DE69629721T2 - Carnamoyloxy derivate von mutilin und deren verwendung als antibakterielles mittels - Google Patents

Carnamoyloxy derivate von mutilin und deren verwendung als antibakterielles mittels Download PDF

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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und ihre Verwendung in medizinischen Behandlungen, insbesondere bei der antibakteriellen Therapie.
  • Pleuromutilin, die Verbindung der Formel (1), ist ein natürlich vorkommendes Antibiotikum, das Anti-Mycoplasmen-Wirkung und geringe antibakterielle Wirkung hat. Es ist gezeigt worden, dass die antimikrobielle Wirkung durch Ersetzen des Glykolesterrests an der Position 14 durch eine R-X-CH2CO2-Gruppe verbessert werden kann, in der R ein aliphatischer oder aromatischer Rest ist und X O, S oder NR' ist (H. Egger und H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Tiamulin, die Verbindung der Formel (2), die als Veterinärantibiotikum verwendet wird, ist ein Derivat dieser Art (G. Hogenauer, Antibiotics, Bd. V, Teil 1, Herausgeber F. E. Hahn, Springer-Verlag, 1979, Seite 344).
  • Figure 00010001
  • In dieser Anmeldung wird das unkonventionelle Bezeichnungssystem verwendet, das im allgemeinen in der Literatur (G. Hogenauer, loc. cit.) verwendet wird.
  • Wir haben herausgefunden, dass Pleuromutilinanaloga, die eine 14-O-Carbamoylgruppe enthalten, auch verbesserte antimikrobielle Eigenschaften besitzen.
  • Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung im breitesten Aspekt ein 14-O-Carbamoylderivat des Mutilins oder des 19,20-Dihydromutilins dar, in dem das N-Atom der Carbamoylgruppe nicht-substituiert oder mono- oder disubstituiert ist.
  • Insbesondere stellt die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) dar:
    Figure 00020001
    in der R1 Vinyl oder Ethyl ist;
    R2 und R3 gleiche oder verschiedene Gruppen sind, die ausgewählt sind aus Wasserstoff;
    einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe;
    einer gesättigten oder ungesättigten cyclischen C3-8-Kohlenwasserstoffgruppe;
    einer heterocyclischen Gruppe;
    einer Arylgruppe;
    oder die zusammen eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthaltend und gegebenenfalls mit einem Kohlenwasserstoffring, einer heterocyclischen Gruppe oder einer aromatischen Gruppe fusioniert; oder
    R2 ist eine der oben genannten monovalenten Gruppen und R3 ist eine Gruppe, die ausgewählt ist aus SO2R4, COR5, OR5 und NR6R7, wobei
    R4 ausgewählt ist aus einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe; einer gesättigten oder ungesättigten cyclischen C3-8-Kohlenwasserstoffgruppe; einer heterocyclischen Gruppe; einer Arylgruppe; einer C1-6-Alkylaminogruppe; und einer Arylaminogruppe;
    R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff; einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe; einer gesättigten oder ungesättigten, cyclischen C3-8-Kohlenwasserstoffgruppe; einer heterocyclischen Gruppe; und einer Arylgruppe;
    R6 und R7 sind gleich oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus Wasserstoff; einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe; einer gesättigten oder ungesättigten, cyclischen C3-8-Kohlenwasserstoffgruppe; einer heterocyclischen Gruppe und einer Arylgruppe; oder bilden zusammen eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe mit 3 bis 8 Ringatomen, gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, das aus N, O und S ausgewählt ist, enthaltend und gegebenenfalls mit einem Kohlenwasserstoffring, einer heterocyclischen Gruppe oder einer aromatischen Gruppe fusioniert;
    wobei
    die C1-6-Kohlenwasserstoffgruppen und die cyclischen C3-8-Kohlenwasserstoffgruppen gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Aryloxy, Carboxy oder Salzen davon, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-6)alkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di(C1-6)alkylsulfamoyl, Amino, Mono- oder Di(C1-6)alkylamino, (C1-6)-Acylamino, Ureido, (C1-6)-Alkoxycarbonylamino, Aryl, Heterocyclyl, Oxo, Hydroxyimino, Acyl, (C1-6)-Alkylthio, Arylthio, (C1-6)-Alkansulfinyl, Arylsulfinyl, (C1-6)-Alkansulfonyl oder Arylsulfonyl;
    die heterocyclischen Gruppen sind gegebenenfalls substituiert mit Halogen, (C1-6)-Alkyl, Aryl(C1-4)alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkyloxy(C1-6)alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-N-(C1-6)-alkylamino, Acylamino, Carboxysalzen, Carboxyestern, Carbamoyl, Mono- oder Di-N-(C1-6)-alkylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl(C1-6)-alkyl, Aryl, Oxygruppen, Ureido, Guanidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkylsulfinyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-4)alkyl; und
    die Arylgruppen sind gegebenenfalls substituiert mit Halogen, (C1-6)-Alkyl, Aryl(C1-4)alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)alkyl, Halogen-(C1-6)alkyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Mono- oder Di-N-(C1-6)-alkylamino, Acylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalzen, Carboxyestern, Mono- oder Di-N-(C1-6)-alkylcarbamoyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkylsulfinyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-4)alkyl, oder zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome sind durch eine (C3-5)-Alkylenkette verbunden, um einen carbocyclischen Ring zu bilden.
  • Geeignete C1-6-Kohlenwasserstoffgruppen schliessen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl, bevorzugt Methyl.
  • Geeignete cyclische C3-8-Kohlenwasserstoffgruppen schliessen Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
  • Geeignete optionale Substituenten für die (C1-6)-Alkylgruppen und die (C3-8)-Cycloalkylgruppen sind Halogen, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Aryloxy, Carboxy und Salze davon, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-6)alkoxycarbamoyl, Sulfamoyl, Mono- und Di(C1-6)alkylsulfamoyl, Amino, Mono- und Di(C1-6)alkylamino, (C1-6)-Acylamino, Ureido, (C1-6)-Alkoxycarbonylamino, Aryl, Heterocyclyl, Oxo, Hydroxyimino, Acyl, (C1-6)-Alkylthio, Arylthio, (C1-6)-Alkansulfinyl, Arylsulfinyl, (C1-6)-Alkansulfonyl, Arylsulfonyl.
  • Sofern er hier verwendet wird, schliesst der Begriff "Aryl" Phenyl und Naphthyl ein. Geeigneterweise ist eine Arylgruppe, einschliesslich Phenyl und Naphthyl, gegebenenfalls durch bis zu fünf, bevorzugt bis zu drei Substituenten substituiert. Geeignete Substituenten sind Halogen, (C1-6)-Alkyl, Aryl(C1-4)alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylamino, Acylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalze, Carboxyester, Carbamoyl, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylcarbamoyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alklysulfinyl(C1-6)alkylsulfonyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl(C1-4)alkyl. Zusätzlich können zwei benachbarte Kohlenstoffringatome durch eine (C3-5)-Alkylenkette verbunden sein, um einen carbocyclischen Ring zu bilden.
  • Sofern er hier verwendet wird, schliesst der Begriff "Heteroaryl" aromatische einzelne und fusionierte Ringe, die bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthalten, ein, von denen jeder ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei die Ringe nicht-substituiert oder beispielsweise mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können. Jeder Heteroarylring hat dementsprechend 5 oder 6 Ringatome. Ein fusionierter Heteroarylring kann carbocyclische Ringe einschliessen und braucht nur einen Heteroarylring einzuschliessen.
  • So wie sie hier verwendet werden, schliessen die Begriffe "Heterocyclyl" und "heterocyclisch", solange es nicht anders definiert ist, jeweils aromatische und nicht-aromatische, einzelne oder fusionierte Ringe ein, die geeigneterweise bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthalten, von denen jedes ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei die Ringe nicht-substituiert oder durch beispielsweise bis zu drei Substituenten substituiert sein können. Jeder heterocyclische Ring hat geeigneterweise 4 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Ringatome. Ein fusioniertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschliessen und benötigt nur einen heterocyclischen Ring.
  • Ein Substituent für eine Heteroaryl- oder eine Heterocyclylgruppe wird ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, Aryl(C1-4)alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)alkyl, Halogen-(C1-6)alkyl, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-N-(C1-6)alkyl-amino, Acylamino, Carboxysalzen, Carboxyestern, Carbamoyl, Mono- und Di-N-(C1-6)alkylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl(C1-6)alkyl, Aryl, Oxygruppen, Ureido, Guanidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkylsulfinyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl(C1-4)alkyl.
  • Besonders geeignete Werte für R2 und R3 sind Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Phenyl, Methyl, Isopropyl, Phenylsulfonyl, Methoxyphenyl, Nitrophenyl, Trichloracetyl, Benzyl, Hydroxyiminobenzyl, Benzylaminosulfonyl, Dichlorpyridinyl, Hydroxyethyl, 2-Phenylethyl, 1-(R)-Phenyl-2-hydroxyethyl, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 2-Carboxyethyl, Dimethylamino, Dimethylaminopropyl, Methansulfonylamino, Methansulfonyl, Benzoylamino, Benzoyl, gegebenenfalls substituiert mit Trifluormethyl, Carboxy, Methoxy, Hydroxy, Acetoxy, Amino oder Nitro, Furoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Acetyl, Phenylacetyl und Phenoxy. Besonders geeignete Werte für cyclische Gruppen R2R3N sind Indolino und Morpholino.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen zur Verfügung, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (4) umfasst, in der X Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe, wie eine Acylgruppe oder eine Verbindung der Formel (5) mit einem geeignet substituierten, carbamatbildenden Reagens ist.
  • Figure 00050001
  • Allgemeine Verfahren zur Herstellung von Carbamaten werden beispielsweise beschrieben von A. F. Hegarty in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 2, Herausgeber I. O. Sutherland, Pergamon Press, 1979, Seite 1083. Typische Verfahren sind die Umsetzung mit einem Isocyanat oder einem Carbamoylchlorid oder die Umsetzung mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent, gefolgt von der Umsetzung mit einem Amin.
  • Genauer stellt die vorliegende Erfindung in einem Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (3) zur Verfügung, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (4) umfasst, in der X Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, mit
    • (a) einer R2NCO-Verbindung,
    • (b) einer R2R3NCOCl-Verbindung oder
    • (c) Phosgen oder einem Chlorformiat oder einem Carbonat, gefolgt von einer Verbindung R2R3NH, wobei R2 und R3 wie oben definiert sind und, falls angemessen, geschützt sind, und wo es notwendig ist, das Entschützen der Gruppe X, um eine Hydroxylgruppe an der Position 11 zu generieren, das Entschützen einer Schutzgruppe R2 oder R3, das Umwandeln einer Gruppe R2 oder R3 in eine andere Gruppe R2 oder R3, oder dem Hydrogenieren der Vinylgruppe an Position 12, um eine Ethylgruppe zu bilden.
  • Obwohl es im Prinzip möglich sein kann, Verbindungen der Formel (3) durch die Umsetzung am 14-Hydroxyl in der bekannten Verbindung Mutilin (x = H in Formel (4)) herzustellen, ist es in der Praxis wünschenswert, eine Zwischenform zu verwenden, in der das 11-Hydroxyl geschützt ist.
  • Geeignete Verbindungen der Formel (4) sind 11-O-Acylmutilinderivate, z. B. Mutilin-11-acetat (X = Ac in Formel (4)) (A. J. Birch, C. W. Holzapfel, R. W. Richards, Tetrahedron (Erg.), 1966, 8, Teil II, 359). Nach der Bildung des 14-O-Carbamoylderivats kann die 11-O-Acylgruppe durch selektive Hydrolyse (z. B. unter Verwendung von NaOH in MeOH) entfernt werden.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (3) zur Verfügung, welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel (5) umfasst, mit
    • (a) einer R2NCO-Verbindung,
    • (b) einer R2R3NCOCl-Verbindung oder
    • (c) Phosgen oder einem Chlorformiat oder einem Carbonat, gefolgt von einer Verbindung R2R3NH, wobei R2 und R3 wie oben definiert sind und, falls angemessen, geschützt sind, Behandeln des Produkts mit Säure, Entschützen der Schutz gruppe R2 oder R3, Umwandeln einer Gruppe R2 oder R3 in eine andere Gruppe R2 oder R3, oder Hydrogenieren der Vinylgruppe an der Position 12, um eine Ethylgruppe zu bilden.
  • Formel (5) ist (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (H. Berner, G. Schulz und H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807). Nach Bildung des 14-Carbamats kann das Zwischenprodukt durch Behandlung mit konzentrierter HCl oder Lukas-Reagens (konzentrierte HCl, gesättigt mit ZnCl2) in Dioxan in (3) umgewandelt werden.
  • Zur Herstellung von 19,20-Dihydroanaloga (Verbindungen der Formel (3), in der R1 = Et ist), vor oder nach der Carbamoylierung einer Verbindung der Formel (4) oder (5), kann eine Vinylgruppe R1 durch Hydrogenierung über einen Palladiumkatalysator (z. B. 10% Palladium-auf-Kohlenstoff) in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, reduziert werden.
  • Die Bildung des Carbamats an der Position 14 kann wie folgt durchgeführt werden:
    • (1) Umsetzung des 14-Hydroxyls mit Isocyanat (R2N=C=O) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. CH2Cl2, CHCl3, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan), gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base (z. B. N,N-Di-isopropylethylamin, K2CO3). Dies wird eine R2NHCO2-Gruppe an der Position 14 ergeben. Verfahren zur Herstellung von Isocyanat sind z. B. von J. March in "Advanced Organic Chemistry", 4. Auflage, 1992, Wiley, New York, Seite 1290, beschrieben.
    • (2) Umsetzung des 14-Hydroxyls mit einem N,N-disubstituierten Carbamoylchlorid (R2R3NCOCl) in Gegenwart einer gehinderten tertiären Base (z. B. 2,6-Lutidin, N,N-Diisopropylethylamin) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. CH2Cl2, CHCl3, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan). Dies wird eine R2R3NCO2-Gruppe an der Position 14 ergeben. Verfahren zur Herstellung von Carbamoylchloriden sind beispielsweise von A. F. Hegarty, loc. cit., Seite 1088, beschrieben.
    • (3) Umsetzung des 14-Hydroxyl mit Phosgen oder einem äquivalenten Reaktionsmittel (z. B. Trichlormethylchlorformiat, Bis(trichlormethyl)-carbonat) in Gegenwart einer organischen Base (z. B. Pyridin, 2,6-Lutidin, N,N-Diisopropylethylamin) und Umsetzung des erhaltenen 14-Chlorformiats mit einem primären oder sekundären Amin (R2NH2 oder R2R3NH).
  • Geeignete Hydroxy-, Carboxy- und Amino-Schutzgruppen sind solche, die im Fachgebiet gut bekannt sind und die unter konventionellen Bedingungen entfernt werden können, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Eine verständliche Diskussion der Arten, auf die Hydroxy-, Carboxy- und Aminogruppen geschützt werden können, und Verfahren zum Spalten der erhaltenen, geschützten Derivate wird beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry" (T. W. Greene, Wiley-Interacience, New York, 2. Auflage, 1991) geführt. Besonders geeignete Hydroxy-Schutzgruppen schliessen beispielsweise Triorganosilylgruppen, wie beispielsweise Trialkylsilyl, und auch Organocarbonyl- und Organooxycarbonylgruppen, wie beispielsweise Acetyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, ein. Besonders geeignete Carboxy-Schutzgruppen schliessen Alkyl- und Arylgruppen ein, z. B. Methyl, Ethyl und Phenyl. Besonders geeignete Amino-Schutzgruppen schliessen Alkoxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl ein.
  • In Fällen, in denen ein Zwischenprodukt der Formel (4) (wie beispielsweise X = Acetyl) verwendet wird, kann eine Base-labile Schutzgruppe günstigenfalls zum gleichen Zeitpunkt, zu dem die Gruppe X entschützt wird, entfernt werden. In Fällen, in denen ein Zwischenprodukt der Formel (5) verwendet wird, kann günstigenfalls eine säurelabile Schutzgruppe zur gleichen Zeit entfernt werden, zu der die Verbindung (5) in die Verbindung (3) umgewandelt wird.
  • Zwischenproduktverbindungen, die in den erfindungsgemässen Verfahren gebildet werden, z. B. das 14-Chlorformiatderivat und die 14-O-Carbamoylderivate der Verbindung der Formel (5), sind – wenn sie neu sind – Teil der Erfindung.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form vorliegen und, falls kristallin, können sie gegebenenfalls hydriert oder gelöst sein. Wenn einige der Verbindungen dieser Erfindung kristallisiert oder aus organischen Lösungsmitteln rekristallisiert werden, kann das Lösungsmittel der Kristallinierung in dem kristallinen Produkt vorhanden sein. Der Bereich dieser Erfindung schliesst solche Solvate ein. Gleichermassen können einige der Verbindungen dieser Erfindung aus wasserhaltigen Lösungsmitteln kristallisiert oder rekristallisiert werden. In solchen Fällen kann Wasser der Hydratisierung in dem kristallinen Produkt enthalten sein. Diese Erfindung schliesst in ihrem Bereich stöchiometrische Hydrate wie auch Verbindungen ein, die variable Mengen an Wasser enthalten, die durch Verfahren, wie Lyophilisierung, hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen werden geeigneterweise in im wesentlichen reiner Form zur Verfügung gestellt, z. B. mindestens 50%-ige Reinheit, geeigneterweise mindestens 60%-ige Reinheit, vorteilhafterweise mindestens 75%-ige Reinheit, bevorzugt mindestens 85%-ige Reinheit, mehr bevorzugt mindestens 95%-ige Reinheit, insbesondere mindestens 98%-ige Reinheit, wobei alle Prozentangaben als Gewicht/Gewicht berechnet werden. Eine unreine oder weniger reine Form einer erfindungsgemässen Verbindung kann beispielsweise zur Herstellung einer reineren Form der gleichen Verbindung oder einer verwandten Verbindung verwendet werden (z. B. einem entsprechenden Derivat), die für den pharmazeutischen Gebrauch geeignet ist.
  • Die vorliegende Erfindung schliesst auch pharmazeutisch akzeptable Salze und Derivate der erfindungsgemässen Verbindungen ein. Die Salzbildung kann möglich sein, wenn einer der Substituenten eine saure oder basische Gruppe trägt. Salze können durch Salzaustausch auf konventionelle Weise hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Derivate haben antimikrobielle Eigenschaften und sind nützlich zur Behandlung mikrobieller Infektionen bei Tieren, insbesondere Säugern, einschliesslich Menschen, insbesondere Menschen und domestizierten Tieren (einschliesslich Nutztieren). Die Verbindungen können zur Behandlung von Infektionen verwendet werden, die beispielsweise durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und Mykoplasmen verursacht werden, einschliesslich beispielsweise Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilius sp., Neisseria sp., Legionella sp., Mycoplasma pneumoniae und Mycoplasma gallisepticum.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (3) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff oder Exzipienten umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (3) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats davon zur Verfügung, oder eine erfindungsgemässe Zusammensetzung zur Herstellung einer Medikamentenzusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung mikrobieller Infektionen bei Tieren, insbesondere bei Menschen und domestizierten Säugern.
  • Die Erfindung stellt weiter die Verwendung einer erfindungsgemässen Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats davon zur Herstellung einer Medikamentenzusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung mikrobieller Infektionen zur Verfügung.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen und Zusammensetzungen können zur Verabreichung in jeder geeigneten Weise für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin formuliert werden – in Analogie mit anderen Antibiotika.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen und Zusammensetzungen können zur Verabreichung auf jedem Wege formuliert werden, z. B. oral, topisch oder parenteral. Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granula, Pastillen, Cremes, Sirupen oder Flüssigpräparaten, z. B. Lösungen oder Suspensionen, hergestellt werden, die für die orale Verwendung formuliert werden können oder in steriler Form für die parenterale Verabreichung durch Injektion oder Infusion.
  • Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Einzeldosierungsform vorliegen und können konventionelle Exzipienten enthalten, einschliesslich beispielsweise Bindemitteln, z. B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbitol, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin; Tablettengleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Kieselerde; auflösungshemmende Mittel, z. B. Kartoffelstärke; und pharmazeutisch akzeptable Benetzungsmittel, z. B. Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäss Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind, beschichtet werden.
  • Orale Flüssigpräparate können beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder in Form eines trockenen Produkts zur Rekonstituierung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche Flüssigpräparate können konventionelle Additive enthalten, einschliesslich beispielsweise Suspensionsmittel, z. B. Sorbitol, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrogenierte, essbare Fette; Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Acacia; nicht-wässrige Trägerstoffe (die essbare Öle einschliessen können), z. B. Mandelöl, ölige Ester (z. B. Glycerin), Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, z. B. Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und, falls gewünscht, konventionelle Geschmacksstoffe und Farbstoffe.
  • Erfindungsgemässe Zusammensetzungen, die für die topische Verabreichung beabsichtigt sind, können beispielsweise in Form von Salben, Cremes, Lotionen, Augensalben, Augentropfen, Ohrentropfen, Nasentropfen, Nasensprays, imprägnierten Verbandmaterialien und Aerosolen vorliegen und können geeignete konventionelle Additive enthalten, beispielsweise einschliesslich Konservierungsstoffe und Lösungsmittel, um das Eindringen der Medikamente zu fördern, und Weichmacher in Salben und Cremes. Solche topischen Formulierungen können auch kompatible, konventionelle Trägerstoffe enthalten, z. B. Creme- oder Salbengrundlagen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen. Solche Träger können etwa 1% bis etwa 98 Gew.-% der Formulierung ausmachen; häufiger machen sie bis zu etwa 80 Gew.-% der Formulierung aus.
  • Erfindungsgemässe Zusammensetzungen können als Zäpfchen formuliert sein, die konventionelle Zäpfchengrundlagen enthalten können, z. B. Kakaobutter oder andere Glyceride.
  • Erfindungsgemässe Zusammensetzungen, die für die parenterale Verabreichung beabsichtigt sind, können geeigneterweise in flüssiger Dosierungseinheitsform vorliegen, welche unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägerstoffs hergestellt werden können, wobei Wasser bevorzugt ist. Die Verbindung kann in Abhängigkeit von dem verwendeten Träger und der Konzentration entweder in dem Trägerstoff suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst werden und vor dem Einfüllen mittels eines Filters in ein geeignetes Gefäss oder eine Ampulle, die dann versiegelt wird, sterilisiert werden. Vorteilhafterweise können konventionelle Additive, einschliesslich beispielsweise Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffermittel, in dem Trägerstoff gelöst sein. Um die Stabilität der Lösung zu steigern, kann die Zusammensetzung, nachdem sie in das Gefäss gefüllt wurde, eingefroren werden, und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Das erhaltene, trockene, lyophilisierte Pulver kann dann in dem Gefäss versiegelt werden und ein zusätzliches Gefäss für Wasser zur Injektion kann mitgeliefert werden, um die Flüssigkeit vor der Verwendung zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen können im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt werden, ausser dass die Verbindung in dem Trägerstoff suspendiert ist, anstatt darin gelöst zu sein, und die Sterilisierung kann nicht durch Filtration erfolgen. Die Verbindung kann stattdessen durch Exposition gegenüber Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Trägerstoff sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein Tensid oder ein Benetzungsmittel in solchen Suspensionen eingeschlossen, um eine gleichmässige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die erfindungsgemässe Verbindung oder Zusammensetzung kann dem Patienten geeigneterweise in einer antimikrobiell wirksamen Menge verabreicht werden.
  • Eine erfindungsgemässe Zusammensetzung kann geeigneterweise von 0,1 Gew.-%, bevorzugt von 10 bis 60 Gew.-%, einer erfindungsgemässen Verbindung (in Abhängigkeit vom Gesamtgewicht der Zusammensetzung) enthalten, in Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können geeigneterweise in einer täglichen Dosis von 1,0 bis 50 mg/kg Körpergewicht an einen Patienten verabreicht werden. Bei einem erwachsenen Menschen (von etwa 70 kg Körpergewicht) können 50 bis 3.000 mg, z. B. etwa 1.500 mg, einer erfindungsgemässen Verbindung täglich verabreicht werden. Geeigneterweise beträgt die Dosis für erwachsene Menschen von 5 bis 20 mg/kg pro Tag. Höhere oder niedrigere Dosen können jedoch in Übereinstimmung mit normaler klinischer Praxis verwendet werden.
  • Wenn die erfindungsgemässen Zusammensetzungen in Einzeldosisform vorliegen, kann jede Dosiseinheit geeigneterweise von 25 bis 1.000 mg, bevorzugt von 50 bis 500 mg, einer erfindungsgemässen Verbindung umfassen.
  • Die folgenden Beispiele stellen die vorliegende Erfindung dar.
  • BEISPIEL 1 – Mutilin-l4-(N-phenylcarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-phenylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (H. Berner, G. Schulz und H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807) (170 mg) in trockenem CH2Cl2 (3 ml) wurde mit Phenylisocyanat (0,12 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (1 Tropfen) behandelt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit 7 Tage aufbewahrt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit verdünnter HCl (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (NH2SO4) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um ein farbloses Öl zu ergeben. Das Öl wurde unter Verwendung von 1 : 4 Ethylacetat-Hexan auf Kieselgel chromatografiert, um (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-4-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-phenylcarbamat) als farbloses Gummi (190 mg) zu ergeben. νmax (CHCl3): 3435, 1724, 1695, 1603 und 1523 cm–1.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-phenylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-phenylcarbamat) (160 mg) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1,2 ml) behandelt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und die Lösung wurde mit gesättigter NaCl- Lösung (20 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um ein farbloses Öl zu ergeben. Das Öl wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 1 : 3 Ethylacetat-Hexan chromatografiert, um Mutilin-l4-(N-phenylcarbamat) als farbloses Gummi (145 mg) zu ergeben; Kristallisation aus CH2Cl2-Hexan ergab farblose Prismen (130 mg); Schmelzpunkt: 211 bis 212°C; νmax (EtOH): 236 nm (ε 19000); νmax (CHCl3): 3630, 3562, 3435, 1726, 1602 und 1523 cm–1; MS (EI) m/z: 439 (M+).
  • BEISPIEL 2 – Mutilin-l4-(N-methylcarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-methylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) wurde mit Methylisocyanat (0,12 ml, 2,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1 Tropfen) in Dichlormethan (5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 1 beschrieben, umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (145 mg, 37%). νmax (CH2Cl2): 3459, 1711 und 1516 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,79 (1H, dd, J 17,5, 10,5 Hz), 5,65 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,9 Hz), 5,01 (1H, d, 17,6 Hz), 4,55 (1H, br), 3,46 (1H, m), 3,23 (3H, s), 2,95 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,83 (3H, br d, J 4,8 Hz), 2,40 (1H, dd, J 15,3, 9,8 Hz), 2,20 (1H, m), 2,02 (2H, m), 1,65 (3H, m), 1,47 (1H, m), 1,30–1,07 (4H, m), 1,20 (6H, s), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,85 (3H, br d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z: 391 (M+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-methylcarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 1 (135 mg, 0,34 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben, behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (89 mg, 69%). νmax (CH2Cl2): 3460, 1732 und 1714 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,61 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,37 (1H, br d, J 11,0 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,4, 1,6 Hz), 4,47 (1H, br), 3,34 (1H, dd, J 11,0, 6,7 Hz), 2,78 (3H, br d, J 4,8 Hz), 2,37 (1H, Quintett, J 6,8 Hz), 2,21 (4H, m), 2,02 (2H, m), 1,70 (4H, m), 1,42 (6H, m), 1,23 (3H, s), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,76 (3H, d, J 6 Hz); MS (EI) m/z: 377 (M+).
  • BEISPIEL 3 – Mutilin-l4-(N-isopropylcarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-isopropylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) wurde mit Isopropylisocyanat (0,2 ml, 2,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1 Tropfen) in Dichlormethan (5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 1 beschrieben, umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (367 mg, 87%). νmax (CH2Cl2): 3435, 1700 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,77 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 5,64 (1H, d, J 9,8 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,6 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 4,44 (1H, d, J 7,8 Hz), 3,83 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,22 (3H, s), 2,94 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,39 (1H, dd, 15,1, 9,9 Hz), 2,18 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,46 (1H, m), 1,29–1,05 (5H, m), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz) m 0,84 (3H, d, J 6,8 Hz); MS (EI) m/z: 419 (M+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-isopropylcarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 1 (324 mg, 0,77 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben, behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (102 mg, 33%). νmax (CH2Cl2): 3436, 1733, 1710, 1505 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,60 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,0, 1,6 Hz), 5,20 (1H, dd, J 17,5 1,6 Hz), 4,36 (1H, br), 3,79 (1H, m), 3,34 (1H, dd, J 11,0, 6,6 Hz), 2,38 (1H, m), 2,21 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,81–1,59 (4H, m), 1,49–1,26 (7H, m), 1,14 (10H, m), 0,86 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,76 (3H, br d, J 5,8 Hz); MS (NH3DCI) m/z: 406 (MH+).
  • BEISPIEL 4 – Mutilin-l4-(N-phenylsulfonylcarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-phenylsulfonylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) wurde mit Benzolsulfonylisocyanat (0,27 ml, 2,0 mmol) und N,N-Dii sopropylethylamin (1 Tropfen) in Dichlormethan (5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 1 beschrieben, umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (365 mg, 71%). νmax (CH2Cl2): 3361, 1745, 1698, 1450, 1354 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 8,05 (2H, d, J 7,1 Hz), 7,68 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,57 (2H, m), 6,42 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,67 (1H, d, J 10,0 Hz), 5,25 (1H, d, J 10,7 Hz), 4,96 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,37 (1H, ddd, J 11,1, 8,3, 5,1 Hz), 3,21 (3H, s), 2,77 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,32 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,16 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,67 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,48–1,02 (7H, m), 1,15 (3H, s), 1,10 (3H, s), 0,95 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,62 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z: 417 (M+); gefunden: 517,2504, C22H39NO6S erfordert 517,2498.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-phenylsulfonylcarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 1 (340 mg, 0,66 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben, behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (291 mg, 88%). Schmelzpunkt: 127 bis 127°C; νmax (CH2Cl2): 3364, 1736, 1450, 1420, 1353 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 8,00 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,65 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,54 (2H, t, J 7,5 Hz), 6,26 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,23 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,07 (1H, dd, J 17,5, 1,3 Hz), 3,18 (1H, dd, J 10,1, 6,7 Hz), 2,19 (3H, m), 1,95 (2H, m), 1,75–1,23 (8H, m), 1,33 (3H, s), 1,08 (1H, m), 1,07 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,1 (3H, d, J 6,7 Hz); MS (EI) m/z: 503 (M+); gefunden: 503,2348, C27H37NO6S erfordert 503,2342.
  • BEISPIEL 5 – Mutilin-l4-(N-4-methoxyphenylcarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-4-methoxyphenylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1,0 g, 2,97 mmol) in trockenem CH2Cl2 (10 ml) wurde mit 4-Methoxyphenylisocyanat (0,77 ml, 5,95 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (5 Tropfen) behandelt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit für 8 Tage aufbewahrt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser, gefolgt von Kochsalzlösung, gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde mit Ethylacetat/Hexan pulverisiert und der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration vor dem Reduzieren der Mutterflüssigkeiten auf geringe Volumina unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung wurde mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 1 : 4 Ethylacetat-Hexan durchgeführt. Die Titelverbindung wurde als Schaum isoliert (1,37 g, 95%). νmax (CH2Cl2): 3428, 2932, 1722, 1697 und 1597 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,89 (3H, d, J 6,1 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (6H, s), überlagert auf 1,07–1,29 (5H, m), 1,34–1,37 (1H, m), 1,70 (1H, d, 15,3 Hz), 1,73 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,94–2,05 (2H, m), 2,15–2,24 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,96 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,77 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,43 (1H, breites s), 6,75 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 6,86 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,31 (2H, breites d); MS (ESI, -ve-Ion) m/z: 482 (M – H–).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-4-methoxyphenylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-4-methoxyphenylcarbamat) (483 mg, 1 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben, behandelt. Die Titelverbindung wurde als kristalliner Feststoff isoliert (400 mg, 86%). Schmelzpunkt (CH2Cl2/Hexan): 192 bis 194°C; νmax (CH2Cl2): 3625, 3563, 2937, 1725, 1597 und 1519 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,79 (3H, breites d); 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (6H, s), 1,14–1,82 (13H, m), 2,04–2,26 (3H, m), 2,37 (1H, Quintett, J 6,9 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,9, 6,7 Hz), 3,78 (3H, s), 4,81 (1H, dd, J 17,4, 1,6 Hz), 5,36 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,39 (1H, breites s), 6,59 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz), 6,85 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,26 (2H, breites d); MS (EI) m/z: 469 (M+); C28H39NO5 erfordert 469,2828, gefunden: 469,2830.
  • BEISPIEL 6 – Mutilin-14-(N-4-nitrophenylcarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-(N-4-nitrophenylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1,0 g, 2,97 mmol) und 4-Nitrophenylisocyanat (731 mg, 4,5 mmol) und N,N-Dii sopropylethylamin (5 Tropfen) wurden in trockenem CH2Cl2 (10 ml) wie in Beispiel 5, Schritt 1 beschrieben, gelöst, um die Titelverbindung zu ergeben (702 mg). νmax (CH2Cl2): 3415, 2981, 1733, 1698 und 1599 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,21 (3H, s) und 1,26 (3H, s), überlagert auf 1,10–1,90 (6H, m), 1,68 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,5 Hz), 1,94–2,06 (2H, m), 2,16–2,25 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,94 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,47–3,49 (1H, m), 5,04 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,82 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,70 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 6,93 (1H, breites s), 7,61 (2H, d, J 9,1 Hz), 8,22 (2H, d, J 9,1 Hz); MS (NH3DCI) m/z: 499 (MH+) m/z: 516 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-4-nitrophenylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-4-nitrophenylcarbamat) (203 mg, 0,41 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben, behandelt. Die Titelverbindung wurde als kristalliner Feststoff isoliert (163 mg, 82%). Schmelzpunkt (CH2Cl2/ Hexan): 208 bis 210°C; νmax (CH2Cl2): 3562, 3314, 2939, 1733, 1598 und 1536 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,78 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,92 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s) und 1,46 (3H, s), beide überlagert auf 1,20–1,84 (10H, m), 2,09–2,28 (3H, m), 2,39 (1H, Quintett, J 7,0 Hz), 3,38 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,5, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,80 (1H, d, J 9,3 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz), 6,88 (1H, breites s), 7,56 (2H, d, J 9,2 Hz), 8,20 (2H, d, J 9,2 Hz); MS (EI) m/z: 484 (M+). C27H36N2O6 erfordert 484,2573, gefunden: 484,2571.
  • BEISPIEL 7 – Mutilin-l4-carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-trichloracetylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1,0 g, 2,97 mmol) und Trichloracetylisocyanat (0,389 ml, 3,3 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (5 Tropfen) wurden in trockenem CH2Cl2 (10 ml) wie in Beispiel 5, Schritt 1 beschrieben, gelöst, um die Titelverbindung zu ergeben (1,80 g, quant.). νmax (CH2Cl2): 3510, 3396, 1737, 1698 und 1583 cm–1; 1H-NMR (d6-Aceton): 0,85–0,91 (3H, m), 1,02 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,11–1,79 (14H, m), 1,90–2,23 (3H, m), 2,42–2,63 (1H, m), 3,01 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,18–3,27 (5H, m), 3,50–3,59 (1H, m), 4,04–4,18 (2H, m), 4,99 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,83–5,87 (1H, m), 6,82–6,99 (m), 7,16–7,23 (m), 7,88–7,91 (m) (gesamt 4H); MS (NH3DCI) m/z: 521 (MH+), m/z: 539 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-trichloracetylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-trichloracetylcarbamat) (1,8 g, 2,97 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2,0 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben, behandelt. Die Titelverbindung wurde als Feststoff isoliert (901 mg, 60%). νmax (CH2Cl2): 3406, 1803 und 1736 cm–1; 1H-NMR (d6-Aceton): 0,89 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,11– 2,22 (17H, m), 2,55 (1H, dd, J 15,4, 10,1 Hz), 2,91–2,96 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,45–3,55 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,88 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 10,59 (1H, breites s); MS (ESI, –ve-Ion) m/z: 506 (M – H)–).
  • Schritt 3: Mutilin-l4-carbamat
  • Mutilin-l4-(N-trichloracetylcarbamat) (300 mg) wurde in CH2Cl2 (2 ml) und Methanol (2 ml) vor der Behandlung mit Kaliumcarbonat (122 mg, 0,9 mmol) gelöst. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden vor dem Verdünnen mit CH2Cl2 gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser (zweimal), gefolgt von gesättigter Natriumchloridlösung, gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Pulverisieren des Rests ergab die Titelverbindung als weissen Feststoff (179 mg, 85%). νmax (CH2Cl2): 3538, 3421, 1725 und 1582 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,79 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (3H, s), 1,39 (3H, s), überlagert auf 1,38–1,79 (10H, m), 2,02–2,25 (1H, d, J 8,6 Hz), 2,09 (1H, breites s), 2,17–2,31 (2H, m), 2,36 (1H, Quintett, J 6,9 Hz), 3,35 (1H, breites t), 4,52 (2H, breites s), 5,21 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,62 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz); MS (NH3DCI) m/z: 364 (MH+), m/z: 381 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 8 – Mutilin-l4-(N-benzylcarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-benzylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (336 mg, 1,0 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 (5 ml) gelöst und mit Benzylisocyanat (0,16 ml, 1,30 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (5 Tropfen) behandelt und die Umsetzung wurde wie in Beispiel 5, Schritt 1 beschrieben, durchgeführt. Die Titelverbindung wurde als weisser Schaum isoliert (432 mg, 95%). νmax (CH2Cl2): 3444, 2930, 1711, 1698 und 1456 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,87 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,18 (3H, s) und 1,19 (3H, s) beide überlagert auf 1,02–1,54 (6H, m), 1,67 (1H, d, J 15,2 Hz), 1,70 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,93–2,04 (2H, m), 2,15–2,23 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J 15,1, 10,0 Hz), 2,95 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42–3,51 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J 14,9, 5,5 Hz), 4,52 (1H, dd, J 14,9, 6,4 Hz), 4,95 (1H, breites s), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,69 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 7,26–7,37 (5H, m).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-benzylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(N-benzylcarbamat) (400 mg, 0,85 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1,0 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben, behandelt. Die Titelverbindung wurde als Schaum isoliert (329 mg, 82%). νmax (CH2Cl2): 3626, 3563, 2934, 1718, 1581 und 1510 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,77 (3H, d, J 5,9 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (3H, s) und 1,39 (1H, s), überlagert auf 1,08–1,80 (8H, m), 1,99–2,07 (3H, m), 2,17–2,24 (2H, m), 2,39 (1H, Quintett, J 6,9 Hz), 3,35 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 4,31 (1H, dd, J 5,9 Hz), 4,41 (1H, dd, J 16,0, 6,2 Hz), 4,90 (1H, breites t), 5,20 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 10,9 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,61 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,24–7,43 (5H, m); MS (EI) m/z: 391 (M+); MS (NH3DCI) m/z: 392 (MH+).
  • BEISPIEL 9 – Mutilin-l4-(N-(benzylaminosulfonyl)carbamat]
  • Schritt 1: (3A)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-(chlorsulfonyl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1,0 g, 2,97 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 (5 ml) gelöst und mit Chlorsulfonylisocyanat (0,284 ml, 3,30 mol) behandelt und die Umsetzung wurde wie in Beispiel 5, Schritt 1 beschrieben, durchgeführt. Die Titelverbindung wurde als weisser Schaum isoliert (1,03 g, 75%). νmax (CH2Cl2): 3331, 2929, 1765, 1698 und 1441 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,93 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,02 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (3H, s) und 1,26 (3H, s) und 1,82 (1H, d, J 15,2 Hz), alle überlagert auf 1,22–2,26 (5H, m), 2,60 (1H, dd, J 15,4, 10,2 Hz), 2,95 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,97 (3H, s), 3,46–3,55 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,33 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,88 (1H, d, J 10,1 Hz), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz).
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(benzylaminosulfonyl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[N-(chlorsulfonyl)carbamat] (300 mg, 0,65 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan unter einer Argonatmosphäre gelöst. Die Lösung wurde mit Benzylamin (0,077 ml, 0,71 mmol) gefolgt von Triethylamin (0,1 ml, 0,71 mmol) behandelt. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Rohmaterial durch Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 1 : 4 Ethylacetat-Hexan gereinigt. Die Titelverbindung wurde als Schaum isoliert (233 mg, 65%). νmax (CH2Cl2): 3370, 2981, 2930, 1734, 1698 und 1456 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,19 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,54 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,07–1,74 (6H, m), 1,93–2,02 (2H, m), 2,14, 2,23 (1H, m), 2,44, (1H, dd, J 15,2, 10,2 Hz), 2,84 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,21 (3H, s), 3,38–3,47 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J 13,6, 5,3 Hz), 4,30 (1H, dd, J 13,7, 6,9 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,40 (1H, breites t, J ~5,7 Hz), 5,74 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,35 (5H, breites s), 7,50 (1H, breites s); MS (NH3DCI) m/z: 564 (MNH4 +); MS (EI) m/z: 546 (M+). C29H42N2O6S erfordert 546,2764, gefunden: 546,2764.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(benzylaminosulfonyl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[N-(benzylaminosulfonyl)carbamat] (233 mg, 0,43 mmol) in Dioxan (4 ml) wurde mit gesättigter Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt. Die Titelverbindung wurde als Schaum isoliert (169 mg, 82%). νmax (CH2Cl2): 3562, 3372, 2934 und 1734 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,79 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,40 (1H, s), 1,47 (1H, d, J 10,7 Hz), 1,10–1,81 (10H, m), 2,08–2,32 (5H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,3, 6,7 Hz), 4,19 (1H, s), 4,20 (1H, s), 5,26 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,34–5,39 (1H, m), 5,72 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,46 (1H, dd, J 17,4 11,0 Hz), 7,28–7,37 (5H, m); MS (NH3DCI) m/z: 550 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 10 – Mutilin-l4-[N-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)carbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (336 mg, 1,0 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 (5 ml) gelöst und mit 2,6-Dichlorpyridin-4-isocyanat (283 mg, 1,5 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (5 Tropfen) behandelt, und die Umsetzung wurde wie in Beispiel 5, Schritt 1 beschrieben, durchgeführt. Die Titelverbindung wurde als weisser Schaum isoliert (589 mg, quant). νmax (CH2Cl2): 3407, 3295, 2981, 1734, 1698, 1575 und 1502 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,83 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,08–1,56 (6H, m), 1,64 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,74 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,94–2,05 (2H, m), 2,16–2,30 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J 12,7, 6,4 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,41–3,48 (1H, m), 5,04 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,80 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,65 (1H, dd, J 17,6, 10,7 Hz), 7,07 (1H, breites s), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s); MSM (NH3DCI) m/z: 523 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)carbamat] (569 mg, 1,0 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit gesättigter Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben, behandelt. Die Titelverbindung wurde als Schaum isoliert, der aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert worden war (266 mg, 52%). Schmelzpunkt (EtOAc/Hexan): 237°C; νmax (CH2Cl2): 3404, 2926, 1739, 1719, 1579 und 1507 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,61 (3H, d, J 6,2 Hz), 0,77 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,96–1,08 (4H, m), 0,96–1,08 (10H, m), 1,90– 2,27 (6H, m), 3,20–3,26 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,22 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,58 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,34 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,34 (2H, s); MS (EI) m/z: 508 (M+); MS (NH3DCI) m/z: 509 (MH+).
