DE2708330A1 - Neue clavamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

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Case 25.121-H2 14/DE

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex / England

Neue ClavamverbIndungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Sie Erfindung betrifft neue Antibiotika und ß-Lactamaeeinhibitoren sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

In der ST-OS 2 604 697 ist die Isolierung aus Fermentationen des Streptomyces clavuligerus der Carbonsäure der Formel I (Clavulansäure)

η	V	CH4OH	5
nt		J1
	/\	\
	COOH
H'	36/078
7098

Al

und von deren Salzen In reiner Form beschrieben.

Die vorliegenden Verbindungen werden unter Bezugnahme auf die Bezeichnung "Clavam" benannt. Diese Bezeichnung wurde dem Stammheterocyclus der Formel A

in Analogie zu der Bezeichnung "Cepharn¹* gegeben, die bei der Bezeichnung der Cephalosporlnverbindungen in J. Amer. Chem. Soc, 1962, 84, 3400 verwendet wird. Demgemäß wird die Verbindung der Formel I als (3R,5R,Z)-2-(Hydro3cyäthyliden)-clavam-3-carbonsäure bezeichnet.

Die vorliegende Erfindung betrifft Analoge der Verbindung der vorstehenden Formel I und deren Salze sowie Ester, die den Rest eines Schwefelnukleophils anstelle von deren Hydroxygruppe enthalten. Diese Verbindungen sind, wie nachstehend im einzelnen erläutert wird, als Antibiotika oder als S-Lactamaseinhibitoren verwendbar oder sie können als Zwischenprodukte bei der Herstellung weiterer aktiver Verbindungen verwendet werden.

Demgemäß sind Verbindungen der Formel

" ⁰V^ /^CH2^R

>=Cv II

O ' X^v/ ι Η HR¹

(worin R den Rest eines Schwefelnukleophils bedeutet und R¹ eine Carboxylgruppe oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet) und die Salze der Verbindungen, worin R eine Carboxylgruppe darstellt, vorgesehen.

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-y-

Im allgemeinen kann R dargestellt werden durch -SH, -SR ,

-SO.R oder -SO₂R (worin R eine allphatlsche, araliphatische,

aromatische oder heterocyclische Gruppe bedeutet);

oder durch -SC=Y.R* (worin Y O oder S bedeutet und R* eine

Gruppe wie die vorstehend für R definierte oder eine Gruppe OR oder SR , worin R wie vorstehend definiert ist oder eine Gruppe MR, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen);

oder durch Gruppen der Formeln

, -SCN, -S..

worin R , R', R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder aliphatische Gruppen sind, R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet und H ein Kation ist.

Ebenfalls mit umfaßt ist die Verbindung, worin R die Gruppe

-S-S-CH

bedeutet, d.h. Dimeriaa-

tionsprodukt, das durch Oxidation einer Verbindung der Formel

II, worin R eine O?hiol-(SH)-Gruppe darstellt, erhältlich ist.

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AS

So kann beispielsweise, wenn eine der Gruppen R , R-, R , R ,

fi 7 8 Q 10

R , R , R , R^ und R eine aliphatische Gruppe ist, diese eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe sein, die 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten kann, oder eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Kohlenstoffatome enthalten kann.

Ist eine der Gruppen R , R⁵, R , R^ und R^ eine araliphatische oder aromatische Gruppe, so ist sie gewünschtermaßen eine Aralkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Alkylteil enthalten kann, oder eine Ary!gruppe, wobei die Ringe in derartigen Aryl- und Aralkylgruppen vorzugsweise monocyclisch, z.B. Phenyl, sind.

2 "*t

Ist eine der Gruppen R und R eine heterocyclische Gruppe, so enthält diese vorzugsweise einen kohlenstoffgebundenen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder mehr Heteroatomen, wie Stockstoff, Schwefel oder Sauerstoff und kann eine oder mehrere Alkylgruppen enthalten, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen können, z.B. eine Methylgruppe.

Serartige heterocyclische Ringe können ein Teil eines bicyclischen Systems sein und in einem derartigen EaIl in beiden Ringen Heteroatome aufweisen. Liegt ein Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ringsystem vor, so kann dieser in Form eines N-Oxids vorhanden sein. Beispiele für heterocyclische Ringe R und r' umfassen Thiadiazolyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiatriazolyl-, Qxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzoxazolyl-, Triazolopyridyl-, Purinyl-, Pyridyl- oder Pyrimidy!ringe.

Derartige Gruppen, wie sie vorstehend bezeichnet wurden, können ihrerseits Substituenten enthalten, wie Hydroxyl- oder substituierte Hydroxyl-, Carboxyl- oder substituierte Carboxyl-, Amino- oder substituierte Aminogruppen oder Azido-, Mercapto-, Cyano- oder Nitrogruppen. Heterocyclische Ringe, die Hydroxy-, Mercapto- oder Aminosubstituenten enthalten, können in tautomeren For-

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men vorliegen. Bedeutet NR*R einen heterocyclischen Ring, so kann dieser beispielsweise 5 bis 7 Ringatome enthalten einschließlich ein oder mehrerer anderer Heteroatome, z.B. Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und kann beispielsweise ein Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiamorpholinoring sein und ein oder mehrere Alky!gruppen enthalten, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen können, z.B. eine Methylgruppe.

Substituierte Hydroxygruppen, auf die vorstehend Bezug genommen wird, umfassen acylierte und verätherte Hydroxygruppen. Im allgemeinen können acylierte Hydroxygruppen die Formel E CO, be-

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sitzen, worin R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist, während verätherte Hydroxygruppen die Formel

11 11

RO besitzen können, worin R die vorstehende Bedeutung besitzt. Substituierte Carboxylgruppen können die Formel COOR besitzen, worin R die vorstehende Bedeutung besitzt, während substituierte Aminogruppen die vorstehend definierte Formel HR*R , worin einer der Reste R* und R* eine andere Bedeutung besitzt als diejenige von Wasserstoff oder die Formel -NR^R^R ¹A besitzen können, worin R^4-, R^ und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen mit Ausnahme derjenigen von Wasserstoff und A ein Anion ist, beispielsweise ein Halogenid-, z.B. Chlorid-, Bromid- oder Jodid-; Sulfat-; Phosphat-; Carboxylat-, z.B. Acetat-; oder Hydrocarbylsulfonat-, z.B. Tosylat- oder Mesylation. A kann auch die Gruppe R sein, worin R COO" bedeutet. Bevorzugte Gruppen R , R^ pnd R sind C_1-,-Alkylgruppen, z.B. Methyl.

Die erfindungsgemäßen Salze umfassen Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- und Magnesiumsalze und Ammoniumsalze sowie Salze mit organischen Basen, beispielsweise substituierte Ammoniumsalze (z.B. Salze mit Aminen) . Liegt mehr als eine saure Gruppe vor, so sind Mono- oder Di-Salze möglich.

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Bas Kation M kann beispielsweise ein Alkalimetall-, Erdalkali

metall-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumkation sein, z.B. Natrium. Ist R eine veresterte Carboxylgruppe und entl eine positive Ladung, beispielsweise wie in der Gruppe

⁶ -S «yj

^H - C = Sf

oder wenn R eine Gruppe -NrV⁵R¹¹ (worin R*, R^, R₁ R^, R⁸, R^ und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen einschließlich Wasserstoff besitzen) enthält, so können die assoziierten Anionen beispielsweise wie vorstehend für A definiert sein. Ist R Carboxyl, so können derartige Verbindungen als Betaine vorliegen.

2 2 2 2

Bedeutet R eine Gruppe -SR , -SO.R oder -SOv,.R , so ist R vorzugsweise eine C₁ ,-Alky!gruppe, eine C₁_.-Alky!gruppe, substituiert durch eine Azid-, Cyano-, Hydroxy- oder C₁ j-Alkoxy-, z.B. Äthoxygruppe, oder durch eine Carboxylgruppe oder ein Salz derselben (beispielsweise wie vorstehend beschrieben) oder einen C..-Alkyl-, z.B. Methylester derselben oder durch eine Aminogruppe oder eine Aminogruppe, substituiert durch bis zu drei C₁ «-Alkylgruppen, z.B. Methylgruppen; eine bicyclische oder bevorzugt monocyclische kohlenstoffgebundene heterocyclische Gruppe, die 5 bis 7 Atome in jedem Ring und 1 bis 3 Doppelbindungen in jedem Ring und insgesamt bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt unter den Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, enthält, und die substituiert sein kann durch C₁ .-Alkyl-, z.B. Methyl-, Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen, und wenn ein Stickstoffatom in einem aromatischen Ring vorliegt, deren N-Oxide; eine Fhenylgruppe; oder eine Phenylgruppe,substituiert durch eine Amino- oder Nitrogruppe.

Ist R eine Gruppe -SC=Y.R , in der Y 0 oder S bedeutet, so ist R^ vorzugsweise eine C₁_.-Alkylgruppe; eine Phenylgruppe; eine C₁ .-Alkoxy-, z.B. Äthoxygruppe, eine Pyridylgruppe oder eine N-(C₁ 4)-Alkylpyridiniogruppe, z.B. eine N-Methylpyridiniogruppe;

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oder eine Gruppe der Formel -HR^R , worin R^" und R ,die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C-J_-^.-Alkyl-, z.B. Methylgruppen, sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten kann und durch ein oder zwei C..-Alkyl-, z.B. Methylgruppen, substituiert sein kann.

6 7 8 Q
R , R , R und R sind sämtlich vorzugsweise Wasserstoff atome.

R ist vorzugsweise eine Pheny!gruppe.

Beispiele für Gruppen R umfassen somit: Mercapto-, Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Allylthio-, Propargylthio-, 2-Aminoäthylthio-, 2-Azidoäthylthio-, 2-Hydroxyäthylthio-, 1-Äthoxyäthylthio-, Cyanomethylthio-, Carboxymethylthip-, Methoxycarbonylmethylthio-, 4-Nitrobenzyloxycarbonylmethylthio-', Cyclohexylthio-, Benzylthio-, Phenäthylthio-, Tetrahydropyranylthio-, Phenylthio-, 4-Nitrophenylthio-, 4-Aminophenylthio-, 2-Pyridylthio-, 3-Pyridylthio-, 4-Pyridylthio-, 1-Oxidopyrid-2-ylthio-, 1-Qxidopyrid-4-ylthio-, 1-Methy 1-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio-, 5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, 1,2,3-Triazol-4-y1-thio-, 1 ^^-Triazol-S-ylthio-, 2,3-Dihydro-4-methyl-3-oxo-1,2,4-triazol-5-y lthio-, 1 -Methy 1-2-py ridiniothio-, 1 -Methy 1-3-pyridiniothio-, 1-Methy1-4-pyridiniothio-, 2-Pyrimidylthio-, 6-Purinylthio-, 4,5-Dihydrothiazol-2-ylthio-, 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, S-Mercapto-i^^-thiadiazol^-ylthio-, Methy lsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, 2-Azidoäthylsulfinyl-, 2-Aminoäthy lsulfinyl-, 2-Hydroxyäthy lsulfinyl-, Cyanomethy lsulfinyl-, Methy !sulfonyl-, Äthylsulf onyl-, Phenylsulfonyl-, Methoxycarbonylmethy lsulfonyl-, 4-Nitrobenzyloxycarbonylmethylsulfonyl-, Carboxymethylsulfonyl-, 4-Nitrophenylsulfonyl-, 4-MethyIphenylsulfonyl-, 4-Aminophenylsulfonyl-, 2-Azidoäthylsulfonyl-, 2-Aminoäthylsulfonyl-, Äthoxythiocarbonylthio-, Carbamoylthio-, BT-Methylcarbamoylthio-, Njli-Dimethylcarbamoylthio-, Thiocarbamoyl-

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thio-, N-Methy1- ³
thiocarbamoylthio-, HjN-Dimethylthiocarbamoylthio-, 1,3-Dimethylimidazoliothio-, 2-Dimethylaminothio-, Dimethylaminoäthylthio-, 4-Methylpiperazin-i-ylthiocarbonylthio-, 1 ,i-Dimethyl-4-piperazinothiocarbonylthio-, Thiobenzoylthio-, Benzoylthio-, Thioacetylthio-, Acetylthio-, Pyrid-2-ylcarboiiylthio-, Pyrid-3-ylcarbonylthio-, Pyrid-4-ylcarbonylthio-, 1-Methyl-3-pyridiniocarbonylthio-, Phenylsulfonylthio-, Thiocyanato-, Thiosulfato- oder Xhiouroniumgruppen. Diejenigen Gruppen, in denen R eine positive Ladung enthält, z.B. wenn R eine 1-Methylpyridiniothiogruppe ist, können als Betaine vorliegen, wenn R eine Carboxylgruppe bedeutet. Ist R eine veresterte Carboxylgruppe, so liegen, wie vorstehend erläutert, Anionen vor. Im allgemeinen sind diese Verbindungen in Form der freien Säure und in Form von deren Salzen bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Ester können als Verbindungen der Formel

1 12

II dargestellt werden, worin R eine Gruppe COOR darstellt,

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worin R eine organische Gruppe bedeutet, die sich in geeigneter Weise von einem Alkohol (aliphatisch oder araliphatisch), einem Phenol, einem Silanol oder einem Stannanol ableitet. Ein derartiger Alkohol, ein derartiges Phenol, Silanol oder Stannanol, die zur Veresterung der Carboxylgruppe verwendet werden, enthalten vorzugsweise nicht mehr als 24 Kohlenstoffatome.

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Somit kann die Gruppe R eine geradkettige oder verzweigte unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkeny!gruppe, vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Ally!gruppe sein, wobei erwünschte Substituenten, beispielsweise Alkoxy, z.B. Methoxy; Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Cyano; Acyloxy, z.B. Alkanoyloxy, wie Acetoxy oder Pivaloyloxy oder Alkoxycartonyloxy, wie Äthoxycarbonyloxy; Acyl, z.B. p-Brombenzoyl und Alkoxycarbonyl, z.B. A'thoxycarbonyl, Bind;

eine Aralkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Arylmethylgruppe, z.B. eine Benzyl- oder substituierte

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Benzylgruppe, wobei geeignete Substituenten eine der folgenden sein können: Halogen, z.B. Chlor; Nitro-, z.B. o- oder p-Hitro-; Cyano-; Alkoxy-, z.B. p-Methoxy- oder Alkyl-, z.B. p-Methylgruppen; eine Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppe oder eine Fur-2-ylmethyl-, Thien-2-ylmethyl- oder Pyrid-4-ylmethylgruppe, wobei die heterocyclischen Gruppen derselben ebenfalls substituiert sein können, beispielsweise durch eine C, ,-Alkylgruppe, vorzugsweise durch Methyl;

eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Phenyl- oder substituierte Pheny!gruppe, wobei geeignete Substituenten eine der folgenden sein können: Halogen, z.B. Chlor; Nitro-, z.B. o- oder p-Nitro-; Cyano-; Alkoxy-, z.B. p-Methoxy- oder Alkyl-, z.B. p-Methylgruppen;

eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Adamantyl;

eine heterocyclische Gruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, wobei das Heteroatom.beispielsweise Sauerstoff ist wie in der Tetrahydropyranyl- oder Phthalidylgruppe;

eine Stannylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Stannylgruppe mit 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen. Derartige Gruppen schließen ein: Methyl-, A'thyl-, Propyl-, n-Butyl-, Phenyl- und Benzylgruppen;

oder eine Silylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, die drei Gruppen enthalten kann, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter den Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppen. Derartige Gruppen sind vorzugsweise C₁ 4-Alkyl-, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylgruppen.

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Sie erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im allgemeinen eine ß-Lactamase--inhibierende Aktivität und sind zum Schutz von ß-Lactamantibiotika, die einer ß-Iactamasehydro!yse zugänglich sind, verwendbar.

Sie Säuren, Salze und im Stoffwechsel labilen Ester gemäß der Erfindung zeigen im allgemeinen auch eine antibiotische Aktivität gegenüber grampositiven Organismen und in einigen Fällen gegenüber gramnegativen Organismen. Sie Bezeichnung "Salze" umfassen vorliegend Carboxylatsalze, worin R Carboxyl (einschließlich innere Salze, z.B. Betaine, wenn R eine basische Gruppe enthält) bedeutet, ebenso wie quaternäre Ammoniumsalze und Säureadditionssalze der Verbindungen, bei denen R eine Gruppe -HH₂ oder -HTrR^ enthält, wenn R eine veresterte Carboxylgruppe ist. Sind die 3-Carboxylatester metabolisch labil, so wird die Stammsäure in vivo gebildet. Beispiele für derartige Ester umfassen die Fhthalidylester und Acyloxymethylester, z.B. die Alkanoyloxymethy!ester, wie die Acetoxymethyl- und Pivaloyloxymethylester und die cc-Alkoxycarbonyloxyalkylester, wie die 1 -Athoxycarbonyloxyäthy !ester.

Sie erfindungsgemäßen Verbindungen, für die eine antibiotische Aktivität nachgewiesen worden ist, waren gegenüber grampositiven Mikroorganismen wirksam, beispielsweise gegenüber Stämmen von Staphylococcus aureus und auch gegenüber Stämmen von bestimmten gramnegativen Organismen, wie Haemophilus influenzae. Bestimmte Verbindungen, insbesondere diejenigen, bei denen R in der Formel II eine Methylthio-, Ä'thylthio-, Acetylthio-, 5-Methyl-1^,A-thiadiazol-a-ylthio-, i-Oxidopyrid-2-ylthio-, i-Oxidopyrid-4-ylthio-, Äthylsulfinyl-, i-Methyl-4-pyridiniothio-, 2-Hydroxyäthylthio-, 2-Aminoäthylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder eine Carbamoylthio-, Thiocarbamoylthio-, N-Methylthiocarbamoylthio-, i-Methyl-3-pyridiniothio-, Cyanomethylthio- oder Carboxymethylsulfonylgruppe bedeutet und R¹ ein Salz der Carboxylgruppe darstellt, erwiesen sich gegenüber gramnegativen Organismen einschließlich der Stämme von

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Escherichia coli, Salmonella typhlmurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens und Providensia-Species als Wirksam.

Die neuen Säuren und deren Salze und Ester sind gegenüber der Einwirkung von ß-Lactamasen, die von grampositiven Organismen gebildet werden, beispielsweise gegenüber denjenigen, die von Staphylococcus aureus gebildet werden, und gegenüber ß-Lactamasen, die von gramnegativen Organismen gebildet werden, stabil.

Wie vorstehend angegeben, besitzen die neuen Säuren und deren Salze und Ester im allgemeinen die Fähigkeit, die ß-Lactamaseenzyme, beispielsweise diejenigen, die von grampositiven Organismen gebildet werden, z.B. diejenigen, die durch Stämme von Staphylococcus aureus gebildet werden, und die Enzyme von gramnegativen Bakterien, die beispielsweise durch Stämme von Proteus mirabilis, Escherichia coli, Proteus morganii, Klebsiella aerogenes, Salmonella typhimurium, Haemophilias influenzae und Neisseria gonorrhoeae gebildet werden, zu inhibieren. Die Verbindungen, bei denen R eine unsubstituierte Thiouroniumgruppe (Betainform) oder eine Thiobenzoylthio- oder Methylsulfinylgruppe (Natriumsalzform) darstellt, sind besonders bei der Inhibierung der ß-Iactamase aus Enterobacter cloacae P99 von Wert.

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen einschließlich derjenige gen Verbindungen der Formel II, worin R eine Carboxylgruppe bedeutet und R einen Pyrid-2-ylthio-, Methylthio-, Äthylthio-, 5-Methyl-1 ^^-thiadiazol^-ylthio- oder Phenylthiogruppe bedeutet und deren Salze werden auch absorbiert, wenn sie oral verabreicht werden, was durch Studien an der Maus veranschaulicht werden konnte. Derartige Verbindungen sind für die Verwendung in Verbindung mit sowohl injizierbaren als auch oral absorbierbaren ß-Lactamantibiotika von Interesse, die gegenüber ß-Lactamasen aus grampositiven und/oder gramnegativen Organismen empfindlich sind.

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Sie neuen antibiotischen Säuren und deren physiologisch annehmbare Salze und metaboliech labilen Ester können allein oder gemeinsam mit einem ß-Lactamantibiotikum, vorzugsweise einem Breitband-ß-Lactamantibiotikum, verwendet werden, die vom Typ der herkömmlich auf oralem oder parenteralem Weg verabreichten sein können. Die Verwendung von antibiotischen Säuren und' deren physiologisch annehmbaren Salzen ist besonders bevorzugt.

Beispiele für oral absorbierbare Breitband-ß-Lactamantibiotika umfassen Cephalexin, Cephaloglycin, Ampicillin und Amoxycillin und deren oral absorbierbare Ester, z.B. die Acyloxymethyl- und Fhthalidylester und die oral absorbierbaren Ester des Carbenicillins und Ticarcillins, z.B. die Indanyl- und Pheny!ester. Breitband-ß-Lactamantibiotika, die nicht oral absorbierbar sind, umfassen Carbenicillin, Ticarcillin, Cephalothin, Cephaloridin, Cefazolin, Cephacetril und Cephapirin. Beispiele für ß-Lactamantibiotika mit engem Wirkungsspektrum sind Penicillin G, Penicillin V, Mecillinam und Pivmecillinam. Die vorstehenden Antibiotika können auch in Form ihrer metabolisch labilen Ester, pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder In Form von deren SoI-vaten vorliegen.

Kombinationen der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen mit beispielsweise Ampicillin zeigen im allgemeinen eine synergistische Aktivität gegenüber ß-Lactamase-bildenden Stämmen von Staphylococcus aureus. Diejenigen Verbindungen, die eine Aktivität gegenüber gramnegativen Mikroorganismen besitzen, zeigten in Kombination mit ß-Lactamase-empfindlichen ß-Lactamantibiotika, z.B. Penicillinen oder Cephalosporinen, im allgemeinen eine synergistische Aktivität gegenüber ß-Lactamase-bildenden Stämmen von Escherichia coil, Klebsieila aerogenes, Proteus mirabilis, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Proteus morganii und Proteus vulgaris.

Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren ß-Lactamantibiotikum bei

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der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen der Menschen und Tiere, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden, wie Infektionen der Atmungsorgane und des Urinsystems verwendet werden.

