 10,70; 6,60 Hz ); 5,24; (IH; d.d.; J = 17,30; 1,40
Hz ); 5,36; ( ih; d.d.; 10,90; 1,30 hz ); 5,81; ( ih; a.; j =
8,50 Hz ); 6,49; ( ih; a.d.; j = 17,30; 11,00 Hz ); 7,94;(2Η; d.; j = 8,80 Hz ); 8,04; ( IH· š.s. ); 8,33; ( 2H;. d.; J = 8,80 Hz ).
Příklad 33
Příprava mutilin-14-/N-(3-ni trobenzoy1)-karbamátu/
Stupeň 1)
Příprava 3-nitrobenzoylisokyanátu
Ku suspenzi, připravené smícháním 689,0 mgj ( 4,60 mmolu); kyanátu stříbrného;, s 5,0 ml vysušeného dichlormethanu; v atmosféře argonu, byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 682,0 mgj ( 4,00 mmolu); 3-nitrobenzoylchloridu; v 5,0 ml dichlormethanu; a reakční směs byla poté míchána při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin; a poté byla zpracována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31J Stupeň 1).
• · · · • ·
- 89 Získaný
Infračervené roztok byl použit bezprostředně v následující reakci spektrum,( vm8Xe·dichlormethan): 2247 cm’1
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/®-(3-nitrobenzoyl)-karbamátu/
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); byl po ochlazení na teplotu 0°C; smíchán se 335,0 mgj ( 1,0 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi.-mutiliitu’, a vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 1,0 hodiny.
V nadpise uvedená sloučenina byla izolována stejným postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31; Stupeň 2.
Bylo získáno 523,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; v kvantitativním výtěžku.
Infrařervené spektrum; (vmax J dichlormethan):
3406J 2930; 1781J 1720; 1698; 1618; a 1537 cm1.
1h-nmr; ( CDCl^):
0,91; ( 3h;. d.; j = 6,so hz ); 1,00;. ( 3H; d.; j = 6,40 hz );
1,08 - 1,60; ( 12H; m.); včetně 1,20J( 3H; s.); a 1,30; (3H; s.)J
1,67 - 1,77; ( 2H; m.); 2,00 - 2,05; ( 2H; m.); 2,15 - 2,25;
( ih; m.); 2,55; ( ih; a.d.; j = = 15,30; 10, 10 Hz ); 2,89;(ih;
k.; j = 6,30 Hz ); 3,22; ( 3H; : 9.); 3,41 - 3,50; ( ih; m.);
5,01; ( ih; a.; j = 17,50 hz ); 5,24; ( ih; j = 10,70 Hz );
5,86; ( 1h; a.£ j - 10,00 Hz ); 6,62; ( ih; d.d. ; J = 17,40;
10,60 Hz ); 7,73; ( ih; t.; j = 8,00 Hz ); θ, 20; (ih; a.; j =
- 90 7,90 Hz ); 8,23; ( ih; s.); 8,46; ( ih; d.d.; j = 7,80; 1,00 Hz ); 8,67; ( ih; m.).
Hmotnostní spektrometrie;(NH^DCI): m/zj 544,0;(MNH^+)
Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(3-nitrobenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu i; Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 483,0 mg;
( 0,92 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-/N-(3-nitrobenzoyl)-karbamátu/; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); v 10,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml ).
Bylo získáno 280,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 66,0%.
Teplota táníJ(dichlormethan/hexan): 121,0°C
Infračervené spektrum;(V ;dichlormethan):
ΏΘΧ ·
3564; 3418; 2940; 1782; 1733; 1617; a 1537 cm1.
’η-ΝΜΗ; ( CDC13):
o,8o; ( 3h; d.; j = 6,70 Hz ); 0,88; ( 3h; d.; j = 6,90 Hz ); 1,09 - 1,23; ( 4h; m.); 1,40 - i,8i; (12H; m.); 2,11; ( ih; š.s. ); 2,14- 2,33; ( 3H; m.); 3,36; ( ih; d.d.; J= 10,70;
6,70 Hz ); 5,23; ( ih; d.d.; j = 17,40; 1,40 Hz )$ 5,31; (ih; d.d.; j = 10,90; 1,20 Hz ); 5,81; ( ih; d.; j = 8,00 Hz );6,49;
( ih; d.d.; j = n,3o; 11,00 hz ); 7,71; ( ih; t.; j = 8,00 hz); 8,17; ( ih; d.t.; j = 7,90; 1,30 Hz ); 8,29; ( ih; š.s.); 8,43;
• · «·· · • · • · ; ( ih; t.; j = 1,90 hz ) m/z; 53o;(mnh4 +).
vzorce C28H36N2°7 :
N 5,46; %
N 5,35; %
- 91 (ih; d.t.;
Hmotnostní
Analytické
Vypočteno
Nalezeno
J = 8,QD; 1,10 Hz ); 8,64 spektrometrie;(NH^DCI):
hodnocení sloučeniny dle
C 65,61; H 7,08;
C. 65,95; H 7,23;
Př í k;l a d 34
Příprava mutilin-14-/N-(4-8minobenzoyl)-karbamátu/
Ku suspenzi, připravené smícháním 79,0 mgj ( 0,15 mmolu); mutilin-14-/N-(4-nitrobenzoyl)-karbamátu/; s 10,0 ml ethanolu, byly přidány 2,0 ml ethylacetátu za účelem dosaženi úplného rozpuštění výchozího materiálu.
Ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno 146,0 mg;(0,75 mmolu); chloridu cínatéhoj a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětnýcm chladičem^hj^g^ogfeře argonu, po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla reakční směsVnalita do směsi ethylacetátu a vody; a následně byls neutralizována s hydrogenuhličitaném sodným. Po oddělení byla organická fáze vysušena se síranem hořešnatým, a přečištěna chromatografií na silikagelu, za použití směsi 50%ního ethylacetátu v hexanu.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,byla izolována ve formě zbaiXvené látky, pěnovitého charakterů, a bylo získáno 44,0 mg; žádané sloučeniny ve výtěžku 61,0%.
Infračervené spektrum;( V Jdichlormethan):
max >
3684; 3405;. 2933; 1782; 1773; 1733; 1605; a 1473 cm“1.
’η-ΝΜΗ;(®DC13):
o:„sa; ( 3®$ d.; j = 6,5® Hz ); 0,88;. (3H· d.; j = 7,00 Hz ); 1„O9>- ir26; ( 4h; nr.); 1,4® - 1,81; ( 12H; m. ); 2,04 - 2,37;
( 4h; m. ); 3,36; ( ih; a.a.; j = 10,60; 6,60 Hz ); 4,13; (2H; š.3.; ); 5,22; ( ih· a.a.; j = 17,40; 1,50 hz ); 5,36; ( ih· d.d.; j = 11,00; 1,30 Hz ); 5,78; (ih; d.; j = 8,40 hz ); 6,56;
( ih; d.d.; j = 17,40; 11,00 Hz ); 6,65; ( 2H; a..; j = 8,70 Hz ) 7,64; (2h; a.; j = 8,70 Hz ); 7,83; ( ih; s.a. );
Hmotnostní spektrometrie;( NH^DCI): m/zj 483,00; (MH+).
Příklad 35
Příprava mutilin-14-/N-(3-aminobenzoyl)-karbamátu/
Ku suspenzi,, připravené smícháním 100,0 mg; (0,19 mmolu); mutilin-14-/N-(3-nitrobenzoyl)-karbamátu; s 10,0 ml ethanolu; byly přidány 2,0 ml ethylacetátu, za účelem docílení úplného rozpuštění výchozího materiálu.Ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno 185,0 mgj ( 1,00 mmolu); chloridu cínatéhoj a směs byla dále zpracována analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladu 34.
V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě zbarve né látky pěnovítého charakteru, a bylo získáno 55,0 mg žádané sloučeniny, ve výtěžku 60,0%.
Infračervené spektrum; ; dichlormethan):
’ max.’
3305; 2932J 1778; 1733*, 1716; 1624; a 1479 cm’1.
1H-NMR; ( CDC13):
* · · · • · · · • *
- 93 ο,βο; ( 3h; a.; J = 6,60 Hz ); ο,8β; ( 3h; a.; j ~ 7,00 Hz );
1,10 - 1,82; ( 16H; m., včetně 1,19; (3Η; a.; ); a 1,51J (3H;
9. ); 2,09 - 2,37; (4h; φ.); 3,37; ( ih; a.a.; j = 10,so; 6,60 Hz ); 3,86; ( 2h;. š.s. ); 5,23; ( ih·, a.a.; j= 17,40; 3,50Hz ); 5,39; ( ih; a,.d.; j = 11,00; 1,40 hz ); 5,82; ( ih; a.; j - 8,50 Hz ); 6,58; ( ih; d.d.; j = 17,30; 11,00 hz ); 6,86; ( ih; d.d.; j = 7,80; 2,40 Hz ); 7,06; ( ih; a.; j = 7,80 Hz ); 7,13; (ih; t.; J = 2,00 Hz ); 7,23; ( ih; t.; j = 7,80 Hz ); 7,88; ( ih;
š.3.; ).
Hmotnostní spektrometrie; (ESI; -ve-ion) m/z; 481,o;(m-h*);
Příklad 36
Příprava mutilin-14-/N-(2-hydroxybenzoyl)-karbamátu/
Stupeň 1)
Příprava 2-acetoxybenzoylisokyanátu
Směs, připravená smícháním 689,0 mgj (4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; a 794,0 mg; ( 4,00 mmolu); O-acetylsalikoylchloridu; v 10,0 ml dichlormethanu, byla zpracována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 33J Stupeň 1.
Získaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla bezprostředně použita v následující reakci; ve Stupni 2).
• · • · · · • · · • · · · • · 9 • Λ · · • <· • · *·
- 94 Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin· 14-/N-(2-acetoxybenzoyl)-karbamátu
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); byl po ochlazení na teplotu 0°C;’smíchán s 335,0 mg;
( 1,0 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; s vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; ( 80,Oni čistota ); byla izolována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3tj Stupeň 2; a bylo získáno 385,0 mg zmíněné sloučeniny; ve výtěžku 70,0%.
Infračervené spektrum; (Vmax > dichlormethan):
3411; 2981; 2931* 1778; 1732; 1698; 1606; a 1480 cm'1.
1H-NMR; ( CDC13):
0,89; ( 3h; d.; j = 6,so Hz ); 1,00; ( 3h;. d.; j = 6,40 hz); i,oe - 1,60; ( 12H; rn.); včetně i,20; ( 3H; S.); a 1,26; ( 3H; 3.);
1,67 - 1,76· ( 2H; m.); 1,95 - 2,O5J ( 2HJ m. )J 2,15 - 2,25J ( ih; m. ); 2,38; ( 3h; s.); 2,50; ( ih; d.d.; j= 15,30; 10,10
Hz ); 2,88; ( ih; k.; j = 6,30 Hz ); 3,22; ( 3H· s.); 3,42 3,48; ( 1H; rn.); 5,00; ( 5,00; ( ih; a.; j = 17,50 Hz ); 5,30;
( ih; d.; j = 10,70 Hz );5,81; ( ih; a.; j = 10,00 Hz ); 6,72;
( ih; a.d.; j = 17,40; 10,60 hz ); 7,21 - 7,42; ( 2H; m.); 7,68;
( ih; d.t.; j = 7,80; 1,40 Hz ); 8,09; ( ih; d.d.; j = 7,90;
1,60 Bs ); 8,36; ( ih; d.d.; j = 7,80; 1,00 hz ); 8,67; ( ih; m.);
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z; 539,0; ( MH+);
Hmotnostní spektrometrie;(NH3DGI): m/z; 540,0; ( MH+);
• · ► I • ·
- 95 Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(3-hydroxybenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2, byl reagován roztoky připravený rozpuštěním 385,0 mg; ( 0,50 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(2-acetoxybenzoyl)-karbamátu/; /materiál o čistotě 80,0%); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně 2); v 10,0 ml dioxanu;, s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
Vzniklý surový materiál byl rozpuštěn ve 2,0 ml ethanolu; a reagován s 1M roztokem hydroxidu sodného, po dobu 1,0 hodiny, při teplotě místnosti. Reakční směs byla poté nalita do směsi ethylacetátu v hexanu; a vody. Po oddělení byla organická fáze promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a následně byla vysušena se síranem hořečnatým.
Přečištění bylo provedeno chromatografií ne silikagelu, za · použití směsi 1O%ního acetonu v toluenu.
V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě bíle zbarvené, pevné látky; a bylo získáno 115,0 mg zmíněné sloučeniny’, ve výtěžku 47,0%.
Teplota tání; ( dichlormethan/hexan): 170,0°C
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan):
3566J 3434J 2960; 1775; 1733; 1673’, a 1493 vm'1.
^-NMR; ( CDC13):
0,79; ( 3h; d.; j = 6,70 Hz ); 0,89; ( 3h; a.; j = 6,90 Hz );
1,09 - 1,25; ( 4H; m.); 1,37 - 1,81; ( 12H;. m.); 2,11 - 2,33;
(4H; d.d.; j = 10,20; 6,60 Hz ); 5,22; ( ih; d.d.; j = 17,40;
1,30 Hz );. 5,35; ( ih; d.d.; j = 10,90; 1,10 Hz ); 5,81; (ih;
d.; j = 8,50 Hz ); 6,52; ( ih; d.d.; j = 17,30; 11,00 Hz );
- 96 6,9o; ( ih; t.d.; j = 7,50; o,so hz ); 7,02; ( ih; d.d.;j 8,30; 0,90 Hz ); 7,18 - 7,28; ( ih; rn. ); 7,'95; ( hh; d.; j = 7,6ohz ); 8,45; ( ih;. s.a. ); 11,31; ( ih; s.a. ).
Hmotnostní spektrometrie;(ESI; -ve-ion): m/zj 482,OJ(M-H+)
Příklad 37
Příprava mutilin-14-/N-(4-ac e toxy be nzoy1)-karbamátu/
Stupeň 1)
Příprava 4-acetoxybenzoylisokyanátu
Směs, připravená smícháním 950,0 mgj ( 6,30 mmolu); kyanátu stříbrného; a 1,09 gj ( 5,50 mmolu); 4-acetoxybenzoylchloridu; v 10,0 ml dichlormethanu, byla zpracována aenalogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 34; Stupeň 1.
Získaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla bezprostředně použita v následující reakci, ve Stupni 2.
Infračervené spektrum; (V__„ Jdichlormethan): 2240,0 cm“1 r ’ max.1 ’
Stupen 2 příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-acetoxytoenzoyl)-karbamátu/ • ·
- 97 Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného .Stupně 1); byl po ochlazení na teplotu 0°C; smíchán se 446,0 mgj ( 1,27 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilinu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31; Stupeň 2; a bylo získáno 620,0 mgj zmíněné sloučeniny; ve výtěžku 91,0%.
Infračervené spektrum; ( Vm__ J-dichlorme than):
max ·
3420; 2930; 1777; 1762; 1731; 1714; 1698; 1604 J a 1478 cm“1. 1H-m; (CDd-j):
0,89, ( 3H; d..; j = 6,80 Hz )· 1,00; ( 3h; d.; j - 6,40 Hz );
1,07 - 1,56 ; ( 12Η; m.); 1,72; ( ih; d.; j = 14,40 Hz ); 1,74;
( ih; d.; j = 11,20 Hz ); 1,94 - 2,10 J (2H; m.); 2,15 - 2,48;
( 1H; m. ); 2,33; ( 3Η; s. ); í >,53; ( ih; d.d.; J = 15,20; 10,00;
hz ); 2,90; ( ih; k. ; J = 6,40 Hz ); 3,22; ( 3h; 3. ); 3,42 -
3,50; ( ih; m.); 5,0 >2; ( ih; d, j = 17,50 Hz ); 5,29; ( 1H; d·;
J = 10 ,70 H z ); 5,85 ; (1H; d.;: J = 9, 90 Hz ); 6,72; ( ih; d.d.;
J = 17 ,50; 10,70 Hz 7,24; ( 2H; d. ; J = 8,70 HZ ); 7,86;(2H;
d.i j = 8,70 Hz ); 8,02; ( 1H; š.s. ).
Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(4-ece toxybenzoy1)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 570,0 mg; ( 1,05 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epí-mutilin-14-/N-(4-acetoxybenzoyl)-karbamátu/; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); v 10,0 ml dioxanu;
- 98 3 nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkoypé; ( 1,0 ml).
Bylo získáno 56,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 11,0%.
Infračervené spektrum;( V ; dichlormethan):
3563; 3419; 2960; 2778; 1761; 1733; 1718; 1604 a 1479 cm“1. ^-NMR; ( CJ2C13):
0,40; ( 3h; d.; j = 6,60 Hz ); 0,88; ( 3h; a.; J = 7,00 Hz );
1,10- - iř28; ( 4h; m.); 1,38 - 1, 82; ( 13H; m.); 2, 12 - 2,37;
( óh; m.); 3,37; ( ih; d.d.; j = 10, 80; 6,60 Hz ); 5,24; ( ih;
d.d.’, j = 17,.30; 1 ,40 Hz ); 5,38; ( ih; d.d.; J = 1 1,10; 1,40
Hz ); 5,83; ( ih;. a.; J - 8,7© Hz >; 6, 56; ( ih; d. d.; j = 17,40
11,00 Hz ); 7,22; ( 2H; d.; j = s ,70 ); 7,83; ( 2h; d.; J = 8,70
hz ); 8,22; ( ih; ( ih; š.s. );
Hmotnostní spektrometrie;(FAB,NOBA/Na): m/zj 548J(MNa+);
Příklad 38
Příprava mutilin-14-/N-(4-hydroxybenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 37J Stupeň 3; byla izolován z reakční směsi žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, a bylo získáno 134,0 mgj zmíněné sloučeniny, ve výtěžku 27,0%.
Infračervené spektrum; (Vmax > KBrfáisk):
1764J, 1730,. a 1690 cm’1.
• · · · • · · · · ·
- 99 1h-nber; (ecei3 + cd3od ):
0,76; (3h; a.; j = 6,40 Hz ); 0,84; ( 3h; d.; j = 6,90 Hz );
1,05 - 1„21; ( 4H; m. ); 1,37 - 1,78; ( 1ih; m.); 2,00 - 2,34;
( 4h; m. ); 3,32; ( ih; d.; j = 6,50 Hz ); 5,19; ( ih; d.d.; J =
17,40; 1,40 Hz ); 5,32; ( ih; d.; j = 11,00 Hz ); 5,77; ( ih;
d.; J = 8,70 Hz ); 6,51; ( ih; d.d.; j = 17,40; 11,00 Hz ); 6,82; ( 2H; d.; J = 8,70 Hz ); 7,66; ( 2H; d.; j = 8,70 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (FAB; NOBA/Na): m/z; 506,0; (MH+)J m/z; 548,OJ (MNa+)
Příklad 39
Příprava mutilin-14-/N-(3-methoxybenzoyl)-karbamátu/
Stupeň 1)
Příprava 3-methoxybenzoylisokyanátu
Směs, připravená smícháním 689,0 mg; ( 4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; a 563,0/ui; ( 4,00 mmolu); 3-methoxybenzoylchloridu; v 10,0 ml vysušeného dichlormethanu, byla zpracována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31; Stupeň 1.
Roztok, obsahující žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, byl použit bezprostředně v následující reakci; ve Stupni 2).
S t u p iň 2) • · • · • · · • · · · · · · • · · · · · ·
- 100 Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-roxo-4-epi-mutilin,14-/N-(3-methoxybenzoyl)-karbamátu/
Roztok,, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); byl po ochlazení na teplotu 0°C; smíchán se 336,0 mgj ( 1,00 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinuj a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31; Stupeň 2; a bylo získáno 430,0 mg; zmíněné sloučeniny; ve výtěžku 84,0%.
Teplota tání; ( dichlormethan/hexan): 110,0 - 112,0°G
Infračervené spektrum; (Vmgx ; dichlormethan):
3419; 2931; 1770; 1714; 1697; 1601; a 1585,0 cm”1.
1h-nmr; ( CDC13):
0,89; ( 3h; d.j j = 6,90 Hz ); 1,oo; ( 3h; d.; j = 6,40 hz );
,07 - 1,56; ( 12H; m. ); včetně 1,20; (3H; s.); a 1,32*, (3H; s.); 1,72; ( ih; a.; j = 15,40 Hz ); 1,75; ( ih; a.; j = 11,30 Hz ); 1,94 - 2,06; ( 2h; m.); 2,16 - 2,25; ( ih; m. ); 2,53;
( ih; d.d.; j = 15,20; 10,10 Hz ); 2,90; ( ih; k.; j = 6,50 hz );
3,23; ( 3H; a.); 3,42 - 3,50; ( ih; m. ); 3,86; ( 3H; a.); 5,01;
( ih; d.; j = 17,40 hz ); 5,30; ( ih; d.; j = 10,80 Hz ); 5,85;
( ih; a.; j = 9,90 Hz ); 6,73; ( ih; d.d.; j = 17,501 10,70 Hz);
7,13; ( 1H; d.d.d.; J = 6,80; 2,60; 1,00 Hz ); 7,31 - 7,43;(3H; m. ); 7,99; ( ih; š.s. ).
Hmotnostní spektrometrie; (NH3,DCI): m/zj 51 2,OJ (MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce e30H41N06 r
Vypočteno : 0 70,42J H 8,08; N 2,74 %
Nalezeno : C 70,38; H 8,28; N 2,91 % • · · · •» ·
- 101 Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(3-methoxyfeenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příklsdu 1J Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpouštěním 440ý@? mgj ( 0,85 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4epi-mutilin-14-/N-(3-methoxybenzoyl)-karbemétu/; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); v 5,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
Bylo získáno 170,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 45,0%.
Teplota tání ( dichlormethan/hexan): 117,0°C ;(rozklad);
Infračervené spektru^; (V___ J dichlormethan):
max j
3556; 3423J 2961; 1779; 1733? a 1479 cm1.
1h-nmr; (cdci3):
o,8o; (3h; d.; j = 6,60 hz ); o,88; ( 3h; a.; j = 6,90;); 1,10 1,81; ( I6H; m.); včetně 1,23; ( 3H; s. ); a 1,52; ( 3H; S. ); 2,04; - 2,37; ( 4h; m. ); 3,36; ( ih; d.d.; j = 10,90; 6,50 hz);
3,85; ( 3h; s. ); 5,23; ( ih; d.d.; j = 17,30$: 1,50 hz ); 5,37;
( ih; d.d.; j = 10,90; 1,40 hz ); 5,83; ( ih; a.; j = 8,50 Hz ); 6,56; ( ih; d.d.; j = 17,30; 10,90 Hz ); 7,11; ( ih; d.d.a.; j =
8,00; 2,40; 1,30 Hz ); 7,28 - 7,41; ( 3H; m.); 7,98; ( ih; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie; (NH3DC.I): m/z; 498,o; (MH+);
m/z; 515,0; (mnh4 +)
- 102 Příklad 40
Příprava mutilin-14-/N-(2-methoxybenzoyl)-karbamátu/
Stupeň 1 )
Příprava 2-me thoxybenzoyli3okyanátu
Směs, připravená smícháním 689,0 mg; ( 4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; a 593,O/X«&; ( 4,0 mmolu); 3-methoxybenzoylchlori du; v 10,0 ml vysušeného dichlormethanu; byla zpracována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31; Stupem 1.
Roztok, obsahující žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, byl použit bezprostředně v následující reakci; ve Stupni 2). Infračervené spektruá; (Vmex » dichlormethan): 2250,0 cm“1
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-muti.lin14-/N-(2-methoxybenzoyl)-karbamátu/
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); byl po ochlazení na teplotu 0°c; smíchán se 336,0 mg ( 1,00 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována analo gickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31; Stupeň 2; a bylo získáno 500,0 mg, zmíněné sloučeniny; ve výtěžku 98,0%.
« ·
- 103 Infračervené spektrum; (V ;dichlormethan):
319 X ·
3344; 2881; 2931; 1772; 1732; 1698; 1602;. a 1509 cm1.
’η-ΝΗΚ; ( CLDCl^):
0,90; ( 3h; a.; j = 6,80 Hz ); 1,01; ( 3H; a,; j » 6,40 Hz );
1,07 - 1,59; ( 12H; m.); včetně 1,20; ( 3HJ a.); a 1,33; <3H; a. ); 1,75; ( ih; a.; j - 11,20 Hz ); 1,77; ( ih; a.; j = 15,40 Hz ); 1,95 - 2,04; ( 2H;. m„); 2/6 - 2,25; ( 1h; m.); 2,50; Oh; d.d.; j = 15,20; 10,10 Hz ); 2,91; ( ih; k.; j = 0,30 Hz ); 3,23; ( 3h;. 3. ); 3,44 - 3r5i; ( ih; m.); 4,04; ( 3h; s,)> 5,oo;oh; a.; j = 17,50 Hz ); 5,30; ( ih; a.; <t = iojo Hz); 5,78; ( ih; d.; j = 9,90 Hz ); 6,82; ( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 hz ); 7,02; ( is; d.; j = 7,80; 1,80 Hz ); 10,00; ( ih; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie;(ESi;-ve-ion): m/z; 510,0;(M-H+);
Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(2-methoxybenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2; byl reagován roztok,připravený rozpuštěním 430,0 mg;
( 0,83 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(2-methoxybenzoyl)-karbamátu/; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); v 5,0 ml dioxanuj 3 nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové$ ( 1,0 ml).
Bylo získáno 208,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 49,0%.
Teplota táníj( dichlormethan/hexan): 142,0 - 145,0°C
104
Infračervené spektrum!( V ;dichlormethan):
J max.’
3626| 3563;. 3346; 2953*, 1773; 1701; a 1609,0 cm**1.
1h-nmr; ( cdci3 ):
0,81; ( 3h; d.; j = 6,60 hz ); o,ss; ( 3h; d.; j = 7,00 Hz );
1,15 - 1,81; ( 16H; m.); včetně 1,22; (3HJ s.); a 1,52; (3HJ s.); 2,04 - 2,38; ( 4h; m.); 3,36; ( ih; d.d.; j = 11,10; 6,50 Hz );4,oi; ( 3h; 3.); 5,23; ( ih; d.d.; j = 17,30; 1,50 Hz ); 5,39; ( ih; d.d.; j = 10,90; 1,40 hz ); 5,78; ( ih; d.; J = 8,50 Hz ); 6,62; ( ih; d.d.; j = 17,40; 11,00 Hz ); 7,11; (ih; t.; j = 7,60 Hz ); 7,52; ( ih; t.d.; j = 7,80; 1,80 Hz ); 8,20; (ih; d.d.; J = 7,80; 1,80 Hz ); 9,89; ( ih; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie;(ESI;+ve-ion): m/z; 520,0 (ΜΝβ+)
Příklad 41
Příprava mutilin-14-/N-(fenylacetyl)-karbamátu/
Stupeň 1)
Příprava fenylacetylisokyanátu
Směs, připravená smícháním 869,0 mgj ( 4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; a 0,563 mi; ( 4,00 mmolu); fenylacetylchloriduj ve 10,0 ml vysušeného dichlormethanu; byla zpracována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31J Stupeň 1.
Roztok, obsahující žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, • · · · · · • · · » · · • · · · · · « ·· · · · · · • · · · · • · · · · ·
- 105 byl použit bezprostředbě v následující:- reakci, ve Stupni 2).
Hmotnostní
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(fenylacetyl)-karbamátu/
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); byl po ochlazení na teplotu O°CJ smíchán s 336,0 mgj ( 1,0 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinuj a vzniklá reakční směs byle míchána po dobu 1,0 hodiny.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31; Stupeň 2; a bylo získáno 500,0 mg zmíněné sloučeniny; v kvantitativním výtěžku.
Teplota tání; (dichlormethan/hexan): 187,0 - 188,0°C
Infračervené spektrum; (Vmax \ dichlormethan):
3383; 2930; 1784; 1751J 1698; a 1479,0 cm1.
1H-NMRJ, ( CPC13):
o,7s; (3h; d.; J = 6,90 Ks ); 1,00; ( 3h; d.; j = 6,40 Hz );
1,00 - 1,6i; ( 13,oh‘, m.); 1,72; ( ih; d.; j = 11,30 Hz ); 1,92 - 2,05; ( 2H; m. ); 2,14 « 2,23; (ih; m.); 2,46; ( ih; d.d.; j = 15,30; 10,10 Hz );. 2,88; ih; k.; j = 6,50 Hz ); 3,21; ( 3H; a.); 3,38 - 3,48; ( ih; m.); 4,io; ( 2H; s.); 5,03; (ih; a.; j =
17,40 Hz ); 5,32; ( ih; d.; J = 10,70 hz ); 5,72; ( ih;. d.; j =
9,90 Hz );, 6,63; ( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 Hz ); 7,24 - 7,38;
( 5H* m.); 7,50; ( ih; š.s. ).
spektrometrie;(NH^DCI): m/z; 496,0;(MH+);
m/z; 513,0;(mnh4 +);
► » 4 · 4 · · » · · · · 4 · » 4 · · <
4 4 · · ·
- 106 Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(fenyláce ty1)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň 2, byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 460,0 mgj ( 0,93 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin- 14-/N-(fenylácetyl)-karbamátu/; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2)J v 10,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
Bylo získáno 202,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 45,0%.
Teplota tání; ( dichlormethan/hexan): 187,0°C
Infračervené spektrum; ( vmax Jdichlormethan):
3564J. 3386; 2941 f, 1784; 1752; 1733; a 1477,0 cm’1.
1H-NMR; (CDC13):
0,68; ( 3H; d.; J = 6,70 Hz ); 0,89; ( 3Η; d.; J = 7,00 Hz );
I, 09 - 1,82; ( 15H; m.); včetně 1,22; ( 3HJ 3.); a 1,40* (3H; s.); 2,00 - 2,38; ( 5h; m.); 3,36; ( ih; d.d.; j - 10,40; 6,70 Hz ); 4,02 a 4,.12; ( 2Η; ABk.; J = 15,70 Hz ); 5,23; ( ih; d.d.;
J = 17,50; 1,40 Hz ); 5,38; (ih; d.d.; j = 10,90; 1,30 hz );
5,71; ( ih; a.; j - 8,40 hz ); 6,57; ( ih; d.d.; j = 17,30;
II, 10 Hz ); 7,24 - 7,35; ( 5Η; m.); 7,51; ( ih; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie; (NH3DCI): m/z; 482,O; (MH+) m/z; 499,0; (MNH4 • · • ·
- 107 Příklad 42
Příprava mutilin-14-/N-(4-karboxybenzoyl)-karbamátu/
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-2-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-forwylbenzoyl)-karbamátu/
Směs, připravená smícháním 680,0 mgj ( 2,00 mmolu); (3R)3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; 1,68 gj (10,00 mmolu); 4-formylbenzoylchloridu; 1,50 gj ( 10,00 mmolu); kysnátu stříbrného; a 25,0 mg; tetrakis-(trifenylfosfin)-pelladia (0); ve 25,0 míycficRfo$methanu, byla míchána v atmosféře 8rgonu, za eliminace přístupu světla, a při teplotě místnosti, po dobu 6,0 hodin.
Poté byla reakční směs zfiltrována přes křemelinuj ( infuzóriová hlinka); a zachycený filtrát byl promyt nejprve s 1,0'M roztokem kyseliny chlorovodíkové; poté s vodou; a nakonec se solankou. Po vysušení se síranem hořečnatým, bylo přečištění provedeno pomocí chromatografie na silikagelu, při nanesení a dichlo methanem, a použitím sípěsi ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě krystalické pevné látky; a bylo získáno 700,0 mgj zmíněné sloučeniny, ve výtěžku 70,0%.
Infračervené spektrum; (V __ ; dichlormethan ):
r ’ max.’
3406; 2930; 1778; 1707; 1576; a 1480,0 cm1.
1h-nmr; ( CDG13):
0,90;. ( 3h; d,; j = 6,80 Hz ); 1,00; ( 3H; d.; j = 6,40 hz; );
• · • ·
- 108 1,04 - 1 ,62; ( 12H; m.); 1,73 - 1,77;. (2H; m.); 1,94 - 2,24;
( 2H; m.); 2,15 - 2,25; (JH; m.)J 2,54· ( IH^d.á.; J = 15,20; 10,00 Hz );2,88; ( 1H; J = 6»3° Óz 3»22> ( 3H; a.); 3,41-3,48; ( ih; m.); 5,02; ( ih; d.; j= 17,50 Hz ); 5,2a; (ih; a.; J = 10,70 Hz ); 5,85; ( ih; a.; j = 10,00 Hz ); 6,67; (ih; d.d.; j = 17,50; 10,0 Hz ); 7,95 - 8,03; ( 5h; m.); 8,13; (ih; s.a.); 10,11; ( ih; a.).
Hmotnostní spektrometrie; (NH^DGI): m/zj 527,O;(MNH+);
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C3OH39N°6 :
Vypočteno : C 70,70; Η 7,71 J. N 2,75 %
Nalezeno : C 70,46; H 8,03*, N 2,55 %
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-karboxybenzoyl)-ksrbamátu/
Roztok, připravený rozpuštěním 200,0 mg; ( 0,40 mmolu);
( 3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-/zN-(4formylbenzoyl)-karbamátu/; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1)J.v 5,0 ml acetonu; byl smíchán s Jonesovým reagensj ( 0,05 mlj 8M roztoku /0/J 0,40 mmolu); a vznik lá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 minut. Po přidání dalšího podílu (0,05 ml); Jonesova reagens, byla reakční směs dále míchána při teplotě místnosti. Poté, co byla reakční směs smíchána s 1,0 ml isopropanolu/ZbylaJvytřepána mezi ethylacetát; a vodu.
Po promytí oddělené organické fáze s vodou, a se solankou, byla zmíněná fáze vysušena se síranem hořečnatým; a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.
• ·
- 109 Bylo získáno 182,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pěnovítého charakteru, ve výtěžku 87,0%.
Infračervené spektrum!( V Jdichlormethan):
3434*, 3273; 2927; 17323; a 1699,0 cm’1.
1h-nmr; ( glci3; cd3od):
o,84;( 3h; d.; jm» 6,so Hz ); 0,93; ( 3h;. a.; j = 6,30 hz );
1,01 - 1 ,,54;. ( 13η; m.); 1,62 - 1,69; ( 2h; m.); 2,08 - 2,17;
( 2h; m.); 2,44;, ( ih; d.d.; j - 15,20; 10,00 hz ); 2,85; (ih;
k.; j = 6,30 Hz ); 3,16; ( 3Η· 3.); 3,36 - 3,41; ( ih; m.); 4,94;
( ih; d.; j = 17,40 Hz ); 5,23; ( ih; d.; j = 10,80 Hz); 5,78;
( 1H; d.; J = 9,80 Hz ), 6,65; ( 1H; d.d.; j = 19,50; 10,70 Hz);
7,84; ( 2h; d.; j = 8,50 hz ), 8,05; ( 2h; d.; j = 8,50 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(NH3DCI): m/z; 543,O; (MNH4 +)J
Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(4-karboxybenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu i; Stupeň 2J byl reagován roztok,připravený rozpuštěním 600,0 mg;
( 1,14 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(4-karboxybenzoyl)-karbamátu/; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); v 15,0 ml dioxanuj s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 3,50 ml).
Bylo získáno 280,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 68,0%.
• ·
- 110 Infračervené soektrum; (V___, ; KBr disk): ’ i max·’
1766· 1740; a 1709 cm.
( dg-aceton):
0,82; (3h; a.; j = 6,30 Hz ); 0 >,96; <3H; a.; j = = 7,00 hz); 1,19
1,25;. (4h; m..); 1,39 - 1,84; ( 10H; m.); 2,07 - 2,36; (5h; m. );
3,36; (ih; š.s.; prudký pokles na d v D20); J = 6,00 Hz );5,19;
( ih; a.d.: ; j = 11,20; 1,80 Hz ); 5,27;( 1H; d.( a.; j ·- = 17,70;
1,60 Hz ); 5,79; ( 1H; a.; J = 8,50 Hz ); 6,45; ( ih; d.d.; J =
17,60; 11,20 Hz ); 8,01; ( ih; a.; j = 8,50 Hz ); 8,14; (ih; a.; J = 8,10 Hz ); 10,04; ( ih; a.; záměna v D20);
Hmotnostní spektrometrie;(ESI;+ve-ion): m/zj 534;(MNa+)
Příklad 43
Příprava mutilin-14-(N-fenoxykarbamátu )
Stupeň 1 )
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-fenoxykarbamátu)
Analogickým postupem ; popsaným výše v rámci Příkladu 12J Stupeň 2; byla reagována směs, připravená smícháním 150,0 mg;
( 0,38 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14 - chlorformiátuj a 0,33 mi; ( 1,90 mmolu); diisopropylethylaminu; ve 3,0 ml dichlormethanu; se 165,0 mg; (1,13 mmolu);
- 111 O-fenylhydroxylaminu. hydrochloridu.
Bylo získáno 150,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, v surové formě, která byla použita v následujícím Stupni 2)Jbez dalšího čištění.
Infračervené spektrumj (vmax » dichlormethan):
3368J 1753; a 1698,0 cm1.
1H-NMR; inter alia(mezijinými); (CDGl^):
0,87; ( 3h;. a.; j = 6,90 hz ); o,98; ( 3h; a.; j = 6,40 Hz );
l, 13; ( 3h; s. ); 1,05 - 1,30· ( 4h; m.); 1,52; ( 2H; m.); 1,69; ( ih; a.; j - 15,40 Hz ); 1,71; ( ih; a.; j = 11,20 Hz ); 1,98;
( 2h; m.); 2,.18; ( ih; m.); 2,48; ( ih; d.d.; j= 15,30; 10,10 Hz ); 2,88; ( ih; k.; j = 6,40 hz ); 3,20; ( 3h; s.); 3,44; (ih;
m. ); 5,01; ( ih; a.; 17,50 hz ); 5,28; ( ih; a.; j = 10,60 Hz );
5,76; ( ih; a.; j = 10,00 Hz ); 6,69; ( ih; d.d.; j = 17,40;
10,60 Hz ); 7,08; ( 3h; m.); 7,31; ( 2h; m.); 7,63; ( ih; s.) Hmotnostní spektrometrie; (CI): m/z; 487,OJ (MNH^+);
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(N-fenoxykarbamátu)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň 2J byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 112,0 mg; (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(Nfenoxykarbamátu); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsanégo Stupně 1); ve 2 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
8ylo získáno 11,50 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
• · • · ·
- 112 Infrašervené spektrum; (V ; dichlormethan):
max«
3562; 1735 cm’1 1h-nmr; ( gdci3):
0,68;. ( 3h; d.; J = 6, 90 Hz ); 1,06 - 1,79; ( 9h; m.); 1,16;
( 3b; s, ,); 1 ' ,29; ( 3h; s. ); 2,05; ( 2Η; ij; 3 ,23; ( 3h; m.);
3,33; ( ih; m.); 5,21; ( ih; d.d.; j = 17,20; 1,30 Hz ); 5,36;
( ih; d. j = 11 ,10 H, >; 5,75; ( ih; d.; j = 8 ,30 Hz ); 4,64;
( ih; d, ,a.; J = 17,30; 11 ,00 Hz ); 6,91; ( ih; d.; J = 7,90 Hz);
7,06; ( ih; t.; J = 7, 30 Hz ); 7,28; (2H; m.).
Hmotnostní spektrometrie; ( El): m/zj 456,OJ(M+);
Nalezeno 455,2677; pro sloučeninu vzorce C^H^NO^ vypočteno : 455,2672;
Příklad 44
Příprava mutilin-14-/N-(4-trifluormethylbenzoyl)-karbamátu/
Stupeň 1)
Příprava 4-trifluormethylbenzoylisokyanátu
Směs, připravená smícháním 690,0 mgj (4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; a 0,60 mi; ( 4,0 mmolu); 4-trifluomethylbenzoylchloridu; v 5,0 ml vysušeného dichlormethanu; byla zpracována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31J Stupeň 1.
Roztok, obsahující žádenou, v nadpise uvedenou sloučeninu;
• · · · • ·
- 113 byl použit bezprostředně v následující reakci, ve Stupni 2).
Infračervené spektrum;(V ; dichlormethan): 2246,0 cm' uiaX ·
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-trifluormethylbenzoyl)-karbamátu/
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); byl reagován s 335,0 mg; ( 1,00 mmolu); (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; a vzniklá reakční sijiěs byla míchána po dobu 1,50 hodiny.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31J Stupeň 2; a bylo získáno 405,0 mgj zmíněné sloučeniny, ve výtěžku 74,0%.
Infračervené spektrum; ( V ; dichlormethan):
ulaX ·
3416; 1780; 1718; a 1698 cm-1.
(CD.C13):
o,85; ( ih; m.); 0,90; ( 3h; a.; j = 6,90 hz );. 1,01; (3h; a.;
J = 6,40 Hz ); 1,08 - 1,31; ( 3h;. m.); 1,21; ( 3H; 3.); 1,31;
( 3h; a.); 1,52; ( 2h; m.); 1,74; ( 2h; m.); 2,03; ( 2H; m.);
2,21; ( ih; m.); 2,54; ( ih; a.a.; j= 15,20; 10,10 Hz ); 2,89;
( ih; k.; j = 6,40 Hz ); 3,23; ( 3h; a.); 3,46; ( ih; m.); 5,02;
( ih; a.; j = 17,40 Hz ); 5,30; ( ih; a.; j = 10,60 hz ); 5,85;
( ih; a.; j = 10,00 Hz); 6,68; ( ih; a.a.; j = 17,40; 10,60 Hz);
7,77; ( ih; a.; j = 8,30 Hz ); 7,94; ( ih; a.; j = 8,20 h2 ); 8,02; ( ih;. a.);
• · · • ·
- 114 Hmotnostní spektrometrie;(El):
Nalezeno 549,2703; pro sloučeninu vzorce 549,2702;
m/z; 549,0; (M+);
C3OH38F ^NO^ vypočteno:
Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(4-trifluormethylbenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 385,0 mg; ( 0,70 mmolů); (3H)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(4-trifluormethylbenzoyl)-karbamátu/; ( získaného v rámci předcházejícího, •výše popsaného/; Stupně 2); v 6,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
Bylo získáno 148,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 40,0%.
Infračervené spektrum;( V Jdichlormethan):
' ulaX 9
3421; 1781; 1734 cm“1.
1H-NMR; ( CDCl-j):
0,80; ( 3h; d.; J = 6, 70 Hz ); 0,89; ( 3h; d.; j = 7,00 Hz );
i,is; ( ih; m.); 1,20; ( 3H; 3.); 1,51; ( 3h; s.); 1,41 - 1,82;
( 8h; m, ,); ; 2,04 - 2,36 ; ( 5H ; m.); 3,37; ( ih; d.d.; j = 10,70;
6,60 Hz ); í 5,24; ( 1H; d. d.; j = 17,40; 1,40 Hz ); 5,37; ( ih;
d.d.; J = 1 1,00; 1,30 Hz ); 5,82; ( ih; d.; j = 8,50 Hz ); 6,53
( ih;, d. ,d.; J = 17,30; 1 1 ,00 Hz ); 7,75; ( 2h; d.; j = 8,30 hz
7,90; ( ih; d.; J = 8, 20 Hz ); 7,98; ( ih; š.s.).
• * « « · · · » • · · · · · • ·· · * · · · « · · · · • · · · · ·
- 115 Hmotnostní spektrometrie; (CI):
+ m/z; 553,o; (MNH4)··
Příklad 45
Příprava mutilin-14-/N-(3-trif luorme thy lbenzoyl )karbamátu./
Stupeň 1)
Příprava 3-trifluormethylbenzoylisokyanátu
Směs, připravená smícháním 690,0 mgj( 4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; a 0,60 mi; ( 3,98 mmolu); 3-trifluomethylbenzoylchloriduj v 5,0 ml vysušeného dichlormethanu; byla zpracována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31\ Stupeň
Roztok, obsahující žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, byl použit bezprostředně v následující reakci; ve Stupni 2). Infračervené spektrum; ( dichlormethan): 2250,0 cm'1
Stupeň 2
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(3-trifluormethylbenzoyl)-karbamátu/
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); byl reagován s 335,0 mgj ( 1,00 mmolu); (3R)-3-deoxo• 4
4444
4 · 4 · 4 • « · » • · ·
4 4 4 ·4
4 4 4
4 · 4
4 4 4
4 4
4 4 4
- 116 11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinem; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,5tí hodiny.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31J Stupeň 2). Bylo získáno 480,0 mg; výše zmíněné sloučeniny; ve výtěžku 87,0%.
Infračervené spektrum; (dichlormethan):
3414; 1780; 1718; a 1698,0 cm’1.
1H-NMR; ( CBG13):
0,90; (3h; d.; j = 6,80 Hz ); 1,00; ( 3h; d.; j = 6,40 Hz );
I, 05 - 1,43; ( 4H; m.); 1,21; ( 3h; 3.,); 1,30, ( 3H; a.); 1,53; ( 2H; m.); 1,71; ( ih; a.; j = 15,30 Hz); 1,75; ( ih; d.; j =
II, 20 Hz ); 2,00; ( 2h; m.); 2,20; ( ih; m.); 2,55; ( ih; d.d.;
j = 15,20; 10,10 Hz ); 2,89; ( ih; k.; j = 6,40 Hz ); 3,22;(3h; s.); 3,46;. ( ih; d.d.d.; j = 11,20; 5,30; 2,90 hz ); 5,02;(ih; d.; j = 17,50 Hz );. 5,28; ( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,86; (ih;
d.; j = 10,00 Hz ); 6,67; ( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 hz );
7,65?; ( ih; t.; j = 7,80 Hz ); 7,86; ( ih; d.; j = 7,90 Hz );
8,01; ( ih; d.; j = 7,90 Hz ); 8,09; ( 2h; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie;(GI): m/z; 567,0;(MNH^ );
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno :
C 65,56; H 6,97; G 65,50; H 6,9O;
vzorce C
N 2,55 N 2,71
30H38F3N°5 : % %Ů
Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(3-trifluomethylbenzoyl)-karbamátu/ »· ·· φ · · · • 9 · « ··· · · • · ·
- 117
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2; byl resgován roztok, připravený rozpuštěním 350,0 mg;
( 0,64 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-l1-exo-4-epi-mutilin-14-/N-(3-trifluormethylbenzoyl)-kerbemátu./; ( získaného v rámci předcházejícího, vyŠe popsaného Stupně ,2); v 5,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové ( 1,0 ml).
Bylo získáno 184,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 54,0%.
Infračervené spektrum;( V ; dichlormethan):
U18X ·
3411;·1781; a 1734 cm“1.
1h-nmb; (cdci3):
0,80; (3h;, a.; j = 6,70 Hz ); 0,89; ( 3h; a.; j = 6,90 Hz );
1,15; ( ih; m.); 1,20; (3h; s.); 1,51; ( 3h; s.); 1,41 - 1 ,si;
( 8h; m.); 2,11 - 2,35; ( 5h; m.); 3,37; ( ih; a.a.; j = 10,90;
6,60 Hz ); 5,23; ( ih; d.d.; j= 17,30; i,4tfHz ); 5,35; ( ih; d.d.; j = 11,00; 1,30 Hz ); 5,82; ( ih; a.; j = 8,50 hz); 6,52;
( ih; d.a.; j = 17,30; 11,00 Hz ); 7,63; ( ih; t.; j = 7,80 hz ); 7,84; ( ih·; d.; σ = 7,80 hz ); 7,98· ( ih; d.; j = 7,80 hz);
8,06; ( ih; s.); 8,12; ( ih; s.);
Hmotnostní spektrometrie(elektrosprsy): m/z; 558,o;(MNe+)
Příklad 46
Příprava mutilin-l4-/N-(2-trifluormethylbenzoyl)-karbamátu/ • · • ·
Stupeň 1 )
Příprava 2-trifluormethylbenzoylisokyanátu
Směs, připravená smícháním 690,0 mg;. ( 4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; a 0,50 mi; ( 2,40 mmolu); 2-trif luorme thy lbe nzoylchloridu; v 5,0 ml vysušeného dichlormethanu; byla zpracována postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31; Stupeň 1; během 3,0 hodin.
Roztok, obsahující žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, byl použit bezprostředně v následující reakci; ve Stupni 2 ·).
Infračervené spektrum;(V ;dichlormethan): 2254,0 cm“ max ·
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/I&- (2-trif luorme thylbenzoyl)-karbamátu/
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); byl reagován s 335fO mgj ( 1,00 mmolu); (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 0,50 hodiny.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 31; Stupeň 2; výše. Bylo získáno 231,0 mg; výše zmíněné sloučeniny, ve výtěžku 42,0%
Infračervené spektrum; (vmax Jdichlormethan):
3384J 1782; 1760; a 1698,0 cm“1.
1H-NMR; ( CDG13):
• · o,85;. ( 3h; d.; j = 6,so Hz); 0,95; ( 3h; d.; j = 6,40 Hz ); 1,05 - 1,36; ( 4h; m.); 1,19; ( 6h; a.); 1,50; (2h; m.); 1,62;
( ih; d.; j = 15,40 Hz ); 1,71; ( ih; d.; j = 11,30 hz ); 1,98;
(2Η; m.); 2,17; ( 1Η; m.); 2,48; ( 1H; d.d. ; j = 15,30; 10,10
Hz ); 2,81; ( ih; k.; j = 6,40 Hz >; 3,21;. ( 3h; a.j; 3,43;(ih;
m.); 4,98; ( ih; d.; j = 17,50 Hz ); 5,23; ( ih; d.; j = 10,70
Hz )’,5,72; ( ih; d.; j = 10,00 Hz >; 6.50; ( ih; d.d.; j == 17,40;
10,60 Hz ); 7,50; ( ih; m.); 7,64; ( 2H; rn. ); 7,76; ( 2H-,m.),
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/z; 567,0;(MNH+)*
Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(2-trifluormethylbenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň 2J byl reagován roztok, připravený rpzpuštěním 207,0 mgj ( 3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(2trifluormethylbenzoyl)-karbamátu/; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2)i ve 3,0 ml dioxanu; 9 nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
Bylo získáno 149,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 74,0%.
Infračervené spektrum;( V dichlormethan):
1H8X <
3390; 1784; 1763; 1734; a 1705 cm“1.
1h-nmr; ( ceci3 ) ř
0,76; ( 3H; d.; j = 6,90 Hz ); 0,83; (3h; d.; j = 7,00 Hz); 1,16; ( ih; m.); 1,is; ( 3h; a.); 1,3β; ( 3h; 3.); 1,36 - 1,49;
• · · · • · ·
- 120 ( ih; m.); 1,55 - 1,76; ( 4h; m.); 2,04 - 1,28; (5h; m.); 3,33; ( ih; d.d.; j = 10,60; 6,70 Hz ); 5,19; (ih; d.d.; j = 17,30;
l, 30 Hz ); 5,28; ( ih; a.; j = 11,00 Hz ); 5,67; ( ih; a.; j =
8,40 Hz ); 6,36; ( ih; d.d.; j = 17,20; 11,00 Hz ); 7,44; (ih;
m. ); 7,62; ( 2h; m.); 7,72;. ( 2h; m.).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/z! 553,OJ (MNH+),
Příklad 47
Příprava mutilin-14-/N-iso-nikotinoylkarbamátu /
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-isonikotinoylkarbamátu/
Směs, připravená smícháfeím 690,0 mgj 4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; 535,0 mg; ( 3,0 mmolu); isonikotinoylchloridu.hydrochloridu; 18,50 mg; ( 0,016 mmolu); tetrakis-trifenylfosfin-palladia (0); a 335,0 mgj (1,00 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3methoxy-11-oxo-4-epi-mutiligu; v 15,0 ml dichlormethanu, v atmosféře argonu, za nepřístupu světla, a při teplotě místnosti, byla míchána po dobu 66,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operese byl ku reakční směsi přidán 1,0 ml diisopropylethylaminu; a směs byla zfiltrována přes křemelinu; ( infuzótiová hlinka).
Zahuštěním filtrátu byl získán surový produkt, který byl přěčištěn chromatografií na silikagelu, ζβ použití směsí 50 • ·
- 121 75% ethylacetátu : hexanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 212,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 44,0%.
Infračervené spektrum;(dichlormethan):
3406; 1781; 1721; a 1698,0 cm'1.
1h-nmr;(cdci3):
o,89; (3h; a., j = 6,90 Hz ); 1,01; (3h; a.; j = 6,40 hz );
1,03 - 1,62; ( 6h; m.); 1,21; (3h; s.); 1,31; (3h; s.); 1,70;
( ih; a.; j = 15,50 Hz ); 1,75; ( ih; a.· j = 11,50 Hz ); 2,00;
( 2H; rn.); 2,21; ( 1H; m.); 2,54; ( 1H; d.d.; j = 15,20; 10,10 Hz ); 2,88;. ( ih;. k.; j = 6,30 hz ); 3,22; ( 3h; s.); 3,46; (ih; d.d.d.; J = 11,20; 8,30; 5,30 Hz ); 5,02; ( ih; j = 17,50 Hz) 5,29; ( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,85; ( ih; a.; j = 10,00 hz ); 6,66; ( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 hz ); 7,64; ( 2h; d.d.; j = 4,40; 1,60 hz ); 8,11; ( ih; s.); 8,84;( 2H; d.d.; j = 4,40;
1,50 Hz ).
Hmotnostní spektrometrieJ(CI): m/z; 483,OJ (MNH+);
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-isonikotinoylkarbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 177,0 mgj ( 0,37 mmolu); (35)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-isonikotinoylkarbamátu/J ( získaného v rámci předcházejícího, výše popseného Stupně 1); ve2,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové ( 1,0 ml).
• · · · • · • · • · • · · • · * • · *
- 122 • · · ··
Éylo získáno 29,60 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 17,0%,
Infračervené spektrum; (dichlormethan):
3400; 1783; a 1734 cm’1.
1h-nmr;(cdci3):
0,79; (3h; a.; j = 6,so hz ); 0,89; ( 3h; a.; J = 7,00 hz );
1,16; (ih; m.); 1,20; ( 3h; a.); 1,50; (3h; a.); 1,44 - 1,82;
( 8h; m.); 2,11 - 2,35; ( 5h; m.); 3,37; ( ih; a.a.; j = 10,70;
6,60 Hz ); 5,23; ( 1H* d.d.; J = 17,30; 1,40 Hz ); 5,36; (1H; d.d.; j = 10,90; 1,30 Hz ); 5,82; ( ih· a.; j = 8,50 hz ); 6,51;
( ih;. d.d.; j = 17,30; 11,00 Hz ); 7,62; ( ih; d.d.; j = 4,50;
1,50 Hz ); 8,20; ( ih; s.); 8,79; ( 2h; d.d.; j = 4,50; 1,70 Hz). Hmotnostní spektrometrie; (CI): m/z; 469,O; (MH+).
Příklad 48
Příprava mutilin-14-/N-nikotinoylkarbamátu/
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-nikotinoylkarbamátu/
Směs, připravená smícháním 690,0 mgj (4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; 712,0 mg;(4,00 mmolu); nikotinoylchloridu.hydrochlo• · · · · · • ·
- 123 riduj 14,0 mgj ( 0,012 mmolu); tetrakis-trifenylfosfin palladia (0); 0,70 mi; ( 4,00 mmolu); diisopropylethylaminuj a 335,0 mg; ( 1,00 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilinujve 14,0 ml dichlormethanu; byla míchána v atmosféře argonu, za nepřístupu světla a za refluxu, pod zpětným chladičem; po dobu 50,0 minut.
Poté byla reakční směs zfiltrována přes křemelinuj( infuzóriová hlinka) J a zachycený filtrát byl zahuštěn. Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu; a bylo získáno 177,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 37,0%.
Infračervené spektrum; (V Jdichlormethan):
ΙΠ8Χ ·
3410; 1779; 1717; a 1698 cm1.
1H-NMR;( GDC13):
0,90;( 3h; d.; j = 6,80 Hz ); 1,00; (3h; d.; j = 6,40 Hz );
1,08 - 1,56; ( 6h; m.); 1,21; ( 3H; s.); 1,30; ( 3h; 3.); 1,71;
( ih; d. ; J = 15,30 Hz ); 1,75; ( ih; d.; J = 11,20 hz); 2,00;
( 2h;. m.); 2,54; ( ih;. d.d.; j = 15,30; 10,10 Hz ); 2,89;( ih;
k.; j = 6,40 Hz ); 3,22; ( 3h; s.); 3,46; ( ih; d.d.d$ j = 11,20; 8,10; 5,40 Hz ); 5,02; ( ih; d.;j = 17,40 Hz ); 5,28;. ( ih; d.;
j = 10,70 Hz ); 5,85; ( ih; d.j j = 10,00 Hz ); 6,67; ( ih; d.d.;
J = 17,50; 10,70 Hz );. 7,46; ( ih;. d.d.; j = 7,60; 4,90 Hz );
8,16;. ( 2H; m.)J 8,81; ( IH; d.d.;· J = 4,90; 1,50 Hz ); 9,02;
( ih; d.; j = 2,30 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/z; 483,OJ(MNH^);
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-nikotinoylkarbamátu/ • ·
- 124 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 153,0 mgj ( 0,32 mmolu); (3R)-3-deoxy-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-nikotinoylkarb8mátu/;( zikaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1)J ve 2,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
Bylo získáno 95,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 64,0%.
Infračervené spektroskopie; (dichlormethan):
3410; 178í; a 1734 cm’1, 1h-nmb;( cdci3):
0,81; ( 3h; a.; j = 6,70 Hz );o,Q9; (3h; a.; j = 6,90 hz?);
I, 18; ( ih; m.); 1,20; ( 3H, 3.); 1,50; ( 3h; 3.); 1,44 - 1,82;
( 8h; m.); 2,11 - 2,35; ť 5h; m.); 3,37; ( ih; d.d.; j = 10,60; 6,70 Hz); 5,23; ( ih; a.; j = 17,40 Hz ); 5,36; ( ih; a.; j =
II, 10 Hz ); 5,82; ( ih; a.; j = 8,40 Hz ); 6,52; (ih; a.a.; j = 17,30; 11,00 Hz )*, 7,44; ( ih; a.a.; j = 7,80; 4,90 Hz ); 8,12; (2h; š.); 8,8o; (ih; a.; j = 3,40 Hz ); 8,99; ( ih; a.; j = 1,70 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z; 469,OJ(MH+);
Nalezeno 469,2704; pro sloučeninu vzorce C^H^N^O^ J (MH+); vypočteno :: 469,-2702.
Příklad 49
Přípreva mútilin-14-/N-2-furoylkarbamátu / • · • ·
125
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-2-furoylkarbamátu/
Směs, připravená smícháním 690,0 mgj ( 4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; 0,40 mi; ( 3,00 mmolu); 2-furoylchloridu; 17,0 mg; ( 0,015 mmolu); tetrakis-trifenylfosfin-palladia(O); a 335,0 mg;
( 1,00 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-.tí-oxo-4-epi-muticilinuj ve 10,0 ml 1,2-dichlorethanu; byla míchána v atmosféře argonu,, za nepřístupu světla; a při teplotě místnosti; po dobu 41,0 hodin.
Poté byla reakční směs zfiltrována přes křemelinují infuzóriová hlinka); a zachycený filtrát byl zahuštěn. Zíakaný surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu, a bylo získáno 468,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku
99,0%
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan):
ΠΙ8Χ a
3415; 1777, 1714;. a 1699 cm-1.
1 H-NMR;. ( GDClj): o,89;; (
I. 07 - 1 ( 2H; m.
II, 30 Hz Hz ); 2, d.d.d.J 5,30; (
6,59; (
10,60 Hz
8,20 ( 1H; 3. ).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl):
m/z; 471,0; (m+);
• ·
- 126 Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-2-furoylkarbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2* byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 200,0 mgj ( 0,42 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-2-furoylkarbamátu/; ( získaného v rámci předcházej jícího, výše popsaného Stupně 1); ve 2,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
Bylo získáno 129,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 67,0%,
Infračervené spektrum; (V Jdichiořmethan):
ΠΙσΧ <
3412; 1777; 1733; 9 1716 cm1.
1h-nmr;( cdci3):
0,80; ( 3h; d.; j = 6,70 Hz ); o,89; ( 3h; d.; j = 7,00 Hz );
i,w;. ( ih; m.); 1,19; ( 3h; a.); 1,54; ( 3h; a.); 1,37 - 1,82;
( 8h; m.); 2,10 - 2,38; ( 5h; m.); 3,37; ( ih; d.d.; j = 11,00;
6,60 Hz );. 5,23; (ih; d.d.; j = 17,30; 1,50 Hz ); 5,38; ( ih;
d.d.; j = 11,00; 1,50 Hz ); 5,83; ( ih; d.; j = 8,50 hz ); 6,56;
( ih; d.d.; j = 17,30; 11,00 Hz); 6,57; ( ih; a.at; j = 3,50; 1,80 Hz ); 7,32; ( ih; a.; j = 3,30 Hz ); 7,52; ( ih; a.; j =
2,10 Hz ); 8,15; ( ih; a.).