  • BEISPIEL 11 – Mutilin-l4-(N,N-dimethylcarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(M,N-dimethylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (336 mg, 1,0 mmol) wurde in Pyridin (10 ml) vor der Behandlung mit N,N-Dimethylcarbamoylchlorid (0,12 ml, 1,3 mmol) gelöst. Die Reaktion wurde unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluss erwärmt. Weitere Teile von N,N-Dimethylcarbamoylchlorid (0,12 ml, 1,3 mmol) wurden während seiner Dauer in 5 täglichen Intervallen zu der Reaktion zugegeben. Nach 14 Tagen unter Rückfluss wurde die Reaktion abgekühlt und dann zwischen Ethylacetat und 1,0 M HCl getrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser, gefolgt von gesättigter Natriumchloridlösung, gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Rohmaterial durch Kieselgelchromatografie, geladen in PhCH3, und Eluieren mit 1 : 9 Ethylacetat-Hexan gereinigt. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff isoliert (158 mg, 40%). νmax (CH2Cl2): 2931, 1693 und 1456 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,87 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (3H, s) und 1,26 (3H, a), beide überlagert auf 1,07–1,74 (6H, m), 1,99–2,04 (2H, m), 2,16–2,24 (1H, m), 2,82 und 2,92 (3H, s + s), 2,92 (1H, m), 3,21 und 3,23 (3H, s + s), 3,46–3,56 (1H, m), 4,28 und 4,76 (ABq, J 15,2 Hz) mit 4,32 und 4,76 (ABq, J 15,7 Hz) (gesamt 2H), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,2 Hz), 5,72 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,79–6,90 (1H, m), 7,22–7,31 (5H, m).
  • Schritt 2: Mutilin-14-(N,N-dimethylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N,N-dimethylcarbamat) (158 mg, 0,40 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben, behandelt. Die Titelverbindung wurde als Feststoff isoliert (74 mg, 49%). νmax (CH2Cl2): 3564, 2933, 1734, 1692 und 1454 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,73 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,16 (3H, s) und 1,36 (1H, d, J 16,0 Hz) und 1,45 (3H, s) alle überlagert auf 1,08–1,80 (5H, m), 2,00–2,10 (2H, m), 2,18–2,26 (2H, m), 2,37 (1H, Quintett, J 6,9 Hz), 2,86 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J 11,3, 6,6 Hz), 5,20 (1H, dd, J 17,4, 1,7 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,0, 1,6 Hz), 5,67 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,65 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz); MS (EI) m/z: 391 (M+); MS (NH3DCI) m/z: 392 (MH+).
  • BEISPIEL 12 – 14-O-(Indolinylcarbonyl)mutilin
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat
  • Verfahren 1:
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1,0 g, 2,97 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) in einer Argonatmosphäre gelöst. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trichlormethylchlorformiat (0,215 ml, 1,48 mmol), gefolgt von Triethylamin (0,495 ml, 3,56 mmol), behandelt. Die heterogene Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit weiterem Trichlormethylchlorformiat (0,215 ml, 1,48 mmol) und Triethylamin (0,495 ml, 3,56 mmol) behandelt. Nach weiteren 2 Stunden wurden noch mehr Trichlormethylchlorformiat (0,108 ml, 0,74 mmol) und Triethylamin (0,250 ml, 1,78 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde mit Tetrahydrofuran (30 ml) und Toluol (10 ml) verdünnt. Nach Waschen mit gesättigtem Natriumchlorid wurde die organische Phase abgetrennt und getrocknet (MgSO4). Das Entfernen des Lösungsmittels ergab ein gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte (1,42 g, quant.). Das Reinigen eines Teils dieses Feststoffs (286 mg) wurde durch Kieselgelchromatografie, Beladen und Eluieren mit 1 : 19 Ethylacetat-Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als weisser kristalliner Feststoff isoliert (145 mg, 62%). νmax (CH2Cl2): 1765, 1732, 1699 und 1458 cm–1; 1H-NMR (d6-Aceton): 0,94 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), {1,21 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,78 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,91 (1H, d, J 15,7 Hz)} alle überlagert auf 1,11–2,26 (9, m), 2,63 (1H, dd, J 5,6, 10,3 Hz), 2,82 (1H, q, verschleiert durch HOD), 3,14 (3H, s), 3,49–3,53 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,35 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,83 (1H, d, J 10,2 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,6, 10,7 Hz).
  • Verfahren 2:
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1,0 g, 2,97 mmol) wurde in Toluol unter einer Argonatmosphäre gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Phosgen behandelt (2,82 ml einer 12,5%-igen G/G Lösung in Toluol, 3,56 mmol), gefolgt von Pyridin (0,24 ml, 2,97 mmol). Die heterogene Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 und 12 Stunden-Intervallen wurden die gleichen Mengen an Phosgen und Pyridin hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Toluol (40 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, unter Zugabe von gerade ausreichend Wasser, um den gesamten Feststoff in der wässrigen Phase vollständig zu lösen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Material durch Kieselgelchromatografie gereinigt, um die Titelverbindung als kristallinen Feststoff zu ergeben (926 mg, 78%).
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-14-O-(indolinylcarbonyl)-4-epi-mutilin
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiat (300 mg, 0,75 mmol) wurde unter einer Argonatmosphäre in trockenem CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde mit Indolin (268 mg, 2,2 mmol) behandelt und die Reaktion wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und sequentiell mit 1,0 M HCl, gefolgt von Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und die Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung wurde durch Kieselgelchromatografie unter Beladen und Eluieren mit 1 : 9 Ethylacetat-Hexan erreicht. Die Titelverbindung wurde als Schaum isoliert (308 mg, 86%). νmax (CH2Cl2): 2930, 1731, 1696 und 1602 cm–1; 1H-NMR (d6-Aceton): 0,85–0,91 (3H, m), 1,02 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,11–1,79 (14H, m), 1,90–2,23 (3H, m), 2,42–2,63 (1H, m), 3,01 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,18–3,27 (5H, m), 3,50–3,59 (1H, m), 4,04–4,18 (2H, m), 4,99 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,83–5,87 (1H, m), 6,82–6,99 (m), 7,16–7,23 (m), 7,88–7,91 (m) (gesamt 4H); MS (EI) m/z: 479 (M+), (NH3DCI) m/z: 480 (MH+).
  • Schritt 3: 14-O-(Indolinylcarbonyl)mutilin
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-14-0-(indolinylcarbonyl)-4-epi-mutilin (260 mg, 0,54 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit gesättigter Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben, behandelt. Die Titelverbindung wurde als Feststoff isoliert, der aus CH2Cl2-Hexan kristallisiert worden war (195 mg, 77%). νmax (CH2Cl2): 3627, 3563, 2934, 1734, 1697, 1602, 1487 und 1407 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,76 (3H, m), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,0–1,83 (16H, m), 2,14–2,29 (4H, m), 2,44 (1H, Quintett, J 6,9 Hz), 3,12 (2H, t, J 8,6 Hz), 3,38 (1H, m), 3,94–4,04 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J 17,5, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,72–5,86 (1H, m), 6,58–6,64 (1H, m), 6,92–6,98 (m), 7,19–7,22 (m), 7,89-7,92 (m), (gesamt 4H); MS (EI) m/z: 465 (M+). C29H39NO4 erfordert 465,2879, gefunden: 465,2885.
  • BEISPIEL 13 – Mutilin-l4-[N-(2-hydroxyethyl)carbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(2-hydroxyethyl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiat (300 mg, 0,75 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 12, Schritt 1, Verfahren 2 beschrieben) wurde in trockenem Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit Ethanolamin (0,137 ml, 2,25 mmol) behandelt und wie in Beispiel, Schritt 1 beschrieben, umgesetzt. Die Titelverbindung wurde als Schaum I isoliert (323 mg, quant.). νmax (CH2Cl2): 3616, 3446, 2931, 1699 und 1513 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,23 (6H, s), 1,61 (1H, d, D2O-Austausch), überlagert auf 0,95–1,72 (7H, m), 1,93–2,04 (2H, m), 2,14–2,36 (1H, m), 2,41 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,93 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,37–3,48 (3H, m), 3,72 (2H, m, fällt in D2O bei t zusammen, J 5,0 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,6 Hz), überlagert auf 5,04 (1H, breites s), 5,29 ( (1H, d, J 10,8 Hz), 5,69 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz); MS (NH3DCI) m/z: 422 (MH+DCI) m/z: 422 (MH+), m/z: 439 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin 14-[N-(2-hydroxyethyl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(2-hydroxyethyl)carbamat] (300 mg, 0,56 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit gesättigter Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben, behandelt. Die Titelverbindung wurde als Feststoff isoliert, der aus CH2Cl2/Hexan kristallisiert worden war (108 mg, 47%). νmax (CH2Cl2): 3620, 3564, 3446, 2937, 1733, 1712, 1512 und 1455 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,76 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08–1,81 (16H, m), {einschliesslich 1,16 (3H, s), 1,40 (3H, s)}, 2,08 (1H, breites s), überlagert auf 1,98–2,13 (1H, m), 2,18–2,24 (2H, m), 2,39 (1H, Quintett, J 6,9 Hz), 3,31–3,38 (3H, m), 3,68 (2H, m, fällt in D2O bei t zusammen, J 5,0 Hz), 4,98 (1H, breites t), 5,20 (1H, dd, J 17,5, 1,5 Hz), 5,35 (1H, dd, J 11,3, 1,5 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz); MS (EI) m/z: 484 (M+); C23H37NO5 erfordert 407,2762, gefunden: 407,2670.
  • BEISPIEL 14 – Mutilin-l4-(N-methyl-N-benzylcarbamat)
  • Schritt 1: (3A)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-methyl-N-benzylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiat (300 mg, 0,75 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 12, Schritt 1, Verfahren 2 beschrieben) wurde in trockenem Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit N-Methylbenzylamin (0,293 ml, 2,25 mmol) behandelt und wie in Beispiel, Schritt 1 beschrieben, umgesetzt. Die Titelverbindung wurde als Schaum isoliert (323 mg, 90%). νmax (CH2Cl2): 2981, 2929, 1698 und 1454 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,87 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,20 (3H, s) und 1,26 (3H, s), beide überlagert auf 1,07–1,74 (12H, m), 1,99–2,04 (2H, m), 2,16–2,24 (1H, m), 2,82 und 2,92 (3H, s + s), 2,92 (1H, m), 3,21 und 3,23 (3H, s + s), 3,46–3,56 (1H, m), 4,28 und 4,76 (ABq, J 15,2 Hz) mit 4,32 und 4,76 (ABq, J 15,7 Hz) (gesamt 2H), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,2 Hz), 5,72 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,79–6,90 (1H, m), 7,22–7,31 (5H, m); MS (NH3DCI) m/z: 482 (MH+), m/z: 499 ((MNH4 +); MS (EI) m/z: 481 (M+); C30H43NO4 erfordert 481,3192, gefunden: 481: 481,3199.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-methyl-N-benzylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(N-methyl-N-benzylcarbamat) (270 mg, 0,56 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit gesättigter Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben, behandelt. Die Titelverbindung wurde als Feststoff isoliert (187 mg, 72%). νmax (CH2Cl2): 3656, 3564, 2932, 1734, 1688 und 1453 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,76 (3H, d, J 5,9 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,41–1,81 (15H, m), 1,97–2,42 (5H, m), 2,78 und 2,89 (3H, s + s), 3,32–3,38 (1H, m), 4,24 und 4,34 (1H, d + d, J 15,8 Hz), 4,61 (1H, d, J 15,3 Hz), 5,32 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,38 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,56– 6,73 (1H, m), 7,20–7,31 (5H, m); MS (EI) m/z: 467 (M+); MS (NH3DCI) m/z: 468 (MH+).
  • BEISPIEL 15 – 14-O-(Morpholinocarbonyl)mutilin
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-14-O-(morpholinocarbonyl)-4-epi-mutilin
  • Morpholin (0,2 ml, 2,29 mmol) wurde zu einer Lösung aus (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiat (300 mg, 0,75 mmol) (Beispiel 12, Schritt 1, Verfahren 2) in Dichlormethan (5 ml) unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach 2 Tagen wurde die Reaktion mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 M HCl gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben. Kieselgelchromatografie ergab die Titelverbindung (193 mg, 57%). νma x (CH2Cl2): 1691 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,79 (1H, dd, J 17,6, 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 3,66 (4H, m), 3,49 (5H, m), 3,22 (3H, s), 2,93 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,43 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,20 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,63 (1H, d, J 15,2 Hz), 1,52–1,20 (5H, m), 1,23 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,09 (1H, m), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z: 447 (M+); gefunden: 447,2990, C26H41NO5 erfordert 447,2985.
  • Schritt 2: 14-O-(Morpholinocarbonyl)-mutilin
  • Das Produkt aus Schritt 1 (153 mg, 0,34 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit gesättigter Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (8 ml, 55%). νmax (CH2Cl2): 3563, 1733 und 1689 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,62 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,6 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,4, 1,6 Hz), 3,62 (4H, m), 3,43 (4H, m), 3,35 (1H, d, J 11,2, 6,6 Hz), 2,36 (1H, Quintett, J 7,0 Hz), 2,22 (2H, m), 2,10 (1H, br), 2,04 (1H, m), 1,81–1,57 (4H, m), 1,54–1,34 (4H, m), 1,43 (3H, s), 1,19 (1H, m), 1,17 (3H, s), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,74 (3H, d, J 6,5 Hz), MS (EI) m/z: 433 (M+); gefunden: 433, 2834, C25H39NO5 erfordert 433,2828.
  • BEISPIEL 16 – Mutilin-l4-(N-methyl-N-phenylcarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-methyl-N-phenylcarbamat)
  • N-Methylanilin (0,3 ml, 2,32 mmol) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (300 mg, 0,75 mmol) (Beispiel 12, Schritt 1, Verfahren 2) in Dichlormethan (5 ml) wie in Beispiel 12, Schritt 2 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (287 mg, 81%). νmax (CH2Cl2): 1693 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 7,37 (2H, m), 7,24 (3H, m), 6,83 (1H, m), 5,69 (1H, m), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,45 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,19 (3H, s), 2,92 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,18 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,74–1,58 (3H, m), 1,38–1,02 (11H, m), 0,97 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,82 (3H, m); MS (EI) m/z: 467 (M+); gefunden: 467,3040, C29H41NO4 erfordert 467,3036.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-methyl-N-phenylcarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 1 (270 mg, 0,58 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (172 mg, 66%). νmax (CH2Cl2): 3562, 1734, 1691 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 7,34 (2H, m), 7,20 (3H, m), 6,64 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 5,71 (1H, m), 5,38 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,6 Hz), 3,33 (1H, dd, J 11,2, 6,7 Hz), 3,28 (3H, s), 2,38–2,05 (5H, m), 1,78–1,07 (9H, m), 1,58 (3H, s), 1,18 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,74 (3H, m); MS (EI) m/z: 453 (M+); gefunden: 453,2884, C28H39NO4 erfordert 453,2879.
  • BEISPIEL 17 – Mutilin-l4-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamat]
  • 3-Dimethylaminopropylamin (0,07 ml, 0,56 mmol) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (170 mg, 0,43 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wie in Beispiel 12, Schritt 2 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (147 mg, 74%). νmax (CH2Cl2): 3447, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,78 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,62 (1H, dd, J 9,9 Hz), 5,52 (1H, m), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 4,99 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,48–3,15 (3H, m), 3,21 (3H, s), 2,94 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,42 (1H, m), 2,33 (2H, t, J 6,7 Hz), 2,21 (6H, s), 2,16 (1H, m), 1,98 (2H, m), 1,83 (1H, br), 1,67 (5H, m), 1,47 (1H, m), 1,30–1,05 (3H, m), 1,18 (6H, s), 0,97 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,54 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z: 462 (M+); gefunden: 462,3457, C27H46N2O4 erfordert 462,3458.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (141 mg, 0,3 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit konzentrierter HCl (1 ml) behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde sorgfältig zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (123 mg, 90%). νmax (CH2Cl2): 3447, 1733, 1708 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,61 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,63 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,35 (2H, einschliesslich 1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J 17,4, 1,6 Hz), 3,22 (3H, m), 2,35 (4H, m), 2,19 (6H, s), 2,00 (2H, m), 1,68 (7H, m), 1,42 (7H, m), 1,16 (3H, s), 1,15 (1H, m), 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,76 (3H, d, J 6,0 Hz); MS (EI) m/z: 448 (M+); gefunden: 448,3302, C26H44N2O4 erfordert 448,3301.
  • BEISPIEL 18 – Mutilin-l4-(N-hydroxycarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-hydroxycarbamat)
  • Hydroxylamin-hydrochlorid (50 mg, 0,72 mmol) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiat (150 mg, 0,38 mmol) und Diisopropylethylamin (0,2 ml, 1,15 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wie in Beispiel 12, Schritt 2 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (80 mg, 54%). νmax (CH2Cl2): 3534, 1720, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 7,18 (1H, s), 6,67 (2H einschliesslich 1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 5,73 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,02 (1H, d, 17,5 Hz), 3,44 (1H, ddd, J 11,2, 8,0, 5,4 Hz), 3,21 (3H, s), 2,89 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,45 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,19 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,62 (1H, d, J 15,2 Hz), 1,49 (2H, m), 1,35–1,03 (4H, m), 1,19 (6H, s), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (3 NOBA-Natrium) m/z: 416 (MNa+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-hydroxycarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 1 (72 mg, 0,18 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt um die Titelverbindung zu ergeben (47 mg, 68%). νmax (KBr-Disk): 3418, 1728 cm–1, 1H-NMR (CDCl3): 9,38 (1H, s), 8,59 (1H, s), 6,24 (1H, dd, J 17,7, 11,1 Hz), 5,46 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,11 (1H, dd, J 17,7, 1,8 Hz), 5,04 (1H, dd, J 11,2, 1,9 Hz), 4,46 (1H, d, J 6,1 Hz), 3,40 (1H, m), 2,36 (1H, br s), 2,09 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,49 (2H, m), 1,33 (3H, a), 1,26 (3H, m), 1,06 (4H, einschliesslich 3H, s), 0,81 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,67 (3H, br d, J 5,7 Hz); MS (CI) m/z: 397 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 19 – Mutilin-l4-(N-methoxycarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-methoxycarbamat)
  • Methoxylamin-hydrochlorid (70 mg, 0,84 mmol) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (167 mg, 0,42 mmol) und Diisopropylethylamin (0,22 ml, 1,26 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wie in Beispiel 12, Schritt 2 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (164 mg, 96%). νmax (CH2Cl2): 3379, 1742, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 7,39 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,73 (1H, d, J 10,0 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,00 (1H, d, 17,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 4,9, 2,9 Hz), 3,21 (3H, s), 2,90 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,46 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,19 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,65 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,57 (2H, m), 1,36–1,06 (4H, m), 1,21 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z: 407 (M+); gefunden: 407,2670, C23H37NO5 erfordert 407,2672.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-methoxycarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 1 (144 mg, 0,35 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (98 mg, 70%). νmax (CH2Cl2): 3379, 1735 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 7,28 (1H, s), 6,54 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 3,71 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 2,34 (1H, Quintett, J 6,9 Hz), 2,23 (2H, m), 2,08 (2H, m), 1,71 (4H, m), 1,46–1,38 (4H, m), 1,42 (3H, a), 1,18 (3H, s), 1,15 (1H, m), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), MS (CI) m/z: 411 (MNH4 +), 394 (MH+).
  • BEISPIEL 20 – Mutilin-l4-(N-dimethylaminocarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-dimethylaminocarbamat)
  • 1,1-Dimethylhydrazin (0,04 ml, 0,52 mmol) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (167 mg, 0,42 mmol) und Diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,86 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wie in Beispiel 12, Schritt 2 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (130 mg, 73%). νmax (CH2Cl2): 3330, 1729, 1696 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,78 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,66 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,54 (1H, br s), 5,26 (1H, d, J 10,7 Hz), 4,98 (1H, d, 17,5 Hz), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 4,7, 2,9 Hz), 3,21 (3H, s), 2,92 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,58 (6H, s), 2,40 (1H, dd, J 14,9, 10,2 Hz), 2,18 (1H, m), 1,98 (2H, m), 1,64 (3H, m), 1,53–1,05 (5H, m), 1,18 (6H, s), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z: 420 (M+); gefunden: 420,2994, C24H40N2O4 erfordert 420,2988.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-dimethylaminocarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 1 (114 mg, 0,27 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 17, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (98 mg, 89%). νmax (CH2Cl2): 3330, 1732 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,60 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,41 (1H, br s), 5,34 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 3,34 (1H, dd, J 10,9, 6,6 Hz), 2,55 (6H, s), 2,36 (1H, Quintett, J 6,9 Hz), 2,22 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,81–1,59 (4H, m), 1,42 (7H, m), 1,16 (3H, s), 1,12 (1H, m), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,76 (3H, d, J 6,2 Hz); MS (EI) m/z: 406 (M+); gefunden: 406,2838, C23H38N2O4 erfordert 406,2832.
  • BEISPIEL 21 – Mutilin-l4-[N-(methansulfonylamino)carbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(methansulfonylamino)carbamat]
  • Methansulfonylhydrazid (94 mg, 0,85 mmol) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (170 mg, 0,43 mmol), Diisopropylethylamin (0,19 ml, 1,09 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) in Dichlormethan (3 ml) wie in Beispiel 12, Schritt 2 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (179 mg, 89%). νmax (CH2Cl2): 3372, 1716, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,63 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,1 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,03 (1H, d, 17,5 Hz), 4,32 (2H, s), 3,47 (1H, ddd, J 11,3, 8,1 5,3 Hz), 3,33 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,87 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,57 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,21 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,76 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,67 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,54–1,05 (6H, m) 1,33 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z: 470 (M+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(methansulfonylamino)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (124 mg, 0,26 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (102 mg, 85%). νmax (CH2Cl2): 3371, 1733 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,48 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,6 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 4,28 (2H, s), 3,37 (1H, dd, J 10,6, 6,7 Hz), 3,29 (3H, s), 2,24 (4H, m), 2,12 (1H, br s), 1,81–1,41 (8H, m), 1,59 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,17 (1H, m), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,77 (3H, d, J 6,8 Hz); MS (CI} m/z: 474 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 22 – Mutilin-l4-(N-methansulfonylcarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-methansulfonylcarbamat)
  • Methansulfonamid (80 mg, 0,84 mmol) in DMF (0,5 ml) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (170 mg, 0,43 mmol), Diisopropylethylamin (0,19 ml, 1,09 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) in Dichlormethan (3 ml) wie in Beispiel 12, Schritt 2 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (191 mg, 98%). νmax (CH2Cl2): 3364, 1742, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,59 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,80 (1H, d, J 10,0 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,07 (1H, d, 17,5 Hz), 3,44 (1H, ddd, J 11,2; 8,2, 5,5 Hz), 3,32 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,86 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,52 (1H, dd, J 15,4, 10,1 Hz), 2,20 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,74 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,66 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,55–1,05 (6H, m), 1,23 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,03 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z: 455 (M+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-methansulfonylcarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 1 (144 mg, 0,32 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (113 mg, 81%). νmax (CH2Cl2): 3366, 1737 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 6,45 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,4, 6,7 Hz), 3,27 (3H, s), 2,24 (4H, m), 2,09 (1H, br s), 1,81–1,40 (8H, m), 1,43 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,19 (1H, m), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,78 (3H, d, J 6,8 Hz); MS (CI) m/z: 459 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 23 – Mutilin-l4-(N-benzoylaminocarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-benzoylaminocarbamat)
  • Benzoesäurehydrazid (90 mg, 0,66 mmol) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (130 mg, 0,33 mmol) und Diisopropylethylamin (0,17 ml, 0,98 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wie in Beispiel, Schritt 1 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (163 mg, 100%). νmax (CH2Cl2): 3403, 1729, 1696 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 8,12 (1H, br), 7,82 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,56 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,45 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,84 (1H, br), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 5,73 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,26 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,00 (1H, d, 17,5 Hz), 3,44 (1H, m), 3,22 (3H, s), 2,89 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,47 (1H, dd, J 15,2 10,0 Hz), 2,19 (1H, m), 2,01 (2H, m), 1,75–1,20 (13H, m), 1,12 (1H, m), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,94 (3H, br d, J 6,5 Hz); MS (EI) m/z: 496 (M+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-benzoylaminocarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 1 (153 mg, 0,31 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (110 mg, 67%). νmax (CH2Cl2): 3405, 1734, 1691 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 8,14 (1H, br), 7,79 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,54 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,43 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,80 (1H, br), 6,52 (1H, dd, J 17,4 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,34 (1H, dd, J 11,3 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,7, 6,5 Hz), 2,27 (3H, m), 2,07 (2H, m), 1,80–1,43 (8H, m), 1,61 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,18 (1H, m), 0,87 (6H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z: 482 (M+).
  • BEISPIEL 24 – Mutilin-l4-(N-benzoylcarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-benzoylcarbamat)
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) wurde mit Benzoylisocyanat (0,25 ml, 2,0 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 1 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (478 mg, 99%). νmax (CH2Cl2): 3423, 1777, 1714, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 7,99 (1H, br s), 7,83 (2H, d, J 7,0 Hz), 7,61 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,50 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,02 (1H, d, 17,5 Hz), 3,47 (1H, ddd, J 11,2, 8,3, 5,3 Hz), 3,23 (3H, a), 2,91 (1H, q, J 6,4 Hz), 2,54 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,21 (1H, m), 2,01 (2H, m), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,73 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,62–1,08 (6H, m), 1,32 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,91 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (EI) m/z: 481 (M+); gefunden 481,2823, C29H39NO5 erfordert 481,2828.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-benzoylcarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 1 (370 mg, 0,77 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (208 mg, 58%). νmax (CH2Cl2): 3429, 1779, 1733 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 7,96 (1H, s), 7,80 (2H, d, J 7,1 Hz), 7,59 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,48 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 5,84 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 3,77 (1H, dd, J 10,9, 6,6 Hz), 2,35 (1H, Quintett, J 7,0 Hz), 2,19 (4H, m), 1,82–1,30 (8H, m), 1,52 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,13 (1H, m), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz (; MS (CI) m/z: 485 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 25 – Antibakterielle Aktivität
  • Die folgende Tabelle illustriert die antibakterielle Aktivität repräsentativer 14-Carbamatderivate im Vergleich mit Tiamulin. Die Aktivitäten sind als minimale inhibitorische Konzentration (10–6 g/ml) angegeben und wurden unter Verwendung von Standardnährlösungs-Verdünnungsverfahren in Mikrotiter bestimmt.
    Figure 00320001
    • B. F.
    Bacterides fragiles B70;
    E. c.
    Escherichia coli DC2;
    H. i.
    Haemophilus influenzae Q1;
    M. C.
    Moraxella catarrhalis 1502;
    E. f.
    Enterococcus faecalis I;
    S. a.
    Staphylococcus aureus Oxford;
    S. e.
    Staphylococcus epidermis PHLN 20;
    S. ag.
    Streptococcus agalactiae Heater;
    S. pn.
    Streptococcus pneumoniae 1761;
    S. p.
    Streptococcus pyogenes CN 10.
  • BEISPIEL 26 – Mutilin-l4-[N-(2-phenylethyl)carbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(2-phenylethyl)carbamat]
  • Phenethylamin (0,16 ml, 1,29 mmol) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (170 mg, 0,43 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wie in Beispiel 12, Schritt 2 beschrieben, umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (200 mg, 97%). νmax (CH2Cl2): 2902, 2254, 1794, 1703, 1644 und 1465 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,84 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,97 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05–2,27 (12H, m) einschliesslich 1,14 (3H, s) und 1,18 (3H, s), 2,38 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,82 (1H, dd, J 13,2 6,9 Hz), 2,94 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,21 (3H, s), 3,37–3,61 (3H, m), 4,65 (1H, breites t), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,6 Hz), 5,64 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,75 (1H, dd, J 17,8, 10,7 Hz), 7,18–7,34 (5H, m); MS (NH3DCI) m/z: 482 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(2-phenylethyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (200 mg, 0,42 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (75 mg, 39%). νmax (CH2Cl2): 3445, 1733, 1712 und 1635 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,75 (3H, breites s), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,06–2,23 (18H, m) einschliesslich 1,16 (3H, s) und 1,35 (3H, s), 2,37 (1H, Quintett, J 6,6 Hz), 2,77 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,30–3,51 (3H, m), 4,11 (2H, q, J 7,2 Hz), 4,66 (1H, breites s), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,2 Hz), 5,35 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,4 10,9 Hz), 7,14–7,31 (5H, m); MS (EI) m/z: 467 (M+), MS (NH3DCI) m/z: 468 (MH+).
  • BEISPIEL 27 – Mutilin-l4-[N-(1-(R)-phenyl-2-hydroxy)ethylcarbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(1-(R)-phenyl-2-hydroxy)ethylcarbamat]
  • (R)-2-Phenylglycinol (177 mg, 1,29 mmol) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (170 mg, 0,43 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wie in Beispiel 12, Schritt 2 beschrieben, umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (220 mg, quant.). νmax (CH2Cl2): 3600, 3433, 2931, 1698 und 1503 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,82 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,95 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,98–2,22 (18H, m), 2,43 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,87 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, s), 3,89 (2H, m), 4,13 (2H, dd, J 14,3, 7,1 Hz), 4,87 (1H, breites s), 4,99 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,27 (1H, d, J 7,3 Hz), 5,64 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,27–7,37 (5H, m).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(1-(R)-phenyl-2-hydroxy)ethylcarbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (212 mg, 0,42 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (81 mg, 39%). νmax (CH2Cl2): 3565, 3433, 2961, 1732, 1713 und 1503 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,73 (3H, breites d), 0,84 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,97–1,76 (18H, m), 1,93–2,30 (3H, m), 2,32 (1H, Quintett, J 6,6 Hz), 3,25–3,40 (1H, m), 3,70–3,95 (2H, m), 4,75–4,87 (1H, breites s), 5,15–5,35 (3H, m), 5,62 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,27–7,37 (5H, m), MS (EI) m/z: 483 (M+), (NH3DCI ) m/z: 484 (MH+).
  • BEISPIEL 28 – Mutilin-l4-[N-2-(methoxycarbonyl)ethylcarbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-2-(methoxycarbonyl)ethylcarbamat]
  • β-Alaninmethylester-hydrochlorid (120 mg, 0,86 mmol) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiat (170 mg, 0,43 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,150 ml, 0,86 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wie in Beispiel 12, Schritt 2 beschrieben, umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (185 mg, 93%). νmax (CH2Cl2): 3446, 2930, 1733, 1709, 1509 und 1456 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,81 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,97 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,04–1,71 (14H, m), 1,92–2,04 (2H, m), 2,13–2,22 (1H, m), 2,39 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,55 (2H, t, J 5,7 Hz), 2,92 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,21 (3H, s), 3,41–3,54 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,99 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,13 (1H, t, J 6,0 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,63 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,74 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz); MS (NH3DCI) m/z: 464 (MH+), m/z: 481 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-2-(methoxycarbonyl)ethylcarbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (200 mg, 0,42 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,5 ml) behandelt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung gereinigt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (zweimal) gewaschen. Die organische Phase wurde schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Reinigung wurde durch Kieselgelchromatografie, Beladen in Dichlormethan und Eluieren mit einer Mischung aus Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als Schaum isoliert (21 mg, 12%). νmax (CH2Cl2): 3564, 3446, 1734, 1713 und 1509 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,71 (3H, breites d, J 6,0 Hz), 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,07–1,79 (15H, m), einschliesslich 1,13 (3H, s) und 1,37 (3H, s), 1,96–2,23 (4H, m), 2,35 (1H, Quintett, J 6,9 Hz), 2,52 (2H, t, J 5,9 Hz), 3,30–3,50 (3H, m), 3,67 (3H, s), 5,06 (1H, breites t), 5,26 (1H, dd, J 17,5, 1,5 Hz), 5,34 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,62 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz); MS (EI) m/z: 449 (M+), (NH3DCI) m/z: 450 (MH+).
  • BEISPIEL 29 – Mutilin-l4-[N-2-carboxyethylcarbamat]
  • Schritt 1: Mutilin-l4-[N-2-carboxyethylcarbamat]
  • Die Natriumhydrogencarbonatlösungen aus Beispiel 28, Schritt 2 wurden mit Salzsäure (5 M) angesäuert und die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung wurde diese getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (43 mg, 24%). νmax (CH2Cl2): 3446, 2961, 1730, 1714 und 1509 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,72 (3H, breites d, J 5,7 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,97–1,79 (15H, m), 1,96–2,23 (5H, m), 2,55–2,60 (2H, m), 3,34–3,46 (3H, m), 5,07–5,38 (3H, m), 5,61–5,68 (1H, m), 6,50–6,52 (1H, m); MS (EI) m/z: 435 (M+); MS (NH3DCI) m/z: 436 (MH+), m/z 453 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 30 – Mutilin-l4-[N-(hydroxyiminobenzyl)carbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(hydroxyiminobenzyl)carbamat]
  • Benzamidoxim (129 mg, 0,94 mmol) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (170 mg, 0,43 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wie in Beispiel 12, Schritt 2 beschrieben, umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (180 mg, 84%). νmax (CH2Cl2): 3519, 3414, 2930, 1759, 1697, 1640, 1586 und 1457 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,93 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07–1,60 (13H, m), einschliesslich 1,30 (3H, s), 1,74 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,77 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,94–2,04 (2H, m), 2,15–2,24 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J 15,2, 10,2 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,43–3,54 (1H, m), 4,99 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,09 (1H, breites s), 5,27 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,70 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,75 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,38–7,52 (3H, m), 7,69–7,73 (2H, m); MS (NH3DCI) m/z: 497 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(hydroxyiminobenzyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (160 mg, 0,33 mmol) in Dioxan (4 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,8 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (114 mg, 72%). νmax (CH2Cl2): 3520, 3414, 2932, 1761, 1733, 1710, 1640 und 1587 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,84 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,99–1,82 (16H, m), einschliesslich 1,19 (3H, s) und 1,50 (3H, s), 2,08– 2,34 (4H, m), einschliesslich 2,32 (1H, Quintett, J 6,8 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,5, 6,6 Hz), 5,06 (2H, breites s), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,2, 1,4 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,26–7,51 (3H, m), 7,67–7,71 (2H, m); MS (NH3DCI) m/z: 483 (MH+).
  • BEISPIEL 31 – Mutilin-l4-[N-(4-methoxybenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: 4-Methoxybenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (698 mg, 4,6 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (5 ml) unter einer Argonatmosphäre suspendiert. Eine Lösung aus 4-Methoxybenzoylchlorid (682 mg, 4,0 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde zugegeben und die heterogene Mischung wurde unter Rückfluss unter gedämpftem Licht nach dem Verfahren von Arcus et al. (J. Chem. Soc., 1954, 4018) gerührt. Nach 1 Stunde konnte die Reaktion abkühlen und wurde durch Kieselguhr filtriert. Die Lösung wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet. νmax (CH2Cl2): 2246 cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-methoxybenzoyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde auf 0°C abgekühlt, mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) behandelt und die Reaktion wurde für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1,0 M Salzsäure, gefolgt von Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Rohmaterial durch Kieselgelchromatografie, Beladen in Dichlormethan und Eluieren mit 20% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung (488 mg, 95%). Schmelzpunkt (CH2Cl2/ Hexan): 168°C; νmax (CH2Cl2): 3427, 3300, 2931, 1774, 1697, 1605 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07–1,56 (12H, m), einschliesslich 1,20 (3H, s) und 1,32 (3H, s), 1,72 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,74 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,94–2,04 (2H, m), 2,16–2,24 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42–3,50 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 6,97 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,81 (2H, d, J 8,9 Hz); MS (EI) m/z: 511 (MH+); (NH3DCI) m/z: 512 (MH+); gefunden; C 70,38, H 8,21, N 2,91, C30H41NO6 erfordert C 70,43, H 8,08, N 2,74.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(4-methoxybenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (440 mg, 0,85 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (140 mg, 33%). Schmelzpunkt (CH2Cl2/Hexan): 108°C (Zersetzung); νmax (CH2Cl2): 3564, 3429, 2961, 1776, 1733, 1710, 1607 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10–1,81 (15H, m), einschliesslich 1,15 (3H, s) und 1,51 (3H, s), 2,12 (1H, bs), überlagert auf 2,09–2,26 (2H, m), 2,35 (1H, Quintett, J 6,9 Hz), 3,36 (1H, dd, J 11,0, 6,6 Hz), 3,86 (3H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,95 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,88 (1H, bs); MS (NH3DCI) m/z: 498 (MH+); gefunden C 69,88, H 7,67, N 2,93, C29H39NO6 erfordert C 70,00, H 7,90, N 2,81.
  • BEISPIEL 32 – Mutilin-l4-[N-(4-nitrobenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: 4-Nitrobenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (689 mg, 4,6 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (5 ml) unter einer Argonatmosphäre suspendiert. Eine Lösung aus 4-Nitrobenzoylchlorid (682 mg, 4,0 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde zugegeben und die Reaktion wurde wie in Beispiel 31, Schritt 1 beschrieben, behandelt. Die Lösung wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-nitrobenzoyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde auf 0°C abgekühlt und mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) behandelt und die Reaktion wurde für 1 Stunde gerührt. Die Titelverbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (480 mg, 91%). νmax (CH2Cl2): 3406, 2959, 1780, 1733, 1698, 1607 und 1531 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,03 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08–1,59 (12H, m), einschliesslich 1,20 (3H, s) und 1,31 (3H, s), 1,69 (1H, d, J 15,5 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,6 Hz), 1,93–2,05 (2H, m), 2,15– 2,25 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,89 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,41–3,50 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,64 (1H, dd, J 17,4, 10,7 Hz), 8,00 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,22 (1H, bs), 8,35 (2H, d, J 8,9 Hz); MS (NH3DCI) m/z: 544 (MNH4 +).
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(4-nitrobenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (440 mg, 0,83 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (282 mg, 66%). νmax (CH2Cl2): 3551, 3412, 2959, 1786, 1734, 1699, 1607 und 1531 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10–1,23 (4H, m), 1,41–1,82 (12H, m), einschliesslich 1,50 (3H, s), 2,11 (1H, bs), 2,14–2,34 (3H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 10,9 1,3 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,8 Hz), 8,04 (1H, bs), 8,33 (2H, d, J 8,8 Hz).
  • BEISPIEL 33 – Mutilin-l4-[N-3-nitrobenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: 3-Nitrobenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (689 mg, 4,6 mmol) wurde in trockenem Dichlorethan (5 ml) unter einer Argonatmosphäre suspendiert. Eine Lösung aus 3-Nitrobenzoylchlorid (682 mg, 4,0 mmol) in Dichlorethan (5 ml) wurde zugegeben und die Reaktion wurde 4 Stunden unter Rückfluss gerührt, bevor sie wie in Beispiel 31, Schritt 1 beschrieben, behandelt wurde. Die Lösung wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet. νmax (CH2Cl2): 2247 cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-nitrobenzoyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde auf 0°C abgekühlt und mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt. Die Titelverbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (523 mg, quant.). νmax (CH2Cl2): 3406, 2930, 1781, 1720, 1698, 1618 und 1537 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,91 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08–1,60 (12H, m), einschliesslich (1,20 (3H, s) und 1,30 (3H, s), 1,67–1,77 (2H, m), 2,00–2,05 (2H, m), 2,15–2,25 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,89 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,41–3,50 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,24 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,73 (1H, t, J 8,0 Hz), 8,20 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,23 (1H, s), 8,46 (1H, dd, J 7,8, 1,0 Hz), 8,67 (1H, m); MS (NH3DCI) m/z: 544 (MNH4 +).
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(3-nitrobenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (483 mg, 0,92 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (280 mg, 66%). Schmelzpunkt (CH2Cl2/Hexan): 121°C; νmax (CH2Cl2): 3564, 3418, 2940, 1782, 1733, 1617 und 1537 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,09–1,23 (4H, m), 1,40–1,81 (12H, m), 2,11 (1H, bs), 2,14–2,33 (3H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,7, 6,7 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,31 (1H, dd, J 10,9, 1,2 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,71 (1H, t, J 8,0 Hz), 8,17 (1H, dt, J 7,9, 1,3 Hz), 8,29 (1H, bs), 8,43 (1H, dt, J 8,0, 1,1 Hz), 8,64 (1H, t, J 1,9 Hz); MS (NH3DCI) m/z: 530 (MNH4 +); gefunden: C 65,95, H 7,23, N 5,35, C28H36N2O7 erfordert C 65,61, H 7,08, N 5,46.
  • BEISPIEL 34 – Mutilin-l4-[N-(4-aminobenzoyl)carbamat]
  • Mutilin-l4-(N-(4-nitrobenzoyl)carbamat] (79 mg, 0,15 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) suspendiert. Zugabe von Ethylacetat (2 ml) ergab in etwa vollständige Verdünnung. Zinn(II)chlorid (146 mg, 0,75 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erwärmt. Nach 1 Stunde konnte die Reaktion abkühlen und wurde in Ethylacetat/Wasser gegossen, bevor sie mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und durch Kieselgelchromatografie unter Eluierung mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Titelverbindung wurde als farbiger Schaum isoliert (44 mg, 61%). νmax (CH2Cl2): 3684, 3405, 2933, 1782, 1773, 1733, 1605 und 1473 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09–1,26 (4H, m), 1,40–1,81 (12H, m), 2,04–2,37 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,6, 6,6 Hz), 4,13 (2H, bs), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,65 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,83 (1H, bs); MS (NH3DCI) m/z: 483 (MH+).
  • BEISPIEL 35 – Mutilin-l4-[N-(3-aminobenzoyl)carbamat]
  • Mutilin-l4-[N-(3-nitrobenzoyl)carbamat] (100 mg, 0,19 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) suspendiert. Zugabe von Ethylacetat (2 ml) ergab in etwa vollständige Verdünnung. Zinn(II)chlorid (185 mg, 1,0 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde wie in Beispiel 34 beschrieben, behandelt. Die Titelverbindung wurde als farbiger Schaum isoliert (55 mg, 60%). νmax (CH2Cl2): 3395, 2932, 1778, 1733, 1716, 1624 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10–1,82 (16H, m), einschliesslich 1,19 (3H, s) und 1,51 (3H, s), 2,09–2,37 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,8, 6,6 Hz), 3,86 (2H, bs), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J 7,8, 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,13 (1H, t, J 2,0 Hz), 7,23 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,88 (1H, bs); MS (ESI, –ve-Ion) m/z: 481 (M – H)–.
  • BEISPIEL 36 – Mutilin-l4-[N-(2-hydroxybenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: 2-Acetoxybenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (689 mg, 4,6 mmol) und o-Acetylsalicoylchlorid (794 mg, 4,0 mmol) in Dichlorethan (10 ml) wurden auf die in Beispiel 33, Schritt 1 beschriebene Weise umgesetzt. Die Titelverbindung wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(2-acetoxybenzoyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde auf 0°C abgekühlt und mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt. Die Titelverbindung (80%-ige Reinheit) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (385 mg, 70%). νmax (CH2Cl2): 3411, 2981, 2931, 1778, 1732, 1698, 1606 und 1480 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,89 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08–1,60 (12H, m), einschliesslich 1,20 (3H, s) und 1,26 (3H, s), 1,67–1,76 (2H, m), 1,95–2,05 (2H, m), 2,15–2,25 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42–3,48 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,81 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,21–7,42 (2H, m), 7,68 (1H, dt, J 7,8, 1,4 Hz), 8,09 (1H, dd, J 7,9, 1,6 Hz), 8,36 (1H, bs), 8,46 (1H, dd, J 7,8, 1,0 Hz), 8,67 (1H, m); MS (EI) m/z: 539 (MH+), (NH3DCI) m/z: 540 (MH+).
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(3-hydroxybenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (385 mg, 0,50 mmol an 80% reinem Material) in Dioxan (10 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt. Das Rohmaterial wurde in Ethanol (2 ml) gelöst und mit 1,0 M Hydroxid 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung wurde zu Ethylacetat in Hexan und Wasser gegossen. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Reinigung wurde durch Kieselgelchromatografie unter Eluierung mit 10% Aceton in Toluol vollendet. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff isoliert (115 mg, 47%). Schmelzpunkt (CH2Cl2/Hexan): 170°C; νmax (CH2Cl2): 3566, 3434, 2960, 1775, 1733, 1673 und 1493 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,79 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,09–1,25 (4H, m), 1,37–1,81 (12H, m), 2,11–2,33 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,2, 6,6 Hz), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,3 Hz), 5,35 (1H, dd, J 10,9, 1,1 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,90 (1H, td, J 7,5, 0,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J 8,3, 0,9 Hz), 7,18–7,28 (1H, m), 7,95 (1H, d, J 7,6 Hz), 8,45 (1H, bs), 11,31 (1H, bs); MS (ESI, –ve-Ion ) m/z: 482 (M – H)–.
  • BEISPIEL 37 – Mutilin-l4-[N-(4-acetoxybenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: 4-Acetoxybenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (950 mg, 6,3 mmol) und 4-Acetoxybenzoylchlorid (1,09 g, 5,5 mmol) in Dichlorethan (10 ml) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 34, Schritt 1 beschrieben, umgesetzt. Die Titelverbindung wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet. νmax (CH2Cl2): 2240 cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-acetoxybenzoyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde auf 0°C abgekühlt und mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (446 mg, 1,27 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt. Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (620 mg, 91%). νmax (CH2Cl2): 3420, 2930, 1777, 1762, 1731, 1714, 1698, 1604 und 1478 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,89 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07–1,56 (12H, m), 1,72 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,74 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,94–2,10 (2H, m), 2,15–2,48 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42–3,50 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,86 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,02 (1H, bs).
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(4-acetoxybenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (570 mg, 1,05 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (56 mg, 11%). νmax (CH2Cl2): 3563, 3419, 2960, 1778, 1761, 1733, 1718, 1604 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,40 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10–1,28 (4H, m), 1,38–1,82 (13H, m), 2,12–2,37 (6H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,8, 6,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,4 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,83 (2H, d, J 8,7 Hz), 8,22 (1H, bs); MS (FAB, NOBA/Na) m/z: 548 (MNa+).
  • BEISPIEL 38 – Mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)carbamat]
  • Die Titelverbindung wurde aus der in Beispiel 37, Schritt 1 beschriebenen Reaktion isoliert (134 mg, 27%). νmax (KBr-Disk): 1730 und 169; 1H-NMR (CDCl3 + CD3OD): 0,76 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,05–1,21 (4H, m), 1,37–1,78 (11H, m), 2,00–2,34 (4H, m), 3,32 (1H, d, J 6,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,32 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,77 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,82 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,66 (2H, d, J 8,7 Hz); MS (FAB, NOBA/Na) m/z: 506 (MH+), m/z 548: MNa+).
  • BEISPIEL 39 – Mutilin-l4-[N-(3-methoxybenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: 3-Methoxybenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (689 mg, 4,6 mmol) und 3-Methoxybenzoylchlorid (563 μl, 4,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurden gemäss dem in Beispiel 31, Schritt 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Lösung, enthaltend die Titelverbindung, wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-methoxybenzoyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde auf 0°C abgekühlt und mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (336 mg, 1,00 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt. Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (430 mg, 84%). Schmelzpunkt (CH2Cl2/Hexan): 110 bis 112°C; νmax (CH2Cl2): 3419, 2931, 1770, 1714, 1697, 1601 und 1585 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 5,4 Hz), 1,07–1,56 (12H, m), einschliesslich 1,20 (3H, a) und 1,32 (3H, s), 1,72 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,94.2,06 (2H, m), 2,16–2,25 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,23 (3H, s), 3,42–3,50 (1H, m), 3,86 (3H, s), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,13 (1H, ddd, J 6,8, 2,6, 1,0 Hz), 7,31–7,43 (3H, m), 7,99 (1H, bs); MS/NH3DCI) m/z: 512 (MH+); gefunden: C 70,38, H 8,28, N 2,91, C30H41NO6 erfordert C 70,42, H 8,08, N 2,74.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(3-methoxybenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (440 mg, 0,85 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt; um die Titelverbindung zu ergeben (170 mg, 45%). Schmelzpunkt (CH2Cl2/Hexan): 117°C (Zersetzung); νmax (CH2Cl2): 3556, 3423, 2961, 1779, 1733 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,10–1,81 (16H, m), einschliesslich 1,23 (3H, s) und 1,52 (3H, s), 2,04–2,37 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,9, 6,5 Hz), 3,85 (3H, s), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 10,9 Hz), 7,11 (1H, ddd, J 8,0, 2,4, 1,3 Hz), 7,28–7,41 (3H, m), 7,98 (1H, bs); MS (NH3DCI) m/z: 498 (MH+), m/z: 515 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 40 – Mutilin-l4-[N-(2-methoxybenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: 2-Methoxybenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (689 mg, 4,6 mmol) und 3-Methoxybenzoylchlorid (593 μl, 4,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurden gemäss dem in Beispiel 31, Schritt 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Lösung, enthaltend die Titelverbindung, wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet. νmax (CH2Cl2): 2250 cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(2-methoxybenzoyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde auf 0°C abgekühlt und mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (336 mg, 1,00 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt. Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (500 mg, 98%). νmax (CH2Cl2): 3344, 2981, 2931, 1772, 1732, 1698, 1602 und 1509 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07–1,59 (12H, m), einschliesslich 1,20 (3H, s) und 1,33 (3H, s), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,77 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,95–2,04 (2H, m), 2,1–2,25 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,44–3,51 (1H, m), 4,04 (3H, s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,78 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,02 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,10 (1H, td, J 7,5, 0,7 Hz), 7,54 (1H, td, J 7,8, 1,8 Hz), 8,24 (1H, dd, J 7,8, 1,8 Hz), 10,00 (1H, bs); MS (ESI, –ve-Ion) m/z: 510 (M – H)–.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(2-methoxybenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (430 mg, 0,83 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (208 mg, 49%). Schmelzpunkt (CH2Cl2/Hexan): 142 bis 145°C; νmax (CH2Cl2): 3626, 3563, 3346, 2953, 1773, 1733, 1701 und 1609 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,15–1,81 (16H, m), einschliesslich 1,22 (3H, s) und 1,52 (3H, s), 2,04–2,38 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 11,1, 6,5 Hz), 4,01 (3H, s), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,62 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,11 (1H, t, J 7,6 Hz), 7,52 (1H, td, J 7,8, 1,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J 7,8, 1,8 Hz), 9,89 (1H, bs); MS (ESI, +ve-Ion) m/z: 520 (MNa+).
  • BEISPIEL 41 – Mutilin-l4-[N-(phenylacetyl)carbamat]
  • Schritt 1: Phenylacetylisocyanat
  • Silbercyanat (689 mg, 4,6 mmol) und Phenylacetylchlorid (0,563 ml, 4,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurden gemäss dem in Beispiel 31, Schritt 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Lösung, enthaltend die Titelverbindung, wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(phenylacetyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde auf 0°C abgekühlt und mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (336 mg, 1,00 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt. Die Titelverbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (500 mg, quant.). Schmelzpunkt (CH2Cl2/Hexan): 187 bis 188°C; νmax (CH2Cl2): 3383, 2930, 1784, 1751, 1698 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,78 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,00–1,61 (13H, m), 1,72 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,92–2,05 (2H, m), 2,14–2,23 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,21 (3H, s), 3,38–3,48 (1H, m), 4,10 (2H, s), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,72 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,63 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,24–7,38 (5H, m), 7,50 (1H, bs); MS (NH3DCI) m/z: 496 (MH+) m/z: 513 (MNH4 +).
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(phenylacetyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (460 mg, 0,93 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (202 mg, 45%). Schmelzpunkt (CH2Cl2/Hexan): 187°C; νmax (CH2Cl2): 3564, 3386, 2941, 1784, 1752, 1733 und 1477 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,68 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09–1,82 (15H, m), einschliesslich 1,22 (3H, s) und 1,40 (3H, s), 2,00–2,38 (5H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,4, 6,7 Hz), 4,02 und 4,12 (2H, ABq, J 15,7 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,5, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,24–7,35 (5H, m), 7,51 (1H, bs); MS (NH3DCI) m/z: 482 (MH+), m/z: 499 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 42 – Mutilin-l4-[N-(4-carboxybenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-formylbenzoyl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (680 mg, 2,00 mmol) wurde mit 4-Formylbenzoylchlorid (1,68 g, 10,0 mmol), Silbercyanat (1,50 g, 10,0 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0) (25 mg) in trockenem Dichlormethan (25 ml) vereinigt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden unter gedämpftem Licht und unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit 1,0 M Salzsäure, gefolgt von Wasser und Kochsalzlösung, gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung durch Kieselgelchromatografie, Beladen in Dichlormethan und Eluieren mit Mischungen aus Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als kristalliner Feststoff isoliert (700 mg, 70%). νmax (CH2Cl2): 3406, 2930, 1778, 1707, 1576 und 1480 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,04–1,62 (12H, m), 1,73–1,77 (2H, m), 1,94–2,24 (2H, m), 2,15– 2,25 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,41–3,48 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,5, 10,0 Hz), 7,95–8,03 (5H, m), 8,13 (1H, bs), 10,11 (1H, s); MS (NH3DCI) m/z: 527 (MNH4 +); gefunden: C 70,46, H 8,03, N 2,55, C30H39NO6 erfordert C 70,70, H 7,71, N 2,75.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-(4-carboxybenzoyl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-formylbenzoyl)carbamat] (200 mg, 0,4 mmol) wurde in Aceton (5 ml) gelöst und mit Jones-Reagens (0,05 ml einer 8 M Lösung aus [0], 0,4 mmol) behandelt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt. Es wurde mehr Jones-Reagens (0,05 ml) zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Isopropanol (1 ml) behandelt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser und Kochsalzlösung wurde diese getrocknet (MgSO4). Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung als Schaum (182 mg, 87%). νmax (CH2Cl2): 3434, 3273, 2927, 17323 und 1699 cm–1; 1H-NMR (CDCl3, CD3OD): 0,84 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,93 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,01–1,54 (13H, m), 1,62–1,69 (2H, m), 2,08–2,17 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J 15,2, 10,0 Hz), 2,85 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,16 (3H, s), 3,36–3,41 (1H, m), 4,94 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,23 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,78 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,65 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,84 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,05 (2H, d, J 8,5 Hz); MS (NH3DCI) m/z: 543 (MNH4 +).
  • Schritt 3: Mutilin-14-[N-(4-carboxybenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (600 mg, 1,14 mmol) in Dioxan (15 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (3,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (280 mg, 68%). νmax (KBr-Disk): 1766, 1740 und 1709 cm–1; 1H-NMR (d6-Aceton): 0,82 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,96 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19–1,25 (4H, m), 1,39–1,84 (10H, m), 2,07–2,36 (5H, m), 3,36 (1H, bs, fällt in D2O bei d zusammen; J 6,0 Hz), 5,19 (1H, dd, J 11,2, 1,8 Hz), 5,27 (1H, dd, J 17,7, 1,6 Hz), 5,79 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,45 (1H, dd, J 17,6, 11,2 Hz), 8,01 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J 8,1 Hz), 10,04 (1H, s, Austausch in D2O); MS (ESI, +ve-Ion) m/z: 534 (MNa+).
  • BEISPIEL 43 – Mutilin-l4-(N-phenoxycarbamat)
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-phenoxycarbamat)
  • o-Phenylhydroxylamin-hydrochlorid (165 mg, 1,13 mmol) wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiat (150 mg, 0,38 mmol) und Diisopropylethylamin (0,33 ml, 1,9 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wie in Beispiel 12, Schritt 2 umgesetzt, um die rohe Titelverbindung zu ergeben (150 mg), die im folgenden Schritt ohne Reinigung verwendet wurde. νmax (CH2Cl2): 3368, 1753, 1698 cm–1; 1H-NMR inter alia (CDCl3): 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,13 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,05–1,30 (4H, m), 1,52 (2H, m), 1,69 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,71 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,98 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,48 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,20 (3H, s), 3,44 (1H, m), 5,01 (1H, d, 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,6 Hz), 5,76 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,08 (3H, m), 7,31 (2H, m), 7,63 (1H, s); MS (CI) m/z: 487 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-phenoxycarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 1 (112 mg) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (11,5 mg). νmax (CH2Cl2): 3562, 1735 cm–1, 1H-NMR (CDCl3): 0,68 (3H, br), 0,86 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,06–1,79 (9H, m), 1,16 (3H, s), 1,29 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,23 (3H, m), 3,33 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J 17,2, 1,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,3 Hz, 6,46 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,91 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,06 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,28 (2H, m); MS (EI) m/z: 456 (M+); gefunden: 455,2677, C27H37NO5 erfordert 455,2672.
  • BEISPIEL 44 – Mutilin-l4-[N-(4-trifluormethylbenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: 4-Trifluormethylbenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (690 mg, 4,6 mmol) und 4-Trifluormethylbenzoylchlorid (0,6 ml, 4,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurden gemäss dem in Beispiel 31, Schritt 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Lösung, enthaltend die Titelverbindung, wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet. νmax (CH2Cl2): 2246 cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-trifluormethylbenzoyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,00 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 1,5 Stunden gerührt. Die Titelverbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (405 mg, 74%). νmax (CH2Cl2): 3416, 1780, 1718, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,85 (1H, m), 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08–1,31 (3H, m), 1,21 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,52 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,89 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,6 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,77 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,94 (1H, d, J 8,2 Hz), 8,02 (1H, s); MS (EI) m/z: 549 (M+); gefunden 549,2703, C30H38F3NO5 erfordert 549,2702.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(4-trifluormethylbenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (385 mg, 0,7 mmol) in Dioxan (6 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (148 mg, 40%). νmax (CH2Cl2): 3421, 1781, 1734 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,41–1,82 (8H, m), 2,04–2,36 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,98 (1H, bs); MS (CI) m/z: 553 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 45 – Mutilin-l4-[N-(3-trifluormethylbenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: 3-Trifluormethylbenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (690 mg, 4,6 mmol) und 3-Trifluormethylbenzoylchlorid (0,6 ml, 3,98 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurden gemäss dem in Beispiel 31, Schritt 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Lösung, enthaltend die Titelverbindung, wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet. νmax (CH2Cl2): 2250 cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-trifluormethylbenzoyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 1,5 Stunden gerührt. Die Titelverbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (480 mg, 87%). νmax (CH2Cl2): 3414, 1780, 1718, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05–1,43 (4H, m), 1,21 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,53 (2H, m), 1,71 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 2,00 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,89 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 5,3, 2,9 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,65 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,01 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,09 (2H, brs); MS (CI) m/z: 567 (MNH4 +); gefunden: C 65,50, H 6,90, N 2,71, C30H38F3NO5 erfordert C 65,56, H 6,97, N 2,55.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-(N-(3-trifluormethylbenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (350 mg, 0,64 mol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (184 mg, 54%). νmax (CH2Cl2): 3411, 1781, 1734 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,15 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,41–1,81 (8H, m), 2,11–2,35 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,9, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,35 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,63 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,84 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,06 (1H, s), 8,12 (1H, s); MS (Elektrospray) m/z: 558 (MNa+).
  • BEISPIEL 46 – Mutilin-l4-[N-(2-trifluormethylbenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: 2-Trifluormethylbenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (690 mg, 4,6 mmol) und 2-Trifluormethylbenzoylchlorid (0,5 ml, 3,4 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurden gemäss dem in Beispiel 31, Schritt 1 beschriebenen Verfahren 3 Stunden umgesetzt. Die Lösung, enthaltend die Titelverbindung, wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet. νmax (CH2Cl2): 2254 cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(2-trifluormethylbenzoyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) behandelt und die Reaktion 0,5 Stunden gerührt. Die Titelverbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (231 mg, 42%). νmax (CH2Cl2): 3384, 1782, 1760, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,85 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,95 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05–1,36 (4H, m), 1,19 (6H, s), 1,50 (2H, m), 1,62 (1H, d, J 15,4 Hz), 1,71 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,98 (2H, m), 2,17 (1H, m), 2,48 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,81 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,21 (3H, a), 3,43 (1H, m), 4,98 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,23 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,72 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,50 (1H, m), 7,64 (2H, m), 7,76 (2H, m); MS (CI) m/z: 567 (MNH4 +).
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(2-trifluormethylbenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (207 mg, 0,38 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (149 mg, 74%). νmax (CH2Cl2): 3390, 1784, 1763, 1734, 1705 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,76 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,83 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,16 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,36–1,49 (4H, m), 1,55–1,76 (4H, m), 2,04–2,28 (5H, m), 3,33 (1H, dd, J 10,6, 6,7 Hz), 5,19 (1H, dd, J 17,3, 1,3 Hz), 5,28 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,67 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,36 (1H, dd, J 17,2, 11,0 Hz), 7,44 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,72 (2H, m); MS (CI) m/z: 553 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 47 – Mutilin-14-[N-(isonicotinoylcarbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-isonicotinoylcarbamat]
  • Eine Mischung aus Silbercyanat (690 mg, 4,6 mmol), Isonicotinoylchlorid-hydrochlorid (535 mg, 3,0 mmol), Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) (18,5 mg, 0,016 mmol) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre 66 Stunden gerührt. Diisopropylethylamin (1 ml) wurde dann zugegeben und die Reaktionsmischung wurde durch Kieselguhr filtriert. Konzentration ergab ein Rohprodukt, das durch Kieselgelchromatografie und Eluierung mit 50 bis 70% Ethylacetat/Hexan-Mischungen gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (212 mg, 44%). νmax (CH2Cl2): 3406, 1781, 1721, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,03–1,62 (6H, m), 1,21 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,70 (1H, d, J 15,5 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,5 Hz), 2,00 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 8,3, 5,3 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,66 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,64 (2H, dd, J 4,4, 1,6 Hz), 8,11 (1H, s), 8,84 (2H, dd, J 4,4, 1,5 Hz); MS (CI) m/z: 483 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-14-[N-isonicotinoylcarbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (177 mg, 0,37 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (29,6 mg, 17%). νmax (CH2Cl2): 3400, 1783, 1734 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,79 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,16 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,44–1,82 (8H, m), 2,11–2,35 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J 4,5, 1,5 Hz), 8,20 (1H, s), 8,79 (2H, dd, J 4,5, 1,7 Hz); MS (CI) m/z: 469 (MH+).
  • BEISPIEL 48 – Mutilin-l4-[N-nicotinoylcarbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-nicotinoylcarbamat]
  • Eine Mischung aus Silbercyanat (690 mg, 4,6 mol), Nicotinoylchloridhydrochlorid (712 mg, 4,0 mmol), Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0) (14 mg, 0,012 mmol), Diisopropylethylamin (0,7 ml, 4,0 mmol) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (14 ml) wurde vor Licht geschützt und unter Rückfluss unter einer Argonatmosphäre 50 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselguhr filtriert und konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben, das durch Kieselgelchromatografie gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (177 mg, 37%). νmax (CH2Cl2): 3410, 1779, 1717, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08–1,56 (6H, m), 1,21 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,71 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 2,00 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,89 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 8,1, 5,4 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J 7,6, 4,9 Hz), 8,16 (2H, m), 8,81 (1H, dd, J 4,9, 1,5 Hz), 9,02 (1H, d, J 2,3 Hz); MS (CI) m/z: 483 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-nicotinoylcarbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (153 mg, 0,32 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (95 mg, 64%). νmax (CH2Cl2): 3410, 1781, 1734 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,81 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,44–1,82 (8H, m), 2,11–2,35 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,6, 6,7 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J 7,8, 4,9 Hz), 8,12 (2H, br), 8,80 (1H, d, J 3,4 Hz), 8,99 (1H, d, J 1,7 Hz); MS (EI) m/z: 469 (MH+); gefunden: 469,2704, C27H37N2O5 erfordert 469,2702.
  • BEISPIEL 49 – Mutilin-l4-[N-2-furoylcarbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-2-furoylcarbamat]
  • Eine Mischung aus Silbercyanat (690 mg, 4,6 mmol), 2-Furoylchlorid (0,4 ml, 3,0 mol), Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0) (17 mg, 0,015 mmol) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur unter Argon 41 Stunden gerührt. Die Reaktionsmi schung wurde durch Kieselguhr filtriert und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch Kieselgelchromatografie gereinigt worden war, um die Titelverbindung zu ergeben (468 mg, 99%). νmax (CH2Cl2): 3415, 1777, 1714, 1699 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07–1,42 (4H, m), 1,20 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,53 (2H, m), 1,71 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,3 Hz), 2,02 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,4, 10,1 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,47 (1H, ddd, J 11,2, 8,3, 5,3 Hz), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,59 (1H, dd, J 3,5, 1,7 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,4, 10,6 Hz), 7,34 (1H, d, J 3,3 Hz), 7,54 (1H, s), 8,20 (1H, s); MS (CI) m/z: 471 (M+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-2-furoylcarbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (200 mg, 0,42 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (129 mg, 67%). νmax (CH2Cl2): 3412, 1777, 1733, 1716 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 70 Hz), 1,18 (1H, m), 1,19 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,37–1,82 (8H, m), 2,10–2,38 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 11,0, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J 3,5, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J 3,3 Hz), 7,52 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,15 (1H, s); MS (CI) m/z: 475 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 50 – Mutilin-l4-[N-acetylcarbamat]
  • Schritt 1: Acetylisocyanat
  • Silbercyanat (690 mg, 4,6 mmol) und Acetylchlorid (0,28 ml, 3,94 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurden gemäss dem in Beispiel 31, Schritt 1 beschriebenen Verfahren 1,75 Stunden umgesetzt. Die Lösung, enthaltend die Titelverbindung, wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet. νmax (CH2Cl2): 2257 cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-acetylcarbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 10 Minuten gerührt. Die Titelverbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (420 mg, 100%). νmax (CH2Cl2): 3388, 1753, 1713 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,83 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07–1,54 (6H, m), 1,21 (6H, s), 1,62 (1H, d, J 15,7 Hz), 1,73 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,99 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,49 (1H, dd, J 15,4, 10,0 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,45 (1H, ddd, J 11,2, 8,1, 5,3 Hz), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,33 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,72 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,63 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,45 (1H, s); MS (EI) m/z: 419 (M+); gefunden: 419,2674, C24H37NO5 erfordert 419,2672.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-acetylcarbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (284 mg, 0,68 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (190 mg, 69%). νmax (CH2Cl2): 3392, 1755, 1734, 1714 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,74 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,16 (1H, m), 1,19 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,37–1,55 (5H, m), 1,59–1,85 (3H, m), 2,05–2,38 (5H, m), 2,42 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J 10,6, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,0, 1,3 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,51 (1H, s); MS (CI) m/z: 423 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 51 – Mutilin-l4-[N-(4-chlorbenzolsulfonyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiat (500 mg) in trockenem Dichlormethan (7 ml) wurde mit 4-Chlorbenzolsulfonamid (265 mg), Diisopropylethylamin (0,5 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (10 mg) behandelt und die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit verdünnter HCl (30 ml), Wasser (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um einen weissen Schaum zu ergeben (780 mg).
  • Der Schaum wurde in 1,4-Dioxan (8 ml) gelöst und mit gesättigter Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2,5 ml) behandelt. Die Lösung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um einen rosafarbenen Schaum zu ergeben. Kristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab die Titelverbindung als farblose Kristalle (555 mg). Schmelzpunkt: 216 bis 218°C; νmax (EtOH): 230 nm (ε 12.100); νmax (CHCl3): 3380, 1735 und 1210 cm–1; δH (CDCl3): 7,94 (2H, d, J 5 Hz), 7,52 (2H, d, J 5 Hz), 6,27 (1H, dd, J 17,4 und 11 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,24 (1H, dd, J 11 und 1,2 Hz), 5,10 (1H, dd, J 17,4 und 1,2 Hz), 3,30 (1H, dd, J 10,1 und 6,7), 2,20 (3H, m), 1,95 (2H, m), 1,8–1,0 (überlappende Multipletts) 1,34 (3H, a), 1,09 (3H, s), 0,83 (3H, d, J 7 Hz) und 0,52 (3H, d, J 6,8 Hz); MS (CI) m/z: 555 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 52 – Mutilin-l4-[N-(4-fluorbenzolsulfonyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-fluorbenzolsulfonyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiat (200 mg) in trockenem Dichlormethan (3 ml) wurde mit 4-Fluorbenzolsulfonamid (180 mg), Diisopropylethylamin (0,2 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (2 mg) behandelt und die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit verdünnter HCl (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um ein farbloses Gummi zu ergeben. Kieselgelchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung als farbloses Gummi (240 mg). νmax (CHCl3): 3379, 1737, 1697 und 1595 cm–1; MS (EI) m/z: 535 (M+); gefunden: M+, 535,2308, C28H38NO6FS erfordert M, 535,2404.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(4-fluorbenzolsulfonyl)]-carbamat:
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-fluorbenzolsulfonyl)]carbamat (200 mg) in 1,4-Dioxan (4 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1,5 ml) behandelt und die Lösung wurde für 1,5 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und dreimal mit Wasser (20 ml-Portionen) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt, um ein farbloses Gummi zu ergeben. Kieselgelchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung als farblose Kristalle (140 mg). Rekristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab farblose Nadeln. Schmelzpunkt: 228 bis 229°C; νmax (EtOH): 217 nm (ε 11.660); δH (CDCl3): 8,01 (2H, dd, J 9 und 5 Hz), 7,20 (2H, t, J 9 Hz), 6,27 (1H, dd, J 17,5 und 11 Hz), 5,58 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,20 (1H, dd, J 11 und 1,2 Hz), 5,06 (1H, dd, J 17,5 und 1,2 Hz), 3,20 (1H, d, J 6,2 Hz), 2,22 (2H, m), 1,97 (2H, m), 1,8–1,0 (überlappende Multipletts), 1,35 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 7 Hz), 0,51 (3H, d, J 6,7 Hz); MS (CI) m/z: 539 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 53 – Mutilin-l4-[N-(4-n-propylbenzolsulfonyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-n-propylbenzolsulfonyl)]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 52, Schritt 1 beschriebenen Verfahrens wurden (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (200 mg) und 4-n-Propylbenzolsulfonamid (150 mg) zu der Titelverbindung umgewandelt, die als farbloses Gummi erhalten wurde (220 mg). MS (CI) m/z: 577 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(4-n-propylbenzolsulfonyl)]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 52, Schritt 2 beschriebenen Verfahrens wurde (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-n-propylbenzolsulfonyl)]carbamat (190 mg) zur Titelverbindung umgewandelt, die als farbloses Gummi erhalten wurde (150 mg). νmax (CHCl3): 3365, 3384, 1735, 1598 und 1421 cm–1; δH (CDCl3): 7,85 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,28 (1H, dd, J 17,3 und 11 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,23 (1H, dd, J 11 und 1,3 Hz), 5,08 (1H, dd, J 17 und 1,3 Hz), 3,29 (1H, dd, J 10,2 und 6,6 Hz), 2,67 (2H, t, J 7,3 Hz), 2,20 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,8– 0,8 (überlappende Multipletts), 0,49 (3H, d, J 6,7 Hz); MS (CI) m/z: 563 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 54 – Mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzolsulfonyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiat (300 mg) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde mit 4-Hydroxybenzolsulfonamid (170 mg), Diisopropylethylamin (0,35 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (8 mg) behandelt und die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit verdünnter HCl (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um ein farbloses Gummi zu ergeben. Kieselgelchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan ergab das Produkt als weissen Schaum (410 mg).
  • Das obige Produkt wurde in 1,4-Dioxan (8 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (3 ml) behandelt. Die Lösung wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und dreimal mit Wasser (20 ml-Portionen) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um ein blassgelbes Gummi zu ergeben. Kieselgelchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan ergab das Produkt als weissen Schaum (180 mg). Das NMR-Spektrum dieses Produkts zeigt, dass es zwei verschiedene Mutilineinheiten enthält, und lässt vermuten, dass es durch simultane Reaktion von 4-epi-Mutilin-chlorformiat-Molekülen von sowohl den Hydroxyl- als auch den Sulfonamidogruppen von 4-Hydroxybenzolsulfonamid erhalten wurde: [Mutilin] -O2CO·C6H4·SO2NHCO2 -[[Mutilin]
  • Das obige Produkt wurde in Methanol (8 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 1 M NaOH (1 ml) behandelt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit verdünnter HCl (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um ein gelbes Gummi zu ergeben. Kieselgelchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung als weissen Feststoff (107 mg). νmax (EtOH): 239 nm (ε 12.340); νmax (CHCl3): 3690, 3583, 3382, 1734, 1602, 1418 und 1157 cm–1; δH (CDCl3-d4-MeOH): 7,77 (2H, d, J 7 Hz), 6,84 (2H, d, J 7 Hz), 6,28 (1H, dd, J 17,3 und 11 Hz), 5,56 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,21 (1H, d, J 11 Hz), 5,07 (1H, d, J 17,3 Hz), 3,26 (1H, d, J 6,4 Hz), 2,5–1,0 (überlappende Multipletts), 0,82 (3H, d, J 7 Hz), 0,51 (3H, d, J 6,5 Hz); MS (CI) m/z: 537 (MNH4 +): 519 (M+).
  • BEISPIEL 55 – Mutilin-l4-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: 3,4-Dimethoxybenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (690 mg, 4,6 mmol) und 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (800 mg, 4,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurden gemäss dem in Beispiel 31, Schritt 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Lösung, enthaltend die Titelverbindung, wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet. νmax (CH2Cl2): 2238 cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3,4-dimethoxxybenzoyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) behandelt und die Lösung wurde 40 Minuten gerührt. die Titelverbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (392 mg, 72%). νmax (CH2Cl2): 3430, 1774, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,91 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05–1,57 (6H, m), 1,21 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,73 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 10,5 Hz), 2,02 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,95 (6H, s), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,79 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 6,90 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J 8,4, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,94 (1H, s); MS (CI) m/z: 542 (MH+).
  • Schritt 3, Mutilin-l4-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (275 mg, 0,51 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (75 mg, 28%). νmax (KBr-Disk): 3305, 1768, 1730, 1687 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,82 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,20 (1H, m), 1,23 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,44–1,82 (8H, m), 2,12–2,38 (5H, m), 3,38 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 3,94 (6H, s), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,84 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 6,88 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J 8,4, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,86 (1H, s); MS (EI) m/z: 527 (M+); gefunden: 527,2884, C30H41NO7 erfordert 527,2883.
  • BEISPIEL 56 – Mutilin-l4-[N-(3,4-methylendioxybenzoyl)carbamat]
  • Schritt 1: 3,4-Methylendioxybenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (690 mg, 4,6 mmol) und Piperonylchlorid (738 mg, 4,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurden gemäss dem in Beispiel 31, Schritt 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Lösung, enthaltend die Titelverbindung, wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet. νmax (CH2Cl2): 2238 cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3,4-methylendioxybenzoyl)carbamat]
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 40 Minuten gerührt. Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (283 mg, 54%). νmax (CH2Cl2): 3428, 1775, 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07–1,56 (6H, m), 1,20 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,71 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,75 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,99 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, ddd, J 11,2, 8,2, 5,3 Hz), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,84 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,07 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 6,87 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J 7,9, 1,8 Hz), 7,89 (1H, s); MS (CI) m/z: 543 (MNH4 +), 526 (MH+).
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(3,4-methylendioxybenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 (237 mg, 0,45 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (151 mg, 65%). νmax (CH2Cl2): 3432, 1777, 1733, 1712 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (1H, m), 1,19 (3H, s), 1,38–1,83 (8H, m), 1,51 (3H; s), 2,09–2,37 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,9, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,06 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,85 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,29 (1H, d, J 1,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J 8,1, 1,8 Hz), 7,81 (1H, s); MS (EI) m/z: 511 (M+); gefunden: 511,2566, C29H37NO7 erfordert 511,2570.
  • BEISPIEL 57 – Mutilin-l4-(N-p-methoxysulfonylcarbamat)
  • Schritt 1: Mutilin-11-dichloracetat
  • Mutilin (1,0 g, 3,12 mmol) wurde in trockenem THF (10 ml) unter Argon gelöst und mit Pyridin (0,33 ml, 4,06 mmol), Dichloressigsäureanhydrid (820 mg, 3,42 mmol) in THF (2 ml) und N,N-4-Dimethylaminopyridin (5 mg) behandelt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben (1,5 g). Reinigung durch Kieselgelchromatografie (15 bis 25% Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung (925 mg, 69%). νmax (CH2Cl2): 3635, 1756, 1735 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,86 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,97 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,06 (3H, s), 1,15 (1H, m), 1,32–1,50 (4H, m), 1,39 (3H, s), 1,63–2,02 (5H, m), 2,10 (1H, s), 2,22 (2H, m), 2,37 (1H, Quintett, J 7,0 Hz), 4,31 (1H, t, J 6,4 Hz), 4,91 (1H, d, J 6,9 Hz), 5,32 (1H, dd, J 11,2, 0,7 Hz), 5,48 (1H, dd, J 17,7, 0,8 Hz), 6,00 (1H, s), 6,12 (1H, dd, J 18,0, 11,2 Hz); MS (CI) m/z: 448/450/452 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-chlorformiat-11-dichloracetat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (882 mg, 2,04 mmol) wurde in trockenem THF (15 ml) unter Argon gelöst, im Eisbad gekühlt und mit Trichlormethylchlorformiat (0,25 ml, 2,07 mmol) und Pyridin (0,21 ml, 2,6 mmol) behandelt. Die resultierende heterogene Mischung wurde 1 Stunde schnell gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne Reinigung verwendet wurden (982 mg, 97%). νmax (CH2Cl2): 1760, 1737 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,83 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,13 (3H, a), 1,16 (1H, m), 1,37–1,54 (3H, m), 1,48 (3H, s), 1,61–1,92 (4H, m), 2,13–2,37 (4H, m), 2,46 (1H, Quintett, J 7,0 Hz), 4,93 (1H, t, J 6,8 Hz), 5,31 (1H, d, J 17,2 Hz), 5,37 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,99 (1H, s), 6,25 (1H, dd, J 17,5, 11,2 Hz); MS (EI) m/z: 498–492 (M+).
  • Schritt 3: Mutilin-11-dichloracetat-14-(N-p-methoxysulfonylcarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 2 (250 mg, 0,51 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) unter Argon gelöst und mit p-Methoxysulfonamid (187 mg, 1,0 mmol) in DMF 0,5 ml), N,N-Diisopropylethylamin (0,2 ml, 1,15 mmol) und N,N-4-Dimethylaminopyridin (5 mg) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden wurde die Lösung mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 M Salzsäure gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben (746 mg). Reinigung durch Kieselgelchromatografie (50% Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung (294 mg, 90%). νmax (CH2Cl2): 3368, 1736 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,53 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,99 (3H, s), 1,06–1,89 (8H, m), 1,35 (3H, s), 1,94–2,29 (4H, m), 2,45 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,86 (1H, d, J 6,8 Hz), 5,09 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,19 (1H, d, J 11,2 Hz), 5,52 (1H, d, J 8,0 Hz), 5,96 (1H, s), 6,16 (1H, dd, J 17,6, 11,2 Hz), 6,99 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,9 Hz); MS (CI) m/z: 665/663/661 (MNH4 +).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-(N-p-methoxysulfonylcarbamat)
  • Das Produkt aus Schritt 3 (262 mg, 0,41 mmol) wurde in THF (3 ml) und Methanol (1 ml) gelöst und mit 1 M Natriumchlorid (1 ml, 1,0 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 M Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben (260 mg). Reinigung durch Kieselgelchromatografie (50% Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung (206 mg, 95%). νmax (CH2Cl2): 3367, 1736 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,53 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08 (1H, m), 1,10 (3H, s), 1,25–1,75 (8H, m), 1,35 (3H, s), 1,97 (2H, m), 2,20 (3H, m), 3,29 (1H, dd, J 10,2, 6,6 Hz), 3,88 (3H, s), 5,09 (1H, dd, J 17,4, 1,3 Hz), 5,24 (1H, d, J 11,0, 1,2 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,28 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,98 (2H, d, J 9,0 Hz), 7,43 (1H, s), 7,93 (2H, d, J 9,0 Hz); MS (CI) m/z: 551 (MNH4 +); gefunden: C 63,13, H 7,54, N 2,61, C28H39NO7S erfordert C 63,02, H 7,37, N 2,62.
  • BEISPIEL 58 – Mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzol)carbamat]
  • Schritt 1: 11-O-Dichloracetylmutilin
  • Mutilin (4,0 g, 12,5 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und mit Pyridin (1,31 ml, 16,2 mmol), Dichloressigsäureanhydrid (3,29 g, 13,7 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (20 mg) behandelt. Die Reaktion wurde unter Argon 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde vor dem Trocknen (MgSO4) mit 1,0 M HCl, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Reinigung wurde durch Kieselgelchromatografie vollendet. Das Produkt wurde als kristalliner Feststoff isoliert (3,57 g, 66%). νmax (CH2Cl2): 3635, 2936, 1756, 1735 und 1463; 1H-NMR (CDCl3): 0,86 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,97 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,06 (3H, s), 1,15 (1H, m), 1,39 (3H, s), 1,32–1,50 (4H, m), 1,63–2,02 (5H, m), 2,10 (1H, s), 2,22 (2H, m), 2,37 (1H, Quintett, J 6,5 Hz), 4,31 (1H, t, J 6,4 Hz), 4,91 (1H, d, J 6,9 Hz), 5,32 (1H, dd, J 11,2, 0,7 Hz), 5,48 (1H, dd, J 17,7, 0,7 Hz), 6,00 (1H, s), 6,12 (1H, dd, J 18,0, 11,2 Hz); MS (NH3DCI) m/z: 448, 450, 452 (MNH4 +).
  • Schritt 2: 11-O-Dichloracetylmutilin-l4-[N-(4-acetoxybenzoyl)-carbamat]
  • Eine Lösung aus 4-Acetoxybenzoylisocyanat (6 mmol) in Dichlorethan (20 ml) (hergestellt wie in Beispiel 33, Schritt 1 beschrieben) wurde mit 11-O-Dichloracetylmutilin (650 mg, 1,5 mmol) behandelt und die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 31, Schritt 2 beschrieben, isoliert (716 mg, 72%). νmax (CH2Cl2): 3420, 2943, 1779, 1734, 1604 und 1479; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,11–1,23 (4H, m), 1,38–1,93 (11H, m), 2,14–2,32 (5H, m), 2,56–2,62 (1H, m), 4,96 (1H, d, J 6,7 Hz), 5,33 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,1 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,99 (1H, s), 6,44 (1H, dd, J 17,3, 11,3 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,84 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,89 (1H, bs); MS (ESI, +ve-Ion) m/z: 653 (MNH4 +); gefunden: C 60,34, H 6,42, N 2,13, C32H39C12NO8 erfordert C 60,38, H 6,18, N 2,20.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)carbamat]
  • 11-O-Dichloracetylmutilin-l4-(N-(4-acetoxybenzoyl)carbamat] (671 mg, 1,05 mmol) wurde vor der Behandlung mit 1,0 M Natriumhydroxid (3,2 ml, 3,2 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und Methanol (1,0 ml) gelöst. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und 1,0 M HCl getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich mit Kochsalz lösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Rohprodukt durch Kieselgelchromatografie, Beladen und Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan, gefolgt von Ethylacetat gereinigt. Die Titelverbindung wurde als Feststoff isoliert (409 mg, 80%).
  • BEISPIEL 59 – Mutilin-l4-[N-(4-hydroxymethylbenzoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-hydroxymethylbenzoyl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-formylbenzoyl)carbamat] (250 mg, 0,49 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 42, Schritt 1 beschrieben) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (2,5 ml) gelöst und mit Diisobutylaluminiumhydrid (0,54 ml einer 1,0 M-Lösung in Toluol, 0,8 mmol) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 15 Minuten wurde die Reaktion zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalz wurde die Lösung getrocknet (MgSO4). Die Reinigung wurde durch Kieselgelchromatografie und Eluieren mit einer Mischung aus Ethylacetat in Hexan vollendet. die Titelverbindung wurde als Schaum isoliert (184 mg, 73%). νmax (CH2Cl2): 3605, 3426, 2930, 1776, 1731, 1698, 1613 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,31 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,07–1,60 (12H, m), 1,69–1,73 (2H, m), 1,91–2,04 (2H, m), 2,15–2,24 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42–3,50 (1H, m), 4,79 und 4,81 (2H, s + s), 5,00 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,4, 10,7 Hz), 7,49 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,82 (1H, d, J 8,3 Hz), 8,00 (1H, bs); MS (NH3DCI) m/z: 529 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(4-hydroxymethylbenzoyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (164 mg, 0,32 mmol) in Dioxan (2,0 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (52 mg, 33%). νmax (CH2Cl2): 3604, 3431, 1778, 1733, 1714 und 1613 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19–1,81 (16H, m), 1,86 (1H, bs), 2,10–2,37 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,5, 6,5 Hz), 4,79 (2H, bs), 5,23 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,55 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,50 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,80 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,96 (1H, bs); MS (NH3DCI) m/z: 498 (MH+), m/z: 515 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 60 – Mutilin-l4-[N-(4-methansulfonamidobenzoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-aminobenzoyl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-nitrobenzoyl)carbamat) (460 mg, 0,87 mmol) wurde nach dem in Beispiel 34 beschriebenen Verfahren zur Titelverbindung umgewandelt (268 mg, 64%). νmax (CH2Cl2): 3405, 2930, 1771, 1698, 1623 und 1477 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07–1,61 (12H, m), 1,69– 1,76 (2H, m), 1,94–2,04 (2H, m), 2,15–2,24 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42–3,50 (1H, m), 4,15 (2H, bs), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,83 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,64–6,80 (3H, m), 7,66 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,86 (1H, bs); MS (NH3DCI) m/z: 497 (MH+).
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[M-(4-methansulfonamidobenzoyl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-aminobenzoyl)carbamat] (248 mg, 0,50 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (5 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gelöst. Die Reaktion wurde mit Pyridin (0,132 ml, 1,65 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,126 ml, 1,65 mmol), die in drei separaten Portionen über einen Zeitraum von 3 Stunden zugegeben wurden, behandelt. Die Reaktion wurde mit Dichlormethan verdünnt und vor dem Trocknen (MgSO4) mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, 1,0 M HCl, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Rohmaterial wurde mit Hexan tritiert, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben (236 mg, 82%). νmax (KBr-Disk)): 1762, 1695, 1603 cm–1; 1H-NMR (d6-Aceton): 0,94 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,0–1,97 (12H, m), 2,04–2,10 (m, verschleiert durch Lösungsmittel), 2,53 (1H, dd, J 15,6, 10,5 Hz), 2,80–3,00 (m, verschleiert durch Lösungsmittel), 3,11 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,46–3,52 (1H, m), 4,99 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,80 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,43 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,7 Hz), 9,11 (1H, bs), 9,91 (1H, s).
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(4-methansulfonamidobenzoyl))carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-methansulfonamidobenzoyl)carbamat] (208 mg, 0,36 mmol) wurde in Dioxan (2,0 ml) gelöst und mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (0,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (72 mg, 36%). νmax (KBr-Disk): 1733 und 1608 cm–1; 1H-NMR (d6-Aceton): 0,67 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,82 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,91– 1,71 (15H, m), 1,96–2,05 (1H, m), 2,19 (1H, Quintett, J 6,8 Hz), 2,26 (1H, bs), 2,96 (3H, s), 3,30 (1H, d, J 7,3 Hz, Austausch in D2O), 3,40 (1H, m, fällt in D2O bei d zusammen, J 5,9 Hz), 5,05 (1H, dd, J 11,0, 1,7 Hz), 5,11 (1H, dd, J 17,7, 1,7 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,32 (1H, dd, J 17,7, 11,1 Hz), 7,26 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J 8,7 Hz), 9,72 (1H, bs, Austausch in D2O); MS (NH3DCI) m/z: 561 (MH+), m/z: 578 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 61 – Mutilin-l4-[N-(4-aminosulfonylphenyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-aminosulfonylphenyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (336 mg, 1 mmol) in trockenem CH2Cl2 (7,5 ml) wurde mit 4-Chlorsulfonylphenylisocyanat (283 mg, 1,3 mmol) und N,N-Isopropylethylamin (1 Tropfen) behandelt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit für 2 Tage und dann in einem Kühlschrank für 70 Stunden aufbewahrt. Das Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt und durch Tetrahydrofuran (7,5 ml) ersetzt. 0,880 S. G. wässriger Harnstoff (0,5 ml) wurde dann hinzugegeben und die Mischung wurde für 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) reextrahiert und die zusammengeführten Ethylacetatlösungen wurden mit 1 M HCl (5 ml)/Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um einen farblosen Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde auf Kieselgel chromatografiert unter Verwendung von 4 : 6, gefolgt von 1 : 1, gefolgt von 7 : 3 Ethylacetat-Hexan, um (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methyl-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-aminosulfonylphenyl)]carbamat als farblosen Schaum zu ergeben (460 mg, 86%). νmax (CH2Cl2): 3420, 3335, 2980, 2930, 1731, 1698, 1592, 1218 und 1163 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,37 Hz), 1,01–1,8 (ca. 14H, m), 1,9–2,1 (2H, m), 2,1– 2,3 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J 10,0, 15,2 Hz), 2,94 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,4–3,6 (1H, m), 4,84 (2H, s), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,81 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,70 (1H, dd, J 10,6, 17,5 Hz), 6,88 (1H, s), 7,59 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J 8,8 Hz); MS (CI) m/z: 550 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(4-aminosulfonylphenyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-[N-(4-aminosulfonyl)]carbamat (410 mg, 0,77 mmol) in Dioxan (7,5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) behandelt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Da die Reaktion nicht bis zur Vollendung abgelaufen war, wurde mehr der gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) hinzugegeben und das Rühren wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und die Lösung wurde mit gesättigter NaC1-Lösung (20 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um einen farblosen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde auf Kieselgel chromatografiert, beladen mit CH2Cl2/Toluol, enthaltend eine Spur an Ethylacetat und unter Verwendung von 1 : 1. Ethylacetat-Hexan, gefolgt von Ethylacetat-Toluol-Mischungen; 3 : 7; gefolgt von 6 : 4; gefolgt von 1 : 1 eluiert; um Mutilin-(N-(4-aminosulfonylphenyl)]carbamat als farblosen Feststoff zu ergeben (281 mg, 70%). νmax (KBr): 1725, 1595, 1530, 1337, 1317, 1228 und 1160 cm–1; 1H-NMR [(CD3)2SO]: 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,0–1,8 (14H, m, einschliesslich Singuletts bei 1,08 und 1,43), 2,04–2,27 (4H, m), 2,42 (1H, br a), 3,45 (1H, br t, J ca. 5,8 Hz; d, J 5,5 Hz nach D2O-Austausch), 4,52 (1H, d, J 6,1 Hz, D2O-Austausch), 5,05–5,15 (2H, m), 5,38 (1H, br d, J 7,8 Hz), 6,27 (1H, dd, J 11,1, 17,7 Hz), 7,21 (2H, s, D2O-Austausch), 7,59 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J 8,8 Hz), 9,82 (1H, s); MS (CI) m/z: 536 (M + NH4 +).
  • BEISPIEL 62 – Mutilin-l4-{N-[4-([2R]-2,3-dihydroxypropyloxy)-benzoyl]}carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-acetoxybenzoyl)]carbamat (Beispiel 37, Schritt 2) (809 mg, 1,5 mmol) in 1,4-Dioxan (10 ml) wurde mit wässriger 1 M NaOH (4,5 ml) behandelt und die Mischung wurde für 2,5 Stunden gerührt. Ethylacetat (100 ml) und wässriges 1 M HCl (10 ml), gefolgt von Wasser (50 ml) wurden hinzugegeben. Nach der Trennung der Schichten wurde die wässrige Schicht mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatografiert, mit CH2Cl2 beladen und mit Ethylacetat/Hexan-Mischungen: 1 : 1, gefolgt von 6 : 4, gefolgt von 7 : 3, gefolgt von 8 : 2, eluiert, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben (677 mg, 90%). νmax (CH2Cl2): 3565, 3417, 2930, 1774, 1729, 1698, 1608, 1478, 1187 und 1167 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,0–1,8 (14H, m, einschliesslich s bei 1,20 und 5 bei 1,31), 1,99 (2H, m), 2,21 (1H, dt, J 10,0, 2,7 Hz), 2,52 (1H, dd, J 10,1, 15,2 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,71 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,96 (1H, s); MS (CI) m/z: 498 (MH+), 515 (MNH4 +).
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-{N-[4-([2R]-2,3-dihydroxypropyloxy)-benzoyl]}carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)]carbamat (497 mg, 1 mmol) in tert-Butanol (5 ml) wurde in einer Argonatmosphäre aufgewärmt, um die Auflösung durchzuführen, und dann mit Natriumhydrid (40 mg einer 60%-igen Dispersion in Öl, 1 mmol) behandelt. Sobald das Sprudeln aufgehört hat (ca. 30 Minuten) wurde (R)–(+)-Glycidol (0,06 ml, 74 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) hinzugegeben, gefolgt von Titan(IV)isopropoxid (0,36 ml, 341 mg, 1,2 mmol). Die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre für 18 Stunden gerührt und dann für 6,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt (Ölbad 50°). Ethylacetat (50 ml)/1 M HCl (25 ml) wurden zugegeben bis sich die Schichten trennten. Die wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat teextrahiert und die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Entfernung des Lösungsmittels würde das Rohprodukt auf Kieselgel chromatografiert, beladen mit CH2Cl2, und mit Ethylacetat/Hexan-Mischungen: 1 : 1, gefolgt von 6 : 4, gefolgt von 7 : 3, gefolgt von 8 : 4 eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden zusammengefügt und verdampft, um die Titelverbindung als festen Schaum zu ergeben (297 mg, 52%). νmax (CH2Cl2): 3585, 2931, 1774, 1729, 1698, 1605, 1478 und 1171 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,0–1,6 (12H, m, einschliesslich s bei 1,20 und s bei 1,30), 1,70 (1H, d, J 9,9 Hz), 1,70 (1H, d, J 5,7 Hz), 1,9–2,3 (4H, m; 1H. D2O-Austausch), 2,53 (1H, dd, J 10,1, 15,2 Hz), 2,60 (1H, br s, D2O-Austausch), 2,90 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,41–3,50 (1H, m), 3,7–4,0 (2H, m, Signal wird nach D2O-Austausch schärfer), 4,07–4,16 (3H, m), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, J 10,8 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,71 (1H, dd, J 10,6, 17,4 Hz), 6,97 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J 8,8 Hz), 8,00 (1H, s); MS (Elektrospray) m/z: 572 (MH+), 1143 (2M + H)+.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-{N-[4-([2R]-2,3-dihydroxypropyloxyj-benzoyl]}-carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 (256 mg, 0,45 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1,0 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (105 mg, 42%). νmax (KBr): 1761, 1732, 1605, 1497, 1255, 1204 und 1174 cm–1; 1H-NMR (CDCl3 + CD3OH): 0,77 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,0–2,4 (19H, m, einschliesslich s bei 1,15 und s bei 1,48), 3,33 (1H, d, J 6,5 Hz), 3,60–3,83 (2H, m), 3,9–4,2 (3H, m), 5,19 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,33 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 6,92 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J 8,8 Hz); MS (Elektrospray) m/z: 558 (MH+), 1115 (2M + H+).
  • BEISPIEL 63 – Mutilin-l4-(N-chloracetyl)carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-chloracetyl)carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1,0 mmol) und Silbercyanat (225 mg, 1,5 mmol) in Dichlormethan (5 ml) unter einer Argonatmosphäre in einer Flasche, die in Aluminiumfolie gewickelt war, wurden mit Chloracetylchlorid (0,12 ml, 169 mg, 1,5 mmol) behandelt und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr gefiltert und verdampft. Toluol wurde dann hinzugegeben und entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatografiert, beladen mit Dichlormethan und eluiert mit Ethylacetat/Hexan-Mischungen: 2 : 8, gefolgt von 3 : 7, um die Titelverbindung zu ergeben (456 mg, quant.). νmax (CH2Cl2): 3381, 2981, 1787, 1754, 1728, 1698, 1489, 1459 und 1198 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,83 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,01–1,40 (10H, m, einschliesslich s bei 1,20 und s bei 1,23), 1,40–1,56 (2H, m), 1,62 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,73 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,8–2,1 (2H, m), 2,20 (1H, dt, J 2,8, 12,7 Hz), 2,51 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,86 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,35–3,50 (1H, m), 4,51 (2H, s), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,75 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,60 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 7,88 (1H, s, D2O-Austausch); MS (CI) m/z: 471 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-chloracetyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 (400 mg, 0,88 mmol) in Dioxan (4,5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1,5 ml) wie in Beispiel 1, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (185 mg, 52%). νmax (CH2Cl2): 3564, 3388, 2960, 2895, 1783, 1755, 1732, 1605 und 1478 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,74 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,0–1,3 (4H, m, einschliesslich s bei 1,19), 1,3–1,9 (12H, m, einschliesslich s bei 1,44), 2,0–2,4 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,7 Hz; d, J 6,5 Hz nach D2O-Austausch), 4,47 (2H, s), 5,23 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,3, 10,9 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,81 (1H, D2O-Austausch); MS (CI) m/z: 457 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 64 – 19,20-Dihydromutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)carbamat
  • Mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)]carbamat (130 mg) in Ethylacetat (10 ml), enthaltend 10% Pd-C-Katalysator (44 mg), wurden gemischt und bei Atmosphärendruck für 30 Minuten hydrogeniert. Die Mischung wurde durch Kieselguhr gefiltert und das Ethylacetat entfernt. Chloroform/Methanol wurde dann hinzugegeben und entfernt und das Chloroform wurde hinzugegeben und entfernt, um die Titelverbindung (131 mg) als festen Schaum zurückzulassen. νmax (KBr): 1781, 1725, 1697, 1609, 1459, 1299 und 1201 cm–1; 1H-NMR (CDCl3 + CD3OD + D2O): 0,7–1,27 (15H, m), 1,27–1,90 (10H, m, einschliesslich s bei 1,46), 1,9–2,5 (5H, m), 3,39 (1H, d, J 5,4 Hz), 5,65 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,84 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,69 (2H, d, J 8,7 Hz); MS (CI) m/z: 486 (MH+), 503 (MNH4 +); MS (Elektrospray): 503 (MNH4 +), 544 (MNH4 + + MeCN).
  • BEISPIEL 65 – Mutilin-l4-[N-(3-amino-1,2,4-triazolylthioacetyl)]-carbamat
  • Mutilin-l4-(N-chloracetyl)carbamat (100 mg, 0,23 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) wurde mit 3-Amino-5-mercapto-1,2,4-triazol (29 mg, 0,25 mmol), gefolgt von N,N-Diisopropylethylamin (0,043 ml, 32 mg, 0,25 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 4,5 Stunden gerührt und dann wurden Ethylacetat (25 ml) und Wasser (15 ml) zugegeben und die Mischung wurde getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Das restliche Öl wurde n Dichlormethan aufgenommen und auf eine Kieselgelsäule geladen. Die Eluierung mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1), gefolgt von Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat/ Ethanol ergab die Titelverbindung, die durch ein wenig DMF kontaminiert war. Das Material wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, gefolgt von Kochsalzlösung, gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Das Pulverisieren des Rests mit Diethylether ergab die Titelverbindung (102 mg, 85%). 1H-NMR (CDCl3 + CD3OD + D2O): inter alia 0,63 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,81 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,9–1,8 (14H, m, einschliesslich s bei 1,04 und s bei 1,32), 1,9–2,3 (5H, m), 3,65 und 3,72 (2H, ABq, J 15,2 Hz), 5,08 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,55 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,35 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz); MS (CI): 520 (MH+).
  • BEISPIEL 66 – Mutilin-l4-[N-(2-N,N-diethylaminoethylthioacetyl)-carbamat
  • Mutilin-l4-(N-chloracetyl)carbamat (100 mg, 0,23 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde mit N,N-Diethylaminoethanthiol-hydrochlorid (39 mg, 0,23 mmol), gefolgt von 1 M wässriger NaOH (0,5 ml) behandelt. Nach Rühren für 4,5 Stunden wurden Ethylacetat (25 ml) und Wasser (20 ml) hinzugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten Extrakte wurden gewaschen (MgSO4) und verdampft. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatografiert, mit CH2Cl2/MeOH/ 0,880 NH4OH-Mischung: 95 : 4,5 : 0,5, gefolgt von 90 : 9 : 1 eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben (20 mg). 1H-NMR (CDCl3 + CD3OD + D2O): 0,73 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (6H, t, J 7,1 Hz), 1,1–1,25 (4H, s, überlagert auf m), 1,25–1,9 (11H, einschliesslich s bei 1,42), 2,0–2,4 (6H, m), 2,53 (4H, q, J 7,1 Hz), 2,65 (4H, br s), 3,33 (1H, d, J 6,3 Hz), 5,19 (1H, d, J 17,2 Hz), 5,33 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,46 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz).
  • BEISPIEL 67 – Mutilin-l4-[N-(4-nitrobenzolsulfonyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-nitrobeazolsulfonyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (500 mg) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde mit 4-Nitrobenzolsulfonamid (508 mg), Diisopropylethylamin (0,5 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (5 mg) behandelt und die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml verdünnt und mit verdünnter HCl (100 mg), Wasser (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um das Rohprodukt als farblosen Gummi zu ergeben.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(4-nitrobenzolsulfonyl)]carbamat
  • Das rohe (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-nitrobenzolsulfonyl)]carbamat aus Schritt 1 wurde in rohem 1,4-Dioxan (12 ml) gelöst und mit gesättigter Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (4 ml) gelöst. Die Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und dreimal mit Wasser (100 ml-Portionen) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um ein farbloses Gummi zu ergeben. Chromatografie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung als weissen Feststoff (272 mg). νmax (CH2Cl2): 3624, 3353, 1736 und 1608 cm–1; δH (CDCl3): 8,32 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,18 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,27 (1H, dd, J 17,5 und 11 Hz), 5,60 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,22 (1H, d, J 11 Hz), 5,09 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,30 (1H, dd, J 6,5 und 10 Hz), 2,22 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,8–1,0 (überlappende Multi pletts), 1,35 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,51 (3H, d, J 6,7 Hz); MS (CI) m/z: 566 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 68 – Mutilin-l4-[N-(4-cyanobenzolsulfonyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-cyanobenzolsulfonyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-chlorformiat (400 mg) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde mit 4-Cyanobenzolsulfonamid (273 mg), Diisopropylethylamin (0,4 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (4 mg) behandelt und die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit verdünnter HCl (100 ml), Wasser (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um das Rohprodukt als farbloses Gummi zu ergeben.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(4-cyanobenzolsulfonyl)]carbamat
  • Das rohe (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-cyanobenzolsulfonyl))]carbamat aus Schritt 1 wurde in 1,4-Dioxan (12 ml) gelöst und mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (4 ml) behandelt. Die Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und dreimal mit Wasser (100 ml-Portionen) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um ein farbloses Gummi zu ergeben. Chromatografie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (185 mg). νmax (CH2Cl2): 3627, 3348 und 1735 cm–1; δH (CDCl3): 8,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,82 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,27 (1H, dd, J 17,5 und 11 Hz), 5,60 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,21 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,0 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,30 (1H, dd, J 6,5 und 10 Hz), 2,21 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,8–1,0 (überlappende Multipletts), 1,33 (3H, s), 1,10 (3H, s), 0,86 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,51 (3H, d, J 6,9 Hz); MS (CI) m/z: 546 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 69 – Mutilin-l4-[N-(4-aminobenzolsulfonyl)]carbamat
  • Mutilin-l4-[N-(4-nitrobenzolsulfonyl)]carbamat (265 mg) wurde in Ethanol (30 mg) und Ethylacetat (5 ml) gelöst und 5 Stunden unter leichtem Rückfluss mit Zinn(II)chlorid (458 mg) unter einer Argonatmosphäre erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rest wurde über Kieselgel und Eluieren mit Ethylacetat-Hexan-Mischungen verdampft. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff erhalten (80 mg). νmax (CH2Cl2): 3407, 1735, 1624 und 1596 cm–1; δH (d6-DMSO): 11,23 (1H, s, D2O-Austausch), 7,44 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,90 (1H, s, D2O-Austausch), 6,59 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,10 (1H, s, D2O-Austausch), 6,10 (1H, dd, J 17,7 und 11,2 Hz), 5,32 (1H, d, J 7,6 Hz), 4,87 (1H, dd, J 11,2 und 1,4 Hz), 4,78 (1H, dd, J 17,8 und 1,4 Hz), 4,51 (1H, d, J 6,0 Hz, D2O-Austausch), 3,30 (1H, d), 2,3–1,0 (überlappende Multipletts), 1,30 (3H, s), 0,98 (3H, s), 0,78 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,48 (3H, d, J 6,3 Hz); MS (CI) m/z: 536 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 70 – Mutilin-l4-[N-(6-ethoxybenzothiazolyl-2-sulfonyl)]-carbamat
  • Schritt 1: 11-O-Dichloracetyl-mutilin-l4-[N-(6-ethoxybenzotriazolyl-2-sulfonyl)]carbamat
  • Eine Lösung aus Mutilin-14-chlorformiat-11-dichloracetat (246 mg, 0,5 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung aus 6-Ethoxybenzothiazol-2-sulfonamid (130 mg, 0,5 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,092 ml, 1,05 Äquivalente) in Dichlormethan (2 ml)-DMF (0,5 ml) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen (MgSO4) und Verdampfen ergab einen Schaum (ca. 350 mg), der auf Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol-Chloroform chromatografiert wurde, um das Produkt als weissen Feststoff zu ergeben (142 mg). νmax (CHCl3): 3500, 3368, 1734, 1740 (Schulter), 1601 cm–1.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(6-ethoxybenzothiazol-2-sulfonyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (130 mg, 0,18 mmol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst und 1 N NaOH (0,18 ml) wurde zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde eine weitere Portion 1 N NaOH (0,18 ml) zugegeben. Nach insgesamt 3 Stunden wurde die Mischung durch Zugabe von 2 N HCl (0,2 ml) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um ein Gummi zu ergeben (140 mg). Chromatografie auf Kieselgel unter Verwendung von 10% Methanol-Chloroform ergab die Titelverbindung als weissen Feststoff (96 mg, 87%). νmax (CHCl3): 3370, 1737, 1602 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,59 (3H, d, J 6,7), 0,82 (3H, d, J 6,9), 0,94 (3H, s), 0,9–1,1 (ca. 12H, m), 1,25–1,7 (ca. 15H, m), 1,8–2,25 (ca. 4H, m), 3,24 (1H, dd, J 9,7, fällt bei d zusammen, J 6 mit D2O), 4,13 (2H, q, J 7), 5,00 (1H, d, J 17), 5,11 (1H, d, J 11), 5,62 (1H, d, J 8), 6,2 (1H, br, fällt bei dd zusammen, J 17,11 mit D2O), 7,2, 1H, dd, J 2,2, 9), 7,35 (1H, d, J 2,3), 8,0 (1H, d, J 9); MS (NH3DCI) m/z: 605 (MH+), 622 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 71 – Mutilin-l4-[N-(2,4-dimethylthiazolyl-5-sulfonyl)]-carbamat
  • Schritt 1: 11-O-Dichloracetyl-mutilin-l4-[N-(2,4-dimethylthiazol-5-sulfonyl)]carbamat
  • Eine Lösung aus Mutilin-l4-chlorformiat-11-dichloracetat (493 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung aus 2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonamid (192 mg, 1 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,175 ml, 1 mmol) in Dichlormethan (5 ml)-DMF (0,5 ml) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, 5 Stunden refluxiert und erneut bei Raumtemperatur über Nacht belassen. Untersuchung mittels DSC zeigte, dass die Umsetzung fast vollendet war. Das Verdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von Chromatografie auf Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol-Chloroform ergab ein unreines Produkt, das weiter unter Verwendung von 1 : 1 Ethylacetat-Hexan chromatografiert wurde. Das Produkt wurde als weisser Feststoff erhalten (188 mg). νmax (CHCl3): 3378, 1735 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 2,70 (3H, s), 4,89 (1H, d, J 7), 5,17 (1H, d, J 17), 5,24 (1H, d, J 11), 5,58 (1H, d, J 8), 5,98 (1H, s), 6,21 (1H, dd, J 17,11), 7,5–7,8 (1H, br); MS (NH3DCI) m/z: 649/651 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(2,4-dimethylthiazolyl-5-sulfonyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (175 mg, 0,27 mmol) wurde in Methanol (5 ml)-Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst und 1 N NaOH (0,50 ml, 1,85 Äquivalente) wurde zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Zugabe von 2 N HCl (0,25 ml) angesäuert und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um ein Gummi zu ergeben (140 mg). Chromatografie auf Kieselgel unter Verwendung von 1 : 1 Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung als weissen Schaum (85 mg). νmax (CHCl3): 3694, 3562, 1736 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,61 (3H, d, J 6,8), 0,86 (3H, d, J 7), 1,1–1,8 (ca. 15H, m), 2,0–2,25 (ca. 5H, m), 2,64 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,32 (1H, d, J 6,5), 5,14 (1H, dd, J 17, 1,3), 5,30 (1H, dd, J 10, 1,3), 5,66 (1H, d, J 8), 6,32 (1H, dd, J 17,11), 7,71 (1H, br, D2O-Austausch); MS (EI) m/z: 538 (M+); gefunden: 538.2171, C26H38N2O6S2 erfordert 538.2172.
  • BEISPIEL 72 – Mutilin-l4-[N-(thiophen-2-sulfonyl)]carbamat
  • Schritt 1: 11-O-Dichloracetyl-mutilin-l4-[N-(thiophen-2-sulfonyl)]-carbamat
  • Eine Lösung aus Mutilin-l4-chlorformiat-11-dichloracetat (370 mg, 0,75 mmol) in Dichlorethan (1 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung aus Thiophen-2-sulfonamid (122 mg, 0,75 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,13 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (2 mg) in Dichlormethan (3 ml)-DMF (0,4 ml) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft, um ein Gummi zu ergeben, das unter Verwendung von 5% Acetat-Toluol auf Kieselgel chromatografiert wurde, um das Produkt aus weissen Schaum zu ergeben (280 mg). νmax (CHCl3): 3381, 1736 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 4,88 (1H, d, J 6,9), 5,15 (1H, d, J 17), 5,24 (1H, d, J 11), 5,58 (1H, d, J 8), 5,97 (1H, s), 6,21 (1H, dd, J 17, 11), 7,12 (1H, dd, J 5, 3,8), 7,70 (1H, dd, J 5, 1,4), 7,85 (1H, dd, J 3,8, 1,4); MS (NH3DCI) m/z: 637/639 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(thiophen-2-sulfonyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (248 mg, 0,4 mmol) wurde in Methanol (4 ml) und 1 N NaOH (0,8 ml, 2 Äquivalente) gelöst. Nach 4 Stunden wurde die Mischung durch Zugabe von 2 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um ein Gummi zu ergeben, das mittels Chromatografie auf Kieselgel unter Verwendung von 1 : 1 Ethylacetat-Hexan gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff erhalten (155 mg). νmax (CHCl3): 3380, 1736 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,57 (3H, d, J 6,8), 0,85 (3H, d, J 7), 1,11 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,2–1,75 (ca. 11H, m), 1,92–2,05 (2H, m), 2,22 (2H, q, J 8), 3,31 (1H, dd, J 10, 6,8), 5,12 (1H, dd, J 17, 1,4), 5,28 (1H, dd, J 11, 1,4), 5,67 (1H, d, J 8,4), 7,11 (1H, dd, J 5, 4), 7,69 (1H, dd, J 5, 1,2), 7,84 (1H, dd, J 4, 1,2), 7,5 (1H, br); MS (NH3DCI) m/z: 527 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 73 – Mutilin-14-[N-(5-acetamido-1,3,4-thiadiazolyl-2-sulfonyl)]carbamat
  • Schritt 1: 11-O-Dichloracetyl-mutilin-14-[N-(5-acetamido-1,3,4-thiadiazolyl-2-sulfonyl)carbamat]
  • Eine Lösung aus Mutilin-14-chlorformiat-11-dichloracetat (246 mg, 0,5 mmol) in DMF (1 ml) wurde zu einer Lösung aus 5-Acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonamid (111 mg, 0,5 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,09 ml, 1,05 Äquivalente) und 4-Dimethylaminopyridin (kat.) in DMF (1 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft, um ein Gummi zu ergeben, das unter Verwendung von 10% Methanol-Chloroform auf Kieselgel chromatografiert wurde, um das Produkt als weissen Feststoff (97 mg) zu ergeben.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(5-acetamido-1,3,4-thiadiazolyl-2-sulfonyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (95 mg) wurde in THF (0,5 ml) gelöst und Methanol (1,5 ml) und 1 N NaOH (0,28 ml, 2 Äquivalente) wurden zugegeben und die Lösung wurde ca. 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, wobei während dieser Zeit eine weitere Portion von 1 N NaOH (0,14 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde mit 2 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um ein Gummi zu ergeben, das mittels Chromatografie auf Kieselgel unter Verwendung von 10% Methanol-Chloroform chromatografiert und unter Verwendung von Ethylacetat rechromatografiert wurde. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff erhalten (19 mg, 24%). 1H-NMR (d6-Aceton-D2O): inter alia 2,36 (3H, s), 3,54 (1H, d, J 6), 5,0–5,1 (ca. 2H, m), 5,58 (1H, d, J 8), 6,18 (1H, dd, J 17,11); MS (Elektrospray) m/z: 569 (MH+).
  • BEISPIEL 74 – Mutilin-l4-[N-(3-amino-4-methoxybenzoyl)]carbamat
  • Schritt 1: 4-Methoxy-3-nitrobenzoylisocyanat
  • Silbercyanat (967 mg, 6,5 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (6 ml) unter einer Argonatmosphäre suspendiert. Eine Lösung aus 4-Methoxy-3-nitrobenzoylchlorid (1,29 g, 6,0 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde zugegeben und die heterogene Mischung wurde bei gedämpftem Licht unter Rückfluss gerührt. Nach 40 Minuten wurde die Umsetzung abkühlen gelassen und durch Kieselguhr filtriert. Die Lösung wurde sofort in der nächsten Umsetzung verwendet. νmax (CH2Cl2) 2337 cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-methoxy-3-nitrobenzoyl)]carbamat
  • Die Lösung aus Schritt 1 wurde auf 0°C abgekühlt und mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (500 mg, 1,5 mmol) behandelt und die Umsetzung wurde 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1,0 M Salzsäure, gefolgt von Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Rohmaterial mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (770 mg, 92%). Schmelzpunkt: 178 bis 180°C; νma x (CH2Cl2): 3300, 2980, 1777, 1697, 1619 und 1467 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07–1,58 (12H, m), einschliesslich 1,21 (3H, s) und 1,33 (3H, s), 1,68–1,76 (2H, m), 1,94–2,04 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,2 Hz), 3,24 (3H, s), 3,48 (1H, m), 4,05 (3H, s), 5,01 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,26 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,4, 10,7 Hz), 7,20 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,09 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J 8,9, 2,4 Hz), 8,33 (1H, d, J 2,4 Hz); MS (Elektrospray) m/z: 574 (MNH4 +); gefunden: C 64,33, H 7,48, N 4,68, C30H40N2O8 erfordert C 64,73, H 7,24, N 5,03.
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-amino-4-methoxybenzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-methoxy-3-nitrobenzoyl)carbamat (720 mg, 1,29 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) suspendiert. Zugabe von Ethylacetat (6 ml) ergab in Etwa vollständige Verdünnung. Zinn(II)chlorid (1,26 g, 6,65 mmol) wurde zugegeben und die Umsetzung unter einer Argonatmosphäre unter Rückfluss erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Umsetzung abkühlen gelassen und zu Ethylacetat und Wasser gegossen bevor sie mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (297 mg, 44%). νmax (CH2Cl2): 3393, 2981, 1773, 1698, 1605 und 1474 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05–1,55 (12H, m), einschliesslich 1,21 (3H, s) und 1,34 (3H, s), 1,70–1,79 (2H, m), 1,94–2,08 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,3, 10,0 Hz), 2,92 (1H, q, J 6,1 Hz), 3,26 (3H, s), 3,48 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,99 (2H, bs), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,84 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J 17,5, 10,8 Hz), 6,82 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J 8,6, 2,3 Hz), 7,23 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,90 (1H, s); MS (Elektrospray) m/z: 527 (MH+).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[N-(3-amino-4-methoxybenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 (100 mg, 0,19 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml behandelt und die Umsetzung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zu Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 70% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (53 mg, 54%). νmax (CH2Cl2): 3393, 2939, 1774, 1733, 1615 und 1476 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,12–1,80 (16H, m), einschliesslich 1,19 (3H, s) und 1,51 (3H, s), 2,08–2,40 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 11,0, 6,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,93 (2H, bs), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz), 6,89 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,11–7,20 (2H, m), 7,80 (1H, bs); MS (Elektrospray) m/z: 513 (MH+).
  • BEISPIEL 75 – Mutilin-l4-[N-(3-methansulfonamido-4-methoxybenzoyl)]-carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-methansulfonamido-4-methoxybenzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-amino-4-methoxybenzoyl)carbamat] (158 mg, 0,30 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit Pyridin (81 μl, 1,05 mmol), gefolgt von Methansulfonylchlorid (81 μl, 1,05 mmol), behandelt. Nach 3-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 0,5 M Salzsäure, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie und Eluieren mit 70% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um einen farblosen Schaum zu ergeben (159 mg, 88%). νmax (CH2Cl2): 3338, 2891, 1775, 1697, 1607 und 1476 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,02 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05–1,59 (12H, m), einschliesslich 1,20 (3H, s) und 1,31 (3H, s), 1,70–1,78 (2H, m), 1,96–2,07 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,02 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,48 (1H, m), 3,99 (3H, s), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,83 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,8 Hz}, 6,86 (1H, bs), 7,02 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J 8,6, 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,99 (1H, s).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(3-methansulfonamido-4-methoxybenzoyl)]-carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (128 mg, 0,21 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) behandelt und die Umsetzung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 70% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (46 mg, 37%). νmax (CH2Cl2): 3340, 2941, 1776, 1733, 1607 und 1477 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,81 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,10–1,82 (16H, m), einschliesslich 1,21 (3H, s) und 1,52 (3H, s), 2,10–2,38 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J 10,8, 6,5 Hz), 3,96 (3H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,4 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J 17,4, 11,1 Hz), 6,84 (1H, bs), 6,99 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J 8,6, 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,95 (1H, bs).
  • BEISPIEL 76 – Mutilin-l4-[N-(isoxazol-5-oyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(isoxazol-5-oyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (633 mg, 1,89 mmol) wurde mit Isoxazol-5-carbonylchlorid (1,0 g, 7,60 mmol), Silbercyanat (1,22 g, 8,14 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0) (32 mg) in trockenem Dichlormethan (15 ml) vereinigt, und die Reaktion wurde 30 Minuten unter gedämpftem Licht und einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 30% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (850 mg, 95%). νmax (CH2Cl2): 3393, 2929, 1783, 1597 und 1496 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08–1,59 (12H, m), einschliesslich 1,20 (3H, s) und 1,31 (3H, s), 1,69–1,77 (2H, m), 1,93– 2,07 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,89 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,48 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,03 (1H, d, J 1,8 Hz), 8,39 (1H, bs), 8,43 (1H, d, J 1,8 Hz); MS (CI) m/z: 490 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(isoxazol-5-oyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (810 mg, 1,71 mmol) in Dioxan (6 ml) wurde mit gesättigter Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (3 ml) behandelt und die Reaktion wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titel verbindung zu ergeben (540 mg, 69%). νmax (CH2Cl2): 3395, 2959, 1785, 1731 und 1496 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,79 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10–1,83 (16H, m), einschliesslich 1,20 (3H, s) und 1,50 (3H, s), 2,10–2,37 (4H, m), 3,38 (1H, dd, J 10,8, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,40 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,85 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 10,9 Hz), 7,10 (1H, d, J 1,9 Hz), 8,36 (1H, bs), 8,41 (1H, d, J 1,9 Hz); MS (CI) m/z: 476 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 77 – Mutilin-l4-[N-(methoxyacetyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-1-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(methoxyacetyl)carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (500 mg, 1,50 mmol) wurde mit Methoxyacetylchlorid (547 μl, 6,0 mmol) und Silbercyanat (965 mg, 6,40 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) vereinigt und die Reaktion wurde 10 Minuten unter gedämpftem Licht und einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 30% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (630 mg, 94%). νmax (CH2Cl2): 3388, 2932, 1786, 1722 und 1488 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08–1,58 (12H, m), einschliesslich 1,19 (3H, s) und 1,28 (3H, s), 1,64–1,77 (2H, m), 1,94–2,06 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,21 (3H, s), 3,42 (1H, m), 3,49 (3H, s), 4,08 (2H, s), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,77 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J 17,6, 10,7 Hz), 8,26 (1H, bs).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(methoxyacetyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (600 mg, 1,34 mmol) in Dioxan (6 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (3 ml) behandelt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung als farblosen Schaum zu ergeben (210 mg, 36%). νmax (CH2Cl2): 3388, 2941, 1787, 1726 und 1488 cm–1; 1H-NMR (CDCl3); 0,74 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10–1,85 (16H, m), ein schliesslich 1,17 (3H, s) und 1,48 (3H, s), 2,04–2,37 (4H, m), 3,35 (1H, dd, J 10,9, 6,6 Hz), 3,45 (3H, s), 4,06 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,0, 1,5 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 8,20 (1H, bs); MS (CI) m/z: 453 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 78 – Mutilin-14-[N-(6-methoxynicotinoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(6-methoxynicotinoyl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (500 mg, 1,50 mmol) wurde mit 6-Methoxynicotinoylchlorid (430 mg, 2,5 mol) und Silbercyanat (400 mg, 2,67 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) vereinigt und die Reaktion wurde 4,5 Stunden unter gedämpftem Licht und einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 30% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (750 mg, 98%). νmax (CH2Cl2): 3423, 2930, 1776, 1729, 1603 und 1477 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,91 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,10–1,59 (12H, m), einschliesslich 1,27 (3H, s) und 1,36 (3H, s), 1,68–1,78 (2H, m), 1,96–2,04 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,91 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,49 (1H, m), 4,02 (3H, s), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,84 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J 17,4, 10,8 Hz), 6,83 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,91 (1H, bs), 8,05 (1H, dd, J 8,8, 2,6 Hz), 8,63 (1H, d, J 2,6 Hz); MS (CI) m/z: 513 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(6-methoxynicotinoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (720 mg, 1,41 mmol) in Dioxan (5 1) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (3 ml) behandelt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung als farblosen Schaum zu ergeben (600 mg, 85%). νmax (CH2Cl2): 3423, 2949, 1777, 1733, 1603 und 1475 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,82 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10–1,82 (16H, m), einschliesslich 1,20 (3H, s) und 1,49 (3H, s), 2,06–2,37 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,9, 6,5 Hz), 3,99 (3H, s), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,0, 1,4 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 6,81 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,92 (1H, bs), 8,01 (1H, dd, J 8,8, 2,5 Hz), 8,62 (1H, d, J 2,5 Hz); MS (CI) m/z: 499 (MH+).
  • BEISPIEL 79 – Mutilin-l4-[N-(pyrazin-2-oyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(pyrazin-2-oyl)carbamat]
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (500 mg, 1,50 mmol) wurde mit Pyrazin-2-oylchlorid (1,14 g, 8,0 mmol) und Silbercyanat (1,20 g, 8,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) vereinigt und die Reaktion wurde 10 Minuten unter gedämpftem Licht und einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 40% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (498 mg, 69%). νmax (CH2Cl2): 3364, 2931, 1781, 1720, 1697 und 1490 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,09–1,61 (12H, m), einschliesslich 1,20 (3H, s) und 1,38 (3H, s), 1,69–1,79 (2H, m), 1,94–2,06 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,92 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,24 (3H, s), 3,50 (1H, m), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,89 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,75 (1H, dd, J 17,4, 10,7 Hz), 8,62 (1H, d, J 2,5 Hz), 8,88 (1H, d, J 2,5 Hz), 9,51 (1H, d, J 1,5 Hz), 9,76 (1H, bs).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(pyrazin-2-oyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (450 mg, 0,93 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt und die Reaktion wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung als farblosen Schaum zu ergeben (420 mg, 96%). νmax (CH2Cl2): 3364, 2939, 1782, 1734 und 1491 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,79 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,91 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10–1,85 (16H, m), einschliesslich 1,20 (3H, s) und 1,58 (3H, s), 2,10–2,43 (4H, m), 3,39 (1H, dd, J 10,9 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,40 (1H, dd, J 10,9, 1,4 Hz), 5,85 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J 17,4, 10,9 Hz), 8,60 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,84 (1H, d, J 2,5 Hz), 9,45 (1H, d, J 2,3 Hz), 9,72 (1H, bs); MS (CI) m/z: 487 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 80 – Mutilin-l4-(N-thiophen-2-oyl)carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(M-thiophen-2-oyl)carbamat
  • Eine Suspension aus Silbercyanat in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 2-Thiophencarbonylchlorid behandelt und die Mischung wurde 45 Minuten unter Rückfluss erwärmt. IR-Analysen zeigten kein Ausgangsmaterial. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und durch Kieselguhr filtriert, was eine blassgelbe Lösung ergab. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (0,5 g) wurde zu der Lösung gegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure und gesättigtem Natriumchlorid verdünnt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Produkt als weissen Feststoff, der mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit Dichlormethan und danach 1% und 2% Aceton/ Dichlormethan gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (0,686 g, 94%). νmax (CH2Cl2): 3422, 1773, 1726 (w), 1698, 1521 und 1481 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,89 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07–1,78 (8H, m), 1,20 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,99 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,70 (1H, d, J 10,7, 17,5 Hz), 7,13 (1H, m), 7,66 (2H, m) und 8,03 (1H, s); MS (NH3DCI) m/z: 488 (MH+) und 505 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-thiophen-2-oyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,45 g) in Dioxan (1,5 ml) wurde mit Lukas-Reagens (gesättigtes ZnCl2/konzentrierte HCl; 1,5 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dunkel und warm. Nach 5 Minuten zeigte die DSC-Analyse kein Ausgangsmaterial. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigten Natriumhydrogencarbonat und gesättigten Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und zu einem orangefarbenen Gummi konzentriert. Kieselgelchromatografie und Eluieren mit Ethylacetat/Hexan ergab das Produkt aus weissen Feststoff (0,173 g, 40%). νmax (CH2Cl2): 3564, 3424, 1775, 1733, 1705, 1521 und 1482 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,14 (1H, m), 1,19 (3H, s), 1,37–1,82 (9H, m), 1,54 (3H, s), 2,12–2,37 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,5, 11,1 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, J 11,0, 17,4 Hz), 7,12 (1H, m), 7,63 (2H, m) und 7,95 (1H, s); MS (NH3DCI) m/z: 474 (MH+) und 491 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 81 – Mutilin-l4-[(S)-tetrahydrofuran-2-oyl]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(S)-tetrahydrofuran-2-oyl]carbamat
  • (S)-(–)-Tetrahydrofuransäure (0,464 g) in Dichlormethan (3 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur mit Oxalylchlorid (0,635 g) und einem Tropfen DMF behandelt. IR-Analysen zeigten eine vollständige Umwandlung zum Säurechlorid. Das Lösungsmittel und der überschüssiges Oxalylchlorid wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in trockenem Dichlormethan wieder aufgelöst.
  • Das Säurechlorid wurde mit Silbercyanat (0,645 g) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (0,322 g) wie zuvor in Beispiel 80, Schritt 1 beschrieben, umgesetzt. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde das Produkt als farbloser Schaum isoliert (0,43 g, 91%). νmax (CH2Cl2): 3381, 1783, 1744, 1717 und 1698 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,83 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,06–1,75 (9H, m), 1,19 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,87–2,38 (7H, m), 2,0 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,96 (2H, m), 4,43 (1H, dd, J 5,7, 8,4 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 6,71 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz) und 8,59 (1H, s); MS (NH4DCI) m/z: 494 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[(S)-tetrahydrofuran-2-oyl]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,388 g) in Dioxan (1 ml) wurde mit Lukas-Reagens wie in Beispiel 80, Schritt 2 beschrieben, behandelt. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde das Produkt als farbloser Schaum isoliert (0,242 g, 64%). νmax (CH2Cl2): 3562, 3381, 1784, 1733 und 1480 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,15 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,42–2,35 (19H, m), 1,50 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,7, 10,9 Hz), 3,94 (2H, m), 4,40 (1H, dd, J 5,8, 8,4 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,5, 7,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,5, 10,9 Hz), 5,77 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz) und 8,51 (1H, s); MS (NH4DCI) m/z: 479 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 82 – Mutilin-l4-[(R)-tetrahydrofuran-2-oyl]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[(R)-tetrahydrofuran-2-oylcarbamat]
  • (R)-(+)-Tetrahydrofuransäure (0,464 g) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (0,322 g) wurden wie in Beispiel 80, Schritt 1 beschrieben, zur Titelverbindung umgewandelt. Nach Reinigung mittels Kie selgelchromatografie wurde die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten (0,432 g, 91%). νmax (CH2Cl2): 3383, 1782, 1718, 1698 und 1474 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,86 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,06–1,75 (9H, m), 1,17 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,87–2,38 (7H, m), 2,50 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,88– 4,06 (2H, m), 4,43 (1H, dd, J 5,7, 8,4 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 6,71 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz) und 8,59 (1H, s); MS (NH4DCI) m/z: 494 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[(R)-tetrahydrofuran-2-oyl]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,38 g) in Dioxan (1 ml) wurde mit Lukas-Reagens wie in Beispiel 80, Schritt 2 beschrieben, behandelt. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde das Produkt als farbloser Schaum isoliert (0,195 g, 53%). νmax (CH2Cl2): 3560, 3382, 1783, 1733 und 1480 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,76 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,15 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,42–2,35 (19H, m), 1,48 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,7, 10,9 Hz), 3,86–4,05 (2H, m), 4,40 (1H, dd, J 5,8, 8,4 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,5, 10,9 Hz), 5,77 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz) und 8,51 (1H, s); MS (NH4DCI) m/z: 479 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 83 – Mutilin-l4-[N-(2,4-difluorbenzoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(2,4-difluorbenzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (200 mg), 2,4-Difluorbenzoylchlorid (212 mg) und Silbercyanat (180 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 30 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (30 ml) gewaschen, die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um die Titelverbindung als farbloses Gummi zu ergeben (400 mg). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,81 (1H, d, J 10 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,5 Hz), 6,90 (1H, m), 7,03 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,40 (1H, d; J 13 Hz).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(2,4-difluorbenzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-(2,4-difluorbenzoyl)]carbamat aus Schritt 1 (400 mg) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde mit gesättigter Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml behandelt und die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 30 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (30 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um ein blassgelbes Gummi zu ergeben. Das Gummi wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Graduenteneluierung von 1 : 4 bis 2 : 3 Ethylacetat/Hexan chromatografiert, um die Titelverbindung als weissen Schaum zu ergeben. Kristallisation aus Dichlormethan/ Hexan ergab farblose Kristalle (250 mg). Schmelzpunkt: 178 bis 180°C; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 3,37 (1H, dd, J 11, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11, 1,4 Hz), 5,80 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,55 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 6,91 (1H, m), 7,03 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,30 (1H, d, J 13 Hz).
  • BEISPIEL 84 – Mutilin-l4-[N-(3,4-difluorbenzoyl)]carbamat
  • Unter Verwendung der in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren wurde 3,4-Difluorbenzoylchlorid (210 mg) zu (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3,4-difluorbenzoyl)]carbamat [MS (EI) m/z: 517 (M+)] und dann zur Titelverbindung umgewandelt, die als farblose Kristalle erhalten wurde (120 mg). Schmelzpunkt: 144 bis 146°C (Dichlormethan/Hexan); 1H-NMR (CDCl3): inter alia 3,37 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,32 (1H, dd, J 11, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,30 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, m), 8,13 (1H, s).
  • BEISPIEL 85 – Mutilin-14-[N-(1-tert-butyloxycarbonyl-azetidin-3-oyl)]carbamat
  • Schritt 1: 1-tert-Butyloxycarbonyl-azetidin-3-carbonsäure
  • 3-Azetidincarbonsäure (259 mg) in Wasser (2 ml) wurde mit einer Ditert-butyldicarbonat-Lösung (650 mg) in 1,4-Dioxan (3 ml) behandelt und die Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von einigen Tropfen 1 M HCl angesäuert, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um ein farbloses Gummi zu ergeben. Kristallisation aus Diethylether/Pentan ergab die Titelverbindung als farblose Kristalle (470 mg). Schmelzpunkt: 102,5 bis 104°C; 1H-NMR (CDCl3): 1,44 (9H, s), 3,38 (1H, Quintett, J 7,4 Hz), 4,13 (4H, d, J 7,4 Hz).
  • Schritt 2: Mutilin-11-trifluoracetat
  • Mutilin (960 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) wurde mit Pyridin (0,3 ml) behandelt und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Trifluor essigsäureanhydrid (0,48 mg) wurde über 3 Minuten tropfenweise zu der gerührten Lösung zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 0°C gehalten, dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 30 ml), Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (30 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumphosphat) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um ein farbloses Gummi zu ergeben. Das Gummi wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 1 : 9 bis 1 : 4 Ethylacetat/Hexan chromatografiert, um die Titelverbindung als farblose Kristalle (570 mg) zu ergeben. Rekristallisierung aus Dichlormethan/Hexan ergab farblose Stäbchen. Schmelzpunkt: 170 bis 171°C. νmax (CHCl3): 3636, 1777 und 1736 cm–1; MS (EI) m/z: 416 (M+).
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(1-tert-butyloxycarbonyl-azetidin-3-oyl)]-carbamat-11-trifluoracetat
  • 1-tert-Butyloxycarbonyl-azetidin-3-carbonsäure (345 mg) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde mit Oxalylchlorid (254 mg, 0,175 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) behandelt. Die Lösung wurde 1,5 Stunden gerührt und dann, wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Toluol (10 ml) gelöst und das Toluol wurde unter reduziertem Druck verdampft, um 1-tert-Butyloxycarbonyl-azetidin-3-carbonylchlorid als farbloses Öl zu ergeben.
  • Das Öl wurde in Dichlormethan (6 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Silbercyanat (525 mg) behandelt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und dann wurde Mutilin-11-trifluoracetat (535 mg) in Dichlormethan (9 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden gerührt. Ethylacetat (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um ein farbloses Gummi zu ergeben. Das Gummi wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 1 : 4 bis 1 : 2 Ethylacetat/Hexan chromatografiert, um die Titelverbindung als farbloses Gummi zu ergeben (485 mg). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 1,43 (9H, s), 3,93 (1H, Quintett, J 7,2 Hz), 4,98 (1H, d, J 6,9 Hz), 4,14 (4H, m), 5,23 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 11,2 Hz), 5,58 (1H, d, J 8 Hz), 6,31 (1H, dd, J 17,5, 11,2 Hz), 7,57 (1H, s).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[N-(1-tert-butyloxycarbonyl-azetidin-3-oyl)]-carbamat
  • Mutilin-14-[N-(1-tert-butyloxycarbonyl-azetidin-3-oyl)]-carbamat-11-trifluoracetat (450 mg) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml)/Wasser (2 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 0,5 M Natriumhydroxid (1,5 ml) behandelt. Die Mischung wurde 4,5 Stunden gerührt und dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als weissen Schaum zu ergeben (380 mg). νmax (CH2Cl2): 3551, 3396 und 1706 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 1,43 (9H, s), 3,35 (1H, m), 3,94 (1H, Quintett, J 7,5 Hz), 4,10 (4H, m), 5,22 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,42 (1H, dd, J 17,3 11 Hz), 7,26 (1H, s).
  • BEISPIEL 86 – Mutilin-l4-(N-azetidin-3-oyl)carbamat
  • Mutilin-l4-[N-(1-tert-butyloxycarbonyl-azetidin-3-oyl)]carbamat (350 mg) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) behandelt und die Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter HCl (10 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde unter Verwendung von Kaliumcarbonat basisch gemacht (pH 10) und dann mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen weissen wachsartigen Feststoff zu ergeben (125 mg). Der Feststoff wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 1 : 9 : 90 Ammoniumoxidlösung (35%)/ Methanol/Dichlormethan chromatografiert, um die Titelverbindung als weissen Schaum zu ergeben (100 mg). 1H-NMR (1 : 9 CD3OD : CDCl3): inter alia 3,33 (1H, d, J 6,3 Hz), 4,01 (4H, m), 5,20 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,32 (1H, d, J 11,2 Hz), 5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,41 (1H, dd, J 17,4, 11,2 Hz); MS (ES) m/z: 447 (MH+).
  • BEISPIEL 87 – Mutilin-l4-[N-(1-ethyl-piperidin-4-oyl)]carbamat
  • Schritt 1: Ethyl-1-ethyl-isonipecotat
  • Ethyl-isonipecotat (6,28 g) in Ethanol (35 ml) wurde mit Ethyliodid (6,86 g) und pulverisiertem Kaliumcarbonat (10 g) behandelt. Die Mischung wurde gerührt und 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Ethanol (2 × 10 ml) gewaschen. Der Ethanol wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus dem Filtrat entfernt und der resultierende Rückstand wurde zwischen Chloroform (100 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt, Die organischen Schichten wurden getrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Das Lösungs mittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben (6,62 g). MS (EI) m/z: 185 (M+).
  • Schritt 2: 1-Ethyl-isonipecotinsäure-hydrochlorid
  • Ethyl-1-ethyl-isonipecotat (5,5 g) wurde in Wasser (22 ml)/konzentrierter HCl (39 ml) gelöst und die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) gelöst und das Wasser wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluol (50 ml) tritiert und das Toluol wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, der 18 Stunden im Vakuum getrocknet wurde. Die Titelverbindung wurde so als weisses Pulver erhalten (5,4 g). MS (EI) m/z: 157 (M+).
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(1-ethyl-piperidin-4-oyl)]carbamat
  • 1-Ethyl-isonipecotinsäure-hydrochlorid (0,95 g) wurde in Thionylchlorid (8 ml) suspendiert und die Mischung wurde gerührt und 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt, um eine klare gelbe Lösung zu ergeben. Das Thionylchlorid wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, der resultierende Rückstand wurde in Toluol (5 ml) suspendiert und das Toluol wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um 1-Ethyl-isonipecotoylchlorid-hydrochlorid als weissen Feststoff zu ergeben.
  • Das Säurechlorid wurde in trockenem Dichlormethan (20 ml) suspendiert und es wurde Silbercyanat (1,5 g) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1 g) und Triethylamin (0,5 g) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und der Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um ein gelbes Gummi zu ergeben. Das Gummi wurde unter Verwendung von 1 : 3 Ethylacetat/Chloroform und 1 : 9 : 90 Ammoniumoxidlösung (35%)/Methanol/Dichlormethan auf Kieselgel chromatografiert, um die Titelverbindung als farbloses Gummi zu ergeben (134 mg). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 2,88 (2H, q, J 6,5 Hz), 3,08 (3H, m), 3,22 (3H, s), 3,42 (1H, m), 5,04 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,33 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,74 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,63 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,47 (1H, s).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[N-(1-ethyl-piperidin-4-oyl))carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[N-(1-ethyl-piperidin-4-oyl)]carbamat (110 mg) in 1,4-Dioxan (0,7 ml wurde mit konzentrierter HCl (0,7 ml) behandelt und die Lösung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde durch vorsichtige Zugabe von festem Kaliumcarbonat basisch gemacht und die resultierende Mischung (10 pH) wurde mit Chloroform (3 × 10 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (80 mg). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 1,12 (3H, t, J 7,1 Hz), 2,48 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,97 (3H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,3, 6,6 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,37 (1H, d, J 11 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,5, 11 Hz), 7,35 (1H, s); MS (EI) m/z: 502 (M+).
  • BEISPIEL 88 – Mutilin-l4-{N-[1-(1-methyl-ethyl)-piperidin-4-oyl]}-carbamat
  • Schritt 1: Ethyl-1-(1-methyl-ethyl)-isonipecotat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 1 beschriebenen Verfahrens wurden Ethylisonipecotat (6,28 g) und 2-Iodpropan (7,48 mg) zur Titelverbindung umgewandelt, die als blassgelbes Öl erhalten wurde (7,17 g). MS (EI) m/z: 199 (M+).
  • Schritt 2: 1-(1-Methyl-ethyl)-isonipecotinsäure-hydrochlorid
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 2 beschriebenen Verfahrens wurde Ethyl-1-(1-methyl-ethyl)-isonipecotat zur Titelverbindung umgewandelt, die als weisses Pulver erhalten wurde (6,1 q). MS (EI) m/z: 171 (M+).
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-{N-[1-(1-methyl-ethyl)-piperidin-4-oyl)}carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 3 beschriebenen Verfahrens wurden 1-(1-Methyl-ethyl)-isonipecotinsäure-hydrochlorid (0,96 g) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1 g) zur Titelverbindung umgewandelt, die als blassgelbes Gummierhalten wurde (195 mg). MS (EI) m/z: 530 (M+).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-{N-[1-(1-methyl-ethyl)-piperidin-4-oyl]}-carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 4 beschriebenen Verfahrens wurde (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-{N-[1- (1-methyl-ethyl)-piperidin-4-oyl]}carbamat (170 mg) zur Titelverbindung umgewandelt, die als weisser Feststoff erhalten wurde (110 mg). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 1,01 (6H, d, J 6,5 Hz), 2,74 (1H, m), 2,92 (3H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,5, 6,6 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,4, 11 Hz), 7,32 (1H, s); MS (EI) m/z: 516 (M+).
  • BEISPIEL 89 – Mutilin-l4-{N-[1-(2-methoxy-ethyl)-piperidin-4-oyl]}-carbamat
  • Schritt 1: Ethyl-1-(2-methoxy-ethyl)-isonipecotat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 1 beschriebenen Verfahrens wurden Ethyl-isonipecotat (6,28 g) und 2-Bromethylmethylether (6,12 g) zur Titelverbindung umgewandelt, die als hellgelbes Öl erhalten wurde (8,47 g). MS (EI) m/z: 216 (MH+); gefunden: 216, 1601, C11H22NO3 erfordert 216, 1599.
  • Schritt 2: 1-(2-Methoxy-ethyl)-isonipecotinsäure-hydrochlorid
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 2 beschriebenen Verfahrens wurde Ethyl-1-(2-methoxy-ethyl)-isonipecotat (7,3 g) zur Titelverbindung umgewandelt, die als gelbes Gummi erhalten wurde (7,1 g). MS (EI) m/z: 187 (M+).
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-{N-[1-(2-methoxy-ethyl)-piperidin-4-oyl)}carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 3 beschriebenen Verfahrens wurden 1-(2-Methoxy-ethyl)-isonipecotinsäure-hydrochlorid (0,98 g) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1 g) zur Titelverbindung umgewandelt, die als blassgelber Feststoff erhalten wurde (80 mg). MS (EI) m/z: 546 (M+).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-{N-[1-(2-methoxy-ethyl)-piperidin-4-oyl]}-carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 4 beschriebenen Verfahrens wurde (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-{N-[1-(2-methoxy-ethyl)-piperidin-4-oyl]}carbamat (65 mg) zur Titelverbindung umgewandelt, die als weisser Feststoff erhalten wurde (50 mg). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 2,58 (2H, t, 5,7 Hz), 3,00 (3H, m), 3,36 (4H, s überlappend m), 3,51 (2H, t, J 5,7 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,37 (1H, d, J 11 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,31 (1H, s); MS (EI) m/z: 532 (M+); gefunden: 532,3523, C30H48N2O6 erfordert 532,3512.
  • BEISPIEL 90 – Mutilin-l4-[N-(1-propyl-piperidin-4-oyl)]carbamat
  • Schritt 1: Ethyl-1-propyl-isonipecotat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 1 beschriebenen Verfahrens wurden Ethyl-isonipecotat (4,2 g) und Propyliodid (5 g) zur Titelverbindung umgewandelt, die als hellgelbes Öl erhalten wurde (4,39 g). MS (EI) m/z: 199 (M+).
  • Schritt 2: 1-Propyl-isonipecotinsäure-hydrochlorid
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 2 beschriebenen Verfahrens wurde Ethyl-1-propyl-isonipecotat (4,3 g) zur Titelverbindung umgewandelt, die als gebrochen-weisser Feststoff erhalten wurde (4,4 g). MS (EI) m/z: 171 (M+).
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(1-propyl-piperidin-4-oyl)]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 3 beschriebenen Verfahrens wurden 1-Propyl-isonipecotinsäure-hydrochlorid (0,5 g) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (0,5 g) zur Titelverbindung umgewandelt, die als ein farbloses Gummi erhalten wurde (65 mg). MS (EI) m/z: 530 (M+).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[N-(1-propyl-piperidin-4-oyl)]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 4 beschriebenen Verfahrens wurde (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-1-propyl-piperidin-4-oyl)]carbamat (50 mg) zur Titelverbindung umgewandelt, die als weisser Feststoff erhalten wurde (37 mg). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 3,00 (3H, m), 3,36 (1H, dd, J 10, 6,6 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,48 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,34 (1H, s); MS (EI) m/z: 516 (M+).
  • REFERENZBEISPIEL 1 – Mutilin-l4-[N-(chinoclidin-4-oyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(chinoclidin-4-oyl)]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 3 beschriebenen Verfahrens wurden Chinoclidin-4-carbonsäure-hydrochlorid (Helvetica Chimica Acta, 1974, 57, 2332) (230 mg) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (330 mg) zur Titelverbindung umgewandelt, die als weisser Schaum erhalten wurde (160 mg). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 1,90 (6H, dd, J 8, 7,4 Hz), 3,10 (6H, dd, J 8, 7,4 Hz), 3,21 (3H, s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,27 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,77 (1H, d, J 10 Hz), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,85 (1H, breites s); MS (ES) m/z: 515 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(chinuclidin-4-oyl)]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 4 beschriebenen Verfahrens wurde (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(chinuclidin-4-oyl)]carbamat (140 mg) zur Titelverbindung umgewandelt, die als weisser Feststoff erhalten wurde (86 mg). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,73 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,68 (6H, dd, J 8, 7,3 Hz), 2,93 (6H, dd, J 8, 7,3 Hz), 3,34 (1H, dd, J 10, 6,6 Hz), 5,22 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,76 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz); MS (ES) m/z: 501 (MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 2 – Mutilin-l4-[N-(chinuclidin-4-oyl)]carbamat-hydrochlorid
  • Mutilin-14-[N-(chinuclidin-4-oyl)]carbamat (71 mg) wurde in Ethylacetat (5 ml)/1,4-Dioxan (2 ml) gelöst und 4 M HCl in Dioxan (0,2 ml wurde zugegeben. Die Lösung wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck auf ca. 1 ml einkonzentriert und Toluol (5 ml) wurde zugegeben, um ein weisses Präzipitat zu ergeben. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Toluol (2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (79 mg). 1H-NMR (D2O): inter alia 0,69 (3H, d, J 6 Hz), 0,92 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,15 (3H, s), 1,39 (3H, s), 2,16 (6H, dd, J 8,2 Hz), 3,42 (6H, dd, J 8,2, 7,5 Hz), 3,58 (1H, d, J 6 Hz), 5,20 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,36 (1H, dd, J 17,5, 11,1 Hz).
  • REFERENZBEISPIEL 3 – Mutilin-14-{N-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-oyl)}carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-{N-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-oyl)}carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 3 beschriebenen Verfahrens wurden 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-4-carbonsäure-hydrochlorid (Chemical Abstracts, 1989, 110, 95016) (700 mg) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1 g) zur Titelverbindung umgewandelt, die als weisser Feststoff erhalten wurde (330 mg). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 2,05 (4H, m), 2,72 (4H, m), 3,08 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,44 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 11,6 Hz), 5,80 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,69 (1H, dd, J 17,5, 11,6 Hz), 7,48 (1H, s); MS (ES) m/z: 501 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-{N-(1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-4-oyl)}carbamat Unter Verwendung des in Beispiel 87, Schritt 4 beschriebenen Verfahrens wurde (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-{N-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-oyl)}carbamat (300 mg) zur Titelverbindung umge wandelt, die als weisser Feststoff erhalten wurde (250 mg). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 2,28 (4H, m), 3,06 (2H, m), 3,37 (1H, breites s), 5,24 (1H, dd, J 17,3, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11, 1,4 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,64 (1H, dd, J 17,3, 11 Hz), 7,38 (1H, a); MS (EI) m/z: 486 (M+); gefunden 486,3085, C28H42N2O5 erfordert 486,3094.
  • BEISPIEL 91 – Mutilin-l4-[N-(N,N-dimethylcarbamoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(N,N-dimethylcarbamoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (270 mg, 0,80 mmol) wurde mit Dimethylcarbamoylchlorid (0,088 ml, 0,96 mmol) und Silbercyanat (197 mg, 1,31 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) vereinigt und die Reaktion wurde 3 Tage unter gedämpftem Licht und unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kohlenstoff gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 40% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (135 mg, 38%). νmax (CH2Cl2): 3052, 2981, 1771, 1695, 1490 und 1459 cm–1; MS (CI) m/z: 449 (MH+), 466 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(N,N-dimethylcarbamoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (110 mg, 0,25 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) behandelt und die Reaktion wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 70% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (90 mg, 83%). νmax (CH2Cl2): 3402, 2935, 1774, 1735, 1686 und 1489 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10–1,83 (16H, m), einschliesslich 1,19 (3H, s) und 1,43 (3H, s), 2,06–2,37 (4H, m), 2,99 (6H, s), 3,37 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 5,20 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,54 (1H, bs); MS (CI) m/z: 435 (MH+).
  • BEISPIEL 92 – Mutilin-l4-[N-(1-methyl(6H)-6-oxopyridin-3-carbonyl] carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(1-methyl(6H)-6-oxopyridin-3-carbonyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (500 mg, 1,50 mmol) wurde mit 1-Methyl(6H)-6-oxopyridin-3-carbonylchlorid (600 mg, 3,50 mmol) und Silbercyanat (539 mg, 3,59 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) vereinigt und die Reaktion wurde 20 Stunden unter gedämpftem Licht und einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 80% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (559 mg, 73%). νmax (CH2Cl2): 3382, 2959, 1779, 1735, 1704 und 1473 cm–1; MS (CI) m/z: 513 (MH+), 530 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(1-methyl(6H)-6-oxopyridin-3-carbonyl)]-carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (550 mg, 1,07 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung in konzentrierter HCl (5 ml) behandelt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zu Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (360 mg, 67%). νmax (CH2Cl2): 3427, 2935, 1778, 1734, 1662 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08–1,83 (16H, m), einschliesslich 1,18 (3H, s) und 1,48 (3H, s), 2,08–2,34 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,8, 6,6 Hz), 3,59 (3H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,79 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,54 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,62 (1H, dd, J 9,5, 2,6 Hz), 7,87 (1H, bs), 8,16 (1H, d, J 2,6 Hz); MS (EI) m/z: 498 (M+); gefunden: 498,2741, C28H38N2O6 erfordert 498,2730.
  • BEISPIEL 93 – Mutilin-l4-[N-(6-chlornicotinoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(6-chlornicotinoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (250 mg, 0,75 mmol) wurde mit 6-Chlornicotinoylchlorid (1,21 g, 7,0 mmol) und Sil bercyanat (1,0 g, 6,67 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) vereinigt und die Reaktion wurde 10 Minuten unter gedämpftem Licht und einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 20% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (311 mg, 80%). νmax (CH2Cl2): 3413, 2930, 1780, 1719, 1697 und 1488 cm–1; MS (CI) m/z: 517 (MH+), 534 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(6-chlornicotinoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (300 mg, 0,58 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zu Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (85 mg, 29%). νmax (CH2Cl2): 3413, 2939, 1782, 1735, 1697, 1586 und 1489 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,07–1,82 (16H, m), einschliesslich 1,18 (3H, s) und 1,50 (3H, s), 2,08–2,33 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J 11,1, 1, Hz), 5,79 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,45 (1H, d, J 8,3 Hz), 8,07 (1H, dd, J 8,3, 2,3 Hz), 8,08 (1H, bs), 8,74 (1H, d, J 2,3 Hz), 6 Hz); MS (EI) m/z: 512 (M+); gefunden: 512,2882, C29H40N2O6 erfordert 512,2886.
  • BEISPIEL 94 – Mutilin-l4-[N-(2-methoxyisonicotinoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(2-methoxyisonicotinoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (500 mg, 1,50 mmol) wurde mit 2-Methoxyisonicotinoylchlorid (600 mg, 3,2 mmol) und Silbercyanat (500 mg, 3,30 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) vereinigt und die Reaktion wurde 3 Stunden unter gedämpftem Licht und einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 30% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (598 mg, 78%). νmax (CH2Cl2): 3410, 2931, 1781, 1720, 1698, 1559 und 1473 cm–1; MS (CI) m/z: 517 (MH+), 534 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(2-methoxyisonicotinoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (560 mg, 1,09 mmol) in Dioxan (4 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (4 ml) behandelt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zu Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (374 mg, 69%). νmax (CH2Cl2): 3412, 2946, 1782, 1735, 1610, 1559 und 1474 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08–1,84 (16H, m), einschliesslich 1,20 (3H, s) und 1,49 (3H, s), 2,10–2,37 (4H, m), 3,38 (1H, dd, J 10,6, 6,7 Hz), 3,99 (3H, s), 5,24 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,05 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J 5,2, 1,1 Hz), 7,92 (1H, bs), 8,31 (1H, d, J 5,2 Hz); MS (EI) m/z: 498 (M+); gefunden: 498,2726, C28H29N2O6 erfordert 498,2730.
  • BEISPIEL 95 – Mutilin-l4-[N-(morpholin-4-ylcarbonyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(morpholin-4-ylcarbonyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1,0 g, 3,0 mmol) wurde mit 4-Morpholinocarbonylchlorid (1,40 ml, 12,0 mmol) und Silbercyanat (2,0 g, 13,3 mmol) in trockenem Dichlormethan (45 ml) vereinigt und die Reaktion wurde 17 Tage unter gedämpftem Licht und einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (990 mg, 67%). νmax (CH2Cl2): 3394, 2985, 1771, 1736, 1695 und 1421 cm–1; MS (CI) m/z: 491 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(morpholin-4-ylcarbonyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (500 mg, 1,02 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (5 ml) behandelt und die Reaktion wurde bei 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zu Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 70% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (180 mg, 37%). νmax (CH2Cl2): 3391, 2928, 1773, 1735, 1684, 1488 und 1458 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,85 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,06–1,82 (16H, m), einschliesslich 1,18 (3H, s) und 1,42 (3H, s), 2,04–2,38 (4H, m), 3,33 (1H, dd, J 10,4, 6,6 Hz), 3,45 (4H, m), 3,70 (4H, m), 5,20 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,32 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17,3, 1,1 Hz), 6,68 (1H, bs); MS (CI) m/z: 477 (MH+).
  • BEISPIEL 96 – Mutilin-l4-[N-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)]carbamat
  • Eine Lösung aus (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (250 mg, 0,75 mmol) in Diethylether (5 ml) wurde zu einer Lösung aus N-(Chlorcarbonyl)isocyanat (0,060 ml, 0,75 mmol) in Diethylether (5 ml) unter einer Argonatmosphäre bei –5°C zugegeben. Die Temperatur wurde während 1,5 Stunden auf 0°C erhöht und dann wurde eine Lösung aus Thiomorpholin (0,075 ml, 0,75 mmol) und Triethylamin (0,079 ml, 0,75 mmol) in Diethylether (5 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen 0,5 M Salzsäure und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 30% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (144 mg, 38%). νmax (CH2Cl2): 3393, 2928, 1771, 1739, 1682 und 1458 cm–1; MS (Elektrospray) m/z: 505 [M – H]–.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (170 mg, 0,34 mmol) in Dioxan (1,5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1,5 ml) behandelt und die Reaktion wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zu Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (115 mg, 69%). νmax (CH2Cl2): 3393, 2930, 1772, 1736, 1682, 1458 und 1426 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,75 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09–1,83 (16H, m), einschliesslich 1,18 (3H, s) und 1,45 (3H, s), 2,04–2,35 (4H, m), 2,69 (4H, m), 3,34 (1H, dd, J 10,6, 6,6 Hz), 3,73 (4H, m), 5,20 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,65 (1H, bs); MS (CI) m/z: 493 (MH+).
  • BEISPIEL 97 – Mutilin-l4-[N-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl-l,l-dioxid)]-carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl-1,1-dioxid)]carbamat
  • Eine Lösung aus (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-l4-[N-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)]carbamat (120 mg, 0,24 mmol) in Methanol (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung aus Oxon (442 mg, 0,72 mmol) in Wasser (2 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Dichlormethan aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (73 mg, 57%). νmax (CH2Cl2): 3387, 2931, 1775, 1742, 1694 und 1461 cm–1; MS (CI) m/z: 539 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl-l,l-dioxid)]-carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (220 mg, 0,40 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zu Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 80% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (120 mg, 57%). νmax (CH2Cl2): 3388, 2938, 1776, 1736, 1692, 1465 und 1426 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09–1,83 (16H, m), einschliesslich 1,18 (3H, s) und 1,42 (3H, s), 2,07–2,34 (4H, m), 3,18 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,6, 6,5 Hz), 3,92 (4H, m), 5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,67 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,46 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,80 (1H, bs); MS (CI) m/z: 542 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 98 – Mutilin-14-[N-(1-methylpiperazin-4-ylcarbonyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(1-methylpiperazin-4-ylcarbonyl)]carbamat
  • Eine Lösung aus (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin (500 mg, 1,5 mmol) in Diethylether (10 ml) wurde zu einer Lösung aus N-(Chlorcarbonyl)isocyanat (0,12 ml, 1,5 mmol) in Diethylether (10 ml) gegeben und unter einer Argonatmosphäre bei –50°C gegeben. Die Temperatur wurde während 1,5 Stunden auf 0°C erhöht und dann wurde eine Lösung aus 1-Methylpiperazin (0,16 ml, 1,5 mmol) und Triethylamin (0,16 ml, 1,5 mmol) in Diethylether (10 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen 0,5 M Salzsäure und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 20% Methanol in Ethylacetat vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (170 mg, 23%). νmax (CH2Cl2): 3394, 2942, 1769, 1740, 1684 und 1458 cm–1; MS (CI) m/z: 504 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-14-[N-(1-Methylpiperazin-4-ylcarbonyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (165 mg, 0,32 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt und die Reaktion wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zu Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 30% Methanol in Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (81 mg, 52%). νmax (CH2Cl2): 3392, 2941, 1771, 1736, 1683, 1488 und 1458 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,75 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,00–1,80 (16H, m), einschliesslich 1,12 (3H, s) und 1,38 (3H, s), 2,02–2,25 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,41 (4H, m), 3,35 (1H, m), 3,45 (4H, m), 5,20 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,35 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,60 (1H, bs); MS (CI) m/z: 490 (MH+).
  • BEISPIEL 99 – Mutilin-l4-[M-(4-{4-(2-morpholinoethyloxy)}benzoyl)]-carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-acetoxybenzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1,0 mg, 3,0 mmol) wurde mit 4-Acetoxybenzoylchlorid (2,3 g, 11,0 mmol) und Silbercyanat (1,7 g, 11,3 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) vereinigt und die Reaktion wurde 3 Stunden unter gedämpftem Licht und einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 40% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (1,5 g, 93%). 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,02 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10–1,77 (12H, m), einschliesslich 1,22 (3H, s) und 1,30 (3H, s), 1,69–1,76 (2H, m), 1,95–2,05 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,20 (3H, s), 3,47 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,87 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,20 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,95 (1H, bs).
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (1,50 g, 2,78 mmol) in Dioxan (20 ml) wurde mit einer 1 M wässrigen Natriumhydroxidlösung (9 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und verdünnter wässriger Salzsäure verdünnt, die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (1,30 g, 94%). 1H-NMR (CDCl3): 0,89 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,00 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,09–1,70 (12H, m), einschliesslich 1,20 (3H, s) und 1,30 (3H, s), 1,70–1,79 (2H, m), 1,97–2,03 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,92 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,23 (3H, s), 3,49 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,12 (1H, Austausch), 6,70 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,94 (1H, bs).
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-{4-(2-morpholinoethyloxy)}benzoyl]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 (700 mg, 1,41 mmol) in Aceton (14 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (389 mg, 2,82 mmol) und 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (262 mg, 1,41 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 5% Ethanol in Ethylacetat vollendet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (275 mg, 32%). νmax (CH2Cl2): 3421. 2932, 1774, 1726, 1698, 1605 und 1474 cm–1; MS (Elektrospray) m/z: 611 (MH+).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[N-(4-{4-(2-morpholinoethyloxy)}benzoyl)]-carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 (265 mg, 0,43 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt und die Reaktion wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 70% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten (160 mg, 62%). νmax (CH2Cl2): 3418, 2939, 1775, 1732, 1605 und 1476 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,79 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10–1,82 (16H, m), einschliesslich 1,15 (3H, s) und 1,49 (3H, s), 2,08–2,39 (4H, m), 2,54 (4H, m), 2,80 (2H, t, J 5,7 Hz), 3,36 (1H, dd, J 10,8, 6,5 Hz), 3,72 (4H, m), 4,13 (2H, t, J 5,7 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,92 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,83 (1H, bs); MS (CI) m/z: 597 (MH+).
  • BEISPIEL 100 – Mutilin-l4-[N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl)] carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[M-(3-acetoxybenzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1,0 mg, 3,0 mmol) wurde mit 3-Acetoxybenzoylchlorid (1,8 g, 8,4 mmol) und Silbercyanat (1,31 g, 8,7 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) vereinigt und die Reaktion wurde 2 Stunden unter gedämpftem Licht und einer Argonatmos phäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 5% Ethylacetat in Dichlormethan vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (960 mg, 59%). νmax (CH2Cl2): 3414, 2929, 1775, 1715, 1698 und 1475 cm–1; MS (EI) m/z: 539 (M+); gefunden: 539,2883, C31H41NO7 erfordert 539,2883.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-hydroxybenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (940 mg, 1,74 mmol) in Dioxan (14 ml) wurde mit 1 M wässrigen Natriumhydroxidlösung (5,6 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und verdünnter wässriger Salzsäure verdünnt, die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 40% Ethylacetat in Hexan vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (629 mg, 73%). νmax (CH2Cl2): 3575, 3414, 2929, 1776, 1713, 1697 und 1479 cm–1; MS (CI) m/z: 498 (MH+), 515 (MNH4 +).
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl))carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 (590 mg, 1,19 mmol) in Aceton (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (328 mg, 2,38 mmol) und 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (171 mg, 1,19 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden unter einer Argonatmosphäre im Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 10% Ethanol in Ethylacetat vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (138 mg, 20%). νmax (CH2Cl2): 3419, 2943, 1776, 1713, 1698, 1583 und 1477 cm–1; MS (EI) m/z: 568 (M+); gefunden: 568,3516, C33H48N2O6 erfordert 568,3512.
  • Schritt 4: Mutilin-14-[N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 (120 mg, 0,21 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) behandelt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 3% (9 : 1 Methanol : Ammoniumoxid (35%)) in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (69 mg, 59%). νmax (CH2Cl2): 3412, 2961, 1778, 1732, 1706 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,15–1,83 (16H, m), einschliesslich 1,19 (3H, s) und 1,52 (3H, s), 2,03–2,28 (4H, m), 2,34 (6H, s), 2,74 (2H, t, J 5,6 Hz), 3,39 (1H, m), 4,10 (2H, t, J 5,6 Hz), 5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,12 (1H, m), 7,28–7,40 (3H, m), 7,92 (1H, bs); MS (EI) m/z: 554 (M+); gefunden: 554,3368, C32H48N2O6 erfordert 554,3356.
  • BEISPIEL 101 – Mutilin-l4-[N-(4-(3-dimethylaminopropyl)benzoyl)]-carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-(3-dimethylamiaopropyl)benzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)]carbamat (370 mg, 0,74 mmol) in Aceton (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (207 mg, 1,50 mmol) und 3-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid (118 mg, 0,75 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 5% (9 : 1 Methanol : Ammoniumoxid (35%)) in Dichlormethan vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (170 mg, 39%). νmax (CH2Cl2): 3425, 2943, 1774, 1697, 1605 und 1468 cm–1; MS (EI) m/z: 582 (M+); gefunden: 582,3675, C34H50N2O6 erfordert 582,3669.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(4-(3-dimethylaminopropyl)benzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (152 mg, 0,26 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit gesättigter Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) behandelt und die Reaktion wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 5% (9 : 1 Methanol : Ammoniumoxid (35%)) in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (80 mg, 54%). νmax (CH2Cl2): 3418, 2956, 1775, 1732, 1605 und 1477 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,78 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,05–1,85 (16H, m), ein schliesslich 1,18 (3H, s) und 1,50 (3H, s), 1,95–2,30 (6H, m), 2,34 (6H, s), 2,55 (2H, t, J 7,1 Hz), 3,42 (1H, m), 4,08 (2H, t, J 6,3 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,93 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,85 (1H, bs); MS (EI) m/z: 568 (M+); gefunden: 568,3499, C33H48N2O6 erfordert 568,3512.
  • BEISPIEL 102 – Mutilin-l4-[N-(4-[2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy])benzoyl)]-carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-[2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy]benzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)]carbamat (600 mg, 1,21 mmol) in Aceton (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (333 mg, 2,41 mmol) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid (205 mg, 1,21 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 3% (9 : 1 Methanol : Ammoniumoxid (35%)) in Dichlormethan vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (302 mg, 42%). νmax (CH2Cl2): 3053, 2985, 1774, 1697, 1605 und 1421 cm–1; MS (CI) m/z: 595 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(4-[2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy]benzoyl)]-carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (280 mg, 0,47 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 4% (9 : 1 Methanol : Ammoniumoxid (35%)) in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (52 mg, 19%). νmax (CH2Cl2): 3427, 1775, 1732, 1711, 1606 und 1478 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,79 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,10–1,85 (20H, m), einschliesslich 1,18 (3H, s) und 1,52 (3H, s), 2,09–2,40 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t, J 5,8 Hz), 3,46 (1H, m), 4,12 (2H, t, J 5,8 Hz), 5,22 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,97 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,80 (1H, bs); MS (CI) m/z: 581 (MH+).
  • BEISPIEL 103 – Mutilin-l4-[N-(4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyloxy]benzoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyloxy]benzoyl))carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)]carbamat (600 mg, 1,21 mmol) in Aceton (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (480 mg, 3,47 mmol) und 1-(3-Chlorpropyl)-4-methylpiperazindihydrochlorid (302 mg, 1,21 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden unter einer Argonatmosphäre im Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 5% (9 : 1 Methanol : Ammoniumoxid (35%)) in Dichlormethan vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (230 mg, 30%). νmax (CH2Cl2): 3420, 2941, 1774, 1697, 1605 und 1467 cm–1; MS (EI) m/z: 637 (M+); gefunden: 637,4085, C37H55N3O6 erfordert 637,409.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyloxy]-benzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (200 mg, 0,31 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 5% (9 : 1 Methanol : Ammoniumoxid (35%)) in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (80 mg, 41%). νmax (KBr): 3427, 2924, 1753, 1727, 1689, 1605 und 1465 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,14–2,52 (35H, m), einschliesslich 1,18 (3H, s), 1,52 (3H, s) und 2,29 (3H, s), 3,36 (1H, m), 4,08 (2H, t, J 6,3 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,57 (1H, d, J 17,3, 11,1 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,81 (1H, bs); MS (EI) m/z: 623 (M+); gefunden: 623,3921, C36H53N3O6 erfordert 623,3921.
  • BEISPIEL 104 – Mutilin-14-[N-(3-fluor-4-hydroxybenzoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-acetoxy-3-fluorbenzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1,0 g, 3,0 mmol) wurde mit 4-Acetoxy-3-fluorbenzoylchlorid (1,7 g, 7,5 mmol) und Silbercyanat (1,20 g, 8,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) vereinigt und die Reaktion wurde 2 Stunden unter gedämpftem Licht und einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 5% Ethylacetat in Dichlormethan vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (1,61 g, 96%). νmax (CH2Cl2): 3413, 2930, 1777, 1716, 1697 und 1479 cm–1; MS (CI) m/z: 575 (MNH4 +).
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-fluor-4-hydroxybenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (1,59 g, 2,85 mmol) in Dioxan (20 ml) wurde mit 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (9 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und verdünnter Salzsäure verdünnt, die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 40% Ethylacetat in Hexan vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (1,42 g, 96%), νmax (CH2Cl2): 3547, 3417, 2930, 1776, 1713, 1697, 1618 und 1479 cm–1; MS (Elektrospray) m/z: 514 [M – H)–.
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[N-(3-fluor-4-hydroxybenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (200 mg, 0,39 mmol) in Dioxan (1 ml wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt und die Reaktion wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 60% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (110 mg, 56%). νmax (KBr): 3307, 2931, 1731, 1690, 1618, 1504 und 1457 cm–1; 1H-NMR (CDCl3 + d6-DMSO): 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,83 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,05–1,76 (16H, m), einschliesslich 1,10 (3H, s) und 1,42 (3H, s), 1,85–2,34 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 10,1, 6,6 Hz), 5,13 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,26 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,92 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,99 (1H, bs); MS (CI) m/z: 519 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 105 – Mutilin-l4-[N-(4-[2-dimethylaminoethoxyj-3-fluorbenzoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-[2-dimethylaminoethoxy]-3-fluorbenzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-fluor-4-hydroxybenzoyl)]carbamat (613 mg, 1,19 mmol) in Aceton (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (328 mg, 2,38 mmol) und 2-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (171 mg, 1,19 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden unter einer Argonatmosphäre im Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 2% (9 : 1 Methanol : Ammoniumoxid (35%)) in Dichlormethan vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (360 mg, 52%). νmax (CH2Cl2): 3419, 2943, 1776, 1697, 1615 und 1497 cm–1; MS (CI) m/z: 587 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(4-(dimethylaminoethoxy]-3-fluorbenzoyl)]-carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (350 mg, 0,59 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 5% (9 : 1 Methanol : Ammoniumoxid (35%)) in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (203 mg, 60%); νmax (CH2Cl2): 3414, 2944, 1777, 1732, 1713, 1615 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,16–1,83 (16H, m), einschliesslich 1,18 (3H, s) und 1,49 (3H, s), 2,10– 2,29 (4H, m), 2,33 (6H, s), 2,79 (2H, t, J 5,7 Hz), 3,36 (1H, m), 4,17 (2H, t, J 5,7 Hz), 5,21 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 7,01 (1H, m), 7,52– 7,60 (2H, m), 7,82 (1H, bs); MS (CI) m/z: 573 (MH+).
  • BEISPIEL 106 – Mutilin-l4-[N-(4-[2-dimethylaminoethoxy]-3-methoxybenzoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-acetoxy-3-methoxybenzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1,0 mg, 3,0 mmol) wurde mit 4-Acetoxy-3-methoxybenzoylchlorid (820 mg, 4,75 mmol) und Silbercyanat (715 mg, 4,77 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) vereinigt und die Reaktion wurde 2 Stunden unter gedämpftem Licht und einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 50% Ethylacetat in Dichlormethan vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (1,37 g, 80%). νmax (CH2Cl2): 3417, 2931, 1775, 1713, 1698, 1604 und 1479 cm–1; MS (EI) m/z: 569 (M+); gefunden: 569,2991, C32H43NO8 erfordert 569,2989.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-hydroxy-3-methoxybenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (1,30 mg, 2,28 mmol) in Dioxan (20 ml) wurde mit 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (7,3 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und verdünnter Salzsäure verdünnt, die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 20% Ethylacetat in Dichlormethan vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (1,08 g, 90%). νmax (CH2Cl2): 3519, 3424, 2930, 1773, 1697 und 1479 cm–1; MS (EI) m/z: 527 (M+); gefunden: 527,2889, C30H41NO7 erfordert 527,2883.
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-4-[2-dimethylaminoethoxy]-3-methoxybenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 (1,04 g, 1,97 mmol) in Aceton (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (545 mg, 3,95 mmol) und 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (284 mg, 1,97 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 4% (9 : 1 Methanol : Ammoniumoxid (35%)) in Dichlormethan vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (185 mg, 16%). νmax (CH2Cl2: 3421, 2941, 1773, 1697, 1599 und 1477 cm–1; MS (CI) m/z: 599 (MH+).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[N-4-[2-dimethylaminoethoxy]-3-methoxybenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 (160 mg, 0,27 mmol) in Dioxan (1,5 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1,5 ml) behandelt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 4% (9 : 1 Methanol : Ammoniumoxid (35%)) in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (65 mg, 41%). νmax (CH2Cl2): 3418, 2962, 1776, 1732, 1600 und 1478 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,12–1,90 (16H, m), einschliesslich 1,19 (3H, s) und 1,52 (3H, s), 2,05– 2,30 (4H, m), 2,35 (6H, s), 2,80 (2H, t, J 6,0 Hz), 3,39 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,12 (2H, t, J 6,0 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17,3, 1,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,1, 1,5 Hz), 5,85 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J 17,3, 11,1 Hz), 6,90 (1H, m), 7,29–7,42 (2H, m), 7,85 (1H, bs); MS (EI) m/z: 584 (M+); gefunden: 584,3474, C33H48N2O7 erfordert 584,3474.
  • REFERENZBEISPIEL 4 – Mutilin-l4-{N-[(3S,4R)-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylcarbonyl)}carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-{N-[(3S,4R)-1-azabicyclo[2.2.1)hept-3-ylcarbonyl]}carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (490 mg, 1,46 mmol) wurde mit (3S,4R)-1-Azabicyclo[2.2.1Jhept-3-ylcarbonylchlorid (280 mg, 1,46 mmol) und Silbercyanat (550 mg, 3,67 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) vereinigt. Triethylamin (0,20 ml, 1,46 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde 16 Stunden unter gedämpftem Licht und einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselguhr filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Reinigung mittels Chromatografie auf Kieselgel und Eluieren mit 4% (9 : 1 Methanol : Ammoniumoxid (35%)) in Dichlormethan vollendet, um die Titelverbindung zu ergeben (276 mg, 38%). νmax (CH2Cl2): 3383, 2981, 1780, 1749, 1698, 1460 und 1374 cm–1; MS (EI) m/z: 500 (M+); gefunden: 500,3248, C29H44N2O5 erfordert 500,3250.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-{N-[(3S,4R)-1-azabicyclo[2.2.1jhept-3-ylcarbonyl]}carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (260 mg, 0,52 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit konzentrierter HCl (3 ml) behandelt und die Reaktion wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan (2 ×) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und das Produkt in Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (187 mg, 74%). νmax (CH2Cl2): 3386, 2962, 1782, 1735, 1699 und 1467 cm–1; 1H-NMR (d6-DMSO): 0,63 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,81 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,05–3,12 (29H, m), einschliesslich 1,09 (3H, s) und 1,42 (3H, s), 4,52 (1H, d, J 6,0 Hz, Austausch), 5,03–5,12 (2H, m), 5,51 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,21 (1H, dd, J 17,7, 11,1 Hz), 10,40 (1H, bs); MS (CI) m/z: 487 (MH+).
  • BEISPIEL 107 – Mutilin-l4-(piperidin-4-oyl)carbamat
  • Schritt 1: Mutilin-11-dichloracetyl-l4-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-oyl)carbamat
  • 1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-carbonsäure (J. Med. Chem. (1996), 39(10), 1943-5) (229 mg) wurde mit Oxalylchlorid (152 mg, 0,105 ml) und 1 Tropfen DMF in Dichlormethan zum Säurechlorid umgewandelt. Silbercyanat (300 mg) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde refluxiert. Nach dem Kühlen wurden Mutilin-11-dichloracetat (216 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (5 mg) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum aus dem Filtrat entfernt. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten (154 mg, 45%). νmax (CH2Cl2): 3382, 1786, 1754, 1736, 1686 und 1473 cm–1: MS (CI) m/z: 702 (M + NH4)+.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-oyl)carbamat
  • Mutilin-11-dichloracetat-l4-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-oyl)-carbamat (150 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit 1 M wässrigem Natriumhydroxid (1,5 ml behandelt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 5% Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (47 mg, 37%). νmax (CH2Cl2): 3385, 1784, 1735, 1699 und 1686 cm–1; MS (CI) m/z: 575 (M + H)+.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-(piperidin-4-oyl)carbamat
  • Mutilin-l4-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-oyl)carbamat (45 mg) in Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (90 mg, 0,06 ml) behandelt und die Lösung wurde 16 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde konzentriert und im Vakuum zu einem farblosen Feststoff getrocknet (36 mg, 97%). Kristallisation aus Aceton/Hexan ergab die Titelverbindung als farblose Prismen. Schmelzpunkt: 190 bis 195°C; νmax (CH2Cl2): 3382, 1780, 1735, 1704 und 1677 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,73 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,19 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,87 (2H, t, J 11,6 Hz), 3,32 (3H, m), 5,23 (1H, d, J 18,6 Hz), 5,35 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,1, 18,6 Hz) und 7,90 (1H, vbr s); MS (CI) m/z: 475 (M + H)+.
  • BEISPIEL 108 – Mutilin-l4-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b]thiazol-6-oyl)-carbamat
  • Schritt 1: 2,3-Dihydroimidazol[1,2-b]thiazol-6-carbonsäure
  • Ethyl-2,3-dihydroimidazol[1,2-b]thiazol-6-carboxylat (Patent WO94/10178, 11. Mai 1994) (760 mg) in Ethanol (5 ml) wurde mit wässrigen Natriumhydroxid 3 Stunden bei 60°C hydrolysiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 5 M Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Es wurde kein Niederschlag gebildet. Die wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet und der feste Rückstand wurde mit heissem Ethanol extrahiert. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung als blassgelber amorpher Feststoff erhalten (621 mg, quant.). 1H-NMR (CDCl3): 3,93 (2H, t, J 7,0 Hz), 4,25 (2H, t, J 7,6 Hz) und 7,93 (1H, a).
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(2,3-dihydroimidazol(2,1-bjthiazol-6-oyl)carbamat
  • Eine Suspension aus 2,3-Dihydroimidazol[1,2-b]thiazol-6-carbonsäure (316 mg) in trockenem Dichlormethan (3 ml) wurde mit Oxalylchlorid (381 mg, 0,26 ml) 3 Stunden behandelt. Die gebildete Aufschlämmung wurde im Vakuum konzentriert, um überschüssiges Oxalylchlorid zu entfernen. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und Triethylamin (202 mg, 0,28 ml) wurde langsam zugegeben. Die/der blassgelbe Lösung/Feststoff wurde auf Raumtemperatur erwärmt und Silbercyanat (600 mg) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (334 mg) wurde zugegeben. Die Reak tionsmischung wurde 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde dann mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 80% und dann 90% Ethylacetat/Hexan ergab die Titelverbindung als farblosen Schaum (113 mg, 21%). νmax (CH2Cl2): 3374, 1769, 1728, 1698, 1543, 1945 und 1468 cm–1; MS (CI) m/z: 530 (M + H)+.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b]thiazol-6-oyl)-carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b]thiazol-6-oyl)carbamat (214 mg) in Dioxan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Lukas-Reagens (1 ml) behandelt. Die Reaktion wurde exotherm und verdunkelte sich. Nach 1 Stunde zeigte die DSC-Analyse eine komplette Umwandlung zum Produkt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Feststoff konzentriert. Triturieren mit Dichlormethan und Filtern ergab die Titelverbindung als weissen amorphen Feststoff (97 mg, 47%). νmax (KBr): 1762, 1732, 1637, 1543, 1509 und 1464 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,63 (3H, d „ J 6,0 Hz), 0,81 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,05 (3H, s), 1,39 (3H, s), 3,41 (1H, d, J 5,5 Hz), 3,90 (2H, t, J 7,0 Hz), 4,24 (2H, t, J 7,0 Hz), 5,09 (2H, m), 5,53 (7,8 Hz), 6,20 (1H, dd, J 11,2, 17,6 Hz), 7,98 (1H, s) und 9,66 (1H, s austauschbar mit D2O); MS (EI) m/z: 516 (M + H)+.
  • BEISPIEL 109 – Mutilin-l4-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b]thiazol-5-oyl)-carbamat
  • Schritt 1: 2,3-Dihydroimidazol[1,2-b]thiazol-5-carbonsäure
  • Ethyl-2,3-dihydroimidazol[1,2-b]thiazol-5-carboxylat (gebildet als Nebenprodukt bei der Herstellung von Thiazol-6-carboxylat, Beispiel 108) (3,84 g) wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (50 ml) wie in Beispiel 108, Schritt 1 beschrieben, zur Säure hydrolysiert. Nach dem Ansäuern wurde ein weisser Niederschlag gebildet. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wurde als weisser Feststoff erhalten (2,86 g, 93%). 1H-NMR (d6-DMSO): 3,96 (2H, t, J 7,3 Hz), 4,37 (2H, t, J 7,3 Hz), 7,51 (1H, s) und 12,89 (1H vbr s).
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b]thiazol-5-oyl)carbamat
  • 2,3-Dihydroimidazol(1,2-b]thiazol-5-carbonsäure (316 mg) wurde zum Säurechlorid umgewandelt und mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin in gleichem Masse und unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 108, Schritt 2 beschrieben, gekoppelt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie unter Verwendung von 50% und dann 60% Ethylacetat/Hexan ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (353 mg, 67%). νmax (CH2Cl2): 3419, 1769, 1723, 1697, 1520 und 1484 cm–1: MS (EI) m/z: 529 (M+).
  • Schritt 3: Mutilin-l4-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b]thiazol-5-oyl)-carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b]thiazol-5-oyl)carbamat (324 mg) in Dioxan (2 ml) wurde 2 Tage mit konzentrierter Salzsäure (1 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 108, Schritt verarbeitet. Der resultierende farblose Schaum kristallisierte nach Zugabe von Dichlormethan. Die Titelverbindung wurde als farbloser kristalliner Feststoff erhalten (206 mg, 65%). νmax (KBr): 1735, 1712, 1527 und 1433 cm–1; 1H-NMR (d6-DMSO): inter alia 0,67 (3H, d, J 5,9 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,08 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,45 (1H, t, J 5,5 Hz), 3,95 (2H, d, J 7,8 Hz), 4,54 (1H, d, J 6,0 Hz), 5,09 (2H, m), 5,60 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,87 (1H, s) und 10,5 (1H, s); MS (CI) m/z: 515 (M+); gefunden 515,2458, C27H37N3O5S erfordert 515,2452.
  • BEISPIEL 110 – Mutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)carbamat
  • 1-Methylpiperidin-4-carbonsäure (500 mg) wurde mit Thionylchlorid (J. Med. Chem. (1990), 33(6), 1599) zum entsprechenden Säurechlorid umgewandelt. Eine Suspension des Säurechlorids in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde mit Silbercyanat (1,04 g) behandelt und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde refluxiert. Nach dem Kühlen wurde (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (334 mg) zugegeben, gefolgt von Triethylamin (281 mg, 0,39 ml) nach 10 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten (426 mg, 85%). νmax (CH2Cl2): 3381, 1781, 1749, 1698 und 1474 cm–1; MS (EI) m/z: 502 (M+); gefunden: 502,3411, C29H46N2O5 erfordert 502,3407.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(1-methylpiperidin-4-oyl)carbamat (1,08 g) in Dioxan (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden mit konzentrierter Salzsäure behandelt. DSC-Analyse zeigte eine vollständige Umwandlung zu dem Produkt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das restliche Material wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht (pH 8) und mit Dichlormethan (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen farblosen Schaum zu ergeben. Tritieren mit Hexan ergab die Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff (574 mg, 55%). νmax (CH2Cl2): 3385, 1782, 1736, 1704 und 1474 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,73 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (3H, s), 1,42 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,7, 10,2 Hz), 5,22 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz) und 7,43 (1H, s); MS (EI) m/z: 488 (M+); gefunden: 488,3225, C28H44N2O5 erfordert 488,3250.
  • BEISPIEL 111 – Mutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)carbamat-Hydrochloridsalz
  • Mutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)carbamat (350 mg) in Ethylacetat (5 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung aus 4 M Wasserstoffchlorid in Dioxan behandelt bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Der weisse Feststoff wurde durch Filtration entfernt, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wurde als amorpher weisser Feststoff erhalten (300 mg, 80%). 1H-NMR (D2O): inter alia 0,69 (3H, d, J 5,8 Hz), 0,92 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,14 (3H, s), 1,38 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,05 (2H, t, J 12,7 Hz), 5,19 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,26 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,1 Hz) und 6,35 (1H, d, J 11,1, 17,5 Hz).
  • BEISPIEL 112 – Mutilin-l4-(2-chlorpropionyl)carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(2-chlorpropionyl)carbamat
  • 3-Chlorpropionylchlorid (889 mg, 0,67 ml), Silbercyanat (2,05 g) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (668 mg) in Dichlormethan (10 ml) konnte 3 Tage bei Raumtemperatur reagieren. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencar bonat gewaschen und konzentriert, um ein Gummi zu ergeben. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie ergab die Titelverbindung als knusprigen flockigen weissen Schaum (909 mg, 97%). νmax (CH2Cl2): 3382, 1785, 1752, 1711, 1699 und 1473 cm–1; MS (CI) m/z: 485 (M + NH4)+.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(2-chlorpropionyl)carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(2-chlorpropionyl)carbamat (300 mg) in Dioxan (2 ml), gekühlt auf 0 bis 5°C, wurde mit Lukas-Reagens (2 ml) behandelt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten (223 mg, 77%). νmax (CH2Cl2): 3624, 3564, 3384, 1786, 1754, 1734, 1710 und 1473 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,74 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,29 (2H, t, J 7,0 Hz), 3,37 (1H, dd, J 6,7, 10,7 Hz), 3,80 (3H, t, J 7,0 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,34 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz) und 7,50 (1H, s); MS (ES) m/z: 452 (M – H)–.
  • BEISPIEL 113 – Mutilin-l4-(2-diethylaminopropyl)carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(2-diethylaminopropionyl)carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(2-chlorpropionyl)carbamat (200 mg) in Ethylacetat (2 ml) wurde mit Diethylamin (312 mg, 0,44 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 2 Stunden zeigte die DSC-Analyse kein verbleibendes Ausgangsmaterial. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert, um die Titelverbindung als farblosen Schaum zu ergeben (197 mg, 92%). νmax (CH2Cl2): 1770, 1697, 1520 und 1458 cm–1; MS (EI) m/z: 504 (M+); gefunden: 504,3548, C29H48N2O5 erfordert 504,3563.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(2-diethylaminopropionyl)carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(2-diethylaminopropionyl)carbamat (320 mg) wurde wie in Beispiel 112, Schritt 2 beschrieben, zur Titelverbindung umgewandelt. Das Produkt wurde als farbloser Schaum erhalten (153 mg, 49%). νmax (CH2Cl2): 1772, 1735, 1703 und 1520 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,76 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08 (6H, t, J 7,2 Hz), 1,17 (3H, s), 1,43 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J 6,5, 11,2 Hz), 5,21 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,37 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,5 Hz) und 6,59 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz); MS (EI) m/z: 490 (M+); gefunden: 490,3414, C28H46N2O5 erfordert 490,3407.
  • BEISPIEL 114 – Mutilin-l4-(acryloyl)carbamat
  • Schritt 1: Mutilin-l4-(acryloyl)carbamat
  • Mutilin-l4-(2-chlorpropionyl)carbamat (150 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Triethylamin (67 mg, 0,092 ml) behandelt. Nach 2 Stunden zeigte die DSC-Analyse kein Ausgangsmaterial. Die Lösung wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, um die Titelverbindung als farblosen Schaum zu ergeben (135 mg, 98%). νmax (CH2Cl2): 3625, 3563, 3389, 1779, 1697, 1625 und 1485 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,75 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,12 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,7 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,37 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,89 (1H, d, J 10,4 Hz), 6,50 (2H, dd, J 10,4, 17,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J 11,1, 17,3 Hz) und 7,60 (1H, s); MS (CI) m/z: 435 (M + NH4)+.
  • BEISPIEL 115 – Mutilin-l4-(1-benzylpiperidin-4-oyl)carbamat
  • Schritt 1: 1-Benzylpiperidin-4-carbonsäure
  • Ethyl-1-benzylpiperidin-4-carboxylat (13,73 g) in Methanol (100 ml) wurde 16 Stunden mit 40%-igem Natriumhydroxid (8,3 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) wieder aufgelöst, mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 angesäuert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit heissem Ethanol (200 ml) extrahiert, filtriert und wieder konzentriert. Zugabe von Dichlormethan ergab Kristallisation, wodurch die Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde (3,24 g, 27%). Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat und Triturieren mit Ether ergab einen zweiten Ansatz eines amorphen weissen Feststoffs (9,24 g, 73%). νmax (CH2Cl2): 2496 (vbr), 1720 und 1604 (br) cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(1-benzylpiperidin-4-oyl)carbamat
  • 1-Benzylpiperidin-4-carbonsäure (500 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Oxalylchlorid (319 mg, 0,22 ml) und 1 Tropfen DSM während 1 Stunde zum Säurechlorid umgewandelt. Zu dieser homogenen Lösung wurde Silbercyanat (684 mg) gegeben und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde refluxiert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (334 mg) wurde zugegeben. Nach 5 Minuten wurde Triethylamin (0,32 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert, mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung des Rückstands mittels Kieselgelchromatografie ergab die Titelverbindung als farblosen Schaum (355 mg, 61%). νmax (CH2Cl2): 3384, 1782, 1784, 1699 und 1478 cm–1; MS (ES) m/z: 579 (M + H)+.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-(1-benzylpiperidin-4-oyl)carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(1-benzylpiperidin-4-oyl)carbamat (304 mg) in Dioxan (0,5 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) behandelt, bis die DSC-Analyse kein Ausgangsmaterial zeigte. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Dichlormethan aufgeteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatografie geeinigt, um die Titelverbindung als Schaum zu ergeben (172 mg, 58%). νmax (CH2Cl2): 3622, 3562, 3383, 1782, 1735, 1703 und 1477 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz), 3,51 (2H, s), 5,21 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,35 (1H, d, J 10,9 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J 10,9, 17,3 Hz) und 7,30 (4H, m); MS (CI) m/z: 564 (M+); gefunden: 564,3538, C34H48N2O5 erfordert 564,3564.
  • BEISPIEL 116 – Mutilin-l4-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-oyl]-carbamat
  • Schritt 1: Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-carboxylat
  • Ethylisonipecotat (5 g, 4,9 ml) und 4-Methoxybenzylchlorid (5 g, 4,44 ml) in DMF (40 ml) mit Kaliumcarbonat (8,8 g) wurde 2 Stunden auf 70°C erwärmt, dann 2 Tage auf Raumtemperatur und wiederum 2 Stunden auf 70°C. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat/Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl erhalten (8,05 g, quant.). νmax (CH2Cl2): 1725, 1611, 1585, 1511 und 1466 cm–1; MS (EI) m/z: 277 (M+); gefunden: 277,1682, C16H23NO3 erfordert 277,1678.
  • Schritt 2: 1-(4-Methoxybenzyl)piperidin-4-carbonsäure
  • Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-carboxylat (8,05 g) wurde mit wie in Beispiel 115, Schritt 1 beschrieben, mit Natriumhydroxid zur entsprechenden Säure hydrolysiert. Nach Isolieren des Rohprodukts wurde der Schaum über Nacht mit Ether tritiert, um die Titelverbindung als weissen kristallinen Feststoff zu ergeben (6,23 g, 86%). νmax (KBr): 1731, 1613, 1516 und 1457 cm–1; MS (EI) m/z: 249 (M+); gefunden 249,1368, C14H19NO3 erfordert 249,1365.
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-oyl]carbamat
  • 1-(4-Methoxybenzyl)piperidin-4-carbonsäure (747 mg) wurde mit Oxalylchlorid (0,27 ml) in Dichlormethan (10 ml) zum Säurechlorid umgewandelt und dann mit Silbercyanat (600 mg) umgesetzt und wie in Beispiel 115, Schritt 2 beschrieben, mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (500 mg) in Gegenwart von Triethylamin (0,42 ml) gekuppelt. Nach Reinigung wurde die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten (515 mg, 56%). νmax (CH2Cl2): 3383, 1782, 1749, 1699, 1611, 1511 und 1468 cm–1; MS (EI) m/z: 608 (M+); gefunden: 608,3813, C36H52N2O6 erfordert 608,3825.
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-oyl]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-oyl]carbamat (485 mg) in Dioxan (2 ml) wurde wie in Beispiel 115, Schritt 3 beschrieben, zur Titelverbindung umgewandelt. Nach Reinigung wurde das Produkt als farbloser Schaum erhalten (433 mg, 92%). νmax (CH2Cl2): 3624, 3565, 3385, 1783, 1734, 1705, 1611, 1511 und 1468 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,73 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,61 (2H, s), 3,81 (3H, s), 5,22 (1H, d, J 19,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,1, 19,4 Hz), 6,85 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,6 Hz) und 7,32 (1H, s); MS (EI) m/z: 594 (M+); gefunden: 594,3657, C35H50N2O6 erfordert 594,3669.
  • BEISPIEL 117 – Mutilin-l4-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-oyl]-carbamat-Hydrochloridsalz
  • Mutilin-l4-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-oyl]carbamat (100 mg) in Ethylacetat (1 ml) wurde tropfenweise mit 4 M Wasserstoffchlorid in Dioxan behandelt bis kein weiterer Niederschlag beobachtet wurde. Der weisse Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wurde als amorpher weisser Feststoff erhalten (70 mg, 66%). 1H-NMR (d6-DMSO): inter alia 0,63 (3H, d, J 6,2 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,08 (3H, s), 1,40 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,20 (2H, br s), 4,56 (1H, d, J 5,9 Hz), 5,06 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,10 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,50 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,22 (1H, dd, J 11,0, 17,6 Hz), 7,01 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J 8,5 Hz), 10,30 (1H, br s) und 10,51 (1H, a).
  • BEISPIEL 118 – Mutilin-l4-[1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-oyl]carbamat
  • Schritt 1: Ethyl-1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-carboxylat
  • Ethylisonipecotat (5 g, 4,9 ml) wurde mit 4-Fluorbenzylbromid (6,02 g, 3,97 ml) in DMF (40 ml) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (8,8 g) wie in Beispiel 116, Schritt 1 beschrieben, alkyliert. Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl erhalten (7,52 g, 89%). νmax (CH2Cl2): 1725, 1603, 1508 und 1449 cm–1; MS (EI) m/z: 265 (M+); gefunden: 265,1478, C15H20FNO2 erfordert 265,1478.
  • Schritt 2: 1-(4-Fluorbenzyl)piperidin-4-carbonsäure
  • Ethyl-1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-carboxylat (7,52 g) wurde wie in Beispiel 116, Schritt 2 beschrieben, mit 40%-igem Natriumhydroxid (4,3 ml) hydrolysiert. Nach Aufarbeiten wurde die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (4,26 g, 63%). νmax (KBr): 1722, 1605, 1511 und 1447 cm–1; MS (EI) m/z: 237 (M+); gefunden: 237,1160, C13H16FNO2 erfordert 237,1165.
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-oyl]carbamat
  • 1-(4-Fluorbenzyl)piperidin-4-carbonsäure (711 mg) wurde mit Oxalyl-chlorid (0,27 ml) zum Säurechlorid umgewandelt, mit Silbercyanat (600 mg) behandelt und in Gegenwart von Triethylamin (0,42 ml) an (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (500 mg) gekoppelt, wie in Beispiel 116, Schritt 3 beschrieben. Nach Reinigung wurde die Titelverbindung als farbloser Schaum isoliert (539 mg, 60%). νmax (CH2Cl2): 3678, 3381, 1781, 1748, 1699, 1603, 1508 und 1478 cm–1; MS (ES) m/z: 597 (MH+).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-oyl]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-oyl]carbamat (510 mg) wurde wie in Beispiel 116, Schritt 4 zur Titelverbindung umgewandelt. Nach Reinigung wurde das Produkt als farbloser Schaum erhalten (346 mg, 70%). νmax (CH2Cl2): 3563, 3386, 1783, 1735, 1705, 1604, 1508 und 1478 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,72 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 8,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,2 Hz), 3,45 (2H, s), 5,22 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 9,9, 17,5 Hz), 7,00 (2H, m), 7,26 (2H, m) und 7,35 (1H, s); MS (EI) m/z: 582 (M+); gefunden: 582,3472, C35H47FN2O5 erfordert 582,3469.
  • BEISPIEL 119 – Mutilin-l4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-oyl]-carbamat
  • Schritt 1: Ethyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-carboxylat
  • Ethylisonipecotat (4,79 g, 4,7 ml) wurde wie in Beispiel 116, Schritt 1 beschrieben, mit 2-Chlormethylpyridin-hydrochlorid (5 g) und Kaliumcarbonat (12,62 g) in DMF (40 ml) alkyliert. Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl erhalten (6,09 g, 81%). νmax (CH2Cl2): 1724, 1590, 1570, 1476, 1449 und 1433 cm–1; MS (ES) m/z: 249 (MH+).
  • Schritt 2: 1-(Pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-carbonsäure
  • Ethyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-carboxylat (6,08 g) wurde wie in Beispiel 116, Schritt 2 beschrieben, mit 40%-igem Natriumhydroxid (3,7 ml) in Methanol (50 ml) hydrolysiert. Nach Isolieren wurde die Titelverbindung als blassgrüner Schaum erhalten (5,01 g, 93%). Ein Teil des Materials kristallisierte aus Dichlormethan, um einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben. νmax (KBr): 1685 (br), 1601 und 1463 cm–1; MS (ES) m/z: 221 (MH+).
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-oyl]carbamat
  • 1-(Pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-carbonsäure (440 mg) wurde wie in Beispiel 116, Schritt 3 beschrieben, mit Oxalylchlorid (267 mg, 0,18 ml) zum Säurechlorid umgewandelt, mit Silbercyanat (450 mg) behandelt und dann in Gegenwart von Triethylamin (0,28 ml) an (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (334 mg) gekoppelt. Nach Reinigung wurde die Titelverbindung als blassgelber Schaum isoliert (267 mg, 46%). νmax (CH2Cl2): 3382, 1782, 1749, 1699, 1590 und 1475 cm–1; MS (EI) m/z: 580 (MH+); gefunden: 580,3741, C34H50N3O5 erfordert 580,3750.
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-oyl]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-oyl)carbamat (248 mg) wurde wie in Beispiel 116, Schritt 4 beschrieben, mit konzentrierter Salzsäure umgewandelt. Nach Aufarbeiten wurde das Rohprodukt in verdünnter Salzsäure wieder aufgelöst, mit Dichlormethan gewaschen, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und teextrahiert. Nach Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung als blassgelber Feststoff erhalten (135 mg, 56%). νmax (CH2Cl2): 3676, 3622, 3564, 3384, 1782, 1735, 1703, 1590 und 1475 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,73 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz), 3,67 (3H, s), 5,22 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,1, 17,3 Hz), 7,17 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,66 (1H, m) und 8,55 (1H, d, J 4,0 Hz); MS (ES) m/z: 565 (M+); gefunden: 545,3527, C33H47N3O5 erfordert 565,3516.
  • BEISPIEL 120 – Mutilin-l4-[1-[(2-methylthiazol-4-yl)methyl]piperidin-4-oyl]carbamat
  • Schritt 1: Ethyl-1-[(2-methylthiazol-4-yl)methyl]piperidin-4-carboxylat
  • Ethylisonipecotat (3,14 g, 3,08 ml) wurde mit 4-Chlormethyl-2-methyl-thiazol-hydrochlorid (3,68 g) in DMF (40 ml) mit Kaliumcarbonat (8,28 g) wie zuvor in Beispiel 116, Schritt 1 beschrieben, alkyliert. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde die Titelverbindung als gelbes Öl isoliert (3,26 g, 61%). νmax (CH2Cl2): 1724 cm–1; MS (EI) m/z: 269 (MH+); gefunden: 269,1318, C13H21N2O2S erfordert 269,1324.
  • Schritt 2: 1-[(2-Methylthiazol-4-yl)methyl]piperidin-4-carbonsäure
  • Ethyl-1-[(2-methylthiazol-4-yl)methyl]piperidin-4-carboxylat (3,06 g) wurde wie in Beispiel 116, Schritt 2 beschrieben, mit 40%-igem Natriumhydroxid (1,73 ml) zur Säure hydrolysiert. Nach Reinigung wurde die Titelverbindung als farbloser Feststoff isoliert (3,08 g, 99%). νmax (KBr): 1719, 1665, 1591 und 1392 cm–1; MS (EI) m/z: 240 (M+); gefunden 240,0934, C11H16N2O2S erfordert 240,0932.
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-{1-[(2-methylthiazol-4-yl)methyl]piperidin-4-oyl}carbamat
  • 1-[(2-Methylthiazol-4-yl)methyl]piperidin-4-carbonsäure (720 mg) wurde mit Oxalylchlorid (0,27 ml) zum Säurechlorid umgewandelt, mit Silbercyanat (600 mg) behandelt und in Gegenwart von Triethylamin (0,42 ml) an (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (500 mg) gekoppelt, wie zuvor in Beispiel 116, Schritt 3 beschrieben. Nach Reinigung wurde die Titelverbindung als blassgelber Schaum erhalten (405 mg, 45%). νmax (CH2Cl2): 3382, 1781, 1784, 1698 und 1478 cm–1; MS (EI) m/z: 599 (M+); gefunden: 599,3406, C33H49N3O5S erfordert 599,3392.
  • Schritt 4: Mutilin-l4-{1-[(2-methylthiazol-4-yl)methyl]piperidin-4-oyl}carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-{1-[(2-methylthiazol-4-yl)methyl]piperidin-4-oyl}carbamat (391 mg) wurde wie in Beispiel 117, Schritt 4 beschrieben, zur Titelverbindung umgewandelt. Das Produkt wurde als weisser Feststoff erhalten (241 mg, 63%). νmax (CH2Cl2): 3677, 3384, 1783, 1735, 1705 und 1477 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,73 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,42 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,99 (2H, d, J 10,3 Hz), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz), 3,63 (2H, s), 5,24 (1H, d, J 17,0 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,1, 17,0 Hz), 6,95 (1H, s) und 7,38 (1H. s).
  • BEISPIEL 121 – Mutilin-l4-(N-3-pyridylacetyl)carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(M-3-pyridylacetyl)carbamat
  • 3-Pyridylessigsäure (520 mg, 3 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde 2 Stunden mit Oxalylchlorid (0,45 ml, 5,2 mmol) und einem Tropfen DMF bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und das Lösungsmittel wurde erneut im Vakuum entfernt.
  • Das rohe Säurechlorid in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde mit Silbercyanat (900 mg, 6 mmol) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1 mmol) behandelt. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Titelverbindung nach dem in Beispiel 31, Schritt 2 beschriebenen Verfahren isoliert (360 mg, 72%). νmax (CH2Cl2): 3380, 1752 und 1699 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08–1,37 (3H, m), 1,19 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,56 (4H, m), 1,73 (1H, d, J 11,3 Hz), 1,99 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,49 (1H, dd, J 15,2, 10,1 Hz), 2,88 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,21 (3H, s), 3,44 (1H, m), 4,18 (2H, m), 5,04 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,74 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,62 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 7,28 (2H, m), 7,65 (1H, dt, J 7,8, 1,9 Hz), 7,72 (1H, s), 8,54 (1H, s); MS (NH3DCI) m/z: 497 (MH+); gefunden: 496,2948, C29H40N2O5 erfordert 496,2937.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-3-pyridylacetyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (310 mg) in Dioxan (2 ml) wurde wie in Beispiel 1, Schritt 2 mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (173 mg, 58%). νmax (CH2Cl2): 3383, 1754, 1734, 1716 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,70 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,91 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (1H, m), 1,19 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,36–1,82 (8H, m), 2,05–2,36 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,1, 6,7 Hz), 4,14 (2H, AB Quartett, J 16,3 Hz), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 11,1, 1,3 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,26 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,63 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,52 (2H, m); MS (NH4DCI) m/z: 483 (MH+); gefunden: 483,2856, C28H38N2O5 erfordert 483,2859.
  • BEISPIEL 122 – Mutilin-l4-(N-2-pyridylmethyl)carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-(N-2-pyridylmethyl)carbamat
  • 2-Aminomethylpyridin (0,31 ml, 3 mmol) wurde wie in Beispiel 12, Schritt 2 mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-chlorformiat (400 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (10 ml) umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (463 mg, 98%). νmax (CH2Cl2): 3446, 1709 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,85 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,05–1,61 (6H, m), 1,19 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,68 (1H, d, J 15,3 Hz), 1,71 (1H, d, J 11,2 Hz), 1,99 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,43 (1H, dd, J 15,1, 10,1 Hz), 2,94 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,46 (1H, ddd, J 11,3, 8,2, 5,3 Hz), 4,52 (2H, t, J 5,3 Hz), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,68 (2H, m), 6,77 (1H, dd, J 17,5, 10,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J 7,5, 5,3 Hz), 7,29 (1H, m), 7,67 (1H, s), 8,55 (1H, d, J 4,5 Hz); MS (EI) m/z: 468 (M+), (NH3DCI) m/z: 469 (MH+); gefunden: 468,2991, C28H40N2O4 erfordert 468,2988.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-2-pyridylmethyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (398 mg) in Dioxan (2 ml) wurde wie in Beispiel 1, Schritt 2 mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (184 mg, 48%). νmax (CH2Cl2): 3445, 1732, 1713 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,75 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,1 (1H, m), 1,17 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,43 (4H, m), 1,71 (4H, m), 2,04 (2H, m), 2,21 (2H, m), 2,37 (1H, Quintett, J 6,8 Hz), 3,35 (1H, dd, J 10,8, 6,7 Hz), 4,48 (2H, m), 5,20 (1H, dd, J 17,4, 1,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,68 (2H, einschliesslich 1H, d, J 8,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J 17,4, 11,0 Hz), 7,20 (2H, m), 7,62 (1H, td, J 7,6 Hz), 8,53 (1H, d, J 4,3 Hz); MS (EI) m/z: 455 (MH+), (NH3DCI) m/z: 455 (MH+); gefunden: 454,2833, C27H38N2O4 erfordert 454,2832.
  • BEISPIEL 123 – (E)-Mutilin-l4-[N-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)-acryloyl]carbamat
  • Schritt 1: Methyl-(E)-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)acrylat
  • 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-carboxaldehyd (1 g, 9 mmol) wurde zu einer Lösung aus Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (4,5 g, 13,5 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gegeben und 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatografie gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (3,2 g).
  • Schritt 2: (E)-3-(1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl)acrylsäure
  • 10%-ige Natriumhydroxidlösung (3 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 1 (3,2 g) gegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, es wurde weitere 10%-ige Natriumhydroxidlösung (2 ml) zugegeben und dann 3 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Durch Kühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung reextrahiert und die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Nach Extraktion in Ethylacetat und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben (748 mg). 1H-NMR (d6-DMSO): 4,07 (3H, s), 6,53 (1H, d, J 16,0 Hz), 7,53 (1H, d, J 16,0 Hz), 8,44 (1H, s), 12,48 (1H, br).
  • Schritt 3: (E)-(3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[N-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)acryloyl]carbamat
  • (E)-3-(1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl)acrylsäure (306 mg, 2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Oxalylchlorid (0,35 ml, 4 mmol) und einem Tropfen DMF 2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und das Lösungsmittel erneut im Vakuum entfernt.
  • Das rohe Säurechlorid wurde in trockenem Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Silbercyanat (450 mg, 3 mmol) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (335 mg, 1 mmol) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden wurde die Titelverbindung nach dem in Beispiel 31, Schritt 2 beschriebenen Verfahren isoliert (310 mg, 60%). νmax (CH2Cl2): 3388, 1775, 1748 und 1691 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,86 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,07–1,55 (6H, m), 1,21 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,67 (1H, d, J 15,5 Hz), 1,73 (1H, d, J 11,5 Hz), 2,02 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J 15,3, 10,1 Hz), 2,89 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,46 (1H, m), 4,15 (3H, s), 5,03 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,76 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,69 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz), 7,62 (1H, s), 7,65 (1H, d, J 15,5 Hz), 7,76 (1H, a), 7,84 (1H, d, J 15,7 Hz); MS (NH3DCI) m/z: 513 (MH+).
  • Schritt 4: (E)-Mutilin-14-[N-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)acryloyl]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 (272 mg) in Dioxan (2 ml) wurde wie in Beispiel 1, Schritt 2 mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (1 ml) behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (173 mg, 65%). νmax (CH2Cl2): 3390, 1777, 1735 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,76 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (3H, s), 1,19 (1H, m), 1,45 (3H, s), 1,46 (3H, m), 1,57–1,81 (2H, m), 1,62 (3H, s), 2,05–2,36 (5H, m), 3,37 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 4,14 (3H, s), 5,24 (1H, dd, J 17,4, 1,3 Hz), 5,40 (1H, dd, J 11,1, 1,3 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,53 (1H, dd, J 17,3, 11,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,60 (1H, d, J 15,7 Hz), 7,74 (1H, s), 7,81 (1H, d, J 15,7 Hz); MS (EI) m/z: 498 (M+), (NH3DCI) m/z: 516 (MH4 +), 499 (MH+); gefunden: 498,2844, C27H38N4O5 erfordert 498,2842.
  • BEISPIEL 124 – Mutilin-l4-N-{[2(N,N-diethylamino)ethylthio]acetyl}-carbamat-hydrochlorid
  • Mutilin-l4-N-{[2-(N,N-diethylamino)ethylthio]acetyl}carbamat (110 mg, 0,2 mmol) in Methanol (4 ml) wurde mit Chlortrimethylsilan (0,1 ml) behandelt und die Mischung wurde 10 Minuten stehengelassen. Die Lösungsmittel wurden entfernt. Chloroform wurde zugegeben und entfernt (2 ×). Der Rückstand wurde unter Diethylether tritiert und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration isoliert und dann über P2O5 im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (70 mg, 59%). νmax (KBr): 2926, 2674, 1770, 1728, 1512, 1506, 1453 und 1215 cm–1; 1H-NMR [(CD3)2SO]: 0,65 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,08 (4H, s bei 1,07 überlagert m), 1,15–1,80 (ca. 16H, m, einschliesslich t, J 7,2 Hz bei 1,20 und s bei 1,40), 2,0–2,3 (ca. 3H, m), 2,41 (1H, br s), 2,95–3,00 (2H, m), 3,05–3,18 (4H, m), 3,18– 3,30 (2H, m), 3,46 (1H, br t, d, J 5,4 nach D2O-Austausch), 3,52 (2H, s), 4,57 (1H, d, J 6,0 Hz, D2O-Austausch), 3,52 (2H, s), 4,57 (1H, d, J 6,0 Hz, D2O-Austausch), 5,04–5,15 (2H, m), 5,49 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,21 (1H, dd, J 10,4, 17,7 Hz), 9,98 (1H, br s, D2O-Austausch) und 10,64 (1H, s, D2O-Austausch).
  • BEISPIEL 125 – Mutilin-l4-N-(formyloxyacetyl)carbamat
  • Mutilin-14-N-(chloracetyl)carbamat (110 mg, 0,25 mmol) und Kaliumiodid (332 mg) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurden 10 Minuten gerührt und dann mit Natriumformiat (68 mg), gefolgt von weiterem N,N-Dimethylformamid (1 ml), behandelt. Die Mischung wurde 4 Tage gerührt und dann wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben und die wässrige Schicht mit Ethylacetat teextrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel chromatografiert und mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung eluiert, um nach Verdampfen der notwendigen Anteile, die Titelverbindung zu ergeben (120 mg, quant.). νmax (CH2Cl2): 3564, 3381, 2944, 1791 (w), 1755 (sh), 1739, 1724, 1472, 1393, 1214, 1160, 1116, 1016, 978 und 936 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,74 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (s), 1,42 (s), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 5,12 und 5,21 (2H, ABq, J 17,2 Hz), 5,24 (1H, dd, J 1,4, 17,5 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,45 (1H, dd, J 11,1, 17,4 Hz), 7,67 (1H, br s), 8,06 (1H, s); MS (CI) m/z: 467 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 126 – Mutilin-l4-N-(hydroxyacetyl)carbamat
  • Mutilin-l4-N-(formyloxyacetyl)carbamat (140 mg, 0,31 mmol) in Methanol (5 ml) wurde 48 Stunden gerührt und dann wurde das Methanol entfernt. Chromatografieren des Rückstands auf Kieselgel und Eluieren mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung ergab die Titelverbindung als Feststoff (58 mg, 44%). νmax (CH2Cl2): 3564, 3386, 2932, 1786 (w), 1756, 1735, 1712, 1472 und 1209 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,73 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,19 (s), 1,42 (s), 2,99 (1H, t, J 4,9 Hz), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 4,4–4,6 (2H, m), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,45 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,81 (1H, br s); MS (ES+) m/z: 534 (M-H + TFA)+; MS (ES-) m/z: 420 (M – H)–.
  • BEISPIEL 127 – Mutilin-l4-N-(iodacetyl)carbamat
  • Mutilin-l4-N-(chloracetyl)carbamat (400 mg, 0,91 mmol) in Aceton (50 ml) wurde mit Kaliumiodid (1,2 g, 7,2 mmol) behandelt und die Mischung wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel chromatografiert und mit einer Ethylacetat/ Hexan-Mischung eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben (475 mg, 86%). 1H-NMR (CDCl3): 0,77 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,0–1,3 (4H, m, einschliesslich s bei 1,20), 1,3–1,9 (12H, m, einschliesslich s bei 1,42), 2,0–2,4 (4H, m), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz), 4,18 und 4,32 (2H, ABq, J 9,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,3, 10,9 Hz), 5,74 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,47 (1H, s).
  • BEISPIEL 128 – Mutilin-l4-N-(azidoacetyl)carbamat
  • Mutilin-l4-N-(iodacetyl)carbamat (133 mg, 0,25 mmol) und Natriumazid (16 mg, 0,25 mmol) wurden 24 Stunden zusammen in N,N-Dimethylformamid gerührt. Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Kieselgelchromatografie, Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (6 : 4) und Verdampfen der notwendigen Anteile, ergab die Titelverbindung (101 mg, 90%). νmax (CH2Cl2): 3381, 2931, 2111, 1789 (w), 1755, 1724, 1470 und 1206 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 0,73 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,0–1,3 (4H, m, einschliesslich s bei 1,19), 1,3– 1,9 (12H, m, einschliesslich s bei 1,43), 2,0–2,4 (4H, m), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 4,31 und 4,40 (2H, ABq, J 18,3 Hz), 5,23 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,45 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,72 (1H, s); MS (ES-) m/z: 445 (M – H)–.
  • BEISPIEL 129 – Mutilin-l4-N-[2-(3-hydroxypyrid-2-ylthio)acetyl]-carbamat
  • Mutilin-l4-N-(chloracetyl)carbamat (110 mg, 0,25 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde mit Kaliumiodid (166 mg, 1 mmol) behandelt. Nach 10 Minuten wurden 3-Hydroxy-2-mercaptopyridin (35 mg, 0,275 mmol), Kaliumcarbonat (35 mg, 0,25 mmol) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden gerührt und dann zu Ethylacetat/Wasser gegeben. Nach Abtrennung der wässrigen Schicht wurde mit Ethylacetat reextrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatografiert und mit Ethylacetat/Hexan-Mischungen eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben (110 mg, 83%). νmax (KBr): 2956, 1782, 1725, 1711, 1523, 1491, 1449 und 1299 cm–1; 1H-NMR [(CD3)2SO]: 0,66 (3H, d, J 6,1 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,9–1,8 (ca. 15H, m, einschliesslich s bei 1,14 und s bei 1,39), 2,0– 2,3 (4H, m), 2,41 (1H, br s), 3,44 (1H, br t, d, J 5,4 Hz nach D2O-Austausch), 4,04 (2H, s), 4,53 (1, d, J 6,0 Hz, D2O-Austausch), 5,04–5,15 (2H, m), 5,50 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,22 (1H, dd, J 11,1, 17,7 Hz), 6,94–7,06 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J 1,4 und 4,6 Hz), 10,43 (1H, br s, D2O-Austausch), 10,65 (1H, s, D2O-Austausch); MS (CI) m/z: 531 (M + H)+.
  • BEISPIEL 130 – Mutilin-l4-N-[2-(4-methylpyrimidin-2-ylthio)acetyl]-carbamat
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 129 beschrieben, wurde 2-Mercapto-4-methylpyrimidin (42 mg, 0,26 mmol) während 3 Tagen zur Titelverbindung umgewandelt (95 mg, 71%). νmax (CH2Cl2): 3377, 3179, 2961, 1782 (w), 1734, 1576, 1545, 1332, 1217, 1116 und 1016 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,61 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (s), 1,43 (s), 2,51 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J 6,6, 11,1 Hz), 3,84 und 3,92 (2H, ABq, J 15,1 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 6,96 (1H, d, J 5,1 Hz), 8,41 (1H, d, J 5,2 Hz), 9,57 (1H, brs); MS (EI) m/z: 589 (M+); gefunden 529,2607, C28H39N3O5S erfordert 529,2610.
  • BEISPIEL 131 – Mutilin-l4-N-[2-(1-oxopyrid-2-ylthio)acetyl]carbamat
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 129 beschrieben, wurde 2-Mercaptopyridin-1-oxid (32 mg, 0,25 mmol) während 3 Tagen zur Titelverbindung umgewandelt (87 mg, 65%). νmax (CH2Cl2): 3386, 2962, 2932, 1783, 1734, 1484, 12.04, 1116 und 1016 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,72 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,42 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz), 4,06 (2H, s), 5,24 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,41 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,3 (1H, dt, J 1,7, 6,5 Hz), 7,27 (1H, dt, J ca. 1,2, 8 Hz), 7,51 (1H, dd, J 1,7, 8,2 Hz), 8,27 (1H, dd, J 0,9, 6,4), 8,36 (1H, br s); MS (CI) m/z: 531 (MH+).
  • BEISPIEL 132 – Mutilin-l4-N-(ethylthioacetyl)carbamat
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 129 beschrieben, wurden die Chloracetylverbindung (280 mg, 0,64 mmol) und Natriumethanthiolat (79 mg) ohne Kaliumcarbonat während 26 Stunden zur Titelverbindung umgewandelt (194 mg, 65%). νmax (CH2Cl2): 3386, 2962, 2932, 1782, 1756 (sh), 1734, 1716 (sh), 1484, 1204, 1116 und 1016 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,76 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,18 (s), 1,26 (t, J 7,4 Hz), 1,44 (s), 2,56 (2H, q, J 7,4 Hz), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 11,7 Hz), 3,51 und 3,60 (2H, ABq, J 15,2 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 7,95 (1H, br s); MS (CI) m/z: 483 (MNH4)+.
  • BEISPIEL 133 – Mutilin-l4-N-(ethylsulfinylacetyl)carbamat
  • Mutilin-14-N-(ethylthioacetyl)carbamat (74 mg, 0,16 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt, mit m-Chlorperbenzoesäure (55%-ige Reinheit, 50 mg, 0,16 mmol) behandelt und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit wässrigem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatografiert und mit Ethylacetat/Hexan-Mischungen eluiert, um die Titelverbindung als Mischung diastereoisomerer Sulfoxide zu ergeben (57 mg, 73%). νmax (CH2Cl2): 3380, 2940, 2932, 1781, 1735, 1518, 1470, 1211, 1116, 1014 und 910 cm–1; MS (ES) m/z: 480 (M – H)–.
  • BEISPIEL 134 – Mutilin-l4-N-(ethylsulfonylacetyl)carbamat
  • Mutilin-14-N-(ethylthioacetyl)carbamat (74 mg, 0,16 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und mit m-Chlorperbenzoesäure (55%-ige Reinheit, 100 mg, 0,32 mmol) behandelt und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit verdünntem wässrigem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatografiert und mit Ethylacetat/Hexan-Mischungen eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben (36 mg, 45%). νmax (CH2Cl2): 3373, 2944, 1787, 1757, 1733, 1706, 1469, 1324, 1208, 1153, 1116, 1016, 939 und 910 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,75 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 3,25 (2H, q, J 7,5 Hz), 3,37 (1H, dd, J 6,7, 9,8 Hz), 4,50 (2H, br ABq), 5,24 (1H, dd, J 1,3, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 10,9 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,1, 17,4 Hz), 8,19 (1H, br s); MS (ES-) m/z: 496 (M – H)–.
  • BEISPIEL 135 – Mutilin-l4-N-[tert-butyloxycarbonylmethylthioacetyl]-carbamat
  • Mutilin-l4-N-(chloracetyl)carbamat (55 mg, 0,125 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit Kaliumiodid (84 mg, 0,5 mmol) und Kaliumcarbonat (18 mg, 0,125 mmol) behandelt. Dann wurde tert-Butyl-2-mercaptoacetat (18,5 mg, 0,125 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden geschüttelt und dann mit Ethylacetat (5 ml)/Wasser (7,5 ml) behandelt. Nach Abtrennen der Ethylacetatschicht wurde mit 1 M NaOH gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatografiert und mit Ethylacetat/Hexan-Mischungen eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben (44 mg, 63%). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,76 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,44 (s), 1,47 (s), 3,26 (2H, s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,8 Hz), 3,64 (2H, br s), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 8,35 (1H, br s).
  • BEISPIEL 136 – Mutilin-l4-N-[2-(ethyloxycarbonyl)ethylthioacetyl]-carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 134 beschriebenen Verfahrens wurden Mutilin-l4-N-(chloracetyl)carbamat (55 mg, 0,125 mmol) und Ethyl-3-mercaptopropionat (16,8 mg, 0,125 mmol) zur Titelverbindung umgewandelt (51 mg, 75%). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (s), 1,26 (t, J 7,2 Hz), 1,44 (s), 2,62 (2H, t, J 6,8 Hz), 2,84 (2H, t, J 6,7 Hz), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,6 Hz), 3,56 und 3,64 (2H, ABq, J 15,0 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 7,90 (1H, br s).
  • BEISPIEL 137 – Mutilin-l4-N-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-aceyl]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 135 beschriebenen Verfahrens wurden Mutilin-l4-N-(chloracetyl)carbamat (55 mg, 0,125 mmol) und 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol (16,5 mg, 0,125 mmol) zur Titelverbindung umgewandelt (38 mg, 56%). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,65 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,42 (s), 2,74 (s, 3H), 3,35 (1H, dd, J 6,6, 10,9 Hz), 4,14 und 4,33 (2H, ABq, J 15,5 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,4, 11,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz)., 6,53 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 9,05 (1H, br s).
  • BEISPIEL 138 – Mutilin-l4-N-[(1-methyltetrazol-5-ylthio)acetyl]-carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 135 beschriebenen Verfahrens wurden Mutilin-l4-N-(chloracetyl)carbamat (55 mg, 0,125 mmol) und 5-Mercapto-1-methyltetrazol (14,5 mg, 0,125 mmol) zur Titelverbindung umgewandelt (28 mg, 43%). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,71 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,19 (s), 1,41 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,7 Hz), 3,98 (3H, s), 4,46 und 4,54 (2H, ABq, J 16,8 Hz), 5,24 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 8,44 (1H, br s).
  • BEISPIEL 139 – Mutilin-l4-N-[(1-phenyltetrazol-5-ylthio)acetyl]-carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 135 beschriebenen Verfahrens wurden 14-N-(Chloracetyl)carbamat (55 mg, 0,125 mmol) und 5-Mercapto-1-phenyltetrazol (22,3 mg, 0,125 mmol) zur Titelverbindung umgewandelt (60 mg, 82%). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,72 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (s), 1,44 (s), 3,37 (1H, dd, J 6,6, 10,8 Hz), 4,50 und 4,60 (2H, ABq, J 16,6 Hz), 5,24 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,50 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,58 (5H, s), 8,39 (1H, br s).
  • BEISPIEL 140 – Mutilin-l4-N-[(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)acetyl]-carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 135 beschriebenen Verfahrens wurden Mutilin-l4-N-(chloracetyl)carbamat (55 mg, 0,125 mmol) und 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol (14,9 mg, 0,125 mmol) zur Titelverbindung umgewandelt (37 mg, 60%). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,67 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,19 (s), 1,42 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,5, 10,9 Hz), 4,29 und 4,47 (2H, ABq, J 15,8 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,38 (1H, d, J 12,0 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 8,77 (1H, br s), 9,13 (1H, s).
  • BEISPIEL 141 – Mutilin-14-N-[(5-aminocarbonyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)acetyl]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 135 beschriebenen Verfahrens wurden Mutilin-l4-N-(chloracetyl)carbamat (55 mg, 0,125 mmol) und 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-carbamat (16,1 mg, 0,125 mmol) zur Titelverbindung umge wandelt (21 mg, 29%). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,67 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (s), 1,42 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,5, 10,8 Hz), 4,29 und 4,47 (2H, ABq, J 15,8 Hz), 5,24 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,39 (1H, d, J 10,9 Hz), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,86 (1H, s), 6,51 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 7,10 (1H, s), 8,48 (1H, br s).
  • BEISPIEL 142 – Mutilin-14-N-[(5-aminocarbonyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetyl]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 135 beschriebenen Verfahrens wurden wurden Mutilin-l4-N-(chloracetyl)carbamat (55 mg, 0,125 mmol) und 2-Mercapto-1,3,4-oxadiazol-5-carbamat (20,1 mg, 0,125 mmol) zur Titelverbindung umgewandelt (8 mg, 11%). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,73 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,90 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,19 (s), 1,43 (s), 3,37 (1H, dd), 4,54 und 4,61 (2H, ABq, J 17,0 Hz), 5,25 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,2, 11,0 Hz), 5,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,01 (1H, br s), 6,48 (1H, dd, J 11,1, 17,4 Hz), 7,01 (1H, br s), 8,21 (1H, br s).
  • BEISPIEL 143 – Mutilin-l4-N-{[1-(2-dimethylaminoethyl)tetrazol-5-ylthio]acetyl}carbamat
  • Mutilin-14-N-(iodacetyl)carbamat (133 mg, 0,25 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (35 mg, 0,25 mmol) und 1-(2-Dimethylaminoethyl)-5-mercaptotetrazol (43 mg, 0,25 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 17 Stunden geschüttelt und dann mit Ethylacetat (5 ml)/Wasser (5 ml) behandelt. Nach Abtrennen der wässrigen Schicht wurde mit Ethylacetat (5 ml) reextrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatografiert und mit Ethylacetat/Hexan-Mischungen eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben (96 mg, 66%). νmax (CH2Cl2): 3384, 2948, 1782, 1733, 1468, 1390, 1215, 112, 1116, 1016 und 938 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,68 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 1,42 (s), 2,23 (s), 2,73 (2H, t, J 6,2 Hz), 3,34 (1H, dd, J 6,5, 10,5 Hz), 4,33 (4H, t, J 6,1 Hz), 5,21 (1H, dd, J 1,3, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 8,68 (1H, br s); MS (EI) m/z: 576 (M+); gefunden: 576,3072, C28H44N6O5S erfordert 576,3094.
  • BEISPIEL 144 – Mutilin-l4-N-[(1,2,3-triazol-5-ylthio)acetyl]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 143 beschriebenen Verfahrens wurden Mutilin-14-N-(iodacetyl)carbamat (133 mg, 0,25 mmol) und 5-Mercapto-1,2,3-triazol-Natriumsalz (31 mg, 0,25 mmol) in Abwesenheit von Kaliumcarbonat zur Titelverbindung umgewandelt (75 mg, 55%). νmax (CH2Cl2): 3408, 3220, 2930, 1781, 1733, 1471, 1410, 1387, 1209, 1116 und 1016 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,70 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 1,42 (s), 3,35 (1H, br s), 3,93 (2H, s), 5,21 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,35 (1H, dd, J 1,2, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,67 (1H, s), 8,65 (1H, br s); MS (CI) m/z: 522 (MNH4)+.
  • BEISPIEL 145 – Mutilin-l4-N-{[1-(methoxycarbonylmethyl)tetrazol-5-ylthio]acetyl}carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 143 beschriebenen Verfahrens wurden 14-N-(Iodacetyl)carbamat (133 mg, 0,25 mmol) und Methyl-5-(mercaptotetrazol-1-yl)acetat (44 mg, 0,25 mmol zur Titelverbindung umgewandelt (77 mg, 53%). νmax (CH2Cl2): 3380, 2958, 1783, 1759, 1733, 1459, 1217, 1183, 1116, 1016 und 939 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,69 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 1,41 (s), 3,35 (1H, dd, J 6,5, 10,7 Hz), 4,46 und 4,56 (2H, ABq, J 16,9 Hz), 5,13 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J 1,3, 17,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 8,26 (1H, br s); MS (CI) m/z: 595 (MNH4)+.
  • BEISPIEL 146 – Mutilin-l4-N-{[3-(methoxycarbonyl)pyrid-2-ylthio]-acetyl}carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 143 beschriebenen Verfahrens wurden Mutilin-l4-N-(iodacetyl)carbamat (133 mg, 0,25 mmol) und Methylmethyl-2-mercaptopyridin-3-carboxylat (42 mg, 0,25 mmol) zur Titelverbindung umgewandelt (48 mg, 33%). νmax (CH2Cl2): 3380, 2956, 1781, 1720, 1401, 1214, 1139, 1116, 1071 und 1016 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,55 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,84 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,14 (s), 1,36 (s), 3,31 (1H, dd, J 6,6, 11,0 Hz), 3,91 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,19 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,35 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,20 (1H, dd, J 5,0, 7,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J 1,8, 7,8 Hz), 8,55 (1H, dd, J 1,7, 4,8 Hz), 9,45 (1H, br s); MS (CI) m/z: 573 (MH+).
  • BEISPIEL 147 – Mutilin-l4-N-[(2-furylmethylthio)acetyl]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 143 beschriebenen Verfahrens wurden Mutilin-14-N-(iodacetyl)carbamat (133 mg, 0,25 mmol) und (2-Furyl)-methyl-mercaptan (29 mg, 0,25 mmol) zur Titelverbindung umgewandelt (43 mg, 53%). νmax (CH2Cl2): 3382, 2930, 1783, 1734, 1483, 1206, 1152, 1116, 1014 und 938 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,73 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,42 (s), 3,35 (1H, dd, J 6,7, 10,7 Hz), 3,48 und 3,56 (2H, ABq, J 15,7 Hz), 3,76 (2H, s), 5,21 (1H, dd, J 1,4, 17,3 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,21 (1H, d, J 3,4 Hz), 6,28 (1H, J, d, 1,9, 5,01 Hz), 6,48 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J 0,8, 1,9 Hz), 7,80 (1H, br s); MS (CI) m/z: 535 ((MNH4)+.
  • BEISPIEL 148 – Mutilin-l4-N-[(2,3-dihydroxypropylthio)acetyl]-carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 143 beschriebenen Verfahrens wurden Mutilin-N-(iodacetyl)carbamat (133 mg, 0,25 mmol) und 3-Mercapto-l,2-propandiol (0,021 ml, 27 mg, 0,25 mmol) zur Titelverbindung umgewandelt (37 mg, 28%). νmax (CH2Cl2): 3380, 2929, 1782, 1733, 1471, 1409, 1206, 1115 und 1016 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,74 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 1,42 (s), 2,56–2,81 (2H, m), 3,12 (1H, s, D2O-Austausch), 3,35 (1H, dd, J 6,6, 10,5 Hz; d, J 6,4 nach D2O-Austausch), 3,50–3,58 (1H, m), 3,96–4,11 (2H, m), 4,13–4,21 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,47 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,99 (1H, br s); MS (ES+) m/z: 529 ((MNH4)+.
  • BEISPIEL 149 – Mutilin-l4-N-[(pyrid-2-ylthio)acetyl]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 143 beschriebenen Verfahrens wurden Mutilin-l4-N-(iodacetyl)carbamat (133 mg, 0,25 mmol) und 2-Mercaptopyridin (28 mg, 0,25 mmol) zur Titelverbindung umgewandelt (107 mg, 83%). νmax (CH2Cl2): 3557, 3379, 3151, 2932, 1779, 1733, 1584, 1527, 1456, 1417, 1220, 1152, 1116, 1034 und 1016 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,56 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,14 (s), 1,38 (s), 3,32 (1H, d, J 6,5 Hz), 3,70 und 3,84 (2H, ABq, J 14,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,35 (1H, dd, J 1,5, 10,9 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J 10,9, 17,3 Hz), 7,06–7,16 (1H, m), 7,24–7,30 (2H, m), 7,55 (1H, m), 8,42– 8,45 (1H, m), 10,71 (1H, br s); MS (EI) m/z: 514 (M+); gefunden: 514,2485, C28H38N2O5S erfordert 514,2501.
  • BEISPIEL 150 – Mutilin-l4-N-[(cyanothio)acetyl]carbamat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 143 beschriebenen Verfahrens wurden Mutilin-l4-N-(iodacetyl)carbamat (133 mg, 0,25 mmol) und Ammoniumthiocyanat (19 mg, 0,25 mmol) in Abwesenheit von Kaliumcarbonat zur Titelverbindung umgewandelt (105 mg, 90%). νmax (CH2Cl2): 3376, 2931, 1752, 1735, 1721, 1472, 1216, 1188, 1116, 1016 und 939 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,72 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,18 (s), 1,41 (s), 3,36 (1H, dd, J 6,6, 10,4 Hz), 4,37 (2H, s), 5,23 (1H, dd, J 1,3, 17,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,2, 10,9 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,41 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 7,94 (1H, br s); MS (ES-) m/z: 461 (M – H)–.
  • BEISPIEL 151 – Mutilin-l4-N-[N-acetylglycyl]carbamat
  • Mutilin-l4-N-(azidoacetyl)carbamat (113 mg, 0,25 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) unter Argon wurde mit Tri-n-butylphosphin (0,045 ml, 55 mg, 0,275 mmol) behandelt und die Mischung wurde 1 Stunde unter Argon gerührt. Die Lösung wurde dann auf –50°C gekühlt und Acetylchlorid (0,024 ml, 21 mg, 0,275 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten gerührt, dann wurde gesättigtes wässriges NaHCO3 (0,5 ml) zugegeben und die Mischung konnte sich bei Raumtemperatur erwärmen. Ethylacetat und Kochsalzlösung wurden zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetatschicht wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatografiert und mit Ethylacetat/Hexan-Mischungen eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben (20 mg, 17%). νmax (CH2Cl2): 3427, 3385, 2961, 2935, 1783, 1756, 1732, 1674, 1509 und 1474 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,71 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (s), 1,41 (s), 2,04 (s), 2,54 (1H, br d, J 6,0 Hz), 4,38 und 4,47 (2H, d ABq, J 4,9 und 19 Hz), 5,21 (1H, dd, J 1,1, 17,3 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,1, 10,9 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,26 (1H, br t, J ca. 4.6 Hz), 6,46 (1H, dd, J 11,1, 17,4 Hz), 8,06 (1H, br s); MS (ES-): 461 (M – H)–.
  • BEISPIEL 152 – Mutilin-l4-N-(N,N-diethylglycyl)carbamat
  • Mutilin-l4-N-(iodacetyl)carbamat (133 mg, 0,25 mmol) in Diethylether (1,5 ml) wurde mit Diethylamin (0,03 ml) behandelt. Nach 2 Stunden und nach 6 Stunden wurden weitere Aliquote von Diethylamin (0,03 ml) zugegeben und das Rühren wurde für weitere 17 Stunden fortgesetzt. Ethylacetat/Wasser wurde zugegeben, gefolgt von 1 M NaOH (2 ml). Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat teextrahiert, die vereinigten Ethylacetatschichten wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft. Kieselgelchromatografie, Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (6 : 4) und Verdampfen der notwendigen Anteile ergab die Titelverbindung (103 mg, 83%. MS (CI) m/z: 477 (MH+).
  • BEISPIEL 153 – Mutilin-l4-{N-[(1-methy-1,2,3-triazol-4-yl)carbonyl]-carbamat}
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-{N-[(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)carbonyl]carbamat}
  • 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (2,00 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Oxalylchlorid (2,40 g) und zwei Tropfen DMF 3 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Die IR-Analysen zeigten eine vollständige Umwandlung zum Säurechlorid. Das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus Toluol teextrahiert, um das Säurechlorid als weissen Feststoff zu ergeben. Das Säurechlorid (0,436 g), Silbercyanat (0,450 g) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (0,334 g) wurden dann in trockenem Dichlormethan (5 ml) suspendiert und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Suspension wurde durch Celite filtriert und gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Die organische Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit Ethylacetat/Hexan-Mischungen ergab das reine Produkt als farblosen Schaum (0,486 g). 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05–1,80 (m), 1,21 (3H, s), 1,30 (3H, a), 1,90–2,10 (2H, m), 2,14–2,28 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,4 Hz), 3,24 (2H, s), 3,40–3,55 (1H, m), 4,20 (3H, s), 5,00 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,83 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,78 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 8,20 (1H, s) und 9,10 (1H, s).
  • Schritt 2: 14-{N-[(1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl)carbonyl]carbamat}
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,450 g) in 1,4-Dioxan (4 ml) wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur mit Lukas-Reagens (1,25 ml) gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde die Titelverbindung als weisser Feststoff isoliert (0,405 g). 1H-NMR (CDCl3): 0,79 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,40–1,90 (m), 1,52 (3H, s), 2,08–2,45 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,6, 11,0 Hz), 4,19 (3H, 3), 5,22 (1H, dd, J 1,5, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J 10,95, 17,3 Hz), 8,19 (1H, s) und 9,03 (1H, s); MS (NH4DCI) m/z: 490 ((MNH4 +), 473 (MH+).
  • BEISPIEL 154 – Mutilin-l4-{N-[(1,2,3-thiadiazol-4-yl)carbonyl]-carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-{N-[(1,2,3-thiadiazol-4-yl)carbonyl]carbamat}
  • 1,2,3-Thiadiazol-4-carbonsäure wurde zum Säurechlorid umgewandelt und mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (0,334 g) wie in Beispiel 153 umgesetzt. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten (0,490 g). 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05–1,68 (m), 1,21 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,7–1,82 (2H, m), 1,92–2,10 (2H, m), 2,14–2,28 (1H, m), 2,58 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,25 (3H, s), 3,40–3,55 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,0 Hz), 5,89 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,77 (1H, dd, J 10,6, 17,5 Hz), 9,42 (1H, s) und 9,43 (1H, s).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-{N-((1,2,3-thiadiazol-4-yl)carbonyl]carbamat}
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,460 g) in 1,4-Dioxan (4 ml) wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur mit Lukas-Reagens (1,25 ml) gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde die Titelverbindung als weisser Feststoff isoliert (0,359 g). 1H-NMR (CDCl3): 0,81 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,38–1,88 (m), 1,55 (3H, s), 2,10–2,45 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,6, 10,9 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,5, 17,2 Hz), 5,40 (1H, dd, J 1,4, 11,1 Hz), 5,89 1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J 11,05, 17,4 Hz) und 9,40 (2H, s); MS (NH4DCI) m/z: 493 (MNH4)+.
  • BEISPIEL 155 – Mutilin-l4-{N-[(1-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)-carbonyl]carbamat}
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-{N-[(1-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)carbonyl]carbamat}
  • 1-Ethyl-5-methylpyrazol-3-carbonsäure wurde wie in Beispiel 153 mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (0,334 g) zum Säurechlorid umgewandelt. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten (0,140 g). 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05–1,64 (m), 1,20 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,42 (3H, t, J 7,3 Hz), 1,71 (1H, d, J 5,5 Hz), 1,79 (1H, s), 1,95–2,10 (2H, m), 2,12–2,29 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,92 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,40–3,55 (1H, m), 4,12 (2H, q, J 7,25 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,83 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,63 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz) und 8,88 (1H, s).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-{N-[(1-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl]carbamat}
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,130 g) in 1,4-Dioxan (3,5 ml) wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur mit Lukas-Reagens (1,0 ml) gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralisiert, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde die Titelverbindung als weisser Feststoff isoliert (0,133 g). 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, 17,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,35– 1,88 (m), 1,46 (3H, t, J 7,22 Hz), 1,55 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,05–2,45 (5H, m), 3,38 (1H, dd, J 6,5, 10,9 Hz), 4,10 (2H, q, J 7,25 Hz), 5,22 (1H, dd, J 1,6, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,85 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 6,61 (1H, s) und 8,80 (1H, s); MS (EI) m/z: 499.
  • Beispiel 156 – Mutilin-l4-{N-[(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)carbonyl]-carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-{N-[(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)carbonyl]carbamat}
  • 1,5-Dimethylpyrazol-3-carbonsäure wurde zum Säurechlorid umgewandelt und mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (0,334 g) umgesetzt wie in Beispiel 153 beschrieben. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten (0,450 g). 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05–1,65 (m), 1,20 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,70 (1H, d, J 6,5 Hz), 1,78 (1H, d, J 2,2 Hz), 1,95–2,10 (2H, m), 2,14–2,28 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,51 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,92 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,40–3,57 (1H, m), 3,81 (3H, s), 5,0 (1H, d, J 17,2 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,82 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,63 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz) und 8,84 (1H, s).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-{N-[(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)carbonyl]-carbamat}
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,420 g) in 1,4-Dioxan (4,0 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur mit Lukas-Reagens (1,4 ml) gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie wurde die Titelverbindung als weisser Feststoff isoliert (0,360 g). 1H-NMR (CDCl3): 0,80 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,32–1,88 (m), 1,55 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,05–2,45 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,5, 10,9 Hz), 3,80 (3H, s), 5,22 (1H, dd, J 1,6, 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz), 6,62 (1H, s) und 8,79 (1H, s); MS (EI) m/z: 485.
  • BEISPIEL 157 – Mutilin-l4-[N-(N-methylnipecotyl)carbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(N-methylnipecotyl)carbamat]
  • (±)-Ethyl-N-methylnipecotat (5,0 g) wurde in 5 M Salzsäure (100 ml) gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde aus Toluol (2 ×) reextrahiert. Triturieren ergab das (±)-N-Methylnipecotinsäure-Hydrochloridsalz als weissen Feststoff (3,91 g).
  • Das (±)-N-Methylnipecotinsäure-Hydrochloridsalz (1,0 g) wurde in Dichlormethan (25 ml) suspendiert und mit Oxalylchlorid (0,58 ml) und DMF (1 Tropfen) 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft, um das N-Methylnipecotylchlorid-Hydrochloridsalz als blassgelben Feststoff zu ergeben.
  • Das obige Säurechlorid (0,596 g) wurde in trockenem Dichlormethan suspendiert und bei Raumtemperatur 4 Stunden mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (0,334 g), Silbercyanat (0,450 g) und Triethylamin (0,276 ml) gerührt. Die Suspension wurde dann durch Celite filtriert, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Kieselgelchromatografie und Gradienteneluierung mit 0 bis 5% Methanol/35% Ammoniumoxidlösung (9 : 1) in Dichlormethan ergab die Titelverbindung als diastereomere Mischung und als farbloses Öl (0,290 g). 1H-NMR (CDCl3): 0,85 und 0,88 (2 × d, alle 3H, J 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,05–1,85 (m), 1,20 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,9–2,40 (6H, m), 2,32 (3H, 2 × s), 2,48 (1H, m), 2,69 (1H, breites res.), 2,80–2,98 (3H, breites q), 3,22 (3H, s), 3,40–3,53 (1H, m), 4,98 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,62–5,72 (1H, 2 × d, J 9,9 Hz) und 6,78–6,91 (1H, m); MS (EI) m/z: 503.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(N-methylnipecotyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,250 g) in 1,4-Dioxan (3,0 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden mit konzentrierter Salzsäure (2,0 ml) gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie und Gradienteneluierung mit 0 bis 5% Methanol/35% Ammoniumoxidlösung (9 : 1) in Dichlormethan wurde die Titelverbindung als diastereoisomere Mischung und als weisser Schaum isoliert (0,205 g). 1H-NMR (CDCl3): 0,78 (3H, 2 × d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,35–2,40 (m), 1,47 (3H, s), 2,30 (3H, 2 × s), 2,63–2,90 (2H, breites res.), 3,35 (1H, breites res.), 5,22 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,39 (1H, dd, J 1,4, 11,0 Hz), 5,60–5,72 (1H, 2 × d, J 8,5 Hz) und 6,63 (1H, dd, J 11,0, 17,4 Hz); MS (EI) m/z: 488.
  • Beispiel 158 – Mutilin-l4-[N-(1-methylpyrrolidin-3-oyl)carbamat
  • Schritt 1: 3-Ethoxycarbonyl-1-methylpyrrolidin-2-on
  • 1-Methyl-2-pyrrolidinon (9,9 g) und Diethylcarbonat (50 g) wurden in Toluol gelöst und mit einer Vorrichtung zur Entfernung von Wasser (Dean-Stark-Vorrichtung) 1 Stunde refluxiert. Nach dem Kühlen wurde Natriumhydrid (50%-ige Dispersion in Öl; 8,53 g) vorsichtig zugegeben und die gerührte Suspension wurde 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Kühlen wurde Essigsäure (15 ml) zugegeben und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatografiert, um das gewünschte Produkt als farbloses Öl zu ergeben (5,9 g). 1H-NMR (CDCl3): 1,30 (3H, t), 2,18–2,50 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,3–3,59 (3H, m), 4,25 (2H, t).
  • Schritt 2: 3-Ethoxycarbonyl-1-methylpyrrolidin
  • Das Produkt aus Schritt 1 (2,0 g) wurde in trockenem Dichlormethan (MDC) gelöst und zu einer Lösung aus Triethyloxoniumtetrafluorborat (2,8 g) in MDC (100 ml) gegeben. Die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und dann verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, unter Argon auf Eisbadtemperatur gekühlt und Natriumborhydrid (0,889 g) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (15 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde verdampft und aus Toluol (2 ×) reextrahiert. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatografiert und mit einem Gradienten von 0 bis 20% Methanol/35% Ammoniumoxidlösung (9 : 1) in MDC eluiert, um das gewünschte Produkt als blassgelbes Öl zu ergeben (0,450 g); MS (ES) m/z: 158 (MH+).
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-34-[N-1-methylpyrrolidin-3-oyl)carbamat]
  • Der Ethylester aus Schritt 2 wurde nach dem in Beispiel 5, Schritt 1 beschriebenen Verfahren zum Säurechlorid umgewandelt. Das Säurechlorid wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (0,0668 g) nach dem Verfahren von Beispiel 5 umgesetzt, um die Titelverbindung als diastereomere Mischung und als blassgelben Schaum zu ergeben (0,350 g). MS (ES) m/z: 489 (MH+).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[N-(1-methylpyrrolidin-3-oyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 3 (0,320 g) in 1,4-Dioxan (4,0 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden mit konzentrierter Salzsäure (2,0 ml) gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie und Gradienteneluierung mit 0 bis 5% Methanol/35% Ammoniumoxidlösung (9 : 1) in Dichlormethan wurde eine diastereoisomere Mischung als blassgelber Schaum isoliert (0,245 g). 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,42 (3H, 2 × s), 2,82–3,05 (2H, breites res.), 3,37 (1H, breites res.), 5,22 (1H, d), 5,38 (1H, d), 5,60–5,72 (1H, 2 × d, J 8,6 Hz) und 6,50–6,65 (1H, m); MS (ES) m/z: 475 (MH+).
  • BEISPIEL 159 – Mutilin-l4-[N-(1-allylpiperidin-4-oyl)carbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(1-allylpiperidin-4-oyl)carbamat]
  • 1-Allylpiperidin-4-carbonsäure wurde gemäss dem in Beispiel 157 beschriebenen Verfahren zum Säurechlorid-hydrochlorid umgewandelt. Dieses Säurechlorid wurde dann mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin (0,334 g) nach dem Verfahren von Beispiel 161 umgesetzt, um nach Kieselgelchromatografie die Titelverbindung als farblosen Schaum zu ergeben (0,373 g). MS (ES) m/z: 529 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(1-allylpyridin-4-oyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,340 g) in 1,4-Dioxan (3,0 ml) wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden mit konzentrierter Salzsäure (2,0 ml) gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie und Gradienteneluierung mit 0 bis 10% Methanol/35% Ammoniumoxidlösung (9 : 1) in Dichlormethan wurde die Titelverbindung als weisser Feststoff isoliert (0,192 g). 1H-NMR (CDCl3): 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,40–2,45 (m), 1,45 (3H, s), 2,90–3,10 (5H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,6, 10,4 Hz), 5,10–5,30 (3H, m), 5,37 (1H, dd, J 1,2, 10,9 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,78–5,98 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J 11,10, 17,4 Hz) und 7,43 (1H, s); MS (ES) m/z: 515 (MH+).
  • BEISPIEL 160 – Mutilin-l4-[N-(1-cyclopropylmethylpiperidin-4-oyl)-carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-1-cyclopropylmethylpiperidin-4-oyl)carbamat]
  • 1-Cyclopropylmethylpiperidin-4-carbonsäure wurde gemäss dem in Beispiel 157 beschriebenen Verfahren zum Säurechlorid-hydrochlorid umgewandelt. Dieses Säurechlorid wurde dann mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (0,334 g) nach dem Verfahren von Beispiel 157 umgesetzt, um nach Kieselgelchromatografie die Titelverbindung als farblosen Schaum zu ergeben (0,450 g). MS (EI) m/z: 542 (M+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[M-(1-cyclopropylmethylpiperidin-4-oyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,400 g) in 1,4-Dioxan (5,0 ml) wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden mit konzentrierter Salzsäure (2,0 ml) gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Nach Reinigung mittels Kieselgelchromatografie und Gradienteneluierung mit 0 bis 10% Methanol/35% Ammoniumoxidlösung (9 : 1) in Dichlormethan wurde die Titelverbindung als weisser Feststoff isoliert (0,190 g). 1H-NMR (CDCl3): 0,12 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,35–2,40 (m), 1,42 (3H, s), 2,95–3,18 (3H, m), 3,39 (1H, dd, J 6,6, 10,4 Hz), 5,25 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1,2, 10,9 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J 11,10, 17,4 Hz) und 7,40 (1H, s); MS (EI) m/z: 515.
  • BEISPIEL 161 – Mutilin-l4-[N-(nipecotyl)carbamat]
  • Schritt 1: N-t-Butoxycarbonylnipecotinsäure
  • (±)-Nipecotinsäure wurde in Wasser (25 ml) gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus t-Butoxycarbonylanhydrid (3,27 g) in 1,4-Dioxan (25 ml) schnell gerührt. Die Lösung wurde dann zu kleinem Volumen verdampft, durch Zugabe von 5 M Salzsäurelösung auf pH 2,0 eingestellt und der resultierende Niederschlag wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexan tritiert und der resultierende weisse Feststoff durch Filtration gesammelt (1,10 g). MS (EI) m/z: 229.
  • Schritt 2: Mutilin-11-dichloracetyl-l4-[N-(N-t-butoxycarbonylnipecotyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,458 g) wurde nach dem in Beispiel 157 beschriebenen Verfahren zum Säurechlorid umgewandelt. Dieses wurde dann in trockenem Dichlormethan (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 3 Tage kräftig mit Silbercyanat (0,6 g), Mutilin-11-dichloracetat (0,432 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (0,002 g) gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatografiert und mit Ethylacetat/Hexan-Mischungen eluiert, um die Titelverbindung als weissen Schaum zu ergeben (0,213 g). νmax (CH2Cl2): 3383, 1784, 1755, 1735, 1686 cm–1.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(N-t-butoxycarbonyl-nipecotyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden mit 1 M Natriumhydroxidlösung (0,407 ml) kräftig gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Kieselgelchromatografie ergab die Titelverbindung als diastereoisomere Mischung und Öl (0,103 g). νmax (CH2Cl2): 3540, 3419, 1783, 1732, 1697 cm–1; MS (ES) m/z: 573 ([M – H]–).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[N-(nipecotyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 3 (0,08 g) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 16 Stunden mit Trifluoressigsäure (0,120 ml) gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck verdampft. Kieselgelchromatografie und Gradienteneluierung mit 0 bis 10% Methanol/35% Ammoniumoxidlösung (9 : 1) in Dichlormethan ergab die Titelverbindung als diastereoisomere Mischung und als weissen Schaum (0,035 g). νmax (CH2Cl2): 1771, 1734, 1702 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,78 (3H, 2 × d, 6,9 Hz), 0,89 (3H, d, 7,02), 1,20 (3H, 2 × s), 1,48 (3H, s), 3,32–3,41 (1H, breites res.), 5,22 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,37 (1H, d, J 11,1 Hz) und 6,60 (1H, 2 × dd, J 10,9, 17,3 Hz); MS (CI) m/z: 475 (MH+).
  • BEISPIEL 162 – Mutilin-l4-[N-(4-amino-3-methoxybenzoyl)]carbamat
  • Schritt 1: 3-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-Methoxy-4-nitrobenzoesäure (1,21 g, 6,24 mmol) in trockenem Dichlormethan (6 ml) wurde Oxalylchlorid (1,1 ml), gefolgt von N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (0,89 g, 66%). νmax (CH2Cl2): 1771 cm–1; MS (EI) m/z: 215 (M+); gefunden M+ 214,9984, C8H6NO4Cl erfordert 214,9985.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)]carbamat
  • Silbercyanat (669 mg, 4,5 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (10 ml) unter einer Argonatmosphäre suspendiert. Eine Lösung des Säurechlorids aus Schritt 1 (0,89 g, 4,1 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde zugegeben und die heterogene Mischung wurde unter gedämpftem Licht im Rückfluss gerührt. Nach 40 Minuten konnte die Reaktion abkühlen, wurde mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (668 mg, 2,0 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 17 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 20, 30 und 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (720 mg, 65%). νmax (CH2Cl2): 3054, 2987, 1780, 1698 und 1421 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 3,23 (3H, s), 3,42–3,52 (1H, m), 4,03 (3H, s), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,86 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,66 (1H, dd; J 10,7, 17,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J 1,6, 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J 1,6 Hz), 7,89 (1H, d, J 8,3 Hz), 8,07 (1H, bs); MS (CI) m/z: 574,3 (MNH4 +).
  • Schritt 3: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-amino-3-methoxybenzoyl)]carbamat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)]carbamat (720 mg, 1,29 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) suspendiert. Zugabe von Ethylacetat (6 ml) unter Erwärmen führte zur vollständigen Auflösung. Zinn(II)chlorid (1,26 g, 6,65 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde unter einer Argonatmosphäre im Rückfluss erwärmt. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in Ethylacetat und Wasser aufgenommen, eine Emulsion gebildet und mittels Filtration durch Kieselguhr entfernt. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat (2 ×) neutralisiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 20, 30, 40 und 60% Ethylacetat in Hexan ge reinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (211 mg, 31%). νmax (CH2Cl2): 3100, 2986, 1771, 1698, 1617 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 3,22 (3H, s), 3,42–3,50 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,32 (2H, s), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J 10,7 Hz), 6,66 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J 10,6, 17,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J 1,9, 8,2 Hz), 7,40 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,99 (1H, bs); MS (EI) m/z: 526 (M+).
  • Schritt 4: Mutilin-l4-[N-(4-amino-3-methoxybenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 (191 mg, 0,36 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt und die Reaktion wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 60, 70, 80, 90 und 100% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (56 mg, 30%). νmax (CH2Cl2): 310, 2986, 1772, 1733, 1617 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 3,34–3,41 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,29 (2H, s), 5,27 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,4, 11,0 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,58 (2H, dd, J 8,9, 15,3 Hz), 6,65 (1H, d, J 6,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J 1,9, 8,2 Hz), 7,37 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,85 (1H, bs); MS (NH3DCI) m/z: 513 (MH+).
  • BEISPIEL 163 – Mutilin-l4-[N-(4-fluorbenzoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-fluorbenzoyl)]carbamat
  • 4-Fluorbenzoylchlorid (0,57 ml, 4,82 mmol) wurde wie in Beispiel 162, Schritt 2 mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (978 mg, 2,92 mmol) und Silbercyanat (787 mg, 5,25 mmol) in Dichlormethan (12 ml) umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben (979 mg, 82%). νmax (CH2Cl2): 3420,3054, 2986, 1778, 1698, 1604 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 3,23 (3H, a), 3,42–3,50 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,28 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,85 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,70 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 7,14–7,21 (2H, m), 7,84–7,89 (2H, m), 8,07 (1H, bs); MS (CI) m/z: 517 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(4-fluorbenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (959 mg, 1,92 mmol) in Dioxan (12 ml) wurde wie in Beispiel 162, Schritt 4 mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (12 ml) behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (140 mg, 15%). νmax (CH2Cl2): 3414, 3054, 2987, 1779, 1684, 1604 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 3,33–3,40 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J 1,4, 17,4 Hz), 5,33 (1H, dd, J 1,4, 10,9 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 7,03–7,17 (2H, m), 7,80–7,88 (2H, m), 8,30 (1H, bs); MS (Elektrospray) m/z: 503 (MNH4 +).
  • BEISPIEL 164 – Mutilin-l4-[N-(4-methylsulfonylbenzoyl)]carbamat
  • Schritt 1: 4-Methylsulfonylbenzoylchlorid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-Dimethylsulfonylbenzoesäure (1 g, 4,99 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde Oxalylchlorid (0,88 ml, 9,87 mmol), gefolgt von N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) gegeben. Die Reaktion wurde 5 Tage bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Das Produkt wurde sofort in der nächsten Reaktion verwendet. νmax (CH2Cl2): 1784 cm–1.
  • Schritt 2: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-methylsulfonylbenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 in Dichlormethan (12 ml) wurde mit Silbercyanat (787 mg, 5,25 mmol) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (814 mg, 2,43 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 2 Stunden gerührt. Die Titelverbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 162, Schritt 2 beschrieben, isoliert (1,19 g, 91%). νmax (CH2Cl2): 3064, 2984, 1780, 1718 und 1476 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 3,09 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,42–3,49 (1H, m), 5,93 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,68 (1H, dd, J 10,7, 17,5 Hz), 7,96– 8,00 (2H, m), 8,04–8,07 (2H, m), 8,12 (1H, bs); MS (Elektrospray) m/z: 558 (M – H)–.
  • Schritt 3: Mutilin-l4-[N-(4-methylsulfonylbenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 (1,17 g, 2,14 mmol) in Dioxan (13 ml) wurde wie in Beispiel 162, Schritt 4 mit einer gesättigten Zinkchloridlösung in konzentrierter HCl (13 ml) behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (342 mg, 30%). νmax (CH2Cl2): 3057, 2936, 1782, 1733 und 1478 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 3,08 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J 10,7, 6,6 Hz), 5,2 H (1H, dd, J 17,4, 1,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J 10,9, 1,3 Hz), 5,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J 11,1, 17,4 Hz), 7,94–7,97 (2H, m), 8,02–8,05 (2H, m), 8,07 (1H, s); MS (Elektrospray) m/z: 544 (M – H)–.
  • BEISPIEL 165 – Mutilin-l4-[N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-fluorbenzoyl)]carbamat
  • Schritt 1: 4-Fluor-3-hydroxybenzoesäure
  • Schwefelsäure (konzentriert, 11 ml) wurde gerührt und auf 90°C erwärmt. 2-Fluor-5-trifluormethylphenol (2,5 g, 13,88 mmol) wurde während 25 Minuten portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde während 10 Minuten auf 120°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und auf eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (1,01 g, 47%). νmax (CH2Cl2): 3420, 3054, 2987, 1636 und 1422 cm–1; MS (EI) m/z: 156 M+; gefunden: (M+) 156,0223, C7H5O3F erfordert 156,0223.
  • Schritt 2: 3-Acetoxy-4-fluorbenzoesäure
  • Das Produkt aus Schritt 1 (1,0 g, 6,41 mmol) in Dichlormethan (35 ml) wurde mit Triethylamin (1,95 ml, 12,97 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (24,7 mg, 0,20 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde in einem Eisbad gekühlt, mit Essigsäureanhydrid (0,62 ml, 6,57 mmol) behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Lösung wurde mit HCl (5 M) und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakkum verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (1,08 g, 86%). νmax (CH2Cl2): 3054, 2987, 1777, 1670 und 1422 cm–1; MS (Elektrospray) m/z: 197 ((M – H)–; gefunden: M+ 198,0326 198,0326, C9H7O4F erfordert 198,0328.
  • Schritt 3: 3-Acetoxy-4-fluorbenzoylchlorid
  • Das Produkt aus Schritt 2 (1,06 g, 5,35 mmol) in Dichlormethan (14 ml) wurde wie in Beispiel 164, Schritt 1 mit Oxalylchlorid (0,60 ml, 6,88 mmol), gefolgt von N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) behandelt. Das Produkt wurde sofort in der nächsten Reaktion verwendet. νmax (CH2Cl2): 1778 cm–1.
  • Schritt 4: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(3-acetoxy-4-fluorbenzoyl]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Silbercyanat (0,84 g, 5,60 mmol) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (0,64 g, 1,92 mmol) behandelt und die Reaktion wurde 3 Stunden gerührt. Die Titelverbindung (70%-ige Reinheit) wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 162, Schritt 2 beschrieben, isoliert (1,06 g, 96%). νmax (CH2Cl2): 3418, 3054, 2986, 1779, 1697 und 1422 cm–1; MS (Elektrospray) m/z: 556 (M – H+).
  • Schritt 5: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-fluor-3-hydroxybenzoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 4 (1,06 g, 1,0 mmol, 70% reines Material) in Dioxan (15 ml) wurde mit 1,0 M Natriumhydroxidlösung (7 ml) bei Raumtemperatur 3 Stunden behandelt. Die Reaktion wurde in Ethylacetat und verdünnte HCl gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat teextrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 20, 30, 40 und 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (420 mg, 43%). νmax (CH2Cl2): 3420, 3054, 2986, 1778, 1697 und 1480 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 2,52 (1H, dd, J 10,1, 15,3 Hz), 2,90 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,23 (1H, s), 3,42–3,49 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,27 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,85 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,69 (1H, dd, J 10,7 und 17,5 Hz), 7,14–7,21 (1H, m), 7,33–7,39 (1H, m), 7,52–7,56 (1H, m), 8,05 (1H, bs); MS (ES) m/z: 516 (MH+); gefunden: 515,2686, C29H38NO6F erfordert 515,2683.
  • Schritt 6: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-N-[3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-fluorbenzoyl]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 5 (400 mg, 0,78 mmol) wurde in Aceton (6 ml) gelöst und mit Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (113 mg, 0,78 mmol) und Kaliumcarbonat (213 mg) behandelt. Die Reaktion wurde 12 Stunden unter Argon im Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 25 und 50% Ethanol in Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (150 mg, 33%). νmax (CH2Cl2): 3054, 2986, 1777, 1698 und 1480 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): 2,38 (6H, s), 2,55 (1H, dd, J 10,1, 15,2 Hz), 2,81 (2H, t, J 5,7 Hz), 2,91 (1H, dd, J 6,5, 12,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,43–3,50 (1H, m), 4,21 (2H, t, J 5,7 Hz), 5,03 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 6,72 (1H, dd, J 10,7 und 17,5 Hz), 7,12–7,20 (1H, m), 8,02 (1H, bs).
  • Schritt 7: Mutilin-l4-N-[3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-fluorbenzoyl]-carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 6 (80 mg, 0,14 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit konzentrierter HCl (1 ml) behandelt und die Reaktion wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Titelverbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 162, Schritt 4 beschrieben, isoliert (65 mg, 76%). νmax (CH2Cl2): 3054, 2988, 1777, 1732, 1609 und 1422 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 2,45 (6H, s), 2,91 (2H, t, J 5,5 Hz), 3,37 (1H, d, J 6,4 Hz), 4,28 (2H, t, J 5,5 Hz), 5,23 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J 1,3, 11,1 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J 11,0, 17,3 Hz), 7,10–7,19 (1H, m), 7,33–7,39 (1H, m), 7,55–7,62 (1H, m), 8,33 (1H, bs); MS (ES) m/z: 573 (M + H+), 571 (M – H–).
  • BEISPIEL 166 – Mutilin-l4-{N-[4-(2-dimethylaminoethyloxy)benzoyl]}-carbamat-hydrochlorid
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-{N-[4-(2-dimethylaminoethyloxy)benzoyl]}carbamat
  • Eine Lösung aus (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)]carbamat (1 g, 2 mmol) in Aceton (20 ml) wurde mit pulverisiertem K2CO3 (560 mg) und 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (290 mg) behandelt und bei Rückfluss unter Argon 11 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 2 : 1 EtOAc/EtOH ergab die Titelverbindung als gelben Schaum (0,51 g, 45%). νmax (CHCl3): 3436, 1775, 1697, 1606, 1579, 1512, 1488, 1168 cm–1; 1H-NMR δ (CDCl3): 0,87 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,0–1,6 (12H, m), 1,6–1,75 (2H, m), 1,85–2,05 (2H, m), 2,1–2,2 (1H, m), 2,32 (6H, s), 2,4– 2,55 (1H, m), 2,73 (2H, t, J 5,5 Hz), 2,87 (1H, q, J 6,3 Hz), 3,18 (3H, s), 3,35–3,5 (1H, m), 4,08 (2H, t, J 5,5 Hz), 4,95 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,22 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,81 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,5 und 10,7 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J 8,8 Hz); MS (Ammoniumoxid CI) m/z: 569 (MH+, 10%), 352 (20%), 317 (70%), 303 (50%), 235 (100%), 209 (70%); (negatives Elektrospray) m/z 567 (M – H–, 100%).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-{N-[4-(2-dimethylaminoethyloxy)benzoyl]}-carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,5 g) in Dioxan (6 ml) wurde eisgekühlt, mit einer gesättigten ZnCl2-Lösung in konzentrierter HCl (2 ml) behandelt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit überschüssigem wässrigem NaHCO3 und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 3 : 1 und dann 1 : 1 EtOAc/EtOH ergab die Titelverbindung als ein Gummi (230 mg, 47%). νmax (CHCl3): 3565, 3442, 1777, 1731, 1709, 1606, 1579, 1513, 1469 cm–1; 1H-NMR δ (CDCl3): 0,79 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,0–1,2 (4H, m), 1,3–1,8 (11H, m), 2,0–2,3 (5H, m), 2,36 (6H, s), 2,78 (2H, t, J 5,5 Hz), 3,36 (1H, d, J 6,3 Hz), 4,11 (2H, t, J 5,5 Hz), 5,20 (1H, dd, J 17,5 und 1,3 Hz), 5,31 (1H, dd, J 11 und 1,1 Hz), 5,80 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,5 und 11 Hz), 6,95 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,79 (2H, d, J 8,9 Hz), 8,40 (1H, s); MS (EI) m/z: 554 (M+, 5%), 163 (100%); (NH3DCI) m/z: 555 (MH+, 30%), 235 (100%).
  • Schritt 3: Mutilin-l4-{N-[4-(2-dimethylaminoethyloxy)benzoyl]}-carbamat-hydrochlorid
  • Das Produkt aus Schritt 2 (225 mg) in EtOAc (5 ml) wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,25 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um das Produkt als weissen Feststoff zurückzulassen (193 mg). νmax (CHCl3): 3676, 3434, 2287 (br), 1778, 1733, 1654, 1607, 1468 cm–1; 1H-NMR δ ((CD3)2SO): 0,70 (3H, d, J 5,9 Hz), 0,83 (3H, d, J 7,7 Hz), 1,0–1,2 (4H, m), 1,2–1,8 (10H, m), 2,0–2,3 (4H, m), 2,42 (1H, s), 2,83 (6H, s), 3,4–3,6 (3H, m), 4,43 (2H, t, J 5 Hz), 4,55 (1H, d, J 5,9 Hz, verschwindet bei D2O-Austausch), 5,0–5,2 (2H, m), 5,60 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,26 (1H, dd, J 17,5 und 11,1 Hz), 7,10 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,88 (2H, d, J 8,9 Hz), 10,36 (1H, br s, verschwindet bei D2O-Austausch), 10,63 (1H, s, verschwindet bei D2O-Austausch).
  • BEISPIEL 167 – Mutilin-l4-{N-[4-(glucosyloxy)benzoyl}]carbamat
  • Schritt 1: Mutilin-l4-{N-[4-(tetra-0-acetylglucosyloxy)benzoyl]}-carbamat
  • Eine Lösung aus Acetobrom-α-D-glucose (411 mg, 1 mmol) in Aceton (2 ml) wurde zu einer Lösung aus Mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)]carbamat (483 mg, 1 mmol) und 1 N Natriumhydroxid (1 ml) in Wasser (2 ml) und Aceton (5 ml) gegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde ein weiterer Anteil 1 N Natriumhydroxid (1 ml), gefolgt von Acetobrom-α-D-glucose (411 mg) in Aceton (2 ml), zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Schaum eingedampft, der unter Verwendung von 20% Aceton-Toluol auf Kieselgel chromatografiert wurde, um das Produkt als weissen Schaum zu ergeben (140 mg). Rf 0,2; νmax (CHCl3): 3439 (w), 1757 (br), 1721 (Schulter) cm–1; 1H-NMR (d6-Aceton): inter alia 8,6 (1H, br s, NH), 7,80–7,82 (2H, aromatisch), 7,02–7,04 (2H, aromatisch), 6,57 (1H, dd, J 17,5, 11), 5,81 (1H, d, J 8, H-14), 5,35 (1H, dd, J 11, 1,5), 5,32 (1H, dd, J 9,9, gluc H-3), 5,28 (1H, dd, J 9,9, gluc-H-2), 5,23 (1H, dd, J 17,5, 1,5), 5,21 (1H, d, J 7,4, gluc H-1), 5,16 (1H, dd, J 9,9, gluc H-4), 4,28 (1H, dd, J 12,3, 5,5, gluc H-6), 4,17 (1H, dd, J 12,3, 2,5, gluc H-6), 3,94 (1H, ddd, J 7,9, 5,5, 2,5, gluc H-5), 3,40 (1H, dd, J 10,4, 6,5); 13C-NMR: inter alia 169,2, 169,4, 170,1 und 170,4 (4 × C=D auf Acetat), 98,2 (CH auf Glucosid); MS (+ve-Ionenelektrospray) m/z: 814 (MH+), 831 (MNH4 +), 836 (MNa+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-(N-[4-(glucosyloxy)benzoyl]}carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (117 mg, 0,14 mmol) wurde teilweise in Methanol (4 ml) gelöst und Triethylamin (0,02 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde insgesamt 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und während dieser Zeit wurden weitere Anteile Triethylamin (0,02 ml × 2) zugegeben, wobei die Umsetzung mittels DSC überwacht wurde. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und unter Verwendung von 20% Methanol-Chloroform auf Kieselgel chromatografiert, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (55 mg, 61%). Rf 0,33; 1H-NMR (d6-Aceton): inter alia 8,00 (1H, br s, NH), ca, 7,9 (2H, aromatisch), ca. 7,15 (2H, aromatisch), 6,46 (1H, dd, J 17,6, 11), 5,77 (1H, d, J 8, H-14), 5,25 (1H, dd, J 17,6 2), 5,18 (1H, dd, J 11, 2), 4,60 (1H, d, J 3,5, D2O-Austausch), 4,35 (1H, d, J 3,5, D2O-Austausch), 4,27 (1H, d, J 3,5, D2O-Austausch, 3,87 (1H, dd, J 11,8, 1,4 mit D2O); MS (–ve-Ionenelektrospray) m/z: 644 (100%, (M – H–).
  • BEISPIEL 168 – Mutilin-l4-[N-(2-azidophenylacetyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(2-azidophenylacetyl)]carbamat
  • Eine Lösung aus (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin (667 mg, 2 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus D(–)-α-Azido-phenylacetylchlorid (5 mmol) und Silbercyanat (750 mg, 5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel chromatografiert und mit 5% Aceton-Toluol eluiert, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (841 mg, 80%). Rf 0,32; νmax (CHCl3): 3389, 2119, 1787, 1756, 1719, 1697 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 8,0 (1H, br s, D2O-Austausch), 7,42 (5H, aromatisch), 6,49 (1H, dd, J ca. 18, 10,7), 5,70 (1H, d, J 10), 5,52 (1H, brs, PhCH-CO), 5,26 (1H, d, J 10,7); MS (–ve-Ionenelektrospray) m/z 535 (M – H–).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(2-azidophenylacetyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (536 mg, 1 mmol) wurde in Dioxan (15 ml) gelöst und eine gesättigte Zinkchloridlösung in konzentrierter Salzsäure (4 ml) wurde unter Kühlen in einem Kaltwasserbad zugegeben. Die klare gelbe Lösung wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde. mit kaltem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Verdampfen ergab das Rohprodukt, das mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 5% Aceton-Toluol gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weissen Schaum zu ergeben (413 mg, 79%). Rf 0,05; νmax (CHCl3): 3565, 3388, 2112, 1789 (Schulter), 1725 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 7,84 (1H, br s), 7,40 (5H, aromatisch), 6,38 (1H, dd, J 17,11), 5,67 (1H, d, J 8,5), 5,54 (1H, br s, PhCH-CO), 5,23 (1H, d, J 11), 5,11 (1H, d, J 17), 3,3,3 (1H, dd, J 10,5, 6,5); MS (+ve-Ionenelektrospray) m/z: 540 (MNH4 +), MS (–ve-Ionenelektrospray) m/z: 521 (100%, M – H–).
  • BEISPIEL 169 – 19,20-Dihydromutilin-l4-[N-(a-aminophenylacetyl)]-carbamat-hydrochlorid
  • Mutilin-l4-(N-(2-azidophenylacetyl)]carbamat (240 mg, 0,46 mmol) (Beispiel 168) wurde in Dioxan (5 ml) und Wasser (1 ml) gelöst und 4 M HCl in Dioxan (0,25 ml) wurden zugegeben. Die Lösung wurde mit 10% Pd-C (100 mg) 45 Minuten unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit wässrigem Dioxan gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft und mit Ethanol und Chloroform azeotrop gemacht. Der resultierende rohe Feststoff wurde aus Ethanol-Ether umkristallisiert, um die Titelverbindung als gebrochen weissen Feststoff zu ergeben (123 mg, 50%). Schmelzpunkt: 175 bis 180°C; νmax (CHCl3): ca. 2600–3200, 1757, 1733, 1703 cm–1; 1H-NMR (d4-Methanol): inter alia 7,49 (5H, aromatisch), 5,72 (1H, br, PhCH-CO), 5,55 (1H, d, J 8), 3,41 (1H, d, J 6); 13C-NMR (CDCl3-d4-Methanol): interalia 7,7, 10,9, 14,5, 16,0, 20,4, 24,7, 26,0,26,7, 30,2, 34,4 (CH und CH2), 36,5, 40,5, 40,7, 41,9, 45,5, 57,0, 58,4, 71,5, 75,9, 128,5, 129,2, 130.0, 131,4, 150,5, 169, 218,0; MS (NH3DCI) m/z: 499 (100% (MH+); MS (Glycerin FAB); gefunden m/z: 499,3170 (MH+), C29H43N2O5 erfordert 499,3172.
  • BEISPIEL 170 – Mutilin-l4-[N-(cyclohexylacetyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(cyclohexylacetyl)]carbamat
  • Eine Lösung aus Cyclohexyl-Acetylisocyanat (2,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur zu (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (334 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (3 ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel chromatografiert und mit Ethylacetat 1 : 2 eluiert, um die Titelverbindung als weissen Schaum zu ergeben (252 mg, 50%). Rf 0,42; νmax (CHCl3): 3395, 1782 (w), 1749, 1697 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 7,47 (1H, br s, D2O-Austausch), 6,64 (1H, dd, J 17,5, 10,5), 5,74 (1H, d, J 10), 5,33 (1H, d, J 10,5), 5,03 (1H, d, J 17,5), 3,4–3,5 (1H, m); MS (NH3DCI) m/z: 519 (8%, MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(cyclohexylacetyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (400 mg, 0,8 mmol) wurde in Dioxan (4 ml) gelöst und eine gesättigte Zinkchloridlösung in konzentrierter Salzsäure (2 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit kaltem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Verdampfen ergab ein Rohprodukt, das mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit Ethylacetat 1 : 2 gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (152 mg, 39%). Schmelzpunkt: 198 bis 200°C; νmax (CHCl3): 3397, 2928, 1735, 1712 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 7,29 (1H, br s), 6,49 (1H, dd, J 17,3, 11), 5,70 (1H, d, J 7,5), 5,38 (1H, dd, J 11, 1,4), 5,23 (1H, d, J 17,3, 1,4); 3,36 (1H, dd, J 10,5, 6,5), 2,62 (2H, d, J 6,6); MS (–ve-Ionenelektrospray) m/z: 486 (50%, M – H–).
  • BEISPIEL 171 – Mutilin-l4-[N-(cinnamoyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(cinnamoyl)]carbamat
  • Eine Lösung aus Cinnamoylisocyanat (2 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei Raumtemperatur zu (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin (501 mg, 1,5 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und ein weiterer Teil Cinnamoylisocyanat (1 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel chromatografiert und mit Ethylacetat 1 : 4 eluiert, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (710 mg, 93%). Rf 0,38; νmax (CHCl3): 3400, 1776 (w), 1747, 1690, 1621 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 7,89 (1H, d, J 16), 7,59–7,65 (2H, m), 7,58 (1H, d, J 16), 7,50 (1H, br s, D2O-Austausch), 7,4–7,5 (3H, m), 6,68 (1H, dd, J 17,5, 10,5), 5,78 (1H, d, J 10), 5,36 (1H, d, J 10,5), 5,05 (1H, d, J 17,5), 3,4–3,5 (1H, m), 3,23 (3H, s); MS (NH3DCI) m/z: 508 (MH+), 525 (MNH4 +).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(cinnamoyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (507 mg, 1 mmol) wurde in Dioxan gelöst und eine gesättigte Zinkchloridlösung in konzentrierter Salzsäure (2 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit kaltem wässrigem Natriumbicarbonat in Ethylacetat verdünnt. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Ver dampfen ergab das Rohprodukt, das mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit Ethylacetat 1 : 2 gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (316 mg, 64%). Schmelzpunkt: 148 bis 151°C; νmax (CHCl3): 3400, 1735, 1682, 1622 cm–1; MS (NH3DCI) m/z: 494 (10%, MH+), 511 (12%, MNH4 +).
  • BEISPIEL 172 – 19,20-Dihydromutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)-carbamat
  • Mutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)carbamat (100 mg) als Lösung in THF (5 ml) mit 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysator wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert und die Lösung wurde konzentriert, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben (100 mg, quant.); νmax (CH2Cl2): 3630 (w), 3390 (w), 1732, 1710, 1470 und 1406 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 1,40 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,89 (2H, d, J 11,4 Hz), 3,07 (1H, m), 3,41 (1H, d, J 6,0 Hz), 5,55 (1H, d, J 8,03 Hz) und 7,38 (1H, s); MS (EI) m/z: 490 (M+); gefunden: M+, 490,341; C28H46N2O5 erfordert 490,341).
  • BEISPIEL 173 – 19,20-Dihydromutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)-carbamat-hydrochlorid
  • 19,20-Dihydromutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)carbamat (348 mg) in Ethylacetat wurde bei Raumtemperatur kräftig gerührt und tropfenweise mit 1 M Salzsäure in Ether behandelt, bis kein weiterer Niederschlag beobachtet wurde. Die Titelverbindung wurde abfiltriert und 12 Stunden im Vakuum getrocknet wodurch ein weisser Feststoff erhalten wurde (302 mg, 81%). 1H-NMR (D2O): inter alia 0,68 (6H, m), 0,86 (3H, d, J 7,2 Hz), 2,85 (3H, s), 3,04 (2H, d, J 11,0), 3,55 (3H, m) und 5,56 (1H, d, J 7,8 Hz).
  • REFERENZBEISPIEL 5 – 19,20-Dihydromutilin-l4-{N-[(3S,4R)-1-azabicyclo[2.2.1]hegt-3-ylcarbonyl]}carbamat
  • Eine Lösung aus Mutilin-l4-{N-[(3S,4R)-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylcarbonyl]}carbamat (95 mg, 0,20 mmol) in 1 : 1 Ethanol : Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 12 Stunden über Palladium-auf-Kohlenstoff (90 mg) hydriert. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (85 mg, 87%). νmax (KBr): 3421, 2957, 1772, 1733, 1702 und 1464 cm–1; 1H-NMR (d6-DMSO): inter alia 0,68 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,8 Hz), 4,46 (1H, d, J 5,9 Hz), 5,46 (1H, d, J 7,6 Hz), 10,53 (1H, bs); MS (EI) m/z: 488 (M+); gefunden: M+, 488,3256; C28H44N2O5 erfordert 488,3250.
  • REFERENZBEISPIEL 6 – 19,20-Dihydromutilin-l4-[N-(chinuclidin-4-carbonyl)]carbamat
  • Eine Lösung aus Mutilin-l4-[N-(chinuclidin-4-carbonyl)]carbamat (100 mg, 0,20 mmol) in 2 : 1 Tetrahydrofuran : Ethanol (30 ml) wurde 1 Stunde über 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (10 mg) hydriert. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (90 mg, 90%). νmax (CH2Cl2): 2960, 1782, 1733, 1716 und 1479 cm–1; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 0,69 (3H, d, J 6,6 Hz), 3,42 (1H, d, J 5,9 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,37 (1H, bs); MS (EI) m/z: 502 (M+), gefunden: M+, 502,3411; C29H46N2O5 erfordert 502,3407.
  • BEISPIEL 174 – 19,20-Dihydromutilin-l4-[N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-fluorbenzoyl)]carbamat
  • Mutilin-l4-[N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-fluorbenzoyl]carbamat (0,200 g) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck 2 Stunden in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator geschüttelt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde verdampft, um die Titelverbindung als weissen Schaum zuergeben (0,201 g). 1H-NMR inter alia (CDCl3): 0,75–0,85 (6H, m), 0,90– 1,05 (6H, m), 1,51 (3H, s), 2,38 (6H, s)m 2m79 (2H, t, J 5,61 Hz), 3,41 (1H, d, J 5,95 Hz), 4,20 (2H, t, J 5,64 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,03 Hz), 7,11 (1H, dd, J 8,43 und 10,35 Hz), 7,28–7,38 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J 2,0 und 7,9 Hz), 8,0 (1H, breites s); MS (ES) m/z: 575 (MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 7 – Mutilin-l4-[N-(chinuclidin-3-oyl)carbamat]
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(chinuclidin-3-oyl)carbamat]
  • Chinuclidin-3-carbonsäure wurde nach dem in Beispiel 157 beschriebenen Verfahren zum Säurechlorid-hydrochlorid umgewandelt. Das Säurechlorid wurde dann mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (1,002 g) nach dem Verfahren von Beispiel 157 umgesetzt, um nach Kieselgelchromatografie die Titelverbindung als farblosen Schaum zu ergeben (1,116 g). MS (ES) m/z: 515 (MH+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(chinuclidin-3-oyl)carbamat]
  • Das Produkt aus Schritt 1 (1,13 g) in 1,4-Dioxan (12 ml) wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und ver dampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Nach Reinigen mittels Kieselgelchromatografie und Gradienteneluierung mit 0 bis 20% Methanol/35% Ammoniumoxidlösung (9 : 1) in Dichlormethan wurde die Titelverbindung als weisser Feststoff isoliert (0,340 g). Dieser Feststoff, der eine Mischung von zwei Diastereoisomeren war, wurde in heissem Ethylacetat verdaut und der resultierende weisse Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, um ein reines Diastereoisomer der Titelverbindung zu ergeben (0,140 g). 1H-NMR inter alia (CDCl3): 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,70–3,10 (5H, m), 3,20–3,42 (3H, m), 5,15–5,40 (2H, ddd), 5,70 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,50 (1H, dd, J 10,95, 17,4 Hz) und 7,40 (1H, s); MS (ES) m/z: 501 (MH+). Die Mutterlösung enthielt überwiegend das andere Diastereoisomer der Titelverbindung (0,200 g). 1H-NMR inter alia (CDCl3): 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,20 (3H, s), 1,41 (3H, s), 2,12–2,4 (3H, m), 2,70–3,10 (5H, m), 3,24–3,42 (3H, m), 5,15–5,45 (2H, m), 5,69 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,50 (1H, dd, J 11,0, 17,35 Hz) und 7,40 (1H, s); MS (ES) m/z: 501 (MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 8 – Mutilin-l4-{N-[(3S,4R)-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylcarbonyl]}carbamat-hydrochlorid
  • Eine Lösung aus Mutilin-l4-{N-[(3S,4R)-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylcarbonyl]}carbamat (1,0 g, 2,06 mmol) in Aceton (100 ml) wurde mit 1 M HCl in Diethylether (4,2 ml, 4,20 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether tritiert, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (1,02 g, 95%). νmax (KBr): 3421, 2924, 1772, 1734, 1704 und 1465 cm–1; 1H-NMR (D2O): inter alia 0,62 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,90 (3H, d, J 6,9 Hz), 5,22 (2H, dd, J 16,7, 11,1 Hz), 5,61 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,35 (1H, dd, J 17,5, 11,1 Hz).
  • REFERENZBEISPIEL 9 – Mutilin-l4-[N-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-5-oyl)]-carbamat
  • Schritt 1: (3A)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-5-oyl)]carbamat
  • Triethylamin (0,58 ml, 4,2 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus racemischem 1-Azabicyclo[3.2.1]octan-5-carbonylchlorid-hydrochlorid (4 mmol), (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (668 mg, 2 mmol) und Silbercyanat (600 mg) in Dichlormethan (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 35% Ammoniumoxidlösung : Methanol : Dichlor methan (1 : 9 : 90) eluiert, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (480 mg). Rf 0,2; 1H-NMR (CDCl3): inter alia 7,4 (1H, br s), 5,79 (1H, d, J 10), 3,21 (3H, s), 2,75–3,0 (6H, m); MS (+ve-Ionenelektrospray) m/z: 515 (30%, MNH4 +), m/z: 556 (100%, M+H+MeCN+).
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-5-oyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (480 mg, 0,93 mmol) wurde in Dioxan (280 ml) gelöst und konzentrierte Salzsäure (2,5 ml) wurde unter Kühlen in einem Eisbad langsam zugegeben. Die klare Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von Natriumcarbonat basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen (MgSO4) und Verdampfen ergab das Rohprodukt, das mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 35% Ammoniumoxidlösung : Methanol : Dichlormethan (1 : 9 : 90) gereinigt wurde, was zwei Diaatereoisomere der Titelverbindung als weissen Feststoff ergab (274 mg, 58%). Rf 0,08; νmax (CHCl3): 2962, 1772, 1736m, 1628 cm–1: 1H-NMR (CDCl3): inter alia 7,58 (1H, br s), 6,51 (1H, dd, J 17,11), 5,75 (1H, d, J 8,4), 5,34 (1H, dd, J 11, 1,25), 5,19 (1H, d, J 17, 1,25), 3,36 (1H, br), 3,08– 3,2 (1H, m), 2,7–3,05 (5H, m); MS (+ve-Ionenelektrospray) m/z: 501 (100%, MH+), MS (-ve Elektrospray) m/z: 499 (100%, M – H–).
  • REFERENZBEISPIEL 10 – Mutilin-14-[N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-oyl)]carbamat
  • Schritt 1: (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-[N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-oyl)]carbamat
  • Triethylamin (0,2 ml, 1,5 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus racemischem 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonylchlorid-hydrochlorid (ca. 3 mmol), (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (501 mg, 1,5 mmol) und Silbercyanat (225 mg) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, das Filtrat mit Dichlormethan verdünnt und mit wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen (MgSO4) und Verdampfen ergab das Rohprodukt, das mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit Ethylacetat: n-Hexan (1 : 1) gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloses Gummi erhalten (220 mg). Rf 0,12.
  • Schritt 2: Mutilin-l4-[N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-oyl)]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (200 mg) wurde in Dioxan (2 ml) gelöst und konzentrierte Salzsäure (2 ml) wurde unter Kühlen im Eisbad langsam zugegeben. Die klare Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von Natriumbicarbonat basisch gemacht.
  • Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen (MgSO4) und Verdampfen ergab ein Rohprodukt, das mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 5% Methanol in Chloroform gereinigt wurde, was zwei Diastereoisomere der Titelverbindung als weissen Schaum ergab (135 mg, 69%). Rf 0,08; νmax (CHCl3): 3309, 2946, 1780, 1735, 1713 cm–1; MS (+ve-Ionenelektrospray) m/z: 501 (22%, MH+), MS (–ve-Ionenelektrospray) m/z: 499 (100%, M – H–).

Claims (12)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (3) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon:
    Figure 01550001
    in der R1 Vinyl oder Ethyl ist; R2 und R3 gleiche oder verschiedene Gruppen sind, die ausgewählt sind aus Wasserstoff; einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe; einer gesättigten oder ungesättigten cyclischen C3-8-Kohlenwasserstoffgruppe; einer heterocyclischen Gruppe; einer Arylgruppe; oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthaltend, ausgewählt aus N, 0 und S, und gegebenenfalls mit einem Kohlenwasserstoffring, einer heterocyclischen Gruppe oder einer aromatischen Gruppe fusioniert; oder R2 ist eine der oben genannten monovalenten Gruppen und R3 ist eine Gruppe, die ausgewählt ist aus SO2R4, COR5, OR5 und NR6R7, wobei R4 ausgewählt ist aus einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe; einer gesättigten oder ungesättigten cyclischen C3-8-Kohlenwasserstoffgruppe; einer heterocycli schen Gruppe; einer Arylgruppe; einer C1-6-Alkylaminogruppe; und einer Arylaminogruppe; R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff; einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe; einer gesättigten oder ungesättigten, cyclischen C3-8-Kohlenwasserstoffgruppe; einer heterocyclischen Gruppe; und einer Arylgruppe; R6 und R7 sind gleich oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus Wasserstoff; einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe; einer gesättigten oder ungesättigten, cyclischen C3-8-Kohlenwasserstoffgruppe; einer heterocyclischen Gruppe und einer Arylgruppe; oder bilden zusammen eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe mit 3 bis 8 Ringatomen, gegebenenfalls enthaltend ein zusätzliches Heteroatom, das aus N, 0 und S ausgewählt ist, und gegebenenfalls mit einem Kohlenwasserstoffring, einer heterocyclischen Gruppe oder einer aromatischen Gruppe fusioniert; wobei die C1-6-Kohlenwasserstoffgruppen und die cyclischen C3-8-Kohlenwasserstoffgruppen gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Aryloxy, Carboxy oder Salzen davon, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-6)alkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di(C1-6)alkylsulfamoyl, Amino, Mono- oder Di(C1-6)alkylamino, (C1-6)-Acylamino, Ureido, (C1-6)-Alkoxycarbonylamino, Aryl, Heterocyclyl, Oxo, Hydroxyimino, Acyl, (C1-6)-Alkylthio, Arylthio, (C1-6)-Alkansulfinyl, Arylsulfinyl, (C1-6)-Alkansulfonyl oder Arylsulfonyl; die heterocyclischen Gruppen sind gegebenenfalls substituiert mit Halogen, (C1-6)-Alkyl, Aryl(C1-4)alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkyloxy(C1-6)alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-N-(C1-6)-alkylamino, Acylamino, Carboxysalzen, Carboxyestern, Carbamoyl, Mono- oder Di-N-(C1-6)-alkylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl(C1-6)alkyl, Aryl, Oxygruppen, Ureido, Guanidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkylsulfinyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-4)alkyl; und die Arylgruppen sind gegebenenfalls substituiert mit Halogen, (C1-6)-Alkyl, Aryl(C1-4)alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Mono- oder Di-N-(C1-6)-alkylamino, Acylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalzen, Carboxyestern, Mono- oder Di-N-(C1-6)-alkylcarbamoyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkyl sulfinyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-4)alkyl, oder zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome sind durch eine (C3-5)-Alkylenkette verbunden, um einen carbocyclischen Ring zu bilden.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, wobei die C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei die C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl.
  4. Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, in der die cyclische C3-8-Kohlenstoffgruppe ausgewählt ist aus Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  5. Verbindung gemäss Anspruch 1, in der R2 und R3 ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Phenyl, Methyl, Isopropyl, Phenylsulfonyl, Methoxyphenyl, Nitrophenyl, Trichloracetyl, Benzyl, Hydroxyiminobenzyl, Benzylaminosulfonyl, Dichlorpyridinyl, Hydroxyethyl, 2-Phenylethyl, 1-(R)-Phenyl-2-hydroxyethyl, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 2-Carboxyethyl, Dimethylamino, Dimethylaminopropyl, Methansulfonylamino, Methansulfonyl, Benzoylamino, Benzoyl, gegebenenfalls substituiert mit Trifluormethyl, Carboxy, Methoxy, Hydroxy, Acetoxy, Amino oder Nitro, Furoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Acetyl, Phenylacetyl, Phenoxy, Indolino und Morpholino.
  6. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus: Mutilin-l4-(N-phenylcarbamat); Mutilin-l4-(N-methylcarbamat); Mutilin-l4-(N-isopropylcarbamat); Mutilin-l4-(N-phenylsulfonylcarbamat); Mutilin-l4-(N-4-methoxyphenylcarbamat); Mutilin-l4-(N-4-nitrophenylcarbamat); Mutilin-l4-carbamat; Mutilin-l4-(N-benzylcarbamat); Mutilin-l4-[N-(benzylaminosulfonyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)carbamat]; Mutilin-l4-(N,N-dimethylcarbamat); 14-O-(Indolinylcarbonyl)mutilin; Mutilin-l4-[N-(2-hydroxyethyl)carbamat]; Mutilin-l4-(N-methyl-N-carbamat); 14-O-(Morpholinocarbonyl)mutilin; Mutilin-l4-(N-methyl-N-phenylcarbamat); Mutilin-l4-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamat]; Mutilin-l4-(N-hydroxycarbamat); Mutilin-l4-(N-methoxycarbamat); Mutilin-l4-(N-dimethylaminocarbamat); Mutilin-l4-[N-(methansulfonylamino)carbamat]; Mutilin-l4-(N-methansulfonylcarbamat); Mutilin-l4-(N-benzoylaminocarbamat); Mutilin-l4-(N-benzoylcarbamat); Mutilin-l4-[N-(2-phenylethyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(1-(R)-phenyl-2-hydroxy)ethylcarbamat]; Mutilin-l4-[N-2-(methoxycarbonyl)ethylcarbamat]; Mutilin-l4-(N-2-carboxyethylcarbamat); Mutilin-l4-[N-(hydroxyiminobenzyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(4-methoxybenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(4-nitrobenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(3-nitrobenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(4-aminobenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(3-aminobenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(2-hydroxybenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(4-acetoxybenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-(N-(3-methoxybenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(2-methoxybenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(phenylacetyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(4-carboxybenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-(N-phenoxycarbamat); Mutilin-l4-[N-(4-trifluormethylbenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(3-trifluormethylbenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(2-trifluormethylbenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-isonicotinoylcarbamat]; Mutilin-l4-[N-nicotinoylcarbamat]; Mutilin-l4-[N-2-fluroylcarbamat]; Mutilin-l4-[N-acetylcarbamat]; Mutilin-l4-[N-(4-chlorbenzolsulfonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-4-fluorbenzolsulfonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-n-propylbenzolsulfonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzolsulfonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(3,4-methylendioxybenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-(N-p-methoxysulfonylcarbamat); Mutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(4-hydroxymethylbenzoyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(4-methansulfonamidobenzoyl))-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-aminosulfonylphenyl)]-carbamat; Mutilin-l4-{N-[4-([2RJ-2,3-dihydroxypropyloxy)benzoyl]}-carbamat]; Mutilin-l4-(N-chloracetyl)carbamat; 19,20-Dihydromutilin-l4-[N-(4-hydroxybenzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(3-amino-1,2,4-triazolylthioacetyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(2-N,N-diethylaminoethylthioacetyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-nitrobenzolsulfonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-cyanobenzolsulfonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-aminobenzolsulfonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(6-ethoxybenzothiazolyl-2-sulfonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(2,4-dimethylthiazolyl-5-sulfonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(thiophen-2-sulfonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(5-acetamido-1,3,4-thiadiazolyl-2-sulfonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(3-amino-4-methoxybenzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(3-methansulfonamido-4-methoxybenzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(isoxazol-5-oyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(methoxyacetyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(6-methoxynicotinoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(pyrazin-2-oyl)]-carbamat; Mutilin-l4-(N-thiophen-2-oyl)-carbamat; Mutilin-l4-[(S)-tetrahydrofuran-2-oyl]-carbamat; Mutilin-l4-[(R)-tetrahydrofuran-2-oyl)-carbamat; Mutilin-l4-[N-(2,4-difluorbenzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(3,4-difluorbenzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(1-tert-butyloxycarbonyl-azetidin-3-oyl)]-carbamat; Mutilin-l4-(N-azetidin-3-oyl)-carbamat; Mutilin-l4-[N-(1-ethyl-piperidin-4-oyl)]-carbamat; Mutilin-l4-{N-[1-(1-methylethyl)-piperidin-4-oyl]}-carbamat; Mutilin-l4-{N-[1-(2-methoxyethyl)-piperidin-4-oyl]}-carbamat; Mutilin-l4-[N-(1-propyl-piperidin-4-oyl]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(N,N-dimethylcarbamoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(1-methyl(6H)-6-oxopyridin-3-carbonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(6-chlornicotinoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(2-methoxyisonicotinoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(morpholin-4-ylcarbonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(1-methylpiperazin-4-ylcarbonyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-{4-(2-morpholinoethyloxy)}-benzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)-benzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-(3-dimethylaminopropyl)-benzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-[2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyloxy]-benzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(3-fluor-4-hydroxybenzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-[2-dimethylaminoethoxy]-3-fluorbenzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-[2-dimethylaminoethoxy]-3-methoxybenzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-(piperidin-4-oyl)-carbamat; Mutilin-l4-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b]thiazol-6-oyl)-carbamat; Mutilin-l4-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b]thiazol-5-oyl)-carbamat; Mutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)-carbamat; Mutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)-carbamat-Hydrochloridsalz; Mutilin-l4-(2-chlorpropionyl)-carbamat; Mutilin-l4-(2-diethylaminopropionyl)-carbamat; Mutilin-l4-(acryloyl)-carbamat; Mutilin-l4-(1-benzylpiperidin-4-oyl)-carbamat; Mutilin-l4-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-oyl]-carbamat; Mutilin-l4-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-oyl]-carbamat-Hydrochloridsalz; Mutilin-l4-[1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-oyl]-carbamat; Mutilin-l4-[1-(piperidin-2-ylmethyl)piperidin-4-oyl]-carbamat; Mutilin-l4-{1-[(2-methylthiazol-4-yl)methyl]-piperidin-4-oyl}-carbamat; Mutilin-l4-(N-3-pyridylacetyl)-carbamat; Mutilin-l4-(N-2-pyridylmethyl)-carbamat; (E)-Mutilin-l4-{N-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)acryloyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-{[2-(N,N-diethylamino)-ethylthio]-acetyl}-carbamathydrochlorid; Mutilin-l4-N-(formyloxyacetyl)-carbamat; Mutilin-l4-N-hydroxyacetyl)-carbamat; Mutilin-l4-N-(iodacetyl)-carbamat; Mutilin-l4-N-(azidoacetyl)-carbamat; Mutilin-l4-N-[2-(3-hydroxypyrid-2-ylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[2-(4-methylpyrimidin-2-ylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[2-(1-oxopyrid-2-ylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-(ethylthioacetyl)-carbamat; Mutilin-l4-N-(ethylsulfinylacetyl)-carbamat; Mutilin-l4-N-(ethylsulfonylacetyl)-carbamat; Mutilin-l4-N-[tert-butyloxycarbonylmethylthioacetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[2-(ethyloxycarbonyl)ethylthioacetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[(1-methyltetrazol-5-ylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[(1-phenyl-tetrazol-5-ylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[(5-aminocarbonyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[(5-aminocarbonyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[1-(2-dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-ylthio]-acetyl}-carbamat; Mutilin-l4-N-((1,2,3-triazol-5-ylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-{[1-(methoxycarbonylmethyl)-tetrazol-5-ylthio]-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-{[3-(methoxycarbonyl)-pyrid-2-ylthio]-acetyl}-carbamat; Mutilin-l4-N-[(2-furylmethylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-((2,3-dihydroxypropylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[(pyrid-2-ylthio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[(cyanothio)-acetyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-[N-acetylglycyl]-carbamat; Mutilin-l4-N-(N,N-diethylglycyl)carbamat; Mutilin-l4-{N-[(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)-carbonyl]-carbamat}; Mutilin-l4-{N-[(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-carbonyl]-carbamat}; Mutilin-l4-{N-[(1-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)-carbonyl]-carbamat}; Mutilin-l4-{N-[(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)-carbonyl]-carbamat}; Mutilin-l4-[N-(N-methylnipecotyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(1-methylpyrrolidin-3-oyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(1-allylpiperidin-4-oyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(1-cyclopropylmethylpiperidin-4-oyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(nipecotyl)carbamat]; Mutilin-l4-[N-(4-amino-3-methoxybenzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-fluorbenzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(4-methylsulfonylbenzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-fluorbenzoyl)]-carbamat; Mutilin-l4-{N-[4-(2-dimethylaminoethyloxy)-benzoyl]-carbamat-hydrochlorid; Mutilin-l4-{N-[4-(glucosyloxy)-benzoyl]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(2-azido-phenyl-acetyl)]-carbamat; 19,20-Dihydro-mutilin-l4-[N-(α-amino-phenylacetyl)-carbamat-hydrochlorid; Mutilin-l4-[N-(cyclohexylacetyl)]-carbamat; Mutilin-l4-[N-(cinnamoyl)]-carbamat; 19,20-Dihydro-mutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)-carbamat; 19,20-Dihydro-mutilin-l4-(1-methylpiperidin-4-oyl)-carbamat-hydrochlorid; und 19,20-Dihydro-mutilin-l4-[N-(3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-fluorbenzoyl)]-carbamat.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (4), wobei X Wasserstoff ist oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe, oder einer Verbindung der Formel (5) mit einem passend substituierten carbamatbildenden Reaktionsmittel umfasst:
    Figure 01620001
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (4) umfasst, in der X Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, mit (a) einer R2NCO-Verbindung, (b) einer R2R3NCOCl-Verbindung oder (c) Phosgen oder einem Chlorformiat oder einem Carbonat, gefolgt von der Verbindung R2R3NH, wobei R2 und R3 wie oben definiert sind und, falls angemessen, geschützt sind, und wo es notwendig ist, das Entschützen der Gruppe X, um eine Hydroxylgruppe an der Position 11 zu generieren, das Entschützen einer Schutzgruppe R2 oder R3, das Umwandeln einer Gruppe R2 oder R3 in eine andere Gruppe R2 oder R3, oder dem Hydrogenieren der Vinylgruppe an Position 12, um eine Ethylgruppe zu bilden.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, das das Umsetzen einer Verbindung. der Formel (5) mit (a) einer R2NCO-Verbindung, (b) einer R2R3NCOCl-Verbindung oder (c) Phosgen oder einem Chlorformiat oder einem Carbonat, gefolgt von der Verbindung R2R3NH, umfasst, wobei R2 und R3 wie oben definiert sind und, wo geeignet, geschützt sind, Behandeln des Produkts mit einer Säure, Entschützen der geschützten Gruppen R2 oder R3, Umwandeln der Gruppe R2 oder R3 in eine andere Gruppe R2 oder R3, oder Hydrogenieren der Vinylgruppe an der Position 12, um eine Ethylgruppe zu bilden.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer Zusammensetzung gemäss Anspruch 10 zur Herstellung einer Medikamentenzusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung einer mikrobiellen Infektion bei Tieren, insbesondere Menschen und domestizierten Säugetieren.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Medikamentenzusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung mikrobieller Infektionen.
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