CZ29399A3 - Azabicyklické karbamoyloxymutilinové deriváty - Google Patents

Azabicyklické karbamoyloxymutilinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ29399A3
CZ29399A3 CZ99293A CZ29399A CZ29399A3 CZ 29399 A3 CZ29399 A3 CZ 29399A3 CZ 99293 A CZ99293 A CZ 99293A CZ 29399 A CZ29399 A CZ 29399A CZ 29399 A3 CZ29399 A3 CZ 29399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
azabicyclo
carbonyl
mutilin
ester
carbamic acid
Prior art date
Application number
CZ99293A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Kenneth Takle
Eric Hunt
Antoinette Naylor
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9616305.0A external-priority patent/GB9616305D0/en
Priority claimed from PCT/EP1996/005874 external-priority patent/WO1997025309A1/en
Priority claimed from GBGB9712963.9A external-priority patent/GB9712963D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ29399A3 publication Critical patent/CZ29399A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/14—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C07D203/20—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carbonic acid, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká azabícykiických karbamoyloxymutílínových derivátů s antibakteriálním účinkem a farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Pleuromutílin, sloučenina vzorce 1 je přírodně se vyskytující antibiotikum s účinností proti mycoplasmatům a mírnou antibakteriální účinností. Bylo prokázáno, Se antimikrobiální účinnost je možno zlepšit tak, že se glykolesterová skupina v poloze 14 nahradí skupinou R-X-CH^CO^-, kde R znamená alifatickou nebo aromatickou skupinu a X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR” (H. Egger a H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Tiamulin, sloučenina vzorce 2, používaná jako veterinární antibiotikum je derivát tohoto typu, uvedený také v publikaci G. Hogenauer, Antibiotics, sv. V, část 1, ed. F. E.. Hahn, Springer-Verlag, str. 344, 1979.
Nyní bylo zjištěno, že nové analogy pleuromutilinu, obsahující v poloze 14 O-karbamoylovou skupinu mají rovněž zlepšené antimikrobiální vlastnosti.
(2) ·· • · · ♦ • «· « * * BBfc *· · • fc BB ·· fc
Β · • 9 4 44 4 • · · ·· · ·· BB Β B Β B ··♦ 44
B ·· BB
Podstata vynálezu
Vynález se týká 14-0-karbamoylového-.derivátuTmutílinu nebo 19,20-dihydromutilinu, v němž je atom dusíku karbamoylové skupiny acylován skupinou, obsahující azabicyklickou skupinu.
Podstatu vynálezu tvoří azabícyklické karbamoyloxymutilinové· deriváty obecného vzorce 3
kde
R‘ znamená vinyl nebo ethyl a
R2 znamená skupinu R^, R^CH^- nebo R^R®C=CH~, kde a í7 znamenají azabícyklické kruhové systémy nebo R^ a R° tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, azabícyklický kruhový systém.
Azabicyklícký kruhový systém je přemostěný nebo kondenzovaný nearomatický kruhový systém, který je vázán přes atom uhlíku přemostěného'nebo nepřemostěného kruhu a který obsahuje v přemostěném kruhu jeden atom dusíku jako jediný heteroatom v kruhu. Kruhový systém obsahuje v každém kruhu 5 až 10 atomů a je popřípadě substituován na uhlíkových atomech až třemi substituenty. Vhodné substituenty se volí ze skupiny » φ « « «φ* φφφ alkyl, alkyloxyskupina, alkenyl nebo alkenyloxyskuplna, přičemž každá z těchto skupin může být vázána.na atom uhlíku, který tvoří nebo netvoří součást můstku.-Mimoto je atom dusíku, tvořící součást můstku, popřípadě substituován atomem kyslíku za vzniku N-oxidu nebo alkylovým zbytkem za vzniku kvarterního kationtů. Doplňujícím iontem může být halogenidový ion, například chloridový nebo bromidový ion, s výhodou jde o chloridový ion.
Azabicyklický kruhový systém je možno vyjádřit například obecným vzorcem I
kde
R znamená nejméně jeden případný substituent ve svrchu uvedeném významu a a, b a c znamenají celá čísla 0 až 4, to znamená, že každý z kruhů může obsahovat 5 až 10 atomů v kruhu. Mimoto může azabicyklický kruhový systém obsahovat jednu nebo větší počet dvojných vazeb.
%
Z azabicyklických skupin je možno uvést například azabicyklo/2.2.2/oktyl, azabicyklo/2.2.1/heptyl, azabicyklo/3.2.1/oktyl, azabicyklo/4.4.0/decyl, chínuklidinyl, asabicyklo/3.2.1/oktenyl a azabicyklo/3.3.1/non-5-yl.
Alkylové a iakenylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec o až 6 atomech uhlíku a jsou popřípadě substituovány jedním nebo, větším počtem substituentů ze skupiny aryl, heterocyklický zbytek, alkoxyskupina, alkyl- 4 ·· • 0 · 0 • 0 0 0
0 »0
0 0 « » 0· ·0 »0 thioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkoxyskupina o 1 áž 6 atomech uhlíku v alkoxylové'čásťí7~arylalkylthio--*- skupina s alkylovou částí o 1 až' 6'atómech*uhlíkuraminosku-xpina, mono- nebo dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, cykloalkyl, cykloalkenyl, karboxye skupina a její estery, hydroxyskupina a atomy halogenu.
Cykloalkylové a cykloalkinylové skupiny mohou obsahovat 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu a jsou popřípadě substituovány tak, jak bylo svrchu uvedeno pro alkylové a alkenylové skupiny.
Pod pojmem aryl se rozumí jednotlivé i kondenzované kruhy, obsahující'4 až 7, s výhodou 5 nebo 6 atomů v,.každém „ kruhu, tyto kruhy mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány například až 3 substituenty.
Kondenzovaný kruhový systém může Obsahovat alifatické kruhy, musí však obsahovat alespoň jeden aromatický kruh.
Z vhodných arylových skupin je možno uvést, fenyl a nafty!, například 1-naf tyl. nebo 2-naftyl.
Kterákoliv arylová skupina včetně fenylové a naftylové skupiny je popřípadě substituována až 5, s výhodou až 3 substituenty. Vhodnými substituenty jsou atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina, alkoxyalkyl, halogenalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové skupině, arylalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, aminoskupina, mono-' a di-N-alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, acylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina, acyloxyskupina, karboxyskupina a její soli a estery, kařbamoyl, mono- a di-N-alkylkarbamoyl φφ • · •» Φ· φφ φ • · · * · · φ • · β *· φ φφ ο 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové částí, alkoxykarbonyl s alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech,uhlíku, aryloxykarbonyl * * * Mk.
ureidoskupina, guanidinoskupina, sulfonylaminoskupina, amino t
sulfonyl, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, heterocyklická skupina, popřípadě substituovaná alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku Mimoto mohou být dva sousední atomy uhlíku v kruhu propojeny ještě alkylenovým řetězcem o 3 až- 5<atomech uhlíku za vzniku uhlíkového kruhu.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, rozumí se heterocyklíckou skupinou aromatické a nearomatické, jednotlivé nebo kondenzované kruhy, které mohou obsahovat v každém kruhu až čtyři heteroatomy, které se volí ze skupiny kyslík, dusík a síra, uvedené kruhy mohou být nesubstituované.nebo mohou být substituovány například až třemi substituenty. Každý heterocykl ický 'kruh obsahuje 4 až 7, s výhodou. 5 nebo 6 atomů · v kruhu. Kondenzovaný heterocyklický kruhový systém může obsahovat uhlíkové kruhy a nejméně.jeden heterocyklický kruh.
Substituent na heterocykiickém zbytku se s výhodou volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkyl s alkylovou Částí o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupína, alkoxyalkyl, halogenalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové a alkoxylové části, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- a di-N-alkylaminoskupína o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, acylaminoskupina, karboxyskupina a její solí a estery, karbamoyl, mono- a dí-N-alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové .části, aryl, oxyskupiny, ureidoskupina, guanidinová skupina, sulfonylaminoskupina, aminosulfonyl, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl vždy ó 1 až 6 atomech uhlíku, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku.
• 0 00 • · · » • ♦· 0 •00 000 0 0 *0 ' Součást, vynálezu tvoří také způsob výroby azabicyklic-H— w ít· * kých derivátů.podle vynálezu, postup spočívá v tom, že se
-—HP ..
nechá reagovat, sloučenina obecného vzorce 4”, v němž X znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, například acylovou skupinu, nebo sloučenina vzorce 5
(4) ' (5)· s acylisokyanátem obecného vzorce R3C0NC0, R^CH^CONCO nebo R5R6C=CHCONCO.
Způsoby výroby acylisokanátů jsou v literatuře popsány. Tyto látky je možno připravit například reakcí chloridu kyseliny R3COC1, R4CH2COC1 nebo R5R5C=CHCOC1 s kyanátem stříbrným, například podle publikace Murdock a Angier, J. Org. Chem., 1962, 27, 3317, nebo s isokyanátem tri-n-butylcínu podle publikace Akteries a Jochims, Chem. Ber., 1986, 119, nebo s trimethylsilylísokyanátem například podle publikace Sheludyakov a další, J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061 až 2067 v inertním rozpouštědle, jako benzenu, toluenu, chloroformu, dichlormethanu nebo 1,2-díchlorethanu, je také možno , 3 4 použít reakci primárního amidu vzorce R CONH^, R CH2C0NH2 nebo Ř3R3C=CHCONH2 nebo jeho N,N-bis(trimethylsilyl)derivátu . s oxalylchloridem nebo fosgenem v inertním rozpouštědle, například podle publikací Speziale a Smith,. J. Org. Chem. 1962, 27, 3742, Kozyukov a další, Zh Obshch Khim., 1983, 53, 2155.
·· ·· · »· ···· · · · v · · · • ·· · · * · · · · » · • · · » I **J* * *’í **í ·* ·· ·· · · · «4
- 7 - Nyní-bylo zjištěno, že tvorba acylisokyanátu a jeho * * ** ' ** T| další reakce mohou být provedeny v jediném postupu. Tento .
postup typicky zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 4 'nebo '5 s chloridem kyseliny, například s adiční solí azabicyklické'. * skupiny s kyselinou, obvykle s hydrochloridem, v přítomnosti kyanátu stříbrného a terciární baze, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu nebo pyridinu, obvykle triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako chloroformu, dichlormethanu nebo 1,2-dichlorethanu.
Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 3 tedy spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce 4 se sloučeninou obecného vzorce R3COC1, R4CH2COCÍ nebo R5R6C=CHCOC1 v přítomnosti kyanátu stříbrného a baze, například triethyl3 6 aminu, přičemž kterákoliv ze skupin R až R je v případě potřeby chráněna, načež se,v jakémkoliv pořadí provádí jeden nebo větší počet následujících stupňů:
odstraní se ochranná skupina na skupině X za vzniku hydroxylové skupiny v poloze 11,
6 odstraní se ochranná skupina ze skupin R az R ,
6 některá ze skupin R° až R.D se převede na jinou skupinu o3 v d6 ve významu R az R , vinylová skupina v poloze 12 se hydrogenuje za vzniku ethylové skupiny.
Přestože je možné připravit sloučeninu obecného vzorce 3 reakcí hydroxylové skupiny v poloze 14 známé látky mutilinu, v němž X ve vzorci 4 znamená atom vodíku, v praxi je žádoucí pouhý meziprodukt, v němž je hydroxylová skupina v poloze 11 chráněna.
Vhodnými sloučeninami vzorce 4 jsou například 11-0-acylmutilinové deriváty, například mutilin-ll-acetát, • 4 44 »4 44 4· • 4 4 · · « • · · · » · • 444444 4 •4 4 4«
44 44 *· 44 • 4 4 4
4 4 4 • 44 4 4 4
4 ·* 44 v němž* X ve»vzore i 4 znamená,Ac a který byl popsán v A. J. Birch, C.· W.-Holzapfel,, R, W . Richards, Tetrahedron (suppl.·), 1966,8, Část II, 359, nebo mutilin-ll-dichloracetát nebo* mutiiin-ll-trifluoracetát. Po tvorbě 14-0-karbamoylového derivátu je možno O-acylovou skupinu v poloze 11 odstranit selektivní hydrolýzou, například hydroxidem sodným v methanolu.