Hmotnostní spektrometrie;. (CI): m/z; 475,OJ (MNH+ );
Příklad 50
• ·
- 127 Příprava mutilin-14-/N-a čety lkarbamátu/
Stupeň 1)
Příprava acetylisolyanátu
Směs, připravená smícháním 690,0 mgj ( 4,60 mmolu)J kyanátu stříbrného; a 0,28 mi; ( 3,94 mmolu); acetylchloridu; ve 5,0 ml dichlormethanu; byla reagována dle postupu, popsaného výše v rámci Příkladu 31J Stupeň 1; po dobu 1,75 hodiny.
Roztok, obsahující žádanou sloučeninu, Uvedenou v nadpise, byl bezprostředně použit v následující reakci; ve Stupni 2).
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan): 2257 cm“1.
ulSX ·
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-acetylkarbamátu/
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1)J byl smíchán s 335,0 mg; ( 1,00 mmolu); (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10,0 minut.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31J Stupeň 2; a bylo získáno 420,0 mgj výše zmíněné sloučeniny; ve výtěžku 100%
Infračervené spektrum; ( vmax Jdichlormethan):
2388; 1753; a 1713 cm’1.
• · 1H-NMR; (CDC13):
0,83; ( 3Hr d.; j = 6,90 Hz >; 1,00; ( 3Η; d.; J = 6,40 Hz )
1,07-1 ,54; ( 6H; m.); 1,21 6h;. a.); 1,62; ( ih; d.; j =
15,70 Hz ); 1,73; ( ih; <j.; j = 11,30 Hz ); 1,99; ( 2Η; m.);
2,20; ( 1 h; m.); 2,4ε ι; ( 3H, s.) ; 2,49; ( ih; d.d.; j = 15,40
10,00 Hz ); 2,88; ( ih; k.; J = 6,40 Hz )} 3,22; ( 3Η; 3.);
3,45; ( ih; d.d.d.; J = 11,2 ;o; 8,10; 5,30 Hz ); 5,03; ( ih;
d.; j = 17,50 Hz ); 5,33; ( ih; d.; J = 10,7° Hz ); 5,72;(IH
d.; j S 10,00 Hz ); 6,63; ( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 Hz );
7,45; ( ih; 3.).
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z; 419,O; ( M+);
Nalezeno 419,2674J pro sloučeninu vzorce ^24^37Νθ5 vypočteno : 419,2672.
Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-acetylkarbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň 2j byl reagován roztok, připravený rozpuštění:^ 284,0 mgj (0,68 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-muti lin-14-/N-acetylkarbamátu/; ( získaného v rámci předcházejícího výše popsaného Stupně 2)J ve 3,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,O ml).
Bylo získáno 190,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve výtěžku 69,0%.
Infračervené spektrum^ ^vmax » dichlormethan):
3392J 1755; 1734; a 1714 cm“1.
• · · ·· ·
- 129 ·· ·· • · * • · · • · · · <
• · * ·· ·· 1h-nmr; (CDCI-j):
0,74; ( 3h; d.; j - 6,70 Hz ); 0,89; (3h; a.; j = 7,00 hz ); 1,16; ( ih; m.); 1,19; (3h; a.); 1,43; ( 3h; a.); 1,37 - 1,55;
( 5h; m.); 1,59 - 1,85; ( 3h; m.); 2,05 - 2,38; (5h; m.); 2,42; ( 3h;, a.); 3,37; (ih; d.d.; j = 10,60; 6,60 hz ); 5,23; ( ih; d.d.;, j = 17,40; 11,00 Hz ); 7,51; ( ih; a.);
Hmotnostní spektrometrie; (CI):
m/z; 423,0;(mnh4 +);
Příklad 51
Příprava mutilin-14-/-(4-chlorbenzensulfonyl)/-k8rbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mg (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiátu; v 7,0 ml vysušeného dichlormethanu; byl smíchán s %5ř0 mg 4-chlorbenzensulfonamiduj 0,50 ml diisopropylethylaminuj a 10,0 mg 4-dimethylaminopyridinu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Poté byla směs naředěna s ethylace postupně promyta se 30,0 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové; ae 30,0 ml vody; a nakonec se 30,0 ml nasyceného roztoku solanky. Po vysušení roztoku se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno odpařením za sníženého tlaku.
Bylo získáno 780,0 mgj bíle zbarvené látky, pánovitého charakteru.
( 50 0 ml) tátemVa následně byla
V předcházející, výše popsané operaci získaná látka pánovitého charakteru, byla rozpuštěna v 8,0 ml 1,4-dioxanuJ a poté byla smíchána se 2,50 mlj nasyceného roztoku chloridu ziněčnatého
- 130 v koncentrované kyselině chlorovodíkové. Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2,5Ó hodiny, byla naředěna s 50,0 ml ethylacetátu;. a poté byla 3x promyta s vodou. Roztok byl poté vysušen se síranem sodnýmj a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, byla získána růžově zbarvená látka, pěnovitého charakteru,, která byla krystalizována ze směsi dichlormethanu a hexanu.
Bylo získáno 555,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, krystalické látky.
Teplota tání : 216,0 - 218,0°C
Ultrafialové spektrum; lambda (ethanol); 230 nm(epsilon 018 X ·
12.100 ),
Infračervené spektrum; (Vmax<; chloroform).
3380; 1735; a 1210 cm1.
1h-nmr;(cdci3):
7,94; ( 2h;. d.; j = 6,0 Hz ); 7,52; ( 2H; a,; j = 5,0 Hz );
6,27; ( ih; d.d.; j = 17,40 a 11,0 Hz ); 5,61; ( ih; d.; j = 8„40 Hz ); 5,24; ( ih; d.d.; J = 11,0 a 1,20 Hz ); 5,10; (ih; d.d.; J = 17,40 a 1,20 Hz ); 3,30* ( IH; d.d.; J = 10,10 a
6,70 ); 2,20; ( 3H; m.); 1,95; ( 2H; m.); 1,80 - 1,00f(překrývající multiplety); 1,34; ( 3H; 3.); 1,09; (3H; s.); 0,83;
( 3H; d.; J = 7,0 Hz); a 0,52; ( 3H; d.; J = 6,80 Hz ). Hmotnostní spektrometrie; (Cl): m/zj 555,OJ (MNH^).
/Příklad 52 • · • · • · · ·* ·
- 141 Příprava mutilin-14-/N-(4-fluorbenzensulf onyl)/-karbamátu
Stupeň 1 )
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-fluorbe nzensulfonyl)/-karbamátu
Soziák. připravený smícháním 200,0 mg; (3R)-3-deoxo-11-deoxy3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiátuj ve 3,0 ml vysušeného dichlormethanu; byl smíchán se 180,0 mg 4-fluorbenzensulfonamidu; 0,20 ml diisopropylethylaminu; a 2,0 mg; 4-dimethyl aminopyridinu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Poté byla reakční směs naředěna se 50,0 ml ethylacetátu; a promyta se 20,0 ml zředěné kyseliny chlorovodíkemJ a 20,0 ml vodyj a s 20,0 ml nasyceného roztoku solanky. Poté byl roztok vysušen se síranem sodným; 8 po odstranění rozpouštědla za sníže ného tlaku, byla získána bezbarvá látka »’ gumovité konzistence, která byla chrom8tografováne na silikagelu, za použití směsi ethylecetátu a hexanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 240,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, gumovité konzistence.
Infračervené spektrum;( V J chloroform):
ulQX ·
3379J. 1737; 1697; a 1594 cm1.
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/zj 535,0; ( M+);
Nalezeno (M+): 535,2408; pro sloučeninu vzorce C28H38N06FS vypočteno : 535,2404;
- 142 Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(4-fluorbenzensulfonyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 200,0 mg; (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-methoxy-11 -oxo-4-epi-mutilin-/N-(4-fluorbenzensulf onyl)/ karbamátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popseného Stupně 1); ve 4,0 ml 1,4-dioxanuJ byl reagován s 1,50 mi; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a tato reakční směs byla ponecháha v klidu při teplotě místnosti po dobu 1,5o hodiny.
Poté byla směs naředěna s 50,0 ml ethylacetátu, a následně byla promyta s 3 x 20,0 ml vody.Roztok byl poté vysušen se síranem sodným, a po odstranění rozpouštědla zs sníženého tlaku byla získána bezbarvá látka, gumovité konzistence, která byla následně chromátografována na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan, jako elučního činidla.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenine, byla získána v množství 140,0 mg, ve formě bezbarvé, krystalické látky, která při rekrystalizaci ze směsi dichlormethan : hexan, krystalizovala ve formě bezbarvých jehliček.
Teplota tání : 228,0 - 229,0°C
Ultrafialové spektrum; lambda χ ,(ethanol): 217 nmj (epsilon) 11.660;
HítWR;--< CDClj)::..
8,01; ( 2h; d.d.; j = 9,0 a 5,00 Hz ); 7,20; (2H; t.; j = 9,00 Hz ); 6,27; ( ih; d.d.; j = 17,50 a 11,00 hz ); 5,5β;'·?(ΐΗ; a.;
J = 8,30 Hz ); 5,20; ( 1H; d.d.; J = 11,00 a 1,20 Hz ); 5,06;
( ih; d.d.; j = 17,50 a 1,20 Hz ); 3,20; ( ih; d.; j = 6,20 Hz); 2,22; ( 2H; m.); 1,97; ( 2H; m.); 1,80 - 1,00; ( překrývající multiplety); 1,35; ( 3H; s.); 1,09; ( 3HJ s.); 0,85; ( 3H; d.J • ·
- 143 j = 7,00 Hz ); 0,51; ( 3h; a.; j = 6,70 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (Cl): m/z; 539,0; (MNH^)*,
Příklad 53
Příprava mutilin-14-/N-(4-n-propylbenzensulfonyl)/-karbamátu
Stupeň 1 )
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-n-propylbenzensulfonyl) /-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným v rámci předcházejícího, výše uvedeného Příkladu 52J Stupeň 1; bylo konvertováno 200,0 mgj (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinr14 chlorformiátu; a 150,0 mg; 4-n-propylbenzensulfonamidu; na žád8no v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 220,0 mg}ve formě bezbarvé látky, gumovitá konzistence.
Hmotnostní spektrometrie; (Cl): 577,0; (M.NH+);
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(4-n-propylbenzensulfonyl)/-karbamátu ·· · · · · a a a ·· a a ·· a aaaa aaa· • a a aaa aaaa a a· a a a aa aaaa a aaa aaa aaa »· a a a aaa aa a a
- 144 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 52J Stupeň 2J bylo konvertováno 190,0 mgj (3R)3-deoxo-11-deoxy-3-me thoxy-11-oxo-4-epi-mutilin/-4-/N-(4-npropylbenzensulfonyl)/-karbamátu} ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 150,0 mg! ve formě bezbar vé látky, gumovité konzistence
Infračervené spektrum;( Vmax J 3565; 3384J 1735J 1598; a 1421 1h-nmr; (cdci3):
7,85; ( 2h; d.; j = 8,50 Hz ); 6,28; ( 1H; d.d.; J = 17,30; a
8,30 Hz ); 5,23; ( ih; d.d.; j d.d.; J = 17,00 a 1,30 Hz ); 3 Hz );. 2,67; ( 2H; t.; J = 7,30 m.); 1,80 - 0,80; ( překrývají) J = 6,70 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl):
chloroform):
cm ·
7,32; ( 2H; d.; j = 8,5c Hz ); 11,0 Hz ); 5,61; (ih; d.; j = = 11,00 a 1,30 Hz ); 5,08;(1H; 29; ( 1H; d.d.; J = 10,20 a 6,60 Hz ); 2,20; (2h; m.); 1,95; (2h; í multiplety); 0,49; ( 3H; d.J m/z; 563,0;(M.ÍÍH*);
Příklad 54
Příprava mutilin-14-/N-(4- hydroxybenzensulfonyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 300,0 mg; (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiátu! v 5,0 ml vysušeného dichlormethanu, byl smíchán se 170,0 mgj 4-hydřo xybenzensulfonamiduj 0,3$ mi; diiaopropylethylaminu; a 8,0 mgj «
• · · · • · 9 · · ♦ 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ···· • · · » ·· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · 9 · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 145 4-dimethylaminopyridinu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Poté byla reakční směs naředěna s 50,0 ml ethylacetátu; a promyta postupně s 20,0 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové; s 20,0 ml vodyj a s 20,0 ml nasyceného roztoku solsnky.Poté byl roztok vysušen se síranem sodným, a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána bezbarvá látka, gumovité konzistence, která byls chromátografována na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan, jako elučního činidla.
Bylo získáno 410,0 mg; produktu, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.
Produkt, získaný v rámci výše popsané operace, byl rozpuštěn v 8,0 ml 1,4-dioxanu; a smíchán se 3,0 ml nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové, a vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu při teplotě místnosti po dobu 3,50 hodiny.
Poté byla reekční směs naředěna s 50,0 ml ethylacetátu; a následně byla promyta s 3 x 20,0 ml vody. Po vysušení roztoku se síranem sodným, a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, byla získána slabě žlutě zbarvená látka, gumovité konzistence, která po chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan, poskytla bíle zbarvený produkt, pěnovitého charakteru; (180,0 mg).
Pomocí epekter nukleární magnetické rezonance bylo zjištěno, že výše zmíněný produkt;(180,0 mg)j obsahoval 2 rozdílné podíly mutilinu, což naznačuje, že tento jev byl způsoben simultání reakcí molekul 4-epi-mutilin-chlorformiátu, s oběma hydroxylovými, a sulfonamidovými skupinami 4-hydroxybenzensulfonamidu:
/mutilin/-02e0.GgH4.S02NHC02 - /mutilin/
Výše zmíněný produkt byl rozpuštěn v 8,0 ml methanolu; a vzniklý roztok byl smíchán s 1,0 mi; Uř roztoku hydroxidu sodného • ·
- 146 - * a tato směs byla byla ponechána v klidu při teplotě místnosti po dobu 6,0 hodin, Poté byla reakční směs naředěna s 50,0 ml ethylacetátu; a postupně byla promyta s 20,0 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové; a s 20,0 ml nasyceného roztoku solanky.
Po vysušení směsi se síranem sodným, byl po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku získán žlutě zbarvený produkt, gumovité konzistence, který byl následně chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan, jako elučního činidla.
Bylo získáno 107,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Ultrafalové spektrum; (lambda^ov ; (ethanol): 239,0 nmj uloX · (epsilon); 12.340;
Infračervené spektrum;(Vmax ; chloroform):
3690; 3583J 3382; 1734J 1602; 1418; a 1157 cm”1.
1H-NMR; (CDC13); d4-methanol):
7,77; ( 2h; d.; j = 7,00 Hz ); 6,48; ( 2h; d.; j = 7,00 hz );
6,28; ( ih; d.d.; j = 17,30 a 11,0 Hz ); 5,56; (ih; d.; j = 8,3a hz ); 5r2i; ( ih; a.; j = 11,00 Hz ); 5,07; ( ih; a.j j = 17,30
Hz );. 3,26;. ( ih; d.; J = 6,40 Hz ); 2,50 - 1,00; ( překrývající multiplety); 0,82; ( 3H; d.; J = 7,00 Hz ); 0,51J ( 3HJ d.J J = 6,50 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/z; 537,OJ(M.NH+);
519,o; (m+);
Příklad 55 • · • · · · • · • ·
- 147 Příprava mutilin-14-/N-(3 r4-dimethoxybenzoyl)-karbamátu/
Stupeň 1)
Příprava 3 ,.4-dime thoxybenzoy Lbsokyanátu
Směa, připravená smícháním 690,0 mg; (4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; a 800,0 mgj ( 4,00 mmolu); 3,4-dimathoxybenzoylchloridu; ve 5,0 ml vysušeného dichlormethanu; byla reagována dle postupu, popsaného výše v rámci Příkladu 31J Stupeň 1>
Roztok, obsahující žádanou sloučeninu, uvedenou v nadpise, byl bezprostředně použit v následující reakci; ve Stupni 2). Infračervené spektrum; (vmax J dichlormethan): 2238 cm“1
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(3,4-dime thoxybenzoy1)-karbamátu/
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); byl smíchán □ 335,0 mgj ( 1,0 mmolu); (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 40,0 minut..
V nadpise uvedená sloučenina, byla izolována analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 31; Stupeň 2); a bylo získáno 392,.0 mg výše zmíněné sloučeniny; ve výtěžku 72ř0%.
Infračervené spektrum;(vmax í dichlormethan):
3430; 1774; 3430; a 1698 cm’1.
······ · ·· · · · * • · · ···· « · · · • β · ··· ♦·«· • ·· · ·· ·· ···· · ť « · « · · ··· • · · * · · · · · · ··
- 148 (σκΐ3):
0,91; ( 3Η· a.; j = 6,80 Hz ); 1,00; ( 3η; a.; j = 6,40 Hz );
l, 05 - 1 ,57; ( 6η; m.); ι,2ΐ; ( 3η; 3.); ι,34; ( 3η; 3.); 1,73;
( ih; a.; j = 15,30 Hz ); 1,75; ( ih; a.; j = 10,50 ηζ ); 2,02;
( 2H;m.); 2,.20; ( ιη; m. ); 2,54; ( ih; d.d.; j = 15,20; 10,10 Hz ); 2,91; ( ih; k.; j = 6,20 hz ); 3,23; ( 3h; a.); 3,47; (ih;
m. ); 3,95; ( 6h; s.); 5,02; ( ih; a.; j = 17,50 hz ); 5,30; (ih; a.; j = 10,70 Hz ); 5,85; ( ih; a.; j = 9,90 hz ); 6,79; ( ih; a.a.; j = 17,50 Hz ); 6,90; ( ih; d.| j = 8,40 Hz ); 7,34; (ih; d.d.;, j = 8,40; 2,00 Hz ); 7,46; ( ih; a.; j = 2,00 hz ); 7,94;
( ih; a.).
Hmotnostní spektrometrie;(CI):
m/zj 542,0; (MH+);
Stupeň 3)
Příprava mutilin.-14-/N-(3,4-dimethoxybenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 275,0 mg; ( 0,51 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-/N-(3,4-diaethoxybenzoyl)-karbam^tu/; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného ^tupňě l7;vs°nasyéeným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové^ ( 1,0 ml).
Bylo získáno 75,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny’, ve výtěžku 28,0%.
Infračervené spektruA; (V J KBr disk):
Π18Χ ·
3305; 1768; 1730; a 1687 cm“1.
- 149 1h-nhr; (CDCl ):
0,82; (3h; a.; j-n« 6,6o hz ); 0,89; (3h; a.; = 6,90 Hz); υ,2ο;
( ih; m.); 1,23; ( 3h; 8.); 1,54; ( 3h; s.); 1,44 - 1,82; (8h; m.)J 2,J2 - 2r38; ( 5H; m.); 3,38; ( ih;. d.d.; J = 10,70; 6,60 Hz ); 3,94; ( 6h; s.); 5,24; ( ih; d.d.; j = 17,40; 1,40 h2 ); 5,38;. (ih; d.d.; j = 10,90; 1,40 hz ); 5,84; ( ih; a.; j = 8,50 Hz ); 6,58; ( ih; d.d.; j = 17,30; 11,00 hz ); 6,88; ( ih; a.; j = 8,40 HZ ); 7,30; ( ih; a.a.; j = 8,40; 2,00 Hz ); 7,43;(ih; a.; j = 2,10 Hz ); 7,86; ( ih; 3.).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/zj 527,0; (M );
Nalezeno 527,2884; pro sloučeninu vzorce C3OH4 ^0? vypočteno:
527,.2883.
Příklad 56
Příprava mutilin-14-/N-(3,4-methylendioxybenzoyl)-karbamátu/
Stupeň 1 )
Příprava 3,4-methylendioxybenzoylisokyanátu
Směs, připravená smícháním 690,0 mgj ( 4,60 mmolu); kyanátu stříbrného; a 738,0 mg; ( 4,00 mmolu); piperonyloylchloridu; v 5,0 ml vysušeného dichlormethanu, byla reagována analogickým postupem^ popsaným výše v rámci Příkladu 31J Stupeň 1.
Roztok, obsahující žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, byl použit bezprostředně v následující reakci; ve Stupni 2), « ·
- 150 Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan): 2238 cm
TQQX ·
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(3,4-me thylendi oxybenzoyl)-karbamátu/
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); byl smíchán s 335,0 mgj ( 1,0 mmolu); (3R)-3-deoxo1 1-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; a vzniklá reakční směs byla mícháns po dobu 40 minut.
V nadpise uvedená sloučenina, byla izolována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31J Stupeň 2J a bylo získáno 283,0 mgj výše zmíněné sloučeniny; ve výtěžku 54,0%.
Infračervené spektrum; (V J dichlormethan):
ΤΠ8Χ <
3428; 1775; a 1698 cm’1.
1h-nmr; ( cdci3):
0,90; ( 3h; d.; J = 6,90 Hz ); 1,00; ( 3h; d.; j = 6,40 Hz );
1,07 - 1,56; ( 6H; m.); 1,20; ( 3H; 3.); 1,31; ( 3Η; s.); 1,71;
( ih; d.; j = 15,30 Hz ); 1,75; ( ih; á.; j = 11,20 hz ); 1,99;
( 2h; m.); 2,20; ( ih; m.); 2,52; ( ih; d.d.; j= 15,20; 10,10; hz ); 2,90; ( ih; k.; j = 6,50 Hz ); 3,23; ( 3h; s.); 3,46; (ih; d.d.d.; j = 11,20; e,2o; 5,30 Hz ); 5,01; ( ih; d.; j = 17,40 Hz);
5,29; ( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,84; ( ih; d.; j = 10,00 hz );
6,07; ( 2H; a.); 6,72; ( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 hz ); 6,87;
( ih; a.; j = 8,00 Hz ); 7,32; ( ih; d.; j = 1,50 Hz ); 7,36;
( ih; d.d.; j x 7,9Q; 1,80 hz ); 7,89; ( ih; a.).
Hmotnostní spektrometrie;(CI): m/zj 543,0; (MNH+); 526,O_MH+);
• ·
- 151 Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(3,4-methylendioxybenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu Stupeň 2* byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 237,0 mgj ( 3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N( 3,4-methylendioxybenzoyl)-karbamátu/; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2);(0^45 mmolu); ve 2,0 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml).
Bylo získáno 151,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 65,0%.
Infračervené spektrum;(V ; dichlormethan):
ΤΠ8Χ 9
3432; 1777;. 1733; a 1712 cm1.
1H-NHR; ( CDGl^):
0,80; ( 3h; d.; j = 6,60 hz ); 0,89; ( 3h; d.; j = 7,00 Hz ); 1,18; ( ih; m.); 1,19; ( 3h; s.); 1,38 - 1,83; ( sh; m.); 1,51;
( 3h; 8.); 2,09 - 2,37; ( 5h; m.); 3,37; ( ih; d.d.; j = 10,90;
6,60 Hz ); 5,23; ( IH; d.d.; j = 17,40; 1,50 Hz ); 5,38; ( ih; d.d.; j = 11,00; 1,50 Hz );. 5,82; ( ih; a.; j = 8,50 hz ); 6,06; ( 2h;. a.); 6,56; ( ih; d.d.; j = 17,40; 11,00 hz ); 6,58; (ih; a.; J = 8,00 hz ); 7,29; ( ih; a.; j = 1,60 hz ); 7,32; ( ih; d.d.; j = 8,10; 1,80 Hz ); 7,8i; ( ih; a.).
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 511,0; (M+)J
Nalezeno 511,2566; pro sloučeninu vzorce C^^H^^NO^ vypočteno : 511,2570.
• ·
- 152 Příklad 57
Příprava mutilin-14- (N-p-methoxysulf ony lkarbamátu )
Stupeň 1)
Příprava mutilin-11-dichloracetátu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,0 gj (3,12 mmolu); mutilinuj v 10,0 ml vysušeného tetrahydrof uranu, v atmosféře argonu, byl smíchán postupně s 0,33 mlj( 4,06 mmolu); pyridinu; 820,0 mgj ( 3,42 mmolu); anhydridu kyseliny dichloroctové ve 2,0 ml tetrahydrofuranu; a s 5,0; Ν,Ν-4-dimethylaminopyridinu; a vzniklá reakční směs byla po uplynutí 24,0 hodin zředěna s ethylacetátem; a následně byla postupně promyta s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Směs byla vysušena poté se síranem hořečnatým, a po zahuštění bylo získáno 1,50 g surového produktu, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 15-20%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 925,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 69,0%.
Infračervené soektrum;(V *. dichlormethan):
’ max·’
3635; 1756; é 1735 euf1 i 1h-nmr; (GDC13):
o,86; (3h; d.; j = 7,10 hz ); 0,97; (3h; d.; j = 7,00 hz ); 1,06; ( 3h; s.); 1,15; ( ih; m.); 1,32 - í,5o; ( 4h; m.); 1,39;-( 3h; s.); 1,63 - 2,02; ( 5H; m.); 2,10; ( ih; s.); 2,22; ( 2H; m.); 2,37; ( ih; kvintet; J = 7,00 Hz ); 4,31J( 1H; t.J J = 6,40 Hz);
• · • · · • · • · · ·
- 153 4,91; ( ih; a.; j = 6,90 Hz ); 5,32; ( ih; d.d.; j = 11,20;
0,70 Hz ); 5,4s; ( ih; d.d.; j = 17,70; 0,80 Hz); 6,oo;(ih;
3.); 6,12; ( 1Η; d.d,; J = 18,00; 11,20 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (Cl): m/z; 448; 450/452;(MNK
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-chlorformiátu-11-dichloracetátu
Roztok, připravený rozpuštěním 882,0 mgj ( 2,04 mmolu); mutilin-11-dichloracetátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 15,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu; v atmosféře argonu, bylo po vychlazení v ledem chlazené lázni smíchán s 0,25 ml\ ( 2,07 mmolu); trichlormethylchlorformiátuj a 0,21 mlj ( 2,60 mmolu); pyridinu; a vzniklá, heterogenní směs, byla rychle míchána po dobu 1,0 hodiny, a poté byla zředěna s ethylacetátem, a promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Poté byl roztok vysušen se síranem hořečnatým, a zahuštěn. Bylo získáno 982,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 97,0%, která byla použita bez dalšího čištění v následujícím Stupni 3).
Infračervené spektrum; (V J dichlormethan): 1760; 1737 cm“1.
1h-nmr; (GDC13):
o,83; ( 3h; d.; j = 7,10 hz ); o,88; ( 3h; d.;, j = 7,10 hž);
1,13; ( 3h; s.); 1,16; ( ih; m.); 1,37 - 1,54; (3h; m.); 1,48;
( 3h; s.); 1,61 - 1,92; ( 4h; m.); 2,13 - 2,37; (4H; m.); 2,46;
( ih; kvintet; J = 7,00 Hz )J 4,93; ( 1H; t.; J = 6,80 Hz )J • · • · • ·
- 154 5,31; ( 1HÍ ά·ί J = 17,20 Hz ); 5,37; ( ih; a.; j = 10,70 Hz ); 5,61; ( ih; a.; j = 8,40 hz ); 5,99; ( ih; s.); 6,25; ( iHjdjd); J = 17,5O; 11,20 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(El):
m/z; 498,0 - 492,0; (M+);
Stupeň 2)
Přípravě mutilin-11-dichloracetát-14-(N-p-methoxysulfonylkarbamátu/
Roztok, připravený rozpuštěním 250,0 mgj (0,51 mmolu); mutilin-14-chlorformiát -11-11-dichloracetátu;( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného 2); v 5,0 ml dichlormethanu, v atmosféře argonu, byl postupně smíchán se 187,0 mg;( 1,0 mmolu); p-methoxysulfonamidu v 0,50 ml dimethylformamiduj s 0,20 mlj ( 1,15 mmolu); Ν,Ν-diisopropylethy laminuj a s 5,0 mg; N,N- 4diemthylBminopyridinu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin, byla naředěna s dichlormethanem, a promyta s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové.Po vysušení roztoku se síranem hořečnatým, a zahuštění, byl získán surový produkt, (746,0 mg)J který byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 50%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 294,OmgJ žádané, v nsdpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 90,0%.
Infračervené spektrum; (vmaxí dichlormethan): 3368; 1736 cm“1.
1H-NMRJ. (clci3):
0,53; ( 3h; d.; j = 6,70 Hz ); o,83; ( 3h; (3h; d.; j = 7,00 Hz);
- 155 o,99; ( 3h; 3.); 1,06 - 1,89; ( 8h; m.); 1,35; (3h; a.); 1,94 2,29; (4h; m.); 2,45; ( ih; m.); 3,88; ( 3H; 3.); 4,86; (ih; a.; J = 6,80 Hz ); 5,09; ( ih; a.; j = 17,60;. Hz ); 5,19; (ih; a.; j = 11,20 Hz ); 5,52; ( ih; a.; j = 8,00 Hz ); 5,96; ( ih; 3.); 6,16;. ( ih; a.a.; j= 17,60; 11,20 Hz ); 6,99; ( 2h; a.; j = 8,90 Hz ); 7,94; ( 2h; a.; j = 8,90 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/zj 665/663/661 * (MNH+ );
Stupeň 4)
Příprava mutilin-14-(N»-p-methoxysulfonylkarbamátu )
Roztok, připravený rozpuštěním 262,0 mg;(0,41 mmolu); mutilin-11-di chlore ce tát-14-(N-p-me thoxysulfonylkarbamátu);
( získaného v rameni n^t^anolx? rfše popsaného Stupně 3);
v 5,0 ml tetrahydrofuranujybyl smíchán s 1,0 mi; (1,0 mmolu);
11Γ roztokem hydroxidu sodného.
Po uplynutí 1,0 hodiny; byla vzniklá reakční směs naředěna s ethylacetátem, a následně byla promyta s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a s vodou. Poté byl roztok vysušen se síranem hořečnatým; a po zahuštění bylo získáno 260,0 mg surového produktu, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 50%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 206,0 mgj žádaného, v nadpise uvedeného produktu; ve výtěžku 95,0%.
Infračervené spektrum; (vmax > dichlormethan): 3367; 1736 cm’1 1h-nmr; (cdgi3):
0,53; ( 3h; d.; j = 6,70; Hz); o,83; (3h; d.; j = 7,00 hz );
• ·
- 156 ι,οβ; ( ih; m.); 1,10; (3h; 3.); 1,25 - 1,75; ( sh; m.); 1,35;
( 3h; a.); 1,97; ( 2h; m.); 2,20; ( 3H; m.); 3,29; ( ih; d.d.;
J = 10,20; 6,60 Hz ); 3,88; ( 3HJ a.); 5,09; ( IH; d.d.; J = 17,40;. 1,30 Hz ); 5,24; ( IH; d.; j = 11,00; 1,20 Hz ); 5,61;
( ih; a.; j = 8,40 Hz ); 6,28; ( ih; d.d.; j = 17,40; 11,00 Hz); 6,98; ( 2h; d.; j = 9,00 hz ); 7,43; ( ih; 3.); 7,93; (2H; d.;
J = 9,00 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/zj 551,0J(M.NH4 +)
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno :
C 63,02; H 7,37; C 63,13‘, H 7,54;
vzorce C28H39N07S : N 2,62 %
N 2,61 %
Příklad 58
Příprava mutilin-14-/N-(4-hydroxybenzoyl)-karbamátu/
Stupeň 1 )
Příprava 11-0-dichloracetylmutilinu
Roztok, připravený rozpuštěním 4,0 gj (12,50 mmolu); mutilinuj ve 20,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byl smíchán 3
1,31 mlj (16,20 mmolu); pyridinu; 3,29 gj (13,70 mmolu); anhydri du kyseliny dichloroctové; a s 20,0 mgj N,N-dimethylaminopyridinu; a vzniklá reakční směs byle qiíchána v atmosféře argonu, při teplotě místnosti, po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a vodu.
• · · · • · • · «
- 157 Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze promyta postupně s 1,0M roztokem kyseliny chlorovodíkové; s vodou, a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Po vysušení ae síranem horečnatým, bylo přečištění provedeno chromatografií na silikagelu,. a produkt byl izován ve formě pevné krystalické látky.
Bylo získáno 3,57 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 66,0%.
Infračervené spektrum; (ν^χ ; dichlormethan):
3635J 2936J 1756; 1735 a 1463 cm’1.
1H-NMR; (COC13):
o,86; (3h; d.; j = 7,10 Hz ); 0,97; (3h; d.; j = 7,00 hz ); 1,06; ( 3h; s.); 1,15; ( 2h; m.); 1,39; ( 3h; 3.); 1,32 - 1,50;(4h; m.); 1,63 - 2,02; (5h; m.); 2,10; ( ih; a.); 2,22; (2h; m.);
2,37; ( ih; kvintet; j = 6,50 Hz ); 4,31; ( ih; t.; j = 6,40 Hz);
4,91; ( ih; d.; j = 6,90 Hz ); 5,32; (ih; d.d.; j = 11,20;
0,70 Hz ); 5,48; ( ih; d.d.; j = 17,70; 0,70 hz ) ; 6,00; (ih;
s.); 6,12; ( ih; d.d.; j = 18,00; 11,20 hz ).
+ '
Hmotnostní spektrometrie; (NH3DCI): m/z;448;45O;452;(MNH4);
Stupeň 2)
Příprava 11-0-dichloracetylmutilin-14-/N-(4-acetoxybenzoyl)karbamátu/
Roztok, připravený rozpuštěním 6,0 mmolu 4-acetoxybenzoylisokyanátu; ve 20,0 ml dichlore.thaan.·; ( připravený postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 33J Stupeň 1); byl reagován s
- 158 650,0 mgj ( 1,50 mmolů);. 11-0-dichloracetylmutilinu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ,
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31; Stupeň 2J a bylo získáno 716„0 mgj výše zmíněné sloučeniny, ve výtěžku 72,0%.
Infračervené spektrum; (dichlormethan):
3420; 2943; 1779; 1734; 1604 a 1479 cm”1.
1H-NMR; ( GLC1-}):
o,8o;. (3h; d.; j = 6,50 hz ); 0,87; (3h; a.; j = 7,00 hz );. 1,11 - 1,23; (4h; m.); 1,38 - 1,93; (1ih; m.); 2,14 - 2,32; (5h; m.); 2,56 - 2,62; ( ih; m.); 4,96; ( ih; a.; j = 6,70 Hz); 5,33;(ih; d.; j = 17,60 Hz ); 5,36; (ih; d.d.; j = 11,10 hz ); 5,75;
( ih; d.; j = 8,10 Hz ); 5,99; ( ih; s.); 6,44; (ih; d.d.; j = 17,30; 11,30 Hz ); 7,22; ( 2Η; d.; J = 8,70 Hz ); 7,84; (2H; d.; j = 8,70 Hz ); 7,89; (ih; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie;(ESI; +ve-ion): m/z; 653;(MNH^);
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C32H39C12NO8 :
Vypočteno: C 60,38; H 6,18; N 2;20 %
Nalezeno : G6O,34*, H 6,42J N 2,13 %
Stupeň 3)
Příprava mutilin-14-/N-(4-hydroxybenzoyl)-karbamátu/
Roztok, připravený rozpuštěním 671,0 mgj (1,05 mrnolu);
11-O-dichloracetylmutilin-14-/N-(4-acetoxybenzoyl)-karbamátu;
- 159 ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); v 5,0 ml tetrahydrofuranu,· a 1,0 ml methanolu; byl smíchán se
3,20 ml; ( 3,20 mmolu); 1M roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát; a 1,0M roztok kyseliny chlorovodíkové; a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta postupně s vodou; roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a konečně se solankou.
Po vysušení se síranem hořečnatým byl surový produkt přečištěn chromatografií na silikagelu, a vnesen a eluován byl s 50%ní směsí ethylacetátu v hexanu, a poté ještě s ethylacetátem.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě pevné látky, kteřé bylo získáno celkem 409,0 mg; ve výtěžku 80,0%.
Příklad 59
Příprava mutilin-14-/N-(4-hydroxymethylbenzoyl)/-karbamátu
Stupeň. 1 )
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-hydroxymethylbenzoyl)-karbamátu/
Roztok, připravený rozpuštěním 250,0 mgj 0,49 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14- /N4 ( 4-formyibenzoyl)-karbamátuj ( připraveného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 41J Stupeň 1); ve 2,50 mi;
- 160 vysušeného tetrahydrofuranu, byl smíchán s diisobutylaluminiumhydridemj ( 0,54 mlj 1,0 M roztoku v toluenu; 0,80 mmolu).
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut; a poté byla vytřepána mezi ethylacetát a vodu.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta postupně s vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a roztokem solanky, a poté byla vysušena se síranem hořečnatým. Přečištění bylo provedeno chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě látky pěnovitého charakteru, v množství 184,0 mg; ve výtěžku 73,0%.
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan):
TH8X ·
3605;. 3426; 2930; 1776; 1731 \ 1698; 1613; a 1479 cm’1.
1h-nmb;(CDC13):
,oo;. (3h; d.; j = 6,40 Hz ); 1,31; (3h; d.; j = 6,so hz ); 1,07 l, 60; ( 12H; m.); 1,69 - 1,73; ( 2h; m.); 1,91 - 2,04; (2H;
m. ); 2,15 - 2,24; ( ih; m.); 2,53; ( ih; d.d.; j = 15,20; 10,10 Hz ); 2,90; (ih; k.; j = 6,30 Hz ); 3,22; ( 3h; s.); 3,42 - 3,50; ( ih; m.); 4,79 a 4,81; ( 2H; s + s; ); 5,00; ( ih; d.; j = 17,40 Hz ); 5,30; ( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,85; (ih; d.; J = 9,90
Hz ); 6,72; ( ih; d.d.; j = 17,40; 10,70 hz ); 7,49; ( 2h; a.; j = 8,20 Hz ); 7,82; ( ih; d.; j = 8,30 Hz ); 8,00; ( ih; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie;(NH3DCI): m/zj 512,OJ ( MH+);
m/z; 529,0; (MNH+ );
Stupeň 2) • · · · · ·
- 161 Příprava mutilin-14-/N-(4-hydroxymethylbenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 164,0 mgj ( 0,32 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(4-hydroxymethylbenzoyl)-karbamátu/; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1)J ve 2,0 ml dioxanuj s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselifeě chlorovodíkové; ( 0,50 ml).
Bylo získáno 52,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 33,0%.
Infračervené spektrum;(V„_ J dichlormethan):
3604; 3431;. 177S; 1733; 1714; a 1613 cm“1.
1h-nmr; (GDC13):
0,81; ( 3h; a.; j = 6,60 Hz ); 0,88; (3h; d.; j = 7,00 Hz );
l, 19 - 1,8i; ( 16H; m.); 1,86; ( ih; š.-s.); 2,10 - 2,37; (4H;
m. ); 3,37; ( ih; d.d,; j = 10,50; 6,50 hz ); 4,79; ( 2h; š.s.); 5,23; ( ih; d.d.; j = 17,40; 1,40 Hz ); 5,38; (ih; d.d.; j = 11,00; 1,40 Hz ); 5,83; ( ih; d.; j = 8,50 Hz ); 6,55; ( ih; d.d.; J = 17,30; 11,00 Hz ); 7,50; ( ih; d.; j = 8,20 Hz ); 7,80;
( ih; d.; j = 8,30 Hz); 7,96; Oh; s.a.).
Hmotnostní spektrometrie; (NH3DCI): m/zj 498,OJ (MH+);
m/z; 515,0; (MNH+);
Příklad 60
Příprava mutilin-14-/N-(4-me thansulfonamidobenzoyl)/-karbamátu • ·
- 162 Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-1l-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-aminibenzoyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 34J bylo konvertovaného 460,0 mg; (0,87 mmolu); (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-methoxy-11-oxo- 4-epi-mutilin-14-/N-(4-nitrobenzoyl)karbamátu/; ηβ Žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu,které bylo získáno celkem 268,0 mg; ve výtěžku 64,0%.
Infračervené spektrum;(Vmax ; dichlormethan):
3405; 2930; 1771; 1698; 1623; a 1477 cm1.
1H-NMR/ (CDG13):
0,89; (3h; d.; j = 6,90 Hz ); 1,00; (3h; d.; j = 6,40 hz ); 1,07 1,61; ( 12h; m.); 1,69 - 1,76; (2h; m.); 1,94 - 2,04; (2H; m.);
2,15 - 2,24; (ih; m.); 2,52; ( ih; d.d.; j = 15,20; 10,10 hz ); 2,91; ( ih; k.;. j = 6,40 Hz ); 3,22; ( 3h;. 3.); 3,42 - 3,50;
( ih; m.); 4,15; ( 2H; š.s.); 5,00; ( ih; d.; j = 17,50 Hz ); 5,29; ( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,83; ( ih; d.; j = 9,90 hz ); 6,64 - 6,80;. ( 3Η; m.)J 7,66; ( 2Η; d.J J = 8,60 Hz ); 7,86;
( ih; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie;(NH3DCI): m/z; 497,OJ (MH+);
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-me thansulfonamidobenzoyl)-karbamátu/ • · . » · » · · 4
I · · · • · · · 4 • · 4 • · · ·
- 163 Ί·
Routok, připravený rozpuštěním 248,0 mgj (0,50 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-1l-oxo-4-epi-mutilin-14-/N( 4-aminobenzoyl)-karbamátu; (získaného v rámci pžedcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 5,0 ml vysušeného dochlormethanu, v atmosféře argonu, při teplotě místnosti; byl smíchán s 0,132 mi; ( 1,65 mmolu); pyridinu, a 0,126 mi; ( 1,65 mmolu); methansulfonylchloriduj který byl přidán ku směsi ve 3 oddělených dávkách v průběhu 3,0 hodin.
Poté byla reakční směs naředěna s dichlormethanem, a promyta postupně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu·7 sodného; 1,0M roztokem kyseliny chlorovodíkové· a vodou, a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a poté byle vysušena se síranem hořečnatým.
Surový materiál byl mechanicky zpracován a vyjmut s hexanem, a bylo získáno 236,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky; a ve výtěžku 82,0%.
Infračervené spektrum; (V ; KBr disk):
Π1ΘΧ ·
1762; 1695; a 1603 cm“1.
1H-NMR; (dg-aceton):
0,94; ( 3h; d.;. j = 6,90 Hz ); 1,01; (3h; d.; j = 6,40 hz );
1,00 - 1,97; ( 12H; m.); 2,04 - 2,10; (m.; překrytý 3 rozpouštědlem); 2,53; ( ih; d.d.; j = 15,60; 10,50 Hz); 2,80 - 3,00;
( m.; překrytý 3 rozpouštědlem); 3,1 1;( 3H; 3.); 3,21; (3HJ s.); 3,46 - 3,52; (ih; m.); 4,99; ( ih; d.; j = 17,50 hz ); 5,30;
( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,80; ( ih; d.; j = 9,90 hz ); 6,82;
( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 Hz ); 7,43; ( 2h; d.; j = e,eo hz); 7,94; ( 2h; d.; j = 8,70 Hz ); 9,11; ( ih; š.3.); 9,91;(ih; 3.).
Stupeň 3) ·« ·* ·· • * · « · · • · · · · · • ® · ·»· · · v · · · » «« · · · ·
- 164 Příprava mutilin-14-/N-(4-methansulfonamidobenzoyl)/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1\ Stupeň 2, byl reagován roztok, připravený rozpuštěním 208,0 mgj ( 0,36 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(4-methansulfonamidobenzoyl)-karbamátu/; (získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); ve 2,0 ml dioxanuj s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; (0,50 ml).
Bylo získáno 72,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 36,0%
Infračervené spektrum; (V ; KBr disk): 1733 a 1608,0 cm“1 1H-NMR·; (d6-aceton):
o,67;(3h; a.); j = 6,30 Hz ); 0,82; <3h; a.; j = 7,10 hz); 0,91 1,71; ( 15H; m. ); 1,96 - 2,05; (ih; m.); 2,19;) ih; kvint.; j =
6,80 Hz ); 2,26; (ih; š.s.); 2,96; ( 3h; s.); 3,3o; (ih; a.;
J7,30 Hz;, (záměna v 3,50; ( IH; m.J pruaký pokles na a,-v d2o); j = 5,90 hz ); 5,05; (ih; a.a.; j = 11,00; 1,70 hz ); 5,11; ( ih; a.a.; j = 17,70; 1,70 Hz ); 5,64; (ih; a.; j = 8,30 hz ); 6,32; ( ih; a.a.; j = 17,70; 11,10 Hz ); 7,26; (ih; a.;
J = 8,80 Hz ); 7,80; (ih; a.; j = 8,70 Hz ); 9,72; ( ih; š.s.; (záměna v D^O):
Hmotnostní spektrometrieJ(NH^DCI): m/z; 561,o;(MH+);
m/zj 578,OJ (MNH+);
Příklad 61
Příprava mutilin-14-/N-(4-aminosulfonylfenyl)/-karbamátu
165 φ ·· ·· ·· ··· · · ·· · • Φ ···· • · • · · · • · ·· · • · · · ···· · • · » · · · ··· ·* ·· ··
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-aminosulfonylfenyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 336,0 mgj (1,00 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deox.y-3-me thoxy-11-oxo-4-epi-mutilinuJ ve 7,50 ml dichlormethanu; byl smíchán s 283,0 mg; (1,30 mmolu); 4chlorsulfonylfenylisokyanátuj a po přiJání 1 kapky N,N-di-iáopropylethylaminuj byla vzniklá reakční směs ponechána v klidu při teplotě místnosti; a za nepřístupu vlhkosti; po dobu 2,0 dnů; a poté ještě v mrazícím boxu po dobu 70,0 hodin.
Poté, co bylo rozpouštědlo odstraněno pomocí rotační odparky, bylo nahrazeno 7,50 ml tetrahydrofuranu (0,880 -S.G.)J a po následném přidání 0,50 ml vodného amoniaku, byls reakční směs míchána po dobu 1,50 hodiny.Po naředění směsi s 50,0 ml ethylacetátu, byla směs promyta se solankou, a oddělená vodná vrstva byla znovu extrahována s 50,0 ml ethylacetátu.
Spojené ethylácetátové extrakty byly postupně promyty s 5,0 mlj 1,OM roztoku kyseliny chlorovodíkové; a s 15,0 ml solan-*· ky; a poté, co byly vysušeny se síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Byla získána látka pěnoteitého charakteru, která byla chromatografována na silikagelu. za použití směsi ethylacetátu a hexanu, nejprve v poměru 4 : 6; poté v poměru 1 : 1; a následně v poměru 7 : 3J jako elučního činidla.
Bylo získáno 460,0 mg žádaného (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3me thoxy-1 1 -oxo-4-e pi-muti lin?-14-/N- (4-aminosulfonylfenyl) /karbamátuj ve formě bezbarvé látky pěnovitého charakteru; ve výtěžku 86,0%.
Infračervené spektrum; ( dichlormethan):
3420J 3335; 2980; 2930; 1731; 1698J 1592; 1218; a 1163 cm“1.
1H-NMRJ (CDC13):
• ·
- 166 o,87; ( 3h; č.; j = 6,90 hz ); 1,00; ( 3h; d.; j = 6,37 hz );
1,01 - 1,80; ( cca 14h; m.); 1,90 - 2,10; ( 2H; m.); 2,10 2,30; ( ih; m.); 2,50; ( ih; d.d.; j= 10,00; 15,20 Hz); 2,94;
( ih; k.; j = 6,40 Hz ); 3,23; ( 3h;. 3.); 3,40 - 3,60; ( ih; m.); 4,84; ( 2h; 3.); 5,03; ( ih; d.; j = 17,50 hz ); 5,34; (ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,81; ( ih; d.; j = 9,80 Hz ); 6,70; (ih; d.d.; j = 10,60; 17,50 Hz ); 6,88; ( ih; s.); 7,59; ( 2h; d.; j - 8,70 Hz ); 7,88; ( 2h; d.; j = s,so Hz)).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/zj 550,OJ (MNH^)
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(4-aminosulfonylfenyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním,410,0 mgj (0,77 mmolu);
( 3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-/N-(4aminosulfonylfenyl)/-karbamátuJ ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 7,50 ml dioxanu, byl reagován s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselihě chlorovodíiovéy^lP^zniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin. směsi
V případě, že reakce neproběhla úplně, bylo kuřš/přidáno ještě 2,0 ml nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a reakční směs byla míchána ještě 2,0 hodiny. Poté byla reakční směs naředěna s 50,0 ml ethyl acetátu, a následně byl roztok promyt s 20,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného,* a poté ještě s 20,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. vysušení roztoku se síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno, a byla získána bezbarvé, pevná látka, která byla chromatografována na silikagelu, s byla nanesena ve směsi • ·
- 167 dichlormethanu a toluenu, která obsahovala stopy ethylacetátu, a za použití směsi ethylacetátu : hexanu, nejprve v poměru 1 : 1; a poté směsi ethylacetát : toluen; v poměru 3 : 7J a poté v poměru 6 : 4J a nakonec v poměru 1 : 1J jako elučních činidel.
Bylo získáno 281,0 mgj žádaného mutilin-/N-(4-aminosulf o-r nylfenyl)/-karbamátu ; ve formě bezbarvé, pevné látky; a ve výtěž ku 70,0%.
Infračervené spektrum! (V _ ; KBr):
r ’ max·1
1735; 1595; 153O; 1337; 1317; 1228 a 1160 cm“1.
1h-nmr;/( ch3)2so/:
0,90; (3h; a.; j = 6,80 Hz;); 1,00; ( 3h; a.; j = 6,30 Hz );
1,00 - 1 ,80; 14H; m; včetně singletů na 1,08 a 1,43J 2,04 - 2,27; ( 4h;. m.); 2,42; ( ih; š.s.); 3,45; ( ih; s.t.; j = cca 5,80 hz? d.; J - 5,50 Hz po záměně v D20); 4,52; ( 1H, d.*< J = 6,1® Hz; záměna v D20); 5,05 - 5J5J ( 2HJ b. ); 5,38; (1H; š.d.; J = 7,80 Hz ); 6,27; ( ih; d.d.; j = 11,10; 17,70 Hz ); 7,21; ( 2H; s.; záměna v D20); 7,59J ( 2H; d.J J = 8,80 Hz ); 7,71; ( 2H; d.J J = 8,80 Ha); 9,82; ( IH* s.).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/z; 536,OJ (M+NH+).
Příklad 62
Příprava rautilin-14- £n-/4-(/2R/-2 - karbamátu ,3-dihydroxypropyloxy)-benzoyl/^' • ·
- 168 • · ·« • · · • · · • · · • · · • · · • · • · · · · • · · · • · · · · · · ..···
Stupeň 1 )
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-hydroxybenzoyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 809,0 mgj ( 1,50 mmolu);
(3R)-3-de oxo-11-de oxy-3-me thoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/R-(4icetoxybenzoyl)/-karbamátu; ( viz Příklad 37J Stupeň 2); v 10,0 ml 1,4-dioxanu; byl smíchán se 4,50 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodnéhoj a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu
2,50 hodiny.
Poté bylo ku reakční směsi přidáno 100,0 ml ethylacetátu; a 10,0 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, a následně bylo přidáno 50,0 ml vody. Po oddělené vodné a otganické fáze, byla vodná vrstva promyta s ethylacetátem, a spojené ethylscetátové vrstvy byly vysušeny se síranem hořečnatým; a odpařeny.
Výsledný zbytek byl chromátografován na silikagělu, při použití dichlormethanu pro vnesení látky, a za použití směsi ethylacetát : hexanj (1:1); poté stejné směsi v poměru 6 : 4J a následně v poměru 7 : 3J a nakonec v poměru 8 : 2J jako elučního činidla.
Bylo získáno 677,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, pevné látky; a ve výtěžku 90,0%.
Infračervené spektrum! (V ; dichlormethan):
H18X ·
3565* 3417; 2930; 1774; 1729; 1698J 1608; 1478; 1187; a 1167 cm“1. 1h-nmr;, (CDC13):
0,90; ( 3h; d.; j = 6,80 Hz ); 1,00; (3h; d.; j = 6,40 Hz );
1,00 - 1,80; ( 14H; m.J včetně s na 1,20 a s na 1,31); 1, 99J ( 2h;. m.); 2,21; ( ih; d.t.; j = 10,00; 2,70 Hz );. 2,52; (ih;
d.d.; j = 10,10; 15,20 Hz ); 2,91; (ih; k.; j = 6,40 hz i;);
3,23;. ( 3h; s.); 3,46; ( ih; m.); 5,01; (ih; d.; j = 17,50 hz);
5,28; ( ih; d.; j = 10,so Hz ); 5,84; ( ih; d.; j = 9,90 Hz );
- 169 6,7i; ( ih; d.a.; j* 10,70; 17,50 hz ); 6,94; (2h; a.; j = 8,70 Hz ); 7,75; ( 2h; a.; j = 8,70 Hz ); 7,96; ( ih; a.).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/z; 498,O; (MH+)J m/z; 515,0; (MNH^ );
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinl4-£/N-/4-(/2R/-2,3-dihydroxypropyloxy)-benzoyl/j - karbamátu
Směs, připravená smícháhím 497,0 mgj ( 1,0 mmolu); (3R)3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(4-hydroxybenzoyl)/-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 5,0 ml terč.-butanolu, v atmosféře argonu, byla zahřívána za účelem dokonalého rozpuštění výchozího materiálu, a poté byla smíchána se 40,0 mgj hydridu sodnéhoj ( 60%ní disperze v oleji; 1,0 mmol )J
Poté, kdy v reakční směsi ustalo šumění( cca v průběhu 30,0 minut); byl ku směsi přidán ; (R)-(+)-glycidolJ ( 0,06 mlj 74,0 mgj 1,0 mmol); ve 2,50 ml dichlormethanu, a poté ještě 0,36 mlj ( 341,0 mgj 1,20 mmolu); isopropoxidu titaničitého(IV)J a tato směs byla míchána v atmosféře argonu po dobu 18,0 hodin, a poté byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem na olejové lázni, vyhřáté ba teplotu 50,0°C; po dobu 6,50 hodiny.
Po přidání 50,0 ml ethylacetátu a 25,0 mlj 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové, bylyjorganická a vodná fáze odděleny, a vodná vrstva byla znovu extrahována s ethylacetátem. Spojené ethy lácetátové extrakty byly promyty se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým; a odstranění rozpouštědla, byl výsledný surový produkt chromatografován na silikagelu, při použití dichlormethanu pro vnesení látky; a směsi ethylacetátu a hexanuj • ·
- 170 nejdříve v poměru 1 : poté v poměru 6 : 4J poté v poměru : 3; a nakonec v poměru 8:4; jako elučního činidla.
Frakce, obsahující žádaný produkt, byly 3pojeny a odpařeny. Bylo získáno 297,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 52,0%.
Infračervené spektrum; (dichlormethan):
3585‘, 2931 ; 1774;. 1729*, 1698; 1605; 1478; a 1171 cm1.
1H-NM&; (CDG13):
0,90; (3h; a.; j = 6,80 hz ); 1,00$ (3h; d.; j = 6,30 hz ); 1,00 1 ,60; (12H; m.; včetně s; na 1,20; a s.J na 1,30); 1,70*, (1HJ d.; J = 9,90 Hz ); 1,70; ( 1H; d.; J = 5,70 Hz ); 1,90 - 2,30;
( 4H; m.; 1H ; záměna v D20); 2,53; ( 1H* d.d.; J = 10,10; 15,20 Hz ); 2,60; ( 1H; š.s.; záměna v D20); 2,90; ( 1H; k.; J = 6,40 Hz ); 3,22; (3h; s.); 3,41 - 3,.50; ( ih; m.); 3,70 - 4,00; ( 2h; m.; zostřený signál po výměně za D20); 4,,07 - 4,16; ( 3Η; m.); 5,01; ( ih; d.; j = 17,40 Hz ); 5,29; ( ih; d.; j = 17,40 Hz );
5,29; ( ih; d.; j = 17,40 Hz ); 5,29; ( ih; j.± 10,so hz ); 5,84;
( ih;. d.; j = 9,90 Hz ); 6,71; ( ih; d.d.; j = 10,60; 17,40 Hz);
6,97; ( 2h; dr; j = 8,80 Hz ); 7,79; (2h; d.; j = 8,80 Hz ); 8,0c ( ih; a.).
Hmotnosthí spektrometrie;(elektrospray): m/zj 572,OJ (MH+);+
1143,Ο; (2M+H),
Stupeň 3
Příprava mutilin-14-^N-/4-(/2fi/-2,3-dihydroxypropyloxy/-benz karbamátu • ·
- 171 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1\ Stupeň 2; byl reagován roztok,připravený rozpuštěním 256,0 mg ; (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14r £n-/4(/2R/-2,3-dihydroxypropyloxy)-benzoyl/j - karbamátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2)J ve 3,0 ml dioxanu, s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové^ 1,0 ml).
Bylo získáno 105,0 mgj žádané, v naópise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 42,0%,
Infračervené spektrum;(Vmax » KBr):
1761; 1732; 1605; 1497; 1255; 1204; a 1174 cm’1.
1H-SMB;(GL013 + CD3OH ):
0,77; ( 3h; a.; j = 6,40 hz ); 0,85; ( 3h; a.; j = 6,90 hz );
1,00 - 2,40; ( 19H; m.; včetně s.J na 1,15 a s.; ne 1,48); 3,33;
( ih; a.; j = 6,50 Hz ); 3,60 - 3,83; ( 92,oh; m.); 3,90 - 4,20;
( 3h; m.); 5,19; ( ih; a.a.; j = 1,40; 17,40 hz ); 5,33; (ih; d.d.; j x 1,30; 11,ou Hz ); 5,78; ( ih; a.; j = 8,30 Hz ); 6,51;
( ih; d.d.; j = 11,00; 17,30:Hz ); 6,92; (2h; a.; j = 8,so hz); 7,74;. ( 2H; d.J J = 8,80 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;( elektrospray): m/z; 558,O; (MH+)J
1115,0; (1M+H+);
Příklad 63
Příprava mutilin-14-(N-chloracetyl)-karbamátu • ·
- 172 Stupeň 1 )
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-chloracetyl)-karbamátu
Směs, připravená smícháním 335,0 mgj( 1,00 mmolu); (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; a 225,0 mgj ( 1,50 mmolu); kyanátu 9tříbrnéhoJ v 5,0 ml dichlormethanu; v atmosféře argonu, v baňce obalené hliníkovou folií, byla reagována s 0,12 mi; ( 169,0 mgj 1,50 mmolu); chloracetylchloriduj a tato reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla reakční směs zfiltrována přes křemelinuj ( infuzóriová hlinka); a poté byla odpařena, Poté byl přidán ku směsi toluen, který byl následně odstraněn. Zbytek byl chrométografován na silikagelu, Pro vnesení produktu byl použit dichlormethan; a směs ethylacetátu a hexanu; nejprve v poměru 2 : 8; a poté v poměru 3:7J jako elučního činidla.
Bylo získáno 456,0 mg žádané, v nadpise uvedenéjsloučeniny, v kvantitativním výtěžku.
Infračervené spektrum; ^msx Jdichlormethan):
3381; 2981; 1787J 1754; 1728; 1698; 1489; 1459; a 1198 cm1. 1h-nmr; (CDC13):
0,83; ( 3h; d.; j = 6,so Hz );i,oo; (3h; d.; j = 6,40 hz ); 1,01
I, 40; (1OH; m,; včetně s.; na 1,20; a s.; na 1,23 ); 1,40 - 1,56; ( 2h; m.); 1,62; ( ih; d.; j = 15,30 hz ); 1,73; ( ih; d.; j »
II, 30 Hz ); i,80 - 2,10; (2h; m.); 2,20; (ih; a.t:; j = 2,80;·
12,70 Hz ); 2,51; ( ih; d.d.; j = 10,10; 15,30 hz ); 2,86; (ih; k.; j = 6,30 Hz ); 3,22; ( 3h; s.); 3,35 - 3,50; (ih; m.); 4,51;
( 2h; s.); 5,03; ( ih; s.); 5,03; ( ih; a.; j = 17,50 hz );5,32;
( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,75; ( ih; d.; j = 10,00 Hz); 6,6σ;
( ih; d.d.; J = 10,70; 17,50 Hz ); 7,88; ( 1m; s.; záměna v DjO).
