ES2205072T3 - Derivados carbamoiloxi de mutilina y su uso como agentes antibacterianos. - Google Patents

Derivados carbamoiloxi de mutilina y su uso como agentes antibacterianos.

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ES2205072T3
ES2205072T3 ES96944684T ES96944684T ES2205072T3 ES 2205072 T3 ES2205072 T3 ES 2205072T3 ES 96944684 T ES96944684 T ES 96944684T ES 96944684 T ES96944684 T ES 96944684T ES 2205072 T3 ES2205072 T3 ES 2205072T3
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Jeremy David c/o GlaxoSmithKline HINKS
Andrew Kenneth Takle
Eric Hunt
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Abstract

DERIVADOS DE MUTILINA DE FORMULA (1A) Y SUS SALES Y DERIVADOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, EN LA CUAL R 1 ES ETILO O VINILO, Y ES UN GRUPO CARBAMOILOXI, EN EL CUAL EL ATOMO DE N ESTA INSUSTITUIDO, O MONO- O DISUSTITUIDO, SE UTILIZAN EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS.

Description

Derivados de carbomoiloxi de mutilina y su uso como agentes antibacterianos.
Nuevos compuestos
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia médica, particularmente en terapia antibacteriana.
El pleuromutilina, el compuesto de fórmula (1), es un antibiótico existente en la naturaleza que tiene actividad antimicoplásmica y actividad antibacteriana modesta. Se ha demostrado que la actividad antimicrobiana puede mejorarse reemplazando el resto éster glicólico en la posición 14 por un grupo R-X-CH_{2}CO_{2}, en el que R es un resto aromático o alifático y X es O, S o NR' (H Egger y H Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). La tiamulina, el compuesto de fórmula (2), que se usa como antibiótico veterinario, es un derivado de este tipo (G. Hogenauer en Antibiotics, Vol. V. parte 1, ed. F E Hahn, Springer-Verlag, 1979, pág 344).
1
En esta solicitud se usa el sistema de numeración no convencional que se usa generalmente en la bibliografía (G Hogenauer, loc. cit.).
Se ha descubierto que los análogos de pleuromutilina que contienen un grupo 14-O-carbamoílo también han aumentado las propiedades antimicrobianas.
Por consiguiente, en su aspecto más amplio, la presente invención proporciona un derivado 14-O-carbamoílo de mutilina o 19,20-dihidromutilina, en el que el átomo N del grupo carbamoílo no está sustituido o está mono- o di-sustituido.
Más específicamente, esta invención proporciona un compuesto de fórmula general (3)
2
en la que:
R^{1} es vinilo o etilo;
R^{2} y R^{3} son grupos iguales o diferentes seleccionados entre
hidrógeno;
un grupo hidrocarburo C_{1} a C_{6}, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada;
un grupo hidrocarburo cíclico C_{3} a C_{8}, saturado o insaturado;
un grupo heterocíclico;
un grupo arilo;
o forman juntos un grupo cíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 átomos por anillo, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S y opcionalmente condensado a un anillo hidrocarburo, un grupo heterocíclico o un grupo aromático; o
R^{2} es uno de los grupos monovalentes anteriores y R^{3} es un grupo seleccionado entre SO_{2}R^{4}, COR^{5}, OR^{5} y NR^{6}R^{7} donde
R^{4} se selecciona entre un grupo hidrocarburo C_{1} a C_{6}, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada; un grupo hidrocarburo cíclico C_{3} a C_{8}, saturado o insaturado; un grupo heterocíclico; un grupo arilo; un grupo alquilamino C_{1} a C_{6}; y un grupo arilamino;
R^{5} se selecciona entre hidrógeno; un grupo hidrocarburo C_{1} a C_{6}, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada; un grupo hidrocarburo cíclico C_{3} a C_{8}, saturado o insaturado; un grupo heterocíclico; y un grupo arilo;
R^{6} y R^{7} son grupos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno; un grupo hidrocarburo C_{1} a C_{6}, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada; un grupo hidrocarburo cíclico C_{3} a C_{8}, saturado o insaturado; un grupo heterocíclico y un grupo arilo; o forman juntos un grupo cíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 átomos por anillo, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S y opcionalmente condensado a un anillo hidrocarburo, un grupo heterocíclico o un grupo aromático;
donde
los grupos hidrocarburo C_{1} a C_{6} y los grupos hidrocarburo cíclicos C_{3} a C_{8} están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), ariloxi, carboxi y sales de los mismos, alcoxicarbonilo (C_{1-6}), carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo (C_{1-6}), sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C_{1-6}), amino, mono y dialquilamino (C_{1-6}), acilamino (C_{1-6}), ureído, alcoxicarbonilamino (C_{1-6}), arilo, heterociclilo, oxo, hidroxiimino, acilo, alquiltio (C_{1-6}), ariltio, alcanosulfinilo (C_{1-6}), arilsulfinilo, alcanosulfonilo (C_{1-6}) o arilsulfonilo;
los grupos heterocíclicos están opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilalquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), haloalquilo (C_{1-6}), hidroxi, amino, mono- y di-N-alquilamino (C_{1-6}), acilamino, sales carboxi, ésteres carboxi, carbamoílo, mono- y di-N-alquilcarbonilo (C_{1-6}), ariloxicarbonilo, alcoxicarbonil (C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), arilo, grupos oxi, ureído, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C_{1-6}), alquilsulfinilo (C_{1-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), heterociclilo o heterociclilalquilo (C_{1-6}); y
los grupos arilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilalquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), haloalquilo (C_{1-6}), hidroxi, nitro, amino, mono- y di-N-alquilamino (C_{1-6}), acilamino, aciloxi, carboxi, sales carboxi, ésteres carboxi, carbamoílo, mono- y di-N-alquilcarbamoílo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), ariloxicarbonilo, ureído, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C_{1-6}), alquilsulfinilo (C_{1-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), heterociclilo o heterociclilalquilo (C_{1-4}), o dos átomos de carbono del anillo adyacentes se unen mediante una cadena alquileno (C_{3-5}), formando un anillo carbocíclico.
Los grupos hidrocarburo C_{1} a C_{6} apropiados incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo, preferiblemente metilo.
Los grupos hidrocarburo cíclicos C_{3} a C_{8} adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los sustituyentes opcionales adecuados para los grupos alquilo (C_{1-6}) y para los grupos cicloalquilo (C_{3-8}) son halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), ariloxi, carboxi y sales de los mismos, alcoxicarbonilo (C_{1-6}), carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo (C_{1-6}), sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C_{1-6}), amino, mono- y dialquilamino (C_{1-6}), acilamino (C_{1-6}), ureído, alcoxicarbonilamino (C_{1-6}), arilo, heterociclilo, oxo, hidroxiimino, acilo, alquiltio (C_{1-6}), ariltio, alcanosulfinilo (C_{1-6}), arilsulfinilo, alcanosulfonilo (C_{1-6}) y arilsulfonilo.
Cuando se usa en este documento, el término "arilo" incluye fenilo y naftilo. Adecuadamente, un grupo arilo, incluyendo fenilo y naftilo, puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco, preferiblemente hasta tres sustituyentes. Los sustituyentes adecuados son halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilalquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), haloalquilo (C_{1-6}), hidroxi, nitro, amino, mono- y di-N-alquilamino (C_{1-6}), acilamino, aciloxi, carboxi, sales carboxi, ésteres carboxi, carbamoílo, mono- y di-N-alquilcarbamoílo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), ariloxicarbonilo, ureído, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C_{1-6}), alquilsulfinilo (C_{1-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), heterociclilo y heterociclilalquilo (C_{1-4}). Además, dos átomos de carbono del anillo adyacentes pueden unirse mediante una cadena alquileno (C_{3-5}), formando un anillo carboxílico.
\newpage
Cuando se usa en este documento, el término "heteroarilo" incluye anillos condensados y únicos aromáticos que contienen hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyos anillos pueden estar no sustituidos o sustituidos con, por ejemplo, hasta tres sustituyentes. Cada anillo heteroarilo tiene adecuadamente 5 ó 6 átomos por anillo. Un anillo heteroarilo condensado incluye anillos carbocíclicos y necesita incluir únicamente un anillo heteroarilo.
Cuando se usan en este documento los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" incluyen adecuadamente, a menos que se indique otra cosa, anillos únicos y condensados, aromáticos y no aromáticos, que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyos anillos pueden estar no sustituidos o sustituidos con, por ejemplo, hasta tres sustituyentes. Cada anillo heterocíclico tiene adecuadamente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos por anillo. Un sistema de anillo heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir únicamente un anillo heterocíclico.
Un sustituyente para un grupo heteroarilo o uno heterociclilo se selecciona entre halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilalquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), haloalquilo (C_{1-6}), hidroxi, amino, mono- y di-N-alquilamino (C_{1-6}), acilamino, sales carboxi, ésteres carboxi, carbamoílo, mono- y di-N-alquilcarbonilo (C_{1-6}), ariloxicarbonilo, alcoxicarbonil (C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), arilo, grupos oxi, ureído, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C_{1-6}), alquilsulfinilo (C_{1-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), heterociclilo y heterociclilalquilo (C_{1-6}).
Los valores particularmente adecuados para R^{2} y R^{3} son hidrógeno, hidroxi, metoxi, fenilo, metilo, iso-propilo, fenilsulfonilo, metoxifenilo, nitrofenilo, tricloroacetilo, bencilo, hidroxiiminobencilo, bencilaminosulfonilo, dicloropiridinilo, hidroxietilo, 2-feniletilo, 1-(R)-fenil-2-hidroxietilo, 2-(metoxicarbonil)etilo, 2-carboxietilo, dimetilamino, dimetilaminopropilo, metanosulfonilamino, metanosulfonilo, benzoilamino, benzoílo opcionalmente sustituido con trifluorometilo, carboxi, metoxi, hidroxi, acetoxi, amino o nitro, furoílo, nicotinoílo, iso-nicotinoílo, acetilo, fenilacetilo y fenoxi. Los valores particularmente adecuados para los grupos cíclicos R^{2}R^{3}N son indolino y morfolino.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para prepara compuestos de la invención, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) en la que X es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, tal como un grupo acilo, o un compuesto de fórmula (5) con un reactivo de formación de carbamato apropiadamente sustituido.
3
Los procedimientos generales para preparar carbamatos se describen, por ejemplo, por A F Hegarty en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, Ed. I O Sutherland, Pergamon Press 1979, pág 1083. Los procedimientos típicos son la reacción con un isocianato o con un cloruro de carbamoílo o la reacción con fosgeno o con un equivalente de fosgeno seguido de la reacción con una amina.
Más particularmente, en otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (3) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) en la que X es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, con
(a)
un compuesto R^{2}NCO,
(b)
un compuesto R^{2}R^{3}NCOCl, o
(c)
fosgeno o un cloroformiato o un carbonato seguido de un compuesto R^{2}R^{3}NH,
donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente y están protegidos donde sea apropiado, y donde sea necesario desprotegiendo el grupo X para generar un grupo hidroxilo en la posición 11, desprotegiendo un grupo R^{2} o R^{3} protegido, convirtiendo un grupo R^{2} o R^{3} en otro grupo R^{2} o R^{3} o hidrogenando el grupo vinilo en la posición 12 para formar un grupo etilo.
\newpage
Aunque en principio puede ser posible preparar compuestos de fórmula (3) por reacción en el 14-hidroxilo del compuesto conocido mutilina (X = H en la fórmula (4)), en la práctica es deseable usar un intermedio en el que el 11-hidroxilo esté protegido.
Los compuestos adecuados de fórmula (4) son derivados de 11-O-acetilmutilina, por ejemplo 11-acetato de mutilina (X = Ac en la fórmula (4)) (A J Birch, C W Holzapfel, R W Richards, Tetrahedron (Supl.), 1966, 8, Parte II, 359). Después de la formación del derivado de 11-O-carbamoílo, el grupo 11-O-acilo puede retirarse mediante hidrólisis selectiva (por ejemplo usando NaOH en MeOH).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (3) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) con
(a)
un compuesto R^{2}NCO,
(b)
un compuesto R^{2}R^{3}NCOCL, o
(c)
fosgeno o un cloroformiato o un carbonato seguido de un compuesto R^{2}R^{3}NH,
donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente y están protegidos donde sea apropiado, tratar el producto con ácido, desproteger un grupo R^{2} o R^{3} protegido, convertir un grupo R^{2} o R^{3} en otro grupo R^{2} o R^{3} o hidrogenar el grupo vinilo en la posición 12 para formar un grupo etilo.
La fórmula (5) es (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (H Berner, G Schulz y H Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807). Después de la formación del 14-carbamato, el intermedio puede convertirse en (3) por tratamiento con HCl concentrado o reactivo de Lukas (HCl concentrado saturado con ZnCl_{2}) en dioxano.
Para la preparación de análogos de 19,20-dihidro (compuestos de fórmula (3) en la que R^{1} = Et), antes o después de la carbamoilación, de un compuesto de fórmula (4) o (5), puede reducirse un grupo vinilo R^{1} por hidrogenación sobre un catalizador de paladio (por ejemplo Paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente tal como acetato de etilo, etanol, dioxano o tetrahidrofurano.
La formación del carbamato en la posición 14 puede realizarse como se indica a continuación:
(1)
Reacción de 14-hidroxilo con un isocianato (R^{2}N=C=O) en un disolvente inerte (por ejemplo CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano), opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica (por ejemplo N,N-di-isopropiletilamina, K_{2}CO_{3}). Esto dará un grupo R^{2}NHCO_{2}- en la posición 14. Los procedimientos para preparar isocianato se describen, por ejemplo, por J March en "Advanced Organic Chemistry", 4ª ed., 1992, Wiley, Nueva York, pág 1290.
(2)
Reacción del 14-hidroxilo con un cloruro de carbamoílo N,N-disustituido (R^{2}R^{3}NCOCl) en presencia de una base terciaria impedida (por ejemplo 2,6-lutidina, N,N-di-iso-propiletilamina) en un disolvente inerte (por ejemplo CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano). Esto dará un grupo R^{2}R^{3}NCO_{2}- en la posición 14. Los procedimientos para preparar cloruros de carbamoílo se describen, por ejemplo, por A F Hegarty, loc. cit, pág 1088.
(3)
Reacción del 14-hidroxilo con fosgeno o un reactivo equivalente [por ejemplo cloroformiato de triclorometilo, bis(triclorometil)carbonato] en presencia de una base orgánica (por ejemplo piridina, 2,6-lutidina, N,N-di-isopropiletilamina) y reacción del 14-cloroformiato resultante con una amina primaria o secundaria (R^{2}NH_{2} o R^{2}R^{3}NH).
Los grupos protectores de hidroxi, carboxi y amino son aquellos bien conocidos en la técnica y que pueden retirarse en condiciones convencionales y sin afectar al resto de la molécula. Una discusión comprensiva de las vías en las que pueden protegerse los grupos hidroxi, carboxi y amino y de los procedimientos para escindir los derivados protegidos resultante se da en, por ejemplo "Protective Groups in Organic Chemistry" (T. W. Greene, Wiley-Interscience, Nueva York, 2ª edición, 1991). Los grupos protectores de hidroxi particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, grupos triorganosililo tales como, por ejemplo, grupos trialquilsililo y también organocarbonilo y organooxicarbonilo tales como, por ejemplo, acetilo, aliloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo. Los grupos protectores de carboxi particularmente adecuados incluyen grupos alquilo y arilo, por ejemplo metilo, etilo y fenilo. Los grupos protectores de amino particularmente adecuados incluyen alcoxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo.
En los casos en los que se usa el intermedio de fórmula (4) (tal como X = acetilo), puede retirarse convenientemente un grupo protector básico lábil a la vez que se desprotege el grupo X. En los casos en los que se usa el intermedio de fórmula (5), puede retirarse convenientemente un grupo protector ácido lábil a la vez que el compuesto (5) se convierte en el compuesto (3).
\newpage
Los compuestos intermedios formados en los procedimientos de esta invención, por ejemplo el derivado de 14-cloroformiato y los derivados de 14-O-carbamoílo del compuesto de fórmula (5), cuando son nuevos también son parte de la invención.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Cuando algunos de los compuestos de esta invención se dejan cristalizar o se recristalizan a partir de disolventes orgánicos, pueden estar presentes disolventes de cristalización en el producto cristalino. Esta invención incluye tales solvatos dentro de su alcance. De forma similar, algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse a partir de disolventes que contienen agua. En tales casos, puede estar presente agua de hidratación en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden producirse mediante procedimientos tales como liofilización.
Los compuestos de acuerdo con la invención se proporcionan adecuadamente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos pura al 50%, adecuadamente al menos pura al 60%, ventajosamente al menos pura al 75%, preferiblemente al menos pura al 85%, más preferiblemente al menos pura al 95% y especialmente al menos pura al 98%, dándose todos los porcentajes calculados en peso/peso. Una forma impura o menos pura de un compuesto de acuerdo con la invención puede usarse, por ejemplo, en la preparación de una forma más pura del mismo compuesto o de un compuesto relacionado (por ejemplo un derivado correspondiente) adecuado para el uso farmacéutico.
La presente invención también incluye sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. La formación de sales puede ser posible cuando uno de los vehículos sustituyentes es un grupo ácido o básico. Las sales pueden prepararse mediante intercambio de sales de manera convencional.
Los compuestos de la presente invención y sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables tienen propiedades antimicrobianas y son útiles para el tratamiento de infecciones microbianas en animales, especialmente mamíferos, incluyendo los seres humanos, en particular seres humanos y animales domésticos (incluyendo animales de granja). Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de infecciones provocadas por, por ejemplo, bacterias Gram-positivas y Gram-negativas y micoplasmas, incluyendo, por ejemplo, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Hemophilus sp., Neisseria sp., Legionella sp., Mycoplasma pneumoniae y Mycoplasma gallisepticum.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (3) o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (3) o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la invención, en la preparación de una composición de medicamento para uso en el tratamiento de infecciones microbianas en animales, especialmente en seres humanos y en mamíferos domésticos.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de una composición de medicamento para el uso en el tratamiento de infecciones microbianas.
Los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse para la administración mediante cualquier vía conveniente para el uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.
Los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse para la administración por cualquier vía, por ejemplo oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden fabricarse, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, cremas, jarabes o preparaciones líquidas, por ejemplo soluciones o suspensiones, que pueden formularse para uso oral o de forma estéril para la administración parenteral mediante inyección o infusión.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitarias y pueden contener excipientes convencionales incluyendo, por ejemplo, agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; y agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo lauril sulfato sódico. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar presentes en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, incluyendo, por ejemplo, agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, ésteres oleosos (por ejemplo glicerina), propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes aromatizantes y colorantes convencionales.
Las composiciones de acuerdo con la invención dirigidas a la administración tópica pueden estar, por ejemplo, en forma de pomadas, cremas, lociones, pomadas oculares, colirios, gotas para el oído, gotas nasales, nebulizaciones nasales, vendajes impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados, incluyendo, por ejemplo, conservantes y disolventes para ayudar a la penetración del fármaco, y emolientes en pomadas y cremas. Tales formulaciones tópicas también pueden contener vehículos convencionales compatibles, por ejemplo bases de cremas o pomadas, y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden constituir de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 98% en peso de la formulación; más normalmente constituirán hasta aproximadamente el 80% en peso de la formulación.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse en forma de supositorios, que pueden contener bases de supositorios convencionales, por ejemplo manteca de cacao u otros glicéridos.
Las composiciones de acuerdo con la invención dirigidas a la administración parenteral pueden estar convenientemente en formas de dosificación unitarias fluidas, que pueden prepararse utilizando el compuesto y un vehículo estéril, preferiblemente agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtración antes de introducirse en un vial o ampolla adecuado, que después se cierra herméticamente. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo aditivos convencionales incluyendo, por ejemplo, anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes. Con el fin de aumentar la estabilidad de la solución, la composición puede congelarse antes de introducirse en el vial y el agua retirarse al vacío; el polvo liofilizado seco resultante puede cerrarse herméticamente después en el vial y puede proporcionarse otro vial de agua para inyección que se suministra junto con éste para su reconstitución antes del uso. Las suspensiones parenterales pueden prepararse sustancialmente de la misma manera pero con la excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y la esterilización no puede realizarse por filtración. En su lugar, el compuesto puede esterilizarse mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, en tales suspensiones se incluye un tensioactivo o agente humectante con el fin de facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Un compuesto o composición de acuerdo con la invención puede administrarse adecuadamente a un paciente en una cantidad antimicrobianamente eficaz.
Una composición de acuerdo con la invención puede contener adecuadamente el 0,1% en peso, preferiblemente del 10 al 60% en peso, de un compuesto de acuerdo con la invención (con respecto al peso total de la composición), dependiendo del procedimiento de administración.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse adecuadamente al paciente a una dosis diaria de aproximadamente 1,0 a 50 mg/kg de peso corporal. Para un humano adulto (de aproximadamente 70 kg de peso corporal), pueden administrarse de 50 a 3000 mg, por ejemplo aproximadamente 1500 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención. Adecuadamente, la dosis para humanos adultos es de 5 a 20 mg/kg por día. Sin embargo, pueden usarse dosis superiores o inferiores de acuerdo con la práctica clínica normal.
Cuando las composiciones de acuerdo con la invención están presentes en formas de dosificación unitarias, cada dosis unitaria puede comprender adecuadamente de 25 a 1000 mg, preferiblemente de 50 a 500 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplo 1 14-(N-fenilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-fenil-carbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (H Berner, G Shulz y H Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807) (170 mg) en CH_{2}Cl_{2} seco (3 ml) con isocianato de fenilo (0,12 ml) y N,N-di-iso-propiletilamina (1 gota) y la solución se mantuvo a temperatura ambiente, con exclusión de humedad, durante 7 días. La solución se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl diluido (20 ml), agua (20 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, produciendo un aceite incoloro. El aceite se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:4 de acetato de etilo-hexano, dando 14-(N-fenil-carbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina en forma de una goma incolora (190 mg); \nu_{máx} (CHCl_{3}) 3435, 1724, 1695, 1603 y 1523 cm^{-1}.
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Etapa 2
14-(N-fenilcarbamato) de mutilina
Se trató 14-(N-fenil-carbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (160 mg) en dioxano (3 ml) con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1,2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y la solución se lavó con una solución saturada de NaCl (20 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, produciendo un aceite incoloro. El aceite se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:3 de acetato de etilo-hexano, dando 14-(N-fenilcarbamato) de mutilina en forma de una goma incolora (145 mg); la cristalización en CH_{2}Cl_{2}-hexano dio prismas incoloros (130 mg), p.f. 211-212ºC; \lambda_{máx} (EtOH) 236 nm (\varepsilon 19000); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3630, 3562, 3435, 1726, 1602 y 1523 cm^{-1}; MS (EI) m/z 439 (M^{+}).
Ejemplo 2 14-(N-metilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-Metilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) con isocianato de metilo (0,12 ml, 2,0 mmol) y N,N-di-iso-propiletilamina (1 gota) en diclorometano (5 ml) como para el Ejemplo 1 Etapa 1, produciendo el compuesto del título (145 mg, 34%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3459, 1711 y 1516 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,79 (1H, dd, J 17,5, 10,5 Hz), 5,65 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,9 Hz), 5,01 (1H, d, 17,6 Hz), 4,55 (1H, a), 3,46 (1H, m), 3,23 (3H, s), 2,95 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,83 (3H, d a, J 4,8 Hz), 2,40 (1H, dd, J 15,3, 9,8 Hz), 2,20 (1H, m), 2,02 (2H, m), 16,5 (3H, m), 1,47 (1H, m), 1,30-1,07 (4H, m), 1,20 (6H, s), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,85 (3H, d a, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z 391 (M^{+}).
Etapa 2
14-(N-metilcarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 1 (135 mg, 0,34 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (0,5 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (89 mg, 69%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3460, 1732 y 1714 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,61 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,37 (1H, d a, J 11,0 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,4, 1,6 Hz), 4,47 (1H, a), 3,34 (1H, dd, J 11,0, 6,7 Hz), 2,78 (3H, d a, J 4,8 Hz), 2,37 (1H, quintuplete, J 6,8 Hz), 2,21 (4H, m), 2,02 (2H, m), 1,70 (4H, m), 1,42 (6H, m), 1,23 (3H, s), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,76 (3H, d, J 6 Hz); MS (EI) m/z 377 (M^{+})
Ejemplo 3 14-(N-iso-propilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-iso-propilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) con isocianato de isopropilo (0,2 ml, 2,0 mmol) y N,N-di-iso-propiletilamina (1 gota) en diclorometano (5 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 1, produciendo el compuesto del título (367 mg, 87%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3435, 1700 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,77 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 5,64 (1H, d, J 9,8 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,6 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 4,44 (1H, d, J 7,8 Hz), 3,83 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,22 (3H, s), 2,94 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,39 (1H, dd, 15,1, 9,9 Hz), 2,18 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,46 (1H, m), 1,29-1,05 (5H, m), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,8 Hz); MS (EI) m/z 419 (M^{+})
Etapa 2
14-(-N-iso-propilcarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 1 (324 mg, 0,77 mmol) en dioxano (10 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (102 mg, 33%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3436, 1733, 1710, 1505 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,60 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,0, 1,6 Hz), 5,20 (1H, dd, J 17,5, 1,6 Hz), 4,36 (1H, a), 3,79 (1H, m), 3,34 (1H, dd, J 11,0, 6,6 Hz), 2,38 (1H, m), 2,21 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,81-1,59 (4H, m), 1,49-1,26 (7H, m), 1,14 (10H, m), 0,86 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,76 (3H, d a, J 5,8 Hz); MS (NH_{3}DCI) m/z 406 (MH^{+})
Ejemplo 4 14-(N-Fenilsulfonilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-Fenilsulfonilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) con isocianato de bencenosulfonilo (0,27 ml, 2,0 mmol) y N,N-di-iso-propiletilamina (1 gota) en diclorometano (5 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 1, produciendo el compuesto del título (365 mg, 71%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3361, 1745, 1698, 1450, 1354 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,05 (2H, d, J 7,1 Hz), 7,68 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,57 (2H, m), 6,42 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,67 (1H, d, J 10,0 Hz), 5,25 (1H, d, J 10,7 Hz), 4,96 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,37 (1H, ddd, J 11,1, 8,3, 5,1 Hz), 3,21 (3H, s), 2,77 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,32 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,16 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,67 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,48-1,02 (7H, m), 1,15 (3H, s), 1,10 (3H, s), 0,95 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,62 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z 517 (M^{+}), Encontrado: 517,2504, C_{22}H_{39}NO_{6}S requiere 517,2498.
Etapa 2
14-(N-Fenilsulfonilcarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 1 (340 mg, 0,66 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (291 mg, 88%); p.f. 125-7ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3364, 1736, 1450, 1420, 1353 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,00 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,65 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,54 (2H, t, J 7,5 Hz), 6,26 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,23 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,07 (1H, dd, J 17,5, 1,3 Hz), 3,18 (1H, dd, J 10,1, 6,7 Hz), 2,19 (3H, m), 1,95 (2H, m), 1,75-1,23 (8H, m), 1,33 (3H, s),1,08 (1H, m), 1,07 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,51 (3H, d, J 6,7 Hz); MS (EI) m/z 503 (M^{+}), encontrado: 503,2348, C_{27}H_{37}NO_{6}S requiere 503,2342.
Ejemplo 5 14-(N-4-Metoxifenilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-4-Metoxifenilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11- oxo-4-epi-mutilina
Se trató (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,0 g, 2,97 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) con isocianato de 4-metoxifenilo (0,77 ml, 5,95 mmol) y N,N-di-iso-propiletilamina (5 gotas) y la solución se mantuvo a temperatura ambiente, con exclusión de humedad, durante 8 días. Los sólidos se diluyeron con CH_{2}Cl_{2} y se lavaron con agua seguido de salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo/hexano y el sólido resultante se retiró por filtración antes de reducir las aguas madre a bajo volumen a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:4 de acetato de etilo-hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (1,37 g, 95%); \nu_{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3428, 2932, 1722, 1697 y 1597 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,89 (3H, d, J 6,1 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (6H, s), superpuesto sobre 1,07-1,29 (5H, m), 1,34-1,37 (1H, m), 1,70 (1H, d, J 15,3 Hz),1,73 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,94-2,05 (2H, m), 2,15-2,24 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,96 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3, 47 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,77 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,43 (1H, s ancho), 6,75 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 6,86 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,31 (2H, d ancho); MS (ESI -ion ve) m/z 482 ((M-H)^{-}).
Etapa 2
14-(N-4-Metoxifenilcarbamato) de mutilina
Se trató 14-(N-4-metoxifenilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (483 mg, 1 mmol) en dioxano (5 ml) con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 2. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido cristalino (400 mg, 86%); p.f. (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 192-194ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3625, 3563, 2937, 1725, 1597 y 1519 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,79 (3H, d ancho), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (6H, s), 1,14-1,82 (13H, m), 2,04-2,26 (3H, m), 2,37 (1H, quintuplete, J 6,9 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,9, 6,7 Hz), 3,78 (3H, s), 4,81 (1H, dd, J 17,4, 1,6 Hz), 5,36 (1H, dd, J 10,9, 1,4, Hz), 5,73 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,39 (1H, s ancho), 6,59 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz), 6,85 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,26 (2H, d ancho); MS (EI) m/z 469 (M^{+}). C_{28}H_{39}NO_{5} requiere 469,2828, encontrado: 469,2830.
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Ejemplo 6 14-(N-4-Nitrofenilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-4-Nitrofenilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvieron (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,0 g, 2,97 mmol), isocianato de 4-nitrofenilo (731 mg, 4,5 mmol) y N,N-di-iso-propiletilamina (5 gotas) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml), como se ha descrito en el Ejemplo 5 Etapa 1, dando el compuesto del título (702 mg); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3415, 2981, 1733, 1698 y 1599 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,21 (3H, s) y 1,26 (3H, s), superpuesto sobre 1,10-1,90 (6H, m), 1,68 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,5 Hz), 1,94-2,06 (2H,m), 2,16-2,25 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,94 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,47-3,49 (1H, m), 5,04 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,82 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,70 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 6,93 (1H, s ancho), 7,61 (2H, d, J 9,1 Hz), 8,22 (2H, d, J 9,1 Hz), MS (NH_{3}DCI) m/z 499 (MH^{+}), m/z 516 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-(N-4-Nitrofenilcarbamato) de mutilina
Se trató 14-(N-4-nitrofenilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (203 mg, 0,41 mmol) en dioxano (5 ml) con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (0,5 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 2. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido cristalino (163 mg, 82%); p.f. (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 208-210ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3562, 3314, 2939, 1733, 1598 y 1536 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,78 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,92 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s) y 1,46 (3H, s), ambos superpuestos sobre 1,20-1,84 (10H, m), 2,09-2,28 (3H, m), 2,39 (1H, quintuplete, J 7,0 Hz), 3,38 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,5, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,80 (1H, d, J 9,3 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz), 6,88 (1H, s ancho), 7,56 (2H, d, J 9,2 Hz), 8,20 (2H, d, J 9,2 Hz); MS (EI) m/z 484 (M^{+}). C_{27}H_{36}N_{2}O_{6} requiere 484,2573, encontrado: 484,2571.
Ejemplo 7 14-Carbamato de mutilina
Etapa 1
14-(N-Tricloroacetilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvieron (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,0 g, 2,97 mmol), isocianato de tricloroacetilo (0,389 ml, 3,3 mmol) y N,N-di-iso-propiletilamina (5 gotas) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml), como se ha descrito en el Ejemplo 5 Etapa 1, dando el compuesto del título (1,80 g, cuant.); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3510, 3396, 1737, 1698 y 1583 cm^{-1}; ^{1}H RMN (d_{6}-acetona) 0,85-0,91 (3H, m), 1,02 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,11-1,79 (14H, m), 1,90-2,23 (3H, m), 2,42-2,63 (1H, m), 3,01 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,18-3,27 (5H, m), 3,50-3,59 (1H, m), 4,04-4,18 (2H, m), 4,99 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,83-5,87 (1H, m), 6,82- 6,99 (m), 7,16-7,23 (m), 7,88-7,91 (m) (total 4H); MS (NH_{3}DCI) m/z 521 (MH^{+}), m/z 539 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-(N-Tricloroacetilcarbamato) de mutilina
Se trató 14-(N-tricloroacetilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,8 g, 2,97
mmol) en dioxano (10 ml) con una con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2,0 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 2. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido (901 mg, 60%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3406, 1803 y 1736 cm^{-1}; ^{1}H RMN (d_{6}-acetona) 0,89 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H; d, J 6,4 Hz), 1,11-2,22 (17H, m), 2,55 (1H, dd, J 15,4, 10,1 Hz), 2,91-2,96 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,45-3,55 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,88 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 10,59 (1H, s ancho); MS (ESI -ion ve) m/z 506 ((M-H)^{-}).
Etapa 3
14-Carbamato de mutilina
Se disolvió 14-(N-tricloroacetilcarbamato) de mutilina (300 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y metanol (2 ml) antes de tratar con carbonato potásico (122 mg, 0,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de diluirse con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua (dos veces) seguido de una solución saturada de cloruro sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. La trituración del residuo dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (179 mg, 85%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3538, 3421, 1725 y 1582 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,79 (3H, d, J 6,4 Hz),0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (3H, s), 1,39 (3H, s), superpuesto sobre 1,38-1,79 (10H, m), 2,02-2,25 (1H, d, J 8,6 Hz), 2,09 (1H, s ancho), 2,17-2,31 (2H, m), 2,36 (1H, quintuplete, J 6,9 Hz), 3,35 (1H, t ancho), 4,52 (2H, s ancho), 5,21 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,62 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz); MS (NH_{3}DCI) m/z 364 (MH^{+}), m/z 381 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 8 14-(N-Bencilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-bencilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvió (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (336 mg, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) y se trató con isocianato de bencilo (0,16 ml, 1,30 mmol) y N,N-di-iso-propiletilamina (5 gotas) y la reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 5, Etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma blanca (432 mg, 95%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3444, 2930, 1711, 1698 y 1456 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,87 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,18 (3H, s) y 1,19 (3H, s) ambos superpuestos sobre 1,02-1,54 (6H, m), 1,67 (1H, d, J 15,2 Hz), 1,70 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,93-2,04 (2H, m), 2,15-2,23 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J 15,1, 10,0 Hz), 2,95 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42-3,51 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J 14,9, 5,5 Hz), 4,52 (1, dd, J 14,9, 6,4 Hz), 4,95 (1H, s ancho), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,69 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 7,26-7,37 (5H, m).
Etapa 2
14-(N-Bencilcarbamato) de mutilina
Se trató 14-(N-bencilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (400 mg, 0,85 mmol) en dioxano (5 ml) con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1,0 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 2. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (329 mg, 82%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3626, 3563, 2934, 1718, 1581 y 1510 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,77 (3H, d, J 5,9 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (3H, s) y 1,39 (1H, s) superpuesto sobre 1,08-1,80 (8H, m), 1,99-2,07 (3H, m), 2,17-2,24 (2H, m), 2,39 (1H, quintuplete, J 6,9 Hz), 3,35 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 4,31 (1H, d, J 5,9 Hz), 4,41 (1H, dd, J 16,0, 6,2 Hz), 4,90 (1H, t ancho), 5,20 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 10,9 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,61 (1, dd, 17,4, 11,0 Hz), 7,24-7,43 (5H, m); MS (EI) m/z 391 (M^{+}); MS (NH_{3}DCI) m/z 392 (MH^{+}).
Ejemplo 9 14-[N-(Bencilaminosulfonil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Clorosulfonil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvió (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,0 g, 2,97 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) y se trató con isocianato de clorosulfonilo (0,284 ml, 3,30 mmol) y la reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 5, Etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma blanca (1,03 g, 75%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3331, 2929, 1765, 1698 y 1441 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,93 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,02 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (3H, s) y 1,26 (3H, s) y 1,82 (1H, d, J 15,2 Hz) todos superpuestos sobre 1,22-2,26 (5H, m), 2,60 (1H, dd, J 15,4, 10,2 Hz), 295 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,97 (3H, s), 3,46-3,55 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,33 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,88 (1H, d, J 10,1 Hz), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz).
Etapa 2
14-[N-(bencilaminosulfonil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvió 14-[N-(clorosulfonil)carbamato] (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (300 mg,
0,65 mmol) en diclorometano seco en una atmósfera de argón. La solución se trató con bencilamina (0,077 ml, 0,71 mmol) seguido de trietilamina (0,1 ml, 0,71 mmol). Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar (MgSO_{4}), el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:4 de acetato de etilo-hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (233 mg, 65%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3370, 2981, 2930, 1734, 1698 y 1456 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,88 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,19 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,54 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,07-1,74 (6H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,14-2,23 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J 15,2, 10,2 Hz), 2,84 (1H, c, J 6,5 Hz), 3,21 (3H, s), 3,38-3,47 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J 13,6, 5,3 Hz), 4,30 (1H, dd, J 13,7, 6,9 Hz), 5,02 (1H, dd, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,40 (1H, t ancho, J 5,7 Hz), 5,74 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,35 (5H, s ancho), 7,50 (1H, s ancho); MS (NH_{3}DCI) m/z 564 (MNH_{4}^{+}); MS (EI) m/z 546 (M^{+}). C_{29}H_{42}N_{2}O_{6}S requiere 546,2764, encontrado: 546,2764.
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Etapa 3
14-[N-(Bencilaminosulfonil)carbamato] de mutilina
Se trató 14-[N-(bencilaminosulfonil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (233 mg, 0,43 mmol) en dioxano (4 ml) con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (0,5 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 2. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (169 mg, 82%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3562, 3372, 2934 y 1734 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,79 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,40 (1H, s), 1,47 (1H, d, J 10,7 Hz), 1,10-1,81 (10H, m), 2,08-2,32 (5H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,3, 6,7 Hz), 4,19 (1H, s), 4,20 (1H, s), 5,26 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,34-5,39 (1H, m), 5,72 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,46 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,27-7,37 (5H, m); MS (NH_{3}DCI) m/z 550 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 10 14-[N-(2,6-Dicloropiridin-4-il)carbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-(2,6-Dicloropiridin-4-il)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvió (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (336 mg, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) y se trató con 2,6-dicloropiridina-4-isocianato (283 mg, 1,5 mmol) y N,N-di-iso-propiletilamina (5 gotas) y la reacción se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 5, Etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma blanca (589 mg, cuant.); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3407, 3295, 2981, 1734, 1698, 1575 y 1502 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,83 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,08-1,56 (6H, m), 1,64 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,74 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,94-2,05 (2H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J 12,7, 6,4 Hz), 2,91 (1H, c, J 6,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41-3,48 (1H, m), 5,04 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,80 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,65 (1H, dd, J 17,6, 10,7 Hz), 7,07 (1H, s ancho), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H,s ); MS (NH_{3}DCI) m/z 523 (MH^{+}).
Etapa 2
14-[N-(2,6-Dicloropiridin-4-il)carbamato] de mutilina
Se trató 14-[N-(2,6-dicloropiridin-4-il)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (569 mg, 1,0 mmol) en dioxano (5 ml) con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1,5 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 2. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma blanca que se cristalizó en acetato de etilo/hexano (266 mg, 52%), p.f. (EtOAc/hexano) 237ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3404, 2926, 1739, 1710, 1579 y 1507 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,61 (3H, d, J 6,2 Hz), 0,77 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,96-1,08 (4H, m), 0,96-1,08 (10H, m), 1,90-2,27 (6H, m), 3,20-3,26 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,22 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,58 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,34 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,34 (2H, s); MS (EI) m/z 508 (M^{+}); MS (NH_{3}DCI) m/z 509 (MH^{+}).
Ejemplo 11 14-(N,N-Dimetilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N,N-Dimetilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvió (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (336 mg, 1,0 mmol) en piridina (10 ml) antes de tratarse con cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (0,12 ml, 1,3 mmol). La reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón. A la reacción se le añadieron más porciones de cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (0,12 ml, 1,3 mmol) en intervalos de 5 días durante su duración. Después de 14 días a reflujo, la reacción se enfrió y después se repartió entre acetato de etilo y HCl 1,0 M. La fase orgánica se separó y se lavó con agua seguido de una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar (MgSO_{4}), el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, cargando en PhCH_{3} y eluyendo con 1:9 de acetato de etilo-hexano. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (158 mg, 40%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2931, 1693 y 1456 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,87 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (3H, s) y 1,26 (3H, s) ambos superpuestos sobre 1,07-1,74 (6H, m), 1,99-2,04 (2H, m), 2,16-2,24 (1H, m), 2,82 y 2,92 (3H, s+s), 2,92 (1H, m), 3,21 y 3,23 (3H, s+s), 3,46-3,56 (1H, m), 4,28 y 4,76 (ABc, J 15,2 Hz), con 4,32 y 4,76 (ABc, J 15,7 Hz) (total 2H), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,2 Hz), 5,72 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,79-6,90 (1H, m), 7,22-7,31 (5H, m).
Etapa 2
14-(N,N-Dimetilcarbamato) de mutilina
Se trató 14-(N,N-dimetilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (158 mg, 0,40 mmol) en dioxano (3 ml) con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (0,5 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 2. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido (74 mg, 49%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3564, 2933, 1734, 1692 y 1454 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,73 (3H, d, J 6,4 Hz), 0, 84 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,16 (3H, s) y 1,36 (1H, d, J 16,0 Hz) y 1,45 (3H, s) todos superpuestos sobre 1,08-1,80 (5H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,18-2,26 (2H, m), 2,37 (1H, quintuplete, J 6,9 Hz), 2,86 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J 11,3, 6,6 Hz), 5,20 (1H, dd, J 17,4, 1,7 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,0, 1,6 Hz), 5,67 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,65 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz); MS (EI) m/z 391 (M^{+}); MS (NH_{3}DCI) m/z 392 (MH^{+}).
Ejemplo 12 14-O-(Indolinilcarbonil)mutilina
Etapa 1
14-Cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Procedimiento 1
Se disolvió (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,0 g, 2,97 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) en una atmósfera de argón. La reacción se enfrió a 0ºC y se trató con cloroformiato de triclorometilo (0,215 ml, 1,48 mmol) seguido de trietilamina (0,495 ml, 3,56 mmol). La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se trató con más cloroformiato de triclorometilo (0,215 ml, 1,48 mmol) y trietilamina (0,495 ml, 3,56 mmol). Después de dos horas, se añadieron más cloroformiato de triclorometilo (0,108 ml, 0,74 mmol) y trietilamina (0,250 ml, 1,78 mmol). La reacción se diluyó con tetrahidrofurano (30 ml) y tolueno (10 ml). Después de lavar con cloruro sódico saturado, la fase orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}). La retirada del disolvente dio un aceite amarillo que cristalizó tras el reposo (1,42 g, cuant.). La purificación de una porción de este sólido (286 mg) se realizó por cromatografía sobre gel de sílice, cargando y eluyendo con 1:19 de acetato de etilo-hexano. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido cristalino (145 mg, 62%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 1765, 1732, 1699 y 1458 cm^{-1}; ^{1}H RMN (d_{6}-acetona) 0,94 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), {1,21 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,78 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,91 (1H, d, J 15,7 Hz)} todos superpuestos sobre 1,11-2,26 (9H, m), 2,63 (1H, dd, J 15,6, 10,3 Hz) 2,82 (1H, c, oscurecido mediante HOD), 3,14 (3H, s), 3,49-3,53 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,35 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,83 (1H, d, J 10,2 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,6, 10,7 Hz).
Procedimiento 2
Se disolvió (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,0 g, 2,97 mmol) en tolueno en una atmósfera de argón. La solución se enfrió a 0ºC y se trató con fosgeno (2,82 ml de una solución al 12,5% p/p en tolueno, 3,56 mmol) seguido de piridina (0,24 ml, 2,97 mmol). La mezcla de reacción heterogénea se agitó a temperatura ambiente. Después de intervalos de 2 y 12 horas, se añadieron las mismas cantidades de fosgeno y piridina. Después, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno (40 ml) y se lavó con una solución saturada de cloruro amónico añadiendo el agua justa para disolver completamente todo el sólido en la fase acuosa. Después de secar (MgSO_{4}), el material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (926 mg, 78%).
Etapa 2
(3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-14-O-(indolinilcarbonil)-4-epi-mutilina
Se disolvió 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (300 mg, 0,75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco en una atmósfera de argón. La solución se trató con indolina (268 mg, 2,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó secuencialmente con HCl 1,0 M seguido de agua y una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y los disolventes se retiraron por evaporación a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice cargando y eluyendo con 1:9 de acetato de etilo-hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (308 mg, 86%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2930, 1731, 1696 y 1602 cm^{-1}; ^{1}H RMN (d_{6}- acetona) 0,85-0,91 (3H, m), 1,02 (3H, d, J 6,4 Hz), 3,18-3,27 (5H, m), 3,50-3,59 (1H, m), 4,04-4,18 (2H, m), 4,99 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,83-5,87 (1H, m), 6,82-6,99 (m), 7,16-7,23 (m), 7,88-7,91 (m) (total 4H); MS (EI) m/z 479 (M^{+}), (NH_{3}DCI) m/z 480 (MH^{+}).
Etapa 3
14-O-(Indolinilcarbonil)mutilina
Se trató (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (260 mg, 0,54 mmol) en dioxano (5 ml) con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (5 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 2. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido que se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}-hexano (195 mg, 77%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3627, 3563, 2934, 1734, 1697, 1602, 1487 y 1407 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,76 (3H, m), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,06-1,83 (16H, m), 2,14-2,29 (4H, m), 2,44 (1H, quintuplete, J 6,9 Hz), 3,12 (2H, t, J 8,6 Hz), 3,38 (1H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J 17,5, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,72-5,86 (1H, m), 6,58-6,64 (1H, m), 6,92-6,98 (m), 7,19-7,22 (m), 7,89-7,92 (m) (total 4H); MS (EI) m/z 465 (M^{+}). C_{29}H_{30}NO_{4} requiere 465,2879, encontrado: 465,2885.
Ejemplo 13 14-[N-(2-Hidroxietil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-(2-Hidroxietil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvió 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (300 mg, 0,75 mmol) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo 12, Etapa 1, Procedimiento 2) en diclorometano seco (5 ml), se trató con etanolamina (0,137 ml, 2,25 mmol) y se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo, Etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (323 mg, cuant.); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3616, 3446, 2931, 1699 y 1513 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,23 (6H, s), 1,61 (1H, d, intercambio en D_{2}O) superpuesto sobre 0,95-1,72 (7H, m), 1,93-2,04 (2H, m), 2,14-2,36 (1H, m), 2,41 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,93 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,37-3,48 (3H, m), 3,72 (2H, m, colapsa a t en D_{2}O, J 5,0 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,6 Hz), superpuesto sobre 5,04 (1H, s ancho), 5,29 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,69 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz); MS (NH_{3}DCI) m/z 422 (MH^{+}), m/z 439 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-(2-Hidroxietil)carbamato] de mutilina
Se trató 14-[N-(2-hidroxietil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (300 mg, 0,56 mmol) en dioxano (5 ml) con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (0,5 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 2. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido que se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexano (108 mg, 47%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3620, 3564, 3446, 2937, 1733, 1712, 1512 y 1455 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,76 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08-1,81 (16H, m) {incluyendo 1,16 (3H, s), 1,40 (3H, s)}, 2,08 (1H, s ancho) superpuesto en 1,98-2,13 (1H, m), 2,18-2,24 (2H, m),2, 39 (1H, quintuplete, J 6,9 Hz), 3,31-3,38 (3H, m), 3,68 (2H, m, colapsa a t en D_{2}O, J 5,0 Hz), 4,98 (1H, t ancho), 5,20 (1H, dd, J 17,5, 1,5 Hz), 5,35 (1H, dd, J 11,3, 1,5 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz); MS (EI) m/z 484 (M^{+}). C_{23}H_{37}NO_{5} requiere 407,2762, encontrado: 407,2670.
Ejemplo 14 14-(N-Metil-N-bencilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-Metil-N-bencilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvió 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (300 mg, 0,75 mmol) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo 12, Etapa 1, Procedimiento 2) en diclorometano seco (5 ml), se trató con N-metil-bencilamina (0,293 ml, 2,25 mmol) y se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo, Etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (323 mg, 90%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2981, 2929, 1698 y 1454 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,87 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (3H, s) y 1,26 (3H, s) ambos superpuestos sobre 1,07-1,74 (12H, m), 1,99-2,04 (2H, m), 2,16-2,24 (1H, m), 2,82 y 2,92 (3H, s+s), 2,92 (1H, m), 3,21 y 3,23 (3H, s+s), 3,46-3,56 (1H,m ), 4,28 y 4,76 (ABc, J 15,2 Hz) con 4,32 y 4,76 (ABc, J 15,7 Hz) (total 2H), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,2 Hz), 5,72 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,79-6,90 (1H, m), 7,22-7,31 (5H, m); MS (NH_{3}DCI) m/z 482 (MH^{+}), m/z 499 (MNH_{4}^{+}); MS (EI) m/z 481 (M^{+}). C_{30}H_{43}NO_{4} requiere 481,3192, encontrado: 481,3199.
Etapa 2
14-(N-Metil-N-bencilcarbamato) de mutilina
Se trató 14-(N-metil-N-bencilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (270 mg, 0,56 mmol) en dioxano (5 ml) con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (0,5 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 2. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido (187 mg, 72%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3656, 3564, 2932, 1734, 1688 y 1453 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,76 (3H, d, J 5,9 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,41-1,81 (15H, m), 1,97-2,42 (5H, m), 2,78 y 2,89 (3H, s+s), 3,32-3,38 (1H, m), 4,24 y 4,34 (1H, d+d, J 15,8 Hz), 4,61 (1H, d, J 15,3 Hz), 5,32 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,38 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,56-6,73 (1H, m), 7,20-7,31 (5H, m); MS (EI) m/z 467 (M^{+}); MS (NH_{3}DCI) m/z 468 (MH^{+}).
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Ejemplo 15 14-O-(Morfolinocarbonil)mutilina
Etapa 1
(3R)-3-Deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-14-O-(morfolinocarbonil)-4-epi-mutilina
Se añadió morfolina (0,2 ml, 2,29 mmol) a una solución de 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (300 mg, 0,75 mmol) (Ejemplo 12, Etapa 1, Procedimiento 2) en diclorometano (5 ml) en una atmósfera de argón. Después de dos días, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 1 M. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró, produciendo el producto bruto. La cromatografía sobre gel de sílice produjo el compuesto del título (193 mg, 57%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 1691 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,79 (1H, dd, J 17,6, 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 3,66 (4H, m), 3,49 (5H, m), 3,22 (3H, s), 2,93 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,43 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,20 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,63 (1H, d, J 15,2 Hz), 1,52-1,20 (5H, m), 1,23 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,09 (1H, m), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), MS (EI), m/z 447 (M^{+}). Encontrado: 447,2990, C_{26}H_{41}NO_{5} requiere 447,2985.
Etapa 2
14-O-(Morfolinocarbonil)-mutilina
El producto de la Etapa 1 (153 mg, 0,34 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (81 mg, 55%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3563, 1733 y 1689 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,62 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,6 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,4, 1,6 Hz), 3,62 (4H, m), 3,43 (4H, m), 3,35 (1H, d, J 11,2, 6,6 Hz), 2,36 (1H, quintuplete, J 7,0 Hz), 2,22 (2H, m), 2,10 (1H, a), 2,04 (1H, m), 1,81-1,57 (4H, m), 1,54-1,34 (4H, m), 1,43 (3H, s), 1,19 (1H, m), 1,17 (3H, s), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,74 (3H, d, J 6,5 Hz), MS (EI) m/z 433 (M^{+}). Encontrado: 433,2834, C_{25}H_{39}NO_{5} requiere 433,2828.
Ejemplo 16 14-(N-Metil-N-fenilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-Metil-N-fenilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar N-metilanilina (0,3 ml, 2,32 mmol) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (300 mg, 0, 75 mmol) (Ejemplo 12, Etapa 1, Procedimiento 2) en diclorometano (5 ml), como para el Ejemplo 12 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (287 mg, 81%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 1693 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,37 (2H, m), 7,24 (3H, m), 6,83 (1H, m), 5,69 (1H, m), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,45 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,19 (3H, s), 2,92 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,18 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,74-1,58 (3H, m), 1,38-1,02 (11H, m), 0,97 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,82 (3H, m); MS (EI) m/z 467 (M^{+}). Encontrado: 467,3040, C_{29}H_{41}NO_{4} requiere 467,3036.
Etapa 2
14-(N-metil-N-fenilcarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 1 (270 mg, 0,58 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (172 mg, 66%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3562, 1734, 1691 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,34 (2H, m), 7,20 (3H, m), 6,64 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 5,71 (1H, m), 5,38 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,6 Hz), 3,33 (1H, dd, J 11,2, 6,7 Hz), 3,28 (3H, s), 2,38-2,05 (5H, m), 1,78-1,07 (9H, m), 1,58 (3H, s), 1,18 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,74 (3H, m); MS (EI) m/z 453 (M^{+}). Encontrado: 453,2884, C_{28}H_{39}NO_{4} requiere 453,2879.
Ejemplo 17 14-[N-Dimetilaminopropil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-(3-Dimetilaminopropil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar 3-dimetilaminopropilamina (0,07 ml, 0,56 mmol) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (170 mg, 0,43 mmol) en diclorometano (3 ml), como para el Ejemplo 12 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (147 mg, 74%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3447, 1698 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,78 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,62 (1H, dd, J 9,9 Hz), 5,52 (1H, m), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 4,99 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,48-3,15 (3H, m), 3,21 (3H, s), 2,94 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,42 (1H, m), 2,33 (2H, t, J 6,7 Hz), 2,21 (6H, s), 2,16 (1H, m), 1,98 (2H, m), 1,83 (1H, a), 1,67 (5H, m), 1,47 (1H, m), 1,30-1,05 (3H, m), 1,18 (6H, s), 0,97 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), MS (EI) m/z 462 (M^{+}). Encontrado: 462,3457, C_{27}H_{46}N_{2}O_{4} requiere 462,3458.
Etapa 2
14-[N-(3-Dimetilaminopropil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (141 mg, 0,3 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con HCl concentrado (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se repartió cuidadosamente entre acetato de etilo y carbonato ácido sódico saturado y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, produciendo el compuesto del título (123 mg, 90%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3447, 1733, 1708 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,61 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,63 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,35 (2H, incluye 1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J 17,4, 1,6 Hz), 3,22 (3H, m), 2,35 (4H, m), 2,19 (6H, s), 2,00 (2H, m), 1,68 (7H, m), 1,42 (7H, m), 1,16 (3H, s), 1,15 (1H, m), 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,76 (3H, d, J 6,0 Hz); MS (EI) m/z 448 (M^{+}). Encontrado: 448,3302, C_{26}H_{44}N_{2}O_{4} requiere 448,3301.
Ejemplo 18 14-(N-Hidroxicarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-Hidroxicarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar clorhidrato de hidroxilamina (50 mg, 0,72 mmol) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (150 mg, 0,38 mmol) y diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol) en diclorometano (3 ml), como para el Ejemplo 12 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (80 mg, 54%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3534, 1720, 1698 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,18 (1H, s), 6,67 (2H incluye 1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 5,73 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,02 (1H, d, 17,5 Hz), 3,44 (1H, ddd, J 11,2, 8,0, 5,4 Hz), 3,21 (3H, s), 2,89 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,45 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,19 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,62 (1H,d, J 15,2 Hz), 1,49 (2H, m), 1,35-1,03 (4H, m), 1,19 (6H, s), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (3 NOBA de sodio) m/z (MNa^{+}).
Etapa 2
14-(N-Hidroxicarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 1 (72 mg, 0,18 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (47 mg, 68%); \nu_{máx} (disco de KBr) 3418, 1728 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 9,38 (1H, s), 8,59 (1H, s), 6,24 (1H, dd, J 17,7, 11,1 Hz), 5,46 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,11 (1H, dd, J 17,7, 1,8 Hz), 5,04 (1H, dd, J 11,2, 1,9 Hz), 4,46 (1H, d, J 6,1 Hz), 3,40 (1H, m), 2,36 (1H, s a), 2,09 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,49 (2H, m), 1,33 (3H, s), 1,26 (3H, m), 1,06 (4H, incluye 3H, s), 0,81 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,67 (3H, d a, J 5,7 Hz); MS (CI) m/z 397 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 19 14-(N-Metoxicarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-Metoxicarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar clorhidrato de metoxilamina (70 mg, 0,84 mmol) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (167 mg, 0,42 mmol) y diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,26 mmol) en diclorometano (3 ml), como para el Ejemplo 12 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (164 mg, 96%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3379, 1742, 1698 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3} 7,39 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,73 (1H, d, J 10,0 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,00 (1H, d, 17,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 4,9, 2,9 Hz), 3,21 (3H, s), 2,90 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,46 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,19 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,65 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,57 (2H, m), 1,36-1,06 (4H, m), 1,21 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z 407 (M^{+}). Encontrado: 407,2670, C_{23}H_{37}NO_{5} requiere 407,2672.
\newpage
Etapa 2
14-(N-Metoxicarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 1 (144 mg, 0,35 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (98 mg, 70%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3379, 1735 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,28 (1H, s), 6,54 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 3,71 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 2,34 (1H, quintuplete, J 6,9 Hz), 2,23 (2H, m), 2,08 (2H, m), 1,71 (4H, m), 1,46-1,38 (4H, m), 1,42 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,15 (1H, m), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), MS (CI) m/z 411 (MNH_{4}^{+}), 394 (MH^{+}).
Ejemplo 20 14-(N-Dimetilaminocarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-Dimetilaminocarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar 1,1-dimetilhidrazina (0,04 ml, 0,52 mmol) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (167 mg, 0,42 mmol) y diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,86 mmol) en diclorometano (3 ml), como para el Ejemplo 12 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (130 mg, 73%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3330, 1729, 1696 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,78 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,66 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,54 (1H, s a), 5,26 (1H, d, J 10,7 Hz), 4,98 (1H, d, 17,5 Hz), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 4,7, 2,9 Hz), 3,21 (3H, s), 2,92 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,58 (6H, s), 2,40 (1H, dd, J 14,9, 10,2 Hz), 2,18 (1H, m), 1,98 (2H, m), 1,64 (3H, m) 1,53-1,05 (5H, m), 1,18 (6H, s), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z 420 (M^{+}). Encontrado: 420,2994, C_{24}H_{40}N_{2}O_{4} requiere 420,2988.
Etapa 2
14-(N-Dimetilaminocarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 1 (114 mg, 0,27 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 17 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (98 mg, 89%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3330, 1732 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,60 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,41 (1H, s a), 5,34 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 3,34 (1H, dd, J 10,9, 6,6 Hz), 2,55 (6H, s), 2,36 (1H, quintuplete, J 6,9 Hz), 2,22 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,81-1,59 (4H, m), 1,42 (7H, m), 1,16 (3H, s), 1,12 (1H, m), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,2 Hz); MS (EI) m/z 406 (M^{+}). Encontrado: 406,2838, C_{23}H_{38}N_{2}O_{4} requiere 406,2832.
Ejemplo 21 14-[N-(Metanosulfonilamino)carbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Metanosulfonilamino)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar metanosulfonilhidrazina (94 mg, 0,85 mmol) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (170 mg, 0,43 mmol), diisopropiletilamina (0,19 ml 1,09 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) en diclorometano (3 ml), como para el Ejemplo 12 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (179 mg, 89%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3372, 1716, 1698 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,63 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,1 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,03 (1H, d, 17,5 Hz), 4,32 (2H, s), 3,47 (1H, ddd, J 11,3, 8,1, 5,3 Hz), 3,33 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,87 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,57 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,21 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,76 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,67 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,54-1,05 (6H, m), 1,33 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z 470 (M^{+}).
Etapa 2
14-[N-(Metanosulfonilamino)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (124 mg, 0,26 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (102 mg, 85%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3371, 1733 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,84 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,6 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz),4 ,28 (2H, s), 3,37 (1H, dd, J 10,6, 6,7 Hz), 3,29 (3H, s), 2,24 (4H, m), 2,12 (1H, s a), 1,81-1,41 (8H, m), 1,59 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,17 (1H, m), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,77 (3H, d, J 6,8 Hz); MS (CI) m/z 474 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 22 14-(N-Metanosulfonilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-Metanosulfonilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar metanosulfonamida (80 mg, 0,84 mmol) en DMF (0,5 ml) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (170 mg, 0,43 mmol), diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,09 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) en diclorometano (3 ml), como para el Ejemplo 12 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (191 mg, 98%); \nu_{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3364, 1742, 1698 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,59 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,80 (1H, d, J 10,0 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,07 (1H, d, 17,5 Hz), 3,44 (1H, ddd, J 11,2, 8,2, 5,5 Hz), 3,32 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,86 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,52 (1H, dd, J 15,4, 10,1 Hz), 2,20 (1H,m), 1,99 (2H, m), 1,74 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,66 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,55-1,05 (6H, m), 1,23 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,03 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z 455 (M^{+}).
Etapa 2
14-(N-Metanosulfonilcarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 1 (144 mg, 0,32 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (113 mg, 81%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3366, 1737 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,45 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,4 6,7 Hz), 3,27 (3H, s), 2,24 (4H, m), 2,09 (1H, s a), 1,81-1,40 (8H,m ), 1,43 (3H,s ), 1,20 (3H, s), 1,19 (1H, m), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,78 (3H, d, J 6,8 Hz); MS (CI) m/z 459 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 23 14-(N-Benzoilaminocarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-Benzoilaminocarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar hidrazida benzoica (90 mg, 0,66 mmol) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (130 mg, 0,33 mmol), diisopropiletilamina (0,17 ml, 0,98 mmol) en diclorometano (3 ml), como para el Ejemplo ¿ ; Etapa 1, produciendo el compuesto del título (163 mg, 100%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3403, 1729, 1696 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,12 (1H, a), 7,82 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,56 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,45 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,84 (1H, a), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,73 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,26 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,00 (1H, d, 17,5 Hz), 3,44 (1H, m), 3,22 (3H, s), 2,89 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,47 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,19 (1H, m), 2,01 (2H, m), 1,75-1,20 (13H, m), 1,12 (1H, m), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,94 (3H, d a, J 6,5 Hz); MS (EI) m/z 496 (M^{+}).
Etapa 2
14-(N-Benzoilaminocarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 1 (153 mg, 0,31 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (110 mg, 67%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3405, 1734, 1691 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,14 (1H, a), 7, 79 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,54 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,43 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,80 (1H, a), 6,52 (1H, dd, J 17,4, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,34 (1H, dd, J 11,3 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,7, 6,5 Hz), 2,27 (3H, m), 2,07 (2H, m), 1,80-1,43 (8H, m), 1,61 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,18 (1H, m), 0,87 (6H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z 482 (M^{+}).
Ejemplo 24 14-(N-Benzoilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-Benzoilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) con isocianato de benzoílo (0,25 ml, 2,0 mmol) en diclorometano (5 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 1, produciendo el compuesto del título (478 mg, 99%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3423, 1777, 1417, 1698 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,99 (1H, s a), 7,83 (2H, d, J 7,0 Hz), 7,61 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,50 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,02 (1H, d, 17,5 Hz), 3,47 (1H, ddd, J 11,2, 8,3, 5,3 Hz), 3,23 (3H, s), 2,91 (1H, c, J 6,4 Hz), 2,54 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,21 (1H, m), 2,01 (1H, m), 2,01 (2H, m), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,73 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,62-1,0 8(6H, m), 1,32 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,91 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z 481 (M^{+}). Encontrado: 481, 2823, C_{29}H_{39}NO_{5} requiere 481,2828.
Etapa 2
14-(N-Benzoilcarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 1 (370 mg, 0,77 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (208 mg, 58%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3429, 1779, 1733 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,96 (1H, s), 7,8 0(2H, d, J 7,1 Hz), 7,59 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,49 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,84 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 3,77 (1H, dd, J 10,9, 66 Hz), 2,35 (1H, quintuplete, J 7,0 Hz), 2,19 (4H, m), 1,82-1,30 (8H, m), 1,52 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,13 (1H, m), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,6 Hz); MS (CI) m/z 485 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 25 Actividad Antibacteriana
La siguiente Tabla ilustra las actividades antibacterianas de los derivados 14-carbamato representativos en comparación con tiamulina. Las actividades se dan como concentraciones inhibidoras mínimas (10^{-6} g/ml) y se determinaron usando un procedimiento de dilución de caldo convencional en microtitulación.
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Ejemplo 26 14-[N-(2-Feniletil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-(2-Feniletil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar feniletilamina (0,16 ml, 1,29 mmol) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (170 mg 0,43 mmol) en diclorometano (5 ml), como se ha descrito en el Ejemplo 12 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (200 mg, 97%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2902, 2254, 1794, 1703, 1644 y 1465 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,84 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,97 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05-2,27 (12H, m) incluyendo 1,14 (3H, s) y 1,18 (3H, s), 2,38 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,82 (1H, dd, J 13,2, 6,9 Hz), 2,94 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,21 (3H, s), 3,37-3,61 (3H, m), 4,65 (1H, t ancho), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,6 Hz), 5,64 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,75 (1H, dd, J 17,8, 10,7 Hz), 7,18-7,34 (5H, m); MS (NH_{3}DCI) m/z 482 (MH^{+}).
Etapa 2
14-[N-(2-Feniletil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (200 mg, 0,42 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (0,5 ml), como para el Ejemplo 1, Etapa 2, produciendo el compuesto del título (75 mg, 39%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3445, 1733, 1712 y 1635 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,75 (3H, s ancho), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,06-2,23 (18H, m) incluyendo 1,16 (3H, s) y 1,35 (3H, s), 2,37 (1H, quintuplete, J 6,6 Hz), 2,77 (1H, c, J 6,5 Hz), 3,30-3,51 (3H, m), 4,11 (2H, c, J 7,2 Hz), 4,66 (1H, s ancho), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,2 Hz), 5,35 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz), 7,14-7,31 (5H, m); MS (EI) m/z 467 (M^{+}), MS (NH_{3}DCI) m/z 468 (MH^{+}).
Ejemplo 27 14-[N-(1-(R)-Fenil-2-hidroxi)etilcarbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-(1-(R)-Fenil-2-hidroxi)etilcarbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar (R)-2-fenilglicinol (177 mg, 1,29 mmol) con 14- cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (170 mg, 0,43 mmol) en diclorometano (5 ml), como se ha descrito en el Ejemplo 12, Etapa 2, produciendo el compuesto del título (220 mg, cuant.); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3600, 3433, 2931, 1698 y 1503 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,82 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,95 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,98-2,22 (18H, m), 2,43 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,87 (1H, c, J 6,5 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, s, 3,89 (2H, m), 4,13 (2H, dd, J 14,3, 7,1 Hz), 4,87 (1H, s ancho), 4,99 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,27 (1H, d, J 7,3 Hz), 5,64 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,27-7,37 (5H, m).
Etapa 2
14-[N-(1-(R)-Fenil-2-hidroxi)etilcarbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (212 mg, 0,42 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (0,5 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (81 mg, 39%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3565, 3433, 2691, 1732, 1713 y 1503 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,73 (3H, d ancho), 0,84 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,97-1,76 (18H, m), 1,93-2,30 (3H, m), 2,32 (1H, quintuplete, J 6,6 Hz), 3,25-3,40 (1H, m), 3,70-3,95 (2H, m), 4,75-4,87 (1H, s ancho), 5,15-5,35 (3H, m), 5,62 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,27-7,37 (5H, m); MS (EI) m/z 483 (M^{+}), (NH_{3}DCI) m/z 484 (MH^{+}).
Ejemplo 28 14-[N-2-(Metoxicarbonil)etilcarbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-2-(Metoxicarbonil)etilcarbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar clorhidrato del éster metílico de \beta-alanina (120 mg, 0,86 mmol) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (170 mg, 0,43 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,150 ml, 0,86 mmol) en diclorometano (5 ml), como se ha descrito en el Ejemplo 12, Etapa 2, produciendo el compuesto del título (185 mg, 93%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3446, 2930, 1733, 1709, 1509 y 1456 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,81 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,97 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,04-1,71 (14H, m), 1,92-2,04 (2H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 2,39 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,55 (2H, t, J 5,7 Hz), 2,92 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,21 (3H, s), 3,41-3,54 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,99 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,13 (1H, t, J 6,0 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,63 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,74 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz); MS (NH_{3}DCI) m/z 464 (MH^{+}), m/z 481 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-2-(Metoxicarbonil)etilcarbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (200 mg, 0,42 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de cloruro sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de carbonato ácido sódico (dos veces). La fase orgánica se lavó finalmente con una solución saturada de cloruro sódico y se secó (MgSO_{4}). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice, cargando en diclorometano y eluyendo con mezclas de acetato de etilo en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (21 mg, 12%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3564, 3446, 1734, 1713 y 1509 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,71 (3H, d ancho, J 6,0 Hz), 0, 85 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,07-1,79 (15H, m) incluyendo 1,13 (3H, s) y 1,37 (3H, s), 1,96-2,23 (4H, m), 2,35 (1H, quintuplete, J 6,9 Hz), 2,52 (2H, t, J 5,9 Hz), 3,30-3,50 (3H, m), 3,67 (3H, s), 5,06 (1H, t ancho), 5,26 (1H,d d, J 17,5, 1,5 Hz), 5,34 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,62 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz); MS (EI) m/z 449 (M^{+}), (NH_{3}DCI) m/z 450 (MH^{+}).
Ejemplo 29 14-[N-2-Carboxietilcarbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-2-Carboxietilcarbamato] de mutilina
Las soluciones de carbonato ácido sódico del Ejemplo 28, Etapa 2, se acidificaron con ácido clorhídrico (5 M) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Después de lavar la fase orgánica con una solución saturada de cloruro sódico, ésta se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por evaporación al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (43 mg, 24%)P; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3446, 2961, 1730, 1714 y 1509 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,72 (3H, d ancho, J 5,7 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,97-1,79 (15H, m), 1,96-2,23 (5H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 3,34-3,46 (3H, m), 5,07-5,38 (3H, m), 5,61-5,6 8(1H, m), 6,50-6,52 (1H, m); MS (EI) m/z 435 (M^{+}); MS (NH_{3}DCI) m/z 436 (MH^{+}), m/z 453 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 30 14-[N-(Hidroxiiminobencil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Hidroxiiminobencil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar benzamidoxima (129 mg, 0,94 mmol) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (170 mg, 0,43 mmol) en diclorometano (3 ml), como se ha descrito en el Ejemplo 12, Etapa 2, produciendo el compuesto del título (180 mg, 84%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3519, 3414, 2930, 1759, 1697, 1640, 1586 y 1457 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,93 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07-1,60 (13H, m) incluyendo 1,20 (3H, s) y 1,30 (3H, s), 1,74 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,77 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,94-2,04 (2H, m), 2,15-2,24 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J 15,2, 10,2 Hz), 2,88 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,43-3,54 (1H, m), 4,99 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,09 (1H, s ancho), 5,27 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,70 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,75 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,38-7,52 (3H, m), 7,69-7,73 (2H, m); MS (NH_{3}DCI) m/z 497 (MH^{+}).
Etapa 2
14-[N-(Hidroxiiminobencil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (160 mg, 0,33 mmol) en dioxano (4 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (0,8 ml), como para el Ejemplo 1, Etapa 2, produciendo el compuesto del título (114 mg, 72%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3520, 3414, 2932, 1761, 1733, 1710, 1640 y 1587 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,84 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,99-1,82 (16H, m) incluyendo 1,19 (3H, s) y 1,50 (3H, s), 2,08-2,34 (4H, m) incluyendo 2,32 (1H, quintuplete, J 6,8 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,5, 6,6 Hz), 5,06 (2H, s ancho), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,2, 1,4 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,26-7,51 (3H, m), 7,67-7,71 (2H, m); MS (NH_{3}CDI) m/z 483 (MH^{+}).
Ejemplo 31 14-[N-(4-Metoxibenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 4-Metoxibenzoílo
Se suspendió cianato de plata (689 mg, 4,6 mmol) en diclorometano seco (5 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió una solución de cloruro de 4-metoxibenzoílo (682 mg, 4,0 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla heterogénea se agitó a reflujo en condiciones de luz tenue de acuerdo con el procedimiento de Arcus y col. (J. Chem. Socv. 1954, 4018). Después de una hora, la reacción se dejó enfriar y se filtró a través de Kieselguhr. La solución se usó inmediatamente en la siguiente reacción. \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2246 cm^{-1}.
Etapa 2
14-[N-(4-Metoxibenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se enfrió a 0ºC y se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1,0 M seguido de agua y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar (MgSO_{4}), el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, cargando en diclorometano y eluyendo con acetato de etilo al 205 en hexano. La evaporación de los disolventes al vacío dio el compuesto del título (488 mg, 95%); p.f. (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 168ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3427, 3300, 2931, 1774, 1697, 1605 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07-1,56 (12H, m) incluyendo 1,20 (3H, s) y 1,32 (3H, s), 1,72 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,74 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,94-2,04 (2H, m), 2,16-2,24 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2, 91 (1H, c, J 6,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42-3,50 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 6,97 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,81 (2H, d, J 8,9 Hz); MS (EI) m/z 511 (MH^{+}); (NH_{3}DCI) m/z 512 (MH^{+}); (Encontrado: C, 70,38; H, 8,21; N, 2,91. C_{30}H_{41}NO_{6} requiere C, 70,42; H, 8,08; N, 2,74).
Etapa 3
14-[N-(4-metoxibenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (440 mg, 0,85 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (140 mg, 33%); p.f. (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 108ºC (desc.); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3564, 3429, 2961, 1776, 1733, 1710,1607 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10-1,81 (15H, m) incluyendo 1,15 (3H, s) y 1,51 (3H, s), 2,12 (1H, s a) superpuesto sobre 2,09-2,26 (2H,m), 2,35 (1H, quintuplete, J 6,9 Hz), 3,36 (1H, dd, J 11,0, 6,6 Hz), 3,86 (3H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz),5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6, 95 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,88 (1H, s a); MS (NH_{3}DCI) m/z 498 (MH^{+}); (Encontrado: C, 69,88; H, 7,67; N, 2,93. C_{29}H_{39}NO_{6} requiere C, 70,00; H, 7,90; N, 2,81).
Ejemplo 32 14-[N-Nitrobenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 4-nitrobenzoílo
Se suspendió cianato de plata (689 mg, 4,6 mmol) en diclorometano seco (5 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió una solución de cloruro de 4-nitrobenzoílo (683 mg, 4,0 mmol) en diclorometano (5 ml) y la reacción se trató como se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 1. La solución se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
Etapa 2
14-[N-(4-Nitrobenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se enfrió a 0ºC y se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (480 mg, 91%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3406, 2959, 1780, 1733, 1698, 1607 y 1531 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,03 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08-1,59 (12H, m) incluyendo 1,20 (3H, s) y 1,31 (3H, s), 1,69 (1H, d, J 15,5 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,6 Hz), 1,93-2,0 5(2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,89 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,41-3,50 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,64 (1H, dd, J 17,4, 10,7 Hz), 8,00 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,22 (1H, s a), 8,35 (2H, d, J 8,9 Hz); MS (NH_{3}DCI) m/z 544 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 3
14-[N-(4-Nitrobenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (440 mg,0,83 mmol) en dioxano (10 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), comopara el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (282 mg, 66%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3551, 3412, 2959, 1786, 1734, 1699, 1607 y 1531 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10-1,23 (4H, m), 1,41-1,82 (12H,m) incluyendo 1,50 (3H, s), 2,11 (1H, s a), 2,14-2,34 (3H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,8 Hz), 8,04 (1H, s a), 8,3 (2H, d, J 8,8 Hz).
Ejemplo 33 14-[N-(3-Nitrobenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 3-nitrobenzoílo
Se suspendió cianato de plata (689 mg, 4,6 mmol) en diclorometano seco (5 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió una solución de cloruro de 3-nitrobenzoílo (682 mg, 4,0 mmol) en diclorometano (5 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 4 horas antes de tratarse como se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 1. La solución se usó inmediatamente en la siguiente reacción. \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2247 cm^{-1}.
Etapa 2
14-[N-(3-Nitrobenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se enfrió a 0ºC y se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (523 mg, cuant.); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3406, 2930, 1781, 1720, 1698, 1618 y 1537 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,91 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08-1,60 (12H, m) incluyendo 1,20 (3H, s) y 1,30 (3H, s), 1,67-1,77 (2H, m), 200-2,05 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,89 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,41-3,50 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,24 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,73 (1H, t, J 8,0 Hz), 8,20 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,23 (1H, s), 8,46 (1H, dd, J 7,8, 1,0 Hz), 8,67 (1H, m); MS (NH_{3}DCI) m/z 544 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 3
14-[N-(3-Nitrobenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (483 mg, 0,92 mmol) en dioxano (10 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (280 mg, 66%); p.f. (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 121ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3564, 3418, 2940, 1782, 1733, 1617 y 1537 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,09-1,23 (4H, m), 1,40-1,81 (12H, m), 2,11 (1H, s a), 2,14-2,33 (3H, m), 3, 36 (1H, dd, J 10,7, 6,7 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,31 (1H, dd, J 10,9, 1,2 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,71 (1H, t, J 8,0 Hz), 8,17 (1H, dt, J 7,9, 1,3 Hz), 8,29 (1H, s a), 8,43 (1H, dt, J 8,0, 1,1 Hz), 8,64 (1H, t, J 1,9 Hz); MS (NH_{3}DCI) m/z 530 (MNH_{4}^{+}); (Encontrado: C, 65,95; H, 7,23; N, 5,35. C_{28}H_{36}N_{2}O_{7} requiere C, 65,61; H, 7,08; N, 5,46).
Ejemplo 34 14-[N-(4-Aminobenzoil)carbamato] de mutilina
Se suspendió 14-[N-(4-nitrobenzoil)carbamato] de mutilina (79 mg, 0,15 mmol) en etanol (10 ml). La adición de acetato de etilo (2 ml) causó la disolución casi completa. Se añadió cloruro de estaño (II) (146 mg, 0,75 mmol) y la reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón. Después de una hora, la reacción se dejó enfriar y se vertió en acetato de etilo/agua antes de neutralizarse con carbonato ácido sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (44 mg, 61%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3684, 3405, 2933, 1782, 1773, 1733, 1605 y 1473 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09-1,26 (4H, m), 1,40-1,81 (12H, m), 2,04-2,37 (4H,m ), 3,36 (1H, dd, J 10,6, 6,6 Hz), 4,13 (2H, s a), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,65 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,83 (1H, s a); MS (NH_{3}DCI) m/z 483 (MH^{+}).
Ejemplo 35 14-[N-(3-Aminobenzoil)carbamato] de mutilina
Se suspendió 14-[N-(3-nitrobenzoil)carbamato] de mutilina (100 mg, 0,19 mmol) en etanol (10 ml). La adición de acetato de etilo (2 ml) causó la disolución casi completa. Se añadió cloruro de estaño (II) (185 mg, 1,0 mmol) y la reacción se trató como se ha descrito en el Ejemplo 34. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (55 mg, 60%). \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3395, 2932, 1778, 1733, 1716, 1624 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10-1,82 (16H, m, incluyendo 1,19 (3H,s ) y 1,51 (3H,s )), 2,09-2,37 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,8, 6,6 Hz), 3,86 (2H,s a), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J 7,8, 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,13 (1H, t, J 2,0 Hz), 7,23 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,88 (1H, s a); MS (ESI, ion -ve) m/z 481 (M-H^{-}).
Ejemplo 36 14-[N-(2-Hidroxibenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 2-acetoxibenzoílo
Se hicieron reaccionar cianato de plata (689 mg, 4,6 mmol) y cloruro de O-acetilsalicoílo (794 mg, 4,0 mmol) en dicloroetano (10 ml) de la manera descrita en el Ejemplo 33, Etapa 1. El compuesto del título se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
Etapa 2
14-[N-(2-Acetoxibenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se enfrió a 0ºC y se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. El compuesto del título (puro al 80%) se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (385 mg, 70%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3411, 2981, 2931, 1788, 1732, 1698, 1606 y 1480 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,89 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08-1,60 (12H, m) incluyendo 1,20 (3H,s ) y 1,26 (3H, s), 1,67-1,76 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,88 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42-3,48 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,81 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,21-7,42 (2H, m), 7,68 (1H, dt, J 7,8, 1,4 Hz), 8,09 (1H, dd, J 7,9, 1,6 Hz), 8,36 (1H, s a), 8,46 (1H, dd, J 7,8, 1,0 Hz), 8,67 (1H,m); MS (EI) m/z 539 MH^{+}); (NH_{3}DCI) m/z 540 (MH^{+}).
Etapa 3
14-[N-(3-Hidroxibenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (385 mg, 0,50 mmol de material puro al 80%) en dioxano (10 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2. El material bruto se disolvió en etanol (2 ml) y se trató con hidróxido sódico 1,0 M durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se vertió en acetato de etilo en hexano y agua. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado y se secó (MgSO_{4}). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 10% en tolueno. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (115 mg, 47%); p.f. (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 170ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3566, 3434, 2960, 1775, 1733, 1673 y 1493 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,79 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,09-1,25 (4H, m), 1,37-1,81 (12H, m), 2,11-2,33 (4H,m ), 3,37 (1H, dd, J 10,2, 6,6 Hz), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,3 Hz), 5,35 (1H, dd, J 10,9, 1,1 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,90 (1H, td, J 7,5, 0,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J 8,3, 0,9 Hz), 7,18-7,2 (1H, m), 7,95 (1H, d, J 7,6 Hz), 8,45 (1H, s a), 11,31 (1H, s a); MS (ESI ion -ve) m/z 482 (M-H^{-}).
Ejemplo 37 14-[N-(4-Acetoxibenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 4-acetoxibenzoílo
Se hicieron reaccionar cianato de plata (950 mg, 6,3 mmol) y cloruro de 4-acetoxibenzoílo (1,09 g, 5,5 mmol) en diclorometano (10 ml) de la manera descrita en el Ejemplo 34, Etapa 1. El compuesto del título se usó inmediatamente en la siguiente reacción; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2240 cm^{-1}.
\newpage
Etapa 2
14-[N-(4-Acetoxibenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se enfrió a 0ºC y se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (446 mg, 127 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (620 mg, 91%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3420, 2930, 1777, 1762, 1731, 1714, 1698, 1604 y 1478 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,89 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07-1,56 (12H,m), 1,72 (1H,d, J 15,4 Hz), 1,74 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,94-2,10 (2H, m), 2,15-2,48 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,90 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42-3,50 (1H, m), 5,02 (1H,d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,86 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,02 (1H, s a).
Etapa 3
14-[N-(4-Acetoxibenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (570 mg, 1,05 mmol) en dioxano (10 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (56 mg, 11%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3563, 3419, 2960, 1778, 1761, 1733, 1718, 1604 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,40 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10- 1,28 (4H, m), 1,38-1,82 (13H, m), 212-2,37 (6H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,8, 6,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,4 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,83 (2H, d, J 8,7 Hz), 8 ,22 (1H, s a); MS (FAB, NOBA/Na) m/z 548 (MNa^{+}).
Ejemplo 38 [N-(4-Hidroxibenzoil)carbamato] de mutilina
El compuesto del título se aisló a partir de la reacción descrita en el Ejemplo 37, Etapa 3 (134 mg, 27%); \nu _{máx} (disco KBr) 1764, 1730 y 1690; ^{1}H RMN (CDCl_{3} + CD_{3}OD) 0,76 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,05-1,21 (4H, m), 1,37-1,78 (11H, m), 2,00-2,34 (4H, m), 3,32 (1H, d, J 6,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,32 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,77 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,82 (H, d, J 8,7 Hz), 7,66 (H, d, J 8,7 Hz); MS (FAB, NOBA/Na) m/z 506 (MH^{+}) m/z 548 (MNa^{+}).
Ejemplo 39 14-[N-(3-Metoxibenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 3-metoxibenzoílo
Se hicieron reaccionar cianato de plata (689 mg, 4,6 mol) y cloruro de 3-metoxibenzoílo (563 \mul, 4,0 mmol) en diclorometano seco (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 1. La solución que contenía el compuesto del título se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
Etapa 2
14-[N-(3-Metoxibenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se enfrió a 0ºC y se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (336 mg, 1,00 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (430 mg, 84%); p.f. (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 110-112ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3419, 2931, 1770, 1714, 1697, 1601 y 1585 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07-1,56 (12H,m) incluyendo 1,20 (3H, s) y 1,32 (3H, s), 1,72 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,94-2,06 (2H, m), 2,16-2,25 (1H, m), 2, 53 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,90 (1H, c, J 6,5 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42-3,50 (1H, m), 3,86 (3H, s), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1, d, J 10,8 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,13 (1H, ddd, J 6,8, 2,6, 1,0 Hz), 7,31-7,43 (3H, m), 7,99 (1H, s a); MS (NH_{3}DCI) m/z 512 (MH^{+}); (Encontrado: C, 70,38; H, 8,28; N, 2,91. C_{30}H_{41}NO_{6} requiere C, 70,42; H, 8,08; N, 2,74)
Etapa 3
14-[N-(3-Metoxibenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la etapa (440 mg, 0,85 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 1, produciendo el compuesto del título (170 mg, 45); p.f. (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 117ºC (desc.); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3556, 3423, 2961, 1779, 1733 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,10-1,81 (16H, m) incluyendo 1,23 (3H, s) y 1,52 (3H, s), 2,04-2,37 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,9, 6,5 Hz), 3,85 (3H, s), 5,23 (1, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz) 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 10,9 Hz), 7,11 (1H, ddd, J 8,0, 2,4, 1,3 Hz), 7,28-7,41 (3H, m), 7,98 (1H, s a); MS (NH_{3}DCI) m/z 498 (MH^{+}), m/z 515 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 40 14-[N-(2-Metoxibenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 2-metoxibenzoílo
Se hicieron reaccionar cianato de plata (689 mg, 4,6 mmol) y cloruro de 3-metoxibenzoílo (593 \mul, 4,0 mmol) en diclorometano seco (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 1. La solución que contenía el compuesto del título se usó inmediatamente en la siguiente reacción; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2250 cm^{-1}.
Etapa 2
14-[N-(2-metoxibenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se enfrió a 0ºC y se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (336 mg, 1,00 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (500 mg, 98%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3344, 2981, 2931, 1772, 1732, 1698, 1602 y 1509 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, 6,4 Hz), 1,07-1,58 (12H, m) incluyendo 1,20 (3, s) y 1,33 (3H, s), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,77 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,95-2,04 (2H, M), 2,16-2,25 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,44-3,51 (1H, m), 4,04 (3H, s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,78 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,02 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,10 (1H, td, J 7,5, 0,7 Hz), 7,54 (1H, td, J 7,8, 1,8 Hz), 8,243 (1H, dd, J 7,8, 1,8 Hz), 10,00 (1H, s a); MS (ESI, ion -ve) m/z 510 (M-H^{-}).
Etapa 3
14-[N-(2-Metoxibenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (430 mg, 0,83 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (208 mg, 49%); p.f. (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 142-145ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3626, 3563, 3346, 2953, 1773, 1733, 1701 y 1609 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d J 7,0 Hz), 1,15-1,81 (16H, m) incluyendo 1,22 (3H, s) y 1,52 (3H, s), 2,04-2,38 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 11,1, 6,5 Hz), 4,01 (3H, s), 5,23 (1H, dd, J 17,3 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,62 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,11 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,52 (1H, td, J 7,8, 1,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J 7,8, 1,8 Hz), 9,89 (1H, s a); MS (ESI, ion +ve) m/z 520 (MNa^{+}).
Ejemplo 41 14-[N-(Fenilacetil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de Fenilacetilo
Se hicieron reaccionar cianato de plata (689 mg, 4,6 mmol) y cloruro de fenilacetilo (0,563 ml, 4,0 mmol) en diclorometano seco (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 1. La solución que contenía el compuesto del título se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
Etapa 2
14-[N-(Fenilacetil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se enfrió a 0ºC y se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (336 mg, 1,00 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. El compuesto del título se alisó mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (500 mg, cuant.); p.f. (CH_{2}Cl_{2})/hexano) 187-8ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3383, 2930, 1784, 1751, 1698 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,78 3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,00-1,61 (13H, m), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,92-2,05 (2H, m), 2,14-2,23 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,88 1H, c, J 6,5 Hz), 3,21 (3H, s), 3,38-3,48 (1H, m), 4,10 (2H, s), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,72 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,63 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,24-7,38 (5H, m), 7,50 (1H, s a); MS (NH_{3}DCI) m/z 496 (MH^{+}), m/z 513 (MNH_{4}^{+}).
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Etapa 3
14-[N-(Fenilacetil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (460 mg, 0,93 mmol) en dioxano (10 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (202 mg, 45%); p.f. (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 187ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3564, 3386, 2941, 1784, 1752, 1733 y 1477 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,68 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H; d, J 7,0 Hz), 1,09-1,82 (15H, m) incluyendo 1,22 (3H, s) y 1,40 (3H, s), 2,00-2,38 (5H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,4, 6,7 Hz), 4,02 y 4,12 (2H, ABc, J 15,7 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,5, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,24-7,35 (5H, m), 7,512 (1H, s a); MS (NH_{3}DCI) m/z 482 (MH^{+}), m/z 499 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 42 14-[N-(4-Carboxibenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-Formilbenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (680 mg, 2,00 mmol) con cloruro de 4-formilbenzoílo (1,68 g, 10,0 mmol), cianato de plata (1,50 g, 10,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg) en diclorometano seco (25 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas en condiciones de luz tenue en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con ácido clorhídrico 1,0 M seguido de agua y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice, cargando en diclorometano y eluyendo con mezclas de acetato de etilo en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido cristalino (700 mg, 70%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3406, 2930, 1778, 1707, 1576 y 1480 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,0 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,04-1,62 (12 H, m), 1,73-1,77 (2H, m), 1,94-2,24 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,88 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,41-3,48 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, dd, J 10,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,5, 10,0 Hz), 7,95-8,03 (5H, m), 8,13 (1H, s a), 10,11 (1H, s); MS (NH_{3}DCI) m/z 527 (MNH_{4}^{+}). (Encontrado: C, 70,46; H, 8,03; N, 2,55. C_{30}H_{39}NO_{6} requiere C, 70,70; H, 7,71; N, 2,75).
Etapa 2
14-[N-(4-Carboxibenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvió 14-[N-(4-formilbenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (200 mg, 0,44 mmol) en acetona (5 ml) y se trató con reactivo de Jones (0,05 ml de una solución 8 M de [O], 0,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió más reactivo de Jones (0,05 ml) y la agitación se continuó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con isopropanol (1 ml) y después se repartió entre acetato de etilo y agua. Después de lavar la fase orgánica con agua y salmuera, ésta se secó (MgSO_{4}). La retirada del disolvente al vacío dio el compuesto del título en forma de una espuma (182 mg, 87%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3434, 3273, 2927, 17323 y 1699 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, CD_{3}OD)) 0,84 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,93 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,01-1,54 (13H, m), 1,62-1,69 (2H, m), 2,08-2,17 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,85 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,16 (3H, s), 3,36-3,41 (1H, m), 4,94 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,23 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,78 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,65 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,84 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,05 (2H, d, J 8,5 Hz); MS (NH_{3}DCI) m/z 543 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 3
14-[N-(4-Carboxibenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (600 mg, 1,14 mmol) en dioxano (15 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (3,5 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (280 mg, 68%); \nu _{máx} (disco KBr) 1766, 1740 y 1709 cm^{-1}; ^{1}H RMN (d_{6}- Acetona) 0,82 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,96 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19-1,25 (4H, m), 1,39-1,84 (10H, m), 2,07-2,36 (5H, m), 3,36 (1H, s a, colapsa a d en D_{2}O, J 6,0 Hz), 5,19 (1H, dd, J 11,2, 1,8 Hz), 5,27 (1H, dd, J 17,7, 1,6 Hz), 5,79 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,45 (1H, dd, J 17,6, 11,2 Hz), 8,01 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J 8,1 Hz), 10,04 (1H, s, intercambio en D_{2}O); MS (ESI, ion +ve) m/z 534 (MNa^{+}).
Ejemplo 43 14-(N-Fenoxicarbamato) de mutilina
Etapa 1
14-(N-Fenoxicarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar clorhidrato de O-fenilhidroxilamina (165 mg, 1,13 mmol) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (150 mg, 0,38 mmol) y diisopropiletilamina (0,33 ml, 1,9 mmol) en diclorometano (3 ml), como para el Ejemplo 12 Etapa 2, produciendo el compuesto del título bruto (150 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3368, 1753, 1698 cm^{-1}; ^{1}H RMN inter alia (CDCl_{3}) 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,13 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,05-1,30 (4H m), 1,52 (2H, m), 1,69 (1H, d, J 15,4 Hz), 171 (1H, d J 11,2 Hz), 1,98 (2H, m), 2,18 (1H, m), 2,48 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,88 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,20 (3H, s), 3,44 (1H, m), 5,01 (1H, d, 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 109,6 Hz), 5, 76 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,6 9(1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,08 (3H, m), 7,31 (2H, m), 7,63 (1H, s); MS (CI) m/z 487 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-(N-Fenoxicarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 1 (112 mg) en dioxano (3 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (11,5 mg); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3562, 1735 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,68 (1 H, a), 0,86 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,06-1,79 (9H, m), 1,16 (3H, s), 1,29 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,23 (3H, m), 3,33 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J 17,2 1,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,46 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,91 (1H, d, J 7, 9 Hz), 7,06 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,28 (2H, m); MS (EI) m/z 456 (M^{+}). Encontrado: 455,2677, C_{27}H_{37}NO_{5} requiere 455,2672.
Ejemplo 44 14-[N-(4-Trifluorometilbenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 4 -trifluorometilbenzoílo
Se hicieron reaccionar cianato de plata (690 mg, 4,6 mmol) y cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo (0,6 ml, 4,0 mmol) en diclorometano seco (5 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 1. La solución que contenía el compuesto del título se usó inmediatamente en la siguiente reacción; \nu_{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2246 cm^{-1}.
Etapa 2
14-[N-(4-Trifluorometilbenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,00 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 horas. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (405 mg, 74%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3416, 1780, 1718, 1698 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,85 (1H, m), 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08-1,31 (3H, m), 1,21 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,52 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2, 89 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,6 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,77 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,94 (1H, d, J 8,2 Hz), 8,02 (1H,s ); MS (EI) m/z 549 (M^{+}) Encontrado: 549,2703, C_{30}H_{38}F_{3}NO_{5} requiere 549,2702.
Etapa 3
14-[N-(4-Trifluorometilbenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (385 mg, 0,7 mmol) en dioxano (6 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (148 mg, 40%); \nu_{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3421, 1781, 1734 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (1H, m), 1,20 (3H, s),1, 51 (3H, s), 1,41-1,82 (8H, m), 2,04-2,36 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,98 (1H, s a); MS (CI) m/z 553 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 45 14-[N-(3-Trifluorometilbenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 3-Trifluorometilbenzoílo
Se hicieron reaccionar cianato de plata (690 mg, 4,6 mmol) y cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo (0,6 ml, 3,98 mmol) en diclorometano seco (5 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 1. La solución que contenía el producto se usó inmediatamente en la siguiente reacción; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2250 cm^{-1}.
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Etapa 2
14-[N-(3-Trifluorometilbenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 horas. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (480 mg, 87%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3414, 1780, 1718, 1698 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05-1,43 (4H, m), 1,21 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,53 (2H, m), 1,71 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 2,00 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,89 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, ddd; J 11,2, 5,3, 2,9 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,65 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,01 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,09 (2H, s a); MS (CI) m/z 567 (MNH_{4}^{+}) (Encontrado: C, 65,50; H, 6,90; N, 2,71. C_{30}H_{38}F_{3}NO_{5} requiere C, 65,56; H, 6,97; N, 2,55).
Etapa 3
14-[N-(3-Trifluorometilbenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (350 mg, 0,64 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (184 mg, 54%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3411, 1781, 1734 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,15 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,41-1,81 (8H, m),2,11-2,35 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,0, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,35 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,63 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,84 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,06 (1H, s), 8,12 (1H, s); MS (Electronebulización) m/z 558 (MNa^{+}).
Ejemplo 46 14-[N-(2-Trifluorometilbenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 2-trifluorometilbenzoílo
Se hicieron reaccionar cianato de plata (690 mg, 4,6 mmol) y cloruro de 2-trifluorometilbenzoílo (0,5 ml, 3,4 mmol) en diclorometano seco (5 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 1 durante 3 horas. La solución que contenía el temperatura ambiente se usó inmediatamente en la siguiente reacción; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2254 cm^{-1}.
Etapa 2
14-[N-(2-Trifluorometilbenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 0,5 horas. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (231 mg, 42%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3384, 1782, 1760, 1698 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,85 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,95 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05-1,36 (4H, m), 1,19 (6H, s), 1,50 (2H, m), 1,62 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,71 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,98 (2H, m), 2,17 (1H, m), 2,48 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,871 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,21 (3H, s), 3,43 (1H, m), 4,98 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,23 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,72 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,50 (1H, m), 7,64 (2H, m), 7,76 (2H, m); MS (CI) m/z 567 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 3
14-[N-(2-Trifluorometilbenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (207 mg, 0,38 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (149 mg, 745); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3390, 1784, 1763, 1734, 1705 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,76 (3H, d, J 6,9 Hz), 0, 83 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,16 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,36-1,49 (4H, m), 1,55-1,76 (4H, m), 2,04-2,28 (5H, m), 3,33 (1H, dd, J 10,6, 6,7 Hz), 5,19 (1H, dd, J 17,3, 1,3 Hz), 5,28 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,67 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,36 (1H, dd, J 17,2, 11,0 Hz), 7,4 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,72 (2H, m); MS (CI) m/z 553 (MNH_{4}^{+}).
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Ejemplo 47 14-[N-iso-Nicotinoilcarbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-iso-Nicotinoilcarbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una mezcla de cianato de plata (690 mg, 4,6 mmol), clorhidrato de cloruro de iso-nicotinoílo (535 mg, 3,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (18,5 mg, 0,016 mmol) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (15 ml) se protegió de la luz y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 66 horas. Después, se añadió diisopropiletilamina (1 ml) y la mezcla de reacción se filtró a través de Kieselguhr. La concentración produjo un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo al 50-75%/hexano, dando el compuesto del título (212 mg, 44%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3406, 1781, 1721, 1698 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,03-1,62 (67H, m), 1,21 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,70 (1 H, d, J 15,5 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,5 Hz), 2,00 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,88 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,22 (3H,s ), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 8,3, 5,3 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,66 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,64 (2H, dd, J 4,4, 1,6 Hz), 8,11 (1H, s), 8,84 (2H, dd, J 4,4, 1,5 Hz); MS (CI) m/z 483 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-iso-Nicotinoilcarbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (177 mg, 0,37 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (29,6 mg, 17%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3400, 1783, 1734 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,79 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,16 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,44-1,82 (8H, m), 2,11-2,35 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 1,7, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J 4,5, 1,5 Hz), 8,20 (1H, s), 8,79 (2H, dd, J 4,5, 1,7 Hz); MS (CI) m/z 469 (MH^{+}).
Ejemplo 48 14-[N-Nicotinoilcarbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-Nicotinoilcarbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una mezcla de cianato de plata (690 mg, 4,6 mmol), clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (712 mg, 4,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (14 mg, 0,012 mmol), diisopropiletilamina (0,7 ml, 4,0 mmol) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (14 ml) se protegió de la luz y se agitó a reflujo en una atmósfera de argón durante 50 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Kieselguhr y se concentró, produciendo un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el compuesto del título (177 mg, 37%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3410, 1779, 1717, 1698 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08-1,56 (6H, m), 1,21 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,71 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 2,00 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz),2,89 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s),3, 46 (1H, ddd, J 11,2, 8,1, 5,4 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J 7,6, 4,9 Hz), 8,16 (2H, m), 8,81 (1H, dd, J 4,9, 1,5 Hz), 9,02 (1H, d, J 2,3 Hz); MS (CI) m/z 483 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-Nicotinoilcarbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (153 mg, 0,32 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (95 mg, 64%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3410, 1781, 1734 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,81 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,44-1,82 (8H, m), 2,11-2,35 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,6, 6,7 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J 7,8, 4,9 Hz), 8,12 (2H, a), 8,80 (1H, d, J 3,4 Hz), 8,99 (1H, d, J 1,7 Hz); MS (EI) m/z 469 (MH^{+}), encontrado: 469,2704, C_{27}H_{37}N_{2}O_{5} (MH^{+}) requiere 469,2702.
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Ejemplo 49 14-[N-2-Furoilcarbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-2-Furoilcarbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una mezcla de cianato de plata (690 mg, 4,6 mmol), cloruro de 2-furoílo (0,4 ml, 3,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (17 mg, 0,015 mmol) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se protegió de la luz y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 41 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Kieselguhr y se concentró, produciendo un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el compuesto del título (468 mg, 99%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3415, 1777, 1714, 1699 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07-1,42 (4H, m), 1,20 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,53 (2H, m), 1,71 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,3 Hz), 2,02 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,4, 10,1 Hz), 2,90 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,47 (1H, ddd, J 11,2, 8,3, 5,3 Hz), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,59 (1H, dd, J 3,5, 1,7 Hz), 6,73 (1H,dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7, 34 (1H, d, J 3,3 Hz), 7,54 (1H, s), 8,20 (1H, s); MS (CI) m/z 471 (M^{+}).
Etapa 2
14-[N-2-Furoilcarbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (200 mg, 0,42 mol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (129 mg, 67%); \nu_{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3412, 1777, 1733, 1716 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d J 7,0 Hz), 1,18 (1H, m), 1,19 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,37-1,82 (8H, m), 2,10-2,38 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 11,0, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J 3,5, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J 3,3 Hz), 7,52 (1H, d, J 2,1 Hz), 8, 15 (1H, s); MS (CI) m/z 475 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 50 14-[N-Acetilcarbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de acetilo
Se hicieron reaccionar cianato de plata (690 mg, 4,6 mmol) y cloruro de acetilo (0,28 ml, 3,94 mmol) en diclorometano seco (5 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 1 durante 1,75 horas. La solución que contenía el compuesto del título se usó inmediatamente en la siguiente reacción; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2257 cm^{-1}.
Etapa 2
14-[N-Acetilcarbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (420 mg, 100%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3388, 1753, 1713 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,83 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07-1,564 (6H, m), 1,21 (6H, s), 1,62 (1H, d, J 15,7 Hz), 1,73 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,99 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,49 (1H, dd, J 15,4, 10,0 Hz), 2,88 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,45 (1H, ddd, J 11,2, 8,1, 5,3 Hz), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,33 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,33 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,72 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,63 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,45 (1H, s); MS (EI) m/z 419 (M^{+}), encontrado: 419,2674, C_{24}H_{37}NO_{5} requiere 419,2672.
Etapa 3
14-[N-Acetilcarbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (284 mg, 0,68 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (190 mg, 69%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3392, 1755, 1734, 1714 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,74 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (/3H, d, J 7,0 Hz), 1,16 (1H, m), 1,19 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,37-1,55 (5H, m), 1,59-1,85 (3H, m), 2,05-2,38 (5H, m), 2,42 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J 10,6, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,51 (1H, s); MS (CI) m/z 423 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 51 14-[N-(4-Clorobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina
Se trató 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (500 mg) en diclorometano seco (7 ml) con 4- clorobencenosulfonamida (265 mg), diisopropiletilamina (0,5 ml) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl diluido (30 ml), agua (30 ml) y salmuera saturada (30 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, produciendo una espuma blanca (780 mg).
La espuma se disolvió en 1,4-dioxano (8 ml) y se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2,5 ml). La solución se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó tres veces con agua. La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, produciendo una espuma rosa. La cristalización en diclorometano-hexano dio el compuesto del título en forma de cristales incoloros (555 mg), p.f. 216-218ºC; \lambda_{máx} (EtOH) 230 nm (\varepsilon 12, 100); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3380, 1735 y 1210 cm^{-1} \delta _{H} (CDCl_{3}) 7,94 (2H, d, J 5 Hz), 7,52 (2H, d, J 5 Hz), 6,27 (1H, dd, J 17,4 y 11 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,24 (1H, dd, J 11 y 1,2 Hz), 5,10 (1H, dd, J 17,4 y 1,2 Hz), 3,30 (1H, dd, J 10,1 y 6,7), 2,20 (3H, m), 1,95 (2H, m), 1,8-1,0 (solapamiento de multipletes), 1,34 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,83 (3H, d, J 7 Hz) y 0,52 (3H, d, J 6,8 Hz); MS (CI) m/z 555 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 52 14-[N-(4-Fluorobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-Fluorobencenosulfonil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (200 mg) en diclorometano seco (3 ml) con 4- fluorobencenosulfonamida (180 mg), diisopropiletilamina (0,2 ml) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg) y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl diluido (20 ml), agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, produciendo una goma incolora. La cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título en forma de una goma incolora (240 mg); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3379, 1737, 1697 y 1594 cm^{-1}; MS (EI) m/z 535 (M^{+}) (Encontrado: M^{+}, 535,2408. C_{28}H_{38}NO_{6}FS requiere M, 535,2404).
Etapa 2
14-[N-(4-Fluorobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina
Se trató 14-[N-(4-fluoro-bencenosulfonil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (200 mg) en 1,4-dioxano (4 ml) con unasolución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1,5 ml) y la solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó tres veces con agua (porciones de 20 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, dando una goma incolora. La cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título en forma de cristales incoloros (140 mg). La recristalización en diclorometano-hexano dio agujas incoloras, p.f. 228-229ºC; \lambda _{máx} (EtOH) 127 nm (\varepsilon 11,660); \delta _{H} (CDCl_{3}) 8,01 (2H, dd, J 9 y 5 Hz), 7,2 (2H, t, J 9 Hz), 6,27 (1H, dd, J 17,5 y 1,2 Hz), 3,20 (1H, d, J 6,2 Hz), 2,20 (2H, m), 1,97 (2H, m), 1,8-1,0 (solapamiento de multipletes), 1,35 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 7 Hz), 0,51 (3H, d, J 6,7 Hz); MS (CI) m/z 539 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 53 14-[N-(4-n-Propilbencenosulfonil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-n-Propilbencenosulfonil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 52, Etapa 1, se convirtieron 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (200 mg) y 4-n-propilbencenosulfonamida (150 mg) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una goma incolora (220 mg); MS (CI) m/z 557 (MNH_{4}^{+}).
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Etapa 2
14-[N-(4-n-Propilbencenosulfonil)]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 52, Etapa 2, se convirtió 14-[N-(4-n-propilbencenosulfonil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (190 mg) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una goma incolora (150 mg); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3565, 3384, 1735, 1598 y 1421 cm^{-1}; \delta _{H} (CDCl_{3}) 7,85 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,28 (1H, dd, J 17,3 y 11 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,23 (1H, dd, J 11 y 1,3 Hz), 5,8 (1H, dd, J 17 y 1, 3 Hz), 3,29 (1H, dd, J 10,2 y 6,6 Hz), 2,67 (2H, t, J 7,3 Hz), 2,20 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,8-0,8 (solapamiento de multipletes), 0,49 (3H, d, J 6,7 Hz); MS (CI) m/z 563 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 54 14-[N-(4-Hidroxibencenosulfonil)]-carbamato de mutilina
Se trató 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (300 mg) en diclorometano seco (5 ml) con 4- hidroxibencenosulfonamida (170 mg), diisopropiletilamina (0,35 ml) y 4-dimetilaminopiridina (8 mg) y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl diluido (20 ml), agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, produciendo una goma incolora. La cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano dio el producto en forma de una espuma blanca (410 mg).
El producto anterior se disolvió en 1,4-dioxano (8 ml) y la solución se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (3 ml); la solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó tres veces con agua (porciones de 20 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, dando una goma amarilla pálida. La cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano dio el producto en forma de una espuma blanca (180 mg). El espectro RMN de este producto mostró que contenía dos restos mutilina diferentes y sugirió que se había derivado mediante reacción simultánea de moléculas de cloroformiato de 4-epi-mutilina con los grupos hidroxilo y sulfonamido de 4-hidroxibencenosulfonamida:
[mutilina]-O_{2}CO\cdot C_{6}H_{4}\cdot SO_{2}NHCO_{2}-[mutilina]
El producto anterior se disolvió en metanol (8 ml) y la solución se trató con NaOH 1 M (1 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl diluido (20 ml) y salmuera saturada (20 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, dando una goma amarilla. La cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (107 mg); \lambda _{máx} (EtOH) 239 nm (\varepsilon 12,340); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3690, 3583, 3382, 1734, 1602, 1418 y 1157 cm^{-1}; \delta _{H} (CDCl_{3}-d_{4}-MeOH) 7,77 (2H, d, J 7 Hz), 6,84 (2H, d, J 7 Hz), 6,28 (1H, dd, J 17,3 y 11 Hz), 5,56 (1H, d, 8,3 Hz), 5,21 (1H, d, J 11 Hz), 5,07 (1H, d, J 17,3 Hz), 3,26 (1H, d, J 6,4 Hz), 2,5-1,0 (solapamiento de multipletes), 0,82 (3H, d, J 7, Hz), 0,51 (3H, d, J 6,5 Hz); MS (CI) m/z 537 MNH_{4}^{+}), 519 (M^{+}).
Ejemplo 55 14-[N-(3,4-Dimetoxibenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 3,4-dimetoxibenzoílo
Se hicieron reaccionar cianato de plata (690 mg, 4,6 mmol) y cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo (800 mg, 4,0 mmol) en diclorometano seco (5 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 1. La solución que contenía el compuesto del título se usó inmediatamente en la siguiente reacción; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2238 cm^{-1}.
Etapa 2
14-[N-(3,4-Dimetoxibenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 40 minuto. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (392 mg, 72%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3430, 1774, 1698 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,91 (3H,d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05-1,57 (6H, m), 1,21 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,73 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 10,5 Hz), 2,02 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, c, J 6,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,95 (6H, s), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,79 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 6,90 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J 8,4, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,94 (1H, s); MS (CI) m/z 542 (MH^{+}).
Etapa 3
14-[N-(3,4-Dimetoxibenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (275 mg, 0,51 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (75 mg, 28%); \nu _{máx} (disco KBr) 3305, 1768, 1730, 1687 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,82 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,20 (1H, m), 1,23 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,44-1,82 (8H, m), 2,18-2,38 (5H, m), 3,38 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 3,94 (6H, s), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz),5, 84 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,88 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J 8, 4, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,86 (1H, s); MS (EI) m/z 527 (M^{+}), encontrado: 527,2884, C_{30}H_{41}NO_{7} requiere 527,2883.
Ejemplo 56 14-[N-(3,4-Metilenodioxibenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 3,4-metilenodioxibenzoílo
Se hicieron reaccionar cianato de plata (690 mg, 4,6 mmol) y cloruro de piperoniloílo (738 mg, 4,0 mmol) en diclorometano seco (5 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 1. La solución que contenía el compuesto del título se usó inmediatamente en la siguiente reacción; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2238 cm^{-1}.
Etapa 2
14-[N-(3,4-Metilenodioxibenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 40 minutos. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (283 mg, 54%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3428, 1775, 1698 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07-1,56 (6H, m), 1,20 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,71 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,99 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,90 (1H, c, J 6,5 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 8,2, 5,3 Hz), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,84 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,07 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 6,87 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,32 (1H,d, J 1,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J 7,9, 1,8 Hz), 7,89 (1H, s); MS (CI) m/z 543 (MNH_{4}^{+}), 526 (MH^{+}).
Etapa 3
14-[N-(3,4-Metilenodioxibenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (237 mg, 0,45 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (151 mg, 65%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3432, 1777, 1733, 1712 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (1H, m), 1,19 (3H, s), 1,38-1,83 (8H, m), 1,51 (3H, s), 2,09-2,37 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,9, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,06 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,85 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,29 (1H, d, J 1,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J 8,1, 1,8 Hz), 7,81 (1H, s); MS (EI) m/z 511 (M^{+}), encontrado: 511,2566, C_{29}H_{37}NO_{7} requiere 5121,2570.
Ejemplo 57 14-(N-p-Metoxisulfonilcarbamato) de mutilina
Etapa 1
11-Dicloroacetato de mutilina
Se disolvió mutilina (1,0 g, 3,12 mmol) en THF seco (10 ml) en una atmósfera de argón y se trató con piridina (0,33 ml, 4,06 mmol), anhídrido dicloroacético (820 mg, 3,42 mmol) en THF (2 ml) y N,N-4-dimetilaminopiridina (5 mg). Después de 24 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con soluciones de ácido clorhídrico 1 M, carbonato ácido sódico saturado y cloruro sódico saturado. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, produciendo el producto del título (1,5 g). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15-25%/hexano) produjo el compuesto del título (925 mg, 69%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3635, 1756, 1735 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,86 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,97 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,06 (3H, s), 1,15 (1H, m), 1,32-1,50 (4H, m), 1,39 (3H, s), 1,63-2,02 (5H, m), 2,10 (1H, s),2, 22 (2H, m), 2,37 (1H, quintuplete, J 7,0 Hz), 4,31 (1H, t, J 6,4 Hz), 4,91 (1H, d, J 6,9 Hz), 5,32 (1H, dd, J 11,2, 0,7 Hz), 5,48 (1H, dd, J 17,7, 0,8 Hz), 6,00 (1H, s), 6,12 (1H, dd, J 18,0, 11,2 Hz); MS (CI) m/z 448 / 450 / 452 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-Cloroformiato-11-dicloroacetato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (882 mg, 2,04 mmol) se disolvió en THF seco (15 ml) en una atmósfera de argón, se enfrió en un baño de hielo y se trató con cloroformiato de triclorometilo (0,25 ml, 2,07 mmol) y piridina (0,21 ml, 2,6 mmol). La mezcla heterogénea resultante se agitó rápidamente durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de cloruro sódico. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, produciendo el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (982, 97%); \nu_{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 1760, 1739 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,83 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,13 (3H, s), 1,16 (1H, m), 1,37-1,54 (3H, m), 1,48 (3H, s), 1,61-1,92 (4H,m ), 2,13-2,37 (4H, m), 2,46 (1H, quintuplete, J 7,0 Hz), 4,93 (1H, t, J 6,8 Hz), 5,31 (1H, d, J 17,2 Hz), 5,37 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,61 (1H,d, J 8,4 Hz), 5,99 (1H, s), 6,25 (1H, dd, J 17,5, 11,2 Hz); MS (EI) m/z 498-492 (M^{+}).
Etapa 3
11-Dicloroacetato-14-(N-p-metoxisulfonilcarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 2 (250 mg, 0,51 mmol) se disolvió en diclorometano(5 ml) en una atmósfera de argón y se trató con p-metoxisulfonamida (187 mg, 1,0 mmol) en DMF (0,5 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol) y N,N-4-dimetilaminopiridina (5 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la solución se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1 M. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, produciendo el producto bruto (746 mg). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano) produjo el compuesto del título (294 mg, 90%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3368, 1736 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,53 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,99 (3H, s), 1,06-1,89 (8H, m), 1,35 (3H, s), 1,94-2,29 (4H, m), 2,45 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,86 (1H, d, J 6,8 Hz), 5,09 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,19 (1H, d, J 11,2 Hz), 5,52 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,96 (1H, s), 6,16 (1H, dd, J 17,6, 11,2 Hz), 6,99 (2H, d, J 8,9 Hz), 7, 94 (2H, d, J 8,9 Hz); MS (CI) m/z 665 / 663 / 661 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 4
14-(N-p-Metoxisulfonilcarbamato) de mutilina
El producto de la Etapa 3 (262 mg, 0,41 mmol) se disolvió en THF (3 ml) y metanol (1 ml) y se trató con hidróxido sódico 1 M (1 ml, 1,0 mmol). Después de 1 hora, la solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 M y agua. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, produciendo el producto bruto (260 mg). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano) produjo el compuesto del título (206 mg, 95%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3367, 1736 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,53 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H,d, J 7,0 Hz), 1,08 (1H,m), 1,10 (3H, s), 1,25-1,756 (8H, m), 1,35 (3H, s), 1,97 (2H, m), 2,20 (3H, m), 3,29 (1H, dd, J 10,2, 6,6 Hz), 3,88 (3H, s), 5,09 (1H, dd, J 17,4, 1,3 Hz), 5,24 (1H, d, J 11,0, 1,2 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,28 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,98 (2H, d, J 9,0 Hz), 7,43 (1H, s), 7,93 (2H, d, J 9,0 Hz); MS (CI) m/z 551 (MNH_{4}^{+}); (Encontrado: C, 63,13; H, 7,54; N, 2,61. C_{28}H_{39}NO_{7}S requiere C, 63,02; H, 7,37; N, 2,62).
Ejemplo 58 14-[N-(4-Hidroxibenzoil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
11-O-Dicloroacetilmutilina
Se disolvió mutilina (4,0 g, 12,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) y se trató con piridina (1,31 ml, 16,2 mmol), anhídrido dicloroacético (3,29 g, 13,7 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (20 mg). La reacción se agitó en una atmósfera de argón durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con HCl 1,0 M, agua y una solución saturada de cloruro sódico antes de secarse (MgSO_{4}). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice. El producto se aisló en forma de un sólido cristalino (3,57 g, 66%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3635, 2936, 1756, 1735 y 1 463; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,86 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,97 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,06 (3H, s), 1,15 (1H, m), 1,39 (3H, s), 1,323-1,50 (4H, m), 1,63-2,02 (5H, m), 2,10 (1H, s), 2,22 (2H, m), 2,37 (1H, quintuplete, J 6,5 Hz), 4,31 (1H, t, J 6,4 Hz), 4,91 (1H, d, J 6,9 Hz), 5,32 (1H, dd, J 11,2, 0,7 Hz), 5,48 (1H, dd, J 17,7, 0,7 Hz), 6, 00 (1H, s), 6,12 (1H, dd, J 18,0, 11,2 Hz); MS (NH_{3}DCI) m/z 448, 450, 452 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-(4-Acetoxibenzoil)carbamato] de 11-O-dicloroacetilmutilina
Una solución de isocianato de 4-acetoxibenzoílo (6 mmol) en diclorometano (20 ml) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 33, Etapa 1) se trató con 11-O-dicloroacetilmutilina (650 mg, 1,5 mmol) y el compuesto del título se aisló como se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (716 mg, 72%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3420, 2943, 1779, 1734, 1604 y 1479; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,11-1,23 (4H, m), 1,38-1,93 (11H, m), 2,14-2,32 (5H, m), 2,56-2,62 (1H, m), 4,96 (1H, d, J 6,7 Hz), 5,33 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,1 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,99 (1H, s), 6,44 (1H, dd, J 17,3, 11,3 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,84 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,89 (1H, s a). MS (ESI, ion +ve) m/z 653 (MNH_{4}^{+}); (Encontrado: C, 60,34; H, 6,42; N, 2,13. C_{32}H_{39}Cl_{2}NO_{8} requiere C, 60,38; H, 6,18; N, 2,20).
Etapa 3
14-[N-(4-Hidroxibenzoil)carbamato] de mutilina
Se disolvió 14-[N-(4-acetoxibenzoil)carbamato] de 11-O-dicloroacetilmutilina (671 mg, 1,05 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (1,0 ml) antes de tratarse con hidróxido sódico 1,0 M (3,2 ml, 3,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 1,0 M y la fase orgánica se lavó con agua, con una solución de carbonato ácido sódico y finalmente con salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, cargando y eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, seguido de acetato de etilo. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido (409 mg, 80%).
Ejemplo 59 14-[N-(4-Hidroximetilbenzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-Hidroximetilbenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvió 14-[N-(4-formilbenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (250 mg, 0,49 mmol) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo 42, Etapa 1) en tetrahidrofurano seco (2,5 ml) y se trató con hidruro de diisobutilaluminio (0,54 ml de una solución 1,0 M en tolueno, 0,8 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Después de lavar la fase orgánica con agua, con una solución saturada de carbonato ácido sódico y con salmuera, la solución se seco (MgSO_{4}). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (184 mg, 73%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3605, 3426, 2930, 1776, 1731, 1698, 1613 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,31 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,07-1,60 (12H, m), 1,69-1,73 (2H, m), 1,91-2,04 (2H, m), 2,15-2,24 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,90 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42-3,50 (1H, m), 4,79 y 4,81 (2H, s+s), 5,00 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,4, 10,7 Hz), 7,49 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,82 (1H, d, J 8,3 Hz), 8,00 (1H, s a); MS (NH_{3}DCI) m/z 512 (MH^{+}), m/z 529 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-(4-Hidroximetilbenzoil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (164 mg, 0,32 mmol) en dioxano (2,0 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (0,5 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (52 mg, 33%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3604, 3431, 1778, 1733, 1714 y 1613 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 3H, d, J 7,0 Hz), 1,19-1,81 (16H, m), 1,86 (1H, s a),2, 10-2,37 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,5, 6,5 Hz), 4,79 (2H, s a), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,3 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,55 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,50 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,8 0(1H, d, J 8,3 Hz), 7,96 (1H, s a); MS (NH_{3}DCI) m/z 498 (M^{+}), m/z 515 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 60 14-[N-(4-Metanosulfonamidobenzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-Aminobenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtió 14-[N-(4-nitrobenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (460 mg, 0,87 mmol) en el compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 34 (269 mg, 65%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3405, 2930, 1771, 1698, 1623 y 1477 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07-1,61 (12H, m), 1,69-1,76 (2H, m), 1,94-2,04 (2H, m), 2,15-2,24 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42-3,50 (1H, m), 4,15 (2H, s a), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,83 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,64-6,8 0(3H, m), 7,66 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,86 (1H, s a); MS (NH_{3}DCI) m/z 497 (MH^{+}).
\newpage
Etapa 2
14-[N-4-(metanosulfonamidobenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvió 14-[N-(4-aminobenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (248 mg, 0,50 mmol) en diclorometano seco (5 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La reacción se trató con piridina (0,132 ml, 1,65 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,126 ml, 1,65 mmol) que se añadieron en tres porciones separadas durante un periodo de 3 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con carbonato ácido sódico saturado, HCl 1,0 M, agua y una solución saturada de cloruro sódico antes de secarse (MgSO_{4}). El material bruto se trituró con hexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido (236 mg, 82%); \nu _{máx} (disco KBr) 1762, 1695, 1603 cm^{-1}; ^{1}H RMN (d_{6}-acetona) 0,94 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,0-1,97 (12H, m), 2,04-2,10 (m, oscurecido mediante disolvente), 2,53 (1H, dd, J 15,6, 10,5 Hz), 2,80-3,00 (m, oscurecido mediante disolvente), 3,11 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,46-3,52 (1H, m), 4,99 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5, 80 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,82 1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,43 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,7 Hz), 9,11 (1H, s a), 9,91 (1H, s).
Etapa 3
14-[N-(4-Metanosulfonamidobenzoil)]-carbamato de mutilina
Se disolvió 14-[N-(4-metanosulfonamidobenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (208 mg, 0,36 mmol) en dioxano (2,0 ml) y se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (0,5 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (72 mg, 36%); \nu _{máx} (disco KBr) 1733 y 1608 cm^{-1}; ^{1}H RMN (d_{6}-acetona) 0,67 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,82 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,91-1,71 (15H, m), 1,96-2,05 (1H, m), 2,19 (1H, quintuplete, J 6,8 Hz), 2,26 (1H, s a), 2,96 (3H, s), 3,30 (1H, d, J 7,3 Hz, intercambio en D_{2}O), 3,50 (1H, c, colapsa a d en D_{2}O, J 5,9 Hz), 5,05 (1H, dd, J 11,0, 1,7 Hz), 5,1 (1H, dd, J 17,7, 1,7 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,32 (1H, dd, J 17,7, 11,1 Hz), 7,26 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,8 0(1H, d, J 8,7 Hz), 9,72 (1H, s a, intercambio con D_{2}O); MS (NH_{3}DCI) m/z 561 (MH^{+}), m/z 578 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 61 14-[N-(4-Aminosulfonilfenil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-Aminosulfonilfenil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (336 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,5 ml) con isocianato de 4-clorosulfonilfenilo (283 mg,1,3 mmol) y N,N-di-iso-propiletilamina (1 gota) y la solución se mantuvo a temperatura ambiente, con exclusión de humedad, durante 2 días y después en un frigorífico durante 70 horas. Después, el disolvente se retiró usando un evaporador rotatorio y se reemplazó por tetrahidrofurano (7,5 ml)Después se añadió amoniaco acuoso 0,880 S. G. (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml) y las soluciones de acetato de etilo combinadas se lavaron con HCl 1 M (5 ml)/salmuera (15 ml). La solución se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, produciendo una espuma incolora. La espuma se cromatografía sobre gel de sílice, usando 4:6, seguido de 1:1, seguido de 7:3 de acetato de etilo-hexano, dando 14-[N-(4-aminosulfonilfenil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina en forma de una espuma sólida (460 mg, 86%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3420, 3335, 2980, 2930, 1731, 1698, 1592, 1218 y 1163 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,37 Hz), 1,01-1,8 (aprox. 14H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J 10,0, 15,2 Hz), 2,94 (1H, c J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,81 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,70 (1H, dd, J 10,6, 17,5 Hz), 6,88 (1H, s), 7,59 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J 8,8 Hz); MS (CI) m/z 550 (MNH_{4})^{+}.
Etapa 2
14-[N-(4-Aminosulfonilfenil)]-carbamato de mutilina
Se trató [N-(4-aminosulfonilfenil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (410 mg, 0,77 mmol) en dioxano (7,5 ml) con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Como la reacción no llegaba a completarse, se añadió más solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml) y la agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y la solución se lavó con una solución saturada de NaCl (20 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml). La solución se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, produciendo un sólido incoloro. El sólido se cromatografía sobre gel de sílice, cargando en CH_{2}Cl_{2}/tolueno que contenía un rastro de acetato de etilo y usando 1:1 de acetato de etilo-hexano, seguido de mezclas de acetato de etilo-tolueno; 3:7; seguido de 6:; seguido de 1:1; dando [N-(4-aminosulfonilfenil)]-carbamato de mutilina en forma de un sólido incoloro (281 mg, 70%); \nu _{máx} (KBr) 1725, 1595, 1530, 1337, 1517, 1228 y 1160 cm^{-1}, ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO] 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,0-1,8 (14H, m, incluyendo singletes a 1,08 y 1,43), 2,04-2,27 (4H, m), 2,2 (1H, s a), 3,45 (1H, t a, J aprox. 5,8 Hz; d, J 5,5 Hz tras el intercambio con D_{2}O), 4,52 (1H, d, J 6,1 Hz, intercambio en D_{2}O), 5,05-5,15 (2H, m), 5,38 (1H, d a, J 7,8 Hz), 6,27 (1H, d, J 11,1, 17,7 Hz), 7,21 (2H, s, intercambio en D_{2}O), 7,59 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J 8,8 Hz), 9,82 (1H, s); MS (CI) m/z 538 &M + NH_{4}^{+}).
Ejemplo 62 14-{N-[4-([2R]-2,3-Dihidroxipropiloxi)-benzoil]}-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-hidroxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató 14-[N-{4-acetoxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (Ejemplo 37, Etapa 2) (809 mg, 1,5 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) con NaOH acuoso 1 M (4,5 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y HCl acuoso 1 M (10 ml), seguido de agua (50 ml). Después de la separación de las capas, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, cargando con CH_{2}Cl_{2} y eluyendo con mezclas 1:1, seguido de 6:4, seguido de 7:3, seguido de 8:2 de acetato de etilo/hexano, dando el compuesto del título (677 mg, 90%) en forma de un sólido incoloro; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3565, 3417, 2930, 1774, 1729, 1698, 1608, 1478, 1187 y 1167 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,0-1,8 (14H, m, incluyendo s a 1,20 y s a 1,31), 1,99 (2H, m), 2,21 (1H, dt, J 10,0, 2,7 Hz), 2,52 (1H, dd, J 10,1, 15,2 Hz), 2,91 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,71 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,96 (1H, s); MS (CI) m/z 498 (MH^{+}), 515 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-{N-[4-([2R]-2,3-Dihidroxipropiloxi)-benzoil]}carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi- mutilina
Se calentó 14-[N-{4-hidroxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (497 mg, 1 mmol) en terc-butanol (5 ml) en una atmósfera de argón para realizar la disolución y después se trató con hidruro sódico (40 mg de una dispersión al 60% en aceite, 1 mmol). Cuando la efervescencia había cesado (aprox. 30 minutos), se añadió (R)-(+)-glicidol (0,06 ml, 74 mg, 1 mmol) en diclorometano (2,5 ml), seguido de isopropóxido de titanio (IV) (0,36 ml, 341 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante 18 horas y después se calentó a reflujo (baño de aceite a 50ºC) durante 6,5 horas. Se añadieron acetato de etilo (50 ml)/HCl 1 M (25 ml) y las capas se separaron. La capas acuosas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo y las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se cromatografía sobre gel de sílice, cargando en CH_{2}Cl_{2} y eluyendo con mezclas 1:1, seguido de 6:4, seguido de 7:3, seguido de 8:4 de acetato de etilo/hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de una espuma sólida (297 mg, 52%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3585, 2931, 1774, 1729, 1698, 1605, 1478 y 1171 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,0-1,6 (12H, m, incluyendo s a 1,20 y s a 1,30), 1,70 (1H, d, J 9,9 Hz), 1,70 (1H, d, J 5,7 Hz), 1,9-2,3 (4H, m; 1H intercambio en D_{2}O), 2,53 (1H, dd, J 10,1, 15,2 Hz), 2,60 (1H, s a, intercambio con D_{2}O), 2,90 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, sd), 3,41-3,50 (1H, m), 3,7-4,0 (2H, m, picos de señal sobre intercambio en D_{2}O), 4,07-4,16 (3H, m), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H!0A!, J 10,8 Hz), 5,84 (1H, d J 99 Hz), 6,71 (1H, dd, J 10,6, 17,4 Hz), 6,97 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J 8,8 Hz), 8,00 (1H, s); MS (Electronebulización) m/z 572 (MH^{+}), 1143 (2M+H)^{+}.
Etapa 3
14-{N-[4-([2R]-2,3-Dihidroxipropiloxi]-benzoil]}-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 2 (256 mg, 0,45 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1,0 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (105 mg, 42%); \nu _{máx} (KBr) 1761, 1732, 1605, 1497, 1255, 1204 y 1174 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} + CD_{3}OH) 0,77 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,0-2,4 (19H, m, incluyendo s a 1,15 y s a 1,48), 3,33 (1H, d, J 6,5 Hz), 3,60-3,83 (2H, m), 3,9-4,2 (3H, m), 5,19 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,33 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 6,92 (2H, d, J 8,8 Hz), 7, 74 (2H, d, J 8,8 Hz); MS (Electronebulización) m/z 558 (MH^{+}), 1115 (2M+H^{+}).
Ejemplo 63 14-(N-Cloroacetil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-(N-cloroacetil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trataron (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1,0 mmol) y cianato de plata (225 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml) en una atmósfera de argón en un matraz revestido de papel de aluminio con cloruro de cloroacetilo (0,12 ml, 169 mg, 1,5 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y se evaporó. Después, se añadió tolueno y se retiró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, cargando en diclorometano y eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano: 2:8, seguido de 3:7, dando el compuesto del título (456 mg, cuant.); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3381, 2981, 1787, 1754, 1728, 1698, 1489, 1459 y 1198 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,83 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,01-1,40 (10H, m, incluyendo s a 1,20 y s a 1,23), 1,40-1,56 (2H, m), 1,62 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,73 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,8-2,1 (2H, m), 2,20 (1H, dt, J 2,8, 12,7 Hz), 2,51 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,86 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,35-3,50 (1H, m), 4,51 (2H, s), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,75 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,60 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 7,88 (1H, s, intercambio en D_{2}O); MS (CI) m/z 471 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-(N-Cloroacetil)-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 2 (400 mg, 0,88 mmol) en dioxano (4,5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1,5 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (185 mg, 52%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3564, 3388, 2960, 2895, 1783, 1755, 1732, 1605 y 1478 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,74 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,0-1,3 (4H, m, incluyendo s a 1,19), 1,3-1,9 (12H, m, incluyendo s a 1,44), 2,0-2,4 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,7 Hz; d, J 6,5 Hz después del intercambio en D_{2}O), 4,47 (2H, s), 5,23 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,3, 10,9 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,81 (1H, intercambio en D_{2}O); MS (CI) m/z 457 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 64 14-[N-(4-Hidroxibenzoil)]-carbamato de 19,20-dihidromutilina
Se hidrogenó 14-[N-(4-hidroxibenzoil)]-carbamato de mutilina (130 mg) en acetato de etilo (10 ml) que contenía catalizador de Pd al 10%/C (44 mg) y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Keiselguhr y el acetato de etilo se retiró. Después, se añadió cloroformo/metanol y se retiraron, y el cloroformo se añadió y se retiró, dejando el compuesto del título (131 mg) en forma de una espuma sólida; \nu _{máx} (KBr) 1781, 1725, 1697, 1609, 1459, 1299 y 1201 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} + CD_{3}OD + D_{2}O) 0,7-1,27 (15H, m), 1,27-1,90 (10H, m, incluyendo s a 1,46), 1,9-2,5 (5H, m), 3,39 (1H, d, J 5,4 Hz), 5,65 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,84 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,69 (2H, d, J 8,7 Hz); MS (CI) m/z 486 (MH^{+}), 503 (MNH_{4}^{+}); MS (Electronebulización) 503 (MNH_{4}^{+}), 544 (MNH_{4}^{+} + MeCN).
Ejemplo 65 14-[N-(3-Amino-1,2,4-triazoliltioacetil)]-carbamato de mutilina
Se trató 14-(N-cloroacetil)-carbamato de mutilina (100 mg, 0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) con 3-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol (29 mg, 0,25 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,043 ml, 32 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agitó durante 4,5 horas y después se añadieron acetato de etilo (25 ml) y agua (15 ml) y la mezcla se separó. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El aceite residual se recogió en diclorometano y se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con acetato de etilo/hexano (1:1), seguido de acetato de etilo, seguido de acetato de etilo/etanol dio el compuesto del título, contaminado con un poco de DMF. El material se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La trituración del residuo con éter dietílico dio el compuesto del título (102 mg, 85%); ^{1}H RMN (CDCl_{3} + CD_{3}OD + D_{2}O) inter alia 0,63 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,81 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,9-1,8 (14H, m, incluyendo s a 1,04 y s a 1,32), 1,9-2,3 (5H, m), 3,65 y 3,72 (2H, ABc, J 15,2 Hz), 5,08 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,55 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,35 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz); MS (CI) 520 (MH^{+}).
Ejemplo 66 14-[N-(2-N,N-Dietilaminoetiltioacetil)]-carbamato de mutilina
Se trató 14-(N-cloroacetil)-carbamato de mutilina (100 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) con clorhidrato de N,N-dietilaminoetanotiol (39 mg, 0,23 mmol) seguido de NaOH acuoso 1 M (0,5 ml). Después de agitar durante 4,5 horas, se añadieron acetato de etilo (25 ml) y agua (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 0,880; 95:4,5:0,5, seguido de 90:9:1, dando el compuesto del título (20 mg); ^{1}H RMN (CDCl_{3} + CD_{3}OD + D_{2}O) 0,73 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (6H, t, J 7,1 Hz), 1,1-1,25 (4H, s superpuesto sobre m), 1,25-1,9 (11H, m, incluyendo s a 1,42), 2,0-2,4 (6H, m), 2,53 (4H, c, J 7,1 Hz), 2,65 (4H, s a), 3,33 (1H, d, J 6,3 Hz), 5,19 (1H, d, J 17,2 Hz), 5,33 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,46 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz).
Ejemplo 67 14-[N-(4-Nitrobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-Nitrobencenosulfonil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (500 mg) en diclorometano seco (10 ml) con 4-nitrobencenosulfonamida (508 mg, diisopropiletilamina (0,5 ml) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg) y la solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl (100 ml), agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, produciendo el producto bruto en forma de una goma incolora.
Etapa 2
14-[N-(4-nitrobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina
El 14-[N-(4-nitrobenbenosulfonil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina de la Etapa 1 bruto se disolvió en 1,4-dioxano (12 ml) y se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (4 ml). La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó tres veces con agua (porciones de 100 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, dando una goma incolora. La cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (272 mg); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3624, 3353, 1736 y 1608 cm^{-1}; \delta _{H} (CDCl_{3}) 8,32 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,18 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,27 (1H, dd, J 17,5 y 11 Hz), 5,60 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,22 (1H, d, J 11 Hz), 5,09 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,30 (1H, dd, J 6,5 y 10 Hz), 2,22 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,8-1,0 (solapamiento de multipletes), 1,35 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,51 (3H, d, J 6,7 Hz); MS (CI) m/z 566 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 68 14-[N-(4-Cianobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-Cianobencenosulfonil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (400 mg) en diclorometano seco (20 ml) con 4-cianobencenosulfonamida (273 mg), diisopropiletilamina (0,4 ml) y 4-dimetilaminopiridina (4 mg) y la solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl diluido (100 ml), agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, produciendo el producto bruto en forma de una goma incolora.
Etapa 2
14-[N-(4-Cianobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina
El 14-[N-(4-cianobencenosulfonil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina bruto de la Etapa 1 se disolvió en 1,4-dioxano (12 ml)y se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (4 ml). La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó tres veces con agua (porciones de 100 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, dando una goma incolora. La cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (185 mg); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3627, 3348 y 1735 cm^{-1}; \delta _{H} (CDCl_{3}) 8,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,82 (2H,d, J 8,5 Hz), 6,27 (1H, dd, J 17,5 y 11 Hz), 5,60 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,21 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,10 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,30 (1H, dd, J 6,5 y 10 Hz), 2,21 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,8-1,0 (solapamiento de multipletes), 1,33 (3H, s), 1,10 (3H, s), 0,86 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,51 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (CI) m/z 546 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 69 14-[N-(4-Aminobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina
Se disolvió 14-[N-(4-nitrobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina (265 mg) en etanol (30 ml) y acetato de etilo (5 ml) y se calentó a suave reflujo con cloruro de estaño (II) (458 mg) durante 5 horas en una atmósfera de argón. Después de enfriar, el disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-hexano. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (80 mg); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3407, 1735, 1624 y 1596 cm^{-1}; \delta _{H} (d_{6}-DMSO) 11,23 (1H, s, intercambio con D_{2}O), 7,44 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,90 (1H, s, intercambio con D_{2}O), 6,59 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,10 (1H, s,intercambio con D_{2}O), 6,10 (1H, dd, J 17,7 y 11,2 Hz), 5,32 (1H, d, J 7,6 Hz), 4,87 (1H, dd, J 11,2 y 1,4 Hz), 4,78 (1H, dd, J 17,8 y 1,4 Hz), 4,51 (1H, d, J 6,0 Hz, intercambio con D_{2}O), 3,30 (1H, d), 2,3-1,0 (solapamiento de multipletes), 1,30 (3H, s), 0,98 (3H,s), 0,78 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,48 (3H, d, J 6,3 Hz); MS (CI) m/z 536 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 70 14-[N-(6-Etoxibenzotiazolil-2-sulfonil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(6-Etoxibenzotriazolil-2-sulfonil)]-carbamato de 11-O-dicloroacetil-mutilina
Una solución de 14-cloroformiato-11-dicloroacetato de mutilina (246 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió a una solución enfriada con hielo de 6-etoxibenzotiazol-2-sulfonamida (130 mg, 0,5 mmol) y N,N-di-isopropiletilamina (0,092 ml, 1,05 equiv.) en diclorometano (2 ml)-DMF (0,5 ml). El baño de enfriamiento se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl diluido, con agua y con salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la evaporación dieron una espuma (aprox. 350 mg) que se cromatografió sobre gel de sílice, usando metanol al 5%-cloroformo, dando el producto en forma de un sólido blanco (142 mg); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3500, 3368, 1734, 1740 (saliente), 1601 cm^{-1}.
Etapa 2
14-[N-(6-Etoxibenzotiazolil-2-sulfonil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (130 mg, 0,18 mmol) se disolvió en metanol (2 ml) y se le añadió NaOH 1 N (0,18 ml). Después de un total de 3 horas, la mezcla se acidificó mediante la adición de HCl 2 N 80,2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dando una goma (140 mg). La cromatografía sobre gel de sílice, usando metanol al 10%-cloroformo dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (96 mg, 87%); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3370, 1737, 1602 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,59 (3H,d, J 6,7), 0,82 (3H, d, J 6,9), 0,94 (3H, s), 0,9-1,1 (aprox. 12H, m), 1,25-1,7 (aprox. 15H, m), 1,8-2,25 (aprox. 4H, m), 3,24 (1H, dd, J 9, 7 colapsa a d, J 6 con D_{2}O), 4,13 (2H, c, J 7), 5,00 (1H, d, J 17), 5,11 (1H, d, J 11), 5,62 (1H, d, J 8), 6,2 (1H, a, colapsa a dd, J 17,11 con D_{2}O), 7,2 (1H, dd, J 2,2, 9), 7,35 (1H, d, J 2,3), 8,0 (1H, d, J 9); MS (NH_{3}DCI) m/z 605 (MH^{+}) 622 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 71 14-[N-(2,4-Dimetiltiazolil-5-sulfonil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(2,4-Dimetiltiazolil-5-sulfonil)]-carbamato de 11-O-dicloroacetil-mutilina
Una solución de 14-cloroformiato-11-dicloroacetato de mutilina (493 mg, 1mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió a una solución enfriada con hielo de 2,4-dimetiltiazol-5-sulfonamida (192 mg, 1 mmol) y N,N-di-isopropiletilamina (0,175 ml, 1 mmol) en diclorometano (5 ml)-DMF (0,5 ml). El baño de enfriamiento se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se calentó a reflujo durante 5 horas y se dejó de nuevo a temperatura ambiente durante una noche. El examen por tlc mostró que la reacción estaba casi completa. La evaporación del disolvente seguida de la cromatografía sobre gel de sílice, usando metanol al 2%-cloroformo dieron un producto impuro que se cromatografió de nuevo usando 1:1 de acetato de etilo-hexano. El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco (188 mg); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3378, 1735 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 2,70 (3H, s), 4,89 (1H, d, J 7), 5,17 (1H, d, J 17), 5,24 (1H, d, J 11), 5,58 (1H, d, J 8), 5,98 (1H, s), 6,21 (1H, dd, J 17, 11), 7,5-7,8 (1H, a); MS (NH_{3}DCI) m/z 649/651 (MH^{+}).
Etapa 2
14-[N-(2,4-Dimetiltiazolil-5-sulfonil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (175 mg, 0,27 mmol) se disolvió en metanol (5 ml)-tetrahidrofurano (2 ml) y se le añadió NaOH 1 N (0,50 ml, 1,85 equiv.). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó mediante la adición de HCl 2 N (0,25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). El extracto se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dando una goma (140 mg). La cromatografía sobre gel de sílice, usando 1:1 de acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (85 mg); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3694, 3562, 1736 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,61 (3H, d, J 6,8), 0,86 (3H, d, J 7), 1,1-1,8 (aprox. 15H, m), 2,0-2,25 (aprox. 5H, m), 2,64 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,32 (1H, d, J 6,5), 5,14 (1H, dd, J 17, 1,3), 5,30 (1H, dd, J 10, 1,3), 5,66 (1H,d, J 8), 6,32 (1H, dd, J 17, 11), 7,71 (1H, a, intercambio con D_{2}O); MS (EI) m/z 538 (M^{+}). Encontrado: 538,2171, C_{26}H_{38}N_{2}O_{6}S_{2} requiere 538,2172.
Ejemplo 72 14-[N-(Tiofeno-2-sulfonil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Tiofeno-2-sulfonil)]-carbamato de 11-O-dicloroacetil-mutilina
Una solución de 14-cloroformiato-11-dicloroacetato de mutilina (370 mg, 0,75 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió a una solución enfriada con hielo de tiofeno-2-sulfonamida (122 mg, 0,75 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,13 ml) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg) en diclorometano (3 ml)-DMF (0,4 ml). El baño de enfriamiento se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl diluido y con salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dando una goma que se cromatografió sobre gel de sílice, usando acetona al 5%-tolueno, dando el producto en forma de una espuma blanca (280 mg); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3381, 1736 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 4,88 (1H, d, J 6,9), 5,15 (1H, d, J 17), 5,24 (1H, d, J 11), 5,58 (1H, d, J 8), 5,97 (1H, s), 6,21 (1H, dd, J 17, 11), 7,12 (1H, dd, J 5, 3,8), 7,70 (1H, dd, J 5, 1,4), 7,85 (1H, dd, J 3,8, 1,4); MS (NH_{3}DCI) m/z 637/639 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-(Tiofeno-2-sulfonil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (248 mg, 0,4 mmol) se disolvió en metanol (4 ml) y se le añadió NaOH 1 N (0,8 ml, 2 equiv). Después de 4 horas, la mezcla se acidificó mediante la adición de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dando una goma que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando 1:1 de acetato de etilo-hexano. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (155 mg); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3380, 1736 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,57 (3H, d, J 6,8), 0,85 (3H, d, J 7), 1,11 (3H, s),1, 38 (3H, s), 1,2-1,75 (aprox. 11H, m), 1,92-2,05 (2H, m), 2,22 (2H, c, J 8), 3,31 (1H, dd, J 10, 6,8), 5,12 (1H, dd, J 17, 1,4) 5,28 (1H, dd, J 11, 1,4), 5,67 (1H, dd, J 8,4), 7, 11 (1H, dd, J 5, 4), 7,69 (1H, dd, J 5, 1,2), 7,84 (1H, dd, J 4, 1,2), 7,5 (1H, a); MS (NH_{3}DCI) m/z 527 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 73 14-[N-(5-Acetamido-1,3,4-tiadiazolil-2-sulfonil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(5-Acetamido-1,3,4-tiadiazolil-2-sulfonil)carbamato] de 11-O-dicloroacetil-mutilina
Una solución de 14-cloroformiato-11-dicloroacetato de mutilina (246 mg, 0,5 mmol) en DMF (1 ml) se añadió a una solución de 5-acetamido-1,34-tiadiazol-2-sulfonamida (111 mg, 0,5 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,09 ml, 1,05 equiv.) y 4-dimetilaminopiridina (cat.) en DMF (1 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl diluido y con salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dando una goma que se cromatografía sobre gel de sílice, usando metanol al 10%-cloroformo, dando el producto en forma de un sólido blanco (97 mg).
Etapa 2
14-[N-(5-Acetamido-1,3,4-tiadiazolil-2-sulfonil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (95 mg) se disolvió en THF (0,5 ml) y metanol (1,5 ml). Se añadió NaOH 1 N (0,28 ml, 2 equiv.) y la solución se dejó a temperatura ambiente durante aprox. 24 horas, tiempo durante el cual se añadió una porción más de NaOH 1 N (0,14 ml). La solución se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dando una goma que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando metanol al 10%-cloroformo y se cromatografió de nuevo usando acetato de etilo. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (19 mg, 24%)P; ^{1}H RMN (d_{6}-acetona-D_{2}O) inter alia 236 (3H, s), 3,54 (1H, d, J 6), 5,0-5,1 (aprox. 2H, m), 5,58 (1H, d, J 8), 6,18 (1H, dd, J 17, 11); MSD (Electronebulización) m/z 569 (MH^{+}).
Ejemplo 74 14-[N-(3-Amino-4-metoxibenzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
Isocianato de 4-metoxi-3-nitrobenzoílo
Se suspendió cianato de plata (967 mg, 6,5 mmol) en diclorometano seco (6 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió una solución de cloruro de 4-metoxi-3-nitrobenzoílo (1,29 g, 6,0 mmol) en diclorometano (4 ml) y la mezcla heterogénea se agitó a reflujo en condiciones de luz tenue. Después de 40 minutos, la reacción se dejó enfriar y se filtró a través de Kieselguhr. La solución se usó inmediatamente en la siguiente reacción. \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2337 cm^{-1}.
Etapa 2
14-[N-(4-Metoxi-3-nitrobenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
La solución de la Etapa 1 se enfrió a 0ºC y se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (500 mg, 1,5 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1,0 M seguido de agua y de una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar (MgSO_{4}), el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano, produciendo el compuesto del título (770 mg, 92%); p.f. 178-180ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3300, 2980, 1777, 1697, 1619 y 1476 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,0 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07-1,58 (12H, m) incluyendo 1,21 (3H, s) y 1,31 (3H, s), 1,67-1,76 (2H, m), 1,94-2,04 (2H, m),2, 20 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,90 (1H, c, J 6,2 Hz), 3,24 (3H, s), 3,48 (1H, m),4,05 (3H, s), 5,01 (1H,d, J 17,4 Hz), 5,26 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,4, 10,7 Hz), 7,20 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,09 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J 8,9, 2,4 Hz), 8,33 (1H, d, J 2,4 Hz); MS (Electronebulización) m/z 574 (MNH_{4}^{+}); (Encontrado: C, 64,33; H, 7,48; N, 4,68. C_{30}H_{40}N_{2}O_{8} requiere C, 64,73; H, 7,24; N, 5,03).
Etapa 3
14-[N-(3-Amino-4-metoxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se suspendió 14-[N-(4-metoxi-3-nitrobenzoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-muti-
lina (720 mg, 1,29 mmol) en etanol (30 ml). La adición de acetato de etilo (6 ml) llevó a la disolución casi completa. Se añadió cloruro de estaño (II) (1,26 g, 6,65 mmol) y la reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón. Después de 3 horas, la reacción se dejó enfriar y se vertió en acetato de etilo y agua antes de neutralizarse con carbonato ácido sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (297 mg, 44%)P; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3393, 2981, 1773, 1698, 1605 y 1474 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05-1,55 (12H, m) incluyendo 1,21 (3H, s) y 1,34 (3H, s), 1,70-1,79 (2H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,21 (1H, m),2, 53 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,92 (1H, c, J 6,1 Hz), 3,26 (3H, s), 3,48 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,99 (2H, s a), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,73 (1H, d, J 17,5, 10,8 Hz), 6,82 (1H, d, J 8,6 Hz), 7, 18 (1H, dd, J 8,6, 2,3 Hz), 7,23 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,90 (1H,s ); MS (Electronebulización) m/z 527 (MH^{+}).
Etapa 4
14-[N-(3-Amino-4-metoxibenzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 3 (100 mg, 0,19 mmol) en dioxano (1 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 70% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (53 mg, 54%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3393, 2939, 1774, 1733, 1615 y 1476 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,12-1,80 (16H, m) incluyendo 1,19 (3H, s) y 1,51 (3H,s ), 2,08-,40 (4H, m), 3,37 (1H,d d, J 11,0, 6,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,93 (2H, s a), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz),5, 81 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz), 6,89 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 7,80 (1H, s a); MS (Electronebulización) m/z 513 (MH^{+}).
Ejemplo 75 14-[N-(3-Metanosulfonilamido-4-metoxibenzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(3-Metanosulfonilamido-4-metoxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvió 14-[N-(3-amino-4-metoxibenzoil)carbamato] e (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutili-
na (158 mg, 0,30 mmol) en diclorometano(5 ml) y se trató con piridina (81 \mul, 1,05 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (81 \mul, 1,05 mmol). Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,5 M, carbonato ácido sódico acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 70% en hexano, produciendo una espuma incolora (159 mg, 88%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3338, 2981, 1775, 1697, 1607 y 1476 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,02 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05-1,59 (12H, m) incluyendo 1,20 (3H, s) y 1,31 (3H, s), 1,70-1,78 (2H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, c, J 6,4 Hz),3, 02 (3H, s), 3,23 (3H,s ),3, 48 (1H, m), 3,99 (3H, s), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz),5, 30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,83 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,8 Hz), 686 (1H, s a), 7,02 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J 8,6, 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,99 (1H, s).
Etapa 2
14-[N-(3-Metanosulfonamido-4-metoxibenzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (128 mg, 0,21 mmol) en dioxano (1 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 70% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (46 mg, 37%)P; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3340, 2941, 1776, 1733, 1607 y 177 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,10-1,82 (16H, m) incluyendo 1,21 (3H, s) y 1,52 (3H, s), 2,10-2,38 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J 10,8, 6,5 Hz), 3,96 (3H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,4 Hz),5, 82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J 17,4, 11,1 Hz), 6, 84 (1H, s a), 6,99 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J 8,6, 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,95 (1H, s a).
Ejemplo 76 14-[N-(isoxazol-5-oil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Isoxazol-5-oil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (633 mg, 1,89 mmol) con cloruro de isoxazol-5-carbonilo (1,0 g, 7,60 mmol), cianato de plata (1,22 g, 8,14 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (32 mg) en diclorometano seco (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en condiciones de luz tenue en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (850 mg, 95%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3393, 2929, 17873, 1726, 1597 y 1496 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,88 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz),1,08-1,59 (12H, m) incluyendo 1,20 (3H, s) y 1,31 (3H, s), 1,69-1,77 (2H, m), 1,93-2,07 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,89 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,22 (3H,s ), 3,48 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,03 (1H, d, J 1,8 Hz), 8,39 (1H, s a), 8,43 (1H, d, J 1,8 Hz); MS (CI) m/z 490 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-(Isoxazol-5-oil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (810 mg, 1,71 mmol) en dioxano (6 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, produciendo el compuesto del título (540 mg, 69%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3395, 2959, 1785, 1731 y 1496 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,79 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10-1,83 (16H,m ) incluyendo 1,20 (3H,s ) y 1,50 (3H, s), 2,10-2,37 (4H,m ), 3,38 (1H, dd, J 10,8, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,40 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,85 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 10,9 Hz), 7,10 (1H,d, J 1,9 Hz), 8,36 (1H, s a), 8,41 (1H, d, J 1,9 Hz); MS (CI) m/z 476 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 77 14-[N-(Metoxiacetil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Metoxiacetil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (500 mg, 1,50 mmol) con cloruro de metoxiacetilo (547 \mul, 6,0 mmol) y cianato de plata (965 mg, 6,40 mmol) en diclorometano seco (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos en condiciones de luz tenue en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo a 30% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (630 mg, 94%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3388, 2932, 1786, 1722 y 1488 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08-1,58 (12H, m) incluyendo 1,19 (3H, s) y 1,28 (3H, s), 1,64-1,77 (2H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,88 1H, c, J 6,4 Hz), 3,21 (3H, s), 3,42 (1H, m), 3,49 (3H, s), 4,08 (2H, s), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,77 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J 17,6, 10,7 Hz), 8,26 (1H, s a).
Etapa 2
14-[N-(Metoxiacetil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (600 mg, 1,34 mmol) en dioxano (6 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (210 mg, 36%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3388, 2941, 1787, 1726 y 1488 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,74 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10-1,85 (16H, m) incluyendo 1,17 (3H,s ) y 1,48 (3H, s), 2,04-2,37 (4H, m), 3,35 (1H, dd, J 10,9, 6,6 Hz), 3,45 (3H, s), 4,06 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 10,9, 6,6 Hz), 3,45 (3H, s), 4,06 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz),5, 3 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 8,20 (1H, s a); MS (CI) m/z 453 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 78 14-[N-(6-Metoxinicotinoil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(6-metoxinicotinoil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (500 mg, 1,50 mmol) con cloruro de 6-metoxinicotinoílo (430 mg, 2,5 mmol) y cianato de plata (400 mg, 2,67 mmol) en diclorometano seco (20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas en condiciones de luz tenue en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (750 mg, 98%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3423, 2930, 1776, 1729, 1603 y 1477 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,91 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,10-1,59 (12H,m) incluyendo 1,27 (3H, s) y 1,36 (3H, s), 1,68-1,78 (2H, m), 1,96-2,04 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,91 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,23 (3H,s ), 3,49 (1H, m), 4,02 (3H,s ), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,84 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J 17,4, 10,8 Hz), 6, 83 (1H, d, J 8, 8 Hz), 7,91 (1H, s a), 8,05 (1H, dd, J 8,8, 2,6 Hz), 8,63 (1H, d, J 2,6 Hz); MS (CI) m/z 513 (MH^{+}).
Etapa 2
14-[N-(6-Metoxinicotinoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (720 mg, 1,41 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (600 mg, 85%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3423, 2949, 1777, 1733, 1603 y 1475 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,82 (3H, d, 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10-1,82 (16H, m) incluyendo 1,20 (3H, s) y 1,49 (3H, s), 2,06-2,37 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,9, 6,5 Hz), 3,99 (3H, s), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz),6,54 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,81 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,92 (1H, s a), 8,01 (1H, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 8,62 (1H, d, J 2,5 Hz); MS (CI) m/z 499 (MH^{+}).
Ejemplo 79 14-[N-(Pirazin-2-oil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Pirazin-2-oil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (500 mg, 1,50 mmol) con cloruro de pirazin-2-oílo (1,14 g, 8,0 mol) y cianato de plata (1,20 g, 8,0 mmol) en diclorometano seco (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos en condiciones de luz tenue en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (498 mg, 69%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3364, 2931, 1781, 1720, 1697 y 1490 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,09-1,61 (12H, m) incluyendo 1,20 (3H, s) y 1,38 (3H, s), 1,69-1,79 (2H, m), 1,94-206 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,92 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,24 (3H, s), 3,50 (1H, m), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,32 (1H,d, J 10,7 Hz), 5,89 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,75 (1H, dd, J 17,4, 10,7 Hz), 8,62 (1H, d, J 2,5 Hz), 8,88 (1H, d, J 2,5Hz), 9,51 (1H, d, J 1,5 Hz), 9,76 (1H, s a).
Etapa 2
14-[N-(Pirazin-2-oil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (450 mg, 0,93 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (420 mg, 96%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3364, 2939, 1782, 1734 y 1491 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,78 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,91 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10-1,85 (16H, m) incluyendo 1,20 (3H, s) y 1,58 (3H, s), 2,10-2,43 (4H, m), 3,39 (1H, d, J 10,9, 6,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,4 0 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,85 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz), 8,60 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,84 (1H, d, J 2,5 Hz), 9,45 (1H,d, J 2,3 Hz), 9,72 (1H, s a); MS (CI) m/z 487 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 80 14-(N-Tiofen-2-oil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-(N-tiofen-2-oil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una suspensión de cianato de plata en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro de 2-tiofenocarbonilo y la mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. El análisis IR mostró que no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de Kieselguhr, produciendo una solución amarilla pálida. A la solución se le añadió (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,5 g). Después de 20 minutos, la solución se lavó con ácido clorhídrico diluido y con cloruro sódico saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La retirada del disolvente al vacío produjo el producto en forma de un sólido blanco que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y después con acetona al 1% y al 2%/diclorometano, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,686 mg, 94%)P; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3422, 1773, 1726 (w), 1698, 1521 y 1481 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,89 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz),1, 07-1,78 (8H, m), 1,20 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,99 (2H, m),2,21 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,90 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H,s ),3, 46 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,70 (1H, d, J 10,7, 17,5 Hz), 7,13 (1H, m), 7,66 (2H, m) y 8,03 (1H, s); MS (NH_{3}DCI) m/z 488 (MH^{+}) y 505 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-(N-Tiofen-2-oil)-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (0,45 g) en dioxano (1,5 ml) se trató con reactivo de Lukas (ZnCl_{2} sat./HCl conc.; 1,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se oscureció y se volvió caliente. Después de 5 minutos, el análisis tlc mostró que no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó con agua. La fase orgánica se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido sódico saturado y con cloruro sódico saturado, se secaron y se concentraron hasta una goma naranja. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano dio el producto en forma de un sólido blanco (0,173 g, 40%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3564, 3424, 1775, 1733, 1705, 1521 y 1482 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, 7,0 Hz), 1,14 (1H, m), 1,19 (3H, s), 1,37-1,82 (9H, m), 1,54 (3H,s ), 2,12-2,37 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 6,76, 10,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,5, 11,1 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, J, 11,0, 17,4 Hz), 7, 12 (1H, m), 7,63 (2H, m) y 7,95 (1H, s); MS (NH_{3}DCI) m/z 474 (MH^{+}) y 491 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 81 14-[(S)-Tetrahidrofuran-2-oil]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[(S)-Tetrahidrofuran-2-oil]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató ácido (S)-(-)-tetrahidrofuroico (0,464 g) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0,635 g) y una gota de DMF durante 1 hora. El análisis IR mostró la completa conversión del cloruro de ácido. El disolvente y el cloruro de oxalilo se retiró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano seco.
El cloruro de ácido se hizo reaccionar con cianato de plata (0,645 g) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,322 g) como se ha descrito previamente en el Ejemplo 80, Etapa 1. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice el producto se aisló en forma de una espuma incolora (0,43 g, 91%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3381, 1783, 1744, 1717 y 1698 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,83 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,06-1,75 (9H, m), 1,19 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,87-2,38 (7H, m), 2,50 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,88 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,96 (2H, m), 4,43 (1H, dd, J 5,7, 8,4 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 6, 71 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), y 8,59 (1H, s); MS (NH_{4}DCI) m/z 494 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[(S)-Tetrahidrofuran-2-oil]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1, (0,388 mg) en dioxano (1 ml) se trató con reactivo de Lukas como se ha descrito en el Ejemplo 80, Etapa 2. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el producto se aisló en forma de una espuma incolora (0,242 g, 64%); \nu _{máx} CH_{2}Cl_{2}) 3562, 3381, 1784, 1733 y 1480 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,15 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,42-2,35 (19H, m), 1,50 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,7, 10,9 Hz), 3,94 (2H, m), 4,40 (1H, dd, J 5,8, 8,43 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,5, 10,9 Hz), 5,77 (1H, d, J 8, 5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), y 8,51 (1H, s); MS (NH_{4}DCI) m/z 479 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 82 14-[(R)-Tetrahirofuran-2-oil]carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[(R)-Tetrahidrofuran-2-oilcarbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtieron ácido (R)-(+)-tetrahidrofuroico (0,464 g) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutili-
na (0,322 g) en el compuesto del título como se ha descrito en el Ejemplo 80, Etapa 21. Después de la cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (0,432 g, 91%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3383, 1782, 1718, 1698 y 1474 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,86 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,06-1,75 (9H, m), 1,17 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,87 -2,38 (7H, m), 2,50 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz),2, 88 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,88-4,06 (2H, m) 4,43 (1H, dd, J 5,7, 8,4 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 6, 71 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), y 8,59 (1H, s); MS (NH_{3}DCI) m/z 494 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[(R)-Tetrahidrofuran-2-oil]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (0,38 g) en dioxano (1 ml) se trató con reactivo de Lukas como se ha descrito en el Ejemplo 80, Etapa 2. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el producto se aisló en forma de una espuma incolora (0,195 g, 53%)P; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3560, 3382, 1783, 1733 y 1480 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,76 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,15 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,42-2,35 (19H, m), 1,4 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J, 7, 10,9 Hz), 3,86-4,05 (2H, m), 4,40 (1H, dd, J 5,8, 8,4 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,5, 10,9 Hz), 5,77 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz) y 8,51 (1H,s ); MS (MH_{4}DCI) m/z 479 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 84 14-[N-(2,4-Difluorobenzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(2,4-Difluorobenzoil)-]carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se agitaron (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (200 mg), cloruro de 2,4-difluorobenzoílo (212 mg) y cianato de plata (180 mg) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml) y con una solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml), la solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una goma incolora (400 mg); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,81 (1H, d, J 10 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,5 Hz), 6,9 0 (1H, m), 7,03 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,40 (1H, d J 13 Hz).
\newpage
Etapa 2
14-[N-(2,4-Difluorobenzoil)]-carbamato de mutilina
Se trató 14-[N-(2,4-difluorobenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina de la Etapa 1 (400 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml) y la solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml) y con una solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se evaporó a presión reducida, dando una goma amarilla pálida. La goma se cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de 1:4 a 2:3 de acetato de etilo/hexano, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca. La cristalización en diclorometano/hexano dio cristales incoloros (250 mg), p.f. 178-180ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 337 (1H, dd, J 11, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11, 1,4 Hz), 5,80 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,55 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 6,91 (1H, m), 7,03 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,03 (1H, d, J 13 Hz).
Ejemplo 84 14-[N-(3,4-Difluorobenzoil)]-carbamato de mutilina
Usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 83, (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (250 mg) y cloruro de 3,4-difluorobenzoílo (210 mg) se convirtieron en 14-[N-(3,4-difluorobenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina [MS (EI) m/z 517 (M^{+})] y por lo tanto en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de cristales incoloros (120 mg), p.f. 144-146ºC (diclorometano/hexano); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 3,37 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,32 (1H, dd, J 11, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,30 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, m), 8,13 (1H, s).
Ejemplo 85 14-[N-(1-terc-Butiloxicarbonil-azetidin-3-oil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
Ácido 1-terc-butiloxicarbonil-azetidina-1-carboxílico
Se trató ácido 3-azetidinacarboxílico (250 mg) en agua (2 ml) con una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (650 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se acidificó mediante la adición de unas gotas de HCl 1 M, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (2 x 10 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se evaporó a presión reducida, dando una goma incolora. La cristalización en éter dietílico/pentano dio el compuesto del título en forma de cristales incoloros (470 mg), p.f. 102,5-104ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,44 (9H, s), 3,38 (1H, quintuplete, J 7,4 Hz), 4,13 (4H, d, J 7,4 Hz).
Etapa 2
11-Trifluoroacetato de mutilina
Se trató mutilina (960 mg) en tetrahidrofurano seco (12 ml) con piridina (0,3 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. A la solución agitada se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,48 ml) durante 3 minutos. La solución se mantuvo a 0ºC durante 2 horas y después se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml), con una solución de bicarbonato sódico (30 ml) y con una solución saturada de cloruro sódico (30 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se evaporó a presión reducida, dando una goma incolora. La goma se cromatografió sobre gel de sílice usando de 1:9 a 1:4 de acetato de etilo/hexano, dando el compuesto del título en forma de cristales incoloros, p.f. 170-171ºC; \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3636, 1777 y 1736 cm^{-1}; MS (EI) m/z 416 (M^{+}).
Etapa 3
11-Trifluoroacetato de 14-[N-(1-terc-butiloxicarbonil-azetidin-3-oil)]-carbonato de mutilina
Se trató ácido 1-terc-butiloxicarbonil-azetidina-3-carboxílico (345 mg) en diclorometano seco (10 ml) con cloruro de oxalilo (254 mg; 0,175 ml) y N,N-dimetilformamida (1 gota). La solución se agitó durante 1,5 horas y después el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (10 ml) y el tolueno se evaporó a presión reducida, dando cloruro de 1-terc-butiloxicarbonil-azetidina-3-carbonilo en forma de un aceite incoloro.
El aceite se disolvió en diclorometano (6 ml) y la solución se trató con cianato de plata (525 mg). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se añadió 11-trifluoroacetato de mutilina (535 mg) en diclorometano (9 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y con una solución saturada de cloruro sódico (20 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo una goma incolora. La goma se cromatografió sobre gel de sílice usando de 1:4 a 1:3 de acetato de etilo/hexano, dando el compuesto del título en forma de una goma incolora (485 mg); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 1,43 (9H, s), 3,93 (1H, quintuplete, J 7,2 Hz), 4,98 (1H,d, J 6,9 Hz), 4,14 (4H, m), 5,23 (1H, d, J 17,5 ha), 5,29 (1H, d, J 11,2 Hz), 5,58 (1H, d, J 8 Hz), 6,31 (1H, dd, J 17,5, 11,2 Hz), 7,57 (1H, s).
Etapa 4
14-[N-(1-terc-Butiloxicarbonil-azetidina-3-oil)]-carbamato de mutilina
Se disolvió 11-trifluoroacetato de 14-[N-(1-terc-butiloxicarbonil-azetidina-3-oil)]-carbamato de mutilina (450 mg) en tetrahidrofurano (10 ml)/agua (2 ml) y la solución se trató con hidróxido sódico 0,5 M (1,5 ml). La mezcla se agitó durante 4,5 horas y después se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml). La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (380 mg); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3551, 3396 y 1706 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 1,43 (9H, s), 3,35 (1H, m), 3,94 (1H, quintuplete, J 7,5 Hz), 4,10 (4H, m), 5,22 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,42 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,26 (1H, s).
Ejemplo 86 14-(N-Azetidin-3-oil)-carbamato de mutilina
Se trató 14-[N-(1-terc-butiloxicarbonil-azetidin-3-oil)]-carbamato de mutilina (350 mg) en diclorometano (8 ml) con ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml). La solución se extrajo con HCl diluido (10 ml) y el extracto se lavó con acetato de etilo (10 ml). La solución acuosa se basificó (pH 10) usando carbonato potásico y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). El extracto orgánico se lavó con cloruro sódico saturado y se secó (sulfato sódico). El disolvente se retiró a presión reducida, dando un sólido ceroso blanco (125 mg). El sólido se cromatografió sobre gel de sílice usando una solución 1:9:90 de amoniaco (35%)/metanol/diclorometano, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (100 mg); ^{1}H RMN (1:9 de CD_{3}OD:CDCl_{3}) inter alia 3,33 (1H, d, J 6,3 Hz), 4,01 (4H, m), 5,20 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,32 (1H, d, J 11,2 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,41 (1H, d, J 17,4, 11,2 Hz); MS (ES) m/z 447 (MH^{+}).
Ejemplo 87 14-[N-(1-Etil-piperidin-4-oil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
1-Etil-isonipecotato de etilo
Se trató isonipecotato de etilo (6,28 g) en etanol (35 ml) con yoduro de etilo 6,86 g) y carbonato potásico en polvo (10 g). La mezcla se agitó ay se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se retiró por filtración y se lavó con etanol (2 x 10 ml). El etanol se retiró del filtrado por evaporación a presión reducida y el residuo resultante se repartió entre cloroformo (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y se secó (sulfato sódico). El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (6,62 g); MS (EI) m/z 185 (M^{+}).
Etapa 2
Clorhidrato del ácido 1-etil-isonipecótico
Se disolvió 1-etil-isonipecotato de etilo (5,5 g) en agua (22 ml)/HCl conc. (39 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y el agua se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se trituró con tolueno (50 ml) y el tolueno se retiró por evaporación a presión reducida, dando un sólido que se secó al vacío durante 18 horas. El compuesto del título se obtuvo de esta manera en forma de un polvo blanco (5,4 g); MS (EI) m/z 157 (M^{+}).
Etapa 3
14-[N-(1-Etil-piperidin-4-oil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se suspendió clorhidrato del ácido 1-etil-isonipecótico (0,95 g) en cloruro de tionilo (8 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, dando una solución amarilla transparente. El cloruro de tionilo se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo resultante se suspendió en tolueno (5 ml) y el tolueno se retiró por evaporación a presión reducida, dando clorhidrato de cloruro de 1-etil-isonipecotoílo en forma de un sólido blanco. El cloruro de ácido se suspendió en diclorometano seco (20 ml) y se añadió cianato de plata (1,5 g).La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1 g) y trietilamina (0,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se lavó con bicarbonato sódico saturado y con cloruro sódico saturado. La solución se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, dando una goma amarilla. La goma se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:3 de acetato de etilo/cloroformo y una solución 1:9:90 de amoniaco (35%)/metanol/diclorometano, dando el compuesto del título en forma de una goma incolora (134 mg); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 2,88 (2H, c, J 6,5 Hz), 3,08 (3H, m), 3,22 (3H, s), 3,42 (1H, m), 5,04 (1H,d, J 17,5 Hz), 5,33 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,74 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,63 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,47 (1H, s).
Etapa 4
14-[N-81-Etil-piperidin-4-oil)]-carbamato de mutilina
Se trató 14-[N-(1-etil-piperidin-4-oil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (110 mg) en 1,4-dioxano (0,7 ml) con HCl conc. (0,7 ml) y la solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La solución se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con diclorometano (10 ml). La fase acuosa se basificó mediante la adición cuidadosa de carbonato potásico sólido y la mezcla resultante (pH 10) se extrajo con cloroformo (3 x 10 ml). El extracto orgánico se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (80 mg); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 1,12 (3H, t, J 7,1 Hz), 2,48 (2H,c , J 7,1 Hz), 2,97 (3H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,3, 6,6 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,37 (1H, d, J 11 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,5, 11 Hz), 7,35 (1H, s); MS (EI) m/z 502 (M^{+}).
Ejemplo 88 14-{N-[1-(1-Metil-etil)-piperidin-4-oil]}-carbamato de mutilina
Etapa 1
1-(1-Metil-etil)-isonipecotato de etilo
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 1, se convirtieron isonipecotato de etilo (6,28 g) y 2-yodo-propano (7,48 g) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido (7,17 g); MS (EI) m/z 199 (M^{+}).
Etapa 2
Clorhidrato del ácido 1-(1-metil-etil)-isonipecótico
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 2, se convirtió 1-(1-metil-etil)-isonipecotato de etilo (6 g) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de un polvo blanco (6,1 g); MS (EI) m/z 171 (M^{+}).
Etapa 3
14-{N-[1-(1-Metil-etil)-piperidin-4-oil]}-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 1, se convirtieron clorhidrato del ácido 1-(1-metil-etil)-isonipecótico (0,96 g) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1 g) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una goma amarilla pálida (195 mg); MS (EI) m/z 530 (M^{+}).
Etapa 4
14-{N-[1-(1-Metil-etil)-piperidin-4-oil]}-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 4, se convirtió 14-{N-[1-(1-metil-etil)-piperidin-4-oil]}-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (170 mg) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de un sólido blanco (110 mg); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 1,01 (6H, d, J 6,5 Hz), 2,74 (1H, m), 2,92 (3H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,5, 6,6 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,4, 11 Hz), 7,32 (1H, s); MS (EI) m/z 516 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo 89 14-{N-[1-(2-Metoxi-etil)-piperidin-4-oil]}-carbamato de mutilina
Etapa 1
1-(2-Metoxi-etil)-isonipecotato de etilo
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 1, se convirtieron isonipecotato de etilo (6,28 g) y 2-bromoetil metil éter (6,12 g) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro (8,47 g); MS (EI) m/z 216 (MH^{+}); Encontrado: 216,1601, C_{11}H_{22}NO_{3} requiere 216,1599.
Etapa 2
Clorhidrato del ácido 1-(2-metoxi-etil)-isonipecótico
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 2, se convirtió 1-(2-metoxi-etil)-isonipecotato de etilo (7,3 g) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una goma amarilla (7,1 g); MS (EI) m/z 187 (M^{+}).
Etapa 3
14-{N-[1-(2-Metoxi-etil)-piperidin-4-oil]}-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 3, se convirtieron clorhidrato del ácido 1-(2-metoxi-etil)-isonipecótico (0,98 g) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1 g) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (80 mg); MS (EI) m/z 546 (M^{+})
Etapa 4
14-{N-[1-(2-Metoxi-etil)-piperidin-4-oil]}-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 4, se convirtió 14-{N-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-oil]}-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de un sólido blanco (50 mg); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 2,58 (2H, t, 5,7 Hz),3, 00 (3H, m), 3,36 (4H, s solapado con m), 3,51 (2H, t, J 5,1 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,37 (1H, d, J 11 Hz),5, 70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,31 (1H, s); MS (EI) m/z 532 (M^{+}); Encontrado: 532,3523, C_{30}H_{48}N_{2}O_{6} requiere 532,3512.
Ejemplo 90 14-[N-(1-Propil-piperidin-4-oil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
1-Propil-isonipecotato de etilo
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 1, se convirtieron isonipecotato de etilo (4,2 g) y yoduro de propilo (5 g) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro (4,39 g); MS (EI) m/z 199 (M^{+}).
Etapa 2
Clorhidrato del ácido 1-propil-isonipecótico
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 2, se convirtió 1-propil-isonipecotato de etilo (4,3 g) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (4,4 g); MS (EI) m/z 171 (M^{+}).
Etapa 3
14-[N-(1-Propil-piperidin-4-oil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 3, se convirtieron clorhidrato de ácido 1-propil-isonipecótico (0,5 g) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,5 g) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una goma incolora (65 mg); MS (EI) m/z 530 (M^{+}).
\newpage
Etapa 4
14-[N-(1-Propil-piperidin-4-oil)]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 4, se convirtió 14-[N-(1-propil-piperidin-4-oil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (50 mg) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de un sólido blanco (37 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 3,00 (3H, m), 3,36 (1H,dd, J 10, 6,6 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,6 Hz), 6, 48 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,34 (1H, s); MS (EI) m/z 516 (M^{+}).
Ejemplo de referencia 1
14-[N-(Quinuclidin-4-oil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Quinuclidin-4-oil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 3, se convirtieron clorhidrato del ácido quinuclidina-4-carboxílico (Helvetica Chimica Acta, 1974, 57, 2332) (230 mg) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (330 mg) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma blanca (160 mg); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 1,90 (6H, dd, J 8, 7,4 Hz), 3,10 (6H, dd, J 8, 7,4 Hz), 3,21 (3H, s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,27 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,77 (1H, d, J 10 Hz), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,85 (1H, s ancho); MS (ES) m/z 515 (MH^{+}).
Etapa 2
14-[N-(Quinuclidin-4-oil)]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 4, se convirtió 14-[N-(quinuclidin-4-oil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (140 mg) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de un sólido blanco (86 mg); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J 7, Hz), 1,17 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,68 (6H, dd, J 8, 7,3 Hz), 2,93 (6H, dd, J 8, 7,3 Hz), 3,34 (1H, dd, J 10, 6,6 Hz), 5,2 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,76 (1H,d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz); MS (ES) m/z 501 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 2
Clorhidrato de 14-[N-(quinuclidin-4-oil)]-carbamato de mutilina
Se disolvió 14-[N-(quinuclidin-4-oil)]-carbamato de mutilina (71 mg) en acetato de etilo (5 ml)/1,4-dioxano (2 ml) y se añadió HCl 4 M en dioxano (0,2 ml). La solución se concentró a aprox. 1 ml mediante evaporación del disolvente a presión reducida y se añadió tolueno (5 ml), dando un precipitado blanco. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con tolueno (2 ml) y se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (79 mg); ^{1}H RMN (D_{2}O) inter alia 0,69 (3H, d, J 6 Hz), 0,92 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,15 (3H, s), 1,39 (3H, s), 2,16 (6H, dd, J 8,2, 7,5 Hz), 3,42 (6H, dd, J 8,2, 7,5 Hz), 3,58 (1H, d, J 6 Hz), 5,20 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,39 (1H, dd, J 17,5, 11,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 3
14-{N-(1-Azabiciclo[2,2,1]heptan-4-oil)}-carbamato de mutilina.
Etapa 1
14-{N-(1-Azabiciclo[2,2,1]heptan-4-oil)}-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 3, se convirtieron clorhidrato del ácido 1-azabiciclo[2,2,1]heptano-4-carboxílico (Chemical Abstracts, 1989, 110, 95016) (700 mg) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1 g) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de un sólido blanco (330 mg); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 2,05 (4H, m), 2,72 (4H, m), 3,08 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,44 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 11,6 Hz), 5,8 0(1H, d, J 9,9 Hz), 6,69 (1H, dd, J 17,5, 11,6 Hz), 7,48 (1H, s); MS (ES) m/z 501 (MH^{+}).
Etapa 2
14-{N-(1-Azabiciclo[2,2,1]heptan-4-oil)}-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 87, Etapa 4, se convirtió 14-{N-(1-azabicicilo[2,2,1]heptan-4-oil)}-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (300 mg) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de un sólido blanco (250 mg); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 2,28 (4H, m), 3,06 (2H, m), 3,37 (1H, s ancho), 5,24 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11, 1,4 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,64 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,38 (1H, s); MS (EI) m/z 486 (M^{+}); Encontrado: 486,3086, C_{28}H_{42}N_{2}O_{5} requiere 486,3094.
Ejemplo 91 14-{N-(N,N-Dimetilcarbamoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(N,N-Dimetilcarbamoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (270 mg, 0,80 mmol) con cloruro de dimetilcarbamoílo (0,088 ml, 0,96 mmol) y cianato de plata (197 mg, 1,31 mmol) en diclorometano seco (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días en condiciones de luz tenue en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (135 mg, 38%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3052, 2981, 1771, 1695, 1490 y 1459 cm^{-1}; MS (CI) m/z 449 (MH^{+}), 466 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-(N,N-Dimetilcarbamoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (110 mg, 0,25 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 70% en hexano, produciendo el compuesto del título (90 mg, 83%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3402, 2935, 1775, 1735, 1686 y 1489 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10-1,83 (16H, m) incluyendo 1,19 (3H, s) y 1,43 (3H, s), 2,06-2,37 (4H,m),2, 99 (6H, s), 3,37 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 5,2 0(1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,11, 1,5 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,53 (1H, d, J 17,3, 11,1 Hz), 6,54 (1H, s a); MS (CI) m/z 435 (MH^{+}).
Ejemplo 92 14-[N-(1-Metil-(6H)-6-oxopiridina-3-carbonil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(1-Metil-(6H)-6-oxopiridina-3-carbonil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi- mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (500 mg, 1,50 mmol) con cloruro de 1-metil-(6H)-6-oxopiridina-3-carbonilo (600 mg, 3,50 mmol) y cianato de plata (539 mg, 3,59 mmol) en diclorometano seco (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos en condiciones de luz tenue en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y con salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 80 en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (559 mg, 73%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3382, 2959, 1779, 1735, 1704 y 1473 cm^{-1}; MS (CI) m/z 513 (MH^{+}), 530 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-(1-Metil-(6H)-6-oxopiridina-3-carbonil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 12 (550 mg, 1,07 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (360 mg, 67%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3427, 2935, 1778, 1734, 1662 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08-1,83 (16H, m) incluyendo 1,18 (3H, s) y 1,48 (3H, s), 2,08-2,34 (4H, m),3,36 (1H, dd, J 10,8, 6,6 Hz), 3,59 (3H,s ), 5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,79 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,54 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,62 (1H, dd, J 9,5, 2,6 Hz), 7,7 (1H, s a), 8,16 (1H, d, J 2,6 Hz); MS (EI) m/z 498 (M^{+}). Encontrado: 498,2741, C_{28}H_{38}N_{2}O_{6} requiere 498,2730.
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Ejemplo 93 14-[N-(6-Cloronicotinoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(6-Cloronicotinoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (250 mg, 0,75 mmol) con cloruro de 6-cloronicotinoílo (1,21 g, 7,0 mmol) y cianato de plata (1,0 g, 6,67 mmol) en diclorometano seco (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos en condiciones de luz tenue y en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (311 mg, 80%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3413, 2930, 1780, 1719, 1697 y 1488 cm^{-1}; MS (CI) m/z 517 (MH^{+}), 534 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-(6-Cloronicotinoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (300 mg, 0,58 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, produciendo el compuesto del título (85 mg, 29%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3413, 2939, 1782, 1735, 1697, 1586 y 1489 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,07-1,82 (16H, m) incluyendo 1,18 (3H, s) y 1,50 (3H,s ) 2,08-2,33 (4H, m),3, 36 (1H,d d, J 10,7, 6,6 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,79 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,45 (1H, dd, J 8,3 Hz), 8,07 (1H, dd, J 8,3, 2,3 Hz), 8,08 (1H, s a), 8,74 (1H, d, J 2,3 Hz); 6Hz); MS (EI) m/z 512 (M^{+}). Encontrado: 512,2882, C_{29}H_{40}N_{2}O_{6} requiere 512,2886.
Ejemplo 94 14-[N-(2-Metoxiisonicotinoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(2-Metoxiisonicotinoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (500 mg, 1,50 mmol) con cloruro de 2-metoxiisonicotinoílo (600 mg, 3,2 mmol) y cianato de plata (500 mg, 3,30 mmol) en diclorometano seco (20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en condiciones de luz tenue y en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (598 mg, 78%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3410, 2931, 1781, 1720, 1698, 1559 y 1473 cm^{-1}; MS (CI) m/z 517 (MH^{+}), 534 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-(2-Metoxiisonicotinoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (560 mg, 1,09 mmol) en dioxano (4 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 509% en hexano, produciendo el compuesto del título (374 mg, 69%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3412, 2946, 1782, 1735, 1610, 1559 y 1474 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08-1,84 (16H, m) incluyendo 1,20 (3H, s) y 1,49 (3H, s), 2,10-2,37 (4H, m), 3,38 (1H, dd, J 10,06, 6,7 Hz), 3,99 (3H,s ), 5,24 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,72 (1H,d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H,d d, J 17,3, 11,1, Hz), 7,05 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J 5,2, 1,1 Hz), 7,92 (1H, s a), 8,31 (1H, d, J 5,2 Hz); MS (EI) m/z 498 (M^{+}). Encontrado: 498,2726, C_{28}H_{29}N_{2}O_{6} requiere 498,2730.
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Ejemplo 95 14-[N-(Morfolina-4-ilcarbonil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Morfolina-4-ilcarbonil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,0 g, 3,0 mmol) con cloruro de 4-morfolinacarbonilo (1,40 ml, 12,0 mmol) y cianato de plata (2,0 g, 13,3 mmol) en diclorometano seco (45 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 días en condiciones de luz tenue y en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (990 mg, 67%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3394, 2985, 1771, 1736, 1695 y 1421 cm^{-1}; MS (CI) m/z 491 (MH^{+}).
Etapa 2
14-[N-(Morofolina-4-ilcarbonil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (500 mg, 1,02 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 70% en hexano, produciendo el compuesto del título (180 mg, 37%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3391, 2928, 1773, 1735, 1684, 1488 y 1458 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,85 (3H,d, J 7,0 Hz), 1,06-1,82 (16H, m) incluyendo 1,18 (3H, s) y 1,42 (3H, s), 2,04-2,38 (4H, m), 3,33 (1H, dd, J 10,4, 6,6 Hz), 3,45 (4H, m),3, 70 (4H, m), 5,20 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,32 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6, 51 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,68 (1H, s a); MS (CI) m/z 477 (MH^{+}).
Ejemplo 96 14-[N-(Tiomorfolina-4-ilcarbonil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Tiomorfolina-4-ilcarbonil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una solución de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (250 mg, 0,75 mmol) en éter dietílico (5 ml) se añadió a una solución de N-(clorocarbonil)-isocianato (0,060 ml, 0,75 mmol) en éter dietílico (5 ml) en una atmósfera de argón a -50ºC. La temperatura se incrementó a 0ºC durante 1,5 horas y después se añadió gota a gota una solución de tiomorfolina (0,075 ml, 0,75 mmol) y trietilamina (0,079 ml, 0,75 mmol) en éter dietílico (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se repartió entre ácido clorhídrico 0,5 M y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (144 mg, 38%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3393, 2928, 1771, 1739, 1682 y 1458 cm^{-1}; MS (Electronebulización) m/z 505 [M-H]^{-}.
Etapa 2
14-[N-(Tiomorfolina-4-ilcarbonil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (170 mg, 0,34 mmol) en dioxano (1,5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, produciendo el compuesto del título (115 mg, 69%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3393, 2930, 1772, 1736, 1682, 1458 y 1426 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,75 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09-1,83 (16H, m) incluyendo 1,18 (3H, s) y 1,45 (3H, s), 2,04-2,35 (4H, m), 2,69 (4H, m), 3,34 (1H, dd, J 10,6, 6,0 Hz), 3,73 (4H, m), 5,20 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,65 (1H, s a); MS (CI) m/z 493 (MH^{+})
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Ejemplo 97 14-[N-(Tiomorfolina-4-ilcarbonil-1,1-dióxido)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Tiomorfolina-4-ilcarbonil-1,1-dióxido)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mu- tilina
Una solución de 14-[n-(tiomorfolina-4-ilcarbonil)]carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (120 mg, 0,24 mmol) en metanol (2 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de oxone (442 mg, 0,72 mmol) en agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (73 mg, 57%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3387, 2931, 1775, 1742, 1694 y 1461 cm^{-1}; MS (CI) m/z 539 (MH^{+}).
Etapa 2
14-[N-(Tiomorfolina-4-ilcarbonil-1,1-dióxido)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (220 mg, 0,40 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexano, produciendo el compuesto del título (120 mg, 75%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3388, 2938, 1776, 1736, 1692, 1465 y 1426 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09-1,83 (16H, m) incluyendo 1,18 (3H, s) y 1,42 (3H, s), 2,07-2,34 (4H, m), 3,18 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,6, 6,5 Hz), 3,92 (4H, m), 5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,67 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,46 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,80 (1H, s a); MS (CI) m/z 542 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 98 14-[N-(1-Metilpiperazin-4-ilcarbonil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(1-Metilpiperazin-4-ilcarbonil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una solución de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (500 mg, 1,5 mmol) en éter dietílico (10 ml) se añadió a una solución de N-(clorocarbonil)-isocianato (0,12 ml, 1,5 mmol) en éter dietílico (10 ml) en una atmósfera de argón a-50ºC. La temperatura se incrementó a 0ºC durante 1,5 horas y después se añadió gota a gota una solución de 1-metilpiperazin (0,16 ml, 1,5 mmol) y trietilamina (0,16 ml, 1,5 mmol) en éter dietílico (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se repartió entre ácido clorhídrico 0,5 M y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 20% en acetato de etilo. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (170 mg, 23%)P; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3394, 2942, 1769, 1740, 1684 y 1458 cm^{-1}; MS (CI) m/z 504 (MH^{-}).
Etapa 2
14-[N-(1-Metilpiperazin-4-ilcarbonil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (165 mg, 0,32 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 30% en acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (81 mg, 52%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3392, 2941, 1771, 1736, 1683, 1488 y 1458 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,75 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,00-1,80 (16H, m) incluyendo 1,12 (3H, s) y 1,38 (3H, s), 2,02-2,25 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,41 (4H, m), 3,35 (1H, m), 3,45 (4H, m), 5,20 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,35 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,60 (1H, s a); MS (CI) m/z 490 (MH^{+}).
Ejemplo 99 14-[N-(4-{4-(2-Morfolinoetiloxi)}-benzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-acetoxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,0 mg, 3,0 mmol) con cloruro de 4-acetoxibenzoílo (2,3 g, 11,0 mmol) y cianato de plata (1,7 g, 11,3 mmol) en diclorometano seco (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en condiciones de luz tenue y en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (1,5 g, 93%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,02 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10-1,77 (12H, m) incluyendo 1,22 (3H, s) y 1,30 (3H, s), 1,69-1,76 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,90 (1H, c, J 6,5 Hz), 3,20 (3H, s), 3,47 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,87 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,20 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,95 (1H, s a).
Etapa 2
14-[N-(4-Hidroxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
El producto de la Etapa 1 (1,50 g, 2,78 mmol) en dioxano (20 ml) se trató con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con ácido clorhídrico acuoso diluido, las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (1,30 g, 94%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,89 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,00 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09-1,70 (12H, m) incluyendo 1,20 (3H, s) y 1,30 (3H, s), 1,70-1,79 (2H, m), 1,97-2,03 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,92 (1H, c, J 6,5 Hz), 3,23 (3H, s), 3,49 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,12 (1H, intercambio), 6,70 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,94 (1H, s a).
Etapa 3
14-[N-(4-{4-(2-Morfolinoetiloxi)}benzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
El producto de la Etapa 2 (700 mg, 1,41 mmol) en acetona (14 ml) se trató con carbonato potásico (3889 mg, 2,82 mmol) y clorhidrato de 4-(2- cloroetil)morfolina (262 mg, 1,41 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas se separaron. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol al 5% en acetato de etilo. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (275 mg, 32%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3421, 2932, 1774, 1726, 1698, 1605 y 1474 cm^{-1}; MS (Electronebulización) m/z 61 (MH^{+}).
Etapa 4
14-[N-(4-{4-(2-Morfolinoetiloxi)}benzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 3 (265 mg, 0,43 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase acuosa se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 70% en hexano, produciendo el compuesto del título (160 mg, 62%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3418, 2939, 1775, 1732, 1605 y 1476 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,79 (3H, s) y 1,49 (3H, s), 2,08-2,39 (4H, m), 2,54 (4H, m), 2,80 (2H, t, J 5,7 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,8, 6,5 Hz), 3,72 (4H, m), 4,13 (2H, t, J 5,7 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,92 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,83 (1H, s a); MS (CI) m/z 597 (MH^{+}).
Ejemplo 100 14-[N-(3-(2-Dimetilaminoetoxi)-benzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(3-acetoxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,0 mg, 3,0 mmol) con cloruro de 3-acetoxibenzoílo (1,8 g, 8,4 mmol) y cianato de plata 81,312 g, 8,7 mmol) en diclorometano seco (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en condiciones de luz tenue y en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera). Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (960 mg, 59%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3414, 2929, 1775, 1715, 1698 y 1475 cm^{-1}; MS (EI) m/z 539 (M^{+}). Encontrado: 539, 2883, C_{31}H_{41}NO_{7} requiere 539,2883.
Etapa 2
14-[N-(3-Hidroxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
El producto de la Etapa 1 (940 mg, 1,74 mol) en dioxano (14 ml) se trató con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (5,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con ácido clorhídrico acuoso diluido, las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano, produciendo el compuesto del título (629 mg, 73%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3575, 3414, 2929, 1776, 1713, 1697 y 1479 cm^{-1}; MS (CI) m/z 498 (MH^{+}), 515 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 3
14-[N-(3-(2-Dimetilaminoetoxi)benzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
El producto de la Etapa 2 (590 mg, 1,19 mmol) en acetona (10 ml) se trató con carbonato potásico (328 mg, 2,38 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (171 mg, 1,19 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas se separaron. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol al 10% en acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (138 mg, 20%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3419, 2943, 1776, 1713, 1698, 1583 y 1477 cm^{-1}; MS (EI) m/z 568 (M^{+}). Encontrado: 568,3516, C_{38}H_{48}N_{2}O_{6} requiere 568,3512.
Etapa 4
14-[N-(3-(2-Dimetilaminoetoxi)benzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 3 (120 mg, 0,21 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol:amoniaco (35%)) al 3% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (69 mg, 69%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3412, 2961, 1778, 1732, 1706 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,8 0(3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,15-1,83 (16H, m) incluyendo 1,19 (3H, s) y 1,52 (3H, s), 2,03-2,28 (4H, m), 2,34 (6H, s), 2,74 (2H, t, J 5,6 Hz), 3,39 (1H, m), 4,10 (2H, t, J 5,6 Hz), 5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,12 (1H, m), 7,28-7,40 (3H, m), 7,92 (1H, s a); MS (EI) m/z 554 (M^{+}). Encontrado: 554,3368, C_{38}H_{48}N_{2}O_{6} requiere 554,3356.
Ejemplo 101 14-[N-(4-(3-Dimetilaminopropil)-benzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-(3-Dimetilaminopropil)-benzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató 14-[N-(4-hidroxi-benzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (370 mg, 0,74 mmol) en acetona (10 ml) con carbonato potásico (207 mg, 1,509 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3- dimetilaminopropilo (118 mg, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas se separaron. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol:amoniaco (35%)) al 5% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (170 mg, 39%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3425, 2943, 1774, 1697, 1605 y 1468 cm^{-1}; MS (EI) m/z 582 (M^{+}). Encontrado: 582,3675, C_{34}H_{50}N_{2}O_{6} requiere 582,3669.
Etapa 2
14-[N-(4-(3-Dimetilaminopropil)benzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (152 mg, 0,26 mmol) en dioxano (1 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol:amoniaco (35%)) al 5% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (80 mg, 54%)P; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3418, 2956, 1775, 1732, 1605 y 1477 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,05-1,85 (16H, m) incluyendo 1,18 (3H, s) y 1,50 (3H,s ), 1,95-2,30 (6H, m), 2,34 (6H, s), 2,55 (2H, t, J 7,1 Hz), 3,42 (1H, m), 4,08 (2H, t, J 6,3 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,93 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,85 (1H, s a); MS (EI) m/z 568 (M^{+}). Encontrado: 568,3499, C_{33}H_{48}N_{2}O_{6} requiere 568,3512.
Ejemplo 102 14-[N-(4-[2-Pirrolidin-1-il-etoxi])-benzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-[2-Pirrolidin-1-il-etoxi]benzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató 14-[N-(4-hidroxi-benzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (600 mg, 1,21 mmol) en acetona (10 ml) con carbonato potásico (333 mg, 2,41 mmol) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (205 mg, 1,21 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas se separaron. después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol:amoniaco (35%)) al 3% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (302 mg, 42%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3053, 2985, 1774, 1697, 1605 y 1421 cm^{-1}; MS (CI) m/z 595 (MH^{+}).
Etapa 2
14-[N-(4-[2-Pirrolidin-1-il-etoxi]benzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (280 mg, 0,47 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por compuesto del título eluyendo con (9:1 de metanol:amoniaco (35%)) al 4% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (52 mg, 19%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3427, 1775, 1732, 1711, 1606 y 1478 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10-1,85 (20H, m) incluyendo 1,18 (3H, s) y 1,52 (3H, s), 2,09-2,40 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t, J 5,8 Hz), 3,46 (1H, m), 4,12 (2H, t, J 5,8 Hz), 5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,97 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,80 (1H, s a); MS (CI) 581 (MH^{+}).
Ejemplo 103 14-[N-(4-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-propiloxi]-benzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-propoxi]benzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató 14-[N-(4-hidroxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (600 mg, 1,21 mmol) en acetona (10 ml) con carbonato potásico (480 mg, 3,47 mmol) y diclorhidrato de 1-(3-cloropropil)-4-metilpiperazina (302 mg, 1,21 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas se separaron. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con eluyendo con (9:1 de metanol:amoniaco (355)) al 5% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (230 mg, 30%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3420, 2941, 1774, 1697, 1605 y 1467 cm^{-1}; MS (EI) m/z 637 (M^{+}). Encontrado: 637,4085, C_{37}H_{55}N_{3}O_{6} requiere 637,4091.
Etapa 2
14-[N-(4-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-propiloxi]benzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (200 mg, 0,31 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol:amoniaco (35%)) al 5% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (80 mg, 41%); \nu _{máx} (KBr) 3427, 2924, 1753, 1727, 1689, 1605 y 1465 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,14-2,52 (35H, m) incluyendo 1,18 (3H, s), 1,52 (3H, s) y 2,29 (3H, s), 3,36 (1H, m), 4,08 (2H, t, J 6,3 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,81 (1H, s a); MS (EI) m/z 623 (M^{+}). Encontrado: 623,3921, C_{36}H_{53}N_{3}O_{6} requiere 623,3921.
Ejemplo 104 14-[N-(3-Fluoro-4-hidroxibenzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-Acetoxi-3-fluorobenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,0 mg, 3,0 mmol) con cloruro de 4-acetoxi-3-fluorobenzoílo (1,7 g, 7,5 mol) y cianato de plata (1,20 g, 8,0 mmol) en diclorometano seco (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en condiciones de luz tenue y en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con eluyendo con acetato de etilo al 5% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (1,61 g, 96%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3413, 2930, 1777, 1716, 1697 y 1479 cm^{-1}; MS (CI) m/z 575 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-(3-Fluoro-4-hidroxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
El producto de la Etapa 1 (1,59 g, 2,85 mmol) en dioxano (20 ml) se trató con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con ácido clorhídrico acuoso, las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano, produciendo el compuesto del título (1,42 g, 96%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3547, 3417, 2930, 1776, 1713, 1697, 1618 y 1479 cm^{-1}; MS (Electronebulización) m/z 514 [M-H]^{-}.
Etapa 3
14-[N-(3-Fluoro-4-hidroxibenzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 2 (200 mg, 0,39 mmol) en dioxano (1 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexano, produciendo el compuesto del título (110 mg, 56%); \nu _{máx} (KBr) 3307, 2931, 1731, 1690, 1618, 1504 y 1457 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3} + d_{6}DMSO) 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,83 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,05-1,76 (16H, m) incluyendo 1,10 (3H, s) y 1,42 (3H, s), 1,85-2,34 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 10,1, 6,6 Hz), 5,13 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,26 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,92 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,99 (1H, s a); MS (CI) m/z 519 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 105 14-[N-(4-[2-Dimetilaminoetoxi]-3-fluorobenzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-[2-Dimetilaminoetoxi]-3-fluorobenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató 14-[N-(3-fluoro-4-hidroxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (6,13 mg, 1,19 mmol) en acetona (10 ml) con carbonato potásico (328 mg, 2,38 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (171 mg, 1,19 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas se separaron. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con eluyendo con (9:1 de metanol:amoniaco (35%)) al 2% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (360 mg, 52%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3419, 2943, 1776, 1697, 1615 y 1497 cm^{-1}; MS (CI) m/z 587 (MH^{+}).
Etapa 2
14-[N-(4-[Dimetilaminoetoxi]-3-fluorobenzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (350 mg, 0,59 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol:amoniaco (35%)) al 5% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (203 mg, 60%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3414, 2944, 1777, 1732, 1713, 1615 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,16-1,83 (16H, m) incluyendo 1,18 (3H, s) y 1,49 (3H, s), 2,10-2,29 (4H, m), 2,33 (6H, s), 2,79 (2H, t, J 5,7 Hz), 3,36 (1H, m), 4,17 (2H, t, J 5,7 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,01 (1H, m), 7,52-7,60 (2H, m), 7,82 (1H, s a); MS (CI) m/z 573 (MH^{+}).
Ejemplo 106 14-[N-(4-[2-Dimetilaminoetoxi]-3-metoxibenzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-Acetoxi-3-metoxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,0 mg,3,0 mmol) con cloruro de 4-acetoxi-3-metoxibenzoílo (820 mg, 4,75 mmol) y cianato de plata (715 mg, 4,77 mmol) en diclorometano seco (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en condiciones de luz tenue y en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (1,37 g, 80%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3417, 2931, 1775, 1713, 1698, 1604 y 1479 cm^{-1}; MS (EI) m/z 569 (M^{+}). Encontrado: 569,2991, C_{32}H_{43}NO_{8} requiere 569,2989.
Etapa 2
14-[N-(4-Hidroxi-3-metoxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
El producto de la Etapa 1 (1,30 mg, 2,28 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (7,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con ácido clorhídrico acuoso diluido, las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (1,08 g, 90%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3519, 3424, 2930, 1773, 1697 y 1479 cm^{-1}; MS (EI) m/z 527 (M^{+}). Encontrado: 527,2889, C_{30}H_{41}NO_{7} requiere 527,2883.
Etapa 3
14-[N-4-[2-Dimetilaminoetoxi]-3-metoxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
El producto de la Etapa 2 (1,04 g, 1,97 mmol) en acetona (20 ml) se trató con carbonato potásico (545 mg, 3,95 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (284 mg, 1,97 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas se separaron. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol:amoniaco (35%)) al 4% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (185 mg, 16%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3421, 2941, 1773, 1697, 1599 y 1477 cm^{-1}; MS (CI) m/z 599 (MH^{+}).
Etapa 4
14-[N-4-[2-Dimetilaminoetoxi]-3-metoxibenzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 3 (160 mg, 0,27 mmol) en dioxano (1,5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol:amoniaco (35%)) al 4% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (65 mg, 41%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3418, 2962, 1776, 1732, 1600 y 1478 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,12-1,90 (16H, m) incluyendo 1,19 (3H, s) y 1,52 (3H, s), 2,05-2,30 (4H, m), 2,35 (6H, s), 2,8 0(2H, t, J 6,0 Hz), 3,39 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,12 (2H, t), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,85 (1H, d, J 8,4 Hz),6,58 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,90 (1H, m), 7,29-7,42 (2H, m), 7,85 (1H, s a); MS (EI) m/z 584 (M^{+}). Encontrado: 584,3474, C_{33}H_{48}N_{2}O_{7} requiere 584,3474.
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Ejemplo de Referencia 4
14-{N-[(3S,4R)-1-Azabiciclo[2,2,1]hept-3-ilcarbonil]}-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-{N-[(3S,4R)-1-Azabiciclo[2,2,1]hept-3-ilcarbonil]}-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se combinó (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (490 mg, 1,46 mmol) con cloruro de (3S,4R)-1-azabiciclo[2,2,1]hept-3-ilcarbonilo (280 mg, 1,46 mmol) y cianato de plata (550 mg, 3,67 mmol) en diclorometano seco (20 ml). Se añadió trietilamina (0,20 ml, 1,46 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en condiciones de luz tenue y en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado (x 2) y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), la purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol:amoniaco (35%)) al 4% en diclorometano, produciendo el compuesto del título (276 mg, 38%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3383, 2981, 1780, 1749, 1698, 1460 y 1374 cm^{-1}; MS (EI) m/z 500 (M^{+}). Encontrado: 500,3248, C_{29}H_{44}N_{2}O_{5} requiere 500,3250.
Etapa 2
14-{N-[(3S,4R)-1-Azabiciclo[2,2,1]hept-3-ilcarbonil]}-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (260 mg, 0,52 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con HCl con. (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se diluyó con agua y se lavó con diclorometano (x 2). La fase acuosa se basificó con carbonato ácido sódico acuoso saturado y el producto se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, produciendo el compuesto del título (187 mg, 74%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3386, 2962, 1782, 1735, 1699 y 1467 cm^{-1}; ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 0,63 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,81 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,05-3,12 (29H, m) incluyendo 1,09 (3H, s) y 1,42 (3H, s), 4,52 (1H, d, J 6,0 Hz, intercambio), 5,03-5,12 (2H, m), 5,51 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,21 (1H, dd, J 17,7, 11,1 Hz), 10,40 (1H, s a); MS (CI) m/z 487 (MH^{+}).
Ejemplo 107 14-(Piperidin-4-oil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
11-Dicloroacetil-14-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina
Se convirtió ácido 1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico [J. Med. Chem., (1996), 39 (10), 1943-5] (229 mg) en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo (152 mg, 0,105 ml) y 1 gota de DMF en diclorometano. A la mezcla de reacción se le añadió cianato de plata (300 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, se añadieron 11-dicloroacetato de mutilina (216 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. la mezcla se filtró a través de celite y el disolvente se retiró del filtrado al vacío. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (154 mg, 45%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3382, 1786, 1754, 1736, 1686 y 1473 cm^{-1}; MS (CI) m/z 702 (M+NH_{4})^{+}:
Etapa 2
14-(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina
Se trató 11-dicloroacetato-14-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina (150 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) con hidróxido sódico acuoso 1 M (1,5 ml) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro, (47 mg, 37%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3385, 1784, 1735, 1699 y 1686 cm^{-1}; MS (CI) m/z 575 (M+H)^{+}.
Etapa 3
14-(Piperidin-4-oil)-carbamato de mutilina
Se trató 14-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina (45 mg) en diclorometano a temperatura ambiente con ácido trifluoroacético (90 mg, 0,06 ml) y la solución se dejó durante 16 horas. La solución se concentró y se secó al vacío hasta un sólido incoloro (36 mg, 97%); la cristalización en acetona/hexano produjo el compuesto del título en forma de prismas incoloros, p.f. 190-195ºC; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3382, 1780, 1735, 1704 y 1677 cm^{-1};^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,9 0(3H, d, J 6,8 Hz), 1,19 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,87 (2H, t, J 11,6 Hz), 3,32 (3H, m), 5,23 (1H, d, J 18,6 Hz), 5,35 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,1, 18,6 Hz) y 7,90 (1H, s muy a); MS (CI) m/z 475 (M+H)^{+}.
Ejemplo 108 14-(2,3-Dihidroimidazol[2,1-b]tiazol-6-oil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
Ácido 2,3-dihidroimidazol[1,2-b]tiazol-6-carboxílico
Se hidrolizó 2,3-dihidroimidazol[1,2-b]tiazolo-6-carboxilato de etilo (Patente WO 94/10178, 11 de mayo de 1994) (760 mg) en etanol (5 ml) con hidróxido sódico acuoso a 60ºC durante 3 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en agua y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 5 M. No se formó ningún precipitado. La solución acuosa se liofilizó y el residuo sólido se extrajo con etanol caliente. Después de la filtración y la retirada del disolvente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo amorfo (621 mg, cuant.); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 3,93 (2H, t, J 7,0 Hz), 4,25 (2H, t, J 7,6 Hz) y 7,93 (1H, s).
Etapa 2
14-(2,3-Dihidroimidazol[2,1-b]tiazol-6-oil]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una suspensión de ácido 2,3-dihidroimidazol[1,2-b]tiazolo-6-carboxílico (316 mg) en diclorometano seco (3 ml) se trató con cloruro de oxalilo (381 mg, 0,26 mmol) durante 3 horas. La suspensión que se formó se concentró al vacío para retirar el exceso de cloruro de oxalilo y el residuo sólido se suspendió de nuevo en diclorometano seco. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se le añadió lentamente trietilamina (202 mg, 0,28 mmol). La solución/sólido amarillo pálido se calentó a temperatura ambiente y se le añadió cianato de plata (600 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se le añadió (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (334 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celite. Después, el filtrado se lavó con agua y con carbonato ácido sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 80% y después al 90%/hexano produjo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (113 mg, 21%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3374, 1769, 1728, 1698, 1543, 1945 y 1468 cm^{-1}; MS (CI) m/z 530 (M+H)^{+}.
Etapa 3
14-(2,3-Dihidroimidazol[2,1-b]tiazol-6-oil)-carbamato de mutilina
Se trató 14-(2,3-dihidroimidazol[2,1-b]tiazol-6-oil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (214 mg) en dioxano (1 ml) a temperatura ambiente con reactivo de Lukas (1 ml). La reacción fue exotérmica y se oscureció. Después de 1 hora, el análisis tlc mostró la completa conversión del producto. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con carbonato ácido sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron hasta un sólido incoloro. La trituración con diclorometano y la filtración dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo (97 mg, 47%); \nu _{máx} (KBr) 1762, 1732, 1637, 1543, 1509 y 1464 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,63 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,81 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,05 (3H, s), 1,39 (3H, s), 3,41 (1H, d, J 5,5 Hz), 3,90 (2H, t, J 7,0 Hz), 4,24 (2H, t, J 7,0 Hz), 5,09 (2H, m), 5,53 (7,78 Hz), 6,20 (1H, dd, J 11,2, 17,6 Hz), 7,98 (1H, s) y 9,66 (1H, s intercambiable con D_{2}O); MS (ES) m/z 516 (M+H)^{+}.
Ejemplo 109 14-(2,3-Dihidroimidazol[2,1-b]tiazol-5-oil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
Ácido 2,3-dihidroimidazol[1,2-b]tiazolo-5-carboxílico
Se hidrolizó 2,3-dihidroimidazol[1,2-b]tiazolo-5-carboxilato de etilo (formado como un producto secundario en la preparación del tiazol-6-carboxilato, Ejemplo 108) (3,84 g) hasta el ácido con hidróxido sódico acuoso (50 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 108, Etapa 1. Después de la acidificación se formó un precipitado blanco. Éste se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó durante una noche al vacío. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un sólido blanco (2,86 g, 93%); ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 3,96 (2H, t, J 7,3 Hz), 4,37 (2H, t, J 7,3 Hz), 7,51 (1H, s) y 12,89 (1H, s muy a).
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Etapa 2
14-(2,3-Dihidroimidazol[2,1-b]tiazol-5-oil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtió ácido 2,3-dihidroimidazol[1,2-b]tiazolo-5-carboxílico (316 mg) en el cloruro de ácido y se acopló a (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina sobre la misma escala y usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 108, Etapa 2. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 50% y después al 60%/hexano produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (353, 67%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3419, 1769, 1723, 1697, 1520 y 1484 cm^{-1}; MS (EI) m/z 529 (M^{+}).
Etapa 3
14-(2,3-Dihidroimidazol[2,1-b]tiazol-5-oil)-carbamato de mutilina
Se trató 14-(2,3-dihidroimidazol[2,1-b]tiazol-5-oil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (324 mg) en dioxano (2 ml) con ácido clorhídrico concentrado (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se trató como se ha descrito en el Ejemplo 108, Etapa 3. La espuma incolora resultante cristalizó tras la adición de diclorometano. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido cristalino incoloro (206 mg, 65%); \nu _{máx} (KBr) 1735, 1712, 1527 y 1433 cm^{-1}; ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) inter alia 0,67 (3H, d, J 5,9 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,08 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,45 (1H, t, J 5,5 Hz), 3,95 (2H, d, J 7,8 Hz), 4,54 (1H, d, J 6,0 Hz), 5,09 (2H, m), 5,60 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,87 (1H, s) y 10,0 (1H, s); MS (CI) m/z 515 (M^{+}); Encontrado: 515,2458; C_{27}H_{37}N_{3}O_{5}S requiere 515,2452.
Ejemplo 110 14-(1-Metilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-(1-metilpiperidin-4-oil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtió ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (500 mg) en el correspondiente cloruro de ácido con cloruro de tionilo [J. Med. Chem., (1990), 33 (6), 1599]. Una suspensión del cloruro de ácido en diclorometano seco (5 ml) se trató con cianato de plata (1,04 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (426 mg, 85%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3381, 1781, 1749, 1698 y 1474 cm^{-1}; MS (EI) m/z 502 (M^{+}); Encontrado: 502,3411, C_{29}H_{46}N_{2}O_{5} requiere 502,3407.
Etapa 2
14-(1-Metilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina
Se trató 14-(1-metilpiperidin-4-oil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,08 g) en dioxano (8 ml) con ácido clorhídrico concentrado (4 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. El análisis tlc mostró la completa conversión del producto. Los disolventes se retiraron al vacío y el material residual se disolvió en agua. La solución se extrajo en diclorometano. La solución acuosa se basificó con carbonato ácido sódico acuoso saturado a pH 8 y se extrajo con diclorometano (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron, dando una espuma incolora. La trituración con hexano produjo el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro (574 mg, 55%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3385, 1782, 1736, 1704 y 1474 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (3H, s), 1,42 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,7, 10,2 Hz), 5,22 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz) y 7,43 (1H,s ); MS (EI) m/z 488 (M^{+}), encontrado: 488,3225, C_{28}H_{44}N_{2}O_{5} requiere 488,3250.
Ejemplo 111 Sal clorhidrato de 14-(1-metilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina
Se trató gota a gota 14-(1-metilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina (350 mg) en acetato de etilo (5 ml) a temperatura ambiente con una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano hasta que dejó de formarse precipitado. El sólido blanco se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco amorfo (300 mg, 80%)P; ^{1}H RMN (D_{2}O) inter alia 0,69 (3H, d, J 5,8 Hz), 0,92 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,14 (3H, s), 1,38 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,05 (2H, t, J 12,7 Hz), 5,19 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,26 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,1 Hz) y 6,35 (1H, d, J 11,1, 17,5 Hz).
Ejemplo 112 14-(2-Cloropropionil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-(2-Cloropropionil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se dejaron reaccionar cloruro de 3-cloropropionilo (889 mg, 0,67 ml), cianato de plata (2,05 g) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (668 mg) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró, dando una goma. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo el compuesto del título en forma de una espuma blanca crujiente (909 mg, 97%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3382, 1785, 1752, 1711, 1699 y 1473 cm^{-1}; MS (CI) m/z 485 (M+NH_{4})^{+}.
Etapa 2
14-(2-Cloropropionil)-carbamato de mutilina
Se trató 14-(2-cloro-propionil)-carbamato) de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (300 mg) en dioxano (2 ml) enfriado a 0-5ºC con reactivo de Lukas (2 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, carbonato ácido sódico acuoso saturado y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora 8223 mg, 77%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3624, 2564, 3384, 1786, 1754, 1734, 1710 y 1473 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,74 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,29 (2H, t, J 7,0 Hz), 3,37 (1H, dd, J 6,7, 10,7 Hz), 3,80 (3H, t, J 7,0 Hz), 5,24 (1H,d, J 17,4 Hz), 5,34 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz) y 7,50 (1H, s); MS (ES) m/z 452 (M-H)^{-}.
Ejemplo 113 14-(2-Dietilaminopropionil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-(2-Dietilaminopropionil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató 14-(2-cloro-propionil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (200 mg) en acetato de etilo (2 ml) a temperatura ambiente con dietilamina (312 mg, 0,44 ml). Después de 2 horas, no se encontró material de partida mediante el análisis tlc. La solución se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado, agua (dos veces) y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se concentró, dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora (197 mg, 92%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 1770, 1697, 1520 y 1458 cm^{-1}; MS (EI) m/z 504 (M^{+}), encontrado: 504,3548, C_{29}H_{48}N_{2}O_{5} requiere 504,3563.
Etapa 2
14-(2-Dietilaminopropionil)-carbamato de mutilina
Se convirtió 14-(2-dietilamino-propionil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (320 mg) en el compuesto del título como se ha descrito en el Ejemplo 112, Etapa 2. El producto se obtuvo en forma de una espuma incolora (153 mg, 49%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 1772, 1735, 1703 y 1520 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,76 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08 (6H, t, J 7,2 Hz), 1,17 (3H, s), 1,43 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J 6,5, 11,2 Hz), 5,21 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,37 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,5 Hz) y 6,59 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz); MS (EI) m/z 490 (M^{+}), encontrado: 490,3414, C_{28}H_{46}N_{2}O_{5} requiere 490,3407.
Ejemplo 114 14-(Acriloil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-(Acriloil)-carbamato de mutilina
Se trató 14-(2-cloropropionil)-carbamato de mutilina (150 mg) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente con trietilamina (67 mg, 0,092 ml).Después de 23 horas, el análisis tlc mostró que no quedaba material de partida. La solución se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora (135 mg, 98%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3625, 3563, 3389, 1779, 1735, 1697, 1625 y 1485 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,75 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,12 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,7 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,37 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,5Hz), 5,89 (1H, d, J 10,4 Hz), 6,50 (2H, dd, J 10,4, 17,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J 11,1, 17,3 Hz) y 7,60 (1H, s); MS (CI) m/z 435 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 115 14-(1-Bencilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
Ácido 1-bencilpiperidina-4-carboxílico
Se trató 1-bencilpiperidina-4-carboxilato de etilo (13,73 g) en metanol (100 ml) con hidróxido sódico al 40% (8,3 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en agua (100 ml), se acidificó con ácido clorhídrico diluido a pH 4 y se concentró. EL residuo se extrajo con etanol caliente (200 ml), se filtró y se concentró de nuevo. La adición de diclorometano dio como resultado la cristalización dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro (3,24 g, 27%). La retirada del disolvente del filtrado y la trituración con éter dieron un segundo lote en forma de un sólido blanco amorfo (9,24 g, 73%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2496 (muy ancho), 1720 y 1604 (a) cm^{-1}.
Etapa 2
14-(1-Bencilpiperidin-4-oil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtió ácido 1-bencilpiperidina-4-carboxílico (500 mg) en diclorometano (5 ml) en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo (319 mg, 0,22 ml) y 1 gota de DMF durante 1 hora. A esta solución homogénea se le añadió cianato de plata (684 mg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (334 mg). Después de 5 minutos, se añadió gota a gota trietilamina (0,32 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con agua, carbonato ácido sódico acuoso saturado y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La retirada del disolvente al vacío y la purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice produjeron el compuesto del título en forma de una espuma incolora (355 mg, 61%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3384, 1782, 1784, 1699 y 1478 cm^{-1}; MS (ES) m/z 579 (M+H)^{+}.
Etapa 3
14-(1-Bencilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina
Se trató 14-(1-bencilpiperidin-4-oil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (304 mg) en dioxano (0,5 ml) con ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) hasta que el análisis tlc mostró que no quedaba material de partida. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre carbonato ácido sódico acuoso saturado y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el compuesto del título en forma de una espuma (172 mg, 58%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3622, 3562, 3383, 1782, 1735, 1703 y 1477 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,36 (H, dd, J 6,6, 10,5 Hz), 3,51 (2H, s), 5,21 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,35 (1H, d, J 10,9 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,4 (1H, d, J 10,9, 17,3 Hz) y 7,30 (4H, m); MS (CI) m/z 564 (M^{+}), encontrado: 564,3538, C_{34}H_{48}N_{2}O_{5} requiere 564,3564.
Ejemplo 116 14-[1-(4-Metoxibencil)piperidin-4-oil]-carbamato de mutilina
Etapa 1
1-(4-Metoxibencil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Se calentaron isonipecotato de etilo (5 g, 4,9 ml) y cloruro de 4-metoxibencilo (5 g, 4,44 ml) en DMF (40 ml) con carbonato potásico (8,8 g) a 70ºC durante 2 horas, después a temperatura ambiente durante 2 días y de nuevo a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo/agua. La capa orgánica se lavó con agua (2 x) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo (8,05 g, cuant.); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 1725, 1611, 1585, 1511 y 1466 cm^{-1}; MS (EI) m/z 277 (M^{+}), encontrado: 277,1682, C_{16}H_{23}NO_{3} requiere 277,1678.
\newpage
Etapa 2
Ácido 1-(4-metoxibencil)piperidina-4-carboxílico
Se hidrolizó 1-(4-metoxibencil)piperidina-4-carboxilato de etilo (8,05 g) en el correspondiente ácido con hidróxido sódico como se ha descrito en el Ejemplo 115, Etapa 1. Después del aislamiento del producto bruto, la espuma se trituró con éter durante una noche, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino (6,23 g, 86%); \nu _{máx} (KBr) 1731, 1613, 1516 y 1457 cm^{-1}; MS (EI) m/z 249 (M^{+}), encontrado 249,1368, C_{14}H_{19}NO_{3} requiere 249,1365.
Etapa 3
14-[1-(4-Metoxibencil)piperidin-4-oil]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtió ácido 1-(4-metoxibencil)piperidina-4-carboxílico (747 mg) en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo (0,27 ml) en diclorometano (10 ml) y después se hizo reaccionar con cianato de plata (600 mg) y se acopló a (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (500 mg) en presencia de trietilamina (0,42 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 115, Etapa 2. Después de la purificación, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (515 mg, 56%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3383, 1782, 1749, 1699, 1611, 1511 y 1468 cm^{-1}; MS (EI) m/z 608 (M^{+}), encontrado: 608,3813, C_{36}H_{52}N_{2}O_{6} requiere 608,3825.
Etapa 4
14-[1-(4-Metoxibencil)piperidin-4-oil]-carbamato de mutilina.
Se convirtió 14-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-oil]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (485 mg) en dioxano (2 ml) en el compuesto del título como se ha descrito en el Ejemplo 115, Etapa 3. Después de la purificación, el producto se obtuvo en forma de una espuma incolora (433 mg, 92%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3624, 3565, 3385, 1783, 1734, 1705, 1611, 1511 y 1468 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,61 (2H, s), 3,81 (3H, s), 5,22 (1H, d, J 19,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,1, 19,4 Hz), 6,85 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J 78,6 Hz) y 7,32 (1H, s); MS (EI) m/z 594 (M^{+}), encontrado: 594,3657, C_{35}H_{50}N_{2}O_{6} requiere 594,3669.
Ejemplo 117 Sal clorhidrato de 14-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-oil]-carbamato de mutilina
Se trató gota a gota 14-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-oil]-carbamato de mutilina (100 mg) en acetato de etilo (1 ml) con cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano, hasta que no se observó más precipitación. El sólido blanco se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amorfo blanco (70 mg, 66%); ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) inter alia 0,63 (3H, d, J 6,2 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,08 (3H, s), 1,40 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,20 (2H, s a), 4,56 (1H, d, J 5,9 Hz), 5,06 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,10 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,50 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,22 (1H, dd, J 11,0,17,6 Hz), 7,01 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J 8,5 Hz), 10,30 (1H, s a) y 10,51 (1H, s).
Ejemplo 118 14-[1-(4-Fluorobencil)piperidin-4-oil]-carbamato de mutilina
Etapa 1
1-(4-Fluorobencil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Se alquiló isonipecotato de etilo (5 g, 4,9 ml) con bromuro de 4-fluorobencilo (6,02 g, 3,97 ml) en DMF (40 ml) en presencia de carbonato potásico (8,8 g) como se ha descrito en el Ejemplo 116, Etapa 1. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo (7,52 g, 89%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 1725, 1603, 1508 y 1449 cm^{-1}; MS (EI) m/z 265 (M^{+}), encontrado: 265,1478, C_{15}H_{20}NO_{2} requiere 265,1478.
Etapa 2
Ácido 1-(4-fluorobencil)piperidina-4-carboxílico
Se hidrolizó 1-(4-fluorobencil)piperidina-4-carboxilato de etilo (7,52 g) con hidróxido sódico al 40% (4,3 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 116, Etapa 2. Después del tratamiento, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (4,26 g, 63%); \nu _{máx} (KBr) 1722, 1605, 1511 y 1447 cm^{-1}; MS (EI) m/z 237 (M^{+}), encontrado 237,1160, C_{13}H_{16}FNO_{2} requiere 237,1165.
\newpage
Etapa 3
14-[1-(4-Fluorobencil)piperidin-4-oil]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtió ácido 1-(4-fluorobencil)piperidina-4-carboxílico (711 mg) en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo (0,27 ml), se trató con cianato de plata (60 mg) y se acopló a (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (500 mg) en presencia de trietilamina (0,42 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 116, Etapa 3. Después de la purificación, el compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (539 mg, 60%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3678, 3381, 1781, 1748, 1699, 1603, 1508 y 1478 cm^{-1}; MS (ES) m/z (MH)^{+}.
Etapa 4
14-[1-(4-Fluorobencil)piperidin-4-oil]-carbamato de mutilina
Se convirtió 14-[|-(4-fluoro-bencil)piperidin-4-oil]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (510 mg) en el compuesto del título como se ha descrito en el Ejemplo 116, Etapa 4. Después de la purificación, el producto se obtuvo en forma de una espuma incolora (346 mg, 70%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3563, 3386, 1783, 1735, 1705, 1604, 1508 y 1478 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 8,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,43 (3H,s ), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,2 Hz), 3,45 (2H, s), 5,22 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 9,9, 17,5 Hz), 7,00 (2H, m), 7,26 (2H, m) y 7,35 (1H, s); MS (EI) m/z 582 (M^{+}), encontrado: 582,3472, C_{35}H_{47}FN_{2}O_{5} requiere 582,3468.
Ejemplo 119 14-[1-(Piridin-2-ilmetil)piperidin-4-oil]-carbamato de mutilina
Etapa 1
1-(Piridin-2-ilmetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Se alquiló isonipecotato de etilo (4,79 g, 4,7 ml) con clorhidrato de 2-clorometilpiridina (5 g) y carbonato potásico (12,62 g) en DMF (40 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 116, Etapa 1. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo (6,09 g, 81%)P; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 1724, 1590, 1570, 1476, 1449 y 1433 cm^{-1}; MS (ES) m/z 249 (MH)^{+}.
Etapa 2
Ácido 1-(Piridin-2-ilmetil)piridina-4-carboxílico
Se hidrolizó 1-(piridin-2-ilmetil)piperidina-4-carboxilato de etilo (6,08 g) con hidróxido sódico al 40% (3,7 ml) en metanol (50 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 116, Etapa 2. Después del aislamiento, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma verde pálida, (5,01 g, 93%). Se mostró que una porción de este material cristaliza en diclorometano, dando un sólido cristalino; \nu _{máx} (KBr) 1685 (a), 1601 y 1463 cm^{-1}; MS (ES) m/z 221 (MH)^{+}.
Etapa 3
14-[1-(Piridin-2-ilmetil)piperidin-4-oil]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtió ácido 1-(piridin-2-ilmetil)piperidina-4-carboxílico (440 mg) en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo (267 mg, 0,18 ml), se trató con cianato de plata (450 mg) y después se acopló a (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (334 mg) en presencia de trietilamina (0,28 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 116, Etapa 3. Después de la purificación, el compuesto del título se aisló en forma de una espuma amarilla (267 mg, 46%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3382, 1782, 1749, 1699, 1590 y 1475 cm^{-1}; MS (EI) m/z 580 (MH)^{+}, encontrado: 580,3741, C_{34}H_{50}N_{3}O_{5} requiere 580,3750.
Etapa 4
14-[1-(Piridin-2-ilmetil)piperidin-4-oil]-carbamato de mutilina
Se convirtió 14-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-oil]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (248 mg) con ácido clorhídrico concentrado como se ha descrito en el Ejemplo 116, Etapa 4. Después del tratamiento, el producto bruto se disolvió de nuevo en ácido clorhídrico diluido lavado con diclorometano, se basificó con carbonato ácido sódico acuoso saturado y se extrajo de nuevo. Después de secar y retirar el disolvente, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (135 mg, 56%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3676, 3622, 3564, 3384, 1782, 1735, 1703, 1590 y 1475 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz), 3,67 (3H, s), 5,22 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,1, 17,3 Hz), 7,17 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,66 (1H, m) y 8,55 (1H, d, J 4,0 Hz); MS (ES) m/z 565 (M^{+}); encontrado 565,3527, C_{33}H_{47}N_{3}O_{5} requiere 565,3516.
Ejemplo 120 14-{1-[(2-Metiltiazol-4-il)metil]-piperidin-4-oil}-carbamato de mutilina
Etapa 1
1-[(2-Metiltiazol-4-il)metil]piperidina-4-carboxilato de etilo
Se alquiló isonipecotato de etilo (3,14 g, 3,08 ml) con clorhidrato de 4-clorometil-2-metiltiazol (3,68 g) en DMF (40 ml) con carbonato potásico (8,28 g) como se ha descrito previamente en el Ejemplo 116, Etapa 1. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se aisló en forma de un aceite amarillo (3,26 g, 61%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 1724 cm^{-1}; MS (EI) m/z 269 (MH)^{+}, encontrado: 269,1318, C_{13}H_{21}N_{2}O_{2}S requiere 269,1324.
Etapa 2
Ácido 1-[(2-metiltiazol-4-il)metil]piperidina-4-carboxílico
Se hidrolizó 1-[(2-metiltiazol-4-il)metil]piperidina-4-carboxilato de etilo (3,06 g) en el ácido con hidróxido sódico al 40% (1,73 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 116, Etapa 2. Después de la purificación, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido incoloro (3,08 g, 99%); \nu _{máx} (KBr) 1719, 1665, 1591 y 1392 cm^{-1}; MS (EI) m/z 240 (M^{+}), encontrado: 240,0934, C_{11}H_{16}N_{2}O_{2}S requiere 240,0932.
Etapa 3
14-{1-[(2-Metiltiazol-4-il)metil]piperidin-4-oil}-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi- mutilina
Se convirtió ácido 1-[(2-metiltiazol-4-il)metil]piperidina-4-carboxílico (720 mg) en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo (0,27 ml), se trató con cianato de plata (600 mg) y se acopló a (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (500 ml) en presencia de trietilamina (0,42 ml) como se ha resumido previamente en el Ejemplo 116, Etapa 3. Después de la purificación, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla pálida (405 mg, 45%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3382, 1781, 1784, 1698 y 1478 cm^{-1}; MS (EI) m/z 599 (M^{+}); encontrado 599,3406, C_{33}H_{49}N_{3}O_{5}S requiere 599,3392.
Etapa 4
14-{1-[(2-Metiltiazol-4-il)metil]piperidin-4-oil}-carbamato de mutilina
Se convirtió 14-{1-[(2-metiltiazol-4-il)metil]piperidin-4-oil}-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (391 mg) en el compuesto del título como se ha descrito en el Ejemplo 117, Etapa 4. El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco (241 mg, 63%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3677, 3384, 1783, 1735, 1705 y 1477 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,42 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,99 (2H, d, J 10,3 Hz), 3,36 (1H, d, J 6,6, 10,5 Hz), 3,63 (2H, s), 5,24 (1H, d, J 17,0 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,1, 17,0 Hz), 6,95 (1H, s) y 7,38 (1H, s).
Ejemplo 121 14-(N-3-Piridilacetil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-(N-3-Piridilacetil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se trató ácido 3-piridilacético (520 mg, 3 mmol) en diclorometano (5 ml) con cloruro de oxalilo (0,45 ml, 5,2 mmol) y una gota de DMF a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en tolueno y el disolvente se retiró de nuevo al vacío.
El cloruro de ácido bruto en diclorometano seco (10 ml) se trató con cianato de plata (900 mg, 6 mmol) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, el compuesto del título se aisló mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (360 mg, 72%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3380, 1752 y 1699 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H,d, J 6,4 Hz), 1,08-1,37 (3H, m), 1,19 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,56 (4H, m), 1,73 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,99 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,49 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,88 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,21 (3H,s ), 3,44 (1H, m), 4,18 (2H, m), 5,04 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,74 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,62 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 7,28 (2H, m), 7,65 (1H, dt, J 7,8, 1,9 Hz), 7,72 (1H, s), 8,54 (1H, s); MS (NH_{3}DCI) m/z 497 (MH^{+}), encontrado: 496,2948, C_{29}H_{40}N_{2}O_{5} requiere 496,2937.
Etapa 2
14-(N-3-Piridilacetil)-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (310 mg) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (173 mg, 58%); \nu_{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3383, 1754, 1734, 1716 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,70 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,91 (3H,d, J 7,0 Hz), 1,17 (1H, m), 1,19 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,36-1,82 (8H,m), 2,05-2,36 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,1, 6,7 Hz), 4,14 (2H, cuartete AB, J 16,3 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,1, 1,3 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,26 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,63 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,52 (2H, m); MS (NH_{4}CDI) m/z 483 (MH^{+}), encontrado: 483,2856, C_{28}H_{38}N_{2}O_{5} requiere 483,2859.
Ejemplo 122 14-(N-2-Piridilmetil)-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-(N-2-Piridilmetil)-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar 2-aminometilpiridina (0,31 ml, 3 mmol) con 14-cloroformiato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (400 mg, 1 mmol) en diclorometano (10 ml), como para el Ejemplo 12 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (463 mg, 98%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3446, 1709 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,05-1,61 (6H, m), 1,19 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,68 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,71 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,99 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,43 (1H, dd, J 15,1, 10,1 Hz), 2,94 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, dd, J 11,3, 8,2, 5,3 Hz), 4,52 (2H, t, J 5,3 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,68 (2H, m), 6,77 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J 7,5, 5,3 Hz), 7,29 (1H, m), 7,67 (1H, s), 8,55 (1H, d, J 4,5 Hz); MS (EI) m/z 468 (M^{+}), (NH_{3}DCI) m/z 469 (MH^{+}), encontrado: 468,2991, C_{28}H_{40}N_{2}O_{4} requiere 468,2988.
Etapa 2
14-(N-2-Piridilmetil)-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (398 mg) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (184 mg, 48%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3445, 1732, 1713 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,75 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,1 (1H, m), 1,17 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,43 (4H, m), 1,71 (4H,m ), 2,04 (2H, m), 2,21 (2H, m), 2,37 (1H, quintuplete, J 6,8 Hz), 3,35 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 4,48 (2H, m), 5,20 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,68 (2H, incluye 1H d, J 8,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,20 (2H, m), 7,62 (1H, td, J 7,6, 1,7 Hz), 8,53 (1H, d, J 4,3 Hz); MS (EI) m/z 455 (MH^{+}), (NH_{3}CDI) m/z 455 (MH^{+}), encontrado: 454,2833, C_{27}H_{38}N_{2}O_{4} requiere 454,2832.
Ejemplo 123 14-[N-3-(1-Metil-1,2,3-triazol-4-il)acriloil]-carbamato de (E)-mutilina
Etapa 1
(E)-3-(1-Metil-1,2,3-triazol-4-il)acrilato de metilo
Se añadió 1-metil-1,2,3-triazol-4-carboxaldehído (1 g, 9 mmol) de trifenilfosforano de metoxicarbonilmetileno (4,5 g, 13,5 mmol) en diclorometano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, produciendo el compuesto del título (3,2 g).
Etapa 2
Ácido (E)-3-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)acrílico
Se añadió una solución al 10% de hidróxido sódico (3 ml) a una solución del producto de la Etapa 1 (3,2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, se le añadió más solución al 10% de hidróxido sódico (2 ml) y después se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se extrajeron de nuevo con una solución saturada de carbonato ácido sódico y los extractos acuosos combinados se acidificaron a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. Después de la extracción en acetato de etilo y el secado sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró, produciendo el compuesto del título (748 mg); ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 4,07 (3H, s), 6,53 (1H, d, J 16,0 Hz), 7,53 (1H, d, J 16,0 Hz), 8,44 (1H,s ), 12,48 
\hbox{(1H, a).}
Etapa 3
(14-[N-3-(1-Metil-1,2,3-triazol-4-il)acriloil]-carbamato de (E)-(3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi- mutilina
Se trató ácido (E)-3-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)acrílico (306 mg, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) con cloruro de oxalilo (0,35 ml, 4 mmol) y una gota de DMF a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en tolueno y el disolvente se retiró de nuevo al vacío.
El cloruro de ácido bruto se disolvió en diclorometano seco (10 ml), se trató con cianato de plata (450 mg, 3 mmol y con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (335 mg, 1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, el compuesto del título se aisló mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2 (310 mg, 60%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3388, 1775, 1748 y 1691 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,86 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07-1,55 (6H, m), 1,21 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,67 (1H, d, J 15,5 Hz), 1,73 (1H, d, J 11,5 Hz), 2,02 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,89 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, m), 4,15 (3H, s), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), ^{1}H, d, J 10,7 Hz), 5,76 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,69 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,62 (1H, s), 7,65 (1H, d, J 15,5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,84 (1H, d, J 15,7 Hz);MS (NH_{3}CDI) m/z 513 (MH^{+}).
Etapa 4
14-[N-3-(1-Metil-1,2,3-triazol-4-il)acriloil]-carbamato de (E)-mutilina
El producto de la Etapa 3 (272 mg) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (1 ml), como para el Ejemplo 1 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (173 mg, 65%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3390, 1777, 1735 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,76 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (3H, s), 1,19 (1H, m), 1,45 (3H, s), 1,46 (3H, m), 1,57-1,81 (2H, m), 1,62 (3H, s), 2,05-2,36 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 4,14 (3H, s), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,3 Hz), 5,40 (1H, dd, J 11,1, 1,3 Hz), 5,75 (1H,d J 8,4 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,60 (1H, d, J 15,7 Hz), 7,74 (1H,s ), 7,81 (1H,d, J 15,7 Hz); MS (EI) m/z 498 (M^{+}), (NH_{3}DCI) m/z 516 (MH_{4}^{+}), 499 (MH^{+}), encontrado: 498,2844, C_{27}H_{38}N_{4}O_{5} requiere 498,2842.
Ejemplo 124 Clorhidrato de 14-N-{[2-(N,N-Dietilamino)-etiltio]-acetil}- carbamato de mutilina
Se trató 14-N-{[2-(N,N-dietilamino)etiltio]acetil}carbamato de mutilina (110 mg, 0,2 mmol) en metanol (4 ml) con clorotrimetilsilano (0,1 ml) y la mezcla se dejó en reposo durante 10 minutos. Los disolventes se retiraron. Se añadió cloroformo y se retiró (x 2). El residuo se trituró en éter dietílico y el sólido resultante se aisló por filtración y después se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío, dando el compuesto del título (70 mg, 59%); \nu _{máx} (KBr) 2926, 2674, 1770, 1728, 1512, 1506, 1453 y 1215 cm^{-1}; ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO] 0,65 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,08 (4H, s a 1,07 superpuesto sobre m), 1,15-1,80 (aprox. 16H, m incluyendo t, J 7,2 Hz a 1,20 y s a 1,40), 2,0-2,3 (aprox. 3H, m), 2,41 (1H, s a), 2,95-3,00 (2H, m), 3,05-3,18 (4H, m), 3,18-3,30 (2H, m),3, 46 (1H, t a; d, J 5,4 después de intercambio con D_{2}O), 3,52 (2H, s), 4,57 (1H, d, J 6,0 Hz, intercambio con D_{2}O), 5,04-5,15 (2H, m), 5,49 (1H, d, J 8,0 Hz); 6,21 (1H, dd, J 10,4, 17,7 Hz), 9,98 (1H, s a, intercambio con D_{2}O) y 10,64 (1H, s, intercambio con D_{2}O).
Ejemplo 125 14-N(Formiloxi-acetil)-carbamato de mutilina
Se agitaron 14-N-(cloroacetil)carbamato de mutilina (110 mg, 0,25 mmol) y yoduro potásico (332 mg, en N,N-dimetil-formamida (4 ml) durante 10 minutos y después se trataron con formiato sódico (68 mg), seguido de más N,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se agitó durante cuatro días y después se añadieron acetato de etilo y agua, y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo-hexano dando, después de la evaporación del las fracciones requeridas, el compuesto del título (120 mg, cuantitativo), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3564, 3381, 2944, 1791 (w), 1755 (sh), 1739, 1724, 1472, 1393, 1214, 1160, 1116, 1016, 978 y 936 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,74 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (s), 1,42 (s), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 5,12 y 5,21 (2H, ABc, J 17,2 Hz), 5,24 (1H, dd, J 1,4, 17,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,45 (1H, dd, J 11,1, 17,4 Hz), 7,67 (1H, s a), 8,06 (1H, s); MS (CI) m/z 467 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 126 14-N-(Hidroxiacetil)-carbamato de mutilina
Se agitó 14-N-(formiloxiacetil)carbamato de mutilina (140 mg, 0,31 mmol) en metanol (5 ml) durante 78 horas y después el metanol se retiró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano, dio el compuesto del título en forma de un sólido (58 mg, 44%), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3564, 3386, 2932, 1786 (w), 1756, 1735, 1712, 1472 y 1209 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,19 (s), 1,42 (s), 2,99 (1H, t, J 4,9 Hz), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 4,4-4,6 (2H, m), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,45 (1H, d, J 11,0, 17,4 Hz), 7,81 (1H, s a); MS (ES+) m/z 534 (M-H+TFA)^{+}; MS (ES-) m/z 420 (M-H)^{-}.
Ejemplo 127 14-N-(Yodoacetil)-carbamato de mutilina
Se trató 14-N-(cloroacetil)carbamato de mutilina (400 mg, 0, 91 mmol) en acetona (50 ml) con yoduro potásico (1,2 g, 7,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se añadieron agua y acetatos de etilo y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexanos, dando el compuesto del título (475 mg, 85%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,77 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,0-1,3 (4H, m, incluyendo s a 1,20), 1,3-1,9 (12H, m, incluyendo s a 1,42), 2,0-2,4 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz), 4,18 y 4,32 (2H, ABc, J 9,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz) 5,39 (1H, dd, J 1,3, 10,9 Hz), 5,74 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,48 (1H, dd, J 1,0, 17,4 Hz), 7,47 (1H, s).
Ejemplo 128 14-N-(Azidoacetil)-carbamato de mutilina
Se agitaron juntos 14-N-(yodoacetil)carbamato de mutilina (133 mg, 0,25 mmol) y azida sódica (16 mg, 0,25 mmol) en N,N-dimetil-formamida durante 24 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 6:4 de acetato de etilo/hexano y al evaporación de las fracciones requeridas dieron el compuesto del título (101 mg, 90%), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3381, 2931, 2111, 1789 (w), 1755, 1724, 1470 y 1206 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,73 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,0-1,3 (4H, m, incluyendo s a 1,19), 1,3-1,9 (12H, m, incluyendo s a 1,43), 2,0-2,4 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 4,31 y 4,40 (2H, ABc, J 18,3 Hz), 5,23 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,1, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,45 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,72 (1H, s); MS (ES-) m/z 445 (M-H^{-}).
Ejemplo 129 14-N-[2-(3-Hidroxipirid-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina
Se trató 14-N-(cloroacetil)carbamato de mutilina (110 mg, 0,25 mmol) en N,N-dimetil-formamida (4 ml) con yoduro potásico (166 mg, 1 mmol). Después de 10 minutos, se añadieron 3-hidroxi-2-mercaptopiridina (35 mg, 0,275 mmol), carbonato potásico (35 mg, 0,25 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas y después se añadió a acetato de etilo/agua. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano, produciendo el compuesto del título (110 mg, 83%); \nu _{máx} (KBr) 2956, 1782, 1725, 1711, 1523, 1491, 1449 y 1299 cm^{-1}; ^{1}H RMN [(CD_{3})_{2}SO] 0,66 (3H, d, J 6,1 Hz), 0,32 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,9-1,8 (aprox. 15H, m, incluyendo s a 1,14 y s a 1,39), 2,0-2,3 (4H, m), 2,41 (1H, s a),3, 44 (1H, t a, d, J 5,4 Hz después del intercambio con D_{2}O), 4,04 (2H, s), 4,53 (1H, d, J 6,0 Hz intercambio con D_{2}O), 5,04-5,15 (2H,m), 5,50 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,22 (1H, dd, J 11,1, 17,7 Hz),6,94-7,06 (2H, m),7,83 (1H, dd, J 1,4 y 4,6 Hz), 10,43 (1H, s a, intercambio con D_{2}O), 10, 65 (1H, s, intercambio con D_{2}O); MS (CI) m/z 531 (M+H)^{+}.
Ejemplo 130 14-N-[2-(4-Metilpirimidin-2-iltio)-acetil]carbamato de mutilina
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 129, se convirtió 2-mercapto-2-metilpiperidina (42 mg, 0,26 mmol) durante 3 días en el compuesto del título (95 mg, 71%), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3377, 3179, 2961, 1782 (w), 1734, 1576, 1545, 1332, 1217,1116 y 1016 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,61 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (s), 1,43 (s), 2,51 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J 6,6, 11,1 Hz), 3,84 y 3,92 (2H, ABc, J 15,1 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,5 haz), 6,54 (1H, d, J 11,0, 17,4 Hz), 6,96 (1H, d, J 5,1 Hz), 8,41 (1H, d, J 5,2 Hz), 9,57 (1H, s a); MS (EI) m/z 589 (M^{*}); encontrado: 529,2607, C_{28}H_{39}N_{3}O_{5}S requiere 529,2610.
Ejemplo 131 14-N-[2-(1-Oxopirid-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 129, se convirtió 2-mercaptopiridina-1-óxido (32 mg,0,25 mmol) en 3 días en el compuesto del título (87 mg, 65%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3386, 2961, 2932, 1783, 1734, 1484, 1204, 1116 y 1016 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,72 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,42 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz), 4,06 (2H, s), 5,24 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,41 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,3 (1H, dt, J 1,7, 6,5 Hz), 7,27 (1H, dt, J aprox. 1,2, 8 Hz), 7,51 (1H, dd, J 1,7,8,2 Hz), 8,27 (1H, dd, J 0,9, 6,4), 8,36 (1H, s a); MS (CI) m/z 531 (MH)^{+}.
Ejemplo 132 14-N-(Etiltio-acetil)-carbamato de mutilina
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 129, el compuesto cloroacetilo (280 mg, 0,64 mmol) y etanotiolato sódico (79 mg), sin carbonato potásico, se convirtieron en 26 horas en el compuesto del título (194 mg, 65%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3386, 2962, 2932, 1782, 1756 (sh), 1734, 1716 (sh), 1484, 1204, 1116 y 1016 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,76 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,18 (s), 1,26 (t, J 7,4 Hz)), 1,44 (s),2, 56 (2H, c, J 7,4 Hz), 3,36 (1H, d, J 6,6, 11,7 Hz), 3,51 y 3,60 (2H, ABc, J 15,2 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 7,95 (1H, s a); MS (CI) m/z 483 (MNH_{4})^{+}.
Ejemplo 133 14-N-(Etilsulfinil-acetil)-carbamato de mutilina
Se enfrió 14-N-(etiltio-acetil)carbamato de mutilina (74 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (4 ml) en un baño de hielo, se trató con ácido m-cloro-perbenzoico (puro al 55%, 50 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} acuoso, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano, dando el compuesto del título en forma de una mezcla de sulfóxidos diastereoisoméricos (57 mg, 73%), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3380, 2940, 2932, 1781, 1735, 1518, 1470, 1211, 1116, 1014 y 910 cm^{-1}; MS (ES-) m/z 480 (M-H)^{-}.
Ejemplo 134 14-N-(Etilsulfonil-acetil)-carbamato de mutilina
El 14-N-(etiltio-acetil-carbamato de mutilina (74 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (4 ml) se enfrió en un baño de hielo, se trató con ácido m-cloro- perbenzoico (puro al 5%, 100 mg,0,32 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} acuoso diluido, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano, dando el compuesto del título (36 mg, 45% ), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3373, 2944, 1787, 1757, 1733, 1706, 1469, 1324, 1208, 1153, 1116, 1016, 939 y 910 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,75 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 3,25 (2H, c, J 7,5 Hz), 3,37 (1H, dd, J 6,7, 9,8 Hz), 4,50 (2H, ABc a), 5,24 (1H, dd, J 1,3, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 10,9 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,1, 17,4 Hz), 8,19 (1H, s a); MS (ES-) m/z 496 (M-H)^{-}.
Ejemplo 135 14-N-[terc-Butiloxicarbonilmetiltio-acetil]-carbamato de mutilina
Se trató 14-N-(cloroacetil)carbamato de mutilina (55 mg, 0,125 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató con yoduro potásico (84 mg, 0,5 mmol) y carbonato potásico (18 mg, 0,125 mmol). Después se añadió 2-mercaptoactato de terc-butilo (18,5 mg, 0,125 mmol) en N,N-dimetil-formamida (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 17 horas y después se trató con acetato de etilo (5 ml)/agua (7,5 ml). Después de la separación, la capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1 N, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano, produciendo el compuesto del título (44 mg, 63%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,76 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,44 (s), 1,47 (s), 3,26 (2H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,8 Hz), 3,64 (2H, s a), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 8,35 (1H,s a).
Ejemplo 136 14-N-(2-(Etiloxicarbonil)etiltio-acetil]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 134, se convirtieron 14-N-(cloroacetil)-carbamato de mutilina (55 mg, 0,125 mmol) y 3-mercaptopropionato de etilo (16,8 mg, 0,125 mmol) en el compuesto del título (51 mg, 75%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,8 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (s), 1,26 (t, J 7,2 Hz), 1,44 (s), 2,62 (2H, t, J 6,8 Hz), 2,84 (2H, t, J 6,7 Hz), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 3,56 y 3,64 (2H, ABc, J 15,0 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,71 (1H,d, J 8,4 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 7,90 (1H, s a).
Ejemplo 137 14-N-[(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 135, se convirtieron 14-N-(cloroacetil)-carbamato de mutilina (55 mg, 0,125 mmol) y 2-mercapto-5-metil-1,3,4-tiadiazol (16,5 mg, 0,125 mmol) en el compuesto del título (38 mg, 56%), 1H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,65 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,42 (s), 2,74 (s, 3H), 3,35 (1H, dd, J 6,6, 10,9 Hz), 4,14 y 4,33 (2H, ABc, J 15,5 Hz), 5,2 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,4, 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,53 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 9,05 (1H, s a).
Ejemplo 138 14-N-[(1-Metiltetrazol-5-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 135 se convirtieron 14-N-(cloroacetil)-carbamato de mutilina (55 mg, 0,125 mol) y 5-mercapto-1-metil-tetrazol (14,5 mg, 0,125 mmol) en el compuesto del título (28 mg, 43%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,71 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,19 (s), 1,41 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,7 Hz), 3,98 (3H, s), 4,46 y 4,54 (2H, ABc, J 16,8 Hz), 5,24 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 8,44 (1H, s a).
Ejemplo 139 14-N-[(1-Fenil-tetrazol-5-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 135 se convirtieron 14-N-(cloroacetil)-carbamato de mutilina (55 mg, 0,125 mmol) y 5-mercapto-1-fenil-tetrazol (22,3 mg, 0,125 mmol) en el compuesto del título (60 mg, 82%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,72 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (s), 1,44 (s), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,8 Hz), 4,50 y 4,60 (2H, ABc, J 16,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,50 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,58 (5H, s), 8,39 (1H, s a).
Ejemplo 140 14-N-[(1,3,4-Tiadiazol-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 135 se convirtieron 14-N-(cloroacetil)-carbamato de mutilina (55 mg, 0,125 mmol) y 2-mercapto-1,3,4-tiadiazol (14,9 mg, 0,125 mmol) en el compuesto del título (37 mg, 60%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,67 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,19 (s), 1,42 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,5, 10,9 Hz), 4,29 y 4,47 (2H, ABc, J 15,8 Hz), 5,24 (1 H, d, J 17,3 Hz), 5,38 (1H, d, J 12,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 8,77 (1H, s a), 9,13 (1H, s).
Ejemplo 141 14-N-[(5-Aminocarbonil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-acetil]-carbamatode mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 135 se convirtieron 14-N-(cloroacetil)-carbamato de mutilina (55 mg, 0,125 mmol) y 2-mercapto-1,3,4-tiadiazol-5-carbamato (16,1 mg, 0,125 mmol) en el compuesto del título (21 mg, 29%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,67 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (s), 1,42 (s), 3,36 (1H, dd, 6,5, 10,8 Hz), 4,29 y 4,47 (2H, ABc, J 15,8 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,39 (1H, d, J 10,9 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,89 (1H, s), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz),7,10 (1H, s), 8,48 (1H, s a).
Ejemplo 142 14-N-[(5-Aminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 135 se convirtieron 14-N-(cloroacetil)-carbamato de mutilina (55 mg, 0,125 mmol) y 2-mercapto-1,3,4-oxadiazol-5-carbamato (20,1 mg, 0,125 mmol) en el compuesto del título (8 mg, 11%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,19 (s), 1,43 (s), 3,37 (1H, dd), 4,54 y 4,61 (2H, ABc, J 17,0 Hz), 5,25 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,2, 11,0 Hz),5, 72 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,01 (1H, s a), 6,48 (1H, dd, J 11,1, 17,4 Hz), 7,01 (1H, s a), 8,21 (1H, s a).
Ejemplo 143 14-N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-tetrazol-5-iltio]-acetil}-carbamato de mutilina
Se trató 14-N-(yodoacetil)carbamato de mutilina (133 mg, 0,25 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) con carbonato potásico (35 mg, 0,25 mmol) y 1-(2-dimetilaminoetil)-5-mercaptotetrazol (43 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agitó durante 17 horas y después se trató con acetato de etilo (5 ml)/agua (5 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (5 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano, produciendo el compuesto del título (96 mg, 66%), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3384, 2948, 1782, 1733, 1468, 1390, 1215, 112, 1116, 1016 y 938 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,68 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 1,42 (s), 2,23 (s), 2,73 (2H, t, J 6,2 Hz), 3,34 (1H, dd, J 6,5, 10,5 Hz), 4,33 (4H, t, J 6,1 Hz), 5,21 (1H, dd, J 1,3, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 8,68 (1H, s a); MS (EI) m/z 576 (M^{+}); encontrado: 576,3072, C_{28}H_{44}N_{6}O_{5}S requiere 576,3094.
Ejemplo 144 14-N-[(1,2,3-Triazol-5-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 143 se convirtieron 14-N-(yodoacetil)-carbamato de mutilina (133 mg, 0,25 mmol) y la sal sódica de 5-mercapto-1,2,3-triazol (31 mg, 0,25 mmol), en ausencia de carbonato potásico, en el compuesto del título (75 mg, 55), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3408, 3220, 2930, 1781, 1733, 1471, 1410, 1387, 1209, 1116 y 1016 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,70 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 1,42 (s), 3,35 (1H, s a), 3,93 (2H, s), 5,21 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,35 (1H, dd, J 1,2, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,67 (1H, s), 8,65 (1H, s a); MS (CI) m/z 522 (MNH_{4})^{+}.
Ejemplo 145 14-N-{[1-(Metoxicarbonilmetil)-tetrazol-5-iltio]-acetil}-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 143 se convirtieron 14-N-(yodoacetil)-carbamato de mutilina (133 mg, 0,25 mmol) y 5-(mercapto-tetrazol-1-il)-acetato de metilo (44 mg, 0,25 mmol) en el compuesto del título (77 mg,53%), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3380, 2958, 1783, 1759, 1733, 1459, 1217, 1183, 1116, 1016 y 939 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,69 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 1,41 (s), 3,35 (1H, dd, J 6,5, 10,7 Hz), 4,46 y 4,56 (2H, ABc, J 16,9 Hz), 5,13 (2H,s ), 5,22 (1H,d d, J 1,3, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 8,26 (1H, s a); MS (CI) m/z 595 (MNH_{4})^{+}.
Ejemplo 146 14-N-{[3-(Metoxicarbonil)-pirid-2-iltio]-acetil}-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 143 se convirtieron 14-N-(yodoacetil)-carbamato de mutilina (133 mg, 0,25 mmol) y 2-mercapto-piridina-3-carboxilato de metilo (42 mg, 0,25 mmol) en el compuesto del título (48 mg, 33%), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3380, 2956, 1781, 1720, 1401, 1214, 1139, 1116, 1071 y 1016 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,55 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,84 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,14 (s), 1,36 (s), 3,31 (1H, dd, J 6,6, 11,0 Hz), 3,91 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,19 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,35 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,20 (1H, dd, J 5,0, 7,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J 1,8, 7,8 Hz), 8,55(1H, dd, J 1,7, 4,8 Hz), 9,45 (1H, s a); MS (CI) m/z 573 (MH)^{+}.
Ejemplo 147 14-N-[(2-Furilmetiltio)-acetil]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 143 se convirtieron 14-N-(yodoacetil)-carbamato de mutilina (133 mg, 0,25 mmol) y (2-furil)-metilmercaptano (29 mg, 0,25 mmol) en el compuesto del título (43 mg, 53%), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3382, 2930, 1783, 1734, 1483, 1206, 1152, 1116, 1014 y 938 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,73 (3H, d, J 6,6 Hz),0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,42 (s), 3,35 (1H, dd, J 6,7, 10,7 Hz), 3,48 y 3,56 (2H, ABc, J 15,7 Hz), 3,76 (2H, s), 5,21 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,21 (1H, d, J 3,4 Hz), 6,2 8(1H, d, J 1,9, 5,01 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz),7,34 (1H, dd, J 0,8, 1,9 Hz), 7,8 0(1H, s a); MS (CI) m/z 535 (MNH_{4})^{+}.
Ejemplo 148 14-N-[(2,3-Dihidroxipropiltio)-acetil]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 143 se convirtieron 14-N-(yodoacetil)-carbamato de mutilina (133 mg, 0,25 mmol) y 3-mercapto-1,2-propano-diol (0,021 ml, 27 mg, 0,25 mmol) en el compuesto del título (37 mg, 28%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3380, 2929, 1782, 1733, 1471, 1409, 1206, 1115 y 1016 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,74 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 1,42 (s), 2,56-2,81 (2H, m), 3,12 (1H, s, intercambio con D_{2}O), 3,35 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz; d, J 6,4 después del intercambio con D_{2}O), 3,50-3,58 (1H, m), 3,96-4,11 (2H, m), 4,13-4,21 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,69 (1 H, d, J 8,4 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,99 (1H, s a); MS (ES+) m/z 529 (MNH_{4})^{+}.
Ejemplo 149 14-N-[(Pirid-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 143 se convirtieron 14-N-(yodoacetil)-carbamato de mutilina (133 mg, 0,25 mmol) y 2-mercapto-piridina (28 mg, 0,25 mol) en el compuesto del título (107 mg, 83%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3557, 3379, 3151, 2932, 1779, 1733, 1584, 1527, 1456, 1417, 1220, 1152, 1116, 1034 y 1016 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,56 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,14 (s), 1,38 (s), 3,32 (1H, d, J 6,5 Hz), 3,70 y 3,84 (2H, ABc, J 14,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,35 (1H, dd, J 1,5, 10,9 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J 10,9, 17,3 Hz), 7,06-7,16 (1H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,55 (1H, m), 8,42-8,45 (1H, m), 10,71 (1H, s a); MS (EI) m/z 514 (M^{+}); encontrado: 514,2485, C_{28}H_{38}N_{2}O_{5}S requiere 514,2501.
Ejemplo 150 14-N-[(Cianotio)-acetil]-carbamato de mutilina
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 143 se convirtieron 14-N-(yodoacetil)-carbamato de mutilina (133 mg, 0,25 mmol) y tiocianato amónico (19 mg, 0,25 mmol), en ausencia de carbonato potásico, en el compuesto del título (105 mg, 90%), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3376, 2931, 1752, 1735, 1721, 1472, 1216, 1188, 1116, 1016 y 939 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,72 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,41 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,4 Hz), 4,37 (2H, s), 5,23 (1H, dd, J 1,3, 17,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,2, 10,9 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,41 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,94 (1H, s a); MS (ES-) m/z 461 (M-H^{-}).
Ejemplo 151 14-N-[N-Acetilglicil]carbamato de mutilina
Se trató 14-N-(azidoacetil)carbamato de mutilina (113 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ml) en una atmósfera de argón con tri-n-butilfosfina 0,045 ml, 55 mg, 0,275 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante 1 hora. Después, la solución se enfrió a -50ºC y se añadió cloruro de acetilo (0,024 ml, 21 mg, 0,275 mmol). La mezcla se agitó durante 45 minutos, después se le añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (0,5 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y salmuera, las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-hexano, dando el compuesto del título (20 mg, 17%), \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3427, 3385, 2961, 2935, 1783, 1732, 1764, 1509, y 1474 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCI_{3}) inter alia 0,71 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 2,04 (1H, d a, J 6,0 Hz), 4,38 y 4,47 (2H, dABc, J 4,9 y 19 Hz), 5,21 (1H, dd, J 1,1, 17,3 Hz), 5,36 (1H, dd, J, 1,1, 1,09 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,26 (1H, t a, J aprox. 4,6 Hz), 6,46 (1H, dd, J 11,1, 17,4 Hz), 8,06 (1H, s a); (MS) (ES-) 461 (m-H)^{-}.
Ejemplo 152 14-N-(N,N-Dietilglicil)carbamato de mutilina
Se trató 14-N-(yodoacetil)carbamato de mutilina (133 mg, 0,25 mmol) en éter dietílico (1,5 ml) con dietilamina (0,03 ml) Después de 2 horas y 6 horas, se añadieron más alícuotas de dietilamina (0,03 ml) y la agitación se continuó durante 17 horas más. Se añadieron acetato de etilo/agua seguido de NaOH 1 M (2 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las capas de acetato de etilo combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 6:4 de acetato de etilo/hexano y la evaporación de las fracciones requeridas dieron el compuesto del título (103 mg, 83%), MS (CI) m/z 477 (MH)^{+}.
Ejemplo 153 14-{N-[(1-Metil-1,2,3-triazol-4-il)-carbonil]-carbamato} de mutilina
Etapa 1
14-{N-[(1-Metil-1,2,3-triazol-4-il)carbonil]carbamato} de (3R)-3- deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-muti- lina
Se trató ácido 1-metil-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2,00 g) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (2,40 g) y dos gotas de DMF durante 3 horas. El análisis IR mostró la completa conversión en el cloruro de ácido. El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se retiraron al vacío y l residuo se evaporó de nuevo en tolueno, produciendo el cloruro de ácido en forma de un sólido blanco. Después, el cloruro de ácido (0,436 g), cianato de plata (0,450 g) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,334 g) se suspendieron en diclorometano seco (5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. La suspensión resultante se filtró a través de Celite, lavando bien con diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y con una solución saturada de cloruro sódico y se secó (MgSO_{4}). Después de la filtración, el disolvente se evaporó, produciendo el producto bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-hexano, proporcionó el producto de título en forma de una espuma incolora (0,486 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05-1,80 (m), 1,21 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 2,14-2,28 (1H, m) 2,52 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,90 (1H, c, J 6,4 Hz), 3,24 (3H, s), 3,40-3,55 (1H, m), 4,20 (3H, s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J, 10,8 Hz), 5,83 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,78 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 8,20 (1H, s) y 9,10 (1H, s).
\newpage
Etapa 2
14-{N-[(1-Metil-1,2,3-triazol-4-il)carbonil]carbamato} de mutilina
El producto de la Etapa 1 (0,450 g) en 1,4-dioxano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas con reactivo de Lukas (1,25 ml). Después, la solución se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido sódico. La solución orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, produciendo el producto bruto. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (0,405 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,79 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, 17,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,40-1,90 (m), 1,52 (3H, s), 2,08-2,45 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,6, 11,0 Hz), 4,19 (3H, 3), 5,22 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J 10,95, 17,3 Hz) 8,19 (1H, s) y 9,03 (1H, s); MS (NH_{4} DCI) m/z 490 (MNH_{4}^{+}), 473 (MH^{+}).
Ejemplo 154 14{N-[(1,2,3-Tiadiazol-4-il)-carbonil]carbamato} de mutilina
Etapa 1
14-{N-[(1,2,3-tiadiazol-4-il)-carbonil]carbamato} de (3R)-3-deoxo- 11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtió ácido 1,2,3-tiadiazol-4-carboxílico en el cloruro de ácido y se hizo reaccionar con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,334 g) como se ha descrito en el Ejemplo 153. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (0,490 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 )3H, d, J 6,4 Hz), 1,05-1,68 (m), 1,21 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,7-1,82 (2H, m), 1,92-2,10 (2H, m), 2,14-2,28 (1H, m) 2,58 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,90 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,25 (3H, s), 3,40-3,55 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,0 Hz), 5,89 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,77 (1H, dd, J 10,6-17,4 Hz), 9,42 (1H, s) y 9,43 (1H, s).
Etapa 2
14-{N-[(1,2,3-Tiadiazol-4-il)carbonil]carbamato} de mutilina
El producto de la Etapa 1 (0,460 g) en 1,4-dioxano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas con reactivo de Lukas (1,25 ml). Después, la solución se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido sódico. La solución orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, produciendo el producto bruto. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco, (0,359 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,81 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, 17,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,38-1,88 (m), 1,55 (3H, s), 2,10-2,45 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,6, 10,9 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,5, 17,2 Hz), 5,40 (1H, dd, J 1,4, 11,1 Hz), 5,89 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J 11,05, 17,4 Hz) y 9,40 (2H, s); MS (NH_{4} DCI) m/z 493 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 155 14-{N-[(1-Etil-5-metilpirazol-3-il)-carbonil]carbamato de mutilina
Etapa 1
14-{N-[(1-Etil-5-metilpirazol-3-il)carbonil]carbamato} de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtió ácido 1-etil-5-metilpirazol-3-carboxílico en el cloruro de ácido y se hizo reaccionar con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,334 g) como se ha descrito para el Ejemplo 153. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (0,140 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05-1,64 (m), 1,20 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,42 (3H, t, J 7,30 Hz), 1,71 (1H, d, J 5,5 Hz), 1,79 (1H, s), 1,95-2,10 (2H, m), 2,12-2,29 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J 10,1, 115,3 Hz), 2,92 (1H, 1, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,40-3,55 (1H, m), 4,12 (2H, c, J 7,25 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,83 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,63 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz) y 8,88 (1H, s).
Etapa 2
14-{N-[(1-Etil-5-metilpirazol-3-il)carbonil]carbamato} de mutilina
El producto de la Etapa 1 (0,130 g) en 1,4-dioxano (3,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas con reactivo de Lukas (1,0 ml). Después, la solución se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido sódico. La solución orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, produciendo el producto bruto. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (0,133 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 16,5 Hz), 0,90 (3H, d, 17,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,35-1,88 (m), 1,46 (3H,, t, J 7,22 Hz), 1,55 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,05-2,45 (5H, dd, J 6,5, 10,9 Hz), 4,10 (2H, c, 17,25 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,6, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,85 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz) 6,61 (1H, s) y 8,80 (1H, s); MS (EI) m/z 499.
Ejemplo 156 14-{N-[(1,5-Dimetilpirazol-3-il)-carbonil]carbamato} de mutilina
Etapa 1
14-{N-[(1,5-Dimetilpirazol-3-il)-carbonil]carbamato} de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtió ácido 1,5-dimetilpirazol-3-carboxílico en el cloruro de ácido y se hizo reaccionar con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,334 g) como se ha descrito en el Ejemplo 153. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (0,450 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05-1,65 (m), 1,20 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,70 (1H, d, J 6,5 Hz), 1,78 (1H, d, J 2,2 Hz), 1,94-2,10 (2H, m), 2,14-2,28 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,51 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,92 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,40-3,57 (1H, m), 3,81 (3H, s), 5,0 (1H, d, J 17,2 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,82 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,32 (1H,s), 6,78 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz) y 8,84 (1H, s).
Etapa 2
14-{N-[(1,5-Dimetilpirazol-3-il)carbonil]carbamato} de mutilina
El producto de la Etapa 1 (0,420 mg) en 1,4-dioxano (4,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas con reactivo de Lukas (1,4 ml). Después, la solución se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido sódico. La solución orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, produciendo el producto bruto. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (0,360 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,32-1,88 (m), 1,55 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,05-2,45 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,5, 10,9 Hz), 3,80 (3H, s), 5,22 (1H, dd, J 1,6, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz) 6,62 (1H, s) y 8,79 (1H, s); MS (EI) m/z 485.
Ejemplo 157 14-[N-(N-Metilnipecotil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-(N-Metilnipecotil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se disolvió N-metilnipecotato de (\pm)-etilo (5,0 g) en ácido clorhídrico 5 M (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la solución se evaporó a presión reducida y el residuo se evaporó de nuevo en tolueno (x 2). La trituración dio la sal clorhidrato del ácido (\pm)-N-metilnipecótico en forma de un sólido blanco (3,91 g).
La sal clorhidrato del ácido (\pm)-N-metilnipecótico (1,0 g) en diclorometano (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas con cloruro de oxalilo (0,58 ml) y DMF (1 gota). Después, el disolvente se evaporó, produciendo la sal clorhidrato de cloruro de N-metilnipecotilo en forma de un sólido amarillo pálido.
El cloruro de ácido anterior (0,596 g) se suspendió en diclorometano seco y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,334 g), cianato de plata (0,450 g) y trietilamina (0,276 ml). Después, la suspensión se filtró a través de Celite, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y con una solución saturada de cloruro sódico. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, produciendo el producto bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 9:1 de metanol al 0-5%/solución al 35% de amoniaco en diclorometano dio el compuesto del título en forma de una mezcla diastereomérica y en forma de un aceite incoloro (0,290 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,85 y 0,88 (2 x d, total 3H, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05-1,85 (m), 1,20 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,9-2,40 (6H, m), 2,32 (3H, 2 x s), 2,48 (1H, m), 2,69 (1H, res. Ancho), 2,80-2,98 (3H, c ancho), 3,22 (3H, s), 3,40-3,55 (1H, m), 4,98 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,62-5,72 (1H, 2 x d, J 9,9 Hz) y 6,78-6,91 (1H, m); MS (EI) m/z 503.
Etapa 2
14-[N-(N-Metilnipecotil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (0,250 mg) en 1,4-dioxano (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas con ácido clorhídrico concentrado (2,0 ml). Después, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido sódico. La solución orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, produciendo el producto bruto. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 9:1 de metanol al 0-5%/solución de amoniaco al 35% en diclorometano, el compuesto del título se aisló en forma de una mezcla diastereoisomérica y en forma de una espuma blanca (0,205 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,78 (3H, 2 x d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,35-2,40 (m), 1,47 (3H, s), 2,30 (3H, 2 x s), 2,63-2,90 (2H, res. ancho), 3,35 (1H, res. ancho), 5,22 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,4, 11,0 Hz), 5,60-5,72 (1H, 2 x d, J 8,55 Hz) y 6,63 (1H, dd, J 1,0, 17,4 Hz); MS (EI) m/z 488.
Ejemplo 158 14-[N-(1-Metilpirrolidin-3-oil)-carbamato] de mutilina
Etapa 1
3-Etoxicarbonil-1-metilpirrolidin-2-ona
Se disolvieron 1-metil-2-pirrolidinona (9,9 g) y carbonato de dietilo (50 g) en tolueno y se calentaron a reflujo durante 1 hora con la condición para la retirada del agua (aparato de Dean y Stark). Después de enfriar, se añadió cuidadosamente hidruro sódico (dispersión al 50% en aceite; 8,53 g) y la suspensión agitada se calentó a reflujo durante 4 horas en una atmósfera de argón. Después de enfriar, se añadió ácido acético (15 ml) y la suspensión se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, produciendo el producto deseado en forma de un aceite incoloro (5,9 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,30 (3H, t), 2,18-2,50 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,3-3,59 (3H, m), 4,25 (2H, t).
Etapa 2
3-Etoxicarbonil-1-metilpirrolidina
El producto de la Etapa 1 (2,0 g) se disolvió en diclorometano seco (MDC) y se añadió a una solución de tetrafluoroborato de trietiloxonio (2,8 g) en MDC (100 ml). La solución se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 16 horas y después se evaporó. El residuo se disolvió en etanol, se enfrió a la temperatura de un baño de hielo en una atmósfera de argón y se el añadió borohidruro sódico (0,889 g). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (15 ml) y la solución se evaporó y se evaporó de nuevo con tolueno (x 2). El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-20%/solución al 35% de amoniaco (9:1) en MDC, produciendo el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido (0,450 g); MS (ES) m/z 158 (MH^{+}).
Etapa 3
14-[N-1-Metilpirrolidin-3-oil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
El éster etílico de la Etapa 2 se convirtió en el cloruro de ácido mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, Etapa 1. Este cloruro de ácido se hizo reaccionar con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,668 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, produciendo el compuesto del título en forma de una mezcla diastereomérica y en forma de una espuma amarilla pálida (0,350 g); MS (ES) m/z 489 (MH^{+}).
Etapa 4
14-[N-(1-Metilpirrolidin-3-oil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 3 (0,320 mg) en 1,4-dioxano (4,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas con ácido clorhídrico concentrado (2,0 ml). Después, la solución se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido sódico. La solución orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, produciendo el producto bruto. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 9:1 de metanol al 0-5%/solución de amoniaco al 35% en diclorometano, el compuesto del título se aisló en forma de una mezcla diastereoisomérica y en forma de una espuma amarilla pálida (0,245 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 17,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,42 (3H, 2 x s), 2,82-3,05 (2H, res. ancho), 3,37 (1H, res. ancho), 5,22 (1H, d), 5,38 (1H, d) 5,60-5,72 (1H, s x d, J 8,6 Hz) y 6,50-6,65 (1H, m); MS (ES) m/z 475 (MH^{+}).
Ejemplo 159 14-[N-(1-Alilpiperidin-4-oil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-(1-Ailpiperidin-4-oil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtió ácido 1-alilpiperidina-4-carboxílico en el clorhidrato de cloruro de ácido mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 157. Después el cloruro de ácido se hizo reaccionar con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,334 g) mediante el procedimiento resumido en el Ejemplo 161, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,373 g) después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice; MS (ES) m/z 529 (MH^{+}).
Etapa 2
14-[N-(1-Alilpiperidin-4-oil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (0,340 g) en 1,4-dioxano (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas con ácido clorhídrico concentrado (2,0 ml). Después, la solución se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido sódico. La solución orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, produciendo el producto bruto. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 9:1 de metanol al 0-10%/solución al 35% de amoniaco en diclorometano, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (0,192 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,40-2,45 (m), 1,45 (3H, s), 2,90-3,10 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,6, 10,4 Hz), 5,10-5,30 (3H, m), 5,37 (1H, dd, J 1,2, 10,9 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,78-5,98 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J 11,10, 17,4 Hz) y 7,43 (1H, s); MS (ES) m/z 515 (MH^{+}).
Ejemplo 160 14-[N-(1-Ciclopropilmetilpiperidin-4-oil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-1-Ciclopropilmetilpiperidin-4-oil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Ser convirtió ácido 1-ciclopropilmetilpiperidina-4-carboxílico en el clorhidrato de cloruro de ácido mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 157. Después, este cloruro de ácido se hizo reaccionar con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,334 g) mediante el procedimiento resumido en el Ejemplo 157, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,450 g) después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice; MS (EI) m/z 542 (M^{+}).
Etapa 2
14-[N-(1-Ciclopropilmetilpiperidin-4-oil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (0,400 g) en 1,4-dioxano (5,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas con ácido clorhídrico concentrado (2,0 ml). Después, la solución se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido sódico. La solución orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, produciendo el producto bruto. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 9:1 de metanol al 0-10%/solución al 35% de amoniaco en diclorometano, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (0,190 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,12 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,35-2,40 (m), 1,42 (3H, s), 2,95-3,18 (3H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,6, 10,4 Hz), 5,25 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,2, 10,9 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 11,10, 17,4 Hz) y 7,40 (1H, s); MS (EI) m/z 515.
Ejemplo 161 14-[N-(Nipecotil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
Ácido N-t-butoxicarbonilnipecótico
Se disolvió ácido (\pm)-nipecótico en agua (25 ml) y se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 16 horas con una solución de anhídrido de t-butoxicarbonilo (3,27 g) en 1,4-dioxano (25 ml). Después, la solución se evaporó a un pequeño volumen, se ajustó a pH 2,0 mediante la adición de una solución de ácido clorhídrico 5 M y el precipitado resultante se extrajo con diclorometano. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con éter/hexano y el sólido blanco resultante se recogió por filtración (1,10 g); MS (EI) m/z 229.
\newpage
Etapa 2
11-Dicloroacetil-4-[N-(N-t-butoxicarbonil-nipecotil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (0,458 g) se convirtió en el cloruro de ácido mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 157. Después, éste se disolvió en diclorometano (20 ml) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 días con cianato de plata (0,6 g), 11-dicloroacetato de mutilina (0,432 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,002 g). La suspensión se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,213 g); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3383, 1784, 1755, 1735, 1686 cm^{-1}.
Etapa 3
14-[N-(N-t-Butoxicarbonil-nipecotil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1,5 horas con una solución de hidróxido sódico 1 M (0,407 ml). La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título en forma de una mezcla diastereoisomérica y un aceite (0,103 g); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3540, 3419, 1783, 1732, 1697 cm^{-1}; MS (ES) m/z 573 ([M-H]^{-}).
Etapa 4
14-[N-(Nipecotil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 3 (0,08 g) se disolvió en diclorometano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas con ácido trifluoracético (0,120 ml). Después, el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de carbonato ácido sódico. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10%/solución al 35% de amoniaco (9:1) en diclorometano, proporcionó el compuesto del título en forma de una mezcla diastereoisomérica en forma de una espuma blanca (0,035 g); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 171, 1734, 1702 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,78 (3H, 2 x d, 6,9 Hz), 0,89 (3H, d, 7,02), 1,20 (3H, 2 x s), 1,48 (3H, s), 3,32-3,41 (1H res. ancho), 5,22 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,37 (1H, d, J 11,1 Hz) y 6,60 (1H, 2 x dd, J 10,9, 17,3 Hz); MS (CI) m/z 475 (MH^{+}).
Ejemplo 162 14-[N-(4-Amino-3-metoxibenzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
Cloruro de 3-metoxi-4-nitrobenzoílo
A una solución agitada de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico (1,21 g, 6,24 mmol) en diclorometano seco (6 ml) se le añadió cloruro de oxalilo ( 1,1 ml) seguido de N,N-dimetilformamida (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, produciendo el compuesto del título (0,89 g, 66%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 171 cm^{-1}; MS (EI) m/z 215 (M^{+}). Encontrado M^{+} 214.9984, C_{8}H_{6}NO_{4}Cl requiere 214.9985.
Etapa 2
14-[N-(3-Metoxi-4-nitrobenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se suspendió cianato de plata (669 mg, 4,5 mmol) en diclorometano seco (10 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió una solución del cloruro de ácido de la Etapa 1 (0,89 g, 4,1 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla heterogénea se agitó a reflujo sometiéndose a luz. Después de 40 minutos, la reacción se dejó enfriar y se trató con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (668 mg, 2,0 mmol) y la reacción se agitó durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de celite. El extracto se lavó con carbonato ácido sódico saturado (x 2) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20, 30 y 40% en hexano, produciendo el compuesto del título (720 mg, 65%) \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3054, 2987, 1780, 1698 y 1421 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 3,23 (3H, s), 3,43-3,52 (1H, m), 4,03 (3H, s), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J 1,6, 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J 1,6 Hz), 7,89 (1H, d, J 8,3 Hz), 8,07 (1H, s a); MS (CI)m/z 574,3 (MNH_{4}^{+}).
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Etapa 3
14-{N-(4-Amino-3-metoxibenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se suspendió 14-[N-(3-metoxi-4-nitro-benzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-
mutilina (720 mg, 1,29 mmol) en etanol (30 ml). La adición de acetato de etilo (6 ml) con calentamiento llevó a la completa disolución. Se añadió cloruro de estaño (II) (1,26 g, 6,69 mmol) y la reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón. Después de 4 horas, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua, se formó una emulsión y se retiró por filtración a través de Kieselguhr. La fase orgánica se neutralizó con carbonato ácido sódico (x 3), se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20, 30, 40 y 60% en hexano, produciendo el compuesto del título (211 g, 31%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3100, 2986, 1771, 1698, 1617 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 3,22 (3H, s), 3,42-3,50 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,32 (2H, s), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 6,66 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J 10,6, 17,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J 1,9, 8,2 Hz), 7,40 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,99 (1H, s a); MS (EI) m/z 526 (M^{+}).
Etapa 4
14-[N-(4-Amino-3-metoxibenzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 3 (191 mg, 0,36 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se vertió en acetato de etilo y en una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (x 2) las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 60, 70, 80, 90 y 100% en hexano, produciendo el compuesto del título (56 mg, 30%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3100, 2986, 1772, 1733, 1617 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{2}), inter alia 3,34-3,41 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,29 (2H, s), 5,27 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,4, 11,0 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,58 (2H, dd, J 8,9, 15,3 Hz), 6,65 (1H, d, J 6,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J 1,9, 8,2 Hz), 7,37 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,85 (1H, s a); MS (NH_{3}DCI) m/z 513 (MH^{+}).
Ejemplo 163 14-[N-(4-fluorobenzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(4-fluorobenzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se hizo reaccionar cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,57 ml, 4,82 mmol) con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (978 mg, 2,92 mmol) y cianato de plata (787 mg, 5,25 mmol) en diclorometano (12 ml), como para el Ejemplo 162 Etapa 2, produciendo el compuesto del título (979 mg, 82%); \nu_{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3420, 3054, 2986, 1778, 1698, 1604 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 3,23 (3H, s), 3,442-3,50 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,70 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 7,14-7,21 (2H, m), 7,84-7,89 (2H, m), 8,07 (1H, s a); MS (CI) m/z 517 (MNH_{4}).
Etapa 2
14-[N-(4-Fluorobenzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (959 mg, 1,92 mmol) en dioxano (12 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (12 ml), como para el Ejemplo 162, Etapa 4, produciendo el compuesto del título (140 mg 15%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3414, 3054, 2987, 1779, 1684, 1604, y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 3,33-3,40 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,33 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 7,03-7,17 (2H, m), 7,80-7,88 (2H, m), 8,30 (1H, s a); MS (Electronebulización) m/z 503 (MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 164 14-[N-(4-Metilsulfonilbenzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
Cloruro de 4-metilsulfonilbenzoílo
A una solución agitada de ácido 4-metilsulfonilbenzoico (1 g, 4,99 mmol) en diclorometano seco (10 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,88 ml, 9,87 mmol)seguido de N,N-dimetilformamida (2 gotas). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 5 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El producto se usó inmediatamente en la siguiente reacción; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 1784 cm^{-1}.
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Etapa 2
14-[N-(4-Metil-sulfonilbenzoil]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
El producto de la Etapa 1 en diclorometano 812 ml) se trató con cianato de plata (787 mg, 5,25 mmol) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (814 mg, 2,43 mmol) n la reacción se agitó durante 2 horas. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 162, Etapa 2 (1,19 g, 91%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3064, 2984, 1780, 1718 y 1476 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 3,09 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,42-3,49 (1H, m), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,68 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 7,96-8,00 (2H, m), 8,04-8,07 (2H, m), 8,12 (1H, s a); MS (Electronebulización) m/z 558 (M-H^{-}).
Etapa 3
14-[N-(4-Metilsulfonilbenzoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 2 (1,17 g, 2,14 mmol) en dioxano (13 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de cinc en HCl concentrado (13 ml), como para el Ejemplo 162, Etapa 4, produciendo el compuesto del título (342 mg, 30%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3057, 2936, 1782, 1733 y 1487 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 3,08 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,2H (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J 11,1, 17,4 Hz), 7,94-7,97 (2H, m), 8,02-8,05 (2H, m), 8,07 (1H, s); MS (Electronebulización) m/z 544 (M-H^{-}).
Ejemplo 165 14-[N-(3-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-fluorobenzoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
Ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico
Se agitó y se calentó a 90ºC ácido sulfúrico (concentrado, 11 ml). Ser añadió en porciones 2-fluoro-5-trifluoro-metilfenol (2,5 g, 13,88 mmol) durante 25 minutos. La mezcla se calentó a 120ºC durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hielo y agua. El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó, produciendo el compuesto del título (1,01 g, 47%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3420, 3054, 2987, 1636 y 1422 cm^{-1}; MS (EI) m/z 156 (M^{+}). Encontrado M^{+} 156.0223, C_{7}H_{5}O_{3}F requiere 156.0223.
Etapa 2
Ácido 3-acetoxi-4-fluorobenzoico
El producto de la Etapa 1 (1,0 g, 6,41 mmol) en diclorometano (35 ml) se trató con trietilamina (1,95 ml, 12,97 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (24,7 mg, 0,20 mmol). La reacción se enfrió en un baño de hielo y se trató con anhídrido acético (0,62 ml, 6,57 mmol), se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. La solución se lavó con HCl (5 M) y agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío, produciendo el compuesto del título (1,08 g, 86%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3054, 2987, 1777, 1670 7 1422 cm^{-1}; MS (Electronebulización) m/z 197 (M-H^{-}). Encontrado M^{+} 198.0326, C_{9}H_{7}O_{4}F requiere 198.0328.
Etapa 3
Cloruro de 3-acetoxi-4-fluorobenzoílo
El producto de la Etapa 2 (1,06 g, 5,35 mmol) en diclorometano (14 ml) se trató con cloruro de oxalilo (0,60 ml, 6,88 mmol) seguido de N,N-dimetilformamida (1 gota), como para el Ejemplo 164, Etapa 1. El producto se usó inmediatamente en la siguiente reacción; \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 1778 cm^{-1}.
Etapa 4
14-[N-(3-Acetoxi-4-fluorobenzoil]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
El producto de la Etapa 3 en diclorometano (20 ml) se trató con cianato de plata (0,84 g, 5,60 mmol) y (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (0,64 g, 1,92 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas. El compuesto del título (puro al 70%) se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 162, Etapa 2 (1,06 g, 96%); \nu _{máx} 3418, 3054, 2986, 1779, 1697 y 1422 cm^{-1}; MS (Electronebulización) m/z 556 (M-H^{+}).
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Etapa 5
14-[N-(4-Fluoro-3-hidroxibenzoil]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
El producto de la Etapa 4 (1,06 g, 1,90 mmol de material puro al 70%) en dioxano (15 ml) se trató con una solución 1,0 M de hidróxido sódico (7 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en acetato de etilo y HCl diluido. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20, 30, 40 y 50% en hexano, produciendo el compuesto del título (420 mg, 43%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3420, 3054, 2986, 1778, 1697 y 1480 cm^{- 1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 2,52 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,90 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,23 (1H, s), 3,42-3,49 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,27 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,69 (1H, dd, J 10,7 y 17,5 Hz), 7,14-7,21 (1H, m), 7,33-7,39 (1H, m), 7,52-7,56 (1H, m), 8,05 (1H, s a); MS (ES) m/z 516 (MH^{+}). Encontrado 515.2686 C_{29}H_{38}NO_{6}F requiere 515.2683.
Etapa 6
14-N-[3-(2-Dimetil-aminoetoxi)-4-fluorobenzoil]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi- mutilina
El producto de la Etapa 5 (400 mg, 0,78 mmol) se disolvió en acetona (6 ml) y se trató con clorhidrato de cloruro de dimetilaminoetilo (113 mg, 0,78 mmol) y carbonato potásico (213 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas en una atmósfera de argón. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol al 25 y al 50% en acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (150 mg, 33%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3054, 2986, 1777, 1698 y 1480 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,38 (6H, s), 2,55 (1H, dd, J 10,1, 15,2 Hz), 2,81 (2H, t, J 5,7 Hz), 2,91 (1H, dd, J 6,5, 12,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,43-3,50 (1H, m), 4,21 (2H, t, J 5,7 Hz), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 6,72 (1H, dd, J 10,7 y 17,5 Hz), 7,12-7,20 (1H, m), 8,02 (1H, s a).
Etapa 7
14-N-[3-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-fluorobenzoil]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 6 (80 mg, 0,14 mmol) en dioxano (1 ml) se trató con HCl concentrado (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El compuesto del título se aisló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 162, Etapa 4 (65 mg, 76%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2})3054, 2988, 1777, 1732, 1609 y 1422 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 2,45 (6H, s), 2,91 (2H, t, J 5,5 Hz), 3,37 (1H, d, J 6,4 Hz), 4,28 (2H, t, J 5,5 Hz), 5,23 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,33-7,39 (1H, m), 7,55-7,62 (1H, m), 8,33 (1H, s a); MS (ES) m/z 573 (M+H^{+}), 571 (M-H^{-}).
Ejemplo 166 Clorhidrato de 14-{N-[4-(2-dimetilaminoetiloxi)-benzoil]}-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-{N-[4-(2-Dimetil-aminoetiloxi)benzoil]}-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una solución de 14-[N-(4-hidroxi-benzoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1 g, 2 mmol) en acetona (20 ml) se trató con K_{2}CO_{3} en polvo (560 mg) y clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (290 mg) y se agitó a reflujo en una atmósfera de argón durante 11 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2:1 de EtOAc/EtOH dio el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (0,51 g, 45%); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3436, 1775, 1697, 1606, 1579, 1512, 1488, 1168 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,87 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,0-1,6 (12H, m), 1,6-1,75 (2H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,32 (6H, s), 2,4-2,55 (1H, m), 2,73 (2H, t, J 5,5 Hz), 2,87 (1H, c, J 6,3 Hz), 3,18 (3H, s), 3,35-3,5 (1H, m), 4,08 (2H, t, J 5,5 Hz), 4,95 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,22 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,81 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,5 y 10,7 Hz), 6,94 (2H, dd, J 8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J 8,8 Hz); MS (amoniaco CI) m/z 569 (^{1}H RMN, 10%), 352 (20%), 317 (70%), 303 (50%), 235 (100%), 209 (70%); (electronebulización de ion negativo) m/z 567 (M-H^{-}, 100%).
Etapa 2
14-{N-[4-(2-dimetilaminoetiloxi)-benzoil]}-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (0,5 g) en dioxano (6 ml) se enfrió con hielo, se trató con una solución saturada de ZNCl_{2} en HCl concentrado (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con un exceso de NaHCO_{3} acuoso y agua, se secó y se evaporó. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con 3:1 y después con 1:3 de EtOAc/EtOH dio el compuesto del título en forma de una goma (230 mg, 47%); \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3565, 3442, 1777, 1731, 1709, 1606, 1579, 1513, 1469 cm^{-1}; ^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 0,79 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,0-1,2 (4H, m), 1,3-1,8 (11H, m), 2,0-2,3 (5H, m), 2,36 (6H, s), 2,78 (2H, t, J 5,5 Hz), 3,36 (1H, d, J 6,3 Hz), 4,11 (2H, t, J 5,5 Hz), 5,20 (1H, dd, J 17,5 y 1,3 Hz), 5,31 (1H, dd, J 11 y 1,1 Hz), 5,80 (1H, d, J, 8,3 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,5 y 11 Hz), 6,95 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,79 (2H, d, J 8,9 Hz), 8,40 (1H, s); MS (EI) m/z 554 (M^{+}, 5%), 163 (100%); (NH_{3}DCI) m/z (MH^{+}, 30%), 235 (100%).
Etapa 3
Clorhidrato de 14-{N-[4-(2-dimetilaminoetiloxi)benzoil]}-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 2 (225 mg) en EtOAc (5 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano (0,25 ml). Los disolventes se evaporaron, dejando el producto en forma de un sólido blanco (192 mg). \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3676, 3434, 2287, (a), 1778, 1733, 1654, 1607, 1468 cm^{-1}; ^{1}H RMN \delta ((CD_{3})_{2}SO) 0,70 (3H, d, J 5,9 Hz), 0,83 (3H, d, J 7,7 Hz), 1,0-1,2 (4H, m), 1,2-1,8 (10H, m), 2,0-2,3 (4H, m), 2,42 (1H, s), 2,83 (6H, s), 3,4-3,6 (3H, m), 4,43 (2H, t, J 5 Hz), 4,55 (1H, d, J 5,9 Hz), desaparece tras el intercambio con D_{2}O), 5,0-5,2 (2H, m), 5,60 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,26 (1H, dd, J 17,5 y 11,1 Hz), 7,10 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,88 (2H, d, J 8,9 Hz), 10,36 (1H, s a, desaparece tras el intercambio con D_{2}O), 10,63 (1H, s, desaparece tras el intercambio con D_{2}O).
Ejemplo 167 14-{N-[4-(Glucosiloxi)-benzoil]}-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-{N-[4-(Tetra-O-acetil-gluocosiloxi)-benzoil]}-carbamato de mutilina
Una solución de acetobromo-alfa-D-glucosa (411 mg, 1 mmol) en acetona (2 ml) se añadió a una solución de 14-[N-(4-hidroxi-benzoil)]-carbamato de mutilina (483 mg, 1 mmol) e hidróxido sódico 1 N (1 ml) en agua 82 ml) y acetona (5 ml). Después de tres horas a temperatura ambiente, se añadió una porción más de hidróxido sódico 1 N (1 ml) seguido de acetobromo-alfa-D-glucosa (411 mg) en acetona (2 ml). La mezcla se dejó durante una noche a temperatura ambiente y después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta una espuma que se cromatografió sobre gel de sílice, usando acetona al 20%-tolueno, dando el producto en forma de una espuma blanca (140 mg): R_{f} 0,2; \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3439 w, 1757 a, 1721 (pico) cm^{-1}.; ^{1}H RMN (d_{6} acetona) inter alia 8,6 (1H, s a, NH), 7,80-7,82 (2H, aromático), 7,02-7,04 (2H, aromático), 6,57 (1H, dd, J 17,5, 11), 5,81 (1H, d, J 8, H-14), 5,35 (1H, dd, J 11, 1,5), 5,32 (1H, dd, J 9, 9, gluc H-3), 5,28 (1H, dd, J 9, 9, gluc H-2), 5,23 (1H, dd, J 17,5, 1,5), 5,21 (1H, d, J 7,4, gluc H-1), 5,16 (1H, dd, J 9, 9, gluc H-4), 4,28 (1H, dd, J 12,3, 5,5, gluc H-6), 4,17 (1H, dd, J 12,3, 2,5, gluc H-6), 3,94 (1H, ddd, J 7,9, 5,5, 2,5, gluc H-5), 3,40 (1H, dd, J 10,4, 6,5); ^{13}C RMN inter alia 169,2, 169,4, 170,1 y 170,4 (4 x C=O de acetato), 98,2 (CH de glucósido); MS (electronebulización de ion +ve) m/z 814 (MH^{+}), 831 (MNH_{4}^{+}), 836 (MNa^{+}).
Etapa 2
14-{N-[4-(Glucosiloxi)-benzoil]}-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (117 mg, 0,14 mmol) se disolvió parcialmente en metanol (4 ml) y se le añadió trietilamina (0,02 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un total de 48 horas, tiempo durante el cual se añadieron porciones adicionales de trietilamina (0,02 ml x 2) mientras se controlaba la reacción por tlc. La mezcla se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice, usando metanol al 20%-cloroformo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (55 mg, 61%): Rf 0,33; ^{1}H RMN (d_{6} acetona) inter alia 8,00 (1H, s a, NH), aprox. 7,9 (2H, arom), aprox. 7,15 (2H, arom), 6,46 (1H, dd, J 17,6, 11), 5,77 (1H, d, J 8, H-14), 5,25 (1H, dd, J 17,6, 2), 5,18 (1H, dd, J, 11, 2), 4,60 (1H, d, J 3,5, intercambio con D_{2}O), 4,35 (1H, d, J 3,5 intercambio con D_{2}O), 4,27 (1H, d, J 3,5 intercambio con D_{2}O), 3,87 (1H, dd, J 11,8, 1,4 con D_{2}O); MS (electronebulización de ion -ve) m/z 644 (100%, M-H^{-}).
Ejemplo 168 14-[N-(2-Azido-fenil-acetil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(2-Azido-fenil-acetil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una solución de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (667 mg, 2 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió a una mezcla agitada de cloruro de D (-)-alfa-azido-fenilacetilo (5 mmol) y cianato de plata (75 mg, 56 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a sequedad. EL producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetona al 5%-tolueno, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (841 mg, 80%), Rf 0,32; \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3389, 2119, 1787, 1756, 1719, 1697 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 8,0 (1H, s a, intercambio con D_{2}O), 7,42 (5H, arom), 6,49 (1H, dd, J aprox. 18, 10,7), 5,70 (1H, d, J 10), 5,52 (1H, s a, PhCH-CO), 5,26 (1H, d, J 10,7); MS (electronebulización de ion -ve) m/z 535 (M-H^{-}).
Etapa 2
14-[N-(2-Azido-fenil-acetil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (536 mg, 1 mmol) se disolvió en dioxano (15 ml) y se le añadió una solución saturada de cloruro de cinc en ácido clorhídrico concentrado (4 ml) con enfriamiento en un baño de agua enfriada con hielo. La solución amarilla transparente se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato sódico acuoso frío y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación dio el producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 5%-tolueno, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (413 mg, 79%); Rf 0,05; \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3565, 3388, 2112, 1789, 1756 (pico), 1725 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 7,84 (1H, s a), 7,40 (5H, arom), 6,38 (1H, dd, J 17, 11), 5,67 (1H, d, J 8,5), 5,54 (1H, s a, PhCH-CO), 5,23 (1H, d, J 11), 5,11 (1H, d, J 17), 3,33 (1H, dd, J 10,5, 6,5); MS (electronebulización de ion +ve) m/z 540 (MNH_{4}^{+}), MS (electronebulización de ion -ve) m/z 521 (100%, M-H^{-}).
Ejemplo 169 Clorhidrato de 14-[N-(alfa-amino-fenilacetil)]-carbamato de 19,20-dihidro-mutilina
Se disolvió 14-[N-(2-azido-fenil-acetil)]-carbamato de mutilina (240 mg, 0,46 mmol) (Ejemplo 168) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) y se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,25 ml). La solución se agitó con Pd al 10%-C (100 mg) en una atmósfera de hidrógeno durante 45 minutos. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con dioxano acuoso. El filtrado se evaporó hasta un aceite y se destiló azeotrópicamente con etanol y con cloroformo. El sólido bruto resultante se recristalizó en etanol-éter, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (123 mg, 50%), p.f. 175-180ºC; \nu _{máx} (CHCl_{3}) aprox. 2600-3200, 1757, 1733, 1703 cm^{-1}; ^{1}H RMN (d_{4} metanol) inter alia 7,49 (5H, arom), 5,72 (1H, a, PhCH-CO), 5,55 (1H, d, J 8), 3,41 (1H, d, J 6); ^{13}C RMN (CDCl_{3}-d_{4} metanol) inter alia 7,7,10,9, 14,5, 16,0, 20,4, 24,7, 26,0, 26,7, 30,2, 34,4 (CH y CH_{2}), 36,5, 40,5, 40,7, 41,9, 45,5, 57,0, 58,4, 71,5, 75,9, 128,5, 129,2, 130,0, 131,4, 150,5, 169, 218,0; MS (NH_{3} DCI) m/z 499 (100%, MH^{+}); MS (glicerol FAB) encontrado m/z 499,3170 (MH^{+}) C_{29}H_{43}N_{2}O_{5} requiere 499,3172.
Ejemplo 170 14-[N-(Ciclohexil-acetil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Ciclohexil-acetil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una solución de isocianato de ciclohexil-acetilo (2,5 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió a una de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (334 mg, 1 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 1:2 de acetato de etilo, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (252 mg, 50%), Rf 0,42; \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3395, 1782 w, 1749, 1697 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 7,47 (1H, s a, intercambio con D_{2}O), 6,64 (1H, dd, J 17,5, 10,5), 5,74 (1H, d, J 10), 5,33 (1H, d, J 10,5), 5,03 (1H, d, J 17,5), 3,4-3,5 (1H, m); MS (NH_{3}DCI) m/z 519 (8%, MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[n-(Ciclohexil-acetil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (400 mg, 0,8 mmol) se disolvió en dioxano (4 ml) y se le añadió una solución saturada de cloruro de cinc en ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con bicarbonato sódico acuoso frío y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con bicarbonato sódico acuoso y con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación dio el producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:2 de acetato de etilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (152 mg, 39%); p.f. 198-200ºC; \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3397, 2928, 1735, 1712 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 7,29 (1H, s a), 6,49 (1H, dd, J 17,3, 11), 5,70 (1H, d, J 7,5), 5,38 (1H, dd, J 11, 1,4), 5,23 (1H, d, J 17,3, 1,4), 3,36 (1H, dd, J 10,5, 6,5), 2,62 (2H, d, J 6,6); MS (electronebulización de ion -ve) m/z 486 (50%, M-H^{-}).
\newpage
Ejemplo 171 14-[N-(Cinamoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Cinnamoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una solución de isocianato de cinamoílo (2 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió a una de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (501 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 1 hora y se le añadió una porción más de isocianato de cinamoílo (1 mmol) en diclorometano (2,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se evaporó a sequedad. El producto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 1:4 de acetato de etilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (710 mg, 93%), Rf 0,38; \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3400, 1776 w, 1747, 1690, 1621, cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 7,89 (1H, d, J 16), 7,59-7,65 (2H, m), 7,58 (1H,d, J 16), 7,50 (1H, s a, intercambio con D_{2}O), 7,4-7,5 (3H, m), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,5), 5,78 (1H, d, J 10), 5,36 (1H, d, J 10,5), 5,05 (1H, d, J 17,5), 3,4-3,5 (1H, m), 3,23 (3H, s); MS (NH_{3}DCI) m/z 508 (MH^{+}), 525 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[n-(Cinamoil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (507 mg, 1 mmol) se disolvió en dioxano (4 ml)y se le añadió una solución saturada de cloruro de cinc en ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se diluyó con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación dio un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:2 de acetato de etilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (152 mg, 39%); p.f. 198-200ºC; \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3397, 2928, 1735, 1712 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 7,29 (1H, s a), 6,49 (1H, dd, J 17,3, 11), 5,70 (1H, d, J 7,5), 5,38 (1H, dd, J 11, 1,4), 5,23 (1H, d, J 17,3, 1,4); 3,36 (1H, d, J 10,5, 6,5), 2,62 (2H, d, J 6,6); MS (electronebulización de ion -ve) m/z 486 (50%, M-H^{-}).
Ejemplo 171 14-[N-(Cinamoil)]-carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Cinamoil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una solución de isocianato de cinamoílo (2 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió a una de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (501 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 1 hora y después se le añadió una porción más de isocianato de cinamoílo (1 mmol) en diclorometano (2,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se evaporó a sequedad. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 1:4 de acetato de etilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (710 mg, 93%), Rf 0,38; \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3400, 1776 w, 1747, 1690, 1621 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 7,89 (1H, d, J 16), 7,59-7,65 (2H, m), 7,58 (1H, d, J 16), 7,50 (1H, s a, intercambio con D_{2}O), 7,4-7,5 (3H, m), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,5), 5,78 (1H, d, J 10), 5,36 (1H, d, J 10,5), 5,05 (1H, d, J 17,5), 3,4-3,5 (1H, m), 3,23 (3H, s); MS (NH_{3}DCI) m/z 508 (MH^{+}), 525 (MNH_{4}^{+}).
Etapa 2
14-[N-(Ciñámoslo)]-carbonato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (507 mg, 1 mmol) se disolvió en dioxano (4 ml) y se le añadió una solución saturada de cloruro de cinc en ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se diluyó con bicarbonato sódico acuoso frío y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación dio un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:2 de acetato de etilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (316 mg, 64%); p.f. 148-151ºC; \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3400, 1735, 1682, 1622 cm^{-1}; MS (NH_{3}DCI) m/z 494 (10%, MH^{+}), 511 (12%, MNH_{4}^{+}).
Ejemplo 172 14-(1-Metilpiperidin-4-oil)-carbamato de 19,20-dihidro-mutilina
Se hidrogenó 14-(1-metilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina (100 mg) en forma de una solución en THF (5 ml) con catalizador de paladio al 10%/carbono durante 1 hora a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de celite y la solución se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (100 mg, cuant.); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 3630 (w), 3390 (w), 1732, 1710, 1470 y 1406 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 1,40 (3H, s), 1,43 (3H, s), 3,89 (2H,d, J 11,4 Hz), 3,07 (1H, m), 3,41 (1H, d, J 6,0 Hz), 5,55 (1H, d, J 8,03 Hz) y 7,38 (1H, s); MS (EI) m/z 490 (M^{+}) (Encontrado: M^{+}, 490,341; C_{28}H_{46}N_{2}O_{5} requiere 490,341).
Ejemplo 173 Clorhidrato de 14-(1-metilpiperidin-4-oil)-carbamato de 19,20-dihidro-mutilina
Se agitó vigorosamente 14-(1-metilpiperidin-4-oil)-carbamato de 19,20-dihidro-mutilina (348 mg) en acetato de etilo a temperatura ambiente y se trató gota a gota con ácido clorhídrico 1 M en éter hasta que no se observó más precipitación. El compuesto del título se retiró por filtración y se secó al vacío durante 12 horas, de esta manera se obtuvo en forma de un sólido blanco (302 mg, 81%); ^{1}H RMN (D_{2}O) inter alia 0,68 (6H, m), 0,86 (3H, d, J 7,2 Hz), 2,85 (3H, s), 3,04 (2H, d, J 11,0), 3,55 (3H, m) y 5,56 (1H, d J 7,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 5
14-{N-[(3S,4R)-1-azabiciclo[2,2,1]hept-3-ilcarbonil]}-carbamato de 19,20-dihidromutilina
Una solución de 14-{N-[(3S,4R)-1-azabiciclo[2,2,1]hept-3-ilcarbonil]}-carbamato de mutilina (95 mg, 0,20 mmol) en 1:1 de etanol:tetrahidrofurano (10 ml) se hidrogenó durante 12 horas sobre paladio al 10% sobre carbono (90 mg). La solución se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó al vacío, produciendo el compuesto del título (85 mg, 87%); \nu _{máx} (KBr) 3421, 2957, 1772, 1733, 1702 y 1464 cm^{-1}; ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) inter alia 0,68 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,8 Hz), 4,467 (1H, d, J 5,9 Hz), 5,46 (1H, d, J 7,6 Hz), 10,53 (1H, s a); MS (EI) m/z 488 (M^{+}). Encontrado: M^{+}, 488,3256; C_{28}H_{44}N_{2}O_{5} requiere 488,3250.
Ejemplo de Referencia 6
14-[N-(Quinuclidina-4-carbonil)]-carbamato de 19,20-dihidromutilina
Una solución de 14-[N-(quinuclidina-4-carbonil)]-carbamato de mutilina (100 mg, 0,20 mmol) en 2:1 de tetrahidrofurano:etanol (30 ml) se hidrogenó durante 1 hora sobre paladio al 10% sobre carbono (10 mg),. La solución se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (90 mg, 90%); \nu _{máx} (CH_{2}Cl_{2}) 2960, 1782, 1733, 1716 y 1479 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 0,69 (3H, d, J 6,6 Hz), 3,42 (1H, d, J 5,9 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,37 (1H, s a); MS (EI) m/z 502 (M^{+}). Encontrado:M^{+}, 502,3411; C_{29}H_{46}N_{2}O_{5} requiere 502,3407.
Ejemplo 174 14-[N-(3-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-fluorobenzoil)]-carbamato de 19,20-dihidro-mutilina
Se disolvió 14-[N-(3-(2-dimetilaminoetoxi)-4-fluorobenzoil)]-carbamato de mutilina (0,200 mg) en etanol (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente y a presión atmosférica con hidrógeno en presencia de catalizador de paladio al 10% sobre carbono durante 2 horas. La suspensión se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,201 g); ^{1}H RMN inter alia (CDCl_{3}) 0,75-0,85 (6H, m), 0,90-1,05 (6H, m), 1,51 (3H, s), 2,38 (6H, s), 2,79 (2H, t, J 5,61 Hz), 3,41 (1H, d, J 5,95 Hz), 4,20 (2H, t, J 5,64 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,03 Hz), 7,11 (1H, dd, J 8,43 y 10,35 Hz), 7,28-7,38 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J 2,0 y 7,9 Hz), 8,0 (1H, s ancho); MS (ES) m/z 575 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 7
14-[N-(Quinuclidin-3-oil)carbamato] de mutilina
Etapa 1
14-[N-(Quinuclidin-3-oil)carbamato] de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se convirtió ácido quinuclidina-3-carboxílico en el clorhidrato de cloruro de ácido mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 157. Después, este cloruro de ácido se hizo reaccionar con (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (1,002 mg) mediante el procedimiento resumido en el Ejemplo 157, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma incolora (1,116 g) después de la cromatografía sobre gel de sílice; MS (ES) m/z 515 (MH^{+}).
Etapa 2
14-[N(Quinuclidin-3-oil)carbamato] de mutilina
El producto de la Etapa 1 (1,13 g) en 1,4-dioxano (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas con ácido clorhídrico concentrado (5 ml). Después, la solución se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido sódico. La solución orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, produciendo el producto bruto. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 9:1 de metanol al 0-20%/solución al 35% de amoniaco en diclorometano, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (0,340 g), Este sólido, que era una mezcla de dos diastereómeros, se digirió en acetato de etilo caliente y el sólido blanco resultante se recogió por filtración, produciendo un diastereoisómero puro del compuesto del título (0,140 g); ^{1}H RMN inter alia (CDCl_{3}) 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,70-3,10 (5H, m), 3,20-3,42 (3H, m), 5,15-5,40 (2H, ddd), 5,70 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,50 (1H, dd, J 10,95, 17,4 Hz) y 7,40 (1H, s); MS (ES) m/z 501 (MH^{+}). Las aguas madres contenían predominantemente el otro diastereoisómero del compuesto del título (0,200 g); ^{1}H RMN inter alia (CDCl_{3}) 0,75 (3H, d, J 6,5 h<); 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, m), 5,15-5,45 (2H, m), 5,69 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,50 (1H, dd, J 11,0, 17,35 Hz) y 7,40 (1H, s); MS (ES) m/z 501 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 8
Clorhidrato de 14-{N-[(3S,4R)-1-azabiciclo[2,2,1]hept-3-ilcarbonil]}-carbamato de mutilina
Una solución de 14-{N-[(3S,4R)-1-azabiciclo[2,2,1]hept-3-ilcarbonil]}-carbamato de mutilina (1,0 g; 2,06 mmol) en acetona (100 ml) se trató con HCl 1 M en éter dietílico (4,2 ml; 4,20 mmol). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,02 g, 95%)P; \nu _{máx} (KBr) 3421, 2924, 1772, 1734, 1704 y 1465 cm^{-1}; ^{1}H RMN (D_{2}O) inter alia 0,62 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 5,22 (2H, dd, J 16,7, 11,1 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,35 (1H, dd, J 17,5, 11,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 9
14-[n-(1-Azabiciclo[3,2,1]octan-5-oil)]carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(1-Azabiciclo[3,2,1]octan-5-oil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se añadió trietilamina (0,58 ml, 4,2 mmol) a una mezcla agitada de clorhidrato de cloruro de 1-azabiciclo[3,2,1]octano-5-carbonilo racémico (4 mmol), (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (668 mg, 2 mmol) y cianato de plata (600 ml) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo 1:9:90 de solución al 35% de amoniaco:metanol:diclorometano, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (480 mg), Rf 0,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 7,4 (1H, s a), 5,79 (1H, d, J 10), 3,21 (3H, s), 2,75-3,0 (6H, m); MS (electronebulización de ion +ve) m/z 515 (30%, MNH_{4}^{+}), m/z 556 (100%, M+H+MeCN^{+}).
Etapa 2
14-[N-1-(Azabiciclo[3,2,1]octan-5-oil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (480 mg, 0,93 mmol) se disolvió en dioxano (2,5 ml) y se le añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado (2,5 ml) con enfriamiento en un baño de hielo. La solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se diluyó con agua y se basificó mediante la adición de carbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El secado (MgSO_{4}) y la evaporación dieron un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:9:90 de solución al 35% de amoniaco:metanol:diclorometano, dando dos diastereoisómeros del compuesto del título en forma de un sólido blanco (274 mg, 58%); Rf 0,08; \nu _{máx} (CHCl_{3}) 2962, 1772, 1736 m, 1628 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) inter alia 7,58 (1H, s a), 6,51 (1H, dd, J 17, 11), 5,75 (1H, d, J 8,4), 5,34 (1H, d, J 11, 1,25), 5,19 (1H, d, J 17, 1,25), 3,36 (1H, a), 3,08-3,2 (1H, m), 2,7-3,05 (5H, m); MS (electronebulización de ion +ve) m/z 501 (100%, MH^{+}), MS (electronebulización de ion -ve) m/z 499 (100%, M-H^{-}).
Ejemplo de Referencia 10
14-[N-(1-Azabiciclo[2,2,2]octan-2-oil)]carbamato de mutilina
Etapa 1
14-[N-(1-Azabiciclo[2,2,2]octan-2-oil)]-carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,5 mmol) a una mezcla agitada de clorhidrato de cloruro de 1-azabiciclo[2,2,2]octano-2-carbonilo racémico (aprox. 3 mmol), (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina (501 mg, 1,5 mmol) y cianato de plata (225 ml) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y con salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la evaporación dieron un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:n-hexano. El compuesto del título se obtuvo en forma de una goma incolora (220 mg), Rf 0,12.
Etapa 2
14-[N-(1-Azabiciclo[2,2,2]octan-2-oil)]-carbamato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (200 mg) se disolvió en dioxano (2 ml) y se le añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado (2 ml) con enfriamiento en un baño de hielo. La solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se diluyó con agua y se basificó mediante la adición de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la evaporación dieron un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en cloroformo, dando dos diastereoisómeros del compuesto del título en forma de una espuma blanca (135 mg, 69%); Rf 0,08; \nu _{máx} (CHCl_{3}) 3309, 2946, 1780, 1735 m, 1713 cm^{-1}; MS (electronebulización de ion +ve) m/z 501 (22%, MH^{+}), MS (electronebulización de ion -ve) m/z 499 (100%, M-H^{-}).

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula general (3), o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo
6
en la que:
R^{1} es vinilo o etilo;
R^{2} y R^{3} son grupos iguales o diferentes seleccionados entre
hidrógeno;
un grupo hidrocarburo C_{1} a C_{6}, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada;
un grupo hidrocarburo cíclico C_{3} a C_{8}, saturado o insaturado;
un grupo heterocíclico;
un grupo arilo;
o forman juntos un grupo cíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 átomos por anillo, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S y opcionalmente condensado a un anillo hidrocarburo, un grupo heterocíclico o un grupo aromático; o
R^{2} es uno de los grupos monovalentes anteriores y R^{3} es un grupo seleccionado entre SO_{2}R^{4}, COR^{5}, OR^{5} y NR^{6}R^{7} donde
R^{4} se selecciona entre un grupo hidrocarburo C_{1} a C_{6}, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada; un grupo hidrocarburo cíclico C_{3} a C_{8}, saturado o insaturado; un grupo heterocíclico; un grupo arilo; un grupo alquilamino C_{1} a C_{6}; y un grupo arilamino;
R^{5} se selecciona entre hidrógeno; un grupo hidrocarburo C_{1} a C_{6}, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada; un grupo hidrocarburo cíclico C_{3} a C_{8}, saturado o insaturado; un grupo heterocíclico; y un grupo arilo;
R^{6} y R^{7} son grupos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno; un grupo hidrocarburo C_{1} a C_{6}, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada; un grupo hidrocarburo cíclico C_{3} a C_{8}, saturado o insaturado; un grupo heterocíclico y un grupo arilo; o forman juntos un grupo cíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 átomos por anillo, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S y opcionalmente condensado a un anillo hidrocarburo, un grupo heterocíclico o un grupo aromático;
donde
los grupos hidrocarburo C_{1} a C_{6} y los grupos hidrocarburo cíclicos C_{3} a C_{8} están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), ariloxi, carboxi y sales de los mismos, alcoxicarbonilo (C_{1-6}), carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo (C_{1-6}), sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C_{1-6}), amino, mono y dialquilamino (C_{1-6}), acilamino (C_{1-6}), ureído, alcoxicarbonilamino (C_{1-6}), arilo, heterociclilo, oxo, hidroxiimino, acilo, alquiltio (C_{1-6}), ariltio, alcanosulfinilo (C_{1-6}), arilsulfinilo, alcanosulfonilo (C_{1-6}) o arilsulfonilo;
los grupos heterocíclicos están opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilalquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), haloalquilo (C_{1-6}), hidroxi, amino, mono- y di-N-alquilamino (C_{1-6}), acilamino, sales carboxi, ésteres carboxi, carbamoílo, mono- y di-N-alquilcarbonilo (C_{1-6}), ariloxicarbonilo, alcoxicarbonil (C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), arilo, grupos oxi, ureído, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C_{1-6}), alquilsulfinilo (C_{1-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), heterociclilo o heterociclilalquilo (C_{1-6}); y
los grupos arilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilalquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), haloalquilo (C_{1-6}), hidroxi, nitro, amino, mono- y di-N-alquilamino (C_{1-6}), acilamino, aciloxi, carboxi, sales carboxi, ésteres carboxi, carbamoílo, mono- y di-N-alquilcarbamoílo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), ariloxicarbonilo, ureído, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C_{1-6}), alquilsulfinilo (C_{1-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), heterociclilo o heterociclilalquilo (C_{1-4}), o dos átomos de carbono del anillo adyacentes se unen mediante una cadena alquileno (C_{3-5}), formando un anillo carbocíclico.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo hidrocarburo C_{1} a C_{6} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el grupo hidrocarburo C_{1} a C_{6} se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo hidrocarburo C_{3} a C_{8} se selecciona entre ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3} se seleccionan entre hidrógeno, hidroxi, metoxi, fenilo, metilo, iso-propilo, fenilsulfonilo, metoxifenilo, nitrofenilo, tricloroacetilo, bencilo, hidroxiiminobencilo, bencilaminosulfonilo, dicloropiridinilo, hidroxietilo, 2-feniletilo, 1-(R)-fenil-2-hidroxietilo, 2-(metoxicarbonil)etilo, 2-carboxietilo, dimetilamino, dimetilaminopropilo, metanosulfonilamino, metanosulfonilo, benzoilamino, benzoílo opcionalmente sustituido con trifluorometilo, carboxi, metoxi, hidroxi, acetoxi, amino o nitro, furoílo, nicotinoílo, iso-nicotinoílo, acetilo, fenilacetilo, fenoxi, indolino y morfolino.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
14-(N-fenilcarbamato) de mutilina;
14-(N-metilcarbamato) de mutilina;
14-(N-iso-propilcarbamato) de mutilina;
14-(N-fenilsulfonilcarbamato) de mutilina;
14-(N-metoxifenilcarbamato) de mutilina;
14-(N-nitrofenilcarbamato) de mutilina;
14-carbamato de mutilina;
14-(N-bencilcarbamato) de mutilina;
14-[N-(bencilaminosulfonil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(2,6-dicloropiridin-4-il)carbamato] de mutilina;
14-(N,N-dimetilcarbamato) de mutilina;
14-O-(indolinilcarbonil)mutilina;
14-[N-(2-hidroxietil)carbamato] de mutilina;
14-(N-metil-N-bencilcarbamato) de mutilina;
14-O-(morfolinocarbonil)mutilina;
14-(N-metil-N-fenilcarbamato) de mutilina;
14-[N-(3-dimetilaminopropil)carbamato] de mutilina;
14-(N-hidroxicarbamato) de mutilina;
14-(N-metoxicarbamato) de mutilina;
14-(N-dimetilaminocarbamato) de mutilina;
14-[N-(metanosulfonilamino)carbamato] de mutilina;
14-(N-metanosulfonilcarbamato) de mutilina;
14-(N-benzoilaminocarbamato) de mutilina;
14-(N-benzoilcarbamato) de mutilina;
14-[N-(2-feniletil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(1-(R)-fenil-2-hidroxi)etilcarbamato] de mutilina;
14-[N-2-(metoxicarbonil)etilcarbamato] de mutilina;
14-[N-2-carboxietilcarbamato] de mutilina;
14-[N-(hidroxiiminobencil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(4-metoxibenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(4-nitrobenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(3-nitrobenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(4-aminobenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(3-aminobenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(2-hidroxibenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(4-acetoxibenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(4-hidroxibenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(3-metoxibenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(2-metoxibenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(fenilacetil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(4-carboxibenzoil)carbamato] de mutilina;
14-(N-fenoxicarbamato) de mutilina;
14-[N-(4-trifluorometilbenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(3-trifluorometilbenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(2-trifluorometilbenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-iso-nicotinoilcarbamato] de mutilina;
14-[N-nicotinoilcarbamato] de mutilina;
14-[N-2-furoilcarbamato] de mutilina;
14-[N-acetilcarbamato] de mutilina;
14-[N-(4-clorobencenosulfonil)]carbamato de mutilina;
14-[N-(4-fluorobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-n-propilbencenosulfonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-hidroxibencenosulfonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(3,4-dimetoxibenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(3,4-metilenodioxibenzoil)carbamato] de mutilina;
14-(N-p-metoxisulfonilcarbamato) de mutilina;
14-[N-(4-hidroxibenzoil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(4-hidroximetilbenzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-metanosulfonamidobenzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-aminosulfonilfenil)]-carbamato de mutilina;
14-{N-[4-([2R]-2,3-dihidroxipropiloxi)benzoil]}-carbamato de mutilina;
14-(N-cloroacetil)-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-hidroxibenzoil)]-carbamato de 19,20-dihidromutilina;
14-[N-(3-amino-1,2,4-triazoliltioacetil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(2-N,N-dietilaminoetiltio-acetil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-nitrobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-cianobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-aminobencenosulfonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(6-etoxibenzotiazolil-2-sulfonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(2,4-dimetiltiazolil-5-sulfonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(tiofeno-2-sulfonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(5-acetamido-1,3,4-tiadiazolil-2-sulfonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(3-amino-4-metoxibenzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(3-metanosulfonamido-4-metoxibenzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(isoxazol-5-oil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(metoxiacetil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(6-metoxinicotinoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(pirazin-2-oil)]-carbamato de mutilina;
14-(N-tiofen-2-oil)-carbamato de mutilina;
14-[(S)-tetrahidrofuran-2-oil]-carbamato de mutilina;
14-[(R)-tetrahidrofuran-2-oil]carbamato de mutilina;
14-[N-(2,4-difluorobenzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(3,4-difluorobenzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(1-terc-butiloxicarbonil-azetidin-3-oil)]-carbamato de mutilina;
14-(N-azetidin-3-oil)-carbamato de mutilina;
14-[N-(1-etil-piperidin-4-oil)]-carbamato de mutilina;
14-{N-[1-(1-metil-etil)-piperidin-4-oil]}-carbamato de mutilina;
14-{N-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-oil]}-carbamato de mutilina;
14-[N-(1-propil-piperidin-4-oil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(N,N-dimetilcarbamoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(1-metil(6H)-6-oxopiridina-3-carbonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(6-cloronicotinoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(2-metoxiisonicotinoil)]-carbamato demutilina;
14-[N-(morfolina-4-ilcarbonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(tiomorfolina-4-ilcarbonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(tiomorfolina-4-ilcarbonil-1,1-dióxido)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(1-metilpiperazin-4-ilcarbonil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-{4-(2-morfolinoetiloxi)}-benzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(3-(2-dimetilaminoetoxi)-benzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-(3-dimetiaminopropil)-benzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-[2-pirrolidin-1-il-etoxi])-benzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propiloxi]-benzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(3-fluoro-4-hidroxibenzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-[2-dimetilaminoetoxi]-3-fluorobenzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-[2-dimetilaminoetoxi]-3-metoxibenzoil)]-carbamato de mutilina;
14-(piperidin-4-oil)-carbamato de mutilina;
14-(2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-oil)-carbamato de mutilina;
14-(2,3-dihidroxiimidazo[2,1-b]tiazol-5-oil)-carbamato de mutilina;
14-(1-metilpiperidin-4-oil)-carbamato demutilina;
sal clorhidrato de 14-(1-metilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina;
14-(2-cloropropionil)-carbamato de mutilina;
14-(2-dietilaminopropionil)-carbamato de mutilina;
14-(acriloil)-carbamato de mutilina;
14-(1-bencilpiperidin-4-oil)-carbamato de mutilina;
14-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-oil]-carbamato de mutilina;
sal clorhidrato de 14-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-oil]-carbamato de mutilina;
14-[1-(4-fluorobencil)piperidin-4-oil]-carbamato de mutilina;
14-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-oil]-carbamato de mutilina;
14-{1-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-piperidin-4-oil}-carbamato de mutilina;
14-(N-3-piridilacetil)-carbamato de mutilina;
14-(N-2-piridilmetil)-carbamato de mutilina;
14-[N-3-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)acriloil]-carbamato de (E)-mutilina;
clorhidrato de 14-N-{[2-(N,N-dietilamino)-etiltio]-acetil}-carbamato de mutilina;
14-N-(formiloxi-acetil)-carbamato de mutilina;
14-N-(hidroxiacetil)-carbamato de mutilina;
14-N-(yodoacetil)-carbamato de mutilina;
14- -(azidoacetil)-carbamato de mutilina;
14-N-[2-(3-hidroxipirid-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[2-(4-metilpirimidin-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[2-(1-oxipirid-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-(etiltio-acetil)-carbamato de mutilina;
14-N-(etilsulfinil-acetil)-carbamato de mutilina;
14-N-(etilsulfonil-acetil)-carbamato de mutilina;
14-N-[terc-butiloxicarbonilmetiltio-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[2-(etiloxicarbonil)etiltio-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[(1-metiltetrazol-5-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[(1-fenil-tetrazol-5-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[(1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[(5-aminocarbonil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[(5-aminocarbonil-1,3,4-oxadiazol-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-tetrazol-5-iltio]-acetil}-carbamato de mutilina;
14-N-[(1,2,3-triazol-5-iltio)-acetil]-carbamato demutilina;
14-N-{[1-(metoxicarbonilmetil)-tetrazol-5-iltio]-acetil}-carbamato de mutilina;
14-N-{[3-(metoxicarbonil)-pirid-2-iltio]-acetil}-carbamato de mutilina;
14-N-[(2-furilmetiltio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[(2,3-dihidroxipropiltio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[(pirid-2-iltio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[(cianotio)-acetil]-carbamato de mutilina;
14-N-[N-acetilglicil]carbamato de mutilina;
14-N-(N,N-dietilglicil)carbamato de mutilina;
14-{N-[(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)-carbonil]-carbamato} de mutilina;
14-{N-[(1,2,3-tiadiazol-4-il)-carbonil]carbamato} de mutilina;
14-{N-[(1-etil-5-etilpirazol-3-il)-carbonil]carbamato} de mutilina;
14-{N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)-carbonil]carbamato} de mutilina;
14-[N-(N-metilnipecotil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(1-metilpirrolidin-3-oil)-carbamato] de mutilina;
14-[N-(1-alilpiperidin-4-oil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(1-ciclopropilmetilpiperidin-4-oil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(nipecotil)carbamato] de mutilina;
14-[N-(4-amino-3-metoxibenzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-fluorobenzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(4-metilsulfonilbenzoil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(3-(2-dimetilaminoetoxi)-4-fluorobenzoil)]-carbamato de mutilina;
clorhidrato de 14-{N-[4-(2-dimetilaminoetiloxi)-benzoil]}-carbamato de mutilina;
14-{N-[4-glucosiloxi)-benzoil]}-carbamato de mutilina;
14-[N-(2-azido-fenil-acetil)]-carbamato de mutilina;
clorhidrato de 14-[N-(alfa-amino-fenilacetil)]-carbamato de 19,20-dihidro-mutilina;
14-[N-(ciclohexil-acetil)]-carbamato de mutilina;
14-[N-(cinamoil)]-carbamato de mutilina;
14-(1-metilpiperidin-4-oil)-carbamato de 19,20-dihidro-mutilina;
clorhidrato de 14-(1-metilpiperidin-4-oil)-carbamato de 19,20-dihidro-mutilina; y
14-[N-(3-(2-dimetilaminoetoxi)-4-fluorobenzoil)]-carbamato de 19,20-dihidro-mutilina.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) en la que X es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, o un compuesto de fórmula (5), con un reactivo de formación de carbamato sustituido
3
8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) en la que X es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, con
(a)
un compuesto R^{2}NCO,
(b)
un compuesto R^{2}R^{3}NCOCl, o
(c)
fosgeno o un cloroformiato o un carbonato seguido de un compuesto R^{2}R^{3}NH,
donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente y están protegidos donde sea apropiado, y donde sea necesario desprotegiendo el grupo X para generar un grupo hidroxilo en la posición 11, desprotegiendo un grupo R^{2} o R^{3} protegido, convirtiendo un grupo R^{2} o R^{3} en otro grupo R^{2} o R^{3} o hidrogenando el grupo vinilo en la posición 12 para formar un grupo etilo.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) con
(a)
un compuesto R^{2}NCO,
(b)
un compuesto R^{2}R^{3}NCOCl, o
(c)
fosgeno o un cloroformiato o un carbonato seguido de un compuesto R^{2}R^{3}NH,
donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente y están protegidos donde sea apropiado, desprotegiendo un grupo R^{2} o R^{3} protegido, convirtiendo un grupo R^{2} o R^{3} en otro grupo R^{2} o R^{3}, o hidrogenando el grupo vinilo en la posición 12 para formar un grupo etilo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la preparación de una composición de medicamento para uso en el tratamiento de infecciones microbianas en animales, especialmente en los seres humanos y en mamíferos domésticos.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de una composición de medicamento para uso en el tratamiento de infecciones microbianas.
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