Podle vynálezu je možno sloučeniny obecného vzorce 3 připravit také tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce se sloučeninou vzorce'R^COCl, R^CH^CHCl nebo R^R®C=CHCOC1
v.přítomnosti kyanátu stříbrného a vazeb, například triethyl3 aminu, přičemž v případě potřeby se kterákoliv ze skupin R až R® chrání, načež se uskuteční v jakémkoliv pořadí jeden, nebo větší počet následujících stupňů:
na produkt se působí kyselinou k získání derivátu obecného vzorce 3,
6 odstraní se ochranné skupiny ve významu R až R ,
6 jedna ze skupin RJ až R° se převede na jinou skupinu
6 ve významu R až R , vínylová skupina v poloze 12 se hydrogenuje za vzniku ethylové skupiny.
Sloučenina vzorce 5 je {3R)-3-deoxo-il-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin, popsaný v publikaci H. Berner, G. Schulz a H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807. Po tvorbě '14-karbamátu:··je možno meziprodukt převést na sloučeninu vzorce 3 působením koncentrované HCl nebo Lukášová reakčního činidla (koncentrovaná HCl, nasycená ZnCl^) v dioxanu.
Při přípravě 19,20-dihydroanalogů, to znamená slouceninu vzorce 3, v nichž R‘ znamená ethyl se před nebo po karbamoylaci sloučeniny vzorce 4 nebo 5 redukuje vínylová skuΊ pina ve významu R hydrogenací pří použití katalyzátoru na
* 4 4 4 44 ♦ 4 4 ·· 4
4· 44 • · * 4
4 4 4
444 ·4 4 « 4 *4 bázi ’paladia', například 10% paladia na uhlí v rozpouštědle, *· * ll Ι«·Ι^ΙΙΙΙ MBÍ111« -Τί-|-_ __, ' jako je ethylacetát, ethanol, dioxan nebo' tetrahydrofuran.
Vhodné ochranné skupiny na hydroxyskupině, karboxylové skupině a aminoskupině jsou známé a je· možno je odstranit běžným způsobem bez porušení zbytku molekuly. Vyčerpávající údaje o ochraně hydroxyskúpín, karboxylových skupin a aminoskupin a o opětném odštěpeni použitých ochranných skupin je možno nalézt například v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience,
-New York, 2. vydání,. 1991. Vhodnou ochrannou skupinou na hydroxyskupíně je například triorganosilylová skupina, jako trialkylsilyl a také .organokarbonylové a organóoxykarbonylové skupiny, jako acetyl, allyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxy- karbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl. Zvláště vhodnými ochrannými skupinami na karboxylové skupině jsou alkyl a aryl, například methyl, ethyl a fenyl. Zvláště vhodnými ochrannými skupinami na aminoskupině jsou alkoxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl.
V případě, že se užije meziprodukt vzorce 4, v němž X znamená například acetyl, je možno odstranit ochrannou skupinu, labilní za bazických podmínek současně s odstraněním ochranné skupiny ve významu X. V případě, že se užije meziprodukt vzorce 5, je možno odstranit ochrannou skupinu, labilní v kyselém prostředí· současně s převedením sloučeniny vzorce 5 na.sloučeninu obecného vzorce 3.
Azábicyklický kruhový systém ve sloučeninách podle vynálezu může obsahovat střed chirality a pak se mohou sloučeniny vzorce 3 vyskytovat jako směs diastereoisomerů nebo ve formě jednotlivých diastereoisomerů. Jednotlivé diastereoisomery vzorce 3 je možno připravit rozdělením směsi, získané s použitím racemického azabicyklického výchozího β * · • · * 9 • β · 9
9 9 9 9
9 9 • 9 *9 ·* · 99 99 • · 9 «999 * 999 9 99 9 * 9 9999 9 »99 «99 • · · 9 9 ·« 9 9« 99 materiálu nebo tak, že se k výrobě. produktu„užije_opticky ' , ... - T-rpiftj u čistá azabicyklická výchozí .látka._ .. .. „ , _ ý
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít krystalickou i nekry.stalickou formu, v případě krystalických forem může jít o hydráty· nebo solváty. V případě, že se sloučeniny podle vynálezu nechají krystalizovat nebo překrystalovat z organických rozpouštědel, může být krystalizační rozpouštědlo přítomno v krystalickém produktu. Vynález tedy zahrnuje solváty uvedených látek. Podobně mohou být. sloučeniny podle vynálezu izolovány krystalizací nebo překrystalováním z rozpouštědel, obsahujících vodu. V těchto případech může být v krystalickém produktu přítomna hydratační voda._I tyto látky, to znamená stechíometrické hydráty i sloučeniny s obsahem různých množství vody po lyofilízaci, jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou připravují v čisté formě, například s čistotou nejméně 50 obvykle nejméně 60 %, s výhodou nejméně 75 %, zvláště 85 %, zvláště výhodně nejméně 95 % a specificky s čistotou 98 % hmotnostních. Méně čisté sloučeniny podle vynálezu je možno' použit k přípravě čistých forem téže'látky nebo příbuzných látek, například derivátů, vhodných pro farmaceutické použití.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné solí a deriváty sloučenin podle vynálezu. Tvorba solí je uskutečnitelná v případě,‘že některý ze substituentů nese kyselou nebo bazickou skupinu. Soli je možno připravit výměnou skupin běžným způsobem.
Adiční soli azabicyklické skupiny s kyselinami mohou, , avšak nemusí být farmaceuticky přijatelné. V případě nepřijatelnosti pro uvedený účel je možno takové soli užít pro izolaci a Čištění sloučenin vzorce 3 nebo jejich meziprodukty ·· 99 • 9 9
9 9 •99 *99 *
*· ·♦ • v ···· ·· »9 99 • 9 9 · · · · • 9 9 9 * *
999999 9 · 9 · β • 9 ·· «· a tyto látky je pak mošno převést na farmaceuticky přijatelné soli nebo volné bazeFarmaceuticky přijatelné .adicní^šoli^' s kyselinami zahrnují například soli, uvedené V* publik ac Berge, Bigbley a Monkhouse, J. Pbarm. Sci., 1977, 66, i až 19. Vhodné soli zahrnují hydrochloridy, maleáty a methansulfonáty, zvláště vhodné jsou hydrochloridy.
Je zřejmé, že v případě, že sloučenina vzorce 3 obsahuje volnou karboxylovou skupinu, mohou být vytvořeny obojetné ionty.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo deriváty mají antimikrobiální vlastnosti a je proto možno je použít k léčení mikrobiálních infekcí u živočichů, zvláště savců včetně člověka a také domácích zvířat. Uvedené látky je možno využít k léčení infekcí, vyvolaných například grampositivními a gramnegativními bakteriemi a mycoplasmaty, například včetně. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophillus sp., Neisseria. sp·. , Lagionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, a Mycoplasma gallisepticum.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeniny obecného vzorce 3 nebo jejich farmaceutické soli nebo deriváty spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami.
Tyto prostředky je možno využít k léčení mikrobiálních infekcí u živočichů, zejména domácích a hospodářských zvířat a u lidí. Podává se účinné množství uvedených látek nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo derivátů nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu.
«· « φ
ΦΦΦΦ
- 12 44 44 Φφ • « Φ Φ Φ Β
Φ Φ Φ Φ Φ φ
Φ · ΦΦΦ « Φ « • · ΦΦΦ ·· Φ· ΦΦ
ΦΦΦ
Vynález se týká také použití sloučenin podle vynálezu *
nebo jejích farmaceuticky přijatelných sblí,,neboderivátů'^ pro výrobu farmaceutického prostředku^pro^léČení-mikrobiálních infekcí.
Sloučeniny- podle vynálezu mohou být zpracovány na< farmaceutický prostředek běžným způsobem.
Prostředky podle vynálezu mohou být určeny pro podávání jakýmkoliv způsobem, například perorálně, místně nebo parenterálně. Prostředky mohou například formu tablet, kapslí, prášků, granulátů, krémů, sirupů nebo roztoků nebo suspenzí, které mohou být určeny pro perorální podání nebo pro parenterální podání ve formě injekce nebo-infúze.
Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat dávky pro jednotlivé podání a mohou obsahovat běžné pomocné látky, například pojivá, jako sirup, akacii, želatinu, sorbitol, tragakanth nebo polyvinylpyrrolldon, plniva, jako jsou laktosa, sacharosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační činidla, jako- bramborový škrob a farmaceutická smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety mohou být povlékány běžným způsobem.
Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenze, roztoku nebo emulze ve vodě nebo v oleji, sirupu nebo elixíru nebo může být účinná látka dodávána v suché formě pro rekonstituci ve vodě nebo jiném vhodném prostředí,před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako suspenzní činidla, například sorbitol., methylcelulosu, glukosový sirup, želatinu, hydroxyethyicelulosu, karboxymethylceluiosu, gel stearanu.
·· ·« • · · · · *
99 •99 99 9 hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, emulgační Činidlo, ‘ :jako· lecithin, sorbitanmonooleát^nebo akacii, nevodná nosná prostředí, zahrnující jedlé oleje, jako mandlový olej, estery typu olejů, jako glycerol, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervační prostředky, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a popřípadě běžné látky pro úpravu chuti a barviva;
Prostředky, určené pro místní podání mohou mít formu mazání, krémů, emulzí,' očních mastí nebo kapek, kapek do ucha nebo do nosu, sprejů, aerosolů nebo impregnovaného obvazového materiálu, takové prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako konzervační činidla, prostředky, napomáhající průniku účinné látky a změkčovadla. Tyto prostředky pro místní podání mohou obsahovat také běžné nosiče,, jako základ pro krémy nebo masti a ethanol nebo oleylalkohol pro emulze. Tyto nosiče mohou být obsaženy v množství 1 až 98 % hmotnostních, obvykle budou tvořit až 80 % hmotnostních prostředku.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány také na čípky s obsahem běžnéczákladní hmoty pro výrobu čípků, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Prostředky, určené pro parenterální podání mohou být baleny po jednotlivých dávkách při použití účinné látky a sterilního nosného prostředí, s výhodou vody. Účinná látka . může být v závislosti na použitém nosném prostředí a koncentraci v suspenzi nebo v roztoku. Při výrobě roztoků je možno sloučeninu rozpustit ve vodě pro injekční podání, sterilizovat filtrací a pak plnit do lékovek-nebo ampulí, které se zataví. Je možno přidávat běžné přísady, jako místní anestetika, konzervační látky a pufry. Aby bylo možno zvýšit stálost roztoku, je možno po naplnění do lahviček roztok zmrazit a vodu ve vakuu odstranit. Výsledný suchý lyofilizovaný prášek je pak možno zatavit v lahvičce a současně «·
99 9 99 • · * * · · » · • · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 * · ·*· · · · ··«« 9 999 999 ·····» · ·· ·· »· » ·· ··
- 14 s’tímto prostředkem dodávat .vodu^pro^ injekční podání k příp ra vě-roztoku .těsně před použitírn^Suspjenze pro parenterální podání je možno získat stejným způsobem až na to, že se účinná látka nerozpouští, nýbrž se uvádí do suspenze a sterilizaci není možno provést filtrací, místo toho je možno sterilizovat účinnou látku stykem s ethylenoxidem před. vytvořením její suspenze ve sterilním nosném prostředí. S výhodou se do takových suspenzí, přidává smáčedlo k zajištění homogenní distribuce účinné látky.
Sloučeniny podle vynálezu^nebo farmaceutické prostředky s jejich obsahem je možno podávat v antimikrobiálně účinném množství...
Farmaceutický prostředek podle vynálezu může obsahovat nejméně 0,1, s výhodou 10 aŽ 60 % hmotnostních.účinné látky, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, v závislosti na způsobu podání.
Denní dávka účinných látek se bude pohybovat v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg hmotnosti. V případě dospělého s hmotností přibližně 70 kg se bude denní dávka,pohybovat v rozmezí 50 až 3000, například 1500 mg. Pro dospělé se obvykle užívá dávka 5 až 20 mg/kg denně, je však možno užít také vyšší nebo nižší· dávky v závislosti na různých faktorech.
λ
V případě, že se sloučeniny podlé vynálezu podávají v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky, pohybuje se tato dávka v rozmezí 25 až 1000, s výhodou 50 až 500 mg.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příkladyx
Názvosloví pleuromutilinových analogů • * · Φ ♦ φ
9 9 9 9 9 • ΦΦΦΦΦΦ « • Φ ΦΦ· •9 99 99 •9 99
9 9 9 • 9 9 9 • 999 999 • 9 9 • 99 99
Λ 9 9999
V příkladové Části je označována· běžným‘názvem-mutilin.
sloučenina a), jejíž název podle systému IUPAC je (1S,2R,3S,
4S , 6R, 7R, 8R, 14R)-3,6-dihydroxy-2,4,7,14-tetramethyl-4-vínyli « tricyklo/5.4.3.0’ /tetradekan-9-on, popsaný v H. Berner,
G/ Schulz. a H- Schneider, Tetrahedron, 1981, 37, 915 až 919.
a) číslování mutilinu
Sloučenina b).se systematickým názvem(IR,2R,4S,6R,7R,
8S,9R,14R)-6~hydroxy-9-methoxy-2,4,7,14-tetramethyl-4-vinyl1 8 tricyklo/5.4.3.0^’ /tetradekan-3-en je označována (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-H-oxo-4-epimutilin a sloučenina c) se systematickým názvem (1S, 2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3-hydroxy-2,4,7,14-tetraměthyl-9-oxo-4-vinyltricyklo/5.4.3.0* ’ θ/-tetradec-6-ylester kyseliny (l-azabicyklo/2.2.2/oktan-4-karbonyl)karbaminové je označována jako mutilin-14-ester kyseliny (í-azabicyklo/2.2.2/oktar.-4-karbonyl )-karbaminové.
«ί
(b) (c) p ř_í k_l s d j r o 2_®_É-®_S_í___ϊ_2_2_ί_1_θ z H ·« »· • · « « » · · · »· » • * « • ♦ · » »» ·« * * · · • « · *
9 9
9* 99 • · ·· 99
P ř í. k 1 a d 1
Příprava ( 1-aza-bicyklo-/2.2.2./-oktan-4-karbonyl)-karbamo vé kyaelinyj mutilin-14-esteru.
Stupeň 1 )
Příprava ( 1-aza-bicyklo-/2.2.2./-oktpn-4-ksrbonyl)-kerbamové kyseliny;. (3R)-3-<3eoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mu tilin-14-esteru
Za použiti postupu, popsaného v rámci Příkladu 87' Stupeň 3J Mezinárodní patentové přihlášky; PCT/EP-96/O5874J bylo konvertováno 230,0 mg; hydrochloridu kyseliny chinuklidin4-karboxylovéJ ( viz'odborný časopis Helvetica Chimica ActaJ 57j 2332^/1974); a 330,0 mgj (3R)-3-deoxo.-11-de oxy-3-me thoxy11-oxo-4-epi-mutilinu; na žádanou,, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 160,0 mg; ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.
^H-NMP; (. CDC1^):( spektra nukleární magnetické rezonance )
Inter aliaí mezi jinými); 1,90J (6H* d.d.; J - 8,00J 7,40 Hz);
3,io; { 6h; d.d.; j = 8,oo; 7,40 hz ); 3,21; ( 3h; s. ); 5,00;
( ih; d.; j = 17,50 Hz ); 5,27; ( ih; d.; j = 10,70 hz );5,77;
í ih; a.; j = 10,00 Hz ); 6,68; ( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70
Hz ); 7,85J ( IHJ široký s.J )r
Hmotnostní spektrometrie;(ES)J m/z:
515,0; (MH+);
• V · · ♦
4· ·β ·4
S t u-p e ň 2)
T -.-TM 11.11 TT.U „ 4
Příprava.(1-aza-bicyklo-/2.2.2./-:oktan-4-karbonyl)-ksrb8mqvé kyselinyj mu tilin-24-e s t eru
Za použití postupu, popsaného v rámci Příkladu 87 J Stupeň 4J· Mezinárodní patentové přihláškyj PCT/EP-96/O5874J bylo konvertováno 140,0 mgj ( 1-azabicyklo-/2.2.2./-oktan-4karbonyl)-karbamové kyselinyj (3H)-^3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy 11-oxo-4-epi-mutilin-l4-esteruJ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného. Stupně IJ ( Příklad 1)J na žádanou;, v nad pise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 86,0 mgj ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMRJ ( CDCl-j):
Inter aliaj O,73J ( 3HJ d.J J = 6,70 Hz )J 0,87J ( 3HJ d.J J. = 7,00 Hz )J 1,17; ( 3HJ s. )J 1,49J ( 3HJ s. )J 1,68J ( 6HJ d.d.J J = 8,00J 7,30 z. )J 2,93; ( 6HJ d.d.J J = 8,00J7,30 Hz )J 3,34J ( 1HJ d.d.J J = 10,00; 6,60 Hz )J 5,22J ( 1HJ d.J J = 17,30 Hz )J 5,36; ( 1HJ d.J J =.11,00 Hz )J 5.76J ( 1HJ d.J J = 8,50 Hz )J 6,54J ( 1HJ d.d.J J = 17,30J 11,00 Hz ).
Hmotnostní spektrometrieJ(ES)Jm/z: 501,00J (MH+)J
Příklad 2
Příprava (1-9Z9-bicyklo-/2.2.2«/-oktan-4-karbonyl)-karbemové kyselinyj mutilin-14-esteru. hydrochloridu •« ftft ftftft · · , · · • ftftft ··· ftft·· • · · · ···* ft···
Ί Λ ft····· ·· — 18 — ·· «· ·· · ·· ··
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 71,0 mgj ( l-sza-b.icyklo-/2.2.2./-oktan-4-karbonyl)-kerbemové kyselinyJ mutilin14-esteru, ve směsi, získané, smícháním 5,0 ml ethylacetátuj a 2,0 mlj 1,4=dicxsnuJ bylo přidáno 0,20 ml! 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu.
ft
Vzniklá reakční směs byla zahuštěna odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku na cca 1,0 mlj a. po přidání 5,0 mlj toluenu ku zmíněnému zbytku, vznikla bíle zbarvená; sraženina, která byla izolována filtracíj a po promytí se 2,0 mlj toluenu, byla za vakua vysušena.
Bylo získáno 79,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky.
1H-NMRJ ( O):; ....
Inter aliaj 0,69; ( 3HJ d.J J = 6,00 Hz.)J O,92J ( 3HJ d.J J =
6,80 Hz )J 1,15J í 3HJ s. )J 1,39J ( 3HJ a. )J 2,16; ( 6HJ d.J d.J J = 8,20J 7,50 Hz )J 3,42J ( 6HJ d.d.J- J = 8,20J 7,50 Hz)J 3,58; ( 1HJ d.J J = 6,00 Hz )J 5,2OJ.( IH; d.; J * 17,50 Hz )J 5,28J ( 1HJ d.J J = 11,10 Hz )J 5,68J (1HJ d.J J .= 8,10 Hz )J 6,36; ( 1HJ d.d.J J = 17,50; 11,10 Hz
Příklad 3
Příprava 3-( 1-aze-bicyklo-/2.2.1 ./-heptan-4-karbonyl)-karbemov.é kyselinyj mutiliň-14-esteru
Stupeň -i)
ΦΦ Μ * * Φ ·
Φ Φ Φ «
Příprava (1-aza-bicyklo-/2.2.1,/-heptan-4-karbonyl)-karbamové , kyšeliny J (3R)-3-deoxo-11 -deoxy-3-me thoxy-1..1 -oxo-4repi-mutilin* 14-esteru -___ , , .
Za použití postupu,' popsaného v rámci Příkladu 87^. Stupeň 3LJ Mezinárodní patentové přihláškyJ PCT/EP-96/O5874J bylo konvertováno 700,0 mgj hydrochloridu kyseliny 1-azabicyklo/2.2*í./--hept8n-4-karboxylové kyselinyj ( viz odborný časopis Chemiooal AbstractsJ 110J 95016J/1989/)J á 1,0 gj (3R)~3-deoxo11-deoxy-3-methoxy-1Ι-οχο-4-epi-mutilinuJ na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 330,0 mgj ve formě bíle zbarvené, pevné látky,.
1 H-NMRJ CCDCl-j):
Inter elia J 2,05J ( 4HJ m, , )J 2,72J ί 4H; m. >; 3,08; ( 2H.J m.)J
3,22; ( 3HJ s. ); 3,44; ( IHJ m. )J 5,02; ( IHJ d.J J = 1-7,50
Hz )J 5,3°: ( ih; d.J J - 11,60 Hz Ů 5,80; (ih; a.;’ J = 9,90
Hz )J 6,69; ( ih; d,d. J J = n,50j 11,60 Hz ); 7,48; < ih; s,).
Hmotnostní spektrometrieJ(ES)Jm/z: 501,00J (MH+)J.
S t u p e ň 2)
Příprava (1-aza-bicyklo-/2.2»1,/-heptan-4-kařbonyl)-karbamové kyselinyj mutilin-14-eateru
Za použití postupu, popsaného v rámci Příkladu 87J Stupeň 4j Mezinárodní patentové přihláškyj PCT/EP-96/05874J bylo konvertováno 300,0 mgj( 1-aza-bicyklo-/2»2,1 ,/-heptan-4karbonylí-karbsmové kyselinyj(3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy11-oxo-4-epi-mutilin-l4-esteru, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1J ( Příklad 3)J ne žádanou,.
• · ·* · * ftft ft ft * » · » ft • ft ft* « v nadpise uvedenou sloučeninu,., které bylo získáno 250,0 mgj ve 'formě bíle zbarvené,, pevné látky,~ .
Inter aliaj 2,28J ( 4HJ m. )J3,O6J {. 2HJ m, )J 3,37; ( 1HJ široký a. )J 5,24J ( 1HJ d.d.J J = 17,30; 1,40 Hz )J 5,38 J ( ih; d.d.; j = ii,oo; 1,40 Hz.>j.5,78; ( ih; d.; j = 8,50 Hz )J 6,64; ( IHJ d.d.; J = 17,30; 11,00 Hz )J 7.38J ( IHJs.)
Hmotnostní spektrometrie;(EI)Jm/z:
486„OOJ(M+)J
Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle sumárního vzorce e28H42W^°5 :
Vypočteno : 486,3094J
Nalezeno 486,3085 J
Příklad 4
Příprava 4- j3S,4R)-1-BZ8-bicyklo-/2.2.'K/-heptan-3-karbonyl karbamové kyseliny; mutilin-14-esteru
S t u p e ň 1) r ř f
Příprava (3S,4R)-1-aza-bicyklo-/2,2.1./-héptan-3-ksrbonylJ karbamové kyselinyJ (3R)-3-deoxo-l1-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4epi-mutilin-14-esteru
Ku směsi, připravené smícháním 490,0 mgj ( 1,46 mmolu)J (3R)-3-deoxo-1l-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinuJ se • · β • · ·· « · < * • · · · '280,0 mgj ( 1,46 mmolů); ( 3S,4R)-1-azabicyklo-/2.2.1./-heptan
1'
3ikařbohylchloriduJ a 550,0 mgj-(-3,67 mmolů)J^kyanátu,stříbr’néhojve 20,0 mlj vysušeného dichlormethanu, .bylo. přid&io^O,20 mívtrSeíSylaminuj s vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti, v atmosféře argonu; a v tlumeném světle, po dobu 16,0 hodin.
Poté byla vzniklá reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinkuj a získaný filtrát byl 2 x promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodnéhoj a poté se solankou
Poté, co ibyl filtrát vysušen se síranem hořečnatým^ byl přečištěn chromatografii na silikagelu, za použití směsi 4%J ( 9 : 1,0)J methanol : amoniakJ(35%ní)J v dichlormethanu, ja· ko elučního činidla.
Bylo získáno 276yQ mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve výtěžku 38,0%..
Infračervená spektrometrieJ( dichlormethan):
3383J 2981; 1780J, 1749; 1698; 1460; a 1374 cm’1.
Hmotnostní spektrometrieJ(El)J m/z: 500,00j ( M+)J
Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle sumárního vzorca C29H44N2Q5 : '
Vypočteno : 500.325OJ
Nalezeno : 500.3248J
S t u p e ň 2)
Příprava £(3S,4R)-1-aza-bicyklo-/2.2t1,/-heptan-3-karbonyl karbamové kyselinyJ mutilin-14-esteru ·
* ·
-Stupně i;(Příklad 4)J t.j heptan-3-karbonyli- karb
Směs, připravená smícháním 250,0 mgj ( 0,52 mmolu); sloučeniny, připravené v rámci,předcházejícího, výše popsaného
xy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-esterJ se 3,0 ml dioxanu, byla reagována při.tápiátě místnoatij za stálého míchání,; a po dobu 30,0 minutj se 3,0 ml koncentrované kyseliny chlonovodíkogé.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs naředěna s vodou; a poté byla extrahována s dichlormethanemí 2 x ). Oddělená vodná fáze byla poté zalkelizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoj a produkt byl následžně extrahován s dichlormethanem.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a zahuštěna.
Bylo získáno 187,0 mgj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 74,0%,
Infračervená spektrometrie; nmax.J ( dichlormethan):
3386J 2962; 1782J 1735J 1699J a 1467 cm1.
H-NMRJ ( dg-DMSO ):
Hmotnostní spektrometrieJ(ClJjm/z:
487,00;( mh+);
O 9 • ί
Φ « φ »« φ φφφ
- 23 • · ·«· · φ • · φ φ
ΦΦ «· 1 ν · φφφ * ·φφ· *
Příklad 5 karbsmové
Příprava ί (3S,4R)-1-aze-bicyklor/2.2.,l .//-heptan-^ksrbjjnylj yselinyζ 14-deoxy-19,20-dihydro-mutilin-14-esteru
Roztok,., připravený rozpuštěním 95,0 mg* ( 0,20 mmolů )J (3S,4R)-1-sza-bicyklo-/2.2.1./-heptan-4-karhonyl^ -karbamové kyselily» mutilin-14-esteruj ve 10,0 mlj směsi, připrevené smícháním ethanolu; a tetrahydrofuranu; ( 1 : 1 )J byl hydrogenován za přítomnosti 90,0 mgj' 10%ního palladia na aktivním uhlí; po dobu 12,0 hodin.
Po skončeni výše popsané operace, byl roztok zfiltrován přes celit( infuzoriová hlinka); a rozpouštědlo bylo poté z filtrátu za vakua odpařeno,
Bylo získáno 85,0 mgj žádané, v nadpise uvedená sloučeniny; ve výtěžku 87,0%,
Infračervená spektrometrie; nmaxJÍKBr): 3421J 2957,* 1772J 1733; 1702; a 1464,0 cm' ^H-NMRJÍ dg-BMSa ):
Inter alisj 0,68; ( 3HJ d.J J = 7,10 Hz )*, 0,82j ( 3HJ d.J J = 6,80 Hz ); 4,46; ( 1HJ d.J J = 5,90 Hz ); 5,46; ( 1H J
a.; j = 7,60 Hz ); 10,53; ( ih; š.s. )..
Hmotnostní spektrometrie;(El)Jm/z :
488,OO; (M+);
Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle sumárního vzorce C28H44N2°5 :
Vypočteno :
Nalezeno :
488.3250; ' 488.3256;
a í aa ί» « ·· ♦ • · Β · β · β · * · β β β * · Β · ···♦ • * ··· Β Β Β ·«·· * ··· ··· <*»<·· ♦· ·· ΒΒ ♦· · ·· · ·
Ρ ř ί k 1 a d 6
IBnww > ' * •Příprava (1-aza-bicyklo-/2.2.2./-oktan-4-karbonyl )-karbamové kyselinyJ l4-deoxy-19,20-dihydro-mutilin-14-esteru
Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mgj ( 0,20 mmolu)J ( 1-aza-bicyklo-/2.2.2./-oktan-4-karbonyl)-karbamové kyseliny J mutilin-14-esteruJ ve 30,0 ml směsi tetrahydrofuranu a etha noluj ( 2 : 1 )j byl hydrogenován za přítomnosti 10,0 mgj 10%ní ho palladia na aktivním uhlíj po dobu 1,0 hodiny.
Reakční směs byla poté zfiltrována přes infuzóriovou hlinkuj s rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno.
Bylo získáno 90,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve.formě bíle zbarvené; pevně látkyj ve výtěžku 90,0%.
Infračervená spektrometrie; nmax. ( dichlormethan)·:
2960J 1782J 1733J 1716J a 1479,0 cm“1.
’η-ΝΜΗ; ( CDC13):
Inter aliaj O,69J ( 3HJ d.J J = 6,60 Hz )J 3,42; C1HJ d.J J = 5,90 Hz )J 5,61J ( 1HJ d.J J = 8,20 Hz )J 7,37J ( 1HJ š.s.)
Hmotnostní spektrometrieJ(El)Jm/z: 502,00J(M+)J
Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle sumárního vzorce
502.3407J 502.34HJ C29H46N2°5 Vypočteno : Nalezeno
Příklad · · 4 • · · 9 « · 4 44 « 4
4« ·· • 4 4 4 » 9 9
999 999
4 *·
Příprava ( 1 -aza-bi.cyklo-/2.2.2. /-oktan-Okar bony I)-karbsmové kyseliny! mutilin-14-esteru^......
S t u p e ň 1)
Příprava (1-aza-bicykIo-/2.2.2./-oktan-3-karbonyl)-k8rb8mové kyseliny! (3S)-3>deoxo-11 -deoxy-3.-me thoxy-11 -oxo-4-epi-mutilin-1 4-eateru
Postupem, popsaným v rámci Příkladu 161!, Mezinárodní patentové přihlášky! PCT/EP-96/05874! byle konvertována kyselina chinuklidin-3-karboxylová!. ne chlorid kyseliny, hydrochlorid,. který byl poté reagován s 1,002 gj ( 3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-l1-oxo-4-epi-mutilinu! postupem, popsaným v rámci Příkladu 161J Mezinárodní patentové přihlášky! POT/EP-96/05874.
Po následující sloupcové .chromatografií na silikagelu,, bylo získáno 1,116 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě bezbarvé látky, pěnovítého charakteru.
Hmotnostní spektrometrie!(ES)Jm/z: 515,00! (MH+);
S t u p e ň 2)
Příprava ( 1-aza-bicyklo-/2.2.2./-oktan-3-karbonyl)-karbamové kyseliny!, mutilin-14-esteru .Směs, připravená smícháním 1,13 g! produktu, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně IJ(Příklad 7)J ft · · ft ftft • ftft · • · ftft * • ft · • ft «· • ftftft ft ft ftftftft · ftftft • ft ft «« ftft • ft ft • · · ftftft ftftft • · • ft ftft
t.j. (1-aza-bicyklo-/2.2.2./-oktan-3-karbonyl)-karbamové kyseliny/ (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-ester ,J ve 12,0 mlj 1,4-dioxanu, byla míchána při teplotě
Λ - 4i „ místnosti,, za přítomnosti 5,0 ml; koncentrované kyseliny chlorovodíkové; po dobu 7,0 hodin,.
Po skončení výše popsané.operace, byla vzniklé reakční směs naředěna s ethylacetátem; s zneutrslizována g nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organická a vodné fáze,, byla. orgalcká vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se síranem horečnatým; a následném odpaření, byl získán- surový produkt, který byl přečištěn chromatografii ha silikagelu, za použití gradientově eluce se směsí; 0 - 20%; 9 : 1J methanolu/35%niho roztoku amoniaku; v dichlormethanu^ a byla izolována v nadpisee uvedená sloučenina; ( 0,340 g )J ve formě bíle zbarvené,, pevné látky.
Výše zmíněná, pevná sloučenina, která byla směsí dvou diaste- , reoizomerů,, Tyla částečně rozpuštěna v horkém ethylacetátu; a výsledná, bíle zbarvená pevná látka,: byla izolována filtrací.
Bylo získáno 0,140 gj žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve formě jednoho čistého diestereoizomeru,· 1 Η-M J ( CBC13)z
Inter alia; 0,75; ( 3HJ d.‘} J = '6,50 Hz ); 0,90; ( 3HJ. d/, J =
7,no Hz ); i,20· (3h; s. ); 1,40; (..3h; 3. ); 2,70 - 3,10;
( 5H;, m. ); 3,20 - 3,42;. ( 3H; m. ); 5,05 - 5,·4Ο; ( 2H; d.d. ď, ); 5,7o;: ( iH;-d.; j = 8,3aHz ); 6,50;' ( ih; d.d.; n =
10,,95; 17,40 Hz ); a 7,40;. ( 1H; 3. );
Hmotnostní spektrometrie; (ES) Jm/z:: 501 r00J (MH+) *,
Matečné louhy obsahovaly převážně další diastereoizomeir, v nadpise uvedené; žádané sloučeniny; t.j, 0,200 g..
* *
Hmotnostní spektrometrie; (ES')Jm/z:
501,00;. (»);
Příklad 8
Příprava £(3S,,4E)-1-aza-bicyklo-/2.2.1 ./-heptan-3-karbonyl karbemové kyseliny; mutilin-14-esteru» hydrochloridu
Roztoky připravený rozpuštěním 1,0 gj ( 2,06 mmolu);£ (3S, 4R)-1-eza-bicyklo-/2.2.1*/-heptan-3-karbonylJ- karbamové kyseliny; mutilin-14-esteruj ve 100,0 mlj acetonuj byl smíchán se 4,20 mlj ( 4,20 mmolu); IEP roztoku chlorovodíku v diethyletheruj a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodinyJ a následně byla za vakua zahuštěna.
Výsledný zbytek byl mechanicky'zpracován a vyjmut s diethy letherem*,, a bylo získáno. 1,02 gj žádané; v nadpise uvedané sloučeniny’, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky*, ve výtěžku 95,0%*
Infračervená spektrometrie;, nmax.JÍKBr):
3421J 2924J 1772J: 1.734; a 1465J cm' «φ ·· φ' φ φ φ φ « • Φ φ φφφ « φ φφ ·*
• φ • φφφ 1h-nmr;( β-20):
Inter^alia; 0,62; (3HJ d.J J =6,00 Hz )ζ 0,90* (3H;’d*; J =
6,90.Hz ); 5,22; ( 2h; a.d.; j = 16,70; 11,10 hz );'5761;
( ih; d.; j = 8,10 Hz ); 6,35; ( ih; a.d.; j = 17,50; 11,10 hz).
Příklad 9’'
Příprava (1-esa-bicyklo-/3.2.1./-oktan-5-karbonyl)-k8rbamové kyseliny; miiiilin^H-eatéruu·
S t u p e ň 1)
Příprava (1-aza-bicyklo-/3.2.1 ../-oktan-5-karbonyl)-k8rbamové kyselinyj (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-l1-oxo-4-epi-mutilin14-esteru
J
Ku směsi, připravené smícháním 4,00 mmolů racemického 1azabicyklo-/3»2.1./-oktan-5-karbonyIchloridu. hydrochloridu; a (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinu; (668,0 mgj ( 2,0 mmoly); a 600,0 mgj kysnátu stříbrného; ve 25,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno za-stálého míchání 0,58 mlj (4,20 mmolu); triethylaminu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zfiltrována; a po odpaření do sucha byl výsledný surový produkt přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi, připravené smícháním 35%ního roztoku amoniaku : methanolu :: di29 · 0« «· · 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · 9
99 ·· 9 99 99 chlormethanuj v poměrech 1,0 : 9,0 : 90J jako elučního činiď——Bylo získáno 480,0.mgj žádané,„ v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené*, pevné látky.·
ChromatografieJ Rp : 0,10J
CCDC13):
Inter aliaj 7,40J( 1HJ.Š.S. )J 5,79J (1HJ ď.J J = 10,0 )J 3,21*, ( 3H; 3. )J 2,75 - 3,00; ( óH; m. ).
Hmotnostní spektrometrieJ(+ve ion.elektrospray),m/z:
515,OJ ( 30%; MNH4+); m/ž 556,0; ( 100%; M+H+MeCN+ ).
S t u p e ň 2
Příprava (1-aza-bicyklo-/3.2.1./-oktan-S-karbonylí-karbamové kyseliny; mutilin-14-esteru
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 480,0 mgj (0,93 mmolu)J produktu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1); ve 2,50 mlj dioxanu, bylo přidáno pomalu,, za stálého chlazení ledovou lázníJ 2,50 mlj koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Výsledný, čirý roztok byl poté míchán při teplotě' místnosti po dobu 4,0 hodinj a poté, po neředění s vodou,, byl zalkalizován přídavkem uhličitanu sodného. Tato reakční směs byla poté extrahována s ethylacetátem; a oddělená organická fáze byla promyta se solankou. Po vysušení se síranem hořečnatým*, a odpaření.byl ze zmíněné organické fáze získán surový produkt, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi, připrevené smícháním 35%ním roztokem amoniaku ο ό 9 0 • Ο Ο 0 «
0*0* Φ * · «ο* * · ο * Ο · » «· « « · Φ · « * • φ · * φ··9 « φ« ·φ • » » • ο φ »·· 0*0 Φ ο ·· : methanolu : dichlormethanu; v poměru 1,0 : 9,0 : 90J jako elučního Činidla.
* r β - ·Bylo získáno 274,0 mgj žádané, v nadpise uvedené slouče. J*. _ niny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky· a dvou diastěreoizomerů*, a ve výtěžku 58,0%.
Chromatografie; : 0,08;
Infračervená spektrometrie* nmax.J(CHCl^):
2962,* 1772; 1736m.; 1628 cm“1.
1 Η-m; (CDCI-j):
Inter eliaj 7,58;< IH; š.s. ); 6,51J ( 1HJ d.d.; J = 17,11 )J 5,75; ί Ίη; <a.; J = 8,40. ); .5,34; ( ih; d.d.; j = 11,0; 1,25 ); 5,19; ( ih; d.; J = 17,0; 1,25 ); 3,36; ( ih; §.); 3,08-3,20; . ( ih; m. ); 2,70 - 3,05; ( 5h;· m. ).
Hmotnostní spektrometrie;(+ve ion.elektrospray),m/z:
501,0; ( 100%; mh+);
Hmotnostní spektrometrie;(-ve ion.elektrospray)Jm/z:
499,0; ( 100%; M-H-);
Příklad 10
Příprava (1-aza-bicyklo-/2.2.2./-oktan-2-kerbonyl)-karbamové kyseliny; mutilin-14-esteru > · ·4
4 4 9
4 4 4 · 944 4
4 4
44 *
♦ 4
4 4 4 • 4*444 • 44 ·
·* « 4 4 4 • 4 4 4
444 444
4
44
Stupeň 1 )
F f
Příprava-(1-aze-bicyklo-/2.2.2./-oktan-2-karbonyl)-karbamové kyselinyj (3H)-3-deoxo-11 -čeoxy’3-methoxy-1 l-oxo^-epi-mutilinIA-esteru
Ku směsi,; připravené za stálého míchání smícháním ccb 3,0 mmolů hydrochloridu racemického 1-azabicyklo-/2.2.2./-oktan
2-karbonylchloridu J dále 501,0 mgj ( 1,50 mmolujj (3R)-3-deoxo 11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinuJ a 225,0 mg*, kyanátu stříbrného; v 10,0 mi; dichlormethanu , bylo přidáno 0,20 mlj ( 1,50 mmolů); triethylaminu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě míst-noati přes nocj a po následném zfiltrování byl získaný filtrát zředěn s dichlormethanemj a promyt s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoj a se .. solankou. Po vysušení se síranem hořečnatýmj a odpaření;byl výsledný surový produkt přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylecetát : n-heptanj ( í : 1 )J jako .edfeího činidla.
Bylo získáno 220,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky; gumovité konzistence.
Chromatografie; Rf : 0,12;
S t u p e ň 2)
Příprava (1-aza-bicyklo-/2.2,2./-okten-2-karbonyl)-k8rbamové kyselinyj mutilin-.14-esteru
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 gj sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1)J C Příklad 10 )J bylo přidáno pomaluj a za stálého chlazení «9 9· 9 *· *· • 99« * * * 9 9 9
9 9 9 9 · 9 · · 9 9
9 «99« · • 9 99 99 · 99 99 ledovou lázní’ 2,0 mi; koncentrovené kyseliny chlorovodíkové. — —Vzniklý,. čirý..roztok .byl. míchán při teplotě místnosti po ,důbu„3,0. hodinj s poté, po naředění s vodou, byl zslkslizován přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs byla extra· hována s ethylacetátem*, a po oddělení organické a vodné fáze, byla oddělená ethylacetátová vrstva promyta se solankou; a následně, po vysušení se síranem hořešn^tým, byla odpařena.
Výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu, za použití směsi 5%ního methanolu v chloroformu, a byly získány 2 diastereoizomery žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; (135,0 mg)J ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 69,0%.
GhromatografieJ R^: 0,08;
Infračervená spektrometrieJnmax;(chloroform):
3309; 2946; 1780; 1735,0 m; 1713,0 cm“1.
Hmotnostní spektrometrieJ(+ve ion.elektrospray)J m/z:
501,o; ( 22,0%; mh+);
Hmotnostní spektrometrie; (-ve ion.elektrospray)*, m/z:
499,o; (ioo,o%; m-h-).
Příklad 11 .
i
Příprava jj3E,4S)-1-aza-bicyklo-/2.2.1./-heptan-3-ksrbonyl karbamofcé kyseliny; mutilin-14-esteru • 9 ··
99 ·* * • 4 9 « 9 9· • · · 9 «99
9 9 · ♦ 9 ·4 99 9
Stupeň 1)
Příprava^á 3R,4S )-1-az8-bicyklo-/2.2.1./-heptan-3-karbonyIj karbamové' kyseliny* (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11*oxo-4 epi-mutilin-14-esteru
Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 gj ethyl-(3R,4S)-1-aza bicyklo-/2.2.1,/-heptan-3-karboxylátuJ ( viz odborný časopis J.Chem.Spc.Perkin Trans,J 1J 1O91-1O97J/1991/J autoři I.F, CottrellJ D.HandsJ D.J.KennedyJ K.J.Paul*, S.H.B.WrightJ a K. HoogsteenJ )J v koncentrované kyselině chlorovodíkové, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byl roztok za sníženého tlaku po ochlazení odpsřen’,. a výsledný zbytek byl znovu 3x odpařen z toluenu. Po následném vysušeni s oxidem fosdorečným, a mechanickým zpracováním se vychlazenou směsí ethylacetátu a methanolu, bylo získáno 1,20 gj hydrochloridu (3R,4S)-1-azabicyklo-/2,2,T,/-heptan-3-karboxylové kyseliny.
Za použití postupu, popsaného v rámci Příkladu 161J Stupeň 1J Mezinárodní patentové přihláškyJ PTC/EP-96/05874J bylo konvertováno 890,0 mgj hydrochloridu kyseliny (3R,4S)-1-azabicyklo-/2.2.1,/-heptan-3-karboxylovéJ získané v rámci předcházející, výše popsanéh operace v rámci Stupně IJ( Příklad 11)J spolu a 1,67 gj (3R)-3-deoxo-1l-deoxy-3-methoxy-1ΐ-οχο-4-epimutilinuj na žádanou, v nadpise uvedenou sloučěninuj, které bylo získáno 1,28 gj ve formě bezbarvé, čiré látky; ve výtěžku 51,0%.
1h-nmr; ( cdci3):
Inter aliaj 0,86J ( 3HJ d.J J = 7,00 Hz )J 1,0lj ( 3HJ d.J J = 6,30 Hz )J 1,21J í 3HJ s. )J 1,24J ( 3HJ s. )J 3,23J (3HJ s. )J 5,05; < 1HJ d.J 17,50 Hz )J 5,34J ( 1HJ d.J J = 10,7
9 • 9 ·
9 · . 9 9 « 9 9 9 9 • 9 « φ '·
9 > · 9 · 9
99 99 9 9· 9·
Hz ); 5,76; (ih; d.; j = 10,00 Hz ); 6,62; ( ih; d.d.; J = = ,17,50,* 10,70 Hz )^7,,,75.- 7,85JJ 1HJ š. výměně).
Hmotnostní spektrometrie;(elektrospray)Jm/z: 501,0;(MH+)J
Stupeň 2)
Příprava £ (3H-, 4S) -1 -a za-bi cyklo-/2.2,1. /-he ptan-3-karbony lj karbamové kyselinyJ mutilin-14-esteru
Roztok, připravený rozpuštěním 501,0 mgj sloučeniny, získané v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 1); (Příklad 11); v 5,0 mlj dioxanu; byl smíchán s 5,0 mlj koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zředěna s vodou; a promyta s ethylacetátem.Po.oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva zalkalizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoj á produkt byl extrahován s chloroformem. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická, chloroformová vrstva promyta a vodou; a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se síranem hořečnatým,.byla zahuštěna.
Výsledný zbytek byl chromatografován na silikagelu^ za použití směsi : chloroform : methanoi : 35%ní vodný roztok amoniakuj v poměrech 20 : 1,0 : 0,10), jako elučního činidla, a po tomto přečištění bylo získáno 380,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, pevné látky’, ve výtěžku 78,0%.
Optická otáčivostj/alfa/p^: -8,0°j( c, = O,5OJethenol)J • · • · ·
Infračervená spektrometrieJnmax.J (dichlormethan):
3386J 2962; 1782; 1735^ 1699J a 1467,0 cnT1.
Hz ); 7,70 - 7,90; ( ih; š. výměna).
Hmotnostní spektrometrieJ( elektrospray);m/z: 487,0;(MH+);
Příklad 12
Příprava £(3R,4S)-1-aza-bicyklo-/2.2.1 ./-heptan-3-karbonylJ karbámové kyselinyJ mutilin-14-esteru, hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 200,0 mgj } (3R,4S)-l-aza-
lin 14-eateru; v 15,0 mlj acetonu, byl smíchán s 0,80 mi;
1M roztoku chlorovodíku v diethyletheruj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané operace, byla výsledná pevná látka izolována, promyta s diethylethrem; a vysušena.
Bylo získáno 200,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé, pevné látkyJ ve výtěžku 93,0%
Optická otáčivostj/alfa/^θ: -17,4°;( c = 0,50Jethanol)*,
NMR; delta; (DO):
♦ ♦ « ** φ φ· *· »··· * · · φ « · · • φ « « · · · · « · · « *·«·»« · · «· φ« ·Φ · »φ ·
Inter aliaj 0,62; ( 3Η; d,J J = 5,80 Hz ); 0,85*, ( 3HJ d.J J = 7,00 Hz ); 1,08; ( 3h; 3. ); .1,32; ( 3h; a. ); 5,,13; (ih; d.; j = 17,50 Hz ); 5,20; ( ih; a.; π,οοηζ );'5,56;
( ih; a.; j = 8,00 hz ); 6,30; ( íh; d.d.; j s 11,0 hz).
Hmotn&stní spektrometrie;(elektrospray)Jm/z:
487,O*, ( MH+, HCl*, 100,0%).
Příklad '13
Příprava (3R,4R)-1-aza-bicyklo-/2.2.1./-heptan-3-karbonylj karbamové kyselinyJ mutilin-14-esteru,: hydrochloridu
Suspenze, připravená rozmícháním 1,91 gj surové formy (3R,4R)-1-azabicyklo-/2.2.1./-heptan-3-karboxylové kyseliny, hydrochloridu; obsahujícího chlorid sodný; a připravený dle postupu,(popsaného v odborném časopise J.Med.Chem.; 35J 911 916J/1992/; autoři G.A.ShowellJ R.Baker; J.DaviesJ R.Hargreeves; S.B.Freedman; K.HoogsteenJ S.Patel; a R.J.Snow )*,ve 25,0 ml dichlormethanu, byla míchána v atmosféře argonu; a smíchána se 2 kapkami dimethylformamidu; a 1,56 ml’, oxalylchloridu.
Po uplynutí 3,0 hodin, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařenpj a poté, kdy bylo přidáno 20,0 mlj benzenu, který byl odpařen, bylo ku směsi přidáno 25,0 mlj vysušeného dichlormel thanu. '
Po skončení výše opopsaných operací, byla suspenze míchána v atmosféře argonu; a následně byla smíchána s 1,64 gj (3R)3-deoxo-1l-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilinuJ ( připraveného dle postupu, popdaného v odborném časopise TettraheďáronJ 36J 1807J/1980/; autoři H.Berner; G.SchulzJ a H.Schneider; dále s 925>0 mg; kyanátu stříbrného; a 0,86 mlj triethylaminu.
4· » » · * ft I « • 4 ·· • » « • · b « ·# *· · · * · · · • · v ·· ·· • · • · »»
Po uplynutí 14,0 hodin, byl ku reakční směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného; ( 25,0..ml )J a směs byle intenzivně míchána, a poté, po zfiltrování přes + Λ--' L .«ι Minfuzóriovou hlinku, ( celit); byly vodná a organická vrstva odděleny, a organická fáze byla vysušena*, a odpařena.
Výsledný zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém; za použití směsi : dichlormethan : methanol : vodný roztok (35%), hydroxidu amohného; v poměrech 19 : 1,0 : 0,10 ); jako Mučního činidla.
Bylo získáno 0,88 g*, (3R,4R)-l-aza-bicyklo-/2.2.1 ./-heptqn-3-karbonylJ -karbamové kyselinyJ (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-l4-esteru.
Infračervená spektrometrie; vmsx'( chloroform):
3393Ϊ 1781J 1752; 1697; 1466,0 cm“1.
.-fc
Hmotnostní spektrometrie;( +ve,ion.elektrospray);m/z :
501,0; (MH+J 100,0%).
V rámci předcházejoperace, popsané výše, byl získaný materiál*, t.j. (3R,4R)-1-aza-bicyklo-/2.2.1./-heptan-3-karbo- ‘ nyl ]. -karbamové kyseliny; (3R)-3-deoxo-11^deoxy-3-methoxy-11oxo-4-epi-mutilin-14-esterJ nasuspendován do 12,0 ml dioxanu·, a vzniklá suspenze byla za stálého míchání; a chlazení ledovou' lázní; smíchána s 8,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po uplynutí 5 minut, byla chladící lázeň odstavena; a reakční směs byla ponechána v klidu po dobu 4,0 hodin.
Poté, když bylo ku reakční ‘směsi přidáno 30,0 mlj ethylacetátu; a 30,0 mlj vody, bylo ku směsi přidáno tolik pevného hydrogenuhličitanu soďnéhof po částech); až reakční směs reagovala alkalicky.
Po oddělení organické s vodné fáze, byla organické vrstva vysušena; a odpařena. Výsledný zbytek byl vyjmut do 20,0 ml .· «* · · ·· ·· • · · · » · · · · * · ···· · · · · · · · · • · ... · · · ···· · ... ...
·*··*· · ·
·. ·· ·· · ·· ·· ethylecetátuj a poté, co byl vzniklý roztok reagován se 3,-50 , m1» JM'roztoku^chlorovodíku v etheru,, bylo, rozpouštědlo ze směsi odpařenoj. a výsledný zbytek byl mechanicky zpracováni s ether erár.
Po násldné filtraci bylo získáno 660,0 mgj/.žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené* pevné látky..
Optická otáčivostp/alfa/^Q' :: +2,.8°;(c ~ 0,50J ethanol);
Infračervená spektrometrie1, v v J( chloroform):
max«
3548;, 3432; 2429;, ( široký pás); 2361 J ( široký pás); 1724; 1581,0 οφ”1.
NMR.; delta; ( DMSO):
Inter aliaj O,65J( 3HJ d.J; J = 6,30 Hz )J 0,82; ( 3HJ d.J J =
6,80 Hz )J 2,4i; ( 1HJ s. )J 4,58; ( ih; široký s.J zmizí při výměně za D^O ); 5,00 - 5,20J. ( 2Η; m. ); 5,49; ( 1 HJ d.; j = 7,50 Hz ); 6,23; ( ih; d.d.; j = 11 ,.oo;; a 17,50 Hz ); 10,68; ( ih; s.J zmizí při výměně za DjO); 10,78; ( 1HJ s.J zmizí při výměně za D^O ),
Hmotnostní spektrometrie;(+ve ion.elektrospray)J m/z:
487,o; (MHr-HCi; 100,0% )»
Následující sloučeniny byly připraveny podobným postupem,popsaným v rámci Příkladu 13.
Příklad
Příprava 3S„4S)-1-aza-bicyklo-/2.2.T./-heptan-3-karbonyl|· karbamové kyselinyJ, mutilin-14-esteru. hydrochloridu • · • · · · ·· ·· ·«
Hydrochlorid kyseliny (3S,4S)-1-asabicyklo-/2.2.1./-heptan4.3-karboxy lovéI byl^připraven dle postupu, popsaného v odborném časopise J.Med.Chem.ζ 35; 9H-9166J/1992/; autoři G.A.
uW ta. ' V .u. V. - .IP. , Λ
ShowellJ R.BskerJ J.DaviesJ R.HargreavesJ S.B.FreedmanJ K, HoogsteenJ S.Patel; a R.J.Snow.
Ještě před konverzí na hydrochlorid, byla volná base £ (3SJ 4S)-1-aza-bÍcyklo-/2.2.1,/-heptan-3-karbonylJ -karbamové kyr selinyj mutilin-H-esteruJ chromátogeafována na oxidu křemičitém; za použití směs : dichlormethan : methanol : 35%ná vodný roztok hydroxidu amohného*, v poměrech 19 : 1,0 : 0,1; jako elučního činidla.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Optická otáčivost;/alfa/p^: +11,0°;( c = 0,5Ó;ethanpl)J.
Infračervená spektrometrie; vmev J (CDClO:
max · j
3695; 3387J 2426J (široký pás); 2360; ( široký pás); 1736’, 1711*, 1602,0 cm .
NMRjdeltaJt DMSO):
Inter aliaj 0,64; (3HJ d.; J = 6,30 Hz )J 0,81; (3HJ d.J J =
6,80 Hz ); 2,40;( ih; 9. ); 4,57; '( ih; d.; j = 5,80 Hz ); zmizí při výměně za D20 ); 5,00 - 5,20; ( 2H; m. )’, 5,49 J ( ih; a.; j = 7,so Hz ); 6,20; ( ih; a.a.; j = s,óo; 8 17,50 Hz ); 10,68; ( IH; g.; zmizí při výměně za DO )J 10,78; (IH’, s.; zmizí při výměně za D^O ).
Hmotnostní spektrometrie; í Qhaa-,1 oni zace eminiakem) Jm/z:
487,o; (MH+,-HCi; 100,0% ).
Β Β
Příklad 15
Příprava ( 1-az'8-bicyklo-/4.4.0./-dekan-4-karbonyl)-karb8mové kyselinyj mutilin-14-esteru» hydrochloridu; ( ekvatoriální izo mery)J
V nadpise uvedené, žádaná sloučenina, byla připravena z ekvatoriálního izomerů hydrochloridu» kyseliny 1-azabic,yklo-/4 4.0./-dekan-4-karboxylové; ( viz odborný časopis Bioorg. and Med.Chem*.; 4J 225 - 261; /1996/*; autor P.A.Wyman, se sp. )J a byla izolována ve formě bíle zbarvené,, pevné látky; v celkovém výtěžku 35,0.%»
NMR; delta; ( DMSO):
Inter aliaj 0,63;., (3HJ d.J J - 6,30; Hz )J 0,82; ( 3HJ d.J J =
6,30 Hz )J 4,55; ( 1HJ d.J J = 5,80 Hz )J zmizí při výměně za
D20 );, 5,03 - 5,13; ( 2H; m. ); 5,50; ( 1H; d.; J = 7,80 Hz );
6,21; ( 1H; d.d.J J = 11,30;, a 17,70 Hz ); 10,10; široký s. ;
zmizí při výměně za D^O )j 10,52; ( 1HJ s.J zmizí při výměně za D^Q ),
Hmotnostní spektrometrie;í+ve ion.elektrospray):
529,o; .( MH+J 100,0% ).
Příklad 16
Příprava (1 -aza-bicyklo-/4.4..0./-dekan-4-karbonyl)-karbamové kyselinyj mutilin-14-esteru» hydrochloridu; ( axiální izomery)
V nadpise uvedená,, žádané sloučenina, byla připravena z ♦ · · ··· · 4 || *4*4 · · · 4 « · · * · · 4 4 · · 4 4 44 · * * ·44 44 4 4*44 4 444 444 ** 4444 4« ·* 44 44 4 44 44 axiálního izomeru 1-8zabicyklo-/4.4.0./-dekan-4-karboxylové kyseliny., hydrochloridu; ( viz odborný časopis Bioorg,ěíad,Měčh» Ohem.; 4P, 255 - 261J/1996/; autor P.A.Wyman, se sp.J a byla izolována ve formě bíle zbarvené,, pevné látky; v celkovém výtěžku 6%.
rn; delta; (DMSO))::
Inter alia; 0,63*(3HJ d.J J = 6,30 Hz ); 0,82;. ( 3HJ d.; J = 6,40 Hz )J 3,43J ( IH; t. prudký pcrkles na d. při výměně za D2o; J = 5,30 Hz )J 4,54J ( 1HJ d.J J = 6,00 HzJ zmizí při výměně za d2o ); 5,03 - 5,15; ( 2h; m. ); 5,5o; ( ih; d.; j = 8,o Hz ); 6,21; ( iH;.d.d.; j = 11,30 Hz; 17,70 Hz); 10,12; ( ih; široký s.J zmizí při výměně za D^O); 10,52; ( 1HJ s.J zmizí při výměně za D20. ). . .
Hmotnostní spektrometrie; (+ve ion.elektrospray)Jm/z:
529,OJ (MH+’*) 100,0% ).
F ř í k 1 a i 17
Příprava £(1-aza-bicyklo-/4.4.0./-dek-4-yl)-acetyl? -karbamové kyselinyj mutilin-14-esteru
Skvě tořiální e thyl-1-aza bi cyk!o-/4♦4.0./-de k-3-yl-a ce t át;
( US patent č. 369.2791 )J byl hydrolyzován po dobu 1 dne;, při teplotě místnosti',., s 8M roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Výsledný ekvBtoriální hydrochlorid. kyseliny (1-azabicyk- , lo-/4.4.Q/-dek-4-yl)-octové, byl použit pro přípravu žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla získána ve ''Xormě pevné látky; a v celkovém výtěžku 21,0%.
·· 0·
0 0 «
0 · β 0 • 0 0 0 • 0 0 0
0 0 0 ·· 00 00 0
NMRJ delta; (GDCip:
Inter aliaj 5,17J í 1HJ d.J J = 17?5O Hz )J 5,31; ( IHJ d.J
-L-ΈΑ JfV
J = 12,50 Hz ); 5,63; ( IHJ d.J J = 7,50 Hz )J 6,41; ( 1HJ d.d.; J = 17,5O; s 12,50 Hz ); 7,27; ( 1H; a* ).
Hmotnostní, spektrometrie; (+ve ion.elektrospray)J m/z: 543,0; (mh+; 100,0% );
Příklad . 18
Příprava (1-eza-bicyklo-/3.2.1./-okt-3-en-3-karbonyl)-karbamové kyselinyj mutilin-14-esteru
V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena z 1-azabicyklo-/3.2.1./-okt-3-en-3-karboxylové kyseliny, hydrochloriduj ( viz odborný časopis Bioorg. and Med.Chem.Letters;
4j 1185 - 1190; /1994/; autor S.M.Bromidge, se sp. )J a byla získána ve formě bíle zbarvené,, pevné látky; a v celkovém výtěžku 12,0%,. , '
NMRJ delta; (CDCLj):
Inter aliaj 0,76; ( 3HJ d.J J = 7,50 Hz ); 0,88J ( 3HJ d.J J =
5,00 HZ ); 3,95; ( 1H; a.; j =17,50 hz ); 5,21; ( ih; d.d.; .
j = 17,50 Hz;, 2,0 Hz ); 5,36; ( ih; d.d.; j = 10,00 hz; 2,00 Hz ); 5,78; ( ih; a.; j = 7,50 h2 ); 6,52; ( m; a.a.; j =
17,50 Hz; 10,00 Hz ); 6,91; ( ih; a.; 7,50 Hz 7,41; ( ih; s.).
Hmotnostní spektrometrie;(+ve ion.elektrospray),m/z:
499,0; (mh+; 100,0% );
• · φ
Příklad 19
Příprava-(1-eza-bicyklo-/3.3.1./-nonan-5-karbonyl)-karbamové kyseliny* mutilin-14-esteru
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z 1-azabicyklo-/3.3.1,/-nonan-5-karboxylové kyseliny; ( US patent č. 573216J červenec; 1 992 )J ve formě pevné látky;, a v. celkovém výtěžku 19,0%,
NMRJ delta; (CDCl-j):
Inter aliaj 3,27J ( 1HJ d.J ); 5,12; ( 1HJ d.d. ); 5,27J(1H; d.d. ); 5,68; ( 1HJ d. )J 6,46; ( 1HJ d.d. ).
i
Hmotnostní spektrometrie;(+ve ion.elektrospray); m/z:
515,0; (MH+)J
P r í k 1 a ± 20
Příprava £(1-aza-bicyklo-/2.2.2./-okt-3-yliden)-acetylj! -karba mové kyseliny; mutilin-14-esteru '
Při teplotě místnosti byl hydrolyzován 3-ethoxykarbonylmetbylen-1-azabicyklo-/2.2.2./-oktan; (E,Z směs; viz odborný časopis Zh.Obschch.Khim.; 33,3211 - 3214J /1963/J autoři L,N, YskhontovJ L.IJÍustafanovaJ s 8M roztokem kyseliny chlorovodíkové^a následně byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodin.
Výsledná kyselina (1-aza-bicyklo-/2.2.2./-okt-3-yliden)octová; ( E,Z směs); byla použita pro přípravu žádané;, v nad• ·
pise uvedené sloučeniny, která byla získána ve formě pevné látky I„v„celkovém výtěžkuJ/7,0%; a~ se stávající z ižomeru s jednou dvojnou,vazbou» ,_/
NR®;; delta jCCDCip·.
Inter aliaj 5,.24; (1HJ d.J J = 17,40 Hz ); 5,39; ( IH*, d.J j = 11,00 Hz ); 5,71; ( ih; a.; j = 8,40 hz );. 6,52; ( ih; a.a.; J = 17,40; a 11,00 Hz );, 6,68; ( ih; t.; j = 2,50 hz ); 7,40; ( ih; s. ),
Hmotnostní spektrometrie*, (+ve ion.elektrospray)jm/z:
513,0; ( mh+; 100,0% );
Příklad 21
Příprava 1-aza-bicyklo-/2.2.2»/-okt-3-yl)-acetylJ -kařbamové kyseliny; mutilin-14-esteru
Ethyl-(1-aze-bicyklo-/2.2.2./-okt-3-yl)-acetát;( Evropský patenlj 363085J, říjenj 1988 )J byl hydrolyzován za refluxu pod zpětným chladičem*, v SM roztoku kyseliny chlorovodíkové; po dabu 5,0 hodin.·
Výsledný hydrochlorid kyseliny (1-aza-bicyklo^/2.2.2./okt-3-yl)-octové, byl použit pro přípravu žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla získána ve formě pevné látky; v celkovém výtěžku 9,0%,. ,
NMP;: deltaj/ GDCLj):
Inter aliaj 3,32J ( 1HJ d.J )J 5,00 - 5,40J ( 2HJ m. )J. 5,61 J ( ih;, d. );, 6,4o; ( ih; a.a. )»
Τ z
R-eťerenční příklady jr~l«l. « . ·
Příklad 87 Mezinárodní patentové přihlášky PCT/ EP-96/O5874
Příprava mutilin-14-/N*-( 1 -ethyl-piperidin-4-oyl)/-karbamátu
Stupeň 1 )
Příprava ethyl-1-ethyl- isonipekonitátu
Směs,, připravené smícháním 6,28 gj ethylisonipekonitátu, ve 35,0 ml*, ethanolu, byla smíchána se 6,86 gj ethyl jodidu;. a 10,0 gj práškové formy uhličitanu draselného,* a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnostij a pevná látka byla poté, co byla izolována filtrací, prou^ta 2 x se' 10,0 mlj ethanolu. Ethanol byl z filtrátu odstraněn odpařením za sníženého tlaku; a výsledný zbytek byl vytřepán mezi 100,0 mlj chloroformuj a 50,0 mlj vody. Po oddělení organické a. vodné fáze,, byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; s následně byla .vysušena se síranem sodným; a rozpouštědlo bylo poté za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo'získáno 6,62 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené látky; olejovité konzistence.
Hmotnostní spektrometrieJ (El)Jm/z: 185,OJ (M+)J ·* tt • 9 9 * 9 « *· ·· • · « · • · · · ··
Stupeň 2) r v iw . ib r' .
Příprava 1-ethyl-isonipekotinové kyseliny? hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 5,50 gj ethyl-1-ethylisonipekonitát^( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1J ( Příklad 87 )J ve směsi 22,0 ml vodyj s 39,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 4,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byl/rozpouštědlo z reakční směsi, za vakua odpařeno; a výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml vody; a z tohoto roztoku byla poté voda odpařena za sníženého tlaku.. Zbytek byl poté mechanicky zpracován 9 toluenem; ( 50,0 ml )J a po následném odstranění toluenu odpařením za sníženého tlaku, byl získán pevný produkt, který byl sušen za vakua po dobu 18,0 hodin.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené látky; práškovitého charakteru; ( 5,40 g ),.
Hmotnostní spektrometrie*, (El) Jm/z: 157,OOJ (M+)J
S t u p e ň 3) t
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin14-/N-Í1-ethyl-piperidin-4-oyl)/-karbamátu
Suspenze, připravená vnesením 0,95 gj 1-ethyl-isonipekotinové kyseliny, hydrochloridu; do 8,0 ml thionylchloridu, byla míchána; a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodinj až byl získán jasně žlutý roztok.
Po skončení-výše popsané operace, byl thionylchlorid za sníženého tlaku odpařen; a výsledný zbytek byl nasuspendován » * ♦ · «4 ► 4 · ( ► · · I do 5,0 ml toluenu.Po odpaření toluenu ze suspenze za snížené—ho-tlaku, byl získán 1-ethyl-isonipekotoylchlorid.hydrochlo_ —ridr ve formě bíle, zbarvené, pevné .látky.
. . O VHýdřocfrloříny byl poté nasuspendován do 20,0 ml vyau, šeného, dichlormethanu; a ku vzniklé suspenzi bylo přidáno 1,50 gj kyanátu stříbrného.Vzniklá reakční směs byla poté míchána', a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 1,0 hodiny; a poté, po následném ochlazení ne teplotu místnosti, byl k ní přidán 1,0 g; (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi . mutilinuj a 0,50 g* triethylaminu.
Tato reakční směs byle poté, co byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin, zředěna se 50,0 mlj ethylacetátu*, a vzniklá, pevná látka, byla odstraněna filtrací.Získaný filtrát byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoj.. a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a tento roztok byl vysušen se síranem sodným. Poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno; a výsledná, žlutě zbarvené látka, gumovité konzistence, byla chromátografována na silíkagelu, za použití směsi ethylacetát : chloroform; ( 1,0 : 3,0 )J a směsi, připravené smícháním 35#ního roztoku amoniakuj methanolu, a dichlormethanu*, v poměrech 1,0 : 9,0 : 90; jako elučních činidel.
Bylo získáno 134,0 mgj Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, gumovité konzistence.
'h-neer; ( clci^):
Inter aliaj 2.88; ( 2h; k. ; j = 6,50 hz ); : i,os; ( 3h; m. ); .
3,22; ( 3h; s. ); 3.42*, ( ih; m. ); 5,04; ( ih; d.; j = 17,50
hz ); 5,33; ( ih; d.J J = 10,70 Hz ); 5,74; ( ih; d.; j = 9,90
Hz ); 6,63; ( ih; d.d.; j = 17,50; 10,70 Hz ); 7,47; ( ih; 3.).
φ φ φ ·· φφ • φ φ • · Φ Β • * ΦΦΦ • Φ Φ • Φ ΦΦ • ·
Φ · Φ Φ
Φ Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ
Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ « Φ Φ Φ • · · Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
Stupeň 4) 11 h Wfc.—r «ΜΜ· » - χ ^Příprava mutilin-14-/N-Í1-ethyl-piperidin-4-oyl)/-karbamátu
Směs, připravená smícháním 110,0 mgj (3R)-3-deoxo-11deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-Í1-ethyl-piperidin4-oyl)/-karbamátuJ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 31 í Příklad 87) J s 0,70 mlj 1,4-dioxonuJ byla smíchána se 0,70 mlj koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu při teplotě místnosti,po dobu 2,50 hodiny.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zředěna s 10,0 ml, vody; a promyta s 10,0 mlj dichlormethanu..
Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva zalkalizována opatrně s pevnou formou uhličitanu draselného; a výsledná směs; ( pH 10,0 ); byla extrahována 3 x s 10,0 ml, chlo roformu. Po oddělení organické a vodné fáze, byl organický extrakt vysušen se síranem, sodným;, a rozpouštědlo bylo ze sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 80,0 mgj Žádané',, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené,, pevné látky.
1H-NMRJ( CDCIj):
Inter alia; 1,12; ( 3HJ t.J J = 7,10 Hz )J 2,48; ( 2H; k.J j = 7,10 Hz ); 2,97; ( 3h; m. ); 3,37; ( ih; d.d.; j = 10,30; 6,60 Hz ); 5,24; ( ih; d.; j= 17,50; Hz ); 5,37; ( ih; d.; j - 11,00 Hz ); 5,70; ( ih; d.; j = 8,40 hz ); 6,50; < ih ; d.d.; j = 17,50; 11,00 hz ); 7,35; ( ih; s. ).
*
Hmotnostní spektrometrie;(El)Jm/z: . 502,00J(M+)J
Příklad
161
Φ ♦ · ft * · · ft • · ftftft · ♦ · · φφ ftft : ftft
Mezinárodní patentové ♦ ftft • * ftft ftftft ftft • ···· · ftftft • ft « • ftft přihlášky PCT/ • ft • ft <·
EP-96/05874J _
Příprava mutilin-14-/N-(N-methylnipekotyl)-karbamátu/
Stupeň 1)
Příprava (3R)-3-deoxo-11-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-/N-(N-methylnipekoty1)-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 5,0 gj (+)-ethyl-NmethylnipekotátuJ ve 100,0 mlj 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové; byl míchán při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Poté byl roztok za sníženého tlaku odpařen; a výsledný zbytek byl znovu 2 x odpařen z toluenu. Následným mechanickým zpracováním bylo získáno 3,90 gj hydrochloridu kyseliny (+)N-methylnipekotinovéj ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
V předcházející;, výše popsané operaci získaný hydrochlo rid kyseliny (+)-N-methylisonipekotinové; ( 1,0 g); byl nasuspendován do 25,0 ml dichlormethanu; a tato suspenze byla míchána, spolu s 0,58 ml; oxalylchloriduj a s 1 kapkou; dimethylformamidu, při teplotě místnosti,. po dobu 2,0 hodin. Poté, po odpaření rozpouštědla z reakční směsi, byl získán hydrochlorid N-methylnipekotylchloridu, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, který byl nasuspendován; (0,596 g)J 1 do vysušeného dichlormethanu; a tato suspenze byla spolu s se 0,334 gj (3R)-3-deoxo-l1-deoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilinuj 0,450 gj kyanátu stříbrného; a 0,276 mlj triethylaminu; míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.
Suspenze byla poté zfiltrována přes infuzótiovou hlinku; a po zředění s ethylacetátem, byla promyta s vodou;, a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Po oddělení organické, a vodné fáze, byla organická vrstva-vysušena~se .
síranem hořečnatým*, * zfiltrována', a .odpařena..až.,na.auroyý ...___ produkt, který byl přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem, ze použití gradientově eluce s 0 - 5%*, methanol/ 35%ní roztok amoniakuj v dichlormethanuj ( 9 : 1,0)J a bylo získáno 0,290 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě směsi diastereoizomerů*, a bezbarvé látky; olejovité . konzistence.
(obci3):
0,85; a 0,88; ( 2 X d.; všechny 3HJ J = 6,90 Hz ); 1,00;t(3HJ d.J J = 6,40 Hz ); 1,05 - 1,85; (m.)J 1,20; ( 3HJ s. ); 1,25;
( 3'h; s. ); 1,90 -2,4o; ( 6h; m.· ); 2,3-2;. ( 3H; 2 x s. );· 2,48;· ( IH; ffi. 2,69; ( IH; Široké rozlišení ); 2,80. - 2,98; (3HJ široký k. );3,22j ί 3H; 3. ); 3,40 - 3,53J( 1HJ m. ); 4,98;
( ih;, d.; j - 17,60 Hz ); 5,29; ( ih; d.; j = 10,70 hz );
5,,62 - 5,72; ( 1Η; 2 X d.; J = 9,90 Hz ); a 6,78 - 6,91 ;.<1HJ ar. ).
Hmotnostní spektrometrie;, (El)Jm/z: 503,OJ
Stupeň 2)
Příprava mutilin-14~/N-(N-methylnipekotyl)-ksrbamátu/
Směs, připravená smícháním 0,250 gj sloučeniny, připravené v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně 1)J Příklad 161 )J se 3,0 mlj 1,4-dioxanuJ byla míchána spolu se 2,0 mlj koncentrované kyseliny chlorovodíkové*, při teplotě místnosti*, po dobu 4,0 hodin.
* · · ♦ · · · » *·« * ... t * . .... · ... ...
• · · · · · * * ·· ·· ·· ♦ ·* ··
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs neředěna s ethylacetátem; a poté byla zneutralizována s nasyceným, vodným roztók’em HýdrógenuHličitanu sodného. Po oddělená organické a'vodnéfáze,, byla orgaícká'vrstva'promyta's nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se sírahem hořečnatým, byla odpařena; a byl získán surový produkt, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití gradientově eluce a 0 - 5%J směsi methanolu a 35%ního roztoku amoniaku v dichlormethanu J ( 9 : 1,0); s v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě směsi diastereoizomerů; a ve formě bíle zbarvené, pevné látky; pěnovitého charakterů; ( 0,205 g)J (cnci-j):
0,78; (3H; 2 x d.J J = 6,70 Hz ); 0,89; ( 3H; d.J J = 7,00''
Hz ); 1,19; ( 3h; s.; ); 1,35 - 2,4o;(m.); i,47;-( 3h; s.); 2,3O;: ( 3H; 2xs. ); 2,63 - 2,90; ( 2HJ ( široké rozlišení); 3,35; ( 1H; široké rozlišení); 5 „22 J ( 1HJ d.; «J = 17,40 Hz)J 5,39; ( ih; d.d.; j = 1,40; 11,00 Hz ); 5,60 - 5,72; ( ih;
x d.; J = 8,50 Hz ); a 6,63; ( IH; d.d.;-j= 1.1,00; Ů.7,40 Hz).
Hmotnostní spektrometrie; (El) Jm/z: 488,:0J:

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY' • « 9 ·· 9 ♦ ·»· • ·
    9 9
    99 * • 9 9 • · 9 9 • 9 ·9φφ • · 9 •· 9 • 99 • 9
    1. Azabicyklicke karbamoyloxymutilinové deriváty obecného vzorce 3 kde
    R“ znamená vinyl nebo ethyl a
    R^ znamená skupinu R^, R^CrT- nebo R^R®C=CH-, kde R4 a R4 znamenají azabicyklické kruhové systémy nebo R R® tvoří spolu s atomem uhlíku,· na nějž jsou vázány, azabicyklický kruhový systém.
  2. 2. Azabicyklické karbamoyloxymutilinové deriváty obecného vzorce 3 podle nároku 1, v nichž se azabicyklický kruhový systém volí ze skupiny azabicyklo/2.2.2/oktyl, azabicyklo/2 ,2.1/heptyl, azabicyklo/3.2.1/oktyl, azabicyklo/4.4.0/decyl, chinuklidinyl, azaoicyklo/3.2.1/oktenyl a azabicyklo/3.3.I/non-5-yl.
  3. 3. Azabicykličká karbamoyloxymutilinové deriváty obecného vzorce 3 podle nároku 1, ze skupiny mutilin-14-ester kyseliny (l-azabicyklo/2.2.2/oktan-
  4. 4-karbonyl)karbaminové, • · · • *·*♦ • ♦ ·· ·· • · · ♦ * ftft · ··· ··· ·· ··
    - 53 hydrochlorid mutilin-14-esteru kyseliny (l-azabicyklo/2.2,2/okťán-4-karbonyl)kárbaminové, mutÍlin-14-ester kyseliny azabi /2.2.l/heptan-4~
    -karbony1)karbaminové, mutilin-14-ester kyseliny /(3S,4R)-l-azabicyklo/2.2.1/heptan-3-karbonyl/karbaminové,
    14-deoxy-19,20-dihydromutilin-14-ester kyseliny /(3S,4R)-1-azabicyklo/2.2.l/heptan-4-karbonyl/karbaminové,
    I4-deoxy-19,20-dihydromutilin-l4-ester kyseliny (1-azabicyklo/2.2.2/oktah-4-karbonyl)karbaminové, mutilin-14-ester kyseliny (l-azabicyklo/2.2.2/oktan-3-karbonyl)karbaminové, hydrochlorid mutilin-14-esteru kyseliny /(3S,4R)-l-azabicyklo/2 . 2.l/heptan-3-karbony1/karbaminové, mutilin-14-ester kyseliny (l-azabicyklo/3.2.l/-oktan-
  5. 5-karbonyl)karbaminové, mutilin-14-ester kyseliny (l-azabicyklo/2.2.2/oktan-2-karbonyl)karbaminové, mutilin-14-ester kyseliny /(3R,4S)-l-azabicyklo/2.2.1/heptan-3-karbonyl/karbamínové, hydrochlorid mutilin-14-esteru kyseliny /(3R,4S)-1-azabicyklo/2.2.l/heptan-3-karbonyl/karbaminové, hydrochlorid mutilin-14-esteru kyseliny /(3R,4R)-l-azabicyklo/2 .2.l/heptan-3-karbonýl/karbaminové, hydrochlorid mutilin-14-esteru kyseliny /(3S,4S)-l-azabicyklo/2. 2.l/heptan-3-karbonyl/karbaminové, * * • * • * • · Β • Β » · · • · » • *·* • Β fc* • Β * *Β ·· ΒΒ • · · ♦ · Β ·<Β ΒΒΒ
    Β fc ·· ΒΒ s acylisokyanátem obecného vzorce R3C0NC0, R4CH CONCO nebo *R R C=CHCONCO,. kde obecné ¥ymboly''máji’ význam, uvedený'ν'1' ’ hlávním-nároku. — — - * — -----5. Způsob podle nároku 4, vyznačujícíse t í m , že se sloučenina obecného vzorce 4 nechá reago3 4 vat se sloučeninou obecného vzorce R COC1, R CH„COC1 nebo 5 6
    R R C=CHCOC1 v přítomnosti kyanátu stříbrného a baze, přičemž 3 θ skupiny R° až R° jsou v případě potřeby chráněny, načež se uskuteční v jakémkoliv požadovaném pořadí jeden nebo větší počet následujících stupňů:
    ze skupiny X se odštěpí ochranná skupina k získání hydroxylové skupiny v poloze 11,
    3 6 odštěpí se ochranná skupina ze skupin R° až R ,
    3 ó některá ze skupin ve významu R° až R° se převede na 3 6 jinou skupinu ve významu R až R , hydrogenuje se vinylová skupina v poloze 12 za vzniku ethylové skupiny.
  6. 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce 5 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3COCi, R4CH2COC1 nebo R5R6C=CHCOC3. v přítomnosti kyanátu stříbrného a baze, přičemž kterákoliv, ze skupin R3 až R^ je v případě potřeby chráněna, načež se uskuteční v jakémkoliv.požadovaném pořadí jedna nebo větší počet následujících reakcí:
    na produkt se působí kyselinou za vzniku produktu obecného vzorce 3,
    3 6 odštěpí se ochranná skupina ze skupin R až R , • · ·
    9 · • · ·-· «· ·· 1 • · ···« * · · ·* » »*' «« • · 9 • · » ··* «·· • 9 ·· ··
    3 δ kterákoliv ze skupin R až R° se převede na jinou sku. n3 c- 6 — panu ve významu R az R , hydrogenuje se vinylová skupina v poloze 12 za vzniku ethylové skupiny.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje azabicyklický karbamoyloxymutilinový derivát obecného vzorce 3 podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
  8. 8. Azabicyklické karbamoyloxymutilinové deriváty obecného vzorce 3, podle nároku 1, pro použití k léčebným účelům..
  9. 9. Použití azabicyklických karbamoyloxymutilínových derivátů obecného vzorce 3, podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mikrobiálních infekcí.
CZ99293A 1996-08-02 1997-07-29 Azabicyklické karbamoyloxymutilinové deriváty CZ29399A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9616305.0A GB9616305D0 (en) 1996-08-02 1996-08-02 Novel compounds
PCT/EP1996/005874 WO1997025309A1 (en) 1996-01-03 1996-12-19 Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials
GBGB9712963.9A GB9712963D0 (en) 1997-06-19 1997-06-19 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ29399A3 true CZ29399A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=26309807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99293A CZ29399A3 (cs) 1996-08-02 1997-07-29 Azabicyklické karbamoyloxymutilinové deriváty

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6121281A (cs)
EP (1) EP0934316B1 (cs)
JP (1) JP4204069B2 (cs)
KR (1) KR20000029748A (cs)
CN (1) CN1231665A (cs)
AP (1) AP872A (cs)
AR (1) AR010984A1 (cs)
AT (1) ATE226203T1 (cs)
AU (1) AU4203697A (cs)
BR (1) BR9711008A (cs)
CA (1) CA2262460A1 (cs)
CZ (1) CZ29399A3 (cs)
DE (1) DE69716455T2 (cs)
ES (1) ES2182114T3 (cs)
HU (1) HUP0001741A3 (cs)
ID (1) ID17421A (cs)
IL (1) IL128319A0 (cs)
MA (1) MA24355A1 (cs)
NO (1) NO990463D0 (cs)
NZ (1) NZ333926A (cs)
PE (1) PE99098A1 (cs)
PL (1) PL331470A1 (cs)
TR (1) TR199900194T2 (cs)
UY (1) UY24653A1 (cs)
WO (1) WO1998005659A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY25225A1 (es) 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
GB9807503D0 (en) * 1998-04-07 1998-06-10 Smithkline Beecham Plc Use
GB9817029D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU3036200A (en) * 1998-12-18 2000-07-12 Smithkline Beecham Plc Mutilin 14-ester derivatives having antibacterial activity
NZ521536A (en) 2000-04-04 2004-05-28 Smithkline Beecham P 2-Hydroxy-mutilin carbamate derivatives useful for antibacterial use
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
GB0024811D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
GB0218578D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2591898A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin-derivative substituted at position 12
GB0504314D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
JP5322927B2 (ja) 2007-05-24 2013-10-23 杏林製薬株式会社 １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
JP6170990B2 (ja) * 2015-12-10 2017-07-26 東京応化工業株式会社 化合物
WO2018058534A1 (zh) 2016-09-30 2018-04-05 华南农业大学 一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CA3084298A1 (en) * 2017-12-07 2019-06-13 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Heterocycle substituted pyridine derivative antifungal agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4163254B2 (ja) * 1996-01-03 2008-10-08 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ムチリンのカルバモイルオキシ誘導体および抗細菌剤としてのそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
JP4204069B2 (ja) 2009-01-07
DE69716455D1 (de) 2002-11-21
IL128319A0 (en) 2000-01-31
ID17421A (id) 1997-12-24
ATE226203T1 (de) 2002-11-15
DE69716455T2 (de) 2003-06-26
BR9711008A (pt) 1999-08-17
MA24355A1 (fr) 1998-07-01
PL331470A1 (en) 1999-07-19
TR199900194T2 (xx) 1999-03-22
ES2182114T3 (es) 2003-03-01
AU4203697A (en) 1998-02-25
US6121281A (en) 2000-09-19
NO990463L (no) 1999-02-01
WO1998005659A1 (en) 1998-02-12
KR20000029748A (ko) 2000-05-25
AP9701047A0 (en) 1997-07-31
EP0934316B1 (en) 2002-10-16
CA2262460A1 (en) 1998-02-12
NZ333926A (en) 2000-05-26
HUP0001741A2 (hu) 2000-10-28
JP2000515532A (ja) 2000-11-21
AR010984A1 (es) 2000-08-02
PE99098A1 (es) 1999-03-10
UY24653A1 (es) 1998-01-27
HUP0001741A3 (en) 2000-11-28
EP0934316A1 (en) 1999-08-11
CN1231665A (zh) 1999-10-13
AP872A (en) 2000-09-28
NO990463D0 (no) 1999-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ29399A3 (cs) Azabicyklické karbamoyloxymutilinové deriváty
JP4227729B2 (ja) 抗菌物質としてのプレウロムチリン誘導体
JP6501742B2 (ja) プレウロムチリン
DE69629721T2 (de) Carnamoyloxy derivate von mutilin und deren verwendung als antibakterielles mittels
HU180555B (en) Process for preparing new derivatives of 1-phenyl-2-/acyl-amido/-3-fluoro-1-propanol derivatives
US4123539A (en) 6-Ethylpenicillanic acid
EP1355873B1 (en) Pleuromutilin derivatives with antimicrobial activity
EP0103320B2 (en) Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2000007974A1 (en) 2-fluoro mutilin derivatives
GB1595267A (en) Azabicyclohepthenes
KR0178957B1 (ko) 페넴 화합물
US3564049A (en) Adamantane-(1)-carboxylic acid derivatives
WO2001014310A1 (en) PLEUROMUTILIN β-KETOESTERS
WO2000073287A1 (en) Isoxazoline carboxylate derivatives of mutiline and their use as antibacterials
EP0256990A1 (de) Pyridinio-Verbindungen
MXPA00004202A (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic