SK91098A3 - Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials - Google Patents

Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials Download PDF

Info

Publication number
SK91098A3
SK91098A3 SK910-98A SK91098A SK91098A3 SK 91098 A3 SK91098 A3 SK 91098A3 SK 91098 A SK91098 A SK 91098A SK 91098 A3 SK91098 A3 SK 91098A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mutilin
mmol
group
carbamate
solution
Prior art date
Application number
SK910-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy D Hinks
Andrew K Takle
Eric Hunt
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9600048.4A external-priority patent/GB9600048D0/en
Priority claimed from GBGB9616305.0A external-priority patent/GB9616305D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK91098A3 publication Critical patent/SK91098A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/14—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C07D203/20—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carbonic acid, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Karbamoyloxylové deriváty mutilínu, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka karbamoyloxylových derivátov, spôsobov ich prípravy, farmaceutických zmesí, ktoré ich obsahujú a ich použitia v terapii, zvlášť antibakteriálnej terapii.
Doterajší stav techniky
Pleuromutilín, látka so vzorcom (1), je prirodzene sa vyskytujúce antibiotikum, ktoré má antimykoplazmatickú aktivitu a miernu antibakteriálnu aktivitu. Ukázalo sa, že antimikrobiálna aktivita sa môže zlepšiť nahradením glykolovej esterovej skupiny v polohe 14 skupinou R-X-CH2CO2, kde R je a alifatická alebo aromatická skupina a X je O, S, alebo NR (H. Egger a H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Tiamulin, látka so vzorcom (2), ktorá sa používa ako veterinárne antibiotikum, je derivátom tohto typu (G. Hogenauer v Antibiotics, Vol, V, časť 1, ed. F. E. Hahn, Springer-Verlag, 1979, str. 344).
V tejto prihláške je použitý nekonvenčný systém číslovania, ktorý sa všeobecne používa literatúre (G. Hogenauer, citované vyššie).
Zistili sme, že pleuromutilínové analógy obsahujúce 14-O-karbamoylovú skupinu majú tiež zlepšené antimikrobiálne vlastnosti.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú 14-O-karbamoylové deriváty mutilínu alebo
19,20-dihydromutilínu, v ktorých N-atóm karbamoylovej skupiny je nesubstituovaný, mono- alebo di-substituovaný.
Konkrétnejšie tento vynález poskytuje látku so všeobecným vzorcom (3)
v ktorom:
R1jevinyl alebo etyl;
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne skupiny vybrané z:
- vodíka;
- C! až C6 uhľovodíkovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýteným alebo nenasýteným, voliteľne substituovaným;
- C3 až C8 cyklickej uhľovodíkovej skupiny, nasýtenej alebo nenasýtenej, voliteľne substituovanej,
- voliteľne substituovanej heterocyklickej skupiny;
- voliteľne substituovanej arylovej skupiny;
- alebo spolu tvoria voliteľne substituovanú cyklickú skupinu z 3 až atómov kruhu, ktorá voliteľne obsahuje jeden ďalší heteroatóm vybraný z N, O a S a voliteľne je kondenzovaná na uhľovodíkový kruh, heterocyklickú skupinu alebo aromatickú skupinu; alebo
R2 je jedna z monovalentných skupín a R3 je skupina vybraná z SO2R4,
COR5, OR5aNR6R7, kde
R4 je vybrané z až C6 uhľovodíkovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýteným alebo nenasýteným, voliteľne substituovaným; C3 až C8 cyklickej uhľovodíkovej skupiny; voliteľne substituovanej heterocyklickej skupiny; voliteľne substituovanej arylovej skupiny; a voliteľne substituovanej C, až C6 alkylaminoskupiny; a voliteľne substituovanej arylaminoskupiny;
R5 je vybrané z vodíka; C, až C6 uhľovodíkovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýteným alebo nenasýteným, voliteľne substituovaným; C3 až C8 cyklickej uhľovodíkovej skupiny; voliteľne substituovanej heterocyklickej skupiny; voliteľne substituovanej arylovej skupiny;
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne skupiny vybrané z vodíka; C, až C6 uhľovodíkovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýteným alebo nenasýteným, voliteľne substituovaným; C3 až C8 cyklickej uhľovodíkovej skupiny; voliteľne substituovanej heterocyklickej skupiny a voliteľne substituovanej arylovej skupiny; alebo spolu tvoria voliteľne substituovanú cyklickú skupinu z 3 až 8 atómov kruhu, voliteľne obsahujúceho jeden ďalší heteroatóm vybraný z N, O a S a voliteľne je kondenzovaná na uhľovodíkový kruh, heterocyklickú skupinu alebo
aromatickú skupinu.
Vhodné až C6 uhľovodíkové skupiny zahrnujú alkylové skupiny s priamym a rozvetveným reťazcom, ktorý má od 1 do 6 uhlíkových atómov, napríklad metyl, etyl, n-propyl a izo-propyl, výhodne metyl,
Vhodné C3až C8 cyklické uhľovodíkové skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl,
Vhodné voliteľné substituenty pre (C^Jalkylové skupiny a (C3.9)cykloalkylové skupiny zahrnujú, napríklad, halogén, hydroxyl, (C^J-alkoxyl, aryloxyskupinu, karboxyl a jeho soli, (C^Jalkoxykarbonyl, karbamoyl, monoalebo diíC^Jalkylkarbamoyl, sulfamoyl, mono- a di^.Jalkylsulfamoyl, aminoskupinu, mono- a di/C^Jalkylamino-skupinu, (C^Jacylaminoskupinu,
ureidoskupinu, (C^Jalkoxykarbonyl-aminoskupinu, aryl, heterocyklyl, oxoskupinu, hydroxyiminoskupinu, acyl, (CV6)alkyltioskupinu, aryltioskupinu, (C^Jalkán-sulfinyl, arylsulfinyl, (C^Jalkánsulfonyl, arylsulfonyl.
Pri použití v tomto dokumente pojem „aryl zahrnuje fenyl a naftyl. Vhodne môže arylová skupina, vrátane fenylu a naftylu, byť voliteľne substituovaná až piatimi, výhodne až tromi substituentami. Vhodné substituenty zahrnujú halogén, (C^Jalkyl, aryl(CM)alkyl, (C^jalkoxyl, (C^)alkoxy^.Jalkyl, halogéníC^Jalkyl, hydroxyl, nitro-skupinu, aminoskupinu, mono- a di-N-ÍC^Jalkylaminoskupinu, acylami-noskupinu, acyloxyskupinu, karboxyskupinu, karboxylové soli, karboxylové estery, karbamoyl, mono- a di-N-ÍC^Jalkylkarbamoyl, (C^Jalko-xykarbonyl, aryloxykarbonyl, ureidoskupinu, guanidinoskupinu, sulfonylaminoskupinu, aminosulfonyl, (C^)alkyltioskupinu, (C.,.6)alkyl sulfiny^C^Jalkylsulfonyl, heterocyklyl a heterocyklyl(CM)alkyl. Okrem toho, dva susedné kruhové uhlíkové atómy môžu byť spojené cez (C3.5)alkylénový reťazec, čím tvoria karbocyklický kruh.
Pri použití v tomto dokumente pojem heteroaryľ zahrnuje aromatické jednoduché a kondenzované kruhy obsahujúce do štyroch heteroatómov v každom kruhu, z ktorých je každý vybraný z kyslíka, dusíka a síry, Tieto kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované napríklad až s tromi substituentami. Každý heteroarylový kruh má vhodne 5 alebo 6 kruhových atómov. Kondenzovaný heteroarylový kruh môže zahrnovať karbocyklické kruhy a má zahrnovať len jeden heteroarylový kruh.
Pri použití v tomto dokumente pojmy „heterocyklyl a „heterocyklický vhodne zahrnujú, ak to nie je definované inak, aromatické a nearomatické, jednoduché a kondenzované kruhy vhodne obsahujúce do štyroch heteroatómov v každom kruhu, z ktorých každý je vybraný z kyslíka, dusíka a síry, tieto kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované napríklad až s tromi substituentami. Každý heterocyklický kruh má vhodne od 4 do 7, výhodne 5 alebo 6, kruhových atómov. Kondenzovaný heterocyklický kruhový systém môže zahrnovať karbocyklické kruhy a má
zahrnovať len jeden heterocyklický kruh.
Výhodne substituent heteroarylovej alebo heterocyklylovej skupiny je vybraný z halogénu, (C^jalkylu, ary^C^Jalkylu, (C^J-alkoxylu, (C^)alkoxy^.Jalkylu, halogén(C1.6)alkylu, hydroxylu, aminoskupiny, mono- a diN-^Jalkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, karboxylových solí, karboxylových esterov, karbamoylu, mono- a di-N-CC^Jalkylkarbonylu, aryloxykarbonylu, (C^alkoxykarbonylíC^-alkylu, arylu, oxyskupín, ureidoskupiny, guanidinoskupiny, sulfonylaminoskupiny, aminosulfonylu, (C16)alkyltioskupiny, (C^-alkylsulfinylu, (CV6)alkylsulfonylu, heterocyklylu a heterocyklyl(C1_4)-alkylu.
Zvlášť vhodné hodnoty pre R2 a R3 sú vodík, hydroxyl, metoxyl, fenyl, metyl, izo-propyl, fenylsulfonyl, metoxyfenyl, nitrofenyl, trichlóracetyl, benzyl, hydroxyiminobenzyl, benzylamino-sulfonyl, dichlórpyridinyl, hydroxyetyl, 2-fenyletyl, 1-(R)-fenyl-2-hydroxyetyl, 2-(metoxykarbonyl)etyl,
2-karboxyetyl, dimetylaminoskupina, dimetylaminopropyl, metánsulfonylaminoskupina, metánsulfonyl, benzoylaminoskupina, benzoyl voliteľne substituovaný trifluórmetyl, karboxyl, metoxyl, hydroxyl, acetoxyl, aminoskupina alebo nitroskupina, furoyl, nikotinoyl, izonikotinoyl, acetyl, fenylacetyl a fenoxyl, Zvlášť vhodné hodnoty pre cyklické skupiny R2R3N sú indolinoskupina a morfolinoskupina.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje spôsob prípravy látok podľa tohto vynálezu, ktorý zahrnuje reagovanie látky so vzorcom (4), kde X je vodík alebo hydroxylová ochranná skupina, ako napríklad acylová skupina, alebo látky so vzorcom (5) s príslušne substituovaným činidlom tvoriacim karbamát.
(4) (5)
Všeobecné metódy prípravy karbamátov sú opísané, napríklad F. Hegarty v Comprehensive Organic Chemistry, Vol, 2, ed. I.O. Sutherland, Pergamon Press, 1979, str. 1083. Typickými procedúrami sú reakcie s izokyanátom alebo karbamoylchloridom, alebo reakcia s fosgénom alebo fosgénovým ekvivalentom, po ktorej nasleduje reakcia s amínom.
Konkrétnejšie v jednom aspekte tento vynález poskytuje spôsob prípravy látky so vzorcom so vzorcom (3), ktorý obsahuje reagovanie látky so vzorcom (4), v ktorom X je vodík alebo hydroxylová ochranná skupina, s (a) látkou R2NCO, (b) látkou R2R3NCOCI, alebo (c) fosgénom alebo chlórmravčanom alebo karbonátom, nasledovaným látkou R2R3NH, kde R2 a R3 sú také, ako je definované vyššie a sú, kde je to vhodné, chránené, a kde je potrebné deprotektovanie skupiny X na generovanie hydroxylovej skupiny v polohe 11, deprotektovanie chránenej skupiny R2 alebo R3, konvertovanie jednej skupiny R2 alebo R3 na inú skupinu R2 alebo R3, alebo hydrogenovanie vinylovej skupiny v polohe 12, čím sa tvorí etylová skupina.
Hoci v princípe by bolo možné pripraviť látky so vzorcom (3) reakciou na 14-hydroxyle v známej látke mutilín (X = H vo vzorci (4)), v praxi je žiadúce použiť medziprodukt, v ktorom 11-hydroxyl je chránený.
Vhodné látky so vzorcom (4) sú
11-O-acylmutilínové deriváty, napríklad mutilín-11-acetát (X = Ac vo vzorci (4)) (A.J. Birch, C. W. Holzapfel, R. W. Richards, Tetrahedron (Suppl,), 1966, 8, Časť II, 359). Po tvorbe 14-0-karbamoylového derivátu, môže byť 11-O-acylová skupina odstránená pomocou selektívnej hydrolýzy (napríklad použitím NaOH v MeOH);
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje spôsob prípravy látky so vzorcom (3), ktorý zahrnuje reagovanie látky so vzorcom (5) s
-Ί - (a) látkou R2 NCO, (b) látkou R2R3NCOCI, alebo (c) fosgénom alebo chlórmravčanom alebo karbonátom, nasledovaným látkou R2R3NH, kde R2 a R3 sú také, ako je definované vyššie a sú, kde je to vhodné, chránené, opracovanie produktu s kyselinou, deprotektovanie chránenej skupiny R2 alebo R3, konvertovanie jednej skupiny R2 alebo R3 na inú skupinu R2 alebo R3, alebo hydrogenovanie vinylovej skupiny v polohe 12, čím sa tvorí etylová skupina.
Vzorec (5) je (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (H. Berner, G.
Schulz a H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807). Po tvorbe 14karbamátu sa medziprodukt môže konvertovať na (3) opracovaním s koncentrovanou HCI alebo Lukášovým činidlom (koncentrovaná HCI nasýtená s ZnCI2) v dioxáne.
Na prípravu 19,20-dihydro-analógov (látky so vzorcom (3) v ktorých R1 = Et), pred alebo po karbamoylácii, látky so vzorcom (4) alebo (5), sa vinylová skupina R1 môže redukovať pomocou hydrogenácie s paládiovým katalyzátorom (napríklad 10 % paládia na uhlíku) v rozpúšťadle, ako je napríklad etylacetát, etanol, dioxán, alebo tetrahydrofurán.
Tvorba karbamátu v polohe 14 sa môže uskutočniť takto:
(1) Reakcia 14-hydroxylu s izokyanátom (R2N=C=O) v inertnom rozpúšťadle napríklad CH2CI2, CHCI3, tetrahydrofurán, dietyléter, dioxán), voliteľne v prítomnosti organickej alebo anorganickej zásady (napríklad N,N-di-izopropyletylamín, K2CO3). Toto poskytne R2NHCO2-skupinu v polohe 14, Metódy prípravy izokyanátu sú opísané napríklad J. Marchom v „Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, 1992, Wiley, New York, strana1290.
(2) Reakcia 14-hydroxylu s Ν,Ν-disubstituovaným karbamoylchlo-ridom (R2R3NCOCI) v prítomnosti zabrzdenej terciárnej zásady (napríklad
2,6-lutidín, N,N-di-izo-propyletylamín) v inertnom rozpúšťadle (napríklad CH2CI2, CHCI3, tetrahydrofurán, dietyléter, dioxán). Toto poskytne R2R3NCO2- skupinu v polohe 14. Metódy prípravy karbomoylchloridov sú opísané napríklad F. Hegarty, citované vyššie, strana1088.
(3) Reakcia 14-hydroxylu s fosgénom alebo ekvivalentným činidlom [napríklad trichlórmetylchlórmravčan, bis(trichlórmetyl)karbonát] v prítomnosti organickej zásady (napríklad pyridín, 2,6-lutidín, N,N-diizopropyletylamín) a reakcia výsledného 14-chlórmravčanu s primárnym alebo sekundárnym amínom (R2NH2alebo R2R3NH).
Vhodnými ochrannými skupinami pre hydroxyl, karboxyl a aminoskupiny sú skupiny známe v tejto oblasti, ktoré sa môžu odstrániť za konvenčných podmienok a bez porušenia zvyšku molekuly. Vyčerpávajúca diskusia spôsobov ochrany hydroxylu, karboxylu a aminoskupín a štiepenia výsledných chránených je daný napríklad v Protective Groups in Organic Chemistry (T.W. Greene, Wiley-lnterscience, New York, 2. vydanie, 1991). Zvlášť vhodné ochranné skupiny hydroxylu zahrnujú napríklad triorganosilylové skupiny, ako sú napríklad trialkylsilyl a tiež organokarbonylové a organooxykarbonylové skupiny, ako sú napríklad acetyl, alyloxykarbonyl, 4-metoxybenzyl-oxykarbonyl a 4-nitrobenzyl-oxykarbonyl, Zvlášť vhodné ochranné skupiny karboxylu zahrnujú alkylové a arylové skupiny sú napríklad metyl, etyl a fenyl, Zvlášť vhodné ochranné skupiny aminoskupiny zahrnujú alkoxykarbonyl, 4-metoxybenzyloxykarbonyl a 4nitrobenzyloxykarbonyl.
V prípadoch, kde je použitý medziprodukt so vzorcom (4) (ako napríklad X = acetyl), môžu byť zásadité-labilné ochranné skupiny pohodlne odstránené naraz, keď je deprotektovaná skupina X. V prípadoch, keď je použitý medziprodukt so vzorcom (5), môžu byť zásadité-labilné ochranné
skupiny pohodlne odstránené vtedy, keď je látka (5) konvertovaná na látku (3).
Ak sú medziproduktové látky tvorené v spôsoboch tohto vynálezu, napríklad 14-chlórmravčanový derivát a 14-O-karbamoylový derivát, nové látky so vzorcom (5), sú tiež súčasťou tohto vynálezu.
Látky podľa tohto vynálezu môžu byť v kryštalickej alebo nekryštalickej forme a ak sú kryštalické, môžu byť voliteľne hydratované alebo solvatované. Keď sú niektoré z látok podľa tohto vynálezu ponechané kryštalizovať alebo sú rekryštalizované z organických rozpúšťadiel, rozpúšťadlo kryštalizácie môže byť prítomné v kryštalickom produkte. Tento vynález zahrnuje v svojom rozsahu takéto solváty. Podobne môžu byť niektoré látky podľa tohto vynálezu kryštalizované alebo rekryštalizované z rozpúšťadiel obsahujúcich vodu. V takýchto prípadoch môže v kryštalickom produkte byť prítomná voda. Tento vynález zahrnuje v svojom rozsahu stechiometrické hydráty ako aj látky obsahujúce rôzne množstvá vody, ktoré môžu byť tvorené procesmi, ako je napríklad lyofilizácia.
Látky podľa tohto vynálezu sa vhodne poskytujú vo v podstate čistej forme, napríklad najmenej čistá na 50 %, vhodne najmenej čistá na 60 %, výhodne najmenej čistá na 75 %, zvlášť výhodne najmenej čistá na 85%, výhodnejšie najmenej čistá na 95%, zvlášť najmenej čistá na 98%, všetky percentá sú počítané ako hmotnostné. Nečisté alebo menej čisté formy látky podľa tohto vynálezu sa môžu použiť napríklad na prípravu čistejšej formy rovnakej látky alebo príbuznej látky (napríklad zodpovedajúceho derivátu) vhodnej na farmaceutické použitie.
Tento vynález tiež zahrnuje farmaceutický prijateľné soli a deriváty látok podľa tohto vynálezu. Tvorba soli môže byť možná vtedy, keď jeden zo substituentov nesie kyslú alebo zásaditú skupinu. Soli sa môžu pripraviť pomocou výmeny solí konvenčným spôsobom.
Látky podľa tohto vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli alebo deriváty majú antimikrobiálne vlastnosti a sú užitočné na liečenie mikrobiálnych infekcií živočíchov, zvlášť cicavcov, vrátane ľudí, konkrétne
ľudí a domácich zvierat (vrátane hospodárskych zvierat). Tieto látky sa môžu použiť na liečenie infekcii spôsobených napríklad Gram-pozitívnych a Gram-negatívnych baktérií a mykoplaziem, vrátane napríklad Stafylococcus aureus, Enrerococcusfaecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemofilius sp,, Neisseria sp., Legionella sp., Mycoplasma pneumoniae a Mycoplasma gallisepticum.
Tento vynález poskytuje farmaceutické zmesi obsahujúce látku so vzorcom (3) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo derivát spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo vehikulom.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob liečenia mikrobiálnych infekcií zvierat, zvlášť ľudí a domestifikovaných cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie pacientom, ktorí to potrebujú, látky so vzorcom (3) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo derivátu, alebo zmesi podľa tohto vynálezu.
Tento vynález ďalej poskytuje použitie látky podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo derivátu na prípravu liekovej zmesi na použitie pri liečení mikrobiálnych infekcií.
Látky a zmesi podľa tohto vynálezu sa môžu upraviť pre podávanie ktorýmkoľvek vhodným spôsobom pre použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne podľa analógie s inými antibiotikami.
Látky a zmesi podľa tohto vynálezu sa môžu upraviť pre podávanie akoukoľvek cestou, napríklad orálne, topikálne alebo parenterálne. Zmesi môžu byť napríklad spracované do formy tabliet, kapsúl, práškov, granúl, pastiliek, krémov, sirupov, alebo kvapalných prípravkov, napríklad roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu byť upravené pre orálne použitie alebo v sterilnej forme pre parenterálne podávanie injekciou alebo infúziou.
Tablety a kapsule pre orálne podávanie môžu byť v jednotkovej dávkovej forme a môžu obsahovať konvenčné vehikulá vrátane napríklad spojivových činidiel, napríklad sirupu, arabskej gumy, želatíny, sorbitolu, tragakantu, alebo polyvinylpyrolidónu; plnív, napríklad laktózy, cukru, kukuričného škrobu, fosforečnanu vápenatého, sorbitolu alebo glycínu;
tabletovacích mastív, napríklad stearátu horečnatého, mastenca, polyetylénglykolu alebo silikagélu; dizintegrantov, napríklad zemiakového škrobu; a farmaceutický prijateľné zvlhčovacie činidlá, napríklad laurylsulfát sodný. Tablety môžu byť potiahnuté podľa metódy známej v normálnej farmaceutickej praxi.
Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme, napríklad vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť prítomné ako suchý produkt pre rekonštitúciu s vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať konvenčné aditíva, vrátane napríklad suspenzačných činidiel, napríklad sorbitolu, metylcelulózy, glukózového sirupu, želatíny, hydroxyetylcelulózy, karboxymetylcelulózy, gélu stearátu hlinitého alebo hydrogénovaných jedlých tukov; emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu alebo arabskú gumu: nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, estery olejov (napríklad glycerín), propylénglykol, alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselinu sorbovú; a ak sa to požaduje, konvenčné ochucovacie činidlá a farbivá.
Zmesi podľa tohto vynálezu určené na topikálne podávanie môžu byť napríklad vo forme mastí, krémov, lotiónov, očných mastí, očných kvapiek, ušných kvapiek, nosných kvapiek, nosných sprejov, impregnovaných dresingov a aerosólov a môžu obsahovať príslušné konvenčné aditíva, vrátane napríklad konzervačných látok, rozpúšťadiel určených na pomoc pri penetrácii liečiva a emolientov v mastiach a krémoch. Takéto topikálne prípravky môžu tiež obsahovať kompatibilné konvenčné nosiče, napríklad krémové alebo masťové základy a etanol alebo oleylalkohol pre lotiony. Takéto nosiče môžu tvoriť od asi 1% hmotnostného do asi 98% hmotnostných z prípravku; obvyklejšie budú tvoriť až do asi 80% hmotnostných z prípravku.
Zmesi podľa tohto vynálezu môžu byť upravené ako čapíky, ktoré môžu obsahovať konvenčné základy čapíkov, napríklad kakaové maslo
alebo iné glyceridy.
Zmesi podľa tohto vynálezu určené na parenterálne podávanie môžu byť pohodlne v kvapalnej jednotkovej dávkovej forme, ktorá môže byť pripravená použitím tejto látky a sterilného vehikula, pričom je to výhodne voda. Látka môže byť v závislosti od použitého vehikula a koncentrácie buď suspendovaná alebo rozpustená vo vehikule. Pri príprave roztokov sa látka môže rozpustiť vo vode na injekcie a sterilizovať filtráciou pred plnením do vhodných liekoviek alebo ampulí, ktoré sa potom uzavrú. Výhodne môžu byť konvenčné aditíva rozpustené vo vehikule, vrátane napríklad lokálnych anestetík, konzervačných látok a pufrujúcich činidiel. Na zvýšenie stability roztoku sa zmes môže po naplnení do liekoviek zmraziť a voda sa odstráni za vákua. Lyofilizovaný výsledný suchý prášok sa potom môže uzavrieť v liekovke a doplňujúca voda pre injekcie sa môže dodať na rekonštitúciu kvapaliny pred použitím. Parenterálne suspenzie sa môžu pripraviť v podstate rovnakým spôsobom s výnimkou, že látka je suspendovaná vo vehikule namiesto rozpustenia a sterilizácia sa nemôže uskutočniť pomocou filtrácie. Namiesto toho sa látka môže sterilizovať expozíciou etylénoxidom pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne je v takýchto suspenziách zahrnutá povrchovo aktívna látka alebo zvlhčujúce činidlo na uľahčenie jednotnej distribúcie látky.
Látka alebo zmes podľa tohto vynálezu sa môže vhodne podávať pacientovi v antimikrobiálne účinnom množstve.
Zmes podľa tohto vynálezu môže vhodne obsahovať od 0,1% hmotnostného, výhodne od 10 do 60 % hmotnostných, látky podľa tohto vynálezu (počítané na celkovú hmotnosť zmesi), v závislosti od spôsobu podávania.
Látky podľa tohto vynálezu sa môžu vhodne podávať pacientovi v dennej dávke od 1,0 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Pre dospelého človeka (približne 70 kg telesná hmotnosť), sa môže podávať denne od 50 do 3000 mg, napríklad asi 1500 mg, látky podľa tohto vynálezu. Vhodne je dávka pre dospelého človeka od 5 do 20 mg/kg na deň. V zhode
- 13 s normálnou klinickou praxou sa však môžu použiť vyššie alebo nižšie dávky.
Keď sú zmesi podľa tohto vynálezu v jednotkovej dávkovej forme, každá jednotková dávka môže vhodne obsahovať od 25 do 1000 mg, výhodne od 50 do 500 mg, látky podľa tohto vynálezu.
Nasledujúce Príklady ilustrujú tento vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Mutilín-14-(N-fenylkarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-fenylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (H. Berner, G. Schulz a H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807) (170 mg) v suchom CH2CI2 (3 ml) sa opracoval s fenylizokyanátom (0,12 ml) a N,N-di-izopropyletylamínom (1 kvapka) a roztok sa udržiaval pri laboratórnej teplote, s vylúčením vlhkosti, počas 7 dní. Roztok sa zriedil s etylacetátom (50 ml) a premyl sa so zriedenou HCI (20 ml), vodou (20 ml) a nasýteným roztokom NaHCO3 (20 ml). Roztok sa vysušil (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytol bezfarebný olej. Olej sa chromatografoval na silikagéli, za použitia zmesi 1:4 etylacetát-hexán, čím sa poskytol (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(Nfenylkarbamát) ako bezfarebná guma (190 mg); vmax (CHCI3) 3435, 1724, 1695, 1603 a 1523 cm’1.
Krok 2. Mutilín-14-(N-fenylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-(N-fenylkarbamát) (160 mg) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1,2 ml) a roztok sa premiešaval
-14pri laboratórnej teplote počas 3,5 hodiny. Zmes sa zriedila s etylacetátom (50 ml) a roztok sa premyl s nasýteným NaCI roztokom (20 ml) a nasýteným roztokom NaHCO3 (20 ml). Roztok sa vysušil (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytol bezfarebný olej. Olej sa chromatografoval na silikagéli za použitia zmesi 1:3 etylacetát-hexán, čím sa poskytol mutilín-14-(N-fenylkarbamát) ako bezfarebná guma (145 mg); kryštalizácia zo zmesi CH2CI2-hexán poskytla bezfarebné prizmy (130 mg), t.t. 211 až 212 °C; Ämax (EtOH) 236 nm (ε 19000); vmax (CHCI3) 3630, 3562, 3435, 1726, 1602 a 1523 cm'1; MS(EI) m/z Ä 439 (M+).
Príklad 2
Mutilín-14-(N-metylkarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-metylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (335 mg, 1,0 mmol) reagoval s metylizokyanátom (0,12 ml, 2,0 mmol) a N,N-di-izopropyletylamínom (1 kvapka) v dichlórmetáne (5 ml), ako v Príklade 1 Krok 1, čímsa poskytla látka z názvu tohto odstavca (145 mg, 37 %); vmax φ (CH2CI2) 3459, 1711 a 1516 cm1; Ή NMR (CDCI3) 6,79 (1H, dd, J 17,5,
10,5 Hz) 5,65 (1H, d, J 9,9 Hz) 5,31 (1H, d, J 10,9 Hz) 5,01 (1H, d, J 7,6 Hz) 4,55 (1H, široký) 3,46 (1H, m) 3,23 (3H, s) 2,95 (1H, q, J 6,4 Hz) 2,83 (3H, široký d, J 4,8 Hz) 2,40 (1H, dd, J 15,3 ,9,8 Hz) 2,20 (1H, m) 2,02 (2H, m) 1,65 (3H, m) 1,47 (1H, m) 1,30 - 1,07 (4H, m) 1,20 (6H, s) 0,99 (3H, d, J
6,4 Hz) 0,85 (3H, široký d, J 6,9 Hz); MS(EI) m/z 391 (M+).
Krok 2. Mutilín-14-(N-metylkarbamát)
Produkt z Kroku 1 (135 mg, 0,34 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej
- 15 HCI (0,5 ml), ako v Príklade 1. Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (89 mg, 69 %); vmax (CH2CI2) 3460, 1732 a 1714 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 6,61 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz) 5,64 (1H, d, J 8,4 Hz) 5,37 (1H, široký d, J 11,0 Hz) 5,21 (1H, dd, J 17,4, 1,6 Hz) 4,47 (1H, široký) 3,34 (1H, dd, J 11,0, 6,7 Hz) 2,78 (3H, široký d, J 4,8 Hz) 2,37 (1H, kvintet, J 6,8 Hz)
2,21 (4H, m) 2,02 (2H, m) 1,70 (4H, m) 1,42 (6H, m) 1,23 (3H, 5) 0,86 (3H, d, J 7,9 Hz) 0,76 (3H, d, J 6 Hz); MS (El) m/z 377 (M+).
Príklad 3 Ä Mutilín-14-(N-izo-propylkarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-izopropylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (335 mg, 1,0 mmol) reagoval s izopropylizokyanátom (0,2 ml, 2,0 mmol) a N,N-di-izopropyletylamínom (1 kvapka) v dichlórmetáne (5 ml), ako v Príklade 1 Krok 1, čímsa poskytla látka z názvu tohto odstavca (367 mg, 87 %); vmax (CH2CI2) 3435, 1700 cm'1; Ή NMR (CDCI3) 6,77 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz)
5,64 (1H, d, J 9,8 Hz) 5,30 (1H, d, J 10,6 Hz) 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz) 4,44 (1H, d, J 7,8 Hz) 3,83 (1H, m) 3,45 (1H, m) 3,22 (3H, s) 2,94 (1H, q, J 6,4 • Hz) 2,39 (1H, dd, J 5,1,9,9 Hz) 2,18 (1H, m) 2,00 (2H, m) 1,65 (4H, m) 1,46 (1H, m) 1,29 - 1,05 (5H, m) 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz) 0,84 (3H, d, J 6,8 Hz); MS(EI) m/z 419 (M+).
Krok 2. Mutilín-14-(N-izo-propylkarbamát)
Produkt z Kroku 1 (324 mg, 0,77 mmol) v dioxáne (10 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (102 mg, 33 %); vmax (CH2CI2) 3436, 1733, 1710, 1505 cm1; Ή NMR (CDCI3) 6,60 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz) 5,64 (1H, d, J 8,4 Hz) 5,36 (1 H,
- 16dd, J 11,0, 1,6 Hz) 5,20(1 H, dd, J 17,5, 1,6 Hz) 4,36(1 H, široký) 3,79 (1H, m) 3,34 (1H, dd, J 11,0, 6,6 Hz) 2,38 (1H, m) 2,21 (2H, m) 2,02 (2H, m) 1,81 -1,59 (4H, m) 1,49 - 1,26 (7H, m) 1,14 (10H, m) 0,86 (3H, d, J
7,1 Hz) 0,76 (3H, široký d, J 5,8 Hz); MS(NH3DCI) m/z 406 (MH+).
Príklad 4 Mutilín-14-(N-fenylsulfonylkarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epí-mutilín-14-(N-fenylsulfonylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (335 mg, 1,0 mmol) reagoval s benzénsulfonylizokyanátom (0,27 ml, 2,0 mmol) a N,N-diizo-propyletylamínom (1 kvapka) v dichlórmetáne (5 ml), ako v Príklade 1 Krok 1, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (365 mg, 71 %); vmax (CH2CI2) 3361, 1745, 1698, 1450, 1354 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 8,05 (2H, d, J
7,1 Hz) 7,68 (1H, t, J 7,3 Hz) 7,57 (2H, m) 6,42 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz)
5,67 (1H, d, J 10,0 Hz) 5,25 (1H, d, J 10,7 Hz) 4,96 (1H, d, J 17,5 Hz) 3,37 (1H, ddd, J 11,1, 8,3, 5,1 Hz) 3,21 (3H, s) 2,77 (1H, q, J 6,4 Hz) 2,32 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz) 2,16 (1H, m) 1,99 (2H, m) 1,67 ( 1H, d, J 11,3 Hz)
1,48 - 1,02 (7H, m) 1,15 (3H, s) 1,10 (3H, s) 0,95 (3H, d, J 6,4 Hz) 0,62 (3H, d, J 6,9 Hz); MS(EI) m/z 517 (M+), Nájdené: 517,2504, C22H39NO6S vyžaduje 517,2498.
Krok 2. Mutilín-14-(N-fenylsulfonylkarbamát)
Produkt z Kroku 1 (340 mg, 0,66 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (291 mg, 88 %); t.t. 125 až 127 °C; vmax (CH2CI2) 3364, 1736, 1450, 1420, 1353 cm1; 1H NMR (CDCI3) 8,00 (2H, d, J 7,4 Hz) 7,65 (1H, t,
17,4 Hz) 7,54 (2H, t, 17,5 Hz) 6,26 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz) 5,61 (1H, d, J
8,4 Hz) 5,23 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz) 5,07 (1H, dd,J 17,5, 1,3 Hz) 3,18 (1H, dd, J 10,1, 6,7 Hz) 2,19 (3H, m) 1,95 (2H, m) 1,75 - 1,23 (8H, m) 1,33 (3H, s) 1,08 (1H, m) 1,07 (3H, s) 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz) 0,51 (3H, d, J 6,7 Hz); MS(EI) m/z 503 (M+), Nájdené: 503,2348, C27H37NO6S vyžaduje 503,2342.
Príklad 5
Mutilín-14-(N-4-metoxyfenylkarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-4-metoxyfenylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1,0 g, 2,97 mmol) v suchom CH2CI2 (10 ml) sa opracoval s 4-metoxyfenylizo-kyanátom (0,77 ml, 5,95 mmol) a N,N-di-izo-propyletylamínom (5 kvapiek) a roztok sa udržiaval pri laboratórnej teplote, s vylúčením vlhkosti, počas 8 dní. Roztok sa zriedil s CH2CI2a premyl sa vodou a potom soľankou. Roztok sa vysušil (MgSOJ a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrel so zmesou etylacetát/hexán a výsledná tuhá látka sa pred zmenšením materského lúhu na malý objem za zníženého tlaku odstránila pomocou filtrácie. Čistenie sa uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 1:4 etylacetát-hexán. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako pena (1,37 g, 95 %); vmax (CH2CI2) 3428, 2932, 1722, 1697 a 1597 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,89 (3H, d, J 6,1 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (6H, s) prekrytý na 1,07 - 1,29 (5H, m), 1,34 - 1,37 (1H, m), 1,70 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,73 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,94 - 2,05 (2H, m),
2,15 - 2,24 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J15,2, 10,0 Hz), 2,96 (1H, q, J 6,4 Hz),
3,23 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,77 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,43 (1H, široký s), 6,75 (1H, dd, J 17,5,
10,6 Hz), 6,86 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,31 (2H, široký d); MS (ESI negatívna ion.) m/z 482 ((M-H) ).
Krok 2. Mutilín-14-(N-4-metoxyfenylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-4-meI toxyfenylkarbamát) (483 mg, 1 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako je opísané v Príklade 1 Krok 2. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako kryštalická tuhá látka (400 mg, 86 %); t.t. (CH2CI2/hexán) 192 až 194 °C; vmax (CH2CI2) 3625, 3563, 2937, 1725, 1597 a 1519 cm'1; Ή NMR (CDCI3) 0,79 (3H, široký d), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (6H, s), 1,14 - 1,82 (13H, m), 2,04 - 2,26 (3H, m), 2,37 (1H, kvínt., J6,9 Hz), 3,36 (1H, dd,J
10,9, 6,7 Hz), 3,78 (3H, s), 4,81 (1H, dd, J 17,4, 1,6 Hz), 5,36 (1H, dd,J
10,9, 1,4 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,39 (1H, široký s), 6,59 (1H, dd,J
17.4, 10,9 Hz), 6,85 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,26 (2H, široký d); MS (El) m/z 469 (M+). C28H39NO5 vyžaduje 469,2828, Nájdené: 469,2830.
Príklad 6
Mutilín-14-(N-4-nitrofenylkarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-4-nitrofenylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1,0 g, 2,97 mmol) a 4-nitrofenylizokyanát (731 mg, 4,5 mmol) a N,N-di-izopropyletylamín (5 kvapiek) sa rozpustili v suchom CH2CI2 (10 ml), ako je opísané v Príklade 5 Krok 1, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (702 mg); vmax (CH2CI2) 3415, 2981, 1733, 1698 a 1599 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,21 (3H, s) a 1,26 (3H, s) prekrytý na 1,10 -1,90 (6H, m), 1,68 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,5 Hz), 1,94 - 2,06 (2H, m), 2,16 - 2,25 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J 15,2,
10,1 Hz), 2,94 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,47 - 3,49 (1H, m), 5,04 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,82 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,70 (1H, dd, J
17.5, 10,6 Hz), 6,93 (1H, široký 5), 7,61 (2H, d, J 9,1 Hz), 8,22 (2H, d, J 9,1
Hz); MS (NH3DCI) m/z 499 (MH+), m/z 516 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-(N-4-nitrofenylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-4-nitrofenylkarbamát) (203 mg, 0,41 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (0,5 ml), ako je opísané v Príklade 1 Krok 2. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako kryštalická tuhá látka (163 mg, 82 %); t.t. (CH2CI2/hexán) 208 až 210 °C; vmax (CH2CI2) 3562, 3314, 2939, 1733, 1598 a 1536 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,78 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,92 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s) a
1,46 (3H, s) oba prekryté na 1,20 - 1,84 (10H, m), 2,09 - 2,28 (3H, m), 2,39 (1H, kvínt., 17,0 Hz), 3,38 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,5, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,80 (1H, d, J 9,3 Hz), 6,56 (1H, dd, J
17,4, 10,9 Hz), 6,88 (1H, široký s), 7,56 (2H, d, J 9,2 Hz), 8,20 (2H, d, J 9,2 Hz); MS (El) m/z 484 (M+). C27H36N2O6 vyžaduje 484,2573, Nájdené: 484,2571.
Príklad 7
Mutilín-14-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-trichlóracetylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1,0 g, 2,97 mmol) a trichlóracetylizokyanát (0,389 ml, 3,3 mmol) a N,N-di-izopropyletylamín (5 kvapiek) sa rozpustili v suchom CH2CI2 (10 ml), ako je opísané v Príklade 5 Krok 1, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (1,80 g, kvánt.); vmax (CH2CI2) 3510, 3396, 1737, 1698 a 1583 cm'1; 1H NMR (d6-acetón) 0,85 - 91 (3H, m), 1,02 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,11-1,79 (14H, m),
1,90 - 2,23 (3H, m), 2,42 - 2,63 (1H, m), 3,01 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,18 - 3,27 (5H, m), 3,50 - 3,59 (1H, m), 4,04 - 4,18 (2H, m), 4,99 (1H, d, J 17,6 Hz),
5,30 (1 H, d, J 10,8 Hz), 5,83 - 5,87 (1H, m), 6,82 - 6,99 (m), 7,16 - 7,23 (m),
7.88 - 7,91 (m) (celkom 4H); MS (NH3DCI) m/z 521 (MH+), m/z 539 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-(N-trichlóracetylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-trichlóracetylkarbamát) (1,8 g, 2,97 mmol) v dioxáne (10 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2,0 ml), ako je opísané v Príklade 1 Krok 2. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako tuhá látka (901 mg, 60 %); vmax (CH2CI2) 3406, 1803 a 1736 cm'1; 1H NMR (d6-acetón) 0,89 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,11
- 2,22 (17H, m), 2,55 (1H, dd, J 15,4, 10,1 Hz), 2,91 - 2,96 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,45 - 3,55 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz),
5.88 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 10,59 (1H široký s); MS (ESI negatívna ion.) m/z 506 ((M-H)).
Krok 3. Mutilín-14-karbamát
Mutilín-14-(N-trichlóracetylkarbamát) (300 mg) sa rozpustil v CH2CI2 (2 ml) a metanole (2 ml) pred opracovaním s uhličitanom draselným (122 mg, 0,9 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín pred zriedením s CH2CI2. Organická fáza sa premyla s vodou (dva krát), potom nasýteným roztokom chloridu sodného a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Rozotretie zvyšku poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako bielu tuhú látku (179 mg, 85 %); vmax (CH2CI2) 3538, 3421, 1725 a 1582 cm’1; Ή NMR (CDCI3) 0,79 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (3H, s), 1,39 (3H, s) prekrytý na 1,38 - 1,79 (1 OH, m), 2,02
- 2,25 (1H, d, J 8,6 Hz), 2,09 (1H, široký s), 2,17 - 2,31 (2H, m), 2,36 (1H, kvínt., J 6,9 Hz), 3,35 (1H, široký t), 4,52 (2H, široký s), 5,21 (1H, dd, J 17,4,
1,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,62 (1H, d, J 8,5 Hz) 6,57 (1H, dd, J
17,4, 10,9 Hz); MS (NH3DCI) m/z 364 (MH+), m/z 381 (MNH4 +).
Príklad 8
Mutilín-14-(N-benzylkarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín 14-(N-benzylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (336 mg, 1,0 mmol) sa rozpustil v suchom CH2CI2 (5 ml) a opracoval sa s benzylizokyanátom (0,16 ml, 1,30 mmol) a N,N-di-izo-propyletyl-aminom (5 kvapiek) a reakcia sa uskutočnila tak, ako je opísané v Príklade 5, Krok 1. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako biela pena (432 mg, 95 %); v,™ (CH2CI2) 3444, 2930, 1711, 1698 a 1456 cm·1; 1H NMR (CDCI3) 0,87 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,18 (3H, s) a 1,19 (3H, s) oba prekryté na 1,02 - 1,54 (6H, m), 1,67 (1H, d, J 15,2 Hz), 1,70 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,93 - 2,04 (2H, m), 2,15 - 2,23 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J 15,1, 10,0 Hz),
2,95 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42 - 3,51 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J
14,9, 5,5 Hz), 4,52 (1H, dd, J 14,9, 6,4 Hz), 4,95 (1H, široký s), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,32 (1 H, d, J 10,7 Hz), 5,69 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J
17,5, 10,6 Hz), 7,26 - 7,37 (5H, m).
Krok 2. Mutilín-14-(N-benzylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilin-14-(N-benzylkarbamát) (400 mg, 0,85 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1,0 ml) ako je opísané v Príklade 1 Krok 2. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako pena (329 mg, 82 %); vmax (CH2CI2) 3626, 3563, 2934, 1718, 1581 a 1510 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,77 (3H, d, J 5,9 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (3H, s) a 1,39 (1H, s) prekrytý na 1,08 - 1,80 (8H, m), 1,99 - 2,07 (3H, m),
2,17 - 2,24 (2H, m), 2,39 (1H, kvínt., J 6,9 Hz), 3,35 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz),
4,31 (1H, dd, J 5,9 Hz), 4,41 (1H, dd, J 16,0, 6,2 Hz), 4,90 (1H, široký t),
5,20 (1 H, d, J 17,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 10,9 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,61 ! ---22---- ' ’ (1Η, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,24 - 7,43 (5H, m); MS (El) m/z 391 (M+); MS (NH3DCI) m/z 392 (MH+).
Príklad 9
Mutilín-14-[N-(benzylaminosulfonyl)karbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(chlórsulfonyl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1,0 g, 2,97 mmol) sa rozpustil v suchom CH2CI2 (5 ml) a opracoval sa s chlórsulfonylizokyanátom (0,284 ml, 3,30 mmol) a reakcia sa uskutočnila tak, ako je opísané v Príklade 5, Krok 1. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako biela pena (1,03 g, 75 %); vmax (CH2CI2) 3331, 2929, 1765, 1698 a 1441 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,93 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,02 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (3H, s) a 1,26 (3H, s) a 1,82 (1H, d, J 15,2 Hz) všetky prekryté na
1,22 - 2,26 (5H, m), 2,60 (1H, dd, J 15,4, 10,2 Hz), 2,95 (1H, q, J 6,4 Hz),
2,97 (3H, s), 3,46 - 3,55 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,33 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,88 (1H, d, J 10,1 Hz), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz).
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N (benzylaminosulfonyl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(chlórsulfonyl)karbamát] (300 mg, 0,65 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne pod argónovou atmosférou. Roztok sa opracoval s benzylamínom (0,077 ml, 0,71 mmol) nasledovaným trietylamínom (0,1 ml, 0,71 mmol). Po 12 hodinách premiešavania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a premyla sa s vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení (MgSOJ sa surový materiál čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 1:4 etylacetát-hexán. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako pena (233 mg, 65 %); vmax
(CH2CI2) 3370, 2981, 2930, 1734, 1698 a 1456 cm'1; Ή NMR (CDCI3) 0,88 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,19 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,54 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,07 - 1,74 (6H, m), 1,93 - 2,02 (2H, m), 2,14 - 2,23 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J 15,2, 10,2 Hz), 2,84 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,21 (3H, s), 3,38-3,47 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J 13,6, 5,3 Hz), 4,30 (1H, dd, J 13,7, 6,9 Hz) 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,40 (1H, široký t, J 5,7 Hz) 5,74 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17, 10,7 Hz),
7,35 (5H, široký s), 7,50 (1H, široký s); MS (NH3DCI) m/z 564 (MNH/j; MS (El) m/z 546 (M+). C29H42N2O6S vyžaduje 546,2764, Nájdené: 546,2764.
Krok 3. Mutilín-14-[N-(benzylaminosulfonyl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(benzylaminosulfonyl)karbamát] (233 mg, 0,43 mmol) v dioxáne (4 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (0,5 ml) tak, ako je opísané v Príklade 1 Krok 2. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako pena (169 mg, 82 %); vmax (CH2CI2) 3562, 3372, 2934 a 1734 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,79 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,40 (1H, s), 1,47 (1H, d, J 10,7 Hz), 1,10-1,81 (10H, m), 2,08 - 2,32 (5H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,3, 6,7 Hz), 4,19 (1H, s), 4,20 (1H, s),
5,26 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,34 - 5,39 (1H, m), 5,72 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,46 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,28 - 7,37 (5H, m); MS (NR3DCI) m/z 550 (MNH4 +).
Príklad 10
Mutilín-14-[N-(2,6-dichlórpyridín-4-yl)karbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(2,6 dichlórpyridin-4-yl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (336 mg, 1,0 mmol) sa rozpustil v suchom CH2CI2 (5 ml) a opracoval sa s 2,6
-24dichlórpyridín-4-izokyanátom (283 mg, 1,5 mmol) a N,N-di-izopropyletylamínom (5 kvapiek) a reakcia sa uskutočnila ako je opísané v Príklade 5, Krok 1. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako biela pena (589 mg, kvánt.); vmax (CH2CI2) 3407, 3295, 2981, 1734, 1698, 1575 a 1502 cm1; Ή NMR (CDCI3) 0,83 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz),
1,20 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,08 - 1,56 (6H, m) 1,64 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,74 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,94 - 2,05 (2H, m), 2,16 - 2,30 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J
12,7, 6,4 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41 - 3,48 (1H, m), 5,04 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,80 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,65 (1H, A dd, J 17,6, 10,7 Hz), 7,07 (1H, široký s), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s); MS (NH3DCI) m/z 523 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(2,6-dichlórpyridin-4-yl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(2,6-d ichlórpyridin-4-yl)karbamát] (569 mg, 1,0 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1,5 ml) tak, ako je opísané v Príklade 1 Krok 2. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako pena, ktorá sa prekryštalizovala zo zmesi etylacetát/hexán (266 mg, 52 %), t.t. (EtOAc/hexán) 237 °C; vmax (CH2CI2) 3404, 2926, 1739, 1719, 1579 a 1507 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,61 (3H, d, J φ 6,2 Hz), 0,77 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,96 - 1,08 (4H, m), 0,96 - 1,08 (10H, m),
1,90 - 2,27 (6H, m), 3,20 - 3,26 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,22 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,58 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,34 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,34 (2H, 5); MS (El) m/z 508 (M+); MS (NH3DCI) m/z 509 (MH+).
Príklad 11
Mutilín-14-(N,N-dimetylkarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N,N-dimetylkarbamát)
-25 (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (336 mg, 1,0 mmol) sa rozpustil v pyridíne (10 ml) pred opracovaním s N,Ndimetylkarbamoylchloridom (0,12 ml, 1,3 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom pod argónovou atmosférou. Do reakčnej zmesi sa počas tejto doby pridali ďalšie podiely N,N-dimetylkarbamoyl-chloridu (0,12 ml, 1,3 mmol) v 5 denných intervaloch. Po 14 dňoch pod refluxom sa reakčná zmes ponechala ochladiť a potom sa rozdelila medzi etylacetát a 1,0 mol/l HCI. Organická fáza sa oddelila a premyla sa s vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení (MgSO4) sa surový materiál čistil pomocou chromatografie na silikagéli, nanášaním v PhCH3 a eluovaním so zmesou 1:9 etylacetát-hexán. Látku z názvu tohto odstavca sa izolovala ako biela tuhá látka (158 mg, 40 %); vmax (CH2CI2) 2931, 1693 a 1456 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,87 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz),
1.20 (3H, s) a 1,26 (3H, s) oba prekryté na 1,07 - 1,74 (6H, m), 1,99 - 2,04 (2H, m), 2,16 - 2,24 (1H, m), 2,82 a 2,92 (3H, s+s), 2,92 (1H, m), 3,21 a
3,23 (3H, s+s), 3,46 - 3,56 (1H, m), 4,28 a 4,76 (ABq, J 15,2 Hz) s 4,32 a
4,76 (ABq, J 15,7 Hz) (celkom 2H), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,32 (1H, d, J
10,2 Hz), 5,72 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,79 - 6,90 (1H, m), 7,22 - 7,31 (5H, m).