• · » « • ·
- 173 Hmotnostní spektrometrie; (Cl):
m/zj 471,O; (MNH*).
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(NAchloracetyl)-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň i; byl reagován roztok, připravený rozpuštěním (3R)-3deoxo-11-de oxy-3-me thoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(N-chloracetyl) karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ( 400,0 mgj 0,88 mmolu); v 4,50 ml dioxanu; s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; (1,50 ml).
Bylo získáno 185,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 52,0%.
Infračervené spektrum^ (Ve_ \ dichlormethan):
max «
3564; 3388; 2960; 2895J 1783; 1755; 1732J 1605; a 1478 cm“1. 1h-nmb; ( GDC13):
0,74; ( 3H; d.J J = 6,80 Hz )J 0,89J ( 3H; d.J J = 7,10 Hz )J 1,00 - 1,30; ( 4H; m.; včetně s.; včetně s.; na 1,19 ); 1,30 1,90; ( 12H; m.;, včetně s.; na 1,44 ); 2,00 - 2,40; ( 4H; m. );
3,37;. ( ih; d.d.; J = 6,60; 10,70 Hz; d.; J = 6,50 Hz; po záměně v d2o); 4,47; ( 2h; a.); 5,23; ( ih; d.d.; j = 1,40; 17,40 h2 ); 5,38; ( ih; d.d.; j = 1,30; 10,90 hz ); 5,72; ( ih; d.; j = 8,50
Hz );. 6,47; ( 1Η; d.d.; J = 11,00; 17,40 Hz ); 7,81; (1H; záměna v D2O).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/z; 457,OJ (MNH* );
- 174 Příklad 64
Příprava 1 9,20-dihydromutilin-14-/N-(4-hydroxybenzoyl)/-karbamátu
Směar připravená smícháním 130,0 mgj 14-/N-(4-hydroxybenzoyl)/-karbamátuj v 10,0 ml ethylacetátu; obsahující 33,0 mg katalyzátoru 10%ního palladia na aktivním uhlí; byla hydrogenována za atmosferického tlaku po dobu 30,0 minut.
Poté byla reakční směs zfiltrována přes křemelinu;( infuzóriová hlinka); a po odstranění ethylacetátu, byla ku směsi přidána směs chloroformu a methanolu, která byla následně odstraněna, a poté byl ještě přidán chloroform, který byl opět odstraněn.
Bylo získáno 131,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, pěnovitého charakteru.
Infračervené spektrum; (V ; KBr):
max ·
1781; 1725; 1697; 1609; 1459; 1299; a 1201 cm1.
1H-NMR;(CDC13 + CO3OD + D20):
0,70 - 1,27; ( 15H; m.); 1,27 - 1,90; (10HJ m.; včetně s.; na
1,46); 1,90 - 2,50; ( 5h; m.); 3,39 ; ( 1H; d.; j = 5,40 hz );
5,65; ( ih; d.; j = 7,90 Hz); 6,84; ( 2h; d.; j = 8,70 Hz );
7,69; ( 2H; d.; j = 8,70 Hz).
Hmotnostní spektrometrieJ(Cl): m/z; 486,o; (MH+); 503,0;(MNH+)\
Hmotnoatní spektrometrie;( elektrospray): 503,OJ (MNH+);
544,O; (MNH^ + MeCffi)
Příklad 65 • * • · · • · · · 9 • · · ·· ··
* ·
- 175 Příprava mutilin-14-/N-(3-emino-1,2,5-triazolylthioacetyl)/karb8mátu
Ku Směsi» připravené smícháním 100,0 mgj (0,23 mmolu); mutilinu-14-(N-chloracetyl)-karb8mátu; ve 2,50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, byla-přidáno postupně 29,0 mg; (0,25 mmolu); 3-amino-5merkapto-1,2,4-triazolu; a 0,043 mi; (32,0 mgj 0,25 mmolu); N, N-diisopropylethylaminu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 4,50 hodiny,,. bylo k ní přidáno 25,0 ml ethylacetátu; a 15,0 ml vody; a vodná a organická fáze byly.odděleny. Vodná fáze byla poté znovu extrahována s ethylacetátem’, a spojené ethylacetátové extrakty, byly promyty se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly odpařeny.
Výsledný zbytek, olejovíté konzistence, byl vyjmut do dichlormethanu, a nanesen na sloupec se silikagelem. Eluce byla provedena se směsť ethylacetát : hexan;( 1 : 1); a poté ještě s ethylacetátem, a nakonec se směsí ethylacetát : ethanol.
Byla získána v nadpise uvedená sloučenina, kontaminovaná s malým množstvím dimethylformamidu, která byla vyjmuts do ethyl acetátu, a po promytí s vodou, a následně se solankou, byla vysušena se síranem hořečnatým, a odpařena. Mechanickým zpracováním ;á. vyjmutím zbytku s diethyletherem, bylo získáno 102,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 85,0% 1h-nmk; (CDC13 + CD2OD + D.2O):
Inter alia; 0,63; ( 3HJ d.J J = 6,40 Hz ); 0,81; (3HJ d.J J =
6,90 Hz )J 0,90 - 1,80J ( 14H; m.; včetně s,; na 1,04 a s.J na
1,32 ); 1,90 - 2,30; ( 5H; m.); 3,65 a 3,72J (2HJ ABkJ 3 =
15,20 Hz ); 5,08; ( ih;1d.d.; j= 1,40; 17,30 Hz ); 5,22; (ih; d.d.; j = 1,30; 11,10 Hz ); 5,55; ( ih; d.; j = 8,40 Hz );
6,35; ( ih; d.d.; j = 11,00; 17,40 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(CI):
520,0; (mh+);
• 9 • ·
- 176 Příklad 66
Příprava mutilin-14-/N-(2-Ν,N-die thylaminoethylthioace ty1)/karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mg; 0,23 mmolu); mutilin-1 4-(N-chloracetyl)-karbamátu; ve 2,0 ml tetrahydrofuranu; byl smíchán postupně s 39,0 mg; ( 0,23 mmolu); Ν,N-diethylaminoethanthiol. hydrochloridu; a 0,50 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 4,50 hodiny, bylo k ní přidáno 25,0 ml ethylacetátu; a 20,0 ml vodyj a vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny. Vodná fáze byla poté extrahována s ethylacetátem; a spojené ethylacetát^ové extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým; a odpařeny.
Výsledný zbytek byl chromátografován na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanoi; /0,880 NH^OH směsi v pomě^ rech 95 :: 4,5 : 0,50; a následně poměrem 90 :: 9:1,’ jako elučního činidla.
Bylo získáno 20,0 mgj v nadpise uvedenér žádané, sloučeniny. 1H-Ní5R; (CDG13 + CH^OD + D20):
0,73; ( 3h; d.; j = 6,40 Hz ); 0,85; (3h; d.; j = 6,90 hz ); 1,00;
( 6H; t.j J =7,10 Hz ); 1,10- 1,25; ( 4H; 3; superponovaný na m.j ); 1,25 - 1,90J 11H; m.; včetně s.; na 1,42 ); 2,00 2,40; ( 6h; m.); 2,53; (4H;k.; j = 7,10 Hz); 2,65; (4H; š.s.;); 3,33; ( ih; d.; j = 6,30 Hz ); 5,19; (ih; a.; j = 17,20 Hz );
5,33; ( ih; d.; j = 11,00 hz ); 5,70; ( ih; a.; j = 8,30 Hz ); 6,46; ( ih; d.d.; j = 11,00; 17,40 Hz ).
Příklad 67 • · · · · • · · • · · ·
- 177 Příprava mutilin-14-/N- (4-nitrobenzensulfony 1)/-karbamátu
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-ni trobenzensulfonyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mgj (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorfarmiátuj v 10,0 ml vysušeného dichlormethanu, byl smíchán s 508,0 mg; 4-nitrobenzensulfonamidu; s 0,50 mlj diisopropylethylaminuj a s 5,0 mgj 4-dimethylaminopyridinuj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Poté byle reakční směs naředěna se 100,0 ml ethylacetátu, a nás&ně byla promyta se 100,0 mlj zředěné kyseliny chlorovodíkové; se 100,0 ml vodyj a se 100,0 ml nasyceného roztoku solanky. Po vysušení roztoku se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno odpařením za sníženého tlaku; a byl získán surový produkt ve formě bezbarvé látky, gumovité konzistence.
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(4-ni trobe nzensulfonyl)/-karbamátu
Roztok,připravený rozpuštěním surové formy;(3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-/N-(4-nitrobenzensulfonyl)/-karbamátuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1)J ve 12,0 mlj1,4-dioxanu, byl reagován s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 4,0 ml).
• · • · • · • ·
- 178 Poté, co byla reakční směs ponechána v klidu při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin, byla neředěna se 150,0 ml ethylacetátu; a poté byla promyta s 3 x 100,0 ml vody. Roztok byl poté vysušen se síranem sodným, a po odstranění rozpouštědla za sníženého tisku, byla výsledná, bezbarvá látka gumovité konzistence chromatografována na silikagelu; za použití směsi ethylacetát : hexan; jako elučního činidla.
Bylo získáno 272,0 mg,žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Infračervené spektrum;(V ; dichlormethan):
Π18Χ >
3624; 3353J 1736; a 1608 cm1.
1h-nmr; ( cdci3):
8,32; ( 2h; d.; j = 8,50 Hz ); 8,ís; (2h; d.; j = 8,50 Hz ); 6,27; ( ih; d.d.; j = 17,50 a 11,00 Hz ); 5,60; (ih; a.; j =
8,30 Hz ); 5,22; ( ih; d.; j - 11,00 hz ); 5,09; (ih; a.; j =
17,50 Hz ); 3,30;. (ih; d.d.; j = 6,50 a 10,00 Hz ); 2,22;(2h; m.)J 2,00; (2H; m.)J 1,80 - 1,00; ( překrývající multiplety); 1,35; (3h; s.); 1,09; ( 3h; s.); o,85; (3h; a.; j = 6,90 hz ); 0,51; (3h; d.; j = 6,70 Hz ).
Hmotnosthí spektrometrie;(Cl): m/z;$66,o; (M.NH+);
Příklad 68
Příprava mutilin-14-/N-(4-kyanobenzensulfony1)/-karbamátu • 9
9 9 9
9
9
- 179 Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-spi-mutilin14-/N-(4-kyanobenzensulfonyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 400,0 mé J (3R)-3-deoxo11-rdeoxy-5-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiátu; ve 20,0 ml vysušeného dichlormethanu; byl smíchán s 273,0 mgj 4kyanbenzenaulfonamiduj s 0,40 mi; diisopropylethylaminuj a 4,0 mg; 4-diemthylaminopyridinu; a vzniklá reakční směs byla míchá ne při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté byla reakční směs naředěna se 100,0 ml ethylacetátu; a následně byla promyta se 100,0 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové; se 100,0 ml vody; a se 100,0 ml nasyceného roztoku solanky.Poté byla reakční směs vysušena se síranem sodným; a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, byl získán surový produkt, ve formě bezbarvé látky, gumovité konzistence.
S t u p e ň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(4-kyanobenzensulfonyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním surové formy (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-me thoxy-1 1-oxo-4-epi-mutilin-l4-/N-(4-kyanobenzensulfonyl)/-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 12,0 ml; 1,4-dioxanu; byl reagován s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyše líně chlorovodíkové; ( 4,0 ml).
Poté byla reakční směs ponechána v klidu při teplotě míst nosti po dobu 4,0 hpdinj a po naředění se 150,0 ml ethylecetátu, byla promyta 3 x se 100,0 ml vody.Následně byl roztok vysu šen se síranem sodným; a po odstranění rozpouštědla za sníŽe• ·
- 180 ného tlaku, byl získán bezbarvý produkt, gumovité konzistence, který byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi ethylacetát : hexan; jako elučního činidla.
Bylo získáno 185,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru.
Infračeervené spektrum; (^maxí dichlormethan):
3627J 3348; a 1735,0 cm1.
1h-nmr;( cdci3):
8,12; ( 2H· d.; j = 8,50 Hz ); 7,82; ( 2h; d.·. j = 8,50 hz); 6,27; ( ih; d.d.; j = 17,50 a 11,00 Hz ); 5,60; (ih; d.; j =
8,40 Hz ); 5,21; ( ih; d.; j = 10,50 Hz ); 5,io;uh; d.; j =
17,50 Hz); 3,30; ( ih; d.d.; j = 6,50; a 10,00 hz ); 2,21;
( 2H; m.); 2,00; (2H; m.); 1,80 - 1,00; ( překrývající multiple ty); 1,33; <3H; s.); 1,10; (3h; s.); 0,86; ( 3h; d.; j = 6,90 hz ); 0,51; ( 3h; d.; j = 6,90 hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/z; 546,0; (M.NH+)
Příklad 69
Příprava mutilin-14-/N-(4-aminobenzensulfonyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 265,0 mgj mutilin-14-/N(4-nitrobenzensulfonyl)/-karbamátu; ve 30,0 ml ethanolu; a 5,0 ml ethylacetátu, byl zahříván za mírného refluxu pod zpětným chladičem;s 458,0 mgj. chloridu cínatého, v atmosféře argonu, po dobu 5,0 hodin. Po ochlazení reakční směsi, bylo rozpouštědlo odpařeno; a výsledný zbytek byl chromatografován na
- 181 silikagelu,. za použití směsi ethylacetát : hexan; jako elučního činidla.
Éylo získáno 80,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Infračervené spektruf(V „„í dichlormethan): ” max;
3407; 1735; 1624; a 1596 cm' 1H-NMR; (dg-DMSO):
11,23;. (1H; s.; záměna v D20); 7,44J ( 2HJ d.J J = 8,80 Hz );
6,90; (IH* s.; záměna v D O); 6~59; (2HJ. d.J J = 8,80 Hz);
6r1o;, (1H;, 3.; záměna v D 0); 6,10; ( 1H; d.d.; J = 17,70 a
11,20 Hz );. 5,32; ( ih; d.;. j = 7,60 hz ); 4,87; ( ih; d.d.;
J = 11,20; a 1,40 Hz ); 4,78; ( 1Η; d.d.; J = 17,80 a 1,40 Hz); 4,51; ( 1H; d.; J = 6,00 Hz; záměna v d2o); 3,30; ( ih; d. );
2.30 - 1,00; ( překrývající multiplety); 1,30; ( 3H; s.); 0,98; (3h;. 3.); o,7s; ( 3h; d.; j = 6,90 hz ); o,4s; (3h; d.; j =
6.30 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl):
m/z; 536,OJ (M.NH+);
Příklad 70
Příprava mutilin-14-/N-(6-ethoxybenzothiazolyl-2-sulfonyl)/karbamátu
Stupeň 1) • · • ·
- 182 Příprava 11-0-dichloracetyl-mutilin-14-/N-(6-ethoxybenzotriazolyl-2-sulfonyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 246,0 mg} (0,50 mmolu);
mutilin-14-phlprformiát-11-dichloracetátuJ v 1,0 ml dichlorpridan 1 1 methanu; bylVku ledem chlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 130,0 mg;( 0,50 mmolu); 6-ethoxybenzothiazol-2-sulfonamidu; a 0,092 mi; ( 1,05 ekvivalentu); Ν,Ν-diisopropylethy laminuj ve 2,0 mlj dichlormethanu-0,50 mlj dime thylf ormamidu.
Po odstavení chladící lázně byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 3 dnů.Poté, po naředění s ethylacetátem, byla směs promyta postupně se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou; s vodou; a se solankou.
Po vy3uš^n?v?a8d^§^Ě?aŠ^Ísi bylo získáno cca 350>0 mg produktu pěnovitého charakteru, který byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 5%ního methanolu a chloroformu,jako elučního činidla.
$ylo získáno 142,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Infračervené spektrumj (chloroform) j:
35OOJ 3368J 1734J 1740; ( postranní pruh); 1601 cm“1.
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(6-e thoxybenzothiazoly1-2-aulfonyl)/karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 130,0 mgj (0,18 mmolu); 1 1-0-dichloracetyl-mutilin-14-/N-(6-ethoxybenzotriazolyl-2sulfohyl)/-karbamátuj ( získaného v rámci předcházejícího,výše
• · • ·
- 183 popsaného Stupně 1); ve 2,0 ml methanolu, bylo přidáno 0,18 mlj 1N roztoku hydroxidu sodného.Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny, bylo k ní přidáno dalších 0,18 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Po uplynutí celkem 3,0 hodin, byla reakční směs okyselena přidáním 0,20 mi; 2N roztoku kyselily chlorovodíkové; a následně byla extrahována s ethyl acetátem. Výsledný extrakt byl promyt se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým bylo získáno 140,0 mg produktu gumovité konzistence, který byl chromátografován na silikagelu, za použití směsi 10%ního methanolu-chloroformu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 96,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 87,0%.
Infračervené spektrum; (V ; chloroform):
UlBX *
3370; 1737; a 1602,0 cm“1.
1H-NMP;. ( CDC13):
0,59; ( 3h; d.; j = 6,70 Hz); 0,82; ( 3h; d.; j = 6,90 );o,94;
( 3Η; a.); 0,90 - 1,10; ( cca 12H; m.); 1,25 - 1,70; ( cca 15H; m.); 1,80 - 2,25; ( cca 4HJ m.); 3,24J ( 1H; d.d.; J = 9,70; prudký pokles na d.J J = 6,00 s D20); 4,13; (2HJ k. * J - 7,00); 5,oo; ( ih; d.; j = 17,00,); 5,11; ( ih; d.; j = 11,00;); 5,62; ( 1H; d.J J = 8,00 ); 6,20; ( IH’ š.; prudký pokles na d.d.; j = 17,11 s d2o); 7,20; ( ih; d.d.; j = 2,20; 9,00 ); 7,35;
( ih; d.; j = 2,30 ); 8,00;( ih; d.; j = 9,00 ).
Hmotnostní spektrometrie;(NH3,DCI): m/zj 605,OJ (MH+);
622,o; (MNH+);
Příklad 71 • «
- 184 Příprava mutilin-14-/N-( 2,4-dimethylthia zolyl-5-sulf onyl )/karbamátu
Stupeň 1 )
Příprava 11-0-dichloracetyl-mutilin-14-/N-(2,4-dimethylthiazoly1-5-sulfonyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 493,0 mgj (1,0 mmolu); mutilin-14-chlorformiát-11-dichloracetátu; ve 4,0 ml dichlormethanu, byl přidán ku ledem chlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 192,0 mg; ( 1,0 mmolu); 2,4í-dimethylthiazol-5-sulfonamidu; a 0,175 mlj ( 1,0 mmolu); N,N-diisopropylethylaminu; v 5,0 ml dichlormethanu-0,50ml dimethylformamidu.
Po odstavení chladící lázně byla reakční směs míchána při teplotě místnosti přes noc; poté byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin; a poté opět byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Zkouškou, provedenou pomocí chromátografie na tenké vrstvě bylo zjištěno, že reakce je téměř ukončena.
Odpařením rozpouštědla ze směsi, a následnou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 2%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, byl získán znečištěný produkt,který byl dále chromátografován, za použití směsi ethylacetát : hexan; j8ko elučního činidla·^ 1 í 1 ).
fíylo získáno188,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Infračervená spektrometrie; (V__„ J chloroform): 3378; 1735cm1. max · 1h-nmr; (CDC13):
Inter aliaj 2,70; (3H; 3.; ); 4,89; (ih; d.; J = 7,00 ); 5,17;
( ih; d.; J = 17,00 ); 5,24; (ih; d.; j = 11,00 ); 5,58; (ih;
• · · · » · · «
9 9
9 9 I • · « • · · · ih; d.d.; j = 17,oo;
- 185 a.; j = 8,oo ); 5,98; ( 11,00 ); 7,50 - 7,80; ( ih; a.); 6,21; ih; š.t.}.
Hmotnostní spektrometrie;(NH^JDCI):
m/z; 649/651; (MH+)J
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(2,4-dimethylthiazoly 1-5-sulfonyl)/-karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 175,0 mgj (0,27 mmolu); 1 1-O-dichlorace tyl-mutilin-14-/N-(2,4-dime thylthia zolyl-5-sulfonyl)/-karbamátu; ( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 5,0 ml methanolu-2,0 mi; tetrahydrofuranu; bylo přidáno 0,50 mi; 1N roztoku hydroxidu sodného;(1,85 ekvivalentu). Po uplynutí 3,0 hodin, byla reakční směs okyselena Přídavkem 0,25 mi; 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a poté byla extrahována s 50,0 ml ethylacetátu.
Získaný extrakt byl promyt s vodou, a se solankou, β po vysušení se síranem hořečnatým, a odpaření, bylo získáno 140,0 mg; produktu, gumovité konzistence, který byl chromátografován ha silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan;( 1 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 85,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru.
Infračervené...spektrum; (V * chloroform):
Ώ8Χ ·
3694; 3562; a 1736 cm“1.
1H-NMR; (GDCI-j):
0,61; ( 3h; d.; j = 6,80); o,86; ( 3h; d.; j = 7,00); 1,10 -
- 186 -
1,80; ( cca 15HJ m.); 2,00 - 2,25J ( cca 5Η; m.)J 2,64J (3H.
s.); 2,70; ( 3h; s.); 3,32; ( 1Η; d. ; j = 6,50 ); 5,14; Oh;
d.d.; j = 17,oo; 1,30 ); 5,30; ( ih; d.d.; J = 10, ,00; 1,30 );
5,66; ( ih; d.; J = 8, 00 ); 6,32; ( ih; d.d.;, j-= 17,00; 11,0);
7,71; ( ih; š.; záměna v I^O).
Hmotnostní spektrometrieJ(El): m/zj 538,OJ (M+)J
NalezenoJ 538,2171J pro sloučeninu vzorce ^26^38^2%^2 ^Ρθ^Γθηο 538,2172.
Příklad 72
Příprava mutilin-14-/N- (thiofen-2-sulfonyl)/-karbamátu
Stupeň 1 )
Příprava 11-O-dichloracetyl-mutilin-14-/N-(thiofen-2-sulfonyl)/karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 370,0 mgj (0,75 mmolu)J 14-chlorformiát-11-dichloracetátuj v 1,0 ml dichlormethanuJ byl přidán ku ledem chlazenému roztoku, připravenému rozpuště ním 122,0 mgj. 0,75 mmolu); thiofen-2-sulfonamiduj 0,13 mlj N,N-di-isopropylethylaminu; a 2,0 mgj 4-dimethylaminopyridinu; ve 3,0 mlj dichlormethanu-0,40 mlj dimethylformamidu.
Po.odstavení chladící lázně, byla reakční směs míchána přes noc; a poté byla naředěna s ethylacetátem; a promyta se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, a se solankou. Poté byla směs • ·
• · · · • · · ·
- 187 vysušena se síranem horečnatým, a po odpaření byl získán produkt , gumoví té konzistencer který byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi 5%ního acetonu v toluenu; jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené látky pěnovitého charaketruj( 280,0 mg).
Infračervené spektrum! ( Jchloroform): 3381 ! 1736 cm“ .
1h-nmr; (CDC13):
Inter aliaj 4,88; (1H; d.; Jé 6,90 ); 5,15; (IH; d.; J = 17,00); 5,24;, ( ih; d.; j = 11 ,o); 5,58; ( ih; d.; j = 8,00 ); 5,97;
( ih;. s.); 6,21; ( ih· d.d.; j - 17,00; 11,00 ); 7,12; (ih; d.d.; j = 5,00; 3,80 ); 7,70; ( ih; d.d.; j = 5,00; 1,40 );
7,85; ( ih; d.d.; j = 3,80; 1,40 ).
Hmotnostní spektrometrie;(NH3LCI): m/z;637/639;(ΜΝΗ+ );
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(thiofen-2-sulfonyl)/-karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 248,0 mgj (0,40 mmolu); 1 i -0-dichloracety1-mutilin-14-/N-(thiofen-2-sulfonyl)/-karbamátu; ( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 4,0 ml methanolu, bylo přidáno 0,80 mi;(2 ekvivalenty); 1N roztoku hydroxidu sodného.
Po uplynutí 4z0hodin byla reakční směs okyselena přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a následně byla extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl promyt se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým byl odpařen.
• · · · ·· ·· · · · · · ··· ··· ··· • · · · · · · · ·· ··
- 188 Myl získán produkt gumovité konzistence, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexanj (1 : 1); jako elučního činidla.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ( 155,0 mg).
Infračervené spektrum;( V Jchioroform): 3380! 1736 cm’1.
1h-nmr; (CBC13):
0,57; ( 3h; d.; j = 6,so ); 0,85; ( 3h; d.·, j = 7,00); 1,11;
( 3h; a.); 1,38; ( 3h; 3.); 1,20 - 1,75; ( cca 1ih; m.); 1,92 2,05;, (2h; m.); 2,22; ( 2h; k.; j = so,o );. 3,31 ;(ih; d.d.; j =
10,0; 6,80 ); 5,12; ( ih; d.d.; j = 17,00; 1,40 ); 5,28; (ih;
d.d.;. j = 11,00; 1,40 ); 5,67; ( ih; d.; j = 8,40 ); 7,11;(ih; d.d.; j = 5,40 ); 7,69; ( ih; d.d.; j = 5,00; 1,2a ); 7,84;
( ih; d.d.; j = φ,οο; 1,20 ); 7,50; ( ih; §.).
Hmotnostní spektrometrie; (NH^CI): m/z; 527,OJ (MNH+);
Příklad 73
Příprava mutilin-14-/N-(5-acetamido-1,3,4-thiadiazolyl-2-sulfo ny1)/-karbamátu
Stupeň 1)
Příprava 11-0-dichloracetyl-mutilin-l4-/N-(5-acetamido-1,3,4 thiadia zoly1-2-sulfony1)-karbamátu • 9 • · • · · · 9 · 9 9
9 ·
9
- 189 Roztok, připravený rozpuštěním 246,0 mg; ( 0,50 mmolu); mutilin-14-chlorformiát-11-dichloracetátu; v 1,0 ml dimethylformamidu; byl přidán ku roztoku, připravenému rozpuštěním
11,0 mgj (0,50 mmolu); 5-acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonamiduj 0,09 mi; (1,055 ekvivalentu); Ν,Ν-di-isopropylethylaminuj a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu; v 1,0 ml dimethy lfořmemidu.
Vzniklá reakční směs byla poté, co byla míchána při teplotě místnosti přes noc, zředěna s ethylacetátem/ a poté byla promyta se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, a se solankou.
Po vysušení se síranem hořečnatým byl roztok odpařen, a byl zís kán produkt gumovité konzistence, který byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 10%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 97,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(5-acetamido-1,3,4-thiadiazolyl-2sulfony1)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 95,0 mgj 11-0-dichloracetyl-mutilin-14-/N-(5-acetamido-1,3,4-thiadiazolyl-2-sulfonyl)karbamátu/;( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); V 0,50 ml tetrahydrofuranu; a 1,50 ml methanolu, byl smíchán s 0,28 mi; ( 2 ekvivalenty); 1N roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu při teplotě místnosti po dobu cca 24,0 hodin. Během této doby byl' ku směsi přidán další podíl (0,14 ml); 1N-roztoku kydroxidu sodného. Poté, co byla reakční směs okyselena s 2N roztokem kyseliny chlorovodíkobé, byla extrahována s ethylacetátem.
- 190 Extrakt byl po pro promytí se solankou, vysušen se síranem Jjořečnetým, a následně byl odpařen; a byl získén, produkt, gumovité konzistence, který byl přečištěn chromatografií na silikagalu, za použití směsi 1O%ního methanolu v chloroformu,jako elučního činidla, a poté ještě překrystalizován z ethylacetátu.
Bylo získáno 19,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pevné látky; ve výtěžku 24,0%.
1H-NMR; (dg-aceton-D^CT):
Inter alia; 2,36; (3H; s.); 3,54J ( 1H; d.J J = 6,00); 5,00 5,10; ( cca 2H; m.); 5,58; ( 1H; d.; J = 8,00 ); 6,18; (ih; d.d.; J = 17,11 ).
Hmotnostní spektrometrie;(elektrosprsy): m/z; 569,0; (MH+);
Příklad 74
Příprava mutilin-14-/N-(3-amino-4-methoxybenzoyl)/-karbamátu
S t u p S ň 1 )
Příprava 4-methoxy-3-nitrobenzoylisokyanátu
Ku suspenzi, připravené smícháním 967,0 mgj ( 6,50 mmolu); kyanátu stříbrného’, v 6,0 ml vysušeného dichlormethanu, v/atmosféře argonu, byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 4Tmetho xy-3-nitrobenzoylchloridu( 1,29 gj 6,00 mmolu); ve 4,0 ml dichlormethanu; a vzniklá reakční směs byla míchána ze refluxu • 4 4 · · · »
pod zpětným chladičem, za nepřístupu světla.Po uplynutí 40,0 minut byla reakční směs ochlazena; a zfiltrována přes křemelinuj ( infuzóriová hlinka).
lískaný roztok byl bezprostředně použit v další reakci, ve Stupni 2).
Infračervené spektrum! (V___„ ! dichlormethan): 2337 cm1 ’ max,’
Stupeň 2)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-me thoxy-3-nitrobenzoyl)/-karbamátu
Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1);. byl po ochlazení na teplotu 0°C, smíchán s 500,0 mg; ( 1,50 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla reakční směs neředěna s dichlormethanem; a promyta postupně s 1,0M roztokem kyseliny chlorovodíkový; poté s vodou; a nakonec s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení směsi se síranem hořečnatým, bvl surový materiál přečištěn chromatografií na oilikagelu, za použití směsi 40%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního Činidla.
Bylo získáno 770,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 52,0%.
Teplota tání: 178.p0 - 180,0°C
Infračervené spektrum; (V__„ J dichlormethan):
3300; 2980; 1777; 1697; 1619; a 1476,0 cm”1.
1h-nmr; ( cdci3):
- 192 o,9o; ( 3h; a.; j = 6,so hz ); 0,99; (3h; a.; j = 6,40 Hz );
1,07 - 1,58; (12H; nu); včetně 1 ,21; (3H; 3.): a 1,31; (3H; a.); 1,68 - 1,76; ( 2H; m.); 1,94 - 2,04; ( 2h; m.); 2,20;
( ih; m.); 2,54; (ih; a.a.; j= 15,30; 10,00 Hz ); 2,9o;(ih; k.; j = 6,20 Hz ); 3,24; ( 3h; 9.); 3,48; ( ih; nu); 4,05;
( 3h; a.); 5,01; ( ih; a.; j = 17,40·ηζ ); 5,26; ( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,86; ( ih; a.; j = 9,90 hz ); 6,67; (ih; d.d.; j = H,4o; 10,70 Hz ); 7,20; ( ih; a.; j = 8,90 Hz );
8,09;. ( ih; 3.); 8,12; ( ih; d.d.; j = 8,90; 2,40 Hz ); 8,33;
( ih; a.; j = 2,40 Hz );
Hmotnostní .^spektrometrie; ( elektrospray): m/z; 574,o; (MNH+);
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno :
C 64,73; H 7,24; C 64,33; H 7,48;
vzorce C^H^Og :
N 5,03 %
N 4,68
Stupeň 3)
Příprava (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-ψβthoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N- (3-amino-4-me thoxybenzoyl) /-karbamátu
Ku suspenzi, připravené smícháním 720,0 mg; (1,29 mmolu);
(3R)-3-de oxo-11-de oxy-3-me thoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(4methoxy-3-nitrobenzoyl)-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); ve 30,0 ml ethanolu, bylo přidáno za účelem úplného rozpuštění výchozího;materiálu; 6,0 mlj ethylacetátu.
Ku vzniklé reakční směsi bylo přidáno 1,26 gj (6,65 mmolu); chloridu cínatéhoj a směs byl zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře argonu.Po uplynutí 3,0 hodin byla reakční
- 193 směs ochlazena; a poté byla nalita, po předběžné neutralizaci hydrogenuhličitanem sodným, do směsi ethylacetátu a vody.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze vysušena se síranem horečnatým, a poté byla přečištěna chromatografií na silikagelu, za použití směsi 40,0%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 297,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla izolována ve formě bezbarvé látky pánovitého charakteru; ve výtěžku 44,0%.
Infračervené spektrum! (V , ; dichlormethan):
1 max·’
3393; 2981; 1773; 1698; 1605; a 1474 cm1.
1H-NMRf( CDC13):
0,90; ( 3h; d.; j = 6,60 Hz ); 0,99; ( 3h; a.; j = 6,40 hz );
l, 05 - 1,55; ( 12H; m.); včetně i,2i;( 3H; s.); a 1,34; (3H;
3.); 1,70 - 1,79; ( 2H; m.); 1,94 - 2,08; ( 2h; m.); 2,21; (ih;
m. ); 2,53; ( ih; d.d.; j = 15,30; 10,00 hz ); 2,92; ( ih; k.;
J = 6, ,10 Hz ); 3,26; ( 3h; s. ); 3,48; ( ih; m.); 3,93; ( 3H;
s. )·, 3,99-, ( 2h; š.s. ); 5,03; ( ih; d.; j = 17,50 Hz )ý 5,30;
( ih; d.; j = 10,80 Hz ); 5,84; ( ih; d.‘ = 9,90 Hz ); 6,73 ;
( ih; d.d.; J = 17,50; 10,80 Hz ); 6,82; ( 1H :; d.; j = 8,60 Hz
L ís; ( ih; d.d.; j = 8,60; 2,30 Hz ); 7, ,23; (ih; d.; j = 2,30
Hz ); 7,9o; ( ih; s. ) «
Hmotnoátní spektrometrie;(elektrospray): m/z; 527,OJ (MH+)
Stupen 4)
Příprava mutilin-14-/N-(3-amino-4-methoxybenzoyl)/-karbamátu • · • ·
- 194 Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mg;(0,19 mmolu); (3R)3- deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-/N-(3-amino4- methoxybenzoyl)/-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3); v 1,0 ml dioxanu, byl smíchán s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml); a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Poté byla reakční směs nalita do ethylacetátu, a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení vodné fáze, byla tato fáze extrahována s ethylacetátem, a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Poté byla organická fáze vysušena se síranem hořečnatým, a přečištěna chromatografií na silikagelu, za použití směsi 70%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 53,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla izolována ve formě bezbarvé pevné látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 54,0%.
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan):
ulQX ·
3393; 2939J 1774; 1733; 1615; a 1476 cm’1.
1h-nmr; (cdci3):
0,80; ( 3h; a.; j = 6,60 Hz ); ο,8β; ( 3h; a.; j = 7,00 Hz ); 1,12 - 1,80; ( 16H; m.); včetně 1,19;( 3H; a.; ); a 1,51; (š. a.); 5,22; ( ih; d.d.; j = 17,40; 1,40 hz ); 5,39; (ih; d.d.;
J = 10,90; 1,40 Hz ); 5,81; (ih; a.; j = 8,50 Hz ); 6,59; (ih; d.d.; j = 17,40; 10,90 Hz ); 6,89; (ih; a.; j = 8,40 hz );
7,11 - 7,20; (2h; m.); 7,80; ( š.a.).
Hmotnostní spektrometrie;(elektrospray): m/z; 513,O;(MH+);
• · · ·
- 195 Příklad 75
Příprava mutilin-14-/N-(3-methansulfon^mido-4-methoxybenzoyl)/karbamátu
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(3-me thansulfonamido-4-me thoxybenzoyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 158,0 mgj (0,30 mmolu)J(3R)3- deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-/N-(3-amino4- methoxybenzoyl)-karbamátu/J v 5,0 ml dichlormethanu; · byl smíchán nejprve s 81,0 ^ul pyridinu; (1,05 mmolu); a poté s 81,0 ui; (1,05 mmolu); methansulfonylchloridu.
Poté, co byla rcakční směs míchána po dobu 3,0 hodin, byla zředěna s dichlormethanem, a poté byla postupně promyta s 0,50M; roztokem kyseliny chlorovodíkové; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; s vodou; a nakonec se solankou. Po oddělení byla organická fáze vysušena se síranem hořečnatým·, a poté byla za vakua zahuštěna.
Výsledný zbytek byl přečištěn chromatrografií, ze^použití směsi 70%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 159,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 88,0%.
Infračervená spektrometrie; (V__~ J dichlormethan):
* max·’
3338J 2981; 1775; 1697J 1607; a 1476 cm“1.
1H-NMR; (CDC13):
0,90; ( 3h; d.; j = 6,so hz ); 1,02; (3h; d.; j = 6,40 hz );
1,05 - 1,59; (12H; m.); včetně 1,20; (3HJ s.); a 1,31; (3HJ
• ·
- 196 a.); 1,70 - 1,78; (2H; m.); 1,96 - 2,07; (2H; m.); 2,22,o;(1H; m.); 2,55; (ih; d.d.; j = 15,20; 10,10 hz ); 2,91; (ih; k.; j = 6,40 Hz ); 3,02; (3h; a.); 3,23; ( 3H; s.); 3,48; (ih;®.); 3,99; 3,99; (3h; s.); 5,01; ( ih; a.; j = 17,50 hz ); 5,30;
( ih; d.; j = 10,80 hz ); 5,83; ( ih; a.; j = 9,90 Hz ); 6,72;
( ih; d.d.; j = 17,50; io,8O Hz ); 6,86; (ih; š.s.); 7,02;(ih;
d.; j = 8,60 Hz ); 7,72; (ih; d.d.; j = 8,60; 2,20 Hz ); 7,93;
( ih; d.; j = 2,20 Hz ); 7,99; (ih; s.).
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(3-methansulfonamid o-4-methoxybenzoy 1) /karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 128,0 mgj (0,21 mmolu);(3R) 3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-/N-(3-methan sulfonamido-4-methox.ybenzoyl)/-karbamátu; ( získaného v ráigci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 1,0 ml dioxanuj byl smíchán s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 1,0 ml); a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Poté byla směs nalita do ethylacetátu; a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení byla vodná fáze extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Organická fáze byla vysušena se síranem hořečnatým, a poté byla přečištěna chromatografií na silikagelu, za použití směsi 7O%ního ethylace tátu v hexanu, jako elučního činidla.
§ylo získáno 46,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla izolována ve formě bezbarvé látky pěnovitého charakteru; ve výtěžku 37,0%.
• · • ·
- 197 Infračervené spektruťtej (Υ_„ í dichlormethan ):
tu. SX «
3340; 2941; 1776; 1733; 1607; a 1477 cm“1.
1h-.nmr; (cdgi^):
0,81; (3h; d.; j = 6,60 hz ); 0,89; (3h; d.5 j = 6,90 Hz ); 1,10 1,82; (16H; m.); včetně 1 ,21*, (3H; 3.); a 1 ,52‘, ( 3H; g.); 2,10 2,3s; ( 4h; m.); 2,99; ( 3h; 3.); 3,38; ( ih; d.d.; J= 10,80; 6,5aHz ); 3,96; ( 3h; a.); 5,22; ( ih; d.d.; j= 17,40; 1,40;
Hz ); 5,38; ( ih; d.d.; j = 11,.10; i,40hz ); 5,82; c ih; j = 8,40; Hz ); 6,54; ( ih; d.d.; j = 17,40; 11,10 hz ); 6,84;
( ih; š.a.); 6,99; ( ih; d.; j = 8,40 hz ); 7,70; (ih; d.d.; j = 8,60; 2,3tfHz ); 7,88; ( ih; a.; j = 2,30 Hz ); 7,95; Oh; š.a. ).
Příklad 76
Příprava mutilin-14-/I4-(i soxazol-5-oyl)/-karbamátu
Stupeň 1 )
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14_/n-( isox§zol—5—oyl)/—karbamátu
Reakční směs,, připravená smícháním 633,0 mgj ( 1,89 mmolu); (3R)-3-deoxo-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; s 1,0 g; (7,60 mmolu); isoxazol-5-karbonylchloridu; ; 1,22 gj ( 8,14 mmolu); kyanátu stříbrného; a 32,0 mg; tetrakis-( trifenylfosfin)-palladia(O); v 15,0 ml dichlormethanu; byla míchána v atmosféře • ·
- 198 argonu, při teplotě místnosti; a za nepřístupu světla, po dobu 30,0 minut. Poté byla reakční směs zfiltrována přes křemelinu;
( infuzóriová hlinka); a filtrát byl promyt 2 x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou. Po vysušení se síranem hořečnatým, byle přečištění provedeno chromatografií na silikagelu, za použití směsi 30%ního ethylscetátu v hexanu.
Bylo získáno 850,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla izolována ve formě bezbarvé látky pěnovitého charakteru; ve výtěžku 95,0%.
Infračervené spektrum; (Vme„,dichlormethan):
UI8X ·
3393’,. 2929; 1783; 1726; 1597; a 1496 cm“1.
1H-NMR; (CDC13):
o,88*r ( 3H; d.; J = 6, 80 Hz ) • 9 1 ,0)1 ; (3H J = 6,40 Hz ); 1,08
1,59; ( 12h; m.; včetně 1,20; ( 3h; s.); a 1,31 ; (3h; a.); 1,69;-
1,77; ( 2h; m.); 1,93 2,07; ( 2H, m.); 2,21; ( ih; m.); 2,56;
( ih; d .d.; J = 15,30; 10,10 Hz ); 2,89; ( ih; k.; j = 6, 30 Hz );
3,22; ( 3h; 3.); 3,48; ( 1H; m. ); 5 ,02; ( ih; d.; j = 17, 50 Hz );
5,3Γ, ( 1H, d.; j = 10 ,70 Hz >; 5,8 6; ( ih; d. ; j = 10,00 Hz );
6,68; ( ih; d.d.; J = 17,50; 10 ,70 Hz ); 7,03; (ih; d.; j = 1,80
Hz ); 8 ,39; ( ih; š.s. ); 8,43 ·- r ( 1H ; a.; j = 1 ,80 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/zj 490,OJ (MNH+ );
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-isoxazol-5-oyl)/-karbamátu ( 1,71 mrnolu);
Roztok, připravený rozpuštěním 810,0 mg^f(3R)-3-deoxo-11-
- 199 deoxy-3-me thoxy-11 -οχo-4-epi-mutilin-14-/N-isoxazol-5-oy 1) /karbamátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popssného Stupně 1); v 6,0 ml dioxanu, byl reagován s nasyceným roz±.pkem e-hioridu zinečnatého v koncentrovaní kyselině chlorovodíkové;
( 3,0 ml); a tato reakční směs byle míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Poté byla směs nalita do ethylacetátu; a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a po oddělení byla vodná fáze extrahována ještě s ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného;' a poté byly vysušeny se síranem hořečnatým; a následně přečištěny chromatografií na silikagelu, za použití směsi 50%ního ethylacetátu v hexanu, j8ko elučního činidla.
Bylo získáno 540,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 69,0%.
Infračervené spektrum! (Vme_ ; dichlormethan):
W.8X ·
3395J 2959J. 2785;. 1731; a 1496 cm1.
1H-m;. (cdci3): 0,79; ( 3h; d.; j = 6,so hž ); 0,90; ( 3h; d.;
J = 7,00 Hz ); 1,10 - 1,83; ( 16H· m.); včetně 1,20; (3H; 3.); a 1,50; ( 3H; s.); 2,10 - 2,37; ( 4H; m.); 3,38; ( 1,40 Hz ); 5,85; (ih; d.; j = 8,50 hz ); 6,53; ( ih; d.d.; j = 17,30; 10,90 Hz ); 7,10; (ih; d.; j = 1,90 Hz ); 8,36; ( ih; š.s.); 8,41;
( ih; d.; j = 1,90 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (Cl): m/z; 476; (MNH* ).
Příklad 77
Příprava mutilin-14-/N-(methoxyacetyl)/-karbamátu
- 200 Stupeň 1 )
Příprava (3R-)-3»deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-Í methoxyacetyl)-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 500,0 mgj ( 1,50 mmolu);
(2H)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; se 547,0 /ul methoxyacetylchloridu; ( 6,00 mmolu); a se 965,0 mgj (6,40 mmolu); kyanátu stříbrného; v 15,0 ml dichlormethanu, byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; za nepřístupu světla,, po dobu 10,0 minut.
Poté byla reakční směs zfiltrována přes křemelinuj (infuzóriová hlinka); a filtrát byl promyt 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou.
Po vysušení se síranem hořečnatým, bylo provedeno přečištění chromatografií na silikagelu, za použití směsi 3O%ního ethylacetá tu v hexanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 630,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla izolována ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 94,0%.
Infračervené spektrum;(V ; dichlormethan):
3388; 2932; 1786; 1722; a 1488 cm’1.
’Η-ΝΜβ; (CDCl-j):
0,85; ( 3h; a.; j = 6,90 hz ); 1,00; (3H? d.; j = 6,40 hz );
l, 08 - 1,58; ( 12H; m.); včetně 1,19; ( 3H; s.); a 1,28; (3H; s.); 1,64 - i,77; (2h; m.); 1,94 - 2,06; (2h; m.); 2,21; (ih;
m. ); 2,51; ( ih; d.d.; j = 15*30; 10,10 hz ); 2,88; ( ih; k.;
j = 6,.40 hz ); 3,21; ( 3h; s.); 3,42; ( ih; m.); 3,49; (3h; s.); 4,08; ( 2h; s.); 5,01; ( ih; a.; j = 17,60 hz ); 5,30; ( ih; d.; j = 10,70 hz ); 5,77; ( ih; d.; j = 10,00 hz ); 6,69; (ih; d.d.; J = 17,60; 10,70 hz); 8,26; ( ih; š.s. ).
• · • ·
201
Stu pate ň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(me thoxya ce tyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 600,0 mgj (1,34 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-me thoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/M( methoxyscetyl)/-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 6,0 ml dioxanu,. byl reagován s nasyceným roztokem chloridu zinečnatého^ koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 3,0 ml); a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po donu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs nalita do ethylacetátu, a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a oddělená vodná fáze byla ještě extrahována s ethylacetátem, a spojené organické fáze byly promyty s nesyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Izolovaná organická fáze byla vysušena se síranem hořečnatým, a přečištění bylo provedeno pomocí chromatografie na silikagelu, za použití směsi 40%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 210,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 36,0%.
Infračervené spektrum; (V J dichlormethan):
ΠΙαΧ ·
3388; 2941; 1787; 1726; a 1488 cm’1.
1h-nmr; (cdgi3):
0,74; ( 3h; d.; j = 6,70 Hz ); 0,90; ( 3h; d.; J = 7,00 Hz ;
1,10 - 1,85; ( 16H; m.); včetně 1,17;( 3H; 3.); a 1,48; (3HJ a.); 2,04 - 2,37; (4h; m.); 3,35; ( ih; d.d.; j = 10,90; 6,60 Hz ); 3,45; ( 3h; 3.); 4,06; ( 2Η; s.); 5,22; ( ih; d.d.; j = 17,40; 1,50 Hz ); 5,38; (1Η; d.d.; J = 11,00; 1,50 Hz ); 5,75*, ( ih; d.; j = 8,50 Hz ); 6,52; ( ih; d.d.; j = 17,40; 11,00 Hz); 8,20; (ih; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): 453,0; ( ΜΝΗ+ );
• · · · • ·
202
Příklad 78
Příprava mutilin-14-/N-(6-methoxynikotinoyl)/-karbamátu
Stupen 1)
Příprava (3R)-3-deoxp- 11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinJ 14-/N-(6-me thoxynikotinoyl)-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 500,0 mgj (1,50 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; s 430,0 mgj ( 2,50 mmolu); 6-methoxynikotinoylchloridu; a 400,0 mg;
( 2,67 mmolu); kyanátu stříbrného, ve 20,0 ml dichlormethanu; byla míchána při teplotě místnosti, v atmosféře argonu, a za nepřístupu světla, po dobu 4,50 hodiny.
Poté byla aměs zfiltrována přes křemelinu; ( infuzóriová hlinka )J a filtrát byl promyt 2 x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou. Po vysušení se síranem horečnatým, bylo přečištění provedeno chromatografií na silikagelu, za použití směsi 30%ního ethylacetátu v hexanu.
Bylo získáno 750,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla izolována ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 98,0%.
Infračervené spektrum; (Vmax > dichlormethsn): 3423J 2930; 1776; 1729J 16O3J a 1477,0 cm’1.
H-NMRj (CDCl-j):
0,91; (3H; d 1,59; ( 12H; 1,78; ( 2h;
( ih; d.d.;
» · · » · • · · · • «
- 203 3,23; ( 3η; 3.); 3,49; ( ih; m.); 4,02; ( 3h; s.); 5,03; (ih;
а. ; j = 17,40 Hz ); 5,30; (ih; d.; j = 10,so hz ); 5,84; (ih;
d.; j = 10,00 Hz ); 6,69; ( ih; d.d.; j = 17,40; 10,so Hz ) ;
б, 83; ( ih; d.; j = 8,80 Hz ); 7,91; ( ih; š.s.); 8,05; ( ih;
d.d.; J = 8,80; 2,60 Hz ); 8,63J ( 1HJ d.J J = 2,60 Hz )J
Hmotnostní spektrometrie;(Cl):
m/z; 513,0; (MH+);
Stupeň 2)
Riří pra va mutilin-14)/N-(6-me thoxynikotinoyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 720,0 mgj (1,41 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-me thoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(6-me thoxy nikotinoyl)-karbamátu/; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 5,0 ml dioxanu, byl reagován s nasyceným roztokem chloridu zinečnatéHo v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 3,0 ml); a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs nelita do ethylacetátu; a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a ooddělená vodná fáze byla extrahována ještě s ethylacetátem; a spojené organic·»· ké fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného,Poté byla organická fáze vysušena se síranem hořečnatým, a přečištění bylo provedeno chromatografií na siliksgelu, za použití směsi 50%ního ethylacetátu v hexanu, jsko elučního činidla.
Sylo získáno 600,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky pěnovítéhor.charakteruj ve výtěžku 85,0%.
Infračervené soektruih; (V___ ; dichlormethan):
’ max. ’ ·· ···· * ·· ·· «· • · « ···· · · · 4 • 4 4 · · · ·««* • 4 4 4 · · · 4 4 4 · 4 t • « · · · · · · <, »· · *·| ·· ·· 44
- 204 3423; 2949*,, 1777; 1733; 1603; a 1475 cm1.
1h-nmr; (cdci3):
0,82; ( 3h; a.; j = 6,70 hz ); 0,89; ( 3h; d.; j = 7,00 Hz );
1,10 - 1r82; (16H; m.); včetně 1,20; ( 3H; 3.); a 1,49; (3H; s.);, 2,06 - 2,37; ( 4h; m.); 3,36; (ih; d.d.; j = 10,90; 6,50 Hz )*,3,99; ( 3h; 3.); 5,24; (ih; d.d.; 17,40; 1,40 hz ); 5,39;
( ih; d.d.; j = 11,oo;i,40 Hz ); 5,82; (ih; d.; j = 8,50 hz ); 6,54; (ih; d.d.; j = 17,40; 11,00 Hz ); 6,81; (ih; d.; j = 8,so hz ); 7,92; ( ih; š.s.); 8,01; οή; d.d.; j = 8,so;2,5o hz ); 8,62; (ih; d.; j = 2,50 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/z; 499,O; (MH+);
Příklad 79
Příprava mutilin-14-/N-(pyr8zin-2-oyl )/-karbamátu
Stupeň 1 )
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N- (pyra zin-2-oy1)-karbamátu/
Reakční směs, připravená smícháním 500,0 mgj (1,50 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; ae 1,14 g; ( 8,00 mmolu); pyrazin-2-oyl chloridu; a 1,20 gj (8,00 mmolu); kyenátu stříbrného; v 15,0 ml vysušeného dichlormethanu; byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; a za nepřístupu světla; po dobu 10,0 minut.
• · • · • ·
Poté byla reakční směs zfiltrována přes křemelinuj( infuzóriová hlinka); a filtrát byl promyt 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou.Po vysušení se síranem horečnatým bylo přečištění provedeno pomocí chrom8tografir na silikagelu, za použití směsi 40%ního ethylacetátu v hexanu.
Bylo izolováno 498,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béž^&rvé látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 69,0%.
Infračervené spektrum; (V ; dichlormethan):
3364; 2931;. 1781; 1720; 1697; a 1490,0 cm’1.
1H-NK®; ( GDG.l3):
0,90; ( 3h; d.; j = 6,so Hz ); 1,01; ( 3h; d.; j = 6,40 hz );
l, 09 - 1,61 ; ( 12H; m.)J včetně 1,20;λ 3H; S.); a 1,38; ( 3H;
а. ); 1,69 - 1,79; (2H; m.); 1,94 - 2,06; (2H; m.); 2,21; (1H;
m. ); 2,56; ( ih; d.d.; j = 15,30; 10,10 Hz ); 2,92; ( ih; k.;
б, 4QiHz ); 3,24; (3h; s.); 3,50; ( ih; m.); 5,03; (ih; d.; j =
17,40 hz );5,32; (ih; s.; j = 10,70 hz );. 5,89; ( ih; d.; j =
9,90 Hz ); 6,75; ( ih; d.d.; j = 17,40; 10,70 hz ); 8,62; (ih; d.; j = 2,50 Hu ); 8,88; oh; d.; j = 2,50 hz ); 9,51; ( ih; d.J J = 1,50 Hz ); 9,76; ( 1H; š.s.).
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-/N-(pyrazin-2-oyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 450,0 mgj (0,93 mmolu); (3R) -3-deoxo-11-de oxy-3-me thoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(pyra zin2-oyl)-karbamátu/; ( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 2,0 ml dioxanu, byl reagován s nasyce• · • ·
- 206 ným roztokem chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; ( 2,0 ml)J a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla směs nalita do ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a oddělená vodná fáze byla extrahována ještě s ethylacetátem. Organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a organická fáze bvla poté -vysušena se síranem hořečnatým; a přečištění bylo provedeno pomocí chromátografie na silikagelu, za použití směsi 50%ního ethylacetátu v hexanu.
Bylo získáno 420,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 96,0%.
Infračervené spektrum;(Vm_„ ; dichlormethan):
IUSX ·
3364; 2939; 1782; 1734; a 1491 cm“1.
1H-NMR; (CDG13):
0,79;. (3h; d.;. j = 6,70 hz); 0,91; (3h; d.; j = 7,00 hz ); 1,10 1,85;. ( 16η; m.); včetně 1,20; (3h; s.); a 1,58; (3H; S.); 2,10 2,43;, ( 4H; m.); 3,39; (1H; d.d.; J = 10,90; 6,60 Hz ); 5,24;
( ih; d.d.; j = 17,40; 1,50 hz ); 5,40; oh; d.d.; j = 10,90;
i,40 Hz ); 5,85; (ih; d.; j = 8,50 hz ); 6,59; (ih; d.d.; j = 17,40; 10,90 Hz ); 8,60; (ih; d.; j = 2,30 hz ); 8,84; (ih; d.; j = 2,50 Hz ); 9,45; (ih; d.; j = 2,30 Hz); 9,72; (ih; š.s.). Hmotnostní spektrometrieJ(Cl): 487,0; (MNH+ );
Příklad 80)
Příprava mutilin-14-(N-thiofen-2-oyl)-karbamátu • · • · • · · · • · ·
- 207 Svt u p e ň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxv-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-thiofen-2-oyl)-karbamátu
Suspenze, připravená z kyanátu stříbrného v 10,0 ml dichlormethanu, byla smíchána s 2-thiofenkarbonylchloridem; a vzniklá směs byla zahřívána zs refluxu pod zpětným chladičem po dobu 45,0 minuty
Analysou, provedenou pomocí infračervené spektrometrie, nebyl prokázán žádný výchozí materiál.
Po ochlazení byla reakční směs zfiltrována přes křemelinuj ( infuzóriová hlinka); a ku slabě žlutě zbarvenému zfiltrovanému roztoku, bylo přidáno 0,50 gj (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy1 1-oxo-4-epi-mutilinu. Pí uplynutí 20,0 minut byla výše uvedená směs promyta postupně se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasy ceným vodným roztokem chloridu sodného; a poté byla vysušena se síranem hořečnatým.
ppuštědla
Odpařením roz/· . za vakua byl získán produkt ve formě bíle zbarvenéj_pevný látky, která byla přečištěna chromatografií na silikagelu, za použití nejprve dichlormethanu; s poté 1%ní, a 2%ní směsi aceton : dichlormethanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,686 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zharvené, pevné látky, ve výtěžku 94,0%.
Infračervené spektrum; ( ; dichlormethan):
3422; 1773; 1726; (w); 1698J1521 a 1481 cm’1.
^-NMR; ( GDCl^):
0,89; (3h; a.;j = 6,so Hz ); 1,01; ( 3h; a.; 16,40 hz ); 1,07 1,78; (8h; m.); 1,20; (3h; 3.); 1,34; (3h; 3.); 1,99; ( 2H; m.;); 2,21; ( ih; m.); 2,55; ( ih; d.d.; j= 10,10; 15,30 Hz ); 2,90;
( ih; k.; j = 6,40 Hz ); 3,22; ( 3h; 3.); 3,46; (ih; m.); 5,01;
( ih; d.; j = 17,50 ); 5,28; ( ih; d.; j = 10,70 hz ); 5,86;
• · · · • · · · » · · · » · · · • · · · · • · ( • · · 3
- 208 (ih; a.; j = 10,00 hz ); 6,70; (ih; d.; j = 10,70; 17,50 hz ); 7,13; (ih; m.); 7,66; ( 2h; m.); a 8,03; ( ih; a.).
Hmotnostní spektrometrie;(ΝΗ^,ΗΟΙ): m/zj 488,OJ (MH+);
a 505,0; (MNH+);
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14-(N-thiofen-2-oyl)-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,45 gj (3R)-3-deoxo-11-deoxy
3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-thifen-2-oyl)-karbamátu;
( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 1,50 ml dioxanu, byl reagován s Lukášovým reagens; ( nasycený roztok chloridu zinečnatého v koncentrovaná kyselině chlorovodíkové); (1,50 ml); při teplotě místnosti, Reakční směs ztmavla a zahřívala se.
Po uplynutí 5 minut nebyl zjištěn pomocí chromatografie na tenké vrstvě žádný výchozí materiál.
Poté byla reakční směs naředěna s ethylacetátem, a vzniklý roztok byl promyt s vodou. Organická fáze byla extrahována s ethylacetátem, a spojené organické extrakty byly promyty s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a nasyceným. roztokem chloridu sodného; a po vysušení byly zahuštěny.
Byla získán oranžově zbarvená látka gumovité konzistence, která byla chromatografována na silikagelu, za použití směsi ethylacetát: hexan; j8ko elučního činidla.
Bylo získáno 0,173 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky; ve výtěžku 40,0%.
Infračervené spektrum;(V ; dichlormethan):
3564; 3424; 1775; 1733; 1705; 1521; a 1482 cm1.
• · • · · · 1h-nmr; (CDC13):
o,8o; (3h; a.; j = 6,70 hz; 0,89; (3h; d.; j = 7,00 hz );
( iHja.; ); 1,193 3h; a.); 1,37 - 1,82; ( 9h; m.); 1,54;
( 3h;. 3.); 2,12 - 2,37; ( 4h; m.); 3,37; ( ih; d.d.; j = 6,60;
10,60 Hz ); 5,23; ( ih; d.d.; j = 1,60; 17,40 hz ); 5,36; (ih; d.d.; j = 1,50; 11,10 Hz ); 5,83; ( ih; d.; j = 8,50 hz ;); 6,54; ( ih; j = 11,00; 17,40 Hz ); 7,12; ( ih; m.); 7,63; (2H; m.); a 7,95; ( ih; 3.).
Hmotnostní spektrometrie; (NHpDCI): m/z; 474,0; (MH+)J a 491 ,0;. (MNH+);
• · • · • · ·· . ·♦
- 210 Příklad 81
Příprava mutilin-14-/(S)-tetrahydrofuran-2-oyl/-karbsmátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/(S(-te trahydrofuran-2-oyl/-ksrbamátu
Roztok, připravený při teplotě místnosti rozpuštěním 0,464 g kyseliny (S)-(-)-tetrahydrofuroové ( tetrah.ydrofurenkerboxylová kyselina); ve 3,0 ml dichlormethanu, byl rcagován po dobu 1,0 hodiny s 0,635 g oxalylchloridu J a s 1 kapkou dimethylformamidu.
Analysou, provedenou pomocí infračervené spektrometrie, byla zjištěna úplná konverze na chlorid kyseliny. Rozpouštědlo; a přebytek oxalylchloridu;. byly za vakua odstraněny; a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve vysušeném dichlormethanu.
V předcházející operaci připravený chlorid kyseliny; byl reagován analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 80J Stupeň 1; s 0,645 g kyanátu stříbrného; a 0,322 gj ( 3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu.
Následným přečištěním chromatografií na silikagelu; bylo zís káno 0,43 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu; ve formě bezbarvé látky pěnovitého charakteru; ve výtěžku 91,0%.
Infračervená spektrometrie; Vfflax J ( dichlormethan):
3381J 1783; 1744; 1717 a 1698 cm-1.
1H-NMR; (CDC13); (spektra nukleární magnetické rezonance):
• · • · ♦ ·
- 211 o,83; ( 3h; d.; j = 6,90 hz ); 0,99; ( 3h; d.; j =. 6,40 hz );
1,06 - 1,75; ( 9h; m.; ); 1,19; ( 3h; a.; ); 1,29; ( 3h; s. );
1,87 - 2,38; ( 7h; m.; ); 2,50; ( ih; d.d.; j = 10,10; 15,30 Hz); 2,88; ( ih; k.; j = 6,40 Hz ); 3,22; ( 3h; s. ); 3,46; ( ih; m.);
3,96; ( 2h; m.; ); 4,43; ( ih; d.d.; j = 5,70; 8,40 hz ); 5,00;
( ih; d.; j = 17,40 hz ); 5,29; ( ih; a.;, j = 10,70 hz ); 6,71;
( ih; a.d.; j = 10,70; 17,50 Hz ); s 8,59; ( ih; 3. ).
Hmotnostní spektrometrie;( NH^DCI ): m/z; 494,0 ( MNH* ).
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/(S)-tetrahydrofuran-2-oyl/-karbamátu
Produkt, zíákaný v rámci předcházejícího? výše popsaného Stupně 1; ( 0,388 g ); byl rozpuštěn v 1,0 ml dioxsnu; a získaný roztok byl poté reagován s Lukášovým reagens; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 80J Stupeň 2.
Po následném přečištění chromatografií na silikagelu, byl izolován žádaný, v nadpise uvedený produkt; ve formě bezbarvé látky; pěnovitého charakteru; ( 0,242 g )J ve výtěžku 64,0%. Infračervená spektrometrie; ( Vmax í dichlormethan ):
3562; 33 i8i; 1784; 1733 a 1480 -1 cm •
1H-N15P; ( CDC13):
0,75; ( 3h; d.; j = 6,70 hz; >; 0, 89; í ,3h; d.; x=H7,io Hz );
1,15; ( ih; rn. ); 1,18; ( 3H; s.; 42 - 2,35; ( 19H; m.
1,50; ( 3h; s. ); 3,36; ( ih; d.d. ; j = 6,70; 10,90 Hz ) ; 3 ,94;
( 2h; m. >; 4,40; ( ih; d .d.; J = 5,80; 8,40 Hz ); 5,22; ( ih;
d.d.; J = 1 ,50; 17,40 Hz ); 5 ,37; ( ih; d.d.; J = 1,50; 10, 90
Hz ); 5,77; ( ih; d.; j = 8,50 hz ); 6,54; ( ih; d.d.; j = 11,0;
17,40 hz ); a s,51; ( ih; a. ).
Hmotnostní spektrometrie;( NH^DCI ): m/zj 479,0; ( MNH^ )
Příklad 82
Příprava mutilin-14-/(R)-tetrahydrofuran-2-oyl/-karbamátu
Stupen 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/(R)-tetrahydrofuran-2-oyl-kerbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 80J Stupeň 1; bylo konvertováno 0,464 g; kyseliny (R)-(+)-tetrahvdrofuroové; a 0,322 gj ( 3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi mutilinu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu.
Následným přečištěním chromatografií na silikagelu, bylo získáno 0,432 g* žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky pěnovitého charakteru; ve výtěžku 91,0%.
Infračervená soektrometrie; V ;( dichlormethan):
’ max.’
3383; 1782; 1718; 1698 a 1474 cm1.
1H-NMR; ( CDClj):
o,86; ( 3h; d.; j = 6,90 Hz ); 1,00; ( 3h; d.; j = 6,40 hz; );
• · • · • · · · « « « ·····
- 213 1,.06 - 1,75; ( 9h; m.; ); 1,17; ( 3h; s.; ); 1,28; ( 3h; a. );
1.87 - 2,38; ( 7h; m.; ); 2,50; ( ih; d.d.; j = 10,10; 15,30 hz)
2,8s; ( ih; k.; j = 6,40 Hz ); 3,22; ( 3h; s. ); 3,46; ( ih; m.)
3.88 - 4,06; ( 2h; m. ); 4,43; 1 ih; d.d.; j = 5,70; 8,40 hz );
5,00; ( ih; d.; j = 17,40 hz ); 5,29; ( ih; a.; j = 10,70 Hz );
6,71; ( ih; d.a.; j = 10,70; 17,50 Hz ); a 8,59; ( ih; 3. ).
Hmotnostní spektrometrie;( NH^DCI ): m/z; 494; ( MNH^ )
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/(R)-tetrahydrofuran-2-oyl/-karbemátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně i; ( 0,38 g); byl rozpuštěn v 1,0 ml dioxanu; a získaný roztok byl následně reagován s Lukášovým resgens; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 80; Stupeň 2.
Po následném přečištění chromatografií na silikagelu, bylo izolováno 0,195 g žádeného, v nadpise uvedeného produktu, ve for mě bezbarvé látky pánovitého charakteru; ve výtěžku 53,0%.
Infračervená spektrometrie; V ; ( dichlormethan): 1733 max.
3560; 3382J 1783;^ 1480 cm
1/ ( CDC13):
0,76; ( 3h; d.; j = 6,70 Hz ); 0,88; ( 3h; d. ; j = 7,10 Hz );
1,15; ( ih; m. ); 1, 18; ( 3h; s. ); 1,4 2-2, 35; ( 1 9H; m. );
1,48; ( 3h; a. ); 3, 36J ( rn; d.a.; j = 6,70; 10,90 Hz ); 3,86
4,05; ( 2h; m. ); 4, 40; ( ih; d.a.; j = 5,80; 8,40 Hz >; 5,22;
( ih; d .a.; j = 1 ,50 ; 17 ,40 Hz ); 5,37; ( ih; d.d.J J = b 50;
10,90 H z ); 5,77; ( ih; a.; j = 8,50 Hz 1 · * 54; ( ih; d.d • •,
j = 11 00; 17,40 Hz ); a 8,51; ( ih; s. ).
• ·
- 214 Hmotnostní spektrometrie; ( NH^DCI ) m/z;479,0‘, (MNH+ );
Příklad 83
Příprava mutilin-14-/N-( 2,4-difluorbenzoyl)/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3E)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin1 4-/N- (2,4-trif luorbenzo.yl )/-karbamátu
Směs, připravená smícháním 200,0 mgj ( 3E)-3-deoxo-11-deoxy 3-methoxy-1 1-oxo-4-epi-mutilinu; 212,0 mgj 2,4-difluorbenzoylchloridu; a 180,0 mg kyanátu stříbrného; v 5,0 ml dichlormethanu, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs naředěna se 100,0 ml ethylacetátu; a zfiltrována. Získaný filtrát byl 2x promyt se 30,0 ml vody; a poté se 30,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodnéhoj a následně byl vysušen se síranem sodným.
Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, bylo získáno 400,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky, gumovité konzistence.
1h-nmr; ( cdci3):
Inter alia ( mezi jinými); 3,23; (3h; í 3. ); 3,465 ; < ih; m. );
5,oo; ( ih; d.; J = 17,50 Hz ); 5,3o; ( ih; d.; J = 10 ,50 Hz );
5,81; ( ih; a.; J = 10,00 Hz ); 6,72; ( 1H; d.d, • * > j = 17,50;
10,50 hz ); 6,90 ; ( ih; m. . 7 ,03; ( 1H ; m- ); ε, 10; ( ih; m.);
• · · · · · • · · 4 · · • · ·
- '215 ·· ·· ·· • · · · · <
• · · · · · • · * · · · · 4 • · · · « • · · · · ·
8,4o; ( ih; a.; j = 13,00 hz ).
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N- (2,4-difluorbenzo,yl) /-karbamátu
V předcházejícím, výše popsaném Stupni 1J získaný ( 3R)-3de oxo-1 1-deoxy-3-methoxy-1 1 -oxo-4-epi-mutilin-l4-/N-(2,4-difluor benzoyl)/-karbamát; ( 400,0 mg ); rozpuštěný v 5,0 ml dioxanu; byl 3míchán se 2,0 ml nasyceného roztoku chloridu zinečnatého; v koncentrované kyselině chlorovodíkové. Poté, co byla vzniklá reakční směs ponechána v klidu při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin, byla naředěna s 50,0 ml ethylscetátuj a následně byla 2x promyta se 30,0 ml vodyj poté se 30,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Poté byl roztok vysušen se síranem sodným; a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, byla získána slabě žlutě zbarvená látky, gumovité konzistence, která byla chromatografoVána na silikagelu; za použití gradientově eluce; se směsí ethylacetátu a hexanu; v poměrech od 1 : 4 až do 2 : 3.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ze které bylo po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a hexanu, získáno 250,0 mg v nadpise uvedené; žádané sloučeniny; ve formě bezbarvé;krystalické látky.
Teplota tání : 178,0 - 180,0°C 1h-nmr; ( cdci3):
Inter aliaj 3,37; ( 1H; d.d.; J = 11,00J 6,60 Hz ); 5,23; (1HJ d.d.; j = 17,30; 1,40 Hz ); 5,38; ( ih; d.d.; j = 11,00; 1,40 Hz ); 5,80; ( ih; d.; j = 8,50 Hz ); 6,55; ( ih; d.d.; j = 17,30 • · • ·
11,00 Hz ); 6,91; ( ih; m. ); 7,03; ( ih; m. ); 8,10; ( ih; m.); 8,30; ( ih; d.; j = 13,00 Hz ).
Příklad 84
Příprava mutilin-14-/N-(3,4-difluorbenzoy1)/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83ζ byla konvertována směs, připravená smícháním 250,0 mgj (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; a 210,0 mg; 3,4difluorbenzoylchloridu; na (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(3,4-difluorbenzoy1)/-karbamát; Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z; 517,0; ( M+);
a tím tedy i na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 120,0 mg; ve formě bezbarvé, krystalické látky.
Teplota tání : 144,0 - 146,0°c;(dichlormethanjhexan) 1h-nmr; ( cdci3):
Inter aliaj 3,37; ( 1HJ d.d.; J = 10,70; 6,60 Hz ); 5,23J (1HJ d.d.; j = 17,30; 1,40 Hz ); 5,32; ( ih; d.d.; j = 11,00; 1,30 Hz ); 5,82; ( ih; d.; j = 8,50 hz ); 5,50; ( ih; d.d.; j = 17,30; 11,00 hz ); 7,30; ( ih; m. ); 7,60; ( ih; m. ); 7,70; ( ih; m.); 8,13; ( ih; s. ).
Příklad 85 • ·
- 217 Příprava mutilin-14-/N-( 1 terc.-butyloxykarbonyl-azetidin-3oy1)/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava 1-terc.-butyloxykarbonyl-azetidin-3-karboxylové kyseliny
Směs, připravená rozpuštěním 250,0 mgj kyseliny 3-azetidinkarboxylové, ve 2,0 ml vody; byla smíchána s roztokem, připraveným rozpuštěním 650,0 mgj di-terc.-butyldiksrbonátuj ve 3,0 mlj 1,4-dioxanu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě míst nosti po dobu 17,0 hodin; byla okyselena několika kapkami 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové; a po zředění se 10,0 ml vody, byla následně extrahována s 2 x 20,0 ml ethylacetátu.
Po oddělení vodné a organické fáze, byl organický extrakt promyt 2x s 10,0 ml vody; a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Zbytek, ve formě bezbarvé látky, gumovité konzistence; byl krystalizován ze směsi diethyletheru a pentanuj a bylo získáno 470,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé, krystalické látky.
Teplota tání : 102,5 - 104,0°C 1h-nmr; ( gdci3):
1,44; ( 9h; s. ); 3,3s; ( ih; kvint.; j = 7.40 hz ); 4,13; (ih; d.; J = 7,40 Hz ).
P · » 4 • · • · · · · ·
- 218 Stupeň 2
Příprava mutilin-11-trifluoracetátu
Mutilin; ( 960,0 mg ); rozpuštěný ve 12,0 ml vysušeného tetrahydrof uranu, byljsmíchán s 0,30 ml pyridinu; a ku vzniklé reakční směsi bylo po ochlazení na teplotu 0°C; přidáno po kapkách, během· 3 minut; a za stálého míchání; 0,48 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové.
Poté, co byla reakční směs ponechána při teplotě 0°C po dobu 2,0 hodin v klidu, byla naředěna se 100,0 ml ethylacetátu; a následně byla promyta s 2 x 30,0 ml vody* a poté ještě se 30,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a nakonec se 30,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Poté byl roztok vysušen se síranem sodným; a po odpaření rozpouštědla byla získána bezbarvá látka, gumovité konzistence, která byla chromatografována na silikagelu, zalpoužití směsi ethyl acetátu a hexanu, v pomětech 1 : 9 až 1 : 4; jako elučního činidla.
Bylo získáno 570,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která po překrystalizaci ze směsi dichlormethanu a hexanu, se vyskytovala ve formě bezbarvých tyčinek.
Teplota tání : 170,0 - 171,0°C
Infračervená spektrometrie; V ; ( chloroform ):
ma x ·
3636’, 1777; a 1736 cm1.
Hmotnostní spektrometrie;(ΞΙ): m/zj 416,0; ( M+)
Stupeň 3 ·· ·· ·· • · · · · • · « · · • · ·· · · · • · · · • · · · · ·
- 219 Příprava mutilin-14-/N-( 1-terc.-butyloxykarbonyl-azetidin-3oy1)/-karbamátu-11-trifluora ce t átu
Roztok^ připravený rozpuštěním 345,0 mgj 1-terc.-butyloxykarbonyl-azetidin-3-karbonylové kyseliny; ( získané v rámci před cházejícího, výše popsaného Stupně 2); v 10,0 ml vysušeného dichlormethanu, byl smíchán s 254,0 mgj ( 0,175 ml ); oxalylchloridu; a s jednou kapkou Ν,Ν-rdimethylf ormamidu.Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,50 hodiny; a poté, po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, byl vzniklý zbytek rozpuštěn v 10,0 ml toluenu. Po odpaření takto připraveného toluenového roztoku za sníženého tlaku, byl získán 1-terc.-butyloxykarbonylazetidin-3-karbonylchlorid, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v 6,0 ml dichlormethanu.
Vzniklý roztok byl poté smíchán s 525,0 mg kyanátu stříbrného·, a tato směs byla po míchání, probíhajícím po dobu 10 minut smíchána s 535,0 mg mutilin-11-trifluoracetátu, rozpuštěného v 9,0 ml dichlormethanu. Tato reakční směs byla následně míchána po dobu 20,0 hodin; a poté, po přidání 50,0 ml ethylacetátu, bvla zfiltrována.
Získaný filtrát byl promyt s 20,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného; a s 20,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a poté byl vysušen se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, byla získána bezbarvá látka, gumovité konzistence, která byla chromátografον án a na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu, v poměrech 1 : 4 sž 1 *. 2J jako elučního činidla.
Bylo získáno 485,0 mg žádané, v nadpisesuvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, gumovité konzistence.
1h-nmr; ( cdci3):
Inter aliaj 1,43; (9H; s. )*, 3,93; ( 1H; kvint.; J = 7,20 Hz ); 4,98; ( 1H; d.; j = 6,90 hz ); 4,14; ( 4h; m.; ); 5,23; ( ih; d.; j = 17,50 Hz ); 5,29; ( ih; d.; j = 11,20 hz ); 5,58; (ih;
·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 9999 9
9 9 9 9
99 9 9 9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9 9
- 220 d.; j = 8,o Hz ); 6,31; ( ih; d.d.; j = 17,50; 11,20 Hz ); ); 7,57; ( 1H; g. ).
Stupeň 4
Příprava mutilin-14-/N-(1 -terč.-butyloxykarbony1-azetidin-3-oyl)/karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 450,0 mg; mutilin-14-/N( 1 -terč.-butyloxykarbony1-azetidin-3-oy1)/-karbamátu-11-trifluoracetátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3); ve směsi 10,0 ml tetrahydrofuranu; a 2,0 ml vody; byl smíchán s 1,50 mi;*0,5M vodného roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4,5 hodiny.
Poté, co byla reakční směs naředěna s 50,0 ml ethylacetátu, byla 2x promyta s 30,0 ml vody. Po vysušení roztoku se síranem sodným, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno; a bylo získáno 380,0 mg žádané; v nadpise uvedené sloučeniny* ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.
Infračervená spektrometrie; V ; ( chloroform ):
lQo X ·
3551; 3396; a 1706 cm”1.
1h-nmr; (cdci3):
Inter alia; 1,43J (9H; s. ); 3,35; ( 1HJ m. ); 3,94; ( 1H; kvint.; j = 7,50 Hz ); 4,10; ( 4h; m. ); 5,22; ( ih; d.; j = 17,30 Hz); 5,35; ( ih; d.; j = 11,00 Hz >; 5,65; ( ih; d.; j = &,40 hz ); 6,42; ( ih; d.d.; j = 17,30; 11,0 Hz ); 7,26; ( ih; s. ).
• · · · • · · • · · ·
- 221 Příklad 86
Příprava mutilin-14-(N-azetičin-3-oyl)-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 350,0 mgj mutilin-14-/N-Í1terc.-butyloxykarbonyl-azetidin-3-oyl)/-karbamátu; v 8,0 ml dichlormethanu; byl smíchán s 0,50 mi; kyseliny trifluoroctové*, a vzniklá reakční'směs byla ponechána :_pri teplotě místnosti v klidu po dobu 5,0 hodin.
Po odstrahění rozpouštědla ze směsi za sníženého tlaku, byl zbytek rozpuštěn ve 20,0 ml ethylacetátu, a vzniklý roztok byl extrehován s 10,0 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové; a extrakt byl promyt s 10,0 ml ethylacetátu.Vodný roztok byl zalkalizován za použití uhličitanu draselného na PH 10,0; a poté byl extrahován s 3 x 10,0 ml ethylacetátu.Organický extrakt byl promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a následně byl vysušen se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, bylo získáno 125,0 mg; bíle zbarvené, pevné látky; voskovitého charakteru, která byla chromatografovane na silikagelu; za použití směsi 35%ního roztoku amoniaku : methanolu : dichlormethanu; v poměrech 1:9: 90; jsko elučního činidla.
Bylo získáno 100,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.
1H-NMR;( 1 : 9; CO30D : CDC13):
Inter aliaj 3,33; ( 1H; d.J J = 6,30 Hz ); 4,01; ( 4H; m. );
5,20; ( 1H; d.; j = 17,40 hz ); 5,32; ( ih; d.; j = 11,20 Hz );
5,64; ( ih; d.; j = s,30 Hz ); 6,41; ( ih; d.d.; j = 17,40;
11,20 ).
Hmotnostní spektrometrie;(ES):
m/z; 447,0; (MH+) • · 9 99 9 • · · • · · • · «
- 222 Příklad 87
Příprava mutilin-14-/N-(1-ethyl-piperidin-4-oyl)/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava ethy1-1-ethy1-isonipekotinoátu
Roztok, připravený rozpuštěním 6,28 gj ethylisonipekotinoátuj ( ethyleater kyseliny hexahydropyridin-3-karboxylové); ve 35,0 ml ethanolu, byl smíchán s 10,0 mg práškoví té formy uhličitanu draselného; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za stálého míchání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin
Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a pevná látka, která byla odfiltrována, byla promyta s 2 x 10,0 ml ethanolu. Následně bvl ethanol z filtrátu odstraněn odpařením za sníženého tlaku, a výsledný zbytek byl byl. vytřepán mezi 100,0 ml chloroformu; a 50,0 ml vody. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a následně byla vysušena se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku; bylo získáno 6,62 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené látky; olejovité konzistence.
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 185; (M+)
Stupen 2 ·· ♦· ··
9 9 9 9 · ·· ··· • · · • * * • · · · • · · ·· *
- 223 « 99 9 · · <
·♦ €·
Příprava hydr.ochloridu kyseliny 1 -ethvl-isonipekotinové
V předcházejícím, výše popseném Stupni 1)*. připravený 1ěthyl-1-ethyl-isonipekotinoáfj ( 5,50 g; ), byl rozpuštěn ve smě si, připravené smícháním 22,0 ml vody·, a 39,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a vznikláireakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno odpařením za sníženého tlaku; a zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml vody; a poté byla voda ze vzniklého roztoku odstraněna odpařením za sníženého tlaku.
Získaný zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s toluenem, který byl následně odstraněn odpařením za sníženého tlaku. Zbylá pevná látka byla sušena ve vakuu po dobu 18,0 hodin.
Bylo získáno tímto postupem 5,40 g žádané, v nadpise uvede né sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky, práškovitého charakteru.
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 157,OJ (M+);
Stupeň 3
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-1 1-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(1-ethyl-piperidin-4-oyl)/-k8rbamátu
Do 8,0 ml thionylchloridu bylo nasuspendováno 0,95 gj hydrochloridu kyseliny 1-ethyl-isonipekotinové; ( získaného v rám ci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); a vzniklá suspenze byle míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin, kdy byl po této době získán čirý, žlutě zbarvený roztok. Poté byl thionvlchlorid z reakční směsi odstra něn odpařením za sníženého tlaku, a výsledný zbytek byl nasuspendován do 5,0 ml toluenu.
• · • · · ·
- 224 Po následném odstranění toluenu ze suspenze odpařením za sníženého tlaku, ;byl získán hydrochlorid 1-ethyl-isonipekotoylchloridu, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky,který byl nasuspendován do 20,0 ml vysušeného dichlormethanu; a ku vzniklé suspenzi bylo přidáno 1,50 g kyanátu stříbrného.
Vzniklá reakční směs byla poté, za stálého míchání, zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byl ku směsi přidán 1,0 gj (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; a 0,50 g triethylaminu.
Tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po do bu 16,0 hodin; a poté, co byla neředěna s 50,0 ml ethylacetátu, byla pevná látka odstraněna filtrací.Filtrát byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a poté s na syceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo odstraněno odpařením za sníženého tlaíu, a byla získána žlutě zbarvená látka, gumovité konzistence, která byla chromatografována na silikagelu; zs - použití mejprve směsi ethylacetátu a chloroformuj (1 : 3)J a poté směsi 35%ní roztok amoniaku : methanol : dichlormethan; v po měrech 1:9: 90; jako elučních činidel.
Bylo získáno 134,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé látky, gumovité konzistence.
1h-nmr; (ci>ei3):
Inter elia; 2, 88; ( 2h; k. ; j = 6, 50 Hz ); 3,0ε; ( 3h; m. );
3,22; ( 3h; s. >; 3,42; ( ih; m. ) ; 5,04; ( 1h; d.; J = 17,50
Hz ); 5,33; ( ih; d.; j = 10,70 Hz ); 5,74; ( ih; d.; j = 9,90
hz ); 6,63; ( ih; d.d.; J = 17,50; 10,70 Hz ); 7,47; ( ih; s.)
Stupeň • · • · • · • · ·
225
Příprava mutilin-14-/N-(1-ethyl-piperidin-4-oyl)/-karbamátu
Směs, připravená smícháním 110,0 mg; (3R)-3-deoxo-11-deoxy3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-( 1-ethyl-piperidin-4-oyl)/ karbamátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3); v 0,70 ml dioxanu, byla smíchána s 0,70 mi; koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,50 hodiny.
Poté byla reakční směs naředěna s 10,0 ml vody; a následné byla promyta s 10,0 ml dichlormethanu.Oddělená vodná fáze byla zalkalizována opatrným přidáním pevné formy uhličitanu draselného; a výsledná směs ( pH 10,0 )J byla extrahována s 3 x 10,0 ml chloroformu. Po.oddělení organické a vodné fáze, byl: organický extrakt vysušen se síranem sodným; a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku.
Bylo získáno 80,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1h-nmr; (gdci3):
Inter aliaj 1,12; (3H; t.j J = 7,10 Hz )J 2,48; ( 2H; k.J J =
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/z; 502; ( M+)
Příklad 88
• · • · · · • · · • · ·
- 226 Stupeň 1
Příprava ethy1-1-( 1-methyl-ethyl)-isonipekotinoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 87; Stupeň 1; bylo konvertováno 6,28 g* ethylisonipekotinoátu * a 7,48 g* 2-jodpropanu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 7,17 gj ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z’, 199,0; (M+);
Stupeň 2
Příprava 1-(1-methyl-ethyl)-isonipekotinové kyseliny.hydrochloridu
Analogickým postupem,popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 87J Stupeň 2J bylo konvertováno 6,0 gj ethyl1 —(1 —methy1—ethy1)—isohipekotinoátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získá&o 6,10 g; ve formě bíle zbarvené, pevné látky, práškovitého charakterní
Hmotnostní spektrometrie;(El): m/zj 171,0; (M+);
Stupeň 3
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin £n—/1—(1-methylethyl)-piperidin-4-oyl/J - karbamátu • »*
- 227 Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 87J Stupeň 3); bylo konvertováno 0,96 gj hydrochloridu kyseliny 1-(1-methyl-ethyl)-isonipekotinovéJ ( zlákaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2)J a 1,0 gj (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinuJ na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu; kyteré bylo získáno 195,0 mgj ve formě slábě žlutě zbarvené; pevné látky, gumovité konzistence .
Hmotnostní spektrometrie; (El):
m/z; 530,o; (m+);
Stupeň 4
Příprava mutilin-14- ^N-/1-( i-methJřl-ethyl)-pipendin-4-oyl/^karbaaátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 87J Stupeň 4J bylo konvertováno 170,0 mgj (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14 - N-/1-(1-methyl ethyl)-piperidin-4-oyl/ - k8rbamátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3)J na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 110,0 mgj ve formě bíle zbarvené; pevné látky.
1h-nmr;( cdci3):
Inter,alia; 1,01; (6H,d.,J = 6,$o Hz ); 2,74; (IH; m ); 2,92;
3H; m; ); 3,3/; (1H; d.d,· J = 10,50; 6,60 Hz ); 5,23; (1H; d. J =
17.40 Hz ); 5,36;. (1H; d J = 11,00 Hz ); 5,71; ( 1H. d.*, J =
8.40 Hz ); 6,50·.. (1H; d.d; J = 17,40; 11,00 Hz ); 7J-32( IH; s.). Hmotnostní spektrometrie*, (El)i m/z; 516,00; (M+);
• · » a • ·
• · « · • ·
- 228 Příklad 89
Příprava mutilin-14- {n-/1-(2-methoxy-ethyl)-piperidin-4-oyl/Jkarbamátu
Stupeň 1
Příprava ethyl-1-( 2-methoxy-ethyl)-Í3onipekotinoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 87’, Stupeň 1’, bylo konvertováno 6,28 g, ethyl-isopekotinoátu', a 6,12 g; 2-bromethyl-methyletheru; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 8,47 gj ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.
Hmotnostní spektrometrie,(El)· m/z; 216,0; (MH+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce ^H^^NOy
Vypočteno i 216.1599;
Nalezeno 216« 1601;
Stupeň 2
Příprava 1-(2-methoxy-ethyl)-isonipekotinové kyseliny.hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámcjtgř|dcházejíčího, Příkladu 87; Stupeň 2; bylo konvertováno 7,30 g*,Y1-(2-me thoxyethyl)-isonipekotinoátu; ( získaného v rámci předcházejícího, • · • · · · • ·
- 229 výše popsaného Stupně 1); na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 7,10 g; ve formě žlutě zbarvené látky*, gumovité konzistence.
Hmotnostní spektrometrie; (El)’. m/z; 187,0; (M+);
Stupeň 3
Příprava (3H)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14- ^N-/1-(2-methoxy-ethyl)-piperidin-4-oyl/j - karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 87; Stupeň 3*, bylo konvertováno 0,98 g; hydrochloridu. 1-(2-methoxyethyl)-isonipekotinové kyseliny; ( získaného v rýme i předcházejícího, výše popsaného Stupně 2)’, a 1,0 g; (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-methoxy-1 1-oxo-4-epi-mutilinu’, na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 80,0 mgj ve formě slabě žlutě zbarvené; pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie, El): m/z; 546; (M+);
Stupen 4
Příprava mutililin-14- ^N-/1-(2-methoxy-ethyl)-piperidin-4-oyl/j karbamátu
Analogickým postupem,- popsaným výše v rámci Příkladu 87*, Stupeň 4J bylo konvertováno 65,0 mg*r (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4- ^N-/1-(2-methoxy-ethyl)- pi« ·
- 230 peridin- 4-oyl/j - karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3); na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 50,0 mg; ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMK, (CDCip:
Inter alia; 2,58; (2H·, t. ·, 5,70 H ); 3,00; (3H; m.); 3,36; (4H; překrývající m.); 3,51', (2H; t.,J = 5,70 Hz ); 5,24; (1H; d.,J = 17,-30 Hz);. 5,.37; (3H; d.,J = 11,00 Hz ); 5,70; (1H; d.,J = 8,40 Hz ); 6,50;, (1H; d.d.; J = 17,30; 11,00 Hz ); 7,31; (1H; a.)·
Hmotnostní spektrometrie, (El)'. m/z; 532; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C30H48N2°6 :
Vypočteno ·. Ňalezeno ’.
532.3512 ; 532.3523 ;
Příklad 90
Příprava mutilin-14- /N-(1-propyl-piperidin-4-oyl)/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava ethyl-1-propyl-isonipekotinoátu
Analogickým postupem1; popsaným výše v rámci Příkladu 87J Stupeň 1; bylo konvertováno 4,20 g; ethyl-isonipekotinoátu; a 5,θ &r propyljodidu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu;
• ·
- 231 které bylo získáno 4,39 g, ve formě slabě žlutě zbarvené látky; olejovíté konzistence.
Hmotnostní spektrometrie ;/El); m/z;. 199,0; (M+);
Stupeň 2
Příprava hydrochloridu kyseliny 1-propyl-isonipekotinové
Aaalogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 87’, Stupeň 2*, bylo konvertováno 4,30 g’, ethyl-1 -propyl-isonipekotinoátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsanéhp Stupně 1 ); na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 4,40 gj ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie; (El)’. m/z;, 171,0; (M+);
Stupeň 3
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin1 4-/n-( 1 -prop.yl-piperidin-4-oyl)/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 87; Stupeň 3’,. bylo konvertováno 0,50 g; hydrochloridu kyseliny 1propyl-isonipekotinové;( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); a (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo4-api-mutilin’, ( 0,50 g); na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu,, které bylo získáno 65,0 mg; ve formě bezbarvé látky; gumovité konzistence.
• ·
- 232 Hmotnostní spektrometrie;. (El):
m/z; 530,0; (M+);
Stupen 4
Příprava mutilin-14-/N-(1-propyl-piperidin-4-oyl)/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 87; Stupeň 4; bylo konvertováno 50,0 mg; (3R)-3-deoxo-11-deoxv-3methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(1-propyl-piperidin-4-oyl)/karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3)’, na žádanou; v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 37,0 mg; ve formě bíle zbarvené,, pevné látky.
1H-NMR;. (CDC13):
Inter alia; 3,00; ( 3H; m. ); 3,36; (IH; d.d.; J =10,0; 6,60 Hz )', 5,24; (1H; d.; J = 17,30 Hz ); 5,36; (1H; d.;j = 11,00 Hz ); 5,70;. ( 1H; d.;J = 8,60 Hz ); 5,48; (IH; d.d.;J = 17,30; 11,00 Hz ); 7,34; ( 1H; s j,
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z; 516,0; (M+);
Příklad 91
Příprava mutilin-1 4-/N-( chinuklidin-4-oyl)/-karbamátu • · · · • ·
- 233 Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(chinuklidin-4-oy1)/-karbamátu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 87', Stupeň 3‘, bylo konvertováno 230,0 mg;, hydrochloridu kyseliny chinuklidin-4-karboxylové; ( viz publikace v odborném časopise Helvetica Ghimica Acta; 57; 2332,/1974/); a 330,0 mg; (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 160,0 mg', ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.
1H-NMRr (CDCl-j);
Inter alia; 1,90; 16H; d.d.; J = 8,00; 7,40 Hz ); 3,10; (6H; d.
а. ; j = 8,00; 7,40 Hz ); 3,21; (3H; s ); 5,00; (ih; d.; J = 17,50 Hz ); 5,27;. ( IH; d.; J = 10,70 Hz ); 5,77; (1H; d.; J = 10,o Hz);
б, 68;. (ih; d.d.; J = 17,50; 10,70 Hz ); 7,85; (1H; široký s.).
Hmotnostní spektrometrie; (ES)'. m/z; 515;O (MH+);
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-(chinuklidin-4-oyl)/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 87; Stupeň 4J bylo konvertováno 140,0 mg; (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3me thoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(chiniklidin-4-oy1)/-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1 '; na žádanou; v nadpise uvedenou sloučeninu,, které bylo získáno 86,0 mg*, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
• ·
- 234 1H-NMR, (CDC13)'.
Inter alia;, 0,73; (3K; d.; J = 6,70 Hz ); 0,87; (3H; d,;J = 7,00 Hz ); 1,17; (3H; s.); 1,49; (3H; a.); 1,68; (6H; d.d.;J = 8,00;
7,30 Hz ); 2,93; (6H; d.d.; J = 8,00; 7,30 Hz ); 3,34;(1H; d.d.', J = 10,00; 6,60 Hz ); 5,22; (1H; d,; J = 17,30 Hz ); 5,36; (1HJ d.; J = 11,00 Hz ); 5,76; (1H; d.;J = 8,50 Hz ); 6,54;(IH; d.d.; J = 17,30; 1 1 ,00 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (ES);
m/z; 501,0; (MH+)j
Příklad 92
Příprava mutilin-14-/N-( chinuklidin-4-oyl)/-karbamátu hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 71,0 mg; mutilin-14/N-(chinuklidin-4-oyl)/-karbamátu; ve směsi, získané smícháním 5,0 ml ethylacetátu a 2,0 ml 1,4-dioxanu, bylo přidáno 0,20 ml 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.Vzniklá reakční směs byla zahuštěna odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku na cca 1,0 ml; a ku vzniklý, bíle’zbarvené sraženině, bvlo přidáno 5,0 ml toluenu.Zmíněná sraženina byla izolována filtrací; a po promytí se 2,0 ml toluenu, byla za vakua vysušena.
Bylo získáno 79,0 mg, žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-m, (d2o):
Inter alia; 0,69; (3H; d,;J = 6,00 Hz); 0,92; (3H; d.;J = 6,80 Hz ); 1,15; (3H; s.); 1,39; (3H; s.); 2,16;(6H; d.d.; J = 8,20;
7,50 Hz ); 3,42; (6H; d.d.; J = 8,20; 7,50 Hz ); 3,58; (IH; d.; j = 6,00 Hz); 5,20; (IH; d.; J = 17,50 Hz ); 5,2s; (ih; d.;j • · · · • ·
J = 8,10 Hz); 6,36;
1H; d.d.',J =
- 235 11,10 Hz ); 5,68; (1Η; d.; 17,50; 1 1,10 Hz ).
Příklad 93
Příprava mutilin-14-/N-(1-azabicyklo-/2,2.1 /-heptan-4-oyl)/ karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-{N-( 1 -azabicyklo-/2.2,1 /-heptan-4-o.yl)^-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 87; Stupeň 3; bylo konvertováno 700,0 mg; 1-azabicyklo-/2.2.1/-heptan-4-karboxylové kyseliny hydrochloridu( viz publikace v odborném časopise Chemical Abstracts; 110; 95016;/1989/; a 1,0 g; (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 330,0 mg; ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
’η-νμκ,(cdci3):
Inter alia; 2,05; (4H; m,); 2,72; ( 4H; m.);3,O8· ( 2H; m.);
3,22 (2H; s.);3,44; ( 1H; m.); 5,02; (1H;d.; J = 17,50 Hz ); 5,30; ( ih; d.; J = 11,60 Hz ); 5,8O;(1H;. d.J J = 9,90 Hz);6,69;( 1H; d.d.JJ = 17,5O;11,6O Hz); 7,48;(1H,s.).
Hmotnostní spektrometrie;(ES);
m/z;501,0; (MH+)',
• · • · · ·
- 23*6* -*
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/[N- (1 -azabicyklo-/2.2.1 /-heptan-4- oyij -ksrbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 87; Stupeň 4·, bylo konvertováno 300,0 mg; (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3methoxy-11 -oxo-4-epi-mutilin-14-^N- (1 -azabic.yklo-/2.2.1 /-heptan4-oyl)^-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ηθ žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu,které bylo získáno 250,0 mg;, ve formě bíle zbarvené, pevné látky. 1h-nmp, (cdci3):
Inter alia; 2,28; (4H,m.); 3,06;(2H; m.); 3,37;(IH; široký s.); 5,24;(1H;,d.d.;j = 17,30; 1,40 Hz); 5,38;(1H;d.d.*,J = 11,00;1,40 Hz ); 5,7S; (1H; d.;j = 8,50 Hz); 6,64r(1H; d.d.’, J= 17,30-11,00 Hz ); 7,38; (IH; s.).
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z;486;o;(H+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C
Vypočteno ; Nalezeno : 486.3094; 486.3085;
Příklad 94
Příprava mutilin-14-/N-(Ν,Ν-dimethylkarbamoy1)/-karbamátu
Stupeň 1 • · · ·
- 237 Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(N,N-dime thylkarbamoyl)/-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 270,0 mg; (0,80 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11 -oxo-4-epi-mutilinu;s 0,088 ml; ( 0,96 mmolu)*, dimethylkarbamoylchloridu; a 197,Omg; (1,31 mmolu) kyanátu stříbrného; v 15,0 ml vysušeného dichlormethanu, byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; a při tlumeném světle; po dobu 3 dnů·
Poté byla směs zfiltrována přes křemelinu( infuzóriová hlinka); a získaný filtrát byl promyt 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a poté se solankou,Po vysušení se síranem hořečnatým, bylo přečištění provedeno pomocí silikagelu; za použití směsi 40%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána v množství 135,0 mg; ve formě bezbarvé látky pěnovitého charakteru;ve výtěžku 38,0%.
Infračervená spektrometrie; V (dichlormethan) ’.
3052; 2981; 1771; 1695; 1490; a 1459 cm1
Hmotnostní spektrometrie (Cl)’. m/z; 449,0; (MH+) ;466,'O;(MNH4)
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-(N,N-dimethylkarbamoyl)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ( 110,Omg, 0,25 mmolu); rozpuštěný ve 2,0 ml dioxanu; bvl smíchán s 1,0 ml nasyceného roztoku chloridu zinečnatého, • · « · · · · ·
- 238 v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut; a poté byla nalita do ethylacetátu; a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Organická fáze byla po vysušení se síranem hořečnatým přečištěna chromatografií na silikagelu; za použití směsi 70%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla
Bylo získáno 90,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 83,0%.
Infračervená spektrometrie; V ,* (dichlormethan) J
ΪΠ3Χ t
3402; 2935; 1774; 1735; 1686 a 1489 cm’.1 1H-NMRř (CDC13):
o,78; (3H,d.;J = 6,60 Hz); 0,89;(3H;dJ = 7,00 Hz); 1,10 - 1,83; ( 16H; m.); včetně 1,19; (3H; s. ); a 1,43*,(3H; s.); 2,06 - 2,37;
( 4H; m.); 2,99; (6H; s.); 3,37; (IH; d.d.·, J = 10,80; 6,70 Hz ); 5,20; (1H; d.d.;J = 17,30; 1,50 Hz ); 5,36; (1H; d.d.;J = 11,10;
1,50 Hz ); 5,71; ( IH; d.;J = 8,40 Hz ); 6,53; (IH; d.d.; J = 17,30. ; 11,10 Hz); 6,54; ( 1H; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie;(CI): m/z; 435,0; (MH+);
Příklad 95
Příprava mutilin-14-/N-(1-methyl-(6H)-6-oxopyridin-3-karbony1)/· karbamátu • · «··· • · * • · · • · · ·· · • e · · * · * *
9 ♦ · « • 99 *· ·«
- 239 Stupeň 1
Příprava (2R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin1 4-/N-(1-me thyl-(6H)-6-oxopvridin-3-karbony1)/-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 500,0 mg, (1,50 mmolu);
( 3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; s 600,0 mg; (3,50 mmolu); 1-methyl-(6H)-6-oxopyricin-3-karbonylchloridu; a 539,0 mg; ( 3,59 mmolu); kyanátu stříbrbého; ve 30,0 ml vysušeného dichlormethanu, byl8 míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; 8 při tlumeném světle; po dobu 20,0 hodin.
Poté byla směs přefiltrována přes křemelinu; (infuzórivá hlinka); a filtrát byl promyt 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou· Po vysušení se síranem hořečnatým; bylo přečištění provedeno chromatografií na silikagelu, za použití směsi 80%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 559,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 73,0%.
Infračervená spektrometrie; V (dichlormethan)*
3382; 2959;. 1779; 1735; 1704 a 1473 cm-.1
Hmotnostní spektrometrie; (Cl)’. m/z,»513,0; (MH+); 530,0; (MNH+)’
Stupen 2
Příprava mutilin-14-/N-(1-methyl-(6H)-6-oxopyridin-3-karbonyl)/karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsanéhp Stupně 1J ( 550,0 mg; 1,07 mmolu); byl smíchán s 5,0 ml dioxanu;
• · • · • · ·
- 240 a poté s 5,0 ml nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a poté byla nalita do ethylacetátu*, a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylscetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Po vysušení se síranem hořečnatým, byla organická fáze přečištěna chromatografií na silikagelu; za použití ethylacetátu; jako elučního či nidla.
Bylo získáno 360,0 mg žádané; v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 67,0%.
Infračervená spektrometrie; ν^θχ(dichlormethan)I
3427; 2935; 1778; 1734; 1662; a 1479 cm’1 1H-NMR,. (CDCl-j)
0,78; (3H,. d.;J = 6,60 Hz ); 0,87; (3H; d.; J = 7,00 Hz); 1,08
I, 83*, (16H; m ); včetně 1,18; (3H; s ); a 1,48; (3H; s.); 2,08 2,34; ( 4H; m.); 3,36; (1H; d.d.;J = 10,80;6,60 Hz ); 3,59;(3H; S.); 5,22; (IH; d.d.; J = 17,30; 1,50 Hz); 5,38; (1H; d.d.;J=
II, 10; 1,50 Hz ); 5,79; (12; d.;j = 8,50 Hz ); 6,52; (1H; d.d.; J = 17,30; 11,10 Hz ); 6,54; (1H; d.*,J = 9,50 Hz );7,62; (1H; d d.; J = 9,50; 2,60 Hz ); 7,87; (1H; š.s.); 8,16; (IH; d.; J = 2, Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(El):
Pro sloučeninu sumárního vzorce C m/z; 498,0; 28H38N2°6; (M+);
Vypočteno ·. Nalezeno ;
498.2730;
498.2741,’
- 241 Příklad 96
Příprava mutilin-14-/N-(6-chlornikotinoy1)/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(6-chlornikotinoy1)/-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 250,0 mg; (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu;( 0,75 mmolu); s 1,21 g; ( 7,0 mmolu); 6-chlornikotinoylchloridu; a 1,0 g;( 6,67 mmolu); kyanátu stříbrného; v 15,0 ml vysušeného dichlormethanu, byla míchána při teplotě místnosti', v atmosféře argonu; a v rozptýleném světle; po dobu 10,0 minut.
Poté byla směs přefiltrována přes křemelinu( infuzóriová hlinka); a filtrát byl promyt 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou.Po vysušení se síranem hořečnatým bylo přečištění provedeno shrbmetografií se silikagelem; za použití směsi 2O%ního(ethy láce tátu v hexanu; jako elučního činidla.
„ . - < no/' ylo izslává/.311 ,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučenifty; ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 80,0%T
Infračervená spektrometrie', V (dichlormethan)’.
3413', 2930; 1780; 1719; 1697 a 1488 cm.1
Hmotnostní spektrometrie; (Cl)m/z; 517,00; (MH+);534,0*, (MNH+);
• · • ·
- 242 Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-(6-chlornikotinoy1)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ( 300,0 mgj 0,58 mrnolu); ve 2,0 ml dioxanu, byl smíchán se 2,0 ml nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.Poté byla směs nalita do ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Po vysušení se síranem hořečnatým, byla organická fáze přečištěna chromatografií na silikagelu; za použití směsi 5O%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo izolováno 85,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 29,0%.
Infračervená spektrometrie; V ;(dichlormethan)I nisx *
3413; 2939; 1782; 1735; 1697; 1586; a 1489 cm'.1 1H-NMR, (CDC13)Í
0,78; (3H, ď.; J = 6,60 Hz ); 0,89; (3H; d.*,J = 7,00Hz ); 1,07 1,82; ( 16H; m.)’, včetně 1,18; (3H; s. ); a 1,50; (3H; s.);2,08 2,33;, (4H;, m.)*, 3,36; (1H; d.d.; J = 10,70; 6,60 Hz ); 5,21; (1H; d.d.; J = 17,30; 1,50 Hz); 5,33’, (1H; d.d.-,J = 11,10; 1,50 Hz ); 5,79; (IH; d.; J = 8,50 Hz ); 6,49; (IH; d.d.’,J = 17,30; 11,10 Hz); 7,45; (1H; d.;J = 8,30 Hz ); 8,07; (IH; d.d.;J = 8,30;2,30 Hz); 8,08; (1H; š.s.); 8,74; (iH;d.;J = 2,30 Hz); 6Hz );
Hmotnostní spektrometrie; (El)'· m/z;512,0( M+);
Pro sloučeninu vzorce ^29^40^2^6 ’ • 4 • ·
243
Vypočteno *. 512,2886;
Nalezeno : 512.2882;
Příklad 97
Příprava mutilin-14-/N-(2-methoxyi9onikotinoyl)/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(2-me thoxyisonikotinoyl)/-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 500,0 mg; (1,50 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu’,se 600,0 mg; ( 3,20 mmolu); 2-methoxyisonikotinoylchloridu; a 500,0 mg;
( 3,30 mmolu); kyanátu stříbrného; ve 20,0 ml vysušeného dichlor methanu; byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; a v rozptýleném světle’, po dobu 3,0 hodin.
Poté byla směs přefiltrována přes křemelinu; ( infuzóriová hlinka); a filtrát byl promyt 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného’, a se solankou.Po vysušení se síranem hořečnatým bylo přečištění provedeno chromatografií se silikagelem, za použití směsi 3O%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo izolováno 598,0 mg; žádané^ v nadpise uvedené sloučeni ny, ve formě bezbarvé látky; pěnovitého charakteru; ve výtěžku 78,0%, • · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · • · · · · ·
- 244 Infračervená spektrometrie; vmax»( dichlormethan)'.
3410; 2931;. 1781; 1720; 1698; 1559; a 1473 cm1
Hmotnostní spektrometrie, (Cl)m/z;517,OO; (MH+);534,OO; (MNH^);
Stupen 2
Příprava mutilin-14-/N- (2-methox.y isonikotinoyl)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ( 560,0 mg; mmolu); ve 4,0 ml; dioxanu, byl smíchán se 4,0 ml nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin,Poté byla směs nalita do ethylacetátu; a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Po vysušení se síranem hořečnatým, byla organická fáze přečištěna chromatografií se silikagelem; za použití směsi 50%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 374,0 mg; v nadpise uvedené, žádané sloučeniny; ve výtěžku 69,0%.
Infračervená spektrometrie; V ; ( dichlormethan)’.
3412; 2946; 1782; 1735; 1610; 1559 θ 1474 cm?
1H-NMR, (CDCip:
0,78; (3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,89; (3H; d.; J = 7,00 Hz); 1,08 1,84; ( 16H; m.); včetně 1,20; (3K; 3·); a 1,49*, (3H.s .)*,2,10 -
- 245 2,37 (4H; m. ); 3,38; ( 1H; d.d.; J = 10,60; 6,70 Hz ); 3,99*, ( 3H; a.); 5,24; ( IH; d.d.; J = 17,30; 1,50 Hz ); 5,39; ( IH; d.d.; J = 11,10; 1,50 Hz ); 5,72; ( IH; d. ; J = 8,50 Hz); 6,53; (ih; d.d.; j = 17,30; 11,10 Hz ); 7,05; ( ih; d.; J = 1,10 Hz)*, 7,18; ( 1Η; d.d.; J = 5,20; 1,10 Hz ); 7,92; ( 1H; š.s.); 8,31; ( ih; d.; J = 5,20 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (El)'.
m/z; 498,0; (M );
Pro sloučeninu sumárního vzorce C^g^gN^Og1
Vypočteno : Nalezeno
498.2730
498.2726
P řní klad 98
Příprava mutilin-14-/N-( morfolin-4-yl-karbonyl)/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-( morfolin-4-yl-ksrbonyl)/-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 1,00 g;( 3,00 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu’,a 1,40 ml, ( 12,00 mmolu); 4-morfolin-karbonylchloridu; a 2,0 g;( 13,30 mmolu); kyanátu stříbrného; ve 45,0 ml vysušeného dichlormethanu; byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; a v rozptýleném světle; po dobu 17 dní.
Poté byla směs přefiltrována přes křemelinu; ( infuzóriová
- 246 hlinka); a filtrát byl promyt 2x a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou. Po vysušení se síranem hořečnatým, bylo přečištění provedeno chromatografií se silikagelem; za použití směsi 50%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo izolováno 990,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 67,0%.
Infračervená spektrometrie; V ;( dichlormethan)’.
3394; 2985; 1771; 1736; 1695; a 1421 cm.1
Hmotnostní spektrometrie; (CI)‘. m/z; 491,0; ( MH+);
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-( morfolin-4-yl-karbonyl)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ( 500,0 mg; 1,02 mmolu); v 5,0 ml dioxanu, byl smíchán s 5,0 ml’, nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v končen trované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla mí chána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs nalita do ethylacetátu; a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Po vysušení se síranem hořečnatým, byla organická fáze přečištěna chromatografií se silikagelem; za použití smé3Í 70%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
• · • ·
- 247 Sylo získáno 180,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny*, ve výtěžku 37,0%·
Infračervená spektrometrie·, Vmax.*, (dichlormethan) ·
3391; 2928; 1773; 1735; 1684; 1488 a 1458 cm;1 1H-NMR, (cneip:
0,78; (3H;. d.; J = 6,60 Hz ); 0,85; (3H; d.*, J = 7,00 Hz ); 1,06l, 82; (16H;. m.); včetně 1,18; (3H; s.); a 1,42; (3H; s.); 2,04 2,38; (4H; m.); 3,33; OH; d.d.; J = 10,40; 6,60 Hz ); 3,45; (4H;
m. ); 3,70; (4H; m.); 5,2O;(1H; d.d.*, J = 17,30; 1,50 Hz); 5,32;
( 1H; d.d.;j = 11,10; 1,50 Hz ); 5,69; (ih; d.; J = 8,40 Hz ); 6,51; (1H; d.d.*, J= 17,30; 11,10 Hz ); 6,68; OH; š.s.). Hmotnostní spektrometrie\ (Cl)m/z;477,00,’ (MH+);
Příklad 99
Příprava mutilin-14-/N-thiomorfolin-4-yl-karbonyl)/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(thiomorfolin-4-yl-karbonyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 250,0 mg; ( 0,75 mmolu); (3R) -3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-1l-oxo-4-epi-mutilinu; v 5,0 ml • ·
- 248 diethyletheru; byl přidán v atmosféře argonu; při teplotě minus 50,0°C; ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,060 ml; (0,75 mmolu); N-(chlorkarbonyl)-isokyanátu; v 5,0 ml diethyletheru.
Poté, co byla terlote vzniklé reakční směsi vytemperována během 1,5&’ hodiny na 0°C; byl k ní přidán po kapkách roztok, připravený smícháním 0,075 ml; ( 0,75 mmolu); thiomorfolinu; 8 0,079 ml; ( 0,75 mmolu); triethylaminu; v 5,0 ml diethyletheru. Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a následně byla vytřeoána mezi 0,5M roztok kyseliny chlorovodíkové; a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze promyta se solankou; a po následujícím vysušení se síranem hořečnatým, byla nřečištěna chromatografií na silikagelu; za použití směsi 30%ního ethylacetátu v hexanu,’ jako elučního činidla.
Bylo izolováno 144,0 mg,žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 38,0%.
Infračervená soektrometrie; V \(dichlormethan)· * ’ max.’
3393,·. 2928;. 1771; 1739; 1682 a 1458 cm1
Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray)’. m/z; 505,0; /M-H/'
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-(thiomorfolin-4-yl-karbonyl)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ( 170,0 mg, 0,34 mmolu); v 1,50 ml; dioxanu, byl smíchán s 1,50 ml nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.Poté byla směs nalita • ·
- 249 do ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze; byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Po vysušení se sířeném horečnatým, byle organická fáze přečištěna chromatografií se silikagelem; zs použití směsi 50%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního Činidla.
Bylo získáno 115,0 mg žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 69,0%.
Infračervená spektrometrie; V ;( dichlormethan)'.
ulaX·
3393;. 2930; 1772; 1736; T6S2; 1458 a 1426 cm71 1H-NMR, (CDC13)'.
o,75; (3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,89; (3H; d.’, J = 7,00 Hz); 1,09 1,83; ( 16H, m.); včetně 1,18; (3H; s,); a 1,45; (3H a.); 2,04 2,35; (4H; m.); 2,69; (4H; m.); 3,34; (IH; d.d.; J= 10,60; 6,60 Hz ); 3,73; (4H; m.); 5,20; (1H; d.d.; J = 17,30; 1,50 Hz ); 5,33; ( ih; d.d,;j = 11,10; 1,50 Hz ); 5,69; (1H; d,; J = 6,70 Hz);6,5o; ( 1H; d.d.; J= 17,30; 11,10 Hz ); 6,65; (1H; Š.S.).
Hmotnostní spektrometrie , (Cl)’. m/z; 493,0,* (MH+)’,
Příklad 100
Příprava mutilin-14-/N-(thiomorfolin-4-yl-karbony1-1,1-dioxid)/karbamátu
- 250 Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(thiomorfolin-4-yl-karbony1-1,1-dioxid)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 120,0 mg; (0,24 mmolu); (3R)3-de oxo-11-de oxy-3-me thoxy-11-oxo-4-e pi-mutilin-14-/N-(thi omorfolin-4-yl-karbonyl)/-karbamátu; ve 2,0 ml methanolu; byl ochlazen na teplotu 0°C; a poté byl smíchán s roztokem, získaným rozpuštěním 442,0 mg,(0,72 mmolu); oxonu ve 2,0 ml vody.
Vzniklá reakční směs byla míchana při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; a poté byla vytřepána mezi vodu a dichlormethan. Po oddělení organické a vodné fáze,: byla organická vrstva promyta s vodou a se solankou.Po následném vysušení se síranem horečnatým, byla organická fáze přečištěna chromatografií se silikagelemj za použití směsi 50%ního ethylacetátu v v hexanu; jako elučního činidla.
V nadpise uvedená,žádaná sloučenina,která byla izolována v množství 73,0 mg; ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru; byla získána ve výtěžku 57,0%.
Infračervená spektrometrie; V ; (dichlormethan)*.
3387; 2931; 1775; 1742; a 1694 a 1461 cmT1
Hmotnostní spektrometrie;(Cl) · m/Z· 539,00; (MH+);
Stupeň 2
Příprava mutilin-l4-/N-(thiomorfolin-4-yl-karbpny1-1,1-dioxid)/kerbamátu
- 251 Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ( 220,0 mg; 0,40 mmolu); ve 2,0 ml dioxanu; byl smíchán se 2,0 m|; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míáhónajpři teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.Poté byla směs nalita do ethylacetátu; a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a otganické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení se síranem hořečnatým, byla organická fáze přečištěna chromatografií se silikagelem; za použití směsi 80%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 120,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 57,0%.
Infračervená spektrometrie; V __ ; (dichlormethan)i
3388; 2938; 1776; 1736; 1692; 1465 a 1426 cmť 1H-NMR, ( CBC13) ’·
0,72; (3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,90; (3H; d.;J = 7,00 Hz )·, 1,091 ,83;. ( 16H; m.); včetně 1,18; (3H; s.); a 1,42; (3H; s.); 2,072,34; ( 4H; m.); 3,18; (4H; m.); 3,37; (IH; d.d.; Jé 10,60; 6,50 Hz ); 3,92; (4H; m. ); 5,22; ( IH; d.d.; J= 17,30; 1,50 Hz )-,5,33 ( 1H; d.d.; J = 11,10; 1,50 Hz ); 5,67; (1H; d.;J = 8,40 Hz); 6,46; (1H; d.d.;J = 17,30; 11,10 Hz ); 6,80; (1H; š.s.1' +
Hmotnostní spektrometrie,(CI)J m/z; 542,0; (MNH^ );
Příklad 101 • ·
- 252 Příprava mutilin-14-/N-(1-me thylpiperazin-4-yl-karbonyl)/karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(1-me thylpiperazin-4-yl-karbonyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mg; (1,50 mmolu); (3R) 3-deoxo-11-ďeoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; v 10,0 ml diethyletheru; byl přidán v atmosféře argonu; při teplotě minus 50,0°C; ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,12 ml; (1,50 mmolu); N-(chlorkarbonyl)-isokyanátu; v 10,0 ml; diethyletheru.
Poté, co byla teplota vzniklé reakční směsi vy temperována během 1,5 ' hodiny na 0°C; byl k ní přidán po kapkách roztok, při pravený smícháním 0,16 ml; (1,50 mmolu); 1-methylpiperazinu; a 0,16 ml,(1,50 mmolu); triethylaminu; v 10,0 ml diethyletheru. Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a následně byla vytřepána mezi 0,5M roztok kyseliny chlorovodíkové; a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze,, byla organická fáze promyta se solankou; a po následujícím vysušení se síranem hořečnatým, byla přečištěna chromatografií se silikagelem; za použití Směsi 20%ního methanolu, v ethylacetátu, jako elučního činidla.
Bylo izolováno 170,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeni ny; ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 23,0%.
Infračervená spektrometrie; Vmax ; (dichlormethan)·
3394; 2942; 1769; 1740; 1684 a 1458 cm;1
Hmotnostní spektrometrie; Cl)’. m/z; 504,00; (MH+);
• ·
- 253 Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N- (1 -me thylpiperazin-4-y 1-karbon.yl ) /karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popseného Stupně 1; (165,0 mgj 0,32 mmolu); ve 2,0 ml dioxanu; byl smíchán se 2,0 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.Poté byla směs nalita do ethylacetátu; a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Po vysušení se síranem hořečnatým; byla organická fáze přečištěné chromatografií se silikagelem; za použití směsi 30%ního methanolu v ethylacetátu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 81,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 52,0%*
Infračervené spektrometrie; ν^θχ ;(dichlormethan)I
3392; 2941;, 1771; 1736; 1683; 1488 a 1458 cmT1 1H-NMR, (CDC13):
0,75; (3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,86; (3H; d.; J = 7,00 Hz); 1,001,80; ( 16H;. m ); včetně 1,12; (3H; s.); a 1,38; (3H;s.); 2,022,25; ( 4H; m.); 2,30; (3H; s.); 2,41; (4H; m.); 3,35; (1H; m.);
3,45;. ( 4H; m.); 5,20; (IH;. d.d.;J = 17,30· 1,50 Hz ); 5,35·, (1H; d.d.JJ = 11,10;1,50 Hz ); 5,70; (1H; d.; J = 8,40 Hz ); 6,50;(1H; d.d.; J = 17,30; 11,10 Hz ); 6,60; (1H; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl); m/z; 490,00; (MH+);
- 254 Příklad 102
Příprava mutilin-14-/N-Í4- ^4-(2-morfolinethyloxy) } - benzoyl)/karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-( 4-acetoxybenzoyl)/-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 1,0 mg; ( 3,00 mmolu);
( 3R)-3-deoxo-11-deoxv-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; 2,30 g;
( 11,00 mmoluů; 4-ace toxyben^^jggjgg^du; a 1,70 g;( 11,30 mmolu) kyanátu stříbrného; ve 30,0 míXHichlormethanu; byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; a v rozptýleném světle,po dobu 3,0 hodin.
Poté byla směs přefiltrována přes křemelinu; ( infuzóriová hlinka); a filtrát byl promyt 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou.Po vysušení se síranem hořečnatým; bylo přečištění provedeno chromatografií se silikagelem”, za použití směsi 40%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo izolováno 1,50 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky; pénovitého charakteru; ve výtěžku 93,0%.
1H-NMR, (CDCl-j)’.
0,90; (3H; d.; J = 6,60 Hz); 1,02; (3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,ΙΟΙ ,77; (12H; m.); včetně 1,22;. (3H; s.) a 1,30; (3H; a.); 1,691,76;. (2H; m.); 1,95 - 2,05; (2H; m.); 2,22; (IH; m.); 2,32;(3H; s.); 2,53; OH; d.d.; J= 15,30; 10,10 Hz); 2,90; (1H; k.;J =
6,50 Hz ); 3,20; (3H; s.); 3,47; (ih; m.); 5,02; (1H; d.;j = • ·
- 255 17,50 Hz ); 5,30; (1H; d.;J = 10,70 Hz );5,87; (1H; d.; J =
10,00 Hz ); 6,72;. (IH; d.d.; J= 17,50; 10,70 Hz ); 7,20; (2H; d.; J = 8,70 Hz ); 7,88; ( 2H; d.; J = 8,70 Hz); 7,95; (1H; š.s.)
Stupeň 2
Příprava (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-hydroxybenzoy1)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1;. (1,50 g; 2,78 mmolu); ve 20,0 ml dioxanu; byl smíchán s 9,0 ml; 1M vodného roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; po dobu 3θ,0 minut.
Poté byla reakční směs zředěna s ethylacetátem; a zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové; a po následném oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze promyta se solankou. Po vysušení se síranem hořečnatým, bylo provedeno přečištění chromatografií se siliksgelem; ze použití směsi 50%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo izolováno 1,30 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 94,0%. ]H-NMR, (CECip·.
0,89; (3H; d.; J = 6,60 Hz); 1,00; (3H; d.; J = 7,00 Hz); 1,091,70; (12H; m.); včetně 1,20; (3H; s.); a 1,30; (3H; s.); 1,701,79; (2H; m.); 1,97 - 2,03; (2H; m.); 2,20; (IH; m.); 2,53; (1H; d.d.; J = 15,30; 10,10 Hz ); 2,92;, (IH; k.; J = 6,50 Hz );3,23; 3H; S.); 3,49; (1H; m. ); 5,01; OH; d.; J = 17,50 Hz); 5,29;(1H; d.; J = 10,70 Hz ); 5,85; OH; d.; J = 10,00 Hz ); 6,12; (1H; Záměna); 6,70; (1H; d.d.;j = 1?,50; 10,70 Hz ); 6,94; (2H; d.;
J = 8,70 Hz ); 7,74; (2H; d.; J = 8,70 Hz); 7,94; (ih; š.s.).
• ·
- 256 Stupeň 3
Příprava (3R)-3-deoxo-l1-deoxy-3-methoxy-1l-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-£ 4-(2-morfolinethyloxy-benzoyl)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2; ( 700,Omg; 1,41 mmolu); ve 14,0 ml acetonu; byl smíchán s 389,Omg*, (2,82 mmolu); uhličitanu draselného*, a 262,0 mg; ( 1,41 mmolu)’, hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)-morfolinu.
Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána v atmosféře argonu za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 16,0 hodin.Poté, po naředění s ethylacetátem a s vodou; byly vodná a organická fáze odděleny; a po vysušení se síranem horečnatým bylo provedeno pře čištění chromatografií se silikagelem,' za použití směsi 5%ního ethanolu, v ethylacetátu; jako elučního činidla·
Bylo izolováno 275,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeni ny, ve formě bezbarvé látky‘ pěnovitého charakteru; ve výtěžku 32,0%·
Infračervená spektrometrie; V *, (dichlormethan):
’ max,’
3421;. 2932;. 1774; 1726; 1698; 1605 a 1474 cm71
Hmotnostní spektrometrie ,elektrospr8y)’. m/z; 611,00; (MH+);
Stupeň 4
Příprava mutilin-14-/N-(4- £ 4-(2-morfolinethyloxy )J-benzoyl)/karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3; ( 265,0 mg; 0,43 mmolu); ve 2,0 ml dioxanu; byl smíchán se 2,0 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v kon• 9 • 9 ·
9 9
9 9 •9 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 9 9 9 · 9
9 9 · 9
9 9 9 9 9
- 257 centrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté byla směs nalita do ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu vyextrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Po vysušení se síranem hořečnatým, byla organická fáze přečištěna chromatografií se silikagelem; za použití směsi 70%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla
Sylo získáno 160,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 62,0%.
Infračervená SDektrometrie; V__· (dichlormethan).’ * ’ max;
3418; 2939; 1775; 1732; 1605; a 1476 cm;1 NMR, (CDCip:
0,79-, (3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,86; (3H; d.-,J = 7,00 Hz); 1,10 1,82;. ( 16H; m. ; včetně 1 ,í-5; (3H; a.); a 1,49; (3H; s. ); 2,08 2,39’, ( 4H; m.); 2,54; (4H; m.); 2,80; (2H; t. ; J = 5,70 Hz)’,
3,36; ( 1H; d.d.; J = 10,80; 6,50 Hz ); 3,72; (4H; m.); 4,13;
( 2H; t.; J = 5,70 Hz ); 5,21; (1H; d.d.; J = 17,30; 1,50 Hz ); 5,37; (IH; d.d.; J = 11,10; 1,50 Hz); 5,82; (1H; d.; J = 8,40 Hz); 6,55; (IH;. d.d.; d = ι/,30; Ί1 ;1θ Hz ); 6,92; (2H; d.’, J = 8,90 Hz 7,78; (2H; d.; J = 8,90 Hz); 7,83; (IH; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie;(CI)í m/z; 597; (MH+);
Příklad 103 • ·
- 258 Příprava mutilin-14-/N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)-benzoyl)/ karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(3-ace toxybenzoyl)/-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 1,0 mg; (3,00 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; 1,80 g;
( 8,40 mmolu)’, 3-ecetoxybenzoylchloridu; a 1,31 g;(8,7O mmolu); kyanátu stříbrného’, ve 30,0 ml; vysušeného dichlormethanu, byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; a •^rozptýleném světle’, po dobu 2,0 hodin.
Poté byla směs přefiltrována přes křemelinu; (infuzóriová hlinka); s filtrát byl promyt 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou.Po vysušení se síranem horečnatým, bylo precisteni proveaeno\/pomoci silikagelu; za použití směsi 5%ního ethylacetátu v dichlormethanu; jako elučního činidla.
Bylo zí.3káno 960,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,' ve výtěžku 59,0%.
Infračervená spektrometrie; V ’, (dichlormethan )!
Π13Χ·
3414; 2929; 1775; 1715; 1698 a 1475 cm?1
Hmotnostní spektrometrie; (El)’. m/z; 539,0; (M+); Pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO?’.
Vypočteno: 539.2883;
Nalezeno ; 539.2883’,
- 259 Stupeň 2
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(3-hvdroxybenzoyl)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1;( 940,0 mg; 1,74 mmolu); ve 14,0 ml dioxanu; byl smíchán s 5,60 ml; 1M vodného roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře argonu? při teplotě místnosti; po dobu 30,0 minut.
Poté byla reakční směs zředěna s ethylacetátem’, a se zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové; a po následném oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze promyta se solankou.Po vysušení se síranem hořečnatým, bylo provedeno přečištění chromatografií na silikagelu; za použití směsi 40%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 629,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve výtěžku 73,0%.
Infračervená spektrometrie·, V ; ( dichlormethan)! ť ’ max.
3575,’ 3414; 2929; 1776; 1713; 1697 a 1479 cm.1
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/z;49S,O;(MH+); 515 ,0; (MNH+);
Stupeň 3
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(3-(2-dime thylaminoe thoxy )-benzo,yl)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného, Stupně 2J ( 590,0 mg, 1,19 mmolu); v 10,0 ml acetonu? byl smíchán se 328,0 mg; ( 2,38 mmolu); uhličitanu draselného; a s • · • · • ·
- 260 171,0 mg;( 1,19 mmolu); hydrochloridu 2-diémthylaminoethylchloridu; a vzniklánreakční směs byla zahřívána,* v atmosféře argonu; za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 16,0 hodin.Poté, po naředění směsi a ethylacetátem a s vodou; byly organická a vodná fáze odděleny.
Po vysušení se síranem hořečnatým, bylo provedeno přečištění pomocí chromatografie se silikagelem; za použití směsi 10%ního ethanolu v ethylacetátu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 135,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 20,0%.
Infračervená spektrometrie; ν&θχ ;( dichlormethan)’·
3419; 2943; 1776; 1713; 1698; 1583 a 1477 cmť
Hmotnostní spektrometrie;(El): Pro sloučeninu sumárního vzorce m/z; 568,0; C33H48N2°6 ’ ( M );
Vypočteno*. 568 351 2;
Nalezeno ; 568 3516;
Stupeň 4
Příprava mutilin-14-/N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)-benzoyl)/karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3*, ( 120,0 mg; 0,21 mmolu); ve 2,0 ml dioxanu, byl smíchán s 1,0 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs nalita do ethylacetátu; a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
• · • · • « · ···· ···· • · · ··· ···· • «· · ·· · · ···· · • · « ··· ··· • · · ···«· · · · ·
- 261 Po oddělení vodné a organické fáze; byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Po vysušení se síranem horečnatým, byla organická fáze přečištěna chromatografií se silikagelem; za použití 3% směsi; připravené z 9 dílů methanolu a 1 dílu amoniaku( 35%); v dichlormethanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 69,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 59,0%·
Infračervená spektrometrie; V ; (dichlormethan)’. r ’ max.’
3412;. 2961 ; 1778; 1732; 1706; a 1479 cmť 1h-nmr; (cdci3):
0,80;( 3H; d. ; J = 6,60 Hz ); 0,89; (3H; d.; J = 7,00 Hz); 1,151,83;. ( 16H; m.); včetně 1,19; (3H; s.); a 1,52; ( 3H; s. );2,O32,28; (4H; m.); 2,34; (6H; s.); 2,74; (2H; t.; J= 5,60 Hz);3,39 ( 1H; m. ); 4,10; ( 2H; t.; J = 5,60 Hz ); 5,22; (IH; d.d.; J = 17,30; 1,50 Hz ); 5,39; OH; d.d.; J = 11,io; 1,50 Hz); 5,83; (1H d.; J = 8,40 Hz ); 6,56; (1H; d.d.; J = 17,30; 11,10 Hz); 7,12;
( 1H; m.),' 7,28 - 7,40; (3H; m.); 7,92; (1H; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie; (El)’. m/z; 554,0; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce ΟΌ„Η/ΏΝ 0r·.
J2 4o 2 o
Vypočteno; 554.3356;
Nalezeno : 554.3368,’
Příklad
104 • *1
- 262 Příprava mutilin-14-/Ν-(4-(3-dime thylaminopropyl)-benzoy1) /karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin1 4-/N-(4- (3-dime thy laminopropyl )-benzoyl) /-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 370,0 mg; ( 0,74 mmolu); (3R)-3-deoxo-1 1 -deoxy-3-methoxy-1 1-oxo-4-epi-mutilin-l4-/N-(4hydroxy-benzoyl)/-karbamátu; v 10,0 ml; acetonu; se 207,0 mg;
( 1,50 mmolu); uhličitanu draselného; a 118,0 mg;(0,75 mmolu); 3-dimethylaminopropylchloridu. hydrochloridu; byla zahřívána v atmosféře argonu; za refluxu pod zpětným chla^dčem; po dobu 16,0 hodin·
Poté, po neředění s ethylacetátem a s vodou,’ byly vodná a organická fáze odděleny; a po vysušení se síranem hořečnatým ; bylo provedeno přečištění chromatografií se silikagelem; za použití 5%ní směsi; připravené z 9 dílů methanolu a 1 dílu amoniaku, (35%)’, v dichlormethanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 170,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 39,0%.
Infračervená soektrometrie; V *. (dichlormethan)· ’ max. ’
3425; 2943': 1774; 1697; 1605 a 1468 cml1
Hmotnostní spektrometrie;(El); m/zJ 582,00; (M+),·
Pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^q^O^ ;
Vypočteno : Nalezeno ;
582.3669;
582.3675;
u ·
- 263 Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-(4-(3-dimethylaminopropyl)-benzoyl)/karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 1);( 152,0 mg; 0,26 mrnolu); v 1,0 ml dioxanu; byl smíchán s 1,0 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byle míchána při teplotě místnosti; po dobu 1,50 hodiny.Poté byla směs nalita do ethylacetátu*, ajnaayceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyďceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení se síranem hořečnatým; byla organická fáze přečištěna chromatografií se silikagelem; za použití 5%ní směsi; připravené z 9 dílů methanolu; a 1 dílu amoniaku( 35%); v dichlormethanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 80,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeninv; ve výtěžku 54,0%.
Infračervená spektrometrie; V ;( dichlormethan)’.
max, ’
3418-, 2956’, 1775’, 1732; 1605; a 1477 cm?1 1H-NMR; ( CDCl^) r.
0,78; ( 3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,87; (3H; d.; J = 7,00 Hz); 1,051,85; ( 16H; m.); včetně 1,18; (3H; s,); a 1,50; (3H; s.); 1,95 3,30; (6H; m.); 2,34; (6H; s.); 2,55; (2H; t. ; J = 7,10 Hz ); 3,42; (IH; m.)’, 4,08; ( 2H; t.; J = 6,30 Hz ); 5,21; ( 1H; d.d.’,
J = 17,30; 1,50 Hz ); 5,37; ( IH; d.d.·, J = 11,10; 1,50 Hz ); 5,82; ( 1H; d.; J = 8,40 Hz ); 6,56; (1H; d.d.; J = 17,30;11,10 Hz); 6,93; ( 2H; d.;J = 8,S0Hz); 7,74;. (2H; d.; J = 8,80 Hz), 7,85 ( 1H; š.s.).
• · • · · · · · • · · · • · · • 4 · · • · 1 • 9 9 ·
- 264 Hmotnostní spektrometrie; (El) *. m/z; 568,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce Ο-,-,Η-Ι] 0/
48 2 6
Vypočteno: 568.3512;
Nalezeno Z 568.3499;
Příklad 105
Příprava mutilin-14-/N-(4-/2-pyrřolídin-1 -yl-ethoxy/)-benzoyl)/· karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-/2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy/-benzoyl)/-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 600,0 mg; (1,21 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-Í4hydroxy-benzoyl)/-karbamátu; v 10,0 ml acetonu’, 333-,0 mg’, (2,41 mmolu); uhličitanu draselného; a 205,0 mg; ( 1,21 mmolu); hydrochloridu · 1 -( 2-chlore thyl )-pyrrolidinu; byla zahřívána; v atmosféře argonu*, za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 16,0 hodin»
Poté, po neředění s ethylacetátem a s vodou; byly vodná a organická fáze odděleny; a po vysušení se síranem hořečnatým, bylo provedeno přečištění chromatografií sS silikagelem, za použití 3%ní směsi; připravené z 9 dílů methanolu 8 1 dílu amoniaku; ( 35%); v dichlormethanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 302,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 42,0%· • ·
- 265 Infračervená spektrometrie; V ; (dichlormethan) ’·
Π19Χ ·
3053; 2985; 1774; 1697; 1605; a 1421 cm.1
Hmotnostní spektrometrie; (Cl)’. m/z; 595,0; (MH+);
Stupen 2
Příprava mutilin-14-/N»(4-/2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy/-benzoyl)/karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; (280,0 mg; 0,47 mmolu); ve 2,0 ml dioxanu; byl smíchán se 2,0 ml nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové’, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs nalita do ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po rozdělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Po vysušení se síranem hořečnatým, byla organická fáze přečištěna chromatografií se silikagelem; za použití 4%ního směsi; připravené z 9 dílů methanolu,· a 1 dílu amoniaku; (35%)J v dichlormethanu,’ jako elučního činidla·
BjfIo získáno 52,0 mg’, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 19,0%.
Infračervená spektrometrie; V ζ (dichlormethan)’.
’ max. ’
3427,’ 1775; 1732; 1711; 1606; a 1478 cm?1 1H-NMR, (CDC13);
• · · ·
- 266-
0,79; (3H; d.; J = 6, 60 Hz ); 0 ,89; (3H; d,; J = 7,00 Hz); 1,10-
1,S5; ( 20Η; m. )*, vče tně 1,18; (3H; a.); a 1, 52; (3H; s.); 2,09-
2,40; (4H; m.); 2,62; ( 4H; m.); 2,92; (2H; t. ; J = 5,80 Hz );
3,46; (1H; m.); 4,12; ( 2H; t.; J = 5,80 Hz); 5,22; (1H; d. d.;
J = 17 ,30;. 1,50 Hz ); 5,38; (1H ; d.d.; j = 11 ,10; 1,50 Hz); 5,82;
( ih; d.,’ J = 8,40 Hz 6,58; ( ih; d.d.;j = 17,30; 11,10 Hz);
6,97; ( 2H; d.; J = 8 ,80 Hz); 7 ,75; (2H; d.; J = 8,80 Hz); 7,80;
t ih; š. s .) ·
Hmotnostní spektrometrie;(Cl):
m/z; 581;0; (MH+);
Příklad 106
Příprava mutilin-14-/N-(4-/3-(4-me thylpipera zin-1-yl)-propyloxy/benzoyl )/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-/3-(4-me thylpipera zin-1-yl)-propyloxy/-benzoyl)/-ksrbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 600,0 mg,'(1,21 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(4hydroxybenzoyl)/-karbamátu*, v 10,0 ml; acetonu; s 480,0 mg; (3,47 mmolu); uhličitanu draselného; a 302,0 mg; ( 1,21 mmolu); dihydrochloridu.1-(3-chlorpropyl)-4-methylpiperazinu; byla zahřívána', v atmosféře argonu,* za refluxu pod zpětným chladičem,* po • · · • · · ·
- 267 dobu 16,0 hodin.
Poté, po naředění směsi s ethylacetátem a s vodou; byly vodná a organická fáze odděleny,’ a po vysušení se síranem horečnatým*, bylo provedeno přečištění chromatografií se silikagelem; za použití 5%ní směsi, připravené z 9 dílů methanolu; a 1 dílu amoniaku; (35%); v dichlormethanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 230,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 30,0%.
Infračervená spektrometrie; (dichlormethan)’.
3420;. 2941 ; 1774; 1697-, 1605; a 1467 cm.1
Hmotnostní spektrometrie; (El)'· m/z; 637,00,* ( M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C,r7Hcl-N-)Or)
55 3 6
Vypočteno; 637.4091 J
Nalezeno : 637.4085 ’,
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-(4-/3-(4-me thylpipera zin-1-y1)-propyloxy/ benzoyl)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; (200,0 mg; 0,31 mmolu); ve 2,0 ml dioxanu; byl smíchán se 2,0 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs nalita do ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličita nu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly pro4 · • · • ·
268 myty a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení se síranem hořečnatým; byla organická fáze přečištěna chromatograf ií se silikagelem; ζθ použití 5%ní směsi; připravené z 9 dílů methanolu a 1 dílu amoniaku; (35%); v dichlormethanu,“ jako elučního činidla.
Bylo získáno 80,0 mg; žádané;, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 41,0%.
Infračervená spektrometrie; V ; (KBr)·
3427; 2924; 1753; 1727’, 1689; 1605 a 1465 cm.1
0,80 2,52 ( 3H
d.d.
5,82 Hz )
7,81
H-NMR; ( CDCl^)'.
Hmotnostní: spektrometrie; (El)’. 623,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce O^gH^N^Og’.
Vypočteno·. 623.3921 ’,
Nalezeno : 623.3921 ;
Příklad 107
Příprava mutilin-14-/N-(3-fluor-4-hydroxybenzoy1)/-karbamátu • · • ·
- 269
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-ace toxy-3-fluorbenzoyl)/-karbamátu
Reakční aměs, připravená smícháním 1,0 mg;(3,00 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; se 1,70 g; ( 7,50 mmolu); 4-acetoxy-3-fluorbenzoylchloridu; a 1,20 g;(8,00 mmolu); kyanátu stříbrného; ve 30,0 ml vysušeného dichlormethanu, byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; a v rozptýleném světle; po dobu 2,0 hodin.
Poté byla směs přefiltrována přes křemelinu; (infuzóriová hlinka); a filtrát byl promyt 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného*, a se solankou.Po vysušení se síranem hořečnatým; bylo přečištění provedeno chromatografií se silikagelem; za použití směsi 5%ního ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,61 g; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 96,0%·
Infračervená soektrometrie; V ! (dichlormethan)*.
“ ’ max. ’
3413; 2930; 1777; 1716; 1697 a 1479 cm?
Hmotnostní spektrometrie; (Cl)*· m/z; 575,0; (MNH^);
Stupeň 2
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin1 4-/N-(3-fluor-4-hydroxybenzoyl)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného
- 270 Stupně 1; (1,59 g; 2,85 mmolu); ve 20,0 ml dioxanu; bvl smíchán s 9,0 ml; 1M vodného roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře argonu; při teplotě místnosti; po dobu 30,0 minut.
Poté byla reakční směs zředěna s ethylacetátemja se zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové; a po následném oddělení organické a vodné fáze; byla organická fáze promyta se solankou.Po následném vysušení síranem hořečnatým; bylo přečištění provedeno chromatografií se silikagelem; za použití směsi 40%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,42 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 96,0%.
Infračervená spektrometrie; Vmgx; (dichlormethan)1
3547; 3417; 2930; 1776; 1713; 1697; 1618; a 1479 cm?1
Hmotnostní spektrometrie; (elektrospra.y)’. m/z; 514;00; (M-H),
Stupeň 3
Příprava mutilin-14-/N-(3-fluor-4-hydroxybenzoyl)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2; ( 200,0 mg; 0,39 mmolu); v 1,0 ml dioxanu; byl smíchán se 2,0 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny. Poté byla směs nalita do ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení
- 271 se síranem horečnatým; byla organická fáze přečištěna chromatografií se silikagelem; za použití směsi 60%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 110,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 56,0%.
Infračervená spektrometrie; [KBr)
3307; 2931; 1731; 1690; 1618; 1504; a 1457 cm?1 1H-NMR; (CDCl^ + dg DMSO)’.
0,72’,. (3H; d.; J = 6,60 Hž ); 0,83; ( 3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,051,76; (16H; m.); včetně 1,10; (3H; s.); a 1,42; (3H;s.); 1,852,34; (5H, m,)’, 3,39; (1H’y d.d.; J = 10,10; 6,60 Hz ); 5,13; (1H; d.d.; J = 17,30;. 1,50 Hz ); 5,26; (1H; (IH; d.d.·, J = 11,10;
I, 50 Hz ); 5,72; (IH; d.; J = 8,40 Hz); 6,50; (1H; d.d.’, J = 17,30
II, 10 Hz ); 6,92; (1H; m.); 7,45; (1H; m..); 7,56; (1H; m.); 8,99; (IH;. š.s.).
Hmotnostní spektrometrie; (Cl)’. m/z; 519,00; ( MNH^ );
Příklad 108
Příprava mutilin-14-/N-(4-/2-dime thylaminoethoxy/-3-fluorbenzoyl)/ karbamátu
Stupeň 1 • ·
- 272 Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-/2-dimethylaminoethoxy/-3-fluorbenzoyl)/-karbamátu
Roztok, připravený smícháním 613,0 mg; (1,19 mmolu); (3R)3- deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(3-fluor4- hydroxybenzoyl)/-karbamátu; s 10,0 ml acetonu; bvl dále smíchán s 328,0 mg;. (2,38 mmolu); uhličitanu draselného; a 171,0 mg; (1,19 mmolu); 2-dimethylaminoethylchloridu.hydrochloridu. Vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře argonu; za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 16,0 hodin.
Poté, po naredění smělis ethylacetátem; a s vodou; byly vodná;, a organická fáze odděleny; a po vysušení se síranem hořečnatým bylo provedeno přečištění chromatografií se silikagelem; za použití 2% směsi; •'řipravené z 9 dílů methanolu, a 1 dí lu amoniaku; (35%); v dichlormethanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 360,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 52,0%.
Infračervená soektrometrie; V ; (dichlormethan)’·
- ’ max.’
3419-, 2943; 1776; 1697; 1615; a 1497 cm71
Hmotnostní spektrometrie; (CI)’. m/z; 587,00; ( MH+);
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-(4-/ dimethylaminoethoxy/-3-f’luorbenzoyl)/-karbamátu
Produkt ,^^fůkaný v ‘rán^i^redcháze jícího, výše popsaného Stupně 1; ve 2,0 ml dioxanu,’ byl smíchán se 2,0 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chloro• ·
- 273 vodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě míst nosti po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs nalita do ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze; byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly pro myty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení se síranem hořečnatým, bvla organická fáze ořečištěns chromato éluce s grafií na silikagelu; za použití\/5%ní směsi; připravené z 9 dí lů methanolu; a 1 dílu amoniaku; (35%); v dichlormethanu.
Bylo získáno 203,0 mg', žádané; v nadpise uvedené sloučeni ny; ve výtěžku 60,0%.
Infračervená spektrometrie; V___ ; (dichlormethan)’.
r ’ max. ’
3414;. 2944; 1777; 1732; 1713; 1615; a 1479 cm?1 1H-NMR; (ODC13)·.
0,80; (3H; d,,J = 6,60 Hz ); 0,89; (3H; d.; J = 7,00 Hz); 1,161,83; (16H; m«); včetně 1,18; (3H; s.); a 1,49; (3H; s. ); 2,10 2,29; (4H; m.); 2,33; (6H; s.); 2,79; ( 2H; t.; J = 5,70 Hz); 3,36; (1H; rn.); 4,17; (2H; t.; J = 5,70 Hz); 5,21; (ih; d.d.;
J = 17,30;. 1,50 Hz ); 5,38; (IH; d.d.; J= 11,10; 1,50 Hz ); 5,82; (1H; d.; J = 8,40 Hz); 6,54; (1H; d.d.; J = 17,30; 1j,10 Hz); 7,01; (IH; m.); 7,52 - 7,60; (2H; m.); 7,82;(IH; š.s.)· Hmotnostní spektrometrie; (Cl)’· (CI); m/z; 573,00; (MH+);
Příklad 109
Příprava mutilin-14-/N-(4-/2-dimethylsminoethoxy/-3-methoxybenzoyl)/-karbamátu
• · • ·
274
Stupen. 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-a ce toxy-3-me thoxybenzoyl)/-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 1,0 mg; 3,00 mmolu); (3P)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; s 820,0 mg; (4,75 mmolu); 4-8cetoxy-3-methoxybenzoylchloridu; a 715,0 mg’, ( 4,77 mmolu); kyanátu stříbrného; ve 30,0 ml vysušeného dichlormethanu, byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; a za rozptýleného světla; po dobu 2,0 hodin.
Poté byla směs přefiltrována pres křemelinu;( infuzóriová hlibka); a filtrát byl 2x promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou· Po vysušení se síranem hořečnatým; bylo přečištění provedeno chromatografií se silikagelem; za použití směsi 50,0%ního ethylacetátu v diehitprmethanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,37 g*, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 80,0%·
Infračervená spektrometrie; V ; (dichlormethan)*.
3417; 2931; 1775; 1713; 1698; 1604; a 1479 cm?1
Hmotnostní spektrometrie; (SI) ·. m/z; 569,00; (M );
Pro sloučeninu sumárního vzorce c32^43^8*
Vypočteno: 569.2989 ’,
Nalezeno : 569.2991 ;
Stupeň 2
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-h.ydroxy-3-me thoxybenzoyl) /-karbamátu • · • · • ·
- 275 Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ( 1,30 mg; 2,28 mmolu); ve 20,0 ml dioxanu; byl smíchán se 7,30 ml*, 1M vodného roztoku hydroxidu sodného;- a vzniklá reakční směs, byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs zředěna s ethylacetátem; a se zředěným, vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové; a po následném oddělení organické 8 vodné fáze; byla organická fáze promyta se solankou. Pó následném vysušení síranem hořečnatým, bylo přečiš tění provedeno chromatografií se silikagelem; za použití směsi 20%ního ethylacetátu; v dichlormethanu;. jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,08 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 90,0%.
Infračervená spektrometrie; V (dichlormethan)’.
’ max. ’
3519; 3424; 2930; 1773; 1697; a 1479 cmť
Hmotnostní spektrometrie; (El)’. m/z; 527,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce Ο^θΗ^ΝΟγ’,
Vypočteno*. 527.2883 ’,
Nalezeno · 527.2889 ;
Stupeň 3
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-1l-oxo-4-epi-mutilin14-/N-4-/2-dime thylaminoe thoxy/-3-me thoxvbenz oyl)/- karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2; ( 1,04 g; 1,97 mmolu); ve 20,0 ml acetonu; byl smíchán s 545,0 mg; (3,95 mmolu); uhličitanu draselného,' a 284,0 mg; ( 1,97 mmolu); hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu;
• · · · • 9 • · ·· ·
- 276 a vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře argonu; za refluxu pod zpětným chladičem ; po dobu 16,0 hodin.
Poté, po naředění směsi s ethylacetátem; a s vodou,* byly vodná a organická fáze odděleny; a po vysušení se síranem hořečnatým; bylo provedeno přečištění chromatografií se silikagelem; za použití 4%ní směsi’, připravené z 9 dílů methanolu; a 1 dílu amoniaku; (35%),’ v dichlormethanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 165,0 mg; žádané, v nadpise uvedené : sloučeniny; ve výtěžku 16,0%.
Infračervená spektrometrie; V ;(dichlormethan)!
Π1ΘΧ*
3421; 2941; 1773; 1697; 1599; a 1477 cm:1
Hmotnostní spektrometrie·, (Cl)’. m/z; 599,00; (MH+);
Stupeň 4
Příprava mutilin-14-/N-4-/2-dimethylaminoethoxy/-3-methoxybenzoyl )/-karbamátu
Produkt,, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3; (160,0 mg; 0,27 mmolu); v 1,50 ml dioxanu; byl smíchán s 1,50 ml’, nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti; po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs nalita do ethylacetátu; a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Po vysušení se síranem hořečnatým, byla organická fáze přečištěna chromatografií se silikagelem; za použití 4% směsi; připravené smí• · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·
- 277 cháním 9 dílů methanolu; a 1 dílu amoniaku; (35%); v dichlormethanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 65,0 mg žádané; v nadpise uvedené sloučeniny', ve výtěžku 41,0%·
Infračervená SDektrometrie; V____ ; (dichlormethan)*· ’ max.’
3418; 2962; 1776; 1732; 1600 a 1478 cmť ^H-NMR, (CDC13):
0,80; (3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,89; ( 3H; d.*, J = 7,00 Hz );
l, 12 - 1,90*, (16H; m.)*, včetně 1,19', (3H; s.); a 1,52; (3H; s.); 2,05 - 2,30; (4H; m.); 2,35; (6H; s.); 2,δο; (2H; t.; J = 6,oo Hz ); 3,39;. (1H; m.); 3,90; (3H; s.); 4,12; (2H; t.; j = 6,00
Hz ); 5,23; ( IH; d.d.; J= 17,30; 1,50 Hz ); 5,39; (IH; d.d.;
J = 11,10; 1,50 Hz ); 5,85; (IH; d.*, J = 8,40 Hz ); 6,58; (1H; d.d.; J = 17,30; 11,10 Hz ); 6,90; (IH; m.); 7,29 - 7,42; (2H;
m. ); 7,85;. (1H; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie; (El)*. m/z; 584,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C-,-,Η,oN„0_ *.
JJ 4o 2 I
Vypočteno*. 584.3474 ’,
Nalezeno : 554-3474 ;
Příklad 110
Příprava mutilin-1 4-£n-/(3S; 4ÍU-1-azabicyklo-/2.2 .1/-hept-3yl-karbonyl/^ -karbamátu • a · • · 9 · v · · · • · · · « ♦ • « · • · · ·
- 278 Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinH-£ N-/(3S,4R)-1-azabicyklo-/2 2 1/-hept-3-yl-ksrbonyl/J karbamátu
Ku směsi, připravené smícháním 49O,Oimg( 1 ,46 mmolu); (3R)3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; 280,0 mg;
( 1,46 mmolu),’ (3S,4R)-1-azabicyklo-/2 2 1/-hept-3-yl-ksrbonylchloridu’, a 550,0 mg; (3,67 mmolu); kyanátu stříbrného; ve 20,0 ml vysušeného dichlormethanu; bylo přidáno 0,20 ml;(1,46 mmolu); triethylaminu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře argonu; a v rozptýleném světly;po dobu 16,0 hodin.
Poté byla směs přefiltrována pres křemelinu; (infuzóriová hlinka); a filtrát byl 2x prornyt s nasyceným vodným roztokem hvdrogenuhličitanu sodného; a se solankou.Po vysušení se síranem hořečnatým; bylo přečištění provedeno chromatografií se silikagelem; za použití 4%ní směsi; připravené z 9 dílů methanolu; a 1 dílu amoniaku; (35%); v dichlormethanu, jako elučního činidla .
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, které bylo získáno 276,0 mg; bvla získána ve výtěžku 38,0%.
Infračervená spektrometrie; V ; (dichlormethan)'·
Π18Χ ·
3383; 2981; 1780; 1749; 1698; 1460; a 1374 cm71
Hmotnostní spektrometrie; (El) ·, m/z; 500,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce Cor,H. .N-0c’.
44 2 5
Vypočteno ·. Nalezeno ;
500.3250 ; 500.3248 ;
• · • · · · • ·
Stupeň 2
-/(3S,4B)-1-azabicyklo-/2,2.1/-hept-3-yl• · · • · · • · · • · · • · ·
- 279 Příprava mutilin-14karbonyl/}- karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ( 260,0 mg; 0,52 mmolu); ve 3,0 ml dioxanu; byl smíchán se 3,0 ml; koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla po naredění s vodou, promyta 2x s dichlormethanem. Vodná fáz?\zalkalizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a produkt byl vyextrahován do dichlormethanu.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze vysušena se síranem hořečnatým; a po zahuštění bylo získáno 187,0 mg; žádaného, v nadpise uvedeného produktu; ve výtěžku 74,0%.
Infračervená spektrometrie; V ; (dichlormethan)’.
3386; 2962; 1782; 1735; 1699; a 1467 cmT1 1H-NMR; (dg-OMSO )*.
o,63; (3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,81; (3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,05 3,12; (29H; m. ); včetně 1,09; (3H; s.); a 1,42; (3H; s.); 4,52;
( 1H;. d.; J = 6,00 Hz; výměna); 5,03 - 5,12; (25; m.); 5,51;
( 1H; d ; J = 7,80 Hz ); 6,21; (1H; d.d.’, J = 17,70;11,10 Hz);
0,40J (1H; š. s. ),
Hmotnostní spektrometrie; (Cl) *. m/z; 487,00; (MH+);
Příklad
9 9 9
9 9 ·
9 9 9 • 9 · 9 *
- 280 Příprava mutilin-14-(piperidin-4-oyl)-karbamátu
Stupeň 1
Příprava mutilin-11-dichloracetyl-14-0-terč -butoxykarbonylpiperidin-4-oyl)-karbamátu
Za přítomnosti 152,0 mg; (0,105 ml); oxalylchloridu; a 1 kapky dimethylformamidu; v dichlormethanu; bylo konvertováno 229,0 mg; 1-terc.- butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylové kyseliny; ( viz publikace v odborném časopise J.Med. Chem.\ 39(10);
1943-5;/1996/); na chlorid kyseliny.
Poté, co bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno 300,0 mg; kyanátu stříbrného; byla směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 1,0 hodiny; a poté, po ochlazeni, bvlo k ní přidáno 216,0 mgj mutilin-11-dichloracetátu; a 5,0 mg; tetrakis ( trifenylfosfin)-palladia(0); a reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Poté byla směs zfiltrována přes Celit (oxid keem*); a rozpouštédjcjbylo z filtrátu za vakua odstraněno.
Následným přečištěním chromatografií se silkagelem; b^lo získáno 154,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látk^,penovitého charakteru; ve výtěžku 45,0%·
Infračervená spektrometrie; V ; (dichlormethan)’· ’ max.
3382J 1786; 1754; 1736; 1686; a 1473 xmť
Hmotnostní spektrometrie; (Cl) *. m/z; 702,00; (M+NH^).+
- 281 Stupeň 2
Příprava mutilin-14-(1-terč-- butoxykarbonylpiperidin-4-oyl)karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 150,0 mg; mutilin-11dichloracety 1-14- (1 -terč. -but.oxykarbonylpiperidin-4-oyl)-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); v 1,0 ml; tetrahydrofuranu; se 1,50 mlj 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, byla intenzivně míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení výše popsané operace; byla reakční směs zredě na s ethylacetátem; a po promytí s 5%ním roztokem kyseliny citrónové; ( kyselina 2-h.ydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová)’,a se solankou; byla směs vysušena s bezvodým síranem horečnatým; a následně byla zahuštěna.
Po přečištění chromatografií se silikagelem, byl/^získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina; ( 47,0 mg); ve formě bez barvě, pevné látky; ve výtěžku 37,0%«
Infračervená soektrometrie·,V ; (dichlormethan)· * max. ’
3385; 1784; 1735; 1699 a 1686 cmť
Hmotnostní spektrometrie; (CI) m/z; 575,00; (M+H)+;
Stupen 3
Příprava mutilin-14-(piperidin-4-oyl)-karbamátu
V předcházejícím, výše popseném Stupni 2; připravený mu· tilin-14-(1-terč.- butoxykarbpnylpiperidin-4-oyl)-karbamáť, ·· ·*9·
- 282 ( 45,0 mg); v dichlormethanu, byl smíchán při teplotě místnosti s 90,0 mg; ( 0,06 ml); kyseliny trifluoroctovéJ a vzniklá reakční směs byla poté ponechána v klidu po dobu 16,0 hodin.
Poté byla reakční směs zahuštěna; a po vysušení za vakua bylo získáno 36,0 mg; bezbarvé, pevné látky; ze které byla následně připravena krystalizacíj ze směsi scetonu a hexanu, žádaná v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bezbarvých prizmat. Výtěžek 97%.
Teplota táníC 190,0 - 195,O°C;
Infračervená spektrometrie; Vmgx ; (dichlormethan)’.
3382; 1780; 1735; 1704; a 1677 cm1;
1H-NMR, (CDC13)’.
Inter alia; O’,73; <3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,90; (3H; (3H; d.; j = 6,80 Hz ); 1,19; (3H; s.); 1,43; (3H; s.); 2,87; (2H; t.;
J = 11,60 Hz ); 3,32; (3H; m.); 5,23; (1H; d.; J = 18,60 Hz ); 5,35; (1H; d.; J = 11,10 Hz); 5,69; ( IH; d.; J = 8,40Hz ); 6,48; (IH;. d.d.; J = 11,10; 18,60 Hz ); a 7,90; (1H; velmi široký s. ).
Hmotnostní spektrometrie; (Cl)*. m/z; 475,0; (M+H)+;
Příklad 112
Příprava mutilin-14-(2,3-dihydroimidazol-/2,1-b/-thiazol-6-oyl) karbamátu ·· ···· • · · · 1
9 4
Λ· ·· ·*
- 283 Stupeň 1
Příprava kyseliny 2,3-dihydroimidazol-/1 ,2-b/-thiazol-6-karboxylové
Roztok, připravený rozpuštěním 760,0 mg; ethyl-2,3-dihydro imidazol-/1,2-b/-thiazol-6-karboxylátu; ( Mezinárodní patent, přihlášky; 94/10178; z 11 května 1994); v 5,0 ml ethanolu; byl hydrolyzován s vodným roztokem hvdroxidu sodného při teplotě 60,0°C po dobu 3,0 hodin. Poté, co bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno, byl vzniklý zbytek rozpuštěn ve vodě; a následně byl s pomocí 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové, okyse len na pH 3,0. Nevytvořila se žádná sraženina.
Vodný roztok bvl poté vysušen vymražením; a pevný zbytek byl extrahován s horkým ethanolem. Po filtraci; a odstranění rozpouštědla, bylo získáno 621,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě slabě žlutě zbarvené; amorfní látky,’ ve ' kvantitativním výtěžku.
]h-nmr; (cbci3):
3,93; (2H; t.', J = 7,00 Hz); 4,25; ( 2H; t.’, J = 7,60 Hz)’, a 7,93; ( 1H; S.).
Stupeň 2
Příprava (3R)-2-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(2,3-dihydroimidazol-/2,1-b/-thiazol-6-oy1)-karbamátu
Suspenze, připravená ze 316,0 mg; 2,3-dihydroimidazol-/1,
2-b/-thiazol-6-karboxylové kyseliny; ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 3,0 ml; vysflšeného • · « ·
- 284 dichlormethanu; byla reagována se 381,0 mg; (0,26 ml); oxal-yichloridu, po dobu 3,0 hodin.Poté byla vzniklá látka kašovité konzistence za vakua zahuštěna; za účelem odstranění přebytečného oxal.ylchloridu; a zbytek, ve formě pevné látky, byl znovu suspendován ve vysušeném dichlormethanu.
Poté byla reakční směs ochlazena v ledem chlazené lázni, a poté k ní bylo přidáno pomalu 202,0 mg; (0,28 ml); triethylaminu. Směs, slabě žlutě zbarvené směsiljroztoku a pevné látky , byle poté vytemperována na teplotu místnosti; a následně bylo přidáno ku směsi 600,0 mg; kyanátu stříbrného.Poté, co byle reakční směs míchána při tep/lotě místnosti po dobu 16,0 hodin; bylo k ní přidáno 334,0 mg; (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11oxo-4-epi-mutilinu; a tato reakční směs byla poté míchána po dobu 2,0 hodin.Poté byla směs zfiltrována přes oxid křemičitý;
získaný filtrát byl postupně promyt s vodou; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ; a po následném vysušení s ; bezvodým síranem hořečnatým, byl zahuštěn.
Přečištěním chromatografií se silikagelem, za použití směsi 80%ního; a poté 90,0%ního ethylacetátu a hexanu; jako elučního činidla; bylo získáno 113,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 21„7O%·
Infračervená spektrometrie; V ; (dichlormethan)*
3374; 1769; 1728; 1698; 1543; 1945; 8 1468 cm.1
Hmotnostní spektrometrie; (Cl)’. m/z; 530,00; (M+H)+;
Stupeň 3
Příprava mutilin-14-(2,3-dihydroimida zol-/3,1-b/-thiazol-6-oyl) karbamátu • · · · • ·
285
Směs, připravená smícháním 214,0 mg; (3R)-3-deoxo-11-deoxy3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(2,3-dihydroimidazol-/2,1b/-thiazol-6-oyl)-karbamátu,' ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); s 1,0 ml dioxanu; byla reagována při teplotě místnosti s 1,0 ml; Lukešova reagens.Reakce byla exothermická; a v průběhu doby ztiaavla, Po uplynutí 1,0 hodiny; byla pomocí chromátografie na tenké vrstvě prokázána úplná konverze produktu.
Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs zředěna s ethylacetátem; a neutralizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem; a spojené organické extrakty byly promyty se solankou; a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým, byly zahuštěny až n8 bezbarvou, pevnou látku.
Mechanickým zpracováním a vyjmutím zmíněné látky do dichlormethanu; a následnou filtrací; bylo získáno 97,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě Díle zbarvené; amorfní látky·, ve výtěžku 47,0%·
Infračervená soektrome trie; V ; (KBr)’· * * mPV_ 1
1762; 1732; 1637; 1543; 1509; a 1464 cm.1
H-NMR; (cdci?):
*
m/z; 516,0; (M+H)+;
Hmotnostní spektrometrie; (ES)
- 286 Příklad 113
Příprava mutilin-14-(2,3-dihydroimidazol-/2,1-b/-thiazol-5-oyl1 karbamátu
Stupeň 1
Příprava kyseliny 2,3-dihydroimidazol-/1,2-b/-thiazol-5-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladu 112’, Stupeň 1; bylo hydrolyzováno na příslušnou kyselinu; pomocí 50,0 ml vodného roztoku hydroxidu sodného; 3,84 g‘ ethyl
2,3-dihydroimidazol-/1,2-b/-thiazol-5-karboxylátu; ( který vzniká jako vedlejší produkt při přípravě thiazol-6-karboxylátu; v rámci výše popsaného, předcházejícího Příkladu 112)«
Po okyselení vznikla bíle zbarvená sraženina; která byla odfiltrována; s po promytí s vocou byla za vakua přes noc sušena.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,( 2,86 g); byla získána ve formě bíle zbarvené; pevné látky; ve výtěžku 93,0%· ( dg-DMSO)!
3,96-, (2H; t.; J = 7,30 Hz ); 4,37; (2H; t.; J = 7,30 Hz ); 7,51; ( 1H; S.); a 12,89*, (1H; velmi široký s. ).
Stupeň 2
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(2,3-dihydroimida zol-/2,1-b/-thia zol-5-oyl)-karbamátu • ·
- 287 Analogickým postupem, popsahým výše v rámci předcházejícího Příkladu 112; Stupeň 2; bylo konvertováno 316,0 mg;
2,3-dih.ydroimidazol-/1 ,2-b/-thiazol-5-karboxylové kyseliny;
( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1)', na chlorid kyseliny*, a zkuplováno iia (3R)-3-deoxo-11-deoxy3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinQ ve stejném měřítku; a stejným postupem, popsaným ve zmíněném Příkladu 112; Stupeň 2.
Přečištěním chromatografií se silikagelem, za použití směsi; nejpr^ve 50%ního ethylacetátu v hexanu; a poté 60%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučních činidel; bylo získáno 353,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 67,0%.
Infračervená spektrometrie; V * (dichlormethan)· ’ max#’
3419*, 1769; 1723*, 1697; 1520 a 1484 cm?
Hmotnostní spektrometrie;(El) · m/z; 529,00; (M+);
Stupeň 3
Příprava mutilin-14-(2,3-dihydroimidazol-/2,1-b/-thiazol-5-oyl) karbamátu
Směs, připravená smícháním 324,0 mg; (3R)-3-deoxo-11-deoxy 3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(2,3-dihydroimidazol-/2,1b/-thiazol-5-oyll--ksrbamátu; ( Získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2); ve 2,0 ml dioxanu, byla reagována s 1,0 mi; koncentrované kyseliny chlorovodíkové, při teplotě místnosti; po dobu 2,0 dnů.
Poté byla reakční směs zpracována analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 113*, Stupeň 3; a bylo získáno 206,0 mg,* žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, • ·
- 288 krystalické; pevné látky; ve výtěžku 65,0%,
Infračervená spektroskopie', vmax *, (KBr):
1735; 1712; 1527 a 1433 cm?
H-NMR; (dg-DMSO):
I?iter alia; 0,67; ( 3H; d.*, J = 5,90 Hz ); 0,83; (3H; d,; J =
6,80 Hz ); i,oe; ( 3h; a.); 1,45; ( 3H; 3.); 3,45; (ih; t.; J
5,50 Hz ); 3,95; (2H; d.; J = 7,80 Hz ); 4,54*, ( IH; d.*, J = 6,00 Hz ); 5,09; (2H; m.); 5,60; (1H; d/, J = ”,90 Hz );
7,87; (1H; a.); a 10,50; ( 1H; s.).
Hmotnostní spektrometrie; (Cl)’. m/z; 515,00; ( M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C_r7H-)„N-)0cS *.
37 3 5
Vypočteno: 51 5.2452 ;
Nalezeno « 515.2458 ;
Příklad
114
Příprava mutilin-14-(1-methylpiperidin-4-ovl)-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin 14-(1-methylpiperidin-4-oyl)-kerbamátu • · • · · · • · • « • ·
- 289 Kyselina 1-methylpiperidin-4-karboxylová; (500,0 mg); byla konvertována ns příslušný chlorid kyseliny s thi^ylchloridem; ( viz publikace v odborném časopise J.Med.Chem.·, 33(6)*, 1599; /1990/)·
Suspenze příslušného chloridu kyseliny v 5,0 ml vysušeného dichlormethanu, Hýla smíchána s 1,04 g; kyanátu stříbrného; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 1,0 hodiny.Po ochlazení, bylo ku směsi přidá no 334,0 mg;. (3R)-3-deoxo-1 1-deoxy-3-methoxy-1 1-oxo-4-epi-mutilinu; a poté, po uplynutí 10,0 minut; ještě 261,0 mg; (0,39 ml); triethylaminu.Tato reakční směs byla poté přefiltrována přes oxid křemičitý; a získaný filtrát byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
P^ následujícím přečištění chromatografií se silikagelem; bylo získáno 426,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru^ ve výtěžku S5,0
Infračervená spektrometrie; V i(dichlormethan)!
uiqx#
3381; 1781; 1749; 1698 a 1474 cm71
Hmotnostní spektrometrie’, (El) 1 m/z; 502,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce ^29^46^2^5*
Vypočteno! 502.3407 ’,
Nalezeno ! 502*3411 ;
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-(1-methylpiperidin-4-oyl)-karbamátu
Roztok,, připravený rozpuštěním 1,08 g; (3R)-3-deoxo-1 1deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(1-methylpiperidin-
- 290 4-oyl)-karbamátu; (získaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 1); v 8,0 ml; dioxanu, byl reagován se 4,0 ml; koncentrované kyseliny chlorovodíkové,* při teplotě místnosti; po dobu 5,0 hodin.Poté byla pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjištěna úplná konverze produktu.
Po odstranění rozpouštědel ze směsi za vakua; byl zbývající materiál rozpuštěn ve vodě; a vzniklý roztok byl extrahován s dichlormethanem.Poté byl vodný roztok zalkalizován pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; na pH 8,O; a následně byl extrahován 3x s dichlormethanem.
Spojené organické fáze byly následně promyty se solankou, a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým, byly zahuštěny až na bezbarvou látku, pěnovitého charakteru, ze které bylo po násllúiém mechanickém zpracování a vyjmutí z hexanu, získáno 574,0 mgj. . žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bez barvé, pevné látky, amorfního charakteru; ve výtěžku 55,0%*
Infračervená spektrometrie; ν^θχ ; (dichlormethan)’» 3385; 1782; 1736; 1704; a 1474 cm.1 (CDC13):
Inter alia; 0,73,’ (3H; d.; J = 6,70 Hz ); 0,89; (3H; d.; J =
7,00 Hz ); 1,18; (3K; s.); 1,42; (3H; s. ) ; 2,28; (3H; s.);
3,36; (IH; d.d.’, J = 6,70; 10,20 Hz ); 5, 22; (1H ; d.; j =
17,50 Hz ); 5,36-, (ih; d.; J = 11,00 Hz ) ; 5,70; ( ih; d.; j =
8,40 Hz ); 6,49; (1H; d.d. ; j = 11,00; 17 ,30 Hz ); a 7,43; (IH
s - ) ·
Hmotnostní spektrometrie; (El)’. Pro sloučeninu sumárního vzorce m/z; 488,00;
C28H44N2°5· (kŮ;
Vypočteno *. Nalezeno .’
488-3250 ; 488.3225 ;
• · • ·
- 291 Příklad 115
Příprava hydrochloridové sole mutilin-14-(1-methylpiperidin-4oyl)-karbamátu
Ku roztoku, připravenému při teplotě místnosti rozpuštěním 350,0 mg mutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)-ksrbamátu; v 5,0 mlv ethylacetátu; byl přidáván po kapkách 4M roztok chlorovodíku v dioxanu tak dlouho; až se přestala tvořit sraženina.
Vzniklá pevná látka byla izolována filtrací; a po promytí s ethylacetátem, byle za vekua vysušena»
Bylo získáno 300,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené látky, amorfního charakteru,* ve výtěžku 80,0%· 1H-NMB; (D20)'.
Inter alia; 0,69; (3H; d.; J = 5,80 Hz ); 0,92; (3H; d.; J =
6,80 Hz ); 1,14; (3H; s.); 1,38; (3H; s·); 2,89; (3H; s. ); 3,05 ( 2H; t.; J = 12,70 Hz ); 5,19; (1H‘, d.; J = 17,50 Hz ); 5,26;
( 1H; d.; J = 11,10 Hz ); 5,61; ( IH; d.; J = 8,10 Hz); a 6,35;
( 1H; d.; J = 11,1 o; 17,50 Hz )·
Příklad 116
Příprava mutilin-14-(2-chlorpropionyl)-karbamátu
Stupeň 1'
292
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-( 2-chlorpropionyl)-karbamátu
Směs,, připravená smícháním 889,0 mg; (0,67 m); 3-chlorpropionylchloridu; 2,05 g; kyanátu stříbrného a 668,0 mg; (3R)3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; v 10,0 ml; dichlormethanu, byla ponechána samovolně reagovat při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Poté byla reakční směs přefiltrována přes oxid křemičitý; poté byla promyta s nasyceným vodný roztokem hydrogenuhličitanu sodného;: a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým, byla zahuštěna.
Následným přečištěním chromatografií se silikagelem; bylo získáno 909,0 mg', žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené; křehké látky; pěnovitého charakteru;ve výtěžku 97,0%.
Infračervená SDektrometrie; V ; ( dichlormethan)’· ’ max. ’
3382;. 1785, 1752; 1711; 1699, a 1473 cm?1
Hmotnostní spektrometrie; (CI)- m/z; 485,0; (M+NH^)1-;
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-(2-chlorpropionyl)-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 300,0 mg; (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(2-chlorpropionyl)-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 2,0 ml; dioxanu; a vychlazený na teplotu 0° 5}o°C;
byl smíchán se 2,0 ml; Lukášová reagens; a vzniklá reakční směs byla poté vytemperována na teplotu místnosti.
Po uplynutí 2,0 hodin; byla reakční směs naředěna s di• ·
- 293 chlormethanem; a poté, co byla postupně promyta s vodou; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou*, byla vysušena s bezvodým síranem hořečnatým·
Po následném přečištění chromatografií se silikagelem; bylo získáno 223,0 mg*, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky, pěnovitého-ehakaktaru; ve výtěžku 77%·
Infračervená snektrometrie; V____ *, (dichlormethan)*· * ’ max. ’
3624; 3564; 3384; 1786; 1754;. 1734; 1710; a 1473 cmť 1H-NMR; (CDCl^):
Inter alia; 0,74; (3H; d.; J = 6,80 Hz ); 0,89’, (3H; d.; J = 7,oo HZ );. 1,19; (3H; s.); 1,42; (3h; s. )·, 3,29; (2H; t.; J = 7,00 Hz );. 3,37; (ih; d.d.; J = 6,70; 10,70 Hz ); 3,80; (3H; t. *, J = 7,00 Hz ); 5,24; (1H; d.; J = 17,40 Hz )*, 5,34; (1H; d.; j = 11,00 Hz ); 5,70; uh; d.; J = 8,50 Hz ); 6,48; (ih; d.d.;
J = 11,00; 17,40 Hz ); a 7,50;. (1H; s.).
Hmotnostní spektrometrie’, (ES)*- m/z; 452,00; (M-H)+;
Příklad 117
Příprava mutilin-14-(2-diethylaminopropiony1)-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-5-methoxy-11 -oxo-4-epi-mutilin14-(2-diethylaminipropionyl)-karbamátu • · • · « · «
- 294 Roztok, připravený rozpuštěním 200,0 mg; (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(2-chlorpropionyl)karbamátuj ve 2,0 ml; ethylacetátu; při teplotě místnosti; byl reagován s 312,0 mg;(0,44 m);) diethylaminu . Po uplynutí 2,0 hodin nebyl zjištěn v reakční směsi pomocí chromátografie na tenké vrstvě už žádný výchozí materiál.
Reakční směs byla poté promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; 2x s vodou; se solankou; a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým; byla zahuštěna.
Bylo získáno 197,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 92,0%.
Infračeervená spektrometrie; V *, ( dichlormethan)1 TH8X ·
1770; 1697; 1520; a 1458 cmť
Hmotnostní spektrometrie; (El) *· m/z; 505,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce ^29^48^2^5’
Vypočteno; 504.3563 *,
Nalezeno : 504.3548 ;
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-(2-diethylaminopropi onyl)-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 116; Stupeň 2; bylo konvertováno 320,0 mg; (3R)-3-de oxo-11 -de oxy - 3-me thoxy-11 -oxo-4-epi-mutilin-14-( 2-dieth.ylaminopropionyl)-karbamátu;( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 153,0 mg; ve formě bezbarvé látky; pěnovitého charakteru; ve výtěžku 49,0%·
- 295 Infračervená spektrometrie; V 1772; 1735; 1703; a 1520 cmť (dichlormethan):
max.
(GDC13):
Inter alia; 0,76; 7,00 Hz ); 1,08;
( 3H; g.);. 3,34; d.; J = 17,40 Hz d.; J = 8,50 ,_-Hz (3H; d.; J = 6 ( 6H; t.; J = 7 (TH; d.d. ; J = ); 5,37; (ih; d ); a 6,59; (ih;
Hz ); 0,87; 20 Hz ); 1,17; ,50; 11,20 Hz ; j = 11,oo Hz d .d ; J = 11,0 (3H; d.; J = (3H; S.); 1,43; ; 5,21; (1H;
); 5,71; (1H;
; 17,40 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (El)’. m/z; 490,00; (M+);
Fro sloučeninu sumárního vzorce C28H46N2°5 ’*
Vypočteno : 490.3407 ’,
Nalezeno *. 490.3414 ;
Příklad 118
Příprava mutilin-14-(akryloyl)-ksrbamátu
Stupeň 1
Příprava mutilin-14-(akrvloyl)-k8rbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 150,0 mg; mutilin-14-(2chlorpropionyl)-karbamátu; v 1,0 ml dichlormethanu; při teplotě místnosti; byl reagován se 67,0 mg; (0,092 mí J tri ethyl a mi nu,* Fo uplynutí 2,0 hodin nebyl zjištěn v reakční směsi analysou • · • · · ·
- 296 — provedenou pomocí chromatografie na tenké vrstvě už žádný výchozí materiál.
Reakční směs byla poté přečištěna pomocí chromatografie se silikagelem; a bylo získáno 135,0 mg; žádané, v nadpise uve děné sloučeniny; ve formě bezbarvé látky; pěnovitého charakteru; ve výtěžku 98,0%·
Infračervená snektrometrie; V ; ( dichlormethan)'· ’ max. ’
3625; 3563; 3389; 1779; 1735; 1697; 1625; a 1485 cm?1 1H-NMR;. (CDC13):
Inter alia; 0,75; ( 3H; d-; J = 6,80 Hz ); 0,89; (3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,12; ( 3H; s. ); 1,45; ( 3H; s.); 3,37; OH; d.d.;
J = 6,60;. 10,70 Hz ); 5,23; ( IH; d.; J = 17,30 Hz ); 5,37;
( 1H; d.J = 11,10 Hz ); 5,72; Oh; d.; J = 8,50 Hz ), 5,89;
( 1H; d.J J = 10,40 Hz ); 6,50; (2H; d.d.; J = 10,40;17,40 Hz) 7,06;. ( 1H;. d.d.; J = 11,10; 17,30 Hz ); a 7,60; (1H; s. ). Hmotnostní spektrometrie; Cl): m/z; 435,00; (M+NH^)+;
Příklad 119
Příprava mutilin-14-(I- benzylpiperičin-4-oyl)-karbamátu
Stupeň 1
Příprava 1-benzylpiperidin-4-karboxylové kyseliny
- 297 Roztok, připravený rozpuštěním 13,73 g; ethy1-1-benzy1piperidin-4-ksrboxylátu; ve 100,0 ml; methanolu; byl reagován při teplotě místnosti; s 8,30 ml; 40%ního vodného roztoku hydro xidu sodného po dobu 16,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua odstraněno; a zbytek byl po rozpuštění~ve 100,0 ml; vody; okyselen pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na pH 4,0; a poté bvl roztok zahuštěn. Zbytek byl extrahován se 200,0 ml; horkého ethanolu; zfiltrován a opět zahuštěn.Po přidá ní dichlormethanu nastala krystalizace žádaného; v nadpise uvedeného produktu, kterého bylo získáno 3,24 g’, ve formě bezbarvé, pevné krystalické látky; ve výtěžku 27,0%·
Po odstranění rozpouštědla z filtrátu; a následném mechanickém zpracování a vyjmutí s etherem; byl získán druhý podíl; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny’, (9,24 g )’, ve formě bíle zbarvené; pevné látky; amorfního charakteru; ve výtěžku 73,0%.
Infračervená soektrometrie; V ; (dichlormethan):
’ max.’
2496; ( velmi široký pás); 1720 a 1604; ( široký pás); cm“1
Stupeň 2
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(1-benzylpiperidin-4-oyl)-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mg; kyseliny 1-benzyl piperidin-4-karboxylové; v 5,0 url; dichlormethanu; byl konvertován během 1,0 hodiny; za přítomnosti 319,0 mg’, (0,22 ml ); oxalylchloridu’, a 1 kapky dimaty/lformamidu; na příslušný chlorid kyseliny. Ku vzniklé, homogenní reakční směsi, bylo poté přidáno 684,0 mg; kyanátu stříbrného; a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.
• ·
- 298 Poté, co byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno 334,0 mg; (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-1 1 -oxo-4-epi-mutilinu; a poté ještě*, po kapkách; a po uplynutí 5 minut*,(0,32 ml;) triethylaminu.
Pn uplynutí 2,0 hodin byla reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý; a po postupném promytí s vodou; nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; solankou a vysušení s bezvodým síranem horečnatým; byla směs za vakua zbavena rozpouštědla.
Přečištěním vzniklého zbytku chromatografií se silikagelem; bylo získáno 355,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru*, ve výtěžku 61,0%.
Infračervená spektrometrie’, V *, ( dichlormethan)*·
Π18Χ ·
3384; 1782; 1784; 1699 a 1478 cm?1
Hmotnostní spektrometrie’, (ES)*. m/z*, 579,00; (M+H)+·,
Stupen 3
Příprava mutilin-14-(1-benzylpiperidin-4-oyl)-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 304,0 mg; (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(1-benzylpiperidin-4oyl)-karbamátu’ř ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2)*, ve 0,50 mi; dioxanu*, byl reagován s 0,50 ml; koncentrované kyseliny chlorovodíkové tak dlouho, až analysou prováděnou pomocí chromátografie na tenké vrstvě ncbyl už zjištěn žádný výchozí materiál.
Po odstranění rozpouštědel ze směsi za vakua; byl zbytek vy třepán mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného’, a dichlormethan. Po oddělení organické a vodné fáze, byla • · · · • 9
- 299 organická fáze vysušena s bezvodým síranem horečnatým; a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií se silikagelem; a bylo získáno 172,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě látky pěnovitého charakteru; ve výtěžku 58,0%.
Infračervená spektrometrie; V \ ( dichlormethan)*· : ’ max. ’
3622; 3562; 3383; 1782; 1735; 1703; a 1477 cmť 1h-nmr; (cdci3):
Inter alia; 0,72;. (3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,88; (3H; d.‘, J = 7,00 Hz ); 1,18; (3H; s.); 1,42; ( 3H; s. ); 3,36; (1H; d.d.; j = 6,60;. 10,50 Hz ); 3,51; (2H; s.); 5,21; ( 1H; d.; J = 17,30 h“z); 5,35; (IH; d.; J = 10,90 Hz ); 5,69; (1H; d.; J = 8,40 Hz 6,48; ( 1H; d.; J = 10,90; 17,30 Hz )·, a 7,30; (4H; m. ).
Hmotnostní spektrometrie; (Cl)*· m/z; 564,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce .H.oNo0c
4o 2 ?
Vypočteno*. 564.3564 ;
Nalezeno ; 564-3538 ;
Příklad 120
Příprava mutilin-14-/1 -(4-methoxybenzyl)-piperidin-4-oyl/karb8mátu
Stupeň 1 • · · · ► · · 4 » · · · • · · » 4 • · 4 • · · ·
- 300 Příprava ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylátu
Reakční směs, připravená smícháním 5,0 g; (4,90 ml); ethyl isonipekotineátu; a 5,0 g;(4,44 ml); 4-methoxybenzylchloridu; ve 40,0 ml; dimethylformamidu; s 8,80 g; uhličitanu draselného; byla zahřívána nejprve při teplotě 70,0°C po dobu 2,0 hodin*, poté při teplotě místnosti po dobu 2 dnů; a nakonec opět při teplotě 70,0°C‘, po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs vvtřepána mezi ethylacetát; a vodu; a po oddělení organické a vodné fáze; bvls organická vrstva pro myta 2x s vodou; a poté se solankou; a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým, byla zahuštěna.
Bylo získáno 8,05 g’, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve formě žlutě zbarvené látky; olejovité konzistence; v kvantitativním výtěžku·
Infračervená spektrometrie; vmax » (dichlormethan)'.
1725; 1611; 1585; 1511; a 1466 cm?1
Hmotnostní spektrometrie; (El)*. m/z; 277,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO^*·
Vypočteno 1 277.1678 ;
Nalezeno '. 277-1682 ;
Stupeň 2
Příprava kyseliny 1-(4-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 119; Stupeň 1; bylo hydrolyzováno 8,05 g; ethyl1-4 4-methoxybenzyl)-piperidin-4-karboxylátu*, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1 )*, na příslušnou
- 301 kyselinu; s hydroxidem sodným.
Následující izolací surového produktu; získaného ve formě látky pěnovitého charakteru; a jeho mechanickým zpracováním a vyjmutím s etherem přes noc; bylo získáno 6,23 g', žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve formě bíle zbarvené; pevné,krystalické látky; ve výtěžku 86%.
Infračervená spektrometrie; (KBr)· 1731; 1613; 1516; a 1457 cmť
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z; 249,00; ( M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^NO^*.
Vypočteno; Nalezeno
249.1365 *, 249.1363 ;
Stupeň 3
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/1 -(4-methoxyuenzji)-piperidin-4-oyl/- karbamátu
Celkem 747,0 mg; kyseliny 1-(4-methoxvbenzyl)-piperidin-4karboxylové;( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2)*, bylo konvertováno na příslušný chlorid kyseliny; s 0,27 ml; oxalylchloridu*, v 10,0 ml; dichlormethanu*, a poté ’, po přidání 600,0 mg; kyanátu stříbrného*, ku směsi, bylo provedeno zkuplování s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi mutilinam; (500,0 mg); za přítomnosti 0,42 ml; triethylaminu; analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladu 119; Stupeň 2.
Po přečištění bylo získáno 515,0 mg; žádané, v nadpise uve děné sloučeniny, ve formě bezbarvé látkv, pěnovitého charak• ·
302 · ·· » · · · » · ·· ·· · · « • · · • » · f teru; ve výtěžku 56,0%.
Infračervená spektrometrie; V (dichlormethan)· ’ max.
3383; 1782; 1749; 1699; 1611; 1511; a 1468 cmť
Hmotnostní spektrometrie; (El)’. Pro sloučeninu sumárního vzorce m/z; 608,00; %6Η52ΝΛ'· (M+);
Vypočteno: 608i3825 ’,
Nalezeno : 608-3813 ,*
Stupeň 4
Příprava mutilin-14-/1-(4-methoxybenzyl)-oiperidin-4-oyl/karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 119’, Stupeň 3; bylo konvertováno 485,0 mg; (3R)3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/1-(4-metho xybenzyl)-piperidin-4-oyl/-karbamátu; ( získaného v rámci před cháze jícího, výše popsaného Stupně 3)’, ve 2,0 ml; dioxanu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bvlo po přečistě ní získáno 433,00 mg; ve formě bezbarvé látky; pěnovitého charakteru; ve výtěžku 92,0%.
Infračervená SDektrometrieζ V ; (dichlormethan);
’ max.
3624; 3565; 3385; 1783; 1734; 1705; 1611; 1511; a 1468 cmT1 1h-nmr; ( cdci3):
Inter alie; 0,73; ( 3Η; d.; J = 6,70 Hz ); 0,89; ( 3Η; d.; J =
6,90 Hz ); 1,18; (3H; a.); i ,43; (3H; s.); 2,61; (2H; 3.); 3,81; ( 3H; s.); 5,22; (1H; d.’, J = 19,40 Hz ); 5,36; ( IH,
- 303 d.; J = 11,10 Hz ); 5,70; (1H; a.; J = 8,00 Hz); 6,49; (IH; d.a.; J - 11,10; 19,40 Hz ); 6,85; (2H; d.; J = 8,60 Hz); 7,22( 2H; d.; J = 8,60 Hz ); a 7,32; ( IH; s.).
Hmotnostní spektrometrie’, (El): m/ž; 594,00;
Pro sloučeninu sumárního vzorce C35H5OW ( M+);
Vypočteno : Nalezeno :
594.3669 ; 594.3657 ;
Příklad
121
Příprava mutilin-14-/1-(4-me thoxybenzyl)-piperidin-4-oyl·/karbamátu.hydrochloridové sole
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 100,0 mg; mutilin14-/1 -(4-methoxybenzyl)-piperidin-4-oyl/-karbamátu; v 1,0 ml; ethylacetátu, byl přidáván po kapkách 4M roztok chlorovodíku v dioxanu tak dlouho, dokud nebylo zjištěno už žádné srážení pro duktu. Bíle zbarvená pevná látka byla odfiltrována’, a po promytí s ethylacetátem; byla za vakua vysušena.
Bylo získáno 70,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené; pevné látky; amorfního charakteru; ve výtěžku 66,0%.
1H-NMR; ( dg-DMSO)’.
Inter alia; 0,63; (3H; d.; J = 6,20 Hz ); 0,83; (3H; d.; J =
6,70 Hz ); 1,08; (3H; s.); 1,40; (3H; s.); 3,79; (3H; s.); 4,20 ( 2H; š.s. ); 4,56; (1H; d.; J = 5,90 Hz ); 5,06; (1H; d.; J 11,00 Hz); 5,10; (1H; d.; J = 17,60 Hz ); 5,50; (1H; d.; J=
7,80 Hz ); 6,22; ( 1H; d.d.; J = 11,00; 17,60 Hz ); 7,01; (2H;
·· · ♦ · · · · · · • ·« · · · · · ···· · ··· ··· ··· ·· · ····· ·· *·
- 304 d.; J = 8,50 Hz ); 7,50; ( 2H; d.y J = 8,50 Hz ); 10,30; (IH; š.a.); a 10,51; (1H; s. ).
Příklad 122
Příprava mutilin-14-/1 -(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-oyl/ksrbamátu
Stupeň 1
Příprava ethyl-1-(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 120; Stupeň 1; bylo alkylováno 5,0 g; (4,90 ml); ethyl-isonipekotinoátu; s 6,02 g; (3,97 ml); 4-fluorbenzylbromidu; ve 40,0 ml; dimethylformamidu; za přítomnosti 8,80 g; uhličitanu draselného
Bylo získáno 7,52 g; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené látky*, olejjovité konzistence; ve výtěžku 89,0%.
Infračervená spektrometrie; V ; ( dichlormethan): r ’ max. ’
1725; 1603; 1508; a 1449 cm?1
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z; 265,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C^H2qFN02*.
Vypočteno *. 265.1478 ;
Nalezeno · 265-1478 ;
• » • · • ·
- 305 Stupeň 2
Příprava 1-(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 120; Stupeň 2; bylo hydrolyzováno 7,52 g; ethyl-1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-karboxylátu', ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1)*, se 40%ním vodným roztokem hydroxidu sodného ; (4r3O ml).
Po dalším zpracování bvlo získáno 4,26 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,’ ve formě bezbarvé látky; ve výtěžku 63,0%.
Infračervená spektrometrie’, V ; (KBr)*.
W8X 9
1722; 1605; 1511; a 1447 cm?1
Hmotnostní spektrometrie; (El) m/z; 237,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C^H.jgFNO^.
Vypočteno : 237.1165 ;
Nalezeno * 237.1160 ;
Stupeň 3
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin1 4-/1 -(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-oyl/-karbamátu
V předcházejícím, výše popsaném Stupni 2); získaná kyselina 1-(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-karboxylová’, (711,0 mg); byla konvertována na příslušný chlorid kyseliny s 0,27,0 ml’, oxalylchloridu’, a poté, po přidání 600,0 mg’, kyanátu stříbrného’, bylo provedeno zkuployání s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11• ·
- 306 oxo-4-epi-mutilinem; ( 500,0 mg); zs přítomnosti 0,42 ml; triethylaminu; aníogickým postupem; popsaným výše v rámci Příkladu 1 20 J. Stupeň 3.
Bo následujícím· přečištění bylo izolován 539,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky; pěnovitého charakteru’, ve výtěžku 60,0%·
Infračervená spektrometrie; V ; (dichlormethan)* fllSX ·
3678-, 3381; 1781; 1748; 1699; 1603; 1508; a 1478 cm?1
Hmotnostní spektrometrie; (ES)m/z; 597,00; (MH) + ;
Stupen 4
Příprava mutilin-14-/1 -(4-fluorbenzyl)-piperidih-4-oyl/karbamátu
Analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 120; Stupeň 4*, bylo konvertováno 510,0 mg; (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/1 -(4-fluorbenzyl)-piperidin4-o,yl/-karbamátu*, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3); ns žádanýou, v nadpise uvedenou sloučeninu; které bylo po přečištění získáno 346,0 mg; ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru; a ve výtěžku 70,0%.
Infračervená spektrometrie; V ;( dichlormethan):
H ’ max. ’
3563; 3386; 1783; 1735; 1705; 1604; 1508; a 1478 cm?1 1H-NMR; (CDC13):
Inter alia; 0,72; (3H; d.; J = 6,60,10,.20 Hz ); 3,45,* (2H; s.1; 5,22; ( IH; d.; j = 17,50 Hz ); 5r36; (IH; d.; J = 9,90 Hz ); 0,89,* (3H; d.; J = 8,00 Hz ); 1,19; (3H; S.); 1,43; ( 2H; s.);
• · • ·
- 307 3, 37; (IH* d.d,); J = 6,60; 10,20 Hz );
5,70;. ( 1h; d.; J = 8,40 Hz 6,49; (1H; d.d.; J = 9,90;17,50 Hz ); 7,00; ( 2H; m.); 7,26; ( 2H; m.); a 7,35; (1H; s.).
Hmotnostní spektrometrie; (El)· m/z; 582,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^FN^O^*·
Vypočteno : 582.3469 ;
Nalezeno Z 582.3472 ;
Příklad 123
Příprava mutilin-14-/1 -(pyridin-2-yl-methyl)-piperidin-4-oyl/karbamátu
Stupeň 1
Příprava ethyl-1-(pyridin-2-yl-methyl)-piperiči$-4-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 120; Stupeň 1; bylo alkylováno 4,79 g*, (4,70 ml); ethyl-isonipekotinoátu; s 5,0 g‘, hydrochloridu.2-chlormethylpynidinu; a 12,62 g; uhličitanu draselného*, ve 40,0 ml; óimethylformamidu.
Bylo získáno 6,09 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené látky; olejovíté konzistence; ve výtěžku 81,0%.
Infračervená spektrometrie; V__„ ζ(dichlormethan)' F ’ max. ’
1724; 1590; 1570; 1476; 1449; a 1433 cm?1 • ·
• ·
- 308
Hmotnostní spektrometrie;(ES)i
m/z; 249,00; (?5H)f
Stupeň 2
Příprava 1-( pyridin-2-yl-methyl)-piperidin-4-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 120; Stupeň 2; bylo hydrolyzováno 6,08 g; ethy1-1 -(pyridin-2-ylmethyl)-piperidin-4-karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); se 3,70 ml; 40%ního hydroxidu sodného*, ve 50,0 ml; methanolu.
Po následné izolaci bylo získáno 5,01 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,ve formě slabě zeleně zbarvené, látky pěnovitého charakteru; ve výtěžku 93,0%.
Část zmíněného materiálu byla krystalizována z dichlormethanu; a byla získána bezbarvá, krystalická, pevná látka.
Infračervená spektrometrie; V ; (KBr)i
1685; ( široký pás); 1601; a 1463 cm?1
Hmotnostní spektrometrie; (ES) i m/z; 221,0; ( MH)·-
Stupen 3
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/1-(pyridin-2-yl-methyl)-piperidin-4-oyl/-karbamátu • · »· · « · • · · ► · · ·
- 309 V předcházejícím, výše popsaném Stupni 2); získaná kyselina 1-(pyridin-2-yl-methyl)-piperidin-4-karboxylové', (440,0 mg); byla konvertována na příslušný chlorid kyseliny; s 267,0 mg; (0,18 ml); oxalylchloridu; a poté; po přidání 450,0 mg; kysnátu stříbrného ku směsi; bylo provedeno zkuplování s (3R)4-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-44epi-mutilinem‘, ( 334,0 mg)’, za přítomnosti 0,28 ml*, triethylaminu; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 120; Stupeň 3.
Po následném přečištění bylo izolováno 267,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě slabě žlutě zbarvené, látky pěnovitého charakteru; ve výtěžku 46,0%.
Infračervená spektrometrie; V ;(dichlormethan)!
LU.SX #
3382; 1782; 1749; 1699; 1590; a 1475 cm“.1
Hmotnostní spektrometrie; El)! m/z; 580,00; (MH)^;
Pro sloučeninu sumárního vzorce C-> .Hc„NnOc 34 50 3 5
Vypočteno: 580.3750 ;
Nalezeno ! 580.3741 ;
Stupeň 4
Příprava mutilin-14-/1 -(pyridin-2-yl-methyl)-piperidin-4-oyl/karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 120; Stupeň 4; bylo konvertováno 248,0 mg; (3R)-3-deoxo-11-deoxy 3-methoxy-1 1 -oxo-4-epi-mutilin-14-/1 -(pyridin-2-yl-me thyl )-piperidin-4-oyl/-karbamátu‘, za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Po dalším zpracování, byl surový produkt znovu rozpuštěn ve zředěné kyselině chlorovodíkové; a poté po promytí s di• · · ·
- — · · ·
- 310 — · chlormethanem; byl roztok zalkalizován 3 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného*, a znovu extrahován.
Po vysušení;a odstranění rozpouštědla, bylo získáno 135,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě slabě žlutě zbarvené*, pevné látky; ve výtěžku 56,0%·
Infračervená spektrometrie* (V____ *, dichlormethan )’· ’ max, ’
3676ζ 3622; 3564,* 3384*, 1782*, 1735; 1703*, 1590;. a 1475 cmť 1h-nmr; (cdci3):
Inter alia*, 0,73; ( 3H; d.*, J = 6,60 Hz ); 0,89; ( 3H;. d.*,J =
6,90 Hz ); 1,18;. (3H; s.)*, 1,42; (3H; s.); 3,36; (1H; d.d·;
J = 6,60; 10,50 Hz ); 3,67; (3H; s.); 5,22; (1H; d, *, J = 17,30 Hz ); 5,36; (1H; d.; J = 11,1O Hz ); 5,70; (1H; d.; J = 8,40 Hz); 6,49; (ih; d.d.; J= 11,10; 17,30 Hz ); 7,17; (1H; m.); 7,45;
( 2H; m.); 7,66; (IH; m. ); a 8,55; (1H; d.’, J = 4,00 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(ES): m/z; 565,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce 0-.,Η.„Νη0,-·.
J J 4 l J 5
Vypočteno 565-3516 ;
Nalezeno *. 565-3527 ,'
Příklad 124
Příprava mutilin-14-£_ 1-/(2-methylthiazol-4-yl)-methyl/-piperidin-4-oyl^- karbamátu
Stupeň 1
- 311 Příprava e thyl-1-/(2-me thylthia z ol-4-y1)-me thyl/-piperidin-4karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 120; Stupeň 1;. bylo alkylováno 3,14,(3,08 ml); ethylisonipekotinoátu; s 3,68 ..g; 4-chlorme thy 1-2-me thylthia zolu. hydrochloridu; ve 40,0 ml dimethylformamidu; za přítomnosti 8,28 g; uhličitanu draselného.
Po následném přečištění chromatografii se siliksgelem; bylo izolováno 3,26 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené látky; olejovité konzistence; ve výtěžku 61,0%.
Infračervená spektrometrie; Vmaxí (dichlormethan)· 1724 cm1
Hmotnostní spektrometrie;(El)' m/z; 269,00; (MH)+;
Pro sloučeninu sumárního vzorce
Vypočteno: 269.1324 ;
Nalezeno : 269*1318 ;
Stupeň 2
Příprava 1-/(2-methylthiazol-4-yl)-methyl/-piperidin-4-karboxylo vé kyseliny
V předcházejícím, výše popsanén Stupni 1; získaný: i ' : ethyl-1 -/(2-me thylthia zol-4-yl )-methyl/-piperidin-4- karboxylát; ( 3,06 g ); byl hydrolyzován analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 120J Stupeň.-.2; na příslušnou kyselinu, v 1,73 ml; 40%ního roztoku hydroxidu sodného.
Po následném přečištění bylo izolováno 3,08 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé pevné látky; ve výtěžku 99,0%· • ·
- 312 Infračervená spektrometrie>(Vmax ;KBr)! 1719; 1665; 1591;, a 1392 cm’1
Hmotnostní spektrometrie;(El)\ Pro sloučeninu sumárního vzorce C
Vypočteno ·. Nalezeno :
240.0932 ; 240.0934 ;
m/z; 240,00;
,lWStupen 3
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14—£ 1-/(2-methylthiazol-4-yl)-methyl/-piperidin-4-oylJ - karb mátu
V předcházejícím, výše popsaném Stupni 2·, získaná kyselina 1-/(2-methylthiazol-4-yl)-methyl/-piperidin-4-karboxylová;
( 720,0 mg); byla konvertována na příslušný chlorid kyseliny s 0,27 ml; oxalylchloridu; a poté, po přidání 600,0 mg; kyanátu stříbrného; bylo provedeno zkuplování s (3R)-3-deoxo-11-deoxy3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinffm;( 500,0 mg);za přítomnosti 0,42 ml; triethylaminu; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 120; Stupeň 3·
Pg následném přečištění bylo získáno 405,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny’, ve formě slabě žlutě zbarvené, látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 45,0%.
Infračervená spektrometrie; V ;( dichlormethan)!
3382; 1781; 1784; 1698; a 1478 cm?1
Hmotnostní spektrometrie; (El): m/z; 599,00; (M+);
• · <
<
- 313 Pro sloučeninu sumárního vzorce C-,-,Η. -.N-.O-S jj 49 3 5
Vypočteno599.3392 ;
Nalezeno : 599.3406 ;
Stupeň 4
Příprava mutilin-14-^J -/ (2-methylthiazol-4-yl)-me thyl/-piperidin-4-oylJ - karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 121; Stupeň 4; bylo konvertováno 391,0 mg, (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-£ 1-/(2-methylthÍ8Zol-4-yl)-methyl/ piperidin-4-oylj -karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3); na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 241,00 mg; ve formě bíle zbarvené; pevné látky; ve výtěžku 63,0%.
Infračervená spektrometrie; V ;( dichlormethan)! c ' max. 1
3677; 3384; 1783; 1735; 1705; a 1477 cm-.1 ^-NMR; (CDCip*
Inter alia, 0,73; (3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,89; (3H; d.; J =
6,90 Hz ); 1,18; (3H; s.); 1,42; (3H;. s.); 2,71; (3H; a.); 2,99; <2H; d.; J = 10,30 Hz ); 3,36; (IH;, d.d.; J = 6,60; 10,50 Hz ); 3,63; (2H; s.); 5,24; (1HJ d.; J = 17,00 Hz ); 5,36;(1H; d.; J =
11,10 Hz ); 5,72; (IH; d.; J = 8,40 Hz ); 6,48; (ih; d.d.; J =
JO; 17,00 Hz ); 6,95; (IH; a.); a 7,38; (1H; a.).
- 314 Příklad 125
Příprava mutilin-14-(N-3-pyridylacetyl)-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-3-pyridyla ce ty1)-karbamátu
Roztok,.připravený rozpuštěním 520,0 mg; (3,00 mmolu); kyseliny 3-pyridyloetové; v 5,0 ml; dichlormethanu; byl reagován a 0,45 ml; (5,20 mmolu); oxalylchloridu; za přítomnosti 1 kspky; dimethylformamidu, při teplotě místnosti; po dobu 2,0 hodin.
Poté bylo rozpouštědlo; a přebytek oxalylchloridu z reakční směsi za vakua odstraněn; a zbytek, po rozpuštění v toluenu, byl opět zbaven za vakua rozpouštědla.
Roztok, připravený rozpuštěním surového chloridu kyseliny v 10,0 ml; dichlormethanu; byl smíchán s 900,0 mg;( 6,0 mmolu); kyanátu stříbrného; a 335,0 mg; ( 1,00 mmol )*, (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; a vzniklá reakční směs by la míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Poté bylo izolováno 360,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeninyJ(analogickým postupem/ popsaným výše v rámci Příkladu 31; Stupeň 2,) ve výtěžku 72,0%.
Infračervená spektrometrie; V ; (dichlormethan).:
ulQX·
3380; 1752; a 1699 cm?1 1H-NMR* (CDC13):
0,80; (3H; d; J = 6,90 Hz ); 1,01; (3H; d.; J = 6,40 Hz ); 1,08 1,37; (3H; m.); 1,19; (3H; a.); 1,21; (3H; 3.); 1,56; (4H; m );
- 315 1,73; ( 1H; d.*, J = 11,30 Hz ); 1,99; (IH; m.); 2,20; (1H; m.); 2r49; (IH; d.d.’, J = 15,20; 10,10 Hz ); 2,88; (1H; k.’, J = 6,30 Hz; ); 3,21; (3H; a.); 3,44; ( 1H; m.); 4,18; (2H; m.)*, 5,04;
( 1H; d.; J = 17,50 Hz ); 5,34; (1H; d.; J = 10,80 Hz ); 5,74;
( 1H; d.; J = 9,90 Hz ); 6,62; ( 1H; d.d.; J = 17,50; 10,60 Hz ); 7,28; (2H; m.); 7,65; ( 1H; d.t.; J = 7,80; 1,90 Hz ); 7,72;
( IH; 3.);, 8,54; (1H; 3.).
Hmotnostní spektrometrie*, (NH3;DCI): m/z; 497,00; (MH+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce θ29^4Ο^2θ5*
Vypočteno: 496.2937 *,
Nalezeno : 496.2948 ;
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-(N-3-pyridylácetyl)-karbamátu
V předcházejícím, výše popsaném Stupni 1; zíákaný produkt, ( 310,00 mg)*, rozpuštěný ve 2,0 ml dioxanu; byl reagován ae 2,0 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 *, Stupeň 2.
Bylo získáno 173,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve výtěžku 58,0%.
Infračervená spektrometrie; V *, ( dichlormethan):
3383*, 1754; 1734; 1716 cm71 1H-NMR; (CDC13)‘.
0,70; (3H; d.; J = 6,70 Hz ); 0,91*, (3H; d.*, J = 7,00 Hz ); 1,17;
( 1H; m.); 1,19; <3H; s.)*, 1,40; (3H; 3.); 1,36 - 1,82; (8H; m.);
• · • · · ·
316 2,05 - 2,36; (5H; m.); 3,37; (1HJ, d.d.)', J = 10,10; 6,70 Hz ); 4,14; (2H; AB kvartet; J = 16,30 Hz ); 5,24; (1H; d.d.; J = 17,40;
1,40 Hz ); 5,39; (1H; m.); 7,56; (ih; a.); 7,63; (ih; d.; j =
7,80 Hz ); 8,52; (2H; m.).
Hmotnostní spektrometrie;
Pro sloučeninu sumárního vzorce θ28^38^2θ5 *
483,00;
(MH+);
Vypočteno Nalezeno *.
483.2859 483.2856 ;
Příklad
126
Příprava mutilin-14-(N-pyridylmethyl)-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-(N-2-pyridylmethyl)-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12; Stupeň 2; bylo reagováno 0,31 ml; ( 3,00 mmolu ); 2-aminomethylpyridinu; se 400,0 mg; ( 1,0 mmol ); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14- chlorformiátu’, v 10,0 ml; dichlormethanu.
Bylo získáno 463,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve výtěžku 98,0%.
Infračervená spektrometrie*, Vmax ; (dichlormethan )’·
- 3ir.r· :
3446, 1709 cm.1 1h-nmr; (cdci3):
0,85-, (3H; d.; J = 6,90 Hz ); 0,98; (3H; d.; J = 6,50 Hz ); 1,05, l, 61; (6H; m.); 1,19; (3H; g.); 1,22; (3H; g.); 1,68; (1H; d.;
J = 15,30 Hz ); 1,71; (1H; d.; J = 11,20 Hz ); 1,99; (2H; m.); 2,19; (IH; m.); 2,43; (IH; d.d.; J= 15,10; 10,10 Hz ); 2,94 *, ( 1H· k.; J = 6,40 Hz ); 3,22; (3H; g.); 3,46; (1H; d.d.d.’, J = 11,30; 8,20; 5,30 Hz ); 4,52; (2H; t.; J = 5,30 Hz ); 5,00; (1H; d.; J = 17,50 Hz ); 5,29; (IH; d.; J = 10,70 Hz ); 5,68; (2H;
m. ); 6,77; (IH; d.d.; J = 17,50; 10,60 Hz ); 7,20; (IH; d.d.;
J = 7,50; 5,30 Hz ); 7,29; (1H; m.); 7,67; (1H; a.)', 8,55; OH; d.; J = 4,50 Hz );
Hmotnostní spektrometrie*, El)’. m/z;468,0;(M+);(NH3,DCI);
m/z;469,0;(MH+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C28H40N2°4‘
Vypočteno; 468.2988 ; Nalezeno ; 468.2991 ;
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-(N-2-pyridylmethyl)-karbsmátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 ·, Stupeň 2; bylo reagováno 398,0 mg; produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ve 2,0 ml; dioxanu; se 2,0 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a bylo získáno, 184,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 48,0%»
- 318 Infračervená spektrometrie; V \ (dichlormethan)'
Π18Χ»
3445; 1732; 1713 cm“.1 1h-nmr; (cdci3):
0,75; (3H; a.; J - 6,00 Hz ); 0,86; (3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,10 ( 1H; m.); 1,17; (3H; s.); 1,42; (3H; a.); 1,43; (4H; m.); 1,71;
( 4H; m.); 2,04; (2H; m.); 2,21; (2H; rn.); 2,37; ( 1H; kvintet;
J = 6,80 Hz ); 3,35; (1H; d.d.; J - 10,80; 6,70 Hz ); 4,48; (2H; m.);? 5,20; (1H; d.d.; J = 17,40; 1,5V Hz ); 5,34; (1H; d.; J =
11,10 Hz ); 5,68; ( 2H; včetně 1H; d.', J - 8,40 Hz ); 6,59; (IH; d.d.; J = 17,40; 11,00 Hz ); 7,20; (2H; m.); 7,62; (1H; t.d.’, j = 7,60; 1,70 Hz ); 8,53; (ih; a.; j = 4,30 hz );
Hmotnostní spektrometrie, (El) m/z, 455,00, (MH+),(ΝΉ^,ΏΟΙ) m/z, 455,00, (MH+)1
Pro sloučeninu sumárního vzorce ^27^38^2θ4 *
Vypočteno: Nalezeno : 454.2832 ; 454.2833 ;
Příklad 127
Příprava (E)-mutilin-l4-/N-3-O-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)akryloy1/-karbamátu
Stupen 1
Příprava methyl-(E)-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)-akrylátu
- 319 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,50 g;(13,50 mrnolu ); methoxy karbony lme thy len- trif enylfosf oránu; v 50,0 ml; dichlormethanu, byl přidán 1,0 g; (9,00 mrnolu); 1-methyl-1,2,3-triazol4-karboxaldehydu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,5° hodiny.
ΡΦ odstranění rozpouštědla , byl zbytek přečištěn chromatografií se silikagelem; a bylo získáno 3,20 g’, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny·
Stupeň 2
Příprava (E)-3-(1-methy1-1,2,3-triazol-4-yl)-akrylové kyseliny
Ku roztoku, připravenému ze 3,20 g; produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; byly přidány 3,0 ml; 10,0%ního roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 hodin.
Poté byly ku směsi přidány další 2,0 ml; 10%ního roztoku hydroxidu sodného; a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin· Poté, po ochlazení byla směs vytřepána mezi ethylacetát a vodu; a po oddělení organické a vodné fáze, byly organické výtřepky znovu extrahovány s vodným; nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a spojené vodné extrakty byly okyseleny pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové; na pH 1,0.
Po další extrakci do ethylacetátu; 8 vysušení extraktu se síranem hořečnatým; bylo rozpouštědlo odstraněno; a bylo získáno 748,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR; (dg-DMSO)·
4,07; (3H; a.)*, 6,53; (IH; d.; J = 16,00 Hz ); 7,53; (1H; d. ,
J = 16,00 Hz ); 8,44; ( 1H; a.)*, 12,48; (1H; š. ).
• · • ·
Stupeň 3
Příprava (E)-(3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-l4-/N-3-(1-methyl-1 2 3-triazol-4-yl(-akryloyl/- karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 306,0 mg; (2 mmolu) kyseliny (E)-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)-akrylové;( získané v řámcipředcházejícího, výše popsaného Stupně 2); v 10,0 ml; dichlormethanu, byl reagován s 0,35 ml; oxalylchloridu; (4,0 mmolu); za přítomnosti 1 kapky, dimethylformamidu; při teplotě místnosti; po dobu 2,0 hodin.
Poté bylo rozpouštědlo; a přebytek oxalylchloridu z reakční směsi za vakua odstraněn; a zbytek; po rozpuštění v toluenu; byl opět zbaven za vakua rozpouštědla.
Roztok, připravený rozpuštěním surového chloridu kyseliny v 10,0 ml; vysušeného dichlormethanu; byl smíchán se 450,0 mg;
( 3,0 mmoly)*, kyanátu stříbrného; a s 335,0 mg; (1,0 mmol ); (3R)3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti; po dobu 1,50 hodiny
Poté bylo izolováno analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 31*, Stupeň 2; 310,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 60,0%·
Infračervená spektrometrie; ; (dichlormethan)*·
3388; 1775; 1748; a 1691 cm?1 1H-NMS; (cdgi3):
0,86*,. (3H; d.; J = 6,80 Hz ); 1,00; (3H; d.; J = 6,40 Hz );1,07 1,55; (5H; m.); 1,21; (3H; s.); 1,24; (3H; s.); 1,67-, (1H; d.;
J = 15,50 Hz ); 1,73; ( 1H; d.; J = 11,50 Hz ); 2,02; (2H; m.); 2,20; (1H;. m.); 2,50; (1H; d.d.; J = 15,30; 10,10 Hz ); 2,89;
( ih; k.; J = 6,3OHz ); 3,23; (3H; a.); 3,46; (IH; m.)* 4,15 *, • ·
- 321 ( 3H; a.)J, 5,03; (1H; d.); J = 17,50 Hz ); 5,34; (IH; d.; J =
10,70 Hz ); 5,86; (IH; d. ; J = 9,90 Hz ); 6,69; (IH; d.d.;j =
17,50;. 10,70 Hz ); 7,62; (ih; a.); 7,65; ( IH; d.; J = 15,50 Hz ); 7,76; (1H; a.); 7,84; ( 1H; d.;j= 15,70 Hz );
Hmotnostní spektrometrie’, (NHy, LCI)*. m/z; 513,00; (MH+);
Stupen 4
Příprava (E)-mutilin-14-/N-3-(1-methy1-1,2,3-triazol-4-yl)akryloyl/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň 2; byl roztok, připravený rozpuštěním 272,0 mg;
produktu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3)',vex^’ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého; v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a bylo získáno 173,0 mgj Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 65,0%.
Infračervená spektrometrie; vmax ;( dichlormethan )1
3390; 1777; 1735 cm’.1 1h-nmr; (cdci3):
0,76; (3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,89; ( 3H; d.; J = 7,00 Hz );1,18; ( 3H; 8.); 1,19; (1H; m.)’, 1,45; ( 3H; s.); 1,46; (3H; m·); 1,571,81; <2H; m.); 1,62; (3H; a.); 2,05 - 2,36;(5H; m.); 3,37; (IH;
d.d.; J = 10,70; 6,60 Hz ); 4,14; (3H; a.); 5,24; (IH; d.d.;
J = 17,40; 1,30 Hz ); 5,40; (IH; d.d.; J = 11,10; 1,30 Hz );
5,75;, (ih; d.; j = 8,40 Hz ); 6,53; (ih; d.d.; j = 17,30; 11,00 Hz ); 7,54; (ih; s.); 7,60; (ih; d.; j = 15,70 hz ); 7,74; (ih;
• · · ·
- 322 s.); 7,81; (1H; d.’, J = 15,70 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(El):
Pro sloučeninu sumárního vzorce m/z; 498,00; (M+)’,(NH3,DCI);
m/z’, 516,00; (mh4)’,499,o;(mh+);
H NO’
38iN4u5*
Vypočteno: 498.2842 ’, Nalezeno : 498.2844 ;
Příklad 128
Příprava mutilin-14-N-£'2-(N,N-diethylamino)-ethylthio/-acetyl^ karbamátu.hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 110,0 mg; (0,20 mmolu); mutilin-14-N- ^/2-(N,N-diethylamino)-ethylthio/-acetylJ -karbamátu; ve 4,0 ml; methanolu; byl smíchán s 0,10 ml; chlortrimethylsilanu; a vzniklá reakční směs byla ponechána stát v klidu po dobu 10,0 minut. Poté, co byla ze směsi odstraněna rozpouštědla; byl přidán chloroform; kter^ve dvojnásobné operaci odpařen.
Zbytek byl mechanicky zpracovány vyjmut s diethyletherem’, a výsledný zbytek ; ve formě pevné látky; byl izolován filtrací, a poté byl vysušen nad oxidem fosforečným za vakua.
Bylo získáno 70,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny’, ve výtěžku 59,0%.
Infračervená spektrometrie; vmax *, ( KBr) i
2926; 2674’, 1770; 1728; 1512; 1506; 1453’, a 1215 cmT1 ^-nmr; /(cd3)2so/:
0,65; ( 3Η; d.; J = 6,30 Hz ); 0,82; ( 3Η; d.’, J = 6,70 Hz );
- 3£3 ·1,08* (4H** a. na 1,07) superponovaný na m.)’, 1,15 - 1,80; (cca 16H; m. včetně t.; J - 7,20 Hz na 1,20 a s. na 1,40 ); 2,00 - 2,30; ( cca 3H*r m.); 2,41; (IH; š.s.); 2,95 - 3,00; (2H; m.); 3,05 3,18; (4H; m. );. 3,18 - 3,30; (2H; m.); 3,46; (IH; S.t.; d.*,J 5,40 po výměně s D20 ); 3,52;, (2H; s. ); 4,57; (1H- d; J - 6,00 Hz; výměna v D20 ); 5*04.- 5,15; (2H; m.)‘* 5,49;. (IH; d. *, J = 8,00 Hz ); 6,21; (1H; d.d.; J = 10,40; 17,70 Hz); 9,98; (IH; š. s.; výměna v D^OJ a 10,64; (IH; s,; výměna v D20 ).
Příklad 129
Příprava mutilin-14-N-( formyloxy-acetyl)-karbamátu
Reakční směs, připravená smícháním 110,0 mg; (0,25 mmolu); mutilin-14-N-( chlorecetyl)-karbamátu; se 332,0 mg; jodidu draselného; ve 4,0 ml; N,N-dimethylformamidu; byla poté, co byla míchána po dobu 10,0 minut; smíchána se 68,0 mg; formiátu sodného; a po skončení této operace, byl/ ku směsi přidán ještě 1,0 ml; N,N-dimethylformamidu.
Takto připravená reakční směs byla poté míchána po dobu 4 dní*, a poté, po přidání ethylacetátu; a vody; byla po oddělení organické a vodné fáze; vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem. Spojené extrakty byly promyty se solankou; a poté, po vysušení se síranem hořečnatým, byly odpařeny.- Vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi ethylacetátu a hexanu; jako elučního činidla; a poté, po odpaření požadovaných frakcí; bylo získáno 120,0 mg žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve kvantitativním výtěžku.
Infračervená spektrometrie; V ; ( dichlormethan)*
3564; 3381; 2944; 1791; (w); 1755; (Sh); 1739; 1724; 1472;
1393’, 12U; 1160; 1116; 1016; 978; a 936 cnn1 1H-NMR; (CDC13);
Inter alia; 0,74; (3H; d.; J = 6,90 Hz ); 0,90; (3H; d.’,J % 7,00; Hz ); 1,20; (a.); 1,42; (a.); 3,37; (1H; d.d.’, J= 6,60; 10,60 Hz ); 5,12 a 5,21; (2H; A^ ’, J = 17,20 Hz ); 5,24; (1H; d.d·;
J = 1,40; 17,50 Hz ); 5,38; (IH; d.d.; J = 1,30; 11,10 Hz )’,
5,69-, (1H; d.; J= 8,50 Hz ); 6,45; (1H; d.d.’, J= 11,10; 17,40 Hz ); 7,67; <1H; š.s.); 8,06; <1H; a.);
Hmotnostní spektrometrie; (Cl)m/z; 467,00; (MNH+ );
Příklad 130
Příprava mutilin-l4-N-( hydroxyaeetyl)-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 140,0 mg; (0,31 mmolu); mutilin-l4-N-( formyloxyacetyl)-karbamátu; v 5,0 ml’, methanolu; byl míchán po dobu 78,0 hodin; a poté byl methanol odstraněn.
Chromatografií zbytku na silikagelu; za použití aměai ethylacetátu a hexanu; bylo získáno 58,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě pevné látky’, 8 ve výtěžku 44,0%·
Infračervená spektrometrie; Vmax ( dichlormethan ) ’·
3564’, 3386; 2932; 1786; (w); 1756; 1735; 1712; 1472; a 1209 cm?1 1H-NMR; (CDC13);
Inter alia; 0,73; (3H; d.‘, J = 6,80 Hz ); 0,89’, (3H; d.;J = 7,10; Hz ); 1,19; (s.); 1,42; ( a.); 2,99; (IH; t.; J = 4,90 Hz ); 3,37, (1H; d.d.); J = 6,60; 10,60 Hz ); 4,40 - 4,60; (2H; m.); 5,22;
• · • · · · · • · · · · • · · · · · ·
- 325 ( 1H; d.d. ; J= 1,40; 17,50 Hz ); 5,37; (1H; d.d.; J= 1,30;
11,10 Hz ); 5,71; ( 1H; d.; J = 8,50 Hz ); 6,45; ( IH; d.d; J = 11,oo; 17,40 Hz ); 7,81; (IH; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie; (ES+)'. m/z;534,00; (M-H+-TFA)+ *,
Hmotnostní spektrometrie;(ES) · m/z;420,00; (M-H);
Příklad 131
Příprava mutilin-l4-N-( jodacetyl)-karbamátu
Hoztok, připravený rozpuštěním 400,0 mg; (0,91 mmolu); mutilin-14-N-(chloracetyl)-karbamátu; v 50,0 ml; acetonu; byl smíchán s 1,20 g; (7,20 mmolu); jodidu draselného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 dnů.
Poté byl ku směsi přidán ethylacetát a voda; a vzniklá orga nická a vodná fáze byly odděleny; a ethylacetátová vrstva byla poté promyta se solankou; vysušena se síranem hořečnatým; a následně byla odpařena. Zbylý surový produkt byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi ethylacetátu s hexanem; jako elučního činidla»
Bylo získáno 475,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 86,0%.
1H-NMR; (CDCl-j):
o,77; (3H; d.; J = 6,70 Hz ); 0,90; (3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,ΟΙ,30; (4H; m.J včetně s.na 1,20 ); 1,30 - 1,90; (12H; m.; včetně s.na 1,42 ); 2,00 - 2,40; (4H; m.); 3,37; (IH; d.d.; J = 6,60;
10,50 Hz ); 4,18; a 4,32; (2H; ABfc; J = 9,60 Hz ); 5,24; (IH; d.d.; J= 1,40; 17,40 Hz ); 5,39; (IH; d.d.); J= 1,30; 10,90 Hz ); 5,74; (ih; d.; j = 8,50 Hz ); 6,48; Oh; d.d.; j = 11,o; 17,40 Hz ); 7,47; Oh; s.).
• · • ·
--026Příklad
132
Příprava mutilin-14-(N-( azidoacetyl)-karbamátu
Směs, připravená smícháním 133,0 mg; (0,25 mmolu); mutilin14—N—( jodacetyl)-karbamátu; a 16,0 mg; (0,25 mmolu); natriumažidu ; ( sodná sůl azoimidu); byla míchána spolu s N,N-dimethylformamidem; po dobu 24,0 hodin. Poté byl ku reakční směsi přidán ethylacetát; a voda; a vzniklá vodná; a organická fáze byly odděleny. Vodná fáze byla poté znovu extrahována s ethylacetátem, a spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým, byly odpařeny. u
Po následné chrc^atog^afii na' šilikegelů;.za požití směsi ethylacetát *· hexan ‘,vjako elučního činidla; a odpařením požadovaných frekcí, bylo získáno 101,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 90,0%.
Infračervená spektrometrie; V ;( dichlormethan ) *· Π18Χ.
Hmotnostní spektrometrie;(ES-):
3381; 2931; 2111; 1789; (w); 1755; 1724; 1470; a 1206 cm“.
1H-NMR; (CDC13):
0,73; (3H; d.; J = 6,70 Hz ); 0,89; ( 3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,ΟΙ ,30; (4H; m.; včetně s. na 1,19|’, 1,30 - 1,90; (12H· m.; včetně s.na 1,43 ); 2,00 - 2,40; (4H; m.); 3,36; (1H; d.d.; J = 6,60;
10,60 Hz );. 4,31 a 4,40; (2H; ABk; J = 18,30 Hz ); 5,23; (1H; d.d.; J = 1,40; 17,40 Hz ); 5,37*, (IH; d.d.;J = 1,30; 11,10 Hz ); 5,69; (IH; d.; J = 8,50 Hz ); 6,45; ( 1H; d.d.; J = 11,00; 17,40’ Hz ); 7,72;. ( 1H; s.).
m/z; 445,00; (M-H+);
- 327 Příklad 133
Příprava mutilin-14-N-/2-(3-hydroxypyrid-2-yl-thio)-acetyl/karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 110,0 mg; (0,25 mmolu); mutilin-14-N-( chlorecetyl)-karbamátu; ve 4,0 ml; Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno 166,0 mg; jodidu draselného; a po uplynutí 10,0 minut; byl k této směsi přidán 3-hydroxy-2-merkaptopyridin; (35,0 mg; 0,275 mmolu); dále 35,0 mg; ( 0,25 mmolu), uhličitanu draselného; a nakonec 1,0 ml; N,N-dimethylformamidu.
Poté, co byla takto připravená reakční směs míchána po dobu 24,0 hodin; byl k ní přidán ethylacetát; a voda. Po následném oddělení vodné a organické fáze; byla vodná vrstva znovu extrahována s ethylacetátetyía spojené ethylacetátové vrátvy byly vysušeny se síranem hořečnatým; a odpařeny.
Zbytek byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi ethylacetátu a hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 110,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 83,0%·
Infračervená spektrometrie; V *, (KBr )*·
2956*, 1782; 1725; 1711; 1523; 1491; 1449; a 1299 cm.1 1H-NMR; /(CD3)2S0/:
0,66; (3H; d.; J = 6,10 Hz ); 0,82; (3H; d.; J = 6,70 Hz ); 0,901,80;, ( cca 15H; m.; včetně s.na 1,14 a s.na 1,39); 2,00 - 2,30;
( 4H; m.); 2,41; (IH; š.s.),* 3,44; (1H; š.t., d.; J = 5,40 Hz po výměně v D20 ); 4,04; (2H; a.); 4,53; ( 1,0; d.; J = 6,00; výměna v D20 ); 5,04 - 5,15; (2H; m.)*, 5,50; (IH; d.; J = 7,90 Hz ); 6,22; (1H; d.d.; J - 11,10; 17,70 Hz )*, 6,94 - 7,06; (2H; m.); 7,83; ( 1H; d.d.; J = 1,40 a 4,60 Hz ); 10,43; (1H; š.a·, výměna v D20 )J 10,65; (1H; a.; výměha v ί>20 )· +
Hmotnostní spektrometrie*, (Cl)*. m/z; 531,0,* (M+H);
• · · · • ·
328
Příklad 134
Příprava mutilin-í4-N-/2-(4-me thylpyrimidin-2-yl-thio)-ace ty1/karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 133*, bylo během 3 dnů konvertováno 42,0 mgj (0,26 mmolu); 2-merkapto-4-methylpyrimidinu; -na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 95,0 mg; ve výtěžku 71,0%.
Infračervená spektrometrie; V ;( dichlormethan )*-
h-nmr; (cdci3):
Inter alia; 0,61; (3H; d.; J - 6,50 Hz ); 0,87; (3H-, d.; J = 7,00;
Hmotnostní spektrometrieJ(El): m/z; 589,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C28H39N3°5S * Vypočteno·. 529.2610 ;
Nalezeno : 529.2607 J
Příklad 135 • ·
• · · · • · ·· • · · · · • · · ·« ♦ ·
Příprava mutilin-14-N-/2-(1-oxopyrid-2-y 1-thio)-acetyl/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 133*, bylo během 3 dnů konvertováno 32,0 mg*, (0,25 mmolu); 2-merkaptopyridin-1-oxidu; na žádanou; v nadpise uvedenou sloučeninu,které bylo získáno 87,0 mg; ve výtěžku 65,0%.
Infračervená spektrometrie; ^max ; (dichlormethan)*.
3386; 2962; 2932; 1783; 1734; 1484; 1204; 1116; a 1016 cm?1 1 H-NMR; (CDCl-j):
Inter alia; 0,72; (3H; d.; J = 6,70 Hz ); 0,89; (3H; d.·, J =
7,00 Hz );. 1,18; (a.)*, 1,42; (a.); 3,36;(1H; d.d.;J = 6,60;
10,50 Hz ); 4,06; (2H; 3.); 5,24; ( IH; d.d.·, J = 1,30; 17,40 Hz ); 5,41; (1H; d.d.;J = 1,30; 11,00 Hz ); 5,73; (IH; d.; J =
8.40 Hz ); 6,50; (1H; d.d.); J = 11,00;17,40 Hz ); 7,30; (1H; d.t.; j = 1,70; 6,50 Hz ); 7,27; (IH; d.t.*,J = cca 1,20; 8,0 Hz); 7,51-, ( IH;. d.d.; J - 1,70; 8,20 Hz ); 8,27; (1H; d.d; J = 0,90;
6.40 ); g,36; (1H; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie; (Cl) *. m/z; 531,00; (MH)+;
Příklad 136
Příprava mutilin-14-N-(ethy1thio-acety1)-karbamátu
Analogickým postupem;· popsaným výše v rámci Přikladu 133;-byla konvertována během 26,0 hodin*, směs ;280,0 mg; (0,64 mmolu); chloracetylové sloučeniny,’ a 79,0 mg natrium ethanthiolátu, za absence uhličitanu draselného; na žádanou, v nadpise uve·· • » • 9 · · 9 · • 9
330 děnou sloučeninu, které bylo získáno 194,0 mg; ve výtěžku 65,0%.
Infračervená spektrometrie; vmax » (dichlormethan)!
3386; 2962; 2932; 1782; 1756; (sh); 1734; 1716;(sh); 1484; 1204; 1116; a 1016 cm71
H-NMR;, (CDCl-j);
Příklad 137
Příprava mutilin-14-N-( ethylsulfinyl-acetyl)-karbamátu
Roztok, připravený smícháním 74,00 mg; (0,16 mmolu); mutilin-l4-N-(ethylthio-ecetyl)-karbamátu; ve 4,0 ml dichlormethanu; byl po ochlazení v ledem chlazené lázni smíchán s 50,00 mg,* ( 0,16 mmolu); kyseliny m-chlorperbenzoové; ( 55%ní čistota )j a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.Poté byla směs naředěna s dichlormethanem; a po prpmytí s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a po n^áalSném vysušení se síranem hořečnatým; byla odpařena.
Zbytek byl chromátografován se silikagelem; za použití ······ · · · ·· ·· • · · »· · « · · · ·· · · · · ···· • · · · · · · · ····
- 331 směsi ethylacetátu a hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 57,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny;
jako směs diastereoizomerických sulfoxidů; ve výtěžku 73,0%·
Infračervená sektrometrie; Vmax; (dichlormethan )*·
3380; 2940; 2932; 1781; 1735; 1518; 1470; 910,0 cmť
1211; 1116; 1014; a
Hmotmostní spektrometrie;(ES-)!
m/z; 480,00; (M-H)+;
Příklad 138
Příprava mutilin-14-N-( ethylsulfonyl-acetyl)-karbamátu
Ku Směsi;připravená smícháním 74,0 mg; (0,16 mmolu); mutilin14-N-(e thy lthio-ace tyl)-karbamátu*, se 4,0 ml dichlormethanu; a vychlazené ledem chlazenou lázní; bylo přidáno 100,0 mg; (0,32 mmolu); kyseliny m-chlorperbenzoové ;(55%ní čistota)*, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.
Poté byla směs neředěna s dichlormethanem; a následně byla promyta se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a po vysušení se síranem hořečnatým, byla odpařena.
Zbytek byl chromatografován se silikagelem; za použití směsi ethylacetátu a hexanu; jako elučního^činidla·
Bylo získáno 36,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 45,0%·
Infračervená spektrometrie! V *, ( dichlormethan )*
3373*, 2944; 1787; 1757’, 1733*, 1706; 1469;. 1324; 1208; 1153; 1116; 1016; 939; a 910 cm“.1
332 1h:-nmr; (cdci3):
Inter alia; 0,75; (3H; d.; J = 6,80 Hz ); 0,89; (3H; d.', J 7,00 Hz ); 1,18; ( 3.); 3,25; (2H; k.; J = 7,50 Hz ); 3,37; OH; d.d.)’, J = 6,70; 9,80 Hz ); 4,50; (2H; š.; ABk ); 5,24; OH; d.; d.); 1,20; 17,30 Hz ); 5,37; (IH; d.d.; J = 1,30; 10,90 Hz ); 5,71; (tH; d, ; J = 8,40 Hz ); 6,47; OH; d.d.; J = 11,10 ;17,40 Hz ); 8,1$; OH; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie; (ES-)I m/z; 496,00; ( M-M) + ;
Příklad 139
Příprava mutilin-14-N-/těrc -butyloxykarbonylmethylthio-acetyl/· karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 55,0 mg; (0,125 mmolů); mutilin-l4-N-( chloracetyl)-karbamátu; ve 2,0 ml; Ν,Ν-dimethylforma midu; byl postupně smíchán s 84,00 mg; (0,50 mrnolu); jodidu draselného; a 18,(1' mg; uhličitanu draselného; 18,50 mg; terč.- butyl-2-merkaptoacetátu; (0,125 mrnolu); v 0,50 ml; Ν,Ν-dimethylformamidu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 17,0 hodin; a poté byla smíchána s 5,0 ml; ethylacetátu; a 7,50 ml; vody. Potéy co byly ethylacetátová a vodná vrstva odděleny, byla &thylácetátová vrstva promyta a 1M roztokem hydroxidu sodného; a poté, pojvysušení se síranem hořečnatým; byla odpařena.
Zbytek byl chromátografován na silikagelu; za použití směsi ethylacetátu a hexanu; jako elučního činidla; a bylo získáno 44,00 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 63,0%.
1h-nmr; ( cdci3):
• · • · · • · · • · ·
- 333 Inter alia; 0,76; (3H; d.; J = 6,70 Hz ); 0,88; (3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,18; ( 3.); 1,44; ( 3.); 1,47; ( 3.); 3,26; (2H ;
3.); 3,36; (ih; d.d.; J = 6,60; 10,80 Hz ); 3,64; ( 2H; š.s.); 5,22; ( 1H; d.d.; J = 1,40; 17,30 hz ); 5,37; (1H; d.d.·, J = 1,30; 11,00 Hz ); 5,71; ( 1H; d.; J = 8,40 Hz ); 6,51; ( 1H; d.; d.); 11,00; 17,30 Hz ); 8,35; (1H; &.s.).
Příklad
140
Příprava mutilin-l4-N-/2-( ethylaoxykarbonyl)-ethylthio-acetyl/· karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 139; bylo konvertováno 55,00 mg{(,0,l25 mmolu); mutilin-14-N-( chlore ce tyl)-karbamátu’, a 16,80 mg; (0,125 mmolu); ethyl-3-merkaptoptopionátu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 51,0 mg; ve výtěžku 75,0%.
1H-NMR; (CDCl-j):
Inter alia;, 0,75;. (3H; d.; J = 6,70 Hz ); 0,88; (3H; d.; J = 7,00;
HZ ); 1,19; (s.); 1,26 ; (t., J - 7,20 Hz ); 1,44; (3.); 2,62;
( 2H; t.; J = 6,80 Hz ); 2,84 ; ( 2H; t.; J = 6,70 Hz ); 3,36;
( 1H; d.d.; J = 6, 60 ; 10,60 Hz ); 3,56 a 3,64; (2H; AB^ ; J =
15,00 Hz ); 5,22; (1H; d.d.; J = 1,40; 17,30 Hz ); 5,37; (1H;
d.d.; J = 1, ,30; 11 ,0° Hz ); 5 ,71; (1H; d.; J = 8,40 Hz ); 6,48;
( ih; d.d.; J = 11 ,00; 17,30 Hz ); 7,90; (ih; š.s.).
• · • ·
- 334 Příklad 141
Příprava mutilin-l4-N-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio)a ce tyl/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 139; bylo konvertováno 55,00 mg; (0,125 mmolu); mutilin-14-N-(chloracetyl)-karbamátu; a 16,50 mg; (0,125 mmolu)*, 2-merkapto-5methy1-1,3,4-thiadiazolu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 38,00 mg*, ve výtěžku 56,0%.
1h-nmr; (cdci-j):
Inter alia; 0,65*, (3H; d.; J = 6,70 Hz )*, 0,88; (3H; d.; J = 7,0; HZ ); 1,18; (s.); 1,42;, (S); 2,74; ( a.; 3H ); 3,35; (1H; d.d., J J = 6,60; 10,90 Hz )*, 4,14 a 4,33; (2H; ABk ; J = 15,50 Hz );
5,22; ( 1H; d.d.*, J = 1,40; 17,30 Hz ); 5,38; (1H; d.d.*, J = 1,40; 11,00 Hz ); 5,70; (1H; d.; J = 8,40 Hz ); 6,53; (1H; d.d.; J = 11,00; 17,30 Hz ); 9,05; (ih; Š.S.).
P řní klad 142
Příprava mutilin-14-N-/(1-methyltetrazol-4-yl-thio)-acetyl/karbamátu
Analogickým postupem^ popsaným výše v rámci Příkladu 139; bylo konvertováno 55,00 mg; ( 0,125 mmolu); mutilin-14-N-(chloracetyl)-karbamátu; a 14,50 mg; (0,125 mmolu); 5-merkapto-1methyl-tetrazolu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu; které bylo získáno 28,00 mg; ve výtěžku 43,0%.
1h-nmr; ( cdci3):
- 335*
Inter alia; 0,71; (3H; d.J J = 6,70. Hz ); 0,89; (3H; d.‘, J =
6,90 Hz ); 1,19-, (a.)*, 1,41*, (a.); 3,36; (IH; d.d.*, J= 6,60;
10,70 Hz ); 3,98; (3H; a.), 4,46 a 4,54; (2H; AB^J J = 16,80; Hz );. 5,24; (1H; d.d.; J = 1,40; 17,40 Hz ); 5,39; (IH; d.d.; j = 1,30; 11,10 Hz ); 5,71; (IH; d.; J = 8,40 Hz ); 6,49; (IH; d.d.; J = 11,00; 17,30 Hz );, 8,44; (1H; š.s·)·
Příklad 143
Příprava mutilin-14-N-/(1-fenyl-tetrazol-5-yl-thio)-acetyl/karbamótu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 139; bylo konvertováno 55,00 mg; (0,125 mmolu); mutilin-14-N-(chloracetyD-karbamátu; a 22,30 mg; ( 0,125 mmolu); 5-merkapto-1 -fenyltetrazolu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 60,00 mg*, ve výtěžku 82,0%· 1H-NMR; (CDCl-j)*.
Inter alia*,. 0,72; (3H; d.; J = 6,70 Hz ); 0,89; (3H; d.; J 7,00 Hz ); 1,20; (a-); 1,44; (s.); 3,37; (1H; d.d.*, J = 6,60;
10,80 Hz ); 4,50 a 4,60; <2H; ABfc ;J = 16,60 Hz ); 5,24;, (1H; d.d.; J = 1,40; 17,40 Hz ); 5,38; (1H; d.d.*, J = 1,30; 11,00 Hz ); 5,73; (1H; d.; J = 8,70 Hz ); 6,50; (1 η; d.d.; J = 11,00; 17,40 HZ ); 7,58; (5H; a.); 8,39; (IH; š.s.).