Wird die 3-Carboxy!estergruppe einer Verbindung der Formel II rasch gespalten, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, ohne daß ein nennenswerter Abbau des verbliebenen Moleküls stattfindet, dann sind derartige Ester insbesondere als carboxylgeschützte Derivate der Stammsäuren verwendbar. Bestimmte 3-Carboxylatester können entweder bei der Reinigung oder Charakterisierung der erfindungsgemäßen Säuren oder als carboxyIgeschützte Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Derivate verwendet werden.

Ester, die sich besonders gut als carboxy!geschützte Zwischenprodukte eignen, und die in erster Linie in diesem Zusammenhang verwendbar sind, umfassen die Arylmethylester, wie sie vorstehend erläutert wurden, insbesondere die Benzyl-, p-Hitrobenzyl-, Benzhydryl- und Tritylester sowie die Stannyl-, z.B. Tri-nbutylstanny!ester.

Aufgrund ihrer Aktivität besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, bei denen R eine Methylthio-, Äthylthio-, 2-Hydroxyäthylthio-, i-Methyl-4-pyridiniothio-, 1-Methyl-2-pyridiniothio-, i-Methyl-3-pyridiniothio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Äthylsulfinyl-, 2-Aminoäthylthio- oder Cyanomethylthiogruppe darstellt und R eine Carboxylgruppe bedeutet sowie deren Salze.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen (einschließlich veterinärmedizinischer Zusammensetzungen) vorgesehen, die zumindest eine der Säuren,der physiologisch annehmbaren Salze oder metabolisch labilen Ester einer Verbindung der Formel II gemäß der Erfindung umfassen. Im Hinblick auf die vorstehend beschriebene schützende Wirkung kö'n-

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nen die Zusammensetzungen vorteilhafterweise weitere' ß-Lactamantibiotika enthalten, wobei oral absorbierbare ß-Lactamantibiotika besonders bevorzugt sind, wenn die erfindungsgemäße Verbindung ebenfalls oral absorbiert wird. Die Zusammensetzungen können normalerweise auch einen pharmazeutischen (einschließlich veterinärmedizinischen) Träger oder Excipienten enthalten.

Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Pulvern, Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lösungen und Sirupen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, vorliegen und können beispielsweise Stärke, Lactose, Talg, Magneslumstearat, Gelatine, destilliertes Wasser, Suspendier-, Dispergier-, Emulgier-, geschmackgebende und farbgebende Mittel enthalten.

Die aktiven Verbindungen können weiterhin als rektale Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistiere formuliert werden.

Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können für die Injektion formuliert werden. Die Verbindungen können somit in Ampullen für eine Aufbereitung vor deren Verwendung gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren ß-Lactamantibiotikum formuliert werden.

Im allgemeinen liegt das Gewichtsverhältnis des neuen Antibiotikums oder eines Salzes oder Esters desselben zum zu schützenden ß-Lactamantibiotikum im Bereich von 10:1 bis 1:10, insbesondere 5:1 bis 1:5 und besonders bevorzugt 2:1 bis 1:2.

Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen werden im allgemeinen in einer Gesamttagesdosis von 50 mg bis 20 g, vorzugsweise von 100 mg bis 10 g, verabreicht, die in Dosen aufgeteilt werden können, die 1 bis 4 mal je Tag verabreicht werden. Enthält die Zusammensetzung ein weiteres ß-Lactamantibiotikum, so beträgt die Gesamtmenge an ß-Lactamantibiotikum zweckmäßigerweise 100 mg bis 20 g, die in aufgeteilten Dosen 1 bis 4 mal je Tag

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verabreicht werden kann. Sie Dosiseinheiten enthalten im allgemeinen 12,5 mg· bis 5 g, vorzugsweise 50 mg bis 1 g an erfindungsgemäßer aktiver Verbindung, sofern diese allein verwendet wird, und 25 mg bis 5 g, vorzugsweise 100 mg bis 1 g, Gesamtß-Iactamantibiotikum, wenn ein weiteres Antibiotikum vorliegt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist ein Verfahren vorgesehen zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, wie sie vorstehend definiert ist, bei dem man eine Verbindung der Formel III

III

(worin X ein rasch austauschbares Atom oder eine rasch austauschbare Gruppe darstellt und R eine veresterte Carboxylgruppe wie vorstehend definiert bedeutet) mit einem Schwefelnukleophilen, z.B. einer Verbindung der Formel RH, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einem Salz desselben, erforderlichenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, wobei auf diese Reaktion erforderlichenfalls, wenn eine freie Säure erwünscht ist, eine Spaltung einer veresterten Carboxylgruppe R folgen kann und,wenn ein Salz erwünscht ist, sich eine Salzbildung anschließen kann.

Der rasch austauschbare Substituent X in der Verbindung der Formel III kann beispielsweise ein Halogen- (z.B. Chlor-, Bromoder Jod-) atom oder eine Acyloxygruppe, wie eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Carbonyloxy- oder Sulfonyloxygruppe mit beispielsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein. Sie aliphatische oder aromatische Gruppe einer derartigen Sulfonyloxygruppe kann beispielsweise eine Alkyl- (z.B. C^^g) gruppe sein, die substituiert sein kann durch ein Halogenatom, z.B. Fluor oder Chlor, oder eine Aryl- (z.B. 65...-je) gruppe, die

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a?

Alkyl-» ζ.B Methyl-, Alkoxy-, z.B. Methoxy- oder Halogen-, z.B. Brom-Substituenten enthalten kann. Die aliphatische oder aromatische Gruppe einer derartigen Carbonyloxygruppe kann beispielsweise eine Alky!gruppe (z.B. C₁, ₈) sein, die vorzugsweise durch ein oder mehrere Halogenatome, z.B. Chlor oder Fluor, substituiert ist, oder eine Arylgruppe (z.B. Cg_--JK)* die gegebenenfalls substituiert ist wie durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitrogruppen. Serartige Acyloxygruppen können somit Dichloracetoxy-, Mesyloxy-, Fluormethansulfonyloxy-, Tosyloxy- oder Phenylsulfonyloxygruppen umfassen.

In den Verbindungen der Formel III ist X vorzugsweise Chlor oder Brom.

Bedeutet R eine -SH-Gruppe, so ist das Schwefelnukleophile vorteilhafterweise ein Hydrosulfidion, das aus einem Salz desselben, beispielsweise einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumsalz gebildet wurde. Geeignete Amine zur Bildung substituierter Ammoniumsalze umfassen einfache Amine wie Trialky!amine, z.B. Triäthylamin, oder komplexere Amine, wie beispielsweise 3-Azabicyclo-/3,2,27-nonan. Es ist auch möglich, ein Trithiocarbonatsalz zu verwenden, um Trithiocarbonationen als Schwefelnukleophile zu bilden, wobei man anschließend das Trithiocarbonatprodukt durch Frotonierung beispielsweise unter Verwendung einer Säure, wie Salzsäure, unter Erzielung der gewünschten -SH-Verbindung zersetzt. Das Trithiocarbonatsalz kann beispielsweise ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalz oder ein substituiertes Ammoniumsalz des für die Hydrosulfide beschriebenen Typs sein. Bei diesen Umsetzungen ist Σ in der Ausgangsverbindung der Formel III vorzugsweise Halogen.

Die Umsetzung mit dem Hydrosulfid oder Trithiocarbonat erfolgt zweckmäßigerweise in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel, z.B. einem Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, einem SuIfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid, oder

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a*

einem SuIfon, z.B. SuIfolan. Sin Keton, z.B. Aceton,, ein Alkohol, z.B. Äthanol, oder ein Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, können ebenfalls verwendet werden. Sie Umsetzung wird normalerweise bei einer !Temperatur von +10⁰C bis -40⁰C, zweckmäßigerweise bei etwa O⁰C, durchgeführt.

Es kann zweckmäßig sein, die Hydrosulfid- oder Trithiocarbonat-BaIze herzustellen und diese mit der Verbindung der Formel III In situ umzusetzen. Für die Herstellung der Thiolverbindungen gemäß der Erfindung unter Verwendung eines Hydrosulfide kann das Hydrosulfid durch Zugabe eines Überschusses von Schwefelwasserstoff entweder In Lösung oder in gasförmiger Form zu einer Lösung einer Base und durch anschließende Zugabe des Ausgangsmaterials der Formel III hergestellt werden. Es kann ein Trithiocarbonatsalz durch fortlaufende Zugabe von Schwefelwasserstoff und Schwefelkohlenstoff zu einer Lösung einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem solchen, wie es vorstehend genannt wurde, das zweckmäßigerweise Wasser als Co-Lösungemittel enthalten kann, hergestellt werden.

Um jegliche Möglichkeit einer Oxidation des Thiols zum Disulfid auszuschließen, kann ee wünschenswert sein, die vorstehende Reaktion unter Inertgas, beispielsweise Stickstoff, durchzuführen.

Bildet sich bei den durchgeführten Reaktionen Disulfid und ist ein Thiol erforderlich, so kann das Disulfid In das Thiol durch milde Reduktion, beispielsweise unter Verwendung eines metalllösenden Reduktionsmittels, wie Zink In Salzsäure, übergeführt werden.

FUr die Herstellung eines Disulfide der Formel II kann das Thiol einer milden Oxidation beispielsweise unter Verwendung von Jod unterzogen werden. Das Thiol kann in der Säure- oder Salzform auch durch atmosphärischen Sauerstoff zum Disulfid oxidiert v/erden.

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Ist die Verbindung RH eine Säure, z.B. der Formel R* νC=Y.SH

ρ
oder R .SO₂H, so ist das bevorzugte Reagens ein Salz derselben,

beispielsweise ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium-, Kaliumoder Lithiumsalz oder ein Ammonium- oder substituiertes Ammoniumsalz. Ist RH ein Thiol, so kann es in Form des Salzes umgesetzt werden. Liegt das Reagens RH, das zugegeben wird, nicht in der Salzform vor, so sollte ein geeignetes Mittel anwesend sein, das die freigesetzte Säure HX bindet, beispielsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallcarbonat, eine organische Base, wie ein Alkalimetallalkoholat, z.B. Natrium- oder Kaliumtert.-butylat, eine tertiäre Stickstoffbase, wie ein Trialkylamin, z.B. Triäthylamin oder eine heterocyclische Base, wie Pyridin oder Collidin. Ist RH ein Thiol, so kann die Anwesenheit eines Silbersalzes, wie Silbernitrat, in vorteilhafter Weise die Entfernung des Substituenten X, insbesondere wenn dieser Halogen ist, unterstützen.

Soll R eine Gruppe

N-C-Ni

sein, so wird die Verbindung der Formel III mit einem Thioharnstoff der Formel

\ If

N-C-N j R

umgesetzt.

Ähnlich kann, wenn R eine Gruppe RS sein soll, worin R eine

aromatische heterocyclische Gruppe ist, das Reagens der Formel

R SH in der tautomeren Form als ein Thion vorliegen, wie es bei spielsweise bei Pyrid-4-thion der Fall ist, welches unter Er-

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zielung .eines Iyrid-4-ylthioderivats reagiert. Soll R eine Gruppe -SCN-, S₂0~M oder -S.SO₂R sein, so wird die Verbindung der Formel III mit einem geeigneten Thiocyanate Thiosulfat- oder Thiosulfonatsalz, beispielsweise einem Alkalimetallsalz, wie einem Natrium- oder Kaliumsalz oder einem Aminsalz, umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, z. B. einem substituierten Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dime thy lace t amid; einem Nitrillö'sungsmittel, wie Acetonitril oder einem SuIfoxid, wie Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Andere verwendbare Lösungsmittel umfassen beispielsweise Ester, z.B. Äthylacetat, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Ketone, z.B. Aceton und chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid.

Von Wert bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel II (worin R eine Alkylthio-, substituierte Alkylthio- oder Acylthiogruppe bedeutet), ist die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin R eine -SH-Gruppe darstellt, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel. Diese Umsetzung ist insbesondere anwendbar bei der Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R eine Alkylthio- oder substituierte Alkylthiogruppe bedeutet. R ist bei dieser Reaktion vorzugsweise eine veresterte Carboxylgruppe. Die Bezeichnung "Alkylierungsmittel¹¹, wie sie vorliegend verwendet wird, umfaßt auch Reagentien, die dazu dienen, substituierte Alkylgruppen, wie Hydroxyalkyl-, Azidoalkyl-, Aminoalkyl-, substituierte Aminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Alkoxyalkyl- und Aralkylgruppen sowie Cycloalkylgruppen oder heterocyclische Gruppen einzuführen. Geeignete Alkylierungsmittel umfassen Alkylhalogenide, z.B. Methyl- oder Äthyljodid, oder Benzylbromid oder Alkylsulfate, z.B. Dimethylsulfat; diese Reagent ien werden in Gegenwart einer Base umgesetzt. Ebenso sind für die Einführung substituierter Alkylgruppen Oxirane, Aziridine, Alkyl- oder substituierte Alkylvinylather, z.B. Äthylvinylather, sowie cyclische Vinylather, wie Dihydropyran, oder Alkylendialky!ammoniumsalze, wie Methylendimethylammoniumjodid, verwendbar.

Geeignete Acylierungsmittel umfassen Verbindungen der Formel

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R .C=Y.E, worin E einen rasch eliminierbaren Substltuenten, z.B. Halogen oder Acyloxy, bedeutet und R und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Pyridin, durchgeführt.

Derartige Alkylierungsreaktionen, die eine Base erfordern, beispielsweise solche, die Halogenid- oder Sulfatreagentien verwenden, können als eine Reaktion in Form einer einzigen flüssigen Phase oder als eine Reaktion in Form von zwei flüssigen Phasen durchgeführt werden. Geeignete Basen für die Verwendung bei einer Reaktion in Form einer einzigen flüssigen Phase umfassen Alkalimetallhydride, -alkoholate, -dialky!amide, -disily!amide, -alkyle und -aryle, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydride; Natrium-, Kalium- oder Lithiumalkoholate oder Lithiumdialky lamlde, -disilylamide, -alkyle oder -aryle. Im allgemeinen ist es bevorzugt, eine möglichst schwache Base zu verwenden, die bei der Reaktion wirksam ist. Die bevorzugten Basen sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen eine niedrige Nukleophilie besitzen.

Die Umsetzung in einer einzigen Phase wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Derartige Lösungsmittel umfassen Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, Mischungen von Athern und Amiden (z.B. Hexamethylphosphoramid oder Dimethylformamid), Sulfoxide (z.B. Dime thy lsu If oxid) oder Sulfone (z.B. SuIfolan). Eine Alkylierung in einer einzigen Phase wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von -80 bis +2O⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von -70 bis O⁰C durchgeführt.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Alkylierung umfaßt die Verwendung eines Zweiphasensystems und eines Phasenübertragungsreagens. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser zusammen mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid. Kohlen-

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Wasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, können anstelle der halogenierten Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Das Phasenübertragungsreagens ist normalerweise ein quaternäres Ammoniumhydroxid, wie Tetra-n-butylammoniumhydroxid. Alternativ könnte eine wasserlösliche Base, wie ein Alkalimetallhydroxid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder ein Erdalkalimetall-, z.B. Bariumhydroxid, zusammen mit einem Phasenübertragungskatalysator verwendet werden. Das Thiol und die wasserlösliche Base werden bevorzugt in annähernd stöchiometrischem Verhältnis verwendet. Geeignete Phasenübertragungskatalysatoren umfassen quaternäre Ammoniumhalogenide, -sulfate und -hydrosulfate und Phosphoniumsalze. Vorzugsweise ist das quaternäre Ammoniumoder Phosphoniumkation sehr groß und enthält beispielsweise zumindest 12 Kohlenstoffatome. Geeignete Katalysatoren umfassen Tetra-n-butylammoniumchlorid, Benzyltriäthylammoniumbromid oder Methyltricaprylammoniumchlorid oder Phosphoniumsalze, wie Benzyltriphenylphosphoniumchlorid oder -bromid. Die Zweiphasenalkylierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -15 bis +5O⁰C, vorteilhafterweise von O bis 35⁰C, durchgeführt.

Bei einem anderen Typ einer Zweiphasenreaktion kann das Thiol mit dem Alkylierungsmittel und einer in Wasser löslichen Base in einem halogenieren Kohlenwasserstoffsystem unter Verwendung eines Kronenäthers zur Bewirkung eines Phasenübergangs umgesetzt werden. Ein Kronenäther ist ein makrocyclischer Polyäther, z.B. sind eine Anzahl von Äthylenoxyeinheiten unter Bildung eines Rings verknüpft, wobei der innere Durchmesser des Rings in etwa derjenige eines speziellen Metallions, z.B. Natrium- oder Kaliumions ist, das durch die Phasengrenzfläche transportiert werden soll. Im allgemeinen sind 6 Ä'thylenoxyeinheiten (18-Kronen-6) geeignet, um ein Kaliumion eintreten zu lassen, während 5 Äthylenoxyeinheiten (15-Kronen-5) für Natrium geeignet sind. Die Äthylenoxyeinheiten können Substituenten, z.B. Phenyl- oder Cyclohexylgruppen enthalten. Die beiden meist bevorzugten Systeme sind Wasser/Methylenchlorid mit Kaliumhydroxid/Dibenzo- oder

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Dicyclohexyl-ie-Kronen-e oder Kaliumcarbonat/ie-Kronen-e.

Alternativ kann, wenn ein oder mehrere der Reaktanten, beispielsweise die Base, in dem oder den verwendeten Lösungsmitteln nicht löslich ist, der Kronenäther verwendet werden, um einen Phasenübergang des Reaktanten oder der Reaktanten aus der festen Phase zu der flüssigen Phase zu bewirken. Derartige Fest/Flüssigphasenübergangsreaktionen können in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie vorstehend beschrieben, in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser als Colösungsmittel durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Thioäther (Formel II R=SR ) können auch durch Umsetzung eines Esters der Säure der Formel I mit einem

2 2 2

Disulfid der Formel R SSR , worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer trivalenten Phosphorverbindung hergestellt werden. Die trivalente Phosphorverbindung kann dargestellt werden als PR¹^R¹⁴R¹⁵, worin R¹⁵ und R¹⁴, die gleich oder verschieden sein können, Ifydrocarbyl-, Hydrocarbyloxy- oder Ifydrocarby!aminogruppen, z.B. Alkyl-, Alkoxy- oder Dialky!aminogruppen - wobei die Alkylgruppen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methyl, Äthyl, η-Butyl oder tert.-Butyl -; oder aromatische Gruppen, vorzugsweise monocyclische Gruppen, wie Phenyl-, Tolyl-, Phenoxy- oder Tolyloxygruppen oder Diary!aminogruppen sind;

15 Gruppe 1* λα

und R^1-* eine andere/darstellt, wie sie für R¹^ und R * definiert wurden oder eine Hydroxylgruppe bedeutet. Spezielle Reagent ien dieses Typs sind die Di- und Trialky!phosphite, und bevorzugter die trisubstituierten Phosphine. Geeignete Reagentien sind Tri-n-butyl-, Tri-n-octyl- und Triphenylphosphine und Trimethyl- und Triäthylphosphit. Diese Reaktion wird auch bevorzugt in einem polaren Lösungsmittel, z.B. einem substituierten Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, einem Nitrillösungsmittel, wie Acetonitril oder einem SuIfoxid, wie Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Andere Lösungs-

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mittel, die verwendet werden können, umfassen beispielsweise Ester, wie Äthylacetat, Äther, wie Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton'und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, wobei vorzugsweise eine erniedrigte Temperatur, z.B. im Bereich von -10 bis +10⁰C vorliegt. Diese Umsetzung ist für die Bildung der aromatischen Thioäther geeignet.

Sie erfindungsgemäßen Sulfone und Sulfoxide können aus den entsprechenden Thioäthera hergestellt werden, beispielsweise durch Oxidation mit Persäuren, wie Peressigsäure, Monoperphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Metaperjodsäure. Ist ein SuIfoxid erforderlich, so wird die Oxidation bei einer Temperatur von nicht höher als 10⁰C durchgeführt, wobei man einen Überschuß an Oxidationsmittel vermeidet, um eine Sulfonbildung auf ein Minimum herabzusetzen. Sind Sulfone erwünscht, so kann mehr Persäure verwendet werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II vorgesehen, worin R eine sekundäre, tertiäre oder quaternäre Aminogruppe oder ein tertiäres oder quatemäres heterocyclisches Stickstoffatom trägt, bei dem man eine Verbindung der Formel II, worin R eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder ein sekundäres oder tertiäres heterocyclisches Stickstoffatom trägt, einer Alkylierung oder Aralkylierung unterzogen wild. Bsi diesem VerÄhren ist R am bevorzugtesten eine "reresterte Carboxylgruppe.Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Alkyl- oder Aralkylhalogenids oder eines Dialkylsulfats durchgeführt und wird zweckmäßigerweise in einem Zetonlösungsmittel, wie Aceton oder einem Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Somit kann beispielsweise eine Verbindung, in der R eine Pyrid-4-ylthio- oder 4-Methylpiperazin-1-ylthiocarbonylthiogruppe darstellt, mit Methyljodid umgesetzt werden, um eine Verbindung zu ergeben, in der R eine i-Methyl-4-pyridinothio- bzw. 1,1-Dime thy 1-4-piperaziniothiocarbonylthiogruppe bedeutet.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (II), worin R eine Azidogruppe enthält, können durch Reduktion in Verbindungen tibergeführt werden, in denen R eine Aminogruppe enthält. Eine der-

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artige Reduktion kann unter Verwendung der. nachfolgend für die reduktive Esterspaltung beschriebenen Methoden durchgeführt werden., s : .

Die Einführung der Gruppe R wird im allgemeinen an einem Ester der Säure der Formel III durchgeführt und wenn ein saures Produkt oder ein Salz gewünscht ist, sollte der Ester anschließend gespalten werden. Serartige Ester sind im allgemeinen Ester, die sich von einem Alkohol, Phenol oder Stannanol ableiten.

Für eine derartige Esterspaltung kann ein Stannylester durch milde Solvolyse, z.B. durch Umsetzung mit Wasser, Alkoholen, Phenolen oder Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, gespalten werden. Alternativ können Ester, die einer leichten Reduktion zugänglich sind, beispielsweise Arylmethylester, wie Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl- oder bevorzugter, p-Nitrobenzylester durch Reduktion, z.B. durch Wasserstoffspaltung, beispielsweise unter Verwendung eines Hetallkatalysators, wie eines Edelmetalls, wie Platin, Palladium oder Rhodium, gespalten werden. Der Katalysator kann auf Aktivkohle oder Kieselgur aufgebracht sein. Im Fall der p-Nitrobenzylester kann die Spaltung durch Reduktion der Nitrogruppe (z.B. unter Verwendung eines metallösenden Reduktionsmittels, wie Zink in Essigsäure oder Zink in wässrigem Tetrahydrofuran oder Aceton, unter Kontrolle des pH im Bereich von 3 bis 6, vorzugsweise 4 bis 5,5, durch Zugabe wässriger Salzsäure; Aluminiumamalgam in einem feuchten Äther, z.B. Tetrahydrofuran; oder Eisen und Ammoniumchlorid in einem wässrigen Äther, wie wässriges Tetrahydrofuran) und anschließende Hydrolyse entweder unter den Reduktionsbedingungen oder durch anschließende Behandlung mit einer Säure erfolgen.

Es sei darauf hingewiesen, daß derartige Reduktionstechniken; z.B. die Verwendung von sich lösenden Metallen, wie Zink in Essigsäure oder Zink in Salzsäure, sofern sie auf die Ester der erfindungsgemäßen Disulfidverbindungen angewendet werden, sowohl die Ester- als auch die Disulfidverbindungen, unter Erzielung des Thiole der Formel II (R=SH) in Form der freien Säure spalten können. Eine reduktive Spaltung der Estergruppe eines Thiolesters ergibt auch das Thiol in der freien Säureform. Die letztere Säure kann gewünschtenfalle reoxidiert werden unter

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Bildung des stabileren Disulfide In Form der freien Säure und gewünschtenfalls erneut verestert werden, um eine andere Estergruppe einzuführen. Die Veresterung kann unter Anwendung der nachfolgend für die Veresterung der Verbindung der Formel I beschriebenen Methoden durchgeführt werden. Wird die letztgenannte Estergruppe nicht unter reduzierenden Bedingungen, die zu einer Reduktion des Disulfide zum Thiol dienen sollen, durchgeführt, so kann der Disulfiddiester zu dem entsprechenden Thiolester reduziert werden. Auf diese Weise ist es möglich, einen Ester des Thiols, der durch Reduktion spaltbar ist, durch eine andere Estergruppe, die gegenüber einer Reduktion stabil ist, auszutauschen.

Möchte man ein Salz der Verbindung der Formel II herstellen, so kann eine ursprünglich in Lösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gebildete Säure mit einer geeigneten Base vorzugsweise unter Bedingungen, die eine Ausfällung des Salzes begünstigen, umgesetzt werden. Bei der Bildung der Alkalimetallsalze, beispielsweise der Natriumsalze, ist ein Alkanoat eine bevorzugte Base, wie beispielsweise ein 2-Äthylhexanoat. Derartige Salze können entweder an der an den Ring geknüpften Carboxylgruppe oder an jeder Carboxylgruppe, die in dem Rest R vorliegt, gebildet werden.

Verbindungen der Formel III, worin X Halogen bedeutet, können durch Umsetzung eines Esters einer Verbindung der Formel I mit einem Halogenierungsmittel, wie einem Thionylhalogenid oder mit einem Sulfonylierungsmittel, z.B. einem Mesylierungs- oder Tosylierungsmittel, in Gegenwart von Halogenidionen erhalten werden. Verbindungen der Formel III, worin X eine Acyloxygruppe bedeutet, können durch Umsetzung eines Esters einer Verbindung der Formel I mit einem geeigneten Acylierungsmittel, z.B. einem Acylhalogenid oder -anhydrid, hergestellt werden. Es kann zweckmäßig sein, die Verbindung der Formel III mit dem Schwefelnukleophilen ohne vorangegangene Isolierung umzusetzen.

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Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel II können einige der entsprechenden Ε-Isomeren gebildet und gewünschtenfalls isoliert werden«

Sie Ester der Verbindung der Formel I, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel III verwendet werden können, können aus der Säure oder dem Salz der Formel I durch Umsetzung mit einem Alkohol, Phenol oder Stannanol oder einem reaktiven Derivat derselben unter Bildung des gewünschten Esters hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise unter milden Bedingungen, um ein Aufbrechen des bicyclischen Kerns zu verhindern. Sie Verwendung neutraler oder milder saurer oder basischer Bedingungen hierfür bei Temperaturen zwischen -70 und +35⁰C ist bevorzugt.

Die Alkyl-, Alkoxyalkyl- und Aralkylester können durch Umsetzung der Säure der Formel I mit dem geeigneten Diazoalkan oder Diazoaralkan, z.B. Diazomethan oder Dipheny!diazomethan, hergestellt werden. Die Umsetzung läuft im allgemeinen in einem Äther, Ester oder einem Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Diäthylather, Äthylacetat oder Äthylenchlorid ab. Im allgemeinen sind herabgesetzte Temperaturen beispielsweise von -15 bis +15⁰C bevorzugt.

Die von den Alkoholen abgeleiteten Ester können auch durch Umsetzung eines reaktiven Derivats des Alkohols, beispielsweise eines Halogenide, wie das Chlorid, Bromid oder Jodid, oder eines Kohlenwasserstoffsulfonylderivats, wie ein Mesyl- oder Tosy!ester, mit einem Salz der Säure der Formel I, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie einem Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumsalz oder einem Aminsalz, wie einem Triäthylammoniumsalz, gebildet werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem substituierten Sulfoxid- oder Amidlösungsmittel, z.B. Dimethyleulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, durchgeführt oder alternativ können die Ester durch Umsetzung der Säure mit dem Alkohol in Gegenwart

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eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden.

Die Stanny!ester können zweckmäßigerweise durch Umsetzung der Carbonsäure der Formel I oder eines Salzes derselben mit reaktiven vierwertigen Zinnanteilen gebildet werden. Trialkylzinnoxide sind für die Synthese von Zinnverbindungen im Hinblick auf ihre Verfügbarkeit und niedrige Toxizität bevorzugt.

Die Ester der Formel II können auch nach den vorstehenden Veresterungsverfahren hergestellt werden.

Die Silylester der Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel II mit einem reaktiven vierwertigen Siliciumanteil gebildet werden. Die Trialkylsilylhalogenide und mono- oder bissilylierten Acetamide sind als Silylierungsmittel bevorzugt. Häufig können Protonenakzeptoren, beispielsweise schwache Basen, wie Pyridin, mit Vorteil verwendet werden, wenn während einer derartigen Veresterung Halogenwasserstoffe gebildet werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele eingehender beschrieben.

In den folgenden Beispielen und Herstellungen wurden der Einfachheit halber die Ausgangsmaterialien, Reagentien und Produkte, die häufig genannt werden, abgekürzt. Somit bedeuten: Lithium-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat = LHC; 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-chloräthyliden)-clavam-3-carboxylat = PCC; 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-bromäthyliden)-clavam-3-carboxylat = PBC; 4-Hitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-mercaptoäthyliden)-clavam-3-carboxylat = PMC; 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat = PHC; N,N-Dimethy!formamid = DMF; Diäthylather = DE; Wasser = W; Äthylacetat = EA; Petroläther (Siedepunkt 40-6O⁰C) = PE; Dimethylsulfoxid = DMSO; Dichlormethan bzw. Methylenchlorid = DC; Acetonitril = AN; Tetra-

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hydrofuran = THP; Aceton = AC; Äthanol = ET; Natriuni-2-äthylhexanoat = SEB.; Toluol = T; DünnBchichtchromatographie = TIC.

Sie Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillaren auf einer auto« matiechen Mettler-Apparatur bestimmt.

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Herstellung 1

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyllden)-clavam-3-carboxylat

Man rührte eine Mischung von 10 g LHC, hergestellt wie In der DT-OS 26 04 697 beschrieben, 9,5 g 4-Nitrobenzylbroraid und 65 ml Hexamethylphosphoramid 18 Stdn. bei Raumtemperatur. Die Suspension wurde dann zwischen 800 ml EA und 800 ml 50 #iger gesättigter wäßriger NaCl-Lösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit W, 0,5M wäßriger NaHCO,-Lösung und W gewaschen, getrocknet und unter Bildung einer Aufschlämmung konzentriert. Man sammelte die Kristalle unter Erzielung von 8,39 g Titelester.

P β ¹¹7,2°0;Λ^_χ 264nm (6 11000),*^ (CHBr,) 1781 cm"¹ (ß-Lactam),T(CDCl,)-Werte umfassen 4,30 (d, J 2Hz, C-5H), 4,61 (s, Benzylprotonen), 5,09 (t, J 7Hz, -CH-) und 5,78 (d, J 7Hz, -CHgOH).

Herstellung 2

4-Nltrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-chloräthyliden)-clavam-3- carboxylat

Man kühlte eine Lösung von 1,0 g PHC in 20 ml EA, die 0,32 ml Pyridin enthielt,auf -6o°C, rührte und behandelte mit einer Lösung von 0,26 ml Thionylchlorid in 2,0 ml Dläthyläther. Man erwärmte die Mischung auf -10°C und rührte weitere 10 Min.

bei -10°C bis O⁰C und verdünnte mit 250 ml DE. Die Mischung wurde nacheinander mit 0,5N wäßriger HCl, W, gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung (bis die Waschwasser farblos waren) und

W gewaschen. Die DE-Schicht wurde getrocknet und unter Erzielung

einer Aufschlämmung von Nadeln, die durch Filtration gewaschen wurden, konzentriert, mit DE gewaschen und unter Erzielung von 320 mg Chlorester getrocknet. [a]_D + 30°

(c O,49v EMSO)A^ 264nm (e 1O55O),*_max (CHBr,)

18ΟΟ cm"¹ (ß-Lactam), X(CDCl,)-Werte umfassen 4,25 (d, J 2Hz, C-5H), 5,08 (t, J 8Hz, -CH-), 5#82 (d, J 8Hz, CH₂Cl).

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La

Herstellung 3 * '

Diphenylmethyl-(3Rj5RjZ)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam- -3-carboxylat

Man fügte zu einer Suspension von 3,075 g LHC in 150 ml EA und 20 ml Salzlösung 25 ml 2N HCl. Man schüttelte die Mischung rasch und trennte die organische Schicht ab. Die wäßrige Schicht wurde einmal mit 35 ml EA extrahiert. Man trocknete die vereinigte! organischen Extrakte Über MgSOj. und konzentrierte im Vakuum unterhalb 20⁰C auf ca. 30 ml ein. Zu dieser gerührten Lösung fügte man tropfenweise eine konz. Lösung von 1,9*1 g Diphenyldiazomethan in 4 ml DC. Man engte die erhaltene Lösung im Vakuum unter Erzielung eines 01s ein, das man auf einer Silicagelsäule chromatographlerte und mit DE-PE (1:1) und anschließend mit DE eluierte. Man vereinigte die geeigneten Fraktionen und verdampfte das Lösungsmittel, wobei man 3,033 g Titelester als kristallinen Peststoff isolierte. P ■ 82,9°C (aus DE).ο _βν (NuJoI) 18OO cm"¹ (ß-Lactam),

₅)-Werte: 3,o8 (s, -CHiCgH^), 4,30 (d, J 3Hz, C-5H), 4,86 (s, C-3H), 5,14 (t, J 6Hz₁-CH-), 5,82 (d, J 6 Hz, -CH₂OH), 8,48 (s, -OH).

Herstellung 4

Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyllden)-clavam-3-carboxylat Man rührte eine Mischung von 10,25 g LHC und 8,55 §5 Benzylbromid in 50 ml Hexamethylphosphoramid 22 Stdn. bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann mit 1 1 EA verdünnt und nacheinander mit 50 #iger gesättigter Salzlösung,zweimal mit W, mit 5M NaHCO,-Lösung und dreimal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SOj. getrocknet und im Vakuum unter Erzielung eines Öls eingeengt, das man auf einer Silicagelsäule (150 g) chromatographierte und mit Chloroform und anschließend mit EA eluierte. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum unter Erzielung von 8,8 g Titelester in Form eines Öls eingeengt.

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^ max (^CHBr3) ¹786 cm" (ß-Laetam),* (CDCl,)-Werte umfassen 4,38 (d, J 3Hz, C-5 H), 4,85 (s, CH₂Ph), 4,^5 (s/0-3 H), 5,16 (t, J 7Hz, -CH), 5,85 (d, J 7Hz, ' -CH₂OH), 8,29 (s, -CH₂OH).

Herstellung 5

4-Nltrobenzyl- (3R, 5R,Z )-2-(2-bromäthyliden)-clavam-3 carboxylat

Man behandelte eine gerührte Lösung von 10,0 g PHC in einer Mischung von 40 ml THP, 40 ml EA, 50 ml DE und 4,0 ml Pyridin, die auf -60°C gekühlt worden war, unter Stickstoff mit einer Lösung von 3,7 ml Thionylbromid in 25 ml DE. Nach einem raschen Temperaturanstieg auf -25°C wurde die erhaltene Suspension auf -40°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 10 Min. gerührt. Man goß dann die Mischung in eine Mischung von 2 1 DE und 1,5 1 W und nach sorgfältigem Rühren sammelte man einen weißen in der wäßrigen Schicht schwebenden Feststoff durch Filtration, wusch mit DE und trocknete im Vakuum über P_o0 _K unter Erzielung von 5,9 g Titelester in Form eines mikrokristallinen Feststoffes,Y_max (NuJoI) 1792 cm (ß-Lactam). Diese Probe enthielt eine geringe Menge des entsprechenden E-Isomeren ( <10 %), was sich durch Umsetzung mit 4-Mercaptopyridin und anschließende TLC-Analyse der isomeren 4-Nitrobenzyl-(3R,5R)-2-[2-(pyrid-4-ylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylaie anzeigte.

Die organische Schicht wurde nacheinander zweimal mit W, zweimal mit wäßrigem pH7-Puffer und mit Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck unter Erzielung einer Aufschlämmung eines kristallinen Feststoffes konzentriert. Man sammelte den Feststoff durch Filtration, wusch mit DE und trocknete im Vakuum. Man erhielt eine zweite Fraktion von 3,0 g Titelester,0 (NuJoI) 1790 cm"¹ (ß-Lactam). Diese Probe enthielt das entsprechende E-Isomere (ca. 25 %), was sich durch Umsetzung mit 4-Mercaptopyridin und anschließende NMR-Analyse der isomeren 4-Nitrobenzyl-(3R,5R)-2-[2-(pyrid-4-ylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylate anzeigte.

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Beispiel 1

4-Nltrobenzyl-(3R»5R«Z)-2-(2-acetylthloäthyllden)-clavani- ' 3-carboxylat

Man rührte eine lösung. von 2,50 g PCC in 60 ml trockenem* DMF und behandelte mit 0,605 ml Thioesslgsäure und anschließend mit 0,98 ml Triäthylamin. Man rührte die Mischung bei Raumtemperatur während 1 Std. und verteilte dann zwischen EA und W. Die EA-Schlcht wurde mit W zweimal mit gesättigter wäßriger NaHCO-z-LÖsung und mit W gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und unter Erzielung eines Öls eingedampft.

Die Behandlung des Öls mit DE ergab einen kristallinen Feststoff, der durch Filtration gesammelt, mit DE gewaschen und im Vakuum unter Erzielung von 1,25 g Titelester getrocknet wurde. F - 86,6⁰C, [<x]_n + 8,7° (c 1,04, DMSO),^fL 236, 264nm (£11890, ¹¹030),^_max (NuJoI) 1782 cm"¹ (ß-Lactam), X(CDCI₅)-Werte umfassen 4,29 (d, J 2 Hz, -CH-), 4,91 (s, C-3H), 5#24 (t, J 8Hz, -CH-), 6,42 (d, J 8 Hz, -CH₂-S-) und 7*70 (s, -S, COCH,).

Beispiel 2

4-Nl tro benzyl-(3R»5R,Z)-2-(2-phenylthloäth'yllden)clavam-3-carboxylat

Man fügte 0,900 g PCC zu einer gerührten Lösung von 0,39 ml Thiophenol und 0,35 ml Triäthylamin in 13 ml DMF. Man hielt die Temperatur zwischen 20 und 25⁰C. Nach 2 Min. wurde die erhaltene Suspension mit ca. 500 ml DE verdünnt und mit 0,2 M wäßriger HCl zweimal mit W,mit gesättigter wäßriger NaHC0,-Losung und mit W gewaschen. Die DE-Lösung wurde getrocknet und unter Erzielung eines Öls eingedampft, das man auf Sllicagel chromatographierte, wobei man mit DE-PE (2:1) eluierte. Man erhielt 0,695 g Titelester in Form eines Öls.

[o]_D + 6° (c 0,98, DMS0),V^ 257,5nm (ε (CHBr,) 1798 cm"¹ (ß-Lactam) χ(CDCl,)-Werte umfassen 4,42 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,95 (s, C-3 H), 5,23 (t, J 7Hz, -CH-) und 6,40 (d, J 7Hz, -CHg-S-).

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Beispiel 3

4-Nltrobenzyl-(3R.5R,Z)-2-(2-thloaoetylthloäthyllden)- clavaro-3-carboxylat

Man fügte 0,50Og PCC zu einer gerührten Lösung von 0,144 g Dlthloesslgsäure und 0,196 ml Trläthylamln In 15 ml DNP. Man rührte die Mischung 1/2 Std. bei Raumtemperatur und verdünnte

dann mit 50 ml EA. Man wusch zweimal mit Wasser, mit gesättigter

NaHCO,-LÖsung und mit Wasser. Man trocknete die EA-Schicht und

dampfte unter Erzielung von 0,52 g Titelester In Form eines Öls βΐη.λ??,, 264nm, 305 nm (£9900, 12450Λ _M (CHBr,) I800 cm"¹ (ß-Lactarn),T)(CDCl,)-Werte umfassen 4,25 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,88 (s, C-3 H), 5,16 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,08 (d, J 8 Hz, CH₃-S), und 7,18 (s, -CH₃).

Beispiel 4

4-Nltrobenzyl-(3R»5R,Z)-2-f2-(pyrld-2-ylcarbonylthlo)-athyllden]-clavam-3-cärboxylat

Man fügte 2,50 g PCC zu einer gerührten Lösung von 1,45 g Pyrldln-2-thlocarbonsäure in 60 ml DMP und 0,98 ml Trläthylamln. Man rührte die Mischung 45 MIn. bei 20°C und verteilte dann zwischen EA und W. Man extrahierte die wäßrige Schicht mit EA und wusch die vereinigten EA-Extrakte nacheinander mit W, mit gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung und zweimal mit W. Die EA-Lösung wurde anschließend getrocknet und unter Erzielung eines Öls eingedampft, das aus EA-DE kristallisierte. Man erhielt 2,18 g Titelester.^j^ 269 nm (* I6OOO),* _max (NuJoI) ¹

_max

1796 cm"¹ (ß-Lactam),<£ (CDCl₅)-Werte umfassen 4,20 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,82 (s, C-3 H), 5#04 (t, J 8 Hz, -CH-) und 6,22 (d, J 8 Hz,

Beispiel 5

4-Nltrobenzyl-(3R»5R,Z)-2-(2-ftarbamoylthloäthyllden)- olavam-3-carboxylat

Die Umsetzung von 1,64 g PCC mit 0,460 g Ammoniumthlocarbamat

in 23 ml DMP während 10 Min. bei 20⁰C und die anschließende

Aufarbeitung wie in Beispiel 4 ergaben 1,16 g Titelester in Form

eines mikrokristallinen Feststoffes. F - 129,1°C, **™·χ ²65 nm

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(£11000),^ (Nujol) 1790 cm"¹ (ß-Lactam), f(DMS0-d₆)-Werte umfassen 4,27 (d, J 2 Hz, C-5H), 4,88 (s, C-3H), 5,17 (t, J 8 Hz, -CH-) und 6,4.0 (d, J 8 Hz, CH₂-S). Eine analytische Probe (kristallisiert aus EA-DE) besaß einen P von 143,9°C.

Beispiel 6

4-Nltrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-f2-(pyrld-3-ylcarbonylthio)-äthylidenT-clavam-3-carboxylat

Die Umsetzung von 3»00 g PCC mit 1,18 g Pyrldin-3-thlocarbonsäure und 1,18 ml Triethylamin in 60 ml DMP während 15 Min. bei 20°C und die anschließende Aufarbeitung wie in Beispiel 4 ergab den Titelester in Form von 3,31 g kristallinem Feststoff. 270 na (* 181ΟΟ),Λ _ov (NuJoI) 1788 cm"¹ (ß-Lactam),

^(DMSO-d₆)-Werte umfassen 4,18 (d, J 2 HSs, C-5H), 4,51 (s, C-3H), 5.12 (t, J 8 Hz, -CH=), und 6,18 (d, J 8 Hz, CHg-S).

Beispiel 7

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolg-ylthlo)-äthylideni-clavam-3-carboxylat Man löste 0,877 g 5-Mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetrazol in einer Lösung von 0,753 g Kalium-tert.-butylat in ca. 25 ml trockenem DMSO und füllte die erhaltene Lösung auf 50 ml DMSO auf. Man fügte einen Teil dieser Lösung (42 ml) tropfenweise unter Rühren während 10 Min. zu einem Teil einer Lösung von PCC (2,00 g) in 30 ml DMSO bei 20⁰C. Die erhaltene Lösung beließ man während 7 Min. bei 20°C und verteilte dann zwischen EA und W. Man trennte die EA-Schlcht ab, wusch nacheinander dreimal mit W, mit gesättigter wäßriger NaHCO^-Lösung und mit W, trocknete dann und dampfte ein. Man chromatographlerte den Rückstand auf Silicagel, wobei man mit DE und dann mit EA-DE (1:9) eluierte. Man erhielt 1,695 g Titelester in Form eines Schaums.fc^ 260 nm (ε 4900 M _max (CHBr,) 1792 cm"¹ (ß-Lactam) (CDCl)44 ( ) 486 (

_ma

(CDCl,)-Werte umfassen 4,24 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,86 (s, C-3 H), 4,96 (t, J 8 Hz, -CH«) und 6,04 (s, N-CH,).

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Beispiel 8

4-Nltrobenzyl-(3R,5R,Z)-3-r2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yithlo)-äthylldenj-clavam-3-carboxylat .,.

Die Umsetzung von 1,30 g PCC mit dem Kaliumsalz von 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thlazol In DMSO unter Verwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens ergab 0,291 g Titelester in Form einer gummiartigen Substanz.

²66 nm fe 6680), ^_max (CHBr,) 1798 cm"¹ (ß-Lactam),

χ (CDCl,)-Werte umfassen 4,25 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,84 (s, C-3 H), 4,96 (t, J 7 Hz, «CH-) und 7,25 (s, Me).

Beispiel 9

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-r2-(2,3-dlhydro-4-methyl-3-oxo-1,2,4-trlazol-5-ylthio Hfchylldenl-clavam-Q-carboxylat Die Umsetzung von 2,40 g PCC mit dem Kaliumsalz von 5^1ercapto-2,3-dlhydro-4-methyl-3-oxo-1,2,4-triazol in DMSO bei 20⁰C während 10 MIn. unter Verwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens ergab aus EA-DE 2,05 g Titelester in Form von Kristallen. [<x]p + 6,4° (c 0,78, EMSO)/*^ 260, 263 nm (€14600, 147ΟΟ), }_ma„. (Nujol) 18ΟΟ cm"¹ (ß-Lactam), χ(CDCl,)-Werte umfassen 4,28 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,84 (s, C-3 H), 5,09 (t, J 8 Hz, -CH-), 6,28 (d, J 8 Hz, CH₂-S) und 6,78 (s, N-CH,).

Beispiel 10

4-Witrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-r2-(pyrld-4-ylthlo)-äthyliden1-clavam-3-carboxylat

Man fügte 1,0 g PBC zu einer gerUhrtm Lösung von 1,12 g 4-Mercaptopyridin in 20 ml DMF und 0,41 ml Pyridin. Man hielt die erhaltene Lösung während I5 Min. bei 20⁰C und verteilte dann zwischen EA und W. Man trennte die EA-Schicht ab, wusch dreimal mit W, trocknete, behandelte mit Aktivkohle und filtrierte durch Kieselgur. Man dampfte das Filtrat ein unter Erzielung eines viskosen Öls, das man auf Sllicagel Chromatograph!erte und mit EA eluierte. Man vereinigte die geeigneten Fraktionen und dampfte unter Erzeugung von 0,58 g

Titelester in Form einer gummiartigen Substanz ein.^_mav (CHBr,) λ max j

1800 cm"¹ (ß-Lactam), t (CDC1,)-Werte umfassen 4,25 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,90 (s, C-3 H), 5,26 (t, J 7 Hz, -CH).

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Beispiel 11

4-Nitrobenzyl-(3R«5RiZ)-2-f2-(4-nltrobenzyloxycarbonylmethylthio)-äthyllden]-clavam-3-carboxylat Man fügte zu einer gerührten Lösung von 1,672 g 4-Nltrobenzyl-mercaptoacetat In 50 ml DMF, das 0,757 g Triäthylamin enthielt, 2,6 g PCC. Man rührte die erhaltene Lösung 5 MIn. bei Raumtemperatur, verdünnte mit 850 ml DE und wusch nacheinander mit W, mit 0,1MHCl, mit einer pH7-Pufferlösung und schließlich mit W und trocknete über MgSOj, und konzentrierte im Vakuum unter Erzielung eines Öls. Man chromatographierte das Ol auf einer Silicagelsäule und eluierte mit DE. Man vereinigte die geeigneten Fraktionen und konzentrierte im Vakuum unter Erzielung von 2 g Titelester in Form eines Öls. 0««» ¹^^{02 cm} (ß-Lactam), f(CDCl_x)-Werte umfassen 4,32 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,91 (s, C-3 H) 5,26 (t, J 8 Hz, «CH), 6,76 (s, -SCH₂COj).

Beispiel 12

4-Nltrobenzyl-(3R,5R_<Z)-2-f2-(4-nltrophenyl)-thloathyllden1-clavam-3-carboxylat

Man fügte zu einer Lösung von 12 ml DMF, die 790 mg 4-Nitrothiophenol und 505 mg Pyridln enthielt, 1,98 g PBC. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 2 Min. und dann in einem Eisbad während weiterer 5 Min. verdünnte man die Lösung mit 1 1 DE und wusch mit 0,1MHCl, zweimal mit W, trocknete über MgSO^ und konzentrierte im Vakuum. Man erhielt 2,2 g Titelester in Form eines Schaume.J (CHBr.), 18O2 cm" (ß-Lactam), t (CDC1,)-Werte umfassen 4,24 (d, J 3 Hz, C-5H), 4,88 (s, C-J H), 5,23 (t, J 8 Hz, -CH), 6,26 (dd, J 4 und 8 Hz, -CHgS).

Beispiel 13

4-Nitrobenzyl-(3R,5R»Z)-2-(2-methoxyoarbonylmethylthloäthyllden)-clavam-3-carboxylat

Die Umsetzung zwischen 353 mg PCC und 0,1 ml Methylmercaptoacetat in 5 ml DMF, das 0,14 ml Trläthylamln enthielt, während 5 Min.bei Raumtemperatur ergab nach Aufarbeitung wie in Beispiel 11 442 mg Titelester.O „ (CHBr,) I800 cm"¹ (fl-Lactam),

max j

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* (CDCl,)-Werte umfassen 4,23 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,8o (s, C-3H) 5,17 (t, J 7 Hz, -CH-), 6,23 (s, -OCH₅), 6,58 (d, J 7 Hz; -CrCH₂-S) und 6,78 (s, -SCHgCO).

Beispiel 14

(3R»5R.Z)-4-r2-(3-^4-Nltrobenzyloxycarbonylf-clavam-2-yliden)-äthylthlo1-pyrldln-1-oxld

Man fUgte 1,50 g PBC zu einer gerührten Mischung von 0,72 g 4-Mercaptopyrldin-i-oxld, 20 ml DC und 0,53 »1 Triäthylamin bei 20°C. Man hielt die erhaltene Lösung während 10 Min. bei 20°C und verdünnte dann mit 500 ml DC und wusch nacheinander mit W, mit gesättigter wäßriger NaHCO--Lösung und mit W.

Man trocknete dann die Lösung und dampfte unter Erzielung von

ET

g Titelester in Form eines Schaums e¹·¹¹·^^ 302,5 nm

( £19100),0_max (CHBr,) 18OO cm"¹ (ß-Lactarn),r(DMS0-dg)-Werte umfassen 1,89, 2,73 (ABq* J 7 Hz, Pyridin-Ringprotonen), 4,17

(d, J 2 Hz, C-5 H), 4,51 (s, C-3 H), 5,21 (t, J 8 Hz, -CH-), und 6,21 (d, J 8 Hz, -CH₂-S).

Beispiel 15

4-Nltrobenzyl-(3R.5R.Z)-2-r2-(5-amlno-1,3,4-thladiazol- 2-ylthio)-äthyllden]-clavam-3-carboxylat

Die Umsetzung von 3*81 g PBC mit 2,53 g 5-Amino-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol und1,6i ml Pyridin in 60 ml DMP bei 20°C und die anschließende Aufarbeitung und Chromatographie wie in Beispiel 10 ergab 1,29 g Titelester.<?„.,, (CHBr,) 1798 cm"¹ (ß-Lactam), T(CDCl,)-Werte umfassen 4,34 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,88 (s, C-3 H), 5,08 (t, J 8 Hz, -CH-), 6,14-6,30 (m, S-CH₂-).

Beispiel 16

4-Nltrobenzyl-(3R.5R,Z)-2-(2-phenylsulfonyläthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man rührte eine Mischung von 1,095 g PCC, 0,512 g Natrlumbenzolsulfinat und 25 ml trockenem DMF während 40 Min. bei Raumtemperatur und verteilte dann zwischen D-E und W. Man wusch die DE-Schicht dreimal mit W und filtrierte dann unter Erzielung eines kristallinen Feststoffes, der abgetrennt wurde. Der Feststoff wurde in EÄ gelöst und die Lösung nach dem Trocknen

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über Na₂SOu eingeengt, wobei man eine Aufschlämmung farbloser Kristalle erhielt, die man duroh Filtration sammelte, mit- OE wusch und im Vakuum trocknete. Man erhielt 0,351 g Titelester. F - 165,4⁰C, [<x]_D + 38° (c 1,01, DMSO),;^ 266, 271,5 nm (t 13840, 13800),λ _av (CHBr,) 1796 cm"¹, (fl-Lactam), v(CDCl,)-Werte umfassen 4,64 (d, J 2 Hz, C-5H), 5,20 (t, J 7 Hz, =CH-) und 6,12 (d, J 7 Hz, -CH₂-SO₂).

Beispiel 17

4-Nitrobenzyl-(3R.5R,Z)-2-(2-benzoylthloäthyllden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte 0,908 g Natrlumthiobenzoat zu einer Lösung von 2,00 g PCC in 25 ml trockenem OMF und rührte die Mischung während 2,5 Stdn. bei Raumtemperatur. Man verteilte dann zwischen EA und W. Die EA-Schicht wurde mit W gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und auf ca. 10 ml eingeengt. Ein sich abscheidender kristalliner Feststoff wurde mit PE-DE (1:1) behandelt und dann durch Filtration gesammelt, mit DE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,86 g Titelester, F - 111,3°C, [Ct]_n -26° (0, 1,07, DMS0),x5L 238,5,

U λ UlBJw

265,5 nm (g15820, 15680),^^ (NuJoI) 1800 cm"¹ (ß-Lactara), γ(CDCl,)-Werte umfassen 4,24 (d, 2 Hz, C-5 H), 4,85 (s, C-3 H), 5,12 (t, J 7 Hz, «=CH-) und 6,24 (d, 7 Hz, -CH₂-S-).

Beispiel 18

4-Nltrobenzyl-(3R. 5R,Z)-2-(2-N.N-dlmethylthiocarbamoylthlo^ ttthyllden)-olavam-3-carboxylat

Man setzte 0,716 g Natrlumdimethyl-dlthiocarbamat mit einer Lösung von 1,764 g PCC in 20 ml trockenem DMF während 0,5 Std. wie in Beispiel 17 beschrieben bei Raumtemperatur um und erhielt 0,900 g Titelester. [a]_n -4,6° (c 1,1, DMSO), A₁, (NuJoI) 1794 cm"¹ (ß-Lactam)/^(CDCl,)-Werte umfassen 4,30 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,90 (s, C-3 H), 6,02 (d, J 8 Hz, -CH₂-S-), 6,48, 6,67 (breite s's, NMe's).

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Beispiel 19

4-Nitrobenzyl-(3R,5R.Z)-2-(2-thiobenzoylthioäthyllden)-clavam-3-carboxylat

Man rührte eine Mischung von 1,00 g PCC, 0,549 8 Natrium-, dithiobenzoat und H ml DMP bei 10 bis 18° C während 10 Min. und verdünnte dann mit 500 ml DE, wusch nacheinander dreimal mit W, mit gesättigter wäßriger NaHC0,-Lösung und mit W. Man trocknete die DE-Lösung und engte ein, wobei man eine Aufschlämmung eines Feststoffes erhielt, den man durch Filtration sammelte, mit PE wusch und im Vakuum unter Erzielung von 1,23 g Titelester trocknete.>JJ„ 285 nm ( ε 19*00),}„,_av (Nujol) 1798 cm (fl-Lactam),7: (CDCl-»)-Werte umfassen 2,0 - 2,3 und 2,5 bis 2,9 (m's, -Ph), 4,28 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,88 (s, C-3 H), 5,08 (t, J 7 Hz, -CH-) und 5*90 (d, J 7 Hz, -CHg-S).

Beispiel 20

4-Nitrobenzyl-(3R,5R.Z)-2-(2-thlocarbamoylthloäthyllden)-clavam-3-carboxylat

Man rührte eine Mischung von 1,50 g PCC, 0,515 g Ammoniumdithiocarbamat und 21 ml DMF während 7 Min. bei 20⁰C und verdünnte dann mit 600 ml EA und wusch viermal mit W. Man trocknete die EA-Lösung und dampfte unter Erzielung von 1,88 g Titelester in Form eines Schaums ein. %z:_ 246, 274 nm ( £4350, 4660)

* IuSJv

^ max (^CHBr3) ¹796 ^cm (fl-Lactam), γ (CDC1,)-Werte umfassen 4,26 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,88 (s, C-3 H), 5,08 (t, J 8 Hz, -CH-) und 6,09 (d, J 8 Hz, -CH₂-S-).

Beispiel 21

4-Nltrobenzyl-(3R.5R.Z)-2-(2-athoxythlocarbonylthloathyllden)-clavam-3-carboxylat

Man rührte eine Mischung von 2,00 g PCC, 1,00 g Kaliumäthylxanthat und 30 ml DMF während 0,5 Std. bei Raumtemperatur und verteilte dann zwischen EA und W. Man wusch die EA-Schicht dreimal mit W, trocknete und konzentrierte auf ein geringes Volumen ein« Man behandelte den Rückstand mit DE und erhielt einen Feststoff, den man durch Filtration sammelte, mit DE wusch und im Vakuum unter Erzielung von 2,15 g Titelester trocknete.

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P - W;i°c,-[o]_D -16° (c 0,95» dmso),%^ 277 nm (^17300), O_max (NuJoI)1792 cm" (ß-Lactam), /^(CDCl,)-Werte umfassen

4,28 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,89 (s, C-3 H), 5,11 ( t, J 8 Hz, «CH-), 5,36 (q, J 7 Hz, 0-CH₂-CH₃), 6,17 (d, J 8 Hz, -CH₃-S),

8,60 (t, J 7 Hz, 0-CH₂-CH,).

Beispiel 22

4-Nitrobenzyl-(3 R,5R,Z)-2-f 2-(4-methylplperazin-1-yl thiocarbonylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat

Die Umsetzung von 0,828 g Natrium-4-methylpiperazin-i-yl-

dithlo-carboxylat mit 1,50 g PCC in 30 ml DMF während 7 Min.

bei 20°C und die anschließende Aufarbeitung wie in Beispiel 4 ergab 2,074 g Titelester in Form eines Schaums. ^t₁Z_x 276 nm

(ε ¹8i00),^_max 1802 cm"¹ (ß-Lactam), τ: (CDCl, )-Werte umfassen 4,21 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,80 (s, C-3 H), «1,9* (t, J 8 Hz, -CH«) und 7,64 (s, N-Me).

Beispiel 23

4-Nitrobenzyl- (3R.5R. Z )-2-f 2-(N-methylthiocarbatnoyl)- thioäthyliden1-clavam-3-carboxylat

Die Umsetzung von 0,584 g Methylammonium-N-methyldithio-

carbamat mit 1,5 g PCC in 30 ml DMF während 30 Min. bei 20⁰C und die anschließende Aufarbeitung wie in Beispiel 4 ergab 1#97 g Titelester in Form eines Schaums/V!?.. 254,5, 268,5 nm (185ΟΟ, ¹⁸JOO)^_1081x (NuJoI) 1798 cm"¹ (ß-Lactam),r(CDCl,)-Werte umfassen 4,28 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,78 (s, C-3 H), 5#08 (t, J 8 Hz, -CH=) 6,04 (d, J 8 Hz, CH₂-S) und 6,76 (d, J 5 Hz, N-CH,).

Beispiel 24

4_:*Witrobenzyl-(3R.5R.Z)-2-(2-thiocyanat0J&thyllden)- clavam-3-carboxylat

Die Umsetzung von 1,0 g PCC mit 0,303 g Kaliumthiocyanat in

20 ml DMF während I5 Min. bei 20°C ergab aus EA-DE 0,804 g

Titelester in Form von Kristallen. [oc]_n + 14,3° (c 1,05, DMSO),

^ ^{267 nm}^¹²⁰⁰⁰^^i>max (^NuJ^o1) ²¹58 (SCN), 1792 cm"¹ (ß-Lactam),

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Y(CDCI₅)-Werte umfassen 4,18 (d, J 5 Hz, C-5 H), 4,76 (s, C-J H), 5*05 (t,. J₁8 Hz, -CH=) und 6,22 (d, J 8 Hz, CHg-S). . _; ,.

■'-■-* ■ .r.

Beispiel 25

4-yitrobenz.yl-(3R,5R_<Z)-2-/2-(phen.ylBulfonylthio)-äthyliden7-clavam-3-carboxylat

Man rührte eine Lösung von 0,816 g ITatriumbenzolthiosulfonat und 1,466 g FCC in 50 ml ItMF bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden, arbeitete dann wie in Beispiel 11 beschrieben auf und erhielt nach Chromatographie auf Silicagel und Eluierung mit DE 0,179 g Titelester in Form eines Öls; *£(CDCl₅)-Werte umfassen 2,10, 2,40 (m, -SO₂Ph), 4,29 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,97 (s, C-3H), 5,24 (t, J 7Hz, -CH=) und 6,24 (d, J 7Hz, -CHg-S-).

Beispiel 26

4-Nitrobenzyl-(3Ri5RiZ)-2-(2-phenylthioäthyliden)-clavam-3-carbozylat

Man kühlte eine Lösung von 167 mg FHC in 0,5 ml trockenem DKP auf O⁰C, rührte und behandelte tropfenweise mit einer Lösung von 121 mg Tri-n-butylphosphin und 131 mg Diphenyldisulfid in 0,5 ml DMP. Nach dem Rühren bei O⁰C während 0,5 Stunden verdünnte man die Mischung mit DE und wusch dreimal mit W. Die Untersuchung der DE-Lösung durch TLC zeigte, daß der überwiegende Anteil des Produkts einen R_f-Wert besaß, der identisch mit demjenigen des Produkts von Beispiel 2 war.

Beispiel 27

4-Hitrobenzyl-(3R, 5R. Z)-2-/l-(pyrid-2-ylthio)-äthyllden7-ciavam-3-carbo3orlat

Man kühlte eine Lösung von 2,34 g PHC in 7,0 ml trockenem DMF auf O⁰C, rührte und behandelte tropfenweise während 20 Minuten mit einer Lösung von 3,39 g Tri-n-buty!phosphin und 4,78 g Di-(2-pyridyl)-diBUlfid In 14 ml DMF. Fach dem Rühren während 50 Minuten bei O⁰C wurde die Mischung mit ca. 600 ml DE verdünnt und viermal mit W gewaschen. Die DE-Lösung wurde dann getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein Ul, das man auf Silicagel

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chromatographlerte, wobei man mit DB-PE (2:1) eluierfce and eine Mischung von Di-(2-pyridyl)-disulfid and 2,0Og Titelester erhielt. Έ(CDCl₅)-Werte umfassen 4,28 (d, J2Hz, C-5 H), 5,04 (t, J7 Hz, =CH-), und 6,12 (d, J 7 Hz, -CH₂-S). Die Probe enthielt ca. 66 Gew.-# Di-(2-pyridyl)-disulfid, bestimmt durch Integration des NMR-Spektrums.

Beispiel 28

4-Nitrobenzyl-(3R«5R«Z)-2-(2-methylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man rührte eine Suspension von 2,12 g PCC in einer 38 #-igen Gew./Gew.-Lösung von Methanthiol in70ml AN bei Raumtemperatur and behandelte mit einer 1,0 m-Lösung von Pyridin in 6,6 ml AN and anschließend mit 4,08 g fein pulverisiertem Silbernitrat. Man rührte die Mischung rasch während 2,25 Stunden bei Raumtemperatur and filtrierte dann durch Kieselgur. Man verdünnte das PiItrat mit EA auf ca. 800 ml und wusch dreimal mit W,mit 0,5 η wässriger HCl und schließlich zweimal mit W.

Man trocknete dann die Lösung und dampfte ein, wobei man ein Ul erhielt, das man auf Silicagel chromatographierte, wobei man mit DE-PE (2:1) eluierte. Man erhielt 0,457 g Titelester in Form eines Öls. %¹^_x 262 nm (£ 9140), Y_n^ (CHBr₅) 1798 cm"¹ (ß-Lactam),t(CDCL₅)-Werte umfassen 4,30 (d, J2 Hz, C-5 H), 4,84 (s, C-H)₁ 5,25 (t, J 7Hz, =CH-), 6,80 (d, J 7Hz, -CH₂-S-) und 8,00 (s, S-Me).

Beispiel 29

4-Nitrobenzyl-(3R.5R,Z)-2-(2-äthylthioäthyliden)-clavam-3-carboaylat

Man setzte 4,00 g PCC mit Äthanthiol in AH während 55 Minuten um, wobei man das in Beispiel 28 beschriebene Verfahren verwendete und erhielt 0,497 g Titelester in Form einer gummiartigen Substanz. JL ²^_x 263,5 nm ( £10300), Y_n^_x (CHBr₅) 1794 cm"¹ (ß-Lactam),^(CDCl₅)-Werte umfassen 4,33 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,88

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Sk

(s, C-3 H), 5,26 (t, J 8Hz, -CH=) und 8,79 (t, J 7Hz, -CH₃).

Beispiel 30

4-Nitrobenzyl-(3R, 5R.Z)-2-(2-methy lsulfiny lathy liden)-c la vam-3-carboxylat

Man behandelte eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 1,092 g 4-Nitrobenzy 1-(3R, 5R, Z)-2-( 2-me thy lthioäthy liden)-c lavam-3-carboxylat in 35 ml trockenem DC durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 516 mg m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml DC. Fach 3-stündigem Rühren bei 0 bis 5⁰C und 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Lösung mit DC verdünnt und zweimal mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Losung gewaschen, über HgSO. getrocknet und im Vakuum unter Erzielung eines Schaums eingedampft. Dieser wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert und mit EA und anschließend mit AC eluiert. Man vereinigte die geeigneten Fraktionen und konzentrierte im Vakuum. Hierbei erhielt man 800 mg Titelester in Form eines Schaums. Äm^x ^{264 1}^'⁷*max ^^0ΉΒτ^ 1800 (ß-Lactarn), 1038 cm"¹ (S ->O). Έ (CDCl₃)-Werte umfassen 4,23 (d, J 3Hz, C-5H), 4,75 (s, C-3H), 5,12 (t, J 8Hz, =CH), 6,44 (d, J 8Hz, -CH₂SOCH₃) und zwei Singuletts bei 7,48 und 7,52 für die Methylgruppe, was die Anwesenheit einer 5O:5O-Mischung von R,S-SuIfoxiden anzeigte.

Beispiel 31

4-Nitrobenzy 1-(3R.5R« Z)-2-(2-methy Isnlfonyläthy liden)-c lavam- ^-carboxylat

Man fügte zu einer gerührten eisgekühlten Lösung von 91 mg 4-Kitrobenzyl-(3R, 5R, Z)-2-(2-methylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 5 ml trockenem DC tropfenweise eine Lösung von 126 mg m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml trockenem DC. Man rührte die erhaltene Lösung 2 1/2 Stunden bei 0 bis 5⁰C, verdünnte mit DC, wusch zweimal mit gesättigter wässriger NaHCO^-Lösung und trocknete über MgSO.. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 96 mg Titelester in Form eines Schaume. % J^_x 266 nm YJ_110x 1802 cm"¹ (ß-Lactam),i; (CDC1₃)-Werte umfassen 4,23 (d, J 3Hz,

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-*-
55

C-5 H),4,7 (β, C-3 H), 5,15 (t, J 8Hz, sCH), 6,18 Cd, J 8Hz, CH₂SO₂CH₃), 7,2 (b, -CH₂SO₂CS₅).

Beispiel 32

4-Nitrobenzyl-(3R, 5R. Z)-2-(2-phenylsulf inyläthyliden)-clavam-3-carboxylat

Die Umsetzung von 1,917 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-phenylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat mit 774 mg m-Chlorperbenzoesäure und die Aufarbeitung wurdeiwie in Beispiel 30 beschrieben durchgeführt. Dies ergab den Titelester in Form eines Schaums einer 5O:5O-Mischung der R,S-SuIfoxide.^»^^ 255 mn; jol) 1800 (ß-Lactam), 1040 cm"¹ (S -* 0),<£ (CDC1₃)-Werte umfassen 2,48 (s, Phenyl), 4,49 bis 4,56 (dd, J 3Hz, C-5 H), 4,9 (s C-3H) 5,15 bis 5,5 (m, =CH), 6,1 bis 6,5 (m, -CH₂SOPh).

Beispiel 33

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-äthylsulfinyläthyliden)-olavam-3-oarboxylat

Die Umsetzung von 1,85 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-äthylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 40 ml trockenem DC mit 722 mg m-Chlorperbenzoesäure in 15 ml trockenem DC und die Aufarbeitung wurde wie in Beispiel 30 beschrieben durchgeführt und ergab 736 mg Titelester in Form eines Schaume .Y 1800 (ß-Iactam), 1040 cm"¹ (S -*0),Ί; (CDC1»)-Werte umfassen 4,29 (d, J 3Hz, C-5 H), 4,81 (β, C-3 H) 5,16 (d, J 8Hz, =CH), 6,51 (d, J 8Hz, -CH₂SOC₂H₅), 7,36 (m, SOCH₂CH₃) 8,73 (m, -SOCH₂CJ-).

Beispiel 34

4-Nitrobenzyl-(3Ri5R« Z)-2-/2-(4-nitrobenzylorsr — carbonylmethylsulfonyl)-äthyliden7-clavam-3-carboxylat

Die Umsetzung von 3,8 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-/2-(4-nitrobenzyloxycarbonylmethylthio)-äthyliden7-olavam-3-carboxylat in 40 ml trockenem DC mit 3,61 g m-Chlorperbenzoesäure in 40 ml trockenem DC und die Aufarbeitung wurde wie in Beispiel 31 be-

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schrieben durchgeführt.

Die Chromatographie an einer Silicagelsäule und die Eluierung mit EA:T (1:1) ergab 1,92 g Titeleeter in Form eines Schaums. ^{266 xm} ^^E1 ⁴⁰⁷^^; ^max ^^0ΉΒτ^ ^{1802 cm}~¹

mx 1 m ^
f(CDCl₅)-Werte umfassen 4,25 (d, J 3Hz, C-5 H), 4,70 und 4,72

(zwei Singuletts, -CT₂CgH₄KO₂), 4,84 (β, C-3 H), 5,19 (t, J 8Hz, =CH), 5,98 (d, J 8Hz, -CH₂SO₂), 6,05 (s, -SO₂CH

Beispiel 35

4-Nitrobenz.yl-(3R«5R.Z)-2-ZS-(4-nitrophenyl)-sulfon.yläthyliden7 clavam-3-carboxy lat

Die Oxidation von 471 mg 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-/§-(4-nitrophenyl)-thioäthyliden7-clavam-3-carboxylat mit 519 mg m-Chlorperbenzoesäure und die Aufarbeitung wurde wie in Beispiel 31 beschrieben durchgeführt und ergab 491 mg Titelester. λζ?^ 3

λ λ SIeUL

258,5 nm (EJ 33DtVn_8x (Nujol) 1800 cm"¹ (ß-Iactam), r(CDCl₅)-Werte umfassen 4,56 (d, J 3Hz, C-5 H), 4,68 (s, -CT₂CgH₄NO₂), 4,88 (β, C-3H), 5,21 (t, J 8Hz, =CH), 6,04 (d, J 8Hz, -CT

Beispiel 36

(3Rt 5Rt Z)-1 -Methyl-3-Z2-(3- i4-nitrobenzyloxycarbonyi^-clavam-2-yliden)-äth.ylthio7-carbonyl-pyridinium.1odid

Man rührte eine Lösung von 2,50 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-^2-(pyrid-3-ylcarbonylthio)-äthyliden7-clavam-3-carbo3cylat in 20 ml TRF mit einem großen Überschuß von Jodmethan während 24 Stunden. Man sammelte den erhaltenen Niederschlag durch Filtration, wusch mit DE und trocknete im Vakuum, wobei man 2,41 g Titelsalz erhielt. /«7 -6° (c 1,04, DMSO),% ²JL 266 nm (£16300), V___ (Nujol) 1788 cm (ß-Lactam), 1r(DMS0-dg)-Werte umfassen 4,16 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,50 (s, C-3H), 5,09 (t, J 8 Hz, =CT-), 5,55 (s, N-CT₅) und 6,07 (d, J 8Hz, S-CT₂-).

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Beispiel 37

(3R_t 5RtZ)-I _t1-Dimethyl~4-/2-(3-f4—nitrobenzyloxycarbonyllclavam~2-yliden)-äthylthi9/-thiocarbonyl-»piperazinium.1odid

Die Umsetzung von 3*049 g 4~Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-/2-(4-methylpiperazin-1-thiocarbonyIthio)-äthyliden7-clavam-3-carboxylat mit 6 ml Jodmethan in 30 ml !CHP, wie in Beispiel 36 und die Ausfällung des Produkts aus EA ergab 1,265 g Titel- ^ 260, 294,5 nm (£23800, 1980O)JV_00x (Nujol) 1798 cm~¹

(ß-Lactarn),t(DMSO-dg)-Werte umfassen 4,15 (d, J 3Hz, C-5 H), 4,52 (s, C-3 H), 5,07 (t, J 8Hz, -CJH=) und 6,71 (s, =Sife₂).

Beispiel 38

(3R.5R«Z)-1-Methyl-4-/2-(3~H-nitrobenzylo3arcarbonyl]-clavam-2-yliden)-äthylthio7~pyridinium.1odld

Die Umsetzung von 0,757 g 4-iTitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-/2-(pyrid-4-ylthio)-ätnyliden/-clavam-3-carboacylat mit 3,1 ml Jodmethan in 15.,5 ml AC während 16 Stunden bei 20⁰C wie in Beispiel 36 und die Ausfällung des Produkte aus DS ergab 0,699 g Titelsalz.

£ ²⁶⁹' ^3O6» ³⁴⁵ ** (£-¹¹?00, 16300, -_10x 1794 cm*"¹ (ß-Iactam),^/C(DMSO-dg)-Werte umfassen 4,10 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,48 (s, C-3 H), 5,10 (t, J 7Hz, -CH=), 5,96 (d, J 7Hz, CH₂-S) und 6,68 (s, H-CH₃).

Beispiel 39

(3R, 5RfZ)-I -Methyl-2-Z2-(3- £4-nitrobenzyloxy carbony]3-c lavam-2-yliden)-äthylthio7-pyridiniumbromid

Man fügte 100 mg PBC zu einer gerührten Lösung von 34 mg 1-Methylpyrid-2-thion in 2 ml !PHP bei 20⁰C. Hach 30 Minuten sammelte man den abgeschiedenen Peststoff durch Filtration, wusch mit EA und trocknete im Vakuum, wobei man 88 mg Titelsalz erhielt..V_100x 1798 cm"¹ (ß-Iactarn), χ (DMSO-dg)-Werte umfassen 4,09 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,48 (s, C-3 H), 5,08 (t, J 8Hz, =CH-), 5,80 (s, A-

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5?

Beispiel 40 (3R,5R,Z)-2-f2-/3-(4-Nitrobenzylojwcarbonyl)-elavam-2~yliden7- äthyl-thiouroniumbromid

Man behandelte eine gerührte Lösung von 0,287 g Thioharnstoff in 37,5 ml AC mit 1,5 g PBC. Man rührte die Mischung bei Raumtemperatur während 15 Minuten und fügte die lösung unter Rühren zu 600 ml DE. Es bildete sich ein Peststoff, den man durch Filtration sammelte, mit DE wusch und im Vakuum unter Erzielung von 1,462 g Salz trocknete. £oQ^ +55,7°, 3/^_x 243,5, 265,

290 nm (£17366, 9615, 6863), V_mDV (Nujol) 1800 cm"¹ (ß-Lactam),

IQSJL .1.

V (DMSO-d₆)-Werte umfassen 0,88 (s, NH₂, = NH₂), 4,13 (d, J 3Hz, C-5 H), 4,42 (s, C-3 H), 5,09 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,02 (d, J 8 Hz, CH₂-S).

Beispiel 41

4-Nitrobenzyl-(3R«5RiZ)-2-(2-mercaptoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte 2,094 g FCC zu einer gerührten eisgekühlten Mischung von 3,95 ml einer 1,84 m wässrigen Natriumtrithiocarbonatlösung und 25 ml DMF unter Stickstoff. Nach 2-minütigem Rühren wurde der Reaktionskolben in ein Wasserband von 20⁰C eingetaucht und das Rühren während 12 Minuten fortgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde in eine rasch gerührte Mischung von 800 ml EA, 600 ml W und 25 ml 1 m wässriger HCl unter Stickstoff gegossen. Man trennte die EA-Schicht ab, wusch viermal mit W, trocknete und filtrierte, wobei sämtliche Verfahren unter Stickstoff durchgeführt wurden. Das Filtrat wurde eingeengt und ergab eine Aufschlämmung von Kristallen mit einem Volumen von ca. 5 ml. Man verdünnte die Aufschlämmung langsam mit DE und sammelte den Feststoff durch Filtration, wusch mit DE und trocknete im Vakuum, wobei man 1,073 g Titelester erhielt. F = 136,O⁰C, ßQ^ +23°

²^

, g ,, ßQ^

(c 1,06, DMSO)A²^_x 262,5 nm (£9950), Y^ (CHBr₃) 1798 cm"¹ (ß-Lactam), f (CDCl₅)-Y/erte umfassen 4,30 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,88 (s, C-3 H), 5,16 (t, J 8Hz, =CH-), 6,74 (t, J 7Hz, -CH₂-S), 8,42 (t, J 7Hz, SH).

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Beispiel 42 '

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-methylthloäthyliden)-olavam-3-carboxylat

Man kühlte eine Lösung von 1,044 g PMC und 0,4 ml Jodmethan in 25 ml trockenem THF bei O⁰C unter Stickstoff, rührte rasch und behandelte mit einer 57 #-igen Dispersion von 127 mg Natriumhydrid in Öl. Nach 5 Minuten wurde die Lösung mit 400 ml EA verdünnt und nacheinander mit 0,5 m wässriger HCl und dreimal mit W gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein viskoses öl erhielt, das man auf Silicagel chromatographierte. Man erhielt 181 mg Titelester in Form eines öle.Xj^_x 262,5 nm (£10600), YV₀,. (CHBr,) 1798 cm"¹ (ß-Lactam), t (CDCl,,)-Werte umfaesen 4,32 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,86 (β, C-3 H), 5,27 (t, J 7Hz, =CH-), 6,81 (d, J 7Hz, -CH₂-S) und 8,01 (s, S-Me).

Beispiel 43

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-methylthioäthyliden)-olavam-3-carboxylat

Man rührte eine Lösung von 42 mg PMC in 1,0 ml einer 0,4 m DC-Lösung von Jodmethan rasch unter Stickstoff bei Raumtemperatur und behandelte mit 1,0 ml einer 0,12 m wässrigen Lösung von Tetrabutylammoniumhydrozid. Man setzte das Rühren während 20 Minuten fort und verdünnte dann die Mischung mit 50 ml EA, wusch dreimal mit V, trocknete und dampfte ein,wobei 44 mg Titelester in Form eines Öls verblieben. Dieser besaß physikalische Eigenschaften entsprechend denjenigen des Produkts von Beispiel 42.

Beispiel 44

4-Nltrobenzyl-(3R. 5R.Z)-2-(2-mercaptoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man verdünnte 1,50 ml einer 1,00 m Lösung von Triäthylamin in DMF und verdünnte mit 3 ml DMF und sättigte mit Schwefelwasserstoff bei 20⁰C. Man rührte die Lösung unter Stickstoff und be-

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GO

handelte mit 0,1 ml Sbhviefe!kohlenstoff, kühlte auf O⁰C ab und behandelte mit 250 mg FCC. Man rührte die Mischung während 2 Minuten bei O⁰C und während 10 Minuten bei 20⁰C und goß dann in eine rasch gerührte Mischung von 100 ml EA, 75 ml VT und 3,5 ml 1 η wässriger HCl unter Stickstoff. Man trennte die EA-Schicht ab, wusch viermal mit W, trocknete und konzentrierte unter Erzielung eines viskosen Öls, das beim Stehenlassen auskristallisierte. Man behandelte die Kristalle mit EA-IIS, wusch mit HB und trocknete im Vakuum. Man erhielt 85 mg Titelester, der aufgrund der TLC und der NMR-Spektroskopie mit dem Produkt von Beispiel 41 identisch war.

Beispiel 45

4-Nitrobenzyl-(3R« 5R« Z)-2-(2-mercaptoäthyliden)-clavam-3-carbosylat

Man fügte 353 mg PCC zu einer gerührten Lösung von 158 mg Ammoniumtrithiocarbonat in 4 ml BMP bei 20⁰C unter Stickstoff. Man rührte die Mischung bei 20⁰C während 10 Minuten und goß dann in eine rasch gerührte Mischung von 100 ml EA, 80 ml W und 2 ml 1 η wässriger HCl unter Stickstoff. Man trennte die EA-Schicht ab, wusch viermal mit W, trocknete und dampfte ein, wobei 380 mg Schaum hinterblieben, der aus EA-BE umkristallisiert wurde. Man erhielt 141 mg Titelester, der mit dem Produkt von Beispiel 41 aufgrund der TLC und der NMR-Spektroskopie identisch war.

Beispiel 46

4-Nitrobenzyl·-(3Rt5R^Z)-2-(2-mercaptoäthyliden)-clavam-3·- carboxylat

Man sättigte eine Lösung von 0,710 g 3-Azabicyclo-/3.2.27-nonan in 30 ml BMP mit Schwefelwasserstoff bei 2O⁰C. Man kühlte die erhaltene Suspension auf O⁰C unter H₂S ab und behandelte mit 2p0g PCC. Man rührte die Mischung während 1 Minute bei O⁰C und während 5 Minuten bei 20⁰C und verdünnte dann mit 600 ml EA. Man wusch die verdünnte Löeung mit 0,5 η wässriger HCl, mit W, mit

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wässrigem pH 7-Puffer und mit W. Man trocknete dann.und konzentrierte, wobei ein viskoses öl, das kristallisierte, hinterblieb. Han sammelte die Kristalle, wusch mit EA-IlB (1:1) und DE und trocknete im Vakuum. Man erhielt 0,735 g Titelester, der mit dem Produkt von Beispiel 41 aufgrund der TLC und der NMR-Spektroskopie identisch war.

Beispiel 47

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-äthylthloäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man rührte eine Lösung von 114 mg PMC in 2,7 ml DC, die 0,08 ml Jodäthan enthielt, rasch unter Stickstoff und behandelte mit 2,7 ml einer 0,12 m wässrigen Tetrabutylammoniumhydroxidlösung. Nach 13 Minuten bei 20⁰C wurde die Mischung zwischen EA und W verteilt. Man wusch die EA-Schicht dreimal mit W, trocknete und dampfte ein, wobei 109 mg Titelester in Form einer gummiartigen Substanz verblieben, f (CDCl,)-Werte umfassen 4,32 (d, J 2Hz, C-5 R), 4,88 (s, C-3 H), 5,26 (t, J 8Hz, =CH-), 6,74 (d, J 8Hz₁ I=CH-CH₂-S-), 7,56 (q, J 7Hz, S-CH₂CH₅) und 8,76 (t, J 7Hz, S-CH₂-CH₅).

Beispiel 48

Di- f(3R, 5R, Z)-2-/3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl )-clavam-2-yliden7-äthylT-disulfid

Man rührte eine Lösung von 1,60 g PMC in 27 ml einer 0,2m Lösung von Pyridin in DC rasch bei 15⁰C und behandelte tropfenweise mit einer 0,1 m Lösung von Jod in DC, bis sich eine anhaltende gelbe Färbung bildete. Man filtrierte die erhaltene Suspension und wusch das PiItrat nacheinander mit 0,5 η wässriger HCl, mit W und mit 1 ?6-iger wässriger Natriumthiosulfatlösung. Die DC-Lösung wurde dann getrocknet und eingedampft und ergab 1,62 g Titelester in Form eines Schaums.^y^^ 262 mn (£ 20800), Y₁₁₁₄,,, (Nujol) 1798 cm""¹ (ß-Lactam), ^(CDCl^-Werte

TIi ei Jt J

umfassen 4,32 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,87 (s, C-3 H), 6,62 (d, J 8Hz, S-CH₂).

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Beispiel 49 -

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-/2-(2-hydroxyäthylthio)-äthyliden7-clavam-3-carb oxylat

Man rührte eine Lösung von 114 mg PMC und 168 mg 2-Jodäthanol in 2,7 ml DC unter Stickstoff bei 20⁰C und behandelte tropfenweise mit 2,7 ml einer 0,12 m wässrigen Tetrabutylammoniumhydroxidlösung. Man rührte die Mischung 15 Minuten und verteilte dann zwischen EA und W. Die EA-Schicht wurde viermal mit W gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man eine gummiartige Substanz erhielt, die auf Silicagel chromatographiert wurde. Die Elution mit DE und anschließend mit EA-DE ergab 20 mg Titelester. V_1118x (CHBr₅) 1800 cm (ß-Lactarn), f (CDCl₅)-Werte umfassen 4,30 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,86 (s, C-3 H), 5,26 (t, J 8Hz, -CH=), 6,31 (t, J 7Hz, CH₂OH), 6,76 (d, J 8Hz, CH₂-S) und 7,39 (t, J 7Hz, S-Cg₂CH₂OH).

Beispiel 50

4-Nitrobenzyl-(3R, 5R, Z)-2-Z2-(1 -äthoxyäthylthio)-äthyliden7-clavam-3-carb oxylat

Man beließ eine Lösung von 200 mg PMC, 0,165 ml Äthylvinylather und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 6 ml THP bei 20⁰C während 15 Minuten und verdünnte dann mit 100 ml EA, man wusch nacheinander mit V, mit gesättigter wässriger NaHCOj-Lösung und mit W. Die EA-Lösung wurde dann getrocknet und eingedampft. Man erhielt 248 mg Titelester in Form eines Öls. A-Jj^ 264 nm (6.9800) V_m (CHBr₅) 1800 cm"¹ (ß-LactanO^iCDCl^-Werte umfassen 4,34 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,93 (s, C-3 H), 5,25 (t, J 8Hz, =CH-), 5,38 (q, J 7Hz, -S-CH(CH₅J-O).

Beispiel 51

(3R,5R,Z)-Dimethyl-/2-(3-^4-nitrobenzyloxycarbony]3-clavam-2-yliden)-äthyl7-thiomethylammoniumjodid

Man rührte eine Lösung von 1,20 g PMC in 30 ml DC unter Stickstoff bei 20⁰C und behandelte mit 0,655 g Dime thy lme thy len-

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ammonium j ο did. Nach 15 Hinuten wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt,, wobei 1,93 g Titelsalz in Form eines Schaums verblieben.^fjjL 262,5 nm (£9900), VV _ (CHBr_x) 1800 cm"¹ (ß-LactanOjt (DMSO-dg)-Werte umfaseen 4,18 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,52 (s, C-3 H), 5,16 (t, J 8Ha, -CH=), 5,65 (s, S-CH₂-N) und 7,16 (β, NMe₂).

Beispiel 52

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-Z2-(2-azidoäthylthio)-äthyliden7-clavam-3-carboxylat

Man rührte eine Lösung von 42 mg FMC und 71 mg i-Azido-2-jodäthan in 1 ml DC unter Stickstoff bei 20⁰C und behandelte tropfenweise mit 1,0 ml 0,12 m wässriger Tetrabutylammoniumhydroxidlösung. Man rührte die Mischung 15 Minuten und verteilte dann zwischen ΈΑ und W. Die EA-Schicht wurde mit viermal W gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Kieselgur filtriert und eingedampft, wobei 33 mg einer gummiartigen Substanz verblieben. Diese wurde dann auf Silicagel Chromatographiert, wobei man mit FE und dann mit DE-FE (3:1) eluierte. Man erhielt 11 mg Titelester. Y_100x (CHBr,) 1800 cm ()()( )

_0x

(ß-Lactam),^(CDCl₅)-Werte umfassen 4,28 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,85 (s, C-3 H), 5,26 (t, J 8Hz, -CH=), 6,60 (d, J 8Hz, -CH₂-S), 6,64 (t, J 7Hz, S-CH₂-CH₂-Nj) und 7,39 (t, J 7Hz, S-CH₂-CH₂-Nj).

Beispiel 53

Diphenylmethyl-(3R« 5Rt Z)-2-(2-thlocarbamoylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man kühlte eine gerührte Lösung von 730 mg (3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat und 237 mg Fyridin in 12 ml trockenem THP auf -35 bis -40⁰C und behandelte mit einer Lösung von 238 mg Thionylchlorid in 10 ml DE. Die Reaktionstemperatur stieg auf -15⁰C an und wurde dann auf O⁰C erhöht. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten gerührt und filtriert. Man erhielt Diphenylmethyl-(3R,5R,Z)-2-(2-chloräthyliden)-clavam-3-carboxylat im Piltrat. Man fügte

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220 mg Ammoniumdithiocarbamat zu dem Piltrat und goß dann die unter Stickstoff bei Raumtemperatur während 5 Hinuten gerührte Mischung in 400 ml DE, wusch zweimal mit W und mit einer pH 7-Fufferlösung. Man trocknete die organische Schicht über MgSO. und verdampfte das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man 808 mg Titelester in Form eines kristallinen Peststoffs erhielt. ^J_00x (CHBr₅) 1800 cm"*¹ (ß-LactanOj'ViCDCl^-Werte (Z-Isomeres) umfassen 3,12 (β, -CHfCgH^), 4,29 (d, J 3Hz, C-5H), 4,84 (β, C-3H), 5,07 (t, J 7Hz, =CH-) 6,08 (d, J 7Hz, -CH₂-S-). Weitere eng assoziierte Resonanzen zeigten die Anwesenheit des entsprechenden Ε-Isomeren (ca. 20 #) an.

Beispiel 54

Benzyl-(5Rt5RtZ)-2-(2-thiocarbamoylthioäthyliden)-olavam-3-carboxylat

Man fügte zu einer auf -40⁰C abgekühlten und unter Stickstoff gerührten Lösung von 1,45 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 20 ml trockenem THP, das 0,474 g Pyridin enthielt, 0,708 g Thionylchlorid in 15 ml DE. .Die Reaktionstemperatur erhöhte sich auf -1O⁰C und wurde auf O⁰C eingestellt. Man rührte die Mischung 10 Minuten und filtrierte dann unter Erzielung von Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-chloräthyliden)-claYam-3-carboxylat in dem Piltrat. Man fügte 0,550 g Ammoniumdithiocarbamat zu dem Piltrat und rührte die Reaktionsmischung während 7 Minuten in einem Eisbad, verdünnte mit 750 ml DE, wusch mit V und Salzlösung und trocknete über MgSO.. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 1,677 g Schaum.

Man reinigte 200 mg des Rohprodukts durch präparative TLC auf Silicagelplatten unter Verwendung von EA:PE (1:1) als Eluierungsmittel. Die geeignete Bande wurde mit EA extrahiert und das Lösungsmittel unter Erzielung von 62 mg des Titelesters in Porm eines Öls verdampft. ^_nJ_1x 1800 cm (ß-Lactam),t(CDCl₅)-Werte umfassen 2,96 (β, -HH₂), 4,27 (d, J 3Hz, C-5 H), 4,79 (s, -CH₂Ph), 4,86 (s, C-3 H), 5,08 (t, J 7Hz, =CH), 6,09 (d, J 7Hz, -CH₂S-).

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Weitere eng assoziierte Resonanzen zeigten die Anwesenheit des entsprechenden Ε-Isomeren (ca. 25 #) an.

Beispiel 55

yatrium-(3R,5R,Z)-2-(2-phenylsulfonyläthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man rührte eine teilweise Lösung von 0,681 g 4-Mtrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-phenylsulfonyläthyliden)-clavam-3-carboxylat in 70 ml EA mit einem Katalysator von 10 56-igem Palladium auf Aktivkohle (0,70 g) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach 10 Minuten wurde, nachdem die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte, die Suspension entgast und durch Kieselgur filtriert. Bas Piltrat wurde im Vakuum auf ca. 20 ml eingeengt, gerührt und mit 1,3 ml einer 1,0 m Lösung von SEH in EA behandelt. Bie erhaltene Suspension wurde mit ca. 15 ml BE verdünnt und der ausgefallene Peststoff durch Filtrieren gesammelt, mit BE gewaschen und im Vakuum unter Erzielung von 0,306 g Titelsalz getrocknet, /xj-^ +91° (o 0,444, BMSO), ^ (Nujol) 1788 cm""¹ (ß-Lactam),'V(B₂0)-Werte umfassen 2,0-2,6 (m, Ph-), 4,71 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,14 (β, C-3 H) und 5,91 (d, J 7Hz, -CH₂-SO₂-).

Beispiel 56

Natrium-(3R,5R«Z)-2-(2-methylsulfinyläthyliden)-clavam-3-carboxylat

236 mg in 20 ml EA und 8 ml ET gelöstes 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-methylsulfinyläthyliden)-clavam-3-carboo?ylat wurden unter Schütteln mit Wasserstoff in Gegenwart von 354 mg 10 j6-igem Pd-C-Katalysator hydriert. Es wurden 50 ml Wasserstoff während 17 Minuten aufgenommen. Bie Lösung wurde durch ein Bett aus Kieselgur filtriert. Zu dem Piltrat wurde tropfenweise eine Lösung von 83 mg SEH in 4 ml EA zugefügt. Bie Lösung wurde auf ca. 7 ml eingeengt und durch tropfenv/eise Zugabe von 150 ml BS verdünnt. Der ausgefallene Peststoff wurde filtriert, mit EA und BE gewaschen und im Vakuum getrocknet.- Man erhielt 102 mg

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Titelsalz in Ροπή eines amorphen Pulvers. T_mav 1788,cm (ß-Iactam),^(P₂O) 4,28 (d, J 3Hz, C-5 H), 5,0 (s, C-J₁H), 5,24 (t, J 8Hz, = CH), 6,36 (d, J 8Hz, Cg₂SOCH₃) und zwei überlappende Singuletts bei 7,43 für die Methylgruppe, was eine 50:50-Mischung der R,S-SuIfoxide anzeigte.

Beispiel 57 Natrium-(3R«5R,Z)-2-(2-benzoylthioäthyliden)-clavam-3~carboyylat

Man führte die Hydrierung von 1,60 g 4-tfitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-benzoylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 150 ml EA, das 3,2 g 10 #-iges Pd-C enthielt, und die Ausfällung des Natriumsalzes mit SEH wie in Beispiel 56 beschrieben durch. Man erhielt

0,60 g Titelsalz. £$7« +12° (c 1,00, DMSO), %*■?! 234,5,

X) λ UIaUi

270 nm (£11195, 8430) V" (Nujol) 1782 cm"¹ (ß-Iactam), X' (DMSO-dg)-Werte umfassen 2,0-2,8 (m, -Ph), 4,34 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,30 (t, J 7Hz, =CH-) und 5,45 (s, C-3 H).

Beispiel 58

Hatrium-(3R,5R,Z)-2-(2-methylsulf ony läthy liden )-c la vam-3-carboaylat

Man führte die Hydrierung von 792 mg 4-Mtrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-methylsulfonyläthyliden)-clavam-3-carboxylat, gelöst in 30 ml EA, das 792 mg 10 #-iges Pd-C enthielt, und die Ausfällung des tfatriumsalzee mit SEH (288 mg) wie in Beispiel 56 beschrieben aus. Hierdurch erhielt man 328 mg Titelsalz in Form eines amorphen Pulvers.V_08x (Nujol) 1788 cm (ß-Iactam), χ— (D₂O)-Werte umfassen 4,22 (d, J 4Hz, C-5 H) 4,92 (s, C-3 H), 5,19 (t, J 8Hz, =CH), 6,0 (d, J 8Hz, -CH₂SO₂), 7,0 (s, -CH₂SO₂CH₃).

Beispiel 59

yatrium-(3Rt5R_<Z)-2-(2-phenylsulfinyläthyliden)-clavam-3-carbojcylat

Die Hydrierung von 221 mg 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-phenylsulfinyläthyliden)-clavam-3-carboxylat, gelöst in 5 ml EA und

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20 ml ET, welche 331 mg 10 #-iges Pd-C enthielten, und die Aufarbeitung wurden wie in Beispiel 56 beschrieben durchgeführt. Man erhielt 67 mg Titelsalz in Form eines amorphen Feststoffs. Wne» (NuJoI) 1780 cnT¹ (ß-Lactam),Έ(D_o0)-Werte umfassen 2,36

• II]et Λ £

(s, aromatisch), 4,60 und 4.68 (breites d, C-5 H), 5,15 (C-3 H und =CH), 6,15 (breites d, J 7Hz, CHgSOPh).

Beispiel 60

Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-äthylsulflnyläth.yliden)-clavam-3-carboyylat

Man führte die Hydrierung von 788 mg 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-äthylsulfinyläthyliden)-clavam-3-carboxylat, gelöst in. 75 ml EA und 50 ml ET, die 10 %-iges Pd-C enthielten, und die Ausfällung des Natriumsalzes mit 166 mg SEH wie in Beispiel 56 beschrieben durch und erhielt 171 mg Titelealz in Form eines amorphen Feststoffes. Y*_me_ (Nujol) 1790 cm"¹ (ß-Iactam),f(D₉O)-Werte umfassen 4,23 (d, J 3Hz, C-5 H), 4,96 (s, C-3 H), 5,19 (t, J. 8Hz, =CH), 6,29 (d, J 8Hz, CH₂SOC₂H₅), 7,0 bis 7,3 (m, -SOCH₂CH₃), 8,72 (t, J 7Hz, SOCH₂CH₃).

Beispiel 61

Dinatrium-(3R,5R,Z)-2-/2-(carboxymeth.yl·sul·fon.yl)-äth.yl·iden7-clavam-3-carbo^ylat

Man führte die Hydrierung von 288 mg 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-/2-(4-nitrobenzyloxycarbonylmethylsulfonyl)-äthyliden7-clavam-3-carbozylat, gelöst in 12 ml EA und 12 ml ET, die 228 mg 10 56-iges Pd-C enthielten, und die Ausfällung des Natriumsalzes wie in Beispiel 56 beschrieben durch. Hierdurch erhielt man 61 mg Titelsalz in Form eines amorphen Pulvers, "^_0x (Nujol) 1786 cm (ß-Lactam),t (DgO)-Werte umfassen 4,18 (d, J 3Hz, C-5H) 4,9 (s, C-3 H), 5,13 (t, J 8Hz, =CH), 5,8 (dd, J 8Hz, 5,96 (s, SO₂CJ₂).

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Beispiel 62

Han verdünnte eine Lösung von 0,829 g 4-Kitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-phenylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 24 ml THP mit 24 ml 1 m wässriger NH,C1-Lösung und rührte rasch mit 3» 16 g Eisenpulver. Nach 20 Minuten fügte man einen zweiten Anteil von 3f16 g Eisenpulver zu und anschließend 8 ml einer 1 m wässrigen NH.Cl-Lösung. Nach 50 Minuten wurde die Mischung mit EA auf ca. 600 ml verdünnt und durch diese wurde gasförmiger IL>S während 10 Minuten unter raschem Rühren durchgeleitet. Die erhaltene schwarze Suspension wurde durch Kieselgur filtriert und der Filterkuchen mit W gewaschen. Sie wässrige Schicht des Filtrate wurde mit NaCl gesättigt und erneut durch Kieselgur filtriert. Sie organischen und wässrigen Schichten wurden vereinigt, mit 6 ml 2 η wässriger HCl angesäuert und unmittelbar darauf geschüttelt. Man trennte dann die EA-Schicht ab, trocknete über Na₂SO. und filtrierte durch Kieselgur. Man extrahierte das mtrat mit pH 7-Puffer (100 ml; 3 x 50 ml) und sättigte die vereinigten Extrakte mit NaCl, bedeckte mit EA, säuerte mit 6 ml 2 η wässriger HCl an und schüttelte* unmittelbar darauf. Man trennte die EA-Schicht ab, trocknete, engte auf ca. 10 ml ein und behandelte mit 1,35 ml einer 1,02 m Lösung von SEH in EA. Sie erhaltene Lösung wurde weiter auf ca. 2 ml eingeengt, dann gerührt und langsam mit ca. 50 ml IBS verdünnt. Ein sich abscheidender amorpher Peststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit SE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,381 g Titelsalz. Ä7_D +47,5° (c 0,96, W), V_010x (Nujol) 1786 cm"¹

(ß-Lactam), If (B₂0)-Werte umfassen 2,5-2,9 (m, -Ph), 4,53 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,20 (s, C-3 H), 6,28 und 6,54 (AB Quadruplett, J 16Hz, -CH₂S-).

Beispiel 63 Natrium-(3Ri 5Rt Z)-2-(2-acety lthioäthy liden)-clavam-3-carboxylat

Man entfernte von 0,800 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-acetylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat die Schutzgruppe, wobei man

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die in Beispiel 62 beschriebene Methode verwendete und erhielt 0,300 g Titelsalz in Form eines Pulvers, ßxj^ +25° (c 0,50, W) %^ 228 nm (£8850), ^_x (Nujol) 1782 cm"¹ (ß-Iactam), Oi-(DMSO-d₆)-Vierte umfassen 4,39 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,45 (t, J 8Hz, «OH-), 5,53 (s, C-3 H), 6,49 (d, J 8Hz, -CH₂-S) und 7,70 (s, SCOCBU).

Beispiel 64

Natrium-(3R,5RtZ)-2-(2-N_ty-dimethylthiocarbamoylthioäthyliden)-clavam—3-carboxylat

Man entfernte von 0,700 g 4-ffitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-N,N-dimethylthiocarbamoylthioäthylidenj-clavam^-carboxylat unter Verwendung der in Beispiel 62 beschriebenen Methode die Schutzgruppe, wobei man 0,350 g Titelsalz erhielt. ßxJ-Q 0° (c 0,49, W),

^mar ^{255> 266}'^{5 1}^ C¹°5°0» 10200), Y_n^ (Nujol) 1780 cm"¹ (ß-Iactam),t(D₂0)-Werte umfassen 4,26 (d, J 3Hz, C-5 H), 5,08 (s, C-3 H), 6,03 (d, J 8Hz, -CHgS-), 6,52, 6,64 (breite s, F-Me»β).

Beispiel 65

Katrium-(3R, 5R, Z)-2-/2-(p.yrid-2-ylthio)-äthyliden7-clavam-3-carboxylat

Man entfernte von einer lösung einer 2:1-Mischung von Di-(2-pyridyl)-disulfid und 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-/2-(pyrid-2-ylthio)-äthyliden7-clavam-3-carbo3tylat (1,95 g) die Schutzgruppe, wobei man die in Beispiel 62 beschriebene Methode verwendete. Man erhielt 0,300 g Titelsalz. /&Λ, +30° (c, 1,025, W),^J^H^ 224,

JJ TllflX λ

244, 289 nm (£9870, 7540, 3930), T_max (Nujol) 1798 cm"¹ (ß-Lactam),t(D₂0)-Werte umfassen 1,63 (d, J 4Hz, 6-Pyridylproton), 2,2-2,5 (m, 4-Pyridylproton), 2,64 (d, J 8Hz, 3-Pyridylproton), 2,7-2,9 (m, 5-Pyridy!proton), 4,36 (d, J 2Hz, C-5 H), und 5,13 (s, C-3 H).

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Beispiel 66 Hatrium-(3R»5R_tZ)-2-(2-methylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man entfernte von 0,964 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-methylthioäthyliden)-clavam-3~carboxylat die Schutzgruppe, wobei man die in Beispiel 62 beschriebene Methode verwendete. Man erhielt 0,458 g Titelsalz in Form eines Pulvers. /pQ^ +16° (c 0,99, W), Y_n^_x (liujol) 1786 cm"¹ (ß-Lactam),*fc (I>₂O)-Werte umfassen 4,30 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,06 (s, C-3 H), 5,20 (t, J 8Hz, =CH-), 6,76 (d, J 8Hz, -CH₂-S) und 7,97 (s, S-Me).

Beispiel 67

Hatrium-(3R«5R.Z)-2-(2-thiobenzoylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man entfernte von 1,05 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-thiobenzoylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat die Schutzgruppe, wobei man die in Beispiel 62 beschriebene Methode verwendete. Man erhielt 0,282 g Titelsalz in Form eines Pulvers. Λ/ £~r 304 mn

j max

(£9620),Ύ1_βν (Nujol) 1782 cm"¹ (ß-Lactam) , t (DMSO-d,-)-Werte umfassen 2,0, 2,4 (ni's, -Ph), 4,26 (d, J-2 Hz, C-5 H), 5,16 (t, J 7Hz, =CH-), 5,36 (b, C-3 Η) und 5,92 (d, J 7Hz, -CH₂-S-).

Beispiel 68

lfatrium-(3R«5RtZ)-2-(2-thiocarbamoylthioäthyliden)-claYam-3-carboxylat

Man führte an 1,77 g 4-Witrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-thiocarbamoylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat eine Schutzgruppenentfernung durch unter Verwendung der in Beispiel 62 beschriebenen Methode. Man erhielt 0,664 g Titelsalz in Form eines Pulvers. /pQ·* +14°

(c 0,93, W),^JjJJ 279 nm (8 8770), Y^ (Nujol) 1780 cm~^f (ß-IactamJ^iDgOj-Werte umfassen 4,21 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,00 (s, C-3 H), 5,05 (t, J 8Hz, =CH-) und 6,10 (d, J 8Hz, CH₂-S).

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Beispiel 69

Natrium-(3Rt5R«Z)-2-(2-äthoxythiocarbonylthioäthyliden)-claYam-3-carboxylat

Man führte an 2,00 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-äthoxythiocarbonylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat eine Schutzgruppenentfernung durch unter Verwendung der in Beispiel 62 beschriebenen Methode und erhielt 0,381 g Titelsalz in Form eines Pulvers, [og^ +6° (c 0,98, W), Ä/Pj^ 285 nm (£9250), V^ (Nujol) 1782 cm"¹ (ß-Lactam)tCDgOj-Werte umfassen 4»28 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,10 (s, C-3 H), 5,13 (t, J 8Hz, =CH-), 6,16 (d, J 8Hz, CH₂-S) und 8,62 (t, J 7Hz, 0-CH₂CH₅).

Beispiel 70

Natrium-(3R« 5R. Z)-2-(2-thioacet.ylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man führte an 2,00 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-thioacetylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat eine Schutzgruppenentfernung durch unter Verwendung der in Beispiel 62 beschriebenen Methode und erhielt 0,372 g Titelsalz, /pg^ +17° (c 0,81, W), % *

g ^ ( ), Jj

308,5 nm (£. 6880), Y_n^ (Nujol) 1788 cm""¹ (ß-Lactam), X(DgO)-Werte umfassen 4»25 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,10 (s, C-3 H), 6,05 (d, J 8Hz, CH₂-S) und 7,16 (β, -CHj).

Beispiel 71

Matrium-(3R,5R,Z)-2-/2-(5-methyl-1_t3,4-thladiazol-2-ylthio)-äthyliden7-clavam-3-oarboyylat

Man führte an 1,14 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-äthyliden/-clavam-3-carboatylat eine Schutzgruppenentfernung durch unter Verwendung der in Beispiel 62 beschriebenen Methode und erhielt 0,284 g Titelsalz in Form eines Pulvers, ßj^ +15° (c 0,975, W), V" _o„ (Nujol) 1790 cm"¹

Xl HlBX

(ß-Lactarn),^(D₂O)-Werte umfassen 4,38 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,12 (s, C-3 H), 6,16 (m, -CH₂-S-) und 7,29 (s, Me).

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_βι_

Beispiel· 72

Man führte an 850 mg 4-lTitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-äthylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat eine Schutzgruppenentfernung durch unter Verwendung der in Beispiel 62 beschriebene! Methode und erhielt 390 mg Titelsalz. PQ^ +13,5° (c 0,965, W), Y^ (Nujol) 1782 cm""¹ (ß-Iactam) ,^ (DgO)-Werte umfassen 4,28 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,09 (s, C-3 H), 5,19 (t, J 8Hz, -CH=) und 8,86 (t, J 7Hz, CH₃).

Beispiel 73

lTatrium-(3R_<5R«Z)-2-Z2-(pyrid-2-ylcarbonylthio)-äthyliden7·· clavam-3-carbo3ylat

Man führte an 1,50 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-/2-(pyrid-2-ylcarbonylthio)-äthyliden7-clavam-3-carbo2ylat eine Schutzgruppenentfernung durch unter Verwendung der in Beispiel 62 beschriebenen Methode und erhielt 345 mg Titelsalz. M-q +7° (c 1,00, S ¹

^W>» ^JoS ²²⁶»⁵' ²⁷⁷'⁵ ^ (£12200, 6710), r_max 1782 cm"¹ (ß-Iactam),1i(D₂0)-Werte umfassen 4,23 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,08 (s, C-3 H), 5,10 (t, J 8Hz, -CH=), 6,26 (d, J 8Hz,

Beispiel 74

Katrium-(3R,5R_tZ)-2-(2-carbamo.ylthioäthyliden)-clavam-3-carboxy lat

Man führte an 1,20 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-carbamoylthio äthyliden)-clavam-3-carbosylat eine Schutzgruppenentfernung durch unter Verwendung der in Beispiel 62 beschriebenen Methode und erhielt 0,54 g Titelsalz. [oQ~ +29° (c 0,925; W), YV₁^

λ . U Hifi Λ .

(Nujol) 1782 cm" (ß-Lactam),^(D₂0)-Werte umfassen 4,24 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,04 (β, C-3 H), 5,12 (t, J 7Hz, =CH-) und 6,42 (d, J 7Hz, -CH₂S-).

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Beispiel 75

Natrium-(3R,5R»Z)~2-Z2-(N-meth.ylthiocarbamoyl)~thioäthyliden7-clavam-3-carbo:xylat

Man führte an 1,50 g 4-Mtrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-/2-(N-methylthio carbamoyl)-thioäthyliden7-clavam-3-carboxylat eine Schutzgruppenentfernung durch unter Verwendung der in Beispiel 62 beschriebenen Methode und erhielt 0,365 g Titelsalz. 3Q^ -23,5°

3Q^

(c 1,00, W), X P^ 270,5 nm (£ 8550), V^ (NuJoI) 1780 cm"¹ (ß-Lactam),^(D₂0)-Werte umfassen 4,18 (d, J 3Hz, C-5 H), 5,00 (a, C-3 H), 5,05 (t, J 8Hz, -CH=), 6,04 (d, J 8Hz, CH₂-S), 6,79 (a, N-CH₃).

Beispiel 76

Natrium-(3R> 5R,Z)-2-(2-methoxycarbonylmethylthioäthyliden)-clavam-3-carbo3tylat

Man führte an 2,21 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-methoxycarbonylmethylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat eine Schutzgruppenentfernung durch unter Verwendung der in Beispiel 62 beschriebenen Methode und erhielt 125 mg Titelsalz. C⁰Qj. +39°

(c 0,93, W), % P^ 289 nm,V_max (Nujol) 1788 cm"¹ (ß-Lactam), ¹V (D₂0)-Werte umfassen 4,24 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,02 (s, C-3 H), 6,20 (s, OCH₃), 6,60 (s, SCH₂CO).

Beispiel 77

(3R,5R,Z)-2-Z2-(4-Methylpiperazin-1-ylthiocarbon.ylthio)-äthyli-· deij7-c lavam-3-carb onsäu re

Man rührte eine Lösung von 0,996 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-/2-(4-methylpiperazin-1-ylthiocarbonylthio)-äthyliden7-clavam-3-carboxylat in 20 ml THP und 20 ml W in einem Eisbad. Man fügte 1,35 g Zinkstaub in Anteilen zu, wobei man den pH der Lösung zwischen 4,5 und 5,5 durch Zugabe von 1 η wässriger HCl hielt. Nach Beendigung der Reaktion (dies zeigte sich durch einen beständigen pH an und dadurch, daß durch TLC kein Ausgangsinaterial mehr nachgewiesen werden konnte) wurde die Lösung von nicht um-

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gesetztem Zink abdekantiert, mit 100 ml EA und 50 ml Wasser verdünnt und mit H₂O gesättigt. Die Mischung wurde durch Zu- , gäbe von ln-wäßriger NaOH-Lösung unter Erzielung eines pH-Wertes von 4 basischer gemacht und dann durch Kieselgur filtriert. Die wäßrige Schicht des Filtrats wurde abgetrennt, mit 200 ml DE gewaschen, durch Zugabe von ln-wäßriger,HCl auf pH 6 angesäuert und unter Erzielung von 0,92 g amorphem Pulver gefriergetrocknet. Das Rohprodukt wurde auf 5OO g Amberlite XAD-2-Harz chromatographiert, wobei man mit W und dann mit ET-W (3:7) eluierte. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum konzentriert und unter Erzielung von 144 mg der Titelsäure gefriergetrocknet, λ" 258 nm (ε 10 400), v_m=v (Nujol) 1784 cm"¹ (ß-Lactam),r(DMSO-dg)-Werte umfassen 4,29 (C-5 H), 5,07 (C-3 H), 5,20 (-CH=), 6,14 (CH₂S) und 7,67 (N-Me).

Beispiel 78

(3R,5R,Z)-2-[2-(l,l-Dimethyl-4-piperaziniothiocarbonylthio)-äthyliden]-elavam-3-carboxylat

Man nahm bei 1,18 g (3R,5R,Z)-1,l-Dimethyl-4-[2-(3-[4-nitrobenzyloxycarbonylj -clavam-2-yliden)-äthylthio]-thiocarbonylpiperaziniumjodid eine Schutzgruppenentfernung in wäßriger AC-Lösung mit Zinkstaub nach der in Beispiel 77 beschriebenen Methode vor, um 315 mg Titel-Betain zu erhalten. [<*]„ -13 (c 0,98, W), λ" 257, 276 nm ( fc 11 700, 10 700), v_m:sv (Nujol)

^ iUaA ΠΙαΛ

1774 an (ß-Lactam), X(DMSO-dg)-Werte umfassen 4,38 (C-5 H), 5,56, 6,40 (Piperazinring-Protonen), 6,08 (CH„-S) und 6,76

Beispiel 79

(3R,5R,Z)-2-[2-(l-Methyl-4-pyridinio)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man nahm bei 1,20 g (3R,5R,Z)-l-Methyl-4-[2-(3-[4-nitrobenzyl oxycarbonylclavam]-2-yliden)-äthylthio]-pyridiniumjodid eine Schutzgruppenentfernung nach der in Beispiel 77 beschriebenen Methode vor, um 188 mg Titel-Betain zu erhalten. V _χ 1780 cm

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(ß-Lactam),, r(D₂O)-Werte umfassen 1,62, 2,27 (ABq, J 7 Hz, Pyridinring-Protonen), 4,16 (d, J 3 Hz, C-5 H), 5,07 (s,. C-3 H), 5,13 (t, J 8 Hz, -CHe) und 5,79 (s, N-CH₃).

Beispiel 80

(3R,5R,Z)-2-[2-(l-Methyl-3-pyridiniocarbonylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man nahm bei 2,20 g (3R,5R,Z)-l-Methyl-3-[2-(3-{4-nitrobenzyloxycarbonyl] -clavam-2-yliden)-äthylthio]-carbonyl-pyridiniumjodid eine Schutzgruppenentfernung nach der in Beispiel 77 beschriebenen Methode vor, um 242 mg Titel-Betain zu erhalten. [a]_n -24° (c 0,95, W), λ£^Η _ν ⁶ 224, 264,5 nm (£15 100, 3480), ν _m (Nujol) 1782 cm" (ß-Lactam), T (D₀O)-Werte umfassen 0,61, 0,95, 1,76 (komplex, Pyridinring-Protonen), 4,20 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,49 (s, N-CH₃) und 6,01 (d, J 8 Hz, CH₂-S).

Beispiel 81

(3R,5R,Z)-2-(2-Amidinothioäthyliden)-clavam-3-carbonsäure

Man nahm bei 1,3 g (3R,5R,Z)-2-{2-[-3-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-clavam-2-yliden]-äthylJ-thiouroniumbromid nach der in Beispiel 77 beschriebenen Methode eine Schutzgruppenentfernung vor, um 319 mg Titelsäure in Form eines amorphen Pulvers zu erhalten. v_max (Nujol) 1788 cm"¹ (ß-Lactam),τ (DMSO-dg)-Werte umfassen 4,28 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,28 (t, J 7 Hz, -CH-), 5,35 (s, C-3 H), 6,17 (d, J 7 Hz, -CH₂-S-).

Beispiel 82

Natrium-(3R,5R,Z)-2-[2-(l-oxidopyridinio-4-thio)-äthyliden]-

clavam-3-carboxylat

Man führt an 1,43 g (3R,5R,Z)-4-[2-(3-[4-Nitrobenzyloxycarbonylj-clavam-2-yliden)-äthylthio]-pyridin-l-oxid nach der in Beispiel 77 beschriebenen Methode eine Schutzgruppenentfernung durch, um 0,473 g Titelsalz zu erhalten. XJjJ 302,5 nm (£16 270), v_m=v (Nujol) 1782 cm"¹ (ß-Lactam), f (D,0)-Werte

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umfassen 1,92, 2,58 (ABq, J 6 Hz, aromatische Protonen), 4,27 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,10 (s, C-3 H), 6,18 (d, J 8 Hz, CH₂-S).

Beispiel 83 ''

Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-mercaptoäthyliden)-clavam-3~carboxylat

Man führte an 1,35 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-mercaptoäthyliden )-clavam-3-carboxylat unter Stickstoff nach der in Beispiel 77 beschriebenen Methode eine Schutzgruppenentfernung

Ί durch, um 219 mg Titelsalz zu erhalten. V_m=v (Nujol) 1784 cm (ß-Lactam), V(DMSO-d₆)-Werte umfassen 4,32 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,27 (t, J 8 Hz, =CH-), 5,43 (s, C-3 H).

Beispiel 84

Dinatrium-2,2'-dithiodi-[(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat]

Man rührte eine Lösung von 1,545 g Di- [(3R,5R,Z)-2-[3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-clavam-2-yliden-äthylj -disulfid in 40 ml THP und 20 ml W unter Stickstoff bei O°C und behandelte mit 2,23 g Zinkstaub, der anteilweise zugegeben wurde, wobei durch Zugabe von 2n-wäßriger HCl ein pH von 4,5 aufrechterhalten wurde. Nach Abschluß der Reduktion wurde die Lösung dekantiert und mit EA auf ein Volumen von ca. 350 ml aufgefüllt. Man sättigte die wäßrige Schicht mit NaCl und rührte die Mischung rasch und behandelte mit einer 1%-igen Lösung von Jod in EA, bis eine anhaltende braune Färbung entstand. Die braune Färbung wurde dann mit 10%-igem wäßrigen Natriumthiosulfat beseitigt und die Mischung mit 10 ml ln-wäßriger HCl angesäuert. Die erhaltene Suspension wurde durch Kieselgur filtriert und die organische Schicht des Filtrats abgetrennt, getrocknet und erneut filtriert. Das Filtrat wurde wiederholt mit 4 χ 50 ml-Anteilen einer 1%-igen Lösung des Äthylendiaminotetraessigsäure-dinatriumsalzes in einem wäßrigen pH 7-Puffer, wozu gesättigte wäßrige NaHCO₃ zur Einstellung des pH auf einen Wert von 6,9 zugegeben worden war, extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 400 ml EA bedeckt, mit NaCl gesättigt, rasch gerührt und

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mit ca. 15 ml 2n-wäßriger HCl angesäuert. Man trennte die EA-Schicht ab, trocknete, filtrierte, konzentrierte auf ca. 50 ml ein und behandelte mit 1,25 ml einer l,Om-Lösung von SEH in EA. Der erhaltene Niederschlag wurde mit DE gewaschen und im Vakuum über P₀O₁- getrocknet, wobei man 0,27 g Titelsalz erhielt.

—1 '
^j _v (Nujol) 1784 cm (ß-Lactam), r (DMSO-d,- )-liierte umfassen 4,37 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,32 (t, J 8 Hz, =CH-), 5,41 (s, C-3 H), 6,50 (d, J 8 Hz, CH₂-S).

Beispiel 85

4-Nitrobenzyl-(3R,5R)-2-{2-(pyrid-4-ylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man fügte eine Lösung von 133 mg 4-Mercaptopyridin in 3,0 ml DMF, das 47,5 mg Pyridin enthielt, unter Rühren bei Raumtemperatur zu 119 mg PBC (eine Mischung von E- und Z-Isomeren, erhalten als zweite Fraktion in Herstellung 5). Man ließ die erhaltene Lösung 15 Minuten stehen und verteilte dann zwischen EA und W. Man wusch die EA-Schicht 3 χ mit W, trocknete über Na₃SO₄, behandelte mit Aktivkohle, filtrierte durch Kieselgur und dampfte im Vakuum ein. Man erhielt 130 mg einer Mischung der Z- und Ε-Isomeren des Titelesters in Form eines gummiartigen Materials. V 1800 cm"¹ (ß-Lactam), X (DCCl-)-Werte (Z-Isomeres) umfassen 4,18 (d, J 3 Hz, C-5 H), 5,19 (t, J 7 Hz, =CH), 6,24 (d, J 7 Hz, CH₃-S). Zusätzlich zeigten eng assoziierte Resonanzen die Anwesenheit des entsprechenden Ε-Isomeren (ca. 25 %) an. Die TLC [Silica-Gel, entwickelt mit EA-T (1:1)] zeigte zwei Flecken, R_f 0,5 und 0,4 mit einem entsprechenden Intensitätsverhältnis von 1:3.

Beispiel 86

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-methy1thioäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte 2,8 g PBC zu 110 ml einer gerührten,eisgekühlten 10%-igen Gev/./Gew.-Lösung von Methanthiol in AN und behandelte die erhaltene Lösung unmittelbar darauf mit 1,2 ml Pyridin und schließlich mit 5,5 g feinpulverisiertem Silber-

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'ζ¹' 27083Ί0

hitrat. Man rührte die Mischung rasch während 25 Minuten bei O C. filtrierte dann durch Kieselgur und wusch den Filterku-

und
chen mit EA durch. Das FiItrat/ die Waschwässer wurden unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt und dann mit EA auf ca. 1 1 verdünnt und mit W gewaschen. Man trocknete die organische Schicht über Na₂SO₄, filtrierte und engte unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 20 ml ein. Man verdünnte die konzentrierte Lösung auf ca. 100 ml mit DE und chromatographierte auf einer kurzen Silica-Gel-Säule (200 g), wobei man mit DE eluierte. Man dampfte das Eluat im Vakuum ein und erhielt 2,3 g Titelester in Form eines gummiartigen Materials. T (CDCl,)-Werte umfassen 4,26 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,80 (s, C-3 H), 5,20 (t, J 7 Hz =CH-), 6,76 (d, J 7 Hz, CH₂-S) und 8,00 (s, S-CH₃).

Beispiel 87

Natrium-(3R,5R,2)-2-[2-(2-hydroxyäthyl)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man führte an 1,26 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(2-hydroxyäthyl)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat wie in Beispiel beschrieben eine Schutzgruppenentfernung durch. Das gefriergetrocknete amorphe Pulver wurde in 250 ml EA und 80 ml gesättigter Salzlösung suspendiert. Hierzu fügte man 25 ml einer 0, ln-wäßrigen HCl-Lösung zu, schüttelte rasch und trennte die organische Schicht ab. Die wäßrige Schicht wurde nochmals rasch mit EA extrahiert. Man trocknete die vereinigten organischen Extrakte über MgSO₄, filtrierte und behandelte mit 198 mg SEH in 10 ml EA. Man konzentrierte die erhaltene trübe Lösung im Vakuum auf ca. 20 ml und verdünnte durch tropfenweise Zugabe von 50 ml DE. Man filtrierte den ausgefallenen Feststoff, wusch mit EA und DE und trocknete im Vakuum. Man erhielt 286 mg Titelsalz, y (Nujol) 1782 cm"¹ (ß-Lactam);

Πι elX

T-Werte (D₂O) umfassen 4,32 (d, J 3 Hz, C-5 H), 5,08 (s, C-3 H), 5,22 (t, J 8 Hz, CH), 6,7 (d, J 8 Hz, =CH-CH_₂).

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?3

Beispiel 88

4-Nitroberizyl-(3R,5R)-2-[2-(6-purinyl)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man führte wie in Beispiel 10 beschrieben eine Umsetzung von 1,071 g PBC mit 0,484 g 6-Mercaptopurin-monohydrat in DMF, das 0,217 g Pyridin enthielt, durch. Nach Eindampfen des organischen Extrakts erhielt man 930 mg des Titelesters in Form eines Schaums. -v_max (CHBr₃) 1800 cm (ß-Lactam). tr (CDCl₃)-Werte umfassen 1,32, 1,72 (heterocyclische Protonen), 4,26 (C-5 H), 4,86 (C-3 H), 5,9 (=CH-CH_₂). Die Verbindung war eine 5O:5O-Mischung der E- und Z-Isomeren, was durch NMR-Spektroskopie bestätigt wurde.

Beispiel 89

Natrium-(3R,5R)-2-[2-(6-puriny1)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man führte an 1,22 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R)-2-[2-(6-purinyl)-. thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat wie in Beispiel 77 beschrieben eine Schutzgruppenentfernung durch und erhielt 172 mg Titelsalz; v_m (Nujol) 1780 cm""¹ (ß-Lactam). T(D₀O)-Werte umfassen 1,53, "1,76 (heterocyclische Protonen), 4,22 (C-5 H), 5,98 (-CH₂-S). Die Verbindung war eine 5O:5O-Mischung der E- und Z-Isomeren.

Beispiel 90

4-NLtrobenzyl-(3R,5R)-2-[2-(2-pyrimidyl)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man führte wie in Beispiel 10 beschrieben eine Umsetzung von 1,588 g PBC mit 0,459 g 2-Mercaptopyrimidin in 15 ml DMF, das 0,323 g Pyridin enthielt, durch. Nach dem Eindampfen des organischen Extrakts erhielt man 867 mg Titelester in Form eines Schaums. V_raax (CHBr₃) 1796 cm (ß-Lactam). T(CDCl₃)-Werte umfassen 1,5 (heterocyclische Protonen), 4,26 (C-5 H), 5,03 (=CH), 6,12 (-CHpS). Die Verbindung war eine 5O:5O-Mischung der E- und Z-Isomeren.

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Beispiel 91

Natfium-(3R,5R,Z)-2-[2-(2-pyrimidyl)-thioäthyliden]-claVam-3-carboxylat

Man führte an 1,797 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R)-2-[2-(2-pyrimidyl)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat wie in Beispiel 77 beschrieben eine Schutzgruppenentfernung durch und erhielt 151 mg Titelsalz. V_m=v (Nujol) 1774 cm"¹ (ß-Lactam), r(D₀O)-Werte umfassen 1,41 und 2,76 (heterocyclische Protonen), 4,23 (C-5 H), 5,04 (=CH), 5,09 (C-3 H), 6,1 (-CH₂S). Weitere dicht assoziierte Resonanzen zeigten die Anwesenheit des Ε-Isomeren (ca. 25 %) an.

Beispiel 92

4-Niirobenzyl-,(3R, 5R,Z)-2-[ 2-cyanomethylthioäthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man alkylierte 1,52 g PMC mit 0,5 ml Chloracetonitril in DC in Gegenwart von 35 ml einer 0,123n-wäßrigen Tetrabutylammoniumhydroxyd-Lösung wie in Beispiel 47 beschrieben. Die Chromatographie auf Silica-Gel, die Eluierung mit DE und die Einengung der geeigneten Fraktion ergab 1,01 g Titelverbindung in Form farbloser Kristalle, y (CHBr₃) 1798 cm"¹ (ß-Lactam), f-Werte (CDCl₃) umfassen 4,28 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,68 (s, C-3 H), 5,27 (t, J 7 Hz, =CH), 6,56 (d, J 7 Hz, =CH-CH_₂S), 6,80 (s, S-CH₂CN).

Beispiel 93

Natrium-(3R,5R,Z)-2-[2-(cyanomethyl)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man führte an 900 mg 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(cyanomethyl)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat wie in Beispiel beschrieben eine Schutzgruppenentfernung durch und erhielt 203 mg Titelsalz; ν (Nujol) 1786 cm"¹ (ß-Lactam): r_Werte

max

(D₂O) umfassen 4,23 (d, J 3 Hz, C-5 H), 5,01 (s, C-3 H), 5,16 (t, J 7 Hz, «CH-), 6,49 (d, J 7 Hz, =CH-CH_₂S), 6,52 (s, -SCH₂CN).

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Beispiel 94

4-Nitrobenzyl-(3R_>5R_>Z)-2-[2-(l,2_>4-triazol-3-yl)~thioäthyliden]-

clavam-3-carboxylat

Man setzte 1,527 g PBC mit 0,5 g 3-Mercapto-l,2,4-triazol in 20 ml DMP, das 0,5 ml Pyridin enthielt, wie in Beispiel 10 beschrieben um. Die Chromatographie des organischen Extrakts auf Silica-Gel, die Eluierung mit AC und die Einengung der geeigneten Fraktion ergab 0,448 g Titelester; V (CHBr-) 1800 cm" (ß-Lactam), τ-Werte (CDCl₃) umfassen 1,84 (s, Triazol C-H), 4,31 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,88 (s, C-3 H), 5,06 (t, J 8 Hz, =CH), 6,16 (d, J 8 Hz, »CH

Beispiel 95

(3R,5R,Z)-2-[2-(2-Aminoäthylthio)-äthyliden]-clavam-3-carbonsäure

Man rührte eine Lösung von 1,65 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(2-azidoäthylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat in 62 ml THF und 32 ml W bei 0°C mit 5,25 g Zinkstaub, der anteilweise während 0,75 Stunden zugegeben wurde. Man hielt den pH der Mischung durch Zugabe von ln-wäßriger HCl in Analogie zu Beispiel 77 auf einem Wert von 4,3 und erhielt 0,389 g der Titelsäure, ν „ (Nujol) 1780 cm (ß-Lactam), r-Werte (D₀O) umfassen 4,25 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,03 (s, C-3 H), 5,18 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,74 (d, J 8 Hz, =CH-CH₂-S), 6,76 (t, J 6 Hz, -S-CH₂CH₂-NH₃), 7,20 (t, J 6 Hz, S-CH₂-CH₂NH₃).

Beispiel 96

(3R,5R,Z)-2-[2-(l-Methyl-3-pyridinio)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man führte an 1,24 g (3R,5R,Z)-l-Methyl-3-[2-(3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl}-clavam-2-yliden)-äthylthio]-pyridiniumjodid nach der in Beispiel 77 beschriebenen Methode eine Schutzgruppenentfernung durch und erhielt 0,35 g Titel-Betain,

max

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(Nujol) 1780 cm"¹ (ß-Lactam), r(D₂0)-Werte umfassen 4,33 (d, J 2 Hz, C-5 .H), 5,10 (s, C-3 H).

Beispiel 97

(3R, 5R, Z)-2-[2-(3-{4-Nitrobenzyloxycarbonyl} -clavam-2-yliden)-äthylthio]-pyridin-l-oxid

Man fügte 1,50 g PBC zu einer gerührten Lösung von 0,72 g 2-Mercaptopyridin-l-oxid in 20 ml DC und 0,53 ml Triäthylamin bei 20°C zu. Man hielt die erhaltene Lösung während 10 Minuten bei 20 C und verdünnte dann mit 500 ml DC und wusch nacheinander mit W, mit gesättigter wäßriger NaHCO-j-Lösung und mit W. Man trocknete dann die Lösung und dampfte ein, wobei man

ET 1,522 g Titelester in Form eines Schaums erhielt, \_m 248 nm,

278,5 nm ( ι 23 500, 20 400), v_max (CHBr₃) 1802 cm"¹ (ß-Lactara), r(DMS0-d₆)-Werte umfassen 4,11 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,47 (s, C-3 H), 5,12 (t, J 7 Hz, =CH-) und 6,24 (d, J 7 Hz, -CH₂-S).

Beispiel 98

Natrium-(3R,5R,Z)-2-[2-(l-oxidopyrid-2-ylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man führte an 1,43 g (3R,5R,Z)-2-[2-(3-£4-Nitrobenzyloxycarbonylj-clavam-2-yliden)-äthylthio]-pyridin-l-oxid nach der in Beispiel 77 beschriebenen Methode eine Schutzgruppenentfernung durch und erhielt 0,11 g Titelsalz, λ£^Η _ν ⁶ 238,5, 308 nm ( £

* max

22 200, 6100), V_raax (Nujol) 1786 cm, r(D₂0)-Werte umfassen 4,20 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,06 (s, C-3 H), 6,18 (d, J 8 Hz, CH₂-S).

Beispiel 99

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(pyrid-3-ylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man fügte 1,7 g PBC zu einer gerührten Lösung von 0,714 g 3-Mercdptopyridin und 0,735 ml Pyridin in 30 ml DMF zu. Man

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hielt die erhaltene Lösung während 15 Minuten bei 2O°C und verteilte ^!dann zwischen EA und W. Man trennte die EA-Schicht ab, wusch 3 χ mit W, trocknete und dampfte ein, wobei man 1,39 g Titelester in Form eines gummiartigen Materials erhielt; λ^?_ν 273 nm ( fc 17 100), ν (Nujol) 1800 cm"¹

(ß-Lactam), t(CDCl₃)-Werte umfassen 4,41 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,94 (s, C-3 H), 5,26 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,37 (d, J 8 Hz, -CH₂-S).

Beispiel 100

(3R,5R,Z)-l,3-Dimethyl-2-[2-(3-[4-nitrobenzyloxycarbonyl}-clavam-2-yliden)-äthylthio]-imidazolium-bromid

Man fügte 1,32 g PBC zu einer gerührten Lösung von 0,427 g. l,2-Dihydro-l,3-dimethylimidazol-2-thion in 50 ml DC bei 20°C. Nach 15 Minuten wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und es verblieben 1,92 g Titelsalz in Form eines Schaums, ^Vmax (^NuJ^o1) ^{1798 cm}"^ (ß-Lactam), r(DMSO-dg)-Werte umfassen 4,33 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,54 (s, C-3 H), 5,10 (t, J 8 Hz, =CH—), 6,08 (s, N-CH₃ ¹S), 6,18 (d, J 8 Hz, -CH₂S).

Beispiel 101

(3R,5R,Z)-l-Methyl-3-[2-(3-[4-nitrobenzyloxycarbonyl}-clavam-2-yliden)-äthylthio]-pyridinium-jodid

Die Umsetzung von 1,30 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(pyrid-3-ylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat mit 5,6 ml Jodmethan in 50 ml AC während 18 Stunden bei 20°C wie in Beispiel 36 und die Ausfällung des Produkts aus DE ergab 1,41 g Titelsalz, }F* 306 nm ( £ 19 3oO), _Vm=v (Nujol) 1792 cm"¹ (ß-Lactam), χ (DMSO-dg)-Werte umfassen 4,15 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,49 (s, C-3 H), 5,12 (t, J 8 Hz, =CH-), 5,64 (s, N-CH₃) und 6,03 (d, J 8 Hz, CH₂-S).

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Beispiel 102

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2- (4,5-dihydrothiazol)-2-yl)-thioäthylidenJ-clavam-S-carboxylat

Die Umsetzung von 2,38 g PBC mit 833 mg 2-Mercaptothiazolin in DMF, das 632 mg Pyridin enthielt, wurde wie in Beispiel beschrieben durchgeführt. Das Rohprodukt wurde auf einer SiIica-Gel-Säule chromatographiert und mit EA:T (1:1) eluiert. Die ersten wenigen Fraktionen ergab das Ε-Isomere. Die späteren Fraktionen ergaben 398 mg Titelester in Form eines Öls. y) _v (CHBr-) 1800 cm (ß-Lactam), 7-Werte (CDCIo) umfassen 4,28 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,88 (s, C-3 H), 5,09 (t, J 8 Hz, =CH), 5,81 (t, J 8 Hz, 2 heterocyclische Protonen), 6,18 (d, J 8 Hz, =CH-CH_₂), 6,62 (t, J 8 Hz, 2 heterocyclische Protonen).

Beispiel 103

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(5-mercapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man führte eine Umsetzung von 198 mg PBC mit 150 mg 2,5-Dimercapto-l,3,4-thiadiazol in DMF, das 0,047 g Pyridin enthielt, wie in Beispiel 10 beschrieben durch. Die Chromatographie auf Silica-Gel, die Elution mit EA:T (1:1) und die Einengung der geeigneten Fraktionen ergab 166 mg Titelester in Form eines

Schaums, λ^^Τ _ν 261,5 (eJ 299) und 325 nm (Ejf 235). max ^ j. j.

y 1800 cm" (ß-Lactam), f-Werte (CDCl,) umfassen 4,25 (d,

ΓΠ el .Λ Ο

J 3 Hz, C-5 H), 4,82 (s, C-3 H), 5,12 (d, J 8 Hz, =CH), 6,19 (d, J 8 Hz, =CH-CH₂).

Beispiel 104

4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(l,2,3-triazol-4-yl)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man setzte 1,5 g PBC mit 0,5 g 4-Mercapto-l,2,3-triazol in 20 ml DMF, das 0,5 ml Pyridin enthielt, wie in Beispiel 10 beschrieben um. Die Chromatographie des organischen Extrakts

an Silica-Gel, die Eluierung mit EA und die Einengung der geeigneten Fraktion ergab 0,903 g Titelester; y (CHBr.,) 1800 cm"" (ß-Lactam); f-Werte umfassen 4,40 (d, J 3Hz), 4,66 (s, C-3 H), 5,23 (t, J 7 Hz, =CH).

Beispiel 105

Natrium-(3R,5R,Z)-2-[2-(5-mercapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioäthylidenJ-clavam-S-carboxylat

Man führte an 2,097 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioäthyliden]-clavam-3-carboxylat wie in Beispiel 77 beschrieben eine Schutzgruppenentfernung durch und erhielt 119 mg Titelsalz. V (Nujol) 1782 on"¹

max

(ß-Lactam). f-Werte (D₂O) umfassen 4,29 (C-5 H), 5,32 (t, «CH), 5,37 (s, C-3 H).

Beispiel 106

Natrium-(3R,5R,Z)-2-[2-(pyrid-3-ylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man führte an 1,21 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(pyrid-3-ylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat nach der in Beispiel 77 beschriebenen Methode eine Schutzgruppenentfernung durch und

erhielt 0,21 g Titelsalz, ν (Nujol) 1784 cm""¹, r(DMS0-d_c)-

Werte umfassen 4,30 (C-5 H), 5,24 (=CH-), 5,34 (C-3 H).

Beispiel 107

Natrium-(3R,5R,Z)-2-[2-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-

äthylidenJ-clavam-S-carboxylat

Man führte an 1,238 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(5-aminol,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat nach der in Beispiel 77 beschriebenen Methode eine Schutzgruppenentfernung durch und erhielt 0,317 g Titelsalz. λ^{ρΗ 6} 283, ^a ' max '

222 nm ( t6100, 9250), _Vm „ (Nujol) 3300, 3160 (NH₀), j, max c.

1782 cm" (ß-Lactam), r(D₂0)-Werte umfassen 4,36 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,05 (s, C-3 H), 5,05 (t, J 8 Hz, =CH-).

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•ν

Beispiel 1O8

Natrium-(3R,5R,Z)-2-[2-(pyrid-4-ylthio)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man führte an 2,562 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(pyrid-4-ylthio)-äthyliden]-clavara-3-carboxylat nach der in Beispiel beschriebenen Methode eine Schutzgruppenentfernung durch und erhielt 0,232 g Titelsalz; y (Nujol) 1788 cm"¹ (ß-Lactam), Τ (D₂O)-Werte umfassen 1,67 und 2,64 (breite Multipletts, Pyridyl-Protonen), 4,22 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 5,10 (s, C-3 H).

Beispiel 109

Acetoxymethyl-(3R,5R, Z )-2-(2-phenylsulf onyläthyliden )-clavatn-3-carboxylat

Man rührte eine Lösung von 345 mg Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-phenylsulfonyläthyliden)-clavam-3-carboxylat und 152 mg Acetoxymethylbromid in 6 ml DMP während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnte die Lösung mit EA, wusch 2 χ mit 50%-iger gesättigter Salzlösung und 2 χ mit W, trocknete und filtrierte durch Silica-Gel. Die Einengung des Piltrats ergab 80 mg Titelester; λ^^Τ _ν 258, 272 nm (E* 58, 59, 54), y (CHBr-)

1801 cm" (ß-Lactam); r(CDCl₃)-Werte umfassen 4,18 (ABq, -OCH₂O-), 4,71 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,96 (s, C-3 H), 5,20 (t, J 8 Hz, =CH-) und 7,84 (s, -COCH₃).

Beispiele A-C

In Beispiel A wurde Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-methylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat in Form von verdichteten Granulaten, die 1 % Magnesiumstearat erhielten und auf die folgende Weise hergestellt worden waren, verwendet:

Mischen von Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-methylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat mit 1 % Magnesiumstearat und Herstellung von Tabletten-Preßlingen durch direktes Komprimieren auf einer Tablettiermaschine. Aufbrechen der Preßlinge

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durch eine Reihe von Sieben [Maschenweiten von 1,41, 1,00 und 0,84 mm (12 mesh, 16 mesh und 20 rnesh)J auf einem Rotationsgranulator zur Bildung freifließender verdichteter Granulate mit einer scheinbaren Schüttdichte von ca. 0,7 g je ml (BSS-Methode).

In ähnlicher Weise können Ampicillin-trihydrat-Granulate und Granulate von Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-äthylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat (verwendet in Beispiel B) hergestellt werden.

Beispiel A Formulierung je Tablette

Verdichtete Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-methylthioäthyliden)-clavam-S-carboxylat-Granulate, enthaltend 1 % Magnesiumstearat 252,5 mg

Avicel PH 101-Grad mikrokristalline Cellulose für ein Tablettenkern-Gewicht von 325 mg

Herstellungsmethode

Zusammenmischen der Granulate des Salzes und von Avicel und Komprimieren derselben auf tiefen, konkaven Stempeln mit einem Durchmesser von 9,5 mm. Es ist darauf zu achten, daß ein unnötiges Aussetzen an Licht und feuchte Bedingungen vermieden wird.

Beispiel B Formulierung je Kapsel

Verdichtete Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-äthylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat-Granulate, enthaltend 1 % Magnesiumstearat 252,5 mg

Verdichtete Ampicillin-trihydrat-Granulate, enthaltend 1 % Magnesiumstearat entsprechend

250 mg Ampicillin (ca.) 300,0 mg

Natriumstärkeglykolat (Primojel) 11, 5 mg

Zu erreichendes Füllgewicht der Kapsel 564,0 mg

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Herstellungsmethode

Entfernen eines Anteils an feinen Granulaten, die durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,037 mm (40 mesh) hindurchgehen, entsprechend dem Gewicht des Primojels, aus der Menge der verdichteten Granulate des Natriumsalzes und Mischen mit Primojel. Zufügen der Mischung zu der Menge und erneutes Mischen. Mischen mit Ampicillin-Granulaten. Füllen der gemischten Granulate in harte Gelatinekapseln der Größe 0 (mit einem Verschluß versehener Typ) auf einer automatischen Kapselfüllmaschine· Es ist darauf zu achten, daß ein unnötiges Aussetzen an Licht und feuchte Bedingungen vermieden wird.

Beispiel C Trockenes Pulver für die Injektion

Füllen von 500 mg sterilem Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-methylsulfinyläthyliden)-clavam-3-carboxylat in Glasampullen, Durchführen des Füllens unter aseptischen Bedingungen in einer Atmosphäre mit kontrollierter niedriger Feuchtigkeit unter einer Stickstoffatmosphäre· Verschließen der Ampullen unter Verwendung von Gummischeiben oder -stopfen, die durch Aluminiumverschlußringe in der erforderlichen Stellung gehalten werden, wobei man einen Gasaustausch oder ein Eindringen von Mikroorganismen vermeidet· Das Produkt wird verwendungsbereit gemacht, indem man es kurz vor der Verabreichung in Wasser für Injektionen löst· Andere geeignete sterile Träger können anstelle von Wasser für Injektionen verwendet werden.

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Claims (33)

1. ssssssss:

   \J Verbindungen der Formel II

   CH₂R

   worin

   R den Rest eines Schwefel-Nucleophilen bedeutet und

   R eine Carboxyl- oder versterte Carboxylgruppe darstellt,

   und Salze der Verbindungen, worin R eine Carboxylgruppe bedeutet.
2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine veresterte

   12 12
   Carboxylgruppe -COOR , worin R eine geradkettige oder verzweigte substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; eine Aralkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen; eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls enthaltend ein oder mehrere Heteroatome in dem Ringsystem, eine Silylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen oder eine Stannylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt.

   12
3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin -COOR eine metabo-

   Iisch labile Estergruppe bedeutet.
4. 4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3, worin

   12
   R eine C.__₄-Alkylgruppe darstellt, die eine Acyloxygrup-

   pe enthalten kann.

   7O983ß/078S ORlQlNAt INSPECTED
5. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R eine Diphenylraethylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Benzylgruppe, substituiert durch eine o- oder p-Nitro-, p-Methoocy- oder p-Methylgruppe, bedeutet.

   • · · 12
6. 6. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R eine p-Nitroben-

   zylgruppe bedeutet·
7. 7. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze gemäß Anspruch 1.
8. 8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R eine der folgenden Gruppen bedeutet:

   -SH;

   2 2 2 2

   -SR , -SO.R oder -SO-.R (worin R eine aliphatische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppe darstellt)

   3 3

   -S.C=Y.R (worin Y O oder S ist und R eine Gruppe dar-

   2

   stellt, wie sie für R definiert ist, oder eine Gruppe -OR

   2 2
   oder -SR , worin R wie vorstehend definiert ist, oder eine

   4 5 4 5
   Gruppe -NR R , worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen darstellen oder zusammen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden);

   6 7 8 9
   worin R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder aliphatische Gruppen bedeuten,

   709836/0785

   -SCN; '

   -'S· SQ₂R , worin R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe darstellt;

   -SpO₃.M, worin M ein Kation ist,
   oder

   -S-S-CH

   worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
9. 9. Verbindungen gemäß Anspruch 8, worin R eine der folgenden Gruppen darstellt:

   2 2 2 2

   -SR , -SO.R oder -SOp.R (worin R eine aliphatische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppe bedeutet) ;

   3 3

   -S.C=Y.R (worin Y O oder S bedeutet und R eine Gruppe

   2 2

   wie vorstehend für R definiert oder eine Gruppe -OR oder

   2 2
   -SR , worin R wie vorstehend definiert ist, oder eine

   4 5 4 5

   Gruppe -NR R , worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen darstellen oder zusammen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, bedeutet).
10. 10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, worin eine oder mehrere der

    2 3 4 5
    Reste R , R , R und R eine C.g-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe, eine Aralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen kohlenstoffgebunde-

    709836/0785

    nen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder■mehreren Heteroatomen, der gegebenenfalls eine.oder mehrere C-g-Alkylgruppen enthält, bedeutet, . >·.

    wobei sämtliche Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch eine Hydroxyl-, substituierte Hydroxyl-, Carboxyl-, substituierte Carboxyl-, Amino- oder substituierte Ami no - Gru pp e .
11. 11. Verbindungen gemäß Anspruch 9 oder 10, worin, wenn R eine

    2 2 2 2

    -SR-, -SOR- oder -SOpR -Gruppe bedeutet, R eine ^c-. 4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, substituiert durch eine Azid-, Cyano-, Hydroxy-, C₁*-Alkoxy-, Carboxyl-(oder ein Salz hiervon), veresterte Carboxy1-Gruppe, worin die veresternde Gruppe eine C.^-Alkylgruppe darstellt, eine Arainogruppe oder eine Aminogruppe, substituiert durch bis zu drei C_{1 4}-Alkylgruppen; eine monocyclische kohlenstoffgebundene heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Atomen in jedem Ring, mit ein bis drei Doppelbindungen in jedem Ring und mit insgesamt bis zu 4 Heteroatomen, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei diese Gruppe gegebenenfalls durch C^^-Alkyl-, Hydroxy-, Mercapto- oder Amino-Gruppen substituiert ist, zusammen mit - wenn ein Stickstoffatom in einem aromatischen Ring vorliegt - deren N-Oxiden, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert durch eine Amino- oder Nitrogruppe, bedeutet;

    3 3

    und wenn R eine Gruppe -S.C=Y.R darstellt, R eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C^^-Alkoxygruppe, eine Pyridylgruppe, eine N-(C. .)-Alkylpyridinio-Gruppe

    4 5 4 5 oder eine Gruppe der Formel -NR R , worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C^₄-Alkylgruppen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoff-,Schwefel- oder Stickstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten kann, wobei der Ring durch eine oder zwei C₁_₄-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, darstellt.

    709836/0785

    - ge -S
12. 12. Verbindungen gemäß Anspruch 8, worin R eine der Gruppen

    6 7 8 9
    worin R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder aliphatische Gruppen darstellen;

    -SCN;

    10 10

    , worin R eine aliphatische, araliphatische

    -S-SO₂R

    oder aromatische Gruppe bedeutet;

    -S₂O₃.M, worin M ein Kation darstellt, bedeutet.
13. 13. Verbindungen gemäß Anspruch 8, worin R eine -SH- oder

    -Gruppe

    darstellt, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
14. 14.,Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 7, worin R eine Methylthio-, Äthylthio- oder 2-Hydroxyäthylthio-Gruppe bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder ein Salz hiervon oder eine metabolisch labile Estergruppe darstellt.

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    ■ - J* -
15. 15. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 7, worin R₁ eine l-Methyl-4-pyridiniothio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl, l-Methyl-2-pyridiniothio-, Xthylsulfinyl, l-Methyl-3-pyridiniothio-, 2-Aminoäthylthio- oder Cyanomethylthio-Gruppe bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder ein Salz hiervon oder eine metabolisch labile Estergruppe darstellt.
16. 16. Pharmazeutische Zusammensetzung (einschließlich veterinärmedizinischer Zusammensetzungen), dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest eine Säure, ein physiologisch annehmbares Salz oder einen metabolisch labilen Ester gemäß Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten und/oder einem weiteren ß-Lactam-Antibiotikum enthält.
17. 17. Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosierungseinheiten, enthaltend 12,5 mg bis 5 g des erfindungsgemäßen Wirkstoffs, vorliegt, wenn dieser alleine verwendet wird, und von 25 mg bis 5 g Gesamtß-Lactam-Antibiotikum, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung und ein weiteres ß-Lactam-Antibiotikum vorliegen.
18. 18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

    (III)

    (worin X ein rasch austauschbares Atom oder eine Gruppe darstellt und R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet)

    mit einem Schwefel-Nucleophilen, erforderlichenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umsetzt und an-

    709836/0785

    schließend erforderlichenfalls die veresterte Carboxylgruppe R .,.wenn eine freie Säure erwünscht ist, spaltet und danach ein Salz bildet, wenn dieses gewünscht ist»
19. 19. Verfahren gemäß Anspruch 18 zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin R eine Carboxylgruppe oder ein Salz davon bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst

    1

    eine Verbindung der Formel II, worin R eine Gruppe -COOR

    12

    darstellt, worin R eine Stannylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen oder eine Arylmethylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellt und die Spaltung der Estergruppe durch Solvolyse bzw· Hydrierung vornimmt, wobei man anschließend gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
20. 20. Verfahren gemäß Anspruch 19 zur Herstellung eines Esters der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II durch Umsetzung einer freien Säure der Formel II oder eines Salzes hiervon mit einem Alkohol, Phenol, Silanol oder Stannanol oder einem reaktiven Derivat hiervon verestert.
21. 21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der rasch austauschbare Substituent ein Chlor- oder Bromatom ist.
22. 22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichi
    bedeutet.

    kennzeichnet, daß R eine 4-Nitrobenzyloxycarbony!gruppe
23. 23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das das Schwefel-Nucleophile liefernde Reagens eine Verbindung der Formel RH oder ein Salz hiervon ist, worin R wie in Anspruch 9 definiert ist.

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24. 24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II

    gemäß Anspruch 9, worin R -SO.R oder -SO₂A bedeutet,

    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Por-

    2 "' mel II gemäß Anspruch 9, worin R -S.R darstellt, mit

    einer Persäure oxidiert, wonach man, falls R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, gewünschtenfalls die veresterte Carboxylgruppe, wenn eine freie Säure erwünscht ist, spaltet und danach ein Salz bildet, wenn dieses gewünscht ist.
25. 25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das das Schwefel-Nucleophile liefernde Reagens eine Verbindung der Formel

    ~⁶ S .R⁸

    Il

    fi 7 8 9
    worin R , R , R und R wie in Anspruch 12 definiert sind, oder ein Thiocyanat-,Thiosulfat-oder Thiosulfonatsalz darstellt.
26. 26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Schwefel-Nucleophile ein Hydrosulfidsalz oder ein Trithiocarbonatsalz ist und das Trithiocarbonatprodukt durch Protonierung zersetzt wird, um eine Verbindung der Formel II, worin R -SH bedeutet, zu erhalten.
27. 27. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, worin R -SH bedeutet, einer milden Oxidation unterzogen wird, worin R die Gruppe

    709836/0785

    -S-S-CH

    - 86 -

    darstellt, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
28. 28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, in der R -SH darstellt, erhalten werden kann aus der Verbindung, worin R die Gruppe

    -S-S-CH

    bedeutet, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, indem man eine milde Reduktion vornimmt.
29. 29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt und R eine Alkylthio-, substituierte Alkylthio- oder Acylthio-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt und R eine -SH-Gruppe bedeutet, mit einem Alkylierungs- oder Acylxerungsmittel umsetzt und anschließend gewunschtenfalls die veresterte Carboxylgruppe R spaltet, wenn man eine freie Säure zu erhalten wünscht, und danach eine Salzbildung vornimmt, wenn ein Salz gewünscht ist.

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30. 30. Verfahren gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung unter Verwendung eines Zwei-Phasen-Systems und eines Phasen-Überführungs-Reagens oder Katalysators bewirkt wird.
31. 31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II,

    2 2

    worin R eine Gruppe -SR darstellt, worin R wie in Anspruch 9 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV

    CH₂OH

    (IV)

    worin R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, mit einem

    2 2
    Disulfid der Formel R S.SR in Gegenwart einer dreiwertigen Phosphorverbindung umgesetzt wird, wonach man, wenn eine freie Säure gewünscht wird, die veresterte Carboxylgruppe R gewünschtenfalls spaltet und anschließend eine Salzbildung vornimmt, wenn ein Salz gewünscht ist..
32. 32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine sekundäre, tertiäre oder quaternäre Aminogruppe oder ein tertiäres oder quaternäres heterocyclisches Stickstoffatom trägt und R eine veresterte Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder ein sekundäres oder tertiäres heterocyclisches Stickstoffatom trägt, einer Alkylierung oder Aralkylierung unterzieht und anschließend gewünschtenfalls die veresterte Carboxylgruppe R spaltet, wenn man eine freie Säure zu erhalten wünscht, und danach eine Salzbildung vornimmt, wenn ein Salz gewünscht ist.

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33. 33. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II wie in Anspruch 8 definiert, wobei R eine Aminogruppe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R eine Azidogruppe enthält, reduziert.

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