Krok 2. Mutilín-14-(N,N-dimetylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N,N-dimetylkarbamát) (158 mg, 0,40 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (0,5 ml) tak, ako je opísané v Príklade 1 Krok 2. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako tuhá látka (74 mg, 49 %); vmax (CH2CI2) 3564, 2933, 1734, 1692 a 1454 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,73 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,16 (3H, s) a 1,36 (1H, d, J 16,0 Hz) a 1,45 (3H, s) všetky prekryté na 1,08 - 1,80 (5H, m), 2,00 - 2,10 (2H, m), 2,18 - 2,26 (2H, m), 2,37 (1H, kvint., J 6,9 Hz), 2,86 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J 11,3,6,6 Hz),
5.20 (1H, dd, J 17,4, 1,7 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,0, 1,6 Hz), 5,67 (1H, d, J
8,4 Hz), 6,65 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz); MS (El) m/z 391 (M+); MS (NH3DCI) m/z 392 (MH+).
Príklad 12
14-0-(1 ndolinylkarbonyl)mutilín
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčan
Spôsob 1 (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1,0 g, 2,97 mmol) sa rozpustil v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) pod argónovou atmosférou. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a opracovala sa s trichlórmetylchlórmravčanom (0,215 ml, 1,48 mmol) a potom trietylamínom (0,495 ml, 3,56 mmol). Heterogénna zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa opracovala s ďalším trichlórmetylchlórmravčanom (0,215 ml, 1,48 mmol) a trietylamínom (0,495 ml, 3,56 mmol). Po ďalších dvoch hodinách sa pridal ďalší trichlórmetylchlórmravčan (0,108 ml, 0,74 mmol) a trietylamín (0,250 ml, 1,78 mmol). Reakčná zmes φ sa zriedila s tetrahydrofuránom (30 ml) a toluénom (10 ml). Po premytí s nasýteným roztokom chloridu sodného sa organická fáza oddelila a vysušila (MgSOJ. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo žltý olej, ktorý kryštalizoval pri státí (1,42 g, kvánt). Čistenie časti tejto tuhej látky (286 mg) sa uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli, nanášaním a eluovaním so zmesou 1:19 etylacetát-hexán. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako biela kryštalická tuhá látka (145 mg, 62 %); vmax (CH2CI2) 1765, 1732, 1699 a 1458 cm1; 1H NMR (d6-acetón) 0,94 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), {1,21 (3H, s) 1,27 (3H, s), 1,78 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,91 (1H, d, J 15,7 Hz) } všetko prekryté na 1,11 - 2,26 (9H, m), 2,63 (1H, dd, J 15,6, 10,3
Hz), 2,82 (1H, q, zatienený s HOD), 3,14 (3H, s), 3,49 - 3,53 (1H, m), 5,02
-27(1Η, d, J 17,6 Hz), 5,35 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,83 (1H, d, J 10,2 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,6, 10,7 Hz).
Spôsob 2
(3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1,0 g, 2,97 mmol) sa rozpustil v toluéne pod argónovou atmosférou. Roztok sa ochladil na 0 °C a opracoval sa s fosgénom (2,82 ml roztoku 12,5 % hmotnostného v toluéne, 3,56 mmol), potom pyridínom (0,24 ml, 2,97 mmol). Heterogénna reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote. Po 2 a 12 hodinových intervaloch sa pridali rovnaké množstvá fosgénu a pyridínu. Reakčná zmes sa potom zriedila s toluénom (40 ml) a premyla sa s nasýteným roztokom chloridu sodného pridaním práve dostatočného množstva vody na úplné rozpustenie tuhej látky vo vodnej fáze. Po sušení (MgSOJ sa materiál čistil pomocou chromatografie na silikagéli, čím poskytol látku z názvu tohto odstavca ako kryštalickú tuhú látku (926 mg, 78 %)·
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-14-O-(indolinylkarbonyl)4-epi-mutilín (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-)-4-epi-mutilín-14-chlórmravčan (300 mg, 0,75 mmol) sa rozpustil v suchom CH2CI2pod argónovou atmosférou. Roztok sa opracoval s indolínom (268 mg, 2,2 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 15 minút. Zmes sa zriedila s CH2CI2 a premyla sa postupne s 1,0 mol/l roztokom HCI, potom vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSOJ a rozpúšťadlá sa odstránili odparením za zníženého tlaku. Čistenie sa dosiahlo pomocou chromatografie na silikagéli dávkovaním a eluovaním so zmesou 1:9 etylacetát-hexán. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako pena (308 mg, 86 %); vmax (CH2CI2) 2930, 1731, 1696 a 1602 cm'1; 1H NMR (d6-acetón) 0,85 - 0,91 (3H, m), 1,02 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,11-1,79
-28(14Η, m), 1,90 - 2,23 (3H, m), 2,42 - 2,63 (1H, m), 3,01 (1H, q, J 6,4 Hz),
3,18 - 3,27 (5H, m), 3,50 - 3,59 (1H, m), 4,04 - 4,18 (2H, m), 4,99 (1H, d,
J 17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,83 - 5,87 (1H, m), 6,82 - 6,99 (m),
7,16 - 7,23 (m), 7,88 - 7,91 (m) (celkom 4H); MS (El) m/z 479 (M+), (NH3DCI) m/z 480 (MH+).
Krok 3.14-O-(indolinylkarbonyl)mutilín (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-14-O-(indolinylkarbo-nyl)-4epi-mutilín (260 mg, 0,54 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (0,5 ml), ako je opísané v Príklade 1 Krok 2. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako tuhá látka, ktorá kryštalizovala zo zmesi CH2CI2-hexán (195 mg, 77 %); vmax (CH2CI2) 3627, 3563, 2934, 1734, 1697, 1602, 1487 a 1407 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,76 (3H, m), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,06 - 1,83 (16H, m), 2,14 -
2,29 (4H. m), 2,44 (1H, kvínt., 16,9 Hz), 3,12 (2H, t, J 8,6 Hz), 3,38 (1H, m),
3,94 - 4,04 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J 17,5, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,72 - 5,86 (1H, m), 6,58 - 6,64 (1H, m), 6,92 - 6,98 (m), 7,19 - 7,22 (m), 7,89 - 7,92(m) (celkom 4H); MS (El) m/z 465 (M+). C29H39NO4 vyžaduje 465,2879, Nájdené: 465,2885.
Príklad 13
Mutilín-14-[N-(2-Hydroxyetyl)karbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(2hydroxyetyl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-)-4-epi-mutilín-14-chlórmravčan (300 mg, 0,75 mmol) (pripravený ako je opísané v Príklade 12, Krok 1. Spôsob 2) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (5 ml) a opracoval sa s etanolamínom (0,137 ml, 2,25 mmol) a reagoval ako je opísané v Príklade , Krok 1. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako pena (323
-29mg, kvánt.); vmax (CH2CI2) 3616, 3446, 2931, 1699 a 1513 cm ’1; Ή NMR (CDCI3) 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,23 (6H, s), 1,61 (1H, d, výmena v D2O) prekrytý na 0,95 -1,72 (7H, m), 1,93 - 2,04 (2H, m), 2,14 - 2,36 (1H, m), 2,41 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,93 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,37 - 3,48 (3H, m), 3,72 (2H, m, za zmenší na t v D2O, J 5,0 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,6 Hz) prekrytý na 5,04 (1H, široký s) 5,29 (1H, d, J
10,8 Hz), 5,69 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz); MS (NH3DCI) m/z 422 (MH+), m/z 439 (MNH/).
• Krok 2. Mutilín-14-[N-(2-Hydroxyetyl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(2-hydroxyetyl)karbamát] (300 mg, 0,56 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (0,5 ml), ako je opísané v Príklade 1 Krok 2. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako tuhá látka, ktorá kryštalizovala zo zmesi CH2CI2/hexán (108 mg, 47 %); vmax (CH2CI2) 3620, 3564, 3446, 2937, 1733, 1712, 1512 a 1455 cm1; Ή NMR (CDCI3) 0,76 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08 -
1,81 (16H, m) (vrátane 1,16 (3H, s), 1,40 (3H, s)), 2,08 (1H, široký s) prekrytý na 1,98 - 2,13 (1H, m), 2,18 - 2,24 (2H, m), 2,39 (1H, kvint., J 6,9 Hz), 3,31 - 3,38 (3H, m), 3,68 (2H, m, sa zmenší na t D2O, J 5,0 Hz), 4,98 φ (1H, široký t), 5,20 (1H, dd, J 17,5, 1,5 Hz), 5,35 (1H, dd, J 11,3, 1,5 Hz),
5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz); MS (El) m/z 484 (M+). C23H37NO5 vyžaduje 407,2762, Nájdené: 407,2670.
Príklad 14
Mutilin-14-(N-metyl-N-benzylkarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-metylN-benzylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-)-4-epi-mutilín-14-chlór
-30mravčan (300 mg, 0,75 mmol) (pripravený ako je opísané v Príklade 12,
Krok 1. Spôsob 2) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (5 ml) a opracoval sa s N-metylbenzylamínom (0,293 ml, 2,25 mmol) a reagoval ako je opísané v Príklade , Krok 1. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako pena (323 mg, 90 %.); vmax (CH2CI2) 2981, 2929, 1698 a 1454 cm’1; Ή NMR (CDCI3) 0,87 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (3H, s) a 1,26 (3H, s) oba prekryté na 1,07 - 1,74 (12H, m), 1,99 - 2,04 (2H, m), 2,16 -
2,24 (1H, m), 2,82 a 2,92 (3H, s+s), 2,92 (1H, m), 3,21 a 3,23 (3H, s+s), 3,46-3,56 (1H, m), 4,28 a 4,76 (ABq, J 15,2 Hz) s 4,32 a 4,76 (ABq, J 15,7 A Hz) (celkom 2H), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,2 Hz), 5,72 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,79 -6,90 (1H, m), 7,22 - 7,31 (5H, m); MS (NH3DCI) m/z 482 (MH+), m/z 499 (MNH4+); MS (El) m/z 481 (M+). C30H43NO4 vyžaduje 481,3192, nájdené: 481,3199.
Krok 2. Mutilín-14-(N-metyl-N-benzylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-metylN-benzylkarbamát) (270 mg, 0,56 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (0,5 ml), ako je opísané v Príklade 1 Krok 2. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako tuhá látka (187 mg, 72 %); vmax (CH2CI2) 3656, 3564, 2932, φ 1734, 1688 a 1453 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,76 (3H, d, J 5,9 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,41 - 1,81 (15H, m), 1,97 - 2,42 (5H, m), 2,78 a 2,89 (3H, s+s), 3,32 - 3,38 (1H, m), 4,24 a 4,34 (1H, d+d, J 15,8 Hz), 4,61 (1H, d, J
15,3 Hz), 5,32 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,38 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,56 - 6,73 (1H, m), 7,20 - 7,31 (5H, m); MS (El) m/z 467 (M+); MS (NR3DCI) m/z 468 (MH+).
Príklad 15
14-O-(morfolínokarbonyl)mutilín
-31 Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11 -oxo-14-O-(morfolinokarbonyl)-4-epi-mutilín
Morfolín (0,2 ml, 2,29 mmol) sa pridal k roztoku (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanu (300 mg, 0,75 mmol) (Príklad 12, Krok 1. Spôsob 2) v dichlórmetáne (5 ml) pod argónovou atmosférou. Po dvoch dňoch sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a premyla sa 1 mol/l HCI. Organická fáza sa vysušila (MgSOJ a rozpúšťadlo odstránilo, čím sa poskytol surový produkt. Chromatografia na silikagéli poskytla látka z názvu tohto odstavca (193 mg, 57 %); vmax (CH2CI2) 1691cm'1, 1H NMR (CDCI3) 6,79 (1H, dd, J 17,6, 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 3,66 (4H, m), 3,49 (5H, m), 3,22 (3H, s), 2,93 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,43 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,20 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,63 (1H, d, J 15,2 Hz), 1,52 - 1,20 (5H, m), 1,23 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,09 (1H, m), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), MS(EI), m/z 447 (M+) Nájdené: 447,2990, C26H41NO5 vyžaduje 447,2985.
Krok 2. 14-O-(Morfolínokarbonyl)-mutilín
Produkt z Kroku 1 (153 mg, 0,34 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (81 mg, 55 %); vmax (CH2CI2) 3563, 1733 a 1689 cm 1, 1H NMR (CDCI3) 6,62 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,6 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,4, 1,6 Hz), 3,62 (4H, m), 3,43 (4H, m),
3,35 (1H, d, J 11,2, 6,6 Hz), 2,36 (1H, kvintet, J 7,0 Hz), 2,22 (2H, m), 2,10 (1 H, široký), 2,04(1 H, m), 1,81 -1,57 (4H, m), 1,54-1,34 (4H, m), 1,43 (3H, s), 1,19 (1H, m), 1,17 (3H, s), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,74 (3H, d, J 6,5 Hz), MS(EI) m/z 433 (M+) Nájdené: 433,2834, C25H39NO5 vyžaduje 433,2828.
Príklad 16
Mutilín-14-(N-metyl-N-fenylkarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N metylN-fenylkarbamát)
N-Metylanilín (0,3 ml, 2,32 mmol) reagoval s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-
3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (300 mg, 0,75 mmol) (Príklad 12, Krok 1. Spôsob 2) v dichlórmetáne (5 ml), ako v Príklade 12 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (287 mg, 81 %); vmax (CH2CI2) 1693 cm1; 1H NMR (CDCI3) 7,37 (2H, m), 7,24 (3H, m), 6,83 (1H, m), 5,69 (1H, m), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,45 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,19 (3H, s), 2,92 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,18 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,74 - 1,58 (3H, m), 1,38 - 1,02 (11 H, m), 0,97 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,82 (3H, m); MS(EI) m/z 467 (M+) Nájdené: 467,3040, C29H41NO4 vyžaduje 467,3036.
Krok 2. Mutilín-14-(N-metyl-N-fenylkarbamát)
Produkt z Kroku 1 (270 mg, 0,58 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (172 mg, 66 %); vmax (CH2CI2) 3562, 1734, 1691 cm ’1; 1H NMR (CDCI3) 7,34 (2H, m), 7,20 (3H, m), 6,64 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 5,71 (1H, m), 5,38 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,6 Hz), 3,33 (1H, dd, J
11,2, 6,7 Hz), 3,28 (3H, s), 2,38 - 2,05 (5H, m), 1,78- 1,07 (9H, m), 1,58 (3H, s), 1,18 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,74 (3H, m); MS(EI) m/z 453 (M+) Nájdené: 453,2884, C28H39NO4 vyžaduje 453,2879.
Príklad 17
Mutilín-14-[N-(3-dimetylaminopropyl)karbamát]
-33 Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3-dimetylaminopropyl)karbamát]
3-Dimetylaminopropylamín (0,07 ml, 0,56 mmol) reagoval s (3R)-3deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (170 mg, 0,43 mmol) v dichlórmetáne (3 ml), ako v Príklade 12 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (147 mg, 74 %); vmax (CH2CI2) 3447, 1698 cm1, 1H NMR (CDCI3) 6,78 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,62 (1H, dd, J
9,9 Hz), 5,52 (1H, m), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 4,99 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,48 - 3,15 (3H, m), 3,21 (3H, s), 2,94 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,42 (1H, m), 2,33 (2H, t, J 6,7 Hz), 2,21 (6H, s), 2,16 (1H, m), 1,98 (2H, m), 1,83 (1H, široký), 1,67 (5H, m), 1,47 (1H, m), 1,30 - 1,05 (3H, m), 1,18 (6H, s), 0,97 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), MS(EI) m/z 462 (M+) Nájdené: 462,3457, C27H46N2O4 vyžaduje 462,3458.
Krok 2. Mutilín-14-[N-(3-dimetylaminopropyl )karbamát]
Produkt z Kroku 1 (141 mg, 0,3 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s koncentrovanou HCI (1 ml) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa pozorne rozdelila medzi etylacetát a nasýtený hydrogénuhličitan sodný a vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom. Spojené organické látky sa vysušili (MgSO4) a skoncentrovali, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (123 mg, 90 %); vmax (CH2CI2) 3447, 1733, 1708 cm'1; Ή NMR (CDCI3) 6,61 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,63 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,35 (2H, zahrnuje 1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J
17,4, 1,6 Hz), 3,22 (3H, m), 2,35 (4H, m), 2,19 (6H, s), 2,00 (2H, m), 1,68 (7H, m), 1,42 (7H, m), 1,16 (3H, s), 1,15 (1H, m), 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,76 (3H, d, J 6,0 Hz): MS(EI) m/z 448 (M+) Nájdené: 448,3302, C26H44N2O4 vyžaduje 448,3301.
Príklad 18
Mutilín-14-(N-hydroxykarbamát)
-34Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-hydroxykarbamát)
Hydrochlorid hydroxylamínu (50 mg, 0,72 mmol) reagoval s (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (150 mg, 0,38 mmol) a diizopropyletylamínom (0,2 ml, 1,15 mmol) v dichlórmetáne (3 ml), ako v Príklade 12 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (80 mg, 54 %); vmax (CH2CI2) 3534, 1720, 1698 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 7,18 (1H, s), 6,67 (2H zahrnuje 1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 5,73 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,02 (1H, d, J 7,5 Hz), 3,44 (1H, ddd, J 11,2, 8,0, 5,4 Hz), 3,21 (3H, s), 2,89 (1H, q, J 6,4Hz), 2,45 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,19 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz),
1,62 (1H, d, J 15,2 Hz), 1,49 (2H, m), 1,35 - 1,03 (4H, m), 1,19 (6H, s), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (3 ΝΟΒΑ sodný) m/z 416 (MNa+).
Krok 2. Mutilín-14-(N-hydroxykarbamát)
Produkt z Kroku 1 (72 mg, 0,18 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím poskytol látku z názvu tohto odstavca (47 mg, Φ 68 %); vmax (KBr tableta) 3418, 1728 cm1, 1H NMR (CDCI3) 9,38 (1H, s), 8,59 (1H, s), 6,24 (1H, dd, J 17,7, 11,1 Hz), 5,46 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,11 (1 H, dd, J 17,7, 1,8 Hz), 5,04 (1H, dd, J 11,2, 1,9 Hz), 4,46 (1H, d, J 6,1 Hz),
3,40 (1H, m,), 2,36 (1H, široký s), 2,09 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,49 (2H, m), 1,33 (3H, s), 1,26 (3H, m), 1,06 (4H, zahrnuje 3H, s), 0,81 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,67 (3H, široký d, J 5,7 Hz); MS(CI) m/z 397 (MNH4 +).
Príklad 19
Mutilín-14-(N-metoxykarbamát)
-35 Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-metoxykarbamát)
Hydrochlorid metoxylamínu (70 mg, 0,84 mmol) reagoval s (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (167 mg, 0,42 mmol) a diizopropyletylamínom (0,22 ml, 1,26 mmol) v dichlórmetáne (3 ml), ako v Príklade 12 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (164 mg, 96 %); vmax (CH2CI2) 3379, 1742, 1698 cm'1, 1H NMR (CDCI3) 7,39 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,73 (1H, d, J 10,0 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,00 (1H, d, J 7,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,46(1H, ddd, J 11,2, 4,9, 2,9 Hz), 3,21 (3H, s), 2,90(1 H, q, J 6,4 Hz), 2,46 ~ (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,19 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,72 (1H, d, J 11,3
Hz), 1,65 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,57 (2H, m), 1,36 -1,06 (4H, m), 1,21 (3H, s),
1,19 (3H, s), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,9 Hz); MS(EI) m/z 407 (M+) Nájdené: 407,2670, C23H37NO5 vyžaduje 407,2672.
Krok 2. Mutilín-14-(N-metoxykarbamát)
Produkt z Kroku 1 (144 mg, 0,35 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (98 mg, 70 %); vmax (CH2CI2) 3379, 1735 cm1, 1H NMR (CDCI3)
7,28 (1H, s), 6,54 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 3,71 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 2,34 (1H, kvintet, J 6,9 Hz), 2,23 (2H, m), 2,08 (2H, m), 1,71 (4H, m), 1,46 - 1,38 (4H, m), 1,42 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,15 (1H, m), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), MS(CI) m/z 411 (MNH/), 394 (MH+).
Príklad 20
Mutilín-14-(N-dimetylaminokarbamát)
-36Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-dimetylaminokarbamát)
1,1-Dimetylhydrazín (0,04 ml, 0,52 mmol) reagoval s (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (167 mg, 0,42 mmol) a diizopropyletylamínom (0,15 ml, 0,86 mmol) v dichlórmetáne (3 ml), ako v Príklade 12 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (130 mg, 73 %); vmax (CH2CI2) 3330, 1729, 1696 cm’1 1H NMR (CDCI3) 6,78 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,66 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,54 (1H, široký s), 5,26 (1H, d, J 10,7 Hz), 4,98 (1H, d, J 7,5 Hz), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 4,7, 2,9 Hz), 3,21 (3H, s), 2,92 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,58 (6H, s), 2,40 (1H, dd, J 14,9,
10,2 Hz), 2,18 (1H, m), 1,98 (2H, m), 1,64 (3H, m), 1,53 - 1,05 (5H, m), 1,18 (6H, s), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,9 Hz); MS(EI) m/z 420 (M+) Nájdené: 420,2994, C24H4ON2O4 vyžaduje 420,2988,
Krok 2. Mutilín-14-(N-dimetylaminokarbamát)
Produkt z Kroku 1 (114 mg, 0,27 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s koncentrovanou HCI (1 ml), ako v Príklade 17 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (98 mg, 89 %); vmax (CH2CI2) 3330, 1732 cm’1, 1H NMR (CDCI3) 6,60 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,65 (1H, d, J
8,4 Hz), 5,41 (1H, široký s), 5,34 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J
7,4, 1,5 Hz), 3,34 (1H, dd, J 10,9,6,6 Hz), 2,55 (6H, s), 2,36 (1H, kvintet, J
6,9 Hz), 2,22 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,81 - 1,59 (4H, m), 1,42 (7H, m), 1,16 (3H, 5), 1,12 (1H. m), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,76 (3H, d, J 6,2 Hz); MS (El) m/z 406 (M+) Nájdené: 406,2838, C23H38N2O4 vyžaduje 406,2832.
Príklad 21
Mutilín-14-[N-(metánsulfonylamino)karbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(metánsulfonylamino)karbamát]
-37Metánsulfonylhydrazid (94 mg, 0,85 mmol) reagoval s (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (170 mg, 0,43 mmol), dizopropyletylamínom (0,19 ml, 1,09 mmol) a 4-dimetylaminopyridínom (katalytické množstvo) v dichlórmetáne (3 ml), ako v Príklade 12 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (179 mg, 89 %); vmax (CH2CI2) 3372, 1716, 1698 cm'1, 1H NMR (CDCI3) 6,63 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,1 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,03 (1H, d, J 7,5 Hz),
4,32 (2H, s), 3,47 (1H, ddd, J 11,3, 8,1, 5,3 Hz), 3,33 (3H, s), 3,22 (3H, s),
2,87 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,57 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,21 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,76 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,67 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,54 - 1,05 (6H, m), 1,33 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz); MS(EI) m/z 470 (M+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(metánsulfonylamino)karbamát]
Produkt z Kroku 1 (124 mg, 0,26 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (102 mg, 85 %); vmax (CH2CI2) 3371, 1733cm'1, 1H NMR (CDCI3)
6,48 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,6 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0,
1,4 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 4,28 (2H, 5), 3,37 (1H, dd, J 10,6, 6,7 Φ Hz), 3,29 (3H, s), 2,24 (4H, m), 2,12 (1H, široký s), 1,81 -1,41 (8H, m), 1,59 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,17 (1H, m), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,77 (3H, d, J 6,8 Hz); MS (Cl) m/z 474 (MNH/).
Príklad 22
Mutilín-14-(N-metánsulfonylkarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-metánsulfonylkarbamát)
-38Metánsulfonamid (80 mg, 0,84 mmol) v DMF (0,5 ml) reagoval s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (170 mg, 0,43 mmol), diizopropyletylamínom (0,19 ml, 1,09 mmol) a 4dimetylaminopyridínom (katalytické množstvo) v dichlórmetáne (3 ml), ako v Príklade 12 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (191 mg, 98 %); vmax (CH2CI2) 3364, 1742, 1698 cm’1, 1H NMR (CDCI3) 6,59 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,80 (1H, d, J 10,0 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,07 (1H, d, J 7,5 Hz), 3,44 (1H, ddd, J 11,2, 8,2, 5,5 Hz), 3,32 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,86 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,52 (1H, dd, J 15,4, 10,1 Hz), 2,20 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,74 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,66 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,55 - 1,05 (6H, m), 1,23 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,03 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,9 Hz); MS(EI) m/z 455 (M+).
Krok 2. Mutilín-14-(N-metánsulfonylkarbamát)
Produkt z Kroku 1 (144 mg, 0,32 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (113 mg, 81 %); vmax (CH2CI2) 3366, 1737 cm'1, 1H NMR (CDCI3)
6,45 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0,
1,3 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,4, 6,7 Hz), 3,27 (3H, s), 2,24 (4H, m), 2,09 (1H, široký s), 1,81 - 1,40 (8H, m), 1,43 (3H, s),
1,20 (3H, s), 1,19 (1H, m), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,78 (3H, d, J 6,8 Hz); MS(CI) m/z 459 (MNH4 +).
Príklad 23
Mutilín-14-(N-benzoylaminokarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-benzoylaminokarbamát)
-39Hydrazid kyseliny benzoovej (90 mg, 0,66 mmol) reagoval s (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (130 mg, 0,33 mmol), diizopropyletylamínom (0,17 ml, 0,98 mmol) v dichlórmetáne (3 ml), ako v Príklade 2 Krok 1, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (163 mg, 100 %); vmax (CH2CI2) 3403, 1729, 1696 cm'1, Ή NMR (CDCI3) 8,12 (1H, široký), 7,82 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,56 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,45 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,84 (1H, široký), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,73 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,26 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,00 (1H, d, J 7,5 Hz), 3,44 (1H, m), 3,22 (3H, s), 2,89 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,47 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,19 (1H, Ä m), 2,01 (2H, m), 1,75 - 1,20 (13H, m), 1,12 (1H, m), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,94 (3H, široký d, J 6,5 Hz); MS(EI) m/z 496 (M+).
Krok 2. Mutilín-14-(N-benzoylaminokarbamát)
Produkt z Kroku 1 (153 mg, 0,31 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (110 mg, 67 %); vmax (CH2CI2) 3405, 1734, 1691 cm'1, 1H NMR (CDCI3) 8,14 (1H, široký), 7,79 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,54 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,43 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,80 (1H, široký), 6,52 (1H, dd, J 17,4, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,34 (1H, dd, J 11,3 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4 Hz), 3,36 (1H, Φ dd, J 10,7, 6,5 Hz), 2,27 (3H, m), 2,07 (2H, m), 1,80 - 1,43 (5H, m), 1,61 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,18 (1H, m), 0,87 (6H, d, J 6,9 Hz); MS(EI) m/z 482 (M+).
Príklad 24
Mutilín-14-(N-benzoylkarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-benzoylkarbamát) (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (335 mg, 1,0
-40mmol) reagoval s benzoylizokyanátom (0,25 ml, 2,0 mmol) v dichlórmetáne (5 ml), ako v Príklade 1 Krok 1, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (478 mg, 99 %); vmax (CH2CI2) 3423, 1777, 1714 1698 cm'1, 1H NMR (CDCI3) 7,99 (1H, široký s), 7,83 (2H, d, J 7,0 Hz), 7,61 (1H, t, 17,3 Hz), 7,50 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz),
5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,02 (1H, d, 17,5 Hz), 3,47 (1H, ddd, J 11,2, 8,3,
5,3 Hz), 3,23 (3H, s), 2,91 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,54 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz),
2,21 (1H, m), 2,01 (2H, m), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,73 (1H, d, J 15,3 Hz),
1,62 - 1,08 (6H, m), 1,32 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,91 Ä (3H, d, J 6,9 Hz); MS(EI) m/z 481 (M+) Nájdené: 481,2823, C29H39NO5 vyžaduje 481,2828.
Krok 2. Mutilín-14-(N-benzoylkarbamát)
Produkt z Kroku 1 (370 mg, 0,77 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (205 mg, 58 %); vmax (CH2CI2) 3429, 1779, 1733 cm'1, 1HNMR (CDCI3) 7,96 (1H, s), 7,80 (2H, d, J 7,1 Hz), 7,59 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,48 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,84 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 3,77 (1H, dd, J 10,9, 6,6 φ Hz), 2,35 (1H, kvintet, J 7,0 Hz), 2,19 (4H, m), 1,82 - 1,30 (5H, m), 1,52 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,13 (1H, m), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,6 Hz); MS(CI) m/z 485 (MNH4 +).
Príklad 25
Antibakteriálna aktivita
Nasledujúca Tabuľka ilustruje antibakteriálne aktivity reprezentatívnych 14-karbamátových derivátov, v porovnaní s tiamulínom. Aktivity sú dané ako minimálne inhibičné koncentrácie (10'6 g/ml) a určili sa za použitia štandardnej zried’ovacej metódy na mikrotitračnej platni.
Organizmus tiamulín mutilín-14karbamát (Príklad 7) mutilín-14-(Nhydroxy)karbamát (Príklad 18) mutilín-14-(Nbenzoyl)karbamát (Príklad 24)
B.f. 1 0,25 1 <0,06
S.c. 16 2 0,5 0,5
H.i. 2 2 1 2
M.c. <0,06 <0,06 <0,06 <0,06
E.f. >64 4 >64 >64
S.a. 0,25 0,5 0,5 0,125
S.e. 0,125 0,125 0,5 <0,06
S.ag. <0,06 0,5 0,25 <0,06
S.pn. <0,06 0,5 1 <0,06
S. p. <0,06 0,25 1 <0,06
B.f. = Bakteroides fragilis B70; E.c. = Escherichia coli Dc2: H.i. = Haemofilus influenzae Q1; M.c. = Moraxella catarhalis 1502; E.L = Enterococcus faecalis 1; S.a. = Stafylococcus aureus Oxford;
S.e. = Stafylococcus epidermidis FLN 20: S. ag. = Streptococcus agalactiac Hester; S. pn. = Streptococcus pneumoniae 1761: S.p. = Streptococcus pyogenes CN 10,
Príklad 26
Mutilín-14-[N-(2-fenyletyl)karbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(2-fenyletyl)karbamát]
Fenetylamín (0,16 ml, 1,29 mmol) reagoval s (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (170 mg, 0,43 mmol) v dichlórmetáne (5 ml), ako opísané v Príklade 12, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (200 mg, 97 %); vmax (CH2CI2) 2902,
-422254, 1794, 1703, 1644 a 1465 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,84 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,97 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05 - 2,27 (12H, m) vrátane 1,14 (3H, s) a 1,18 (3H, s), 2,38 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,82 (1H, dd, J 13,2, 6,9 Hz), 2,94 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,21 (3H, s), 3,37 - 3,61 (3H, m), 4,65 (1H, široký t), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,6 Hz), 5,64 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,75 (1H, dd, J 17,8, 10,7 Hz), 7,18 - 7,34 (5H, m); MS (NH3DCI) m/z 482 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(2-fenyletyl)karbamát]
Produkt z Kroku 1 (200 mg, 0,42 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (0,5 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (75 mg, 39 %); vmax (CH2CI2) 3445, 1733, 1712 a 1635 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,75 (3H, široký s), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,06 - 2,23 (18H, m) vrátane 1,16 (3H, s) a 1,35 (3H, s), 2,37 (1H, kvínt., J 6,6 Hz), 2,77 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,30 - 3,51 (3H, m), 4,11 (2H, q, J 7,2 Hz), 4,66 (1H, široký s),
5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,2 Hz), 5,35 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,64 (1 H, d, J 8,3 Hz),
6,58 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz), 7,14 - 7,31 (5H, m); MS(EI) m/z 467 (M+), MS (NH3DCI) m/z 468 (MH+).
Príklad 27
Mutilín-14-[N-(1-(R)-fenyl-2-hydroxy)etylkarbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-N-(1 (R)fenyl-2-hydroxy)etylkarbamát] (R)-2-fenylglycinol (177 mg, 1,29 mmol) reagoval s (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (170 mg, 0,43 mmol) v dichlórmetáne (5 ml), ako je opísané v Príklade 12, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (220 mg, kvánt.); vmax (CH2CI2) 3600, 3433, 2931, 1698 a 1503 cm’1,1H NMR (CDCI3) 0,82 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,95 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,98 - 2,22 (18H, m), 2,43 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,87
-43(1Η, q, J 6,5 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, s), 3,89 (2H, m), 4,13 (2H, dd, J
14,3, 7,1 Hz), 4,87 (1H, široký s), 4,99 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,27 (1H, d, J 7,3 Hz), 5,64 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,27 - 7,37 (5H, m).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(1-(R)-fenyl-2-hydroxy)etylkarbamát]
Produkt z Kroku 1 (212 mg, 0,42 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (0,5 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (81 mg, 39 %); vmax (CH2CI2) 3565, 3433, 2961, 1732, 1713 a 1503 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,73 (3H, široký d), 0,84 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,97 - 1,76 (18H, m), 1,93 - 2,30 (3H, m), 2,32 (1H, kvint., J 6,6 Hz), 3,25 - 3,40 (1H, m), 3,70 - 3,95 (2H, m), 4,75 - 4,87 (1H, široký s), 5,15 - 5,35 (3H, m),
5,62 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,27 - 7,37 (5H, m); MS(EI) m/z 483 (M+), (NH3DCI) m/z 484 (MH+).
Príklad 28
Mutilín-14-[N-2,(metoxykarbonyl)etylkarbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín 14-[N-2-(metoxykarbonyl)etylkarbamát]
Hydrochlorid 13-alanínmetylesteru (120 mg, 0,86 mmol) reagoval s (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (170 mg, 0,43 mmol) a N,N-diizopropyletylamínom (0,150 ml, 0,86 mmol) v dichlórmetáne (5 ml), ako je opísané v Príklade 12, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (185 mg, 93 %); vmax (CH2CI2) 3446, 2930, 1733, 1709, 1509 a 1456 cm1; Ή NMR (CDCI3) 0,81 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,97 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,04-1,71 (14H, m), 1,92-2,04 (2H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 2,39 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,55 (2H, t, J 5,7 Hz), 2,92 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,21 (3H, s), 3,41 - 3,54 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,99 (1H, d, J 17,6 Hz),
-445,13 (1 H, t, J 6,0 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,63 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,74 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz); MS (NH3DCI) m/z 464 (MH+), m/z 481 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[N-2-(metoxykarbonyl)etylkarbamát]
Produkt z Kroku 1 (200 mg, 0,42 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (0,5 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku chloridu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (dva krát). Organická fáza sa nakoniec premyla s nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila sa (MgSOJ. Čistenie sa uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli, dávkovaním v dichlórmetáne a eluovaním so zmesou etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako pena (21 mg, 12 %); vmax (CH2CI2) 3564, 3446, 1734, 1713 a 1509 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,71 (3H, široký d, J 6,0 Hz), 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,07 -
1,79 (15H, m) vrátane 1,13 (3H, s) a 1,37 (3H, s), 1,96 - 2,23 (4H, m), 2,35 (1H, kvínt., J 6,9 Hz), 2,52 (2H, t, J 5,9 Hz), 3,30 - 3,50 (3H, m), 3,67 (3H, s), 5,06 (1H, široký t), 5,26 (1H, dd, J 17,5, 1,5 Hz), 5,34 (1H, dd, J 11,0,
1,5 Hz), 5,62 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz); MS(EI) m/z 449 (M+), (NH3DCI) m/z 450 (MH+).
Príklad 29
Mutilín-14-[N-2-karboxyetylkarbamát]
Krok 1. Mutilín-14-(N-2-karboxyetylkarbamát]
Roztoky hydrogénuhličitanu sodného z Príkladu 28, Krok 2, sa okyslili s kyselinou chlorovodíkovou (5 mol/l) a výsledný roztok sa extrahoval s etylacetátom (dvakrát). Po premytí organickej fázy s nasýteným roztokom chloridu sodného sa vysušila (MgSOJ a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za vákua, čím sa poskytla látka z názvu tohto
- 45 odstavca ako biela tuhá látka (43 mg, 24 %); vmax (CH2CI2) 3446, 2961, 1730, 1714 a 1509 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,72 (3H, široký d, J 5,7 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,97 - 1,79 (15H, m), 1,96 - 2,23 (5H, m), 2,55 - 2,60 (2H, m), 3,34 - 3,46 (3H, m), 5,07 - 5,38 (3H, m), 5,61 - 5,68 (1H, m), 6,50 - 6,52 (1H, m); MS(EI) m/z 435 (M+); MS (NH3DCI) m/z 436 (MH+), m/z 453 (MNH4 +).
Príklad 30
Mutilín-14-[N-(hydroxyiminobenzyl)karbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N. (hydroxyiminobenzyl)karbamát]
Benzamidoxím (129 mg, 0,94 mmol) reagoval s (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (170 mg, 0,43 mmol) v dichlórmetáne (3 ml), ako je opísané v Príklade 12, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (180 mg, 84 %); vmax (CH2CI2) 3519, 3414, 2930, 1759, 1697, 1640, 1586 a 1457 cm1; Ή NMR (CDCI3) 0,93 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07 - 1,60 (13H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a 1,30 (3H, s), 1,74 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,77 (1H, d, J 15,3 Hz), .1,94 - 2,04 (2H, m), 2,15 - 2,24 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J 15,2, 10,2 Hz), 2,88 (1H, φ q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,43 - 3,54 (1H, m), 4,99 (1H, d, J 17,4 Hz),
5,09 (1H, široký s), 5,27 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,70 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,75 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,38 - 7,52 (3H, m), 7,69 - 7,73 (2H, m); MS (NH3DCI) m/z 497 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(hydroxyiminobenzyl)karbamát]
Produkt z Kroku 1 (160 mg, 0,33 mmol) v dioxáne (4 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (0,8 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (114 mg, 72 %); vmax (CH2CI2) 3520, 3414, 2932, 1761, 1733, • J
-461710, 1640 a 1587 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,84 (3H, d, J6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,99 - 1,82 (16H, m) vrátane 1,19 (3H, s) a 1,50 (3H, s), 2,08 2,34 (4H, m) vrátane 2,32 (1H, kvínt., J 6,8 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,5, 6,6 Hz), 5,06 (2H, široký s), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,2,
1,4 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,26 - 7,51 (3H, m), 7,67 - 7,71 (2H, m); MS (NH3DCI) m/z 483 (MH+).
Príklad 31
Mutilín-14-[N-(4-metoxybenzoyl)karbamát]
Krok 1. 4-Metoxybenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (689 mg, 4,6 mmol) sa suspendoval v suchom dichlórmetáne (5 ml) pod argónovou atmosférou. Pridal sa roztok 4metoxybenzoylchloridu (682 mg, 4,0 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) a heterogénna zmes sa premiešavala pod refluxom pod tlmeným svetlom podľa spôsobu Arcusa a spol., (J. Chem. Soc. 1954, 4018). Po jednej hodine sa reakčná zmes ponechala ochladnúť a prefiltrovala sa cez silikagél. Roztok sa použil ihneď v nasledujúcej reakcii. vmax (CH2CI2) 2246 cm’1.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4metoxybenzoyl)karbamát]
Roztok z Kroku 1 sa ochladil na 0 °C a opracoval sa s (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (335 mg, 1,0 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Zmes sa zriedila s dichlórmetánom a premyla sa s 1,0 mol/l kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení (MgSOJ sa surový materiál čistil pomocou chromatografie na silikagéli, dávkovaním v dichlórmetáne a eluovaním so zmesou 20 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Odparenie rozpúšťadiel za vákua poskytlo látku z názvu tohto
-47odstavca (488 mg, 95 %); t.t. (CH2CI2/he-xán) 168 °C; vmax (CH2CI2) 3427, 3300, 2931, 1774, 1697, 1605 a 1479 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J
6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07 - 1,56 (12H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a
1,32 (3H, s), 1,72 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,74 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,94 - 2,04 (2H, m), 2,16 -2,24 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, q, J
6,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42 - 3,50 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,4,
10,6 Hz), 6,97 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,81 (2H, d, J 8,9 Hz); MS (El) m/z 511 (MH+); (NH3DCI) m/z 512 (MH+); (Nájdené: C, 70,38; H, 8,21; N, 2,91, C30H41 NO6 vyžaduje C, 70,42; H, 8,08; N, 2,74)
Krok 3. Mutilín-14-[N-(4-metoxybenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (440 mg, 0,85 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (140 mg, 33 %); t.t (CH2CI2/ hexán) 108 °C (rozkl.); vmax (CH2CI2) 3564, 3429, 2961, 1776, 1733, 1710, 1607 a 1479 cm’1; Ή NMR (CDCI3) 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10 - 1,81 (15H, m) vrátane 1,15 (3H, s) a 1,51 (3H, s), 2,12 (1H, široký s) prekrytý na 2,09 - 2,26 (2H, m), 2,35 (1H, kvínt., J 6,9 Hz), 3,36 (1H, dd, J 11,0, 6,6 Hz), 3,86 (3H, s),
5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,83 (1H, d, J
8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,95 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J
8,8 Hz), 7,88 (1H, široký s); MS (NH3DCI) m/z 498 (MH+); (Nájdené: C, 69,88; H, 7,67; N, 2,93, C29H39NO6vyžaduje C, 70,00; H, 7,90; N, 2,81)
Príklad 32
Mutilín-14-[N-(4-nitrobenzoyl)karbamát]
Krok 1.4-Nitrobenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (689 mg, 4,6 mmol) sa suspendoval v suchom
-48dichlórmetáne (5 ml) pod atmosférou argónu. Pridal sa roztok 4nitrobenzoylchloridu (682 mg, 4,0 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) a reakčná zmes sa opracovala tak, ako je opísané v Príklade 31, Kroku 1. Roztok sa použil ihneď v nasledujúcej reakcii.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-nitrobenzoyl)karbamát]
Roztok z Kroku 1 sa ochladil na 0 °C a opracoval sa s (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (335 mg; 1,0 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom, ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (480 mg, 91 %); vmax (CH2CI2) 3406, 2959, 1780, 1733, 1698, 1607 a 1531 cm’1; Ή NMR (CDCI3) 0,90(3H, d, J 6,8 Hz), 1,03 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08 - 1,59 (12H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a 1,31 (3H, s), 1,69 (1H, d, J 15,5 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,6 Hz), 1,93 - 2,05 (2H, m), 2,15 - 2,25 (1H, m), 2,54 (1H, dd,
J 15,2, 10,1 Hz), 2,89(1 H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,41 - 3,50(1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,64 (1H, dd, J 17,4, 10,7 Hz), 8,00 (2H,d, J 8,7Hz), 8,22 (1H, široký s), 8,35 (2H, d, J 8,9 Hz); MS (NH3DCI) m/z 544 (MNH4 +).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(4-nitrobenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (440 mg, 0,83 mmol) v dioxáne (10 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (282 mg, 66 %); vmax (CH2CI2) 3551, 3412, 2959, 1786, 1734, 1699, 1607 a 1531cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10 - 1,23 (4H, m), 1,41 - 1,82 (12H, m) vrátane 1,50 (3H, s),
2,11 (1H, široký s), 2,14 - 2,34 (3H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,5
-49Ηζ), 6,49 (1 Η, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,8 Hz), 8,04 (1H, široký
s), 8,33 (2H, d, J 8,8 Hz).
Príklad 33
Mutilín-14-[N-(3-nitrobenzoyl)karbamát]
Krok 1. 3-Nitrobenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (689 mg, 4,6 mmol) sa suspendoval v suchom dichlóretáne (5 ml) pod argónovou atmosférou. Pridal sa roztok 3nitrobenzoylchloridu (682 mg, 4,0 mmol) v dichlóretáne (5 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pod refluxom počas 4 hodín pred opracovaním tak, ako je opísané v Príklade 31, Krok 1. Roztok sa použil ihneď v nasledujúcej reakcii. vmax (CH2CI2) 2247cm’1.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3- nitrobenzoyljkarbamát]
Roztok z Kroku 1 sa ochladil na 0 °C a opracoval sa s (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (335 mg, 1,0 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom, ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (523 mg, kvánt.); vmax (CH2CI2) 3406, 2930, 1781, 1720, 1698, 1618 a 1537cnr1; 1H NMR (CDCI3) 0,91 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08 - 1,60 (12H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a 1,30 (3H, s), 1,67 - 1,77 (2H, m), 2,00 - 2,05 (2H, m), 2,15 - 2,25 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,89 (1H, q, J
6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,41 - 3,50 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,24 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,73 (1H, t, J 8,0 Hz), 8,20 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,23 (1H, s), 8,46 (1H, dd, J 7,8, 1,0 Hz), 8,67 (1H, m); MS (NH3DCI) m/z 544 (MNH4 +).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(3-nitrobenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (483 mg, 0,92 mmol) v dioxáne (10 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (280 mg, 66 %); t.t. (CH2CI2/hexán) 121 °C; vmax (CH2CI2) 3564, 3418, 2940, 1782, 1733, 1617 a 1537 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J
6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,09 - 1,23 (4H, m), 1,40 - 1,81 (12H, m),
2,11 (1H, široký s), 2,14 - 2,33 (3H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,7, 6,7 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,31 (1H, dd, J 10,9, 1,2 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,71 (1H, t, J 8,0 Hz), 8,17 (1H, dt, J
7,9, 1,3 Hz), 8,29 (1H, široký s), 8,43 (1H, dt, J 8,0, 1,1 Hz), 8,64 (1H, t, J
1,9 Hz); MS (NH3DCI) m/z 530 (MNH4 +); (Nájdené: C, 65,95; H, 7,23; N, 5,35, C28H36N2O7vyžaduje C, 65,61; H, 7,08; N, 5,46).
Príklad 34
Mutilín-14-[N-(4-aminobenzoyl)karbamát]
Mutilín-14-[N-(4-nitrobenzoyl)karbamát) (79 mg, 0,15 mmol) sa suspendoval v etanole (10 ml). Prídavok etylacetátu (2 ml) spôsobil úplné rozpustenie. Pridal sa chlorid cínatý (146 mg, 0,75 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom pod argónovou atmosférou. Po hodine sa reakčná zmes ponechala ochladiť a vyliala sa do zmesi etylacetát/voda pred neutralizáciou s hydrogénuhličitanom sodným. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako farebná pena (44 mg, 61 %); vmax (CH2CI2) 3684, 3405, 2933, 1782, 1773, 1733, 1605 a 1473 cm’1; Ή NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09 - 1,26 (4H, m),
1,40 - 1,81 (12H, m), 2,04 - 2,37 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,6, 6,6 Hz), 4,13 (2Η, široký s), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz),
5,78 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,65 (2H, d, J 8,7 Hz),
7,64 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,83 (1 H, široký s); MS (NH3DCI) m/z 483 (MH+).
Príklad 35
Mutilín-14-[N-(3-aminobenzoyl)karbamát]
Mutilín-14-[N-(3-nitrobenzoyl)karbamát] (100 mg, 0,19 mmol) sa suspendoval v etanole (10 ml). Prídavok etylacetátu (2 ml) spôsobil úplné rozpustenie. Pridal sa chlorid cínatý (185 mg, 1,0 mmol) a reakčná zmes sa opracovala tak, ako je opísané v Príklade 34. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako zafarbená pena (55 mg, 60 %); vmax (CH2CI2) 3395, 2932, 1778, 1733, 1716, 1624 a 1479 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10 -1,82 (16H, m, vrátane 1,19 (3H, s) a 1,51 (3H, s)), 2,09 - 2,37 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,8, 6,6 Hz), 3,86 (2H, široký s), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,82 (1H, d, J
8,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J 7,8, 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,13 (1H, t, J 2,0 Hz), 7,23 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,88 (1H, široký s); MS (ESI, negatívna ion.) m/z 481 (M-H ).
Príklad 36
Mutilín-14-[N-(2-hydroxybenzoyl)karbamát]
Krok 1. 2-Acetoxybenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (689 mg, 4,6 mmol) a O-acetylsalicoylchlorid (794 mg, 4,0 mmol) v dichlóretáne (10 ml) reagovali spôsobom opísaným v Príklade 33, Krok 1. Látka z názvu tohto odstavca sa ihneď použila v nasledujúcej reakcii.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(2 acetoxybenzoyl)karbamát]
-52Roztok z Kroku 1 sa ochladil na 0 °C a opracoval sa s (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (335 mg, 1,0 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Látka z názvu tohto odstavca (80 % čistota) sa izolovala rovnakým postupom, ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (385 mg, 70 %); vmax (CH2CI2) 3411, 2981,2931, 1778, 1732, 1698, 1606 a 1480 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,89 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08 - 1,60 (12H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a 1,26 (3H, s), 1,67 - 1,76 (2H, m), 1,95 - 2,05 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42 - 3,48 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,81 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,21 - 7,42 (2H, m), 7,68 (1H, dt, J 7,8, 1,4 Hz), 8,09 (1H, dd, J 7,9, 1,6 Hz), 8,36 (1H, široký s), 8,46 (1H, dd, J 7,8, 1,0 Hz), 8,67 (1H, m); MS (El) m/z 539 (MH+); (NH3DCI) m/z 540 (MH+).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(3-hydroxybenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (385 mg, 0,50 mmol materiálu 80 % čistoty) v dioxáne (10 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2. Surový materiál sa rozpustil v etanole (2 ml) a opracoval sa s 1,0 mol/l roztokom hydroxidu sodného počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Roztok sa vylial do etylacetátu v hexáne a vody. Organická fáza sa premyla s nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila sa (MgSO4). Čistenie sa uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 10 % hmotnostných acetónu v toluéne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako biela tuhá látka (115 mg, 47 %); t.t. (CH2CI2/hexán) 170 °C; vmax (CH2CI2) 3566, 3434, 2960, 1775, 1733, 1673 a 1493 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,79 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,09 - 1,25 (4H, m), 1,37 -
1,81 (12H, m), 2,11 - 2,33 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,2, 6,6 Hz), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,3 Hz), 5,35 (1H, dd, J 10,9, 1,1 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,5 Hz),
6,52 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,90 (1H, td, J 7,5, 0,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J
8,3 ,0,9 Hz), 7,18 - 7,28 (1H, m), 7,95 (1H, d, J 7,6 Hz), 8,45 (1H, široký s), 11,31 (1H, široký s); MS (ESI negatívna ion.) m/z 482 (M-H).
Príklad 37 Mutilín-14-[N-(4-acetoxybenzoyl)karbamát]
Krok 1. 4-Acetoxybenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (950 mg, 6,3 mmol) a 4-acetoxybenzoylchlorid (1,09 g, 5,5 mmol) v dichlóretáne (10 ml) reagovali spôsobom ako je opísané v Príklade 34, Krok 1. Látka z názvu tohto odstavca sa ihneď použila v nasledujúcej reakcii; vmax (CH2CI2) 2240 cm'1.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(4acetoxybenzoyl)karbamát]
Roztok z Kroku 1 sa ochladil na 0 °C a opracoval sa s (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (446 mg, 1,27 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas jednej hodiny. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom, ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (620 mg, 91 %); vmax (CH2CI2) 3420, 2930, 1777, 1762, 1731, 1714, 1698, 1604 a 1478 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,89 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07 - 1,56 (12H, m), 1,72 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,74 (1H, d, J 11,2 Hz),
1,94 - 2,10 (2H, m), 2,15 - 2,48 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42 - 3,50 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,72 (1H, dd, J
17,5, 10,7 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,86 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,02 (1H, široký s).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(4-acetoxybenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (570 mg, 1,05 mmol) v dioxáne (10 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej
-54HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (56 mg, 11 %); vmax (CH2CI2) 3563, 3419, 2960, 1778, 1761, 1733, 1718, 1604 a 1479 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,40 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10 - 1,28 (4H, m), 1,38 - 1,82 (13H, m), 2,12 - 2,37 (6H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,8, 6,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J
11,1, 1,4 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,83 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,22 (1H, široký s); MS (FAB, NOBA/Na) m/z 548 (MNa+).
Príklad 38
Mutilín-14-[N-(4-hydroxybenzoyl)karbamát]
Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala z reakcie opísanej v Príklade 37, Krok 3 (134 mg, 27 %); vmax (KBr tableta) 1764, 1730 a 1690; 1H NMR (CDCI3 + CD3OD) 0,76 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,05 -1,21 (4H, m), 1,37 - 1,78 (11 H, m), 2,00 - 2,34 (4H, m), 3,32 (1 H, d, J
6,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,32 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,77 (1H, d, J
8,7 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,82 (2H, d, J 8,7 Hz)„ 7,66 (2H, d, J 8,7 Hz); MS (FAB, NOBA/Na) m/z 506 (MH+) m/z 548 (MNa+).
Príklad 39
Mutilín-14-[N-(3-metoxybenzoyl)karbamát]
Krok 1. 3-Metoxybenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (689 mg, 4,6 mmol) a 3-metoxybenzoylchlorid (563 ul, 4,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) reagovali podľa spôsobu opísaného v Príklade 31, Krok 1. Roztok obsahujúci látku z názvu tohto odstavca sa ihneď použil v nasledujúcej reakcii.
-55Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(3-metoxybenzoyl)karbamát]
Roztok z Kroku 1 sa ochladil na 0 °C a opracoval sa s (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (336 mg, 1,00 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas jednej hodiny. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom, ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (430 mg, 84 %); t.t. (CH2CI2/hexán) 110 -112 °C; vmax (CH2CI2) 3419, 2931, 1770, 1714, 1697, 1601 a 1585 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07 - 1,56 (12H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a 1,32 (3H, s), 1,72 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,94-2,06 (2H, m),
2,16 - 2,25 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,5 Hz),
3.23 (3H, s), 3,42 - 3,50 (1H, m), 3,86 (3H, s), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,13 (1H, ddd, J 6,8, 2,6, 1,0 Hz), 7,31 - 7,43 (3H, m), 7,99 (1H, široký s); MS (NH3DCI) m/z 512 (MH+); (Nájdené: C, 70,38; H, 8,28; N, 2,91, C30H41NO6 vyžaduje C, 70,42; H, 8,08; N, 2,74)
Krok 3. Mutilín-14-[N-(3-metoxybenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (440 mg, 0,85 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (170 mg, 45 %); t.t. (CH2CI2/hexán) 117 °C (rozklad); vmax (CH2CI2) 3556, 3423, 2961, 1779, 1733 a 1479 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J
6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,10 - 1,81 (16H, m) vrátane 1,23 (3H, s) a
1,52 (3H, s), 2,04 - 2,37 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,9, 6,5 Hz), 3,85 (3H, s),
5.23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,83 (1H, d, J
8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 10,9 Hz), 7,11 (1H, ddd, J 8,0,2,4, 1,3 Hz),
7,28 - 7,41 (3H, m), 7,98 (1H, široký s); MS (NH3DCI) m/z 498 (MH+), m/z 515(MNH4 +).
Príklad 40
Mutilín-14-[N-(2-metoxybenzoyl)karbamát]
Krok 1. 2-Metoxybenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (689 mg, 4,6 mmol) a 3-metoxybenzoylchlorid (593 ul, 4,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) reagovali podľa spôsobu opísaného v Príklade 31, Krok 1. Roztok obsahujúci látku z názvu tohto odstavca sa ihneď použil v nasledujúcej reakcii; vmax (CH2CI2) 2250 cm '1.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(2-metoxybenzoyl)karbamát]
Roztok z Kroku 1 sa ochladil na 0 °C a opracoval sa s (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (336 mg, 1,00 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (500 mg, 98 %); vmax (CH2CI2) 3344, 2981, 2931, 1772, 1732, 1698, 1602 a 1509 cm'1; Ή NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07 1,59 (12H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a 1,33 (3H, s), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz),
1,77 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,95 - 2,04 (2H, m), 2,16 - 2,25 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,44 - 3,51 (1H, m), 4,04 (3H, s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,78 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,02 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,10 (1H, td, J 7,5, 0,7 Hz), 7,54 (1H, td, J 7,8, 1,8 Hz), 8,24 (1H, dd, J 7,8, 1,8 Hz), 10,00 (1H, široký s); MS (ESI negatívna ion.) m/z 510 (M-H’).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(2-metoxybenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (430 mg, 0,83 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (208 mg, 49 %); t.t. (CH2CI2/hexán) 142 - 145 °C; vmax (CH2CI2)
-573626, 3563, 3346, 2953, 1773, 1733, 1701 a 1609 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,15 - 1,81 (16H, m) vrátane
1,22 (3H, s) a 1,52 (3H, s), 2,04 - 2,38 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 11,1, 6,5 Hz), 4,01 (3H, s), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,62 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,11 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,52 (1H, td, J 7,8, 1,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J 7,8, 1,8 Hz), 9,89 (1H, široký s); MS (ESI ion) m/z 520 (MNa+).
Príklad 41
Mutilín-14-[N-(fenylacetyl)karbamát]
Krok 1. Fenylacetylizokyanát
Kyanát strieborný (689 mg, 4,6 mmol) a fenylacetylchlorid (0,563 ml, 4,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) reagovali podľa spôsobu opísaného v Príklade 31, Krok 1. Roztok obsahujúci látku z názvu tohto odstavca sa ihneď použil v nasledujúcej reakcii.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(fenylacetyl)karbamát]
Roztok z Kroku 1 sa ochladil na 0 °C a opracoval sa s (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (336 mg, 1,00 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom, ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (500 mg, kvánt.); t.t. (CH2CI2/hexán) 187 až 188 °C; vmax (CH2CI2) 3383, 2930, 1784, 1751, 1698 a 1479 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,78 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,00 - 1,61 (13H, m), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,92 -2,05 (2H, m), 2,14 - 2,23 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,88 (1H, q, J
6,5 Hz), 3,21 (3H, s), 3,38 - 3,48 (1H, m), 4,10 (2H, s), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,72 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,63 (1H, dd, J 17,5,
10,7 Hz), 7,24 - 7,38 (5H, m), 7,50 (1H, široký s); MS (NH3DCI) m/z 496 (MH+), m/z 513 (MNH4 +).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(fenylacetyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (460 mg, 0,93 mmol) v dioxáne (10 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (202 mg, 45 %); t.t. (CH2CI2/hexán) 187 °C; vmax (CH2CI2) 3564, 3386, 2941, 1784, 1752, 1733 a 1477 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,68 (3H, d, J
6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09 - 1,82 (15H, m) vrátane 1,22 (3H, s) a 1,40(3H, s), 2,00-2,38 (5H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,4, 6,7 Hz), 4,02 a 4,12 (2H, ABq, J 15,7 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,5, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,24 - 7,35 (5H, m), 7,51 (1 H, široký s); MS (NH3DCI) m/z 482 (MH+), m/z 499 (MNH4 +).
Príklad 42 Mutilín-14-[N-(4-karboxybenzoyl)karbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín 14-[N-(4-formylbenzoyl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (680 mg, 2,00 mmol) sa spojil s 4-formylbenzoylchloridom (1,68g, 10,0 mmol), kyanátom strieborným (1,50 g, 10,0 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)-paládiom(0) (25 mg) v suchom dichlórmetáne (25 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 6 hodín v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s 1,0 mol/l kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou a soľankou. Po sušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli dávkovaním v dichlórmetáne a eluovaním so zmesou etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako kryštalická tuhá látka (700 mg, 70 %); vmax (CH2CI2) 3406, 2930, 1778, 1707, 1576 a 1480 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,04 - 1,62 (12H, m), 1,73 - 1,77
-59(2Η, m), 1,94 - 2,24 (2H, m), 2,15 - 2,25 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,41 - 3,48 (1H, m), 5,02 (1H, d, J
17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J
17,5, 10,0 Hz), 7,95 - 8,03 (5H, m), 8,13 (1H, široký s), 10,11 (1H, s); MS (NH3DCI) m/z 527 (MNH4 +). (Nájdené: C, 70,46; H, 8,03; N, 2,55, C30H39NO6 vyžaduje C, 70,70; H, 7,71; N, 2,75).
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-karboxybenzoyl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-formylbenzoyl)karbamát] (200 mg, 0,4 mmol) sa rozpustil v acetóne (5 ml) a opracoval sa s Jonesovým činidlom (0,05 ml 8 mol/l roztoku [O], 0,4 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 5 minút. Pridalo sa ďalšie Jonesovo činidlo (0,05 ml) a premiešavanie pokračovalo pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa opracovala s izopropanolom (1 ml) a potom sa rozdelila medzi etylacetátom a vodou. Po premytí organickej fázy s vodou a soľankou sa vysušila (MgSO4). Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako penu (182 mg, 87 %); vmax (CH2CI2) 3434, 3273, 2927, 17323 a 1699 cm1; 1H NMR (CDCI3, CD3OD)) 0,84 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,93 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,01 - 1,54 (13H, m), 1,62 -
1,69 (2H, m), 2,08 - 2,17 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,85 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,16 (3H, s), 3,36 - 3,41 (1H, m), 4,94 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,23 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,78 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,65 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz),
7,84 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,05 (2H, d, J 8,5 Hz); MS (NH3DCI) m/z 543 (MNH4 +).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(4-karboxybenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (600 mg, 1,14 mmol) v dioxáne (15 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (3,5 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto
-60odstavca (280 mg, 68 %); vmax (KBr tableta) 1766, 1740 a 1709 cm'1; 1H NMR (d6-acetón) 0,82 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,96 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 - 1,25 (4H, m), 1,39 - 1,84 (10H, m), 2,07 - 2,36 (5H, m), 3,36 (1H, široký s, sa zmenší na d v D2O, 16,0 Hz), 5,19 (1H, dd, J 11,2, 1,8 Hz), 5,27 (1H, dd, J
17,7, 1,6 Hz), 5,79 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,45 (1H, dd, J 17,6, 11,2 Hz), 8,01 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J 8,1 Hz), 10,04 (1H, s, ex. V D2O); MS (ESI, pozitívna ion.) m/z 534 (MNa+).
Príklad 43
Mutilín-14-(N-fenoxykarbamát)
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-fenoxykarbamát)
Hydrochlorid O-fenylhydroxylamínu (165 mg, 1,13 mmol) reagoval s (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-chlór-mravčanom (150 mg, 0,38 mmol) a diizopropyletylamínom (0,33 ml, 1,9 mmol) v dichlórmetáne (3 ml), ako v Príklade 12, Krok2, čím sa poskytla surová látka z názvu tohto odstavca (150 mg), ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez čistenia; vmax (CH2CI2) 3368, 1753, 1698 cm’1; 1H NMR inter alia (CDCI3) 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz) 1,13 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,05 - 1,30 (4H, m), 1,52 (2H, m), 1,69 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,71 (1H, d, J
11,2 Hz), 1,98 (2H, m), 2,18 (1H, m), 2,48 (1H, dd, J 15,3 10,1 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,20 (3H, s), 3,44 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 7,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,6 Hz), 5,76 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,08 (3H, m), 7,31 (2H, m), 7,63 (1H, s); MS(CI) m/z 487(MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-(N-fenoxykarbamát)
Produkt z Kroku 1 (112 mg) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (11,5
-61 mg); Vmax (CH2CI2) 3562, 1735 cm1, 1H NMR (CDCI3) 0,68 (3H, široký), 0,86 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,06 - 1,79 (9H, m), 1,16 (3H, s), 1,29 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,23 (3H, m), 3,33 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J 17,2, 1,3 Hz), 5,36 (1H, d, J
11,1 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,46 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,91 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,06 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,28 (2H, m); MS(EI) m/z 456 (M+) Nájdené: 455,2677, C27H37NO5 vyžaduje 455,2672.
Príklad 44 Mutilín-14-[N-(4-trifluórmetylbenzoyl)karbamát]
Krok 1. 4-Trifluórmetylbenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (690 mg, 4,6 mmol) a 4-trifluórmetylbenzoyl-chlorid (0,6 ml, 4,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml) reagovali podľa spôsobu opísaného v Príklade 31, Krok 1. Roztok obsahujúci látka z názvu tohto odstavca sa ihneď použil v nasledujúcej reakcii; vmax (CH2CI2) 2246 cm'1,
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4- trifluórmetylbenzoyl)karbamát]
Roztok z kroku 1 sa opracoval s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy11-oxo-4-epi-mutilínom (335 mg, 1,00 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 1,5 hodiny látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (405 mg, 74 %); vmax (CH2CI2) 3416, 1780, 1718, 1698 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,85 (1H, m), 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08 - 1,31 (3H, m), 1,21 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,52 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,89 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,6 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz),
6,68 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,77 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,94 (1H, d, J 8,2 Hz), 8,02 (1H, s); MS (El) m/z 549 (M+) Nájdené: 549,2703, C30H38F3NO5 vyžaduje 549,2702.
Krok 3. Mutilín-14-[N-(4-trifluórmetylbenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (385 mg, 0,7 mmol) v dioxáne (6 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (148 mg, 40 %); vmax (CH2CI2) 3421, 1781, 1734 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (1H, m) 1,20 (3H, s) 1,51 (3H, s),
1,41 - 1,82 (8H, m), 2,04 - 2,36 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,98 (1H, široký s); MS (Cl) m/z 553 (MNH4 +).
Príklad 45
Mutilín-14-[N-(3-trifluórmetylbenzoyl)karbamát]
Krok 1. 3-Trifluórmetylbenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (690 mg, 4,6 mmol) a 3-trifluórmetylbenzoyl-chlorid (0,6 ml, 3,98 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml) reagovali podľa spôsobu opísaného v Príklade 31, Krok 1. Roztok obsahujúci látku z názvu tohto odstavca sa ihneď použil v nasledujúcej reakcii; vmax (CH2CI2) 2250 cm’1.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3-trifluórmetylbenzoyl)karbamát]
Roztok z Kroku 1 sa opracoval s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy11-oxo-4-epi-mutilínom (335 mg, 1,0 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 1,5 hodiny. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom, ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (480 mg, 87 %); vmax (CH2CI2) 3414, 1780, 1718, 1698 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J
6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05 - 1,43 (4H, m), 1,21 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,53 (2H, m), 1,71 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 2,00 (2H,
m), 2,20 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,89 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, 5), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 5,3,2, 9 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz),
7,65 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,01 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,09 (2H, široký s); MS(CI) m/z 567 (MNH4 +) (Nájdené: C, 65,50; H, 6,90; N, 2,7 1, C30H38F3NO5vyžaduje C, 65,56; H, 6,97; N, 2,55).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(3-trifluórmetylbenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (350 mg, 0,64 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (184 mg, 54 %); vmax (CH2CI2) 3411, 1781, 1734 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,15 (1H, m) 1,20 (3H, s) 1,51 (3H, s), 1,41 -1,81 (8H, m), 2,11 - 2,35 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J
10,9, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,35 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz),
5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,63 (1H, t, J 7,8 Hz),
7,84 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J 7,8 Hz) 8,06(1H, s), 8,12(1 H, s); MS (Elektrosprej) m/z 558 (MNa+).
Príklad 46
Mutilín-14-[N-(2-trifluórmetylbenzoyl)karbamát]
Krok 1. 2-Trifluórmetylbenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (690 mg, 4,6 mmol) a 2-trifluórmetylbenzoyl-chlorid (0,5 ml, 3,4 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml) reagovali podľa spôsobu opísaného v Príklade 31, Krok 1, počas 3 hodín. Roztok obsahujúci látku z názvu tohto odstavca sa ihneď použil v nasledujúcej reakcii; vmax (CH2CI2) 2254 cm'1.
-64Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(2-trifluórmetylbenzoyl)karbamát]
Roztok z Kroku 1 sa opracoval s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy11-oxo-4-epi-mutilínom (335 mg, 1,0 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 0,5 hodiny. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom, ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (231 mg, 42 %); vmax (CH2CI2) 3384, 1782, 1760, 1698 cm’1; Ή NMR (CDCI3) 0,85 (3H, d, J
6,8 Hz), 0,95 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05 - 1,36 (4H, m), 1,19 (6H, s), 1,50 (2H, m), 1,62 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,71 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,98 (2H, m), 2,17 (1H, m), 2,48 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,81 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,21 (3H, s), 3,43 (1H, m), 4,98 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,23 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,72 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,50 (1H, m,), 7,64 (2H, m), 7,76 (2H, m); MS (Cl) m/z 567(MNH4 +).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(2-trifluórmetylbenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (207 mg, 0,38 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (149 mg, 74 %); vmax (CH2CI2) 3390, 1784, 1763, 1734, 1705 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,76 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,83 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,16 (1H, m)
1,18 (3H, s) 1,38 (3H, s), 1,36 - 1,49 (4H, m), 1,55 - 1,76 (4H, m), 2,04 -
2.28 (5H, m), 3,33 (1H, dd, J 10,6, 6,7 Hz), 5,19 (1H, dd, J 17,3, 1,3 Hz),
5.28 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,67 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,36 (1H, dd, J 17,2, 11,0 Hz), 7,44 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,72 (2H, m); MS (Cl) m/z 553 (MNH4 +).
Príklad 47
Mutilín-14-[N-izo-nikotinoylkarbamát]
-65 Krok 1. (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-izonikotinoylkarbamát]
Zmes kyanátu strieborného (690 mg, 4,6 mmol), hydrochloridu izonikotinoylchloridu (535 mg, 3,0 mmol), tetrakis-trifeylfosfín paládia(O) (18,5 mg, 0,016 mmol) a (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínu (335 mg, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) bola chránená pred svetlom a premiešavala sa pri laboratórnej teplote pod argónom počas 66 hodín. Potom sa pridal diizopropyletylamín (1 ml) a reakčná zmes sa prefiltrovala cez silikagél. Skoncentrovanie poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil • silikagélovou chromatografiou eluovaním so zmesami s 50 až 75 % hmotnostných etylacetát/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (212 mg, 44 %); vmax (CH2CI2) 3406, 1781, 1721, 1698 cm'1; Ή NMR (CDCI3) 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,03 - 1,62 (6H, m), 1,21 (3H, s), 1,31 (3H, 5), 1,70 (1H, d, J 15,5 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,5 Hz), 2,00 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 8,3, 5,3 Hz), 5,02 (1H, d, J
17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,66 (1H, dd, J
17,5, 10,7 Hz), 7,64 (2H, dd, J 4,4, 1,6 Hz), 8,11 (1H, s), 8,84 (2H, dd, J
4,4, 1,5 Hz); MS (Cl) m/z 483 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[N-izo-nikotinoylkarbamát]
Produkt z Kroku 1 (177 mg, 0,37 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (29,6 mg, 17 %); vmax (CH2CI2) 3400, 1783, 1734 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,79 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,16 (1H, m) 1,20 (3H, s) 1,50 (3H, s), 1,44 -1,82 (8H, m), 2,11 - 2,35 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J
10,7, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz),
- 66 5,82 (1 H, d, J 8,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J 4,5,
1,5 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,79 (2H, dd, J 4,5, 1,7 Hz); MS (Cl) m/z 469 (MH+).
Príklad 48
Mutilín-14-[N-nikotinoylkarbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-nikotinoyl-karbamát]
Zmes kyanátu strieborného (690 mg, 4,6 mmol), hydrochloridu nikotinoylchloridu (712 mg, 4,0 mmol), tetrakis-trifeylfosfín paládia(O) (14 mg, 0,012 mmol), diizopropyletylamínu (03 ml, 4,0 mmol) a (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínu (335 mg, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (14 ml) bola chránená pred svetlom a premiešavala sa pod refluxom pod argónom počas 50 minút. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez silikagél a skoncentrovala, čím sa poskytol surový produkt, ktorý sa čistil silikagélovou chromatografiou, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (177 mg, 37 %); vmax (CH2CI2) 3410, 1779, 1717, 1698 cm’1; Ή NMR (CDCIg) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08 - 1,56 (6H, m),
1,21 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,71 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 2,00 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,89 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 8,1, 5,4 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,5,
10,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J 7,6, 4,9 Hz), 8,16 (2H, m), 8,81 (1H, dd, J 4,9, 1,5 Hz), 9,02 (1 H, d, J 2,3 Hz); MS (Cl) m/z 483 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[N-nikotinoylkarbamát]
Produkt z Kroku 1 (153 mg, 0,32 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (95 mg, 64 %); vmax (CH2CI2) 3410, 1781, 1734 cm’1; Ή NMR
-67(CDCIg) 0,81 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (1H, m) 1,20 (3H, s) 1,50 (3H, s), 1,44 - 1,82 (8H, m), 2,11 - 2,35 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J
10,6, 6,7 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,82 (1H, d, J
8,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J 7,8, 4,9 Hz), 8,12 (2H, široký), 8,80 (1H, d, J 3,4 Hz), 8,99 (1H, d, J 1,7 Hz); MS (El) m/z 469 (MH+), Nájdené: 469,2704, C27H37N2O5(MH+) vyžaduje 469,2702.
Príklad 49
Mutilín-14-[N-2-furoylkarbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-2-furoylkarbamát]
Zmes kyanátu strieborného (690 mg, 4,6 mmol), 2-furoylchloridu (0,4 ml, 3,0 mmol), tetrakis-trifeylfosfín-paládia(O) (17 mg, 0,015 mmol) a (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínu (335 mg, 1,0 mmol) v 1,2-dichlóretáne (10 ml) bola chránená pred svetlom a premiešavala sa pri laboratórnej teplote pod argónom počas 41 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez silikagél a skoncentrovala sa, čím sa poskytol surový produkt, ktorý sa čistil silikagélovou chromatografiou, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (468 mg, 99 %); vmax (CH2CI2) 3415, 1777, 1714, 1699 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07 - 1,42 (4H, m), 1,20 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,53 (2H, m), 1,71 (1H, d, J
15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J11,3 Hz), 2,02 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J
15,4, 10,1 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,47 (1H, ddd, J 11,2,
8,3, 5,3 Hz), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,84 (1H, d, J
9,9 Hz), 6,59 (1H, dd, J 3,5, 1,7 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,34 (1 H, d, J 3,3 Hz), 7,54 (1 H, s), 8,20 (1 H, s); MS (Cl) m/z 471 (M+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-2-furoylkarbamát]
Produkt z Kroku 2 (200 mg, 0,42 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej
-68HCI (1 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (129 mg, 67 %); vmax (CH2CI2) 3412, 1777, 1733, 1716 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (1H, m)
1,19 (3H, s) 1,54 (3H, s), 1,37 - 1,82 (8H, m), 2,10 - 2,38 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 11,0, 6,6 Hz),5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J 3,5, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J 3,3 Hz), 7,52 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,15 (1H, 5); MS (Cl) m/z 475 (MNH4 +).
Príklad 50
Mutilín-14-[N-acetylkarbamát]
Krok 1. Acetyl-izokyanát
Kyanát strieborný (690 mg, 4,6 mmol) a acetylchloridom (0,28 ml,
3,94 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml) reagovali podľa spôsobu opísaného v Príklade 31, Krok 1 počas 1,75 hodiny. Roztok obsahujúci látku z názvu tohto odstavca sa ihneď použil v nasledujúcej reakcii; vmax (CH2CI2) 2257 cm1.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-acetylkarbamát]
Roztok z Kroku 1 sa opracoval s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy11-oxo-4-epi-mutilínom (335 mg, 1,0 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 10 minút. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (420 mg, 100 %); vmax (CH2CI2) 3388, 1753, 1713 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,83 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07 - 1,54 (6H, m), 1,21 (6H, s), 1,62 (1H, d, J
15,7 Hz), 1,73 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,99 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,48 (3H, s),
2,49 (1H, dd, J 15,4, 10,0 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,45 (1H, ddd, J 11,2, 8,1, 5,3 Hz), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,33 (1H, d, J 10,7 Hz),
-695,72 (1Η, d, J 10,0 Hz), 6,63 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,45 (1H, s); MS (El) m/z 419 (M+), Nájdené: 419,2674, C24H37NO5 vyžaduje 419,2672.
Krok 3. Mutilín-14-[N-acetylkarbamát]
Produkt z Kroku 2 (284 mg, 0,68 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (190 mg, 69 %); vmax (CH2CI2) 3392, 1755, 1734, 1714 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,74 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,16 (1H, m)
1,19 (3H, s) 1,43 (3H, s), 1,37 - 1,55 (5H, m),1,59 - 1,85 (3H, m), 2,05 2,38 (5H, m), 2,42 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J 10,6, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J
17,4, 1,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,51 (1H, 5); MS (Cl) m/z 423 (MNH4 +).
Príklad 51
Mutilín-14-[N-(4-chlórbenzénsulfonyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčan (500 mg) v suchom dichlórmetáne (7 ml) sa opracoval s 4chlórbenzénsulfonamidom (265 mg), diizopropyletylamínom (0,5 ml) a 4dimetylaminopyridínom (10 mg) a roztok sa premiešaval počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Roztok sa zriedil s etylacetátom (50 ml) a premyl sa so zriedenou HCI (30 ml), vodou (30 ml) a nasýtenou soľankou (30 ml). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla biela pena (780 mg).
Pena sa rozpustila v 1,4-dioxáne (8 ml) a opracovala sa s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2,5 ml). Roztok sa premiešaval počas 2,5 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa zriedila s etylacetátom (50 ml) a premyla sa tri krát s vodou. Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla ružová pena. Kryštalizácia zo zmesi dichlórmetán
-70hexán poskytla látku z názvu tohto odstavca ako bezfarebné kryštály (555 mg), t.t. 216 až 218 °C; Xmax (EtOH) 230 nm (ε 12100); vmax (CHCI3) 3380, 1735 a 1210 cm'1; δΗ (CDCI3) 7,94 (2H, d, J 5 Hz), 7,52 (2H, d, J 5 Hz),
6,27 (1H, dd, J 17,4 a 11 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,24 (1H, dd, J 11 a 1,2 Hz), 5,10 (1H, dd, J 17,4 a 1,2 Hz), 3,30 (1H, dd, J 10,1 a 6,7), 2,20 (3H, m), 1,95 (2H, m), 1,8 - 1,0 (prekryté multiplety), 1,34 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,83 (3H, d, J 7 Hz) a 0,52 (3H, d, J 6,8 Hz); MS (Cl) m/z 555 (M.NH/).
Príklad 52
Mutilín-14-[N-(4-fluórbenzénsulfonyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4fluórbenzénsulfonyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčan (200 mg) v suchom dichlórmetáne (3 ml) sa opracoval s 4fluórbenzénsulfonamidom (180 mg), diizopropyletylamínom (0,2 ml) a 4dimetylaminopyridínom (2 mg) a roztok sa premiešaval počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Roztok sa zriedil s etylacetátom (50 ml) a premyl sa so zriedenou HCI (20 ml), vodou (20 ml) a nasýtenou soľankou (20 ml). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla bezfarebná guma. Chromatografia na silikagéli za použitia zmesi etylacetát-hexán poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebnú gumu (240 mg); vmax (CHCI3) 3379, 1737, 1697 a 1594 cm1; MS (El) m/z 535 (M+) (Nájdené: M+, 535,2408. C28H38NO6F5 vyžaduje M, 535,2404).
Krok 2. Mutilín-14-(N-(4-fluórbenzénsulfonyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-fluórbenzénsulfonyl)]-karbamát (200 mg) v 1,4-dioxáne (4 ml) sa opracoval s
-71 nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1,5 ml) a roztok sa udržiaval pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Roztok sa zriedil s etylacetátom (50 ml) a premyl sa tri krát s vodou (20 ml podiely). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla bezfarebná guma. Chromatografia na silikagéli za použitia zmesi etylacetát-hexán poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebné kryštály (140 mg). Rekryštalizácia zo zmesi dichlórmetán-hexán poskytla bezfarebné ihlice, t.t. 228 až 229 °C; Xmax (EtOH) 217 nm (ε 11660); δΗ (CDCI3) 8,01 (2H, dd, J 9 a 5 Hz), 7,20 (2H, t, J 9 Hz), 6,27 (1H, dd, J 17,5 a 11 Hz), 5,58 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,20 (1H, dd, J 11 a 1,2 Hz), 5,06 (1H, dd, J 17,5 a 1,2 Hz), 3,20 (1H, d, J 6,2 Hz),
2,22 (2H, m), 1,97 (2H, m), 1,8-1,0 (prekryté multiplety), 1,35 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 7 Hz), 0,51 (3H, d, J 6,7 Hz); MS (Cl) m/z 539 (M.NH4 +).
Príklad 53
Mutilín-14-[N-(4-n-propylbenzénsulfonyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(4-npropylbenzénsulfonyl)]-karbamát
Za použitia postupu opísaného v Príklade 52, Krok 1, sa (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčan (200 mg) a 4-n-propylbenzénsulfonamid (150 mg) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala bezfarebná guma (220 mg); MS (Cl) m/z 577 (M.NH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(4-n-propylbenzénsulfonyl)]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 52, Krok 2. sa (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(4-n-propylbenzénsulfonyl)]-karbamát (190 mg) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca,
-72ktorá sa získala ako bezfarebná guma (150 mg); vmax (CHC]3) 3565, 3384, 1735, 1598 a 1421 cm’1, δΗ (CDCI3) 7,85 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J
8,5 Hz), 6,28 (1H, dd, J 17,3 a 11 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,23 (1 H, dd, J 11 a 1,3 Hz), 5,08 (1H. dd, J 17 a 1,3 Hz), 3,29 (1H, dd, J 10,2 a 6,6 Hz), 2,67 (2H, t, J 7,3 Hz), 2,20 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,8 - 0,8 (prekryté multiplety), 0,49 (3H, d, J 6,7 Hz); MS (Cl) m/z 563 (M.NH4 +).
Príklad 54
Mutilín-14-[N-(4-hydroxybenzénsulfonyl)]-karbamát
(3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčan (300 mg) v suchom dichlórmetáne (5 ml) sa opracoval s 4hydroxybenzénsulfonamidom (170 mg), diizopropyletylamínom (0,35 ml) a
4-dimetylaminopyridínom (8 mg) a roztok sa premiešaval počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Roztok sa zriedil s etylacetátom (50 ml) a premyl sa so zriedenou HCI (20 ml), vodou (20 ml) a nasýtenou soľankou (20 ml). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla bezfarebná guma. Chromatografia na silikagéli za použitia zmesi etylacetát-hexán poskytla produkt ako bielu penu (410 mg).
Vyššie uvedený produkt sa rozpustil v 1,4-dioxáne (8 ml) a roztok sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (3 ml); roztok sa udržiaval pri laboratórnej teplote počas 3,5 hodiny. Roztok sa zriedil s etylacetátom (50 ml) a premyl sa tri krát s vodou (20 ml podiely). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla bledožltá guma. Chromatografia na silikagéli za použitia zmesi etylacetát-hexán poskytla produkt ako bielu penu (180 mg). NMR spektrum tohto produktu ukázalo, že obsahuje dve rôzne mutilínové skupiny a predpokladá sa, že vznikli simultánnou reakciou 4-epi-mutilín chlórmravčanových molekúl s
-73 hydroxylom a sulfonamido-skupinou 4-hydroxybenzénsulfonamidu:
[mutilín]-O2CO.C6H4.SO2NHCO2-[mutilín]
Vyššie uvedený produkt sa rozpustil v metanole (8 ml) a roztok sa opracoval s 1 mol/l NaOH (1 ml) a udržiaval sa pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Roztok sa zriedil s etylacetátom (50 ml) a premyl sa so zriedenou HCI (20 ml) a nasýtenou soľankou (20 ml). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla žltá guma. Chromatografia na silikagéli za použitia zmesi etylacetát-hexán poskytla látku z názvu tohto odstavca ako bielu tuhú látku (107 mg); Xmax (EtOH) 239 nm (e 12340); vmax (CHCI3) 3690, 3583, 3382, 1734, 1602, 1418 a 1157 cm’1; δΗ (CDCI3 -d4-MeOH) 7,77 (2H, d, J 7 Hz),
6,84 (2H, d, J 7 Hz), 6,28 (1H, dd, J 17,3 a 11 Hz), 5,56 (1H, d, J 8,3 Hz),
5,21 (1H, d, J 11 Hz), 5,07 (1H, d, J 17,3 Hz), 3,26 (1H, d, J 6,4 Hz), 2,5 1,0 (prekryté multiplety), 0,82 (3H, d, J 7 Hz), 0,51 (3H, d, J 6,5 Hz); MS (Cl) m/z 537 (M.NH4 +), 519 (M+).
Príklad 55
Mutilín-14-[N-(3,4-dimetoxybenzoyl)karbamát]
Krok 1. 3,4-Dimetoxybenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (690 mg, 4,6 mmol) a 3,4-dimetoxybenzoyl-chlorid (800 mg, 4,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml) reagovali podľa spôsobu opísaného v Príklade 31, Krok 1. Roztok obsahujúci látku z názvu tohto odstavca sa ihneď použil v nasledujúcej reakcii; vmax (CH2CI2) 2238 cm'1.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3,4dimetoxybenzoyl)karbamát]
-74Roztok z Kroku 1 sa opracoval s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy11-oxo-4-epi-mutilínom (335 mg, 1,0 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 40 minút. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (392 mg, 72 %); vmax (CH2CI2) 3430, 1774, 1698 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,91 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05 - 1,57 (6H, m), 1,21 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,73 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 10,5 Hz), 2,02 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,47 (1H, m),
3,95 (6H,s), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J
9,9 Hz), 6,79 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 6,90 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J 8,4, 2,0 Hz), 7,46 (1 H, d, J 2,0 Hz), 7,94 (1H, 5); MS (Cl) m/z 542 (MH+).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(3,4-dimetoxybenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (275 mg, 0,51 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (75 mg, 28 %); vmax (KBr tableta) 3305, 1768, 1730, 1687 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,82 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,20 (1H, m),
1,23 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,44 - 1,82 (8H, m), 2,12 - 2,38 (5H, m), 3,38 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 3,94 (6H, s), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,84 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz),
6,88 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J 8,4, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,86 (1H, 5); MS (El) m/z 527 (M+), Nájdené: 527,2884, C30H41NO7 vyžaduje 527,2883.
Príklad 56
Mutilín-14-[N-(3,4-metyléndioxybenzoyl)karbamát]
Krok 1. 3,4-Metyléndioxybenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (690 mg, 4,6 mmol) a piperonyloylchlorid (738 mg, 4,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml) reagovali podľa spôsobu opísaného v Príklade 31, Krok 1. Roztok obsahujúci látku z názvu tohto odstavca sa ihneď použil v nasledujúcej reakcii;
vmax (CH2CI2) 2238 cm'1.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3,4 metylénd ioxybenzoyl)karbamát)
Roztok z kroku 1 sa opracoval s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy11-oxo-4-epi-mutilínom (335 mg, 1,0 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 40 minút. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom, ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (283 mg, 54 %); vmax (CH2CI2) 3428, 1775, 1698 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07 - 1,56 (6H, m), 1,20 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,71 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,99 (2H, m), 2,20 (1H, m),
2,52 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 8,2, 5,3 Hz), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz),
5,84 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,07 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 6,87 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J 7,9, 1,8 Hz), 7,89 • (1H,s);
MS (Cl) m/z 543 (MNH4 +), 526 (MH+).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(3,4-metyléndioxybenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 2 (237 mg, 0,45 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (151 mg, 65 %); vmax (CH2CI2) 3432, 1777, 1733, 1712 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (1H, m),
1,19 (3H, s), 1,38 - 1,83 (8H, m), 1,51 (3H, s), 2,09 - 2,37 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,9, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,06 (2H, 5), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,85 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,29 (1H, d, J 1,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J 8,1, 1,8 Hz),7,81 (1H, s); MS (El) m/z 511 (M+), Nájdené: 511,2566, C29H37NO7 vyžaduje 511,2570.
Príklad 57
Mutilín-14-(N-p-metoxysulfonylkarbamát)
Krok 1. Mutilín-11-dichlóracetát
Mutilín (1,0 g, 3,12 mmol) sa rozpustil v suchom THF (10 ml) pod argónom a opracoval sa s pyridínom (0,33 ml, 4,06 mmol), anhydridom kyseliny dichlóroctovej (820 mg, 3,42 mmol) v THF (2 ml) a N,N-4dimetylaminopyridínom (5 mg). Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila s etylacetátom, premyla sa s 1 mol/l kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztok sa vysušil nad síranom horečnatým a skoncentroval sa, čím sa poskytol surový produkt (1,5 g). Čistenie silikagélovou chromatografiou, (15 až 25 % hmotnostných etylacetát/hexán) poskytol látku z názvu tohto odstavca (925 mg, 69 %); vmax (CH2CI2) 3635, 1756, 1735 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,86 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,97 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,06 (3H, s), 1,15 (1H, m), 1,32 - 1,50 (4H, m), 1,39 (3H, s), 1,63 - 2,02 (5H, m), 2,10 (1H, 5), 2,22 (2H, m), 2,37 (1H, kvintet, 17,0 Hz), 4,31 (1H, t, J 6,4 Hz), 4,91 (1H, d, J 6,9 Hz), 5,32 (1H, dd, J 11,2, 0,7 Hz), 5,48 (1H, dd, J 17,7,0,8 Hz), 6,00 (1H, s),
6,12 (1 H, dd, J 18,0, 11,2 Hz); MS (Cl) m/z 448 / 450 / 452 (MNH/j.
Krok 2. Mutilín-14-chlórmravčan-11-dichlóracetát
Produkt z Kroku 1 (882 mg, 2,04 mmol) sa rozpustil v suchom THF (15 ml) pod argónom, ochladil sa v ľadovom kúpeli a opracoval sa s trichlórmetylchlórmravčanom (0,25 ml, 2,07 mmol) a pyridínom (0,21 ml, 2,6 mmol). Výsledná heterogénna zmes sa rýchlo premiešavala počas 1
-77hodiny, zriedila sa s etylacetátom a premyla sa s nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztok sa vysušil nad síranom horečnatým a skoncentroval sa, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca, ktorá sa použila bez čistenia (982 mg, 97 %); vmax (CH2CI2) 1760, 1737 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,83 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,13 (3H, s), 1,16 (1H, m), 1,37 - 1,54 (3H, m), 1,48 (3H, s), 1,61 - 1,92 (4H, m), 2,13 - 2,37 (4H, m), 2,46 (1H, kvintet, J 7,0 Hz), 4,93 (1H, t, J 6,8 Hz), 5,31 (1H, d, J 17,2 Hz), 5,37 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,99 (1H, s), 6,25 (1H, dd, J 17,5, 11,2 Hz); MS (El) m/z 498 - 492 (M+).
Krok 3. Mutilín-11-dichlóracetát 14-(N-p-metoxysulfonylkarbamát)
Produkt z Kroku 2 (250 mg, 0,51 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) pod argónom a opracoval sa s p-metoxysulfónamidom (187 mg, 1,0 mmol) v DMF (0,5 ml), N,N-diizopropyletylamínom (0,2 ml, 1,15 mmol) a Ν,Ν-4-dimetylaminopyridinom (5 mg). Po premiešavaní pri laboratórnej teplote počas 3 hodín sa roztok zriedil s dichlórmetánom a premyla sa s 1 mol/l kyselinou chlorovodíkovou. Roztok sa vysušil nad síranom horečnatým a skoncentroval sa, čím sa poskytol surový produkt (746 mg). Čistenie silikagélovou chromatografiou, (50 % etylacetát/hexán) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (294 mg, 90 %); vmax (CH2CI2) 3368, 1736 cm'1; Φ 1H NMR (CDCI3) 0,53 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,99 (3H, s), 1,06 - 1,89 (5H, m), 1,35 (3H, s), 1,94 - 2,29 (4H, m), 2,45 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,86 (1H, d, J 6,8 Hz), 5,09 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,19 (1H, d, J 11,2 Hz), 5,52 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,96 (1H, s), 6,16 (1H, dd, J 17,6, 11,2 Hz), 6,99 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,9 Hz); MS (Cl) m/z 665 / 663 / 661 (MNH4 +).
Krok 4. Mutilín-14-(N-p-metoxysulfonylkarbamát)
Produkt z Kroku 3 (262 mg, 0,41 mmol) sa rozpustil v THF (3 ml) a metanole (1 ml) a opracoval sa s 1 mol/l hydroxidom sodným (1 ml, 1,0
-78mmol). Po 1 hodine sa roztok zriedil s etylacetátom a premyl sa s 1 mol/l kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Roztok sa vysušil nad síranom horečnatým a skoncentroval sa, čím sa poskytol surový produkt (260 mg). Čistenie silikagélovou chromatografiou, (50 % hmotnostných etylacetát/hexán) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (206 mg, 95 %); vmax (CH2CI2) 3367, 1736 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,53 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08 (1H, m), 1,10 (3H, s), 1,25 - 1,75 (5H, m), 1,35 (3H, s), 1,97 (2H, m), 2,20 (3H, m), 3,29 (1H, dd, J 10,2, 6,6 Hz), 3,88 (3H, s), 5,09 (1H, dd, J
17,4, 1,3 Hz), 5,24 (1H, d, J 11,0, 1,2 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,28 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,98 (2H, d, J 9,0 Hz), 7,43 (1H, s), 7,93 (2H, d, J 9,0 Hz); MS (Cl) m/z 551 (MNH4 +); (Nájdené: C, 63,13; H, 7,54; N, 2,61, C28H39NO7S vyžaduje C, 63,02; H, 7,37; N, 2,62).
Príklad 58
Mutilín-14-[N-(4-hydroxybenzoyl)karbamát]
Krok 1. 11-O-Dichlóracetylmutilín
Mutilín (4,0 g, 12,5 mmol) sa rozpustil v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) a opracoval sa s pyridínom (1,31 ml, 16,2 mmol), anhydridom kyseliny dichlóroctovej (3,29 g, 13,7 mmol) a N,N-dimetylaminopyridínom (20 mg). Reakčná zmes sa premiešavala pod argónom počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetátom a vodou. Organická fáza sa premyla s 1,0 mol/l HCI, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného pred vysušením (MgSO4). Čistenie sa uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli. Produkt sa izoloval ako kryštalická tuhá látka (3,57g, 66 %); vmax (CH2CI2) 3635, 2936, 1756, 1735 a 1463 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,86 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,97 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,06 (3H, s), 1,15 (1H, m) 1,39 (3H, s), 1,32 - 1,50 (4H, m), 1,63 - 2,02 (5H, m), 2,10 (1H, s), 2,22 (2H, m), 2,37 (1H, kvínt., J 6,5 Hz), 4,31 (1H, t, J 6,4 Hz), 4,91 (1H, d, J 6,9 Hz), 5,32 (1H, dd, J 11,2, 0,7 Hz), 5,48 (1H, dd, J
-7917,7, 0,7 Hz), 6,00 (1H, s), 6,12 (1H, dd, J 8,0, 11,2 Hz); MS(NH3DCI) m/z
448, 450, 452 (MNH4 +).
Krok 2. 11-0-Dichlóracetylmutilín-14-[N-(4-acetoxybenzoyl)karbamát]
Roztok 4-acetoxybenzoylizokyanátu (6 mmol) v dichlóretáne (20 ml) (pripravený ako je opísané v Príklade 33, Krok 1) sa opracoval s 11-0dichlóracetylmutilínom (650 mg, 1,5 mmol) a látka z názvu tohto odstavca sa izolovala tak, ako je opísané v Príklade 31, Krok 2 (716 mg, 72 %): vmax (CH2CI2) 3420, 2943, 1779, 1734, 1604 a 1479; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,11 - 1,23 (4H, m), 1,38 - 1,93 (1 1H, m), 2,14 - 2,32 (5H, m), 2,56 - 2,62 (1H, m), 4,96 (1H, d, J 6,7 Hz), 5,33 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,1 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,1Hz), 5,99 (1H, s), 6,44 (1H, dd, J 17,3, 11,3 Hz), 7,22(2H, d, J 8,7 Hz), ), 7,84 (2H, d, J
8,7 Hz), 7,89 (1H, široký s): MS (ESI, ion) m/z 653 (MNH4 +); (Nájdené: C, 60,34; H, 6,42; N, 2,13, C32H39CI2NO8 vyžaduje C, 60,38; H, 6,18; N, 2,20)
Krok 3. Mutilín-14-[N-(4-hydroxybenzoyl)karbamát]
-O-Dichlóracetylmutilín-14-[N-(4-acetoxybenzoyl)karbamát] (671 mg, 1,05 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml) a metanole (1,0 ml) pred opracovaním s 1,0 mol/l hydroxidom sodným (3,2 ml, 3,2 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetátom a 1,0 mol/l HCI a organická fáza sa premyla s vodou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec soľankou. Po vysušení (MgSO4) sa surový produkt čistil pomocou chromatografie na silikagéli dávkovaním a eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne a potom etylacetátom. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako tuhá látka (409 mg, 80 %).
Príklad 59
Mutilín-14-[N-(4-hydroxymetylbenzoyl)]-karbamát
-80Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4hydroxymetylbenzoyl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4formylbenzoyl)karbamát) (250 mg, 0,49 mmol) (pripravený ako je opísané v Príklade 42, Krok 1) sa rozpustil v suchom tetrahydrofuráne (2,5 ml) a opracoval sa s diizobutylalumíniumhydridom (0,54 ml roztoku 1,0 mol/l v toluéne, 0,8 mmol). Po premiešavaní pri laboratórnej teplote počas 15 minút sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetátom a vodou. Po premytí organickej fázy s vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou sa roztok vysušil (MgSO4). Čistenie sa uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako pena (184 mg, 73 %); vmax (CH2CI2) 3605, 3426, 2930, 1776, 1731, 1698, 1613 a 1479 cm'1; Ή NMR (CDCI3) 1,00 (3H,d, J 6,4 Hz), 1,31 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,07 - 1,60 (12H, m),
1,69 - 1,73 (2H, m), 1,91 - 2,04 (2H, m), 2,15 - 2,24 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J
15,2, 10,1 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42 - 3,50 (1H, m), 4,79 a 4,81 (2H, s+s), 5,00 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,4, 10,7 Hz), 7,49 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,82 (1H, d, J 8,3 Hz), 8,00 (1H, široký s); MS (NH3DCI) m/z 512 (MH+), m/z 529 (MNH4 +)
Krok 2. Mutilín-14-[N-(4-hydroxymetylbenzoyl)karbamát]
Produkt z Kroku 1 (164 mg, 0,32 mmol) v dioxáne (2,0 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (0,5 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (52 mg, 33 %); vmax (CH2CI2) 3604, 3431, 1778, 1733, 1714 a 1613 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz),
1,19 -1,81 (16H, m), 1,86 (1H, široký s), 2,10 - 2,37 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J
10,5, 6,5 Hz), 4,79 (2H, široký s), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,55 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz),
7,50 (1 H, d, J 8,2 Hz), 7,80 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,96 (1H, široký s); MS (NH3 DCI) m/z 498 (MH+), m/z 515 (MNH4 +).
Príklad 60
Mutilín-14-[N-(4-metánsulfonamidobenzoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-aminobenzoyl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-nitrobenzoyl)karbamát) (460 mg, 0,87 mmol) sa konvertoval na látku z názvu tohto odstavca pomocou spôsobu opísaného v Príklade 34 (268 mg, 64 %): vmax (CH2CI2) 3405, 2930, 1771, 1698, 1623 a 1477 cm·1; 1H NMR (CDCIg) 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07 - 1,41 (12H, m),
1,69 - 1,76 (2H, m), 1,94 - 2,04 (2H, m), 2,15 - 2,24 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J
15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42 - 3,50 (1H, m), 4,15 (2H, široký s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,83 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,64 - 6,80 (3H, m), 7,66 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,86 (1H, široký s); MS (NH3DCI) m/z 497 (MH+).
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-metánsulfonamidobenzoyl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-aminobenzoyl)karbamát] (248 mg, 0,50 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (5 ml) pod argónom pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa opracovala s pyridínom (0,132 ml, 1,65 mmol) a metánsulfonylchloridom (0,126 ml, 1,65 mmol), ktorý sa pridal v troch oddelených podieloch počas doby 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedila s dichlórmetánom a premyla sa s nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, 1,0 mol/l HCI, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného pred vysušením (MgSO4). Surový materiál sa rozotrel s hexánom, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako tuhá
-82látka (236 mg, 82 %); vmax (KBr tableta) 1762, 1695, 1603 cm1; 1H NMR (d6acetón) 0,94 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,0 - 1,97 (12H, m), 2,04 - 2,10 (m, skryté rozpúšťadlom), 2,53 (1H, dd, J 15,6, 10,5 Hz), 2,80 3,00 (m, skryté rozpúšťadlom), 3,11 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,46 - 3, (1H, m),
4,99 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,80 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,43 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,7 Hz), 9,11 (1H, široký s), 9,91 (1H, s).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(4-metánsulfónamidobenxoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-metánsulfónamidobenzoyl)karbamát (208 mg, 0,36 mmol) sa rozpustil v dioxáne (2,0 ml) a opracoval sa s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (0,5 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (72 mg, 36 %); vmax (KBr tableta) 1733 a 1608 cm1; 1H NMR (d6-acetóon) 0,67 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,82 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,91-1,71 (15H, m), 1,96 - 2,05(1H, m), 2,19 (1H, kvínt., J 6,8 Hz), 2,26 (1H, široký s), 2,96 (3H, s), 3,30 (1H, d, J 7,3 Hz, výmena v D2O),
3,50 (1H, m, zmenšený na d v D2O, 15,9 Hz), 5,05 (1H, dd, J 11,0, 1,7 Hz), 5,11 (1H, dd, J 17,7, 1,7 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,32 (1H, dd, J 17,7,
11,1 Hz), 7,26 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J 8,7 Hz), 9,72 (1H, široký s, výmena v D2O); MS (NH3DCI) m/z 561 (MH+), m/z 578 (MNH4 +).
Príklad 61
Mutilín-14-[N-(4-aminosulfonylfenyl)]karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-aminosulfonylfenyl))-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (336 mg, 1 mmol) v suchom CH2CI2 (7,5 ml) sa opracoval s 4-chlórsulfonylfenylizokyanátom (283 mg, 1,3 mmol) a N,N-di-izo-propyletylamínom (1
kvapka) a roztok sa udržiaval pri laboratórnej teplote, s vylúčením vlhkosti, počas 2 dní a potom v chladničke počas 70 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo za použitia rotačnej odparovačky a nahradilo sa tetrahydrofuránom (7,5 ml). Potom sa pridal vodný roztok amoniaku (0,5 ml, hustota 0,880 g/ml) a zmes sa premiešavala počas 1,5 hodiny. Roztok sa zriedil s etylacetátom (50 ml) a premyl sa so solankou. Vodná vrstva sa reextrahovala s etylacetátom (50 ml) a spojené etylacetátové roztoky sa premyli sa s 1 mol/l HCI (5 ml) a soľankou (15 ml). Roztok sa vysušil (MgSOJ a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla bezfarebná pena. Pena sa chromatografovala na silikagéli za použitia zmesi 4:6, potom 1:1, potom 7:3, etylacetát-hexán, čím sa poskytol (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-aminosulfonylfenyl)]-karbamát ako bezfarebná tuhá pena (460 mg, 86 %); vmax (CH2CI2) 3420, 3335, 2980, 2930, 1731, 1698, 1592, 1218, and 1163 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,37 Hz), 1,01 - 1,8 (cca 14 H, m), 1,9 - 21, (2H, m), 2,1 - 2,3 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J 10,0, 15,2 Hz), 2,94 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,4 - 3,6 (1H, m), 4,84 (2H, s), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,81 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,70 (1H, dd, J 10,6, 17,5 Hz), 6,88 (1H, s), 7,59 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J
8,8 Hz); MS (Cl) m/z 550 (MNH4)+.
Krok 2. Mutilín-14-[N-(4-aminosulfonylfenyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-[N-(4-aminosulfonylfenyl)]-karbamát (410 mg, 0,77 mmol) v dioxáne (7,5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml) a roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Pretože reakcia nebola úplná, pridal sa ďalší nasýtený roztok chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml) a v premiešavaní sa pokračovalo počas 2 hodín. Zmes sa zriedila s etylacetátom (50 ml) a roztok sa premyl s nasýteným roztokom NaCI (20 ml) a nasýteným roztokom NaHCO3 (20 ml). Roztok sa vysušil (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za
-84zníženého tlaku, čím sa poskytla bezfarebná tuhá látka. Tuhá látka sa chromatogratovala na silikagéli dávkovaním v zmesi CH2CI2/toluén obsahujúcej stopy etylacetátu a za použitia zmesí 1:1 etylacetát-hexán, potom etylacetát-toluén; 3:7; potom 6:4; potom 1:1; čím sa poskytol mutilín [N-(4-aminosulfonylfenyl))-karbamát ako bezfarebná tuhá látka (281 mg, 70 %);vmax (KBr) 1725, 1595, 1530, 1337, 1217, 1228 a 1160 cm'1; 1H NMR ((CD3)2SOJ 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,0-1,8 (14H, m, vrátane singletov pri 1,08 a 1,43), 2,04 - 2,27 (4H, m), 2,42 (1H, široký s), 3,45 (1H, široký t, J cca. 5,8 Hz; d, J 5,5 Hz po D2O výmene), 4,52 (1H, d, J 6,1 Hz, výmena D2O), 5,05 - 5,15 (2H, m), 5,38 (1H, široký d, J 7,8 Hz), 6,27 (1H, dd, J 11,1, 17,7 Hz), 7,21 (2H, s, výmena D2O), 7,59 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J 8,8 Hz), 9,82 (1H, 5); MS(CI) m/z 536 (M + NH4 +).
Príklad 62. Mutilín-14-{N-[4-([2R]-2,3-dihydroxypropyloxy)-benzoyl]}-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metox-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4hyd roxybenzoy l)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-acetoxybenzoyl))-karbamát (Príklad 37, Krok 2) (809 mg, 1,5 mmol) v 1,4dioxáne (10 ml) sa opracoval s vodným 1 mol/l NaOH (4,5 ml) a zmes sa premiešavala počas 2,5 hodiny. Pridali sa etylacetátu (100 ml) a vodná 1 mol/l HCI (10 ml), potom voda (50 ml). Po oddelení vrstiev sa vodná vrstva premyla s etylacetátom. Spojené etylacetátové vrstvy sa vysušili (MgSO4) a odparili. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, dávkovaním s CH2CI2 a eluovaním so zmesou etylacetát/hexán: 1:1, potom 6:4, potom 7:3, potom 8:2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (677 mg, 90 %) ako bezfarebná tuhá látka; vmax (CH2CI2) 3565, 3417, 2930, 1774, 1729, 1698, 1608, 1478, 1187 a 1167 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,0 - 1,8 (14H, m, vrátane s pri 1,20 a s pri 1,31), 1,99
-85(2Η, m), 2,21 (1H, dt, J 10,0, 2,7 Hz), 2,52 (1H, dd, J 10,1, 15,2 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,71 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz),
6,94 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,96 (1H, s); MS(CI) m/z 498 (MH+), 515 (MNH4 +).
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-{N-(4([2R]-2,3-dihydroxypropyloxy)-benzoyl]}-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4hydroxybenzoyl))-karbamát (497 mg, 1 mmol) v terc.butanole (5 ml) pod argónovou atmosférou sa zahrieval do vzniku roztoku a potom sa opracoval s hydridom sodným (40 mg 60 % disperzia v oleji, 1 mmol). Keď šumenie skončilo (cca. 30 minút) pridal sa (R)-(+)-glycidol (0,06 ml, 74 mg, 1 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml), potom izopropoxid titánu(IV) (0,36 ml, 341 mg, 1,2 mmol). Zmes sa premiešavala pod argónovou atmosférou počas 18 hodín a potom sa zahrievala pod refluxom (olejový kúpeľ 50 °C) počas 6,5 hodiny. Pridali sa etylacetát (50 ml)/1 mol/l HCI (25 ml) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa reextrahovala s etylacetátom a spojené etylacetátové vrstvy sa premyli so soľankou a vysušili sa (MgSO4). Po odstránení rozpúšťadla sa surový produkt chromatografoval na silikagéli, dávkovaním v CH2CI2 a eluovaním so zmesou etylacetát/hexán: 1:1, potom 6:4, potom 7:3, potom 8:4. Podiely obsahujúce produkt sa spojili a odparili, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako tuhá pena (297 mg, 52 %);DDmax (CH2CI2) 3585, 2931, 1774, 1729, 1698, 1605, 1478 a 1171 cm-1; Ή NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,0 - 1,6 (12H, m, vrátane s pri
1,20 a s pri 1,30) 1,70 (1H, d, J 9,9 Hz), 1,70 (1H, d, J 5,7 Hz), 1,9 - 2,3 (4H, m; 1H výmena D2O), 2,53 (1H, dd, J 10,1, 15,2 Hz), 2,60 (1 H, široký s, výmena D2O), 2,90 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,41 - 3,50 (1H, m), 3,7 4,0 (2H, m, signál zostruje D2O výmena), 4,07 - 4,16 (3H, m), 5,01 (1H, d, J
17,4 Hz), 5,29 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, J 10,8 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,71 (1H, dd, J 10,6, 17,4 Hz), 6,97 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J
8.8 Hz), 8,00 (1H, s); MS (Elektrosprej) m/z 572 (MH+), 1143 (2M+H)+.
Krok 3. Mutilín-14-{N-[4-([2R]-2,3-dihydroxypropyloxy)-benzoyl]}-karbamát
Produkt z Kroku 2 (256 mg, 0,45 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1,0 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (105 mg, 42 %); vmax (KBr) 1761, 1732, 1605, 1497, 1255, 1204 a 1174 cm’1; 1H NMR (CDCI3+ CD3OH) 0,77 (3H, d, J 6,4 Hz) 0,85 (3H, d, J
6.9 Hz), 1,0 - 2,4 (19H, m, vrátane s pri 1,15 a s pri 1,48), 3,33 (1H, d, J 6,5 Hz), 3,60 - 3,83 (2H, m), 3,9 - 4,2 (3H, m), 5,19 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz),
5,33 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,51 (1H, dd, J 11,0,
17,3 Hz), 6,92 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J 8,8 Hz); MS (Elektrosprej) m/z 558 (MH+), 1115(2M+H+).
Príklad 63
Mutilín-14-(N-chlóracetyl)-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-chlóracetyl)-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (335 mg, 1,0 mmol) a kyanát strieborný (225 mg, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pod argónovou atmosférou v banke obalenej v hliníkovej fólii sa opracoval s chlóracetylchloridom (0,12 ml, 169 mg, 1,5 mmol) a zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a odparila sa. Potom sa pridal a odstránil toluén. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, dávkovaním v dichlórmetáne a eluovaním so zmesou etylacetát/hexán: 2:8, potom 3:7, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (456 mg, kvánt.); vmax (CH2CI2) 3381, 2981, 1787, 1754, 1728, 1698, 1489, 1459 a 1198 cm1; Ή NMR (CDCI3) 0,83 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,01 1,40 (1 OH, m, vrátane s pri 1,20 a s pri 1,23), 1,40 - 1,56 (2H, m), 1,62
-87(1 H, d, J 15,3 Hz), 1,73 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,8 - 2,1 (2H, m), 2,20 (1H, dt, J 2,8, 12,7 Hz), 2,51 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,86 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,35 - 3,50 (1H, m), 4,51 (2H, s), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,75 (1H, d, J 10,0 Hz) 6,60 (1 H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 7,88 (1H, s, výmena D2O); MS(CI) m/z 471 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-(N-chlóracetyl)-karbamát
Produkt z Kroku 2 (400 mg, 0,88 mmol) v dioxáne (4,5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1,5 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (185 mg, 52 %); vmax (CH2CI2) 3564, 3388, 2960, 2895, 1783, 1755, 1732, 1605 a 1478 cm-1; 1H NMR (CDCI3) 0,74 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,0 - 1,3 (4H, m, vrátane s pri 1,19), 1,3 - 1,9 (12H, m, vrátane s pri 1,44), 2,0 - 2,4 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,7 Hz; d, J 6,5 Hz po D2O výmena), 4,47 (2H, s), 5,23 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,3, 10,9 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,81 (1H, výmena D2O); MS(CI) m/z 457 (MNH4 +).
Príklad 64
19,20-Dihydromutilín-14-[N-(4-hydroxybenzoyl)]-karbamát
Mutilín-14-[N-(4-hydroxybenzoyl))-karbamát (130 mg) v etylace-táte (10 ml) obsahujúci 10 % Pd-C katalyzátor (44 mg) a zmes sa hydrogénovala pri atmosférickom tlaku počas 30 min. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a etylacetát sa odstránil. Potom sa pridala zmes chloroform/metanol a odparila sa a pridal sa a odparil chlorofom, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (131 mg) ako tuhá pena; vmax (KBr) 1781, 1725, 1697, 1609, 1459, 1299 a 1201 cm1; 1H NMR (CDCI3+ CD3OD + D2O) 0,7 - 1,27 (15H, m), 1,27 - 1,90 (10H, m, vrátane s pri 1,46), 1,9 -
2,5 (5H, m), 3,39 (1H, d, J 5,4 Hz), 5,65 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,84 (2H, d, J
8,7 Hz), 7,69 2H, d, J 8,7 Hz); MS(CI) m/z 486 (MH+) 503 (MNH4+); MS(Elektrosprej) 503 (MNH4+) 544 (MNH4 + + MeCN).
Príklad 65
Mutilín-14-[N-(3-Amino-1,2,4-triazolyitioacetyl)]-karbamát
Mutilín-14-(N-chlóracetyl)-karbamát (100 mg, 0,23 mmol) v N,Ndimetylformamide (2,5 ml) sa opracoval s 3-amino-5-merkapto-1,2,4triazolom (29 mg, 0,25 mmol), potom N,N-diizopropyletylamínom (0,043 ml, 32 mg, 0,25 mmol). Zmes sa premiešavala počas 4,5 hodiny a potom sa pridali etylacetát (25 ml) a voda (15 ml) a zmes sa oddelila. Vodná fáza sa re-extrahovala s etylacetátom a spojené etylacetátové vrstvy sa premyli so soľankou, vysušila sa (MgSO4) a odparila sa. Zvyšný olej sa rozpustil v dichlórmetáne a naniesol sa na silikagélovú kolónu. Elúcia so zmesou etylacetát/hexán (1:1), potom etylacetát, potom etylacetát/etanol poskytla látku z názvu tohto odstavca, kontaminovanú s málo DMF. Tento materiál sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa vodou, potom soľankou, vysušil sa (MgSO4) a odparil sa. Rozotretie zvyšku s dietyléterom poskytlo látka z názvu tohto odstavca (102 mg, 85 %); 1H NMR (CDCI3 + CD3OD + D2O) inter alia 0,63 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,81 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,9 - 1,8 (14H, m, vrátane s pri 1,04 a s pri 1,32), 1,9 - 2,3 (5H, m), 3,65 a 3,72 (2H, ABq, J
15,2 Hz), 5,08 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,22 (1H, dd, 1,3, 11,1 Hz), 5,55 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,35 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz); MS(CI) 520 (MH+).
Príklad 66
Mutilín-14-[N-(2-N,N-dietylaminoetyltioacetyl))-karbamát
Mutilin-14-(N-chlóracetyl)-karbamát (100 mg, 0,23 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa opracoval s hydrochloridom N,N-dietylaminoetántiolu (39 mg, 0,23 mmol), potom 1 mol/l vodným NaOH (0,5 ml). Po premiešavaní počas 4,5 hodiny sa pridali etylacetát (25 ml) a voda (20
-89ml) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa re-extrahovala s etylacetátom a spojené extrakty sa premyli s (MgSOJ a odparili sa. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, eluovaním so zmesou CH2CI2/MeOH/0,880 NH4OH; 95:4,5:0,5, potom 90:9:1, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (20 mg); 1H NMR (CDCJ3+ CD3OD + D2O) 0,7 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (6H, t, J 7,1 Hz), 1,1 - 1,25 (4H, s prekrytý na m), 1,25 - 1,9 (11 H, m, vrátane s pri 1,42), 2,0 - 2,4 (6H, m), 2,53 (4H, q, J
7,1 Hz), 2,65 (4H, široký s), 3,33 (1H, d, J 6,3 Hz), 5,19 (1H, d, J 17,2Hz),
5,33 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,46 (1H, dd, J 11,0,17,4 Hz).
Príklad 67. Mutilín-14-[N-(4-nitrobenzénsulfonyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(4 nitrobenzénsulfonyl )]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčan (500 mg) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa opracoval s 4nitrobenzénsulfónamidom (508 mg), diizopropyletylamínom (0,5 ml) a 4dimetylaminopyridínom (5 mg) a roztok sa premiešaval počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa zriedil s etylacetátom (100 ml) a premyl sa so zriedenou HCI (100 ml), vodou (100 ml) a nasýtenou soľankou (100 ml). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytol surový produkt ako bezfarebná guma.
Krok 2. Mutilín-14-(N-(4-nitrobenzénsulfonyl))-karbamát
Surový (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N(4-nitrobenzénsulfonyl))-karbamát z Kroku 1, sa rozpustil v 1,4-dioxáne (12 ml) a opracoval sa s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (4 ml). Roztok sa udržiaval pri laboratórnej teplote počas 4 hodín, zriedil sa etylacetátom (150 ml) a premyl sa tri krát s vodou
-90(100 ml podiely). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla bezfarebná guma. Chromatografia na silikagéli za použitia zmesi etylacetát-hexán poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bielu tuhú látku (272 mg); vmax (CH2CI2) 3624, 3353, 1736 a 1608 cm’1; δΗ (CDCI3) 8,32 (2H, d, J 8,5 Hz),
8,18 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,27 (1H, dd, J 17,5 a 11 Hz), 5,60 (1H, d, J8,3 Hz),
5.22 (1H, d, J 11 Hz), 5,09 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,30 (1H, dd, J 6,5 a 10 Hz),
2.22 (2H, m), 2,00 (2H. m), 1,8 -1,0 (prekryté multiplety), 1,35 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,51 (3H, d, J 6,7 Hz); MS (Cl) m/z 566 (M.NH4 +).
Príklad 68
Mutilín-14-[N-(4-kyanobenzénsulfonyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-kyanobenzénsulfonyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčan (400 mg) v suchom dichlórmetáne (20 ml) sa opracoval s 4kyanobenzénsulfónamidom (273 mg), diizopropyletylamínom (0,4 ml) a 4dimetylaminopyridínom (4 mg) a roztok sa premiešaval počas 16 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa zriedil s etylacetátom (100 ml) a premyl sa so zriedenou HCI (100 ml), vodou (100 ml) a nasýtenou soľankou (100 ml). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytol surový produkt ako bezfarebná guma.
Krok 2. Mutilín-14-[N-(4-kyanobenzénsulfonyl)]-karbamát
Surový (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N(4-kyanobenzénsulfonyl)]-karbamát z Kroku 1, sa rozpustil v 1,4-dioxáne (12 ml) a opracoval sa s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCÍ (4 ml). Roztok sa udržiaval pri laboratórnej teplote
-91 počas 4 hodín, zriedil sa etylacetátom (150 ml) a premyl sa tri krát s vodou (100 ml podiely). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla bezfarebná guma. Chromatografia na silikagéli za použitia zmesi etylacetát-hexán poskytla látku z názvu tohto odstavca ako bielu penu (185 mg); vmax (CH2CI2) 3627, 3348 a 1735 cm’1: δΗ (CDCI3) 8,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,82 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,27 (1H, dd, J 17,5 a 11 Hz), 5,60 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,21 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,10 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,30 (1H, dd, J 6,5 a 10 Hz),
2,21 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,8 - 1,0 (prekryté multiplety), 1,33 (3H, s), 1,10 (3H, s), 0,86 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,51 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (Cl) m/z 546 (M.NH4 +).
Príklad 69
Mutilín-14-[N-(4-aminobenzénsulfonyl)]-karbamát
Mutilín-14-[N-(4-nitrobenzénsulfonyl)]-karbamát (265 mg) sa rozpustil v etanole (30 ml) a etylacetáte (5 ml) a zahrieval sa jemne pod refluxom s chloridom cínatým (458 mg) počas 5 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetát-hexán. Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako biela tuhá látka (80 mg); vmax (CH2CI2) 3407, 1735, 1624 a 1596 cm'1; δΗ (d6-DMSO) 11,23 (1H, s, výmena s D2O), 7,44 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,90 (1H, s, výmena s D2O), 6,59 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,10 (1H, s, výmena s D2O), 6,10 (1H, dd, J 17,7 a 11,2 Hz), 5,32 (1H, d, J 7,6 Hz),4,87 (1H, dd, J 11,2 a 1,4 Hz), 4,78 (1H, dd, J 17,8 a 1,4 Hz), 4,51 (1H, d, J 6,0 Hz, výmena s D2O), 3,30 (1H, d), 2,3 -1,0 (prekryté multiplety), 1,30 (3H, s), 0,98 (3H, s), 0,78 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,48 (3H, d, J 6,3 Hz); MS (Cl) m/z 536 (M.NH4 +).
-92Príklad 70
Mutilín-14-[N-(6-etoxybenzotiazolyl-2-sulfonyl)]-karbamát
Krok 1. 11-O-dichlóracetyl-mutilín 14-[N-(6-etoxybenztriazolyl-2-sulfo-nyl)]karbamát
Roztok mutilín-14-chlórformiát-11-dichlóracetátu (246 mg, 0,5 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridal do ľadovo ochladeného roztoku of 6etoxybenzotiazol-2-sulfónamidu (130 mg, 0,5 mmol) a N,N-diizopropyletylamínu (0,092 ml, 1,05 ekv.) v dichlórmetáne (2 ml)-DMF (0,5 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Roztok sa zriedil s etylacetátom a premyl sa so zriedenou HCI, s vodou a so soľankou. Vysušenie (MgSOJ a odparenie poskytlo penu (cca. 350 mg), ktorá sa chromatografovala na silikagéli za použitia zmesi 5 % hmotnostných metanolu v chloroforme, čím sa poskytol produkt ako biela tuhá látka (142 mg): vmax (CHCI3) 3500, 3368, 1734, 1740 (rameno), 1601 cm'1
Krok 2. Mutilín-14-[N-(6-etoxybenzotiazolyl-2-sulfonyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (130 mg, 0,18 mmol) sa rozpustil v metanole (2 ml) a pridal sa 1 mol/l NaOH (0,18 ml). Po premiešavaní počas 1 hodiny sa pridal ďalší podiel 1 mol/l NaOH (0,18 ml). Po celkom 3 hodinách sa zmes okyslila pridaním 2 mol/l HCI (0,2 ml) a extrahovala sa etylacetátom. Extrakt sa premyl so soľankou, vysušil sa (MgSO4) a odparil, čím sa poskytla guma (140 mg). Chromatografia na silikagéli, za použitia zmesi 10% hmotnostných metanolu v chloroforme poskytla látku z názvu tohto odstavca ako bielu tuhú látku (96 mg, 87 %); vmax (CHCI3) 3370, 1737, 1602 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,59 (3H, d, J 6,7), 0,82 (3H, d, J 6,9), 0,94 (3H, s), 0,9 - 1,1 (cca 12H, m), 1,25 - 1,7 (cca 15H, m) 1,8 - 2,25 (cca 4H, m), 3,24 (1H, dd, J 9,7 sa zmenší na d, J 6 pomocou D2O), 4,13 (2H, q, J 7), 5,00 (1H, d, J 17), 5,11 (1H, d, J 11), 5,62 (1H, d, J 8), 6,2 (1H, široký, sa zmenší
-93na dd, J 17,11 s D20), 7,2 1H, dd J 2,2, 9), 7,35 (1H, d, J 2,3), 8,0 (1H, d, J
9); MS (NH3DCI) m/z 605 (MH+), 622 (MNH4 +)
Príklad 71
Mutilín-14-[N-(2,4-dimetyltiazolyl-5-sulfonyl)]-karbamát
Krok 1. 11-O-dichlóracetyl-mutilín-14-[N-(2,4-dimetyltiazolyl-5-sulfo-nyl)]karbamát
Roztok mutilín-14-chlordformiát-11-dichlóracetátu (493 mg, 1 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa pridal do ľadovo ochladeného roztoku 2,4dimetyltiazol-5-sulfónamidu (192 mg, 1 mmol) a N,N-diizopropyl-etylamínu (0,175 ml, 1 mmol) v dichlórmetáne (5 ml)-DMF (0,5 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas noci, refluxoval sa počas 5 hodín a nechal sa znova pri laboratórnej teplote počas noci. Preskúšanie ukázalo, že reakcia bola takmer úplná. Odparenie rozpúšťadla nasledované chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 2 % hmotnostné metanol v chloroforme poskytli nečistý produkt, ktorý sa ďalej chromatografoval za použitia zmesi 1:1 etylacetát-hexán. Produkt sa získal ako biela tuhá látka (188 mg); vmax (CHCI3) 3378, 1735 cm'1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 2,70 (3H, s), 4,89 (1H, d, 37), 5,17 (1H, d, J 17), 5,24 (1H, d, J 11), 5,58 (1H, d, J 8), 5,98 (1H, s), 6,21 (1H, dd, J 17, 11), 7,5 - 7,8 (1H, široký); MS (NH3DCI) m/z 649/651 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(2,4-dimetyltiazolyl-5-sulfonyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (175 mg, 0,27 mmol) sa rozpustil v zmesi metanol (5 ml)-tetrahydrofurán (2 ml) a pridal sa 1 mol/l NaOH (0,50 ml; 1,85 ekv.). Po 3 hodinách pri laboratórnej teplote sa zmes okyslila pridaním 2 mol/l HCI (0,25 ml) a extrahovala sa etylacetátom (50 ml). Extrakt sa premyl s vodou a so solänkou, vysušil sa (MgSO4) a odparil, čím sa poskytla guma (140 mg). Chromatografia na silikagéli za použitia zmesi 1:1 etylacetát
-94hexán poskytla látku z názvu tohto odstavca ako bielu penu (85 mg); vmax (CHCI3) 3694, 3562, 1736 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,61 (3H, d, J 6,8), 0,86 (3H, d, J 7), 1,1-1,8 (cca 15H, m), 2,0 - 2,25 (cca 5H, m), 2,64 (3H, s),
2,70 (3H, s), 3,32 (1H, d, J 6,5), 5,14 (1 H, dd, J 17, 1,3), 5,30 (1H, dd, J 10, 1,3), 5,66 (1H, d, J 8), 6,32 (1H, dd, J 17,11), 7,71 (1H, široký, výmena D2O); MS (El) m/z 538 (M+). Nájdené: 538,2171, C26H38N2O6S2 vyžaduje 538,2172
Príklad 72
Mutilín-14-[N-(Tiofén-2-sulfonyl)]-karbamát
Krok 1. 11-O-dichlóracetyl-mutilín-14-[N-(tiofén-2-sulfonyl)]-karbamát
Roztok mutilín-14-chlorformiát-11-dichlóracetátu (370 mg, 0,75 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridal do ľadovo ochladeného roztoku tiofén-2-sulfónamidu (122 mg, 0,75 mmol), N,N-di-izopropyletylamínu (0,13 ml) a 4-dimetylaminopyridínu (2 mg) v zmesi dichlórmetán (3 ml)-DMF (0,4 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas noci. Roztok sa zriedil s etylactetátom a premyl sa so zriedenou. HCI a so soľankou. Roztok sa vysušil (MgSO4) a odparil, čím sa poskytla guma, ktorá sa chromatografovala na silikagéli za použitia zmesi 5 % hmotnostných acetónu v toluéne, čím sa poskytol produkt ako biela pena (280 mg): Vrnax (CHCI3) 3381, 1736 cm ’1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 4,88 (1H, d, J 6,9), 5,15 (1H, d, J 17), 5,24 (1H, d, J 11), 5,58 (1H, d, J 8), 5,97 (1H, s), 6,21 (1H, dd, J 17, 11), 7,12 (1H, dd, J 5, 3,8), 7,70 (1H, dd, J 5, 1,4),
7,85 (1H, dd, J 3,8, 1,4); MS (NH3DCI) m/z 637/639 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(Tiofén-2-sulfonyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (248 mg, 0,4 mmol) sa rozpustil v metanole (4 ml) a pridal sa 1 mol/l NaOH (0,8 ml, 2 ekv.). Po 4 hodinách sa zmes okyslila pridaním 2 mol/l HCI a extrahovala sa etylacetátom. Extrakt sa premyl so
-95soľankou, vysušil sa (MgSOJ a odparil, čím sa poskytla guma, ktorá sa čistila pomocou chromatografie na silikagéli za použitia zmesi 1:1 etylacetát-hexán. Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako biela tuhá látka (155 mg); vmax (CHCI3) 3380, 1736 cm1; Ή NMR (CDCI3) 0,57 (3H, d, J 6,8), 0,85 (3H, d, J 7), 1,11 (3H, s), 1,38 (3H, 5), 1,2 - 1,75 (cca 11 H, m), 1,92 - 2,05 (2H, m), 2,22 (2H, q, J 8), 3,31 (1H, dd, J 10, 6,8), 5,12 (1H, dd, J 17, 1,4), 5,28 (1H, dd, J 11, 1,4), 5,67 (1H, d, J 8,4), 7,11 (1H, dd, J 5, 4),
7,69 (1H, dd J 5, 1,2), 7,84 (1H, dd, J 4, 1,2), 7,5 (1H, široký); MS (NH3DCI) m/z 527 (MNH4 +).
Príklad 73.
Mutilín-14-[N-(5-Acetamido-1,3,4-tiadiazolyl-2-sulfonyl)]-karbamát
Krok 1. 11-O-dichlóracetyl-mutilín 14-[N-(5-acetamido-1,3,4-tiadiazolyl
2-sulfonyl)karbamát]
Roztok mutilín-14-chlórformiát-11-dichlóracetátu (246 mg, 0,5 mmol) v DMF (1 ml) sa pridal do roztoku 5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2sulfónamidu (111 mg, 0,5 mmol), N,N-di-izopropyletylamínu (0,09 ml, 1,05 ekv.) a 4-dimetylaminopyridínu (kat.) v DMF (1 ml). Roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas noci, zriedil sa s etylacetetátom a premyl sa so zriedenou. HCI a s soľankou. Roztok sa vysušil (MgSO4) a odparil, čím sa poskytla guma, ktorá sa chromatografovala na silikagéli, za použitia zmesi 10 % hmotnostných metanolu v chloroforme, čím sa poskytol produkt ako biela tuhá látka (97 mg).
Krok 2. Mutilín-14-(N-(5-acetamido-1,3,4-tiadiazolyl-2-sulfonyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (95 mg) sa rozpustil v THF (0,5 ml) a metanole (1,5 ml). Pridal s 1 mol/l NaOH (0,28 ml, 2 ekv.) a roztok sa nechal pri laboratórnej teplote počas asi 24 hodín, počas tohto času sa pridal ďalší podiel 1 mol/l NaOH (0,14 ml). Roztok sa okyslil s 2 mol/l HCI a extrahoval sa s etylacetátom. Extrakt sa premyl so soľankou, vysušil sa (MgSO4) a
-96odparil, čím sa poskytla guma, ktorá sa čistila pomocou chromatografie na silikagéli za použitia zmesi 10 % hmotnostných metanolu v chloroforme a znova sa chromatografovala za použitia etylacetátu. Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako biela tuhá látka (19 mg, 24 %); 1H NMR (d6-acetónD2O) inter alia 2,36 (3H, s), 3,54 (1H, d, J 6), 5,0 - 5,1 (cca 2H, m), 5,58 (1H, d, J 8), 6,18 (1H, dd, J 17, 11); MS (Elektrosprej) m/z 569 (MH+).
Príklad 74
Mutilín-14-[N-(3-amino-4-metoxybenzoyl)]-karbamát
Krok 1.4-Metoxy-3-nitrobenzoylizokyanát
Kyanát strieborný (967 mg, 6,5 mmol) sa suspendoval v suchom dichlórmetáne (6 ml) pod argónovou atmosférou. Pridal sa roztok 4-metoxy-
3-nitrobenzoylchloridu (1,29 g, 6,0 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a heterogénna zmes sa premiešavala pod refluxom pod tlmeným svetlom. Po 40 minútach sa reakčná zmes nechala ochladiť a prefiltrovala sa cez silikagél. Roztok sa použil ihneď v nasledujúcej reakcii. vmax (CH2CI2) 2337 cm Ί
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-metoxy-3-nitrobenzoyl)]-karbamát
Roztok z Kroku 1 sa ochladil na 0 °C a opracoval sa s (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (500 mg, 1,5 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Zmes sa zriedila s dichlórmetánom a premyla sa s 1,0 mol/l kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení (MgSOJ sa surový materiál čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 40 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (770 mg, 92 %); t.t. 178 - 180 °C; vmax (CH2CI2) 3300, 2980, 1777, 1697, 1619 a 1476 cm’1; Ή NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,99
-97(3Η, d, J 6,4 Hz), 1,07 - 1,58 (12H, m) vrátane 1,21 (3H, s) a 1,31 (3H, s), 1,68 - 1,76 (2H, m), 1,94 - 2,04 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,54 (1H, dd; J 15,3, 10,0 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,2 Hz), 3,24 (3H, s), 3,48 (1H, m), 4,05 (3H, s), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,26 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1 H, d, J 9,9 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,4, 10,7 Hz), 7,20 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,09 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J 8,9, 2,4 Hz); 8,33 (1H, d, J 2,4 Hz); MS (Elektrosprej) m/z 574 (MNH4 +); (Nájdené: C, 64,33; H, 7,48; N, 4,68, C30H40N2O8vyžaduje C, 64,73; H, 7,24; N, 5,03).
Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3-amino-4-metoxybenzoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-metoxy-3-nitrobenzoyl)karbamát) (720 mg, 1,29 mmol) sa suspendoval v etanole (30 ml). Prídavok etylacetátu (6 ml) spôsobil úplné rozpustenie. Pridal sa chlorid cínatý (1,26 g, 6,65 mmol) a reakčná zmes sa zahriala pod refluxom pod argónovou atmosférou. Po 3 hodinách sa reakčná zmes ponechala ochladiť a vyliala sa do etylacetátu a vody pred neutralizovaním s hydrogénuhličitanom sodným. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 40 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (297 mg, 44 %); vmax (CH2CI2) 3393, 2981, 1773, 1698, 1605 a 1474 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05 - 1,55 (12H, m) vrátane 1,21 (3H, s) a 1,34 (3H, s),
1,70 - 1,79 (2H, m), 1,94 - 2,08 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,92 (1H, q, J 6,1 Hz), 3,26 (3H, s), 3,48 (1H, m), 3,93 (3H, s),
3,99 (2H, široký s), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,5, 10,8 Hz), 6,82 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J 8,6, 2,3 Hz), 7,23 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,90 (1H, s); MS (Elektrosprej) m/z 527 (MH+).
-98Krok 4. Mutilín-14-(N-(3-amino-4-metoxybenzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 3 (100 mg, 0,19 mmol) v dioxáne (1 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSOJ a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 70 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (53 mg, 54 %); vmax (CH2CI2) 3393, 2939, 1774, 1733, 1615 a 1476 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,12 - 1,80 (16H, m) vrátane 1,19 (3H, s) a 1,51 (3H, s), 2,08 - 2,40 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 11,0, 6,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,93 (2H, široký s), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz), 6,89 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,11 - 7,20 (2H, m), 7,80 (1H, široký s); MS (Elektrosprej) m/z 513 (MH+).
Príklad 75 Mutilín-14-[N-(3-metánsulfonamido-4-metoxybenzoyl)]-kar-bamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3metánsulfonamido-4-metoxybenzoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3-amino-4-metoxybenzoyl)karbamát] (158 mg, 0,30 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a opracoval sa s pyridínom (81 ul, 1,05 mmol) potom metánsulfonylchloridom (81 ul, 1,05 mmol). Po premiešavaní počas 3 hodín sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a premyla sa postupne s 0,5 mol/l kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok čistil pomocou
-99chromatografie eluovaním so zmesou 70 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla bezfarebná pena (159 mg, 88 %); vmax (CH2CI2) 3338, 2981, 1775, 1697, 1607 a 1476 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J
6,8 Hz), 1,02 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05 - 1,59 (12H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a
1,31 (3H, s), 1,70 - 1,78 (2H, m), 1,96 - 2,07 (2H, m), 2,22 (1 H, m), 2,55 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,02 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,48 (1H, m), 3,99 (3H, s), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz),
5,83 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,8 Hz), 6,86 (1H, široký s), 7,02 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J 8,6, 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J 2,2 Hz),
7,99 (1H, s).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(3-metánsulfonamido-4-metoxybenzoyl)]-kar-bamát
Produkt z Kroku 1 (128 mg, 0,21 mmol) v dioxáne (1 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa re-extrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 70 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (46 mg, 37 %); vmax (CH2CI2) 3340, 2941, 1776, 1733, 1607 a 1477 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,10 - 1,82 (16H, m) vrátane 1,21 (3H, s) a 1,52 (3H, s), 2,10 - 2,38 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J 10,8, 6,5 Hz), 3,96 (3H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,4 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz),
6,54 (1H, dd, J 17,4, 11,1 Hz), 6,84 (1H, široký s), 6,99 (1H, d, J 8,6 Hz),
7,70 (1H, dd, J 8,6, 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,95 (1H, široký s).
- 100 Príklad 76. Mutilín-14-[N-(izoxaxol-5-oyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N (izoxazol-5-oyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (633 mg, 1,89 mmol) sa spojil s izoxazol-5-karbonylchloridom (1,0 g, 7,60 mmol), kyanátom strieborným (1,22 g, 8,14 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín) paládiom(O) (32 mg) v suchom dichlórmetáne (15 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (x2) a soľankou. Po sušení (MgSOJ sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 30 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (850 mg, 95 %); vmax (CH2CI2) 3393, 2929, 1783, 1726, 1597 a 1496 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,88 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J
6,4 Hz), 1,08 - 1,59 (12H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a 1,31 (3H, s), 1,69 -1,77 (2H, m), 1,93 - 2,07 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz),
2,89 (1 H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,48 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz),
5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,03 (1H, d, J 1,8 Hz), 8,39 (1H, široký s), 8,43 (1H, d, J 1,8 Hz); MS(CI) m/z 490 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(izoxazol-5-oyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (810 mg, 1,71 mmol) v dioxáne (6 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (3 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa re-extrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou
- 1Ó1 chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (540 mg, 69 %); vmax (CH2CI2) 3395, 2959, 1785, 1731 a 1496 cm’1; Ή NMR (CDCI3) 0,79 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10 - 1,83 (16H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a 1,50 (3H, s), 2,10 - 2,37 (4H, m), 3,38 (1H, dd, J
10,8, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,40 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz),
5,85 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 10,9 Hz), 7,10 (1H, d, J 1,9 Hz),
8,36 (1H, široký s), 8,41 (1H, d, J 1,9 Hz); MS(CI) m/z 476 (MNH4 +).
Príklad 77 Mutilín-14-[N-(metoxyacetyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(metoxyacetyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (500 mg, 1,50 mmol) sa spojil s metoxyacetylchloridom (547 ul, 6,0 mmol) a kyanátom strieborným (965 mg, 6,40 mmol) v suchom dichlórmetáne (15 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 10 minút v tlmenom svetle a pod atmosférou argónu. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným hydrogén-uhličitanom sodným (x 2) a soľankou. Po sušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 30 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (630 mg, 94 %); vmax (CH2CI2) 3388, 2932, 1786, 1722 a 1488 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08 - 1,58 (12H, m) vrátane 1,19 (3H, s) a 1,28 (3H, s), 1,64 -
1,77 (2H, m), 1,94 - 2,06 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,21 (3H, s), 3,42 (1H, m), 3,49 (3H, s), 4,08 (2H, s), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,77 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J 17,6, 10,7 Hz), 8,26 (1H, široký s).
- 102 -
Krok 2. Mutilín-14-(N-(metoxyacetyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (600 mg, 1,34 mmol) v dioxáne (6 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (3 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušil (MgSOJ a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 40 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebná pena (210 mg, 36 %); vmax (CH2CI2) 3388, 2941, 1787, 1726 a 1488 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,74 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz),
1,10 -1,85 (16H, m) vrátane 1,17 (3H, s) a 1,48 (3H, s), 2,04 - 2,37 (4H, m),
3,35 (1H, dd, J 10,9, 6,6 Hz), 3,45 (3H, s), 4,06 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1 H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 8,20 (1 H, široký s); MS(CI) m/z 453 (MNH/).
Príklad 78
Mutilín-14-[N-(6-metoxynikotinoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(6-nnetoxynikotinoyl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (500 mg, 1,50 mmol) sa spojil s 6-metoxynikotinoylchloridom (430 mg, 2,5 mmol) a kyanátom strieborným (400 mg, 2,67 mmol) v suchom dichlórmetáne (20 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 4,5 hodiny v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným rozto-kom hydrogénuhličitanu sodného (x 2) a soľankou. Po sušení (MgSOJ sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 30 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto
- 103 odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (750 mg, 98 %); vmax (CH2CI2) 3423, 2930, 1776, 1729, 1603 a 1477 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,91 (3H, d, J
6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,10 - 1,59 (12H, m) vrátane 1,27 (3H, s) a
I, 36 (3H, s), 1,68 - 1,78 (2H, m), 1,96 - 2,04 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,49 (1H, m), 4,02 (3H, s), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,84 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J 17,4, 10,8 Hz), 6,83 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,91 (1H, široký s), 8,05 (1H, dd, J 8,8, 2,6 Hz), 8,63 (1H, d, J 2,6 Hz); MS(CI) m/z 513 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(6-metoxynikotinoyl))-karbamát
Produkt z Kroku 1 (720 mg, 1,41 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (3 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa re-extrahovala etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebná pena (600 mg, 85 %);vmax (CH2CI2) 3423, 2949, 1777, 1733, 1603 a 1475 cm'1; 1H NMR (CDCIg) 0,82 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10 - 1,82 (16H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a 1,49 (3H, s), 2,06 - 2,37 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J
10,9, 6,5 Hz), 3,99 (3H, s), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J
II, 0, 1,4 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,81 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,92 (1H, široký s), 8,01 (1H, dd, J 8,8,2,5 Hz), 8,62 (1H, d, J 2,5 Hz); MS(CI) m/z 499 (MH+).
Príklad 79
Mutilín-14-[N-(pyrazin-2-oyl)]-karbamát
- 104 Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(pyrazín-2-oyl)karbamát] (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (500 mg, 1,50 mmol) sa spojil s pyrazin-2-oylchloridom (1,14 g, 8,0 mmol) a kyanátom strieborným (1,20 g, 8,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (15 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 10 minút v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (x 2) a soľankou. Po sušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 40 % hmotnostných etylacetátu v hexán. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (498 mg, 69 %); vmax (CH2CI2) 3364, 2931, 1781, 1720, 1697 a 1490 cm'1; Ή NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,09 - 1,61 (12H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a 1,38 (3H, s),
1,69 - 1,79 (2H, m), 1,94 - 2,06 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J 15,3,
10,1 Hz), 2,92 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,24 (3H, s), 3,50 (1H, m), 5,03 (1H, d, J
17,4 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,89 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,75 (1H, dd, J 17,4, 10,7 Hz), 8,62 (1H, d, J 2,5 Hz), 8,88 (1H, d, J 2,5 Hz), 9,51 (1H, d, J
1,5 Hz), 9,76 (1H, široký s).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(pyrazin-2-oyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (450 mg, 0,93 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa re-extrahovala s etylacetá-tom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebná pena
- 105 (420 mg, 96 %); vmax (CH2CI2) 3364, 2939, 1782, 1734 a 1491 cm1: 1H NMR (CDCI3) 0,79 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,91 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10 - 1,85 (16H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a 1,58 (3H, s), 2,10 - 2,43 (4H, m), 3,39 (1H, dd, J
10,9, 6,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,40 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz),
5,85 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz), 8,60 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,84 (1H, d, J 2,5 Hz), 9,45 (1H, d, J 2,3 Hz), 9,72 (1H, široký s); MS(CI) m/z 487 (MNH4 +).
Príklad 80
Mutilín-14-(N-tiofen-2-oyl)-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-tiofen-
2-oyl)-karbamát
Suspenzia kyanátu strieborného v dichlórmetáne (10 ml) sa opracovala s 2-tiofénkarbonylchloridom a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 45 minút. IČ analýza nevykázala východiskový materiál. Reakčná zmes sa ochladila a prefiltrovala sa cez silikagél, čím poskytla bledožltý roztok. K roztoku sa pridal (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epimutilín (0,5 g). Po 20 minútach sa roztok premyl so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným chloridom sodným a potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo produkt ako bielu tuhú látku, ktorá sa čistila silikagélovou chromatografiou, eluovaním s dichlórmetánom potom zmesou 1 % hmotnostné a 2 % hmotnostné acetón/dichlórmetán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bielu tuhú látku (0,686g, 94 %); vmax (CH2CI2) 3422, 1773, 1726 (slabý), 1698, 1521 a 1481 cm'1; Ή NMR (CDCI3) 0,89 (3H, d, 36,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07 - 1,78 (8H, m), 1,20 (3H, s),
1,34 (3H, s), 1,99 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,70 (1H, d, J 10,7, 17,5 Hz), 7,13
- 106 (1 H, m), 7,66 (2Η, m) a 8,03 (1H, 5); MS (NH3DCI) m/z 488 (MH+) a 505 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-(N-tiofen-2-oyl)-karbamát
Produkt z Kroku 1 (0,45 g) v dioxáne (1,5 ml) sa opracoval s Lukášovým činidlom (nas. ZnCI2/konc. HCI; 1,5 ml), pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes stmavla a zahriala sa. Po 5 minútach analýza tenkovrstvovou chromatografiou nevykázala východiskový materiál. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a roztok sa premyl s vodou. Organická fáza sa extrahovala s etylacetátom a spojené organické extrakty sa premyli s nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, nasýteným chloridom sodným, vysušili sa a skoncentrovali, čím poskytli oranžovú gumu. Silikagélová chromatografia eluovaním so zmesou etylacetát/hexán poskytla produkt ako bielu tuhú látku, (0,173 g, 40 %); vmax (CH2CI2) 3564, 3424, 1775, 1733, 1705, 1521 a 1482 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J
6,7 Hz), 0,89 (3H, d, 7,0 Hz), 1,14 (1H, m), 1,19 (3H, s), 1,37 - 1,82 (9H, m),
1,54 (3H, s), 2,12 - 2,37 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,5, 11,1 Hz), 5,83 (1H9 d, 38,5 Hz), 6,54 (1H, 3, 11,0, 17,4 Hz), 7,12 (1H, m), 7,63 (2H, m) a 7,95 (1H, s); MS (NH3 DCI) m/z 474 (MH+) a 491 (MNH4 +).
Príklad 81
Mutilín-14-[(S)-Tetrahydrofurán-2-oyl]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[(s)-tetrahydrofuran-2-oyl]-karbamát
Kyselina (S)-(-)-tetrahydro-2-furánkarbonová (0,464 g) v dichlórmetáne (3 ml) pri laboratórnej teplote sa opracovala s oxalylchloridom (0,635 g) a jednou kvapkou DMF počas 1 hodiny. IČ analýza vykázala úplnú konverziu na chlorid kyseliny. Rozpúšťadlo a prebytok oxalylchloridu sa odstránili za vákua a zvyšok sa znova rozpustil v suchom
- 107 dichlórmetáne.
Chlorid kyseliny reagoval s kyanátom strieborným (0,645 g) a (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínnom (0,322 g), ako je skôr opísané v Príklade 80, Krok 1. Nasledovalo čistenie silikagélovou chromatografiou a produkt sa izoloval ako bezfarebná pena (0,43 g, 91 %); Vmax (CH2CI2) 3381, 1783, 1744, 1717 a 1698 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,83 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,06 - 1,75 (9H, m), 1,19 (3H, s),
1,29 (3H, s), 1,87 - 2,38 (7H, m), 2,50 (1 H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,96 (2H, m), 4,43 (1H, dd, J 5,7, 8,4 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 6,71 (1H, dd, J 10,7,
17,5 Hz) a 8,59 (1 H, s); MS (NH4DCI) m/z 494 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[(s)-tetrahydrofuran-2-oyl]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (0,388 g) v dioxáne (1 ml) sa opracoval s Lukášovým činidlom, ako je opísané v Príklade 80, Krok 2. Po čistení silikagélovou chromatografiou sa produkt izoloval ako bezfarebná pena (0,242 g, 64 %); vmax (CH2CI2) 3562, 3381, 1784, 1733 a 1480 cnr1; 1H NMR (CDCI3) 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,15 (1H, m),
1,18 (3H, s), 1,42 - 2,35 (19H, m), 1,50 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,7, 10,9 Hz), 3,94 (2H, m), 4,40 (1H, dd, J 5,8, 8,4 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz),
5,37 (1H, dd, J 1,5, 10,9 Hz), 5,77 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 11,0,
17,4 Hz) a 8,51 (1H, s); MS (NH4DCI) m/z 479 (MNH4 +).
Príklad 82
Mutilín-14-[(R)-tetrahydrofuran-2-oyl]karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[(R)-tetrahydrofuran-2-oylkarbamát]
Kyselina (R)-(+)-tetrahydro-2-furánkarbónová (0,464 g) a (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (0,322 g) sa konverto-vali
- 108na látku z názvu tohto odstavca, ako je opísané v Príklade 80, Krok 1. Nasledovalo čistenie silikagélovou chromatografiou a látka z názvu tohto odstavca sa získala ako bezfarebná pena (0,432 g, 91 %); vmax (CH2CI2) 3383, 1782, 1718, 1698 a 1474 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,86 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,06 - 1,75 (9H, m), 1,17 (3H, s), 1,28 (3H, s),
1,87 - 2,38 (7H, m), 2,50 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,88 (1 H, q, J 6,4 Hz),
3,22 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,88-4,06 (2H, m), 4,43 (1H, dd, J 5,7, 8,4 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 6,71 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz) a 8,59 (1H, s); MS (NH3DCI) m/z 494 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[(R)-tetrahydrofuran-2-oyl]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (0,38 g) v dioxáne (1 ml) sa opracoval s Lukášovým činidlom ako je opísané v Príklade 80, Krok 2. Po čistení silikagélovou chromatografiou sa produkt izoloval ako bezfarebná pena (0,195 g, 53 %); vmax (CH2CI2) 3560, 3382, 1783, 1733 a 1480 cm’1 ; 1H NMR (CDCI3) 0,76 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,15 (1H, m),
1,18 (3H, s), 1,42 - 2,35 (19H, m), 1,48 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,7, 10,9 Hz), 3,86 - 4,05 (2H, m), 4,40 (1H, dd, J 5,8, 8,4 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,5,
17,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,5,10,9 Hz), 5,77 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz) a 8,51 (1 H, s); MS (NH4 DCI) m/z 479 (MNH4 +).
Príklad 83
Mutilín-14-[N-(2,4-difluórbenzoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(2,4difluórbenzoyl)]-karbamát (3R)-3-Deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (200 mg), 2,4difluórbenzoylchlorid (212 mg) a kyanátom strieborným (180 mg) v dichlórmetáne (5 ml) sa premiešavali pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Zmes sa zriedila s etylacetátom (100 ml) a prefiltrovala sa. Filtrát sa premyl
- 109s vodou (2 x 30 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebná guma (400 mg); 1H NMR (CDCI3) inter alia 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,81 (1H, d, J 10 Hz), 6,72 (1H, dd, J
17,5, 10,5 Hz), 6,90 (1H, m), 7,03 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,40 (1H, d, J 13 Hz).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(2,4-difluórbenzoyl))-karbamát (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -οχο-4-epi-mutilí n-14-[N-(2,4-d ifluórbenzoyl)]-karbamát z Kroku 1 (400 mg) v 1,4-dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentro-vanej HCI (2 ml) a roztok sa udržiaval pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Roztok sa zriedil s etylacetátom (50 ml) a premyl sa vodou (2 x 30 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa poskytla bledožltá guma. Guma sa chromatografovala na silikagéli za použitia gradientovej elúcie zmesou od 1:4 do 2:3 etylacetát/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela pena. Kryštalizácia zo zmesi dichlórmetán/hexán poskytla bezfa-rebné kryštály (250 mg), t.t. 178-180 °C; 1H NMR (CDCI3) inter alia 3,37 (1H, dd, J 11, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J
17,3, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11, 1,4 Hz), 5,80 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,55 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 6,91 (1H, m), 7,03 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,30 (1H, d, J 13 Hz).
Príklad 84
Mutilín-14-[N-(3,4-difluórbenzoyl)]-karbamát
Za použitia metódy opísanej v Príklade 83 sa (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (250 mg) a 3,4-difluórbenzoyl-chlorid (210 mg) konvertovali na (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi
-110mutilín-14-[N-(3,4-difluórbenzoyl)]-karbamát [MS(EI) m/z 517 (M+)] a teda na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako bezfarebné kryštály (120 mg), t.t. 144 - 146 °C (dichlórmetán/hexán); 1H NMR (CDCI3) inter alia
3,37 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,32 (1H, dd, J 11, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,30 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,70 (1 H, m), 8,13 (1 H, s).
Príklad 85 Mutilín-14-[N-(1-terc.butyloxykarbonyl-azetidin-3-oyl)]-karbamát
Krok 1. Kyselina 1-terc.butyloxykarbonyl-azetidín-3-karboxylová
Kyselina 3-azetidínkarboxylová (250 mg) vo vode (2 ml) sa opracovala s roztokom of di-terc.butyldikarbonátu (650 mg) v 1,4-dioxáne (3 ml) a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 17 hodín. Zmes sa okyslila pridaním niekoľkých kvapiek 1 mol/l HCI, zriedila sa s vodou (10 ml) a extrahovala sa s etylacetátom (2 x 20 ml). Organický extrakt sa premyl s vodou (2 x 10 ml). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa poskytla bezfarebná guma. Kryštalizácia zo zmesi dietyléter/pentán poskytla látku z názvu tohto odstavca ako bezfarebné kryštály (470 mg), t.t. 102,5 - 104 °C; 1H NMR (CDCI3) 1,44 (9H, s), 3,38 (1H, kvínt., 17,4 Hz), 4,13 (4H, d, J 7,4 Hz).
Krok 2. Mutilín-11-trifluóracetát
Mutilín (960 mg) v suchom tetrahydrofuráne (12 ml) sa opracoval s pyridínom (0,3 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C. Anhydrid kyseliny trifluóroctovej (0,48 ml) sa pridal po kvapkách počas 3 minút do premiešavaného roztoku. Roztok sa udržiaval pri 0 °C počas 2 hodín a potom sa zriedil s etylacetátom (100 ml) a premyl sa s vodou (2 x 30 ml), roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml) a nasýteného roztoku chloridu sodného (30 ml). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa poskytla bezfarebná guma. Guma sa
- 111 chromatografovala na silikagéli za použitia zmesí 1:9 až 1:4 etylacetát/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebné kryštály (570 mg). Rekryštalizácia zo zmesi dichlórmetán/hexán poskytla bezfarebné tyčinky, t.t.. 170 - 171 °C; vmax (CHCI3) 3636, 1777 a 1736 cm1; MS(EI) m/z 416 (M+).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(1-terc.butyloxykarbonyl-azetidin-3-oyl)]-karba-mát-1trifluóracetát
Kyselina 1-terc.butyloxykarbonyl-azetidín-3-karboxylová (345 mg) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa opracovala s oxalylchloridom (254 mg; 0,175 ml) a N,N-dimetylformamidom (1 kvapka). Roztok sa premiešaval počas 1,5 hodiny a potom sa rozpúšťadlo odstránilo odparením za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (10 ml) a toluén sa odparil za zníženého tlaku, čím sa poskytol 1-terc.butyloxykarbonyl-azetidín-3karbonylchlorid ako bezfarebný olej. Olej sa rozpustil v dichlórmetáne (6 ml) a roztok sa opracoval s kyanátom strieborným (525 mg). Zmes sa premiešavala počas 10 minút a potom sa pridal mutilín-11-trifluóracetát (535 mg) v dichlór-metáne (9 ml). Zmes sa premiešavala počas 20 hodín. Pridal sa etylacetát (50 ml) a zmes sa prefiltrovala. Filtrát sa premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa poskytla bezfarebná guma. Guma sa chromatografovala na silikagéli za použitia zmesí 1:4 až 1:2 etylacetát/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebná guma (485 mg); 1H NMR (CDCI3) inter alia 1,43 (9H, s), 3,93 (1H, kvínt., J 7,2 Hz), 4,98 (1H, d, J 6,9 Hz), 4,14 (4H, m), 5,23 (1H, d, J
17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 11,2 Hz), 5,58 (1H, d, J 8 Hz), 6,31 (1H, dd, J
17,5, 11,2 Hz), 7,57 (1H, s).
Krok 4. Mutilín-14-[N-(1-terc.butyloxykarbonyl-azetidin-3-oyl)]-karbamát
Mutilín-14-[N-(1-terc.butyloxykarbonyl-azetidin-3-oyl)]-karbamát 11
- 112trifluóracetát (450 mg) sa rozpustil v zmesi tetrahydrofurán (10 ml)/voda (2 ml) a roztok sa opracoval s 0,5 mol/l hydroxidom sodným (1,5 ml). Zmes sa premiešavala počas 4,5 hodiny a potom sa zriedila s etylacetátom (50 ml) a premyla sa s vodou (2 x 30 ml). Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela pena (380 mg); vmax (CHCI3) 3551, 3396 a 1706 cm’1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 1,43 (9H, s), 3,35 (1H, m),
3,94 (1H, kvint., 17,5 Hz), 4,10 (4H, m), 5,22 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,42 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,26 (1H, s).
Príklad 86
Mutilín-14-(N-azetidin-3-oyl)-karbamát
Mutilín-14-[N-(1-terc.butyloxykarbonyl-azetidin-3-oyl)]-karbamát (350 mg) v dichlórmetáne (8 ml) sa opracoval s kyselinou trifluóroctovou (0,5 ml) a roztok sa udržiaval pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (20 ml). Roztok sa extrahoval so zriedenou HCI (10 ml) a extrakt sa premyl s etylacetátom (10 ml). Vodný roztok sa alkalizoval (pH 10) za použitia uhličitanu draselného a potom sa extrahoval s etylacetátom (3 x 10 ml). Organický extrakt sa premyl s nasýteným chloridom sodným a vysušil sa (síran sodný). Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa poskytla biela voskovitá tuhá látka (125 mg). Tuhá látka sa chromatografovala na silikagéli za použitia zmesi 1:9:90 roztok amoniaku (35 %)/metanol/dichlórmetán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela pena (100 mg); 1H NMR (1:9 CD3OD:CDCI3) inter alia 3,33 (1H, d, J 6,3 Hz), 4,01 (4H, m), 5,20 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,32 (1H, d, J 11,2 Hz),
5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,41 (1H, dd, J 17,4, 11,2 Hz); MS(ES) m/z 447 (MH+).
- 113 -
Príklad 87
Mutilín-14-[N-(1-etyl-piperidin-4-oyl)]-karbamát
Krok 1. Etyl-1-etyl-izonipekotát
Etyl-izonipekotát (6,28 g) v etanole (35 ml) sa opracoval s etyljodidom (6,86 g) a práškovým uhličitanom draselným (10 g). Zmes sa premiešavala a zahrievala pod refluxom počas 20 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a tuhá látka sa odstránila filtráciou a premyla sa s etanolom (2x10 ml). Etanol sa odstránil z filtrátu odparením za zníženého tlaku a výsledný zvyšok sa rozdelil medzi chlorform (100 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva sa oddelila, premyla sa s nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila sa (síran sodný). Rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako žltý olej (6,62 g); MS (El) m/z 185 (M+).
Krok 2. Hydrochlorid kyseliny 1-etyl-izonipekotínovej
Etyl-1-etyl-izonipekotát (5,5 g) sa rozpustil v zmesi voda (22 ml)/koncentrovaná HCI (39 ml) a roztok sa zahrieval pod refluxom počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil vo vode (30 ml) a voda sa odstránila odparením za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrel s toluénom (50 ml) a toluén sa odstránil odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla tuhá látka, ktorá sa vysušila za vákua počas 18 hodín. Látka z názvu tohto odstavca sa teda získala ako biely prášok (5,4 g); MS (El) m/z 157 (M+).
Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(1-etylpipefldin-4-oyl)]-karbamát
Hydrochlorid kyseliny 1-etyl-izonipekotínovej (0,95 g) sa suspendoval v tionylchloride (8 ml) a zmes sa premiešavala a zahrievala sa pod refluxom počas 3 hodín, čím sa poskytol číry žltý roztok. Tionylchlorid sa odstránil odparením za zníženého tlaku a výsledný zvyšok sa suspendoval v toluéne
- 114(5 ml) a toluén sa odstránil odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytol hydrochlorid 1-etyl-izonipekotoylchloridu ako biela tuhá látka.
Chlorid kyseliny sa suspendoval v suchom dichlórmetáne (20 ml) a pridal sa kyanátom strieborným (1,5 g), zmes sa premiešavala a zahrievala sa pod refluxom počas 1 hodiny. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridali sa (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1 g) a trietylamín (0,5 g). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Zmes sa zriedila s etylacetátom (50 ml) a tuhá látka sa odstránila filtráciou. Filtrát sa premyl s nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a nasýteným chloridom sodným. Roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla žltá guma. Guma sa chromatografovala na silikagéli za použitia zmesi 1:3 etylace-tát/chlorform a 1:9:90 roztok amoniaku (35%)/metanol/dichlórmetán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebná guma (134 mg); Ή NMR (CDCI3) inter alia 2,88 (2H, q, J 6,5 Hz), 3,08 (3H, m), 3,22 (3H, s), 3,42 (1H, m), 5,04 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,33 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,74 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,63 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,47 (1H, s).
Krok 4, Mutilín-14-[N-(1-etyl-piperidin-4-oyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(1-etylpiperidin-4-oyl)]-karbamát (110 mg) v 1,4-dioxáne (0,7 ml) sa opracoval s koncentrovanou HCI (0,7 ml) a roztok sa udržiaval pri laboratórnej teplote počas 2,5 hodiny. Roztok sa zriedil s vodou (10 ml) a premyl sa s dichlórmetánom (10 ml). Vodná fáza sa alkalizovala opatrným pridaním tuhého uhličitanu draselného a výsledná zmes (pH 10) sa extrahovala s chloroformom (3 x 10 ml). Organický extrakt sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela tuhá látka (80 mg); 1H NMR (CDCI3) inter alia 1,12 (3H, t, J 7,1 Hz), 2,48 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,97 (3H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,3, 6,6 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,37 (1H, d, J 11 Hz),
5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,5, 11 Hz), 7,35 (1H, s); MS(EI)
- 115 - m/z 502 (M+).
Príklad 88
Mutilín-14-{N-[1-(1-metyl-etyl)-piperidin-4-oyl]}-karbamát
Krok 1. Etyl-1-(1-metyl-etyl)-izonipekotát
Za použitia spôsobu opísaného v Príklade 87, Krok 1, sa etylizonipekotát (6,28 g) a 2-jód-propán (7,48 g) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako bledožltý olej (7,17 g); MS(EI) m/z 199 (M*).
•
Krok 2. Hydrochlorid kyseliny 1-(1-metyl-etyl)-izonipekotínovej
Za použitia spôsobu opísaného v Príklade 87, Krok 2, sa etyl-1-(1metyl-etyl)-izonipekotát (6 g) konvertoval na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako biely prášok (6,1 g); MS(EI) m/z 171 (M+).
Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-[1-(1metyl-etyl)-piperidin-4-oyl]}-karbamát
Za použitia spôsobu opísaného v Príklade 87, Krok 3. hydrochlorid kyseliny 1-(1-metyl-etyl)-izonipekotínovej (0,96 g) a (3R)-3-deoxo-11-deoxy-
3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1 g) sa konvertovali na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako bledožltá guma (195 mg); MS(EI) m/z 530 (M+).
Krok 4. Mutilín-14-{N-[1-(1-metyl-etyl)-piperidin-4-oyl]}-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 4, sa (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-[1-(1-metyl-etyl)-piperidin-4-oyl])-karbamát (170 mg) konvertoval na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako biela tuhá látka (110 mg); 1H NMR (CDCI3) interalia 1,01 (6H, d, J 6,5 Hz), 2,74 (1H, m), 2,92 (3H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,5, 6,6 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,71
- 116 (1Η, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,4, 11 Hz), 7,32 (1H, s); MS(EI) m/z 516 (M+).
Príklad 89
Mutilín-14-{N-[1-(2-metoxy-etyl)-piperidin-4-oyl]}-karbamát
Krok 1. Etyl-1-(2-metoxy-etyl)-izonipekotát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 1, sa etylizonipekotát (6,28 g) a 2-brómetylmetyléter (6,12 g) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako svetložltý olej (8,47 g); MS(EI) m/z 216 (MH+); Nájdené: 216,1601, C^H^NC^ vyžaduje 216,1599.
Krok 2. Hydrochlorid kyseliny 1-(2-metoxy-etyl)-izonipekotínovej
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 2, sa etyl-1-(2metoxy-etyl)-izonipekotát (7,3 g) konvertoval na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako žltá guma (7,1 g); MS(EI) m/z 187 (M+).
Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-{N-[1-(2metoxy-etyl)-piperidin-4-oyl]}-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 3 sa hydrochlorid kyseliny 1-(2-metoxy-etyl)-izonipekotínovej (0,98 g) a (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1 g) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako bledožltá tuhá látka (80 mg); MS(EI) m/z 546 (M+).
Krok 4. Mutilín-14-{N-[1-(2-metoxy-etyl)-piperidin-4-oyl]}-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 4, sa (3R)-3deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-{N-[1 -(2-metoxy-etyl)-piperidin-4-oyl]}-karbamát (65 mg) sa konvertoval na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako biela tuhá látka (50 mg); 1H NMR (CDCI3) inter alia 2,58 (2H, t, 5,7 Hz), 3,00 (3H, m), 3,36 (4H, s prekrytý m), 3,51
- 117(2Η, t, J 5,7 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,37 (1H, d, J 11 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,31 (1H, s); MS(EI) m/z 532 (M+); Nájdené: 532,3523, C30H48N2O6 vyžaduje 532,3512.
Príklad 90
Mutilín-14-[N-(1 -propyl-piperidin-4-oyl)]-karbamát
Krok 1. Etyl-1-propyl-izonipekotát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 1, sa etylizonipekotát (4,2 g) a propyljodid (5 g) sa konvertovali na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako svetložltý olej (4,39 g); MS(EI) m/z 199 (M+).
Krok 2. Hydrochlorid kyseliny 1-propyl-izonipekotínovej
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 2 sa etyl-1-propylizonipekotát (4,3 g) konvertoval na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako špinavobiela tuhá látka (4,4 g); MS(EI) m/z 171 (M+).
Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(1propyl-piperidin-4-oyl)]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 3, sa hydrochlorid kyseliny 1-propyl-izonipekotínovej (0,5 g) a (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (0,5 g) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako bezfarebná guma (65 mg); MS (El) m/z 530 (M+).
Krok 4. Mutilín-14-[N-(1-propyl-piperidin-4-oyl)]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 4, sa (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(1-propyl-piperi-din-4oyl)]-karbamát (50 mg) sa konvertoval na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako biela tuhá látka (37 mg); 1H NMR (CDCI3) inter alia 3,00
- 1Í8(3Η, m), 3,36 (1H, dd, J 10, 6,6 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,70 (1 H, d, J 8,6 Hz), 6,48 (1 H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,34 (1 H, s); MS(EI) m/z 516 (M+).
Príklad 91
Mutilín-14-[N-(chinuklidin-4-oyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(chinuklidin-4-oyl)]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 3, sa hydrochlorid kyseliny chinuklidín-4-karboxylovej (Helvetica Chimica Acta, 1974, 57, 2332) (230 mg) a (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (330 mg) sa konvertovali na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako biela pena (160 mg); 1H NMR (CDCI3) inter alia 1,90 (6H, dd, J 8, 7,4 Hz), 3,10 (6H, dd, J 8,7,4 Hz)), 3,21 (3H, s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,27 (1H, d, J 19,7 Hz), 5,77 (1H, d, J 10 Hz), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz),
7,85 (1H, široký s); MS(ES) m/z 515 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(chinuklidin-4-oyl )]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 4, (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(chinuklidin-4-oyl))-karbamát (140 mg) konvertoval na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako biela tuhá látka (86 mg); 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,68 (6H, dd, J 8, 7,3 Hz), 2,93 (6H, dd, J 8, 7,3 Hz), 3,34 (1H, dd, J 10, 6,6 Hz), 5,22 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,76 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz); MS(ES) m/z 501 (MH+).
Príklad 92
Hydrochlorid mutilín-14-[N-(chinuklidin-4-oyl)]-karbamátu
- 119 Mutilín-14-[N-(chinuklidin-4-oyl))-karbamát (71 mg) sa rozpustil v zmesi etylacetát (5 ml)/1,4-dioxán (2 ml) a pridala sa 4 mol/l HCI v dioxáne (0,2 ml). Roztok sa skoncentroval na asi 1 ml odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku a pridal sa toluén (5 ml), čím sa poskytla biela zrazenina. Zrazenina sa oddelila filtráciou, premyla sa s toluénom (2 ml) a vysušila sa za vákua, čim sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela tuhá látka (79 mg); 1H NMR (D2O) inter alia 0,69 (3H, d, J 6 Hz), 0,92 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,15 (3H, s), 1,39 (3H, s), 2,16 (6H, dd, J 8,2, 7,5 Hz), 3,42 (6H, dd, J 8,2, 7,5 Hz), 3,58 (1H, d, J 6 Hz), 5,20 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1 H, d, J 11,1 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,36 (1H, dd, J 17,5,
11,1 Hz).
Príklad 93
Mutilín-14-{N-(1 -azabicyklo[2.2.1 ]heptán-4-oyl)}-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-{N-(1azabicyklo[2.2.1]heptán-4-oyl)}-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 3, sa hydrochlorid kyseliny 1-azabicyklo[2.2.1)heptán-4-karboxylovej (Chemi-cal Abstracts, 1989, 110, 95016) (700 mg) a (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4epi-mutilín (1 g) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako biela tuhá látka (330 mg); 1H NMR (CDCI3) inter alia 2,05 (4H, m), 2,72 (4H, m), 3,08 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,44 (1H, m), 5,02 (1H, d, J
17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 11,6 Hz), 5,80 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,69 (1H, dd, J
17,5, 11,6 Hz). 7,48 (1H, s); MS(ES) m/z 501 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-{N-(1-azabicyklo[2.2.1]heptan-4-oyl)}-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 87, Krok 4, sa (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-{N-(1-azabicyklo-[2.2.1]heptan-4-oyl)}-karbamát (300 mg) sa konvertoval na látku z názvu tohto odstavca, ktorá sa získala ako biela tuhá látka (250 mg); 1H NMR (CDCI3)
- 120inter alia 2,28 (4H, m), 3,06 (2H, m), 3,37 (1H, široký s), 5,24 (1H, dd, J
17,3, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11, 1,4 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,64 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,38 (1H, s); MS(EI) m/z 486 (M+); Nájdené: 486,3085, C28H42N2O5 vyžaduje 486,3094.
Príklad 94
Mutilín-14-[N-(N,N-dimetylkarbamoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(N,Ndimetylkarbamoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (270 mg, 0,80 mmol) sa spojil s dimetylkarbamoylchloridom (0,088 ml, 0,96 mmol) a kyanátom strieborným (197 mg, 1,31 mmol) v suchom dichlórmetáne (15 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 3 dní v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (x 2) a soľankou. Po vysušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 40 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (135 mg, 38 %); vmax (CH2CI2) 3052, 2981, 1771, 1695, 1490 a 1459 cm’1; MS(CI) m/z 449 (MH+), 466 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(N,N-dimetylkarbamoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (110 mg, 0,25 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylace-tátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 70 % hmotnostných
- 121 etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (90 mg, 83 %); vmax (CH2CI2) 3402,2935, 1774, 1735, 1686 a 1489 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10 - 1,83 (16H, m) vrátane 1,19 (3H, s) a 1,43 (3H, s), 2,06 - 2,37 (4H, m), 2,99 (6H, s), 3,37 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 5,20 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,1,
1,5 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,54 (1H, široký s); MS(CI) m/z 435 (MH+).
Príklad 95 Mutilín-14-[N-(1-metyl-(6H)-6-oxopyridín-3-karbonyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(1metyl-(6H)-6-oxopyridín-3-karbonyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (500 mg, 1,50 mmol) sa spojil s 1-metyl-(6H)-6-oxopyridín-3-karbonylchloridom (600 mg,
3,50 mmol) a kyanátom strieborným (539 mg, 3,59 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (x 2) a soľankou. Po vysušení (MgSOJ sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 80 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (559 mg, 73 %);vmax (CH2CI2) 3382, 2959, 1779, 1735, 1704 a 1473 cm1; MS(CI) m/z 513 (MH+), 530 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[N-( 1 -metyl-(6H)-6-oxopyridín-3-karbonyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (550 mg, 1,07 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrova-nej HCI (5 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2
- 122 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylace-tátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSOJ a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním s etylacetátom, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (360 mg, 67 %); vmax (CH2CI2) 3427, 2935, 1778, 1734, 1662 a 1479 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08 - 1,83 (16H, m) vrátane 1,18 (3H, s) a 1,48 (3H, s), 2,08 -
2,34 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,8, 6,6 Hz), 3,59 (3H, s), 5,22 (1H, dd, J
17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,79 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,54 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,62 (1H, dd, J 9,5, 2,6 Hz),
7,87 (1H, široký s), 8,16 (1H, d, J 2,6 Hz); MS (El) m/z 498 (M+). Nájdené: 498,2741, C28H38N2O6 vyžaduje 498,2730.
Príklad 96
Mutilín-14-[N-(6-chlórnikotinoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(6chlórnikotinoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (250 mg, 0,75 mmol) sa spojil s 6-chlórnikotinoylchloridom (1,21 g, 7,0 mmol) a kyanátom strieborným (1,0 g, 6,67 mmol) v suchom dichlórmetáne (15 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 10 minút v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefil-trovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (x 2) a soľankou. Po vysušení (MgSOJ sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 20 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (311 mg, 80 %); vmax (CH2CI2) 3413, 2930, 1780, 1719, 1697 a 1488 cm’1; MS(CI) m/z 517 (MH+), 534 (MNH4 +).
- 123 Krok 2. Mutilín-14-[N-(6-chlórnikotinoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (300 mg, 0,58 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylace-tátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSOJ a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (85 mg, 29 %);vmax (CH2CI2) 3413, 2939, 1782, 1735, 1697, 1586 a 1489 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,07 - 1,82 (16H, m) vrátane 1,18 (3H, s) a 1,50 (3H, s), 2,08 - 2,33 (4H, m), 3,36 (1H, dd,J10,7, 6,6 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,33(1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,79 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,45 (1H, d, J 8,3 Hz), 8,07 (1H, dd, J 8,3, 2,3 Hz), 8,08 (1H, široký s), 8,74 (1H, d, J 2,3 Hz); 6 Hz); MS (El) m/z 512 (M+). Nájdené: 512,2882, C29H40N2O6 vyžaduje 512,2886.
Príklad 97
Mutilín-14-[N-(2-metoxyizonikotinoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(2-metoxyizonikotinoyl))-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (500 mg, 1,50 mmol) sa spojil s 2-metoxyizonikotinoylchloridom (600 mg, 3,2 mmol) a kyanátom strieborným (500 mg, 3,30 mmol) v suchom dichlórmetáne (20 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom
- 124 hydrogénuhličitanu sodného (x 2) a soľankou. Po vysušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 30 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (598 mg, 78 %); vmax (CH2CI2) 3410, 2931, 1781, 1720, 1698, 1559 a 1473 cm’1; MS(CI) m/z 517 (MH+), 534 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(2-metoxyizonikotinoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (560 mg, 1,09 mmol) v dioxáne (4 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (4 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (374 mg, 69 %); vmax (CH2CI2) 3412, 2946, 1782, 1735, 1610, 1559 a 1474 cm’1; Ή NMR (CDCI3) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08 - 1,84 (16H, m) vrátane
1,20 (3H, s) a 1,49 (3H, s), 2,10 - 2,37 (4H, m), 3,38 (1H, dd, J 10,6, 6,7
Hz), 3,99 (3H, s), 5,24 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,1, 1,5
Hz), 5,72 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,05 (1H, d, J 1,1
Hz), 7,18 (1H, dd, J 5,2, 1,1 Hz),7,92 (1H, široký s), 8,31 (1H, d, J 5,2 Hz);
MS (El) m/z 498 (M+). Nájdené: 498,2726, C28H29N2O6 vyžaduje 498,2730.
Príklad 98
Mutilín-14-[N-(morfolin-4-ylkarbonyl)J karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(morfolin-4-ylkarbonyl)]-karbamát
- 125 (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1,0 g, 3,0 mmol) sa spojil s 4-morfolín-karbonylchloridom (1,40 ml, 12,0 mmol) a kyanátom strieborným (2,0 g, 13,3 mmol) v suchom dichlórmetáne (45 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 17 dní v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (x 2) a soľankou. Po sušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka· z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (990 mg, 67 %); vmax (CH2CI2) 3394, 2985, 1771, 1736, 1695 a 1421 cm'1; MS(CI) m/z 491 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(morfolin-4-ylkarbonyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (500 mg, 1,02 mmol) v dioxáne (5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrova-nej HCI (5 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 70 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (180 mg, 37 %); vmax (CH2CI2) 3391, 2928, 1773, 1735, 1684, 1488 a 1458 cm'1; Ή NMR (CDCI3) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,06 - 1,82 (16H, m) vrátane
1,18 (3H, s) a 1,42 (3H, s), 2,04 - 2,38 (4H, m), 3,33 (1H, dd, J 10,4, 6,6 Hz), 3,45 (4H, m), 3,70 (4H, m), 5,20 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,32 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,68 (1H, široký s); MS (Cl) m/z 477 (MH+).
- 126-
Príklad 99
Mutilín-14-[N-(tiomorfolin-4-ylkarbonyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(tiomorfolin-4-ylkarbonyl)]-karbamát
Roztok (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínu (250 mg, 0,75 mmol) v dietyléteri (5 ml) sa pridal k roztoku N-(chlórkarbonyl)izokyanátu (0,060 ml, 0,75 mmol) v dietyléteri (5 ml) pod argónovou atmosférou pri cca -50 °C. Teplota sa zvýšila na 0 °C počas 1,5 hodiny a potom sa po kvapkách pridal roztok tiomorfolínu (0,075 ml, 0,75 mmol) a trietylamínu (0,079 ml, 0,75 mmol) v dietyléteri (5 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa rozdelila medzi 0,5 mol/l kyselinou chlorovodíkovou a etylacetátom. Organická vrstva sa premyla so soľankou. Po vysušení (MgSOJ čistenie sa uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 30 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (144 mg, 38 %); vmax (CH2CI2) 3393, 2928, 1771, 1739, 1682 a 1458 cm’1; MS(Elektrosprej) m/z 505 [M-H]'.
Krok 2. Mutilín-14-[N-(tiomorfolin-4-ylkarbonyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (170 mg, 0,34 mmol) v dioxáne (1,5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1,5 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSOJ a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (115
- 127 mg, 69 %); vmax (CH2CI2) 3393, 2930, 1772, 1736, 1682, 1458 a 1426 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,75 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09 - 1,83 (16H, m) vrátane 1,18 (3H, s) a 1,45 (3H, s), 2,04 - 2,35 (4H, m), 2,69 (4H, m), 3,34 (1H, dd, J 10,6, 6,6 Hz), 3,73 (4H, m), 5,20 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,50 (1H, dd, J
17,3, 11,1 Hz), 6,65 (1H, široký s); MS (Cl) m/z 493 (MH+).
Príklad 100 Mutilín-14-[N-(tiomorfolin-4-ylkarbonyl-1,1-dioxid)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(tiomorfolin-4-ylkarbonyl-1,1 -dioxide)]-karbamát
Roztok (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[N(tiomorfolin-4-ylkarbonyl))karbamátu (120 mg, 0,24 mmol) v metanole (2 ml) sa ochladila na 0 °C a opracovala sa s roztokom Oxónu (peroxomonosulfát draselný) (442 mg, 0,72 mmol) v vode (2 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa rozdelila medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyla s vodou a soľankou. Po vysušení (MgSOJ sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (73 mg, 57 %); vmax (CH2CI2) 3387, 2931, 1775, 1742, 1694 a 1461 cm’1; MS(CI) m/z 539 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(tiomorfolin-4-ylkarbonyl-1,1-dioxid)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (220 mg, 0,40 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom a spojené
- 128 organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 80 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (120 mg, 57 %); vmax (CH2CI2) 3388, 2938, 1776, 1736, 1692, 1465 a 1426 cm’1; Ή NMR (CDCI3) 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09 - 1,83 (16H, m) vrátane
I, 18 (3H, s) a 1,42 (3H, s), 2,07 - 2,34 (4H, m), 3,18 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,6, 6,5 Hz), 3,92 (4H, m), 5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J
II, 1, 1,5 Hz), 5,67 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,46 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,80 (1H, široký s); MS (Cl) m/z 542 (MNH4 +).
Príklad 101
Mutilín-14-[N-(1-metylpiperazin-4-ylkarbonyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(1-metylpiperazin-4-ylkarbonyl)]-karbamát
Roztok (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínu (500 mg, 1,5 mmol) v dietyléteri (10 ml) sa pridal k roztoku N-(chlórkarbonyl)izokyanátu (0,12 ml, 1,5 mmol) v dietyléteri (10 ml) pod argónovou atmosférou pri -50 °C. Teplota sa zvýšila na 0 °C počas 1,5 hodiny a potom sa po kvapkách pridal roztok 1-metylpiperazínu (0,16 ml, 1,5 mmol) a trietylamínu (0,16 ml, 1,5 mmol) v dietyléteri (10 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa rozdelila medzi 0,5 mol/l kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát. Organická vrstva sa premyla so soľankou. Po vysušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 20 % hmotnostných metanolu v etylacetáte. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (170 mg, 23 %); vmax (CH2CI2) 3394, 2942, 1769, 1740, 1684 a 1458 cm’1; MS(CI) m/z 504 (MH+).
- 129 Krok 2. Mutilín-14-[N-(1-metylpiperazin-4-ylkarbonyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (165 mg, 0,32 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrova-nej HCI (2 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 30 % hmotnostných metanolu v etylacetáte, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (81 mg, 52 %); vmax (CH2CI2) 3392, 2941, 1771, 1736, 1683, 1488 a 1458 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,75 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,00 - 1,80 (16H, m) vrátane 1,12 (3H, s) a 1,38 (3H, s), 2,02 - 2,25 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,41 (4H, m), 3,35 (1H, m), 3,45 (4H, m), 5,20 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz),
5,35 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,70(1H,d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3,
11,1 Hz), 6,60 (1 H, široký s); MS (Cl) m/z 490 (MH+).
Príklad 102 Mutilín-14-[N-(4-{4-(2-morfolinoetyloxy)}-benzoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4acetoxybenzoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1,0 mg, 3,0 mmol) sa spojil s 4-acetoxybenzoylchloridom (2,3 g, 11,0 mmol) a kyanátom strieborným (1,7 g, 11,3 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (x 2) a soľankou. Po vysušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 40 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa
- 130izolovala ako bezfarebná pena (1,5 g, 93 %); 1H NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,02 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10 -1,77 (12H, m) vrátane 1,22 (3H, s) a
1,30 (3H, s), 1,69 - 1,76 (2H, m), 1,95 - 2,05 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,20 (3H, s),
3,47 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,87 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,20 (2H,d, J 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,95(1 H, široký s).
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(4hydroxybenzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (1,50 g, 2,78 mmol) v dioxáne (20 ml) sa opracoval s 1 mol/l vodným roztokom hydroxidu sodného (9 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút pod argónovou atmosférou. Zmes sa zriedila s etylacetátom a zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vrstvy sa oddelili a organická fáza sa premyla so soľankou. Po vysušení (MgSOJ sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (1,30 g, 94 %); 1H NMR (CDCI3) 0,89 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,00 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09 - 1,70 (12H, m) vrátane 1,20 (3H, s) a 1,30 (3H, s), 1,70 - 1,79 (2H, m), 1,97 - 2,03 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J
15,3, 10,1 Hz), 2,92 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,23 (3H, s), 3,49 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 529 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,12 (1H, výmena), 6,70 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,94(1 H, široký s).
Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-{4(2-morfolinoetyloxy)}benzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 2 (700 mg, 1,41 mmol) v acetóne (14 ml) sa opracoval s uhličitanom draselným (389 mg, 2,82 mmol) a hydrochloridom
4-(2-chlóretyl)morfolínu (262 mg, 1,41 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala
- 131 - pod refluxom počas 16 hodín pod argónovou atmosférou. Zmes sa zriedila s etylacetátom a vodou a vrstvy sa oddelili. Po vysušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 5 % hmotnostných etanolu v etylacetá-te. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala ako bezfarebná pena (275 mg, 32 %); vmax (CH2CI2) 3421, 2932, 1774, 1726, 1698, 1605 a 1474 cm’1; MS(Elektrosprej) m/z 611 (MH+).
Krok 4. Mutilín-14-[N-(4-[4-(2-morfolinoetyloxy)}benzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 3 (265 mg, 0,43 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 70 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (160 mg, 62 %); vmax (CH2CI2) 3418, 2939, 1775, 1732, 1605 a 1476 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,79 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10 - 1,82 (16H, m) vrátane 1,15 (3H, s) a 1,49 (3H, s), 2,08 - 2,39 (4H, m), 2,54 (4H, m), 2,80 (2H, t, J 5,7 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,8, 6,5 Hz), 3,72 (4H, m), 4,13 (2H, t, 15,7 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,92 (2H, d, J 8,9 Hz),
7,78 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,83 (1H, široký s); MS(CI) m/z 597 (MH+).
Príklad 103 Mutilín-14-[N-(3-(2-dimetylaminoetoxy)-benzoyl)]-karbamát
- 132 Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3acetoxybenzoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1,0 mg, 3,0 mmol) sa spojil s 3-acetoxybenzoylchloridom (1,8 g, 8,4 mmol) a kyanátom strieborným (1,31 g, 8,7 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu
sodného (x 2) a soľankou. Po sušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 5% hmotnostných etylacetátu v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (960 mg, 59 %); vmax (CH2CI2) 3414, 2929, 1775, 1715, 1698 a 1475 cm’1; MS (El) m/z 539(M+). Nájdené: 539,2883, C31H41NO7 vyžaduje 539,2883.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3hydroxybenzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (940 mg, 1,74 mmol) v dioxáne (14 ml) sa opracoval s 1 mol/l vodným roztokom hydroxidu sodného (5,6 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút pod argónovou atmosférou. Zmes sa zriedila s etylacetátom a zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vrstvy sa oddelili a organická fáza sa premyla so soľankou. Po vysušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 40 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (629 mg, 73 %); vmax (CH2CI2) 3575, 3414, 2929, 1776, 1713, 1697 a 1479 cm’1; MS (Cl) m/z 498 (MH+), 515 (MNH4 +).
- 133 Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3-(2dimetylaminoetoxy)benzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 2 (590 mg, 1,19 mmol) v acetóne (10 ml) sa opracoval s uhličitanom draselným (328 mg, 2,38 mmol) a hydrochloridom
2-dimetylaminoetylchloridu (171 mg, 1,19 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín pod argónovou atmosférou. Zmes sa zriedila s etylacetátom a vodou a vrstvy sa oddelili. Po vysušení (MgSOJ sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 10 % hmotnostných etanolu v etylacetáte, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (138 mg, 20 %); vmax (CH2CI2) 3419, 2943, 1776, 1713, 1698, 1583 a 1477 cm1; MS (El) m/z 568 (M+). Nájdené: 568,3516, C33H48N2O6 vyžaduje 568,3512.
Krok 4. Mutilín-14-[N-(3-(2-dimetylaminoetoxy)benzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 3 (120 mg, 0,21 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrova-nej HCI (1 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetá-tom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 3 % hmotnostné (9:1 metanol.amoniak (35 %)) v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (69 mg, 59 %); vmax (CH2CI2) 3412, 2961, 1778, 1732, 1706 a 1479 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,15 - 1,83 (16H, m) vrátane 1,19 (3H, s) a 1,52 (3H, s), 2,03 - 2,28 (4H, m), 2,34 (6H, s), 2,74 (2H, t, J 5,6 Hz), 3,39 (1H, m), 4,10 (2H, t, J 5,6 Hz), 5,22 (1H, dd, J
17,3, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,12 (1H, m), 7,28 - 7,40 (3H, m), 7,92 (1H, široký s); MS (El) m/z 554 (M+). Nájdené: 554,3368, C32H48N2O6 vyžaduje
- 134-
554,3356.
Príklad 104 Mutilín-14-[N-(4-(3-dimetylaminopropyl)-benzoyl)]-karba-mát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-(3dimetylaminopropyl)benzoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín’14-[N-(4-hydroxy-benzoyl)]-karbamát (370 mg, 0,74 mmol) v acetóne (10 ml) sa opracoval s uhličitanom draselným (207 mg, 1,50 mmol) a hydrochloridom
3-dimetylaminopropylchloridu (118 mg, 0,75 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín pod argónovou atmosférou. Zmes sa zriedila s etylacetátom a vodou a vrstvy sa oddelili. Po vysušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 5 % hmotnostných (9:1 metanokamoniak (35 % hmotnostných)) v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (170 mg, 39 %); vmax (CH2CI2) 3425, 2943, 1774, 1697, 1605 a 1468 cm1; MS (El) m/z 582 (M+). Nájdené: 582,3675, C34H50N2O6 vyžaduje 582,3669.
Krok 2. Mutilín-14-[N-(4-(3-dimetylaminopropyl)benzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (152 mg, 0,26 mmol) v dioxáne (1 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas
1,5 hodiny. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetá-tom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 5 % hmotnostných (9:1 metanokamoniak (35 % hmotnostných)) v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (80 mg, 54 %); vmax (CH2CI2) 3418, 2956, 1775,
- 135 -
1732, 1605 a 1477 cm1; 1HNMR (CDCI3) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,05 - 1,85 (16H, m) vrátane 1,18 (3H, s) a 1,50 (3H, s), 1,95 -
2,30 (6H, m), 2,34 (6H, s), 2,55 (2H, t, J 7,1 Hz), 3,42 (1H, m), 4,08 (2H, t, J
6,3 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,93 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,85 (1H, široký s); MS (El) m/z 568 (M+). Nájdené: 568,3499, C33H48N2O6 vyžaduje 568,3512.
Príklad 105 Mutilín-14-[N-(4-[2-pyrolidin-1-yl-etoxy])-benzoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-(2pyrolidin-1-yl-etoxy]benzoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-hydroxy-benzoyl)]-karbamát (600 mg, 1,21 mmol) v acetóne (10 ml) sa opracoval s uhličitanom draselným (333 mg, 2,41 mmol) a hydrochloridom 1 -<2-chlóretyl)pyrolidínu (205 mg, 1,21 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín pod argónovou atmosférou. Zmes sa zriedila s etylacetátom a vodou a vrstvy sa oddelili. Po vysušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 3 % hmotnostné (9:1 metanokamoniak (35 % hmotnostných)) v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (302 mg, 42 %); vmax (CH2CI2) 3053, 2985, 1774, 1697, 1605 a 1421 cm’1; MS (Cl) m/z 595 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(4-[2-pyrolidin-1-yl-etoxy]benzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (280 mg, 0,47 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom a spojené
- 136organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSOJ a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 4 % hmotnostné (9:1 metanokamoniak (35 % hmotnostných)) v dichlórme-táne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (52 mg, 19 %); vmax (CH2CI2) 3427, 1775, 1732, 1711, 1606 a 1478 cm1; 1H NMR (CDCJ3) 0,79 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10- 1,85 (20H, m) vrátane 1,18 (3H, s) a 1,52 (3H, s), 2,09 - 2,40 (4H, m),
2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t, J 5,8 Hz), 3,46 (1H, m), 4,12 (2H, t, J 5,8 Hz),
5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J
8,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,97 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,75 (2H, d, J
8,8 Hz), 7,80 (1H, široký s); MS (Cl) m/z 581 (MH+).
Príklad 106. Mutilín-14-[N-(4-[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-propyloxy]-benzoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-[3(4-metylpiperazin-1-yl)-propyloxy]benzoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-hydroxybenzoyl)]-karbamát (600 mg, 1,21 mmol) v acetóne (10 ml) sa opracoval s uhličitanom draselným (480 mg, 3,47 mmol) a dihydrochloridom 1-(3-chlórpropyl)-4-metylpiperazínu (302 mg, 1,21 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín pod argónovou atmosférou. Zmes sa zriedila s etylacetátom a vodou a vrstvy sa oddelili. Po vysušení (MgSOJ sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 5 % hmotnostných (9:1 metanokamoniak (35 % hmotnostných)) v dichlórmetáne, čim sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (230 mg, 30 %); vmax (CH2CI2) 3420, 2941, 1774, 1697, 1605 a 1467 cm1; MS (El) m/z 637 (M+). Nájdené: 637,4085, C37H55N3O6 vyžaduje 637,4091.
- 137 Krok 2. Mutilín-14-[N-(4-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propyloxy]benzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (200 mg, 0,31 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa re-extrahovala s etylacetá-tom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 5 % hmotnostných (9:1 metanohamoniak (35 % hmotnostných)) v dichlór-metáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (80 mg, 41 %); vmax (KBr) 3427, 2924, 1753, 1727, 1689, 1605 a 1465 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,14 - 2,52 (35H, m) vrátane 1,18 (3H, s), 1,52 (3H, s) a 2,29 (3H, s), 3,36 (1H, m), 4,08 (2H, t, J 6,3 Hz), 5,21 (1 H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J
17,3, 11,1 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,81 (1H, široký s); MS (El) m/z 623 (M+). Nájdené: 623,3921, C36H53N3O6 vyžaduje 623,3921.
Príklad 107
Mutilín-14-[N-(3-fluór-4-hydroxybenzoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4acetoxy-3-fluórbenzoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1,0 mg, 3,0 mmol) sa spojil s 4-acetoxy-3-fluórbenzoylchloridom (1,7 g, 7,5 mmol) a kyanátom strieborným (1,20 g, 8,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom
- 138hydrogénuhličitanu sodného (x 2) a soľankou. Po vysušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 5 % hmotnostných etylacetátu v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (1,61 g, 96 %); vmax (CH2CI2) 3413, 2930, 1777, 1716, 1697 a 1479 cm’1; MS (Cl) m/z 575 (MNH/j.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3fluór-4-hydroxybenzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (1,59 g, 2,85 mmol) v dioxáne (20 ml) sa opracoval s 1 mol/l vodným roztokom hydroxidu sodného (9 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút pod argónovou atmosférou. Zmes sa zriedila s etylacetátom a zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vrstvy sa oddelili a organická fáza sa premyla so soľankou. Po vysušení (MgSOJ sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 40 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (1,42 g, 96 %)! vmax (CH2CI2) 3547, 3417, 2930, 1776, 1713, 1697, 1618 a 1479 cm' 1; MS (Elektrosprej) m/z 514 [M-H)‘.
Krok 3. Mutilín-14-[N-(3-fluór-4-hydroxybenzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 2 (200 mg, 0,39 mmol) v dioxáne (1 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas
1,5 hodiny. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 60 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (110 mg, 56 %); vmax (KBr) 3307, 2931, 1731, 1690, 1618, 1504 a 1457 cm’1; Ή
- 139-
NMR (CDCI3+ d6-DMSO) 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,83 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,05 -1,76 (16H, m) vrátane 1,10 (3H, s) a 1,42 (3H, s), 1,85 - 2,34 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 10,1, 6,6 Hz), 5,13 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,26 (1H, dd, J 11,1,
1,5 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,92 (1H, m),
7,45 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,99 (1H, široký s); MS (Cl) m/z 519 (MNH4 +).
Príklad 108 Mutilín-14-[N-(4-[2-dimetylaminoétoxy]-3-fluórbenzoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-[2dimetylaminoetoxy]-3-fluórbenzoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3-fluór-
4-hydroxybenzoyl)]-karbamát (613 mg, 1,19 mmol) v acetóne (10 ml) sa opracoval s uhličitanom draselným (328 mg, 2,38 mmol) a hydrochloridom
2-dimetylaminoetylchloridu (171 mg, 1,19 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín pod argónovou atmosférou. Zmes sa zriedila s etylacetátom a vodou a vrstvy sa oddelili. Po vysušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 2 % hmotnostné (9:1 metanohamoniak (35 % hmotnostných)) v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (360 mg, 52 %);vmax (CH2CI2) 3419, 2943, 1776, 1697, 1615 a 1497 cm’1; MS (Cl) m/z 587 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(4-[dimetylaminoetoxy]-3-fluórbenzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (350 mg, 0,59 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a čistila sa pomocou chromatografie
- 140 na silikagéli eluovaním so zmesou 5 % hmotnostných (9:1 metanol:amoniak (35 % hmotnostných)) v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (203 mg, 60 %); vmax (CH2CI2) 3414, 2944, 1777, 1732, 1713, 1615 a 1479 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz),
1,16 -1,83 (16H, m) vrátane 1,18 (3H, s) a 1,49 (3H, s), 2,10 - 2,29 (4H, m), 2,33 (6H, s), 2,79 (2H, t, J 5,7 Hz), 3,36 (1H, m), 4,17 (2H, t, J 5,7 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,01 (1H, m), 7,52 - 7,60 (2H, m), 7,82 (1H, široký s); MS (Cl) m/z 573 (MH+).
• Príklad 109
Mutilín-14-[N-(4-[2-dimetylaminoetoxy]-3-metoxybenzoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4acetoxy-3-metoxybenzoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (1,0 mg, 3,0 mmol) sa spojil s 4-acetoxy-3-metoxybenzoylchloridom (820 mg, 4,75 mmol) a kyanátom strieborným (715 mg, 4,77 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (x 2) a soľankou. Po sušení (MgSOJ čistenie sa uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných etylacetátom v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (1,37 g, 80 %); vmax (CH2CI2) 3417, 2931, 1775, 1713, 1698, 1604 a 1479 cm’1; MS (El) m/z 569 (M*). Nájdené: 569,2991, C32H43NO8 vyžaduje 569,2989.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín 14-[N-(4hydroxy-3-metoxybenzoyl)]-karbamát
- 141 -
Produkt z Kroku 1 (1,30 mg, 2,28 mmol) v dioxáne (20 ml) sa opracoval s 1 mol/l vodným roztokom hydroxidu sodného (7,3 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín pod argónovou atmosférou. Zmes sa zriedila s etylacetátom a zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vrstvy sa oddelili a organická fáza sa premyla so soľankou. Po vysušení (MgSOJ sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 20 % etylacetátu v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (1,08 g, 90 %); Vmax (CH2CI2) 3519, 3424, 2930, 1773, 1697 a 1479 cm’1; MS (El) m/z 527 (M+). Nájdené: 527,2889, C30H41NO7 vyžaduje 527,2883.
Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-4-[2dimetylaminoetoxy]-3-metoxybenzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 2 (1,04 g, 1,97 mmol) v acetóne (20 ml) sa opracoval s uhličitanom draselným (545 mg, 3,95 mmol) a hydrochloridom
2-dimetylaminoetylchloridu (284 mg, 1,97 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín pod argónovou atmosférou. Zmes sa zriedila s etylacetátom a vodou a vrstvy sa oddelili. Po sušení (MgSO4) čistenie sa uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 4 % hmotnostné (9:1 metanokamoniak (35 % hmotnostných)) v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (185 mg, 16 %); Vmax (CH2CI2) 3421, 2941, 1773, 1697, 1599 a 1477 cm'1; MS (Cl) m/z 599 (Mhľ).
Krok 4. Mutilín-14-[N-4-[2-dimetylaminoetoxy]-3-metoxybenzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 3 (160 mg, 0,27 mmol) v dioxáne (1,5 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrova-nej HCI (1,5 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom a
J i
- 142 spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSOJ a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 4 % hmotnostné (9:1 metanol’.amoniak (35 % hmotnostných)) v dichlór-metáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (65 mg, 41 %); vmax(CH2CI2) 3418, 2962, 1776, 1732, 1600 a 1478 cm’1; Ή NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,12 - 1,90 (16H, m) vrátane 1,19 (3H, s) a 1,52 (3H, s), 2,05 -
2,30 (4H, m), 2,35 (6H, s), 2,80 (2H, t, J 6,0 Hz), 3,39 (1H, m), 3,90 (3H, s),
4,12 (2H, t, J 6,0 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,85 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,90 (1H, m), 7,29 - 7,42 (2H, m), 7,85 (1H, široký s); MS (El) m/z 584 (M+). Nájdené: 584,3474, C33H48N2O7 vyžaduje 584,3474.
Príklad 110
Mutilín-14-{N-[(3S,4R)-1 -azabicyklo[2.2.1 ]hept-3- ylkarbo-nyl]}-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-{N((3S,4R)-1 -azabicyklo[2.2.1 ]hept-3-ylkarbonyl]}-karbamát (3R)-3-deoxo-11-eoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (490 mg, 1,46 mmol) sa spojil s (3S,4R)-1-azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylkarbonyl-chloridom (280 mg, 1,46 mmol) a kyanátom strieborným (550 mg, 3,67 mmol) v suchom dichlórmetáne (20 ml). Pridal sa trietylamín (0,20 ml, 1,46 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín v tlmenom svetle a pod argónovou atmosférou. Zmes sa prefiltrovala cez silikagél a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (x 2) a soľankou. Po vysušení (MgSO4) sa čistenie uskutočnilo pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 4 % hmotnostné (9:1 metanoLamoniak (35 % hmotnostných)) v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (276 mg, 38 %); vmax (CH2CI2) 3383, 2981, 1780, 1749, 1698, 1460 a 1374 cm1; MS (El) m/z 500
- 143 (IVľ). Nájdené: 500,3248, C29H44N2O5 vyžaduje 500,3250.
Krok 2. Mutilín-14-{N-[(3S,4R)-1-azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylkarbonyl]}karbamát
Produkt z Kroku 1 (260 mg, 0,52 mmol) v dioxáne (3 ml) sa opracoval s koncentrovanou. HCI (3 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Roztok sa zriedil s vodou a premyla sa s dichlórmetánom (x 2). Vodná fáza sa alkalizovala s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa extrahoval do dichlórmetánu.. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a skoncentrovala sa, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (187 mg, 74 %); vmax (CH2CI2) 3386, 2962, 1782, 1735, 1699 a 1467 cm'1; 1H NMR (d6-DMSO) 0,63 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,81 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,05 - 3,12 (29H, m) vrátane 1,09 (3H, s) a 1,42 (3H, s), 4,52 (1H, d, J 6,0 Hz, výmena), 5,03 - 5,12 (2H, m), 5,51 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,21 (1H, dd, J 17,7, 11,1 Hz), 10,40 (1H, široký s); MS(CI) m/z 487 (MH+).
Príklad 111
Mutilín-14-(piperidin-4-oyl)-karbamát
Krok 1. Mutilín-11-dichlóracetyl-14-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-oyl)karbamát
Kyselina1-terc.butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylová [J. Med. Chem., (1996), 39(10), 1943-5) (229 mg) sa konvertovala na chlorid kyseliny s oxalylchloridom (152 mg, 0,105 ml) a 1 kvapka DMF v dichlórmetáne. Do reakčnej zmesi sa pridal kyanát strieborný (300 mg) a zmes sa refluxovala počas 1 hodiny. Po ochladení sa pridal mutilín-11dichlóracetát (216 mg) a tetrakis(trifenylfosfln)-paládium(0) (5 mg) a reakčná zmes premiešavala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez Celíte a rozpúšťadlo sa odstránilo zfiltrátu za vákua. Nasledujúcim čistením silikagélovou chromatografiou sa získala látka z
- 144 názvu tohto odstavca ako bezfarebná pena, (154 mg, 45 %); vmax (CH2CI2) 3382, 1786, 1754, 1736, 1686 a 1473 cm1; MS(CI) m/z 702 (M+NH4)+.
Krok 2. Mutilín-14-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-oyl)-karbamát
Mutilín-11-dichlóracetát-14-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-oyl)karbamát (150 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa opracoval s 1 mol/l vodným hydroxidom sodným (1,5 ml) a prudko sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a premyla sa s roztokom 5 % hmotnostných kyseliny citrónovej, soľankou, vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Po čistení silikagélovou chromatografiou sa látka z názvu tohto odstavca sa získala ako bezfarebná tuhá látka, (47 mg, 37 %); vmax (CH2CI2) 3385, 1784, 1735, 1699 a 1686 cm1; MS(CI) m/z 575 (M+H)+.
Krok 3. Mutilín-14-(piperidin-4-oyl)-karbamát
Mutilín-14-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-oyl)-karbamát (45 mg) v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote sa opracoval s kyselinou trifluóroctovou (90 mg, 0,06 ml) a roztok stál 16 hodín. Roztok sa skoncentroval a vysušil sa za vákua na bezfarebnú tuhú látku (36 mg, 97 %); Kryšalizácia zo zmesi acetón/hexán poskytla látku z názvu tohto odstavca ako bezfarebné prizmy, t.t. 190 - 195 °C; vmax (CH2CI2) 3382, 1780, 1735, 1704 a 1677 cm·1; 1HNMR (CDCI3) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,90 (3H, d J
6,8 Hz), 1,19 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,87 (2H, t, J 11,6 Hz), 3,32 (3H, m),
5,23 (1H, d, J 18,6 Hz), 5,35 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,1,18,6 Hz) a 7,90 (1H, veľmi široký s); MS(CI) m/z 475 (M+H)+.
Príklad 112
Mutilín-14-(2,3-dihydroimidazol[2,1 -bjtiazo^-oyO-karbamát
- 145-
Krok 1. Kyselina 2,3-Dihydroimidazol[1 ,2-b]tiazol-6-karboxylová
Etyl-2,3-dihydroimidazol[1,2-b)tiazol-6-karboxylát, (Patent, WO 94/10178, 11. máj 1994) (760 mg) v etanole (5 ml) sa hydrolyzoval s vodným hydroxidom sodným pri 60 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa znova rozpustil vo vode a okyslil sa na pH 3 s 5 mol/l kyselinou chlorovodíkovou. Netvorila sa žiadna zrazenina. Vodný roztok sa vysušil vymrazením a tuhý zvyšok sa extrahoval s horúcim etanolom. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa získala látka z názvu tohto odstavca ako bledožltá amorfná tuhá látka, (621 mg, kvánt.); 1HNMR (CDCI3) 3,93 (2H, t, J 7,0 Hz), 4,25 (2H, t, J 7,6 Hz) a 7,93 (1H, s).
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(2,3-dihydroimidazol[2,1 -b]tiazol-6-oyl)-karbamát
Suspenzia kyseliny 2,3-dihydroimidazol[1,2-b]tiazol-6-karboxylovej (316 mg) v suchom dichlórmetáne (3ml) sa opracovala s oxalylchloridom (381 mg, 0,26 ml) počas 3 hodín. Takto vytvorená kaša sa skoncentrovala za vákua, aby sa odstránil prebytok oxalylchloridu a tuhý zvyšok sa resuspendoval v suchom dichlórmetáne. Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a pomaly sa pridal trietylamín (202 mg, 0,28 ml). Bledožltá zmes roztok/tuhá látka sa zahrievala pri laboratórnej teplote a pridal sa kyanát strieborný (600 mg). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote 16 hodín. Pridal sa (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (334 mg). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez Celíte. Filtrát sa potom premyl s vodou, nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným, vysušil sa nad bezvodým síranom horečnatým a skoncen-troval sa. Čistenie silikagélovou chromatografiou, eluovaním so zmesou 80 % hmotnostných a potom 90 % hmotnostných etylacetát/hexán poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako bezfarebnú penu, (113 mg, 21 %); vmax (CH2CI2) 3374, 1769,1728, 1698, 1543, 1945 a 1468 cm1; MS (Cl) m/z 530 (M+H)+.
-146 Krok 3. Mutilín-14-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b]tiazol-6-oyl)-karbamát (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b]tiazol-6-oyl)-karbamát (214 mg) v dioxáne (1 ml) sa opracoval pri laboratórnej teplote s Lukášovým činidlom (1 ml). Reakčná zmes sa exotermicky zahriala a stmavla. Po 1 hodine analýza tenkovrstvovou chromatografiou vykázala úplnú konverziu na produkt. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a neutralizovala sa s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli so soľankou, vysušili sa nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali na bezfarebnú tuhú látku. Rozotretie s dichlórmetánom a prefiltrovanie poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako bielu amorfnú tuhá látka, (97 mg, 47 %); vmax (KBr) 1762, 1732, 1637, 1543, 1509 a 1464 cm'1; 1HNMR (CDCI3) inter alia 0,63 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,81 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,05 (3H, s), 1,39 (3H, s), 3,41 (1H, d, J 5,5 Hz), 3,90 (2H, t, J 7,0 Hz) 4,24 (2H, t, J 7,0 Hz), 5,09 (2H, m), 5,53 (7,8 Hz), 6,20 (1H, dd, J 11,2, 17,6 Hz), 7,98 (1H, s) a 9,66 (1H, s vymeniteľný s D2O); MS(ES) m/z 516 (M+H)+.
Príklad 113 Mutilín-14-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b]tiazol-5-oyl)-karbamát
Krok 1. Kyselina 2,3-dihydroimidazol[1,2-b]tiazole-5-karboxylová
Etyl-2,3-dihydroimidazol[1,2-b]tiazol-5-karboxylát (vytvorený ako vedľajší produkt prípravy tiazol-6-karboxylátu, Príklad 112) (3,84 g) sa hydrolyzoval na kyselinu s vodným hydroxidom sodným (50 ml), ako je opísané v Príklade 112, Krok 1. Po okyslení sa tvorila biela zrazenina. Táto sa odfiltrovala, premyla sa vodou a vysušila sa počas noci za vákua. Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako biela tuhá látka, (2,86 g, 93 %); 1H NMR (d6-DMSO) 3,96 (2H, t, J 7,3 Hz), 4,37 (2H, t, J 7,3 Hz), 7,51 (1H, s) a
12,89 (1H, veľmi široký s).
- 147 t
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(2,3-dihydroimidazol[2,1 -b]tiazol-5-oyl)-karbamát
Kyselina 2,3-dihydroimidazol[1,2-b)tiazol-5-karboxylová (316 mg) sa konvertovala na chlorid kyseliny a kopulovala na (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín v rovnakom rozsahu a za použitia rovnakého postupu, ako je opísané v Príklade 112, Krok 2. Čistenie silikagélovou chromatografiou za použitia zmesi 50 % hmotnostných a potom 60% hmotnostných etylacetát/hexán poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako bezfarebnú tuhú látku, (353, 67 %); vmax (CH2CI2) 3419, 1769, 1723, 1697, 1520 a 1484 cm1; MS (El) m/z 529 (M+).
Krok 3. Mutilín-14-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b)tiazol-5-oyl)-karbamát (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-(2,3-d ihydroimidazol[2,1-b]tiazol-5-oyl)-karbamát (324 mg) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) pri laboratórnej teplote počas 2 dní. Reakčná zmes sa spracovala ako je opísané v Príklade 113, Krok 3. Výsledná bezfarebná pena kryštalizovala po pridaní dichlórmetánu. Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako bezfarebná kryštalická tuhá látka, (206 mg, 65 %); vmax (KBr) 1735, 1712, 1527 a 1433 cm1; 1H NMR (d6-DMSO) inter alia 0,67 (3H, d, J 5,9 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,08 (3H, s) 1,45 (3H, s), 3,45 (1H, t, J 5,5 Hz), 3,95 (2H, d, J 7,8 Hz), 4,54 (1H, d, J 6,0 Hz), 5,09 (2H, m), 5,60 (1H, d, J 7,9 Hz),
7,87 (1H, s) a 10,5 (1H, s); MS(CI) m/z 515 (M+); Nájdené: 515,2458, C27H37N3O5S vyžaduje 515,2452.
Príklad 114
Mutilín-14-(1-metylpiperidin-4-oyl)-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(1-metylpiperidin-4-oyl)-karbamát
- 148-
Kyselina 1-metylpiperidín-4-karboxylová (500 mg) sa konvertovala na zodpovedajúci chlorid kyseliny s tionylchloridom [J. Med. Chem., (1990), 33 (6), 1599). Suspenzia chloridu kyseliny v suchom dichlórmetáne (5 ml) sa opracovala s kyanátom strieborným (1,04 g) a reakčná zmes sa refluxovala počas 1 hodiny. Po ochladení sa pridal (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy11-oxo-epi-mutilín (334 mg), potom trietylamín (281 mg, 0,39 ml) po 10 minútach. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celíte a filtrát sa premyl s nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným. Nasledovalo čistenie silikagélovou chromatografiou, látka z názvu tohto odstavca sa získala ako bezfarebná pena, (426 mg, 85 %); vmax (CH2CI2) 3381, 1781, 1749, 1698 a 1474 cm'1; MS(EI) m/z 502 (M+); Nájdené: 502,3411, C29H46N2O5 vyžaduje
502,3407.
Krok 2. Mutilín-14-(1-metyl-piperidin-4-oyl)-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(1-metylpiperidin-4-oyl)-karbamát (1,08 g) v dioxáne (8 ml), sa opracoval s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (4 ml) pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Analýza tenkovrstvovou chromatografiou vykázala úplnú konverziu na produkt. Rozpúšťadlá sa odstránili za vákua a zvyškový materiál sa rozpustil vo vode. Roztok sa extrahoval s dichlórmetánom. Vodný roztok sa alkalizoval s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného na pH 8 a extrahoval sa s dichlórmetánom (tri krát). Spojené organické fázy sa postupne premyli so soľankou, vysušili sa nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali sa, čím sa poskytla bezfarebná pena. Rozotretie s hexánom poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako bezfarebnú amorfnú tuhú látku, (574 mg, 55 %); vmax (CH2CI2) 3385, 1782, 1736, 1704 a 1474 cm’1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (3H, s), 1,42 (3H, s), 2,28 (3H, s),
3,36 (1H, dd, J 6,7, 10,2 Hz), 5,22 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz) a 7,43 (1H, s);
- 149-
MS(EI) m/z 488 (M+), Nájdené: 488,3225, C28H44N2O5 vyžaduje 488,3250.
Príklad 115
Hydrochloridová soľ mutilín-14-(1-metylpiperidin-4-oyl)-karbamátu
Mutilín-14-(1-metylpiperidin-4-oyl)-karbamát (350 mg) vetylacetáte (5 ml) pri laboratórnej teplote sa opracoval s roztokom 4 mol/l chlorovodíka v dioxáne po kvapkách, kým sa neprestala tvoriť zrazenina. Biela tuhá látka sa odstránila filtráciou, premyla sa etylacetátom a vysušila sa za vákua. Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako amorfná biela tuhá látka, (300 mg, 80 %) 1H NMR (D2O) inter alia 0,69 (3H, d, J 5,8 Hz), 0,92 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,14 (3H, s), 1,38 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,05 (1H, t, J 12,7 Hz), 5,19 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,26 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,1 Hz) a 6,35 (1H, dd, J 11,1, 17,5 Hz).
Príklad 116
Mutilín-14-(2-chlórpropionyl)-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(2-chlórpropionyl)-karbamát
3-chlórpropionylchlorid (889 mg, 0,67 ml), kyanát strieborný (2,05 g) a (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (668 mg) v dichlórmetáne (10 ml) sa nechali reagovať pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Táto zmes sa prefiltrovala cez Celíte, premyla sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa, čím poskytla gumu. Čistenie silikagélovou chromatografiou poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako krehkú bielu penu, (909 mg, 97 %); vmax(CH2CI2) 3382, 1785, 1752, 1711, 1699 a 1473 cm'1; MS(CI) m/z 485 (M+NH4)+
Krok 2. Mutilín-14-(2-chlórpropionyl)-karbamát
-150(3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(2-chlórpropionyl)-karbamát (300 mg) v dioxáne (2 ml) ochladený na 0 až 5 °C sa opracoval s Lukášovým činidlom (2 ml) a nechal sa zahriať na laboratórnu teplotu. Po dvoch hodinách sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a premyla sa vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, soľankou a potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po čistení silikagélovou chromatografiou sa získala látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebná pena (223 mg, 77 %); vmax (CH2CI2) 3624, 3564, 3384, 1786, 1754, 1734, 1710 a 1473 cm-1'; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,74 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,29 (2H, t, J 7,0 Hz), 3,37 (1H, dd, J 6,7, 10,7 Hz), 3,80 (3H, t, J 7,0 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,34 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,48 (1 H, dd, J 11,0, 17,4 Hz) a 7,50 (1 H, s); MS(ES) m/z 452 (M-H)’.
Príklad 117
Mutilín-14-(2-dietylaminopropionyl)-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -οχο-4-epi-mutil í n-14-(2-d iety Iaminopropionyl)-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(2-chlórpropionyl)-karbamát (200 mg) v etylacetáte (2 ml) pri laboratórnej teplote sa opracoval s dietylamínom (312 mg, 0,44 ml). Po 2 hodinách nezostal podľa analýzy tenkovrstvovou chromatografiou žiaden východiskový materiál. Roztok sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou (dva krát), soľankou a potom sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým. Roztok sa skoncentroval, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebná pena, (197 mg, 92 %); vmax (CH2CI2) 1770, 1697, 1520 a 1458 cm1; MS(EI) m/z 504 (M+), Nájdené: 504,3548, C29H48N2O5 vyžaduje 504,3563.
- 151 Krok 2. Mutilín-14-(2-dietylaminopropionyl)-karbamát (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-(2-d iety Iamino-propionyl)-karbamát, (320 mg) sa konvertoval na látku z názvu tohto odstavca, ako je opísané v Príklade 116, Krok 2. Produkt sa získal ako bezfarebná pena (153 mg, 49 %); vmax (CH2CI2) 1772, 1735, 1703 a 1520 cm’1; 1HNMR (CDCI3) inter, alia 0,76 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08 (6H, t, J 7,2 Hz), 1,17 (3H, s), 1,43 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J 6,5,
11,2 Hz), 5,21 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,37 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,5 Hz) a 6,59 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz); MS(EI) m/z 490 (M+), Nájdené: 490,3414, C28H46N2O5 vyžaduje 490,3407.
Príklad 118
Mutilín-14-(akryloyl)-karbamát
Krok 1. Mutilín-14-(akryloyl)-karbamát
Mutilín-14-(2-chlórpropionyl)-karbamát (150 mg) v dichlórmetáne (1 ml) pri laboratórnej teplote sa opracoval s trietylamínom (67 mg, 0,092 ml). Po 2 hodinách analýza tenkovrstvovou chromatografiou nevykázala východiskový materiál. Roztok sa čistil silikagélovou chromatografiou, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebná pena, (135 mg, 98 %); vmax (CH2CI2) 3625, 3563, 3389, 1779, 1735, 1697, 1625 a 1485 cm-1; 1HNMR (CDCI3) inter alia 0,75 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,12 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,7 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,3 Hz),
5,37 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,89 (1H, d, J 10,4 Hz), 6,50 (2H, dd, J 10,4, 17,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J 11,1, 17,3 Hz) a 7,60 (1H, s); MS(CI) m/z 435 (M+NH4)+.
Príklad 119
Mutilín-14-(1-benzylpiperidin-4-oyl)-karbamát
- 152 -
Krok 1. Kyselina 1-benzylpiperidín-4-karboxylová
Etyl-1-benzylpiperidín-4-karboxylát (13,73 g) v metanole (100 ml) sa opracoval so 40 % vodným hydroxidom sodným (8,3 ml) pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa znova rozpustil vo vode (100 ml), okyslil sa so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a skoncentroval sa. Zvyšok sa extrahoval s horúcim etanolom (200 ml), prefiltroval sa a znova sa skoncentroval. Prídavok dichlórmetánu spôsobil kryštalizáciu, čím poskytol látku z názvu tohto odstavca ako bezfarebnú kryštalickú tuhú látku, (3,24 g, 27 %). Odstránenie rozpúšťadla z filtrátu a rozotretie s éterom poskytlo druhú dávku ako amorfnú bielu tuhú látku, (9,24 g, 73 %); vmax (CH2CI2) 2496 (veľmi široký), 1720 a 1604 (široký) cm’1.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(1-benzylpiperidin-4-yl)-karbamát
Kyselina 1-benzylpiperidín-4-karboxylová (500 mg) v dichlórmetáne (5 ml) sa konvertovala na chlorid kyseliny s oxalylchloridom (319 mg, 0,22 ml) a 1 kvapka DMF počas 1 hodiny. K tomuto homogénnemu roztoku sa pridal kyanát strieborný (684 mg) a reakčná zmes sa refluxovala počas 1 hodiny. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metox-11-oxo-4-epi-mutilín (334 mg). Po 5 minútach sa po kvapkách pridal trietylamín (0,32 ml). Po 2 hodinách sa reakčná zmes prefiltrovala cez Celíte, premyla sa s vodou, nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným, soľankou a vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla za vákua a čistenie zvyšku silikagélovou chromatografiou poskytli látku z názvu tohto odstavca ako bezfarebnú penu, (355 mg, 61 %); vmax (CH2CI2) 3384, 1782, 1784, 1699 a 1478 cm'1; MS (ES) m/z 579 (M+H)+
Krok 3. Mutilín-14-(1-benzylpiperidin-4-oyl)-karbamát
- 153 (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metox-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(1-benzylpiperidin-4-oyl)-karbamát (304 mg) v dioxáne (0,5 ml) sa opracoval s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml), kým analýza tenkovrstvovou chromatografiou nevykázala žiaden východiskový materiál. Rozpúšťadlá sa odstránili za vákua a zvyšok sa rozdelil medzi nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný a dichlórmetán. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo odstránilo za vákua. Surový produkt sa čistil silikagélovou chromatografiou, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako pena, (172 mg, 58 %); vmax (CH2CI2) 3622, 3562, 3383, 1782, 1735, 1703 a 1477 cm'1; 1HNMR (CDCI3) inter alia 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz), 3,51 (2H, s), 5,21 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,35 (1H, d, J 10,9 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J 10,9, 17,3 Hz) a 7,30 (4H, m); MS(CI) m/z 564 (M+), Nájdené: 564,3538, C34H48N2O5 vyžaduje 564,3564.
Príklad 120 Mutilín-14-[1-(4-metoxybenzyl)piperidin-4-oyl]-karbamát
Krok 1. Etyl-1-(4-metoxybenzyl)piperidín-4-karboxylát
Etyl-izonipekotát (5 g, 4,9 ml) a 4-metoxybenzylchlorid (5 g, 4,44 ml) v DMF (40 ml) s uhličitanom draselným (8,8 g) sa zahrievala na 70 °C počas 2 hodín, potom bola pri laboratórnej teplote počas 2 dní a znova pri 70 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát/vodu. Organická vrstva sa premyla s vodou (2 x), soľankou, vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako žltý olej, (8,05 g, kvánt.); vmax (CH2CI2) 1725, 1611, 1585, 1511 a 1466 cm1; MS(EI) m/z 277 (M+), Nájdené: 277,1682, C16H23NO3 vyžaduje 277,1678.
Krok 2. Kyselina 1-(4-metoxybenzyl)piperidín-4-karboxylová
- 154Etyl-1 -(4-metoxybenzyl)piperidín-4-karboxylát, (8,05 g) sa hydrolyzoval na zodpovedajúcu kyselinu s hydroxidom sodným, ako je opísané v Príklade 119, Krok 1. Nasledovala izolácia surového produktu, pena sa rozotrela s éterom počas noci, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela kryštalická tuhá látka, (6,23 g, 86 %); vmax (KBr) 1731, 1613, 1516 a 1457 cm’1; MS(EI) m/z 249 (M+), Nájdené 249,1368, C14H19NO3 vyžaduje 249,1365.
Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[1-(4metoxybenzyl)piperidin-4-oyl]-karbamát
Kyselina 1-(4-metoxybenzyl)piperidín-4-karboxylová (747 mg) sa konvertovala na chlorid kyseliny s oxalylchloridom (0,27 ml) v dichlórmetáne (10 ml) a potom reagovala s kyanátom strieborným (600 mg) a kopulovala sa na (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (500 mg) v prítomnosti trietylamínu (0,42 ml), ako je opísané v Príklade 119, Krok 2. Po čistení sa látka z názvu tohto odstavca získala ako bezfarebná pena, (515 mg, 56 %); vmax (CH2CI2) 3383, 1782, 1749, 1699, 1611, 1511 a 1468 cm’1; MS(EI) m/z 608 (M+), Nájdené: 608,3813, C36H52N2O6 vyžaduje 608,3825,
Krok 4. Mutilín-14-[1-(4-metoxybenzyl)piperidin-4-oyl]-karbamát (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[ 1 -(4-metoxybenzyl)piperidin-4-oyl]-karbamát (485 mg) v dioxáne (2 ml) sa konvertoval na látku z názvu tohto odstavca, ako je opísané v Príklade 119, Krok 3. Po čistení sa získal produkt ako bezfarebná pena, (433 mg, 92 %); vmax(CH2CI2) 3624, 3565, 3385, 1783, 1734, 1705, 1611, 1511 a 1468 cm'1; 1H NMR (CDCI3) interalia 0,73 (3H, d, J 6,7Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,61 (2H, s), 3,81 (3H, s), 5,22 (1H, d, J 19,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,1, 19,4 Hz),
6,85 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,6 Hz) a 7,32 (1H, s); MS(EI) m/z 594 (M+), Nájdené: 594,3657, C35H50N2O6 vyžaduje 594,3669.
- 155 -
Príklad 121
Hydrochloridová soľ mutilín-14-[1-(4-metoxybenzyl)-piperidin-4-oyl]-karbamátu
Mutilín-14-[1-(4-metoxybenzyl)piperidin-4-oyl]-karbamát (100 mg) v etylacetáte (1 ml) sa opracoval s 4 mol/l chlorovodíkom v dioxáne po kvapkách, kým sa neprestala pozorovať ďalšia zrazenina. Biela tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa s etylacetátom a vysušila sa za vákua. Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako amorfná biela tuhá látka, (70 mg, 66 %); 1H NMR (d6-DMSO) inter alia 0,63 (3H, d, J 6,2 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,7 φ Hz), 1,08 (3H, s), 1,40 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,20 (2H, široký s), 4,56 (1 H, d,
J 5,9 Hz), 5,06 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,10 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,50 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,22 (1H, dd, J 11,0, 17,6 Hz), 7,01 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J 8,5 Hz), 10,30 (1H, široký s) a 10,51 (1H, s).
Príklad 122
Mutilín-14-[1-(4-fluórbenzyl)piperidin-4-oyl]-karbamát
Krok 1. Etyl-1-(4-fluórbenzyl)piperidín-4-karboxylát
Etyl-izonipekotát (5 g, 4,9 ml) sa alkyloval s 4-fluórbenzyl-bromidom, φ (6,02 g, 3,97 ml) v DMF (40 ml) v prítomnosti uhličitanu draselného (8,8 g), ako je opísané v Príklade 120, Krok 1. Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako žltý olej (7,52 g, 89 %); vmax (CH2CI2) 1725, 1603, 1508 a 1449 cm'1; MS(EI) m/z 265 (M+), Nájdené: 265,1478, C15H20FNO2 vyžaduje 265,1478.
Krok 2. Kyselina 1-(4-fluórbenzyl)piperidín-4-karboxylová
Etyl-1-(4-fluórbenzyl)piperidin-4-karboxylát (7,52 g) sa hydrolyzoval s % hydroxidom sodným (4,3 ml), ako je opísané v Príklade 120, Krok 2. Po spracovaní sa látka z názvu tohto odstavca získala ako bezfarebné tuhá
- 156 látka, (4,26 g, 63 %); vmax (KBr) 1722, 1605, 1511 a 1447 cm '1; MS(EI) m/z 237 (M+), Nájdené: 237,1160, C13H16FNO2 vyžaduje 237,1165.
Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[ 1 -(4fluórbenzyl)piperidin-4-oyl]-karbamát
Kyselina 1-(4-fluórbenzyl)piperidín-4-karboxylová (711 mg) sa konvertovala na chlorid kyseliny s oxalylchloridom (0,27 ml), opracovala sa s kyanátom strieborným (600 mg) a kopulovala sa na (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (500 mg) v prítomnosti trietylamínu (0,42 ml), ako je opísané v Príklade 120, Krok 3. Nasledujúcim čistením sa látka z názvu tohto odstavca izolovala ako bezfarebná pena, (539 mg, 60 %); vmax (CH2CI2) 3678, 3381, 1781, 1748, 1699, 1603, 1508 a 1478 cm'1; MS (ES) m/z 597 (MH)+.
Krok 4. Mutilín-14-(1-(4-fluórbenzyl)piperidin-4-oyl]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[1-(4-fluórbenzyl)piperidin-4-oyl)-karbamát (510 mg) sa konvertoval na látku z názvu tohto odstavca, ako je opísané v Príklade 120, Krok 4. Po čistení sa produkt získal ako bezfarebná pena, (346 mg, 70 %); vmax (CH2CI2) 3563, 3386, 1783, 1735, 1705, 1604, 1508 a 1478 cm'1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 8,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,2 Hz), 3,45 (2H, s), 5,22 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 9,9, 17,S Hz), 7,00 (2H, m), 7,26 (2H, m) a 7,35 (1H, s); MS(EI) m/z 582 (M+), Nájdené: 582,3472, C35H47FN2O5 vyžaduje 582,3469.
Krok 1. Etyl-1-(pyridin-2-ylmetyl)piperidín-4-karboxylát
Príklad 123
Mutilín-14-[1-(pyridin-2-ylmetyl)piperidin-4-oyl]-karbamát
- 157 Etyl-izonipekotát (4,79 g, 4,7 ml) sa alkyloval s hydrochloridom 2chlórmetylpyridínu (5 g) a uhličitanom draselným (12,62 g) v DMF (40 ml), ako je opísané v Príklade 120, Krok 1. Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako žltý olej, (6,09 g, 81 %); vmax (CH2CI2) 1724, 1590, 1570, 1476, 1449 a 1433 cm’1; MS (ES) m/z 249 (MH)+.
Krok 2. Kyselina 1-(pyridin-2-ylmetyl)piperidín-4-karboxylová
Etyl-1 -(pyridin-2-ylmetyl)piperídín-4-karboxylát (6,08 g) sa hydrolyzoval so 40 % hydroxidom sodným (3,7 ml) v metanole (50 ml) ako je opísané v Príklade 120, Krok 2. Po izolácii sa látka z názvu tohto odstavca získala ako bledozelená pena, (5,01 g, 93 %). Časť materiálu kryštalizovala z dichlórmetánu, čím sa poskytla bezfarebná kryštalická tuhá látka; vmax (KBr) 1685 (široký), 1601 a 1463 cm’1; MS(ES) m/z 221 (MH)+.
Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[1-(pyridin-2-ylmetyl)piperidin-4-oyl]-karbamát
Kyselina 1-(pyridin-2-ylmetyl)piperidín-4-karboxylová (440 mg) sa konvertovala na chlorid kyseliny s oxalylchloridom (267 mg, 0,18 ml) a opracovala sa s kyanátom strieborným (450 mg) a potom sa kopulovala na (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (334 mg) v prítomnosti trietylamínu (0,28 ml), ako je opísané v Príklade 120, Krok 3. Po čistení sa látka z názvu tohto odstavca izolovala ako bledožltá pena, (267 mg, 46 %); vmax (CH2CI2) 3382, 1782, 1749, 1699, 1590 a 1475 cm’1; MS(EI) m/z 580 (MH)+, Nájdené: 580,3741, C34H50N3O5 vyžaduje 580,3750.
Krok 4. Mutilín-14-[1-(pyridin-2-ylmetyl)piperidin-4-oyl]-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[1-(pyridin-
2-ylmetyl)piperidin-4-oyl)-karbamát (248 mg) sa konvertoval s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, ako je opísané v Príklade 120, Krok 4. Po spracovaní sa surový produkt znova rozpustil v zriedenej kyseline
- 158 - chlorovodíkovej, premyl sa s dichlórmetánom, alkalizoval sa s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a reextrahoval. Po vysušení a odstránení rozpúšťadla sa látka z názvu tohto odstavca získala ako bledožltá tuhá látka, (135 mg, 56 %); vmax (CH2CI2) 3676, 3622, 3564, 3384, 1782, 1735, 1703, 1590 a 1475 cm'1;.1H NMR (CDCI3) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J
6,6, 10,5 Hz), 3,67 (3H, s), 5,22 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz),
5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J I 1,1, 17,3 Hz), 7,17 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,66 (1H, m) a 8,55 (1H, d, J 4,0 Hz); MS (ES) m/z 565 (M+); Nájdené 565,3527, C33H47N3O5 vyžaduje 565,3516.
•
Príklad 124 Mutilín-14-{1-[(2-metyltiazol-4-yl)metyl]-piperidin-4-oyl}-karbamát
Krok 1. Etyl-1 -[<2-metyltiazol-4-yl)metyl] piperidín-4-karboxylát
Etyl-izonipekotát (3,14 g, 3,08 ml) sa alkyloval s hydrochloridom 4chlórmetyl-2-metyltiazolu (3,68 g) v DMF (40 ml) s uhličitanom draselným (8,28 g), ako je skôr opísané v Príklade 120, Krok 1. Po čistení silíkagélovou chromatografíou sa látka z názvu tohto odstavca izolovala ako žltý olej, (3,26 g, 61 %); vmax (CH2CI2) 1724 cm’1; MS(EI) m/z 269 (MH)+, φ Nájdené: 269,1318, C13H21N2O2S vyžaduje 269,1324.
Krok 2. Kyselina 1-[(2-metyltiazol-4-yl)metyl]piperidín-4-karboxylová
Etyl-1 -((2-metyltiazol-4-yl)metyl]piperidín-4-karboxylát (3,06 g) sa hydrolyzoval na kyselinu s 40 % hydroxidom sodným (1,73 ml), ako je opísané v Príklade 120, Krok 2. Po čistení sa látka z názvu tohto odstavca izolovala ako bezfarebná tuhá látka, (3,08 g, 99 %); vmax (KBr) 1719, 1665, 1591 a 1392 cm1; MS(EI) m/z 240 (M+), Nájdené: 240,0934, C^H^N^S vyžaduje 240,0932.
- 159 Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-{1-[(2metyltiazol-4-yl)metyl]piperidin-4-oyl}-karbamát
Kyselina 1 -[(2-metyltiazol-4-yl)metyl]piperidín-4-karboxylová (720 mg) sa konvertovala na chlorid kyseliny s oxalylchloridom (0,27 ml), opracovala sa s kyanátom strieborným (600 mg) a kopulovala sa na (3R)-
3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (500 mg) v prítomnosti trietylamínu (0,42ml), ako je skôr uvedené v Príklade 120, Krok 3. Nasledujúcim čistením sa látka z názvu tohto odstavca získala ako bledožltá pena, (405 mg, 45 %); vmax (CH2CI2) 3382, 1781, 1784, 1698 a 1478 cm’1; MS (El) m/z 599 (M+); Nájdené 599,3406, C33H49N3O5S vyžaduje 599,3392.
Krok 4. Mutilín-14-{1-[(2-metyltiazol-4-yl)metyl]piperidin-4-oyl}-karbamát (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-{1-[(2-metyltiazol-4-yl)metyl]piperidin-4-oyl}-karbamát (391 mg) sa konver-toval na látku z názvu tohto odstavca, ako je opísané v Príklade 121, Krok 4. Produkt sa získal ako biela tuhá látka, (241 mg, 63 %); vmax (CH2CI2) 3677, 3384, 1783, 1735, 1705 a 1477 cm-1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,42 (3H, s), 2,71 (3H, s),
2,99 (2H, d, J 10,3 Hz), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz), 3,63 (2H, s), 5,24 (1H, d, J 17,0 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,1, 17,0 Hz), 6,95 (1H, s) a 7,38 (1H, s).
Príklad 125
Mutilín-14-(N-3-pyridylacetyl)-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-3pyridylacetyl)-karbamát
Kyselina 3-pyridyloctová (520 mg, 3 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa opracovala s oxalylchloridom (0,45 ml, 5,2 mmol) a jednou kvapkou DMF pri
- 16Ó laboratórnej teplote počas 2 hodín. Rozpúšťadlo a prebytok oxalylchloridu sa odstránili za vákua. Zvyšok sa rozpustil v toluéne a rozpúšťadlo sa znova odstránilo za vákua. Surový chlorid kyseliny v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa opracoval s kyanátom strieborným (900 mg, 6 mmol) a (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (335 mg, 1 mmol). Po premiešavaní pri laboratórnej teplote počas 18 hodín sa látka z názvu tohto odstavca izolovala postupom opísaným v Príklade 31, Krok 2. (360 mg, 72 %); vmax (CH2CI2) 3380, 1752 a 1699 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J
6.9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08 - 1,37 (3H, m), 1,19 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,56 (4H, m), 1,73 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,99 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,49 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,21 (3H, s), 3,44 (1H, m),
4,18 (2H, m), 5,04 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,74 (1H, d, J
9.9 Hz), 6,62 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 7,28 (2H, m), 7,65 (1H, dt, J 7,8, 1,9 Hz) 7,72 (1H, s), 8,54 (1H, s); MS (NH3DCI) m/z 497 (MH+), Nájdené: 496,2948, C29H40N2O5 vyžaduje 496,2937.
Krok 2. Mutilín’14-(N-3-pyridylacetyl)-karbamát
Produkt z kroku 1, (310 mg) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca, (173 mg, 58 %); vmax (CH2CI2) 3383, 1754, 1734, 1716 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,70 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,91 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (1H, m), 1,19 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,36 - 1,82 (5H, m), 2,05 - 2,36 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,1, 6,7 Hz), 4,14 (2H, AB kvartet, J 16,3 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,1, 1,3 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,26 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,63 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,52 (2H, m); MS (NH4 DCI) m/z 483 (MH+), Nájdené: 483,2856, C28H38N2O5 vyžaduje 483,2859.
- 161 Príklad 126
Mutilín-4-(N-2-pyridylmetyl)-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-2pyridylmetyl)-karbamát
2-Aminometylpyridín (0,31 ml, 3 mmol) reagoval s (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-chlórmravčanom (400 mg, 1 mmol) v dichlórmetáne (10 ml), ako v Príklade 12 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (463 mg, 98 %); v(CH2CI2) 3446, 1709 cm ’1; 1H NMR (CDCI3) 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,05 - 1,61 (6H, m),
1,19 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,68 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,71 (1H, d, J 11,2 Hz),
1,99 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,43 (1H, dd, J 15,1, 10,1 Hz), 2,94 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, ddd, J 11,3, 8,2, 5,3 Hz), 4,52 (2H, t, J 5,3 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,68 (2H, m), 6,77 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J 7,5, 5,3 Hz), 7,29 (1H, m) 7,67 (1H, s),
8,55 (1H, d, J 4,5 Hz); MS (El) m/z 468 (M+), (NH, DCI) m/z 469 (MH+), Nájdené: 468,2991, C28H40N2O4vyžadi-:^ 468,2988.
Krok 2. Mutilín-14-(N-2-pyridylmetyl)-karbamát
Produkt z Kroku 1, (398 mg) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml), ako v Príklade 1 Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (184 mg, 48 %); vmax (CH2CI2) 3445, 1732, 1713 cm1; 1H NMR (CDCI3) 0,75 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,1 (1H, m), 1,17 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,43 (4H, m), 1,71 (4H, m), 2,04 (2H, m), 2,21 (214, m), 2,37 (1H, kvintet, J 6,8 Hz), 3,35 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 4,48 (2H, m), 5,20 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,68 (2H, zahrnuje 1H d, J 8,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,20 (2H, m), 7,62 (1H, td, J 7,6, 1,7 Hz), 8,53 (1H, d, J 4,3 Hz); MS (El) m/z 455 (MH+), (NH3DCI) m/z 455 (MH+), Nájdené: 454,2833, C27H38N2O4 vyžaduje 454,2832.
- 162Príklad 127 (E)-Mutilín-14-[N-3-(1-metyl-1,2,3-triazol-4-yl)akryloyl]-karbamát
Krok 1 : Metyl-(E)-3-(1 -metyl, 1,2,3-triazol-4-yl)akrylát
1-Metyl-1,2,3-triazol-4-karboxaldehyd (1 g, 9 mmol) sa pridal k roztoku metoxykarbonylmetylén-trifenylfosforanu (4,5 g, 13,5 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 3,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (3,2 g).
Krok 2: Kyselina (E)-3-(1-metyl-1,2,3-triazol-4-yl)akrylová
Roztok 10 % hmotnostných hydroxidu sodného (3 ml) sa pridal k roztoku produktu z Kroku 1 (3,2 g). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Pridal sa ďalší roztok 10 % hydroxidu sodného (2 ml) a potom sa zmes zahrievala pod refluxom počas 3 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetátom a vodou. Organické látky sa re-extrahovali s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a spojené vodné extrakty sa okyslili na pH 1 s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po extrakcii do etylacetátu a vysušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstránilo, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (748 mg); 1H NMR (d6-DMSO) 4,07 (3H, s), 6,53 (1H, d, J 16,0 Hz), 7,53 (1H, d, J 16,0 Hz), 8,44 (1H, s), 12,48 (1H, široký).
Krok 3: (E)-(3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-eoxo-4-epi-mutilín-14-[N-3(1-mety1-1,2,3-triazol-4-yl)akryloyl]-karbamát
Kyselina (E)-3-(1-metyl-1,2,3-triazol-4-yl)akrylová (306 mg, 2 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa opracovala s oxalylchloridom (0,35 ml, 4 mmol) a jednou kvapkou DMF pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Rozpúšťadlo a prebytok oxalylchloridu sa odstránili za vákua. Zvyšok sa rozpustil v toluéne a rozpúšťadlo sa znova odstránilo za vákua.
Surový chlorid kyseliny sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (10 ml)
- 163 a opracoval sa s kyanátom strieborným (450 mg, 3 mmol) a (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (335 mg, 1 mmol). Po premiešavaní pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny sa látka z názvu tohto odstavca izolovala postupom opísaným v Príklade 31, Krok 2. (310 mg, 60 %); vmax (CH2CI2) 3388, 1775, 1748 a 1691 cm’1; Ή NMR (CDCI3) 0,86 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07 - 1,55 (6H, m), 1,21 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,67 (1H, d, J 15,5 Hz), 1,73 (1H, d, J 11,5 Hz), 2,02 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,89 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, m), 4,15 (3H, s), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J
10,7 Hz), 5,76 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,69 (1H, dd J 17,5, 10,7 Hz), 7,62 (1H, s),
7,65 (1H, d, J 15,5 Hz) 7,76 (1H, s), 7,84 (1H, d, J 15,7 Hz); MS (NH3 DCI) m/z513(MH+).
Krok 4: (E)-Mutilín-I4-[N-3-(1 -metyl-1,2,3-triazol-4-yl)akryloyl]-karbamát
Produkt z Kroku 3, (272 mg) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (1 ml), ako v Príklade 1, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca, (173 mg, 65 %);nnmax (CH2CI2) 3390, 1777, 1735 cm1; Ή NMR (CDCI3) 0,76 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (3H, s), 1,19 (1H, m), 1,45 (3H, s),
1,46 (3H, m), 1,57 - 1,81 (2H, m), 1,62 (3H, s), 2,05 - 2,36 (5H, m), 3,37 φ (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 4,14 (3H, s), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,3 Hz), 5,40 (1H, dd, J 11,1, 1,3 Hz), 5,75 (1H d, J 8,4 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,60 (1H, d, J 15,7Hz), 7,74 (1H, s), 7,81 (1H, d, J 15,7 Hz); MS (El) m/z 498 (M+), (NH3DCI) m/z 516 (MH4+), 499 (MH+), Nájdené: 498,2844, C27H38N4O5 vyžaduje 498,2842.
Príklad 128
Hydrochlorid mutilín-14-N-{[2-(N,N-dietylamino)etyltio]-acetyl}-karbamát
Mutilín-14-N-([2-(N,N-dietylamino)etyltio]acetyl}-karbamát (110 mg,
0,2 mmol) v metanole (4 ml) sa opracoval s chlórtrimetylsilánom (0,1 ml) a
- 164 zmes sa nechal stáť počas 10 minút. Rozpúšťadlá sa odstránili. Pridal sa a odstránil chlorform (x 2). Zvyšok sa rozotrel s dietyléterom a výsledná tuhá látka sa izolovala filtráciou a potom sa vysušila nad P2O5 za vákua, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (70 mg, 59 %), vmax (KBr) 2926, 2674, 1770, 1728, 1512, 1506, 1453 a 1215 cm’1 ; 1H NMR ((CD3)2SO] 0,65 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,08 (4H, s pri 1,07 prekrytý na m), 1,15-1,80 (cca. 16H, m vrátane t, 17,2 Hz pri 1,20 a s pri 1,40), 2,0 - 2,3 (cca. 3H, m), 2,41 (1H, široký s), 2,95 - 3,00 (2H, m), 3,05 - 3,18 (4H, m),
3,18 - 3,30 (2H, m), 3,46 (1H, široký t; d, J 5,4 po D2O výmene), 3,52 (2H, s), 4,57 (1H, d, J 6,0 Hz, výmena D2O), 5,04 - 5,15 (2H, m), 5,49 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,21 (1H, dd, J 10,4, 17,7 Hz), 9,98 (1H, široký s, výmena D2O) a
10,64 (1H, 5, výmena D2O).
Príklad 129
Mutilín-14-N-(formyloxy-acetyl)-karbamát
Mutilín-14-N-(chlóracetyl)karbamát (110 mg, 0,25 mmol) a jodid draselný (332 mg) v N,N-dimetyl-formamide (4 ml) sa premiešaval počas 10 minút a potom sa opracoval s mravčanom sodným (68 mg), potom z ďalším N,N-dimetylformamidom (1 ml). Zmes sa premiešavala počas 4 dní a potom sa pridali etylacetát a voda a vodná vrstva sa re-extrahovala s etylacetátom. Spojené extrakty sa premyli so soľankou, vysušili sa (MgSO4) a odparili sa. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetát/hexán, čím sa poskytla po odparení požadovaných frakcií látka z názvu tohto odstavca (120 mg, kvantitatívne), vmax (CH2CI2) 3564, 3381, 2944, 1791 (slabý), 1755 (rameno), 1739, 1724, 1472, 1393, 1214, 1160, 1116, 1016, 978 a 936 cm'1; Ή NMR (CDCI3) inter alia 0,74 (3H, d, .J 6,9 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (s), 1,42 (s), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz),
5,12 a 5,21 (2H, AB q J 17,2 Hz), 5,24 (1H, dd, J 1,4, 17,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,45 (1H, dd, J 11,1, 17,4 Hz),
- 165-
7,67 (1 H, široký s), 8,06 (1H, s); MS (Cl) m/z 467 (MNH/j.
Príklad 130
Mutilín-14-N-(hydroxyacetyl)-karbamát
Mutilín-14-N-(formyloxyacetyl)karbamát (140 mg, 0,31 mmol) v metanole (5 ml) sa premiešaval počas 78 hodín a potom sa metanole odstránil. Chromatografia zvyšku na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetát/hexán poskytla látku z názvu tohto odstavca ako tuhú látku (58 mg, 44 %), vmax (CH2CI2) 3564, 3386, 2932, 1786 (slabý), 1756, 1735, 1712,1472 a 1209 cm1; Ή NMR (CDCI3) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,19 (s), 1,42 (s), 2,99 (1H, t, J 4,9 Hz), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 4,4 - 4,6 (2H, m), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,5Hz), 6,45 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,81 (1H, široký s); MS(ES+) m/z 534 (M-H+TFAf; MS(ES-) m/z 420 (M-H)-.
Príklad 131
Mutilín-14-N-(jódacetyl)-karbamát
Mutilín-14-N-(chlóracetyl)karbamát (400 mg, 0,91 mmol) v acetóne (50 ml) sa opracoval s jodidom draselným (1,2 g, 7,2 mmol) a zmes sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 5 dni. Pridali sa voda a etylacetát a vrstvy sa oddelili. Etylacetátová vrstva sa premyla so soľankou, vysušila sa (MgSOJ a odparila sa. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéli, eluovaním so zmesou etylacetát/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (475 mg, 86 %), Ή NMR (CDCI3) 0,77 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,0-1,3 (4H, m, vrátane s pri 1,20), 1,3-1,9 (12H, m, vrátane s pri 1,42), 2,0 - 2,4 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz), 4,18 a 4,32 (2H, ABq 19,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,3, 10,9 Hz), 5,74 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,47 (1H, s).
- 166 Príklad 132
Mutilín-14-N-(azidoacetyl)-karbamát
Mutilín-14-N-(jódacetyl)karbamát (133 mg, 0,25 mmol) a azid sodný (16 mg, 0,25 mmol) sa spolu premiešavali v Ν,Ν-dimetyl-formamide počas 24 hodín. Pridali sa etylacetát a voda a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa reextrahovala s etylacetátom a spojené etylacetátové vrstvy sa premyli so soľankou, vysušili sa (MgSO4) a odparili. Chromatografia na silikagéli, eluovaním so zmesou etylacetát/hexán 6:4 a odparenie požadovaných frakcií poskytlo látku z názvu tohto odstavca (101 mg, 90 %), vmax (CH2CI2) 3381, 2931, 2111, 1789 (slabý), 1755, 1724, 1470 a 1206 cm’1; 1H NMR (CDCI3) 0,73 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,0-1,3 (4H, m, vrátane s pri 1,19), 1,3 - 1,9 (12H, m, vrátane s pri 1,43), 2,0 - 2,4 (4H, m),
3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 4,31 a 4,40 (2H, ABq J 18,3 Hz), 5,23 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,5 Hz),
6,45 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,72 (1H, s); MS(ES-) m/z 445 (M-H).
Príklad 133
Mutilín-14-N-[2-(3-hydroxypyrid-2-yltio)-acetyl]-karbamát
Mutilín-14-N-(chlóracetyl)karbamát (110 mg, 9,25 mmol) v N,Ndimetylformamide (4 ml) sa opracoval s jodidom draselným (166 mg, 1 mmol). Po 10 minútach sa pridali 3-hydroxy-2-merkaptopyridín (35 mg, 0,275 mmol) a uhličitan draselný (35 mg, 0,25 mmol) a N,Ndimetylformamid (1 ml). Zmes sa premiešavala počas 24 hodín a potom sa pridala do zmesi etylacetát/voda. Po separácii sa vodná vrstva reextrahovala s etylacetátom. Spojené etylacetátové vrstvy sa vysušili (MgSO4) a odparili. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, eluovaním so zmesou etylacetát/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (110 mg, 83 %); vmax (KBr) 2956, 1782, 1725, 1711, 1523, 1491, 1449 a
- 167 1299 cm'1; 1H NMR [(CD3)2SO] 0,66 (3H, d, J 6,1 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,9 -1,8 (cca 15H, m, vrátane s pri 1,14 a s pri 1,39), 2,0 - 2,3 (4H, m),
2,41 (1H, široký s), 3,44 (1H, široký t, d, J 5,4 Hz po D2O výmena), 4,04 (2H, s), 4,53 (1, d J 6,0 Hz, výmena D2O) 5,04 - 5,15 (2H, m), 5,50 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,22 (1H, dd, J 11,1, 17,7 Hz), 6,94 - 7,06 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J 1,4 a 4,6 Hz), 10,43 (1H, široký s, výmena D2O), 10,65 (1H, s, výmena D2O); MS(CI) m/z 531 (M+H)+.
Príklad 134
Mutilín-14-N-[2-(4-metylpyrimidin-2-yltio)-acetyl]-karbamát
Za použitia podobného postupu ako je opísané v Príklade 133, sa 2merkapto-4-metylpyrimidín (42 mg, 0,26 mmol) konvertoval počas 3 dní na látku z názvu tohto odstavca (95 mg, 71 %), vmax (CH2CI2) 3377, 3179, 2961, 1782 (slabý), 1734, 1576, 1545, 1332, 1217, 1116 a 1016 cm1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,61 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (s, 1,43 (s), 2,51 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J 6,6, 11,1 Hz), 3,84 a 3,92 (2H, ABq J 15,1 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz),
5,71 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 6,96 (1H, d J 5,1 Hz), 8,41 (1H, d J 5,2 Hz), 9,57 (1H, široký s) ; MS(EI) m/z 589 (M+); φ Nájdené: 529,2607, C28H39N3O5S vyžaduje 529,2610.
Príklad 135
Mutilín-14-N-[2-(1-oxopyrid-2-yltio)-acetyl]-karbamát
Za použitia podobného postupu ako je opísané v Príklade 133, sa 2merkaptopyridín-1-oxid (32 mg, 0,25 mmol) konvertoval počas 3 dní na látku z názvu tohto odstavca (87 mg, 65 %), vmax (CH2CI2) 3386, 2962, 2932, 1783, 1734, 1484, 1204, 1116 a 1016 cm’1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,72 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,42 (s), 3,36 (1H,
- 168 dd, J 6,6, 10,5 Hz), 4,06 (2H, s), 5,24 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,41 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 11,0,17,4 Hz),
7,3 (1H, dt, J 1,7, 6,5 Hz), 7,27 (JH, dt, J cca. 1,2, 8 Hz) 7,51 (1H, dd J 1,7,
8,2 Hz), 8,27 (1H, dd, J 9,9, 6,4), 8,36 (1H, široký s); MS(CI) m/z 531 (MH)+.
Príklad 136
Mutilín-14-N-(etyltio-acetyl)-karbamát
Za použitia podobného postupu ako je opísané v Príklade 133, sa chlóracetylová látka (280 mg, 0,64 mmol) a etántiolát sodný (79 mg), bez uhličitanu draselného konvertoval počas 26 hodín na látku z názvu tohto odstavca (194 mg, 65 %), vmax (CH2CI2) 3386, 2962, 2932, 1782, 1756 (rameno), 1734, 1716 (rameno), 1484, 1204, 1116 a 1016 cm '1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,76 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,18 (s), 1,26 (t, J 7,4 Hz), 1,44 (s), 2,56 (2H, q, J 7,4 Hz), 3,36 (1 H, dd, J 6,6, 11,7 Hz), 3,51 a 3,60 (2H, ABq, J 15,2 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 7,95 (1H, široký s); MS(CI) m/z 483 (MNH4)+.
Príklad 137
Mutilín-14-N-(etylsulfinyl-acetyl)-karbamát
Mutilín-14-N-(etyltio-acetyl)karbamát (74 mg, 0,16 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa ochladil v a ľadovom kúpeli a opracoval sa s kyselinou mchlórperoxobenzoovou (55 % čistota, 50 mg, 0,16 mmol) a zmes sa premiešavala počas 2 hodín. Zmes sa zriedila s dichlórmetánom a premyla sa s vodným roztokom NaHCO3, vysušila sa (MgSO4) a odparila sa. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetát/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako zmes diasteroizomérnych
- 169 sulfoxidov (57 mg, 73 %), vmax (CH2CI2) 3380, 2940, 2932, 1781, 1735, 1518, 1470, 1211, 1116, 1014 a 910 cm’1; MS (ES-) m/z 480 (M-H)'.
Príklad 138. Mutilín-14-N-(etylsulfonyl-acetyl)-karbamát
Mutilín-14-N-(etyltio-acetyl)karbamát (74 mg, 0,16 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa ochladil v ľadovom kúpeli a opracoval sa s kyselinou mchlórperoxobenzoovou (55 % čistota, 100 mg, 0,32 mmol) a zmes sa premiešavala počas 2 hodín. Zmes sa zriedila s dichlórmetánom a premyla sa so zriedeným vodným NaHCO3, vysušila sa (MgSO4) a odparila sa. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetát/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (36 mg, 45 %),vmax (CH2CI2) 3373, 2944, 1787, 1757, 1733, 1706, 1469, 1324, 1208, 1153, 1116, 1016, 939 a 910 cm1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,75 (3H, d, J
6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 3,25 (2H, q, J 7,5 Hz), 3,37 (1H, dd, J 6,7, 9,8 Hz), 4,50 (2H, široký ABq), 5,24 (1H, dd, J 1,3, 17,3 Hz),
5,37 (1H, dd, J 1,3, 10,9 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,1,
17,4 Hz), 8,19 (1H, široký s); MS (ES-) m/z 496 (M-H)'.
Príklad 139 Mutilín-14-N-[terc.butyloxykarbonylmetyltio-acetyl]-karbamát
Mutilín-14-N-(chlóracetyl)karbamát (55 mg, 0,125 mmol) v N,Ndimetyl-formamide (2 ml) sa opracoval s jodidom draselným (84 mg, 0,5 mmol) a uhličitanom draselným (18 mg, 0,125 mmol). Potom sa pridal terc.butyl-2-merkaptoacetát (18,5 mg, 0,125 mmol) v N,N-dimetylformamide (0,5 ml). Zmes sa pretrepala počas 17 hodín a potom sa opracovala so zmesou etylacetát (5 ml) / voda (7,5 ml). Po separácii sa etylacetátová vrstva premyla s 1 mol/l NaOH a vysušila sa (MgSO4) a odparila sa. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovaním so zmesou
- 170 etylacetát/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (44 mg, 63 %), 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,76 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz),
1,18 (s), 1,44 (s), 1,47 (s), 3,26 (2H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,8 Hz), 3,64 (2H, široký s), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz),
5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,51 (1 H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 8,35 (1 H, široký s).
Príklad 140 Mutilín-14-N-(2-(etyloxykarbonyl)etyltio-acetyl]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 139 sa mutilín-14-Ν(chlóracetyl)-karbamát (55 mg, 0,125 mmol) a etyl-3-merkaptopropionát (16,8 mg, 0,125 mmol) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (51 mg, 75 %), 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (s), 1,26 (t, J 7,2 Hz), 1,44 (s), 2,61 (2H, t, J 6,8 Hz), 2,84 (2H, t, J 6,7 Hz), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 3,56 a 3,64 (2H, ABq, J 15,0 Hz),
5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,71 (1H, d, J
8,4 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 7,90 (1H, široký s).
Príklad 141 Mutilín-14-N-[(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yltio)-acetyl]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 139 sa mutilín-14-N(chlóracetyl)-karbamát (55 mg, 0,125 mmol) a 2-merkapto-5-metyl-1,3,4tiadiazol (16,5 mg, 0,125 mmol) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (38 mg, 56 %), 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,65 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,42 (s), 2,74 (s, 3H), 3,35 (1H, dd, J 6,6,
10,9 Hz), 4,14 a 4,33 (2H, ABq, J 15,5 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz),
5,38 (1H, dd, J 1,4, 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,53 (1H, dd, J 11,0,
17,3 Hz), 9,05 (1H, široký s).
- 171 -
Príklad 142
Mutilín-14-N-[(1-metyltetrazol-5-yltio)-acetyl] karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 139 sa mutilín-14-Ν(chlóracetyl)-karbamát (55 mg, 0,125 mmol) a 5-merkapto-1-metyl-tetrazol (14,5 mg, 0,125 mmol) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (28 mg, 43 %), 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,71 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,19 (s), 1,41 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,7 Hz), 3,98 (3H, s), 4,46 a 4,54 (2H, ABq, J 16,8 Hz), 5,24 (1H, dd, J 1,4, 17,4Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,3,
11,1 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 8,44 (1H, široký s).
Príklad 143
Mutilín-14-N-((1-fenyl-tetrazol-5-yltio)-acetyl]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 139 sa mutilín-14-Ν(chlóracetyl)-karbamát (55 mg, 0,125 mmol) a 5-merkapto-1-fenyl-tetrazol (22,3 mg, 0,125 mmol) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca, (60 mg, 82 %), 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,72 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (s), 1,44 (s), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,8 Hz), 4,50 a 4,60 (2H, ABq, J 16,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,50 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,58 (5H, s), 8,39(1 H, široký s).
Príklad 144
Mutilín-14-N-[(1,3,4-Tiadiazol-2-yltio)-acetyl]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 139 sa mutilín-14-Ν(chlóracetyl)-karbamát (55 mg, 0,125 mmol) a 2-merkapto-1,3,4-tiadiazole (14,9 mg, 0,125 mmol) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (37 mg. 60 %), 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,67 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,9
- 172 Hz), 1,19 (s), 1,42 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,5, 10,9 Hz), 4,29 a 4,47 (2H, ABq, J 15,8 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,38 (1H, d, J 12,0 Hz), 5,70 (1H, d, J
8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 8,77 (1H, široký s), 9,13 (1H, s).
Príklad 145 Mutilín-14-N-[(5-aminokarbonyl-1,3,4-tiadiazol-2-yltio)-ace-tyl]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 139 sa mutilín-14-Ν(chlóracetyl)-karbamát (55 mg, 0,125 mmol) a 2-merkapto-1,3,4-tiadiazole-
5-karbamát (16,1 mg, 0,125 mmol) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (21 mg, 29 %), 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,67 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (s), 1,42 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,5, 10,8 Hz), 4,29 a 4,47 (2H, ABq, J 15,8 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,39 (1H, d, J 10,9 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,86 (1H, s), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 7,10 (1 H, s), 8,48 (1 H, široký s).
Príklad 146 Mutilín-14-N-[(5-aminokarbonyl-1,3,4-oxadiazol-2-yltio)-acetyl]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 139 sa mutilín-14-Ν(chlóracetyl)-karbamát (55 mg, 0,125 mmol) a 2-merkapto-1,3,4-oxadiazol-
5-karbamát (20,1 mg, 0,125 mmol) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (8 mg, 11 %), 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,19 (s), 1,43 (s), 3,37 (1H, dd), 4,54 a 4,61 (2H, ABq, J 17,0 Hz), 5,25 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,2, 11,0 Hz),
5,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,01 (1H, široký s), 6,48 (1H, dd, J 11,1, 17,4 Hz), 7,01 (1H, široký s), 8,21 (1H, široký s).
Príklad 147 Mutilín-14-N-[1-(2-dimetylaminoetyl)-tetrazol-5-yltio]-ace-tyl}-karbamát
- 173 Mutilín-14-N-(jódacetyl)karbamát (133 mg, 0,25 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa opracoval s uhličitanom draselným (35 mg, 0,25 mmol) a 1-(2-dimetylaminoetyl)-5-merkaptotetrazolom (43 mg, 0,25 mmol). Zmes sa pretrepávala počas 17 hodín a potom sa opracovala so zmesou etylacetát (5 ml)/voda (5 ml). Po separácii sa vodná vrstva re-extrahovala s etylacetátom (5 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa premyla so soľankou a vysušili sa (MgSO4) a odparili sa. Zvyšok sa chromatogratoval na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetát/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (96 mg, 66 %), vmax(CH2CI2) 3384, 2948, 1782, 1733, 1468, 1390, 1215, 112, 1116, 1016 a 935 cm’1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,68 (3H, d, J
6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 1,42 (s), 2,23 (s), 2,73 (2H, t, J 6,2 Hz), 3,34(1 H, dd, J 6,5, 10,5 Hz), 4,33 (4H, t, J 6,1 Hz), 5,21 (1H, dd, J
1,3, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 8,68 (1H, široký s); MS(EI) m/z 576 (M+); Nájdené: 576,3072, C28H44N6O5S vyžaduje 576,3094.
Príklad 148
Mutilín-14-N-[(1,2,3-triazol-5-yltio)-acetyl]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 147 sa mutilín-14-Ν(jódacetyl)-karbamát (133 mg, 0,25 mmol) a sodná soľ 5-merkapto-1,2,3triazolu (31 mg, 0,25 mmol), v neprítomnosti uhličitanu draselného, sa konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (75 mg, 55 %), vmax (CH2CI2) 3408, 3220, 2930, 1781, 1733, 1471, 1410, 1387, 1209, 1116 a 1016 cm1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,70 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz),
I, 17 (s), 1,42 (s), 3,35 (1H, široký s), 3,93 (2H, s), 5,21 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,35 (1H, dd, J 1,2, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J
II, 0, 17,4 Hz), 7,67 (1H, s), 8,65 (1H, široký s); MS(CI) m/z 522 (MNH4)+.
- 174 -
Príklad 149 Mutilín-14-N-{[1-(metoxykarbonylmetyl)tetrazol-5-yltio]-acetyl}-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 147 sa mutilín-14-Ν0ódacetyl)-karbamát (133 mg, 0,25 mmol) a metyl-5-(merkapto-tetrazol-1yl)-acetát (44 mg, 0,25 mmol) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (77 mg, 53 %), vmax (CH2CI2) 3380, 2958, 1783, 1759, 1733, 1459, 1217, 1183, 1116, 1016 a 939 cm’1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,69 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 1,41 (s), 3,35 (1H, dd, J 6,5, 10,7 Hz),
4,46 a 4,56 (2H, ABq, J 16,9 Hz), 5,13 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J 1,3, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, 18,4 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 8,26(1 H, široký s); MS(CI) m/z 595 (MNH4)+.
Príklad 150 Mutilín-14-N-{[3-(metoxykarbonyl)-pyrid-2-yltio]-acetyl}-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 147 sa mutilín-14-N(jódacetyl)-karbamát (133 mg, 0,25 mmol) a metyl-metyl-2-merkaptopyridín-3-karboxylát (42 mg, 0,25 mmol) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (48 mg, 33 %), vmax (CH2CI2) 3380, 2956, 1781, 1720, 1401, 1214, 1139, 1116, 1071 a 1016 cm’1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,55 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,84 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,14(s), 1,36(s), 3,31 (1H, dd, J 6,6, 11,0 Hz),
3,91 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,19 (1H, dd, J 1,4,17,3 Hz), 5,35 (1H, dd, J 1,4,
10,9 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,20 (1H, dd J 5,0, 7,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J 1,8, 7,8 Hz), 8,55 (1H, dd, J 1,7, 4,8 Hz),
9,45 (1H, široký s); MS(CI) m/z 573 (MH)+.
Príklad 151
Mutilín-14-N-[(2-furylmetyltio)-acetyl]-karbamát
- 175 -
Za použitia procesu opísaného v Príklade 147 sa mutilín-14-ΝO’ódacetyl)-karbamát (133 mg, 0,25 mmol) a (2-furyl)-metyl-merkaptán (29 mg, 0,25 mmol) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (43 mg, 53 %), vmax (CH2CI2) 3382, 2930, 1783, 1734, 1483, 1206, 1152, 1116, 1014 a 938 cm1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,42 (s), 3,35 (1H, dd, J 6,7, 10,7 Hz), 3,48 a 3,56 (2H, ABq J 15,7 Hz), 3,76 (2H, s), 5,21 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,36 (1H, dd, J
1,3, 11,1 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,21 (1H, d, J 3,4 Hz), 6,28 (1H, J d
I, 9, 5,01 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,34 (1H, dd 10,8, 1,9 Hz),
7,80 (1H, široký s); MS(CI) m/z 535 (MNH4)+.
Príklad 152
Mutilín-14-N-[(2,3-dihydroxypropyltio)-acetyl]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 147 sa mutilín-14-Ν(jódacetyl)-karbamát (133 mg, 0,25 mmol) a 3-merkapto-1,2-propán-diol (0,021 ml, 27 mg, 0,25 mmol) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (37 mg, 28 %); vmax (CH2CI2) 3380, 2929, 1782, 1733, 1471, 1409, 1206, 1115a 1016 cm’1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,74 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 1,42 (s), 2,56 - 2,81 (2H, m), 3,12 (1H, s, φ výmena D2O), 3,35 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz; d, J 6,4 po D2O výmena), 3,50 -
3,58 (1H, m), 3,96 - 4,11 (2H, m), 4,13 - 4,21 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J 1,3,
17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,47 (1H, dd, J
II, 0, 17,4 Hz), 7,99(1 H, široký s); MS(ES+) m/z 529 (MNH4)+.
Príklad 153
Mutilín-14-N-[(pyrid-2-yltio)-acetyl]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 147 sa mutilín-14-Ν(jódacetyl)-karbamát (133 mg, 0,25 mmol) a 2-merkapto-pyridín (28 mg,
- 176
0,25 mmol) konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (107 mg, 83 %), Vmax (CH2CI2) 3557, 3379, 3151, 2932, 1779, 1733, 1584, 1527, 1456, 1417, 1220, 1152, 1116, 1034 a 1016 cm’1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,56 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,14(s), 1,38 (s), 3,32 (1H, d, J 6,5, Hz),
3,70 a 3,84 (2H, ABq, J 14,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,35 (1H, dd, J 1,5, 10,9 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J 10,9, 17,3 Hz), 7,06 - 7,16 (1H, m), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,55 (1H, m), 8,42 - 8,45 (1H, m), 10,71 (1H, široký s); MS(EI) m/z 514 (M+); Nájdené: 514,2485, C28H38N2O5S vyžaduje 514,2501.
Príklad 154
Mutilín-14-N-[(kyanotio)-acetyl]-karbamát
Za použitia procesu opísaného v Príklade 147 sa mutilín-14-Ν(jódacetyl)-karbamát (133 mg, 0,25 mmol) a tiokyanát amónny (19 mg, 0,25 mmol), v neprítomnosti uhličitanu draselného, konvertovali na látku z názvu tohto odstavca (105 mg, 90 %), vmax (CH2CI2) 3376, 2931, 1752, 1735, 1721, 1472, 1216, 1188, 1116, 1016 a 939 cm1; Ή NMR (CDCI3) inter alia 0,72 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,41 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,4 Hz), 4,37(2H, s), 5,23 (1H, dd, J 1,3, 17,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,2, 10,9 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,41 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz),
7,94 (1H, široký s); MS(ES-) m/z 461 (M-H);
Príklad 155
Mutilín-14-N-[N-acetylglycyl]karbamát
Mutilín-14-N-(azidoacetyl)karbamát (113 mg, 0,25 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (1 ml) pod argónom sa opracoval s tri-n-butylfosfínom (0,045 ml, 55 mg, 0,275 mmol) a zmes sa premiešavala pod argónom počas 1 hodiny. Roztok sa potom ochladil na -50 °C a pridal sa acetylchlorid
- 177 (0,024 ml, 21 mg, 0,275 mmol). Zmes sa premiešavala počas 45 minút a potom sa pridal nasýtený vodný roztok NaHCO3 (0,5 ml) a zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Pridali sa etylacetát a soľanka, vrstvy sa oddelili a etylacetátová vrstva sa vysušila (MgSO4) a odparila. Zvyšok sa chromatogratoval na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetát/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (20 mg, 17 %), vmax (CH2CI2) 3427, 3385, 2961, 2935, 1783, 1756, 1732, 1674, 1509 a 1474 cm'1; 1H NMR (CDCIg) inter alia 0,71 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s),
1,41 (s), 2,04 (s), 2,54 (1 H, široký d J 6,0 Hz), 4,38 a 4,47 (2H, d ABq, 14,9 a 19 Hz), 5,21 (1H, dd, J 1,1, 17,3 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,1, 10,9 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,26 (1H, široký t, J cca. 4,6 Hz), 6,46 (1H, dd, J 11,1,
17,4 Hz), 8,06 (1H, široký s); (MS) (ES-) 461 (M-H)‘.
Príklad 156
Mutilín-14-N-(N,N-dietylglycyl)karbamát
Mutilín-14-N-0ódacetyl)karbamát (133 mg, 0,25 mmol) v dietyléteri (1,5 ml) sa opracoval s dietylamínom (0,03 ml). Po 2 hodinách a 6 hodinách sa pridali ďalšie alikvóty dietylamínu (0,03 ml) a premiešavanie pokračovalo počas ďalších 17 hodín. Pridala sa zmes etylacetát/voda, potom 1 mol/l NaOH (2 ml). Vodná vrstva sa re-extrahovala s etylacetátom a spojené etylacetátové vrstvy sa vysušili (MgSO4) a odparili sa. Chromatografia na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetát/hexán 6:4 a odparenie požadovaných frakcií poskytlo látku z názvu tohto odstavca (103 mg, 83 %). MS(CI) m/z 477 (MH)+.
Príklad 157
Mutilín-14-{N-[(1-metyl-1,2,3-triazol-4-yl)-karbonyl]-karbamát}
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-{N-[(1metyl-1,2,3-triazol-4-yl)karbonyl]karbamát}
- 178Kyselina 1-metyl-1,2,3-triazol-4-karboxylová (2,00 g) v dichlórmetáne (50 ml) pri laboratórnej teplote sa opracovala s oxalylchloridom (2,40 g) a dvomi kvapkami DMF počas 3 hodín. IČ analýza vykázala úplnú konverziu na chlorid kyseliny. Rozpúšťadlo a prebytok oxalylchloridu sa odstránili za vákua a zvyšok sa znova odparil z toluénu, čím poskytol chlorid kyseliny ako bielu tuhú látku.
Chlorid kyseliny (0,436 g), kyanát strieborný (0,450 g) a (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín (0,334 g) sa potom suspendoval v suchom dichlórmetáne (5 ml) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala cez • Celíte, dôkladne sa premyla s dichlórmetánom. Organický roztok sa premyl s vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušil sa (MgSO4). Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa poskytol surový produkt. Čistenie silikagélovou chromatografiou eluovaním so zmesou etylacetát/hexán poskytlo čistý produkt ako bezfarebnú penu (0,486 g); 1H NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05 -1,80 (m), 1,21 (3H, s),
1,30 (3H, s), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,14 - 2,28 (1H, m) 2,52 (1H, dd, J 10,1,
15,3 Hz), 2,90 (1 H, q, J 6,4 Hz), 3,24 (3H, s), 3,40 - 3,55 (1H, m), 4,20 (3H, s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,83 (1H, d, J 9,9 Hz),
6,78 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 8,20 (1H, s) a 9,10 (1H, s).
Krok 2. Mutilín-14-{N-[(1-metyl-1,2,3-triazol-4-yl )karbonyl]karbamát}
Produkt z kroku 1, (0,450 g) v 1,4-dioxáne (4 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 8 hodín s Lukášovým činidlom (1,25 ml). Roztok sa potom zriedil s etylacetátom a neutralizoval sa s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyl s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa (MgSO4) a odparil sa, čím sa poskytol surový produkt. Po čistení silikagélovou chromatografiou sa látka z názvu tohto odstavca izolovala ako biela tuhá látka, (0,405 g); 1H NMR (CDCI3) 0,79 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,40 1,90 (m), 1,52 (3H, s), 2,08 - 2,45 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,6, 11,0 Hz),
- 179-
4,19 (3Η, 3), 5,22 (1Η, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz),
5,83 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J 10,95, 17,3 Hz) 8,19 (1H, s) a 9,03 (1H, s); MS (NH4DCI) m/z 490 (MNH4 +), 473 (MH+).
Príklad 158
Mutilín-14-{N-[( 1,2,3-tiadiazol-4-yl)-karbonyl]karbamát}
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-{N[(1,2,3-tiadiazol-4-yl)-karbonyl]karbamát}
Kyselina 1,2,3-tiadiazol-4-karboxylová sa konvertovala na chlorid kyseliny a reagovala s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epimutilínom (0,334 g), ako je opísané v Príklade 157. Nasledujúce čistenie silikagélovou chromatografiou sa látka z názvu tohto odstavca získala ako bezfarebná pena (0,490 g); 1H NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05 - 1,68 (m), 1,21 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,7 -1,82 (2H, m), 1,92 - 2,10 (2H, m), 2,14 - 2,28 (1H, m) 2,58 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,25 (3H, s), 3,40 - 3,55 (1 H, m), 5,02 (1 H, d, J 17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,0 Hz), 5,89 (1H, d, 39,9 Hz), 6,77 (1H, dd, J 10,6,
17,5 Hz), 9,42 (1H, s) a 9,43 (1H, s).
Krok 2. Mutilín-14-{N-((1,2,3-tiadiazol-4-yl )karbonyl)karbamát}
Produkt z kroku 1 (0,460 g) v 1,4-dioxáne (4 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 7 hodín s Lukášovým činidlom (1,25 ml). Roztok potom sa zriedil s etylacetátom a neutralizoval sa s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyl s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa (MgSO4) a odparil sa, čím sa poskytol surový produkt. Po čistení silikagélovou chromatografiou sa látka z názvu tohto odstavca izolovala ako biela tuhá látka, (0,359 g); 1H NMR (CDCI3) 0,81 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,38 -
1,88 (m), 1,55 (3H, s), 2,10 - 2,45 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,6, 10,9 Hz),
5,22 (1H, dd, J 1,5, 17,2 Hz), 5,40 (1H, dd, J 1,4,11,1 Hz), 5,89 (1H, d, 38,5
- 180 -
Hz), 6,59 (1H, dd, J 11,05, 17,4 Hz) a 9,40 (2H, s): MS (NH4DCI) m/z 493 (MNH4 +).
Príklad 159 Mutilín-14-{N-[(1-etyl-5-metylpyrazol-3-yl)-karbonyl]karbamát}
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-{N-[(1etyl-5-metylpyrazol-3-yl)karbonyl)karbamát}
Kyselina 1-Etyl-5-metylpyrazol-3-karboxylová sa konvertovala na chlorid kyseliny a reagovala s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4epi-mutilínom (0,334 g), ako je opísané v Príklade 157. Nasledujúcim čistením silikagélovou chromatografiou sa látka z názvu tohto odstavca získala ako bezfarebná pena (0,140 g); 1H NMR (CDCI3) 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05 - 1,64 (m), 1,20 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,42 (3H, t, J 7,3 Hz), 1,71 (1H, d, J 5,5 Hz), 1,79 (1H, s), 1,95 - 2,10 (2H, m),
2,12 - 2,29 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,92 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,40 - 3,55 (1H, m), 4,12 (2H, q, J 7,25 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,83 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,63 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz) a 8,88 (1H, s).
Krok 2. Mutilín-14-{N-[(1-etyl-5-metylpyrazol-3-yl)karbonyl]karbamát}
Produkt z kroku 1 (0,130 g) v 1,4-dioxáne (3,5 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 5 hodín s Lukášovým činidlom (1,0 ml). Roztok sa potom zriedil s etylacetátom a neutralizoval sa s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyl s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa (MgSOJ a odparil sa, čím sa poskytol surový produkt. Po čistení silikagélovou chromatografiou sa látka z názvu tohto odstavca izolovala ako biela tuhá látka, (0,133 g); 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,35 -
1,88 (m), 1,46 (3H, t, J 7,22 Hz), 1,55 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,05 - 2,45 (5H, m), 3,38 (1H, dd, J 6,5,10,9 Hz), 4,10 (2H, q, J 7,25 Hz), 5,22 (1H, dd, J
- 181 -
1,6, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,85 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1 H, dd, J 11,0, 17,4 Hz) 6,61 (1 H, s) a 8,80 (1 H, s); MS (El) m/z 499, Príklad 160
Mutilín-14-{N-[(1,5-dimetylpyrazol-3-yl)-karbonyl]karbamát}
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-{N-[(1,3dimetylpyrazol-3-yl)karbonyl]karbamát}
Kyselina 1,5-dimetylpyrazol-3-karboxylová sa konvertovala na chlorid kyseliny a reagovala s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epimutilínom (0,334 g), ako je opísané v Príklade 157. Nasledujúcim čistením silikagélovou chromatografiou sa látka z názvu tohto odstavca získala ako bezfarebná pena (0,450 g); 1H NMR (CDCIJ 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05 - 1,65 (m), 1,20 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,70 (1H, d, J
6,5 Hz), 1,78 (1H, d, J 2,2 Hz), 1,95 - 2,10 (2H, m), 2,14 - 2,28 (1H, m),
2,30 (3H, s), 2,51 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,92 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,40 - 3,57 (1H, m), 3,81 (3H, s), 5,0 (1H, d, J 17,2 Hz), 5,29 (1H, d, J
10,7 Hz), 5,82 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,63 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz) a 8,84 (1H, s).
Krok 2. Mutilín-14-{N-[(1,5-dimetylpyrazol-3-yl)karbonyl]karbamát}
Produkt z Kroku 1 (0,420 g) v 1,4-dioxáne (4,0 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 4 hodín s Lukášovým činidlom (1,4 ml). Roztok sa potom zriedil s etylacetátom a neutralizoval sa s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyl s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa (MgSO4) a odparil sa, čím sa poskytol surový produkt. Po čistení silikagélovou chromatografiou sa látka z názvu tohto odstavca izolovala ako biela tuhá látka (0,360 g); 1H NMR (CDCI3) 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,32 -
1,88 (m), 1,55 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,05 - 2,45 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,5,
10,9 Hz), 3,80 (3H, s), 5,22 (1H, dd, J 1,6, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,4,
- 182 -
10,9 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz) 6,62 (1H, s) a 8,79 (1H, s); MS (El) m/z 485.
Príklad 161
Mutilín-14-[N-(N-metylnipekotyl)karbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(N-metylnipekotyl)karbamát] (±)-Etyl-N-metylnipekotát (5,0 g) sa rozpustil v 5 mol/l kyseline chlorovodíkovej (100 ml) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Roztok sa potom odparil za zníženého tlaku a zvyšok sa znova odparil z toluénu (x 2). Rozotretie poskytlo hydrochloridovú soľ kyseliny (+)N-metylnipekotínovej ako bielu tuhú látku (3,91 g).
Hydrochloridová soľ kyseliny (± )-N-metylnipekotínovej (1,0 g) sa suspendovala v dichlórmetáne (25 ml) a premiešavala sa pri laboratórnej teplote počas 2 hodín s oxalylchloridom (0,58 ml) a DMF (1 kvapka). Rozpúšťadlo sa potom odparilo, čím sa poskytla hydrochloridová soľ Nmetylnipekotylchloridu ako bledožltá tuhá látka.
Vyššie uvedený chlorid kyseliny (0,596 g) sa suspendoval v suchom dichlórmetáne a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 4 hodín s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (0,334 g), kyanátom strieborným (0,450 g) a trietylamínom (0,276 ml). Suspenzia sa potom prefiltrovala cez Celíte, zriedila sa s etylacetátom a premyla sa s vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysušil (MgSOJ, prefiltroval sa a odparil, čím sa poskytol surový produkt. Silikagélová kolónová chromatografia eluovaním s gradientom 0 až 5 % hmotnostných 9:1 metanol/roztok 35 % hmotnostných amoniaku v dichlórmetáne poskytla látku z názvu tohto odstavca ako diastereomérnu zmes a ako bezfarebný olej (0,290 g); 1H NMR (CDCI3) 0,85 a 0,88 (2x d, všetko 3H, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05 - 1,85 (m), 1,20 (3H, s),
- 183 -
1,25 (3Η, s), 1,9 - 2,40 (6H, m), 2,32 (3H, 2x s), 2,48 (1H, m), 2,69 (1H, široký res.), 2,80 - 2,98 (3H, široký q,), 3,22 (3H, s), 3,40 - 3,53 (1H, m),
4,98 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,62 - 5,72 (1H, 2x d, J 9,9 Hz) a 6,78 - 6,91 (1H, m); MS (El) m/z 503.
Krok 2. Mutilín-14-[N-(N-metylnipekotyl)karbamát]
Produkt z kroku 1 (0,250 g) v 1,4-dioxáne (3,0 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 4 hodín s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (2,0 ml). Roztok sa potom zriedil s etylacetátom a neutralizoval sa s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyl s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa (MgSOJ a odparil, čím sa poskytol surový produkt. Po čistení silikagélovou chromatografiou sa eluovaním s gradientom 0 až 5 % hmotnostných 9:1 metanol/roztok 35 % hmotnostných amoniaku v dichlórmetáne látka z názvu tohto odstavca izolovala ako diastereoizomérna zmes a ako biela pena, (0,205 g); 1H NMR (CDCI3) 0,78 (3H, 2x d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,35 - 2,40 (m),
1,47 (3H, s), 2,30 (3H, 2x s), 2,63 - 2,90 (2H, široký res.), 3,35 (1H, široký res.), 5,22 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,4, 11,0 Hz), 5,60 - 5,72 (1H, 2xd, J 8,5 Hz) a 6,63(1 H, dd, J 11,0, 17,4 Hz); MS (El) m/z 488.
Príklad 162
Mutilín-14-[N-(1-metylpyrolidin-3-oyl)-karbamát]
Krok 1. 3-Etoxykarbonyl-1-metylpyrolidin-2-ón
1-Metyl-2-pyrolidinón (9,9 g) a dietylkarbonát (50 g) sa rozpustili v toluéne a refluxovali sa počas 1 hodiny s provizonom na odstránenie vody („Deanov a Starkov“ prístroj). Po ochladení sa pozorne pridal hydrid sodný (disperzia 50 % hmotnostných v oleji; 8,53 g) a premiešavaná suspenzia sa zahrievala pod refluxom počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení sa pridala kyselina octová (15 ml) a suspenzia sa prefiltrovala.
-184Filtrát sa odparil a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, čím sa poskytol požadovaný produkt ako bezfarebný olej (5,9 g); 1H NMR (CDCI3) 1,30 (3H, t), 2,18 - 2,50 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,3 - 3,59 (3H, m), 4,25 (2H, t).
Krok 2. 3-Etoxykarbonyl-1-metylpyrolidín
Produkt z kroku 1 (2,0 g) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (MDC) a pridal sa do roztoku trietyloxóniumtetrafluórboritanu (2,8 g) v MDC (100 ml). Roztok sa premiešaval pod argónom pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa odparil. Zvyšok sa rozpustil v etanole, ochladil sa v ľadovom kúpeli pod argónom a pridal sa bórhydrid sodný (0,889 g). Výsledný roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Pridal sa voda (15 ml) a roztok sa odparil a znovu odparil z toluénu (x 2). Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovaním s gradientom 0 až 20 % hmotnostných metanol/roztok 35 % hmotnostných amoniaku (9:1) v MDC, čím sa poskytol požadovaný produkt ako bledožltý olej (0,450 g); MS (ES) m/z 158 (MH+).
Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-1-metylpyrolidin-3-oyl)karbamát
Etylester z Kroku 2 sa konvertoval na chlorid kyseliny postupom opísaným v Príklade 5, Krok 1. Tento chlorid kyseliny reagoval s (3R)-3deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (0,668 g) podľa postupu z Príkladu 5, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako diastereomérna zmes a ako bledožltá pena (0,350 g); MS (ES) m/z 489 (MH+).
Krok 4. Mutilín-14-[N-(1-metylpyrolidin-3-oyl)karbamát]
Produkt z Kroku 3 (0,320 g) v 1,4-dioxáne (4,0 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 4 hodín s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (2,0 ml). Roztok sa potom zriedil s etylacetátom a neutralizoval sa s nasýteným roztokom hydrogén-uhličitanu sodného. Organický roztok
- 185 sa premyl s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa (MgSO4) a odparil, čím sa poskytol surový produkt. Po čistení silikagélovou chromatografiou sa eluovaním sgradientom 0 až 5 % hmotnostných 9:1 metanol/roztok 35 % hmotnostných amoniaku v dichlórmetáne látka z názvu tohto odstavca izolovala ako diastereoizomérna zmes a ako bledožltá pena, (0,245 g); 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,42 (3H, 2xs),2,82 - 3,05 (2H, široký res.), 3,37 (1H, široký res.), 5,22 (1H, d), 5,38 (1H, d) 5,60 - 5,72 (1H, 2xd, J 8,6 Hz) a 6,50 - 6,65 (1H, m); MS (ES) m/z 475 (MH+).
Príklad 163
Mutilín-14-[N-(1 -alylpiperidin-4-oyl)karbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(1-alylpiperidin-4-oyl)karbamát]
Kyselina 1-alylpiperidín-4-karboxylová sa konvertovala na hydrochlorid chloridu kyseliny podľa postupu opísaného v Príklade 161. Tento chlorid kyseliny potom reagoval s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy11-oxo-4-epi-mutilínom (0,334 g) podľa postupu vyznačeného v Príklade 161, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebná pena (0,373 g) po silikagélovej kolónovej chromatografii; MS (ES) m/z 529 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(1-alylpiperidin-4-oyl)karbamát]
Produkt z Kroku 1 (0,340 g) v 1,4-dioxáne (3,0 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 7 hodín s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (2,0 ml). Roztok sa potom zriedil s etylacetátom a neutralizoval sa s nasýteným roztokom hydrogén-uhličitanu sodného. Organický roztok sa premyl s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa (MgSO4) a odparil, čím sa poskytol surový produkt. Po čistení silikagélovou chromatografiou sa eluovaním s gradientom 0 až 10 % hmotnostných zmesi 9:1 metanol/roztok 35 % hmotnostných amoniaku v dichlórmetáne látka z
- 186názvu tohto odstavca sa izolovala ako biela tuhá látka (0,192 g); 1H NMR (CDCI3) 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,40 -
2,45 (m), 1,45 (3H, s), 2,90 - 3,10 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,6, 10,4 Hz),
5,10 - 5,30 (3H, m), 5,37 (1H, dd, J 1,2, 10,9 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz),
5,78 - 5,98 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J 11,10, 17,4 Hz) a 7,43 (1H, s); MS (ES) m/z515(MH+).
Príklad 164
Mutilín-14-[N-(1-cyklopropylmetylpiperidin-4-oyl)karbamát]
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[N-1-cyklopropylmetylpiperidin-4-oyl)karbamát]
Kyselina 1-cyklopropylmetylpiperidín-4-karboxylová sa konvertovala na hydrochlorid chloridu kyseliny pomocou postupu opísaného v Príklade 161. Tento chlorid kyseliny potom reagoval s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (0,334 g) podľa postupu vyznačeného v Príklade 161, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebná pena (0,450 g) po silikagélovej chromatografii; MS (El) m/z 542 (M+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(1-cyklopropylmetyl-piperidin-4-oyl)karbamát]
Produkt z Kroku 1 (0,400 g) v 1,4-dioxáne (5,0 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 7 hodín s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (2,0 ml). Roztok sa potom zriedil s etylacetátom a neutralizoval sa s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyl s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa (MgSOJ a odparil, čím sa poskytol surový produkt. Po čistení silikagélovou chromatografiou sa eluovaním s gradientom 0 až 10 % hmotnostných zmesi 9:1 metanol/roztok 35 % hmotnostných amoniaku v dichlórmetáne látka z názvu tohto odstavca izolovala ako biela tuhá látka (0,190 g); 1H NMR (CDCI3) 0,12 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,35 - 2,40 (m), 1,42 (3H, s), 2,95 - 187 -
3,18 (3Η, m), 3,39 (1H, dd, J 6,6, 10,4 Hz), 5,25 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz),
5,38 (1H, dd, J 1,2, 10,9 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 11,10,
17,4 Hz) a 7,40 (1H, s); MS (El) m/z 515.
Príklad 165
Mutilín-14-[N-(nipekotyl)karbamát]
Krok 1. Kyselina N-terc.butoxykarbonyl-nipekotínová
Kyselina (±)-nipekotínová sa rozpustila v vode (25 ml) a rýchlo sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín s roztokom anhydridu kyseliny terc.butoxykarboxylovej (3,27 g) v 1,4-dioxáne (25 ml). Roztok sa potom odparil na malý objem, nastavil na pH 2,0 prídavkom 5 mol/l kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zrazenina sa extrahovala s dichlórmetánom. Organický roztok sa premyl so soľankou, vysušil sa (MgSOJ a odparil za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrel so zmesou éter/hexán a výsledná biela tuhá látka sa oddelila filtráciou (1,10 g); MS (El) m/z 229
Krok 2. Mutilín-11-dichlóracetyl-14-[N-(N-terc.butoxykarbonyl nipeko-tyl)karbamát]
Produkt z Kroku 1 (0,458 g) sa konvertoval na chlorid kyseliny podľa postupu opísaného v Príklade 161. Tento sa potom rozpustil v suchom dichlórmetáne (20 ml) a premiešaval sa prudko pri laboratórnej teplote počas 3 dní s kyanátom strieborným (0,6 g), mutilín-11-dichlóracetátom (0,432 g) a tetrakis(trifenylfosfín) paládiom(O) (0,002 g). Suspenzia sa prefiltrovala cez Celíte a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetát/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela pena (0,213 g); vmax (CH2CI2) 3383, 1784, 1755, 1735, 1686 cm '1.
Krok 3. Mutilín-14-[N-(N-terc.butoxykarbonylnipekotyl)karbamát]
- 188 Produkt z Kroku 2 sa rozpustil v tetrahydrofuráne (2 ml) a premiešaval sa prudko pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodín s roztokom 1 mol/l hydroxidu sodného (0,407 ml). Reakčný roztok sa zriedil s etylacetátom, premyl sa so soľankou, vysušil sa (MgSO4) a odparil. Silikagélová kolónová chromatografia poskytla látku z názvu tohto odstavca ako diastereoizomérnu zmes a ako olej (0,103 g); vmax (CH2CI2) 3540, 3419, 1783, 1732, 1697 cm'1; MS (ES) m/z 573 ([M-H] ).
Krok 4. Mutilín-14-[N-(nipekotyl)karbamát]
Produkt z Kroku 3 (0,08 g) sa rozpustil v dichlórmetáne (2 ml) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 16 hodín s kyselinou trifluóroctovou (0,120 ml). Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetátom a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyl so soľankou, vysušil sa (MgSO4) a odparil za zníženého tlaku. Silikagélová kolónová chromatografia eluovaním s gradientom 0 až 10 % hmotnostných zmesi metanol/roztok 35 % hmotnostných amoniaku (9:1) v dichlórmetáne poskytla látku z názvu tohto odstavca ako diastereoizomérnu zmes a ako bielu penu (0,035 g); vmax (CH2CI2) 1771, 1734, 1702 cm’1; Ή NMR (CDC]3) inter alia 0,78 (3H, 2 x d,
6,9 Hz), 0,89 (3H, d, 7,02), 1,20 (3H, 2 x s,), 1,48 (3H, s), 3,32 - 3,41 (1H, široký res.), 5,22 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,37 (1H, d, J 11,1 Hz) a 6,60 (1H, 2 x dd, J 10,9, 17,3 Hz); MS (Cl) m/z 475 (MH+).
Príklad 166
Mutilín-14-(N-(4-amino-3-metoxybenzoyl)]-karbamát
Krok 1. 3-metoxy-4-nitrobenzoylchlorid
Do premiešavaného roztoku kyseliny 3-metoxy-4-nitrobenzoovej (1,21 g, 6,24 mmol) v suchom dichlórmetáne (6 ml) sa pridal oxalylchlorid (1,1 ml), potom N,N-dimetylformamid (1 kvapka). Zmes sa premiešavala pri
- 189laboratórnej teplote pod argónom počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (0,89 g, 66 %); vmax (CH2CI2) 1771 cm’1; MS (El) m/z 215 (M+). Nájdené M+ 214,9984, C8H6NO4CI vyžaduje 214,9985.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3metoxy-4-nitrobenzoyl)]-karbamát
Kyanát strieborný (669 mg, 4,5 mmol) sa suspendoval v suchom dichlórmetáne (10 ml) pod argónovou atmosférou. Pridal sa roztok chloridu kyseliny z Kroku 1 (0,89 g, 4,1 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a heterogéna zmes sa premiešavala pod refluxom pri tlmenom svetle. Po 40 minútach sa reakčná zmes ponechala ochladiť a opracovala sa s (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (668 mg, 2,0 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 17 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez Celíte. Extrakt sa premyl s nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (x 2) a soľankou, vysušil sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo za vákua. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 20, 30 a 40 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (720 mg, 65 %) vmax (CH2CI2) 3054, 2987, 1780, 1698 a 1421 cm'1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 3,23 (3H, s), 3,42 - 3,52 (1H, m), 4,03 (3H, s), 5,03 (1H, d, J, 17,4 Hz), 5,31 (1H, d, J, 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J, 9,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J, 10,7, 17,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J, 1,6, 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J, 1,6 Hz), 7,89 (1H, d, J, 8,3 Hz), 8,07 (1H, široký s); MS (Cl) m/z
574,3 (MNH4 +).
Krok 3. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4-amino-3-metoxybenzoyl)]-karbamát (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3-metoxy-4-nitro-benzoyl)]-karbamát (720 mg, 1,29 mmol) sa suspendoval v
- 190 -
etanole (30 ml). Prídavok etylacetátu (6 ml) so zahriatím spôsobil takmer úplné rozpustenie. Pridal sa chlorid cínatý (1,26 g, 6,65 mmol) a reakčná zmes sa zahriala pod refluxom pod argónovou atmosférou. Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo za vákua a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a vode, vytvorila sa emulzia a odstránila sa filtráciou cez silikagél. Organická fáza sa neutralizovala s hydrogénuhličitanom sodným (x 2), premyla sa so soľankou a vysušila sa (MgSO4). Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 20, 30, 40 a 60 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (211 mg, 31 %); vmax (CH2CI2) 3100, 2986, 1771, 1698, 1617 a 1479 cm’1; 1HNMR (CDCIg) inter alia 3,22 (3H, s), 3,42 - 3,50 (1H, m), 3,91 (3H, s),
4,32 (2H, s), 5,01 (1H, d, J, 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J, 10,7 Hz), 6,66 (1H, d, J, 8,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J, 10,6, 17,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J, 1,9, 8,2 Hz), 7,40 (1H, d, J, 1,8 Hz), 7,99 (1H, široký s); MS (El) m/z 526 (M+).
Krok 4. Mutilín-14-[N-(4-amino-3-metoxybenzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 3 (191 mg, 0,36 mmol) v dioxáne (2 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrovanej HCI (2 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Roztok sa vylial do etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa reextrahovala s etylacetátom (x 2) a spojené organické fázy sa premyli so soľankou. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo za vákua. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 60, 70, 80, 90 a 100 % hmotnostných etylacetátom v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca 56 mg, 30 %); vmax (CH2CI2) 3100, 2986, 1772, 1733, 1617 a 1479 cm1; Ή NMR (CDCI2), inter alia 3,34 - 3,41 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,29 (2H, s), 5,27 (1H, dd, J, 1,4, 17,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,4, 11,0 Hz), 5,83 (1H, d, J, 8,4 Hz), 6,58 (2H, dd, J 8,9, 15,3 Hz), 6,65 (1H, d, J, 6,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J, 1,9 ,8,2 Hz), 7,37 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,85 (1H, široký s); MS (NH3DCI)
- 191 m/z513(MH+).
Príklad 167
Mutilín-14-[N-(4-fluórbenzoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4fluórbenzoyl)]-karbamát
4-Fluórbenzoylchlorid (0,57 ml, 4,82 mmol) reagoval s (3R)-3-deoxo11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínom (978 mg, 2,92 mmol) a kyanátom strieborným (787 mg, 5,25 mmol) v dichlórmetáne (12 ml), ako v Príklade 166, Krok 2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (979 mg, 82 %); vmax (CH2CI2) 3420, 3054, 2986, 1778, 1698, 1604 a 1479 cm'1; Ή NMR (CDCI3) inter alia 3,23 (3H, s), 3,42 - 3,50 (1H, m), 5,02 (1H, d, J, 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J, 9,9 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,70 (1H, dd, J, 10,7,
17,5 Hz), 7,14 - 7,21 (2H, m), 7,84 - 7,89 (2H, m), 8,07 (1H, široký s); MS (Cl) m/z 517 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(4-fluórbenzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (959 mg, 1,92 mmol) v dioxáne (12 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrova-nej HCI (12 ml), ako v Príklade 166, Krok 4, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (140 mg, 15 %); vmax (CH2CI2) 3414, 3054, 2987, 1779, 1684, 1604 a 1479 cm’1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 3,33 - 3,40 (1H, m), 5,22 (1 H, dd, J, 1,4, 17,4 Hz), 5,33 (1H, dd, J, 1,4, 10,9 Hz), 5,81 (1H, d, J, 8,5 Hz),
6,52 (1H, dd, J, 11,0, 17,3 Hz), 7,03 - 7,17 (2H, m), 7,80 - 7,88 (2H, m),
8,30 (1H, široký s); MS (Elektrosprej) m/z 503 (MNH4 +).
Príklad 168
Mutilín-14-[N-(4-metylsulfonyl-benzoyl)]-karbamát
- 192 -
Krok 1.4-Metylsulfonylbenzoylchlorid
Do premiešavaného roztoku kyseliny 4-metylsulfonylbenzoovej (1 g,
4,99 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa pridal oxalylchlorid (0,88 ml, 9,87 mmol), potom N,N-dimetylformamid (2 kvapky). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote pod argónom počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua produkt sa použil ihneď v nasledujúcej reakcii; vmax (CH2CI2) 1784 cm'1.
Krok 2. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(4-metyl-sulfonylbenzoyl]-karbamát
Produkt z Kroku 1 v dichlórmetáne (12 ml) sa opracoval s kyanátom strieborným (787 mg, 5,25 mmol) a (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11oxo-4-epi-mutilínom (814 mg, 2,43 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom, ako je opísané v Príklade 166, Krok 2. (1,19 g, 91 %); vmax (CH2CI2) 3064, 2984, 1780, 1718 a 1476 cm1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 3,09 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,42 - 3,49 (1H, m), 5,03 (1H, d, J, 17,4 Hz), 5,31 (1H, d, J, 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,68 (1H, dd, J, 10,7 ,17,5 Hz),
7,96 - 8,00 (2H, m), 8,04 - 8,07 (2H, m), 8,12 (1H, široký s); MS (Elektrosprej) m/z 558 (M-H).
Krok 3. Mutilín-14-[N-(4-metylsulfonylbenzoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 2 (1,17 g, 2,14 mmol) v dioxáne (13 ml) sa opracoval s nasýteným roztokom chloridu zinočnatého v koncentrova-nej HCI (13 ml) ako v Príklade 166, Krok 4, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (342 mg, 30 %); vmax (CH2CI2) 3057, 2936, 1782, 1733 a 1478 cm' 1; Ή NMR (CDCI3) inter alia 3,08 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,2H (1H, dd, J, 17,4, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J, 10,9, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J, 8,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J, 11,1, 17,4 Hz), 7,94 - 7,97 (2H, m), 8,02 - 8,05 (2H, m), 8,07 (1H, s); MS (Elektrosprej) m/z 544 (M-H ).
- 193 Príklad 169
Mutilín-14-[N-(3-(2-dimetylaminoetoxy)-4-fluórbenzoyl)]-karbamát
Krok 1. Kyselina 4-fluór-3-hydroxybenzoová
Kyselina sírová (koncentrovaná, 1 ml) sa premiešavala a zahrievala na 90 °C. Po častiach sa pridal 2-fluór-5-trifluór-metylfenol (2,5 g, 13,88 mmol) počas 25 minút. Zmes sa zahrievala na 120 °C počas 10 minút. Zmes sa ochladila na teplotu okolia a vyliala sa do zmesi ľadu a vody, zrazenina sa izolovala, premyla sa vodou a vysušila sa, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (1,01 g, 47 %); vmax (CH2CI2) 3420, 3054, 2987, 1636 a 1422 cm’1; MS (El) m/z 156 (M+). Nájdené M+ 156,0223, C7H5O3F vyžaduje 156,0223.
Krok 2. Kyselina 3-acetoxy-4-fluórbenzoová
Produkt z Kroku 1 (1,0 g, 6,41 mmol) v dichlórmetáne (35 ml) sa opracoval s trietylamínom (1,95 ml, 12,97 mmol) a 4-dimetylaminopyridínom (24,7 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a opracovala sa s anhydridom kyseliny octovej (0,62 ml, 6,57 mmol) a premiešavala sa počas 2 hodín pri laboratórnej teplote pod argónom. Roztok sa premyl s HCI (5 mol/l) a vodou, vysušil sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo za vákua, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (1,08 g, 86 %); vmax (CH2CI2) 3054, 2987, 1777, 1670 a 1422 cm'1; MS (Elektrosprej) m/z 197 (M-H'). Nájdené M+ 198,0326, C9H7O4F vyžaduje 198,0328.
Krok 3. 3-Acetoxy-4-fluórbenzoylchlorid
Produkt z Kroku 2 (1,06 g, 5,35 mmol) v dichlórmetáne (14 ml) sa opracoval s oxalylchloridom (0,60 ml, 6,88 mmol), potom N,N-dimetylformamidom (1 kvapka) ako v Príklade 168, Krok 1. Produkt sa použil ihneď v nasledujúcej reakcii vmax (CH2CI2) 1778 cm’1.
- 194 Krok 4. (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(3acetoxy-4-fluórbenzoyl]-karbamát
Produkt z Kroku 3 v dichlórmetáne (20 ml) sa opracoval s kyanátom strieborným (0,84 g, 5,60 mmol) a (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11oxo-4-epi-mutilínom (0,64 g, 1,92 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 3 hodín. Látka z názvu tohto odstavca (70 % čistota) sa izolovala rovnakým postupom, ako je opísané v Príklade 166, Krok 2 (1,06 g, 96 %);vmax (CH2CI2) 3418, 3054, 2986, 1779, 1697 a 1422 cm'1; MS (Elektrosprej) m/z 556 (M-B+).
Krok 5. (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-metoxy-11 -oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(4fluór-3-hydroxybenzoyl]-karbamát
Produkt z Kroku 4 (1,06 g, 1,90 mmol z materiálu 70 % čistoty) v dioxáne (15 ml) sa opracoval s roztokom 1,0 mol/l hydroxidu sodného (7 ml) počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vyliala do etylacetátu a zriedenej HCI. Vodná fáza sa re-extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa (MgSOJ a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 20, 30, 40 a 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (420 mg, 43 %); vmax (CH2CI2) 3420, 3054, 2986, 1778, 1697 a 1480 cm'1; Ή NMR (CDCI3) inter alia 2,52 (1H, dd, J, 10,1, 15,3 Hz), 2,90 (1H, q, J, 6,3 Hz), 3,23 (1H, s), 3,42 - 3,49 (1H, m), 5,01 (1H, d, J, 17,5 Hz),
5,27 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J, 9,9 Hz), 6,69 (1H, dd, J, 10,7 a 17,5 Hz), 7,14 - 7,21 (1H, m), 7,33 - 7,39 (1H, m), 7,52 - 7,56 (1H, m), 8,05 (1H, široký s); MS (ES) m/z 516 (MH+). Nájdené 515,2686 C29H38NO6F vyžaduje 515,2683.
Krok 6, (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-N-[3-(2dimetyl-aminoetoxy)-4-fluórbenzoyl]-karbamát
- 195 -
Produkt z Kroku 5 (400 mg, 0,78 mmol) sa rozpustil v acetóne (6 ml) a opracoval sa s hydrochloridom dimetylaminoetylchloridu (113 mg, 0,78 mmol) a uhličitanom draselným (213 mg). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 12 hodín pod argónom. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a premyla sa so soľankou a vodou. Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 25 a 50 % hmotnostných etanolu v etylacetáte, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (150 mg, 33 %); vmax (CH2CI2) 3054, 2986, 1777, 1698 a 1480 cm'1; 1H NMR (CDCI3) 2,38 (6H, s), 2,55 (1H, dd, J, 10,1, 15,2 Hz), 2,81 (2H, t, J 5,7 Hz), 2,91 (1H, dd, J, 6,5, 12,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,43 - 3,50 (1H, m), 4,21 (2H, t, J, 5,7 Hz), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,31 (1H, d, J, 10,7 Hz), 6,72 (1H, dd, J, 10,7 a 17,5 Hz), 7,12 - 7,20 (1H, m), 8,02 (1H, široký s)·
Krok 7. Mutilín-14-Ν- [3-(2-dimetylaminoetoxy)-4-fluórbenzoyl]-karbamát
Produkt z Kroku 6 (80 mg, 0,14 mmol) v dioxáne (1 ml) sa opracoval s koncentrovanou HCI (1 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala rovnakým postupom, ako je opísané v Príklade 166, Krok 4, (65 mg, 76 %); vmax.(CH2CI2) 3054, 2988, 1777, 1732, 1609 a 1422 cm’1. 1H NMR (CDCI3) inter alia 2,45 (6H, s), 2,91 (2H, t, J, 5,5Hz) 3,37 (1H, d, J, 6,4 Hz), 4,28 (2H, t, J, 5,5 Hz), 5,23 (1H, dd, J, 1,3, 17,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J
1,3, 11,1 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J, 11,0, 17,3 Hz), 7,10 -
7,19 (1H, m), 7,33 - 7,39 (1H, m), 7,55 - 7,62 (1H, m), 8,33 (1H, široký s); MS (ES) m/z 573 (M+H+), 571 (M-H).
Príklad 170
Hydrochlorid mutilín-14-{N-[4-(2-dimetylaminoetyloxy)-benzoyl]}-karbamát
-196Krok 1 (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-{N-[4-(2dimetyl-aminoetyloxy)benzoyl]}-karbamát
Roztok (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N(4-hydroxy-benzoyl)]-karbamátu (1 g, 2 mmol) v acetóne (20 ml) sa opracoval s práškovým K2CO3 (560 mg) a hydrochloridom 2-dimetylaminoetylchloridu (290 mg) a premiešaval sa pod refluxom pod argónom počas 11 hodín. Zmes sa zriedila s EtOAc, premyla sa s vodou, vysušila sa a odparila. Chromatografia na silikagéli eluovanim so zmesou 2:1 EtOAc/EtOH poskytla látka z názvu tohto odstavca ako žltú penu (0,51 g, 45 %); vmax (CHCI3) 3436, 1775, 1697, 1606, 1579, 1512, 1488, 1168 cm1; 1H NMR δ (CDCI3) 0,87 (3H, d, J, 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J, 6,3 Hz), 1,0-1,6 (12H, m), 1,6 - 1,75 (2H, m), 1,85 - 2,05 (2H, m), 2,1 - 2,2 (1H, m), 2,32 (6H, s), 2,4 - 2,55 (1H, m), 2,73 (2H, t, J, 5,5 Hz), 2,87 (1H, q, J, 6,3 Hz),
3,18 (3H, s), 3,35 - 3,5 (1H, m), 4,08 (2H, t, J, 5,5 Hz), 4,95 (1H, d, J, 17,5 Hz), 5,22 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,81 (1H, d, J, 9,8 Hz), 6,67 (1H, dd, J, 17,5 a
10,7 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J, 8,8 Hz); MS (amoniaková Cl) m/z 569 (MH+, 10 %), 352 (20 %), 317 (70 %), 303 (50 %), 235 (100 %), 209 (70 %); (negatívny ionizačný elektrosprej) m/z 567 (M-H; 100 %).
Krok 2. Mutilín-14-{N-[4-(2-dimetylaminoetyloxy)-benzoyl]}-karbamát
Produkt z Kroku 1 (0,5 g) v dioxáne (6 ml) sa ochladil v ľade, opracoval sa s nasýteným roztokom ZnCI2 v koncentrovanej HCI (2 ml) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Zmes sa zriedila s EtOAc, premyla sa s prebytkom vodného roztoku NaHiCO3 a vodou, vysušila sa a odparila. Chromatografia na silikagéli eluovanim so zmesou 3:1 a potom 1:1 EtOAc/EtOH poskytla látku z názvu tohto odstavca ako gumu (230 mg, 47 %); vmax (CHCI3) 3565, 3442, 1777, 1731, 1709, 1606, 1579, 1513, 1469 cm’1; Ή NMR δ (CDCI3) 0,79 (3H, d, J, 6,4 Hz), 0,87 (3H, d, J, 6,9 Hz), 1,0 - 1,2 (4H, m), 1,3 - 1,8 (11H, m), 2,0 - 2,3 (5H, m), 2,36 (6H, s), 2,78 (2H, t, J, 5,5 Hz), 3,36 (1H, d, J 6,3 Hz), 4,11 (2H, t, J 5,5 Hz),
- 197 -
5,20 (1 H, dd, J, 17,5 a 1,3 Hz), 5,31 (1H, dd, J, 11 a 1,1 Hz), 5,80 (1H, d, J,
8,3 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,5 a 11 Hz), 6,95 (2H, d, J, 8,9 Hz), 7,79 (2H, d, J, 8,9 Hz), 8,40 (1H, s); MS (El) m/z 554 (M+, 5 %), 163 (100 %); (NH3DCI) m/z 555 (MH+, 30 %), 235 (100 %).
Krok 3. Hydrochlorid mutilín-14-(N-[4-(2-dimetylaminoetyloxy)benzoyl]}karbamátu
Produkt z Kroku 2 (225 mg) v EtOAc (5 ml) sa opracoval s 4 mol/l HCI v dioxáne (0,25 ml). Rozpúšťadlá sa odparili, čím zanechali produkt ako bielu tuhú látku (193 mg). vmax (CHCI3) 3676, 3434, 2287 (široký), 1778, 1733, 1654, 1607, 1468 cm1; 1H NMR δ ((CD3)2SO) 0,70 (3H, d, J, 5,9 Hz), 0,83 (3H, d, J, 7,7 Hz), 1,0-1,2 (4H:, m), 1,2-1,8 (10H, m), 2,0 - 2,3 (4H, m), 2,42 (1H, s), 2,83 (6H, s), 3,4 - 3,6 (3H, m), 4,43 (2H, t, J 5 Hz), 4,55 (1H, d, J, 5,9 Hz, mizne pri D2O výmene), 5,0 - 5,2 (2H, m), 5,60 (1H, d, J
7,8 Hz), 6,26 (1H, dd, J, 17,5 a 11,1 Hz), 7,10 (2H, d, J, 8,9 Hz), 7,88 (2H, d, J, 8,9 Hz), 10,36 (1H, široký s, mizne pri D2O výmene), 10,63 (1H, s, mizne pri D2O výmene).
Príklad 171
Mutilín-14-{N-[4-(glukozyloxy)-benzoyl]}-karbamát
Krok 1. Mutilín-14-{N-[4-(tetra-O-acetyl-glukozyloxy)-benzoyl]}-karbamát
Roztok acetobróm-alfa-D-glukózy (411 mg, 1 mmol) v acetóne (2 ml) sa pridal k roztoku mutilín-14-[N-(4-hydroxy-benzoyl)]-karbamátu (433 mg, 1 mmol) a hydroxidu sodného (1 ml) vo vode (2 ml) a acetóne (5 ml). Po troch hodinách pri laboratórnej teplote sa pridal ďalší podiel 1 mol/l hydroxidu sodného (1 ml), potom nasledovala acetobróm-alfa-D-glukóza (411 mg) v acetóne (2 ml). Zmes sa nechala stáť počas noci pri laboratórnej teplote a potom sa zriedila s vodou a extrahovala sa s etylacetátom. Extrakt sa premyl so soľankou, vysušil sa (MgSOJ a odparil na penu, ktorá sa
- 198chromatografovala na silikagéli za použitia zmesi 20 % hmotnostných acetón-toluén, čím sa poskytol produkt ako biela pena (140 mg): Rf 0,2; vmax (CHCI3) 3439 slabý, 1757 široký, 1721 (rameno) cm'1; 1H NMR (d6 acetóne) inter alia 8,6 (1H, široký s, NH), 7,80 - 7,82 (2H, aromát), 7,02 - 7,04 (2H, aromát), 6,57 (1H, dd, J, 17,5, 11), 5,81 (1H, d, J 8, H-14), 5,35 (1H, dd, J, 11, 1,5), 5,32 (1H, dd, J, 9, 9, gluk. H-3), 5,28 (1H, dd, J, 9,9, gluk H-2),
5,23 (1H, dd, J, 17,5, 1,5), 5,21 (1H, d, J 7,4, gluk H-1), 5,16 (1H, dd, J 9,9, gluk H-4), 4,28 (1H, dd, J 12,3, 5,5, gluk. H-6), 4,17 (1H, dd, J 12,3, 2,5, gluk. H-6), 3,94 (1H, ddd, J, 7,9, 5,5, 2,5, gluk H-5), 3,40 (1H, dd, J, 10,4, 6,5); 13C NMR inter alia 169,2, 169,4, 170,1 a 170,4 (4x C=O acetátu), 98,2 (CH glukozidu); MS (pozitívny ion. elektrosprej) m/z 814 (MH+), 831 (MNH4 +), 836 (MNa+).
Krok 2. Mutilín-14-{N-[4-(glukozyloxy)-benzoyl]}-karbamát
Produkt z Kroku 1 (117 mg, 0,14 mmol) sa čiastočne rozpustil v metanole (4 ml) a pridal sa trietylamín (0,02 ml). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas celkom 48 hodín, počas ktorých sa pridali ďalšie podiely trietyalmínu (0,02 ml x 2) pri monitorovaní reakcie pomocou tenkovrstvovej chromatografie. Zmes sa odparila do sucha a chromatografovala sa na silikagéli, za použitia zmesi 20 % hmotnostných metanol-chloroform, čím poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bielu tuhú látku (55 mg, 61 %): Rf 0,33; 1H NMR (d6 acetón) inter alia 8,00 (1H, široký s, NH), cca 7,9 (2H, aromát), cca 7,15 (2H, aromát), 6,46 (1H, dd, J,
17,6, 11), 5,77 (1H, d, J, 8, H-14), 5,25 (1H, dd, J, 17,6, 2), 5,18 (1H, dd, J, 11,2), 4,60 (1H, d J 3,5, výmena D2O), 4,35 (1H, d, J 3,5, výmena D2O),
4,27 (1H, d, J 3,5 výmena D2O), 3,87 (1H, dd, J, 11,8, 1,4 s D2O); MS (negatívny ion. elektrosprej) m/z 644 (100%, M-H ).
Príklad 172
Mutilín-14-[N-(2-azido-fenyl-acetyl)]-karbamát
- 199 -
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(2-azidofenylacetyl)]-karbamát
Roztok (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínu (667 mg, 2 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pridal do premiešavanej zmesi D(-)-alfa-azido-fenylacetylchloridu (5 mmol) a kyanátu strieborného (750 mg, 5 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote, prefiltrovala sa a odparila do sucha. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéli eluovaním so zmesou 5 % hmotnostných acetón-toluén, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela tuhá látka (841 mg, 80 %), Rf 0,32; vmax (CHCI3) 3389, 2119, 1787, 1756,1719, 1697 cm'1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 8,0 (1H, široký s, výmena D2O), 7,42 (5H, aromát), 6,49 (1H, dd, J, cca 18, 10,7), 5,70 (1H, d, J, 10), 5,52 (1H, široký s, PhCH-CO), 5,26 (1H, d, J, 10,7); MS (negatívny ion. elektrosprej) m/z 535 (M-H ).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(2-azido-fenyl-acetyl))-karbamát
Produkt z Kroku 1 (536 mg, 1 mmol) sa rozpustil v dioxáne (15 ml) a za chladenia v kúpeli so studenou vodou sa pridal nasýtený roztok chloridu zinočnatého v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (4 ml). Číry žltý roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 3,5 hodiny. Zmes sa zriedila so studeným vodným hydrogénuhličitanom sodným a extrahovala s etylacetátom. Extrakt sa premyl s vodou a so soľankou a vysušil sa (MgSO4). Odparenie poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 5 % hmotnostných acetón-toluén, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela pena (413 mg, 79 %); Rf 0,05; vmax (CHCI3) 3565, 3388, 2112, 1789, 1756 (rameno), 1725 cm'1 ;1H NMR (CDCI3) inter alia 7,84 (1H, široký s), 7,40 (5H, aromát), 6,38 (1H, dd, J, 17, 11), 5,67 (1H, d, J, 8,5), 5,54 (1H, široký s, FCH-CO), 5,23 (1H, d, J, 11), 5,11 (1H, d, J, 17); 3,33 (1H, dd, J 10,5, 6,5); MS (pozitívny ion. elektrosprej) m/z 540 (MNH4 +), MS (negatívny ion.
-200elektrosprej) m/z 521 (100 %, M-H).
Príklad 173
Hydrochlorid 19,20-dihydromutilín-14-[N-(alfa-aminofenyl-acetyl)]-karbamátu
Mutilín-14-[N-(2-azido-fenyl-acetyl)]-karbamát (240 mg, 0,46 mmol) (Príklad 172) sa rozpustil v dioxáne (5 ml) a vodou (1 ml) a pridala sa 4 mol/l HCI v dioxáne (0,25 ml). Roztok sa pretrepal s 10 % Pd-C (100 mg) v atmosfére vodíka počas 45 minút. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a premyl sa s vodným dioxánom. Filtrát sa odparil na olej a azeotropoval sa s etanolom a chloroformom. Výsledná surová tuhá látka sa rekryštalizovala zo zmesi etanol-éter, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako špinavobiela tuhá látka (123 mg, 50 %), t.t. 175 - 180 °C; v max (CHCI3) cca 2600 - 3200, 1757, 1733, 1703 cm1 ; 1H NMR (d4-metanol) inter alia 7,49 (5H, aromát), 5,72 (1H, široký, FCH-CO), 5,55 (1H, d, J, 8), 3,41 (1H, d, J, 6); 13C NMR (CDCI3- d4 metanol) inter alia 7,7, 10,9, 14,5, 16,0, 20,4, 24,7, 26,0, 26,7, 30,2, 34,4 (CH a CH2), 36,5, 40,5, 40,7, 41,9, 45,5, 57,0, 58,4,
71,5, 75,9, 128,5, 129,2, 130,0, 131,4, 150,5, 169, 218,0; MS (NH3DCI) m/z 499 (100%, MH+); MS (glycerol FAB) Nájdené m/z 499,3170 (MH+) C29B43N2O5 vyžaduje 499,3172.
Príklad 174. Mutilín-14-[N-(cyklohexyl-acetyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(cyklohexyl-acetyl)]-karbamát
Roztok cyklohexyl-acetyl-izokyanátu (2,5 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridal do jedného z (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epimutilínov (334 mg, 1 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) pri laboratórnej teplote. Roztok sa premiešaval počas noci pri laboratórnej teplote a odparil sa do sucha. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéli eluovaním so
- 201 zmesou etylacetátu 1:2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela pena (252 mg, 50 %), Rf 0,42; vmax (CHCI3) 3395, 1782 slabý, 1749, 1697 cm’1·; 1H NMR (CDCI3) inter alia 7,47 (1H, široký s, výmena D2O), 6,64 (1H, dd, J, 17,5, 10,5), 5,74 (1H, d, J, 10), 5,33 (1H, d, J 10,5), 5,03 (1H, d, J, 17,5), 3,4 - 3,5 (1H, m); MS (NH3DCI)) m/z 519 (8 %, MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(cyklohexyl-acetyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (400 mg, 0,8 mmol) sa rozpustil v dioxáne (4 ml) a pridal sa nasýtený roztok chloridu zinočnatého v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (2 ml). Roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa zriedil so studeným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval sa etylacetátom. Extrakt sa premyl s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a so soľankou a vysušil sa (MgSO4). Odparenie poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetátu 1:2, čím poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela tuhá látka (152 mg, 39 %); t.t. 198 - 200 °C; v max (CHCI3) 3397, 2928, 1735, 1712 cm1; Ή NMR (CDCI3) inter alia 7,29 (1H, široký s), 6,49 (1H, dd, J, 17,3, 11), 5,70 (1H, d, J, 7,5), 5,38 (1H, dd, J, 11, 1,4), 5,23 (1H, d, J, 17,3, 1,4); 3,36 (1H, dd, J,
10,5, 6,5), 2,62 (2H, d, J, 6,6); MS (negatívny ion. elektrosprej) m/z 486 (50 %, M-H ).
Príklad 175
Mutilín-14-[N-(cinamoyl)]-karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(cinamoyl)]-karbamát
Roztok cinamoylizokyanátu (2 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridal k jednému z (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínov (501 mg, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pri laboratórnej teplote. Roztok sa
-202 -
premiešaval počas 1 hodiny a pridal sa ďalší podiel cinamoyl-izokyanátu (1 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 dní a odparila sa do sucha. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéli, eluovaním so zmesou etylacetátu 1:4, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela tuhá látka (710 mg, 93 %), Rf 0, 38; vmax (CHCI3) 3400, 1776 slabý, 1747, 1690, 1621 cm1·: 1H NMR (CDCI3) inter alia 7,89 (1H, d, J, 16), 7,59 - 7,65 (2H, m), 7,58 (1H, d, J, 16), 7,50 (1H, široký s, výmena D2O), 7,4 - 7,5 (3H, m), 6,68 (1H, dd, J,
17,5, 10,5), 5,78 (1H, d, J, 10), 5,36 (1H, d, J, 10,5), 5,05 (1H, d, J, 17,5),
3,4 - 3,5 (1H, m), 3,23 (3H, s); MS (NN3DCI)) m/z 508 (MH+), 525 (MNH4 +).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(cinamoyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (507 mg, 1 mmol) sa rozpustil v dioxáne (4 ml) a pridal sa nasýtený roztok chloridu zinočnatého v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (2 ml). Roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas noci a potom sa zriedil so studeným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval sa etylacetátom. Extrakt sa premyl s vodou a so soľankou a vysušil sa (MgSO4). Odparenie poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetátu 1:2, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela tuhá látka (316 mg, 64 %); t.t. 148 - 151 °C; v max (CHCI3) 3400, 1735, 1682, 1622 cm'1; MS (NH3DCI)) m/z 494 (10 %, MH+), 511 (12 %, MNH4+).
Príklad 176
19,20-dihydro-mutilín-14-(1-metylpiperidin-4-oyl)-karbamát
Mutilín-14-(1-metylpiperidin-4-oyl)-karbamát (100 mg) ako roztok v THF (5 ml) s katalyzátorom 10 % paládium/uhlík sa hydrogénoval počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odfiltroval cez Celíte a roztok sa skoncentroval, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako
- 203 bezfarebná tuhá látka (100 mg, kvánt.); vmax (CH2CI2) 3630 (slabý), 3390 (slabý), 1732, 1710 1470 a 1406 cm1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 1,40 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,89 (2H, d, J 11,4 Hz), 3,07 (1H, m), 3,41 (1H, d, J, 6,0 Hz), 5,55 (1H, d, J, 8,03 Hz) a 7,38 (1H, s); MS(EI) m/z 490 (M+) (Nájdené: M+, 490,341; C28H46N2O5 vyžaduje 490,341).
Príklad 177
Hydrochlorid 19,20-dihydro-mutilín-14-(1-metylpiperidin-4-oyl)-karbamátu
19,20-Dihydro-mutilín-14-(1-metylpiperidin-4-oyl)-karbamát (348 mg) v etylacetáte pri laboratórnej teplote sa prudko premiešaval a opracoval sa s 1 mol/l kyselinou chlorovodíkovou v éteri po kvapkách, kým sa neprestala pozorovať tvorba zrazeniny. Látka z názvu tohto odstavca sa odfiltrovala a vysušila za vákua počas 12 hodín, čím sa získala biela tuhá látka (302 mg, 81 %); Ή NMR (D2O) inter alia 0,68 (6H, m), 0,86 (3H, d, J, 7,2 Hz), 2,85 (3H, s), 3,04 (2H, d, J, 11,0), 3,55 (3H, m) a 5,56 (1H, d, J 7,8 Hz).
Príklad 178
19,20-Dihydromutilín-14-{N-[(3S,4R)-1 -azabicyklo[2.2.1 ]-hept-3-ylkarbonyljj-karbamát
Roztok mutilín-14-{N-[(3S,4R)-1-azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylkarbonyl]}-karbamát (95 mg, 0,20 mmol) v zmesi 1:1 etanoktetrahydrofurán (10 ml) sa hydrogénoval počas 12 hodín nad 10 % paládiom na uhlíku (90 mg). Roztok sa prefiltroval cez Celíte a rozpúšťadlo sa odparilo za vákua, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca (85 mg, 87 %); vmax (KBr) 3421, 2957, 1772, 1733, 1702 a 1464 cm1; Ή NMR (d6-DMSO) inter alia 0,68 (3H, d, J,
7,1 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,8 Hz), 4,46 (1H, d, J 5,9 Hz), 5,46 (1H, d, J, 7,6 Hz), 10,53 (1H, široký s); MS (El) m/z 488 (M+). Nájdené: M+, 488,3256; C28H44N2O5 vyžaduje 488,3250.
-204-
Príklad 179
19.20- Dihydromutilín-14-[N-(chinuklidín-4-karbonyl)]-karbamát
Roztok mutilín-14-[N-(chinuklidín-4-karbonyl))-karbamátu (100 mg, 0,20 mmol) v zmesi 2:1 tetrahydrofurán:etanol (30 ml) sa hydrogénoval počas 1 hodiny nad 10% paládiom na uhlíku (10 mg). Roztok sa prefiltroval cez Celíte a rozpúšťadlo sa odparilo za vákua, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela tuhá látka (90 mg, 90 %); vmax (CH2CI2) 2960, 1782, 1733, 1716 a 1479 cm'1: 1H NMR (CDCI3) inter alia 0,69 (3H, d, J, 6,6 Hz), 3,42 (1H, d, J, 5,9 Hz), 5,61 (1H, d, J, 8,2 Hz), 7,37 (1H, široký s); MS (El) m/z 502 (M+). Nájdené: M+, 502,3411; C29H46N2O5 vyžaduje
502,3407.
Príklad 180
19.20- Dihydro-mutilín-14-[N-(3-(2-dimetylaminoetoxy)-4-fluórbenzoyl)]-karbamát
Mutilín-14-[N-(3-(2-dimetylaminoetoxy)-4-fluórbenzoyl)]-karbamát (0,200 g) sa rozpustil v etanole (30 ml) a pretrepával sa pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku s vodíkom v prítomnosti katalyzátora 10 % paládia na uhlí počas 2 hodín. Supenzia sa prefiltrovala cez Celíte a filtrát sa odparil, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela pena (0,201 g); 1H NMR inter alia (CDCI3) 0,75 0,85 (6H, m), 0,90 - 1,05 (6H, m),
1,51 (3H, s), 2,38 (6H, s), 2,79 (2H, t, J, 5,61 Hz), 3,41 (1H, d, J, 5,95 Hz),
4,20 (2H, t, J, 5,64 Hz), 5,70 (1H, d, J, 8,03 Hz), 7,11 (1H, dd, J, 8,43 a
10,35 Hz), 7,28 - 7,38 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J, 2,0 a 7,9 Hz), 8,0 (1H, široký s); MS (ES) m/z 575 (MH+).
Príklad 181
Mutilín-14-[N-(chinuklidin-3-oyl)karbamát]
-2Ô5 Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(chinuklidin-3-oyl)karbamát]
Kyselina chinuklidín-3-karboxylová sa konvertovala na hydrochlorid chloridu kyseliny podľa postupu opísaného v Príklade 161. Tento chlorid kyseliny potom reagoval s (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epimutilínom (1,002 g) podľa postupu vyznačeného v Príklade 161, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako bezfarebná pena (1,116 g) po silikagélovej chromatografii; MS (ES) m/z 515 (MH+).
Krok 2. Mutilín-14-[N-(chinuklidin-3-oyl)karbamát]
Produkt z Kroku 1, (1,13 g) v 1,4-dioxáne (12 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 7 hodín s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml). Roztok sa potom zriedil s etylacetátom a neutralizoval sa s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyl s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa (MgSOJ a odparil, čím sa poskytol surový produkt. Po čistení silikagélovou chromatografiou eluovaním s gradientom 0 až 20 % hmotnostných zmesi 9:1 metanol/roztok 35 % hmotnostných amoniaku v dichlórmetáne sa látka z názvu tohto odstavca izolovala ako biela tuhá látka (0,340 g). Táto tuhá látka, ktorá bola zmesou dvoch diastereoizomérov, sa rozpustila v horúcom etylacetáte a výsledná biela tuhá látka sa oddelila filtráciou, čím sa poskytol jeden čistý diastereoizomér látky z názvu tohto odstavca (0,140 g); 1H NMR inter alia (CDCI3) 0,75 (3H, d, J, 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J, 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,70 - 3,10 (5H, m), 3,20 - 3,42 (3H, m), 5,15 - 5,40 (2H, ddd), 5,70 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,50 - (1H, dd, J, 10,95, 17,4 Hz) a 7,40 (1H, s); MS (ES) m/z 501 (MH+). Materský lúh obsahoval prevládajúco druhý diastereoizomér látky z názvu tohto odstavca (0,200 g); 1H NMR inter alia (CDCI3) 0,75 (3H, d, J, 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J, 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,41 (3H, s), 2,12 - 2,4 (3H, m), 2,70 - 3,10 (5H, m), 3,24 - 3,42 (3H, m), 5,15 -
5,45 (2H, m), 5,69 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,50 (1H, dd, J, 11,0, 17,35 Hz) a 7,40 (1H, s); MS (ES) m/z 501 (MH+).
-206-
Príklad 182
Hydrochlorid mutilín-14-{N-[(3S,4R)-1-azabioyclo[2.2.1]-hept-3-ylkarbonyl]}karbamátu
Roztok mutilín-14-{N-[(3S,4R)-1-azabicyklo[2.2.1]-hept-3-ylkarbonyl])-karbamátu (1,0 g; 2,06 mmol) v acetóne (100 ml) sa opracoval s 1 mol/l HCI v dietyléteri (4,2 ml; 4,20 mmol). Roztok sa premiešaval počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa skoncentroval za vákua. Zvyšok sa rozotrel s dietyléterom, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela tuhá látka (1,02 g, 95 %); vmax (KBr) 3421, 2924, 1772, 1734, 1704 a 1465 cm'1; 1H NMR (D2O) inter alia 0,62 (3H, d, J, 6,0 Hz), 0,90 (3H, d, J,
6,9 Hz), 5,22 (2H,dd, J, 16,7, 11,1 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,35 (1H, dd, J, 17,5, 11,1 Hz).
Príklad 183
Mutilín-14-[N-(1 -azabicyklo[3.2.1 ]oktan-5-oyl)]karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy.l1-oxo-4-epi-mutilín-14-[N-(1-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-5-oyl)]-karbamát
Trietylamín (0,58 ml, 4,2 mmol) sa pridal do premiešavanej zmesi racemického hydrochloridu 1-azabicyklo[3.2.1]oktán-5-karbonylchloridu (4 mmol), (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínu (668 mg, 2 mmol) a kyanátu strieborného (600 mg) v dichlórmetáne (25 ml). Zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote, prefiltrovala sa a filtrát sa odparil do sucha. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou roztok 35 % hmotnostných amoniaku:metanol:dichlórmetán 1:9:90, čím sa poskytla látka z názvu tohto odstavca ako biela tuhá látka (480 mg), Rf 0,1; 1H NMR (CDCI3) inter alia
7,4 (1H, široký s), 5,79 (1H, d, J, 10), 3,21 (3H, s), 2,75 - 3,0 (6H, m); MS (pozitívny ion.elektrosprej) m/z 515 (30 %, MNH4 +), m/z 556 (100%, M+H+MeCN+).
- 207-
Krok 2. Mutilín-14-[N-(1-azabicyklo[3.2.1]oktan-5-oyl))-karbamát
Produkt z Kroku 1 (480 mg, 0,93 mmol) sa rozpustil v dioxáne (2,5 ml) a pomaly sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,5 ml) s ochladením v ľadovom kúpeli. Číry roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a potom zriedil s vodou a alkalizoval sa prídavkom uhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala s etylacetátom a premyla sa soľankou. Vysušenie (MgSOJ a odparenie poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou roztok 35 % hmotnostných amoniaku:metanol:dichlórmetán 1:9:90, čím poskytol dva diastereoizoméry látky z názvu tohto odstavca ako bielu tuhú látku (274 mg, 58 %); Rf 0,08; vmax (CHCI3) 2962, 1772, 1736 stredný, 1628 cm1; 1H NMR (CDCI3) inter alia 7,58 (1H, široký s), 6,51 (1H, dd, J, 17, 11), 5,75 (1H, d, J 8,4), 5,34 (1H, dd, J, 11, 1,25), 5,19 (1H, d, J, 17, 1,25), 3,36 (1H, široký), 3,08 - 3,2 (1H, m), 2,7 - 3,05 (5H, m); MS (pozitívny ion. elektrosprej) m/z 501 (100 %, MH+), MS (negatívny ion. elektrosprej) m/z 499 (100 %, M-H ).
Príklad 184
Mutilín-14-[N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-oyl)]karbamát
Krok 1. (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilín-14-(N-(1azabicyklo(2.2.2]oktan-2-oyl)]-karbamát
Trietylamín (0,2 ml, 1,5 mmol) sa pridal do premiešavanej zmesi racemického hydrochloridu 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-2-karbonyl-chloridu (cca 3 mmol), (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-metoxy-11-oxo-4-epi-mutilínu (501 mg, 1,5 mmol) a kyanátu strieborného (225 mg) v dichlórmetáne (10 ml). Zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote, prefiltrovala sa a filtrát sa zriedil s dichlórmetánom a premyl sa s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a so soľankou. Vysušenie (MgSO4) a odparenie poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou etylacetátn-hexán 1:1, látka z názvu
-208 tohto odstavca sa získala ako bezfarebná guma (220 mg), Rf 0,12.
Krok 2. Mutilín-14-(N-(1 -azabicyklo[2.2.2]oktan-2-oyl)]-karbamát
Produkt z Kroku 1 (200 mg) sa rozpustil v dioxáne (2 ml) a pomaly sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml) s ochladením v ľadovom kúpeli. Číry roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a potom zriedil s vodou a alkalizoval sa prídavkom hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala s etylacetátom a premyla sa so soľankou. Vysušenie (MgSOJ a odparenie poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 5 % hmotnostných metanolu v chloroforme, čím sa poskytli dva diastereoizoméry látky z názvu tohto odstavca ako biela pena (135 mg, 69 %); Rf 0,08; vmax (CHCI3) 3309, 2946, 1780, 1735 stredný, 1713 cm'1; MS (pozitívny ion. elektrosprej) m/z 501 (22 %, MH+), MS (negatívny ion. elektrosprej) m/z 499 (100%, M-H ).
1. Karbamoyloxylové deriváty mutilínu všeobecného vzorca (1A) alebo ich farmaceutický prijateľné soli

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (1A) v ktorom, Y je karbamoyloxyskupina, v ktorej N-atóm je nesubstituovaný, alebo mono- alebo di-substituovaný.
  2. 2. Karbamoyloxylové deriváty mutilínu všeobecného vzorca (3), alebo ich farmaceutický prijateľné soli (3) v ktorom:
    R1jevinyl alebo etyl;
    R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne skupiny vybrané z:
    - vodíka;
    - C, až C6 uhľovodíkovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýteným alebo nenasýteným, voliteľne substituovaným;
    - C3 až C8 cyklickej uhľovodíkovej skupiny, nasýtenej alebo nenasýtenej, voliteľne substituovanej,
    -210-
    - voliteľne substituovanej heterocyklickej skupiny;
    - voliteľne substituovanej arylovej skupiny;
    - alebo spolu tvoria voliteľne substituovanú cyklickú skupinu z 3 až
    8 atómov kruhu, ktorá voliteľne obsahuje jeden ďalší heteroatóm vybraný z N, O a S a voliteľne je kondenzovaná na uhľovodíkový kruh, heterocyklickú skupinu alebo aromatickú skupinu; alebo
    R2 je jedna z vyššie uvedených monovalentných skupín a R3 je skupina vybraná z SO2R4, COR5, OR5aNR6R7, kde
    R4 je vybrané z C1 až C6 uhľovodíkovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýteným alebo nenasýteným, voliteľne substituovaným; C3 až C8 cyklickej uhľovodíkovej skupiny; voliteľne substituovanej heterocyklickej skupiny; voliteľne substituovanej arylovej skupiny; a voliteľne substituovanej C! až C6 alkylaminoskupiny; a voliteľne substituovanej arylaminoskupiny;
    R5 je vybrané z vodíka; C, až C6 uhľovodíkovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýteným alebo nenasýteným, voliteľne substituovaným; C3 až C8 cyklickej uhľovodíkovej skupiny; voliteľne substituovanej heterocyklickej skupiny; voliteľne substituovanej arylovej skupiny;
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne skupiny vybrané z vodíka; C, až C6 uhľovodíkovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýteným alebo nenasýteným, voliteľne substituovaným; C3 až C8 cyklickej uhľovodíkovej skupiny; voliteľne substituovanej heterocyklickej skupiny a voliteľne substituovanej arylovej skupiny; alebo spolu tvoria voliteľne substituovanú cyklickú skupinu z 3 až 8 atómov kruhu, voliteľne obsahujúceho jeden ďalší heteroatóm vybraný z N, O a S a voliteľne je kondenzovaná na uhľovodíkový kruh, heterocyklickú skupinu alebo aromatickú skupinu.
  3. 3. Karbamoyloxylové deriváty mutilínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, opísané v tomto dokumente v ktoromkoľvek z Príkladov.
    -211 -
  4. 4. Spôsob výroby karbamoyloxylových derivátov mutilínu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje pôsobenie látky so vzorcom (4), kde X je vodík alebo hydroxylová ochranná skupina, ako napríklad acylová skupina, alebo látky so vzorcom (5) na príslušne substituované činidlo tvoriace karbamát.
    (4)
  5. 5. Spôsob výroby karbamoyloxylových derivátov mutilínu všeobecného vzorca (3), vyznačujúci sa tým, že zahrnuje pôsobenie látky so vzorcom (4), v ktorom X je vodík alebo hydroxylová ochranná skupina, na (a) látku R2NCO, (b) látku R2R3NCOCI, alebo (c) fosgén alebo chlórmravčan alebo karbonát, nasledované látkou R2R3NH, kde R2 a R3 sú definované vyššie a sú, kde je to vhodné chránené a kde je potrebné deprotektovanie skupiny X na generovanie hydroxylovej skupiny v polohe 11, deprotektovanie chránenej skupiny R2 alebo R3, konvertovanie jednej skupiny R2 alebo R3 na inú skupinu R2 alebo R3, alebo hydrogenovanie vinylovej skupiny v polohe 12, čím sa tvorí etylová skupina.
  6. 6. Spôsob výroby karbamoyloxylových derivátov vzorca (3), ktorý zahrnuje pôsobenie látky so vzorcom (5), na
    -212- (a) látku R2 NCO, (b) látku R2R3NCOCI, alebo (c) fosgén alebo chlórmravčan alebo karbonát, nasledované látkou
    R2R3NH, kde R2 a R3 sú definované vyššie a sú, kde je to vhodné chránené, opracovanie produktu s kyselinou, deprotektovanie chránenej skupiny R2 alebo R3, konvertovanie jednej skupiny R2 alebo R3 na inú skupinu R2 alebo R3, alebo hydrogenovanie vinylovej skupiny v polohe 12, čím sa tvorí etylová skupina.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa karbamoyloxylový derivát mutilínu podľa nároku 1, 2 alebo 3, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo vehikulom.
  8. 8. Karbamoyloxylové deriváty mutilínu podľa nároku 1, 2 alebo 3, alebo zmes podľa nároku 7 na použitie na liečenie mikrobiálnych infekcií u živočíchov, zvlášť ľudí a domácich cicavcov.
  9. 9. Použitie karbamoyloxylových derivátov mutilínu podľa nároku 1, 2 alebo 3, na výrobu liečiva na liečenie mikrobiálnych infekcií.
SK910-98A 1996-01-03 1996-12-19 Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials SK91098A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9600048.4A GB9600048D0 (en) 1996-01-03 1996-01-03 Novel compounds
GBGB9616305.0A GB9616305D0 (en) 1996-08-02 1996-08-02 Novel compounds
PCT/EP1996/005874 WO1997025309A1 (en) 1996-01-03 1996-12-19 Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK91098A3 true SK91098A3 (en) 1999-02-11

Family

ID=26308413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK910-98A SK91098A3 (en) 1996-01-03 1996-12-19 Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6020368A (sk)
EP (1) EP0874809B1 (sk)
JP (1) JP4163254B2 (sk)
KR (1) KR19990076988A (sk)
CN (1) CN1214039A (sk)
AP (1) AP9801283A0 (sk)
AR (1) AR005357A1 (sk)
AT (1) ATE248143T1 (sk)
AU (1) AU715229B2 (sk)
BG (1) BG102600A (sk)
BR (1) BR9612426A (sk)
CA (1) CA2240467A1 (sk)
CZ (1) CZ212498A3 (sk)
DE (1) DE69629721T2 (sk)
EA (1) EA199800525A1 (sk)
ES (1) ES2205072T3 (sk)
HU (1) HUP9900973A3 (sk)
IL (1) IL124912A0 (sk)
MX (1) MX9805416A (sk)
NO (1) NO983074L (sk)
NZ (1) NZ325837A (sk)
OA (1) OA10708A (sk)
PL (1) PL327737A1 (sk)
SK (1) SK91098A3 (sk)
TR (1) TR199801282T2 (sk)
WO (1) WO1997025309A1 (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
EA199800525A1 (ru) * 1996-01-03 1999-02-25 Смитклайн Бичем Пи-Эл-Си Карбамоилоксипроизводные мутилина и их применение в качестве антибактериальных средств
HUP0001741A3 (en) * 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
GB9719187D0 (en) 1997-09-09 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
GB9817029D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2000037074A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Smithkline Beecham Plc Mutilin 14-ester derivatives having antibacterial activity
GB9912657D0 (en) * 1999-06-01 1999-07-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN1210267C (zh) * 2000-04-04 2005-07-13 史密斯克莱·比奇曼公司 用于抗菌的2－羟基－姆替林氨基甲酸酯衍生物
GB0018951D0 (en) * 2000-08-03 2000-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
US20040033267A1 (en) * 2002-03-20 2004-02-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
GB0024811D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
GB0218578D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2591898A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin-derivative substituted at position 12
GB0504314D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
US7696112B2 (en) 2005-05-17 2010-04-13 Milliken & Company Non-woven material with barrier skin
US7651964B2 (en) 2005-08-17 2010-01-26 Milliken & Company Fiber-containing composite and method for making the same
US7825050B2 (en) 2006-12-22 2010-11-02 Milliken & Company VOC-absorbing nonwoven composites
CA2688008A1 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
TWM384453U (en) * 2010-03-02 2010-07-11 Winharbor Technology Co Ltd Pull-resistant illuminating/heat generating structure capable of being charged in wireless manner
CN102249982B (zh) * 2010-05-18 2013-10-23 中国科学院上海药物研究所 新型截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2012006276A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 North Carolina State University Inhibition of bacterial biofilms with aryl carbamates
US9125408B2 (en) 2010-09-01 2015-09-08 North Carolina State University Use of aryl carbamates in agriculture and other plant-related areas
KR101778354B1 (ko) 2011-08-18 2017-09-13 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 헤테로환 유도체 및 의약
CZ307500B6 (cs) * 2012-08-15 2018-10-24 Zentiva, K.S. Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty
CN109152932B (zh) * 2016-03-02 2021-09-28 比尔及梅琳达盖茨基金会 含硼小分子
EP3423065B1 (en) * 2016-03-02 2021-07-21 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US10874679B2 (en) * 2016-03-02 2020-12-29 Bill & Melinda Gates Foundation Boron-containing small molecules
CN106699690B (zh) * 2016-12-07 2019-09-10 华南农业大学 一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN111574395B (zh) * 2020-06-18 2021-07-02 华南农业大学 一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT301752B (de) * 1969-07-21 1972-09-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutilin-Derivate
US3979423A (en) * 1969-07-25 1976-09-07 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxy-mutilin
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
US3919290A (en) * 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
CH627940A5 (de) * 1976-12-23 1982-02-15 Sandoz Ag Kokzidiostatisches kombinationspraeparat.
CY1353A (en) * 1979-01-12 1987-04-24 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and use
EA199800525A1 (ru) * 1996-01-03 1999-02-25 Смитклайн Бичем Пи-Эл-Си Карбамоилоксипроизводные мутилина и их применение в качестве антибактериальных средств

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9900973A3 (en) 2000-04-28
NZ325837A (en) 1999-11-29
NO983074D0 (no) 1998-07-02
DE69629721T2 (de) 2004-06-09
AU715229B2 (en) 2000-01-20
EP0874809B1 (en) 2003-08-27
TR199801282T2 (xx) 1998-12-21
NO983074L (no) 1998-08-31
JP4163254B2 (ja) 2008-10-08
BG102600A (en) 1999-09-30
DE69629721D1 (de) 2003-10-02
ATE248143T1 (de) 2003-09-15
US6020368A (en) 2000-02-01
BR9612426A (pt) 1999-07-13
US6239175B1 (en) 2001-05-29
IL124912A0 (en) 1999-01-26
CZ212498A3 (cs) 1998-12-16
HUP9900973A2 (hu) 1999-08-30
OA10708A (en) 2002-11-28
PL327737A1 (en) 1998-12-21
WO1997025309A1 (en) 1997-07-17
AU1307897A (en) 1997-08-01
KR19990076988A (ko) 1999-10-25
CN1214039A (zh) 1999-04-14
ES2205072T3 (es) 2004-05-01
EP0874809A1 (en) 1998-11-04
EA199800525A1 (ru) 1999-02-25
AP9801283A0 (en) 1998-09-30
CA2240467A1 (en) 1997-07-17
MX9805416A (es) 1998-10-31
AR005357A1 (es) 1999-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK91098A3 (en) Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials
AU2001263827B2 (en) 2-hydroxy-mutilin carbamate derivatives for antibacterial use
EP0934316B1 (en) Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use
EP1351959B1 (en) Novel pleuromutilin derivatives
EP1355873B1 (en) Pleuromutilin derivatives with antimicrobial activity
WO2000007974A1 (en) 2-fluoro mutilin derivatives
WO2000037074A1 (en) Mutilin 14-ester derivatives having antibacterial activity
JP2000503642A (ja) ムチリンのカルバモイルオキシ誘導体および抗細菌剤としてのそれらの使用
WO2001014310A1 (en) PLEUROMUTILIN β-KETOESTERS
WO2000073287A1 (en) Isoxazoline carboxylate derivatives of mutiline and their use as antibacterials