Příklad 144 • · • · · · • ·
- 336 Příprava mutilin-14-N-/(1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio)-acetyl/karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 139; bylo konvertováno 55,0 mg; (0,125 mmolu); mutilin-14-N-(chloracetyl)-karbamátu;. a 14,90 mg; (0,125 mmolu); 2-merkapto- 1,3,4thiadiazolu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 37,00 mg; ve výtěžku 60,0%.
1H-NMR; (CDC13):
Inter alia', 0,67; (3H; d.; J = 6,70 Hz ); 0,88; ( 3H; d.; J =
6.90 Hz ); 1,19; (s); 1,42; (s); 3,36; (IH; d.d.·, J= 6,50;
10.90 Hz ); 4,29 a 4,47; (2H; AB^ ; J = 15,80 Hz ); 5,24; (IH; d.; J = 17,30 Hz ); 5,38; ( 1H; d. ; J = 12,00 H; ); 5,70; (1H; d.; J = 8,40 Hz ); 6,51; (IH; d.d.; J= 11,00; 17,40 Hz ); 8,77; ( 1H; š.s. ); 9,13; (1H ).
Příklad 145
Příprava mutilin-14-N-/(5-aminoksrbony1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio )-acetyl/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 139; bylo konvertováno 55,00 mg; ( 0,125 mmolu); mutilin-l4-N-(chloracetyl)-karbamátu; a 16,10 mg; ( 0,125 mmolu); 2-meřkapto-1,3,4thiadiazol-5-karbamátu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu;. které bylo získáno 21,0 mg; ve výtěžku 29,0%.
1H-NMR„ (CDC13)
Inter alia; 0,67; (3H; d.; J - 6,70 Hz ); 0,88; (3H; d.; J =
337
Příklad 146
Příprava mutilin-14-N-/(5-aminokarbonyl-1,3,4-oxydiazol-2-ylthio)- acetyl/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 139; bylo konvertováno 55,00 mg; (0,125 mmolu); mutilin-14-N-(chloracetyl)-karbamátu; a 20,10 mg; (0,125 mmolu); 2-merkapto-1,3,4oxadiazol-5-karbamátu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 8,00 mg‘, ve výtěžku 11,0%.
1H-NMR; (CDCl-j):
Inter alia; 0,73; (3H; d.; J = 6,80 Hz ); 0,90; (3H; d.; J = 6,80
7,01; (IH* š. s. ), 8,21; (1H; š.s.).
Příklad 147 • · • ·
- 338 Přípravs mutilin-14-N-/1-(2-dimethylaminoe thyl)- tetrazol-5yl-thio/-acetyl/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 133,00 mg; (0,25 mmolu); mutilin-14-N-( jodacetyl)-karbamátu; ve 2,0 ml; Ν,Ν-dimethylformamidu,, byl smíchán s 35,00 qig*, (0,25 mmolu); uhličitanu draselného; a 43,00 mg; (0,25 mmolu); 1-(2-dimethylaminoethyl)-5merkaptotetrazolu; a vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 17,0 hodin; a následně byla smíchána s 5,0 ml; ethylacetátu; a s 5,0 ml; vody.
Poté, co byla vodná a organická fáze odděleny, byla vodná vrstva znovu extrahována s 5,0 ml ethylacetátu; a spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým; byly odpařeny.
Zbytek byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi ethylacetátu a hexanu; jako elučního činidla; a bylo získáno 96,00 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 66,0%.
Infračervená spektrometrie·, vmax> (dichlormethan )·
3384;. 2948;, 1782; 1733;, 1468;, 1390; 1215; 112·, 1116; 1016 a 938 cm.1 1H-NMP; (CDC13):
Inter alia; 0,68; (3H; d.; J - 6,70 Hz ); 0,87; (3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,17; (s); 1,42-, (a); 2,23; (s); 2,73; (2H; t.; J= 6,20
Hz ); 3,34; (IH; d.d.; J = 6,50; 10,50 Hz ); 4,33; ( 4H; t.·, J =
6,10 Hz ); 5,21; ( IH; d.d.; J = 1,30; 17,30 Hz ); 5,37; (IH;
d.d.); J = 1,30; 11,00 Hz ); 5,69; (1H; d.; J = 8,40 Hz ); 6,49;
( IH; d.d.; J = 11,00; 17,40 Hz ); 8,68; (1H; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie; (El)·. Pro sloučeninu sumárního vzorce C m/z; 576,00;
(M+);
28H44N6°5S
Vypočteno ·, Nalezeno *·
576.3094 ; 576.3072 ;
• · · · • · • · ·
- 339 Příklad 148
Příprava mutilin-14-N-/(1,2,3-triazol-5-yl-thio)- acetyl/- karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícín Příkladu 147J, bylo konvertováno 133,0 mg; (0,25 mmolu); mutilinl4-N-( jodacetyl)-karb8mátuj a 31,0 mg; (0,25 mmolu); sodné sole 5-merkapto-1,2,3-triazolu; za absence uhličitanu draselného; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu; které bylo získáno 75,0, mg; ve výtěžku 55,0%·
Infračervená spektrometrie;
3408; 3220; 2930; 1781; 1733 1016 cmť
V ; ( dichlormethan) *· max,1 ; 1471;, 1410· 13©7; 1209;
1116;
1h-nmr; (cdci3):
Inter alia; 0,70; (3H; d.; J = 6,70 Hz ); 0,87; ( 3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,17; (3); 1,42;(s); 3,35; (1H· š.s·), 3,93; (2H; S.); 5,21; (1H; d.d.; J = 1,30; 17,40 Hz ); 5,35; (1H; d.d.;
J = 1,20; 11,10 Hz ); 5,69; (1Η; d.; J = 8,40 Hz ); 6,49; (1Η; d.d.; 11,00; 17,40 Hz ); 7,67; (IH; a.); 8,65; ( 1H; š.s.).
+
Hmotnostní spektrometrie; (Cl): m/z; 522,00; (MNH^) ;
Příklad 149
Příprava mutilin-14-N- £/1-(methoxykarbonylmethyl)-tetrazol5-yl-thio/- acetylí - karbamátu • · • · · · • ·
340
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 147; bylo konvertováno 133,0 mg;. ( 0,25 mmolu); mutilin-14-N-( jodacetyl)-karbamátu; a 44,00 mg; ( 0,25 mmolu); methyl-5-merkapto tetrazol-1-yl)-acetátu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 77,00 mg; ve výtěžku 53,0%.
Infračervená spektrometrie; V *»( dichlormethan )'.
HIM X λ
1η-νμη;. (cdci3):
Hmotnostní spektrometrie; (Cl): m/z; 595,00; (MNH^)*;
Příklad 150
Příprava mutilin-14-N- {/3 -( me thoxykarbonyl)-pyrid-2-yl-thio/-
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 147; bylo konvertováno 133,0 mg; (0,25 mmolu); mutilin-14-N-( jodacetyl)-karbamátu; a 42,0 mg; ( 0,25 mmolu); methyl-methyl-2merkapto-Pyridin-3-karboxylátu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu’, které bylo získáno 48,0 mgj ve výtěžku 33,0%.
• · • ··
- 341 Infračervená spektrometrie; Vmax \ ( dichlormethan )·*
3380; 2956; 1781; 1720; 1401; 1214; 1139; 1116; 1071. a 1016 cm?1 1 H-NMR; (CDCip:
Inter alia; 0,55; (3H; d.; J « 6,60 Hz ); 0,84; ( 3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,14; (s); 1,36; (a); 3,31; (1H; d.d.;J = 6,60; 11,00 Hz ); 3,91; (2H; s. ); 3,94; ( 3H; s.); 5,19; (IH; d.d.; J= 1,40;
17,30 Hz ); 5,35‘, (IH; d.d.;J = 1,40; 10,90 Hz ); 5,65; (IH; d. ;
J = 8,50 Hz ); 6,47; (1H; d.d.; J = 11,00; 17,40 Hz ); 7,20;
( 1H; d.d.; J - 5,00; 7,80 Hz ); 8,30; (IH; d.d.; J = 1,80; 7,80
Hz ); 8,55·„ (1H; d.d.; J = 1,70; 4,80 Hz ); 9,45; <1H; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie;(Cl): m/z; 573,00; (MH)+;
Příklad 151
Příprava mutilin-14-N-/(2-furylmethylthio)-acetyl/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rímci Příkladu 147; bylo konvertováno 133,00 mg; ( 0,25 mmolu); mutilin-14-N-íjodacetyl)-karbamátu; a 29,0 ipg; (0,25 mmolu)*, (2-f uryl)-met hylmerkaptanu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu; které bylo získáno 43,0 mg; ve výtěžku 53,0%.
Infračervená spektrometrie; V ;( dichlormethan ) *·
ID8X 9
3382; 2930; 1783; 1734; 1483; 1206; 1152; 1116; 1014; a 938 cm;1 1H-NMR; (CDCl-j):
Inter alia*, 0,73; ( 3H; d.; J = 6,60 Hz ); 0,87; ( 3H; d.; J = • · · · · · • · · · · · • · · · · · • ·· ···· · • · · · · • · · · · ·
- 342 7,00 Hz ); 1,18; (a); 1,42; (s); 3,53; (IH; d.d.; J= 6,70; to,70 Hz ); 3,48 a 3,56; (2H; ΔΒ*; J = 15,70 Hz ); 3,76; (2H;
3.); 5,21; ( ih; d.d.; J = 1,40; 17,30 Hz );. 5,36; (IH; d.d.;
J = 1,30; 11,10 Hz )’, 5,70;. ( 1Η;. d.; J = 8,40 Hz ); 6,21; (1H; d.; J = 3,40 Hz ); 6,28; (IH; J = d„ 1,90; 5,01 Hz )· 6,48; (IH; d.d.; J = 11,00; 17,40 Hz ); 7,34; (1Η; d.d.; J = 0,80; 1,90 Hz); 7,80; (1H; š. a. ).
Hmotnostní spektrometrie; (Cl)!
m/z; 535,00; (MNH4)+ ;
Příklad 152
Příprava mutilin-14-N-/(2,3-dihydroxypropylthio)-acetyl/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 147; bylo konvertováno 133,0 mg; (0,25 mmolu); mutilin-14-N-(jodace tyl)-karbamátu; a 0,021 ml; 27,00 mg; (0,25 mmolu); 3-merkapto-1,2-propan-diolu; na žádanou, v nadpige uvedenou sloučeninu; které bylo získáno 37,0 mg; ve výtěžku 28,0%.
Infračervené spektrometrie; V ; ( dichlormethan)’.
TQ8X ·
3380;. 2929; 1782; 1733; 1471; 1409; 1206; 1115; a 1016 cm?1 1H-NMR· (CDCl-j);
Inter alia; 0,74; (3H; d.; J = 6,50 Hz ); 0,87; ( 3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,17; (s); 1,42; (s); 2,56 - 2,81; (2H; m.); 3,12;
( 1H;. s.; výměna v D20 ); 3,35; (IH; d.d.; J = 6,60; 10,50 Hz; d; J = 6,40 po výměně v D2° )’, 3,50 - 3,58; (1H; m.); 3,96 • · • ·
• · • · · · • · • c • · · * • ·
- 343 4,11; (2Hj m.); 4,13 - 4,21; (1H; m.)J 5,21; (1H; d.d.·, J = 1,30;, 17,40 Hz );. 5,36; (IH; d.J J = 11,10 Hz ); 5,69; (1H; d.; J - 8,40 Hz );. 6,47; (IH; d.d.; J - 11,00; 17,40 Hz ); 7,99;
( 1H; š.s. ).
Hmotnostní spektrometrie; (ES+)‘. m/z; 529,0; (MNH^)+;
Příklad 153
Příprava mutilin-14-N-/(pyrid-2-yl-thio)-acetyl/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 147; bylo konvertováno 133,0 mg; (0,25 mmolu); mutilin-14-N-(jodacetyl)-karbamátu; a 28,0 mg; ( 0,25 mmolu); 2*me řka pto-pyri dinů; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 107,0 mg; ve výtěžku 83,0%.
Infračervená spektrometrie; Vmax > (dichlormethan )i
3557; 3379; 3151; 2932J 1779; 1733: 1584; 1527; 1456; 1417; 1220; 1152; 1116; 1034; a 1016 cm.
1H-NMR; (CLCl-j):
Inter alia; 0,56; (3H; d.; J = 6,40 Hz ); 0,84; (3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,14; s)·, 1,38; (s); 3,32; (IH; d.; J = 6,50 Hz ); 3,70 a 3,84; ( 2H; A^ ; J = 14,50 Hz ; 5,19; (IH; d.d.; J = 1,50; 17,40 Hz ); 5,35; <IH; d.d.; J = 1,50; 10,90 Hz ); 5,65;
( IH; d.; J X 8,60 Hz ); 6,57; (1H; d.d.; J = 10,90; 17,30 Hz ) 7,06 - 7,16; (IH; m.); 7,24 - 7,30; (2H; m.); 7,55; (1H; m.); 8,42 - 8,45; ( IH; m.); 10,71; (1H; š.s.).
- -344 Hmotnostní spektrometrie;(El);
m/z; 5H,00;
(M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C
28H38N2°5S ’*
Vypočteno; 514.2501 ;
Nalezeno *. 514-2485
Příklad 154
Příprava mutilin-14-N-/( ky8nthio)-acetyl/-karbamátu
Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 147; bylo konvertováno 133,0 mg; (0,25 mmolu); mutilin-14-N-(jodacertyl)-karbamátu; a 19,0 ψΜ; ( 0,25 mmolu); thiokyanátu amohného; za absence uhličitanu draselného; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu; které bylo získáno 105,0 mg; ve výtěžku 90,0%.
Infračervená spektrometrie; Vmax ’, ( dichlormethan )’.
3376; 2931 ; 1752; 1735; 1721; 1472; 1216; 1188; 1116; 1016; a 939 cm“.1 1h-nmr; ( cdci3):
Inter alia; 0,72; (3H; d.; J = 6,90 Hz ); 0,88; (3H; d. ; J = 7,00
Hz ); 1,18; (s); 1 41 · (a); 3,36; (IH; d.d.; J - 6,60; 10,40 Hz);
4,37; (2H; ! a.); 5 ,23; (1H; d.d.; J = 1,30; 17,30 Hz ); 5,38;
( 1H; d.d.; J = 1 ,20; 10,90 Hz ); 5,68; (IH; a.; J = 8, 50 Hz);
6,41; ( ih; d.d.; j = 11,00; 17,40 Hz ); 7,94; ( IH; š.s .)·
m/z; 461,00; (M-H)+ ;
Hmotnostní spektrometrie, (ES-) ’.
9» ·♦·· · «· ** ··
- 345 Příklad 155
Příprava mutilin-14-N-/N-acetylglycyl/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 113,0 mg; (0,25 mmolu); mutilin-l4-N-(azidoacetyl)-karbamátu; v 1,0 ml*, vysušeného tetrahydrofuranu; v atmosféře argonu; byl smíchán s 0,045 ml·; (55,00 mg; 0,275 mmolu)’, tri-n-butylfosfinu; a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře argonu; po dobu 1,0 hodiny.
Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu minus 50,0°C; bylo k ní přidáno 0,024 ml*, (21,0 mg*, 0,275 mmolu); acetylchloridu; a jků směsi bylo po míchání, probíhajícím po dobu 45,0 minut; přidáno 0,50 ml; nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného', a reakční směs byla poté vy temperována na teplotu místnosti. Po následujícím přidání ethylacetátu; a solanky ku směsi, byly ethylacetátové a vodná vrstva odděleny; a ethylacetátová vrstva byla po vysušení se síranem hořečnatým odpeřena.
Vzniklý zbytek byl chromatograf ován na silikagelu; za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla; a bylo získáno 20,00 mg) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 17,0%·
Infračervená spektrometrie; Vmax ; ( dichlormethan V·
3427; 3385; 2961; 2935; 1783; 1756; 1732; 1674; 1509; a 1474 cm?1 1H-NMR; (CDCl^):
Inter alia; 0,71; (3H; d. ; J = 6,80 Hz); 0,87; ( 3H; d.; J - 7,00
Hz );. 1,J7; (s); i,4i; (s); 2,04; (s); 2,54; (ih; š.d.·, j = 6,00
Hz ); 4,38 a 4,47; (2H; d.*, AB^ ; J = 4,90 a 19,0 Hz ); 5,21;
( 1H; d.d.; J = 1,10; 17,30.¾ ); 5,36; (ih; d.d.; J = 1,10; 10,90; Hz ); 5,68; (IH; d.*, J ~ 8,40Hz ); 6,26; ( IH; š.t.; J = cca 4,60
Hz ); 6,46; (IH; d.d.*, J- 11,10; 17,40 Hz ); 8,06; (1H; š.s.)·
Hmotnostní spektrometrie; (ES-)*.
461,00; (M-H)+ ;
• · • ·
- 346 Příklad 156 l
Příprava mutilin-14-N- (Ν,Ν-die thy lglycyl)-karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 133,0 mg; (0,25 mmolu); mutilin-14-N-( jodacetyl)-karbamátu; v 1,50 ml; diethyletheru; bylo přidáno 0,03 ml*, diethylaminu; a poté, po uplynutí 2,0 hodin; a dále po uplynutí 6,0 hodin; bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno 0,03 ml’, alikvotů die thy laminu; a reakční směs byla míchána po dobu dalších 17,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace byl ku reakční směsi přidán ethylacetát a voda’, a poté ještě 2,0 ml; 1M roztoku hydroxidu sodného.Po oddělení ethylacětátové; a vodné fáze; byla vodná fáze znovu extrahována s ethylacetátem; a spojené ethylacetátové vrstvy byly po vysušení se síranem hořečnatým, odpařeny.
Chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát hexan; ( 6 ί 4); jako elučního činidla*, a po odpaření požadovaných frakcí; bylo získáno 103,0 mg*, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 83,0%·
Hmotnostní spektrometrie; (Cl)*. m/z; 477,00; (MH)+;
Příklad 157
Příprava mutilin-14-^N -/(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)-karbonyl/karbamátuf
Stupeň 1
- 347 Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14- £ N- /(1-methy 1-1,2,3-triazol-4-yl)-karbony l/-karbemátu|
Ku Směsi^připravená smícháním 2,00 g*, kyseliny 1-methy 1-1,2,3triazol-4-karboxylové; s 50,0 ml; dichlormethanu; byla přidáno při teplotě místnosti 2,40 g; oxalylchloridu; a 2 kapky dimethylformamidu*, během 3,0 hodin·
Snslysoirpprovedenou pomocí infračervené spektrometrie; byla prokázána úplná konverze na chlorid kyseliny. Po odstranění rozpouštědla; a zbytku oxalylchloridu za vakua; byl vzniklý zbytek znovu odpařen z toluenu; a b^l získán chlorid kyseliny*, ve formě bíle zbarvené; pevné látky.
Směs, připravena smícháním 0,436 g; chloridu kyseliny;
0,450 g; kyanátu stříbrného; a 0,334 g; (3R)-3-deoxo-11-deoxy3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu*, ve formě suspenze v 5,0 ml*, vysušeného dichlormethanu» Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin. Výsledná suspenze byla poté zfiltrována přes oxid křemičitý; a poté byla důkladně promyta, ( vytřepána) s dichlormethanem. Poté byl organický roztok promyt postupně s vodou; a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a následně byl vysušen se síranem sodným.
zfiltrování bylo rozpouštědlo odpařeno*, a získaný surový produkt byl přečištěn chromatografii se silikagelem; za použití směsi ethylacetátu a hexanu; jako elučního činidla; a bylo získáno 0,486 g*, žádaného; v nadpise uvedeného produktu; ve formě bezb&řvé látky; pěnovitého charakteru, 1h-nmr; (cdci3):
0,90; (3H; d.*, J = 6,90 Hz )*, 1,00; (3H; d. *, J = 6,40 Hz ); 1,05, l, 80*r (rn); 1,21; (3H; s. )*, 1,30; (3H*, s. ); 1,90- 2,10; (2H; 1.);
2,14 - 2,28; (IH; m.); 2,52; (IH; d.d.; 3 = 10,10; 15,30 Hz ); 2,§0’r (ih; k.*, J = 6,40 Hz ); 3,24; (3H; s. ); 3,40 - 3,55; (IH;
m. ); 4,20; (3h; 3.); 5,00; (ih; d.; j= 17,50 Hz ); 5,30; ( 1H;
• ·
- 348’d.; J = 10,70; 17,50 Hz ); 8,20; (1H; a.); a 9,10; (IH; a.).
Stupen 2
Příprava mutilin-l4-|.N-/(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)-karbony1/karbamótur
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ( 0,450 g ); rozpuštěný ve 4,0 ml; 1,4-dioxanuJ byl míchán spolu a 1,25 ml*, Lukášová reagensř při teplotě místnosti; po doou 8,0 hodin.Poté byla reakční směs zředěna s ethylacetátem; a následně byla neutralizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného«Organický roztok byl poté promyt s nasyceným vodným roztokem Chloridu. ; Sodného; a po vysušení se síranem hořečnatým, byl odpařen.
Získaný surový produkt bylpřečištěn chromatografií se šili kagelem; a 'bylo izolováno 0,405 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené; pevné látky.
h-nmr; (cdci3):
Hmotnostní spektrometrie*, (NH^,DCI)*. m/z; 490,00; (MnH^);
, , Ϊ4'»
473,00; (MH+ );
• · • ·
349
Příklad 158
Příprava mutilin-14-^N -/(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-karbonyl/-k8rba mátui
Stupeň
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinN-/(1,2,3-thiadiazol-4-yl)- karbonyl/-karbamátu
Kyselina 1,2,3-thiadiazol-4-karboxylová byla konvertována na chlorid kyseliny,*a poté reagována s 0,334 g; (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilihemJ analogickým postupem; popsaným výše v předcházejícím; výše ;uyade.ňém Příkladě 157· Následným přečištěním chromatografií se silikagelem, bylo získáno 0,490 g£ žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látkyr pěnovitého charakteru.
1 H-NMR; (CDCip*.
= 10,60; 17,50 Hz ); 9,42; (IH; a.); a 9,43; (IH; s).
Stupen • ·
- 350
Příprava mutilin-14- £n-/( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)-karbonyl/karbamátu^
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ( 0,460 g ); rozpuštěný ve 4,0 ml; 1,4-dioxanu, byl míchán spolu s 1,25 ml*, Lukášová reagens, při teplotě místnosti; po dobu 7,0 hodin. Poté byla refckční směs zředěna s ethylacetátem; a následně byla neutralizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· Organický roztok byl poté promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se síranem hořečnatým;byl odpařen·
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií se silikagelem; a bylo izolováno 0,359 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené; pevné látky.
1H-NMR; (cdci3):
0,81; (3H; d.*, J = 6,70 Hz ); 0,90; (3H; d.; J = 7,00 Hz );
1,20;. (3H; 3.)*„ 1,38 - 1,88; ( m·)’, 1,55; (3H; a.)*, 2,10 - 2,45; ( 5H; m.); 3,39; ( 1H; d.d.; J = 6,60; 10,90 Hz ); 5,22; (1H-, d.d.; J = 1,50; 17,20 Hz ); 5,40; (1H; d.d.; J = 1,40; 11,10 Hz ); 5,89; (IH; d.; J = 8,50 Hz ); 6,59; (IH; d.d.; J = 11,05; 17,40 Hz ); a 9,40; (2H; 3.).
Hmotnostní spektrometrie; (NH; DCI)*. m/zj 493,00; (MNH+ );
Příklad 159
Příprava mutilin-14-£ N-/(1-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)-karbonyl/-karbamátu { • ·
- 351’Stupen 1 l
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin1 (1 -ethy 1-5-methylpyrazol-3-yl)-karbony1/-karbamátuj
Kyselina 1-ethyl-5-methylpyrazol-3-karboxylová byla konvertována na chlorid kyseliny; a poté byla reagována s 0,334 g; (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 157·
Následným přečištěním chromatografií na silikagelu, bylo získáno 0,140 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé; látky pěnovitého charakteru.
1H-NMR; (CDCl-j)·.
0,90; (3H; d.; J = 6,90 Hz ); 1,00; (3H; d.; J = 6,40 Hz );1,051,64; ( m.); 1,20; (3H; a.); 1,37; (3H; s.); 1,42; (3H; t.; J =
7,30 Hz ); 1,71; <1H; d.; J = 5,50 Hz ); 1,79; (IH; a.); 1,952,10; <2H· m.)*, 2,12 - 2,29; (IH; m.)’, 2,31; (3H; s.); 2,52;
( 1H; d.d.; J = 10,10; 15,30 Hz ); 2,92; (IH; k.; J = 6,30 Hz );
3,22; (3H; s.); 3,40 - 3,55; (1H; m.); 4,12; (2H; k.; J = 7,25
Hz ); 5,02; (1H; d.,’ J = 17,50 Hz ); 5,28; (IH; d.; J = 10,70 Hz);
5,83; ( 1H; d.; J - 9,90 Hz ); 6,63; (IH; a.)’, 6,78; (IH; d.d.;
J = 10,70; 17,50 Hz ); a 8,88; (1H; s.).
Stupen 2
Příprava mutilin-14-£ N-/(1-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)-k8rbonyl/karbsmátuj
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; (0,130 g); rozpuštěný ve 3,50 ml; 1,4-dioxenu; byl míchán spolu s 1,0 mi; Lukášová reagens, při teplotě místnosti;
• · • · · ·
- 352 po dobu 5,0 hodini Poté byla reakční směs zředěna s ethylaceiátem; a následně byla neutralizována s nasyceným vodným roztokem; hydrogenuhličitanu sodného· Organický roztok byl poté promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného*, a po vysušení se síranem hořečnatým, byl odpařen.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií se silikagelem*, a bylo izolováno 0,133 g; žádané, v nadpise uvedené slou čeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1h-nmr; (cdci3) *.
0,80; (3H; d.; J = 6,50 Hz ); 0,90; (3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,19;
( 3H; s·); 1,35 - 1,88; (m·); 1,46; (3H; t.; J = 7,22 Hz ); 1,55*, ( 3H; S.); 2,30; (3H; s.)y 2,05 - 2,45; (5H; m.); 3,38; (1H; d. d.); J = 6,50; 10,90 Hz ); 4,10; (2H; k.; J = 7,25 Hz ); 5,22;
( 1H; d.d.; J = 1,60; 17,40 Hz ); 5,39; (1H; d.d.*, J = 1,40;
10r90 Hz ); 5,85; (1H; d.; J = 8,50 Hz ); 6,59; (1H; d.d.; J 11,00; 17,40 Hz );. 6,61; (IH; 3.); a 8,80; (1H; s.).
Hmotnostní spektrometrie; (El)*. m/z; 499,00 ;
Příklad 160
Příprava mutilin-H- £n-/(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)-karbonyl/karbamátu 1
Stupen 1 • · • ·
353
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-
ma chlorid kyseliny; a poté byla reagována a O,334.g; (3R)-3-deoxo—11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; analogickým postupem, popsaným výšej v rámci Příkladu 157·
Následným přečištěním chromatografií na silikagelu; bylo získáno 0,450 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky; pěnovitého charakteru· 1H-NMR;.(CQC13)
0,90; (3H; d.; J = 6,90 Hz ); 1,00; (3H; d.; J = 6,40 Hz ); 1,051,65; ( mJ; 1,20; (3H; a.)* 1,35; (3H; a.); 1,70; (1H; d.',J = 6,50 Hz ); 1,78; (1H; d.; J = 2,20 Hz ); 1,05 - 2,10; (2H; m.); 2,14 - 2,28; (IH; m.); 2,30; (3H; a,); 2,51; (1H-, d.d.; J = 10,10;
15,30 Hz ); 2,92; (1H; k.; J = 6,30 Hz ); 3,22; <3H; a·); 3,40 3,57; (IH· m.); 3,81; (3H; a.); 5,00; <1H; d.; J = 17,20 Hz ); 5,29; (1H; d.; J = 10,70 Hz ); 5,82; (IH; d. ·, J = 9,90 Hz )·, 6,63; ( IH; s.); 6,78; (IH; d.d,; J= 10,70; 17,50 Hz ); a 8,84; OH; a.)
Stupeň 2
Příprava mutilin-l4-£ N-/(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)-karbonyl/karbamátuj
Produkt, získaný v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 1; (0,420 g,); rozpuštěný ve 4,00 ml; 1,4-dioxanu; byl míchán spolu s 1,40 mi; Lukešova reagens; při teplotě místnosti; po dobu 4,0 hodin. Poté byla reakční směs zředěna s ethylacetátem; a následně byla neutralizována s nasyceným vodným
- 354 roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok byl poté promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného*, a po vysušení, se síranem hořečnatým; byl odpařen.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií se silikagelem; a bylo izolováno 0,360 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR; (CDC13)·.
0,80; (3H; d.; J = 6,50 Hz ); 0,90; (3H; d.*, J = 7,00 Hz ); 1,19;
( 3H; s.); 1,32 - 1,88; ( m.); 1,55; (3H; a.); 2,29; (3H; s. );
2,05 - 2,45; (5H; J = 7,00 Hz ); 1,19; (3H; s.); 1,32 - 1,88;( m. )· 1,55; (3H; s.); 2,29; (3H; s.); 2,05 - 2,45; (5H; m.); 3,39;
( IH; d.d.; J = 6,50; 10,90 Hz ); 3,80; (3H; s. ); 5,22; (1H; d. d.); J = 1,60; 17,40 Hz ); 5,39; (1H; d.d.; J = 1,40; 10,90 Hz); 5,82*, (IH; d.*, J = 8,50 Hz ); 6,60; (íH*, d.; J = 8,50 Hz ); 6,60;
( IH; d.d.; J - 11,00; 17,40 Hz ); 6,62; (1H; s.); a 8,79; (1H· s).
Hmotnostní spektrometriemi)i m/z; 485,00;
Příklad 161
Příprava mutilin-14-/N-(N-methylnipekotyl)-karbamátu/
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(N-methylnipekotyl)-karbamátu/ • · · · · · • · · · · · • ·· ···· · • · · · · • «· · · ··
- 355
Roztok, připravený rozpuštěním 5,00 g* (+)-ethyl-nipekotinoátu ve 100,0 ml; 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové; byl míchán při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Poté, po odpaření roztoku za sníženého flaku; byl zbytek odpařen ještě 2x z toluenu.
Mechanickým zpracováním a následným vyjmutím; byle získán© 3,91 g? hydrochloridové sole kyseliny ('+)- methylnipekotinové; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ze které byl 1,0 g·, nasuspendován do 25,0 ml; dichlormethanu; a vzniklá směs byla míchána za přítomnosti 0,58 ml*, oxalylchloridu; a 1 l^apky ·, dimethylformamidu; při teplotě místhosti; po dobu 2;0 hodin.
Po odpaření rozpouštědla z reakční směsi, byla získána hydro chloridová sůl N-methylnipekotylchloridu; ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.
V pžedcházející operaci připravený chlorid kyseliny ;(0,596 g ); byl nasuspendován do vysušeného dichlormethanu; a vzniklá suspenze byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 4,0 hodin; za přítomnosti 0,334 gj (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo4-epi-mutilinu; 0,450 g· kyanátu stříbrného; a 0,276 ml; triethyl aminu. Poté byla reakční směs; ve formě suspenze, zfiltrována přes oxid křemičitý; a poté byla naředěna s ethylacetátemja promyta s vodou; a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Organický roztok byl poté, co byl vysušen se síranem hořečnatým·, zfiltrovánj a odpařen, až byl získán surový produkt, který byl chromátografován na sloupci se silikagelem ; za použití gradientově eluce se směsí, sestávající z 0 - 5%; methanolu a řĎzfokukamoniakUj(35%ní;produkt)*, v poměru 9 t 1); v dichlormethanu·
Bylo získáno 0,290 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; jako směsi diastereoizomenj^ ve formě bezbarvé látky; olejovíté konzistence.
1H-NMR; (CDCip*.
0,85Λ, a 0,88; ( 2x d.; všechny HJ J = 6,90 Hz ); 1,00; (3H; d.;
• · * • * · ·· « · »
9 »
- 356 J = 6,40 Hz); 1,05 - 1,85; ( m.); 1,20; (3H; s.); 1,25; (3H; a.);
1,90 - 2,40; (6H; m.); 2,32; (3H; 2x a.); 2,48; (IH; m.); 2,69;
(1H; široký zbytek; 2,80 - 2,98; (3H; široký k.; 3,22; (3H,s.);
3,40 - 3,53; OH; m.); 4,98; <1H; d. * J = 17,60 Hz )· 5,29; (IH; d.; J = 1°,70 Hz ); 5,62 - 5,72; (1H; 2x d.; J = 9,90 Hz); a 6,78 6,91; OH; m.).
Hmltnoatní spektrometrie;(El): m/z; 503,00;
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-(N-methylnipekotyl)-karbamátu/
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); (0,250 g); rozpuštěný ve 3,00 ml; 1,4-dioxanu; byl míchán spolu se 2,0 ml; koncentrované kyseliny chlorovodíkové, při teplotě místnosti; po dobu 4,0 hodig. Poté, co byla tato reakční směs zředěna s ethylacetátem; byla neutralizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a organický roztok byl následn^promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se síranem hořečnatýmzbyl odpařen.
ZÍ3kaný surový produkt byl přečištěn chromatografií se silikagelem; za použití gradientově eluce se směsí; sestávající z 0 - 5%', methanolu a roztoku amoniaku; (35%ní produkt); v poměru 9*1; v dichlormethanu; a bylo izoléváno 0,205 g žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; jako směs diastereoizomerů; v? formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.
1h-nmb; (cdci3);
0,78; (3H; 2x d.; J = 6,70 Hz )· 0,89', (3Η; d.; J = 7,00 Hz ); 1,19; (3HJ, S.); 1 ,35 - 2,40; (m.); 1,47; (3H; a.); 2,30; (3H;
• · · · • · <
• · · ·
- 357 2x 3.; 2,63 - 2,90; (2H; široký zbytek ); 3,35;(IH; široký zbytek ); 5,22; (IH; d.; J = 17,40 Hz ); 5,39; (1H; d.d.; J = 1,40; 11,00 Hz ); 5,60 - 5,72; (IH; 2x d·); J = 8,50 Hz )· a 6,63; (1H; d.d.; J = 11,00; 17,40 Hz.).
Hmotnostní spektrometrie; (El)·.
m/z; 488,00;
Příklad 162
Příprava mutilin-14-/N-(1-methylpyrrolidin-3-oyl)-karbamátu/
Stupen 1
Příprava 3-ethoxykarbonyl-1-methylpyrrolidin-2-onu
Roztok, připravený rozpuštěním 9,90 g; 1-methyl-2-pyrrolidinonuj a 50,0 g; diethylkarbonátu; v toluenu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem; na aparatuře, umožňující odstranění vody; ( Deanova Stárková aparatura); po dobu 1,0 hodiny.
Poté, co byla reakční směs po výše zmíněné operaci ochlazena; bylo k ní opatrné přidáno 8,53 g; hydridu sodného; (50% disperze v oleji); a stále mícháné suspenze byla zahřívána v atmosfe ře argonu; za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 4,0 hodin.
Po následném ochlazení, bylo ku suspenzi přidáno 15,0 ml; kyseliny octové; a suspenze byla zfiltrována.
Poté, co byl filtrát odpařen; byl vzniklý zbytek chrómetograf ován přes silikagel; a bylo získáno 5,90 g; žádaného, v nadpise uvedeného produktu; ve formě bezbarvé látky; olejovité konzistence.
• · • · · ·
9
- 358 1h-nmr; (cdci3):
1,30; (3H; t.?, 2,18 - 2,50; (2H; m.); 2,88; (3H; a.); 3,30 3,59’, (3H; m·);, 4,25; (2H;. t.).
Stupeň 2
Příprava 3-e thoxyksrbonyl-I-me thylpyrrolidinu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ( 2,0 g); byl rozpuštěn ve vysušené/Tcíichlormethanu; a vzniklý roztok byl přidán ku roztoku, připravenému smícháním
2,80 g; triethyloxonium-tetrafluorborátu; se 100,0 ml; dichlormethanu.
vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře argonu, při teplotě místnosti; po dobu 16,0 hodin; a poté byla odpařena*Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu; a po ochlazení vzniklého roztoku na teplotu ledem chlazené lázně, v atmosféře argonu; bylo k němu přidáno 0,889 gj tetrahydroboritanu sodného.Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; a po přidání 15,0 ml vody; byla směs odpařena; a poté ještě 2x znovu odpařena z toluenu»
Zbytek byl chromatografován na silikagelu; za použití gradien tové eluce se směsí; připravenou z 0 - 20%; methanolu a roztoku amoniaku (35%ní produkt); (911); v dichlormethanu.
Bylo získáno 0,450 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě slabě žlutě zbarvené látky; olejovíté konzistence.
Hmotnostní spektrometrie;(ES):
m/z; 158,00; (MH+);
• ·
359 Stupeň 3
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-1-methylpyrrolidin-3-oyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5; Stupeň 1; byl konvertován ethylester; získaný v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 2; na chlorid kyseliny; který byl reagován analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5*, spolu s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinem, ( 0,668 g);
Bylo získáno 0,350 g žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, jako směs diastereoizomerů*, ve formě slabě žlutě zbarvené látky; pěnovitého charakteru·
Hmotnostní spektrometrie; (ES)*. m/z; 489,00; (MH+);
Stupen 4
Příprava mutilin-14-/N-(1-methylpyrrolidin-3-oyl)-karbamátu/
Roztok, připravený rozpuštěním 0,320 g; produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3*, ve 4,00 ml; 1,4-dioxanu; byl míchán spolu se 2,0 ml; koncentrované kyseliny chlorovodíkové, při teplotě místnosti; po dobu 4,0 hodin·
Poté byla reakční směs naředěna a ethylacetátem; a po zneutralizování s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; , byl organický roztok promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného*, a po vysušení se síranem hořečnatým; a; odpaření, byl získán surový produkt; který “byl přečištěn chromatogra fií se silikagelem; za použití gradientově eluce se směsí,připravenou z 0-5%; methanolu a vodného roztoku amoniaku;(35%ní
360 produkt); ( 9 '· 1 )» v dichlormethanu.
Bylo získáno 0,245 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; jako směs diastereoizomerů; ve formě slabě žlutě zbarvené látkyj pěnovitého charakteru· 1h-nmr; (cdci3):
Inter alia; 0,75; (3H; d.; J = 6,?0 Hz), . 0,89*, (3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,19; (3H; a.); 1,48; (3H; s.); 2,42; (3H; 2x a.); 2,82 - 3,05; (2H; široký zbytek; 3,37; (1H; široký zbytek; 5,22 ( ih; d.); 5,38;. (ih; a.); 5,60 - 5,72; (1H; 2x a. ;j = 8,60 Hz) a 6,5° - 6,65; (1H; m.)·
Hmotnostní spektrometrie;(ES); m/z; 475,00; (MH+);
Příklad 163
Příprava mutilin-14-/N-(1-allylpiperidin-4-oyl)-karbamátu/
S t u p S ň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(1-allylpiperidin-4-oy1)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 161; byla konvertována kyselina 1-allylpiperidin-4-karboxylovó; na chlorid kyseliny, který byl reagován postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 161; se 0,334 g; (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy 11-oxo-4-epi-mutilinem; až na žádanou; v nadpise uvedenou slou• · ··· ♦·· ···· « · · r ® · ·· · · · · ··· · · · ·· •« · ····· ·· * *
- 361 čeninu, které bylo získáno, po'zpracování sloupcovou chromatografií ae silikagelem; 0,373 g; ve formě bezbarvé látky; pěnovitého charakteru.
Hmotnostní spektrometrie; (ES)’. m/z; 529,00; (MH+);
Stupen 2
Příprava mutilin-14-/N-(1-ellylpiperidin-4-oyl)-karbamátu/
Roztok,,připravený rozpuštěním 0,340 g; produktu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ve 3,00 ml’,
1,4-dioxanuJ byl míchán za přítomnosti 2,00 ml; koncentrované kyseliny chlorovodíkové; při teplotě místnosti; po dobu 7,0 hodin·
Poté, ao byla tato reakční směs zředěna s ethylacetátem; a zneutralizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; byl organický roztok promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného*, a po vysušení se síranem hořečnatým, byl odpařen.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií se silikagelem; za použití gradientově eluce se směsí; připravenou z 0- 10%; methanolu a roztoku amoniaku(35%mí produkt); (9*1 ); v dichlormethanu.
Bylo získáno 0,192 g; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené; pevné látky.
1h-nmr; (cdci3)··
0,75; (3H; d.; J = 6,50 Hz ); 0,89’, (3H; d.; J = 7,00 Hz );1,20;
3H; S.); 1,40 - 2,45; (m.); 1,45; (3H; 3.}; 2,90 - 3,10; (5H; m·); 3,39; (1H; d.d.; J = 6,60; 10,40 Hz ); 5,10 - 5,30; (3H; m.);
5,37; (ih; d.d.; J = 1,20; 10,90 Hz ); 5,70; (ih; d.; j = 8,40
Hz );. 5,78 - 5,98; ( ih; m.); 6,50; (ih; d.d.; j = 11,10; 17,40
Hz ); a 7,43; (IH).
• · • ·
- 362 Hmotnostní spektrometrie; (ES)*.
m/z; 515,00; (MH+);
Příklad 164
Příprava mutilin-14-/N-(1-cyklopropylmethylpiperidin-4-oy1)karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-1-cyklopropylmethylpiperidin-4-oyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 161; byla konvertována kyselina 1-cyklopropylmethylpiperidin-4-karboxylová; na hydrochlorid chloridu kyseliny; který byl poté reagován analogickým postupem; popsaným výše v rámci Příkladu 161; s 0,334 g. ; (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; na žádanou; v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno po zpracování sloupcovou chromatografií na silikagelu; 0,450 g; ve formě oezbarvé látky,’ pěnovitého charakteruHmotnostní spektrometrie; (El)m/z; 542,00J (M+);
Stupeň 2 • · « ·
- 363 Příprava mutilin-14-/N-(1-cyklopropylme thylpiperidin-4-oyl)karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,400 g; produktů, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ve 5,0 ml; 1,4-dioxanu; byl míchán za přítomnosti 2,00 ml; koncentrované kyseliny chlorovodíkové; při teplotě místnosti; po dobu 7,0 hodin·
Poté, co byla tato reakční směs zředěna s ethylacetátem; byla zneutřelizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a organický roztok byl promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; 8 po vysušení se síranem hořečnatým, byl odpařen·
Získaný surový produkt byl přetištěn chromatografií se silikagelem; za použití gradientově eluce; se směsí, připravenou z 0- 10,0%; methanolu a roztoku amoniaku (35%ní produkt); v poměru 9 *· 1 ; v dichlormethanu.
Bylo získáno 0,190 žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1 h-nmr; (cdci3)·.
0,12; (2H; m·)', 0,53; (2H; m.); 0,75; (3H; d.; J = 6,50 Hz );
0,90’, (3H; d.; J= 7,00 Hz ); 1,20; (3H; s.); 1 ,35 - 2,40; (m.); 1,42; ( 3H; S.); 2,95 - 3,18; (3H; m.)*, 3,39; (IH; d.d.; J = 6,60;
10,40 Hz ); 5,25; (1H; d.d.; J = 1,40; 17,40 Hz ); 5,38; (1H; d. d.); J = 1,20; 10,90 Hz )· 5,70; (1H; d.‘, J = 8,40 Hz ); 6,50;
( ih; d.d.; J = 11,10; 10,17 Hz ); a 7,40; (1H; s.).
Hmotnostní spektrometrie; (El) *. m/z; 515,00 ;
Příklad 165 • · · ·
- 364 Příprava mutilin- 14-/N-Í nipekotyl)-karbamátu
Stupeň 1
Příprava N-t-butoxykarbonyl nipekotinové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním (+)- nipekotinové kyseliny*, ve 25,0 ml*, vody; byl rychle míchán při teplotě místnosti; po dobu 16,0 hodin; spolu s roztokem, připraveném rozpuštěním 3,27 g; t-butoxykarbony1-anhydriduJ ve 25,0 ml; 1,4-dioxanu·
Tato reakční směs byla poté odpařena ne malý objem; a po úpravě pH na hodnotu 2,00j pomocí 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové ’, byla vzniklá sraženina extrahována s dichlormethanem. Organická vrstva byla poté promyta se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým; byla za sníženého tlaku odpařena.
Zbytek byl mechanicky zpracován; a vyjmut se směsí ether/ hexan; a výsledná, bíle zbarvená pevná látka, které bylo získáno 1,10 gj byla izolována pomocí filtrace·
Hmotnostní spektrometrie,* El); m/z; 229,00 ;
Stupeň 2
Příprava mutilin-11-dichloracetyl-l4-/N-(N-t-butoxykarbonylnipekotyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 161; byl konvertován produkt; zíákaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ( 0,458 g); na chlorid kyseliny, k±er$ byl • ·
- 365 po rozpuštění ve 20,0 ml*, vysušeného dichlormethanu; intenzivně míchán při teplotě místnosti; za přítomnosti 0,60 g; kyanátu stříbrného*, 0,432 g; mutilin-1l-dichlorecetátu; a 0,002 g; tetra kis-(trifenylfosfin)-palladia (0); pé dobu 3 dnů.
Poté byla reakční směs, ve formě suspenze, zfiltrována přes oxid křemičitý; a po odpaření rozpouštědla za sníženého tisku, byl zbytek chromátografován se silikagelem; za použití směsi ethylacetátu a hexanu; jsko elučního činidla.
Bylo získáno 0,213 g\ žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky*, pěnovitého charakteru»
Infračervená spektrometrie; vmax. J (dichlormethan)*#
3383; 1784; 1755; 1735; 1686 cmť
Stupeň 3
Příprava mutilin-14-/N-(N-t-butoxykarbonyl-nipekotyl)-karbamátu/
Roztok, připravený rozpuštěním produktu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2; ve 2,0 ml; tetrahydrofuranu; byl intenzivně míchán při teplotě místnosti; spolu s 0,407 ml; 1M roztoku hydroxidu sodného; po dobu 1,50 hodiny.
Poté, co byla reakční směs naředěna s ethylacetátem; byla promyta se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým, byla odpařena · Následnou chromatografií na sloupci se silikagelem, bylo získáno 0,103 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě látky olejovité konzistence; jako směs diastereoizomerů·
Infračervená spektrometrie; vmax, > (dichlormethan )·
3540*, 3419; 1783; 1732; 1697 cmť
Hmotnostní spektrometrie;(ES)ί m/z; 573,00,'í/to-H/+);
• ·
- 366 S i u p e π. 4
Příprava mutilin-14-/N-nipekotyl)-karbamátu/
Roztok, připravený rozpuštěním 0,08 g; produktu; získaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 3; ve 2,0 ml; dichlormethanu* byl míchán za přítomnosti 0,120 ml; kyseliny trifluoroctové; při teplotě místnosti; po dobu 16,0 hodin.
Po odpaření rozpuštědla z reakční směsi, byl vzniklý zbytek vy třepán mezi ethylacetát; a nasycený vodný roztok hydrogehhličitanu sodného; a po oddělení orjfoické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým; byla za sníženého tlaku odpařena.
Následujícím zpracováním sloupcovou chromatografií na silikagelu; za použití gradientově eluce s 0 - 10%né směsí', připravenou smícháním methanolu a roztoku amoniaku; (35%ní produkt); v poměru 9 : 1; v dichlormethanu, bylo získáno 0,035 g; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; jako směs diastereoizomerú; ve formě hile zbarvené látky; pěnovitého charakteru.
Infračervená spektrometrie; V ; (dichlormethan) 1
1771; 1734; a 1702 cm'1 1H-NMR;, (CDC13):
Inter alia; 0,78; (3H; 2x d.; J,90 Hz ), 0,89, (3H; d.; 7,02 ); 1*20;. (3H; 2x s. ); 1,48·* (3H; s. ); 3,32 -3,41; (IH; široký zbytek); 5,22; (IH; d.; J = 17,30 Hz ); 5,37; (IH; d.; J = 11,10 Hz); a 6,60; (1H; 2x d.d.; J = 10,90; 17,30 Hz·).
Hmotnostní spektrometrie; (CI): m/ž; 475,00;. (MH+ );
• 4 • 4 • · ·· · · · · · ···· ··· · · · · · · · • » · · · · · · · · · 4 4
4*4 4 · · ··« · » 4··«· · · 4 4
- 367 Příklad 166
Příprava mutilin-14-/N-(4-amino-3-methoxybenzoyl)/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava 3-me thoxy-4-nitrobenzoyl-chloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,21 g; ( 6,24 mmolu); kyseliny 3-methoxy-4-nitrobenzoové; v 6,00 ml vysušeného dichlormethanu; bylo přidáno za stálého míchání nejprvb 1,10 ml; oxalylchloridu; a poté 1 kapka Ν,Ν-dimethylformamidu·
Vzniklá reakční směs byla poté míchána v atmosféře argonu; při teplotě místnosti; po dobu 3,0 hodin· Po odpaření rozpouštědla ze směsi zs vakua; byl vzniklý zbytek přečištěn chromatografií na silikagelu; za použití směsi 50%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla·
Bylo získáno 0,89 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 66,0%·
Infračervená spektrometrie; vmax/» (dichlormethan )’· 1771,0 cm?1
Hmotnostní spektrometrie;(El)· m/z; 215,00; (M );
Pro sloučeninu sumárního vzorce ΟθΗθΝΟ^ΟΙ*.
Vypočteno Nalezeno *.
214.9985 ', 214.9984 ;
Stupen • · · ·
368
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)/-karbamátu
Ku suspenzi; připravené v atmosféře argonu rozmícháním 669,0 mg; kyanátu stříbrného; (4,50 mmolu); v 10,0 ml; vysušeného dichlormethanu; byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 0,89 g; (4,10 mmolu); chloridu kyseliny; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; v 10,0 ml; dichlormethanu; a vzniklá, heterogenní reakční směs; byla zahřívána za míchání; a za refluxu pod zpětným chladičem; v rozptýleném světle; po dobu 40,0 minut.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs ochlazena; a po smíchání se 668,0 mg; (2,00 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; byla míchána po dobu 17,0 hodin. Poté byla reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý; a filtrát byl promyt postupně 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou; a po vysušení se sířeném hořečnatým; bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno.
Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu; za použití eluce se směsí 20%ního’, 30%ního a 40%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla·
Bylo získáno 720,00 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 65,0%·
Infračervená spektrometrie; V *, ( dichlormethan )’·
ΙΠ8Χ·
3054; 2987;. 1780; 1698 a 1421 cm?1 (CDC13):
J = 10,70 Hz ) 10,70; 17,50 IH: d · J = • · • ·
- 369 *
Hmotnostní spektrometrie;(Cl):
m/z; 574,00; (MNH+ );
Stupeň 3
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-amino-3-me thoxybenzoyl)/-karbamátu
Ku suspenzi; připravené rozmícháním 720,00 mg; (1,29 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilon-l4-/N-(4emino-3-methoxybenzoyl)/-karbamátu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2; ve 30,00 ml ethanolu; bylo přidáno opatrně 6,0 mi; ethylacetátu tak, aby nevznikl úplný roztok.
Ku vzniklé reakční smě3Í bylo poté přidáno 1,26 g; (6,65 mmolu)', chloridu cínatého; a reakční směs byla zahřívána v atmosféře argonu; za refluxu pod zpětným chladičem. Po uplynutí 4,0 hodin; bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odpařeno; a zbytek byl vyjmut do ethylacetátu a vody; a vzniklá emulze byla odstraněna filtraci přes křemelinu; ( infuzóriová hlinka)· Organická fáze byla neutralizována 2x s hydrogenuhličitaném sodným; s po promytí se solankou; byla vysušena se síranem hořečnatým.
Zbytek byl přečištěn chromatografií se silkagelem; za pou„ . . . 40,Osního zit$ eluce se směsí 20%ního; 30%níhó^a 60%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučních činidelBylo získáno 211,0 mg; žádené, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 31,0%·
Infračervená spektrometrie; Vmax ’, ( dichlormethan)’·
3100; 2986; 1771; 1698; 1617; a 1479 cm?1 1h-nmr; ( cdci3):
Inter alia; 3,22; (3H; a.); 3,42 - 3,50; (IH; m.)‘, 3,91*, (3H;
- 370 • · · · · · · ··· · · · · · • · · · · ·· · • · · · · · · · · • · · · · · ··· ·· · · ·
s.); 4,32;. ( 2H; a.); 5,01; (1H; a.; J = 17,50 Hz ); 5,29; (1H; d.; J = 10,70 Hz ); 6,66; (IH; a.; J = 8,20 Hz); 6,75; (ih; a. a,; J = 10,60; 17,50 Hz ); 7,20; (1HJ. d.d.; J = 1,90; 8,20 Hz ); 7,40; (IH; a.; J= 1,80 Hz ); 7,99; <1H; š.s.)·
Hmotnostní spektrometrie; (El)*· m/z; 526,00; (M+);
Stupeň 4
Příprava mutilin-14-/N- (4-amino-3-methoxybenzoyl)/-karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3;. ( 191,00 mg; 0,36 mmolu); rozpuštěný ve 2,0 ml; dioxanu; byl smíchán se 2,0 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla směs nalita do ethylacetátu; a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze extrahována ještě 2x s ethylacetátem; a poté byly spojené organické extrakty promyty se solankou; a po následném vysušení se síranem hořečnatým; byly za vakua odpařeny.
Zbytek byl přečištěn chromatografií se silikagelem; za použití eluce se směsí 60%ního; 70%ního’, 80%ního;90%ního a 1OO%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 56,00 mg*, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 30,0%·
Infračervená spektrometrie; vmax *, (dichlormethan )
3100; 2986; 1772; 1733; 1617 a 1479 cm?1
- 371 1H-NMS; (CDC13):
Inter alia; 3,34 - 3,41; (IH; m.); 3,90; (3H; a,); 4,29; (2H; a.) 5,27; (1H; d.d.; J = 1,40; 17,40 Hz ); 5,36; (IH; d.d.; J= 1,40; 11,00 Hz ); 5,83; (IH; d.; J = 8,40 Hz ); 6,58; (2H; d.d.; J = 8,90; 15,30 Hz ); 6,65; (1H; d.; J = 6,20 Hz ); 7,17; (1H; d-d.;
J = 1,90· 8„20 Hz ); 7,37; (IH; d.; J = 1,80 Hz ); 7,85; (IH; š.s.) Hmotnostní spektrometrie; (NH^DCI)’. m/z; 513,00; (MH+);
Příklad 167
Příprava mutilin-14-/N-(4-fluorbenzoyl)/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-fluorbenzoy1)/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným v předcházejícím; výše popsaném Příkladě 166; Stupeň 2; bylo reagováno 0,57,0 ml;(4,82 mmolu); 4-fluorbenzoylchloridu; s 978,00 mg; (2,92 mmolu); (3R)3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11* oxo-4-epi-mutilinu; a se 787,0 mg; ( 5,25 mmolu); kyanátu stříbrného*, ve 12,0 ml; dichlormethanu; a bylo získáno 979,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 82,0%.
Infračervená spektrometrie; V ; ( dichlormethan )’.
372
3420; 3054; 2986; 1778; 1698; 1604; a 1479 cm1.
1H-NMR; (GDC13):
Inter alia; 3,23; (3H; s.); 3,42 - 3,50; (1H; m.); 5,02; (IH; d.; J = 17,50 Hz ); 5,28; (IH; d.; J = 9,90 Hz ); 9,85; (IH; d.; J = 10,00 Hz ); 6,70; (1H; d.d.·, J = 10,70; 17,50 Hz ); 7,14 - 7,21;
( 2H; 1,); 7,84 - 7,89; (2H; m.); 8,07; (IH; š.s.).
Hmotnostní spektrometrie’, (Cl)*· m/z; 517,00; (MNH+);
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-(4-fluorbenzoyl)/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 166; Stupeň 4’, byl zpracován roztok, -připravený rozpuštěním 959,0 mg; ( 1,92 mmolu); produktu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ve 12,0 ml; dioxanu; se 12,00 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a bylo získáno 140,00 mg; žádané,· v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku|l5,0%.
Infračervená spektrometrie; ν^8χ ; ( dichlormethan ) *·
3414; 3054; 2987; 1779; 1684; 1604; a 1479 cmT1 1 h-nmr;. (gdci3)·.
Inter aliaj 3,33 - 3ř4O; (1H‘ m.)‘, 5,22; (1H; d.d.; J = 1,40;
17,40 Hz ); 5,33; (ih; d.d.; J= 1,40; 10,90 Hz ); 5,81; (1H; d.; J = 8,50 Hz ); 6,52; (IH; d.d.; J - 11,00; 17,30 Hz )-,7,03,7,17; <2H; m.); 7,80 - 7,88, (2Η; mj; 8,3O;(1H; š.s.).
· · · • ·
- 373 Hmotnostní spektrometrie; (elektrospray) · m/z; 503,00; (MNH+ )
Příklad 168
Příprava mutilin-14-/N-(4-methylsulfonyl-benzoyl)/-karbamátu
Stupen 1
Příprava 4-me thylsulfonybenzoyl-chloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,00 g; kyseliny 4methylsulfonybenzoové; (4,99 mmolu); v 10,00 ml; vysušeného dichlormethanu; bylo nejpr/ve přidáno za stálého míchámí 0,88 ml;
( 9,87 mmolu); oxelylchloridu; a poté ještě 2 kapky; N,N-dimethylformamidu.
Reakční směs byle poté míchána v atmosféře argonu; při teplotě místnosti; po dobu 5,0 hodin .Po odpaření rozpouštědla vznik lý produkt byl použit bezprostředně v dalším reakční Stupni 2; popsaném dále.
Infračervená spektrometrie; V ’, (dichlormethan )*· 1784,0 cm
ΤΠ8Χ ·
Stupeň 2
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-me thy1-sulfony Daehzoyl/-karbamótu
- 374 Reakční směs, připravená smícháním produktu; získaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 1; ve 12,0 ml; dichlormethanu; se 787,0 mg; (5,25 mmolu); kyanátu stříbrného; a 814,0 mg‘, ( 2,43 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo4-e pi-muti linu’, byla míchána po dobu 2,0 hodin·
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; izolovaná analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 166; Stupeň 2; byla získána ( 1,19 g)*, ve výtěžku 91,0%»
Infračervená spektrometrie »v^ax,»( dichlormethan)'.
3064; 2984; 1780; 1718; a 1476 cm?1 1h-nmr; (cdci3)·.
Inter alia’, 3,09; (3H; s.); 3,23; (3H; s.); 3,42 - 3,49; (IH; mJ; 5,03’, (1H; d.; J = 17,40 Hz ); 5,31; <1H; d.; J = 10,70 Hz );
5,85; (IH; d.J J = 9,90 Hz ); 6,68; (IH; d.d.*, J = 10,70; 17,50 Hz ); 7,96 - 8,00; (2H; m.)’, 8,04 - 8,07’, (2H; m.); 8,12; (1H; š.s. )·
Hmotnostní spektrometrie; (elektrospray): m/z; 558,00;(M-H+):
Stupen 3
Příprava mutilin-l4-/N-(4-methylsulfony1-benzoyl)/-karbamátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 166; Stupeň 4; byl zpracován roztok, připravený rozpuštěním 1,17 g;
( 2,14 mmolu); produktu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2; v 13,00 ml; dioxanu; se 13,00 ml’, nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové· • · · · · * • 9
9 • 9
- 375 Bylo získáno 342,0 mgj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 30,0%.
Infračervená spektrometrie’, ¥ ; ( dichlormethan)*.
3057*, 2936; 1782; 1733; a 1478 cm.1 ^H-NMR; (CDC13)’.
Inter alia; 3,08; (3H; a.); 3,38; (1H; d.d.; J = 10,70; 6,60 Hz);
5,20 Η; (1H; d.d.; J = 17,40; 1,40 Hz ); 5,38; (1H; d.d·*, J = 10,90; 1,30 Hz ); 5,82; (1H; d.; J = 8,50 Hz ); 6,53; OH; d.d.;
J = 11,10, 17,40 Hz ), 7,94 - 7,97, (2H, m ), 8,02 - 8,05, (2H, m .); 8,07; (IH; a. ).
Hmotnostní spektrometrie; (elektrospray): m/z, 544,00, (M-H+);
Příklad 169
Příprava mutilin-14-/N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-fluorbenzoyl)/ karbamátu
SJt u p e n 1
Příprava 4-fluor-3-hydroxybenzoové kyseliny
Ku 11,00 ml; koncentrované kyseliny sírové; zahřáté za stálého míchání na teplotu 90,0°c; bylo přidáno plástech, během 25 minut; 2,50 g; (13,88 mmolu); 2-fluor-5-trifluor- mejthýlfenolu; a vzniklá·, reakční směs byla záhřívána po dobu 10 minut;
«· ·«·· • · ♦ ·«·· · · · * · ♦ ··· 9 * 9 · • · · · ·· 9 9 99 9 9 ·
9 9 · * · · · 9
9 9 -*9 9 99 99 99
- 376 ne teplotu 12O,O°C.
Poté byle reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a nalita do směsi ledu a vody. Vzniklá sraženina byla izolována; promyta s vodou; a vysušena·
Bylo získáno 1,01 g; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 47,0%.
Infračervená spektrometrie; V ( dichlormethan )*·
3420; 3054; 2987; 1636; a 1422 cmT1
Hmotnostní spektrometrie; ( El)’. m/z;156,OO; ( M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce CyH^O^F
Vypočteno: 156*0223 ;
Nalezeno : 156,0223 ;
Stupeň 2
Příprava 3-acetoxy-4-fluorbenzoové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 1,00 g; (6,41 mmolu); produktu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ve 35,00 ml; dichlormethanu; byl smíchán s 1,95 ml; triethyl aminu; a 24,70 mg; ( 0,20 mmolu); 4-dimethylaminopyridinu.
Reakční směs, vychlazená ledem chlazenou lázní; byla po smíchání s 0,62 ml; (6,57 mmolu); acetanhydridu; byla míchána v atmosféře argonu; při teplotě místnosti; po dobu 2,0 hodin.Poté byl roztok promyt s 5H roztokem kyseliny chlorovodíkové; a s vo dou; a po vysušení se síranem hořečnatým ; bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno·
Bylo získáno 1,08 g’, žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 86,0%.
·· · · • · • · 4
- 377 Infračervené spektrometrie; V χ ; ( dichlormethan )’·
3054; 2987; 1777; 1670; a 1422 cm71
Hmotnostní spektrometrie; (elektrospray): m/z; 197,00; (M-H+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce CgH^O^F I
Vypočteno ; *. 198.0328 ;
Nalezeno (M+)‘. 198.0326 ;
Stupeň 3
Příprava 3-acetoxy-4-fluobenzoyl-chloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícív Π ho, výše popsaného Příkladu 168; Stupen 1; byl zpracovázroztok; připravený rozpuštěním 1,06 g; (5,35 mmolu); produktu, získaného v rámci předcházejícího*, výše popsaného Stupně 2; ve 14,0 ml; dichlormethanu; s 0,60 ml; (6,88 mmolu); oxalylchloridu; za přítomnosti 2 kapek dimethylformamidu; a 1?γ1 získán /žádaný; v madpise uvedený produkt; který byl použit bezprostředně v následujícím, dále popsaném Stupni 4·
Infračervená spektrometrie; ^max ( dichlormethan)'. 1778,0 cm“1
Stupeň 4
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(3-acetoxy-4-fluorbenzoyl/- karbamátu • · • · • · • · · · • « · ·
- 3723 í• · · · • · · · · · 9 9 · · · · • 9 9 · · · · « • · · · · • · · · · 9
Roztok, připravený rozpuštěním produktu; zíákaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 3; ve 20,0 ml; dichlormethanu, byl smíchán s 0,84 g ‘,(5,60 mmolu); kyanátu stříbrného; a s 0,64 g‘r (1,92 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo4-epi-mutilinu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3,0 hodin.
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 166; Stupeň 2; bylo poté izolovánó 1,06 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; v Čistotě 70,0%; a ve výtěžku 96,0%.
Infračervená spektrometrie; vmax ; (dichlormethan)’.
3418; 3054; 2986; 1779; 1697; a 1422 cmT1
Hmotnostní spektrometrie', ( elektrospray)’. m/zj 556,0; (M-H+);
Stupen 5
Příprava (3B)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(4-fluor-3-hydroxybenzoyl/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,06 g; (1,90 mmolu); produktu; získaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 4; v 15,0 ml; dioxanu; byl reagován se 7,0 ml; 1,0M roztoku hydroxidu sodného; při teplotě místnosti; po dobu 3,θ hodin.
Poté byla vzniklá reakční směs nalita do ethylacetátu; a zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové; a po oddělení vodné, a organické fázey byla vodná fáze extrahována znovu s ethylacetátem. Organická fáze byla promyta se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.
Zbytek byl přečištěn chromatografií se silikagelem; za použití eluce se směsí 20%ního‘, 30%ního; 40%ního a 50%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidle.
• · ···· · ·· ·· «· • · · ···· ···· • · · · · · ···· • · · · · · ·· ···· · ··· · · · ··· '·· · ····· ·· ·· - 379 - · gylo získáno 420,0 mg*, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve výtěžku 43,0%.
Infračervená spektrometrie; V ; ( dichlormethan )! 3420; 3054; 2986; 1778; 1697; a 1480 cml1 1h-nmr;(clci3)*.
Inter alia; 2,52; (1H; d.d.*, J= 10,10; 15,30 Hz ); 2,90; (IH; k.*, J = 6,30 Hz ); 3,23’, (IH; a.); 3,42 - 3,49*, (1H; m.); 5,01;
( 1H; d.*, J = 17,50 Hz ); 5,27; (IH; d.*, J = 10,70 Hz ); 5,85*, ( IH; d.; J - 9,90 Hz );, 6,69; (1H; d.d·; J = 10,70 a 17,50 Hz ); 7,14 - 7,21*, (IH; m.)*, 7,33 - 7,39*, (IH; m.);. 7,52 - 7,56; (1H; m.); 8,05; (IH; š. a.).
Hmotnostní spektrometrie;(ES): Pro sloučeninu sumárního veorce m/z; 516,0(1; C29H38H06F·· (mh+);
Vypočteno; 515.2683 ;
Nalezeno : 515-2686 ;
Stupen 6
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-me thoxy-íl-oxo-4-epi-mutilin14-N-/3- (2-dime thyl-aminoe thoxy )-4-f luorbenzoy l/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 400,0 mg; (0,78 mmolu); produktu, získaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 5*, v 6,00 ml; acetonu; byl smíchán se 113,0 mg; (0,78 mmolu); dimethylaminoethylchloridu.hydrochloridu; a 213,0 mg; uhličitanu draselného.
Vzniklá reakční směs byla zřěděha ε ethylacetátem; e promyta se solankou; a s vodou;pbté,co byla předtím zahřívána v atmo• ·
- 380 sfeře argonu; za refluxu pod zpětným chladiěem; po dobu 12,0 hodin. Po oddělení organické a vodné fázem byla organická fáze vysušena se síranem hořečnatým;a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.
Zbytek byl přečištěn chromatografií se silkagelem; za použití směsi 25%ního; a 50%ního ethanolu v ethylacetátu; jako eluč ního činidla.
Bylo získáno 150,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 33,0%.
Infračervená spektrometrie; vmBXtť dichlormethan)i
3054; 2986; 1777; 1698 a 1480 cm?1 1H-NMR; (CDC13);
2,38;. (6H; s.); 2,55; (IH; d.d.; J = 10,10; 15,20 Hz ); 2,81;
( 2H; t.; J = 5,70 Hz ); 2,91; (IH; d.d.; J = 6,50;, 12,90 Hz ); 3,23; (3H; s.); 3,43 - 3,50; (1H; m.); 4,21; (2H; t.; J= 5,70 Hz ); 5,03; (IH; d.; J = 17,40 Hz ); 5,31; OH; d.; J = 10,70 Hz ); 6,72; Oh; d.d.; J = 10,70 a 17,50 Hz ); 7,12 - 7,20;(1H; m.); 8,02; (1H; š.s.).
Stupen 7
Příprava mutilin-14-N-/3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-fluorbenzoyl/ karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 80,00 mg; (0,14 mmolu); produktu; získaného v rámci předcházejícího^ výše popsaného Stup ně 6; v 1,00 ml; dioxanu; byl smíchán s 1,0 ml; koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti; po dobu 4,0 hodin.
• · · · • · · · • · · · • · · · · • · ·
- 381 Poté bylo analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 166; Stupeň 4; izolováno 65,00 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny*, ve výtěžku 76,0%«
Infračervené spektrometrie; vmax \ ( dichlormethan )’. 3054; 2988; 1777; 1732; 1609; a 1422 cmú1 1h-nmr; (cdci3);
Inter alia; 2,45; (6H; a.); 2,91; (2H; t.*,J5,5O Hz ); 3,37; (1H; d.; J = 6,40 Hz ); 4,28; (2H; t.; J = 5,50 Hz ); 5,23; (1H; d.d. ; J = 1,30; 17,40 Hz ); 5,36; (IH; d.d.*, J = 1,30; 11,10 Hz ); 5,83 ( IH; d.; J = 8,40 Hz );. 6,55; (1H; d.d.; J = 11,00; 17,30 Hz ·);
7,10 - 7,19; OH; i.); 7,33 - 7,39; (1H; m.); 7,55 - 7,62; (1H; m.); 8,33; (IH; Š.s.).
Hmotnostní spektrometrie; (ES) *« m/z; 573,00; (M+H+); 571,00; (M-H+);
Příklad 170
Příprava mutilin-14- N-/4-(2-dimethylaminoethyloxy)-benz karbamátu. hydrochloridu
Stupen
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14- ^N- /4-(2-dimethyl-aminoethyloxy)-benzoyl/J - karbamátu • · • · · ·
- 382 Roztok, připravený rozpuštěním 1,00 g· ( 2,0 mmolu); (3R)3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N -(4-hydroxy-benzoyl)/-karbamátu; ve 20,0 ml; acetonu; byl smíchán s práškoví tpu formou uhličitanu draselného; (560,0 mg); a s 290,0 mg;
2-dimethylaminoethylchloridu . hydrochloridu; a vzniklá reakční směs byla míchána v atmoafeře argonu; za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 11,0 hodin·
Poté byla reakční směs zředěna 3 ethylacetátem; a následně byla promyta s vodou; a po vysušení byla odpařena.Chromatografii se silikagelem, za použití směsi ethylacetátu a ethanolu; (2 ·. 1 ); jako elučního činidla; bylo získáno 0,51 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené látky; pánovitého charakteru; ve výtěžku 45,0%·
Infračervená spektrometrie; Vmax ; ( chloroform)’·
3436; 1775; 1697; 1606; 1579; 1512; 1488; 1168 cm?1 1H-NMR;delta(CDCl^):
0,87; (3H; d. ; J = 6,70 Hz ); 0,98; (3Η; d.; J = 6,30 Hz ); 1,001,60; (12Η; m.); 1,60 - 1,75; (2H; m.); 1,85 - 2,05; (2H; m.);
2,10 - 2,20; (IH; m.); 2,32; (6H; s. ); 2,40 - 2,55’, (IH; m.);
2,73; ('2H; t.; J = 5,50 Hz ); 2,87; (IH; k.; J = 6,30 Hz ); 3,18;
( 3H; s.); 3,35 - 3,50; IH; m.); 4,08; (2H; t.; J = 5,50 Hz );
4,95; (1H; d.; J = 17,50 Hz ); 5,22; (IH; d.; J = 10,70 Hz );
5,81; (IH; d.; J = 9,80 «z ); 6,67; (IH; d.d.; J = 17,50 a 10,70 Hz ); 6,94;. (2H; a.; J = 8,80 Hz ); 7,81; (2H; d.; J = 8,80 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie; (amoniak;CI) ’.
m/z; 569,00; (MH+; 10%); 352,00; (20%); 317,00; (70%); 303,00; (50%); 235,00; ( 100%); 209,00; (70%); negativní ion. elektrospray) m/z; 567,oo; (M-H+; 100% )· • · • · · · • 4 • ·
4 4 4
- 383 Stupeň 2
Příprava mutilin-14- £ N-/4-(2-dimethylaminoethyloxy)-benzoyl/J karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,50 g; produktu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ve 6,0 ml; dio xanu; a vychlazený s ledem, byl smíchán se 2,00 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin.
Poté byla reakční směs naředěna s ethylacetátem; s po promytí s přebytkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a s vodou; byla vysušena a odpařena . Následnou chromato grafií se silikagelem; za použití směsi ethylacetátu a ethanolu; nejprve v poměru 3 ’» 1 j a poté 1*1; jako elučního činidla; bylo získáno 230,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě látky gumovité konzistence; ve výtěžku 47,0%·
Infračervená spektrometrie; V ;(chloroform)!
TQ8X #
3565; 3442; 1777; 1731; 1709; 1606; 1579; 1513; 1469 cm?1 ^-NMR; delta; (CDCl-j) !
0,79; (3H; d.; J = 6,40 Hz ); 0,87; (3H; d.; J = 6,90 Hz ); 1,00 1,20; <4H; m.); 1,30 - 1,80; (11,OH; m·); 2,00 - 2,30; (5H; m.); 2,36; (6H; 3.); 2,78; (2H; t.; J = 5,50 Hz ); 3,36; (1H; d.; J =
6,30 Hz ); 4,11; (2H; t.; J = 5,50 Hz )*, 5,20; (1H; d.d.*, J =
17,50 a 1,30 Hz); 5,31; ( IH; d.d.; J = 11,00 a 1,10 Hz ); 5,80; (IH; d.; J = 8,30 Hz ); 6,52; (1H; d.d.; J = 15,5Q a 11,00 Hz ); 6,95; (2H; d.; J = 8,90 Hz ); 7,79; (2H; d.; J = 8,90 Hz ); 8,40 ( 1H; s»)·
Hmotnostní spektrometrie; (El)*· m/z; 554,00;(M+,5%); 163,00;( 100%); (NH^DCI); m/z; 555,00;(MH+, 30%); 235,0; (100%).
• · • ·
• · · ·
- 384 S t u p e ň 3
Příprava mutilin-14- £ N-/4-(2-dimethylaminoethyloxy)-benzoyl/^karbamátu. hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 225,0 mg; produktu; získaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 2; v 5,00 ml; ethylacetátu; byl resgovén s 4M roztokem .chlorovodíku.v dioxanu;
( 0,25 ml)·
Po odpaření rozpouštědel bylo získáno 193,00 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené; pevné látky.
Infračervená spektrometrie; V ; ( chloroform )'.
ulS2> ·
3676; 3434; 2287; ( široký pás); 1778; 1733; 1654; 1607; 1468 cmT1 1H-NME ;delta((CL3)2SO)’.
0,70; (3H; d.J J = 5,90 Hz ); 0,83; (3H; d.; J = 7,70 Hz ); 1,001,20; (4H; m.); 1,20 - 1,80; (10H; m.)J 2,00 - 2,30; (4H; m.); 2,42; (IH; s. ); 2,83; (6H; s.); 3,40 - 3,60; (3H; m.); 4,43; (2H; t.; J = 5,00 Hz ); 4,55; (1H; d.J J = 5,90 Hz; zmizí při výměně v D20 ); 5,00 - 5,20; (2H; m·); 5,60; (IH; d.; J = 7,80 Hz );
6,26; (IH; d.d.; J = 17,50 a 11,10 Hz ); 7,10; (2H; d.J J = 8,9& Hz ); 7,88; (2H; d.; J = 8,90 Hz ); 10,36; (IH; š.s.; zmizí při výměně v D20 ); 10,63; OH; s.; zmizí při výměně v D2§ );
Příklad 171
Příprava mutilin-14-j N-/4-(glukosyloxy)-benzoyl/ř-karbamátu • ·
- 385 Stupeň 1
Příprava mutilin-14- £ N-/4-(tetra-0-acetyl-glukoayloxy )-benzoyl>^ karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 411,0 mgj (1,0 mmolu); acetobrom-alfa-D-glukosy; ve 2,0 ml; acetonu; byl přidán ku roztoku, získanému rozpuštěním 483,0 mg; (1 mmolu); mutilin-14-/N-(4-hydroxy-benzoyl)/-karbamátu; ve směsi 1,0 ml; 1N roztoku hydroxidu sodného ve 2,0 ml védy; a 5,0 ml; acetonu·
Poté, po uplynutí 3 hodin; byla ku vzniklé reakční směsi přidána další část 1N roztoku hydroxidu sodného', (1,0 ml ); a poté ještě bylo přidáno 411,00 mg; acetobrom-alfa-glukosy; ve 2,0 ml; acetonu· Tato reakční směs byla ponechána v klidu při teplotě místnosti přes noc; a poté; po naředění s vodou, byla extrahována s ethylacetátem. Získaný extrakt byl promyt se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým; byl odpařen až nalátku pěnovitého charakteru; která byla chromátografována na silikagelu; za použití směsi 20%ního acetonu v toluenu; jako elučního činidla
Bylo získáno 140,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené látky; pěnovitého charakteru.
Rf = 0,20;
Infračervená spektrometrie; vmax *, ( chloroform)’·
I* 1
3439; (w); 1757; široký pás; 1721; (posiánní pás); cm“ 1H-NMR; (dg-aceton ) ·
Inter alia; 8,60; (1H; š.s.; NH ); 7,80 - 7,82; (2H; arom. );
7,02 - 7,04', (2H; arom.); 6,57; (IH; d.d.; J = 17,50; 11,00); 5,81; (1H; d.; J® 8,0; H-14 ); 5,35; (IH; d.d·; J= 11,00; 1,50); 5,32; (IH;. d.d.; J = 9,90; gluk. H-3); 5,28; (1H; d.d.; J = 9,90; gluk.H-2); 5,23; (IH; d.d.; J® 17,50;. 1,50 ); 5,21; (IH; d.; J = 7,40; gluk.H-1); 5,16; (1H; d.d.; J = 9,90; glukrH-4); 4,28;
- 386 (IH; d.d.;, J = 12,30; 5,50; gluk.H-6 ); 4,17; (1H; d.d.; J = 12,30; 2,50; gluk. H-6 ); 3,94; (1H; d.d.d.; J = 7,90; 5,50;
2,50; gluk.H-5); 3,40; (1H; d.d.; J = 10,40; 6,50 );
1 3c-nmr :
Inter alia; 169,20; 169,40; 170,10 a 170,40; ( 4 x C- = 0 acetátu); 98,20; (CH glukosidu)·
Hmotnostní spektrometrie*, (+ve ion; elektrospray)*· m/z; 814*, O (MH+); 831,0; (MNH+); 836,0; MNa+)j
Stupen 2
Příprava mutilin- ^N-/4-( glukosyloxy)-benzoyl/J - karbamátu
Produkt, získaný v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 1; ( 117,0 mg; 0,14 mmolu); byl částečně rozpuštěn ve 4,0 ml; methanolu; a k této směsi bylo přidáno 0,02 ml; triethylaminu. Tato směs byla poté míchána při teplotě místnosti celkem 48,0 hodin; při čemž během této doby byly ku směsi přidány další 2 podíly trie thy laminu; ( 2-x 0,02 ml )$. za současné kontroly průběhu reakce pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Poté byla reakční směs odpařena do sucha; a (zbytek) byl chromatografován se siitagelem; za použití směsi 2O%ního methanolu v chloroformu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 55,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny*, ve formě bíle zbarvené J pevné látky’, ve výtěžku 61,0%.
Rf = 0,33;
1 H-NMR*, (d6-aceton ) ’ • ·
- 387 Inter alia*, 8,00; (1H; š.a.; NH ); cca 7,90; (2H; arom.); cca
7,15; (2H* arom.); 6,46; (1H; (1H; d.d.; J= 17,60; 11,00 ); 5,77;
( 1H; d.; J = 8,00; H-14 ); 5,25; (IH;. d.J J = 8,OO-H-14 ); 5,25;
( 1H; d.d.; J = 17,60; 2 ); 5,18; (1H; d.d.; J= 11,20 ); 4,60;
( 1H; d.; J = 3,50; výměna v D20 ); 4,35; (1H; d.; J - 3,50; výměna v D20 ); 4,27; (1H; d.; J = 3,50; výměna v D20); 3,87; (1H; d.d.; J = 11,80; 1,40 a DgO).
Hmotnostní spektrometrie; (-ve-ion.elektrospray) ’.
m/z; 644,00; (100%; M-H+);
Příklad 172
Příprava mutilin-14-/N-(2-azido-feny1-acetyl)/-karbamátu
Stupen 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(2-a zido-feny1-a ce tyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 667,0 mg; ( 2,0 mrnolu)*, (3R)3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; ve 25,0 ml; dichlormethanu, byl přidán ze stálého míchání ku směsi; připravené smícháním D-(-)-alfa-azido-fenylacetyl-chloridu;(5 mrnolu); a 750,0 mg*, ( 5 mrnolu); kyanátu stříbrného v dichlormethanu; a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc, a poté byla zfiltrována; a odpařena do sucha.
- 388
Surový produkt byl poté chromátografová na silikagelu? za použití směsi 5%ního acetonu v toluenu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 841,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvenéf pevné látky;, ve výtěžku 80,0%.
Rf = 0,32?
Infračervená spektrometrie; vmax, > (chloroform)’.
3389; 2119; 1787; 1756; 1719; 1697 cm“.1 1H-NMR; (CDCl-j):
Inter alia; 8,00; (1H; š.s.; výměna v D2o ); 7,42; (5H; arom.); 6,49; (1H;. OH; d.d.; J = cc 18,00; 10,70 ); 5,70; (1H; d.; J = 10,00 ); 5,52; ( IH; Š.s; PhCH-CO); 5,25; OH; d.; J= 10,70 ).
Hmotnostní spektrometrie;(-ve; elektrospray)!
m/z ; 535; (M-H+);
Stupen 2
Příprava mutilin-14-/N-(2-azido-fenyl-ace tyl)/-karbemátu
Roztok, připravený rozpuštěním 536,0 mg; (1 mmolu); produktu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; v 15,0 ml; dioxanu; byl smíchán se 4,0 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlrovodíkové; za stálého chlazení v lázni chlazené studenou vodou.
Vzniklá, jasně žlutě zbarvená reakční směs byla míchána při teplotě místnosti; po dobdp,50 hodiny; a poté byla naředěna s vy chlazeným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a následně byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl promyt s vodou;
··· ··· ··· •· · ····· · · ··
-'389 a poté ae solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým; byl odpařen·
Surový produkt byl přečištěn chromatografií se silikagelem; za použití směsi 5%ního /acetonu v toluenu; jako elučního činidla· Bylo získáno 413,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené látky; pěnovitého charakteru; ve výtěžku 79,0%·
Rf = 0,05;
Infračervená spektrometrie;. ; (chloroform )*· y ΤΠ8Χ*
3565; 3388; 2112; 1789; 1756; ( postranní pás); 1725 cm?1 1H-NMR; (CDC13):
Inter alia; 7,84; (1H; š.s·); 7,40; (5H; arom. ); 6,38; (IH; d.d.; J = 17,11 ); 5,67; (1H; d.; J = 8,50 ); 5,54; (1H; š.s.); PhCHCI); 5,23; (1H;. d. ; J= 11,00 ); 5,11; (IH; d.; J= 17,00 );
3,33; (IH; d.d.; J= 10,50; 6,50 ).
Hmotnostní spektrometrie; (+ve; ion.elektrospray)· m/z; 521; (100%; M-H);
Příklad 173
Příprava 19,20-dihydro-mutilin-14-/N-(alfa-amino-fenylacetyl)/karbamátu hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 240,0 mg; (0,46 mmolu); mutilin-14-/N-(2-azido-fenyl-acetyl)/-karbamátu v 5,0 ml dioxsnu; byl přidán 1,0 ml vody; a 0,25 ml; 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu.
·· ·· ·* • · · · · · • · · · · · • · · · * · » · • · · · ·
- 3&r-:
Vzniklá reakční směs byla třepána za přítomnosti I0%ního palladia na aktivním uhlí (100,0 mg); v atmosféře vodíku; po dobu 45,0 minut,Po odstranění katalyzátoru filtrací; a promytí s vodným óioxark_em byl filtrát odpařen až na látku olejovité konzistence; která byla následně azeotropicky zpracována s ethanolem; a s chloroformem.
Výsledná surová; pevná látkjr, byla pře kry sta li z ována ze směsi ethanolu a etheru; a bylo získáno 123,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bělavě zbarvené; pevné látky; ve výtěžku 50,0%.
Teplota tání: 175,0 - 180,0°C
Infračervená spektrometrie; ν^θχ (chloroform):
cca 2600 - 3200; 1757; 1733; 1703; cm;1 1H-NMR; (d^-methanol)’.
Inter alia; 7,49; (5H; arom.); 5,72; (1H· Š.PhCH-CO ); 5,55; (1H; IH; d,; J = 8,00 ); 3,41; (IH; d.; J = 6,00 );
1^fí—NMR; (CDCl^ J-d^-methanol)·.
Inter alia; 7,70; 10,90; 14,50; 16,00; 20,40· 24,70; 26,00; 26,70; 30,20; 34,40; (CH a CH2); 36,50; 40,50; 40,70; 41,90; 45,50-,57,00; 58,40; 71,50; 75,90; 128,50; 129,20; 130,00; 131,40; 150,50; 169,0; 218,00;
Hmotnostní spektrometrie; (NHpDCI): m/z; 499,00; (100%,MH+),
Hmotnostní spektrometrie; glycerol;FAB)
Pro sloučeninu sumárního vzorce C29H43N2O5·
Vypočteno : 499«3172 ;
Nalezeno ·. 499.3170 ; (MH+);
·· ·*·· « ' ·· ·· • · · · · · • ·· ·· · · · • · · · · *· ♦· ··
- 391
Příklad 174
Příprava mutilin-14-/N-(cyklohexy1-ace ty1)/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(cyklohexy1-ecetyl)/-karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 334,0 mg; ( 1,0 mmolu ); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; ; ve 3,0 ml dichlormethanu; byl přidán při teplotě místnosti další roztoky připravený rozpuštěním 2,50 mmolu;. cyklohexy 1-ace ty 1isokyanátu; v 10,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byle poté; co byla míchána přes noc při teplotě místnosti; odpařena do sucha; a vzniklý surový produkt byl chromatografován se silikagelem; za použití ethylacetátu;
( 1 12); jako elučního činidla.
Bylo získáno 252,00 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené látky; pěnovitého charakteru.
Rf = 0,42;
Infračervená spektrometrie; ; (chloroform)’.
3395; 1782 (w); 1749; 1697 cm“.1 1H-NMR; (CDC13):
Inter alia; 7,47; (1H; š.s.); výměna v 6,64; (IH; d.d.;
J = 17,50;. 10,50 ); 5,74; (IH; d.; J = 10,00; )5,33; (1H; d.;
J = 10,50 ); 5,03; (1H; d.; J = 17,50 ); 3,40 - 3,50; (1H; m.).
• · i
- 392 ·· · • · · · • · · « » · · · • · · · « • · * » · ·
Hmotnostní spektrometrie; (NH^jDCI)’.
m/z; 519,00;(8%,MNH* );
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-( cyklohexyl-acetyl)/-karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 400,0 mg;(0,80 mmolu); produktu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ve 4,0 ml; dioxanu; byly přidány 2,00 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin·
Poté byla směs naředěna s vychlazeným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a následně byla extrahována s ethylacetátem, Získaný extrakt byl promyt s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a poté se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým, byl odpařen.
Zbylý surový produkt byl přečištěn chromatografií se silikagelem; za použití ethylacetátu; (1 *2); jako elučního činidla. Bylo získáno 152,00 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené; pevné látky; ve výtěžku 39,0%.
Teplota tání: 198,0 - 200,0°C;
Infračervená spektrometrie; vmax *, (chloroform)’.
3397’, 2928; 1735; 1712 cm71 1H-NMR; (CDCl-j):
Inter alia; 7,29; (1H; š.s.), 6,49; (IH; d.d.; J = 17,30;11,00); 5,70; (IH- d.; J = 7,50 ); 5,38; (IH; d.d.; J = 11,00; 1,40 ); 5,23; (IH; d.; J = 17,30; 1,40 ); 3,36; (IH; d.d.; J = 10,50;
6,50 ); 2,62; ( 2H; d. ; J = 6,60 ).
- 393 Hmotnostní spektrometrie; (-ve; ion. elektrospray )*. m/z’,- 486,00; (50%; M-H+);
Příklad 175
Příprava mutilin-14-/N-cinnamoyl)/-karbamátu
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(cinnamoyl)-karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 501,00 ipg; (1,50 mmolu), (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; v 5,0 ml; dichlormethanu; byl přidán při teplotě místnosti další roztok, získaný rozpuštěním 2,00 mmDlů; cinnamoyl-isokyanátu; v 5,0 ml, d i chlořme thanu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny, byla k ní přidána další část roztoku, připravenému rozpuštěním 1,00 mmolu; cinnamoyl-isokyanátu; ve 2,50 ml; dichlormethanu. Tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 dnů; a poté byla odpařena do sucha.
Zbylý surový produkt byl chromátografován se silikagelem; za použití ethylacetát ( 1 ’. 4), jako elučního činidla.
Bylo získáno 710,00 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené; pevné látky; ve výtěžku 93,0%.
Rf
0,38;
• ·
- 394 Infračervená spektrometrie; V ’, (chloroform)’. 3400; 1776;(w); 1747; 1690; 1621 cm?1 1H-NMR; (CDC13):
Inter alia; 7,89; (1H ; d.; J = 16,00 ); 7,59 - 7,65; (2H; m.);
7,58; (IH; d. ;J = 16, oo ); 7,50; (1H; š.s. ;výměna v T>20); 7,40
7,50; (3H; m.); 6,68; (1H; d.d. ; J = 17,50; 10,50); 5,78; (IH;
a.; J = 10,00); 5,36; (1H; d.; J = 10 ,50 ); 5,05; (IH; d.; J =
17,50 )*, 3,40 - 3,50; (IH; m.); 3,23; <3H; s. )·
Hmotnostní spektrometrie;(ΝΗ^,ΏΟΙ)Z m/z; 508,00; (MH+);
525,00; (MNH*);
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-( cinnamoyl)/-ksrbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 507,00 mg; (1 mmolu); produktu, zídkaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 1; Ve 4,0 ml; dioxanu; byl smíchán se 2,0 ml; nasyceného roztoku chloridu zinečnatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc, a poté byla zředěna s vychlazeným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a následně byla extrahována s ethylacetátem. Získaný extrakt byl promyt s vodou; a poté se solahkou; a po vysušení se síranem hořečnatým*, byl odpařen. Vzniklý surový produkt byl přečištěn chromatografií se silikagelem; za použití ethylacetátu; (1 *.2); x.jako elučního činidla.
Bylo získáno 316,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené; pevné látky; ve výtěžku 64,0%.
148,0 - 151,o°c;
Teplota tání i • · • · « · • · • · • · · · · · · ···· • * · · 9 · ···· • ·· » < · * · ·«·· « • · ·» ··· »·· __ ·· · «···· · * » »
- 395 Infračervená spektrometrie; vm8x ; (chloroform)i
3400; 1735;. 1682; 1622 cm“.1
Hmotnostní spektrometre i; (NHy,.DCI ) *· m/z; 494,00;(10%,MH+);
511,OO;(12%,MNH+);
Příklad 176
Příprava 19,20-dihydro-mutilin-14-(1-methylpiperidin-4-oyl)karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mg; mutilin-14-Omethylpiperidin-4-oyl)-karbamátu; v 5,0 ml; tetrahydrof uranu; byl smíchán s katalyzátorem; t.j.10%ním palladiem na aktivním uhlí; a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při teplotě míst nosti po dobu 1,0 hodiny.
Poté, co byl katalyzátor odfiltrován přes oxid křemičitý; byl filtrát zahuštěn; a bylo získáno 100,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé, pevné látky; v kvantitativním výtěžku.
Infračervená spektrometrie; V ·, (dichlormethan )·
3630,(w); 3390; (w); 1732; 1710; 1470 a 1406 cm?1 1H-NMR; (CDC13);
Inter alia; 1,40; (3H; s.); 1,43; (3H; s.); 2,89; (2H; d.; J =
11,40 Hz ); 3,07; (1H; m.); 3,41; (1H; d.; J = 6,00 Hz ); 5,55;
( 1H; d. ; J = 8,03 Hz ); a 7,38; (1H; s.).
Hmotnostní spektrometrie;(El):
m/z;49O,OO;(M+);
• 9 • ·
- 396
Pro sloučeninu sumárního vzorce C
28H46N2°5
Vypočteno*. 490.341 ;
Nalezeno : 490.341 ; (M+);
Příklad 177
Příprava 19,20-dihydro-mutilin-14-( 1-methylpiperidin-4-oyl)karbamátu . hydrochloridu
Ku roatoku, připravenému rozpuštěním 348,0 mg; 19,20-dihydro-mutilin-14-( 1-methylpiperidin-4-oyl)-karbamétu,* v ethylacetátu; byl při teplotě místnosti; za intenzivního míchání, přidáván po kapkách 1M roztok chlorovodíku v etheru tak dlouho, dokud nebylo pozorováno, že se netvoří už další sraženina.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; byla odfiltrována; a po následném sušení za vakua po dobu 12,0 hodin; bylo získáno 302,0 mg; zmíněné sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,pevné látky; ve výtěžku 81,0%.
1H-NMR* (D20)·.
Inter alia; 0,68; (6E; m.); 0,86; (3H; d.; J = 7,20 Hz ); 2,85; ( 3H; a.); 3,04; (2H; d.; J= 11,00 ); 3,55’, (3H; m); a 5,56;
( IH; d.; J = 7,80 Hz ).
Příklad 178 « · • · · · • · · · • · · · · • · · • * · ·
- 397 Příprava 19ř20-dihydromutilin-14- £N-/(3S,4R)-1-azabicyklo/2,2,1/-hept-3-yl-karbonyl/J - karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 95,0 mg‘, ^4-^N-/(3S,4R)1-azabicyklo-/2,2,1/-hept-3-yl-ksrbpnyl/J -kaYamátuJ (0,20 mmolu); v 10,0 mi; směsi ethanolu a tetrahydrofuranu; ( 1 1),byl hydrogenován za přítomnosti 90,0 mg; 10%ního palladia na aktivním uhlí; po dobu 12 hodin.
Poté, co byle reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý; byl filtrát za vakua odpařen*, a bylo|získáno 85,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny*, ve výtěžku 87,0%·
Infračervená spektrometrie; vmax ;(KBr)‘.
3421; 2957; 1772; 1733; 1702; a 1464 cmť 1h-nmr; (d6-DMS0):
Inter alia; 0,68; (3H; d.; J = 7,10 Hz ); 0,82; (3H; d.; J =
6,80 Hz ); 4,46; (IH; d.; J = 6,90 Hz ); 5,46; (1H; d.; J -
7,60 Hz ); 10,53*, (IH; š.s. ).
Hmotnostní spektrometrie;(El)i m/z; 488,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C~OH .Nn0c:
44 2 5
Vypočteno ; 488.3250 ;
Nalezeno 488.3256 ; (M+);
Příklad 179
Příprava 19,20-dihydromutilin-l4-/N-(chiniiklidin-4-karbonyl)/karbamátu • · • · • · · • ·
- 398
Roztok,, připraveny rozpuštěním 100,0 mg; (0,20 mmolu); mutilin-l4-/N-( chinuklidin-4-karbonyl)/-karbamátu; ve 30,0 ml; aměai tetrahydrofuranu a ethanolu; ( 2 *.f); byl hydrogenován za přítomnosti 10,00 mg; 10%ního palladia na aktivním uhlí; po dobu 1,0 hodiny·
Po zfiltrován reakční směsi přes oxid křemičitý; a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku( za vakua); bylo získáno 90,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky;ve výtěžku 90,0%·
Infračervená spektrometrie; ^msx>, (dichlormethan )*.
2960; 1782; 1733; 1716 a 1479 cm71 1H-NMR; (CDC13):
Inter alia; 0,69; (3H; d,; J = 6,60 Hz ); 3,42; ( 1H; d.; J =
5,90 Hz );: 5,61; (IH; d.; J = 8,20 Hz ); 7,37; (1H; š.s.). Hmotnostní spektrometrie;(El)* m/z; 502,00; (M+);
Pro sloučeninu sumárního vzorce C
Vypočteno ’. Nalezeno ’. 502.3407 *, 502.3411 ; (M+);
Příklad 180
Příprava 19,20-dihydromutilin-14-/N-(3-(2-dime thylaminoe thoxy)4-fluorbenzoyl)/-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,200 g; mutilin-14-/N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-fluorbenzoyl)/-karb8mátu; ve 30,0 ml; ethanolu; byl třepán při teplotě místnosti; a za atmosferického • ·
- 399 tlaku} za přítmnosti katalyzátoru} tj 10%ního palladia na aktivním uhlí} s vodíkem; po dobu 2,0 hodin.
Reakční směs ve formě suspenze byl zfiltrováne přes oxid křemičitý} a po odpaření filtrátu bylo získáno 0,201 g} žádané, v nadpise uvedené sloučeniny} ve formě bíle zbarvené látky; ve výtěžku neuvedeném.
1H-NMR; (CDC13):
Inter alia; 0,75 - 0,85; ( 6H; m.)} 0,90 - 1,05} (6H·, m.)} 1,51·, ( 3H; s.)} 2,38; (6H; a.); 2,79} (2H; t. ’, J = 5,61 Hz); 3,41;
( 1H; d.} J = 5,95 Hz )} 4,20} (2H; t.} J = 5,64 Hz )} 5,70;
( 1H} d.; J - 8,03 Hz ); 7,11; (1H; d.d.} J - 8,43 a 10,35 Hz);
7,28 - 7,..38} (1H; m.)} 7,55; (1H; d.d.; J = 2,00 a 7,90 Hz );
8,00} ( 1H; široký s.).
Hmotnostní spektrometrie }(ES): m/z; 575,00; (MH+);
Příklad 181
Příprava mutilin-14-/N-( chinuklidin-3-oyl)-karbamátu/
Stupeň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(chinuklidin-3-oyl)-karbamátu/
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 161;
- 400 byla konvertován^ kyselina chinuklidin-3-karboxylová; na příslušný hydrochlorid. .GhJ oridu kyseliny. Chlorid kyseliny byl reagován s 1,002 g; (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilinuj analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 161.
Po zpracování chromatografií na sloupci silikagelu,’ bylo získáno 1,116 g*t žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky; pěnovitého charakteru.
Hmotnostní spektrometrie; (ES)*· m/z; 515,00; ( MH+);
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-C chinuklidin-3-oyl)-karbamátu/
Roztok, připravený rozpuštěním 1,13 g; produktu, získaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 1; ve 12,0 ml;
1,4-dioxanu; byl míchán, spolu se 5,0 ml; koncentrované kyseliny chlorovodíkové; při teplotě místnosti; po dobu 7,0 hodin.
Poté, co byla vzniklá reakční směs zředěna s ethylacetátem; byla neutralizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a organický roztok byl poté promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se síranem hořečnatým, byl odpařen.
Zbylý surový produkt, byl po přečištění chromatografií se silikagelem; za použití gradientově eluce se 0-20%ní směsí; připravenou smícháním methanolu a roztoku amoniaku;(35%ní produkt); ( v poměru 9 ·1), v dichlormethanu; izolován ve formě bíle zbarvené, pevné látky,které bylo získáno 0,340 g.
Výše zmíněná látka, která byla směsí 2 diastereoizomerů; byla vyluhována s horkým ethylacetátem; a výsledná, bíle zbarvená
• · » ·
- 401 sloučenina,, byla izolována filtrací; a “bylo získáno 0,140 g; čistého diastereoizomeru; v nadpise uvedené, žádané, sloučeniny. 1h-nmr; (cdci3):
Inter alia; 0,75; (3H; d.; J = 6,50 Hz ); 0,90; (3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1,20; (3H; s.); 1,40; (3H; a.); 2,70 - 3,10; (5H; m.); 3,20 - 3,42; (3H; m.); 5,15 - 5,40; (2H; d.d.d.;), 5,70; (1H; d.; J = 8,30 Hz ); 6,50; (1H; d.d.*,J = 10,95; 17,40 Hz ); a 7,40; (1H; a.).
Hmotnostní spektrometrie; (ES) *· m/z; 501,00; (MH+);
Matečné louhy obsahovaly převážně druhý diastereoizomer;(0,200 g); v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR; (CDC13)·.
Inter alia*, 0,75; (3H; d.; J = 6,50 Hz); 0,90; (3H; d. ; J =
7,00 Hz ); 1,20;. (3H; a.); 1,41; (3H; a.)·, 2,12 - 2,40; (3H;
m.); 2,70 - 3,10; (5H; m.); 3,24 - 3,42;(3H; m.); 5,15 - 5,45;
( 2H; m.); 5,69; (IH; d.J J = 8,30 Hz ); 6,50; (1H; d.d.; J =
11,00; 17,35 Hz); a 7,40; (1H; (1H; a·)·
Hmotnostní spektrometrie*, (ES)m/z; 501,00; (MH+);
P ř í k lsa d
182
Příprava mutilin-14- £n-/(3S,4R )-1-azabicyklo-/2,2,1/-hept-3yl-karbonyl/J -karbamátu · hydrochloridu
- 402 Roztok, připravený rozpuštěním 1,00 g; (2,06 mmolu); 14£ N-/(3S,4R)-1-azabicyklo-/2,2,1/-hept-3-yl-karbonyl/J -karbamátu; ve 100,0 ml acetonu; byl reagován se 4,20 ml^ 4,20 mmolu ); 1M roztoku chlorovodíku v diethyletheru-· Tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 Rodiny; a poté byla za vakua zahuštěna* Zbytek byl mechanicky zpracován; a vyjmut s diethyletherem; a bylo získáno 1,02 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 95,0%*
Infračervená spektrometrie; (V ·, (KBr)*·
3421*, 2924; 1772; 1734; 1704; a 1465 cmú1 1H-NMR; (D20)·.
Inter alia; 0,62; (3H; d.; J = 6,00 Hz ); 0,90; (3H; d.; J 6,90 Hz); 5,22; (2H; d.d.*, J= 16,70; 11,10 Hz ); 5,61; (IH; d.;
J = 8,10 Hz ); 6ψ35*, (IH; d.d.; J = 17,50; 11,10 Hz ).
Příklad 183
Příprava mutilin-14-/N-(1-azabicyklo-/3,2,1/-oktan-5-oyl)/· karbamátu
Příklad 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-(1-azabicyklo-/3,2, 1/-oktan-5-oyl)/-karbamátu • · • ·
- 403 Ku směsi, připravené smícháním 4,00 mmolů; racemické formy hydrochloridu. 1-azabicyklo-/3,2,1(-oktan-5-ksrbonylchloridu; 668,0 mg;(2,0 mmolu); (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy 11-oxo-4-epi-mutilinu; a 600,0 mg; kyanátu stříbrného; ve 25,0 ml’, dichlormethanu *, bylo přidáno za stálého míchání 0,58 ml;
( 4,20 mmolu); trie thy laminu; a vzniklá reakční směs byla míchá na při teplotě místnosti přes noc.
Poté byla směs zfiltrována/ a z filtrátu byl po odpaření do ‘áucha získán surový produkt; který byl přečištěn chromatografií na silikagelu^ za použití směsi; připravené smícháním 35%ního roztoku amoniaku; methanolu a dichlormethanu; v poměrech 1 *.9<4 90; jako elučního činidla.
Bylo získáno 480,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené; pevné látky.
Rf = 0,10;
1H-NMR; (CDC13):
Inter alia; 7,40; (IH; š.s.); 5,79; (1H; d.; J = 10,00 )·, 3,21; ( 3H; s.); 2,75 - 3,00; (6H; m.).
Hmotnostní spektrometrie; (+ve;ion.elektrospray):
m/z; (30%; MNH+ ) ; 515,00 ;
m/z; (100%; M+H+MeCN+) ; 556,00 ;
Stupeň 2
Příprava mutilin-14-/N-(1-azabicyklo-/3,2,1/-oktan-5-oyl)/karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 480,0 mg; (0,93 mmolu);
• ·
- 404 produktu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1; ve 2,50 ml; dioxanuj byl,£8mala smíchán; za stálého chlazení s ledem chlazenou lázní; se 2,50 ml; koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá, čirá reakční směs; byle míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin; a poté, po zředění s vodou, byla Z8lkalizována přídavkem uhličitanu sodného.
Poté byla směs extrahována s ethylacetátem; a promyta se solankou.Po vysušení se síranem hořečnatým; a odpaření byl získaný surový produkt přečištěn chromatografii na silikagelu; za použití směsi; připravené smícháním 35%ního roztoku amoniaku; methanolu; a dichlormethanu; v poměrech 1 ·. 9 *.90; jako elučního činidla.
Bylo získáno 274,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; j8ko 2 diastereoizomery; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 58,0%·
Rf = 0,08;
Infračervená spektrometrie; Xji~_ *, ( chloroform)*.
H18X #
2962; 1772;. 1736m; 1628 cm?1 1H-NMR; (CDC13):
Inter alia; 7,58; (1H; š.s.), 6,51; OH; d.d.·, J= 17,00; 11,00); 5,75*, OH; d. ; J = 8,40 1, 5,34; ( 1H; d.d.; J= 11,00; 1,25); 5,19; (tH; d.J J = 17,00; 1,25 ); 3,36; (1H; š.); 3,08 - 3,20;
( IH; m.); 2,70 - 3,05; (5H; m.).
Hmotnostní spektrometrie; (+ve; ion.elektrospray) m/z; 501,00; (100%; MH+);
Hmotnostní spektrometrie; (-ve; ion. elektrospray)*· m/z; 499,00; (100%; M-H+);
• · • · · · • · • ·
- 405 Příklad 184
Příprava mutilin-l4-/N-(1-azabicyklo-/2,2,2 /-oktan-2-oyl)/· karbamátu
S\ t u p e ň 1
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-( 1-a zabi cyklo-/2,2,2/-okta n-2-oy1)/-karbamátu
Ku aměai, připravené za stálého míchání smícháním cca 3,0; mmolů; hydrochloridu rscemického 1-azabicyklO7/2,2,2/-oktsn-2karbonylchloridu’, 501,0 mg; (1,50 mrnolu)', (3R)-3-deoxo-11-deoxy3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; a 225,0 mg; kyanátu stříbrného; ve 10,0 ml dichlormethanu; bylo přidáno 0,20 ml; (1,50 mrnolu)·, tri ethy laminu; a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti·
Poté byla směs zfiltrována; a po naředění s dichlormethanem, byla promyta s vodným roztokem hydrogenuhličitahu sodného; a poté se solankou.Po vysušení se síranem hořečnatým; a odpaření] byl zÍ3kán surový produkt; kter£ byl přečištěn chromatografií se silikagelem; za použití směsi; ethylacetátu a n-hex8nu; v poměru 1*1; jako elučního činidla·
Bylo získáno 220,0 mg‘, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny’, ve formě bezbarvé látky, gumobité konzistence.·
Rf = 0,12;
Stupeň 2 • · · · · · • · · · · · • · · · · · • ·· · · · · · • · · · ·
- 406 Příprava mutilin-14-/N-(1-azabicyklo-/2,2,2/-oktan-2-oyl)/· karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 mg; produktu; získaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 1; ve 2,00 ml; dioxanu; byly přidány pomalu; za stálého chlazení ledem chlazenou lázní; 2,0 ml; koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá, čirá reakční směs, byla poté; co byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 3,0 hodin; zředěna s vodou; a následně byla zalkalizována s hydrogenuhličitaném sočným.
Poté byla reakční směs extrahována s ethylacetátem; a promyta se solankou. Po~ vysušení se síranem hořečnatým; a odpaření, byl získaný surový produkt přečištěn chromatografií se silikagelem; za použití směsi 5%ního methanolu v chloroformu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 135,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; jako 2 diastereoizomery; ve formě bíle zbarvené látky, ρδηοvitého charakříteru; ve výtěžku 69,0%·
Rf = 0,08;
Infračervená spektrometrie; vmax (chloroform )'.
3309; 2946; 1780; 1735,m; 1713 cm“.1
Hmotnostní spektrometrie; (+ve; ion.elektrospray)’.
m/z; 501,00; (22%; MH+);
Hmotnostní spektrometrie; χ (-ve; ion. elektrospry) m/z; 499,00; (100%; M-H');
Zastupuje:

Claims (9)

  1. - 407 PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Karbamoyloxyderiváty mutilinu obecného vzorce 1A kde Y znamená karbamoyloxyskupinu, v níž je atom dusíku ne· substituován, monosubstituován nebo disubstituován, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo deriváty těchto sloučenin.
  2. 2. Karbamoyloxyderiváty mutilinu podle nároku 1, obecného vzorce 3 kde „1 n znamena vinyl nebo ethyl,
    2 3
    R a R , stejne nebo různé, znamenají atom vodíku, • · • · • ·· · ·· ·· · · · · · ··· · · · ··· • · · ····· · · ··
    - 408 uhlovodíkový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný, cyklický uhlovodíkový zbytek o 3 až 8 atomech uhlíku, nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný, heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou, aryÍovou skupinu, popřípadě substituovanou, nebo tyto symboly společně tvoří případně substituova nou cyklickou skupinu o 3 až 8 atomech v kruhu, popři pádě obsahující další heteroatom ze skupiny N, 0 a S a popřípadě kondenzovanou s uhlovodíkovým kruhem, heterocyklickou skupinou nebo aromatickou skupinou nebo
    R znamena některou ze svrchu uvedených jednovaznych sku pin a
  3. 3 4 5 5 6 7
    R znamená některou ze skupin SC^R , COR , OR a NR R , kde
    R znamená uhlovodíkovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycenou nebo nenasycenou a popřípadě substituovanou, cyklickou uhlovodíkovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, nasycenou nebo nenasycenou a popřípadě substituovanou, heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou, arylovou skupinu, popřípadě substituovanou, alkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou nebo arylaminoskupinu, popřípadě substituovanou,
    R5 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycenou nebo nenasycenou a popřípadě substituovanou cyklickou uhlovodíkovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlí • · · • · 4 • · · · « · · · 9 · • · · • · · • · · • · · ♦ · ·
    - 409 ku, nasycenou nebo nenasycenou a popřípadě substituovanou, heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo arylovou skupinu, popřípadě substituovanou,
    R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycenou nebo nenasycenou a popřípadě substituovanou, cyklickou uhlovodíkovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou a popřípadě substituovanou, heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo arylovou skupinu, popřípadě substituovanou, nebo tyto symboly společně tvoří případně substituovanou cyklickou skupinu o 3 až 8 atomech v kruhu, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny N, 0 a S a popřípadě kondenzovanou s uhlovodíkovým kruhem, heterocyklickou skupinou nebo aromatickou skupinou^ jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo deriváty těchto sloučenin.
    3. Kabramoyloxyderiváty mutilinu podle některého z ná roků 1 nebo 2, tak jak jsou popsány v příkladové části přihlášky.
  4. 4. Způsob výroby karbamoyloxyderivátů mutilinu podle nároku 1,vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 4, v níž X znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině nebo sloučenina vzorce 5 (5) * 9
    - 410 s příslušně substituovaným reakčním činidlem pro tvorbu karbamátu.
  5. 5. Způsob podle nároku 2,vyznačující se t i m , že se nechá reagovat sloučenina vzorce 4, v němž X znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylově skupině,
    a) se sloučeninou R NCO,
    2 3
    b) se sloučeninou R R NC0C1, nebo
    c) s fosgenem nebo chlormravenčanem nebo uhličitanem „ 2 3 a pak se sloučeninou R R NH,
    2 3 kde R a R mají svrchu uvedený význam a popřípadě jsou opatřeny ochrannou skupinou, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina ze skupiny X za vzniku hydroxylové skupiny v poloze 11, odstraní se x 2 3 ochranná skupina ve významu R nebo R , převede se jedna
    2 3 skupina ve významu R nebo R na jinou skupinu v tomto významu nebo se hydrogenuje vinylová skupina v poloze 12 na ethylovou skupinu.
  6. 6. Způsob výroby karbamoyloxyderivátu mutilinu podle nároku 2,vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 5 p
    a) se sloučeninou vzorce R NCO,
    2 3
    b) se sloučeninou R R NC0C1, nebo c) s fosgenem nebo chlormravenčanem nebo uhličitanem ** 2 3 a pak se sloučeninou vzorce R R NH, • · · · » · · 4 • · · · • · · « I • · I
    - 411 Q O kde R a R mají svrchu uvedený význam, přičemž v případě potřeby mohou tyto skupiny být chráněny, získaný produkt se zpracovává působením kyseliny, chráněné skupiny ve vý2 3 2 známu R nebo R se odstraní, jedna skupina ve významu R nebo R se převede na jinou skupinu v tomto významu nebo se vinylová skupina v poloze 12 hydrogenuje na ethylovou skupinu.
  7. 7. Farmaceutický prostředek pro léčení bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje karbamoyloxyderivát mutilinu podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
  8. 8. Způsob léčení mikrobiálních infekcí u živočichů včetně člověka, vyznačující se tím, že se podá účinné množství derivátu podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo prostředku podle nároku 7.
  9. 9. Karbamoyloxyderiváty mutilinu podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, pro použití k léčení mikrobiálních infekcí.
    Zastupuje:
CZ982124A 1996-01-03 1996-12-19 Karbamoyloxyderiváty mutilinu, způsob výroby a farmaceutický prosředek CZ212498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9600048.4A GB9600048D0 (en) 1996-01-03 1996-01-03 Novel compounds
GBGB9616305.0A GB9616305D0 (en) 1996-08-02 1996-08-02 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ212498A3 true CZ212498A3 (cs) 1998-12-16

Family

ID=26308413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982124A CZ212498A3 (cs) 1996-01-03 1996-12-19 Karbamoyloxyderiváty mutilinu, způsob výroby a farmaceutický prosředek

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6020368A (cs)
EP (1) EP0874809B1 (cs)
JP (1) JP4163254B2 (cs)
KR (1) KR19990076988A (cs)
CN (1) CN1214039A (cs)
AP (1) AP9801283A0 (cs)
AR (1) AR005357A1 (cs)
AT (1) ATE248143T1 (cs)
AU (1) AU715229B2 (cs)
BG (1) BG102600A (cs)
BR (1) BR9612426A (cs)
CA (1) CA2240467A1 (cs)
CZ (1) CZ212498A3 (cs)
DE (1) DE69629721T2 (cs)
EA (1) EA199800525A1 (cs)
ES (1) ES2205072T3 (cs)
HU (1) HUP9900973A3 (cs)
IL (1) IL124912A0 (cs)
MX (1) MX9805416A (cs)
NO (1) NO983074L (cs)
NZ (1) NZ325837A (cs)
OA (1) OA10708A (cs)
PL (1) PL327737A1 (cs)
SK (1) SK91098A3 (cs)
TR (1) TR199801282T2 (cs)
WO (1) WO1997025309A1 (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
PL327737A1 (en) * 1996-01-03 1998-12-21 Smithkline Beecham Plc Carbamoyloxylic derivatives of mutiline and their application as bactericides
HUP0001741A3 (en) * 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
GB9719187D0 (en) 1997-09-09 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
GB9817029D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2000037074A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Smithkline Beecham Plc Mutilin 14-ester derivatives having antibacterial activity
GB9912657D0 (en) * 1999-06-01 1999-07-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2003529593A (ja) 2000-04-04 2003-10-07 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー 抗菌剤として用いるための２−ヒドロキシムチリンカルバメート誘導体
GB0018951D0 (en) * 2000-08-03 2000-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PE20020676A1 (es) 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0024811D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
AU2003230691A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
GB0218578D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2591898A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin-derivative substituted at position 12
GB0504314D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
US7696112B2 (en) 2005-05-17 2010-04-13 Milliken & Company Non-woven material with barrier skin
US7651964B2 (en) 2005-08-17 2010-01-26 Milliken & Company Fiber-containing composite and method for making the same
US7825050B2 (en) 2006-12-22 2010-11-02 Milliken & Company VOC-absorbing nonwoven composites
JP5322927B2 (ja) 2007-05-24 2013-10-23 杏林製薬株式会社 １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
TWM384453U (en) * 2010-03-02 2010-07-11 Winharbor Technology Co Ltd Pull-resistant illuminating/heat generating structure capable of being charged in wireless manner
CN102249982B (zh) * 2010-05-18 2013-10-23 中国科学院上海药物研究所 新型截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2012006276A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 North Carolina State University Inhibition of bacterial biofilms with aryl carbamates
US9125408B2 (en) 2010-09-01 2015-09-08 North Carolina State University Use of aryl carbamates in agriculture and other plant-related areas
CA2844794C (en) 2011-08-18 2018-02-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Heterocyclic derivatives with mpges-1 inhibitory activity
CZ307500B6 (cs) * 2012-08-15 2018-10-24 Zentiva, K.S. Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty
CN109152932B (zh) * 2016-03-02 2021-09-28 比尔及梅琳达盖茨基金会 含硼小分子
US10874679B2 (en) * 2016-03-02 2020-12-29 Bill & Melinda Gates Foundation Boron-containing small molecules
CN113321672A (zh) * 2016-03-02 2021-08-31 比尔及梅琳达盖茨基金会 含硼小分子
CN106699690B (zh) * 2016-12-07 2019-09-10 华南农业大学 一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN111574395B (zh) * 2020-06-18 2021-07-02 华南农业大学 一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT301752B (de) * 1969-07-21 1972-09-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutilin-Derivate
US3979423A (en) * 1969-07-25 1976-09-07 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxy-mutilin
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
US3919290A (en) * 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
CH627940A5 (de) * 1976-12-23 1982-02-15 Sandoz Ag Kokzidiostatisches kombinationspraeparat.
DE2966635D1 (en) * 1979-01-12 1984-03-08 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
PL327737A1 (en) * 1996-01-03 1998-12-21 Smithkline Beecham Plc Carbamoyloxylic derivatives of mutiline and their application as bactericides

Also Published As

Publication number Publication date
MX9805416A (es) 1998-10-31
TR199801282T2 (xx) 1998-12-21
CN1214039A (zh) 1999-04-14
US6020368A (en) 2000-02-01
HUP9900973A2 (hu) 1999-08-30
AP9801283A0 (en) 1998-09-30
HUP9900973A3 (en) 2000-04-28
US6239175B1 (en) 2001-05-29
NZ325837A (en) 1999-11-29
NO983074D0 (no) 1998-07-02
PL327737A1 (en) 1998-12-21
NO983074L (no) 1998-08-31
SK91098A3 (en) 1999-02-11
EP0874809B1 (en) 2003-08-27
KR19990076988A (ko) 1999-10-25
IL124912A0 (en) 1999-01-26
ATE248143T1 (de) 2003-09-15
JP4163254B2 (ja) 2008-10-08
AR005357A1 (es) 1999-04-28
CA2240467A1 (en) 1997-07-17
BG102600A (en) 1999-09-30
DE69629721D1 (de) 2003-10-02
AU1307897A (en) 1997-08-01
ES2205072T3 (es) 2004-05-01
EP0874809A1 (en) 1998-11-04
DE69629721T2 (de) 2004-06-09
BR9612426A (pt) 1999-07-13
OA10708A (en) 2002-11-28
WO1997025309A1 (en) 1997-07-17
EA199800525A1 (ru) 1999-02-25
AU715229B2 (en) 2000-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ212498A3 (cs) Karbamoyloxyderiváty mutilinu, způsob výroby a farmaceutický prosředek
AU2020267169B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a MDM2 inhibitor
CA2796750C (en) Novel hydroxamic acid derivative
CA2952862A1 (en) Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
IL135811A (en) Antimicrobial history of fluoromotilin converted at position 22, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP2009522232A (ja) Ｐｄｆインヒビター
AU2001263827B2 (en) 2-hydroxy-mutilin carbamate derivatives for antibacterial use
BR112012029982A2 (pt) processo para a preparação de pleuromutilinas
WO2011021397A1 (ja) コルヒチン誘導体
DE69716455T2 (de) Azabicycliache carbamoyloxy mutilin derivate als antibakterielles mittel
ES2288284T3 (es) Nuevos derivados de pleuromutilina.
ES2290192T3 (es) Derivados de pleuromutilina con actividad antimicrobiana.
WO2000007974A1 (en) 2-fluoro mutilin derivatives
CA3159778A1 (en) Synthetic triterpenoids with nitrogen-based substituents at c-17 and methods of use thereof
JP2000503642A (ja) ムチリンのカルバモイルオキシ誘導体および抗細菌剤としてのそれらの使用
CN117015548A (zh) 合成的熊果酸衍生物和其使用方法
WO2000073287A1 (en) Isoxazoline carboxylate derivatives of mutiline and their use as antibacterials
JP2857575B2 (ja) Ｏ−置換フマギロール誘導体
JP2007509905A (ja) アクレモン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic