JP2000503642A - ムチリンのカルバモイルオキシ誘導体および抗細菌剤としてのそれらの使用 - Google Patents

ムチリンのカルバモイルオキシ誘導体および抗細菌剤としてのそれらの使用

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    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline

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Abstract

(57)【要約】 細菌感染の治療において有用な式（ＩＡ）： （式中、Ｒ1はエチルまたはビニル、ＹはＮ−原子が置換されていないかモノ一またはジ一置換されているカルバモイルオキシ基を意味する）のムチリンの誘導体およびそれらの医薬上許容される塩または誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】 ムチリンのカルバモイルオキシ誘導体および抗細菌剤としてのそれらの使用 本発明は、新規化合物、これらの製造方法、これらを含有する医薬組成物、そ れらの医学的治療、特に抗細菌治療における使用に関する。 式（１）の化合物、プロイロムチリンは、自然界に見出される抗生物質で、抗 マイクロプラズマ活性および穏やかな抗細菌活性を有する。抗微生物活性は１４ 位のグリコール酸エステル部位をＲ−Ｘ−ＣＨ2ＣＯ2−基（ここでＲは脂肪族ま たは芳香族部分を、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’を意味する）に変換することにより改 善されることが知られている(H Egger and H Reinshagen,J.Antibiotics，1976, 29，923)。式（２）の化合物、チアムリンは、獣医学における抗生物質として用 いられており、このタイプの誘導体である(G Hogenauer in Antibiotics，Vol． V,part1，ed．F E Hahn，Springer-Verlag，1979，p.344)。 この出願では、文献(G Hogenauer，loc．cit.)で一般的に用いられる特殊な番 号付けシステムを用いる。 本発明者等は、１４−Ｏ−カルバモイル基を有するプロイロムチリンアナログ もまた、改善された抗微生物特性を有することを見出した。 したがって、もっとも広い態様において、本発明は、カルバモイル基の窒素原 子が置換されていないか、一置換または二置換されている、ムチリンの１４−Ｏ −カルバモル誘導体もしくは１９，２０−ジハイドロムチリンを提供する。 さらに詳細には、本発明は、一般式（３）：［式中、 Ｒ1は、ビニルまたはエチルであり； Ｒ2およびＲ3は、 水素； 直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、任意に置換されていてもよいＣ1 からＣ6の炭化水素基； 飽和または不飽和の任意に置換されていてもよいＣ3からＣ8の環状炭化水素 基； 任意に置換されていてもよい複素環基；、 任意に置換されていてもよいアリール基； からなる群から選択される同一または異なる基であるか、 または一緒になって、任意に置換されていてもよく、任意にＮ、Ｏ、Ｓから 選択される一つの追加の異項原子を含んでいてもよく、任意に炭化水素環、複素 環、芳香族環と縮合していてもよい、３ないし８個の環原子を有する環式基を形 成するか；または、 Ｒ2は前記した一価の基の一つであり、および、Ｒ3はＳＯ2Ｒ4、ＣＯＲ5、Ｏ Ｒ5およびＮＲ6Ｒ7から選択される基であり （ここで、Ｒ4は直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、任意に置換されて いてもよいＣ1からＣ6の炭化水素基；飽和または不飽和の任意に置換されていて もよいＣ3からＣ8の環状炭化水素基；任意に置換されていてもよい複素環基；任 意に置換されていてもよいアリール基；任意に置換されていてもよいＣ1からＣ6 アルキルアミノ基；任意に置換されていてもよいアリールアミノ基から選択され る基であり、 Ｒ5は、水素；直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、任意に置換されて いてもよいＣ1からＣ6の炭化水素基；飽和または不飽和の任意に置換されていて もよいＣ3からＣ8の環状炭化水素基；任意に置換されていてもよい複素環基；任 意に置換されていてもよいアリール基から選択される基であり； Ｒ6、Ｒ7は、同一でも異なっていてもよく、水素；直鎖または分枝鎖の、飽和 または不飽和の、任意に置換されていてもよいＣ1からＣ6の炭化水素基；飽和ま たは不飽和の任意に置換されていてもよいＣ3からＣ8の環状炭化水素基；任意に 置換されていてもよい複素環基；任意に置換されていてもよいアリール基から選 択される基であるか；または一緒になって、任意に置換されていてもよく、任意 にＮ、Ｏ、Ｓから選択される一つの追加の異項原子を含んでいてもよく、任意に 炭化水素環、複素環、芳香族環と縮合していてもよい、３ないし８個の環原子を 有する環を形成してもよい。） を意味する］ で示される化合物を提供する。 適当なＣ1からＣ6の炭化水素基には、１から６の炭素原子を有する直鎖および 分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ−プロピ ル、好ましくはメチル基が包含される。 適当なＣ3からＣ8の環状炭化水素基には、シクロプロピル、シクロペンチルお よびシクロヘキシル基が包含される。 （Ｃ1-6）アルキル基および（Ｃ3-8）シクロアルキル基の適当な任意の置換基に は、例えば、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、アリールオキシ、カル ボキシとその塩、（Ｃ1-6）アルコシキカルボニル、カルバモイル、モノ−また はジ（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−およびジ（Ｃ1-6 ）アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ 、（Ｃ1-6）アシルアミノ、ウレイド、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルアミノ、 アリール、複素環、オキソ、ヒドロキシイミノ、アシル、（Ｃ1-6）アルキルチ オ、 アリールチオ、（Ｃ1-6）アルカン−スルフィニル、アリールスルフィニル、（ Ｃ1-6）アルカンスルホニル、アリールスルホニルが含まれる。 本明細書において用いる場合、「アリール」なる用語には、フェニルおよびナ フチルが含まれる。フェニルおよびナフチルを含む適当なアリール基は、任意に ５個、好ましくは３個までの置換基により置換されていてもよい。適当な置換基 には、水素、（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-6）アル コキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒ ドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、 アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル 、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル、（Ｃ1 -6 ）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ 、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）ア ルキルスルフィニル（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、複素環、複素環（Ｃ1-4）ア ルキルが含まれる。加えて、２つの隣接する環炭素原子が（Ｃ3-5）アルキレン 鎖により連結し、炭素環を形成してもよい。 本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語には、酸素、窒素 および硫黄から選択される４つまでの異項原子をそれぞれの環に含んでいてもよ い単環および縮合環が含まれ、環は、置換されていなくても、または、例えば３ 個までの置換基によって置換されていてもよい。それぞれの複素環は、適当には ５個または６個の環原子を有する。縮合複素環には、炭素環が含まれ、一つの複 素環を含むことが必要とされる。 本明細書において用いる場合、「複素環」および「複素環の」には、特記しな い限り、芳香族環および非芳香族環、単環および縮合環が含まれ、適当にはそれ ぞれの環は、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までの異項原子を含み、 環は、置換されていなくても、また、例えば３つまでの置換基によって置換され ていてもよい。それぞれの複素環は適当には４個ないし７個、好ましくは５個ま たは６個の環原子を有する。縮合複素環は、炭素環が含まれ、一つの複素環を含 むことが必要とされる。 ヘテロアリールまたは複素環基の好ましい置換基は、水素、（Ｃ1-6）アルキ ル、アリール（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ （Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およ びジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ塩、カルボキ シエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルカルボニ ル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アル キル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノ スルホニル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1- 6 ）アルキルスルホニル、複素環、複素環（Ｃ1-4）アルキル基が含まれる。 特に適当なＲ2およびＲ3の基は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、フェニル、メ チル、イソ−プロピル、フェニルスルホニル、メトキシフェニル、ニトロフェニ ル、トリクロロアセチル、ベンジル、ヒドロキシイミノベンジル、ベンジルアミ ノ−スルホニル、ジクロロピリジニル、ヒドロキシエチル、２−フェニルエチル 、１−（Ｒ）−フェニル−２−ヒドロキシエチル、２−（メトキシカルボニル） エチル、２−カルボキシエチル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノプロピル、メ タンスルホニルアミノ、メタンスルホニル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル(ト リフルオロメチル、カルボキシ、メトキシ、ヒドロキシ、アセトキシ、アミノま たはニトロにより任意に置換されていてもよい）、フロイル、ニコチノイル、イ ソニコチノイル、アセチル、フェニルアセチルおよびフェノキシである含まれる 。特に適当なＲ2Ｒ3Ｎの環は、インドリノおよびモルホリノである。 さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を製造する方法であって、 式（４）の化合物（式中、Ｘは水素またはアシル基のようなヒドロキシル保護基 を意味する）または式（５）の化合物を適宜置換されたカルバメート形成試薬と 反応させることを含む方法を提供する。 カルバメートを製造する一般的な方法は、例えば、A FHegarty in Comprehensi veOrganic Chemistry，Vol.2 ed．I O Sutherland，Pergamon Press，1979，p． 1083に記載されている。典型的な手法は、イソシアネートまたはカルバモイルク ロライドとの反応、またはホスゲンまたはホスゲン等価物との反応、つづいてア ミンとの反応である。 特に、本発明の一つの態様において、本発明は式（３）の化合物を製造する方 法であって、式（４）の化合物（式中Ｘは水素またはヒドロキシル保護基を意味 する）を （ａ） Ｒ2ＮＣＯの化合物、 （ｂ） Ｒ2Ｒ3ＮＣＯＣｌの化合物、または、 （ｃ） ホスゲン、クロロホルメートまたはカルボネートと、つづいて化合物Ｒ2 Ｒ3ＮＨ （ここで、Ｒ2およびＲ3は、前記と同意義であり、適当な場合には保護される） と反応させ、必要な場合には１１位においてヒドロキシル基を形成するようにＸ 基を脱保護するか、保護されたＲ2またはＲ3基を脱保護するか、一つのＲ2また はＲ3基を他のＲ2またはＲ3基に変換するか、または、１２位においてビニル基 を水素化しエチル基を形成させることを含む方法を提供する。 原理的には式（３）の化合物を公知の化合物ムチリン（式（４）において、Ｘ ＝Ｈである）の１４−ヒドロキシル基で反応することとにより製造することは可 能であるが、実際には１１−ヒドロキシル基が保護された中間体を用いることが 所望される。 式（４）として適当な化合物は、 １１−Ｏ−アシル ムチリン誘導体、例えばムチリン１１−アセテート（式（ ４）において、Ｘ＝Ａｃである）(A J Birch，C W Holzapfel，R W Richards,Te trahedron(Suppl)，1966，8，Part II，359)。１４−Ｏ−カルバモイル誘導体の 形成後、１１−Ｏ−アシル基は選択的加水分解（例えばＭｅＯＨ中のＮａＯＨを 用いる）により除去できる。 他の態様において、本発明は一般式（３）の化合物の製造方法であって、式（ ５）の化合物を （ａ） Ｒ2ＮＣＯの化合物、 （ｂ） Ｒ2Ｒ3ＮＣＯＣｌの化合物、または、 （ｃ） ホスゲン、クロロホルメートまたはカルボメートと、つづいて化合物Ｒ2 Ｒ3ＮＨ （式中、Ｒ2およびＲ3は、前記と同意義であり、適当な場合には保護される）と 反応させ、生成物を酸で処理するか、保護されたＲ2またはＲ3基を脱保護するか 、一つのＲ2またはＲ3基を他のＲ2またはＲ3基に変換するか、または、１２位の ビニル基を水素化しエチル基を形成させることを含む方法を提供する。 式（５）は、 （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピームチリン(H Berner，G Schulz and H Schneider，Tetrahedron，1980， 36,1807)である。１４−カルバメート形成後、中問体をジオキサン中、濃塩酸ま たはルーカス試薬（ＺｎＣｌ2で飽和された濃塩酸）と反応させることにより（ ３）に変換する。 １９，２０−ジヒドロアナログ（Ｒ1＝Ｅｔである式（３）の化合物）の製造 のためには、式（４）または（５）の化合物のカルバモイル化の前か後に、ビニ ル基Ｒ1をエチルアセテート、エタノール、ジオキサンまたはテトラヒドロフラ ンなどの溶媒中、パラジウム触媒（例えば、１０％炭素上パラジウム）上で水素 化して還元することができる。 １４位におけるカルバメートの形成は、以下のように行うことができる。 （１）１４−ヒドロキシとイソシアネート（Ｒ2Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との有機または無 機塩基（例えばＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｋ2ＣＯ3）の任意の存 在下で、不活性溶媒（例えば、CH2C12、ＣＨＣｌ3、テトラヒドロフラン、ジエ チルエーテル、ジオキサン）中での反応。これにより、１４位にＲ2ＮＨＣＯ2− 基が得られる。イソシアナートの製造方法は例えば、J Marchにより″AdvancedO rganic Chemistry″，4th ed.，1992，Wiley，New York，p．1290に記載されて いる。 （２）１４−ヒドロキシとＮ，Ｎ−二置換カルバモイルクロライド（Ｒ2Ｒ3ＮＣ ＯＣｌ)とのヒンダード４価塩基（例えば、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジ−イ ソ−プロピルエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（例えば、CH2Cl2、ＣＨＣｌ3 、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン）中での反応。これに より１４位にＲ2Ｒ3ＮＣＯ2−基が得られる。カルボモイルクロライドの製造方 法は、例えば、A F Hegarty，loc．cit，p.1088 などに示されている。 （３）１４−ヒドロキシとホスゲンまたは等価試薬（例えばトリクロロメチルク ロロホルメート、ビス（トリクロロメチル）カルボナート）との有機塩基（例え ばピリジン、２，６−ルチヂン、Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン）の 存在下での反応、および、得られる１４−クロロフォルメートと１級または２級 アミン（Ｒ2ＮＨ2またはＲ2Ｒ3ＮＨ）との反応。 適当なヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ保護基は、当該分野において周知 であり、分子の他の部分に破壊することなく通常の条件下で除去することができ る。ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護する方法、得られた保護され た誘導体を分解する方法は、例えば″Protective Groups in 0rganic Chemistry ″(T.W．Greene，Wiley-Interscience，New York，2nd edition，1991)に包括的 に記載される。特に適当なヒドロキシル保護基には、例えば、トリアルキルシリ ルなどのトリオルガノシリル基、アセチル、アリルオキシカルボニル、４−メト キシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルなど のオルガノカルボニルおよびオルガノオキシカルボニル基が含まれる。特に適当 なカルボキシ保護基には、例えば、メチル、エチル、フェニルのようなアルキル およ びアリール基が含まれる。特に適当なアミノ保護基は、アルコキシカルボニル、 ４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル が含まれる。 式（４）の中間体（Ｘ＝アセチルのような）が使われる場合には、塩基−不安 定な保護基がＸ基が脱保護されるのと同時に簡便に除去されてもよい。式（５） の中間体が使われる場合には、酸−不安定な保護基が式（５）の化合物が式（３ ）の化合物に変換されるのと同時に簡便に除去されてもよい。 この発明の方法において形成される中間体、例えば、式（５）の化合物の１４ −クロロホルメート誘導体および１４−Ｏ−カルバモイル誘導体は、それが新規 であるとき、本発明の一部である。 本発明の化合物は、結晶形であってもよくまたは非結晶形態であってもよく、 もし結晶形であるなら、任意に水和物または溶媒和物であってもよい。本発明の 化合物が有機溶媒からの結晶もしくは再結晶形態である場合、結晶化の溶媒は結 晶性生成物中に存在してもよい。本発明は、該溶媒和物をその範囲に包含する。 同様に、本発明の化合物は、水を含む溶媒から結晶化もしくは再結晶化される。 そのような場合、結晶性生成物中に水和の水が存在してもよい。本発明は、化学 量論的水和物ならびに凍結乾燥になどの工程により得られるさまざまな量の水を 含む化合物をその範囲に包含する。 本発明による化合物は、適当には、例えば、少なくとも５０％純粋、適当には 少なくとも６０％純粋、有利には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも ８５％純粋、さらに好ましくは少なくとも９５％純粋、特に少なくとも９８％純 粋な、実質的に純粋な形態で提供される(すべてのパーセンテージは、重量／重 量で計算されている)。本発明による化合物の純粋でないまたはあまり純粋でな い形態は、例えば、医薬的使用に適等な同じ化合物または関連する化合物（例え ば、対応する誘導体）のさらに純粋な形態の製造において用いられる。 また、本発明は、本発明の化合物の医薬上許容される塩および誘導体も包含す る。塩形成は、置換基の一つが酸性または塩基性基を有するときに可能である。 塩は、通常の方法において塩交換により調製できる。 本発明の化合物とこれらの医薬上許容される塩または誘導体は、抗微生物特性 を有しており、動物、とりわけ、ヒト、特にヒトと家畜（飼育動物を含む）を含 む哺乳動物における微生物感染の処置に有用である。該化合物は、例えばスタフ ィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、エンテロコッカス・フェ カリス(Enterococcus faecalis)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococ cuspyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクチエ(Streptococcus agalactiae) 、ストレプトコッカス・ニューモニアエ(Streptococcusp neumoniae)、ヘモフィ リウス・エスピー(Haemophilius sp.)、ナイゼリア・エスピー(Neisseria sp.) 、レギオネラ・エスピー(Legionella sp.)、マイコプラズマ・ニューモニアエ(M ycoplasmap neumoniae)およびマイコプラズマ・ガリセプチカム(Mycoplasmagall isepticum)を含む、例えばグラム陽性およびグラム陰性細菌ならびにマイクプラ ズマにより引き起こされる感染の治療に用いることができる。 本発明は、式（３）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩または誘導体 を医薬上許容される担体または賦形剤とともに含む、医薬組成物を提供する。 また、本発明は、動物、特にヒトおよび家畜における微生物感染の治療方法で あって、式（３）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩または誘導体、ま たは、本発明の組成物を該治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提 供する。 本発明はさらに、式（３）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩または 誘導体の、微生物感染の治療の使用のための医薬組成物の製造における使用を提 供する。 本発明による化合物および組成物は、他の抗生物質と類似した方法で、ヒトま たは獣医用医薬における使用のための通常の形態で、投与用に処方することがで きる。 本発明の化合物および組成物は、例えば、経口、局所、非経口などの、いかな る経路による投与用に処方してもよい。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉 末、顆粒、ロゼンジ、クリーム、シロップの形態、または、例えば、溶液または 懸濁剤などの、経口用または注射または注入による非経口投与用の滅菌形態に処 方してもよい液体調製物としてもよい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投薬形態であってもよく、例えば、 シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビ ニルピロリドンなどの結合剤；例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン 、燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなどの充填剤；例えば、ステア リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカなどの錠剤 滑沢剤；例えば、ポテトデンプンなどの崩壊剤；および、例えば、ラウリル硫酸 ナトリウムなどの医薬上許容される湿潤剤などを含む、通常の賦形剤を含むこと ができる。錠剤は、通常の薬学的手法で周知の方法で被覆してもよい。 経口液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁剤、溶液、エマルジョン、 シロップまたはエリキシルなどの形態であってもよく、または使用前に水または 他の適当なビヒクルにより再構成するための乾燥生成物として存在してもよい。 かかる液体調製物は、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシ ロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース 、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪などの懸濁剤；例えば、 レシチン、ソルビタンモノオレイン酸またはアラビアゴムなどの乳化剤；例えば 、アーモンド油、油状エステル(例えばグリセリン)、プロピレングリコールまた はエチルアルコールなどの非水性ビヒクル(食用油も含まれる)；例えば、メチル またはプロピルパラヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸などの防腐剤；所 望に応じ、通常の芳香剤および着色剤などを含む通常の添加剤を含んでいてもよ い。 局所投与用の本発明の組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟 膏、点眼薬、点耳薬、点鼻薬、鼻スプレー、含侵包帯およびエアロゾルなどの形 態であってもよく、例えば、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、および、軟膏 ならびにクリームの保湿剤などを含む適当な通常の添加剤を含んでいてもよい。 また、かかる局所用処方物は、例えば、クリームまたは軟膏基剤、ローション用 のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適合する通常の担体を含んでいて もよい。かかる担体は、処方物の約１から約９８重量％までを構成してもよく； さらに一般には、それらは処方物の重量の約８０重量％までを構成する。 本発明の組成物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセライドなどの通常 の座剤基剤を含んでいてもよい座剤として処方してもよい。 非経口投与用の本発明の組成物は、適当に、化合物および無菌ビヒクル（好ま しくは水）を用いて調製できる液体単位用量形態としてもよい。ビヒクルおよび 用いる濃度に応じ、化合物はビヒクル中に懸濁されていてもよくもしくは溶解さ れていてもよい。調製される溶液中、化合物は、注射用に水中に溶解していてよ く、適当なバイアルまたはアンプルに充填され、ついで封印される前に濾過滅菌 されてもよい。有利には、例えば、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤を含む通常 の添加剤をビヒクル中に溶解できる。溶液の安定性を向上させるために、組成物 を、バイアルに充填した後凍結し、水を真空下除去し；ついで、得られる凍結乾 燥粉末を、バイアル中に封印し、付随する注射用の水のバイアルを使用前に液体 の再構築のために供給してもよい。非経口懸濁剤を、化合物がビヒクル中に溶解 されているかわりに懸濁されていること、および、滅菌が濾過によって行うこと ができないこと以外は同じ方法で調製することができる。かわりに、滅菌された ビヒクル中に懸濁する前に化合物をエチレンオキサイドに曝すことによって、滅 菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤が化合物の均一な分布 を促進するために、かかる懸濁剤中に含まれる。 本発明の化合物または組成物は、適当には抗微生物的に有効な量で患者に投与 される。本発明の組成物は、投与方法に応じ、適当には、０．１重量％ないし、 好ましくは１０ないし６０重量％（組成物の全重量に基づいて）の本発明の化合 物を含んでいてよい。 本発明の化合物は、適当には、体重１ｋｇあたり１．０ないし５０ｍｇの一日 用量で患者に投与してもよい。成人のヒト（体重約７０ｋｇ）には、５０ないし ３０００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇの本発明の化合物が一日に投与されても よい。適当には、、成人のヒトに対する用量は、一日あたり、５ないし２０ｍｇ／ ｋｇである。しかしながら、通常の臨床の慣習にしたがって、より多いまたはよ り少ない用量を用いてもよい。 本発明による組成物が単位用量形態である場合、それぞれの単位用量は、適当 には、２５ないし１０００ｍｇ、好ましくは５０ないし５００ｍｇの本発明の化 合物を含んでいてもよい。 以下に示す実施例は、本発明を例示する。 実施例１． ムチリン １４−(Ｎ−フェニルカルバメート） 工程１． （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オ キソ−４−エピ−ムチリン １４−(Ｎ−フェニル−カルバメート） 乾燥CH2Cl2（３ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メ トキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン(H Berner，G Schulz and H Schnei der,Tetrahedron，1980，36，1807)（１７０ｍｇ）をフェニルイソシアネート（ ０．１２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソ−プロピレンエチルアミン（１滴）と反 応させ、溶液を７日間、湿気を除き、室温に保った。溶液を酢酸エチル（５０ｍ ｌ）で希釈し、希ＨＣｌ(２０ｍｌ)、水（２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶 液（２０ｍｌ）で洗浄した。溶液を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、溶媒を減圧下蒸発さ せて除去し、無色油を得た。油を１：４酢酸エチル−ヘキサンを用い、シリカゲ ル上クロマトグラフィーに付し、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−(Ｎ−フェニル−カル バメート）を無色のガム（１９０ｍｇ）として得た。；νmax(CHCl3)3435，1724 ，1695,1603，および 1523 cm-1 工程２． ムチリン １４−(Ｎ−フェニルカルバメート） ジオキサン（３ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メ トキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−(Ｎ−フェニル−カルバメ ート）（１６０ｍｇ）を、濃ＨＣｌ中の塩化亜鉛の飽和溶液（１．２ｍｌ）と反 応させ、溶液を室温で３．５時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ） で希釈し、溶液を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（ ２０ｍｌ）で洗浄した。溶液を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、溶媒を減圧下蒸発させて除 去し、無色油を得た。油を１：３酢酸エチル−ヘキサンを用い、シリカゲル上ク ロマトグラフィーに付し、、ムチリン １４−(Ｎ−フェニルカルバメート）を 無 色のガム（１３０ｍｇ）として得た；CH2C12−ヘキサンから結晶化し、無色のプ リズム（１３０ｍｇ）を得た。融点２１１−２１２℃;λmax（EtOH）236 nm(ε1 9000);νmax（CHCl3）3630，3562，3435，1726，1602，および1523cm-1；MS(EI) m/z 439(M+) 実施例２．ムチリン １４−(Ｎ−メチルカルバメート） 工程１． （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オ キソ−４−エピ−ムチリン １４−(Ｎ−メチルカルバメート） （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピ−ムチリン（３３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ） 中メチルイソシアネート（０．１２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ− イソ−プロピレンエチルアミン（１滴）と、実施例１の工程１と同様に反応させ 、標記化合物を得た（１４５ｍｇ、３７％）;νmax(CH2Cl2)3459,1711,および 1 516cm-1;1H NMR(CDCl3)6.79(1H,dd,J17.5,10.5Hz)5.65(1H,d,J9.9Hz)5.31(1H,d, J10.9Hz)5.01(1H,d,17.6Hz)4.55(1H,br)3.46(1H,m)3.23(3H,s)2.95(1H,q,J6.4Hz )2.83(3H,br d,J4.8Hz)2.40(1H,dd,J15.3,9.8Hz)2.20(1H,m)2.02(2H,m)1.65(3H, m)1.47(1H,m)1.30-1.07(4H,m)1.20(6H,s)0.99(3H,d,J6.4Hz)0.85(3H,br d,J6.9H z);MS(EI)m/z 391(M+). 工程２ ムチリン １４−(Ｎ−メチルカルバメート） 実施例１の工程２と同様に、ジオキサン（２ｍｌ）中の工程１の生成物（１３ ５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ中の塩化亜鉛の飽和溶液（０．５ｍｌ） と反応させ、標記化合物（８９ｍｇ，６９％）を得た；Vmax(CH2Cl2)3460,1732, および 1714cm-1;1H NMR(CDCl3)6.61(1H,dd,J17.4,11.0Hz)5.64(1H,d,J8.4Hz)5. 37(1H,br d,J11.0Hz)5.21(1H,dd,J17.4,1.6Hz)4.47(1H,br)3.34(1H,dd,J11.0,6. 7Hz)2.78(3H,br d,J4.8Hz)2.37(1H,５重線,J6.8Hz)2.21(4H,m)2.02(2H,m)1.70(4 H,m)1.42(6H,m)1.23(3H,s)0.86(3H,d,J7.0Hz)0.76(3H,d,J6Hz);MS(EI)m/z 377(M+ ). 実施例３ ムチリン １４−(Ｎ−イソープロピルカルバメート） 工程１． （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１− オキソ−４−エピ−ムチリン １４−(Ｎ−イソ−プロピルカルバメート） （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（３３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中 イソプロピル イソシアネート（０．２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ− ジ−イソ−プロピレンエチルアミン（１滴）と、実施例１の工程１と同様に反応 させ、標記化合物（３６７ｍｇ，８７％）を得た;νmax(CH2Cl2)3435,1700cm-1;1 H NMR(CDCl3)6.77(1H,dd,J17.5,10.6Hz)5.64(1H,d,J9.8Hz)5.30(1H,d,J10.6Hz) 5.00(1H,d,./17.5Hz)4.44(1H,d,J7.8Hz)3.83(1H,m)3.45(1H,m)3.22(3H,s)2.94(1 H,q,J6.4Hz)2.39(1H,dd,15.1,9.9Hz)2.18(1H,m)2.00(2H,m)1.65(4H，m)1.46(1H, m)1.29-1.05(5H,m)0.98(3H,d,J6.4Hz)0.84(3H,d,J6.8Hz);MS(EI) m/z 419(M+). 工程２ ムチリン １４−(Ｎ−イソープロピルルカルバメート） 実施例１の工程２と同様に、ジオキサン（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（３ ２４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を濃ＨＣl中の塩化亜鉛の飽和溶液（２ｍｌ）ト 反応させ、標記化合物（１０２ｍｇ，３３％）を得た;νmax(CH2Cl2)3436,1733, 1710,1505cm-1；1H NMR(CDCl3)6.60(IH,dd,J17.4，11.0Hz)5.64(1H,d,J8.4Hz)5. 36(1H,dd,J11.0,1.6Hz)5.20(1H,dd,J17.5,1.6Hz)4.36(1H,br)3.79(1H,m)3.34(1H ,dd,J11.0,6.6Hz)2.38(1H,m)2.21(2H,m)2.02(2H,m)1.81-1.59(4H,m)1.49-1.26(7 H,m)1.14(10H,m)0.86(3H,d,J7.1Hz)0.76(3H,br d,J5.8Hz);MS(NH3DCI) m/z 406( MH+). 実施例４ ムチリン １４−(Ｎ−フェニルスルホニルカルバメート） 工程１． （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オ キソ−４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバメート） （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピ−ムチリン（３３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ） 中ベンゼンスルホニルイソシアネート（０．２７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）とＮ， Ｎ−ジ−イソ−プロピレンエチルアミン（１滴）と、実施例１の工程１と同様に 反応させ、標記化合物（３６５ｍｇ，７１％）を得た;νmax(CH2Cl2)3361,1745, 1698 1450 1354cm-1;1H NMR(CDCl3)8.05(2H,d,J7.1Hz)7.68(1H,t,J7.3Hz)7.57(2 H,m)6.42(1H,dd,J17.5,10.7Hz)5.67(1H,d,J10.0Hz)5.25(1H,d,J10.7Hz)4.96(1H, d,J17.5Hz)3.37(1H,ddd,J11.1,8.3,5.1Hz)3.21(3H,s)2.77(1H,q,J6.4Hz)2.32(1H ,dd,J15.3,10.0Hz)2.16(1H,m)1.99(2H,m)1.67(1H,d,J11.3Hz)1.48-1.02(7H,m)1. 15(3H,s)1.10(3H,s)0.95(3H,d,J6.4Hz)0.62(3H,d,J6.9Hz);MS(EI)m/z 517(M+), 測定値: 517.2504,C22H39NO6S 計算値 517.2498. 工程２ ムチリン １４−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバメート） 実施例１の工程２と同様に、ジオキサン（５ｍｌ）中の工程１の生成物（３４ ０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ中の塩化亜鉛の飽和溶液（１ｍｌ）と反 応させ、標記化合物（２９１ｍｇ，８８％）を得た;融点１２５−７℃;νmax(CH2 Cl2)3364,1736,1450,1420,1353cm-1;1H NMR(CDCl3)8.00(2H,d,J7.4Hz)7.65(1H, t,J7.4Hz)7.54(2H,t,J7.5Hz)6.26(1H,dd,J17.4,11.0Hz)5.61(1H,d,J8.4Hz)5.23( 1H,dd,J11.0,1.3Hz)5.07(1H,dd,J17.5,1.3Hz)3.18(1H,dd,J10.1,6.7Hz)2.19(3H, m)1.95(2H,m)1.75-1.23(8H,m)1.33(3H,s)1.08(1H,m)1.07(3H,s)0.85(3H,d,J7.0H z)0.51(3H,d,J6.7Hz);MS(EI)m/z 503(M+),測定値: 503.2348,C27H37N06S計算値 503.2342 実施例５ ムチリン １４−（Ｎ−４−メトキシフェニルカルバメート） 工程１．（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−４−メトキシフェニルカルバメート） 乾燥CH2Cl2（１０ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３− メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（１．０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ） を４−メトキシフェニルイソシアネート（０．７７ｍｌ，５．９５ｍｍｏｌ）お よびＮ，Ｎ，−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（５滴）と反応させ、溶液を８ 日間湿気を除いて室温に保った。溶液を、CH2Cl2で希釈し、水、続いて塩水で洗 浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下蒸発させ除去した。残渣 を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートし、得られた固体を母液を減圧下で低 容積に減じる前に濾過により除去した。精製を、シリカゲル上で１：４酢酸エチ ル−ヘキサンで溶出してクロマトグラフィーにより行った。標記化合物を、泡と して単離した(１．３７ｇ，９５％)。;νmax(CH2Cl2)3428,2932,1722,1697,およ び1597cm-1;1H NMR(CDCl3)0.89(3H,d,J6.1Hz),0.99(3H,d,J6.4Hz),1.07-1.29(5H ,m)に重なった1.20(6H,s),1.34-1.37(1H,m),1.70(1H,d,J15.3Hz),1.73(1H,d,J11 .3Hz),1.94-2.05(2H,m),2.15-2.24(1H,m),2.46(1H,dd,J15.2,10.0Hz),2.96(1H,q ,J6.4Hz),3.23(3H,s),3.47(1H,m),3.80(3H,s),5.01(1H,d,J17.4Hz),5.31(1H,d,J 10.7Hz),5.77(1H,d,J9.9Hz),6.43(1H,broad s),6.75(1H,dd,J17.5,10.6Hz),6.86 (2H,d,J8.9Hz),7.31(2H,broad d);MS(ESI-ve ion)m/z 482((M-H)-). 工程２．ムチリン １４−（Ｎ−４−メトキシフェニルカルバメート） ジオキサン（５ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−１ １−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−４−メトキシフェニルカルバメ ート）（４８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ中の塩化亜鉛の飽和溶液（１ｍｌ ）と実施例１の工程２に記載したように反応させた。標記化合物を、結晶固体と して単離した（４００ｍｇ，８６％）;融点(CH2Cl2／ヘキサン)１９２−１９４ ℃;Vmax(CH2Cl2)3625,3563,2937,1725,1597,および 1519 cm-1;1H NMR(CDCl3)0. 79(3H,broad d),0.87(3H,d,J7.0Hz),1.18(6H,s),l.14-1.82(13H,m),2.04-2.26(3 H,m),2.37(1H,5重線,J6.9Hz),3.36(IH,dd,J10.9,6.7Hz),3.78(3H,s),4.81(1H,dd ,J17.4,1.6Hz),5.36(1H,dd,J10.9,1.4Hz),5.73(1H,d,.18.3Hz),6.39(1H,broad s ),6.59(1H,dd,J17.4,10.9Hz),6.85(2H,d,J8.9Hz),7.26(2H,broad d);MS(EI)m/z 469(M+).C28H39NO5 計算値 469.2828,測定値: 469.2830. 実施例６ ムチリン １４−（Ｎ−４−ニトロフェニルカルバメート） 工程１．（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オ キソ−４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−４−ニトロフェニルカルバメート） 実施例５の工程１に記載したように、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキ シ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（１．０ｇ，２．９７ｍ ｍｏｌ）および４−ニトロフェニルイソシアネート（７３１ｍｇ，４．５ｍｍｏ ｌ）およびＮ，Ｎ，−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（５滴）とを乾燥CH2Cl2 （１０ｍｌ）中に溶解し、標記化合物を得た（７０２ｍｇ）;νmax(CH2Cl2)3415 ,2981,1733,1698,および 1599cm-1;1H NMR(CDCl3)0.87(3H,d,J6.9Hz),1.01(3H,d ,J6.4Hz),1.21(3H,s)および1.10-1.90(6H,m)に重なった1.26(3H,s),1.68(1H,d,J 15.4Hz),1.75(IH,d,J11.5Hz),1.94-2.06(2H,m),2.16-2.25(1H,m),2.51(1H,dd,J1 5.2,10.IHz),2.94(IH,q,J6.3Hz),3.23(3H,s),3.47-3.49(1H,m),5.04(1H,d,J17.5 Hz),5.32(1H,d,J10.7Hz),5.82(1H,d,J9.9Hz),6.70(1H,dd,J17.5,10.6Hz),6.93(1 H,broad s),7.61(2H,d,J9.1Hz),8.22(2H,d,J9.1Hz);MS(NH3DCI)m/z 499(MH+),m/ z 516(MNH4 +). 工程２． ムチリン １４−（Ｎ−４−ニトロフェニルカルバメート） ジオキサン（５ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−１ １−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−４−ニトロフェニルカルバメー ト）（２０３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ中の塩化亜鉛の飽和溶液（０ ．５ｍｌ）を実施例１の工程２において記載したように反応させた。標記化合物 を、結晶固体として単離した（１６３ｍｇ，８２％);融点(CH2Cl2／ヘキサン） ２０８−２１０℃ｌ;νmax(CH2Cl2)3562,3314,2939,1733,1598,および 1536cm-1 ;1H NMR(CDCl3)0.78(3H,d,J6.5Hz),0.92(3H,d,J7.0Hz),ともに1.20-1.84(1OH,m) に重なった1.20(3H,s)および 1.46(3H,s),2.09-2.28(3H,m),2.39(1H,5重線,J7.0 Hz),3.38(1H,dd,J10.7,6.6Hz),5.23(1H,dd,J17.5,1.4Hz),5.39(1H,dd,J10.9,1.4 Hz),5.80(1H,d,J9.3Hz),6.56(1H,dd,J17.4,10.9Hz),6.88(1H,broad s),7.56(2H, d,J9.2Hz),8.20(2H,d,J9.2Hz);MS(EI)m/z 484(M+).C27H36N2O6計算値 484.2573, 測定値: 484.2571 実施例７． ムチリン １４−カルバメート 工程１．（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−トリクロロアセチルカルバメート） 実施例５の工程１に記載したように、(３Ｒ)−３−デオキソ−１１−デオキシ −３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（１．０ｇ，２．９７ｍｍ ｏｌ）およびトリクロロアセチルイソシアネート（０．３８９ｍｌ，３．３ｍｍ ｏｌ）およびＮ，Ｎ，−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（５滴）とを乾燥CH2C l2（１０ｍｌ）中に溶解し、標記化合物を得た（１．８０ｇ，ｑｕａｎｔ．）; νmax(CH2Cl2)3510,3396,1737,1698,および 1583 cm-1;1H NMR(d6-アセトン)0.8 5-.91(3H,m),1.02(3H,d,J6.4Hz),1.11-1.79(14H,m),1.90-2.23(3H,m),2.42-2.63 (1H,m),3.01(1H,q,J6.4Hz),3.18-3.27(5H,m),3.50-3.59(1H,m),4.04-4.18(2H,m) ,4.99(1H,d,J17.6Hz),5.30(1H,d,J10.8Hz),5.83-5.87(1H,m),6.82-6.99(m),7.16 -7,23(m),7.88-7.91(m)(total 4H);MS(NH3DCI)m/z 521(MH+),m/z 539(MNH4 +). 工程２． ムチリン １４−（Ｎ−トリクロロアセチルカルバメート） ジオキサン（１０ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３− １１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−トリクロロアセチルカルバメ ート）（１．８ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ中の塩化亜鉛の飽和溶液（２ ．０ｍｌ）と実施例１の工程２で記載したように反応させた。標記化合物を、固 体として単離した（９０１ｍｇ，６０％）;νmax(CH2Cl2)3406,1803,および 173 6cm-1;1H NMR(d6-アセトン)0.89(3H,d,J6.8Hz),1.01(3H,d,J6.4Hz),1.11-2.22(1 7H,m),2.55(1H,dd,J15.4,10.1Hz),2.91-2.96(1H,m),3.19(3H,s),3.45-3.55(1H,m ),5.00(1H,d,J17.6Hz),5.31(1H,d,J10.7Hz),5.88(1H,d,J10.0Hz),6.74(1H,dd,.1 17.5,10.7Hz),10,59(1H broad s);MS(ESI-ve ion)m/z 506((M-H)-). 工程３ ムチリン １４−カルバメート ムチリン １４−（Ｎ−トリクロロアセチルカルバメート）（３００ｍｇ）を 炭酸カリウム（１２２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）と反応させる前に、CH2Cl2（２ｍ ｌ） およびメタノール（２ｍｌ）中に溶解した。反応物を、CH2Cl2で希釈する前に室 温で４時間攪拌した。有機相を水（２回）、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗 浄し、溶媒を減圧下除去した。残渣をトリチュレーションし、標記化合物を白色 個体として得た（１７９ｍｇ，８５％）;νmax(CH2Cl2)3538,3421,1725,および 1582 cm-4;1H NMR(CDCl3)0.79(3H,d,J6.4Hz),0.86(3H,d,J7.0Hz),1.17(3H,s),1. 38-1.79(10H,m)に重なった1.39(3H,s),2.02-2.25(1H,d,J8.6Hz),2.09(1H,broad s),2.17-2.31(2H,m),2.36(1H,5重線,J6.9Hz),3.35(1H,broad t),4.52(2H,broad s),5.21(1H,dd,J17.4,1.5Hz),5.36(1H,dd,J11.0,1.5Hz),5.62(1H,d,J8.5Hz)6.57 (1H,dd,J17.4,10.9Hz);MS(NH3DCI)m/z 364(MH+),m/z 381(MNH4 +) 実施例８． ムチリン １４−（Ｎ−ベンジルカルバメート） 工程１．（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−ベンジルカルバメート） （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピ−ムチリン（３３６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を乾燥CH2Cl2（５ｍｌ）中に 溶解し、ベンジルイソシアネート（０．１６ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）およびＮ， Ｎ，−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（５滴）と反応させ、反応を、実施例５ の工程１に記載したのと同様に行った。標記化合物を、白色泡として単離した（ ４３２ｍｇ，９５％）;νmax(CH2Cl2)3444,2930,1711,1698,および 1456 cm-1;1 H NMR(CDCl3)0.87(3H,d,J6.8Hz),0.98(3H,d,J6.4Hz),ともに1.02-1.54(6H,m)に 重なった1.18(3H,s)および 1.19(3H,s),1.67(1H,d,J15.2Hz),1.70(1H,d,J11.3Hz ),1.93-2.04(2H,m),2.15-2.23(1H,m),2.42(1H,dd,J15.1,10.0Hz),2.95(1H,q,J6. 4Hz),3.22(3H,s),3.42-3.51(1H,m),4.32(1H,dd,J14.9,5.5Hz),4.52(1H,dd,J14.9 ,6.4Hz),4.95(1H,broad s),5.01(1H,d,J17.6Hz),5.32(1H,d,.110.7Hz),5.69(1H, d,J9.8Hz),6.79(1H,dd,J17.5,10.6Hz),7.26-7.37(5H,m). 工程２ ムチリン １４−（Ｎ−ベンジルカルバメート） ジオキサン（５ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−１ １−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−(Ｎ−ベンジルカルバメート)(４００ ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ)を濃ＨＣｌ中の塩化亜鉛の飽和溶液（１．０ｍｌ）と 実施例１の工程２で記載したのと同様に反応させた。標記化合物を、泡として単 離した（３２９ｍｇ，８２％）;νmax(CH2Cl2)3626,3563,2934,1718,1581,およ び 1510 cm-1;1H NMR(CDCl3)0.77(3H,d,J5.9Hz),0.86(3H,d,J7.0Hz),1.08-1.80( 8H,m)に重なった1.17(3H,s)および1.39(1H,s),1.99-2.07(3H,m),2.17-2.24(2H,m ),2.39(1H,5重線.,J6.9Hz),3.35(1H,dd,J10.8,6.7Hz),4.31(1H,dd,J5.9Hz),4.41 (1H,dd,J16.0,6.2Hz),4.90(1H,broadt),5.20(1H,d,J17.3Hz),5.36(1H,d,J10.9Hz ),5.69(1H,d,J8.4Hz),6.61(1H,dd,J17.4,11.0Hz),7.24-7.43(5H,m);MS(EI)m/z 3 91(M+);MS(NH3DCI)m/z 392(MH+). 実施例９． ムチリン １４−［Ｎ−（ベンジルアミノスルホニル）カルバメー ト］ 工程１．（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（クロロスルホニル）カルバメート］ （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピ−ムチリン（１．０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を乾燥CH2Cl2（５ｍｌ）中に 溶解し、クロロスルホニルイソシアネート（０．２８４ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ） と反応させ、反応を、実施例５の工程１に記載したのと同様に行った。標記化合 物を、白色泡として単離した（１．０３ｇ，７５％）;νmax(CH2Cl2)3331,2929, 1765,1698,および 1441 cm-1;1H NMR(CDCl3)0.93(3H,d,J6.9Hz),1.02(3H,d,J6.4 Hz),すべて1.22-2.26(SH,m)に重なる1.20(3H,s)および1.26(3H,s)および1.82(1H ,d,J15.2Hz),2.60(1H,dd,J15.4,10.2Hz),2.95(1H,q,J6.4Hz),2.97(3H,s),3.46-3 .55(1H,m),5.02(1H,d,J17.5Hz), 5.33(1H,d,J10.7Hz),5.88(1H,d,J10.1Hz),6.68 (1H,dd,J17.5,10.7Hz). 工程２ （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（ベンジルアミノスルホニル）カルバメ ート］ （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（クロロスルホニル）カルバメート］（３００ ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ジクロロメタン中に溶解し た。溶液をベンジルアミン（０．０７７ｍｌ，０．７１ｍｍｏｌ）、ついでトリ エチルアミン（０．１ｍｌ，０．７１ｍｍｏｌ）と反応させた。室温で１２時間 攪拌後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で 洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ4）、粗製物を、シリカゲル上で１：４酢酸エチル −ヘキサンで溶出してクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、泡と して単離した（２３３ｍｇ，６５％）;νmax(CH2Cl2)3370,2981,2930,1734,1698 ,および 1456 cm-1;1H NMR(CDCl3)0.88(3H,d,J6.8Hz),0.99(3H,d,J6.4Hz),1.19( 3H,s),1.21(3H,s),1.54(1H,d,J15.4Hz),1.72(1H,d,J11.3Hz),1.07-1.74(6H,m),1 .93-2.02(2H,m),2.14 2.23(1H,m),2.44(1H,dd,J15.2,10.2Hz),2.84(1H,q,J6.5Hz ),3.21(3H,s),3.38-3.47(1H,m),4.19(1H,dd,J13.6,5.3Hz),4.30(1H,dd,J13.7,6. 9Hz),5.02(1H,d,J17.5Hz),5.30(1H,d,J10.7Hz),5.40(IH,broad t,J〜5.7Hz)5.74 (1H,d,JI0.0Hz),6.56(1H,dd,J17.5,10.7Hz),7.35(5H,broad s),7.50(1H,broad s );MS(NH3DCI)m/z 564(MNH4 +);MS(EI)m/z 546(M+).C29H42N2O6S 計算値 546.2764 ,測定値:546.2764. 工程３：ムチリン １４−［Ｎ−（ベンジルアミノスルホニル）カルバメート］ ジオキサン（４ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−１ １−オキソ−４−エピ-ムチリン １４−［Ｎ−（ベンジルアミノスルホニル） カルバメート]（２３３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ中の塩化亜鉛の飽 和溶液（０．５ｍｌ）と実施例１の工程２に記載したのと同様に反応させた。標 記化合物を、泡として単離した（１６９ｍｇ，８２％）;νmax(CH2Cl2)3562,337 2,2934,および 1734 cm-1;1H NMR(CDCl3)0.79(3H,d,J6.8Hz),0.88(3H,d,J7.OHz) ,1.20(3H,s),1.40(1H,s),1.47(1H,d,J10.7Hz),1.10-1.81(10H, m),2.08-2.32(SH,m),3.36(1H,dd,J10.3,6.7Hz),4,19(1H,s),4.20(1H,s),5.26(1H ,dd,J17.3,1.4Hz),5.37(1H,dd,J10.9,1.3Hz),5.34-5.39(1H,m),5.72(1H,d,J8.5H z),6.46(1H,dd,J17.4,11.0Hz),7.28-7.37(5H,m);MS(NH3DCI)m/z 550(MNH4 +). 実施例１０． ムチリン １４−［Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル ）カルバメート］ 工程１．（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル ）カルバメート］ （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピ−ムチリン（３３６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を乾燥CH2Cl2（５ｍｌ）中に 溶解し、２，６−ジクロロピリジン−４−イソシアネート（２８３ｍｇ）１．５ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ-イソ-プロピルエチルアミン（５滴）と反応させ、 反応を実施例１の工程５に記載したのと同様に行った。標記化合物を白色泡とし て得た(５８９ｍｇ、ｑｕａｎｔ.);νmax(CH2Cl2)3407,3295,2981,1734,1698,15 75 および 1502 cm-1;1H NMR(CDCl3)0.83(3H,d,J6.9Hz),1.01(3H,d,J6.4Hz),1.2 0(3H,s),1.21(3H,s),1.08-1.56(6H,m)1.64(1H,d,J15.3Hz),1.74(1H,d,J11.3Hz), 1.94-2.05(2H,m),2.16-2.30(1H,m),2.50(1H,dd,J12.7,6.4Hz),2.91(1H,q,J6.2Hz ),3.23(3H,s),3.41-3.48(1H,m),5.04(1H,d,.117.5Hz),5.36(IH,d,J10.7Hz),5.80 (1H,d,J9.9Hz),6.65(1H,dd,J17.6,10.7Hz),7.07(1H,broad s),7.34(IH,s),7.44( 1H,s);MS(NH3DCI)m/z 523(MH+). 工程２． ムチリン １４−［Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カ ルバメート］ ジオキサン（５ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メ トキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（２，６−ジクロロ ピリジン−４−イル）カルバメート］（５６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣ ｌ 中の塩化亜鉛の飽和溶液（１．５ｍｌ）と実施例１の工程２に記載したように反 応させた。標記化合物を泡として単離し、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶 化した。融点（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）２３７℃;νmax(CH2Cl2)3404,2926,1739 ,1719,1579,および1507cm-1；1H NMR(CDCl3)0.61(3H,d,J6.2Hz),O.77(3H,d,J7.0 Hz),0.96-1.08(4H,m),0.96 1.08(10H,m),1.90-2.27(6H,m),3.20-3.26(2H,m),5.0 7(1H,dd,J17.4,1.4Hz),5.22(1H,dd,J10.9,1.3Hz),5.58(1H,d,J8.3Hz),6.34(1H,d d,J17.4,11.0Hz),7.34(2H,s);MS(El)m/z 509(M+);MS(NH3DCI)m/z 509(MH+). 実施例１１．ムチリン１４−（N,N−ジメチルカルバメート） 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（N,N−ジメチルカルバメート） （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（336mg、1.0mmol)をピリジン（10ml）に溶解し、塩化N,N−ジメ チルカルバモイル(0.12ml、1.3mmol)で処理した。反応液を暖めてアルゴン大気 下で還流した。さらに一部の塩化N,N−ジメチルカルバモイル（0.12ml、1.3mmol ）を、反応期間中５日ごとに反応液に添加した。還流１４日後に反応液を冷却し 、次いで、酢酸エチルおよび1.0M HClに分配した。有機層を分離し、水、次いで 、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥後、シリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけ、PhCH３ に負荷し、1:9の酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製した 。標記化合物を白色固体（158mg、40%）として単離した。;νmax(CH2Cl2)2931,1 693,および1456cm-1;1H NMR(CDCl3)0.87(3H,d,J6.7Hz),0.98(3H,d,J6.4Hz),とも に1.07-1.74(6H,m)に重なる1.20(3H,s)および1.26(3H,s),1.99-2.04(2H,m),2.16 -2.24(IH,m),2.82および2.92(3H,s+s),2.92(1H,m),3.21および3.23(3H,s+s),3.4 6-3.56(1H,m),4.28および4.76(ABq,J15.2Hz)with 4.32および4.76(ABq,J15.7Hz) (total 2H),5.01(IH,d,J17.6Hz),5.32(1H,d,J10.2Hz),5.72(1H,d,.19.9Hz),6.79 -6.90(1H,m),7.22-7.31(5H,m). 工程２．ムチリン１４−（N,N−ジメチルカルバメート） ジオキサン（3ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−（N,N−ジメチルカルバメート ）（158mg、0.40mmol）を、実施例１工程２に記載したごとく、濃塩酸（0.5ml） 中の塩化亜鉛飽和溶液で処理した。標記化合物を固体(74mg、49%)として単離した 。;νmax(CH2Cl2)3564,2933,1734,1692,および 1454 cm-1;1H NMR(CDCl3)0.73(3 H,d,J6.4Hz),0.84(3H,d,.17.1Hz),すべて 1.08-1.80(5H,m)に重なる1.16(3H,s) および 1.36(1H,d,J16.0Hz)および 1.45(3H,s),2.00-2.10(2H,m),2.18-2.6(2H,m ),2.37(IH,5重線.,J6.9Hz),2.86(3H,s),2.90(3H,s),3.34(1H,dd,J11.3,6.6Hz),5 .20(1H,dd,J17.4,1.7Hz),5.36(1H,dd,J11.0,1.6Hz),5.67(1H,d,J8.4Hz),6.65(1H ,dd,J17.4,1.7Hz);MS(El)m/z 391(M+);MS(NH3DCI)m/z 392(MH+). 実施例１２．１４−Ｏ−（インドリニルカルボニル）ムチリン 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート 方法１ （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（1.0g、2.97mmol）を、アルゴン大気下、乾テトラヒドロフラン （10ml）中に溶解した。反応物を０℃に冷却し、トリクロロメチルクロロホルメ ート(0.215ml、1.48mmol)、次いで、トリエチルアミン（0.495ml、3.56mmol）で 処理した。不均一な混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、さらにトリクロロメ チルクロロホルメート(0.215ml、1.48mmol)、および、トリエチルアミン(0.495ml、 3.56mmol)で処理した。さらに２時間後、さらにトリクロロメチルクロロホルメ ート（0.108ml、0.74mmol）およびトリエチルアミン（0.250ml、1.78mmol）を添 加した。反応物をテトラヒドロフラン（30ml）およびトルエン（10ml）で希釈し た。飽和塩化ナトリウムで洗浄後、有機層を分離し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を 除去し放置することにより、結晶化した黄色の油状物質を得た(1.42g、定量)。 この固体の一部（286mg）をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、1:19 酢酸エチル−ヘキサンで負荷および溶出することによって精製した。標記化合物 を白色結晶固体(145mg、62%)として単離した。;νmax(CH2Cl2)1765,1732,1699, および 1458 cm-1,1H NMR(d6-アセトン)0.94(3H,d,J6.8Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz), すべて 1.11-2.26(9H,m)に重なる{1.21(3H,s)1.27(3H,s),1.78(IH,d,.111.3Hz), 1.91(1H,d,J15.7Hz)},2.63(1H,dd,J15.6,10.3Hz),2.82(1H,q,obscured by HOD), 3.14(3H,s),3.49-3.53(1H,m),5.02(1H,d,J17.6Hz),5.35(1H,d,J10.7Hz),5.83(IH ,d,J10.2Hz),6.52(1H,dd,.I17.6，10.7Hz). 方法２ （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（1.0g、2.97mmol）をアルゴン大気下でトルエンに溶解した。そ の溶液を０℃に冷却し、ホスゲン(トルエン中12.5%W/W溶液の2.82ml、3.56mmol) 、次いで、ピリジン（1.24ml、2.97mmol）で処理した。不均一な反応混合物を室 温で撹拌した。２時間後および１２時間間隔で、同量のホスゲンおよびピリジン を添加した。次いで、反応混合物をトルエン（40ml）で希釈し、飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、水層のすべての固体が完全に溶解するのに十分な水を添加し た。乾燥後(MgSO4)、物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、標記 化合物を結晶化固体（926mg、78％）として得た。 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− １４−Ｏ−（インドリニルカルボニル）−４−エピ−ムチリン （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン １４−クロロホルメート（300mg、0.75mmol）をアルゴン大気 下、乾CH2Cl2に溶解した。溶液をインドリン（268mg、2.2mmol）で処理し、反応 物を室温で１５分間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、順番に1.0M HCl、水お よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減庄 下エバポレーションによって除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーを 行い、1:9酢酸エチル−ヘキサンで負荷および溶出することによって精製した。 標 記化合物を泡状物質（308mg、86%）として単離した;νmax(CH2Cl2)2930,1731,16 96,および 1602 cm-1;1H NMR(d6-アセトン)0.85-0.91(3H,m),1.02(3H,d,J6.4Hz),1.1 1-1.79(14H,m),1.90-2.23(3H,m),2.42-2.63(1H,m),3.01(1H,q,J6.4Hz),3.18-3.2 7(SH,m),3.50-3.59(1H,m),4.04-4.18(2H,m),4.99(1H,d,J17.6Hz),5.30(1H,d,J10 .8Hz),5.83-5.87(1H,m),6.82-6.99 (m),7.16-7,23 (m),7.88-7.91(m) (total 4H ); MS (EI) m/z 479(M+),(NH3DCI)m/z 480(MH+). 工程３：１４−Ｏ−（インドリニルカルボニル）ムチリン ジオキサン（5ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−１４−Ｏ−（インドリニルカルボニル）−４−エピ−ムチリ ン（260mg、0.54mmol)を、実施例１工程２に記載したごとく、濃HCl（0.5ml）中 の塩化亜鉛の飽和溶液で処理した。標記化合物をCH2Cl2−ヘキサンから結晶化し た固体（195mg、77%）として単離した;νmax(CH2Cl2)3627.3563,2934,1734,1697 ,1602,1487,および 1407 cm-1;1H NMR(CDCl3)0.76(3H,m),0.89(3H,d,J7.1Hz),1. 06-1.83(16H,m),2.14-2.29(4H,m),2.44(1H,5重線,J6.9Hz),3.12(2H,t,J8.6Hz),3 .38(1H,m),3.94-4.04(1H,m),5.22(1H,dd,J17.5,1.5Hz),5.38(1H,dd,J11.0,1.5Hz ),5.72-5.86(1H,m),6.58-6.64(1H,m),6.92-6.98(m),7.19-7.22(m),7.89-7.92(m) (total 4H);MS(El)m/z 465(M+).C29H39NO4 計算値 465.2879,測定値: 465.2885. 実施例１３．ムチリン １４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート］ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート］ （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン １４−クロロホルメート(300mg、0.75mmol)(実施例１２工程１ 、方法２に記載したごとく調製)を、乾ジクロロメタン（5ml）に溶解し、エタノ ールアミン（0.137ml、2.25mmol）で処理し、実施例、工程１に記載したごとく 反応させた。標記化合物を泡状物質(323mg、定量)として単離した;νmax(CH2Cl2 ) 3616,3446,2931,1699,および 1513 cm-1;1H NMR(CDCl3)0.85(3H,d,J6.9Hz),0.98 (3H,d,J6.4Hz),1.23(6H,s),0.95-1.72(7H,m)に重なる1.61.(1H,d,D2O中で交換), 1.93-2.04(2H,m),2.14-2.36(1H,m),2.41(1H,dd,J15.2,10.1Hz),2.93(1H,q,J6.4H z),3.22(3H,s),3.37-3.48(3H,m),3.72(2H,m,tにD2O中で崩壊,J5.0Hz),5.04(1H,b road s)に重なる5.00(1H,d,J17.6Hz),5.29(1H,d,J10.8Hz),5.69(1H,d,J9.9Hz),6 .73(1H,dd,Ｊ17.5,10.6Hz);MS(NH3DCI)m/z 422(MH+),m/z 439(MNH4 +). 工程２．ムチリン １4−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート］ ジオキサン（5ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル ）カルバメート］（300mg、0.56mmol）を実施例１工程２に記載したごとく、濃H Cl（0.5ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理した。標記化合物をCH2Cl2／ヘキサン から結晶化した固体（108mg、47%）として単離した;νmax(CH2Cl2)3620.3564,34 46,2937,1733,1712,1512,および 1455 cm-1;1H NMR(CDCl3)0.76(3H,d,J6.4Hz),0 .86(3H,d,J7.0Hz),1.08-1.81(16H,m){1.16(3H,s),1.40(3H,s)包含},1.98-2.13(1 H,m)中に重なる2.08(1H,broad s),2.18-2.24(2H,m),2.39(1H,5重線,J6.9Hz),3.3 1-3.38(3H,m),3.68(2H,m,tにD2O中にて崩壊,J5.0Hz),4.98(1H,broad t),5.20(1H ,dd,J17.5,1.5Hz),5.35(1H,dd,J11.3,1.5Hz),5.64(1H,dsJ8.3Hz),6.56(1H,dd,J1 7.4,11.0Hz);MS(EI)m/z 484(M+).C23H37NO5 計算値 407.2762,測定値:407.2670. 実施例１４．ムチリン １４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバメート） 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバメート） （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン １４−クロロホルメート(300mg、0.75mmol)(実施例１２、工程 １、方法２に記載したごとく調製)を、乾ジクロロメタン（5ml）に溶解し、Ｎ− メチル−ベンジルアミン（0.293ml、2.25mmol）で処理し、実施例、工程１に記 載したごとく反応させた。標記化合物を泡状物質（323mg、90%）として単離した ;νmax(CH2Cl2)2981,2929,1698,および 1454 cm-1;1H NMR(CDC13)0.87(3H,d,J6. 7Hz),0.98(3H,d,J6.4Hz),ともに1.07-1.74(12H,m)に重なる1.20(3H,s)および1.2 6(3H,s),1.99-2.04(2H,m),2.16-2.24(1H,m),2.82および2.92(3H,s+s),2.92(1H,m ),3.21および3.23(3H,s+s),3.46-3.56(1H,m),4.28および4.76(ABq,J15.2Hz)with 4.32 および 4.76(ABq,J15.7Hz)(total 2H),5.01(1H,d,J17.6Hz),5.32(1H,,d,J 10.2Hz),5.72(1H,d,Ｊ9.9Hz),6.79-6.90(1H,m),7.22-7.31(SH,m);MS(NH3DCI)m/z 482(MH+),m/z499(MNH4 +)；MS(EI)m/z 481(M+).C30H43NO4 計算値 481.3192,測 定値:481.3199. 工程２．ムチリン １４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバメート） ジオキサン（5ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカ ルバメート)(270mg、0.56mmol)を実施例１工程２に記載したごとく、濃HCl(0.5ml )中の塩化亜鉛飽和溶液で処理した。標記化合物を固体（187mg、72%)として単離 した;νmax(CH2Cl2)3656.3564,2932,1734,1688,および 1453 cm-1;1H NMR(CDCl3 )0.76(3H,d,J5.9Hz),0.86(3H,d,J7.0Hz),1.41-1.81(15H,m),1.97-2.42(5H,m),2. 78 および 2.89(3H,s+s),3.32-3.38(1H,m),4.24 および 4.34(1H,d+d,J15.8Hz), 4.61(1H,d,J15.3Hz),5.32(1H,d,J17.5Hz),5.38(IH,d,J10.8Hz),5.75(1H,d,J8.3H z),6.56-6.73(1H,m),7.20-7.31(SH,m);MS(EI)m/z 467(M+);MS(NH3DCI)m/z 468(M H+). 実施例１５．１４−Ｏ−（モルフォリノカルボニル）ムチリン 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− １４−Ｏ−（モルフォリノカルボニル）−４−エピ−ムチリン アルゴン大気下で、モルフォリン(0.2ml、2.29mmol)を、ジクロロメタン(5ml) 中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピ−ムチリン １４−クロロホルメート(300mg、0.75mmol)(実施例１２工程 １、方法２)の溶液に添加した。２日後、反応液をジクロロメタンで希釈し、 1M HCl で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を除去して、粗産物を得た。 シリカゲル上のクロマログラフィーにより標記化合物（193mg、57％）を得た;ν max(CH2Cl2)1691cm-1,1H NMR(CDCl3)6.79(1H,dd,J17.6,10.7Hz),5.86(IH,d,J9.9 Hz),5.31(1H,d,J10.7Hz),5.01(1H,d,J17.6Hz),3.66(4H,m),3.49(5H,m),3.22(3H, s),2.93(1H,q,J6.4Hz),2.43(1H,dd,J15.2,10.0Hz),2.20(1H,m),1.99(2H,m),1.72 (1H,d,J11.3Hz),1.63(1H,d,J15.2Hz),1.52-1.20(SH,m),1.23(3H,s),1.20(3H,s), 1.09(1H,m),0.98(3H,d,J6.4Hz),0.89(3H,d,J6.9Hz),MS(EI),m/z 447(M+)測定値: 447.2990,C26H41NO5 計算値 447.2985. 工程２．１４−Ｏ−（モルフォリノカルボニル）−ムチリン ジオキサン（5ml）中の工程１の産物（153mg、0.34mmol）を実施例１工程２に 記載したごとく、濃HCl(1ml)中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物(81mg 、55%)を得た;νmax(CH2Cl2)3563,1733,および 1689 cm-1,1H,NMR(CDCl3)6.62(1 H,dd,J17.4,11.0Hz),5.70(1H,d,J8.4Hz),5.37(1H,dd,J11.0,1.6Hz),5.21(1H,dd, J17.4,1.6Hz),3.62(4H,m),3.43(4H,m),3.35(1H,d,J11.2,6.6Hz),2.36(1H,5重線, J7.0Hz),2.22(2H,m),2.10(1H,br),2.04(1H,m),1.81-1.57(4H,m),1.54-1.34(4H,m ),1.43(3H,s),1.19(1H,m),1.17(3H,s),0.86(3H,d,J7.0Hz),O.74(3H,d,J6.5Hz),M S(EI)m/z 433(M+)測定値: 433.2834,C25H39NO5訃算値 433.2828. 実施例１６．ムチリン １４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバメート） 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバメート） 実施例１２工程２のごとく、Ｎ−メチルアニリン（0.3ml、2.32mmol）を、ジ クロロメタン（5ml）中で（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート(300mg、0.75m mol)（実施例１２工程１、方法２）と反応させて、標記化合物（287mg、81%）を 得た;νmax(CH2Cl2)1693 cm-1;1H NMR(CDCl3)7.37(2H,m),7.24(3H,m),6.83(1H, m),5.69(1H,m),5.30(1H,d,J10.7Hz),5.00(1H,d,J17.5Hz),3.45(1H,m),3.32(3H,s ),3.19(3H,s),2.92(1H,m),2.41(1H,m),2.18(1H,m),1.99(2H,m),1.74-1.58(3H,m) ,1.38-1.02(11H,m),0.97(3H,d,J6.4Hz),0.82(3H,m);MS(EI)m/z 467(M+)測定値:4 67.3040,C29H41NO4計算値 467.3036. 工程２．ムチリン １４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバメート） ジオキサン（5ml）中の工程１の産物（270mg、0.58mmol）を実施例１工程２に 記載したごとく、濃 HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理して、標記化合物 （172mg、66%）を得た;νmax(CH2Cl2)3562,17341 1691cm-1;1H NMR(CDCl3)7.34( 2H,m),7.20(3H,m),6.64(1H,dd,J17.3,11.0Hz),5.71(1H,m),5.38(1H,d,J10.7Hz), 5.23(1H,d,J17.6Hz),3.33(1H,dd,J11.2,6.7Hz),3.28(3H,s),2.38-2.05(SH,m),1. 78-1.07(9H,m),1.58(3H,s),1.18(3H,s),0.85(3H,d,J7.0Hz),0.74(3H,m);MS(EI)m /z 453(M+)測定値:453.2884，C28H39NO4計算値 453.2879. 実施例１７．ムチリン １４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバメ ート］ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバメー ト］ 実施例１２工程２のごとく、３−ジメチルアミノプロピルアミン（0.07ml、0. 56mmol）を、ジクロロメタン（3ml）中で（3R）−３−デオキソ−１１−デオキ シ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメー ト(170mg、0.43mmol)と反応させて、標記化合物(147mg、74%）を得た;νmax(CH2C l2)3447,1698cm-1,1H NMR(CDCl3)6.78(1H,dd,J17.5,10.7Hz),5.62(1H,dd,J9.9Hz ),5.52(1H,m),5.29(1H,d,J10.7Hz),4.99(1H,d,J17.5Hz),3.48-3.15(3H,m),3.21( 3H,s),2.94(1H,q,J6.4Hz),2.42(1H,m),2.33(2H,t,J6.7Hz),2.21(6H,s),2.16(1H, m),1.98(2H,m),1.83(1H,br),1.67(5H,m),1.47(1H,m),1.30-1.05(3H,m),1.18(6H, s),0.97(3H,d,J6.4Hz),0.85(3H,d,J6.9Hz),MS(EI)m/z 462(M+)測定値:462.3457, C27H46N2O4 計算値 462.3458. 工程２．ムチリン １４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバメート ］ ジオキサン（3ml）中の工程１の産物（141mg、0.3mmol）を、濃HCl（1ml）で 処理し、室温で２４時間撹拌した。反応液を注意深く酢酸エチルおよび飽和炭酸 水素ナトリウムに分配し、水層を酢酸エチルで再抽出した。合一した有機層を乾 燥（MgSO4）し、濃縮して、標記化合物(123mg、90%)を得た:νmax(CH2Cl2)3447,1 733,1708cm-1;1H NMR(CDCl3)6.61(1H,dd,J17.4,11.0Hz),5.63(1H,d,J8.4Hz),5.3 5(2H,includesIH,dd,J11.0,1.5Hz),S.19(1H,dd,J17.4,1.6Hz),3.22(3H,m),2.35( 4H,m),2.19(6H,s),2.00(2H,m),1.68(7H,m),1.42(7H,m),1.16(3H,s),I.IS(1H,m), 0.85(3H,d,J7.0Hz),0.76(3H,d,J6.0Hz);MS(EI)m/z 448(M+)測定値:448.3302,C26 H44N2O4 計算値448.3301. 実施例１８．ムチリン １４−（Ｎ−ヒドロキシカルバメート） 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−ヒドロキシカルバメート） 実施例１２工程２のごとく、塩酸ヒドロキシル（50mg、0.72mmol）を、ジクロ ロメタン（3ml）中で（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− １１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート（150mg、0.38mmo l）およびジイソプロピルエチルアミン（0.2ml、1.15mmol）と反応させて、標記 化合物（80mg、54%）を得た;νmax(CH2Cl2)3534,1720,1698cm-1;1H NMR(CDCl3) 7.18(1H,s),6.67(2H includes 1H,dd,J17.5,10.6Hz),5.73(1H,d,J9.9Hz),5.29(I H,d,J10.7Hz),5.02(1H,d,17.5Hz),3.44(1H,ddd,J11.2,8.0,5.4Hz),3.21(3H,s),2 .89(1H,q,J6.4Hz),2.45(1H,dd,J15.2,10.1Hz),2.19(1H,m),1.99(2H,m),1.72(1H, d,J11.3Hz),1.62(1H,d,J15.2Hz),1.49(2H,m),1.35-1.03(4H,m),1.19(6H,s),O.99 (3H,d,J6.4Hz),0.84(3H,d,J6.9Hz);MS(3 NOBA ナトリウム)m/z 416(MNa+） 工程２．ムチリン １４−（Ｎ−ヒドロキシカルバメート） ジオキサン（3ml）中の工程１の産物（72mg、0.18mmol）を、実施例１工程２ に記載したごとく、濃HCl（1ml)中の塩化亜鉛飽和溶液で処理して、標記化合物( 47mg、68%）を得た;νmax(KBrディスク)3418,1728cm-1,1H NMR(CDCl3)9.38(1H,s ),8.59(1H,s),6.24(1H,dd,J17.7,11.1Hz),5.46(1H,d,J8.0Hz),5.11(1H,dd,J17.7 ,1.8Hz),5.04(1H,dd,J11.2,1.9Hz),4.46(1H,d,J6.1Hz),3.40(1H,m,),2.36(1H,br s),2.09(4H,m),1.65(2H,m),1.49(2H,m),1.33(3H,s),1.26(3H,m),1.06(4H,3H含 有,s),0.81(3H,d,J6.8Hz),0.67(3H,brd,J5.7Hz);MS(CI)m/z 397(MNH4 +). 実施例１９．ムチリン １４−（Ｎ−メトキシカルバメート） 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−メトキシカルバメート） 実施例１２工程２のごとく、塩酸メトキシルアミン（70mg、0.84mmol）を、ジ クロロメタン（3ml）中で（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート（167mg、0.4 2mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.22ml、1.26mmol）と反応させて 、標記化合物（164mg、96%）を得た;νmax(CH2Cl2)3379,1742,1698cm-1,1HNMR(C DCl3)7.39(1H,s),6.70(1H,dd,.1 17.5,10.7Hz),5.73(1H,d,J10.0Hz),5.29(1H,d, J10.7Hz),5.00(1H,d,17.5Hz),3.75(3H,s),3.46(1H,ddd,J11.2,4.9,2.9Hz),3.21( 3H,s),2.90(1H,q,J6.4Hz),2.46(1H,dd,J15.3,10.1Hz),2.19(1H,m),2.00(2H,m),1 .72(1H,d,J11.3Hz),1.65(IH,d,J15.3Hz),1.57(2H,m),1.36-1.06(4H,m),1.21(3H, s),1.19(3H,s),0.99(3H,d,J6.4Hz),0.86(3H,d,J6.9Hz);MS(EI)mtz 407(M+)測定 値:407.2670,C23H37NO5計算値 407.2672. 工程２．ムチリン １４−（Ｎ−メトキシカルバメート） ジオキサン（3ml）中の工程１の産物（144mg、0.35mmol）を、実施例１工程２ に記載したごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理して、標記化合物 （98mg、70%）を得た;νmax(CH2Cl2)3379,1735cm-1,1H NMR(CDCl3)7.28(1H, s),6.54(1H,dd,J17.4,11.0Hz),5.71(1H,d,J8.5Hz),5.37(1H,dd,J11.0,1.5Hz),5. 22(1H,dd,J17.4,1.5Hz),3.71(3H,s),3.35(1H,dd,J10.8,6.7Hz),2.34(1H,5重線,J 6.9Hz),2.23(2H,m),2.08(2H,m),1.71(4H,m),1.46-1.38(4H,m),1.42(3H,s),1.18( 3H,s),1.15(1H,m),0.88(3H,d,J7.1Hz),O.78(3H,d,J6.6Hz),MS(CI)m/z 411(MNH4 + ),394(MH+). 実施例２０．ムチリン １４−（Ｎ−ジメチルアミノカルバメート） 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−ジメチルアミノカルバメート） 実施例１２工程２のごとく、１，１−ジメチルヒドラジン（0.04ml、0.52mmol ）を、ジクロロメタン（3ml）中で（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −ジメチルアミノ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメー ト（167mg、0.42mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.15ml、0.86mmol ）と反応させて、標記化合物（130mg、73%）を得た;νmax(CH2Cl2)3330,1729,16 96cm-1,1H NMR(CDCl3)6.78(1H,dd,J17.5,10.7Hz),5.66(1H,d,J9.9Hz),5.54(1H,b r s),5.26(1H,d,J10.7Hz),4.98(1H,d,17.5Hz),3.46(1H,ddd,J11.2,4.7,2.9Hz),3 .21(3H,s),2.92(1H,q,J6.4Hz),2.58(6H,s),2.40(1H,dd,J14.9,10.2Hz),2.18(1H, m),1.98(2H,m),1.64(3H,m),1.53-1.05(5H,m),1.18(6H,s),0.98(3H,d,J6.4Hz),0. 84(3H,d,6.9Hz);MS(EI)m/z 420(M+)測定値: 420.2994,C24H4ON2O4 計算値 420.2 988. 工程２．ムチリン １４−（Ｎ−ジメチルアミノカルバメート） ジオキサン（3ml）中の工程１の産物（114mg、0.27mmol）を、実施例１７工程 ２に記載したごとく、濃HCl（1ml）で処理して、標記化合物（98mg、89%）を得 た;νmax(CH2Cl2)3330,1732cm-1,1H NMR(CDCl3)6.60(1H,dd,J17.4,11.0Hz),5.65 (1H,d,J8.4Hz),5.41(1H,br s),5.34(1H,dd,J11.0,1.5Hz),5.19(1H,dd,J17.4,1.5 Hz),3.34(1H,dd,J10.9,6.6Hz),2.55(6H,s),2.36(1H,5重線,J6.9Hz),2.22(2H,m), 2.03(2H,m),1.81-1.59(4H,m),1.42(7H,m),1.16(3H,s),1.12(1H,m),0.87(3H,d,J7 .0Hz),0.76(3H,d,J 6.2Hz);MS(EI)m/z 406(M+)測定値:406.2838，C23H39N2O4 計算値 406.2832. 実施例２１．ムチリン １４−［Ｎ−（メタンスルホニルアミノ）カルバメート ］ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（メタンスルホニルアミノ）カルバメート］ 実施例１２工程２のごとく、メタンスルホニルヒドラジン（94mg、0.85mmol） を、ジクロロメタン（3ml）中で（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３− メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート(170mg 、0.43mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.19ml、1.09mmol)、および４−ジ メチルアミノピリジン（触媒量）と反応させて、標記化合物（179mg、89%）を得 た;νmax(CH2Cl2)3372,1716,1698 cm-1,1H NMR(CDCl3)6.63(1H,dd,J17.5,10.7Hz ),5.85(1H,d,J10.1Hz),5.31(1H,d,J10.7Hz),5.03(1H,d,17.5Hz),4.32(2H,s),3.4 7(1H,ddd,J11.3,8.1,5.3Hz),3.33(3H,s),3.22(3H,s),2.87(1H,q,J6.4Hz),2.57(1 H,dd,J15.3,10.1Hz),2.21(1H,m)，2.00(2H,m),1.76(1H,d,J11.3Hz),1.67(1H,d,J 15.3Hz),1.54-1.05(6H,m),1.33(3H,s),1.21(3H,s),1.00(3H,d,J6.4Hz),0.87(3H, d,J6.9Hz);MS(EI)m/z 470(M+). 工程２．ムチリン １４−［Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）カルバメート］ ジオキサン（3ml）中の工程１の産物（124mg、0.26mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（102mg、8 5%）を得た;νmax(CH2Cl2)3371,1733cm-1,1H NMR(CDCl3)6.48(1H,dd,J17.4,11.0 Hz),5.81(1H,d,J8.6Hz),5.37(1H,dd,J11.0,1.4Hz),5.23(1H,dd,J17.4,1.4Hz),4. 28(2H,s),3.37(1H,dd,J10.6,6.7Hz),3.29(3H,s),2.24(4H,m),2.12(1H,br s),1.8 1-1.41(8H,m),1.59(3H,s),1.19(3H,s),1.17(1H,m),0.89(3H,d,J7.0Hz),0.77(3H, d,J6.8Hz);MS(CI)m/z474(MNH4 +). 実施例２２．ムチリン １４−（Ｎ−メタンスルホニルカルバメート） 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−メタンスルホニルカルバメート） 実施例１２工程２のごとく、DMF（0.5ml）中のメタンスルホンアミド（80mg、0 .84mmol）を、ジクロロメタン（3ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキ シ−３−ジメチルアミノ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホ ルメート(170mg、0.43mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.19ml、1.09mmol） および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）と反応させて、標記化合物（191m g、98%）を得た;νmax(CH2Cl2)3364,1742,1698 cm-1,1H NMR(CDCl3)6.59(1H,dd, .11 7.5,10.7Hz),5.80(1H,d,J10.0Hz),5.31(1H,d,J10.7Hz),5.07(IH,d,17.5Hz), 3.44(1H,ddd,J11.2,8.2,5.5Hz),3.32(3H,s),3.22(3H,s),2.86(1H,q,J6.4Hz),2.5 2(1H,dd,J15.4,10.1Hz),2.20(1H,m),1.99(2H,m),1.74(IH,d,J11.3Hz),1.66(1H,d ,J15.4Hz),1.55-1.05(6H,m),1.23(3H,s),1.21(3H,s),1.03(3H,d,J6.4Hz),0.88(3 H,d,J6.9Hz);MS(EI)m/z 455(M+). 工程２．ムチリン １４−（Ｎ−メタンスルホニルカルバメート） ジオキサン（3ml）中の工程１の産物（144mg、0.32mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃 HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（113mg、 81%）を得た;νmax(CH2Cl2)3366,1737cm-1,1H NMR(CDCl3)6.45(1H,dd,J17.4,11. 0Hz),5.75(1H,d,J8.5Hz),5.37(1H,dd,J11.0,1.3Hz),5.23(1H,dd,J17.4,1.4Hz),3 .36(1H,dd,J10.4,6.7Hz),3.27(3H,s),2.24(4H,m),2.09(1H,br s),1.81-1.40(8H, m),1.43(3H,s),1.20(3H,s),1.19(1H,m),0.89(3H,d,J7.0Hz),0.78(3H,d,J6.8Hz); MS(CI)m/z 459(MNH4 +) 実施例２３．ムチリン １４−（Ｎ−ベンゾイルアミノカルバメート） 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−ベンゾイルアミノカルバメート） 実施例 工程１のごとく、ベンゾイックヒドラジド（90mg、0.66mmol）を、ジ クロロメタン（3ml）中で（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ −11−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート(130mg、0.33mmol )、ジイソプロピルエチルアミン（0.17ml、0.98mmol）と反応させて、標記化合 物（163mg、100%）を得た;νmax(CH2Cl2)3403,1729,1696cm-1,1H NMR(CDCl3)8.1 2(1H,br),7.82(2H,d,J7.3Hz),7.56(1H,t,J7.3Hz),7.45(2H,t,J7.4Hz),6.84(1H,b r),6.68(1H,dd,J17.5,10.7Hz),5.73(1H,d,J9.9Hz),5.26(1H,d,J10.7Hz),5.00(1H ,d,17.5Hz),3.44(1H,m),3.22(3H,s),2.89(1H,q,J6.4Hz),2.47(1H,dd,J15.2,10.0 Hz),2.19(1H,m),2.01(2H,m),1.75-1.20(13H,m),1.12(1H,m),0.98(3H,d,J6.4Hz), 0.94(3H,br d,J6.5Hz);MS(EI)m/z 496(M+). 工程２．ムチリン １４−（Ｎ−ベンゾイルアミノカルバメート） ジオキサン（3ml）中の工程１の産物（153mg、0.31mmol）を、実施例１工程２ に記載したごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理して、標記化合物 （110mg、67％）を得た;νmax(CH2Cl2)3405,1734,1691cm-1,1H NMR(CDCl3)8.14( 1H,br),7.79(2H,d,J7.2Hz),7.54(1H,t,J7.3Hz),7.43(2H,t,J7.4Hz),6.80(1H,br) ,6.52(1H,dd,J17.4,11.1Hz),5.69(1H,d,J8.5Hz),5.34(1H,dd,J11.3Hz),5.23(1H, dd,J17.4Hz),3.36(1H,dd,J10.7,6.5Hz),2.27(3H,m),2.07(2H,m),1.80-1.43(8H,m ),1.61(3H,s),1.19(3H,s),1.18(1H,m),0.87(6H,d,J6.9Hz);MS(EI)m/z 482(M+). 実施例２４．ムチリン １４−（Ｎ−ベンゾイルカルバメート） 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−ベンゾイルカルバメート） 実施例１工程１のごとく、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（335mg、1.0mmol）を、ジクロロメタン （5ml）中のイソシアン酸ベンゾイルと反応させて、標記化合物（478mg、99%） を得た;νmax(CH2Cl2)3423,1777,1714 1698 cm-1,1H NMR(CDCl3)7.99(1H,brs),7 .83(2H,d,J7.0Hz),7.61(1H,t,J7.3Hz),7.50(2H,m),6.73(1H,dd,J17.4,10.6Hz),5 .85(1H,d,J9.9Hz),5.30(1H,d,J10.7Hz),5.02(1H, d,17.5Hz),3.47(1H,ddd,J11.2,8.3,5.3Hz),3.23(3H,s),2.91(1H,q,J6.4Hz),2.54 (1H,dd,J15.3,10.1Hz),2.21(1H,m),2.01(2H,m),1.75(1H,d,J11.2Hz),1.73(1H,d, J15.3Hz),1.62-1.08(6H,m),1.32(3H,s),1.21(3H,s),1.01(3H,d,J6.4Hz),0.91(3H ,d,J6.9Hz);MS(EI)m/z 481(M+)測定値:481.2823,C29H39NO5 計算値 481.2828. 工程２．ムチリン １４−（Ｎ−ベンゾイルカルバメート） ジオキサン（3ml）中の工程１の産物（370mg、0.77mmol）を、実施例１工程２ に記載したごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理して、標記化合物 （208mg、58%）を得た;νmax(CH2Cl2)3429,1779,1733cm-1,1H NMR(CDCl3)7.96(1 H,s),7.80(2H,d,J7.1Hz),7.59(1H,t,J7.3Hz),7.48(2H,t,J7.4Hz),6.56(1H,dd,J1 7.4,11.0Hz),5.84(1H,d,J8.5Hz),5.38(1H,dd,J11.0,1.5Hz),5.24(1H,dd,J17.4,1 .5Hz),3.77(1H,dd,J10.9,6.6Hz),2.35(1H,5重線,J7.0Hz),2.19(4H,m),1.82-1.30 (8H,m),1.52(3H,s),1.20(3H,s),1.13(1H,m),0.89(3H,d,.I 7.0Hz),0.81(3H,d,J= 6.6Hz);MS(CI)m/z 485(MNH4 +). 実施例２５．抗菌活性 以下の表は、代表的な１４−カルバメート誘導体の抗菌活性をチアムリンと比 較して示す。活性を、最低阻害濃度（10―6g/ml）として示し、マィクロタイタ ーにおける標準的ブロース希釈法を用いて決定した。Ｂ．ｆ．＝バクテロイデス・フラギリスＢ７０（Bacteroides fragilis B70）； Ｅ．ｃ．＝エシェリシア・コリＤＣ２（Escherichia coli DC2）； Ｈ．ｉ．＝ヘモフィリス・インフルエンザＱ１（Haemophilus influenzaeQ1）； Ｍ．ｃ．＝モラキセラ・カタラリス１５０２（Moraxella catarrhalis 1502）； Ｅ．ｆ．＝エンテロコッカス・フェカリスＩ（Enterococcus faecalis I）； Ｓ．ａ．＝スタフィロコッカス・アウレウス・オックスフォード（Staphylococc usaureus Oxford）； Ｓ．ｅ．＝スタフィロコッカス・エピダミディスＰＨＬＮ２０（Staphylococcus epidermidis PHLN 20）； Ｓ．ａｇ．＝ストレプトコッカス・アガラクチアエ・ヘスター（Streptococcusa galactiae Hester）； Ｓ．ｐｎ．＝ストレプトコッカス・ニューモニアエ１７６１（Streptococcuspne umoniae 1761）； ｓ．ｐ．＝=ストレプトコッカス・ピオゲネスＣＮ１０(Streptococcus pyogenes CN 10） 実施例２６．ムチリン １４−［Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバメート］ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバメート］ 実施例１２工程２のごとく、フェネチルアミン（0.16ml、29mmol）をジクロロ メタン（5ml）中で（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−ジメチルアミ ノ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート（170mg、0.4 3mmol）と反応させて、標記化合物（200mg、97%）を得た;νmax(CH2Cl2)2902,22 54,1794,1703,1644,および1465cm-1;1H NMR(CDCl3)0.84(3H,d,J6.9Hz),0.97(3H, d,J6.4Hz),1.14(3H,s)および1.18(3H,s)包含1.05-2.27(12H,m),2.38(1H,dd,J15. 3,10.0Hz),2.82(1H,dd,J13.2,6.9Hz),2.94(1H,q,J6.4Hz),3.21(3H,s),3.373.61( 3H,m),4.65(1H,broad t),5.00(1H,d,J17.5Hz),5.31(1H,d,J10.6Hz),5.64(1H,d,J 9.8Hz),6.75(1H,dd,J17.8,10.7Hz),7.18-7.34(5H,m);MS(NH3DCI)m/z 482(MH+)。 工程２．ムチリン １４−［Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバメート］ ジオキサン（5ml）中の工程１の産物（200mg、0.42mmol）を、実施例１工程２ に記載したごとく、濃HCl（0.5ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理して、標記化合 物（75mg、39%）を得た;νmax(CH2Cl2)3445,1733,1712,および1635,cm-1;1HNMR( CDCl3)0.75(3H,broad s),0.86(3H,d,J7.0Hz),1.16(3H,s)および1.35(3H,s)包含1 .06-2.23(18H,m),2.37(1H,5重線,J6.6Hz),2.77(1H,q,J6.5Hz),3.30-3.51(3H,m), 4.11(2H,q,J7.2Hz),4.66(1H,broad s),5.21(1H,dd,J17.3,1.2Hz),5.35(1H,d,J10 .8Hz),5.64(1H,d,J8.3Hz),6.58(1H,dd,J17.4,10.9Hz),7.14-7.31(5H,m);MS(EI)m /z 467(M+),MS(NH3DCI)m/z 468(MH+) 実施例２７．ムチリン １４−［Ｎ−（１−（Ｒ）−フェニル−２−ヒドロキシ ）エチルカルバメート］ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（１−（Ｒ）−フェニル−２−ヒドロキシ） エ チルカルバメート］ 実施例１２工程２に記載のごとく、（R）−２−フェニルグリシノール（177mg 、1.29mmol）を、ジクロロメタン（5ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デ オキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホル メート（170mg、0.43mmol）と反応させて、標記化合物（220mg、定量）を得た; νmax(CH2Cl2)3600,3433,2931,1698,および 1503cm-1,1H NMR(CDCl3)0.82(3H,d, J6.6Hz),0.95(3H,d,J6.4Hz),0.98-2.22(18H,m),2.43(1H,dd,J15.3,10.0Hz),2.87 (1H,q,J6.5Hz),3.23(3H,s),3.46(1H,s),3.89(2H,m),4.13(2H,dd,J14.3,7.1Hz),4 .87(1H,broads),4.99(1H,d,J17.5Hz),5.27(1H,d,J7.3Hz),5.64(1H,d,J9.9Hz),6. 66(1H,dd,J17.4,10.6Hz),7.27-7.37(SH,m). 工程２．ムチリン １４−［Ｎ−（１−（Ｒ）−フェニル−２−ヒドロキシ）エ チルカルバメート］ ジオキサン（5ml）中の工程１の産物（212mg、0.42mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（0.5ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（81mg、 39%）を得た;νmax(CH2Cl2)3565,3433,2961,1732,1713,および 1503 cm-1;1 H N MR(CDCl3)0.73(3H,broad d),0.84(3H,d,J7.0Hz),0.97-1.76(18H,m),1.93-2.30(3 H,m),2.32(1H,5重線.,J6.6Hz),3.25-3.40(1H,m),3.70-3.95(2H,m),4.75-4.87(1H ,broad s),5.15-5.35(3H,m),5.62(1H,d,J8.3Hz),7.27-7.37(SH,m);MS(EI)m/z 48 3(M+),(NH3DCI)m/z 484(MH+). 実施例２８．ムチリン １４−［Ｎ−２−（メトキシカルボニル）エチルカルバ メート］ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−２−（メトキシカルボニル）エチルカルバメ ート］ 実施例１２工程２に記載のごとく、塩酸β−アラニンメチルエステル（120mg 、0.86mmol）を、ジクロロメタン（5ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デ オキ シ−３−ジメチルアミノ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホ ルメート(170mg、0.43mmol)、および、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.150 ml、0.86mmol)と反応させて、標記化合物（185mg、93%）を得た;νmax(CH2Cl2)3 446,2930,1733,1709,1509,および1456cm-1;1H NMR(CDCl3)0.81(3H,d,J6.9Hz),0. 97(3H,d,J6.4Hz),1.04-1.71(14H,m),1.92-2.04(2H,m),2.13-2.22(1H,m),2.39(1H ,dd,J15.2,10.0Hz),2.55(2H,t,J5.7Hz),2.92(1H,q,J6.4Hz),3.21(3H,s),3.413.5 4(3H,m),3.69(3H,s),4.99(1H,d,J17.6Hz),5.13(1H,t,J6.0Hz),5.28(1H,d,J10.7H z),5.63(1H,d,.19.9Hz),6.74(1H,dd,.1 17.5,10.7Hz);MS(NH3DCI)m/z 464(MH+), m/z 481(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−［Ｎ−２−（メトキシカルボニル）エチルカルバメー ト］ ジオキサン（5ml）中の工程１の産物（200mg、0.42mmol）を、濃 HCl（0.5ml ）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エ チルおよび飽和塩化ナトリウム溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し、合 一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で（２回）洗浄した。有機層を最終 的に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。シリカゲル上でジ クロロメタンで負荷し、ヘキサン中の酢酸エチルの混合物で溶出したクロマトグ ラフィーにより精製した。標記化合物を泡状物質（21mg、12%）として得た;νma x(CH2Cl2)3564,3446,1734,1713,および 1509 cm-1;1H NMR(CDCl3)0.71(3H,broad d,J6.0Hz),0.85(3H,d,J7.0Hz),1.13(3H,s)および1.37(3H,s)包含1.07-1.79(15H, m),1.96-2.23(4H,m),2.35(1H,5重線.,J6.9Hz),2.52(2H,t,.J5.9Hz),3.30-3.50(3 H,m),3.67(3H,s),5.06(1H,broad t),5.26(1H,dd,J17.5,1.5Hz),5.34(1H,dd,J11. 0,1.5Hz),5.62(1H,d,J8.4Hz),6.56(1H,dd,J17.4,11.0Hz);MS(EI)m/z 449(M+),(N H3DCI)m/z 450(MH+). 実施例２９．ムチリン １４−［Ｎ−２−カルボキシエチルカルバメート］ 工程１．ムチリン １４−［Ｎ−２−カルボキシエチルカルバメート］ 実施例２８工程２からの炭酸水素ナトリウム溶液を塩酸（5M）で酸性化し、得 られた溶液を酢酸エチルで（２回）抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液 で洗浄後、乾燥（MgSO4）し、溶媒を減圧下エバポレーションによって除去し、 標記化合物を白色固体（43mg、24%）として得た;νmax(CH2Cl2)3446,2961,1730, 1714,および 1509 cm-;1H NMR(CDCl3)0.72(3H,broad d,J5.7Hz),0.86(3H,d，J7. 0Hz)，0.97-1.79(15H，m)，1.96-2.23(5H，m),2.55-2.60(2H，m),3.34-3.46(3H, m),5.07-5.38(3H,m),5.61-5.68(1H,m),6.50-6.52(1H,m);MS(EI)m/z 435(M+);MS( NH3DCI)m/z 436(MH+),m/z453(MNH4 +) 実施例３０．ムチリン １４−［Ｎ−（ヒドロキシイミノベンジル）カルバメー ト］ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（ヒドロキシイミノベンジル）カルバメート ］ 実施例１２工程２に記載のごとく、ベンズアミドオキシム（129mg、0.94mmol ）を、ジクロロメタン（3ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート(170 mg、0.43mmol)と反応させて、標記化合物（180mg、84%）を得た；νmax(CH2Cl2) 3519,3414,2930,1759,1697,1640,1586,および1457cm-1;1H NMR(CDCl3)0.93(3H,d ,J6.9Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.20(3H,s)および1.30(3H,s)包含1.07-1.60(13H,m ),1.74(1H,d,J11.2Hz),1.77(1H,d,.115.3Hz),1.94-2.04(2H,m),2.15-2.24(1H,m) ,2.52(1H,dd,J15.2,10.2Hz),2.88(1H,q,J6.4Hz),3.23(3H,s),3.43-3.54(1H,m),4 .99(1H,d,J17.4Hz),S.09(1H,broad s),5.27(1H,d,J10.8Hz),5.70(1H,d,J10.0Hz) ,6.75(1H,dd,J17.5,10.7Hz),7.38-7.52(3H,m),7.69-7.73(2H,m);MS(NH3DCI)m/z 497(MH+). 工程２．ムチリン １４−［Ｎ−（ヒドロキシイミノベンジル）カルバメート］ ジオキサン(4ml)中の工程１の産物(160mg、0.33mmol）を、実施例１工程２の ごとく、濃HCl（0.8ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（114mg、7 2%）を得た;νmax(CH2Cl2)3520,3414,2932,1761,1733,1710,1640,および 1587 c m-1;1H NMR(CDCl3)0.84(3H,d,J6.7Hz),0.88(3H,d,J7.1Hz),1.19(3H,s)および1.5 0(3H,s)包含0.99-1.82(16H,m),2.32(1H,5重線.,J6.8Hz)包含2.08-2.34(4H,m),3. 36(1H,dd,J10.5,6.6Hz),5.06(2H,broad s),5.23 (1H,dd,J17.3,1.SHz),5.37(1H,dd,J11.2,1.4Hz),5.69(1H,d,J8.6Hz),6.57(1H,dd ,J17.3,11.0Hz),7.267.51(3H,m),7.67-7.71-(2H,m);MS(NH3DCI)m/z 483(MH+). 実施例３１．ムチリン １４−[Ｎ−(４−メトキシベンゾイル）カルバメート］ 工程１．４−メトキシベンゾイルイソシアネート アルゴン大気下、銀シアネート（689mg、4.6mmol）を乾ジクロロメタン（5ml ）中に懸濁した。ジクロロメタン（5ml）中の塩化４−メトキシベンゾイル（682 mg、4.0mmol）の溶液を添加し、不均一な混合物をArcusら(J.Chem.Soc.1954,401 8)の方法に従って、抑えた光の下で撹拌還流した。１時間後、反応液を冷却し、 Kieselguhrを通して濾過した。溶液を直ちに次の反応に使用した。Vmax(CH2Cl2 ）2246 cm-1 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−(４−メトキシベンゾイル）カルバメート］ 工程１からの溶液を０℃に冷却し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（335mg、1.0mmol）で処理し、 反応液を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1.0Mの塩酸、次に 水、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥（MgSO4）後、粗物質を シリカゲル上のクロマトグラフィーにジクロロメタンで負荷し、ヘキサン中の20 %酢酸エチルで溶出して精製した。減圧下溶媒をエバポレーションして、標記化 合物（488mg、95%）を得た;融点（CH2Cl2／ヘキサン）１６８℃;νmax(CH2Cl2)34 27,3300,2931,1774,1697,1605,および1479cm-1;1H NMR(CDCl3)0.90(3H,d,J6.9Hz ),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.20(3H,s)および1.32(3H,s)包含1.07-1.56(12H,m),1.72( 1H,d,J 15.3Hz),1.74(1H,d,J 11.2Hz),1.94-2.04(2H,m),2.16-2.24(1H,m),2.53( 1H,dd,J15.2,I0.1Hz),2.91(1H,q,J6.2Hz),3.23(3H,s),3.42-3.50(1H,m),3.87(3H ,s),5.00(1H,d,J17.5Hz),5.29(1H,d,J10.7Hz),5.84(1H,d,J9.9Hz),6.73(1H,dd,J 17.4,10.6Hz),6.97(2H,d,J8.9Hz),7.81(2H,d,J8.9Hz);MS(EI)m/z 511(MH+); (NH3DCI)m/z 512(MH+);(測定値:C,70.38;H,8.21;N,2.91.C30H41NO6計算値C,70.4 2;H,8.08;N,2.74) 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−(４−メトキシベンゾイル）カルバメート］ ジオキサン（5ml）中の工程２の産物（440mg、0.85mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（140mg、33 %）を得た;融点（CH2Cl2／ヘキサン）１０８℃;(dec.);νmax(CH2Cl2)3564,3429 ,2961,1776,1733,1710,1607,および1479cm-1;1H NNIR(CDCl3)0.81(3H,d,J6.6Hz) ,0.88(3H,d,J7.OHz),1.15(3H,s)および1.51(3H,s)包含1.10-1.81(15H,m),2.09-2 .26(2H,m)に重なる2.12(1H,bs),2.35(1H,5重線.,J6.9Hz),3.36(1H,dd,J11.0,6.6 Hz),3.86(3H,s),5.22(1H,dd,.117.3,1.5Hz),5.37(1H,dd,.111.0,1.4Hz),5.83(1H ,d,J8.5Hz),6.56(1H,dd,J17.3,11.0Hz),6.95(2H,d,.18.8Hz),7.77(2H,d,J8.8Hz) ,7.88(1H,bs);MS(NH3DCI)m/z 498(MH+);(測定値:C,69.88;H,7.67;N,2.93.C29H39 NO6計算値C,70.00;H,7.90;N,2.81) 実施例３２．ムチリン １４−[Ｎ−(４−ニトロベンゾイル）カルバメート］ 工程１．４−ニトロベンゾイルイソシアネート アルゴン大気下、銀シアネート（689mg、4.6mmol）を乾ジクロロメタン（5ml） 中に懸濁した。ジクロロメタン（5ml）中の塩化４−ニトロベンゾイル（682mg、 4.0mmol）の溶液を添加し、実施例３１工程１に記載のごとく、反応液を処理し た。溶液を直ちに次の反応に使用した。 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−(４−ニトロベンゾイル）カルバメート］ 工程１からの溶液を０℃に冷却し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（335mg、1.0mmol）で処理し、 反応液を１時間撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化 合物（480mg、91%）を単離した;νmax(CH2Cl2)3406,2959,1780,1733,1698,1607, および1531cm-1;1HNMR(CDCl3)0.90(3H,d,J6.8Hz),1.03(3H,d,J 6.4Hz),1.20(3H,s)および1.31(3H,s)包含1.08-1.59(12H,m),1.69(1H,d,J15.5Hz) ,1.75(1H,d,J11.6Hz),1.93-2.05(2H,m),2.15-2.25(1H,m),2.54(1H,dd,J15.2,10. 1Hz),2.89(1H,q,J6.4Hz),3.22(3H,s),3.41-3.50(1H,m),5.01(1H,d,J/17.5Hz),5. 28(1H,d,J10.7Hz),5.84(1H,d,.19.9Hz),6.64(1H,dd,J17.4,10.7Hz),8.00(2H,d,J 8.7Hz),8.22(1H,bs),8.35(2H,d,J8.9Hz);MS(NH3DCI)m/z544(MNH4 +). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−(４−ニトロベンゾイル）カルバメート］ ジオキサン（10ml）中の工程２の産物（440mg、0.83mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（282mg、6 6%）を得た;νmax(CH2Cl2)3551,3412,29591786,1734,1699,1607,および1531cm-1 ;1H NMR(CDCl3)0.80(3H,d,J6.8Hz),0.88(3H,d,J7.0Hz),1.10-1.23(4H,m),1.50(3 H,s)包含1.41-1.82(12H,m),2.11(1H,bs),2.14-2.34(3H,m),3.37(1H,dd,J10.7,6. 6Hz),5.24(1H,dd,J17.3,1.4Hz),5.36(1H,dd,J10.9,1.3Hz),5.81(1H,d,J8.5Hz),6 .49(1H,dd,J17.3,11.0Hz),7.94(2H,d,J8.8Hz),8.04(1H,bs),8.33(2H,d,.18.8Hz) . 実施例３３．ムチリン １４−[Ｎ−(３−ニトロベンゾイル）カルバメート］ 工程１．３−ニトロベンゾイルイソシアネート アルゴン大気下、銀シアネート（689mg、4.6mmol）を乾ジクロロエタン（5ml） 中に懸濁した。ジクロロエタン（5ml）中の塩化３−ニトロベンゾイル（682mg、 4.0mmol）の溶液を添加し、実施例31工程１に記載のごとく処理する前に、反応 液を４時間環流して撹拌した。溶液を直ちに次の反応に使用した。Vmax(CH2Cl2 ）2247cm-1 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−(３−ニトロベンゾイル）カルバメート］ 工程１からの溶液を０℃に冷却し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（335mg、1.0mmol）で処理し、 反応液を１時間撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化 合物（523mg、定量）を単離した;νmax(CH2Cl2)3406,2930,1781,1720,1698,1618 ,および 1537cm-1;1HNMR(CDCl3)0.91(3H,d,J6.8Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.20(3H ,s)および1.30(3H,s)包含1.08-1.60(12H,m),1.67-1.77(2H,m),2.00-2.05(2H,m), 2.15-2.25(1H,m),2.55(1H,dd,J15.3,10.1Hz),2.89(1H,q,J6.3Hz),3.22(3H,s),3. 41-3.50(1H,m),5.01(1H,d,J17.5Hz),5.24(1H,d,J10.7Hz),5.86(1H,d,J10.0Hz),6 .62(1H,dd,J17.4,10.6Hz),7.73(1H,t,J8.0Hz),8.20(1H,d,J7.9Hz),8.23(1H,s),8 .46(1H,dd,J7.8,I.0Hz),8.67(1H,m);MS(NH3DCI)m/z 544(MNH4 +). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）カルバメート] ジオキサン（10ml）中の工程２の産物（483mg、0.92mmol）を、実施例１工程 ２のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（280mg 、66%）を得た；融点（CH2Cl2／ヘキサン）１２１℃；νmax(CH2Cl2)3564,3418, 2940,1782,1733,1617,および1537cm-1;1H NMR(CDCl3)0.80(3H,d,J6.7Hz),0.88(3 H,d,J6.9Hz),1.09-1.23(4H,m),1.40-1.81(12H,m),2.11(1H,bs),2.14-2.33(3H,m) ,3.36(1H,dd,J10.7,6.7Hz),5.23(1H,dd,J17.4,1.4Hz),5.31(1H,dd,J10.9,1.2Hz) ,5.81(1H,d,J8.0Hz),6.49(1H,dd,J17.3,11.0Hz),7.71(1H,t,J8.0Hz),8.17(1H,dt ,J7.9,1.3Hz),8.29(1H,bs),8.43(1H,dt,J8.0,1.1Hz),8.64(1H,t,J1.9Hz);MS(NH3 DCI)m/z 530(MNH4 +);(測定値:C,65.95;H,7.23;N,5.35.C28H36N2O7計算値C,65.61 ;H,7.08;N,5.46). 実施例３４．ムチリン １４−[Ｎ−（４−アミノベンゾイル）カルバメート] ムチリン １４−[Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）カルバメート]（79mg、0.15 mmol）をエタノール（10ml）に懸濁した。酢酸エチル（2ml）を添加して、完全 に溶解させた。アルゴン大気下、塩化第二スズ（146mg、0.75mmol）を添加し、 反応液を暖めて還流した。１時間後、反応液を冷却し、酢酸エチル／水に注ぎ、 炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を乾燥（MgSO4）し、シリカゲル上でク ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶出して精製した。標 記化合物を有色泡状物質（44mg、61%）として単離した；νmax(CH2Cl2)3684,340 5, 2933,1782,1773,1733,1605,および1473cm-1;1H NMR(CDCl3)0.80(3H,d,J6.5Hz),0 .88(3H,d,J7.0Hz),1.09-1.26(4H,m),1.40-1.81(12H,m),2.04-2.37(4H,m),3.36(1 H,dd,J10.6,6.6Hz),4.13(2H,bs),5.22(1H,dd,J17.4,1.5Hz),5.36(1H,dd,J11.0,1 .3Hz),5.78(1H,d,J8.4Hz),6.56(1H,dd,J17.4,1I.0Hz),6.65(2H,d,J8.7Hz),7.64( 2H,d,J8.7Hz),7.83(1H,bs);MS(NH3DCI)m/z 483(MH+). 実施例３５．ムチリン １４−[Ｎ−（３−アミノベンゾイル）カルバメート] ムチリン １４−[Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）カルバメート]（100mg、0.1 9mmol）をエタノール（10ml）に懸濁した。酢酸エチル（2ml)を添加して、完全 に溶解させた。実施例３４記載のごとく、塩化第二スズ（185mg、1.0mmol）を添 加し、反応液を処理した。標記化合物を有色泡状物質（55mg、60%）として単離 した；νmax(CH2Cl2)3395,2932,1778,1733,1716,1624,および1479cm-1;1HNMR(CD Cl3)0.80(3H,d,J6.6Hz),0.88(3H,d,J7.0Hz),1.10-1.82(16H,m,1.19(3H,s)および 1.51(3H,s)包含),2.09-2.37(4H,m),3.37(1H,dd,J10.8,6.6Hz),3.86(2H,bs),5.23 (IH,dd,J17.4,1.5Hz),5.39(1H,dd,J11.0,1.4Hz),5.82(1H,d,J8.5Hz),6.58(1H,dd ,J17.3,11.0Hz),6.86(1H,dd,J7.8,2.4Hz),7.06(1H,d,J7.8Hz),7.13(1H,t,J2.0Hz ),7.23(1H,t,J7.8Hz),7.88(1H,bs);MS(ESI,-ve ion)m/z 481(M-H-). 実施例３６．ムチリン １４−[Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）カルバメー ト] 工程１．２−アセトキシベンゾイルイソシアネート 実施例３３工程１に記載の方法のごとく、ジクロロエタン（10ml）中で銀シア ネート（689mg、4.6mmol）および塩化Ｏ−アセチルサリコイル（794mg、4.0mmol ）を反応させた。標記化合物を直ちに次の反応に使用した。 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピームチリン １４−[Ｎ−（２−アセトキシベンゾイル）カルバメート] 工程１からの溶液を０℃に冷却し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −メトキシ−１１−オキソ−４−エピームチリン（335mg、1.0mmol）で処理し、 反応液を１時間撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化 合物(80%純粋)（385mg、70%）を単離した；νmax(CH2Cl2)3411,2981,2931,1778, 1732,1698,1606,および1480cm-1;1H NMR(CDCl3)0.89(3H,d,J6.8Hz),1.00(3H,d,J 6.4Hz),1.20(3H,s)および1.26(3H,s)包含1.08-1.60(12H,m),1.67-1.76(2H,m),1. 95-2.05(2H,m),2.15-2.25(1H,m),2.38(3H,s),2.50(1H,dd,J15.3,10.1Hz),2.88(1 H,q,J6.3Hz),3.22(3H,s),3.42-3.48(1H,m),5.00(1H,d,J17.5Hz),5.30(1H,d,J10. 7Hz),5.81(1H,d,J10.0Hz),6.72(1H,dd,J17.4,10.6Hz),7.21-7.42(2H,m),7.68(1H ,dt,J7.8,1.4Hz),8.09(1H,dd,J7.9,1.6Hz),8.36(1H,bs),8.46(1H,dd,J7.8,1.0Hz ),8.67(1H,m),MS(El)m/z 539(MH+）;(NH3DCI)m/z 540(MH+). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（３−ヒドロキシベンゾイル）カルバメート] ジオキサン（10ml）中の工程２の産物（80%純粋な物質の385mg、0.50mmol）を 、実施例１工程２のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理した。粗 物質をエタノール（2ml）に溶解し、室温で１時間1.0M水酸化ナトリウムで処理 した。溶液をヘキサンおよび水中の酢酸エチル中に注いだ。有機層を飽和塩化ナ トリウムで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。シリカゲル上でクロマトグラフィーを 行い、トルエン中の10%アセトンで溶出することにより精製した。標記化合物を 白色固体（115mg、47%）として単離した；融点（CH2Cl2／ヘキサン）１７０℃； νmax(CH2Cl2)3566,3434,2960,1775,1733,1673,および1493cm-1;1H NMR(CDCl3)O .79(3H,d,J6.7Hz),0.89(3H,d,J6.9Hz),1.09-1.25(4H,m),1.37-1.81(12H,m),2.11 -2.33(4H,m),3.37(1H,dd,J10.2,6.6Hz),5.22(1H,dd,J17.4,1.3Hz),5.35(1H,dd,J 10.9,I.lHz),5.81(1H,d,J8.5Hz),6.52(1H,dd,J17.3,11.0Hz),6.90(1H,td,J7.5,0 .8Hz),7.02(1H,dd,J8.3,0.9Hz),7.18-7.28(1H,m),7.95(1H,d,J7.6Hz),8.45(1H,b s),11.31(1H,bs);MS(ESI -ve ion)m/z 482(M-H-). 実施例３７．ムチリン １４−[Ｎ−（４−アセトキシベンゾイル）カルバメー ト] 工程１．４−アセトキシベンゾイルイソシアネート 実施例３４工程１に記載の方法のごとく、ジクロロエタン（10ml）中で銀シア ネート（950mg、6.3mmol）および塩化４−アセトキシベンゾイル（1.09g、5.5mmol ）を反応させた。標記化合物を直ちに次の反応に使用した。vmax（CH2Cl2）2240 cm-1工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−アセトキシベンゾイル）カルバメ ート] 工程１からの溶液を０℃に冷却し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（446mg、1.27mmol）で処理し、 反応液を１時間撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化 合物（620mg、91%）を単離した;νmax(CH2Cl2)3420,2930 1777,1762,1731,1714, 1698,1604,および1478cm-1;1H NMR(CDCl3)0.89(3H,d,J6.8Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz ),1.07-1.56(12H,m),1.72(1H,d,J15.4Hz),1.74(1H,d,J11.2Hz),1.94-2.10(2H,m) ,2.15-2.48(1H,m),2.33(3H,s),2.53(1H,dd,J15.2,10.0Hz),2.90(1H,q,J6.4Hz),3 .22(3H,s),3.42-3.50(1H,m),5.02(1H,d,.117.5Hz),5.29(1H,d,J10.7Hz),5.85(1H ,d,J9.9Hz),6.72(1H,dd,J17.5,10.7Hz),7.24(2H,d,J8.7Hz),7.86(2H,d,J8.7Hz), 8.02(1H,bs). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（４−アセトキシベンゾイル）カルバメート] ジオキサン（10ml）中の工程２の産物（570mg、1.05mmol）を、実施例１工程 ２のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（56mg、1 1%）を得た;vmax(CH2Cl2)3563,3419,2960,1778,1761,1733,1718,1604,および147 9cm-1;1H NMR(CDCl3)0.40(3H,d,J6.6Hz),0.88(3H,d,J7.0Hz),1.10-1.28(4H,m),1 .38-1.82(13H,m),2.122.37(6H,m),3.37(1H,dd,J10.8,6.6Hz),5.24(1H,dd,J17.3, 1.4Hz),5.38(1H,dd,J11.1,1.4Hz),5.83(1H,d,J8.7Hz),6.56(1H,dd,J17.4,11.0Hz ),7.22(2H,d,J8.7Hz),,7.83(2H,d,J8.7Hz),8.22(1H,bs);MS(FAB,NOBA/Na)m/z 54 8(MNa+). 実施例３８．ムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）カルバメー ト] 実施例３７工程３に記載のごとき反応から、標記化合物（134mg、27%）を単離 した;νmax(KBrディスク)1764,1730,および1690;1H NMR(CDCl3+CD3OD)0.76(3H,d ,J6.4Hz),0.84(3H,d,J6.9Hz),1.05−1.21(4H,m),1.37-1.78(1 1H,m),2.00-2.34( 4H,m),3.32(1H,d,J6.5Hz),5.19(1H,dd,J17.4,1.4Hz),5.32(1H,d,J11.0Hz),5.77( 1H,d,J8.7Hz),6.51(1H,dd,J17.4,11.0Hz),6.82(2H,d,J8.7Hz),,7.66(2H,d,J8.7H z);MS(FAB,NOBA/Na)m/z 506(MH+)m/z 548(MNa+). 実施例３９．ムチリン １４−[Ｎ−３−（メトキシベンゾイル）カルバメート] 工程．３−メトキシベンゾイルイソシアネート 実施例３１工程１に記載の方法と同じ方法に従って、銀シアネート(689mg、4.6 mmol)および乾ジクロロメタン(10ml)中の塩化３−メトキシベンゾイル(563ul、4. 0mmol)を反応させた。標記化合物を含有する溶液を直ちに次の反応に使用した。 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−(３−メトキシベンゾイル）カルバメート] 工程１からの溶液を０℃に冷却し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（336mg、1.00mmol）で処理し、 反応液を１時間撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化 合物（430mg、84%）を単離した；融点（CH2Cl2／へキサン）１１０−１１２℃;ν max(CH2Cl2)3419,2931,1770,1714,1697,1601,および1585cm-1;1H NMR(CDCl3)0.8 9(3H,d,J6.9Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.20(3H,s)および1.32(3H,s)包含1.07-1.56 (12H,m),l.72(IH,d,J15.4Hz),l.75(1H,d,J11.3Hz),1.94-2.06(2H,m),2.16-2.25( 1H,m),2.53(1H,dd,J15.2,10.1Hz),2.90(1H,q,J6.5Hz),3.23(3H,s),3.42-3.50(1H ,m),3.86(3H,s),5.01(1H,d,J17.4Hz),5.30(1H,d.,110.8Hz),5.85(1H,d,J9.9Hz), 6.73(1H,dd,J17.5,10.7Hz),7.13(1H,ddd,J6.8,2.6,1.0Hz),7.31-7.43(3H,m),7.9 9(1H,bs);MS(NH3DCI)m/z 512(MH+);(測定値:C,70.38;H,8.28; N,2.91.C30H41NO6計算値C,70.42;H,8.08;N,2.74) 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−(３−メトキシベンゾイル）カルバメート] ジオキサン（5ml）中の工程２の産物（440mg、0.85mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（170mg、45 %）を得た；融点(CH2Cl2／ヘキサン)１１７℃；(dec.);νmax（CH2Cl2）3556,34 23,2961,1779,1733,および1479cm-1;1H NMR(CDCl3)0.80(3H,-d,J6.6Hz),0.-88(3 H,d,J6.9Hz),1.23(3H,s)および1.52(3H,s)包含1.10-1.81(16H,m),2.04-2.37(4H, m),3.36(1H,dd,J10.9,6.5Hz),3.85(3H,s),5.23(1H,dd,J17.3,1.5Hz),5.37(1H,dd ,J10.9,1.4Hz),5.83(1H,d,J8.5Hz),6.56(1H,dd,J17.3,10.9Hz),7.11(1H,ddd,J8. 0,2.4,1.3Hz),7.28-7.41(3H,m),7.98(1H,bs);MS(NH3DCI)m/z 498(MH+),m/z 515( MNH4 +) 実施例４０．ムチリン １４−[Ｎ−２−（メトキシベンゾイル）カルバメート] 工程１．２−メトキシベンゾイルイソシアネート 実施例３１工程１に記載の方法と同じ方法に従って、銀シアネート(689mg、4.6 mmol)および乾ジクロロメタン(10ml)中の塩化３−メトキシベンゾイル(593ul、4. 0mmol)を反応させた。標記化合物を含有する溶液を直ちに次の反応に使用した。 vmax（CH2Cl2）2250cm-1. 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）カルバメート] 工程１からの溶液を０℃に冷却し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（336mg、1.00mmol）で処理し、 反応液を１時間撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化 合物（500mg、98%）を単離した;νmax(CH2Cl2)3344,2981,2931,1772,1732,1698,1 602,および1509cm-1;1H NMR(CDCl3)0.90(3H,d,J6.8Hz),1.01(3H,d,J6.4Hz),1.20 (3H,s)および1.33(3H,s)包含1.07-1.59(12H,m),1.75(1H,d,J11.2Hz),1.77(1H,d, J15.4Hz),1.95-2.04(2H,m),2.16-2.25(1H,m),2.50(1H,dd,J15.2,10.1Hz),2.91(1 H,q,J6.3Hz),3.23(3H,s),3.44- 3.51(1H,m),4.04(3H,s),5.00(1H,d,J17.5Hz),5.30(1H,d,J10.7Hz),5.78(1H,d,J9 .9Hz),6.82(1H,dd,J17.5,10.7Hz),7.02(1H,d,J8.0Hz),7.10(1H,td,J7.5,0.7Hz), 7.54(1H,td,J7.8,1.8Hz),8.24(1H,dd,J7.8,1.8Hz),10.00(1H,bs);MS(ESI,-ve io n)m/z 510(M-H-). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）カルバメート] ジオキサン（5ml）中の工程２の産物（430mg、0.83mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（208mg、49 %）を得た;融点（CH2Cl2／ヘキサン）１４２−１４５℃;νmax(CH2Cl2)3626,356 3,3346,2953,1773,1733,1701および1609cm-1;1H NMR(CDCl3)0.81(3H,d,J6.6Hz), 0.88(3H,d,J7.0Hz),1.22(3H,s)および1.52(3H,s)包含1.15-1.81(16H,m),2.04-2. 38(4H,m),3.36(1H,dd,J11.1,6.5Hz),4.01(3H,s),5.23(1H,dd,J17.3,1.5Hz),5.39 (1H,dd,J10.9,1.4Hz),5.78(1H,d,J8.5Hwz);6.62(1H,dd,J17.4,11.0Hz),7.11(1H, t,J7.6Hz),7.52(1H,td,J7.8,1.8Hz),8.20(1H,dd,J7.8,1.8Hz),9.89(1H,bs);MS(E SI,+ve ion)m/z 520(MNa+). 実施例４１．ムチリン １４−[Ｎ−（フェニルアセチル）カルバメート] 工程１．フェニルアセチルイソシアネート 実施例３１工程１に記載の方法に従って、銀シアネート（689mg、4.6mmol）お よび乾ジクロロメタン（10ml）中の塩化フェニルアセチル（0.563ml、4.0mmol） を反応させた。標記化合物を含有する溶液を直ちに次の反応に使用した。 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（フェニルアセチル）カルバメート] 工程１からの溶液を０℃に冷却し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（336mg、1.00mmol）で処理し、 反応液を１時間撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化 合物（500mg、定量）を単離した；融点(CH2Cl2／へキサン）１８７−８℃;νmax( CH2Cl2)3383,2930,1784,1751,1698,および1479cm-1;1H NMR(CDCl3)0.78 (3H,d,J6.9Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.00-1.61(13H,m),1.72(1H,d,J11.3Hz),1.92 -205(2H,m),2.14-2.23(1H,m),2.46(1H,dd,J15.3,10.1Hz),2.88(1H,q,J6.5Hz),3. 21(3H,s),3.38-3.48(1H,m),4.10(2H,s),5.03(1H,d,J]7.4Hz),5.32(1H,d,J10.7Hz ),5.72(1H,d,J9.9Hz),6.63(1H,dd,J17.5,10.7Hz),7.24-7.38(5H,m),7.50(1H,bs) ;MS(NH3DCI)m/z 496(MH+),m/z 513(MNH4 +). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（フェニルアセチル）カルバメート] ジオキサン(10ml)中の工程２の産物（460mg、0.93mmol）を、実施例１工程２の ごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（202mg、45% ）を得た;融点(CH2Cl2／ヘキサン)１８７℃;νmax(CH2Cl2)3564,3386,2941,17X4 ,1752,1733,および1477cm-1;1H NMR(CDCl3)0.68(3H,d,J6.7Hz),0.89(3H,d,J7.0H z),1.22(3H,s)および1.40(3H,s)包含1.09-1.82(15H,m),2.00-2.38(SH,m),3.36(1 H,dd,J10.4,6.7Hz),4.02および4.12(2H,ABq,J15.7Hz),5.23(1H,dd,J17.5,1.4Hz) ,5.38(1H,dd,J10.9,1.3Hz),5.71(1H,d,J8.4Hz),6.57(1H,dd,J17.3,11.1Hz),7.24 -7.35(5H,m),7.51(1H,bs);MS(NH3DCI)m/z 482(MH+),m/z 499(MNH4 +). 実施例４２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−カルボキシベンゾイル）カルバメー ト] 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピームチリン １４−[Ｎ−（４−ホルミルベンゾイル）カルバメート] 抑えた光の下、およびアルゴン大気下で、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキ シ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（680mg、2.00mmol）を、 乾ジクロロエタン（25ml）中で、塩化４−ホルミルベンゾイル（1.68g、10.0mmol ）、銀シアネート（1.50g、10.0mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウム（Ｏ）（25mg）と一緒にして、反応液を室温で６時間撹拌した。 混合物をKieselguhrを通して濾過し、濾液を1.0M塩酸、次いで、水、次いで、ブ ラインで洗浄した。乾燥（MgS04）後、シリカゲル上でクロマトグラフィーにか け、ジクロロメタンで負荷し、ヘキサン中の酢酸エチル混合物で溶出して精製し た。 標記化合物を結晶固体（700mg、70%）として単離した;νmax(CH2Cl2)3406,2930,1 778,1707,1576,および1480cm-1;1H NMR(CDCl3)0.90(3H,d,J6.8Hz),1.00(3H,d,J6 .4Hz),1.04-1.62(12H,m),1.73-1.77(2H,m),1.94-2.24(2H,m),2.15-2.25(1H,m),2 .54(1H,dd,J15.2,10.0Hz),2.88(1H,q,J6.3Hz),3.22(3H,s),3.41-3.48(1H,m),5.0 2(1H,d,J17.5Hz),5.28(1H,d,J10.7Hz),5.85(1H,d,J10.0Hz),6.67(1H,dd,.117.5, 10.0Hz),7.95-8.03(5H,m),8.13(1H,bs),10.11(1H,s);MS(NH3DCI)m/z 527(MNH4 +) .(測定値-C,70.46;H,8.03;N,2.55.C30H39NO6計算値C,70.70;H,7.71;N,2.75). 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−カルボキシベンゾイル）カルバメート] (3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ −ムチリン １４−[Ｎ−（４−ホルミルベンゾイル）カルバメート]（200mg、0. 4mmol）をアセトン（5ml）に溶解し、Jones'試薬（[0]の8M溶液0.05ml、0.4mmol ）で処理し、反応液を室温で５分間撹拌した。さらにJones'試薬を添加し（0.05 ml）室温で撹拌を続けた。反応混合物をイソプロパノール（1ml）で処理し、次 いで、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄後、乾 燥（MgSO４）した。減圧下溶媒を除去して、標記化合物（182mg、87%）を泡状物 質として得た;νmax(CH2Cl2)3434,3273,2927,17323,および1699cm-1;1H NMR(CDC l3,CD3OD))0.84(3H,d,J6.8Hz),0.93(3H,d,.16.3Hz),1.01-1.54(13H,m),1.62-1.6 9(2H,m),2.08-2.17(2H,m),2.44(1H,dd,J15.2,10.0Hz),2.85(1H,q,J6.3Hz),3.16( 3H,s),3.36-3.41(1H,m),4.94(1H,d,J17.4Hz),5.23(1H,d,J10.8Hz),5.78(1H,d,J9 .8Hz),6.65(1H,dd,J17.5,10.7Hz),7.84(2H,d,J8.5Hz),8.05(2H,d,J8.5Hz);MS(NH3 DCI)m/z 543(MNH4 +). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（４−カルボキシベンゾイル）カルバメート] ジオキサン(15ml)中の工程２の産物（600mg、1.14mmol)を、実施例１工程２の ごとく、濃HCl（3.5ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（280mg、68 %）を得た;νmax(KBrディスク)1766,1740,および1709cm-1;1H NMR(d6-アセトン) 0.82(3H,d,J6.3Hz),0.96(3H,d,J7.0Hz),1.19-1.25(4H,m), 1.39-1.84(10H,m),2.07-2.36(5H,m),3.36(1H,bs,D2Oにてdに崩壊,J6.0Hz),5.19( 1H,dd,J11.2,1.8Hz),5.27(1H,dd,J17.7,1.6Hz),5.79(1H,d,J8.5Hz),6.45(1H,dd, J17.6,11.2Hz),8.01(1H,d,J8.5Hz),8.14(1H,d,J8.1Hz),10.04(1H,s,D2O中にて交 換);MS(ESI,+ve ion)m/z 534(MNa+). 実施例４３．ムチリン １４−（Ｎ−フェノキシカルバメート） 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−フェノキシカルバメート） 実施例１２工程２のごとく、塩酸Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン（165mg）1 .13mmol）を、ジクロロメタン（3ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキ シ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピームチリン １４−クロロホルメー ト（150mg、0.38mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.33ml、1.9mmol）で 処理して、粗標記化合物（150mg）が得られ、それを精製することなく以下の工 程に使用した;νmax(CH2Cl2)3368,1753,1698cm-1;1H NMR特に(CDCl3)0.87(3H,d, J6.9Hz),0.98(3H,d,J6.4Hz)1.13(3H,s),1.20(3H,s),1.05-1.30(4H,m),1.52(2H,m ),1.69(1H,d,J15.4Hz),1.71(1H,d,J11.2Hz),1.98(2H,m),2.18(1H,m),2.48(1H,dd ,J15.3,10.1Hz),2.88(1H,q,J6.4Hz),3.20(3H,s),3.44(1H,m),5.01(1H,d,17.5Hz) ,5.28(1H,d,J10.6Hz),5.76(1H,d,J10.0Hz),6.69(1H,dd,J17.4,10.6Hz),7.08(3H, m),7.31(2H,m),7.63(1H,s);MS(CI)m/z 487(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−（Ｎ−フェノキシカルバメート） ジオキサン（3ml）中の工程１の産物（112mg）を、実施例１工程２のごとく、 濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（11.5mg）を得た;νm ax(CH2Cl2)3562,1735cm-1,1H NMR(CDCl3)0.68(3H,br),0.86(3H,d,J6.9Hz),1.06- 1.79(9H,m),1.16(3H,s),1.29(3H,s),2.05(2H,m),2.23(3H,m),3.33(1H,m,),5.21( 1H,dd,J17.2,1.3Hz),5.36(1H,d,J11.1Hz),5.75(1H,d,J8.3Hz),6.46(1H,dd,J17.3 ,11.0Hz),6.91(1H,d,J7.9Hz),7.06(1H,t,J7.3Hz),7.28(2H,m);MS(EI)m/z 456(M+ ）測定値:455.2677,C27H37NO5 計算値455.2672. 実施例４４．ムチリン １４−[Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）カ ルバメート] 工程１．４−トリフルオロメチルベンゾイルイソシアネート 実施例３１工程１に記載の方法に従って、乾ジクロロメタン（5ml）中の銀シ アネート（690mg、4.6mmol）および塩化４−トリフルオロメチルベンゾイル（0. 6ml、4.0mmol）を反応させた。標記化合物を含有する溶液を直ちに次の反応に使 用した；νmax（CH2Cl2）2246cm-1 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）カル バメート] 工程１からの溶液を、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− １１−オキソ−４−エピームチリン（335mg、1.00mmol）で処理し、反応液を1.5 時間撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化合物（405m g、74%）を単離した;νmax(CH2Cl2)3416,1780,1718,1698cm-1;1H NMR(CDCl3)0.8 5(1H,m),0.90(3H,d,J6.9Hz),1.01(3H,d,J6.4Hz),1.08-1.31(3H,m),1.21(3H,s),1 .31(3H,s),1.52(2H,m),1.74(2H,m),2.03(2H,m),2.21(1H,m),2.54(1H,dd,J15.2,1 0.1Hz),2.89(1H,q,J6.4Hz),3.23(3H,s),3.46(1H,m),5.02(1H,d,J17.4Hz),5.30(1 H,d,J10.6Hz),5.85(1H,d,J10.0Hz),6.68(1H,dd,J17.4,10.6Hz),7.77(1H,d,J8.3H z),7.94(1H,d,J8.2Hz),8.02(1H,s);MS(El)m/z 549(M+）測定値：549.2703,C30H3 8 F3NO5計算値549.2702. 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）カルバ メート］ ジオキサン（6ml）中の工程２の産物（385mg、0.7mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（148mg、4 0%）を得た;νmax(CH2Cl2)3421,1781,1734cm1;1H NMR(CDCl3)0.80(3H,d,J6.7Hz) , 0.89(3H,d,J7.0Hz),1.18(1H,m)1.20(3H,s)1.51(3H,s),1.41-1.82(8H,m),2.04-2. 36(5H,m),3.37(1H,dd,J10.7,6.6Hz),5.24(1H,dd,J17.4,1.4Hz),5.37(1H,dd,J11. 0,1.3Hz),5.82(1H,d,J8.5Hz),6.53(1H,dd,J17.3,11.0Hz),7.75(2H,d,J8.3Hz),7. 90(1H,d,J8.2Hz),7.98(1H,bs);MS(CI)m/z 553(MNH4 +). 実施例４５．ムチリン １４−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）カ ルバメート] 工程１．３−トリフルオロメチルベンゾイルイソシアネート 実施例３１工程１に記載の方法に従って、乾ジクロロメタン（5ml）中の銀シ アネート（690mg、4.6mmol）および塩化３−トリフルオロメチルベンゾイル（0. 6ml、3.98mmol）を反応させた。標記化合物を含有する溶液を直ちに次の反応に使 用した;νmax(CH2Cl2)2250cm-1 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）カル バメート] 工程１からの溶液を、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− 11−オキソ−４−エピ−ムチリン（335mg、1.0mmol）で処理し、反応液を1.5時間 撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化合物（480mg、87 %）を単離した;νmax(CH2Cl2)3414,1780,1718,1698cm-1;1H NMR(CDCl3)0.90(3H, d,J6.8Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.05-1.43(4H,m),1.21(3H,s),1.30(3H,s),1.53(2 H,m),1.71(1H,d,J15.3Hz),1.75(1H,d,J11.2Hz),2.00(2H,m),2.20(1H,m),2.55(1H ,dd,J15.2,10.1Hz),2.89(1H,q,J6.4Hz),3.22(3H,s),3.46(1H,ddd,J11.2,5.3,2.9 Hz),5.02(1H,d,J17.5Hz),5.28(1H,d,J10.7Hz),5.86(1H,d,J10.0Hz),6.67(1H,dd, J17.5,10.7Hz),7.65(1H,t,J7.8Hz),7.86(1H,d,J7.9Hz),8.01(1H,d,J7.9Hz),8.09 (2H,brs);MS(Cl)m/z 567(MNH4 +)(測定値:C,65.50;H,6.90;N,2.71.C30H38F3NO5計 算値C,65.56;H,6.97;N,2.55). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）カルバ メート] ジオキサン（5ml）中の工程２の産物（350mg、0.64mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（184mg、5 4%）を得た;νmax(CH2Cl2)3411,1781,1734cm-1;1H NMR(CDCl3)0.80(3H,d,J6.7Hz ),0.89(3H,d,J6.9Hz),1.15(1H,m)1.20(3H,s)1.51(3H,s),1.41-1.81(8H,m),2.11- 2.35(5H,m),3.37(1H,dd,J10.9,6.6Hz),5.23(1H,dd,J17.3,1.4Hz),5.35(1H,dd,J1 1.0,1.3Hz),5.82(1H,d,J8.5Hz),6.52(1H,dd,J17.3,11.0Hz),7.63(1H,t,J7.8Hz), 7.84(1H,d,J7.8Hz),7.98(1H,d,J7.8Hz)8.06(1H,s),8.12(1H,s);MS(電子スプレー )m/z 558(MNa+). 実施例４６．ムチリン １４−[Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）カ ルバメート] 工程１．２−トリフルオロメチルベンゾイルイソシアネート 実施例３１工程１に記載の方法に従って、乾ジクロロメタン（5ml）中の銀シ アネート（690mg、4.6mmol）および塩化２−トリフルオロメチルベンゾイル（0.5 ml）3.4mmol）を３時間反応させた。標記化合物を含有する溶液を直ちに次の反 応に使用した。vmax（CH2Cl2）2254cm-1 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）カル バメート] 工程１からの溶液を、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− １１−オキソ−４−エピ−ムチリン（335mg、1.0mmol）で処理し、反応液を0.5時 間撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化合物（231mg、 42%）を単離した;νmax(CH2Cl2)3384,1782,1760,1698cm-1;1H NMR(CDCl3)0.85(3 H,d,J6.8Hz),0.95(3H,d,J6.4Hz),1.05-1.36(4H,m),1.19(6H,s),1.50(2H,m),1.62 (1H,d,J15.4Hz),1.71(1H,d,J11.3Hz),1.98(2H,m),2.17(1H,m),2.48(1H,dd,J15.3 ,10.1Hz),2.81(1H,q,J6.4Hz),3.21(3H,s), 3.43(1H,m),4.98(1H,d,J17.5Hz),5.23(1H,d,J10.7Hz),5.72(1H,d,J10.0Hz),6.50 (1H,dd,J17.4,10.6Hz),7.50(1H,m,),7.64(2H,m),7.76(2H,m);MS(Cl)m/z 567(MNH4 + ). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）カルバ メート] ジオキサン（3ml）中の工程２の産物（207mg、0.38mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（149mg、7 4%）を得た;νmax(CH2Cl2)3390,1784,1763,1734,1705cm-1;1H NMR(CDCl3)0.76(3 H,d,J6.9Hz),0.83(3H,d,J7.OHz),1.16(1H,m)1.18(3H,s)1.38(3H,s),1.36-1.49(4 H,m),1.55-1.76(4H,m),2.04-2.28(5H,m),3.33(1H,dd,J10.6,6.7Hz),5.19(1H,dd, J17.3,1.3Hz),5.28(1H,d,J11.0Hz),5.67(1H,d,J8.4Hz),6.36(1H,dd,J17.2,11.0H z),7.44(1H,m),7.62(2H,m),7.72(2H,m);MS(Cl)m/z 553(MNH4 +). 実施例４７．ムチリン １４−[Ｎ−イソ−ニコチノイルカルバメート] 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−イソ−ニコチノイルカルバメート] ジクロロメタン（15ml）中の銀シアネート（690mg、4.6mmol）、塩酸塩化イソ −ニコチノイル（535mg、3.0mmol）、テトラキス トリフェニルホスフィンパラ ジウム（Ｏ）（18.5mg、0.016mmol）および(3R)−３−デオキソ−１１−デオキ シ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（335mg、1.0mmol）を、 光から保護し、アルゴン下、室温で６６時間撹拌した。次いで、イソプロピルエ チルアミン（1ml）を添加し、反応混合物をKieselguhrを通して濾過した。濃縮 することにより粗産物を得て、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、50-7 0%酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出する事により精製し、標記化合物（212mg 、44%）を得た;υmax(CH2Cl2)3406,1781,1721,1698cm-1;1H NMR(CDCl3)0.89(3H, d,.16.9Hz),1.01(3H,d,J6.4Hz),1.03-1.62(6H,m),1.21(3H,s),1.31(3H,s),1.70( 1H,d,J15.5Hz),1.75(1H,d,J11.5Hz),2.00(2H,m),2.21 (1H,m),2.54(1H,dd,J15.2,10.1Hz),2.88(1H,q,J6.3Hz),3.22(3H,s),3.46(1H,ddd ,J11.2,8.3,5.3Hz),5.02(1H,d,J17.5Hz),5.29(1H,d,J10.7Hz),5.85(1H,d,J10.0H z),6.66(1H,dd,J17.5,10.7Hz),7.64(2H,dd,J4.4,1.6Hz),8.11(1H,s),8.84(2H,dd ,J4.4,1.5Hz);MS(CI)m/z483(MNH4 +） 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−イソ−ニコチノイルカルバメート] ジオキサン（2ml）中の工程１の産物（177mg、0.37mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（29.6mg、 17％）を得た;υmax(CH2Cl2)3400,1783,1734cm-1;1H NMR(CDCl3)0.79(3H,d,J6.8 Hz),0.89(3H,d,J7.0Hz),1.16(1H,m),1.20(3H,s)1.50(3H,s),1.44-1.82(8H,m),2. 11-2.35(5H,m),3.37(1H,dd,J10.7,6.6Hz),5.23(1H,dd,J17.3,1.4Hz),5.36(1H,dd ,J10.9,1.3Hz),5.82(1H,d,J8.5Hz),6.51(1H,dd,J17.3,11.0Hz),7.62(1H,dd,J4.5 ,1.5Hz),8.20(1H,s),8.79(2H,dd,J4.5,1.7Hz);MS(CI)m/z 469(MH+). 実施例４８．ムチリン １４−[Ｎ−ニコチノイルカルバメート] 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピームチリン １４−[Ｎ−ニコチノイルカルバメート] ジクロロメタン（14ml）中の銀シアネート（690mg、4.6mmol）、塩酸塩化ニコ チノイル（712mg、4.0mmol）、テトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム （Ｏ）（14mg、0.012mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.7ml、4.0mmol） および(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピ−ムチリン（335mg、1.0mmol）を、光から保護し、アルゴン下、室温で５ ０分間撹拌した。反応混合物をKieselguhrを通して濾過し、濃縮することにより 粗産物を得て、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行うことにより精製し、標 記化合物（177mg、37%）を得た；υmax(CH2Cl2)3410,1779,1717,1698cm-1;1H NM R(CDCl3)0.90(3H,d,J6.8Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.08-1.56(6H,m),1.21(3H,s),1 .30(3H,s),1.71'(1H,d,J15.3Hz),1.75(1H,d,J11.2Hz),2.00(2H, m),2.21(1H,m),2.54(1H,dd,J15.3,10.1Hz),2.89(1H,q,J6.4Hz),3.22(3H,s),3.46 (1H,ddd,J11.2,8.1,5.4Hz),5.02(1H,d,J17.4Hz),5.28(1H,d,J10.7Hz),5.85(1H,d ,J10.0Hz),6.67(1H,dd,J17.5,10.7Hz),7.46(1H,dd,J7.6,4.9Hz),8.16(2H,m),8.8 1(1H,dd,J4.9,l.5Hz)9.02(1H,d,J2.3Hz);MS(CI)m/z 483(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−ニコチノイルカルバメート] ジオキサン（2ml）中の工程１の産物（153mg、0.32mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（95mg、64 %）を得た;υmax(CH2Cl2)3410,1781,1734cm-1;1H NMR(CDCl3)0.81(3H,d,J6.7Hz) ,0.89(3H,d,J6.9Hz),1.18(1H,m),1.20(3H,s),1.50(3H,s),1.44-1.82(8H,m),2.11 -2.35(SH,m),3.37(1H,dd,J10.6,6.7Hz),5.23(1H,d,J17.4Hz),5.36(1H,d,J11.1Hz ),5.82(1H,d,J8.4Hz),6.52(1H,dd,J17.3,11.0Hz),7.44(1H,dd,J7.8,4.9Hz),8.12 (2H,br),8.80(1H,d,J3.4.Hz),8.99(1H,d,J1.7Hz);MS(EI)m/z 469(MH+),測定値:4 69.2704,C27H37N2O5(MH+)計算値469.2702. 実施例４９．ムチリン １４−[Ｎ−２−フロイルカルバメート] 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−２−フロイルカルバメート] １,２−ジクロロエタン（10ml）中の銀シアネート（690mg、4.6mmol）、塩化 フロイル（0.4ml、3.0mmol）、テトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム （Ｏ）（17mg、0.015mmol）および(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３− メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（335mg、1.0mmol）を、光から保 護し、アルゴン下、室温で４１時間撹拌した。反応混合物をKieselguhrを通して 濾過し、濃縮することにより粗産物を得て、シリカゲル上でクロマトグラフィー を行うことにより精製し、標記化合物（468mg、99%）を得た;υmax(CH2Cl2)3415 ,1777,1714,1699cm-1;1H NMR(CDCl3)0.89(3H,d,J6.9Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.0 7-l.42(4H,m),1.20(3H,s),1.33(3H,s),1.53(2H,m),1.71(1H,d, J15.3Hz),1.75(1H,d,J11.3Hz),2.02(2H,m),2.20(1H,m),2.53(1H,dd,J15.4,10.1H z),2.90(1H,q,J6.4Hz),3.23(3H,s),3.47(1H,ddd,J11.2,8.3,5.3Hz),5.01(1H,d,J 17.4Hz),5.30(1H,d,J10.7Hz),5.84(1H,d,J9.9Hz),6.59(1H,dd,J3.5,1.7Hz),6.73 (1H,dd,J17.4,10.6Hz),7.34(1H,d,J3.3Hz),7.54(1H,s),8.20(1H,s);MS(CI)m/z 4 71(M+). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−２−フロイルカルバメート] ジオキサン（2ml）中の工程２の産物（200mg、0.42mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（129mg、6 7%）を得た;υmax(CH2Cl2)3412、1777、1733、1716cm-1;1H NMR(CDCl3)0.80(3H,d,J 6.7Hz),0.89(3H,d,J7.0Hz),1.18(1H,m),1.19(3H,s),1.54(3H,s),1.37-1.82(8H,m ),2.10-2.38(SH,m),3.37(1H,dd,J11.0,6.6Hz),5.23(1H,dd,J17.3,l.5Hz),5.38(1 H,dd,J11.0,1.5Hz),5.83(1H,d,J8.5Hz),6.56(1H,dd,J17.3,11.0Hz),6.57(1H,dd, J3.5,1.8Hz),7.32(1H,d,J3.3Hz),7.52(1H,d,J2.1Hz),8.15(1H,s);MS(CI)m/z 475 (MNH4 +） 実施例５０．ムチリン １４−[Ｎ−アセチルカルバメート] 工程１．アセチルイソシアネート 実施例３１工程１に記載の方法に従って、乾ジクロロメタン（5ml）中で銀シ アネート（690mg、4.6mmol）および塩化アセチル（0.28ml、0.94mmol）を、1.75 時間反応させた。標記化合物を含有する溶液を直ちに次の反応に使用した;υmax (CH2Cl2)2257cm-1 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−アセチルカルバメート] 工程１からの溶液を、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− １１−オキソ−４−エピ−ムチリン（335mg、1.0mmol）で処理し、反応液を１０ 分間撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化合物（420m g、100%）を単離した;υmax(CH2Cl2)3388,1753,1713cm-1；1H NMR(CDCl3)O.83(3 H,d,J6.9Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.07-1.54(6H,m),1.21(6H,s),1.62 (1H,d,J5.7Hz),1.73(1H,d,J11.3Hz),1.99(2H,m),2.20(1H,m),2.48(3H,s),2.49(1 H,dd,J15.4,10.0Hz),2.88(1H,q,J6.4Hz),3.22(3H,s),3.45(1H,ddd,J11.2,8.1,5. 3Hz),5.03(1H,d,J17.5Hz),5.33(1H,d,J10.7Hz),5.72(1H,d,J10.0Hz),6.63(1H,dd ,J17.5,10.7Hz),7.45(1H,s);MS(EI)m/z 419(M+) ,測定値:419.2674,C24H37NO5計 算値419.2672. 工程３．ムチリン １４−[Ｎアセチルカルバメート] ジオキサン（3ml）中の工程２の産物（284mg、0.68mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（190mg、6 9%）を得た;υmax(CH2Cl2)3392,1755,1734,1714cm-1;1H NMR(CDCl3)0.74(3H,d,J 6.7Hz),0.89(3H,d,J7.0Hz),1.16(1H,m),1.19(3H,s),1.43(3H,s),1.37-1.55(5H,m ),1.59-1.85(3H,m),2.05-2.38(5H,m),2.42(3H,s),3.37(1H,dd,J10.6,6.6Hz),5.2 3(1H,dd,J17.4,1.3Hz),5.37(1H,dd,J11.0,1.3Hz),5.72(1H,d,J8.4Hz),6.49(1H,d d,J17.4,11.0Hz),7.51(1H,s)；MS(CI)m/z 423(MNH4 +). 実施例５１．ムチリン １４−[Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）]カルバ メート 乾ジクロロメタン（7ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３− メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート（500m g）を、４−クロロベンゼンスルホンアミド（265mg）、ジイソプロピルエチルア ミン（0.5ml）および４−ジメチルアミノピリジン（10mg）で処理し、溶液を室 温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチル（50ml）で希釈し、希塩酸（30ml）、 水（30ml）および飽和ブライン（30ml）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリ ウム）、減圧下エバポレーションによって溶媒を除去し、白色泡状物質（780mg ）を得た。 泡状物質を１,４−ジオキサン（8ml）に溶解し、濃HCl（2.5ml）中の飽和塩化 亜鉛溶液で処理した。溶液を室温で2.5時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（50ml ）で希釈し、水で３回洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下エバ ポレーションによって溶媒を除去し、ピンク色の泡状物質（780mg）を得た。ジ クロロ メタン−ヘキサンから結晶化して、標記化合物を無色の結晶(555mg)として得た ；融点２１６−２１８℃;λmax(EtOH)230nm(ε12,100);υmax(CHCl3)3380,1735, および1210cm-1;δH(CDCl3)7.94(2H,d,J5Hz),7.52(2H,d,J5Hz),6.27(1H,dd,J17. 4および11Hz),5.61(1H,d,J8.4Hz),5.24(1H,dd,J11および1.2Hz),5.10(1H,dd,J17 .4および1.2Hz),3.30(1H,dd,J10.1および6.7),2.20(3H,m),1.95(2H,m),1.8-1.0( 重複多重線）,1.34(3H,s),1.09(3H,s),0.83(3H,d,J7Hz),および0.52(3H,d,J6.8H z);MS(CI)m/z 555(M.NH4 +). 実施例５２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）]−カ ルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）]−カル バメート 乾ジクロロメタン（3ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３− メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート（200m g）を、４−フルオロベンゼンスルホンアミド（180mg）、ジイソプロピルエチル アミン（0.2ml）および４−ジメチルアミノピリジン（2mg）で処理し、溶液を室 温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチル（50ml）で希釈し、希塩酸（20ml）、 水（20ml）および飽和ブライン（20ml）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリ ウム）、減圧下エバポレーションによって溶媒を除去し、無色ゴム様物質を得た 。シリカゲル上で、酢酸エチル−へキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、 標記化合物を無色のゴム様物質（240mg）として得た;υmax(CHCl3)3379,1737,16 97および1594cm-1;MS(EI)m/z 535(M+)(測定値:M+,535.2408.C28H38NO6FS計算値M ,535.2404). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）]−カルバ メート］ １,４−ジオキサン（4ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３− メトキシ−１１−オキソ−４−エピームチリン １４−[Ｎ−（４−フルオロベ ンゼンスルホニル）]−カルバメート（200mg）を濃HCl（1.5ml）中の飽和塩化亜 鉛溶液で処理し、溶液を室温で1.5時間放置した。溶液を酢酸エチル（50ml）で 希釈し、水（20mlずつ）で３回洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減 圧下エバポレーションによって溶媒を除去し、無色ゴム様物質を得た。シリカゲ ル上で、酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、標記化合物 を無色の結晶（140mg）として得た。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化し て無色の針状結晶をえた;λmax(EtOH)217nm(ε11,660);δH(CDCl3)8.01(2H,dd,J 9および5Hz),7.20(2H,t,J9Hz),6.27(1H,dd,J17.5および11Hz),5.58(1H,d,J8.3Hz ),5.20(1H,dd,J11および1.2Hz),5.06(1H,dd,J17.5および1.2Hz),3.20(1H,d,J6.2 Hz),2.22(2H,m),1.97(2H,m),1,8-1.0(重複多重線）,1.35(3H,s),1.09(3H,s),O.8 5(3H,d,J7Hz),0.51(3H,d,J6.7Hz);MS(CI)m/z 539(M-NH4 +) 実施例５３．ムチリン １４−[Ｎ−（４−ｎ−プロピルベンゼンスルホニル）] −カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−ｎ−プロピルベンゼンスルホニル）]− カルバメート 実施例５２工程１に記載した方法を用いて、(3R)−３−デオキソ−１１−デオ キシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメ ート（200mg）および４−ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（150mg）を標記 化合物に変換し、無色のゴム様物質（220mg）として得た;MS(CI)m/z 577(M.NH4 + ). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−ｎ−プロピルベンゼンスルホニル）]−カ ルバメート］ 実施例５２工程２に記載した方法を用いて、(3R)−３−デオキソ−１１−デオ キシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピームチリン １４−[Ｎ−（４− ｎ−プロピルベンゼンスルホニル）]−カルバメート（190mg）を標記化合物に変 換 し、無色のゴム様物質（150mg）として得た;υmax(CHCl3)3565,3384,1735,1598 および1421cm-1;δH(CDCl3)7.85(2H,d,J8.5Hz),7.32(2H,d,J8.5Hz),6.28(1H,dd, J17.3および11Hz),5.61(1H,d,J8.3Hz),5.23(1H,dd,.J11および1.3Hz),5.08(1H,d d,J17および1.3Hz),3.29(1H,dd,J10.2および6.6Hz),2,67(2H,t,J7.3Hz),2.20(2H ,m),1.95(2H,m),1.8-O.8(重複多重線),0.49(3H,d,J6.7Hz);MS(CI)m/z 563(M.NH4 + ). 実施例５４．ムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）]カ ルバメート 乾ジクロロメタン（5ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３− メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート（300m g）を、４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(170mg)、ジイソプロピルエチル アミン（0.35ml）および４−ジメチルアミノピリジン(8mg)で処理し、溶液を室 温で30分間撹拌した。溶液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、希塩酸(20ml)、水(20m l)および飽和ブライン（20ml）で洗浄した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、減 圧下エバポレーションによって溶媒を除去し、無色ゴム様物質を得た。シリカゲ ル上で、酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、産物を白色 泡状物質（410mg）として得た。 上記産物を１,４−ジオキサン（8ml）に溶解し、溶液を濃HCl（3ml）中の飽和 塩化亜鉛溶液で処理した。溶液を室温で3.5時間放置した。溶液を酢酸エチル（5 0ml）で希釈し、水（20mlずつ）で３回洗浄した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム )、減圧下エバボレーションによって溶媒を除去し、薄い黄色のゴム様物質（780 mg）を得た。シリカゲル上でジクロロメタン−ヘキサンを用いたクロマトグラフ ィーを行い、産物を白色泡状物質（180mg）として得た。この産物のNMRスペクト ラムにより、２つの異なるムチリン部分を含有していることが示され、４−ヒド ロキシベンゼンスルホンアミド： ［ムチリン］−Ｏ2ＣＯ．Ｃ6Ｈ4．ＳＯ2ＮＨＣＯ2−［ムチリン］のヒドロキシ ル基、および、スルホンアミド基の両方を有する、４−エピ−ムチ リン クロロホルメート分子の同時反応に由来することが示唆された。 上記産物をメタノール（8ml）に溶解し、溶液を1M Na0H（1ml）で処理し、室 温で６時間放置した。溶液を酢酸エチル（50ml）で希釈し、希塩酸（20ml）およ び飽和ブライン（20ml）で洗浄した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下エ バポレーションによって溶媒を除去し、黄色ゴム様物質を得た。シリカゲル上で 、酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、標記化合物を白色 固体（107mg）として得た;λmax（EtOH）239nm(ε12,340);υmax(CHCl3)3690,35 83,3382,1734,1602,1418,および1157cm-1;δH(CDCl3-d4-MeOH)7.77(2H,d,J7Hz), 6.84(2H,d,J7Hz),6.28(1H,dd,J17.3および11Hz),5.56(1H,d,J8.3Hz),5.21(1H,d, J11Hz),5.07(1H,d,J17.3Hz),3.26(1H,d,J6.4Hz),2.5−1.0(重複多重線),0.82(3H ,d,J7Hz),0.51(3H,d,J6.5Hz);MS（CI）m/z 537(M.NH4 +),519(M+). 実施例５５．ムチリン １４−[Ｎ−（３,４−ジメトキシベンゾイル）カルバメ ート] 工程１．３,４−ジメトキシベンゾイルイソシアネート 実施例３１工程１に記載の方法に従って、銀シアネート（690mg、4.6mmol）お よび乾ジクロロメタン（5ml）中の塩化３,４−ジメトキシベンゾイル（800mg、4 .0mmol）を反応させた。標記化合物を含有する溶液を直ちに次の反応に使用した 。 υmax（CH2Cl2）2238cm-1 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３,４−ジメトキシベンゾイル）カルバメー ト] 工程１からの溶液を、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− １１−オキソ−４−エピ−ムチリン（335mg、1.0mmol）で処理し、反応液を４０ 分間撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化合物（392m g、72%）を単離した;υmax（CH2Cl2）3430,1774,1698cm-1;1H NMR（CDCl3）0.91 (3H,d,J6.8Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.05-1.57(6H,m),1.21(3H,s), 1.34(3H,s),1.73(1H,d,J15.3Hz),1.75(1H,d,J10.5Hz),2.02(2H,m),2.20(1H,m),2 .54(1H,dd,J15.2,10.1Hz),2.91(1H,q,J6.2Hz),3.23(3H,s),3.47(1H,m),3.95(6H, s),5.02(1H,d,J17.5Hz),5.30(1H,d,J10.7Hz),5.85(1H,d,J9.9Hz),6.79(1H,dd,J1 7.5,10.7Hz),6.90(1H,d,J8.4Hz),7.34(1H,dd,J8.4,2.0Hz),7.46(1H,d,J2.0Hz),7 .94(1H,s);MS（CI）m/z 542（MH+） 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゾイル)カルバメート] ジオキサン（2ml）中の工程２の産物（275mg、0.51mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物(75mg、28% )を得た;υmax(KBrディスク)3305,1768,1730,1687cm-1;1H NMR(CDCl3)0.82(3H,d ,J6.6Hz),0.89(3H,d,J6.9Hz),1.20(1H,m),1.23(3H,s),1.54(3H,s),1.44−1.82(8 H,m),2.12-2.38(5H,m),3.38(1H,dd,J10.7,6.6Hz),3.94(6H,s),5.24(1H,dd,J17.4 ,1.4Hz),5.38(1H,dd,J10.9,1.4Hz),5.84(1H,d,J8.5Hz),6.58(1H,dd,J17.3,11.0H z),6.88(1H,d,J8.4Hz),7.30(1H,dd,J8.4,2.0Hz),7.43(1H,d,J2.1Hz),7.86(1H,s) ;MS(EI)m/z 527(M+),計算値:527.2884,C30H41NO7測定値527.2883. 実施例５６．ムチリン １４−[Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンゾイル）カ ルバメート] 工程１．３,４−メチレンジオキシベンゾイルイソシアネート 実施例３１工程１に記載の方法に従って、銀シアネート（690mg、4.6mmol）お よび乾ジクロロメタン（5ml）中の塩化ピペロニロイル（738mg、4.0mmol）を反 応させた。標記化合物を含有する溶液を直ちに次の反応に使用した。υmax(CH2C l2)2238cm-1 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンゾイル）カル バメート］ 工程１からの溶液を、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− １１−オキソ−４−エピ−ムチリン（335mg、1.0mmol）で処理し、反応液を４０ 分間撹拌した。実施例３１工程２に記載の方法と同じ方法で、標記化合物（283m g、54%）を単離した;υmax(CH2Cl2)3428,1775,l698cm-1;1H NMR（CDCl3）0.90(3 H,d,J6.9Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.07-1.56(6H,m),1.20(3H,s),1.31(3H,s),1.71 (1H,d,J15.3Hz),1.75(1H,d,J11.2Hz),1.99(2H,m),2.20(1H,m),2.52(1H,dd,J15.2 ,10.1Hz),2.90(1H,q,J6.5Hz),3.23(3H,s),3.46(1H,ddd,J11.2,8.2,5.3Hz),5.01( 1H,d,J17.4Hz),5.29(1H,d,J10.7Hz),5.84(1H,d,J10.0Hz),6.07(2H,s),6.72(1H,d d,J17.5,10.7Hz),6.87(1H,d,J8.0Hz),7.32(1H,d,J1.5Hz),7.36(1H,dd,J7.9,1.8H z),7.89(1H,s);MS（CI）m/z 543(MNH4 +),526(MH+). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンゾイル）カルバ メート] ジオキサン（2ml）中の工程２の産物（237mg、0.45mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl（1ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（151mg、6 5%）を得た;υmax(CH2Cl2)3432,1777,1733,1712cm-1;1H NMR(CDCl3)0.80(3H,d,J 6.6Hz),0.89(3H,d,J7.0Hz),1.18(1H,m),1.19(3H,s),1.38-1.83(8H,m),1.51(3H,s ),2.09-2.37(5H,m),3.37(1H,dd,J10.9,6.6Hz),5.23(IH,dd,J17.4,1.5Hz),5.38(1 H,dd,J11.0,1.5Hz),5.82(1H,d,J8.5Hz),6.06(2H,s),6.56(1H,dd,J17.4,11.0Hz), 6.85(1H,d,J8.0Hz),7.29(1H,d,J1.6Hz),7.32(1H,dd,J8.1,1.8Hz),7.81(1H,s);MS (EI)m/z 511(M+),測定値:511.2566,C29H37NO7計算値511.2570. 実施例５７．ムチリン １４−（Ｎ−ｐ−メトキシスルホニルカルバメート） 工程１．ムチリン １１−ジクロロアセテート アルゴン下、ムチリン（1.0g、3.l2mmol）を乾THF（10ml）中に溶解し、ピリ ジン(0.33ml、4.06mmol)、THF（2ml）中の無水ジクロロ酢酸(820mg、3.42mmol) 、およびN,N−４−ジメチルアミノピリジン（5mg）で処理した。２４時間後、反 応液を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで、飽和塩 化 ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗産 物（1.5g）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（15-25%酢酸エチル／ヘ キサン）により精製して、標記化合物（925mg、69％）を得た;υmax(CH2Cl2)363 5,1756,1735cm-1;1H NMR(CDCl3)0.86(3H,d,J7.1Hz),0.97(3H,d,J7.0Hz),1.06(3H ,s),1.15(1H,m),1.32-1.50(4H,m),1.39(3H,s),1.63-2.02(5H,m),2.10(1H,s),2.2 2(2H,m),2.37(1H,５重線,J7.0Hz),4.31(1H,t,J6.4Hz),4.91(1H,d,J6.9Hz),5.32( 1H,dd,J11.2,0.7Hz),5.48(1H,dd,J17.7,0.8Hz),6.00(1H,s),6.12(1H,dd,J18.0,1 1.2Hz);MS（CI）m/z448/450/452（MNH4 +） 工程２．ムチリン １４−クロロホルメート−１１−ジクロロアセテート アルゴン下、工程１の産物（882mg、2.04mmol）を乾THF（15ml）に溶解し、氷 浴中で冷却し、トリクロロメチルクロロホルメート（0.25ml、2.07mmol）および ピリジン(0.21ml、2.6mmol)で処理した。得られた不均一な混合物を迅速に１時 間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を硫 酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物（982mg、97%）を得て、これを 精製なしに使用した;υmax（CH2Cl2）1760,1737cm-1;1H NMR（CDCl3）0.83(3H,d ,J7.1Hz),0.88(3H,d,J7.1Hz),1.13(3H,s),1.16(1H,m),1.37-1.54(3H,m),1.48(3H ,s),1.61-1.92(4H,m),2.13-2.37(4H,m),2.46(1H,5重線,J7.0Hz),4.93(1H,t,J6.8 Hz),5.31(1H,d,J17.2Hz),5.37(1H,d,J10.7Hz),5.61(1H,d,J8.4Hz),5.99(1H,s),6 .25(1H,dd,J17.5,11.2Hz);MS（EI）m/z 498-492(M+). 工程３．ムチリン １１−ジクロロアセテート−１４−（Ｎ−ｐ−メトキシスル ホニルカルバメート） 工程２の産物（250mg、0.51mmol）をアルゴン下、ジクロロメタン（5ml）中に 溶解し、DMF（0.5ml）中のｐ−メトキシスルホンアミド(187mg、1.0mmol)、N,N −ジイソプロピルエチルアミン（0.2ml、1.15mmol）およびN,N−４−ジメチルア ミノピリジン（5mg）で処理した。室温で３時間撹拌後、溶液をジクロロメタン で希釈し、1M塩酸で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗 産 物（746mg）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（50%酢酸エチル／ヘキ サン）により精製し、標記化合物（294mg、90%）を得た;υmax（CH2Cl2）3368,1 736cm-1;1H NMR（CDCl3）0.53(3H,d,J6.7Hz),0.83(3H,d,J7.0Hz),0.99(3H,s),1. 06-1.89(8H,m),1.35(3H,s),1.94-2.29(4H,m),2.45(1H,m),3.88(3H,s),4.86(1H,d ,J6.8Hz),5.09(1H,d,J17.6Hz),5.19(1H,d,J11.2Hz),5.52(用,d,J8.0Hz),5.96(1H ,s),6.16(1H,dd,J17.6,11.2Hz),6.99(2H,d,J8.9Hz),7.94(2H,d,J8.9Hz);MS（CI ）m/z 665/663/661(MNH4 +). 工程４．ムチリン １４−(Ｎ−ｐ−メトキシスルホニルカルバメート) 工程３の産物（262mg、0.41mmol）をTMF（3ml）およびメタノール（1ml）中に 溶解し、1M水酸化ナトリウム（1ml、1.0mmol）で処理した。１時間後、溶液を酢 酸エチルで希釈し、1M塩酸および水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濃縮して、粗産物(260mg)を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（206mg、95%）を得た;υmax （CH2Cl2）3367,1736cm-1;1H NMR（CDCl3）0.53(3H,d,J6.7Hz),0.83(3H,d,J7.0H z),1.08(1H,m),1.10(3H,s),1.25-1.75(8H,m),1.35(3H,s),1.97(2H,m),2.20(3H,m ),3.29(1H,dd,J10.2,6.6Hz),3.88(3H,s),5.09(1H,dd,J17.4,1.3Hz),5.24(1H,d,J 11.0,1.2Hz),5.61(1H,d,J8.4Hz),6.28(1H,dd,J17.4,11.0Hz),6.98(2H,d,J9.0Hz) ,7.43(1H,s),7.93(2H,d,J9.OHz);MS(CI)m/z 551(MNH4 +);(測定値:C,63.13;H,7.5 4;N,2.61．C28H39N07S計算値C,63.02;H,7.37;N,2.62). 実施例５８．ムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）カルバメー ト] 工程１．１１−Ｏ−ジクロロアセチルムチリン ムチリン（4.0g、12.5mmol）を乾テトラヒドロフラン（20ml）中に溶解し、ピ リジン（1.31ml、16.2mmol）、無水ジクロロ酢酸（3.29g、13.7mmol）、およびN ,N−ジメチルアミノピリジン（20mg）で処理した。アルゴン下、反応液を室温で ２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を1M塩酸 、水、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）た。シリカ ゲ ル上のクロマトグラフィーにより精製した。産物を結晶固体（3.57g、66%）とし て単離した；υmax（CH2Cl2）3635,2936,1756,1735および1463;1H NMR(CDCl3)0. 86(3H,d,J7.1Hz),0.97(3H,d,J7.0Hz),1.06(3H,s),1.15(1H,m)1.39(3H,s),1.32-1 .50(4H,m),1.63-2.02(5H,m),2.10(1H,s),2.22(2H,m),2.37(1H,5重線,J6.5Hz),4. 31(1H,t,J6.4Hz),4.91(1H,d,J6.9Hz),5.32(1H,dd,J11.2,0.7Hz),5.48(1H,dd,J17 .7,0.7Hz),6.00(1H,s),6.12(1H,dd,J18.0,11.2Hz);MS(NH3DCl)m/z 448,450,452( MNH4 +). 工程２．１１−Ｏ−ジクロロアセチルムチリン１４−[Ｎ−（４−アセトキシベ ンゾイル）カルバメート] ジクロロエタン(20ml)中の４−アセトキシベンゾイルイソシアネート(6mmo1) の溶液を(実施例３３工程１に記載のごとく調製)、１１−Ｏ−ジクロロアセチル ムチリン（650mg、1.5mmol）で処理し、実施例３１工程２に記載のごとく標記化 合物（716mg、72％）を単離した;υmax（CH2Cl2）3420,2943,1779,1734,1604お よび1479;1H NMR(CDCl3)0.80(3H,d,J6.5Hz),0.87(3H,d,J7.0Hz),1.11-1.23(4H,m ),1.38-1.93(11H,m),2.14-2.32(5H,m),2.56-2.62(1H,m),4.96(1H,d,J6.7Hz),5.3 3(1H,d,J17.6Hz),5.36(1H,dd,J11.1Hz),5.75(1H,d,J8.1Hz),5.99(1H,s),6.44(1H ,dd,J17.3,11.3Hz),7.22(2H,d,J8.7Hz),7.84(2H,d,J8.7Hz),7.89(1H,bs);MS(ESI ,+ve イオン)m/z653(MNH4 +);(測定値:C,60.34;H,6.42;N,2.13.C32H39Cl2NO8計算 値C,60.38;H,6.18;N,2.20) 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）カルバメート] １１−Ｏ−ジクロロアセチルムチリン１４−[Ｎ−（４−アセトキシベンゾイ ル）カルバメート](671mg、1.05mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)およびメタノ ール（1.0ml）に溶解し、1.0M水酸化ナトリウム（3.2ml、3.2mmol）で処理した 。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび1.0M HClに分配し 、有機層を水、炭酸水素ナトリウム溶液、最後にブラインで洗浄した。乾燥（Mg SO4）後、粗産物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中 50%酢酸エチル、次いで、酢酸エチルで負荷および溶出を行って精製した。標記 化合物を固体（409mg、80%）として単離した。 実施例５９．ムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシメチルベンゾイル）]カル バメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシメチルベンゾイル）カルバ メート］ （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−ホルミルベンゾイル）カルバメート](250mg 、0.49mmol)(実施例４２工程１に記載のごとく調製)を、乾テトラヒドロフラン （2.5ml）中に溶解し、ジイソブチルアルミニウム水和物（トルエン中1.0M溶液 の0.54ml、0.8mmol）で処理した。室温で１５分間撹拌後、反応液を酢酸エチル および水に分配した。有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブライ ンで洗浄後、溶液を乾燥(MgSO4)した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにか け、ヘキサン中の酢酸エチル混合液で溶出して、精製した。標記化合物を泡状物 質(184mg、73%)として単離した;υmax(CH2Cl2)3605,3426,2930,1776,1731,1698, 1613,および1479cm-1;1H NMR(CDCl3)1.00(3H,d,J6.4Hz),1.31(3H,d,J6.8Hz),1.0 7-1.60(12H,m),1.69-1.73(2H,m),1.91-2.04(2H,m),2.15-2.24(1H,m),2.53(1H,dd ,J15.2,10.1Hz),2.90(1H,q,J6.3Hz),3.22(3H,s),3.42-3.50(1H,m),4,79および4. 81(2H,s+s),5.00(1H,d,J17.4Hz),5.30(1H,d,J10.7Hz),5.85(1H,d,J9.9Hz),6.72( 1H,dd,J17.4,10.7Hz),7.49(2H,d,J8.2Hz),7.82(1H,d,J8.3Hz),8.00(1H,bs);MS（ NH3DCI）m/z 512(MH+),m/z 529（MNH4 +） 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシメチルベンゾイル）カルバメ ート] ジオキサン（2.0ml）中の工程１の産物（164mg、0.32mmol）を、実施例１工程 ２のごとく、濃HCl（0.5ml）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（52mg 、33%）を得た;υmax(CH2Cl2)3604,3431,1778,1733,1714および1613cm- 1:1H NMR（CDCl3）0.81(3H,d,J6.6Hz),0.88(3H,d,J7.0Hz),1.19-1.81(16H,m),1. 86(1H,bs),2.10-2.37(4H,m),3.37(1H,dd,J10.5,6.5Hz),4.79(2H,bs),5.23(1H,dd ,J17.4,1.4Hz),5.38(1H,dd,J11.0,1.4Hz),5.83(1H,d,J8.5Hz),6.55(1H,dd,J17.3 ,11.0Hz),7.50(1H,d,J8.2Hz),7.80(1H,d,J8.3Hz),7.96(1H,bs);MS(NH3DCI)m/z49 8(MH+),m/z515(MNH4 +). 実施例６０．ムチリン １４−[Ｎ−（４−メタンスルホンアミドベンゾイル）] カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−アミノベンゾイル）カルバメート] 実施例３４に記載した方法によって、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ− ３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−ニトロ べンゾイル）カルバメート](460mg、0.87mmol)を標記化合物（268mg、64%）に変 換した;υmax(CH2Cl2)3405,2930,1771,1698,1623および1477cm-1;1H NMR（CDCl3 ）0.89(3H,d,J6.9Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.07−1.61(12H,m),1.69-1.76(2H,m), 1.94-2.04(2H,m),2.15-2.24(1H,m),2.52(1H,dd,J15.2,10.1Hz),2.91(1H,q,J6.4H z),3.22(3H,s),3.42-3.50(1H,m),4.15(2H,bs),5.00(1H,d,J17.5Hz),5.29(1H,d,J 10.7Hz),5.83(1H,d,J9.9Hz),6.64-6.80(3H,m),7.66(2H,d,J8.6Hz),7.86(1H,bs); MS(NH3DCI)m/z 497(MH+). 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−メタンスルホンアミドベンゾイル）カ ルバメート] （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−アミノベンゾイル）カルバメート](248mg、 0.50mmol)を、室温でアルゴン下、乾ジクロロメタン（5ml）中に溶解した。反応 液を、ピリジン（0.132ml、1.65mmol）および塩化メタンスルホニル（0.126ml、 1.65mmol）を３分割して３時間かけて添加して処理した。反応液をジクロロメタ ンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム、1.0M HCl、水、次いで飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。粗物質をヘキサンで分散して、標記化 合物を固体(236mg、82%）として得た;υmax(KBrディスク)1762,1695,1603cm-1;1 H NMR(d6-アセトン)0.94(3H,d,J6.9Hz),1.01(3H,d,J6.4Hz),1.0−1.97(12H,m),2 .04-2.10(m,溶媒により不明瞭),2.53(1H,dd,J15.6,10.5Hz),2.80-3.00(m,溶媒に より不明瞭),3.11(3H,s),3.21(3H,s),3.46-3.52(1H,m),4.99(1H,d,J17.5Hz),5.3 0(1H,d,J10.7Hz),5.80(1H,d,J9.9Hz),6.82(1H,dd,J17.5,10.7Hz),7.43(2H,d,J8. 8Hz),7.94(2H,d,J8.7Hz),9.11（1H,bs),9.91(1H,s). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（４−メタンスルホンアミドベンゾイル）]カル バメート （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−メタンスルホンアミドベンゾイル）カルバ メート](208mg、0.36mmol)をジオキサン(2.0ml)中に溶解し、実施例１工程２の ごとく、濃HCl(0.5ml)中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物(72mg、36%) を得た;υmax(KBrディスク)1733および1608cm-1;1H NMR(d6−アセトン)0.67(3H, d,J6.3Hz),0.82(3H,d,J7.1Hz),0.91−1.71(15H,m),1.96-2.05(1H,m),2.19(1H,５ 重線,J6.8Hz),2.26(1H,bs),2.96(3H,s),3.30(1H,d,J7.3Hz,D2O中にて交換）,3.5 0(1H,ｍ,D2O中にてｄに崩壊,J5.9Hz),5.05(1H,dd,J11.0,1.7Hz),5.11(1H,dd,J17 .7,1.7Hz),5.64(1H,d,J8.3Hz),6.32(1H,dd,J17.7,11.1Hz),7.26(1H,d,J8.8Hz),7 .80(1H,d,J8.7Hz),9.72(1H,bs,D2O中の交換）;MS(NH3DCI)m/z 561(MH+）,m/z578 (MNH4 +). 実施例６１．ムチリン １４−[Ｎ−（４−アミノスルホニルフェニル)]−カル バメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−アミノスルホニルフェニル）]−カルバ メート 乾CH2Cl2（7.5ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（336mg、1mmol）を、４−クロロスルホ ニルフェニルイソシアネート(283mg、1.3mmol)、および、N,N−ジイソプロピル エチルアミン（１滴）で処理し、溶液を室温で２日間除湿して放置し、次いで、 冷蔵庫内で７０時間放置した。次いで、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去 し、テトラヒドロフラン（7.5ml）で置換した。次いで、0.880 S.G.水性アンモ ニア（0.5ml）を添加し、混合物を1.5時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（50ml） で希釈し、ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチル（50ml）で再抽出して、合一 した酢酸エチル溶液を1M HCl（5ml）／ブライン（15ml）で洗浄した。溶液を乾 燥し（MgSO4）、減圧下エバポレーションによって溶媒を除去し、無色泡状物質 を得た。泡状物質を、シリカゲル上で、4:6、次に1:1、次に7:3の酢酸エチル− ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、(3R)−３−デオキソ−１１−デオ キシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４− アミノスルホニルフェニル）]−カルバメートを無色の固体泡状物質（460mg、86 %）として得た;υmax(CH2Cl2)3420,3335,2980,2930,1731,1698,1592,1218および 1163cm-1;1H NMR(CDCl3)0.87(3H,d,J6.9Hz),1.00(3H,d,J6.37Hz),1.01-1.8(約14 H,m),1.9−2.1(2H,m),2.1−2.3(1H,m),2.50(1H,dd,J10.0,15.2Hz),2.94(1H,q,J6 .4Hz),3.23(3H,s),3.4-3.6(1H,m),4.84(2H,s),5.03(1H,d,J17.5Hz),5.34(1H,d,J 10.7Hz),5.81(1H,d,J9.8Hz),6.70(1H,dd,J10.6,17.5Hz),6.88(1H,s),7.59(2H,d, J8.7Hz),7.88(2H,d,J8.8Hz);MS（CI）m/z550(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−アミノスルホニルフェニル）]−カルバメ ート ジオキサン（7.5ml）中の(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−アミノスルホニル フェニル）]−カルバメート（410mg、0.77mmol）を濃HCl（1ml）中の飽和塩化亜 鉛溶液で処理し、溶液を室温で５時間撹拌した。反応が完全に進まないので、さ らに濃HCl（2ml）中の塩化亜鉛飽和溶液を添加し、２時間撹拌を続けた。混合物 を 酢酸エチル（50ml）で希釈し、溶液を飽和NaCl溶液(20ml)、および飽和NaHCO３ 溶液（20ml）で洗浄した。溶液を乾燥し(MgS04)、減圧下エバポレーションによ って溶媒を除去し、無色固体を得た。その固体をシリカゲル上で、微量の酢酸エ チルを含有するCH2Cl2／トルエンで負荷し、1:1酢酸エチル−ヘキサン、次に酢 酸エチル−トルエン混合物;3:7、次に6:4、次に1:1を用いて、クロマトグラフィ ーを行い、ムチリン １４−[Ｎ−（４−アミノスルホニルフェニル）]−カルバ メートを無色の固体（281mg、70%）として得た；υmax(KBr)1725,1595,1530,133 7,1317,1228および1160cm-1;1H NMR[(CD3)2SO]0.90(3H,d,J6.8Hz),1.00(3H,d,J6 .3Hz),1.0-1.8(14 H,m,1.08および1.43での一重線を含む）,2.04-2.27(4H,m),2. 42(1H,br s),3.45(1H,brｔ,J約5.8Hz;d,J5.5Hz D2O交換後）,4.52(1H,d,J6.1Hz, D2O交換）,5.05-5.15(2H,m),5.38(1H,br d,J7.8Hz),6.27(1H,dd,J11.1,17.7Hz), 7.21(2H,ｓ,D2O交換）,7.59(2H,d,J8.8Hz),7.71(2H,d,J8.8Hz),9.82(1H,s);MS(C I)m/z 536(M+NH4 +). 実施例６２．ムチリン １４−{Ｎ−[４−([2R]−２,３−ジヒドロキシプロピル オキシ）−ベンゾイル]}−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）]−カルバメー ト １,４−ジオキサン（10ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−{４−アセトキシ ベンゾイル}]カルバメート（実施例３７工程２）(809mg、1.5mmol)を1N NaOH(4. 5ml)で処理し、混合物を2.5時間撹拌した。酢酸エチル（100ml)および水性1M HC l(10ml)、次いで、水（50ml）を添加した。相分離後、水層を酢酸エチルで洗浄 した。合一した酢酸エチル層を乾燥し(MgSO4)、エバポレートした。残査をシリ カゲル上でクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2で負荷し、酢酸エチル／ヘキサン 混合物1:1、次いで6:4、次いで7:3、次いで8:2で溶出し、標記化合物を無色の 固体（677mg、90%）として得た;υmax(CH2Cl2)3565,3417,2930,1774,1729,1698, 1608,1478,1187および1167cm-1；1H NMR(CDCl3)0.90(3H,d,J6.8Hz),1.00(3H,d,J 6.3Hz),1.0-1.8(14H,m,1.20でのsを含むおよび1.31でのｓを含む),1.99(2H,m),2 .21(1H,dt,J10.0,2.7Hz),2.52(1h,dd,J10.1,15.2Hz),2.91(1H,q,J6.4Hz),3.23(3 H,s),3.46(1H,m),5.01(1H,d,J17.5Hz),5.28(1H,d,J10.8Hz),5.84(1H,d,J9.9Hz), 6.71(1H,dd,J10.7,17.5Hz),6.94(2H,d,J8.7Hz),7.75(2H,d,J8.7Hz),7.96(1H,s); MS(CI)m/z 498(MH+）,515(MNH4 +） 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−{Ｎ−[４−([2R]−２,３−ジヒドロキシプロキルオ キシ)−ベンゾイル]}−カルバメート tertブタノール（5ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メ トキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−{４−ヒドロキシベン ゾイル)]−カルバメート（497mg、1mmol）を、アルゴン大気下、効果的に溶解す るように暖め、次いで、ナトリウム水和物（油中60%の分散40mg、1mmol）で処理 した。沸騰を止めて（約３０分）ジクロロメタン（2.5ml）中の（R）−（＋）− グリシドール(0.06ml、74mg、1mmol)、次いで、チタニウム（IV）イソプロポキ シド（0.36ml、341mg、1.2mmol）を添加した。混合物をアルゴン大気下、18時間 撹拌し、次いで、6.5 時間加熱還流（油浴、50゜）した。酢酸エチル（50ml)／1 M HCl(25ml)を添加して相分離を行った。水層を酢酸エチルで再抽出し、合一し た酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去し、粗産物 をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2で負荷し、酢酸エチル／ヘ キサン混合物1:1、次いで6:4、次いで7:3、次いで8:4で溶出した。産物を含有す る画分を合一し、エバポレートして、標記化合物を泡状固体（297mg、52%）とし て得た;υmax(CH2Cl2)3585,2931,1774,1729,169S,1605,1478および1171cm-1;1H NMR(CDCl3)0.90(3H,d,J6.8Hz),1.00(3H,d,J6.3Hz),1.0-1.6(12H,m,1.20でのsお よび1.30でのsを含む）,1.70(1H,d,J9.9Hz),1,70(1H,d,J5.7Hz),1.9-2.3(4H,m;1 H交換D2O),2.53(1H,dd,J10.1, 15.2Hz),2.60(1H,br s,交換D2O),2.90(1H,q,J6.4Hz),3.22(3H,s),3.41-3.50(1H, m),3,7-4.0(2H,m,D2O交換の鋭いシグナル）,4.07-4.16(3H,m),5.01(1H,d,J17.4H z),5.29(1H,d,J17.4Hz),5.29(1H,J10.8Hz),5.84(1H,d,J9.9Hz),6.71(1H,dd,J10. 6,17.4Hz),6.97(2H,d,J8.8Hz),7.79(2H,d,J8.8Hz),8.00(1H,s);MS(電子スプレー )m/z 572(MH+),1143(2M+H)+． 工程３．ムチリン １４−{Ｎ−[４−（[2R]−２,３−ジヒドロキシプロキルオ キシ）−ベンゾイル]}−カルバメート ジオキサン(3ml)中の工程２の産物（256mg、0.45mmol）を、実施例１工程２の ごとく、濃HCl(1.0ml)中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物(105mg、42%） を得た;υmax(KBr)1761,1732,1605,1497,1255,1204および1174cm-1;1H NMR(CDCl3 ＋CD3OH)0.77(3H,d,J6.4Hz),0.85(3H,d,J6.9Hz),1.0-2.4(19H,m,1.15においてs および1.48においてsを含む),3.33(1H,d,J6.5Hz),3.60-3.83(2H,m),3.9-4.2(3H, m),5.19(1H,dd,J1.4,17.4Hz),5.33(1H,dd,J1.3,11.0Hz),5.78(1H,d,J8.3Hz),6.5 1(1H,dd,J11.0,17.3Hz),6.92(2H,d,J8.8Hz),7.74(2H,d,J8.8Hz);MS(電子スプレ ー)m/z 558(MH+）,1115(2M+H+). 実施例６３．ムチリン １４−(Ｎ−クロロアセチル）−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−(Ｎ−クロロアセチル）カルバメート アルミニウムホイルで覆われたフラスコ中の、ジクロロメタン（5ml）中の(3R )−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ− ムチリン（335mg、1.0mmol）および銀シアネート（225mg、1.5mmol）をアルゴン 大気下、塩化クロロアセチル（0.12ml、169mg、1.5mmol）で処理し、混合物を１ 時間撹拌した。混合物をkieselguhrで濾過し、エバボレートした。次いで、トル エンを添加し、除去した。残査をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ジ クロロメタンで負荷し、酢酸エチル／へキサン混合物2:8、次いで3:7で溶出して 、 標記化合物（456mg、定量）を得た;υmax(CH2Cl2)3381,2981,1787,1754,1728,169 8,1489,1459および1198cm-1;1H NMR(CDCl3)0.83(3H,d,J6.8Hz),1.00(3H,d,J6.4H z),1.01-1.40(10H,ｍ,1.20でのｓおよび1.23でのsを含む）,1.40-1.56(2H,m),1. 62(1H,d,J15.3Hz),1.73(1H,d,J11.3Hz),1.8-2.1(2H,m),2.20(1H,dt,J2.8,12.7Hz ),2.51(1H,dd,J10.1,15.3Hz),2.86(1H,q,J6.3Hz),3.22(3H,s),3.35-3.50(1H,m), 4.51(2H,s),5.03(1H,d,J17.5Hz),5.32(1H,d,J10.7Hz),5.75(1H,d,J10.0Hz)6.60( 1H,dd,J10.7,17.5Hz),7.88(1H,s,D2O交換）;MS(CI)m/z 471(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−(Ｎ−クロロアセチル）カルバメート ジオキサン(4.5ml)中の工程２の産物（400mg、0.88mmol）を、実施例１工程２ のごとく、濃HCl(1.5ml)中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物（185mg、5 2%）を得た;υmax(CH2Cl2)3564,3388,2960,2895,1783,1755,1732,1605および147 8cm-1;1H NMR(CDCl3)0.74(3H,d,J6.8Hz),0.89(3H,d,J7.1Hz),1.0−1.3(4H,ｍ,1. 19でのsを含む）,1.3-1.9(12H,m,1.44でのsを含む）,2.0-2.4(4H,m),3.37(1H,dd ,J6.6,10.7Hz;d,J6.5HzD2O交換後）,4.47(2H,s),5.23(1H,dd,J1.4,17.4Hz),5.38 (1H,dd,J1.3,10.9Hz),5.72(1H,d,J8.5Hz),6.47(1H,dd,J11.0,17.4Hz),7.81(1H,D2 O交換）;MS(CI)m/z 457(MNH4 +). 実施例６４．１９,２０−ジヒドロムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシベン ゾイル）]−カルバメート 10%Pd-C触媒を含有する酢酸エチル（10ml）中のムチリン １４−[Ｎ−（４− ヒドロキシベンゾイル）]−カルバメート（130mg）および混合物を大気圧で３０ 分間水素化した。混合物をkieselguhrで濾過し、酢酸エチルを除去した。次いで 、クロロホルム／メタノールを添加して除去し、次いで、クロロホルムを添加し て除去し、標記化合物を泡状固体(131mg)として得た;υmax(KBr)1781,1725,1697 ,1609,1459,1299および1201cm-1;1H NMR(CDCl3＋CD30D+D2O)0.7−1.27(15H, m),1.27−1.90(10H,m,1.46でのsを含む),1.9-2.5(5H,m),3.39(1H,d,J5.4Hz),5.6 5(1H,d,J7.9Hz),6.84(2H,d,J8.7Hz),7.69(2H,d,J8.7Hz);MS(CI)m/z 486(MH+),50 3(MNH4 +);MS(電子スプレー)503(MNH4 +)544(MNH4 +＋MeCN). 実施例６５．ムチリン １４−[Ｎ−（３−アミノ−１,２,４−トリアゾリルチ オアセチル）]−カルバメート Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.5ml）中のムチリン １４−（Ｎ−クロロア セチル）カルバメート（100mg、0.23mmol）を３−アミノ−５−メルカプト−１, ２,４−トリアゾール(29mg、0.25mmol)、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチル アミン（0.043ml、32mg、0.25mmol）で処理した。混合物を4.5時間撹拌し、次い で、酢酸エチル（25ml）および水（15ml）を添加し、混合物を分離した。水層を 酢酸エチルで再抽出し、合一した酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgS O４)、エバポレートした。残査の油状物質をジクロロメタン中に入れ、シリカゲ ルカラム上に負荷した。酢酸エチル／ヘキサン(1:1)、次いで酢酸エチル、次い で酢酸エチル／エタノールで溶出して、微量のDMFが混入した標記化合物を得た 。その物質を酢酸エチルに入れ、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO４) 、エバポレートした。残査をジエチルエーテルで分散して、標記化合物(102mg、8 5%)を得た;1H NMR（CDCl3+CD30D+D20）特に0.63(3H,d,J6.4Hz),0.81(3H,d,J6.9H z),0.9−1.8(14H,m,1.04でのsおよび1.32でのsを含む）,1.9-2.3(5H,m),3.65お よび3.72(2H,ABq,J15.2Hz),5.08(1H,dd,J1.4,17.3Hz),5.22(1H,dd,J1.3,11.1Hz) ,5.55(1H,d,J8.4Hz),6.35(1H,dd,J11.0,17.4Hz);MS(CI)520(MH+). 実施例６６．ムチリン １４−[Ｎ−（２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチルチオア セチル）]カルバメート テトラヒドロフラン（2ml）中のムチリン １４−（Ｎ−クロロアセチル）カ ルバメート（100mg、0.23mmol）を、塩酸Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエタンチオール (39mg、0.23mmol)、次いで、1M NaOH(0.5ml)で処理した。4.5時間撹拌後、酢酸 エチル（25ml）および水（15ml）を添加し、相分離を行った。水層を酢酸エチル で再抽出し、合一した抽出物を洗浄（MgSO4）し、エバポレートした。残査をシ リカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2／Me0H／0.880NH4OH混合物;95:4 .5:0.5、次いで90:9:1で溶出して、標記化合物（20mg）を得た;1H NMR(CDCl3+CD 30D+D20)0.73(3H,d,J6.4Hz),0.85(3H,d,J6.9Hz),1.00(6H,t,J7.1Hz),1.1-1.25(4 H,mに重なったｓ),1.25-1.9(11H,m,1.42でのsを含む),2.0-2.4(6H,m),2.53(4H,q ,J7.1Hz),2.65(4H,br．s),3.33(1H,d,J6.3Hz),5.19(1H,d,J17.2Hz),5.33(1H,dJ1 1.0Hz),5.70(1H,d,J8.3Hz),6.46(1H,dd,J 11 0,17.4Hz). 実施例６７．ムチリン １４−[Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）]−カル バメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）]−カルバ メート 乾ジクロロメタン（10ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３− メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート(50mg) を４−ニトロベンゼンスルホンアミド(508mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0. 5ml)、および４−ジメチルアミノピリジン（5mg）で処理し、溶液を室温で２時 間撹拌した。溶液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、希塩酸(100ml)、水(1OOml) 、および飽和ブライン（100ml）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫化ナトリウム） 、溶媒を減圧下エバポレーションにより除去し、粗産物を無色のゴム状物質とし て得た。 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）]−カルバメ ート 工程１からの（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１− オキソ−４−エピームチリン １４−[Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）] −カルバメートを、１,４−ジオキサン（12ml）中に溶解し、濃塩酸（4ml）中の 飽和塩化亜鉛溶液で処理した。溶液を室温で４時間放置し、酢酸エチル（150ml ）で希釈し、水（100mlを分けて）３回洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウ ム）溶媒を減圧下エバポレーションにより除去し、無色のゴム状物質を得た。酢 酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより標記化 合物を白色の固体（272mg）として得た;υmax(CH2Cl2)3624,3353,1736および160 8cm-1;δH(CDCl3)8.32(2H,d,J8.5Hz),8.18(2H,d,J8.5Hz),6.27(1H,dd,J17.5およ び11Hz),5.60(1H,d,J8.3Hz),5.22(1H,d,J11Hz),5.09(1H,d,J17.5Hz),3.30(1H,dd ,J6.5および10Hz),2.22(2H,m),2.00(2H,m),1,8-1.0(重複多重線）,1.35(3H,s),1 .09(3H,s),0.85(3H,d,J6.9Hz),0.51(3H,d,J6.7Hz);MS(CI)m/z 566(M.NH4 +). 実施例６８．ムチリン １４−[Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）]−カル バメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）]−カルバ メート 乾ジクロロメタン(20ml)中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メ トキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−クロロホルメート（400mg ）を４−シアノベンゼンスルホンアミド(273mg)、ジイソプロピルエチルアミン( 0.4ml)、および４−ジメチルアミノピリジン（4mg）で処理し、溶液を室温で16 時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、希塩酸(100ml)、水(100ml )、および飽和ブライン（100ml）で洗浄した。溶液を乾燥し(硫化ナトリウム)、 溶媒を減圧下エバポレーションにより除去し、粗産物を無色のゴム状物質として 得た。 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）]−カルバメ ート 工程１からの（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１− オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）] −カルバメートを、１,４−ジオキサン（12ml）中に溶解し、濃塩酸（4ml）中の 飽和塩化亜鉛溶液で処理した。溶液を室温で４時間放置し、酢酸エチル（150ml ）で希釈し、水（100mlを分けて）３回洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウ ム）溶媒を減圧下エバポレーションにより除去し、無色のゴム状物質を得た。酢 酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより標記化 合物を白色の泡状物質（185mg）として得た;υmax(CH2Cl2)3627,3348および1735 cm-1;δH（CDCl3）8.12(2H,d,J8.5Hz),7.82(2H,d,J8.5Hz),6.27(1H,dd,J17.5お よび11Hz),5.60(1H,d,J8.4Hz),5.21(1H,d,J10.5Hz),5.10(1H,d.J17.5Hz),3.30(1 H,dd,J6.5および10Hz),2.21(2H,m),2.00(2H,m),1,8-1.0(重複多重線),1.33(3H,s ),1.10(3H,s),0.86(3H,d,J6.9Hz),0.51(3H,d,J6.9Hz);MS(CI)m/z 546(M.NH4 +). 実施例６９．ムチリン １４−[Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）]−カル バメート ムチリン １４−[Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）]−カルバメート（ 265mg）を、エタノール（30ml）および酢酸エチル（5ml）に溶解し、アルゴン大 気下、塩化スズ（458mg）とともに５時間静かに加熱還流した。冷却後、溶媒を エバポレートし、残査をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ ル−ヘキサン混合物で溶出した。標記化合物を白色の固体（80mg）として得た; υmax(CH2Cl2)3407,1735,1624および1596cm-1;δH(d6-DMSO)11.23(1H,s,D2O交換 ),7.44(2H,d,J8.8Hz),6.90(1H,s,D2O交換),6.59(2H,d,J8.8Hz),6.10(1H,s,D20交 換),6.10(1H,dd,J17.7および11.2Hz),5.32(1H,d,J7.6Hz),4.87(1H,dd,J11.2およ び1.4Hz),4.78(1H,dd,J17.8および1.4Hz),4.51(1H,d,J6.0Hz,D20交換),3.30(1H, d),2.3-1.0(重複多重線),1.30(3H,s),0.98(3H,s),0.78(3H,d,J6.9Hz),0.48(3H,d ,J6.3Hz);MS(CI)m/z 536(M.NH4 +). 実施例７０．ムチリン １４−[Ｎ−（６−エトキシベンゾチアゾリル−２−ス ルホニル）]−カルバメート 工程１．１１−Ｏ−ジクロロアセチル−ムチリン １４−[Ｎ−（６−エトキシ ベンゾチアゾリル−２−スルホニル）]−カルバメート ジクロロメタン（1ml）中のムチリン １４−クロロホルメート−１１−ジク ロロアセテート（246mg、0.5mmol）の溶液を、氷冷したジクロロメタン（2ml）− DMF(0.5ml)中の６−エトキシベンゾチアゾール−２−スルホンアミド(130mg、0.5 mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.092ml、1.05eq）に添加した 。冷却用の水浴を取り除き、溶液を室温で３日間撹拌した。溶液を酢酸エチルで 希釈し、希塩酸、水、次いでブラインで洗浄した。乾燥し(MgS04)、エバポレー ションして、泡状物質を得て、それを5%メタノールークロロホルムを用いたシリ カゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、産物を白色の固体（142mg）として得 た;νmax(CHCl3)3500,3368,1734,1740(ショルダー）,1601cm-1. 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（６−エトキシベンゾチアゾリル−２−スルホ ニル）]−カルバメート 工程１の産物(130mg、0.18mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、1N NaOH(0.18ml) を添加した。１時間撹拌後、さらに1N NaOH(0.18m1)を添加した。全部で３時間 後、2N HCl(0.2ml)を添加して混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出 物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートしてゴム状物質（140mg ）を得た。 10%メタノール−クロロホルムを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー により、標記化合物を白色の固体（96mg、87%）として得た;νmax(CHCl3)3370,17 37,1602cm-1;1H NMR(CDCl3)0.59(3H,d,J6.7),0.82(3H,d,J6.9),0.94(3H,s),0.9- 1.1(約12H,m),1.25-1.7(約15H,m),1.8-2.25(約4H,m),3.24(1H,dd,J9,7,D2Oでd,6 に崩壊),4.13(2H,q,J7),5.00(1H,d,J17),5.11(1H,d,J11),5.62(1H,d,J8),6.2(1H ,br,D20でdd,J17,11に崩壊),7.2(2H,ddJ2.2,9),7.35(1H,d,J2.3),8.O(1H,d,J9); MS(NH3DCI)m/z605(MH+),622(MNH4 +) 実施例７１．ムチリン １４−[Ｎ−（２,４−ジメチルチアゾリル−５−スルホ ニル）]−カルバメート 工程１．１１−Ｏ−ジクロロアセチル−ムチリン １４−[Ｎ−（２,４−ジメチ ルチアゾリル−５−スルホニル）]−カルバメート ジクロロメタン(4ml)中のムチリン １４−クロロホルメート−１１−ジクロ ロアセテート（493mg、1mmol）の溶液を、氷冷したジクロロメタン（5ml）−DMF （0.5ml）中の２,４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド(192mg、1mmol) およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.175ml、1mmol）の溶液に添加した 。冷却用の水浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌し、５時間環流し、再び室温 で一晩放置した。tlc により調べたところ、反応はほとんど完了していることが わかった。溶媒をエバポレーションして、2%メタノール−クロロホルムを用いた シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、純粋でない産物を得て、それをさ らに1:1酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけた。産物を白 色の固体（188mg）として得た;νmax(CHCl3)3378,1735cm-1;1H NMR（CDCl3）特 に2.70(3H,s),4.89(1H,d,J7),5.17(1H,d,J17),5.24(1H,d,J11),5.58(1H,d,J8),5 .98(1H,s),6.21(1H,ddJ17,11),7.5-7.8(1H,br);MS(NH3DCI)m/z 649/651(MH+). 工程２.ムチリン １４−[Ｎ−(２,４−ジメチルチアゾリル−５−スルホニル)] −カルバメート 工程１の産物（175mg、0.27mmol）をメタノール（5ml）−テトラヒドロフラン1 1（2ml）に溶解し、1N NaOH（0.50ml;1.85eq)を添加した。室温で３時間後、2NH Cl（0.25ml）を添加して混合物を酸性化し、酢酸エチル（50ml）で抽出した。抽 出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートしてゴム状物質 （140mg）を得た。1:1酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグ ラフィーにかけ、標記化合物を白色の泡状物質（85mg）として得た;νmax（CHCl3 ）3694,3562,1736cm-1;1H NMR（CDCl3）0.61(3H,d,J6.8),0.86(3H,d,J7),1.1-1 .8(約15H,m),2.0-2.25(約5H,m),2.64(3H,s),2.70(3H, s),3.32(1H,d,J6.5),5.14(1H,dd,J17,1.3),5.30(1H,dd,J10,1.3),5.66(1H,d,J8) ,6.32(1H,dd,Jl7,11),7.71(1H,br,D2O交換);MS(EI)m/z 538(M+)．測定値：538.2 171,C26H38N2O6S2 計算値538.2172. 実施例７２．ムチリン １４−[Ｎ−（チオフェン−２−スルホニル）]−カルバ メート 工程１．１１−Ｏ−ジクロロアセチル−ムチリン １４−[Ｎ−（チオフェン− ２−スルホニル）]−カルバメート ジクロロメタン（1ml）中のムチリン １４−クロロホルメート−１１−ジク ロロアセテート（370mg、0.75mmol）の溶液を、氷冷したジクロロメタン（3ml） −DMF（0.4ml）中のチオフェン−２−スルホンアミド(122mg、0.75mmo1)、Ｎ,Ｎ −ジイソプロピルエチルアミン(0.13ml)および４−ジメチルアミノピリジン(2mg )の溶液に添加した。冷却用の水浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌した。溶 液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥し(M gSO４)、エバポレーションして、ゴム様物質を得て、それを5%アセトン−トルエ ンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、産物を白色の泡状物質 （280mg）として得た;νmax（CHCl3）3381,1736cm-1;1H NMR（CDCl3）特に4.88( 1H,d,J6.9),5.15(1H,d,J17),5.24(1H,d,J11),5.58(1H,d,J8),5.97(1H,s),6.21(1 H,dd,J17,11),7.12(1H,dd,J5,3.8),7.70(1H,dd,J5,1.4),7.85(1H,dd,J3.8,1.4); MS(NH3DCI)m/z 637/639(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（チオフェン−２−スルホニル）]−カルバメー ト 工程１の産物(248mg、0.4mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、1N NaOH(0.8ml;2eq )を添加した。４時間後、2N HCl を添加して混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽 出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートしてゴム状物 質を得て、1:1酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフ ィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（155mg）として得た;νmax（CHC l3）3380,1736cm-1;1H NMR（CDCl3）0.57(3H,d,J6.8),0.85(3H,d, J7),1.11(3H,s),1.38(3H,s),1.2-1.75(約11H,m),1.92-2.05(2H,m),2.22(2H,q,J8 ),3.31(1H,dd,J10,6.8),5.12(1H,ddJ17,1.4),5.28(1H,dd,J11,1.4),5.67(1H,d,J 8.4),7.11(1H,dd, J5,4),7.69(1H,ddJ5,1.2),7.84(1H,dd,J4,1.2),7.5(1H,br);M S(NH3DCI)m/z 527(MNH4 +). 実施例７３．ムチリン １４−[Ｎ−（５−アセタミド−１,３,４−チアジアゾ リル−２−スルホニル）]−カルバメート 工程１．１１−Ｏ−ジクロロアセチル−ムチリン １４−[Ｎ−（５−アセタミ ド−１,３,４−チアジアゾリル−２−スルホニル）]−カルバメート DMF（1ml）中のムチリン １４−クロロホルメート−１１−ジクロロアセテー ト（246mg）0.5mmol）の溶液を、DMF（1ml）中の５−アセタミド−１,３,４−チ アジゾール−２−スルホンアミド(111mg、0.5mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエ チルアミン（0.09ml、1.05eq）および４−ジメチルアミノピリジン（cat）の溶液 に添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、次いでブ ラインで洗浄した。溶液を乾燥し(MgSO4)、エバポレーションして、ゴム様物質 を得て、それを10%メタノール−クロロホルムを用いたシリカゲル上でのクロマ トグラフィーにかけ、産物を白色の固体（97mg）として得た。 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（５−アセタミド−１,３,４−チアジアゾリル −２−スルホニル）]−カルバメート 工程１の産物（95mg）をTHF（0.5ml）およびメタノール（1.5ml）に溶解し、1 N Na0H(0.28ml;2eq)を添加し、溶液を約24時間室温で放置し、その間に1N NaOH （O.14ml）をさらに添加した。2N HClを添加して溶液を酸性化し、酢酸エチルで 抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートしてゴム 状物質を得て、10%メタノール−クロロホルムを用いたシリカゲル上でのクロマ トグラフィーおよび酢酸エチルを用いた再クロマトグラフィーにより精製した。 標記化合物を白色の固体（19mg、24%）として得た;1H NMR(d6-アセトン-D2O)特 に2.36(3H,s),3.54(1H,dJ6),5.0-5.1(約2H,m),5.58(1H,d,J8),6.18(1H,dd,J17,1 1);MS(電子スプレー)m/z 569(MH+). 実施例７４．ムチリン １４−[Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシベンゾイル）] カルバメート 工程１．４−メトキシ−３−ニトロベンゾイルイソシアネート アルゴン大気下で、銀シアネート（967mg、6.5mmol）を乾ジクロロメタン（6ml ）に懸濁した。ジクロロメタン（4ml）中の塩化４−メトキシ−３−ニトロベン ゾイル（1.29g、6.0mmol）の溶液を添加し、抑えた光の下で不均一な混合物を撹 拌還流した。４０分後、反応液を冷却し、Kieselguhrで濾過した。溶液を直ちに 次の反応に使用した。νmax(CH2Cl2)2337cm-1 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロベンゾイル）]カ ルバメート 工程１からの溶液を、０℃に冷却し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ− ３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（500mg、1.5mmol）で処理し 、反応液を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1.0M塩酸、次い で水、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥後(MgS04)、粗物質を シリカゲル上のクロマトグラフィーでヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出し精製 して、標記化合物（770mg)92%）を得た;融点１７８−１８０℃;νmax(CH2Cl2)33 00,2980,1777,1697,1619および1476cm-1;1H NMR(CDCl3)0.90(3H,d,J6.8Hz),0.99 (3H,d,J6.4Hz),1.07-1.58(12H,m) (1.21(3H,s)および1.31(3H,s)を含む）,1.68 -1.76(2H,m),1.94-2.04(2H,m),2.20(1H,m),2.54(1H,dd,J15.3,10.0Hz),2.90(1H, q,J6.2Hz),3.24(3H,s),3.48(1H,m),4.05(3H,s),5.01(1H,d,J17.4Hz),5.26(1H,d, J10.7Hz),5.86(1H,d,J9.9Hz),6.67(1H,dd,J17.4,10.7Hz),7.20(1H,d,J8.9Hz),8. 09(1H,s),8.12(1H,dd,J8.9,2.4Hz);8.33(1H,d,J2.4Hz);MS(電子スプレー)m/z 57 4(MNH4 +);（測定値:C,64.33;H,7.48;N,4.68. C30H40N2O8 計算値C,64.73;H,7. 24;N,5.03). 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシベンゾイル）]カ ルバメート (3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エ ピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロベンゾイル）]カルバメ ート（720mg、1.29mmol）をエタノール（30ml）に懸濁した。酢酸エチル（6ml） を添加してほぼ完全に溶解した。塩化スズ(II)（1.26g、6.65mmol）を添加し、 反応液をアルゴン大気下、暖めて還流した。３時間後、反応液を冷却し、酢酸エ チルおよび水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を乾燥し(MgSO4) 、シリカゲル上のクロマトグラフィーでヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出し 精製した。標記化合物を無色泡状物質（297mg、44%）として単離した;νmax（CH2 Cl2）3393,2981,1773,1698,1605および1474cm-1;1H NMR(CDCl3)0.90(3H,d,J6.6H z),0.99(3H,d,J6.4Hz),1.05-1.55（12H,m）（1.21（3H,s）および1.34（3H,s） を含む）,1.70-1.79(2H,m),1.94-2.08(2H,m),2.21(1H,m),2.53(1H,dd,J15.3,10. 0Hz),2.92(1H,q,.16.1Hz),3.26(3H,s),3.48(1H,m),3.93(3H,s),3.99(2H,bs),5.0 3(1H,d,J17.5Hz),5.30(1H,d,J10.8Hz),5.84(1H,d,J9.9Hz),6.73(1H,dd,.J17.5,1 0.8Hz),6.82(1H,,J8.6Hz),7.18(1H,dd,J8.6,2.3Hz),7.23(1H,d,J2.3Hz),7.90(1H ,s);MS(電子スプレー)m/z 527(MH+). 工程４．ムチリン １４−[Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシベンゾイル）]カル バメート ジオキサン（1ml）中の工程３の産物（100m、0.19mmol）を、濃HCl（1ml）中の 塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し 、合一した有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し 、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中の70%酢酸エチルで溶 出することにより精製した。標記化合物を無色泡状物質（53mg、54%）として単離 した;νmax(CH2Cl2)3393,2939,1774,1733,1615および1476cm-1;1H NMR(CDCl3)0. 80(3H,d,J6.6Hz),O.88(3H,d,J7.0Hz),1.12-1.80(16H,m) (1.19 (3H,s)および1.51(3H,s)を含む),2.08-2.40(4H,m),3.37(1H,dd,J11.0,6.6Hz),3. 91(3H,s),3.93(2H,bs),5.22(1H,dd,J17.4,1.4Hz),5.39(1H,dd,J10.9,1.4Hz),5.8 1(1H,d,J8.5Hz),6.59(1H,dd,J17.4,I0.9Hz),6.89(1H,d,J8.4Hz),7.11-7.20(2H,m ),7.80(1H,bs);MS(電子スプレー）m/z513(MH+). 実施例７５．ムチリン １４−[Ｎ−（３−メタンスルホンアミド−４−メトキ シベンゾイル）]カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３−メタンスルホンアミド−４−メトキシ ベンゾイル）]カルバメート (3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エ ピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシベンゾイル）]カルバメ ート（158mg、0.30mmol）をジクロロメタン（5ml）に溶解し、ピリジン(81ul、1.0 5mmol)、次いで、塩化メタンスルホニル（81ul、1.05mmol）で処理した。３時間 後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、連続して、0.5M塩酸、水性飽和炭酸 水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下濃縮した。残査をクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の70％ 酢酸エチルで溶出し精製し、無色泡状物質（159mg、88%）を得た;νmax(CH2Cl2)3 338,2981,1775,1697,1607および1476cm-1;1H NMR(CDCl3)0.90(3H,d,J6.8Hz),1.0 2(3H,d,J6.4Hz),1.05-1.59(12H,m)（1.20(3H,s)および1.31(3H,s)を含む）,1.70 -1.78(2H,m),1.96-2.07(2H,m),2.22(1H,m),2.55(1H,dd,J15.2,10.1Hz),2.91(1H, q,J6.4Hz),3.02(3H,s),3.23(3H,s),3.48(1H,m),3.99(3H,s),5.01(1H,d,.117.5Hz ),5.30(1H,d,J10.8Hz),5.83(1H,d,J9.9Hz),6.72(1H,dd,J17.5,10.8Hz),6.86(1H, bs),7.02(1H,d,J8.6Hz),7.72(1H,dd,J8.6,2.2Hz),7.93(1H,d,J2.2Hz),7.99(1H,s ). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（３−メタンスルホンアミド−４−メトキシベ ン ゾイル）]カルバメート ジオキサン（1ml）中の工程１の産物（128mg、0.21mmol）を、濃HCl（1ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エ チルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出 し、合一した有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4） し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中の70%酢酸エチルで 溶出することにより精製した。標記化合物を無色泡状物質（46mg、37%）として単 離した;νmax(CH2Cl2)3340,2941,1776,1733,1607および1477cm-1;1H NMR(CDCl3) 0.81(3H,d,J6.6Hz),0.89(3H,d,J6.9Hz),1.10-1.82(16H,m)（1.21(3H,s)および1. 52(3H,s)を含む）,2.10-2.38(4H,m),2.99(3H,s),3.38(1H,dd,J10.8,6.5Hz),3.96 (3H,s),5.22(1H,dd,J17.4,1.4Hz),5.38(1H,dd,J11.1,1.4Hz),5.82(1H,d,J8.4Hz) ,6.54(1H,dd,J17.4,11.1Hz),6.84(1H,bs),6.99(1H,d,J8.6Hz),7.70(1H,dd,J8.6, 2.3Hz),7.88(1H,d,J2.3Hz),7.95(1H,bs). 実施例７６．ムチリン １４−[Ｎ−（イソキサゾール−５−オイル）]カルバメ ート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（イソキサゾール−５−オイル）]カルバメー ト (3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エ ピ−ムチリン（633mg、1.89mmol）を乾ジクロロメタン（15ml）中の塩化イソキサ ゾール−５−カルボニル(1.0g、7.60mmol)、銀シアネート(1.22g、8.14mmol)およ びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(O)(32mg)と一緒にして、 反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下で室温で３０分間撹拌した。混合物をKi eselguhrで濾過し、濾液を水性飽和炭酸水素ナトリウム(２回)、およびブライン で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、シリカゲル上でクロマトグラフィーにか け、ヘキサン中の30％酢酸エチルで溶出し精製した。標記化合物を無 色泡状物質（850mg、95%）として単離した;νmax(CH2Cl2)3393,2929,1783,1726,1 597および 1496cm-1;1H NMR(CDCl3)0.88(3H,d,J6.8Hz),1.01(3H,d,J6.4Hz),1.08 -1.59(12H,m)（1.20(3H,s)および1.31(3H,s)を含む）,1.69-1.77(2H,m),1.93-2. 07(2H,m),2.21(1H,m),2.56(1H,dd,J15.3,10.1Hz),2.89(1H,q,J6.3Hz),3.22(3H,s ),3.48(1H,m),5.02(1H,d,J17.5Hz),5.31(1H,d,J10.7Hz),5.86(1H,d,J10.0Hz),6. 68(1H,dd,J17.5,10.7Hz),7.03(1H,d,J1.8Hz),8.39(1H,bs),8.43(1H,d,J1.8Hz);M S(CI)m/z 490(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（イソキサゾール−５−オイル）]カルバメート ジオキサン（6ml）中の工程１の産物（810mg、1.71mmol）を、濃HCl（3ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エ チルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出 し、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 )し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中の50%酢酸エチル で溶出することにより精製し、標記化合物（540mg、69%）を得た;νmax(CH2Cl2)3 395,2959,1785,1731および1496cm-1;1H NMR(CDCl3)0.79(3H,d,.J6.8Hz),0.90(3H ,d,J7.0Hz),1.10-1.83(16H,m)（1.20(3H,s)および1.50(3H,s)を含む）,2.10-2.3 7(4H,m),3.38(1H,dd,J10.8,6.6Hz),5.23(1H,dd,J17.3,1.4Hz),5.40(1H,dd,J10.9 ,1.4Hz),5.85(1H,d,J8.5Hz),6.53(1H,dd,J17.3,10.9Hz),7.10(1H,d,J1.9Hz),8.3 6(1H,bs),8.41(1H,d,J1.9Hz);MS(CI)m/z 476(MNH4 +). 実施例７７．ムチリン １４−[Ｎ−（メトキシアセチル）]カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（メトキシアセチル）]カルバメート (3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エ ピームチリン（500mg、1.50mmol）を、乾ジクロロメタン（15ml）中の塩化メトキ シアセチル(547ul、6.0mmol)、および銀シアネート（965mg、6.40mmol）と一 緒にして、反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下で室温で１０分間撹拌した。 混合物をKieselguhrで濾過し、濾液を水性飽和炭酸水素ナトリウム(２回）、お よびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、シリカゲル上でクロマトグ ラフィーにかけ、ヘキサン中の30％酢酸エチルで溶出し精製した。標記化合物を 無色泡状物質（630mg、94%）として単離した;νmax(CH2Cl2)3388,2932,1786,1722 および1488cm-1;1H NMR(CDCl3)0.85(3H,d,J6.9Hz),1.00(3H,d,J6.4Hz),1.08-1.5 8(12H,m)（1.19(3H,s)および1.28(3H,s)を含む）,1.64-1.77(2H,m),1.94-2.06(2 H,m),2.21(1H,m),2.51(1H,dd,J15.3,10.1Hz),2.88(1H,q,J6.4Hz),3.21(3H,s),3. 42(1H,m),3.49(3H,s),4.08(2H,s),5.01(1H,d,J17.6Hz),5.30(1H,d,J10.7Hz),5.7 7(1H,d,J10.0Hz),6.69(1H,dd,J17.6,10.7Hz),8.26(1H,bs). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（メトキシアセチル）]カルバメート ジオキサン（6ml）中の工程１の産物（600mg、1.34mmol）を、濃HCl（3ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し 、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中の40%酢酸エチル で溶出することにより精製し、標記化合物を無色泡状物質（210mg、36%）として 得た;νmax(CH2Cl2)3388,2941,1787,1726および1488cm-1;1H NMR(CDCl3)0.74(3H ,d,J6.7Hz),0.90(3H,d,J7.0Hz),1.10-1.85(16H,m)（1.17(3H,s)および1.48(3H,s )を含む）,2.04-2.37(4H,m),3.35(1H,dd,J10.9,6.6Hz),3.45(3H,s),4.06(2H,s), 5.22(1H,dd,J17.4,1.5Hz),5.38(1H,dd,J11.0,1.5Hz),5.75(1H,d,J8.5Hz),6.52(1 H,dd,J17.4,11.0Hz),8.20(1H,bs);MS(CI)m/z 453(MNH4 +). 実施例７８．ムチリン １４−[Ｎ−（６−メトキシニコチノイル）]カルバメー ト 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（６−メトキシニコチノイル）]カルバメート (3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エ ピ−ムチリン(500mg、1.50mmol)を、乾ジクロロメタン（20ml）中の塩化６−メト キシニコチノイル(430mg、2.5mmol)、および銀シアネート(400mg、2.67mmo1)と一 緒にして、反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下で室温で4.5時問撹拌した。 混合物をKieselguhrで濾過し、濾液を水性飽和炭酸水素ナトリウム(２回）、お よびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、シリカゲル上でクロマトグ ラフィーにかけ、ヘキサン中の30％酢酸エチルで溶出し精製した。標記化合物を 無色泡状物質(750mg、98%)として単離した;νmax(CH2Cl2)3423,2930,1776,1729,1 603および1477cm-1;1H NMR(CDCl3)0.91(3H,d,J6.8Hz),1.01(3H,d,J6.4Hz),1.10- 1.59(12H,m)（1.27(3H,s)および1.36(3H,s)を含む）,1.68-1.78(2H,m),1.96-2.0 4(2H,m),2.21(1H,m),2.52(1H,dd,J15.3,10.1Hz),2.91(1H,q,J6.4Hz),3.23(3H,s) ,3.49(1H,m),4.02(3H,s),5.03(1H,d,J17.4Hz),5.30(1H,d,J10.8Hz),5.84(1H,d,J 10.0Hz),6.69(1H,dd,J17.4,10.8Hz),6.83(1H,d,J8.8Hz),7.91(1H,bs),8.05(1H,d d,J8.8,2.6Hz),8.63(1H,d,J2.6Hz);MS(CI)m/z 513(MH+). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（６−メトキシニコチノイル）]カルバメート ジオキサン（5ml）中の工程１の産物（720mg、1.41mmol）を、濃HCl（3ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し 、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中の50%酢酸エチル で溶出することにより精製し、標記化合物を無色泡状物質（600mg、85%）として 得た;νmax(CH2Cl2)3423,2949,1777,1733,1603および1475cm-1;1H NMR(CDCl3)0. 82(3H,d,J6.7Hz),0.89(3H,d,J7.0Hz),1.10-1.82(16H,m)（1.20(3H,s)および1.49 (3H,s)を含む）,2.06-2.37(4H,m),3.36(1H,dd,.J10.9,6.5Hz),3.99(3H,s),5.24( 1H,dd,J17.4,1.4Hz),5.39(1H,dd,J11.0,1.4Hz),5.82(1H,d,J8.5Hz),6.54(1H,dd, J17.4,11.0Hz),6.81(1H,d, J8.8Hz), 7.92(1H, bs), 8.01(1H, dd, J8.8, 2.5Hz), 8.62(1H, d, J2.5Hz);MS (CI)m/z 499(MH+). 実施例７９．ムチリン １４−[Ｎ−（ピラジン−２−オイル）]カルバメート工 程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピームチリン １４−[Ｎ−（ピラジン−２−オイル）]カルバメート （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（5O0mg、1.50mmol）を、乾ジクロロメタン（15ml）中の塩化ピ ラジン−２−オイル(1.14g、8.0mmol)、および銀シアネート（1.20g、8.0mmol） と一緒にして、反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下で室温で１０分間撹拌し た。混合物を Kieselguhr で濾過し、濾液を水性飽和炭酸水素ナトリウム(２回) 、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、シリカゲル上でクロマ トグラフィーにかけ、ヘキサン中の40％酢酸エチルで溶出し精製した。標記化合 物を無色泡状物質（498mg、69%）として単離した；νmax(CH2Cl2)3364, 2931, 1 781,1720, 1697 および 1490cm-1; 1H NMR(CDCl3) 0.90 (3H, d, J6.8Hz), 1.01 (3H,d, J6.4Hz), 1.09-1.61(12H, m) (1.20(3H, s)および 1.38(3H, s)を含む) ,1.69-1.79(2H, m), 1.94-2.06(2H, m), 2.21(1H, m), 2.56(1H, dd, Ｊ15.3,10 .1Hz), 2.92(1H, q, J6.4Hz), 3.24(3H, s), 3.50(1H, m), 5.03(1H, d, J17.4H z), 5.32(1H, d, J10.7Hz), 5.89(1H, d, J9.9Hz), 6.75(1H, dd, Ｊ17.4,10.7H z), 8.62(1H, d, J2.5Hz), 8.88(1H, d,.J2.5Hz), 9.51(1H, d, J1.5Hz),9.76(1 H, bs). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（ピラジン−２−オイル）]カルバメート ジオキサン（2ml）中の工程１の産物（450mg、0.93mmol）を、濃HCl（2ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し 、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中の 50％酢酸エチ ルで溶出することにより精製し、標記化合物を無色泡状物質（420mg、96%）とし て得 た；νmax(CH2Cl2)3364, 2939, 1782, 1734および 1491cm-1; 1H NMR(CDCl3) 0. 79(3H, d, J 6.7Hz), 0.91(3H, d, J 7.0Hz), 1.10-1.85 (16H, m) (1.20(3H, s)および1.58(3H, s)を含む）, 2.10-2.43(4H, m), 3.39(1H, dd, J 10.9, 6.6H z),5.24(1H, dd, J17.4, 1.5Hz), 5.40(1H, dd, J 10.9, 1.4Hz), 5.85(1H, d, J8.5Hz), 6.59(1H, dd, J 17.4, 10.9Hz), 8.60(1H, d, J 2.3Hz), 8.84(1H, d, J 2.5Hz), 9.45(1H, d, J 2.3Hz), 9.72(1H, bs); MS(CI) m/z 487(MNH4 +). 実施例８０．ムチリン １４−（Ｎ−チオフェン−２−オイル）−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピームチリン １４−（Ｎ−チオフェン−２−オイル）カルバメート ジクロロメタン（10ml）中の銀シアネートの懸濁液を塩化２−チオフェンカル ボニルで処理し、45分間加熱還流した。IR分析により、出発物質は存在しないこ とがわかった。反応混合物を冷却し、Kieselguhr で濾過して薄い黄色の溶液を 得た。(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピームチリン（0.5g）を溶液に添加した。２０分後、溶液を希塩酸、飽和塩 化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去し 、産物を白色固体として得て、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ジク ロロメタン、次いで、1%および2%アセトン／ジクロロメタンで溶出する事により 精製して、標記化合物を白色固体(0.686g、94%)を得た；νmax(CH2Cl2)3422, 177 3,1726(w), 1698, 1521および1481cm-1; 1H NMR (CDCl3) 0.89 (3H, d, J 6.8Hz ),1.01(3H, d, J 6.4Hz), 1.07-1.78(8H, m), 1.20(3H, s), 1.34(3H, s), 1.99 (2H, m), 2.21(1H, m), 2.55(1H, dd, J10.1, 15.3Hz), 2.90(1H, q, J6.4Hz), 3.22(3H, s), 3.46(1H, m), 5.01(1H, d, J17.5), 5.28(1H, d, J10.7Hz),5.86( 1H, d, J10.0Hz), 6.70(1H, d, J10.7, 17.5Hz), 7.13(1H, m), 7.66(2H,m)およ び 8.03(1H, s);MS(NH, DCI)m/z 488(MH+)および 505(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−（Ｎ−チオフェン−２−オイル）]カルバメート ジオキサン（1.5ml）中の工程１の産物（0.45g）を、室温で Lukas 試薬（飽 和ZnCl2／濃HC1；1.5ml）で処理した。反応混合物を暗くして、暖めた。５分後 、 tlc 解析により出発物質が存在しないことがわかった。反応混合物を酢酸エチル で希釈し、溶液を水で洗浄した。有機層を酢酸エチルで抽出し、合一した有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、オレン ジ色のゴム状物質にまで濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、 酢酸エチル／ヘキサンで溶出することにより、産物を白色固体（0.173g、40%） として得た；νmax(CH2Cl2)3564, 3424, 1775, 1733, 1705, 1521 および 1482 cm-1;1H NMR(CDCl3)0.80(3H, d, J6.7Hz), 0.89(3H, d, 7.0Hz), 1.14(1H, m), 1.19(3H,s),1.37-1.82(9H,m),1.54(3H,s),2.12-2.37(4H,m),3.37(1H,dd,J6.6,10 .6Hz), 5.23(1H, dd, J1.5,17.4Hz), 5.36(1H, dd, J1.5,11.1Hz), 5.83(1H, d, J8.5Hz), 6.54(1H, J， 11.0,17.4Hz), 7.12(1H, m), 7.63(2H, m)および7.95( 1H, s); MS(NH3DCI)m/z 474(MH+)および 491(MNH4 +). 実施例８１．ムチリン １４−[（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−オイル]−カ ルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−オイル]カルバ メート ジクロロメタン（3ml）中の（Ｓ）−（−）−テトラヒドロフロイン酸（0.464 g）を室温で塩化オキザリル（0.635g）および一滴の DMF で１時間処理した。IR 分析により、酸クロリドに完全に変換したことがわかった。溶媒および過剰の 塩化オキザリルを減圧下除去し、残査を乾ジクロロメタンに溶解した。 上記実施例８０工程１に記載したごとく、酸クロリドを銀シアネート（0.645g ）および（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ −４−エピ−ムチリン（0.322g）で処理した。引き続いてシリカゲル上でクロマ トグラフィーを行うことにより、産物を無色泡状物質（0.43g、91%）として単離 した；νmax(CH2Cl2)3381, 1783, 1744, 1717 および 1698 cm-1; 1H NMR(CDCl3 )0.83(3H, d, J6.9Hz), 0.99(3H, d, J6.4Hz), 1.06-1.75(9H, m), 1.19(3H, s) , 1.29(3H, s), 1.87-2.38(7H, m), 2.50(1H, dd, J10.1, 15.3Hz), 2.88(1H, q , J6.4Hz), 3.22(3H, s), 3.46(1H, m), 3.96(2H, m), 4.43(1H, dd, J5.7, 8.4Hz), 5.00(1 H, d, J17.4Hz), 5.29(1H, d, J10.7Hz), 6.71(1H, dd, J10.7,17.5Hz)および 8 .59(1H, s); MS（NH4DCI）m/z 494(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−オイル]カルバメ ート ジオキサン（1.5ml）中の工程１の産物（0.388g）を、実施例８０工程２に記 載したごとく、Lukas 試薬で処理した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに よる精製後、産物を無色泡状物質（0.242g、64%）として単離した；νmax（CH2C l2）3562 ,3381, 1784, 1733 および 1480 cm-1; 1H NMR(CDCl3)0.75(3H, d, J6 .7Hz),0.89(3H, d, J7.1Hz), 1.15(1H, m), 1.18(3H, s), 1.42-2.35(19H, m), 1.50(3H, s), 3.36(1H, dd, J6.7, 10.9Hz), 3.94(2H, m), 4.40(1H, dd, J5.8, 8.4Hz),5.22(1H, dd, J1.5,17.4Hz), 5.37(1H, dd, J1.5,10.9Hz), 5.77(1H, d, J8.5Hz),6.54(1H， dd， J11.0,17.4Hz)および 8.51(1H，s); MS(NH4DCI)m/z 4 79(MNH4 +). 実施例８２．ムチリン １４−[（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−オイル]−カ ルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−オイル]カルバ メート 実施例８０工程１に記載したごとく、（Ｒ）−（＋）−テトラヒドロフロイン 酸（0.464g）および（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１ １−オキソ−４−エピ−ムチリン（0.322g）を、標記化合物に変換した。引き続 いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うことにより、標記化合物を無色泡 状物質（0.432g、91%）として得た；νmax(CH2Cl2)3383, 1782, 1718, 1698およ び 1474 cm-1; 1H NMR(CDCl3)0.86(3H, d, J6.9Hz), 1.00(3H, d, J6.4Hz),1.06 -1.75(9H, m), 1.17(3H, s), 1.28(3H, s), 1.87-2.38(7H, m), 2.50(1H,dd, J1 0.1,15.3Hz), 2.88(1H, q, J6.4Hz), 3.22(3H, s), 3.46(1H, m), 3.88-4.06(2H , m), 4.43(1H, dd, J5.7,8.4Hz), 5.00(1H, d, J17.4Hz), 5.29(1H, d, J10.7Hz), 6.71(1H, dd, J10.7,17.5Hz)および 8.59(1H, s); MS(NH3DCI)m/z494 (MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−オイル]カルバメ ート ジオキサン（1ml）中の工程１の産物（0.38g）を、実施例８０工程２に記載し たごとく、Lukas 試薬で処理した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる 精製後、産物を無色泡状物質（0.195g、53%）として単離した；νmax(CH2Cl2)35 60,3382, 1783, 1733 および 1480 cm-1; 1H NMR(CDCl3)0.76(3H, d, J6.7Hz), 0.88(3H, d, J7.1Hz), 1.15(1H, m), 1.18(3H, s), 1.42-2.35(19H, m), 1.48(3 H,s), 3.36(1H, dd, J6.7,10.9Hz), 3.86-4.05(2H, m), 4.40(1H, dd, J5.8,8.4 Hz),5.22(1H, dd, J1.5,17.4Hz), 5.37(1H, dd, J1.5,10.9Hz), 5.77(1H, d, J8 .5Hz),6.54(1H, dd, J11.0,17.4Hz)および 8.51(1H, s); MS(NH4DCI)m/z 479(MN H4 +). 実施例８３．ムチリン １４−[Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゾイル）]−カル バメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゾイル）]−カルバ メート ジクロロメタン（5ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メ トキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン(200mg)、塩化２，４−ジフルオロ ベンゾイル(212mg)、および銀シアネート（180mg）を室温で２時間撹拌した。混 合物を酢酸エチルで（100ml）希釈し、濾過した。濾液を水（2x30ml）および飽 和重炭酸ナトリウム溶液（30ml）で洗浄し、溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶 媒を減圧下除去して、標記化合物を無色ゴム状物質（400mg）として得た；1H NM R（CDCl3）特に3.23(3H, s), 3.46(1H, m), 5.00(1H, d, J17.5Hz), 5.30(1H, d , J10.5Hz),5.81(1H, d, J10Hz), 6.72(1H, dd, J17.5, 10.5Hz), 6.90(1H, m), 7.03(1H,m), 8.10(1H, m), 8.40(1H, d, J13Hz). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−(２，４−ジフルオロベンゾイル）]−カルバメ ー ト １，４−ジオキサン（5ml）中の工程１からの（3R）−３−デオキソ−１１− デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（ ２，４−ジフルオロベンゾイル）]−カルバメート（400mg）を、濃 HCl（2ml） 中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、溶液を室温で３時間放置した。溶液を酢酸エチル (50ml)で希釈し、水（2x30ml）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（30ml）で洗浄 した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下エバポレートして、薄い黄 色のゴム状物質を得た。ゴム状物質を、1:4 ないし 2:3 酢酸エチル／ヘキサン の勾配溶出を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うことにより、標記 化合物を白色泡状物質を得た。ジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して、無色 の結晶（250mg）を得た；融点１７８−１８０℃；1H NMR（CDCl3）特に3.37(1H, dd, J11, 6.6 Hz), 5.23(1H, dd, J 17.3, 1.4 Hz), 5.38(1H, dd, J 11,1.4 H z), 5.80(1H, d, J 8.5 Hz), 6.55(1H, dd, J 17.3, 11 Hz), 6.91(1H, m), 7.0 3(1H, m),8.10(1H, m), 8.30(1H, d, Ｊ 13 Hz). 実施例８４．ムチリン １４−[Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゾイル）]−カル バメート 実施例８３に記載した方法を用いて、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ− ３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（250mg）および塩化３，４ −ジフルオロベンゾイル（210mg）を、（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ −３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３，４− ジフルオロベンゾイル）]−カルバメート[MS(EI)m/z 517(M+)]に変換し、次いで 、同様に標記化合物に変換し、無色の結晶（120mg）を得た ;融点（ジクロロメ タン／ヘキサン）；1H NMR（CDCl3）特に3.37(1H, dd, J 10.7, 6.6 Hz), 5.23( 1H, dd, J17.3, 1.4Hz), 5.32(1H, dd, J 11, 1.3Hz), 5.82(1H, d, J 8.5 Hz), 6.50(1H,dd, J 17.3, 11Hz), 7.30(1H, m), 7.60(1H, m), 7.70(1H, m), 8.13( 1H, s). 実施例８５．ムチリン １４−[Ｎ−（１−tert−ブチルオキシカルボニル−ア ゼ チジン−３−オイル）]−カルバメート 工程１．１−tert−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−３−カルボン酸 水（2ml）中の３−アゼチジンカルボン酸（250mg）を１，４−ジオキサン（3m l）中のジ炭酸ジ−tert−ブチル溶液で処理し、混合物を室温で１７時間撹拌し た。混合物を数滴の1M HCl を添加することにより酸性化し、水（10ml）で希釈 し、酢酸エチル（2x20ml）で抽出した。有機抽出物を水（2x10ml）で洗浄した。 溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下エバポレートして、無色ゴム状物 質を得た。ジエチルエーテル／ペンタンから結晶化して、標記化合物を無色の結 晶（470mg）として得た；融点１０２．５−１０４℃；1H NMR（CDCl3）1.44(9H, s),3.38(1H, 5重線, J 7.4 Hz), 4.13(4H, d, J 7.4 Hz). 工程２．ムチリン １１−トリフルオロアセテート 乾テトラヒドロフラン（12ml）中のムチリン（960mg）をピリジン（0.3ml）で 処理し、溶液を０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（0.48ml）を３分以上か けて撹拌した溶液に滴下した。溶液を０℃で２時間放置し、次いで、酢酸エチル （1０0ml）で希釈し、水(2x30ml)、重炭酸ナトリウム溶液(30ml)、次いで飽和塩 化ナトリウム溶液（30ml）で洗浄した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を 減圧下エバポレートして、無色ゴム状物質を得た。ゴム状物質を、1:9 ないし 1 :4酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、標 記化合物を無色結晶（570mg）として得た。ジクロロメタン／ヘキサンから再結 晶化して、無色の棒状物質を得た；融点１７０−１７１℃；νmax（CHCl3）3636 , 1777および 1736 cm-1; MS(EI)m/z 416(M+). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（１−tert−ブチルオキシカルボニル−アゼチ ジン−３−オイル）]カルバメート １１−トリフルオロ酢酸 乾ジクロロメタン（10ml）中の１−tert−ブチルオキシカルボニル−アゼチジ ン−３−カルボン酸（345mg）を塩化オキザリル（254mg、0.175ml）およびN,N− ジメチルホルムアミド（1滴）で処理した。溶液を 1.5時間撹拌し、次いで、溶 媒を減圧下エバポレーションにより除去した。残査をトルエン（10ml）に溶解し 、トルエンを減圧下エバボレーションして、塩化１−tert−ブチルオキシカルボ ニ ル−アゼチジン−３−カルボニルを無色油状物質として得た。 油状物質をジクロロメタン（6ml）に溶解し、溶液を銀シアネート（525mg）で 処理した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（9ml）中のムチ リン １１−トリフルオロ酢酸（535mg）を添加した。混合物を２０時間撹拌し た。酢酸エチル（50m1）を添加して、混合物を濾過した。濾液を飽和重炭酸ナト リウム溶液(20ml)、および飽和塩化ナトリウム溶液（20ml）で洗浄した。溶液を 乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下除去して、無色ゴム状物質を得た。ゴム 状物質を、1:4 ないし 1:2 酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロ マトグラフィーにかけ、標記化合物を無色ゴム状物質(485mg)として得た;1H NMR （CDCl3）特に 1.43(9H ,s), 3.93(1H, 5重線, J 7.2 Hz), 4.98(1H, d, J 6.9 Hz), 4.14(4H, m), 5.23(1H, d, J 17.5 Hz), 5.29(1H, d, J 11.2 Hz), 5.58(1 H, d, J8Hz), 6.31(1H, dd, J 17.5, 11.2 Hz), 7.57(1H, s). 工程４．ムチリン １４−[Ｎ−（１−tert−ブチルオキシカルボニル−アゼチ ジン−３−オイル）]カルバメート ムチリン １４−[Ｎ−（１−tert−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン− ３−オイル）]カルバメート １１−トリフルオロ酢酸（450mg）をテトラヒドロ フラン（10ml）／水（2ml）に溶解し、溶液を 0.5M 水酸化ナトリウム（1.5ml） で処理した。混合物を 4.5 時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(2 x30ml)で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）溶媒を減圧下エバポレーシ ョンにより除去して、標記化合物を白色泡状物質(380mg)として得た；νmax（CHC l3）3551,3396 および 1706 cm-1; 1H NMR（CDCl3）特に1.43(9H, s), 3.35(1H, m), 3.94(1H, 5重線, J 7.5 Hz), 4.10(4H, m), 5.22(1H, d, J 17.3 Hz), 5.3 5(1H, d,J 11 Hz), 5.65(1H, d, J 8.4 Hz), 6.42(1H, dd, J 17.3, 11 Hz), 7. 26(1H,s). 実施例８６．ムチリン １４−（Ｎ−アゼチジン−３−オイル）−カルバメート ジクロロメタン（8ml）中のムチリン １４−[Ｎ−（１−tert−ブチルオキシ カルボニル−アゼチジン−３−オイル）]カルバメート（350mg）をトリフルオロ 酢酸（0.5ml）で処理し、溶液を室温で５時間放置した。溶媒を減圧下除去し、 残 査を酢酸エチル（20ml）に溶解した。溶液を希塩酸（10ml）で抽出し、抽出物を 酢酸エチル(10ml)で洗浄した。水性溶液を炭酸カリウムを用いて塩基性化(pH10) し、次いで、酢酸エチル（3x10ml）抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を減圧下除去して、白色ロウ状固 体（125mg）を得た。固体を、1:9:9 アンモニア溶液（35%）／メタノール／ジク ロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を白 色泡状物質（100mg）として得た；1H NMR(1:9CD3OD:CDCl3)特に 3.33(1H, d,J 6 .3 Hz), 4.01(4H, m), 5.20(1H, d, J 17.4 Hz), 5.32(1H, d, J 11.2 Hz),5.64 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.41(1H, dd, .J 17.4, 11.2 Hz); MS(ES)m/z 447(MH+). 実施例８７．ムチリン １４−[Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−オイル）] −カルバメート 工程１．１−エチル−イソニペコチン酸エチル エタノール(35ml)中のイソニペコチン酸エチル(6.28g)をヨウ化エチル(6.86g) および粉末炭酸カリウム（10g）で処理した。混合物を撹拌し、２０時間加熱還 流した。混合物を室温にまで冷却し、固体を濾過により除去し、エタノール(2x10ml )で洗浄した。減圧下エタノールを濾液からエバポレーションにより除去し、得 られた残査をクロロホルム（100ml）および水（50ml）に分配した。有機層を分 離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を 減圧下エバポレーションにより除去して、標記化合物を黄色の油状物質（6.62g ）として得た；MS（EI）m/z 185（M+）. 工程２．１−エチル−イソニペコチン酸塩酸塩 １−エチル−イソニペコチン酸エチル（5.5g）を水（22ml）／濃塩酸（39ml） 中に溶解し、溶液を４時間加熱還流した。溶媒を減圧下エバポレーションにより 除去した。残査を水（30ml）に溶解し、水を減圧下エバポレーションによって除 去した。残査をトルエン（50ml）で分散し、トルエンを減圧下エバポレーション によって除去して固体を得て、それを１８時間減圧下乾燥した。かくして、標記 化合物を白色粉末（5.4g）として得た。MS(EI)m/z 157(M+) 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−オイル）]− カルバメート １−エチル−イソニペコチン酸塩酸塩（0.95g）を塩化チオール（8ml）に懸濁 し、混合物を３時間撹拌加熱還流して澄明な黄色の溶液を得た。塩化チオールを 減圧下エバポレーションによって除去し、得られた残査をトルエン（5ml）に懸 濁し、トルエンを減圧下エバポレーションによって除去して、塩化１−エチル− イソニペコトイル塩酸塩を白色固体ととして得た。酸クロリドを乾ジクロロメタ ン（20ml）中に懸濁し、銀シアネート（1.5g）を添加した。混合物を１時間撹拌 加熱還流した。混合物を室温に冷却し、（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ −３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（1g）およびトリエチルア ミン（0.5g）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチ ル（50ml）で希釈し、濾過により固形物を除去した。濾液を飽和重炭酸ナトリウ ムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒 を減圧下エバポレーションにより除去して、黄色のゴム状物質を得た。ゴム状物 質を 1:3 酢酸エチル／クロロホルムおよび 1:9:90 アンモニア溶液（35%）／メ タノール／ジクロロメタンを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ 、標記化合物を無色ゴム状物質（134mg）として得た；1HNMR（CDCl3）特に2.88( 2H,q, J 6.5 Hz), 3.08(3H, m), 3.22(3H, s), 3.42(1H, m), 5.04(1H, d, J 17 .5Hz), 5.33(1H, d, J 10.7 Hz), 5.74(1H, d, J 9.9 Hz), 6.63(1H, dd, J 17. 5,10.7 Hz), 7.47(1H, s). 工程４．ムチリン １４−[N−（１−エチル−ピペリジン−４−オイル）]−カ ルバメート １，４−ジオキサン（0.7ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ− ３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン 14−[Ｎ−（１−エチル− ピペリジン−４−オイル）]−カルバメート（110mg）を、濃 HCl（0.7ml）で処 理し、溶液を室温で 2.5 時間放置した。溶液を水(10ml)で希釈し、ジクロロメタ ン(10ml)で洗浄した。水層を固体の炭酸カリウムを注意深く添加することにより 塩基性化 し、得られた混合物（pH10）をクロロホルム（3x10ml）で抽出した。有機層を乾 燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧下エバポレーションによって除去し、標記 化合物を白色固体（80mg）として得た；1H NMR（CDCl3）特に1.12(3H, t, J 7.1 Hz), 2.48(2H, q, J 7.1 Hz), 2.97(3H, m), 3.37(1H, dd, J 10.3, 6.6 Hz),5. 24(1H, d, J 17.5 Hz), 5.37(1H, d, J 11 Hz), 5.70(1H, d, J 8.4 Hz), 6.50( 1H, dd, J 17.5, 11 Hz), 7.35(1H, s); MS(EI)m/z 502(M+). 実施例８８．ムチリン １４−{Ｎ−[１−（１−メチル−エチル）−ピペリジン −４−オイル]}−カルバメート 工程１．１−（１−メチル−エチル）−イソニペコチン酸エチル 実施例８７工程１に記載した方法を用いて、イソニペコチン酸エチル（6.28g ）および２−ヨード−プロパン（7.48g）を標記化合物に変換し、薄い黄色の油 状物質（7.17g）として得た；MS(EI)m/z 199(M+) 工程２．１−（１−メチル−エチル）イソニペコチン酸塩酸塩 実施例８７工程２に記載した方法を用いて、１−（１−メチル−エチル）イソ ニペコチン酸エチル（6g）を標記化合物に変換し、白色粉末（6.1g）として得た ；MS(EI)m/z 171(M+） 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−{Ｎ−[１−（１−メチル−エチル）−ピペリジン− ４−オイル]}−カルバメート 実施例８７工程３に記載した方法を用いて、１−（１−メチル−エチル）−イ ソニペコチン酸塩酸塩（0.96g）および（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ −３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（1g）を標記化合物に変換 し、薄い黄色のゴム状物質（195mg）として得た；MS(EI)m/z 530(M+） 工程４．ムチリン １４−{Ｎ−[１−（１−メチル−エチル）−ピペリジン−４ −オイル）]−カルバメート 実施例８７工程４に記載した方法を用いて、(3R)−３−デオキソ−１１−デオ キシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−{Ｎ−[１− （１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−オイル]}−カルバメート（170mg） を標記化合物に変換し、白色固体(110mg)として得た ;1H NMR(CDCl3)特に1.01(6 H,d, J 6.5 Hz), 2.74(1H, m), 2.92(3H, m), 3.37(1H, dd, J 10.5, 6.6 Hz), 5.23(1H, d, J 17.4 Hz), 5.36(1H, d, J 11 Hz), 5.71(1H, d, J 8.4 Hz), 6.5 0(1H,dd, J 17.4, 11 Hz), 7.32(1H, s)；MS(EI)m/z 516(M+). 実施例８９．ムチリン １４−{Ｎ−[１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジ ン−４−オイル]}−カルバメート 工程１．１−（２−メトキシ−エチル）−イソニペコチン酸エチル 実施例８７工程１に記載した方法を用いて、イソニペコチン酸エチル（6.28g ）および２−ブロモエチルメチルエステル（6.12g）を標記化合物に変換し、明 るい黄色の油状物質（8.47g）として得た；MS(EI)m/z 216(MH+);測定値: 216.16 01,C11H22NO3 計算値216.1599 工程２．１−（２−メトキシ−エチル）イソニペコチン酸塩酸塩 実施例８７工程２に記載した方法を用いて、１−（２−メトキシ−エチル）イ ソニペコチン酸エチル（7.3g）を標記化合物に変換し、黄色ゴム状物質（7.1g） として得た；MS(EI)m/z 187(M+). 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−{Ｎ−[１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン −４−オイル]}−カルバメート 実施例８７工程３に記載した方法を用いて、１−（２−メトキシ−エチル）− イソニペコチン酸塩酸塩（0.98g）および（3R）−３−デオキソ−１１−デオキ シ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（1g）を標記化合物に変 換し、薄い黄色の固体（80mg）として得た；MS(EI)m/z 546(M+). 工程４．ムチリン １４−{Ｎ−[１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン− ４−オイル）]−カルバメート 実施例８７工程４に記載した方法を用いて、(3R)−３−デオキソ−１１−デオ キシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−{Ｎ−[１− （２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−オイル]}−カルバメート（65mg） を標記化合物に変換し、白色固体（50mg）として得た ;1H NMR（CDCl3）特に2.5 8(2H, t, 5.7 Hz), 3.00(3H, m), 3.36(4H, s重複m), 3.51(2H, t, J 5.7 Hz),5 .24(1H, d, J 17.3 Hz) ,5.37(1H, d, J 11 Hz), 5.70(1H, d, J 8.4 Hz), 6.50 (1H, dd, J 17.3, 11 Hz), 7.31(1H, s); MS(EI)m/z 532(M+)；測定値532.3523, C30H48N2O6 計算値 532.3512. 実施例９０．ムチリン １４−[Ｎ−(１−プロピル−ピペリジン−４−オイル)] −カルバメート 工程１．１−プロピル−イソニペコチン酸エチル 実施例８７工程１に記載した方法を用いて、イソニペコチン酸エチル（4.2g） およびヨウ化プロピル(5g)を標記化合物に変換し、明るい黄色の油状物質(4.39g) として得た;MS(EI)m/z 199(M+). 工程２．１−プロピル−イソニペコチン酸塩酸塩 実施例８７工程２に記載した方法を用いて、１−プロピル−イソニペコチン酸 エチル（4.3g）を標記化合物に変換し、黄色がかった白色固体（4.4g）として得 た；MS(EI)m/z 171(M+). 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（１−プロピル−ピペリジン−４−オイル）] −カルバメート 実施例８７工程３に記載した方法を用いて、１−プロピル−イソニペコチン酸 塩酸塩（0.5g）および（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− １１−オキソ−４−エピ−ムチリン（0.5g）を標記化合物に変換し、無色ゴム状 物質（65mg）として得た；MS(EI)m/z 530(M+). 工程４．ムチリン １４−[N−（１−プロピル−ピペリジン−４−オイル）]− カルバメート 実施例８７工程４に記載した方法を用いて、(3R)−３−デオキソ−１１−デオ キシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−(１−プ ロピル−ピペリジン−４−オイル)]−カルバメート（50mg）を標記化合物に変換 し、白色固体（37mg）として得た；1H NMR（CDCl3）特に3.00(3H, m), 3.36(1H, dd, J 10, 6.6 Hz), 5.24(1H, d, J 17.3 Hz), 5.36(1H, d, J 11 Hz), 5.70(1H ,d, J 8.6 Hz), 6.48(1H, dd, J 17.3, 11 Hz), 7.34(1H, s); MS(EI)m/z 516(M+ ). 実施例９１．ムチリン １４−[Ｎ−（キヌクリジン−４−オイル）]−カルバメ ート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピームチリン １４−[Ｎ−（キヌクリジン−４−オイル）]−カルバメー ト 実施例８７工程３に記載した方法を用いて、キヌクリジン４−カルボン酸塩酸 塩（Helvetica Chimica Acta ,1974, 57, 2332）（230mg）および（3R）−３− デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン (330mg)を標記化合物に変換し、白色泡状物質(160mg)として得た ;1H NMR(CDCl3 ）特に 1.90(6H, dd, J 8, 7.4 Hz), 3.10(6H, dd, J 8, 7.4 Hz)), 3.21(3H, s ),5.00(1H, d, J 17.5 Hz), 5.27(1H, d, .110.7Hz), 5.77(1H, d, J 10 Hz),6. 68(1H, dd, .117.5, 10.7 Hz), 7.85(1H, broad s); MS(ES)m/z 515(MH+). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（キヌクリジン−４−オイル）]カルバメート 実施例８７工程４に記載した方法を用いて、(3R)−３−デオキソ−１１−デオ キシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[N−（キヌク リジン−４−オイル）]−カルバメート（140mg）を標記化合物に変換し、白色固 体（86mg）として得た；1H NMR（CDCl3）特に0.73(3H, d, J 6.7 Hz), 0.87(3H, ｄ, J 7 Hz), 1.17(3H, s), 1.49(3H, s), 1.68(6Hb dd, J8, 7.3 z), 2.93(6H, dd, J 8, 7.3 Hz), 3.34(1H, dd, J 10, 6.6 Hz), 5.22(1H, d, .117.3 Hz),5.3 6(1H, d, J 11 Hz), 5.76(1H, d, J 8.5 Hz), 6.54(1H, dd, J 17.3, 11 Hz);MS (ES)m/z 501(MH+). 実施例９２．ムチリン １４−[Ｎ−（キヌクリジン−４−オイル）]カルバメー ト塩酸塩 ムチリン １４−[Ｎ−（キヌクリジン−４−オイル）]カルバメート（71mg） を酢酸エチル（5ml）／１，４−ジオキサン（2ml）に溶解し、ジオキサン（0.2m l）中の 4M HCl を添加した。減圧下溶媒をエバポレーションするによって溶液 を約1ml に濃縮し、トルエン（5ml）を添加し、白色の沈殿を得た。沈殿を濾過 により集め、トルエン（2ml）で洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物を白色固 体（79mg）として得た；1H NMR（D2O）特に 0.69(3H, d, J 6 Hz), 0.92(3H, d, J 6.8 Hz),1.15(3H, s), 1.39(3H, s), 2.16(6H, dd, J 8.2, 7.5 Hz), 3.42(6 H, dd, Ｊ8.2, 7.5 Hz), 3.58(1H, d, J 6 Hz), 5.20(1H, d, J 17.5 Hz), 5.28 (1H, d,J 11.1Hz), 5.68(1H, d, J 8.1 Hz), 6.36(1H, dd, J17.5, 11.1 Hz). 実施例９３．ムチリン １４−{Ｎ−（１−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−４− オイル）}−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピームチリン １４−{Ｎ−（１−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−４−オ イル）}−カルバメート 実施例８７工程３に記載した方法を用いて、１−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン ４カルボン酸塩酸塩（Chemical Abstracts, 1989, 110, 95016）（700mg）およ び（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（1g）を標記化合物に変換し、白色固体（330mg）として得た；1 H NMR(CDCl3)特に 2.05(4H, m), 2.72(4H, m), 3.08(2H, m), 3.22(3H,s), 3.44 (1H,m), 5.02(1H, d, J 17.5 Hz), 5.30(1H, d, J 11.6 Hz), 5.80(1H, d, J9.9 Hz),6.69(1H, dd, J 17.5, 11.6 Hz).7.48(1H, s); MS(ES)m/z 501(MH+). 工程２．ムチリン １４−{Ｎ−（１−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−４−オイ ル）}−カルバメート 実施例８７工程４に記載した方法を用いて、(3R)−３−デオキソ−１１−デオ キシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−{Ｎ−（１− アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−４−オイル）}−カルバメート（300mg）を標記 化合 物に変換し、白色固体（250mg）として得た；1H NMR（CDCl3）特に 2.28(4H,m), 3.06(2H,m), 3.37(1H, broad s), 5.24(1H, dd, J 17,3, 1.4 Hz), 5.38(1H,dd, J 11, 1.4Hz), 5.78(1H, d, J 8.5 Hz), 6.64(1H, dd, J 17.3, 11 Hz), 7.38(1 H, s); MS(EI)m/z486(M+); 測定値: 486.3085, C28H,2N2O5計算値 486.3094. 実施例９４．ムチリン １４−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）]−カルバ メート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）]−カルバメ ート （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（270mg、0.80mmol）を、乾ジクロロメタン（15ml）中の塩化ジ メチルカルバモイル（0.088ml、0.96mmol）および銀シアネート（197mg、1.31mm ol）と一緒にし、反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下で室温で３日間撹拌し た。混合物をKieselguhr で濾過し、濾液を水性飽和炭酸水素ナトリウム（x2） およびブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマトグラフ ィーを行い、ヘキサン中 40%酢酸エチルで溶出して精製した。標記化合物を無色 泡状物質（135mg、38%）として得た；νmax（CH2Cl2）3052, 2981, 1771, 1695, 1490 および 1459cm-1；MS(CI)m/z 449(MH+），466(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−(Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）]−カルバメ ート ジオキサン（2ml）中の工程１の産物（110mg、0.25mmol）を、濃 HCl（1ml） 中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で30分間撹拌した。溶液を酢酸エ チルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出 し、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中の 70%酢酸エチ ルで溶出することにより精製し、標記化合物（90mg、83%）を得た；νmax（CH2C l2）3402,2935,1774,1735, 1686 および 1489cm-1;1H NMR（CDCl3）0.78(3H, d, J 6.6Hz), 0.89(3H, d, J 7.0Hz), 1.19(3H, s)および 1.43(3H, s)包含 1.10-1.8 3(16H, m), 2.06-2.37(4H, m), 2.99(6H, s), 3.37(1H, dd, J 10.8, 6.7Hz),5. 20(1H, dd,.l 17.3, 1.5Hz),5.36(1H, dd, J 11.1, 1.5Hz), 5.71(1H, d, J8.4H z), 6.53(1H, dd, J 17.3,11.1Hz), 6.54(1H, bs); MS(CI)m/z 435(MH+). 実施例９５．ムチリン １４−[Ｎ−（１−メチル（６Ｈ）−６−オキソピリジ ン−３−カルボニル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（１−メチル（６Ｈ）−６−オキソピリジン −３−カルボニル）]−カルバメート （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（500mg、1.50mmol）を、乾ジクロロメタン（30ml）中の塩化１ −メチル（６Ｈ）−６−オキソピリジン−３−カルボニル（600mg、3.50mmol） および銀シアネート（539mg、3.59mmol）と一緒にし、反応液を抑えた光の下、 アルゴン大気下で室温で２０時間撹拌した。混合物を Kieselguhr で濾過し、濾 液を水性飽和炭酸水素ナトリウム（x2）およびブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4 ）後、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中 80%酢酸エチル で溶出して精製した。標記化合物を無色泡状物質（559mg、73%）として単離した ；νmax（CH2Cl2）3382, 2959, 1779, 1735, 1704 および 1473cm-1；MS(CI)m/z 513(MH+),530(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（１−メチル（６Ｈ）−６−オキソピリジン− ３−カルボニル）]−カルバメート ジオキサン（5ml）中の工程１の産物（550mg、1.07mmol）を、濃HCl（5ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し 、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、酢酸エチルで溶出することに より精製し、標記化合物（360mg、67%）を得た；νmax（CH2Cl2）3427, 2935, 1 778, 1734，1662および 1479cm-1; 1H NMR（CDCl3）0.78(3H, d, J 6.6Hz), 0.87(3H, d, J 7.0Hz), 1.18(3H, s)および 1.48(3H, s)包含 1.08-1.83(16H, m),2.08-2. 34(4H, m), 53.36(1H, dd, J 10.8, 6.6Hz), 3.59(3H, s), 5.22(1H,dd, J 17.3 ,1.5Hz), 5.38(1H, dd, J 11.1, 1.5Hz), 5.79(1H, d, J 8.5Hz), 6.52(1H, dd, J 17.3, 11.1Hz), 6.54(1H, d, J 9.5Hz), 7.62(1H, dd, J 9.5, 2.6Hz),7.87( 1H, bs), 8.16(1H, d, J2.6Hz); MS(EI)m/z 498(M+).測定値: 498.2741,C28H38N2 O6計算値 498.2730. 実施例９６．ムチリン １４−[Ｎ−（６−クロロニコチノイル）]−カルバメー ト 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（６−クロロニコチノイル）]−カルバメート （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（250mg、0.75mmol）を、乾ジクロロメタン（15ml）中の塩化６ −クロロニコチノイル（1.21g、7.0mmol）および銀シアネート（1.0g、6.67mmol ）と一緒にし、反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下で室温で10分間撹拌した 。混合物を Kieselguhr で濾過し、濾液を水性飽和炭酸水素ナトリウム（x2）お よびブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマトグラフィ ーを行い、ヘキサン中 20%酢酸エチルで溶出して精製した。標記化合物を無色泡 状物質（311mg、80%）として単離した；νmax（CH2Cl2）3413, 2930, 1780, 171 9, 1697および 1488cm-1；MS(CI)m/z 517(MH+）, 534(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（６−クロロニコチノイル）]−カルバメート ジオキサン（2ml）中の工程１の産物（300mg、0.58mmol）を、濃 HCl（2ml） 中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エ チルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出 し、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中 50%酢酸エチル で溶出することにより精製し、標記化合物（85mg、29%）を得た；νmax（CH2Cl2 ）3413, 2939, 1782, 1735, 1697t 1586 および 1489cm-1; 1H NMR(CDCl3)0.78(3H, d, J 6.6Hz), 0.89(3H, d, J 7.0Hz), 1.18(3H, s)および 1.50(3H, s)包含 1.07-1.8 2(16H, m), 2.08-2.33(4H, m), 3.36(1H, dd, J 10.7, 6.6Hz), 5.21(1H, dd, J 17.3, 1.5Hz), 5.33(1H, dd, J 11.1, 1.5Hz), 5.79(1H, d, J 8.5Hz), 6.49(1H ,dd, J 17.3, 11.1Hz), 7.45(1H, d, J 8.3Hz), 8.07(1H, dd, J 8.3, 2.3Hz), 8.08(1H,bs), 8.74(1H, d, J 2.3Hz); 6-Hz);MS(EI)m/z 512(M+)．測定値：512. 2882,C29H40N2O6計算値 512.2886. 実施例９７．ムチリン １４−[Ｎ−（２−メトキシイソニコチノイル）]−カル バメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（２−メトキシイソニコチノイル）]−カルバ メート （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（500mg、1.50mmol）を、乾ジクロロメタン（20ml）中の塩化２ −メトキシイソニコチノイル（600mg、3.2mmol）および銀シアネート（500mg、3 .30mmol）と一緒にし、反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下で室温で３時間 撹拌した。混合物を Kieselguhr で濾過し、濾液を水性飽和炭酸水素ナトリウム （x2）およびブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマト グラフィーを行い、ヘキサン中 30%酢酸エチルで溶出して精製した。標記化合物 を無色泡状物質（598mg、78%）として単離した；νmax(CH2Cl2)3410, 2931, 178 1,1720, 1698, 1559 および 1473cm-1；MS(CI)m/z 517(MH+), 534(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（２−メトキシイソニコチノイル）]−カルバメ ート ジオキサン（4ml）中の工程１の産物（560mg、1.09mmol）を、濃HCl（4ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し 、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ） し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中 50%酢酸エチルで溶 出することにより精製し、標記化合物（374mg、69%）を得た；νmax(CH2Cl2)341 2,2946, 1782,1735, 1610, 1559 および 1474cm-1;1H NMR(CDCl3)0.78(3H, d, J 6.6Hz), 0.89(3H, d, J 7.0Hz), 1.20(3H, s)および 1.49(3H, s)包含1.08-1.84 (16H, m),2.10-2.37(4H, m), 3.38(1H, dd,J 10.6, 6.7Hz), 3.99(3H, s),5.24( 1H, dd,J17.3, 1.5Hz), 5.39(1H, dd, J 11.1, 1.5Hz), 5.72(1H, d, J 8.5Hz), 6.53(1H, dd, J17.3, 11.1Hz), 7.05(1H, d, J 1.1Hz), 7.18(1H, dd, J 5.2,1. 1Hz), 7.92(1H, bs),8.31(1H, d ,J 5.2Hz); MS(ET)m/z 498(M+)．測定値:498.2 726, C28H29N2O6計算値 498.2730. 実施例９８．ムチリン １４−[Ｎ−（モルフォリン−４−イルカルボニル）]− カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（モルフォリン−４−イルカルボニル）]−カ ルバメート （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（1.0g、3.0mmol）を、乾ジクロロメタン（45ml）中の塩化４− モルフォリンカルボニル(1.40ml、12.0mmol)および銀シアネート(2.0g、13.3mmol )と一緒にし、反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下で室温で17 日間撹拌した 。混合物を Kieselguhr で濾過し、濾液を水性飽和炭酸水素ナトリウム（x2）お よびブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマトグラフィ ーを行い、ヘキサン中 50%酢酸エチルで溶出して精製した。標記化合物を無色泡 状物質（990mg、67%）として単離した；νmax(CH2Cl2)3394, 2985, 1771, 1736, 1695および 1421 cm-1; MS（Cl）m/z 491(MH+). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（モルフォリン−４−イルカルボニル）]−カル バメート ジオキサン（5ml）中の工程１の産物（500mg、1.02mmol）を、濃 HCl（5ml） 中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エ チ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し 、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン 中70%酢酸エチルで 溶出することにより精製し、標記化合物（180mg、37%）を得た；νmax(CH2Cl2)3 391,2928, 1773, 1735, 1684, 1488 および 1458cm-1；1H NMR(CDCl3)0.78(3H, d, J6.6Hz), 0.85(3H, d, J 7.0Hz), 1.18(3H, s)および 1.42(3H, s)包含1.06- 1.82(16H, m), 2.04-2.38(4H, m), 3.33(1H, dd,.110.4, 6.6Hz), 3.45(4H, m), 3.70(4H, m),5.20(1H, dd, J 17.3, 1.5Hz),5.32(IH,dd,.I11.1, 1.5Hz), 5.69 (1H,d, J 8.4Hz), 6.51(1H, dd, J 17.3, ll.lHz), 6.68(1H, bs)； MS(CI)m/z 477(MH+). 実施例９９．ムチリン １４−[Ｎ−（チオモルフォリン−４−イルカルボニル ）]-カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（チオモルフォリン−４−イルカルボニル）] −カルバメート （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（250mg、0.75mmol）を、アルゴン大気下、−５０℃のジエチル エーテル(5ml)中のＮ−(クロロカルボニル)−イソシアネート(0.060ml、0.75nml ol)の溶液に添加した。温度を 1.5 時間以上かけて０℃に上昇させ、次いで、ジ エチルエーテル（5ml）中のチオモルフォリン溶液（0.075ml、0.75mmol）および トリエチルアミン（0.079ml、0.75mmol）を滴下した。反応混合物を室温で２時 間撹拌し、次いで、0.5M 塩酸および酢酸エチルに分配した。有機層をブライン で洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘ キサン中30%酢酸エチルで溶出して精製した。標記化合物を無色泡状物質（144mg 、38%）として単離した；νmax(CH2Cl2)3393, 2928, 1771, 1739, 1682 および 1458cm-1;MS(電子スプレー)m/z 505[M-H]-. 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（チオモルフォリン−４−イルカルボニル）]− カルバメート ジオキサン（1.5ml）中の工程１の産物（170mg、0.34mmol）を、濃 HCl（1.5m l）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で１時間撹拌した。溶液を酢 酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再 抽出し、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ MgSO4）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中 50%酢酸エ チルで溶出することにより精製し、標記化合物（115mg、69%）を得た；νmax(CH2 Cl2)3393, 2930, 1772, 1736, 1682, 1458 および 1426cm-1; 1H NMR（CDCl3） 0.75(3H,d, J 6.6Hz), 0.89(3H, d, J 7.0Hz), 1.18(3H, s)および 1.45(3H, s) 包含1.09-1.83(16H, m),2.04-2.35(4H, m), 2.69(4H, m), 3.34(1H, dd, J 10.6 ,6.6Hz), 3.73(4H, m),5.20(1H, dd, J17.3, 1.5Hz), 5.33(1H, dd, J11.1, 1.5 Hz),5.69(1H, d, J 8.7Hz), 6.50(1H, dd, J 17.3, 11.1Hz), 6.65(1H, bs)；MS (CI)m/z 493(MH+). 実施例１００．ムチリン １４−[Ｎ−（チオモルフォリン−４−イルカルボニ ル−１,１−ジオキシド）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（チオモルフォリン−４−イルカルボニル− １,１−ジオキシド）]−カルバメート メタノール（2ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（チオモルフォリン−４ −イルカルボニル）]−カルバメート（120mg、0.24mmol）の溶液を、０℃に冷却 し、水（2ml）中のオクソン（442mg、0.72mmol）の溶液で処理した。反応混合物 を室温で１時間撹拌し、次いで、水およびジクロロメタンに分配した。有機層を 水およびブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマトグラ フィーを行い、ヘキサン中 30%酢酸エチルで溶出して精製した。標記化合物を無 色泡状物質（73mg、57%）として単離した；νmax（CH2Cl2）3387, 2931, 1775, 1742,1694 および 1461cm-1；MS(CI)m/z 539(MH+). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（チオモルフォリン−４−イルカルボニル−１, １−ジオキシド）]−カルバメート ジオキサン（2ml）中の工程１の産物（220mg、0.40mmol）を、濃HCl（2ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し 、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中 80%酢酸エチルで 溶出することにより精製し、標記化合物（120mg、57%）を得た；νmax(CH2Cl2)3 388,2938, 1776, 1736, 1692, 1465 および 1426cm-1；1H NMR(CDCl3)0.72(3H, d, J6.6Hz), 0.90(3H, d, J 7.0Hz), 1.18(3H, s)および 1.42(3H, s)包含 1.09 -1.83(16H, m),2.07-2.34(4H, m), 3.18(4H, m),3.37(1H, dd, J 10.6, 6.5Hz), 3.92(4H, m),5.22(1H, dd, J 17.3, 1.5Hz), 5.33(1H, dd, J 11.1, 1.5Hz), 5 .67(1H, d, J 8.4Hz),6.46(1H, dd, J 17.3, 11.1Hz), 6.80(1H, bs); MS(Cl)m/ z 542(MNH4 +). 実施例１０１．ムチリン １４−[Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−イルカル ボニル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−イルカルボニ ル）]−カルバメート ジエチルエーテル（10ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３− メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（500mg、1.5mmol）の溶液を、ア ルゴン大気下、−５０℃のジエチルエーテル（10ml）中のＮ−（クロロカルボニ ル）−イソシアネート（0.12ml、1.5mmol）の溶液に添加した。温度を 1.5 時間 以上かけて０℃に上昇させ、次いで、ジエチルエーテル（10ml）中の１−メチル ピペラジン溶液（0.16ml、1.5mmol）およびトリエチルアミン（0.16ml、1.5mmol ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、0.5M 塩酸および酢 酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカ ゲル 上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン 中20%酢酸エチルで溶出して精製した 。標記化合物を無色泡状物質（170mg、23%）として単離した；νmax(CH2Cl2)339 4,2942, 1769,1740, 1684 および 1458cm-1；MS(Cl)m/z 504(MH+). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル ）]−カルバメート ジオキサン（2ml）中の工程１の産物（165mg、0.32mmol）を、濃HCl（2ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し 、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中 30%酢酸エチルで 溶出することにより精製し、標記化合物（81mg、52%）を得た；νmax(CH2Cl2)33 92,2941,1771, 1736, 1683, 1488 および 1458cm-1; 1H NMR(CDCl3)0.75(3H, d, J6.6Hz),0.86(3H, d, J 7.0Hz), 1.12(3H, s)および 1.38(3H,s)包含 1.00-1.8 0(16H, m), 2.02-2.25(4H, m), 2.30(3H, s), 2.41(4H, m), 3.35(1H, m), 3.45 (4H, m),5.20(1H, dd, J 17.3, 1.5Hz), 5.35(1H, dd, J 11.1, 1.5Hz), 5.70(1 H,d, J8.4Hz),6.50(1H, dd, .117.3,11.1Hz), 6.60(1H, bs); MS(CI)m/z 490(MH+ ). 実施例１０２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−{４−（２−モルフォリノエチルオ キシ）}ベンゾイル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−アセトキシベンゾイル）]−カルバメー ト （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（1.0mg、3.0mmol）を、乾ジクロロメタン（30ml）中の塩化４− アセトキシベンゾイル（2.3g、11.0mmol）および銀シアネート（1.7g、11.3mmol ）と一緒にし、反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下で室温で３時間撹拌した 。混合物を Kieselguhr で濾過し、濾液を水性飽和炭酸水素ナトリウム（x2）お よび ブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマトグラフィーを 行い、ヘキサン中 40%酢酸エチルで溶出して精製した。標記化合物を無色泡状物 質（1.5g、93%）として単離した; 1H NMR(CDCl3)0.90(3H, d, J 6.6Hz), 1.02(3 H,d, J 7.0Hz), 1.22(3H, s)および 1.30(3H, s)包含 1.10-1.77(12H,m),1.69-1 .76(2H, m), 1.95-2.05(2H, m), 2.22(1H, m), 2.32(3H, s), 2.53(1H, dd,J 15 .3, 10.1Hz), 2.90(1H, q, J 6.5Hz), 3.20(3H, s), 3.47(1H, m),5.02(1H, d, J 17.5Hz), 5.30(1H, d, J 10.7Hz), 5.87(1H, d, J 10.0Hz), 6.72(1H, dd,J 1 7.5, 10.7Hz), 7.20(2H, d, J 8.7Hz), 7.88(2H,d, J 8.7Hz), 7.95(1H,bs). 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）]−カルバメー ト ジオキサン（20ml）中の工程１の産物（1.5g、2.78mmol）を、水性1M水酸化ナ トリウム溶液（9ml）で処理した。反応混合物を室温でアルゴン大気下、３０分 間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性塩酸で希釈し、相分離を行 い、有機層をブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマト グラフィーを行い、ヘキサン中 50%酢酸エチルで溶出することにより精製した。 標記化合物を無色泡状物質（1.30g、94%）として単離した；1H NMR(CDCl3)0.89( 3H,d, J 6.6Hz), 1.00(3H, d, J 7.0Hz), 1.20(3H, s)および 1.30(3H, s)包含1 .09-1.70(12H, m), 1.70-1.79(2H, m), 1.97-2.03(2H, m), 2.20(1H, m), 2.53( 1H, dd, J 15.3, 10.1Hz), 2.92(1H, q, J 6.5Hz), 3.23(3H, s), 3.49(1H,m),5 .01(1H, d, J 17.5Hz), 5.29(1H, d, J 10.7Hz), 5.85(1H, d, J 10.0Hz),6.12( 1H,exch), 6.70(1H, dd, J 17.5, 10.7Hz), 6.94(2H, d, J 8.7Hz), 7.74(2H,d, .I 8.7Hz), 7.94(1H, bs). 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−(４−{４−(２−モルフォリノエチルオキシ)} ベンゾイル)]−カルバメート アセトン（14ml）中の工程２の産物（700mg、1.41mmol）を炭酸カリウム(389m g、 2.82mmol)および４−(２−クロロエチル)モルフォリン塩酸塩(262mg、1.41mmol) で処理した。反応混合物をアルゴン大気下、１６時間加熱還流した。混合物を酢 酸エチルおよび水で希釈し、相分離を行った。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上 でクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル中 5%エタノールで溶出することによ り精製した。標記化合物を無色泡状物質(275mg、32%)として単離した；νmax(CH2 Cl2)3421, 2932, 1774, 1726, 1698, 1605 および 1474cm-1; MS(電子スプレー) m/z 611(MH+). 工程４．ムチリン １４−[Ｎ−（４−{４−（２−モルフォリノエチルオキシ） }ベンゾイル）]−カルバメート ジオキサン（2ml）中の工程３の産物（265mg、0.43mmol）を、濃HCl（2ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し 、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中 70%酢酸エチルで 溶出することにより精製し、標記化合物（160mg、62%）を得た；νmax(CH2Cl2)3 418,2939, 1775, 1732, 1605 および 1476cm-1；1H NMR(CDCl3)0.79(3H, d, J 6 .6Hz),0.86(3H, d, J 7.0Hz), 1.15(3H, s)および 1.49(3H, s)包含 1.10-1.82( 16H,m), 2.08-2.39(4H, m), 2.54(4H, m), 2.80(2H, t, .15.7Hz), 3.36(1H, dd ,J10.8, 6.5Hz), 3.72(4H, m), 4.13(2H, t, .15.7Hz), 5.21(1H, dd, J 17.3,1 .5Hz), 5.37(1H, dd, J 11.1,1.5Hz), 5.82(1H, d, J 8.4Hz), 6.55(1H, dd,J17 .3, ll.lHz), 6.92(2H, d, J8.9Hz), 7.78(2H, d, J 8.9Hz), 7.83(1H, bs);MS( CI)m/z 597(MH+). 実施例１０３．ムチリン １４−[Ｎ−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ） ベンゾイル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３−アセトキシベンゾイル）]−カルバメー ト （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（1.0mg、3.0mmol）を、乾ジクロロメタン（30ml）中の塩化３− アセトキシベンゾイル（1.8g、8.4mmol）および銀シアネート（1.31g、8.7mmol ）と一緒にし、反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下で室温で２時間撹拌した 。混合物を Kieselguhr で濾過し、濾液を水性飽和炭酸水素ナトリウム（x2）お よびブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマトグラフィ ーを行い、ジクロロメタン中 5%酢酸エチルで溶出して精製し、標記化合物（960 mg、59%）を得た；νmax(CH2Cl2)3414, 2929, 1775, 1715, 1698 および 1475cm-1 ；MS(EI)m/z 539(M+）．測定値: 539.2883, C31H41NO7計算値 539.2883. 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３−ヒドロキシベンゾイル）]−カルバメー ト ジオキサン（14ml）中の工程１の産物（940mg、1.74mmol）を、水性1M水酸化 ナトリウム溶液（5.6ml）で処理した。反応混合物を室温でアルゴン大気下、３ ０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性塩酸で希釈し、相分離 を行い、有機層をブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロ マトグラフィーを行い、ヘキサン中 40%酢酸エチルで溶出することにより精製し 、標記化合物（629mg、73%）を得た；νmax(CH2Cl2)3575, 3414, 2929, 1776, 1 713,1697 および 1479cm-1；MS(CI)m/z 498(MH+）, 515(MNH4 +). 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベン ゾイル）]−カルバメート アセトン（10ml）中の工程２の産物（590mg、1.19mmol）を炭酸カリウム（328 mg、2.38mmol）および塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（171mg、1.19mmol ）で処理した。反応混合物をアルゴン大気下、１６時間加熱還流した。混合物を 酢酸エチルおよび水で希釈し、相分離を行った。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル 上でクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル中 10%エタノールで溶出することに より精製し、標記化合物（138mg、20%）を得た；νmax(CH2Cl2)3419,2943, 1776 , 1713, 1698, 1583 および 1477cm-1; MS（EI）m/z 568(M+)．測定値:568.3516, C33H48 N2O6計算値 568.3512. 工程４．ムチリン １４−[Ｎ−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾ イル）]−カルバメート ジオキサン（2ml）中の工程３の産物（120mg、0.21mmol）を、濃HCl（1ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し 、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中 3%（9:1 メタノール：アンモニア(35%)）で溶出することにより精製し、標記化合物（69m g、59%）を得た；νmax(CH2Cl2)3412, 2961, 1778, 1732, 1706 および 1479cm- 1 ；1HNMR(CDCl3)0.80(3H, d, J 6.6Hz), 0.89(3H, d, J 7.0Hz), 1.19(3H,s)お よび1.52(3H, s)包含 1.15-1.83(16H, m), 2.03-2.28(4H, m), 2.34(6H, s), 2. 74(2H, t, J 5.6Hz), 3.39(1H, m), 4.10(2H, t, .15.6Hz), 5.22(1H, dd,J 17. 3,1.5Hz), 5.39(1H, dd,J 11.1,1.5Hz), 5.83(1H, d, J 8.4Hz), 6.56(1H, dd, J17.3,11.1Hz), 7.12(1H, m), 7.287.40(3H, m), 7.92(1H, bs)；MS（EI）m/z55 4(M+)．測定値：554.3368,C32H48Ｎ2O6計算値 554.3356. 実施例１０４．ムチリン １４−[Ｎ−（４−（３−ジメチルアミノプロピル） ベンゾイル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−（３−ジメチルアミノプロピル）ベン ゾイル）]−カルバメート アセトン（10ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ −１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイ ル）]−カルバメート（370mg、0.74mmol）を炭酸カリウム（207mg、1.50mmol） および塩化３−ジメチルアミノプロピル塩酸塩（118mg、0.75mmol）で処理した 。反応混合物をアルゴン大気下、１６時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルお よび 水で希釈し、相分離を行った。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマトグラ フィーを行い、ジクロロメタン中 5%(9:1 メタノール：アンモニア(35%)）で溶 出することにより精製し、標記化合物（170mg、39%）を得た；νmax(CH2Cl2)342 5,2943, 1774, 1697, 1605 および 1468cm-1；MS 5EI）m/z 5,82(M+）．測定値 ：582.3675, C34H50N2O6計算値 582.3669. 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンゾ イル）]−カルバメート ジオキサン（1ml）中の工程１の産物（152mg、0.26mmol）を、濃HCl（1ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で 1.5 時間撹拌した。溶液を酢酸 エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽 出し、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Mg SO4)し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中 5%（9:1 メタノール：アンモニア(35%)）で溶出することにより精製し、標記化合物（80m g、54%）を得た；νmax(CH2Cl2)3418, 2956, 1775, 1732, 1605 および 1477cm- 1 ；1HNMR(CDCl3)0.78(3H, d,J 6.6Hz), 0.87(3H, d, J 7.0Hz), 1.18(3H, s)お よび 1.50(3H, s)包含 1.05-1.85(16H, m), 1.95-2.30(6H, m), 2.34(6H, s),2. 55(2H, t, J 7.1Hz), 3.42(1H, m), 4.08(2H, t, J 6.3Hz), 5.21(1H, dd,J 17. 3, 1.5Hz), 5.37(1H, dd, J 11.1,1.5Hz), 5.82(1H, d, J 8.4Hz), 6.56(1H,dd, J 17.3, 11.1Hz), 6.93(2H, d, J 8.8Hz), 7.74(2H, d, J 8.8Hz), 7.85(1H,bs ); MS(EI)m/z 568(M+）．測定値:568.3499, C33H48N2O6計算値 568.3512. 実施例１０５．ムチリン １４−[Ｎ−（４−[２−ピロリジン−１−イル−エト キシ]）ベンゾイル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−[２−ピロリジン−１−イル−エトキシ ]ベンゾイル）]−カルバメート アセトン（10ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ −１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイ ル）]−カルバメート（600mg、1.21mmol）を炭酸カリウム（333mg、2.41mmol） および１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（205mg、1.21mmol）で処理 した。反応混合物をアルゴン大気下、１６時間加熱還流した。混合物を酢酸エチ ルおよび水で希釈し、相分離を行った。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロ マトグラフィーを行い、ジクロロメタン中3%（9:1 メタノール：アンモニア(35% )）で溶出することにより精製し、標記化合物(302mg、42%)を得た；νmax(CH2Cl2 )3053,2985, 1774, 1697, 1605 および 1421cm-1；MS(CI)m/z 595(MH+） 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−[２−ピロリジン−１−イル−エトキシ] ベンゾイル）]−カルバメート ジオキサン（2ml）中の工程１の産物（280mg、0.47mmol）を、濃 HCl（2ml） 中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エ チルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出 し、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中4%（9:1 メタノール：アンモニア(35%)）で溶出することにより精製し、標記化合物（52m g、19%）を得た；νmax(CH2Cl2)3427, 1775, 1732, 1711, 1606 および 1478cm- 1 ；1HNMR(CDCl3)0.79(3H, d, J 6.6Hz), 0.89(3H, d, J 7.0Hz), 1.18(3H,s)お よび 1.52(3H, s)包含 1.10-1.85(20H, m), 2.09-2.40(4H, m), 2.62(4H, m), 2 .92(2H, t,J 5.8Hz), 3.46(1H, m), 4.12(2H, t, J 5.8Hz), 5.22(1H, dd, J 17 .3,1.5Hz), 5.38(1H, dd, J 11.1,1.5Hz), 5.82(1H, d, J 8.4Hz), 6.58(1H, dd ,J 17.3,11.1Hz), 6.97(2H, d, J 8.8Hz), 7.75(2H, d, J 8.8Hz),7.80(1H, bs) ;MS(CI)m/z 581(MH+). 実施例１０６．ムチリン １４−[Ｎ−（４−[３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−プロピルオキシ]−ベンゾイル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−[３−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−プロピルオキシ]−ベンゾイル）]−カルバメート アセトン（10ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ −１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイ ル）]−カルバメート（600mg、1.21mmol）を炭酸カリウム（480mg、3.47mmol） および１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン２塩酸塩（302mg、1 .21mmol）で処理した。反応混合物をアルゴン大気下、１６時間加熱還流した。 混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、相分離を行った。乾燥（MgSO4）後、シ リカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中 5%(9:1 メタノール ：アンモニア(35%))で溶出することにより精製し、標記化合物（230mg、30%）を 得た；νmax(CH2Cl2)3420, 2941, 1774, 1697, 1605 および 1467cm-1;MS(EI)m/ z637(M+)．測定値：637.4085, C37H55N3O6計算値 30637.4091. 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−[３−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−プロピルオキシ]−ベンゾイル）]−カルバメート ジオキサン（2ml）中の工程１の産物（200mg、0.31mmoL）を、濃HCL（2ml）中 の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し 、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中5%（9:1 メ タノール：アンモニア(35%)）で溶出することにより精製し、標記化合物（80mg 、41%）を得た；νmax(KBr)3427, 2924, 1753, 1727, 1689, 1605 および 1465c m-1；1H NMR(CDCl3)0.80(3H, d, J 6.6Hz), 0.87(3H, d, J 7.0Hz), 1.18(3H, s ),1.52(3H, s)および 2.29(3H, s)包含 1.14-2.52(35H, m), 3.36(1H, m), 4.08 (2H,t, J 6.3Hz), 5.21(1H, dd, J 17.3, 1.5Hz), 5.38(1H, dd, J 11.1, 1.5Hz ), 5.82(1H, d, J 8.4Hz), 6.57(1H, dd, J 17.3, 11.1Hz), 6.94(2H, d, J 8.8 Hz), 7.73(2H, d, J 8.8Hz), 7.81(1H,bs); MS(EI)m/z 623(M+).測定値: 623.39 21,C36H53N3O6計算値 623.3921 実施例１０７．ムチリン １４−[Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾ イル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−(４−アセトキシ−３−フルオロベンゾイル)] −カルバメート （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（1.0mg、3.0mmol）を、乾ジクロロメタン（30ml）中の塩化４− アセトキシ−３−フルオロベンゾイル(1.7g、7.5mmol)および銀シアネート(1.2g 、8.0mmol)と一緒にし、反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下で室温で２時間 撹拌した。混合物を Kieselguhr で濾過し、濾液を水性飽和炭酸水素ナトリウム （x2）およびブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマト グラフィーを行い、ジクロロメタン中 5%酢酸エチルで溶出して精製し、標記化 合物（1.61g、96%）を得た；νmax（CH2Cl2）3413, 2930, 1777, 1716, 1697 お よび1479cm-1; MS(CI)25m/z 575(MNH4 +). 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル)] −カルバメート ジオキサン（20ml）中の工程１の産物（1.59g、2.85mmol）を、水性1M水酸化 ナトリウム溶液（9ml）で処理した。反応混合物を室温でアルゴン大気下、３０ 分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性塩酸で希釈し、相分離を 行い、有機層をブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマ トグラフィーを行い、ヘキサン中 40%酢酸エチルで溶出することにより精製し、 標記化合物（1.42g、96%）を得た；νmax(CH2Cl2)3547, 3417, 2930, 1776, 171 3,1697, 1618 および 1479m-l; MS（Eletrospray）m/z 514[M-H]-. 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）] −カルバメート ジオキサン（1ml）中の工程２の産物（200mg、0.39mmol）を、濃 HCl（2ml） 中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で 1.5 時間撹拌した。溶液を酢 酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再 抽出し、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ MgSO ４）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中 60%酢酸エチル で溶出することにより精製し、標記化合物(110mg、56%)を得た；νmax(KBr)3307, 2931, 1731, 1690, 1618, 1504 および 1457cm-1; 1H NMR(CDCl3+d6DMSO)0.72(3 H,d, J 6.6Hz), 0.83(3H, d, J 7.0Hz), 1.10(3H, s)および 1.42(3H, s)包含1. 05-1.76(16H, m), 1.85-2.34(5H, m), 3.39(1H, dd, J 10.1, 6.6Hz), 5.13(1H, dd, J 17.3, 1.5Hz), 5.26(1H, dd, J 11.1, 1.5Hz), 5.72(1H, d, J 8.4Hz),6 .50(1H, dd, J 17.3, 11.1Hz), 6.92(1H, m), 7.45(1H, m), 7.58(1H, m), 8.99 (1H, bs); MS(CI)m/z 519(MNH4 +) 実施例１０８．ムチリン １４−[Ｎ−（４−[２−ジメチルアミノエトキシ]− ３−フルオロベンゾイル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−[２−ジメチルアミノエトキシ]−３− フルオロベンゾイル）]−ベンゾイル）]−カルバメート アセトン（10ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ −１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロ キシベンゾイル)]−カルバメート（613mg、1.19mmol）を炭酸カリウム（328mg、 2.38mmol）および塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（171mg、1.19mmol）で 処理した。反応混合物をアルゴン大気下、１６時間加熱還流した。混合物を酢酸 エチルおよび水で希釈し、相分離を行った。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上で クロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中 2%（9:1 メタノール：アンモニ ア(35%)）で溶出することにより精製し、標記化合物（360mg、52%）を得た；νm ax(CH2Cl2)3419, 2943, 1776, 1697, 1615 および 1497cm-1; MS(CI)m/z 587(MH+ ). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−[２−ジメチルアミノエトキシ]−３−フ ルオロベンゾイル）]−カルバメート ジオキサン（2ml）中の工程１の産物（350mg、0.59mmol）を、濃 HCl（2ml） 中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エ チルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出 し、 合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4） し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中5%（9:1 メタ ノール：アンモニア(35%)）で溶出することにより精製し、標記化合物（203mg、 60%）を得た；νmax(CH2Cl2)3414, 2944, 1777, 1732, 1713, 1615および 1479c m-1;1H NMR(CDCl3)0.80(3H, d, J 6.6Hz), 0.89(3H, d, .17.0Hz), 1.18(3H, s) および 1.49(3H, s)包含 1.16-1.83(16H, m), 2.10-2.29(4H, m), 2.33(6H, s), 2.79(2H, t, J 5.7Hz), 3.36(1H, m), 4.17(2H, t, J 5.7Hz), 5.21(1H, dd,J 1 7.3,1.5Hz), 5.38(1H, dd, J 11.1, 1.5Hz), 5.82(1H, d, J 8.4Hz), 6.54(1H,d d, J17.3,11.1Hz), 7.01(1H, m), 7.52-7.60(2H, m), 7.82(1H, bs); MS(CI)m/z 573(MH+). 実施例１０９．ムチリン １４−[Ｎ−（４−[２−ジメチルアミノエトキシ]− ３−メトキシベンゾイル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−(４−アセトキシ−３−メトキシベンゾイル)] −カルバメート （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（1.0mg、3.0mmol）を、乾ジクロロメタン（30ml）中の塩化４− アセトキシ−３−メトキシベンゾイル（820mg、4.75mmol）および銀シアネート （715mg、4.77mmol）と一緒にし、反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下で室 温で２時間撹拌した。混合物を Kieselguhr で濾過し、濾液を水性飽和炭酸水素 ナトリウム（x2）およびブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上 でクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中 50%酢酸エチルで溶出して精製 し、標記化合物（1.37g、80%）を得た；νmax(CH2Cl2)3417, 2931, 1775, 1713, 1698,1604および 1479cm-1; MS(El)m/z 569(M+)．測定値：569.2991, C32H43NO8 計算値569.2989. 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−(４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル)] −カルバメート ジオキサン（20ml）中の工程１の産物（1.30g、2.28mmol）を、水性1M水酸化 ナトリウム溶液（7.3ml）で処理した。反応混合物を室温でアルゴン大気下、２ 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性塩酸で希釈し、相分離を 行い、有機層をブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル上でクロマ トグラフィーを行い、ジクロロメタン中 20%酢酸エチルで溶出することにより精 製し、標記化合物（1.08g、90%）を得た；νmax（CH2Cl2）3519, 3424, 2930, 1 773,1697 および 1479cm-1；MS(EI)m/z 527(M+)．測定値：527.2889, C30H41NO7 計算値 527.2883. 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−４−[２−ジメチルアミノエトキシ]−３−メ トキシベンゾイル）]−カルバメート アセトン（20ml）中の工程２の産物（1.04g、1.97mmol）を炭酸カリウム（545 mg、3.95mmol）および塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（284mg、1.97mmol ）で処理した。反応混合物をアルゴン大気下、１６時間加熱還流した。混合物を 酢酸エチルおよび水で希釈し、相分離を行った。乾燥（MgSO4）後、シリカゲル 上でクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中 4%（9:1 メタノール：アン モニア(35%)）で溶出することにより精製し、標記化合物（185mg、16%）を得た ； νmax(CH2Cl2)3421, 2941, 1773, 1697, 1599 および 1477cm-1；MS(CI)m/z 599(MH+). 工程４.ムチリン １４−[Ｎ−４−[２−ジメチルアミノエトキシ]−３−メトキ シベンゾイル）]−カルバメート ジオキサン（1.5ml）中の工程３の産物（160mg、0.27mmol）を、濃 HCl（1.5m l）中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢 酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再 抽出し、合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ MgSO4）し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中 4%（ 9:1メタノール：アンモニア(35%)）で溶出することにより精製し、標記化合物（ 65mg、41%）を得た；νmax(CH2Cl2)3418, 2962, 1776, 1732, 1600 および 1478 cm-1；1H NMR(CDCl3)0.80(3H, d, J 6.6Hz), 0.89(3H, d, J 7.0Hz), 1.19(3H, s)および 1.52(3H, s)包含 1.12-1.90(16H, m), 2.05-2.30(4H, m), 2.35(6H, s),2.80(2H , t, J 6.0Hz), 3.39(1H, m), 3.90(3H, s), 4.12(2H, t, J 6.0Hz),5.23(1H, d d,.117.3, 1.5Hz), 5.39(1H, dd, J 11.1, 1.5Hz), 5.85(1H, d, J8.4Hz), 6.58 (1H, dd, J 17.3, 11.1Hz),6.90(1H, m), 7.29-7.42(2H, m), 7.85(1H,bs); MS( EI)m/z 584(M+)．測定値:584.3474, C33H48N2O7計算値 584.3474 実施例１１０．ムチリン １４−{N−[(３Ｓ，４Ｒ）−１−アザビシクロ[2.2.1 ]ヘプト−３−イルカルボニル]}−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−{Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ）−１−アザビシクロ[2.2.1]ヘ プト−３−イルカルボニル]}−カルバメート （3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（490mg、1.46mmol）を、乾ジクロロメタン（20ml）中の塩化（ ３Ｓ，４Ｒ）−１−アザビシクロ[2.2.l]ヘプト−３−イルカルボニル（280mg、 1.46mmol）および銀シアネート（550mg、3.67mmol）と一緒にした。トリエチル アミン（0.20ml、1.46mmol）を添加し、反応液を抑えた光の下、アルゴン大気下 で室温で１６時間撹拌した。混合物を Kieselguhr で濾過し、濾液を水性飽和炭 酸水素ナトリウム（x2）およびブラインで洗浄した。乾燥（MgSO4）後、シリカ ゲル上でクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン中4%（9:1 メタノール：ア ンモニア(35%)）で溶出することにより精製し、標記化合物（276mg、38%）を得 た；νmax(CH2Cl2)3383, 2981, 1780, 1749, 1698, 1460 および 1374cm-1；MS( El)m/z 500(M+)．測定値：500.3248, C29H44N2O5計算値 500.3250. 工程２．ムチリン １４−{Ｎ−[（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザビシクロ[2.2.1]ヘ プト−３−イルカルボニル]}−カルバメート ジオキサン（3ml）中の工程１の産物（260mg、0.52mmol）を、濃HCl（3ml）で 処理し、反応液を室温で３０分間撹拌した。溶液を水性飽和炭酸水素ナトリウム で塩基性化し、産物をジクロロメタン中に抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し 、 濃縮して、標記化合物（187mg、74%）を得た；νmax（CH2Cl2）3386, 2962, 178 2,1735, 1699 および 1467cm-1; 1H NMR（d6-DMSO）0.63(3H, d,J 6.6Hz), 0.81 (3H,d, J 7.0Hz), 1.09(3H, s)および1.42(3H, s)包含1.05-3.12(29H, m), 4.52 (1H, d, J 6.014z, exch), 5.03-5.12(2H, m), 5.51(1H, d, J 7.8Hz), 6.21(1H ,dd, J 17.7, 11.1Hz), 10 40(1H, bs); MS(CI)m/z 487(MH+). 実施例１１１．ムチリン １４−（ピペリジン−４−オイル）−カルバメート 工程１．ムチリン １１−ジクロロアセチル−１４−（１−tert−ブチルオキシ カルボニルピペリジン−４−オイル）−カルバメート １−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸[J. med.Chem ., (1996), 39(10), 1943-5]を、ジクロロメタン中の塩化オキザリル（152mg、0 .105mmol）および１滴のDMF で酸クロリドに変換した。銀シアネート（300mg） を反応混合物に添加し、混合物を１時間環流した。冷却後、ムチリン １１−ジ クロロ酢酸（216mg）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウ ム（Ｏ）（5mg）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセ ライトで濾過し、濾液から溶媒を減圧下除去した。シリカゲルクロマトグラフィ ーによる精製後、標記化合物を無色泡状物質（154mg、45%）として得た; νmax( CH2Cl2)3382, 1786, 1754, 1736, 1686 および 1473cm-1; MS(CI)m/z 702(M+NH4 )+. 工程２．ムチリン １４−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４ −オイル）−カルバメート テトラヒドロフラン(1ml)中のムチリン １１−ジクロロアセチル−１４−（ １−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−オイル）−カルバメート（ 150mg）を1M水性水酸化ナトリウム（1.5ml）で処理し、室温で1.5時間激しく撹 拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%クエン酸水、ブライン、で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに よって精製し、標記化合物を無色固体（47mg、37%）として得た; νmax(CH2Cl2) 3385, 1784, 1735, 1699 および 1686cm-1; MS(CI)m/z 575(M+H)+. 工程３．ムチリン １４−（ピペリジン−４−オイル）−カルバメート ジクロロメタン中のムチリン １４−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピ ペリジン−４−オイル）−カルバメート(45mg)を、室温でトリフルオロ酢酸（90 mg、0.06ml）で処理し、溶液を１６時間放置した。溶液を濃縮し、減圧下乾燥し 、無色固体（36mg、97%）を得た。アセトン／ヘキサンから結晶化して、標記化 合物を無色プリズム状物質として得た；融点１９０−１９５℃；νmax（CH2Cl2 ）3382,1780, 1735, 1704 および 1677cm-1; 1HNMR(CDCl3)特に 0.73(3H, d,.16 .6Hz),0.90(3H, d,.16.8Hz), 1.19(3H, s)，1.43(3H, s), 2.87(2H,t, J 11.6Hz ),3.32(3H, m), 5.23(1H, d, J 18.6Hz), 5.35(1H, d, J 11.1Hz), 5.69(1H, d, J 8.4Hz), 6.48(1H, dd, J 11.1,18.6Hz)および7.90(1H, vbr s); MS(CI)m/z475 (M+H)+ 実施例１１２．ムチリン １４−（２，３−ジヒドロイミダゾール[2,1-b]チア ゾール−６−オイル）−カルバメート 工程１．２，３−ジヒドロイミダゾール[2,1-b]チアゾール−６−カルボン酸 エタノール（5ml）中の２，３−ジヒドロイミダゾール[2,1-b]チアゾール−６ −カルボン酸エチル（特許、WO 94/10178、１９９４年５月１１日）（760mg）を 水性水酸化ナトリウムで６０℃で３時間加水分解した。溶媒を減圧下除去し、残 査を再び水に溶解し、5M塩酸でpH3に酸性化した。沈殿は形成されなかった。水 性溶液を凍結乾燥し、固体残査を熱エタノールで抽出した。濾過後、溶媒を除去 して標記化合物を薄い黄色のアモルファス固体として（621mg、定量）得た；1HN MR(CDCl3) 3.93(2H, t,J 7.0Hz), 4.25(2H, t, J 7.6Hz)および7.93(1H, s). 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピームチリン １４−（２，３−ジヒドロイミダゾール[2,1-b]チアゾー ル−６−オイル）−カルバメート 乾ジクロロメタン（3ml）中の２，３−ジヒドロイミダゾール[1,2-b]チアゾー ル−６−カルボン酸（316mg）を塩化オキザリル（381mg、0.26ml）で３時間処理 した。形成されたスラリーを減圧下濃縮し、過剰の塩化オキザリルを除去して、 固体残査を乾ジクロロメタン中に再懸濁した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ト リ エチルアミン（202mg、0.28ml）を徐々に添加した。薄い黄色の溶液／固体を室 温にまで暖めて、銀シアネート（600mg）を添加した。混合物を室温で１６時間 撹拌し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン（334mg）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。混合 物をセライトで濾過した。次いで、濾液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ ィーにかけ、80%次いで、90%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、標記化合 物を無色泡状物質（113mg、21%）として得た；νmax(CH2Cl2)3374,1769,1728,16 98,1543,1945 および 1468cm-1; MS(CI)m/z 530(M+H)+ 工程３．ムチリン １４−（２，３−ジヒドロイミダゾール[2,1-b]チアゾール −６−オイル）−カルバメート ジオキサン（1ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−（２，３−ジヒドロイミダゾー ル[2,1-b]チアゾール−６−オイル）−カルバメート（214mg）を、室温でLukas 試薬（1ml）で処理した。反応物は冷暗所においた。１時間後、tlc解析により、 産物に完全に変換していることがわかった。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、合一し て有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、無色固 体を得た。ジクロロメタンで分散し、濾過して、標記化合物をアモルファス固体（9 7mg、47%）として得た；νmax（KBr）1762, 1732, 1637, 1543, 1509 および 14 64cm-1;1HNMR（CDCl3）特に 0.63(3H, d, J 6.0Hz), 0.81(3H, d, J 356.7Hz), 1.05(3H,s), 1.39(3H, s), 3.41(1H, d, J 5.5Hz), 3.90(2H, t, J 7.0Hz)4.24( 2H, t,J 7.0Hz), 5.09(2H, m), 5.53(7.8Hz), 6.20(1H, dd, J 11.2,17.6Hz), 7 .98(1H,s)および9.66(1H, D2Oで交換可能なs); MS(ES)m/z 516(M+H)+. 実施例１１３．ムチリン １４−（２，３−ジヒドロイミダゾール[2,1-b]チア ゾール−５−オイル）−カルバメート 工程１．２，３−ジヒドロイミダゾール[1,2-b]チアゾール−５−カルボン酸 実施例１１２工程１に記載したごとく、２，３−ジヒドロイミダゾール[1,2-b ]チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例１１２のチアゾール−６−カルボ ン酸塩の製造における副産物として形成）（3.84をg）を水酸化ナトリウム水溶 液（50ml）で酸に加水分解した。酸性化後、白色沈殿が形成された。これを濾過 除去して、水で洗浄し、減圧下一晩乾燥した。標記化合物を白色固体として（2. 86g、93%）得た；1HNMR（d6-DMSO）3.96(2H, t, J 7.3Hz), 4.37(2H, t,J 7.3Hz ), 7.51(1H, s)および 12.89(1H vbr s). 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（２，３−ジヒドロイミダゾール[2,1-b]チアゾー ル−５−オイル）−カルバメート 実施例１１２光栄２に記載の方法と同じ方法を用いて、２,３−ジヒドロイミ ダゾール[1,2-b]チアゾール−５−カルボン酸（316mg）を酸クロリドに変換し、 同規模の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ −４−エピ−ムチリンと包合させた。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、50 %次いで、60%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物を無色固体（ 353mg、67%）として得た；νmax（CH2Cl2）3419, 1769, 1723, 1697, 1520 およ び 1484cm-1; MS(EI)m/z 529(M+). 工程３．ムチリン １４−（２，３−ジヒドロイミダゾール[2,1-b]チアゾール −５−オイル）−カルバメート ジオキサン（2ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−（２，３−ジヒドロイミダゾー ル[2,1-b]チアゾール−５−オイル）−カルバメート（324mg）を、室温で２日間 濃塩酸（1ml）で処理した。反応混合物を実施例１１３工程３に記載したごとく 処理した。得られた無色泡状物質をジクロロメタンを添加して結晶化した。標記 化合物を無色結晶固体（206mg、65%）として得た；νmax（KBr）1735, 1712, 15 27 および 1433cm-1; 1HNMR（d6-DMSO）特に 0.67(3H, d, J 5.9Hz), 0.83(3H, d, J6.8Hz), 1.08(3H, s)1.45(3H, s), 3.45(1H, t, J5.5Hz), 3.95(2H, d, J 7 .8Hz),4.54(1H, d, J 6.0Hz), 5.09(2H, m), 5.60(1H, d, J7.9Hz), 7.87(1H, s )お よび 10.5(1H, s): MS(CI)m/z 515(M+); 測定値: 515.2458,C27H37N3O5S 計算値 515.2452. 実施例１１４．ムチリン １４−（１−メチルピペリジン−４−オイル）−カル バメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（１−メチルピペリジン−４−オイル）−カルバメ ート １−メチルピペリジン−４−カルボン酸を、塩化チオニルで対応する酸クロリ ドに変換した[J. med. Chem., (1990), 33(6), 1599]。ジクロロメタン（5ml） 中の酸クロリドの懸濁液を銀シアネート（1.04g）で処理し、反応混合物を１時 間環流した。冷却後、（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− １１−オキソ−４−エピ−ムチリン（334mg）を添加して、１０分後にトリエチ ルアミン（281mg、0.39ml）を添加した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液 を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーによ る精製後、標記化合物を無色泡状物質（426mg、85%）として得た；νmax（CH2Cl2 ）3381, 1781,1749, 1698 および 1474cm-1; MS(EI)m/z 502(M+);測定値:502.3 411,C29H46N2O5計算値 502.3407. 工程２．ムチリン １４−（１−メチルピペリジン−４−オイル）−カルバメー ト ジオキサン（8ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−（１−メチルピペリジン−４− オイル）−カルバメート（1.08g）を、室温で５時間濃塩酸（4ml）で処理した。 tlc解析により、完全に産物に変換されていることがわかった。溶媒を減圧下除 去して、残査物質を水に溶解した。溶液をジクロロメタンで抽出した。水溶液を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に塩基性化して、ジクロロメタンで抽出し た(３回)。続いて、合一した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濃縮して、無色泡状物質を得た。ヘキサンで分散して、標記化合物を 無色ア モルファス固体（574mg、55%）として得た；νmax（CH2Cl2）3385, 1782, 1736, 1704および 1474cm-1;1HNMR(CDCl3)特に 0.73(3H, d, J 6.7Hz), 0.89(3H, d, J7.0Hz), 1.18(3H, s), 1.42(3H, s), 2.28(3H, s), 3.36(1H, dd, J 6.7,10.2H z),5.22(1H, d, J17.5Hz), 5.36(1H, d, J 11.0Hz), 5.70(1H, d, J 8.4Hz), 6. 49(1H, dd, J11.0,17.3Hz) および 7.43(1H, s);MS(EI)m/z 488(M+), 測定値:48 8.3225,C28H44N2O5計算値 488.3250. 実施例１１５．ムチリン １４−（１−メチルピペリジン−４−オイル）−カル バメート塩酸塩 酢酸エチル(5ml)中のムチリン １４−（１−メチルピペリジン−４−オイル ）−カルバメート（350mg）を、室温で、沈殿が生じなくなるまで、ジオキサン 中の4M塩酸溶液を滴下処理した。白色固体を濾過により除去して、酢酸エチルで 洗浄し、減圧下乾燥した。標記化合物を白色アモルファス固体（300mg、80%）と して得た; 1HNMR(D2O)特に 0.69(3H, d, J 5.8Hz), O.92(3H, d, J 6.8Hz), 1.1 4(3H,s), 1.38(3H, s), 2.89(3H, s), 3.05(2H, t, J 12.7Hz), 5.19(1H, d, J 17.5Hz),5.26(1H, d,J 11.1Hz), 5.61(1H, d, J 8.1Hz)および6.35(1H, d, J11. 1,17.5Hz). 実施例１１６．ムチリン １４−（２−クロロプロピオニル）−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（２−クロロプロピオニル）−カルバメート ジクロロメタン（10ml）中の塩化３−クロロプロピオニル(889mg、0.67ml)、 銀シアネート(2.05g)、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− １１−オキソ−４−エピ−ムチリン（668mg）を、室温で３日間反応させた。混 合物をセライトで濾過し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濃縮して、ゴム状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィ ーによる精製により、標記化合物を白色泡状物質（909mg、97%）として得たνma x(CH2Cl2) 3382, 1785, 1752, 1711, 1699および 1473cm-1;MS(CI)m/z 485(M+NH4 )+. 工程２．ムチリン １４−（２−クロロプロピオニル）−カルバメート ジオキサン（2ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−（２−クロロプロピオニル）− カルバメート（300mg）を０−５℃に冷却し、Lukas 試薬（2ml）で処理し、室温 にまで暖めた。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を無色泡 状物質（223mg、77%）として得た; νmax（CH2Cl2）3624, 3564, 3384, 1786, 1 754,1734, 1710 および 1473cm-1; 1HNMR（CDCl3）特に0.74(3H, d, J 6.8Hz), 0.89(3H, d, J 7.0Hz), 1.19(3H, s), 1.42(3H, s), 3.29(2H, t, J 7.0Hz), 3. 37(1H, dd, J 6.7,10.7Hz), 3.80(3H, t, J 7.0Hz), 5.24(1H, d, J17.4Hz), 5. 34(1H, d, J 11.0Hz), 5.70(1H, d, J 8.5Hz), 6.48(1H, dd, J 11.0,17.4Hz)お よび7.50(1H, s); MS(ES)m/z 452(M-H)-. 実施例１１７．ムチリン １４−（２−ジエチルアミノプロピオニル）−カルバ メート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（２−ジエチルアミノプロピオニル）−カルバメー ト 酢酸エチル（2ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−（２−クロロプロピル）−カル バメート（200mg）を、室温でジエチルアミン（312mg、0.44ml）で処理した。２ 時間後tlc解析により出発物質が残っていないことがわかった。溶液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、水(２回)、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。溶液を濃縮し、標記化合物を無色泡状物質（197mg、92%）と して得た; νmax（CH2Cl2）1770,1697, 1520 および 1458cm-1; MS(EI)m/z 504( M+),測定値: 504.3548, C29H48N2O5計算値 504.3563. 工程２．ムチリン １４−（２−ジエチルアミノプロピオニル）−カルバメート 実施例１１６工程２に記載のごとく、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ− ３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−（２−ジメチルアミ ノプロピオニル）−カルバメート（320mg）を標記化合物に変換した。産物を無 色泡状物質（153mg、49%）として得た; νmax（CH2Cl2）1772, 173S, 1703およ び 1520cm-1; 1HNMR（CDCl3）特に0.76(3H, d, J 6.6Hz), 0.87(3H, d, J 7.0Hz ), 1.08(6H, t, J 7.2Hz), 1.17(3H, s), 1.43(3H, s), 3.34(1H, dd, J 6.5,11 .2Hz),5.21(1H, d, J 17.4Hz), 5.37(1H, d, J 11.0Hz), 5.71(1H, d, J8.5Hz) および 6.59(1H, dd, J 11.0, 17.4Hz); MS(EI)m/z 490(M+), 測定値: 490.3414 ,C28H46N2O5計算値 490.3407. 実施例１１８．ムチリン １４−（アクリルオイル）−カルバメート 工程１．ムチリン １４−（アクリルオイル）−カルバメート ジクロロメタン（1ml）中のムチリン １４−（２−クロロプロピル）−カル バメート（150mg）を、室温でトリエチルアミン（67mg、0.092ml）で処理した。 ２時間後tlc解析により出発物質が残っていないことがわかった。溶液をシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色泡状物質（135mg、9 8%）として得た; νmax（CH2Cl2）3625, 3563, 3389, 1779, 1735, 1697, 1625 および1485cm-1; 1HNMR（CDCl3）特に0.75(3H, d, J 6.8Hz), 0.89(3H, d, J 7. OHz),1.12(3H, s), 1.45(3H, s), 3.37(1H, dd, J 6.6,10.7Hz), 5.23(IH, d, . 117.3Hz),5.37(1H, d, J 11.1Hz), 5.72(1H, d, J 8.5Hz), 5.89(1H, d, J 10.4 Hz),6.50(2H, dd, J 10.4,17.4Hz), 7.06(1H, dd,J 11.1,17.3Hz)および7.60(1H ,s); MS(CI)m/z 435(M+NH4)+ 実施例１１９．ムチリン １４−（１−ベンジルピペリジン−４−オイル）−カ ルバメート 工程１．１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸 メタノール（100ml）中の１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチル（1 3.73g）を室温で40％水酸化ナトリウム水溶液（8.3ml）で16時間処理した。 溶媒を減圧下除去し、残査を再び水（100ml）に溶解し、希塩酸でpH4に酸性化し た。残査を熱エタノール（200ml）で抽出し、濾過し、再び濃縮した。ジクロロ メタンを添加して結晶化して、標記化合物を無色結晶固体（3.24g、27%）として 得た。溶媒を濾液から除去し、エーテルで分散して、第２のバッチを白色アモル ファス固体（9.24g、73%）として得た; νmax(CH2Cl2)2496(vbr), 1720および 1 604(br)cm-1. 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（１−ベンジルピペリジン−４−オイル）−カルバ メート ジクロロメタン（5ml）中の１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（500mg ）を、塩化オキザリル（319mg、0.22ml）および１滴のDMFで１時間以上かけて酸 クロリドに変換した。この均一な溶液に、銀シアネート（684mg）を添加し、反 応混合物を１時間還流した。混合物を室温にまで冷却し、（3R）−３−デオキソ −１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（334mg ）を添加した。５分後、トリエチルアミン（0.32ml）を滴下した。２時間後、反 応混合物をセライトで濾過し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去して、残査をシリ カゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色泡状物質（355mg、61%） として得た;νmax（CH2Cl2）3384, 1782, 1784, 1699 および 1478cm-1; MS(ES) m/z 579(M+H)+ 工程３．ムチリン １４−（１−ベンジルピペリジン−４−オイル）−カルバメ ート ジオキサン（0.5ml）中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メト キシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−（１−ベンジルピペリジン− ４−オイル）−カルバメート（304mg）を、tlc解析により出発物質が残存しなく なるまで濃塩酸（0.5ml）で処理した。溶媒を減圧下除去し、残査を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンに分配した。有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィ ーに より精製して、標記化合物を泡状物質(172mg、58%)として得たνmax(CH2Cl2)3622, 3562, 3383, 1782, 1735, 1703 および 1477cm-1; 1HNMR（CDCl3）特に 0.72(3H ,d, J6.6Hz), 0.88(3H, d, J 7.0Hz), 1.18(3H, s), 1.42(3H, s), 3.36(1H, dd ,J 6.6,10,5Hz), 3.51(2H, s), 5.21(1H, d,J 17.3Hz), 5.35(1H, d,J 10.9Hz), 5.69(1H, d, J 8.4Hz), 6.48(1H, d, J 10.9,17.3Hz)および7.30(4H, m);MS(CI) m/z 564(M+), 測定値: 564.3538, C34H48N2O5計算値 564.3564. 実施例１２０．ムチリン １４−[１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン− ４−オイル]−カルバメート 工程１．１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル DMF（40ml）中のイソニペコチン酸エチル（5g、4.9ml）および塩化４−メトキ シベンジル（5g、4.44ml）を、炭酸カリウム（8.8g）とともに７０℃で２時間加 熱し、次いで、室温で２日間、再び７０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸 エチル／水に分配した。有機層を、水(２回)、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濃縮した。標記化合物を黄色の油状物質（8.05g、定量）と して得た; νmax（CH2Cl2）1725, 1611, 1585, 1511 および 1466cm-1; MS(EI)m /z277(M+), 測定値: 277.1682, C16H23NO3計算値 277.1678. 工程２．１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸 実施例１１９工程１に記載したごとく、１−（４−メトキシベンジル）ピペリ ジン−４−カルボン酸エチル（8.05g）を、水酸化ナトリウムで対応する酸に加 水分解した。粗産物をさらに単離して、泡状物質をエーテルで一晩分散し、標記 化合物を白色結晶固体（6.23g、86%）として得た;νmax（KBr）1731, 1613, 151 6 および 1457cm-1; MS(EI)m/z249(M+), 測定値 249.1368, C14H19NO3計算値 24 9.1365. 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４− オイル]−カルバメート 実施例１１９工程２に記載したごとく、１−（４−メトキシベンジル）ピペリ ジン−４−カルボン酸（747mg）をジクロロメタン（10ml）中の塩化オキザリル （0.27ml）で酸クロリドに変換し、次いで、銀シアネート（600mg）と反応させ 、トリエチルアミン（0.42ml）存在下、（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ −３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（500mg）に包合した。精 製後、標記化合物を無色泡状物質（515mg、56%）として得た; νmax（CH2Cl2）33 83, 1782,1749, 1699, 1611, 1511および 1468cm-1;MS(EI)m/z 608(M+), 測定値 :608.3813,C36H52N2O6計算値 608.3825. 工程４．ムチリン １４−[１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−オ イル]−カルバメート 実施例１１９工程３に記載したごとく、ジオキサン（2ml）中の（3R）−３− デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−オイル]−カルバメート （485mg）を、標記化合物に変換した。精製後、産物を無色泡状物質（433mg、92 %）として得た; νmax（CH2Cl2）3624, 3565, 3385, 1783, 1734, 1705, 1611, 1511および 1468cm-1; 1HNMR（CDCl3）特に0.73(3H, d, J 6.7Hz), 0.89(3H, d, J6.9Hz), 1.18(3H, s), 1.43(3H, s), 2.61(2H, s), 3.81(3H, s), 5.22(1H,d, J 19.4Hz), 5.36(1H, d, J 11.1Hz), 5.70(1H, d, J 8.0Hz), 6.49(1H, dd,J 1 1.1,19.4Hz), 6.85(2H, d, J 8.6Hz), 7.22(2H, d, J 8.6Hz)および7.32(1H,s); MS(EI)m/z 594(M+), 測定値:594.3657, C35H50N2O6計算値 594.3669. 実施例１２１．ムチリン １４−[１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン− ４−オイル]−カルバメート塩酸塩 酢酸エチル（1ml）中のムチリン １４−[１−（４−メトキシベンジル）ピペ リジン−４−オイル]−カルバメート（100mg）を、沈殿が見られなくなるまで、 ジオキサン中の4M塩酸溶液を滴下処理した。白色固体を濾過により除去して、酢 酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。標記化合物を白色アモルファス固体（70mg 、66%）として得た; 1HNMR（d6-DMSO）特に0.63(3H, d, J 6.2Hz), O.83(3H, d, J 6.7Hz), 1.08(3H, s), 1.40(3H, s), 3.79(3H, s), 4.20(2H, brs), 4.56(1H, d, J 5.9Hz), 5.06(1H, d,J 11.0Hz), 5.10(1H, d, J17.6Hz),5.50(1H, d, J 7.8Hz), 6.22(1H, dd, J 11.0,17.6Hz), 7.01(2H, d,J 8.5Hz), 7.50(2H, d,J 8.5Hz), 10.30(1H, brs)および 10.51(1H, s). 実施例１２２．ムチリン １４−[１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン− ４−オイル]−カルバメート 工程１．１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル 実施例１２０工程１に記載したごとく、イソニペコチン酸エチル（5g、4.9ml ）を、炭酸カリウム（8.8g）存在下、DMF（40ml）の臭化４−フルオロベンジル （6.02g、3.97ml）で処理した。標記化合物を黄色の油状物質（7.52g、89%）と して得た; νmax（CH2Cl2）1725, 1603, 1508 および 1449cm-1; MS(EI)m/z265( M+), 測定値: 265.1478, C15H20FNO2計算値 265.1478. 工程２．１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸 実施例１２０工程２に記載したごとく、１−（４−フルオロベンジル）ピペリ ジン−４−カルボン酸エチル（7.52g）を、40%水酸化ナトリウム（4.3ml）で加 水分解した。仕上げ後、標記化合物を無色固体(4.26g、63%)として得た; νmax （KBr）1722, 1605, 1511 および 1447cm-1; MS(EI)m/z 237(M+), 測定値:237.1 160,C13H16FNO2計算値 237.1165. 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４− オイル]−カルバメート 実施例１２０工程３に記載したごとく、１−（４−フルオロベンジル）ピペリ ジン−４−カルボン酸（711mg）を塩化オキザリル（0.27ml）で酸クロリドに変 換し、銀シアネート（600mg）で処理し、トリエチルアミン（0.42ml）存在下、( 3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ ームチリン（500mg）に包合した。精製後、標記化合物を無色泡状物質（539mg、 60%）として得た; νmax（CH2Cl2）3678, 3381, 1781, 1748, 1699, 1603, 1508 および1478cm-1; MS(ES)m/z 597(MH)+. 工程４．ムチリン １４−[１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−オ イ ル]−カルバメート 実施例１２０工程４に記載したごとく、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ −３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[１−（４−フル オロベンジル）ピペリジン−４−オイル]−カルバメート（510mg）を、標記化合 物に変換した。精製後、産物を無色泡状物質(346mg、70%)として得た; νmax（CH2 Cl2）3563, 3386, 1783, 1735, 1705, 1604, 1508 および 1478cm-1; 1HNMR（C DCl3）特に0.72(3H, d, J6.6Hz), 0.89(3H, d, J 8.0Hz), 1.19(3H, s), 1.43(3 H, s),3.37(1H, dd, J6.6,10.2Hz), 3.45(2H, s), 5.22(1H, d,J 17.5Hz), 5.36 (1H,d,J 9.9Hz), 5.70(1H, d, J 8.4Hz), 6.49(1H, dd, J 9.9,17.5Hz), 7.00(2 H, m),7.26(2H, m)および7.35(1H, s); MS(EI)m/z 582(M+), 測定値: 582.3472, C35H47FN2O5計算値 582.3469. 実施例１２３．ムチリン １４−[１−（ピペリジン−２−イルメチル）ピペリ ジン−４−オイル]−カルバメート 工程１．１−（ピペリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチ ル 実施例１２０工程１に記載したごとく、イソニペコチン酸エチル(4.79g、4.7ml) を、DMF（40ml）の２−クロロメチルピペリジン塩酸塩（5g）および炭酸カリウ ム（12.62g）で処理した。標記化合物を黄色の油状物質（6.09g、81%）として得 た;νmax（CH2Cl2）1724, 1590, 1570, 1476, 1449 および 1433cm-1; MS(ES)m/ z 249(MH)+. 工程２．１−（ピペリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸 実施例１２０工程２に記載したごとく、１−（ピペリジン−２−イルメチル） ピペリジン−４−カルボン酸エチル（6.08g）を、メタノール（50ml）中の40%水 酸化ナトリウム（3.7ml）で加水分解した。単離後、標記化合物を薄い緑色の泡 状物質（5.01g、93%）として得た。物質の一部をジクロロメタンから結晶化して 、無色結晶固体を得たνmax（KBr）1685(br),1601 および 1463cm-1; MS(ES)m/z 221(MH)+. 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[１−（ピペリジン−２−イルメチル）ピペリジン −４−オイル]−カルバメート 実施例１２０工程３に記載したごとく、１−（ピペリジン−２−イルメチル） ピペリジン−４−カルボン酸（440mg）を塩化オキザリル（267mg、0.18ml）で酸 クロリドに変換し、銀シアネート（450mg）で処理し、次いで、トリエチルアミ ン（0.28ml）存在下、（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− １１−オキソ−４−エピ−ムチリン（334mg）に包合した。精製後、標記化合物 を薄い黄色の泡状物質(267mg、46%)として得た; νmax(CH2Cl2)3382, 1782, 1749 , 1699,1590 および 1475cm-1; MS(EI)m/z 580(MH)+, 測定値: 580.3741, C34H5 0 N3O5計算値580.3750. 工程４．ムチリン １４−[１−（ピペリジン−２−イルメチル）ピペリジン− ４−オイル]−カルバメート 実施例１２０工程４に記載したごとく、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ −３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[１−（ピペリジ ン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オイル]−カルバメート（248mg）を、濃 塩酸で変換した。仕上げ後、粗産物を希塩酸に再び溶解し、ジクロロメタンで洗 浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、再抽出した。乾燥後、溶媒 を除去して、標記化合物を薄い黄色の固体（135mg、56%）として得たνmax(CH2C l2)3676, 3622, 3564, 3384, 1782, 1735, 1703, 1590および 1475cm-1; 1HNMR( CDCl3)特に0.73(3H, d, J 6.6Hz), 0.89(3H, d, J 6.9Hz), 1.18(3H, s), 1.42( 3H,s), 3.36(1H, dd, J 6.6,10.5Hz), 3.67(3H, s), 5.22(1H, d, J 17.3Hz), 5 .36(1H, d, J 11.1Hz),5.70(1H, d, J 8.4Hz), 6.49(1H, dd ,J 11.1,17.3Hz), 7.17(1H, m), 7.45(2H, m),7.66(1H, m)および8.55(1H, d,J 4.0Hz); MS(ES)m/z 565(M+); 測定値565.3527, C33H47N3O5計算値 565.3516. 実施例１２４．ムチリン １４−{１−[（２−メチルチアゾール−４−イル）メ チル]ピペリジン−４−オイル｝−カルバメート 工程１．１−［(2−メチルチアゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−カ ルボン酸エチル 上記実施例１２０工程１に記載したごとく、イソニペコチン酸エチル(3.14g、 3.08ml)を、炭酸カリウム(8.28g)とともにDMF(40ml)の４−クロロメチルー２− メチルチアゾール塩酸塩(3.68g)でアルキル化した。シリカゲルクロマトグラフ ィーによる精製後、標記化合物を黄色の油状物質(3.26g、61％）として単離した ；νmax(CH2C12)1724cm-1；MS(EI)m/z269(MH)+，測定値:269.1318,C13H21N2O2S 計算値269.1324. 工程２．１−［(2−メチルチアゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−カ ルボン酸 実施例１２０工程２に記載したごとく、１−［(2−メチルチアゾール−４−イ ル）メチル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル(3.06)を、40％水酸化ナトリウ ム(1.73ml)で酸に加水分解した。精製後、標記化合物を無色の固体(3.08g、99% ）として単離した；νmax(KBr)1719，1665，1591および1392cm-1；MS(EI)m/z240 (M+），測定値：240.0934，C11H16N2O2S計算値240.0932. 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピームチリン １４−{1−［（2−メチルチアゾール−４−イル）メチル ］ピペリジン−４−オイル｝−カルバメート 上記実施例１２０工程３に概要を記載したごとく、１−［（２−メチルチアゾ ール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボン酸(720mg)を塩化オキザリ ル(0.27ml)で酸クロリドに変換し、銀シアネート(600mg)で処理し、トリエチル アミン(0.42ml)存在下、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− １−オキソ−４−エピ−ムチリン(500mg)に包合した。精製後、標記化合物を薄 い黄色の泡状物質(405mg、45%）として得た；νmax(CH2Cl2)3382,1781，1784,16 98および1478cm-1；MS(EI)m/z599(M+）；測定値599.3406,C33H49N3O5S計算値599 .3392. 工程４．ムチリン １４−｛１−［(２−メチルチアゾール−４−イル）メチル ］ピペリジン−４−オイル｝−カルバメート 実施例１２１工程４に記載したごとく、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ −３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピームチリン １４−｛１−［（２−メ チルチアゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−オイル｝−カルバメート (39lmg)を、標記化合物に変換した。産物を白色の固体(241mg、63%）として得た ；νmax(CH2Cl2)3677，3384，1783，1735，1705および1477cm-1；1HNMR(CDCl3) 特に0.73(3H，d，J6.6Hz)，0.89(3H，d，J6.9Hz)，1.18(3H，s)，1.42(3H,s)，2 .71(3H，s)，2.99(2H，d，J10.3Hz)，3.36(1H，dd，J6.6,10.5Hz)，3.63(2H，s) ，5.24(1H，d，J17.0Hz)，5.36(1H，d，J11.1Hz)，5.72(1H，d，J8.4Hz),6.48(1 H，dd，J11.1,17.0Hz)，6.95(1H，s)および7.38(1H，s). 実施例１２５．ムチリン １４−（Ｎ−３−ピリジルアセチル）−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−（Ｎ−３−ピリジルアセチル）−カルバメート ジクロロメタン(5ml)中の３−ピリジル酢酸(520mg、3mmol)を、室温で２時間 、塩化オキザリル(0.45ml、5.2nlmol)および一滴のDMFで処理した。溶媒および 過剰の塩化オキザリルを減圧下除去した。残査をトルエンに溶解し、溶媒を再び 減圧下で除去した。 乾ジクロロメタン(l0ml)中の粗酸クロリドを銀シアネート(900mg、6mmol)およ び(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エ ピームチリン(335mg、1mmol)で処理した。室温で18時間後、実施例31工程２に記 載の方法により、標記化合物(360mg、72%)を単離した；νmax(CH2Cl2)3380，175 2および1699cm-1；1H NMR(CDCl3)0.80(3H，d，J6.9Hz)，1.01(3H,d，J6.4Hz)，1 .08-1.37(3H，m)，1.19(3H，s)，1.21(3H,s)，1.56(4H，m)，1.73(1H，d，J11.3 Hz)，1.99(2H，m)，2.20(1H，m)，2.49(1H,dd，J15.2，10.1Hz),2.88(1H，q，J6 .3Hz)，3.21(3H，s)，3.44(1H，m)，4.18(2H,m)，5.04(1H，d,J17.5Hz)，5.34(1 H，d，J10.8Hz)，5.74(1H，d，J9.9Hz)，6.62(1H，dd，J17.5,10.6Hz)，7.28(2H ，m)，7.65(1H，dt，J7.8，1.9Hz)7.72(1H，s)，8.54(1H,s)；MS(NH3DCI)m/z497 (MH+），測定値：496.2948，C29H40N2O5計算値496.2937. 工程２．ムチリン １４−(Ｎ−３−ピリジルアセチル）−カルバメート 実施例１工程２のごとく、ジオキサン（2ml）中の工程１からの産物（310mg） を、濃塩酸（2ml）中の飽和塩化亜鉛溶液で処理し、標記化合物(173mg、58％） を得たνmax（CH2Cl2）3383，1754，1734，1716cm-1；1H NMR(CDCl3)0.70(3H，d ,J6.7Hz)，0.91(3H，d，J7.0Hz)，1.17(1H，m),1.19(3H，s)，1.40(3H，s),1.36 -1.82(8H，m)，2.05-2.36(SH，m)，3.37(1H，dd,J10.1，6.7Hz)，4.14(2H,AB qu artet，J16.3Hz)，5.24(1H，dd，J17.4，1.4Hz)，5.39(1H，dd，J11.1,1.3Hz)， 5.71(1H,d，J8.4Hz)，6.49(1H，dd，J17.4，11.0Hz)，7.26(1H，m)，7.56(1H,s) ,7.63(1H,d,J7.8Hz),8.52(2H,m);MS(NH4DCI)m/z483(MH+),測定値：483.2856，C2 8 H38N2O5計算値483.2859. 実施例１２６．ムチリン １４−（Ｎ−２−ピリジルメチル）−カルバメート工 程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピームチリン １４−(Ｎ−２−ピリジルメチル）−カルバメート 実施例１２工程２のごとく、２−アミノメチルピリジン(0.31ml、3mmol)を、ジ クロロメタン(10ml)中の（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ −１１−オキソ−４−エピームチリン １４−クロロホルメート(400mg、1mmol) で処理して、標記化合物(463mg、98%) を得た；νmax(CH2Cl2)3446，1709cm-l；1 H NMR(CDCl3)0.85(3H，d,J6.9Hz)，0.98(3H，d，J6.5Hz)，1.05-1.61(6H,m)，1 .19(3H，s)，1.22(3H，s)，1.68(1H，d，J15.3Hz)，1.71(1H，d，J11.2Hz),1.99 (2H，m)，2.19(1H，m)，2.43(1H,dd，J15.1，10.1Hz)，2.94(1H，q，J6.4Hz),3. 22(3H，s)，3.46(1H，ddd，J11.3，8.2,5.3Hz)，4.52(2H，t，J5.3Hz)，5.00(1H ，d，J17.5Hz)，5.29(1H，d，J10.7Hz)，5.68(2H，m)，6.77(1H，dd，J17.5,10. 6Hz)，7.20(1H，dd，J7.5，5.3Hz)，7.29(1H，m)7.67(1H，s)，8.55(1H，d,J4.5 Hz)；MS(EI)m/z468(M+)，(NH3DCI)m/z469(MH+)，測定値：468.2991,C28H40N2O4 計算値468.2988. 工程２．ムチリン １４−（Ｎ−２−ピリジルメチル）−カルバメート 実施例１工程２のごとく、ジオキサン(2ml)中の工程１からの産物(398mg) を、濃塩酸(2ml)中の飽和塩化亜鉛溶液で処理し、標記化合物(184mg、48%)を得 た；νmax(CH2Cl2)3445，1732，1713cm-1；1H NMR(CDCl3)0.75(3H，d，J6.0Hz), 0.86(3H，d，J7.0Hz)，1.1(1H，m)，1.17(3H，s)，1.42(3H，s)，1.43(4H，m),1 .7](4H，m)，2.04(2H，m)，2.21(2H，m)，2.37(1H,5重線，J6.8Hz)，3.35(1H,dd ，J10.8，6.7Hz)，4.48(2H，m)，5.20(1H，dd，J17.4，1.5Hz)，5.34(1H，d,J11 .1Hz)，5.68(2H，includes1H d，J8.4Hz)，6.59(1H，dd，J17.4，11.0Hz),7.20( 2H，m)，7.62(1H，td，J7.6，1.7Hz)，8.53(1H，d，J4.3Hz)；MS(EI)m/z455(MH+ ），(NH3DCI)m/z455(MH+),測定値：454.2833，C27H38N2O4計算値454.2832. 実施例１２７．（Ｅ）−ムチリン １４−[Ｎ−３−（１−メチル−１，２，３ −トリアゾール−４−イル）アクリルオイル］−カルバメート 工程１．（Ｅ）−３−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ア クリル酸メチル １−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアルデヒド(1g、9mm ol)を、ジクロロメタン(50ml)中のメトキシカルボニルメチレントリフェニルホ スホラン（4.5g、13.5mmol）の溶液に添加し、室温で3.5時間撹拌した。溶媒を 除去して、残査をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物 (3.2g)を得た。 工程２．（Ｅ）−３−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ア クリル酸 10％水酸化ナトリウム溶液3ml）を、工程１からの産物(3.2g)の溶液に添加し た。混合物を室温で15時間撹拌し、さらに、10%水酸化ナトリウム溶液(2ml)を添 加し、次いで、３時間加熱還流した。冷却しながら、反応混合物を酢酸エチルお よび水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で再抽出し、合一した 水性抽出物を濃塩酸でpH1に酸性化した。酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、溶媒を除去して、標記化合物(748mg)を得た；1H NMR(d6-DMSO)4.07 (3H，s)，6.53(1H，d，J16.OHz)，7.53(1H，ｄ，J16.0Hz)，8.44(1H，s),12.48( 1H，br). 工程３．（Ｅ）−（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１ −オキソ−４−エピームチリン １４−[Ｎ−３−(１−メチル−１，２，３−ト リアゾール−４−イル）アクリルオイル］−カルバメート ジクロロメタン（10ml）中の（Ｅ）−３−（１−メチル−１，２，３−トリア ゾール−４−イル）アクリル酸（306mg、2mmol）を、室温で２時間、塩化オキザ リル(0.35ml、4mmol)および一滴のDMFで処理した。溶媒および過剰の塩化オキザ リルを減圧下除去した。残査をトルエンに溶解し、溶媒を再び減圧下で除去した 。 粗酸クロリドを乾ジクロロメタン(10ml)に溶解し、銀シアネート(450mg、3mmo l)および（3R）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ −４−エピームチリン（335mgl、1mmol）で処理した。室温で1.5時間撹拌後、実 施例３１工程２に記載の方法により、標記化合物(310mg、60%）を単離した；νm ax(CH2Cl2)3388，1775，1748および1691cm-l；1HNMR(CDCl3)0.86(3H，d，J6.8Hz ),1.00(3H，d，J6.4Hz)，1.07-1.55(6H，m),1.21(3H，s)，1.24(3H，s)，1.67(1 H,d，J15.5Hz)，1.73(1H，d，J11.5Hz)，2.02(2H，m)，2.20(1H，m)，2.50(1H， dd,J15.3，10.1Hz)，2.89(1H，q，J6.3Hz)，3.23(3H，s)，3.46(1H，m)，4.15(3 H,s)，5.03(1H，d，J17.5Hz)，5.34(1H，d,J10.7Hz),5.76(1H，d，J9.9Hz)，6.6 9(1H，dd，J17.5，10.7Hz)，7.62(1H，s)，7.65(1H，d,J15.5Hz)7.76(1H，s),7. 84(1H，d，J15.7Hz)；MS(NH3 DCI)m/z513(MH+). 工程４．（Ｅ）−ムチリン １４−[Ｎ−３−（１−メチル−１，２，３−トリ アゾール−４−イル）アクリルオイル］−カルバメート 実施例１工程２のごとく、ジオキサン（2ml）の産物(272mg)を、濃塩酸（1ml) 中の飽和塩化亜鉛溶液で処理し、標記化合物(173mg、65%）を得た；νmax(CH2Cl2 )3390，1777，1735cm-1；1HNMR(CDCl3)0.76(3H，d，J6.6Hz),0.89(3H，d，J7.0 Hz)，1.18(3H，s)，1.19(1H，m)，1.45(3H，s)，1.46(3H,m)，1.57-1.81(2H，m) ，1.62(3H，s)，2.05-2.36(5H，m)，3.37(1H，dd，J10.7,6.6Hz)，4.14(3H，s) ，5.24(1H，dd，J17.4，1.3Hz),5.40(1H，dd，J11.1，1.3Hz),5.75(1Hd，J8.4Hz )，6.53(1H，dd，J17.3，11.0Hz),7.54(1H，s)，7.60(1H,d，J15.7Hz)，7.74(1H ，s)，7.81(1H，d，J15.7Hz)；MS(EI)m/z498(M+)，(NH3 DCI)m/z516(MH4 +),499(MH+)，測定値：498.2844,C27H38N4O5計算値498.2842.実 施例１２８．ムチリン １４−Ｎ−{[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）−エチルチ オ］−アセチル｝−カルバメート塩酸塩 メタノール(4ml)中のムチリン １４−Ｎ−{[２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ ）−エチルチオ］−アヤチル｝−カルバメート (110mg、0.2mmo1) をクロロトリ メチルシラン（0.1ml）で処理し、混合物を１０分間放置した。溶媒を除去した 。クロロホルムを添加して、除去した(２回)。残査をジエチルエーテルに分散し 、残存した固体を濾過により単離して、次いで、減圧下Ｐ２０５で乾燥し、標記 化合物(70mg、59%）を得た；νmax(KBr)2926，2674，1770，1728，1512，1506， 1453,および1215cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]0.65(3H，d，J6.3Hz)，0.82(3H，d，J6 .7Hz)，1.08(4H，1.07でmに重なるs)，1.15-1.80(約16H,t含有ｍ，1.20における J7.2Hzおよび1.40におけるs)，2.0-2.3(約 3H，m)，2.41(1H，brs)，2.95-3.00( 2H，m)，3.05-3.18(4H，m)，3.18-3.30(2H，m)，3.46(1H,br t；d，J5.4D2O交換 後），3.52(2H，s)，4.57(1H，d，.16.0Hz，D2O交換),5.04-5.15(2H，m)，5.49( 1H，d，.18.0Hz)，6.21(1H，dd，.1 10.4,17.7Hz),9.98(1H，br s，D2O交換）， および10.64(1H，ｓ，D2O交換). 実施例１２９．ムチリン １４−Ｎ−（ホルミルオキシ−アセチル）−カルバメ ート Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4ml）中のムチリン １４−Ｎ−（クロロア セチル）カルバメート(110mg、0.25mmol)およびヨウ化カリウム(332mg)を１０分 間撹拌し、次いで、ギ酸ナトリウム(68mg)、次いで、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミドで処理した。混合物を４日間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水を 添加し、水層を酢酸エチルで再抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、 乾燥し(MgSO４)、エバポレートした。残査をシリカゲル上でクロマトグラフィー にかけ、酢酸エチル、ヘキサン混合物で溶出し、所望の画分をエバポレーション して、標記化合物(120mg、定量）を得た；νmax(CH2Cl2)3564，3381，2944, 1791(w)，1755(sh)，1739，1724,1472,1393,1214,1160,1116，1016,978,および9 36cm-1；1H NMR(CDCl3)特に0.74(3H，d，J16.9Hz)，0.90(3H，d，Ｊ7.0Hz)，1.2 0(s)，1.42(s)，3.37(1H，dd，Ｊ6.6，10.6Hz)，5.12および5.21(2H,Bq.1 17.2H z)，5.24(1H，dd,J1.4，17.5Hz),5.38(1H,dd，J1.3，11.1Hz),5.69(1H,d,J8.5Hz ),6.45(1H，dd，J11.1，17.4Hz)，7.67(1H，brs)，8.06(1H，s)；MS(CI)m/z467( MNH4 +). 実施例１３０．ムチリン １４−Ｎ−（ヒドロキシアセチル）−カルバメート メタノール（5ml）のムチリン １４−Ｎ−（ホルミルオキシアセチル）カル バメート (140mg、0.31mmol)78時間撹拌し、次いで、メタノールを除去した。残 査をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン混合物で 溶出し、標記化合物を固体(58mg、44%）として得た；νmax(CH2Cl2)3564，3386, 2932，1786(w)，1756，1735，1712,1472，および1209cm-1；1HNMR(CDCl3)特に0. 73(3H，d，J6.8Hz)，0.89(3H，d，J7.1Hz)，1.19(s)，1.42(s)，2.99(1H，t，.1 4.9Hz)，3.37(1H，dd，J6.6，10.6Hz)，4.4-4.6(2H，m)，5.22(1H，dd，J1.4，1 7.5Hz)，5.37(1H，dd，J1.3，11.1Hz)，5.71(1H，d，J8.5Hz)，6.45(1H，dd，J1 1.0，17.4Hz),7.81(1H，brs)；MS(ES+)m/z534(M-H+TFA)+；MS(ES-)m/z 420(M-H)- . 実施例１３１．ムチリン １４−Ｎ−（ヨードアセチル）−カルバメート アセトン（50ml）中のムチリン １４−Ｎ−（クロロアセチル）カルレバメー ト(400mg、0.91mmol)をヨウ化カリウム(1.2g、7.2mmol)で処理し、混合物を室温 で５日間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、相分離を行った。酢酸エチル 層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO４)、エバポレートした。粗産物をシリカゲ ル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、ヘキサン混合物で溶出し、標記 化合物(475mg、86%）を得た；1H NMR(CDCl3)0.77(3H，d，J6.7Hz)，0.90(3H，d ，J7.0Hz)，1.0-1.3(4H，m，1.20においてｓ含有），1.3-1.9(12H,m，1.42にお いてｓ含有），2.0-2.4(4H,m)，3.37(1H，dd，J6.6，10.5Hz), 4.18および4.32(2H，ABqJ9.6Hz)，5.24(1H,dd，J1.4，17.4Hz)，5.39(1H,dd,J1. 3，10.9Hz)，5.74(1H，d，J8.5Hz)，6.48(1H，dd，J11.0，17.4Hz),7.47(1H，s) . 実施例１３２．ムチリン １４−Ｎ−（アジドアセチル）−カルバメート ムチリン １４−Ｎ−（ヨードアセチル）カルバメート(133mg、0.25mmol)およ びアジ化ナトリウム(16mg、0.25mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で一緒 にして２４時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、相分離を行った。水層 を酢酸エチルで再抽出し、合一した酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥 し(MgSO４)、エバポレートした。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢 酸エチル、ヘキサン6:4で溶出し、所望の画分をエバポレーションして、標記化 合物(101mg、90%）を得た；νmax(CH2Cl2)3381，2931，2111，1789(w)，1755,17 24，1470，および1206cm-1；1H NMR(CDCl3)0.73(3H，d，J6.7Hz)，0.89(3H,d，J 7.0Hz)，1.0-1.3(4H，m，1.19においてｓ含有)，1.3-1.9(12H，m,1.43において ｓ含有），2.0-2.4(4H，m)，3.36(1H，dd，J6.6，10.6Hz)，4.31および4.40(2H ，ABqJ18.3Hz)，5.23(1H，dd，J1.4，17.4Hz)，5.37(1H,dd，J1.3，11.1Hz)，5. 69(1H，d，J8.5Hz)，6.45(1H，dd，J11.0，17.4Hz),7.72(1H，s)；MS(ES-)m/z44 5(M-H-) 実施例１３３．ムチリン １４−Ｎ−[２−(３−ヒドロキシピリド−２−イルチ オ）−アセチル]−カルバメート Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4ml)中のムチリン １４−Ｎ−（クロロアセ チル）カルバメート(110mg、0.25mmol)をヨウ化カリウム(166mg、1mmol)で処理 した。１０分後、３−ヒドロキシ−２−メルカプトピリジン(35mg、0.275mmol) および炭酸カリウム(35mg、0.25mmol)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1ml )を添加した。混合物を24時間撹拌し、次いで、酢酸エチル／水を添加した。相 分離後、水層を酢酸エチルで再抽出した。合一した酢酸エチル層を乾燥し(MgS0 ４)、エバポレートした。残査をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢 酸エチ ル、ヘキサン混合物で溶出し、標記化合物(110mg、83%）を得た；νmax(KBr)295 6,1782，1725，1711,1523，1491，1449，および1299cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]0.6 6(3H，d，J6.1Hz),0.82(3H，d，J6.7Hz)，0.9-1.8(約15H，m，1.14においてｓお よび１.39においてｓ含有),2.0-2.3(4H，m)，2.4](1H，br s)，3.44(1H，br t， d，J5.4Hz D2O交換後),4.04(2H，s)，4.53(1，dJ6.0Hz，D20交換)5.04-5.15(2H, m)，5.50(1H，d，J7.9Hz)，6.22(1H，dd,J11.1，17.7Hz)，6.94-7.06(2H，m)，7 .83(1H，ddJ1.4および4.6Hz)，10.43(1H，brｓ，D2O交換），10.65(1H，s，D2O 交換)；MS(CI)m/z53l(M+H)+ 実施例１３４．ムチリン １４−Ｎ−[２−(４−メチルピリミジン−２−イルチ オーアセチル］−カルバメート 実施例１３３に記載した方法と類似の方法を用いて、２−メルカプト−４−メ チルピリミジン(42mg、0.26mmol)を３日以上かけて標記化合物(95mg、71%)に変換 したνmax(CH2Cl2)3377，3179，2961,1782(w)，1734,1576，1545，1332，1217,1 116,および1016cm-1；1HNMR(CDCI3)特に0.61(3H，d，J6.5Hz)，0.87(3H，d,J7.0 Hz)，1.19(s，1.43(s)，2.51(3H，s)，3.34(1H,dd，J6.6，11.1Hz)，3.84および 3.92(2H，ABqJ15.1Hz)，5.22(1H，dd，J1.4，17.3Hz)，5.37(1H，dd,J1.4，10.9 Hz)，5.71(1H，d，J8.5Hz)，6.54(1H，dd，J11.0,17.4Hz)，6.96(1H，dJ5.1Hz) ，8.41(1H，dJ5.2Hz)，9.57(1H，br s)；MS(EI)m/z589(M+);測定値：529.2607， C28H39N3O5S計算値529.2610. 実施例１３５．ムチリン １４−Ｎ−[２−（１−オキソピリド−２−イルチオ −アセチル］−カルバメート 実施例１３３に記載した方法と類似の方法を用いて、２−メルカプトピリジン −１−オキシド(32mg、0.25mmol)を３日間で標記化合物(87mg、65%）に変換した ；νmax(CH2Cl2)3386，2962，2932,1783，1734，1484，1204，1116，および1016 cm-1；1H NMR(CDCI3)特に0.72(3H，d，J6.7Hz)，0.89(3H，d，J7.0Hz),1.18(s) ，1.42(s),,3.36(1H，dd，J6.6，10.5Hz)，4.06(2H，s)，5.24(1H,dd, J1.3，17.4Hz)，5.41(1H，dd，J1.3，11.0Hz)，5.73(1H，d，J8.4Hz)，6.50(1H, dd，J11.0，17.4Hz)，7.3(1H，dtJ1.7，6.5Hz)，7.27(1H，dt，J約1.2,8Hz)7.51 (1H，dd.11.7，8.2Hz)，8.27(1H，dd，J0.9，6.4)，8.36(1H，brs);MS(CI)m/z53 1(MH)+． 実施例１３６．ムチリン １４−Ｎ−（エチルチオ−アセチル）−カルバメート 実施例１３３に記載した方法と類似の方法を用いて、クロロアセチル化合物(2 80mg、0.64mmol)およびエタンチオレートナトリウム(79mg)を炭酸カリウムなし で26時間で標記化合物(194mg、65%)に変換した；νmax(CH2Cl2)3386，2962,2932, 1782，1756(sh),1734，17i6(sh)，1484,1204，1116，および1016cm-l；1HNMR(CD Cl3)特に0.76(3H，d，J6.7Hz),0.89(3H，d，J7.1Hz)，1.18(s),1.26(t，J7.4Hz) ，1.44(s)，2.56(2H，q，J7.4Hz)，3.36(1H，dd，J6.6,11.7Hz)，3.51および3.6 0(2H，ABq,J15.2Hz)，5.22(1H，dd，J1.5，17.4Hz),5.38(1H，dd,J1.4，10.9Hz) ，5.73(1H，d，J8.5Hz)，6.51(1H，dd，J11.0,17.3Hz)，7.95(1H，br s)；MS(CI )m/z483(MNH4)+． 実施例１３７．ムチリン １４−Ｎ−（エチルスルフィニル−アセチル）−カル バメート ジクロロメタン(4ml)中のムチリン １４−Ｎ−（エチルチオ−アセチルウ） −カルバメート(74mg、0.16mmol)を氷浴中で冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸(55% 純粋、50mg、0.16mmol)で処理し、混合物を２時間撹拌した。混合物をジクロロ メタンで希釈し、NaHCO３水溶液で洗浄し、乾燥して(MgS0４、エバポレートした 。残査をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン混合 物で溶出し、標記化合物をジアステレオマ−的なスルホキシド混合物(57mg、73% ）として得た；νmax(CH2Cl2)3380，2940，2932,1781，1735，1518，1470，1211 ，1116，1014，および910cm-1;MS(ES-)m/z480(M-H)-. 実施例１３８．ムチリン １４−Ｎ−（エチルスルホニル−アセチル）−カルバ メート ジクロロメタン(4ml)中のムチリン １４−Ｎ−（エチルチオ−アセチル）− カルバメート(74mg、0.16mmol)を氷浴中で冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸(55%純 粋、100mg、0.32mmol)で処理し、混合物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメ タンで希釈し、希NaHCO３水溶液で洗浄し、乾燥して(MgSO４)、エバポレートし た。残査をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン混 合物で溶出し、標記化合物(36mg、45%)を得た；νmax(CH2Cl2)3373，2944,1787 ，1757，1733，1706，1469，1324，1208，1153，1116，1016，939，および910cm-l ；1H NMR(CDCl3)特に0.75(3H，d，J6.8Hz)，0.89(3H，d，J7.0Hz),1.18(s)，3 .25(2H，q，J7.5Hz)，3.37(1H，dd，J6.7，9.8Hz)，4.50(2H，brABq)，5.24(1H ，dd，J1.3，17.3Hz)，5.37(1H，dd，.11.3，10.9Hz)，5.71(1H,d，J8.4Hz)，6. 47(1H，dd,J11.1，17.4Hz)，8.19(1H，br s)；MS(ES-)m/z496(M-H)-. 実施例１３９．ムチリン １４−Ｎ−[tert−ブチルオキシカルボニルメチルチ オアセチル]−カルバメート Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(2ml)中のムチリン １４−Ｎ−（クロロアセチ ル）−カルバメート(55mg、0.125mmol)をヨウ化カリウム(84mg、0.5mmol)および 炭酸カリウム(18mg、0.125mmol)で処理した。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア ミド(0.5ml)中の２−メルカプト酢酸tert−ブチル(18.5mg、0.125mmol)を添加し た。混合物を17時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(5ml)／水(7.5ml)で処理した。 相分離後、酢酸エチル層を1M NaOHで洗浄し、乾燥して(MgSO４)、エバポレート した。残査をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン 混合物で溶出し、標記化合物(44mg、63%）を得た；1H NMR(CDCl3)特に0.76(3H，d ，J6.7Hz)，0.88(3H，d，J7.0Hz),1.18(s)，1.44(s)，1.47(s)，3.26(2H，s)，3 .36(1H，dd，J6.6，10.8Hz)，3.64(2H,br s)，5.22(1H,dd，J1.4，17.3Hz)，5.3 7(1H，dd，J1.3，11.0Hz)，5.71(1H，d，J8.4Hz),6.51(1H，dd，J11.0，17.3Hz) ，8.35(1H，br s). 実施例１４０．ムチリン １４−Ｎ−[２−（エチルオキシカルボニル）エチル チオアセチル］−カルバメート 実施例１３９に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（クロロアセチ ル）−カルバメート(55mg、0.125mmol)および３−メルカプトプロピオン酸エチ ル(16.8mg、0.125mmol)を、標記化合物(51mg、75%)に変換した;1H NMR(CDCl3)特 に0.75(3H，d，J6.7Hz)，0.88(3H，d，J7.0Hz)，1.19(s)，1.26(t，J7.2Hz)，1. 44(s)，2.62(2H，t，J6.8Hz)，2.84(2H，t，J6.7Hz)，3.36(1H,dd，J6.6，10.6H z)，3.56および3.64(2H，ABq，J15.0Hz)，5.22(1H，dd,J1.4，17.3Hz)，5.37(1H ，dd，J1.3，11.0Hz)，5.71(1H，d，J8.4Hz)，6.48(1H，dd，J11.0，17.3Hz)，7 .90(1H，br s). 実施例１４１．ムチリン １４−Ｎ−[(５−メチル−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イルチオ）−アセチル]−カルバメート 実施例１３９に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（クロロアセチ ル）−カルバメート(55mg、0.125mmol)および２−メルカプト−５−メチル−１, ３，４−チアジアゾール(16.5mg、0.125mmol)を、標記化合物(38mg、56%）に変 換した；1H NMR(CDCl3)特に0.65(3H，d，J6.7Hz)，0.88(3H，d，J7.0Hz),1.18(s ),1.42(s)，2.74(s，3H)，3.35(1H，dd，J6.6，10.9Hz)，4.14および4.33(2H，A Bq,J15.5Hz)，5.22(1H，dd,J1.4，17.3Hz)，5.38(1H，dd，J1.4，11.0Hz)，5.70 (1H,d，J8.4Hz)，6.53(1H，dd，J11.0，17.3Hz)，9.05(1H，br s). 実施例１４２．ムチリン １４−Ｎ−[(１−メチルテトラゾール−５−イルチオ ）−アセチル]−カルバメート 実施例１３９に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（クロロアセチ ル）−カルバメート(55mg、0.125mmol)および５−メルカプト−１−メチル−テ トラゾール(14.5mg、0.125mmol)を、標記化合物(28mg、43%）に変換した；1H NM R (CDCl3) 特に0.71(3H，d，J6.7Hz)，0.89(3H，d，J6.9Hz)，1.19(s)，1.41(s)， 3.36(1H，dd，J6.6，10.7Hz)，3.98(3H，s)，4.46および4.54(2H，ABq,J16.8Hz) ，5.24(1H，dd，J1.4，17.4Hz)，5.39(1H，dd，J1.3，11.1Hz),5.71(1H，d,J8.4 Hz),6.49(1H,dd，J11.0，17.3Hz),8.44(1H，br s). 実施例１４３．ムチリン １４−Ｎ−[(１−フェニル−テトラゾール−５−イル チオ）−アセチル]-カルバメート 実施例１３９に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（クロロアセチ ル）−カルバメート(55mg、0.125mmo1)および５−メルカプト−１−フェニル− テトラゾール(22.3mg、0.125mmol)を、標記化合物(6Omg、82%）に変換した；1H NM R(CDCl3)特に0.72(3H，d，J6.7Hz)，0.89(3H，d，J7.0Hz)，1.20(s),1.44(s)，3 .37(1H，dd，J6.6，10.8Hz)，4.50および4.60(2H，ABq，J16.6Hz)，5.24(1H，dd ，J1.4，17.4Hz)，5.38(1H，dd，J1.3，11.0Hz)，5.73(1H,d，J8.7Hz)，6.50(1H ，dd，Jll.0，17.4Hz)，7.58(5H，s)，8.39(1H，br s). 実施例１４４．ムチリン １４−Ｎ−[(１，３，４−チアジアゾール−２−イル チオ）−アセチル]−カルバメート 実施例１３９に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（クロロアセチ ル）−カルバメート(55mg、0.125mmol)および２−メルカプト−１，３，４−チ アジアゾール(14.9mg、0.125mmo1)を、標記化合物(37mg、60%）に変換した；1H N MR(CDCl3)とりわけ0.67(3H，d，J6.7Hz)，0.88(3H，d，J6.9Hz)，1.19(s)，1.42 (s)，3.36(1H，dd，J6.5，10.9Hz)，4.29および4.47(2H，ABq，J15.8Hz)，5.24( 1H，d，J17.3Hz)，5.38(1H，d，J12.0Hz)，5.70(1H，d，J8.4Hz)，6.51(1H，dd ，J11.0，17.4Hz)，8.77(1H，br s)，9.13(1H，s). 実施例１４５．ムチリン １４−Ｎ−[(５−アミノカルボニル−１，３，４−チ アジアゾール−２−イルチオ）−アセチル]−カルバメート 実施例１３９に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（クロロアセチ ル）−カルバメート(55mg、0.125mmol)および２−メルカプト−１，３，４−チ アジアゾール−５−カルバメート(16.1mg、0.125mmol)を、標記化合物(21mg、29% ）に変換した；1H NMR(CDCl3)とりわけ0.67(3H，d，J6.7Hz)，0.88(3H，d，J7.0 Hz)，1.19(s)，1.42(s)，3.36(1H，dd，J6.5，10.8Hz)，4.29および4.47(2H，AB q，J15.8Hz)，5.24(1H，d，J17.5Hz)，5.39(1H，d，J10.9Hz)，5.71(1H，d，J8. 4Hz)，5.86(1H，s)，6.51(1H，dd，J11.0，17.3Hz)，7.10(1H,s)，8.48(1H，br s). 実施例１４６．ムチリン １４−Ｎ−[(５−アミノカルボニル−１，３，４−オ キサジアゾール−２−イルチオ）−アセチル]−カルバメート 実施例１３９に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（クロロアセチ ル）−カルバメート(55mg、0.125mmol)および２−メルカプト−１，３，４−オ キサジアゾール−５−カルバメート（20.1mg、0.125nm1）を、標記化合物(8mg、 11%) に変換した；1H NMR(CDCl3)とりわけ0.73(3H，d，J6.8Hz)，0.90(3H,d，J6 .8Hz)，1.19(s)，1.43(s),3.37(1H，dd)，4.54および4.61(2H，ABq,J17.0Hz)，5 .25(1H，dd，J1.3，17.4Hz)，5.39(1H，dd，J1.2，11.0Hz),5.72(1H，d，J8.4Hz )，6.01(1H，br s)，6.48(1H，dd，J11.1，17.4Hz)，7.01(1H，brs),8.21(1H，b rs). 実施例１４７．ムチリン １４−Ｎ−[１−(２−ジメチルアミノエチル）−テト ラゾール−５−イルチオ）−アセチル]−カルバメート Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2ml）中のムチリン １４−Ｎ−（ヨードア セチル）カルバメート(133mg、0.25mmol)を炭酸カリウム(35mg、0.25mmol)およ び１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプトテトラゾール(43mg、0.2 5mmol)で処理した。混合物を17時間振とうし、次いで、酢酸エチル（5ml）／水 （5ml）で処理した。分離後、水層を酢酸エチル（5ml）で再抽出した。合一した 酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO４)、エバポレートした。残査を シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン混合物 で溶出し、標記化合物(96mg、66%) を得た；νmax(CH2Cl2)3384，2948，1782,17 33，1468，1390，1215，112，1116，1016，および938cm-1；1H NMR(CDCl3)とり わけ0.68(3H，d，J6.7Hz)，0.87(3H，d，J7.0Hz)，1.17(s)，1.42(s),2.23(s)， 2.73(2H，t，J6.2Hz)，3.34(1H，dd，J6.5，10.5Hz)，4.33(4H,tJ6.1Hz)，5.21( 1H，dd，J1.3，17.3Hz)，5.37(1H，dd，J1.3，11.0Hz),5.69(1H，d，J8.4Hz)，6 .49(1H，dd，J11.0，17.4Hz)，8.68(1H，brs)；MS(EI)m/z576(M+）；測定値：57 6.3072，C28H44N6O5S計算値．576.3094. 実施例１４８．ムチリン １４−Ｎ−[(１，２，３−トリアゾール−５−イルチ オ）−アセチル]−カルバメート 実施例１４７に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（ヨードアセチ ル）−カルバメート(133mg、0.25mmol)および５−メルカプト−１，２，３−ト リアゾール(31mg、0.25mmol)のナトリウム塩を、炭酸カリウム非存在下、標記化 合物(75mg、55%)に変換した；νmax(CH2Cl2)3408，3220，2930，1781，1733,147 1，1410，1387，1209，1116，および1016cm-1；1H NMR(CDCl3)とりわけ0.70(3H ，d，J6.7Hz)，0.87(3H，d，J7.0Hz)，1.17(s)，1.42(s)，3.35(1H，brs)，3.93 (2H，s)，5.21(1H，dd，J1.3，17.4Hz)，5.35(1H，dd，J1.2，11.1Hz)，5.69(1H ，d，J8.4Hz)，6.49(1H，dd，J11.0，17.4Hz)，7.67(1H，s),8.65(1H，br s)；M S(CI)m/z522(MNH4)+ 実施例１４９．ムチリン １４−Ｎ−{[１−（メトキシカルボニルメチル）−テ トラゾール−５−イルチオ]−アセチル｝−カルバメート 実施例１４７に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（ヨードアセチ ル）−カルバメート(133mg、0.25mmol)および５−（メルカプト−テトラゾール −１−イル）−酢酸メチル(44mg、0.25mmol)を、標記化合物(77mg、53%)に変換 した；νmax(CH2Cl2)3380，2958，1783，1759，1733，1459,1217，1183，1116, 1016，および939cm-1；1H NMR(CDCl3)とりわけ0.69(3H，d，J6.8Hz)，0.87(3H， d，J7.0Hz)，1.17(s)，1.41(s)，3.35(1H，dd，J6.5，10.7Hz)，4.46および4.56 (2H，ABqJ16.9Hz)，5.13(2H，s)，5.22(1H，dd，J1.3，17.3Hz),5.37(1H，dd，J 1.3，11.1Hz)，5.69(1H，d，J8.4Hz)，6.47(1H，dd，J11.0,17.4Hz)，8.26(1H， br s)；MS(CI)m/z595(MNH4)+ 実施例１５０．ムチリン １４−Ｎ−{[３−（メトキシカルボニル）−ピリド− ２−イルチオ]−アセチル｝−カルバメート 実施例１４７に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（ヨードアセチ ル）−カルバメート(133mg、0.25mmol)および２−メルカプト−ピリジン−３− カルボン酸メチル(42mg、O.25mmol)を、標記化合物(48mg、33%）に変換した；ν max(CH2Cl2)3380，2956，1781，1720，1401，1214，1139，1116，1071および101 6cm-1；1H NMR(CDCl3)とりわけ0.55(3H，d，J6.6Hz)，0.84(3H，d，J7.0Hz)，1. 14(s)，1.36(s)，3.31(1H，dd，J6.6，11.0Hz)，3.91(2H，s),3.94(3H，s)，5.1 9(1H，dd，J1.4，17.3Hz)，5.35(1H，dd，J1.4，10.9Hz),5.65(1H，d，J8.5Hz) ，106.47(1H，dd，J11.0，17.4Hz)，7.20(1H，ddJ5.0,7.8Hz)，8.30(1H，ddJ1.8 ，7.8Hz)，8.55(1H，dd，J1.7，4.8Hz)，9.45(1H,br s)；MS(CI)m/z573(MH)+． 実施例１５１．ムチリン １４−Ｎ−[(２−フリルメチルチオ）−アセチル]− カルバメート 実施例１４７に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（ヨードアセチ ル）−カルバメート(133mg、0.25mmol)および（２−フリル）−メチルメルカプ タン(29mg、0.25mmol)を、標記化合物(43mg、53%)に変換した；νmax(CH2Cl2)33 82，2930，1783，1734，1483，1206，1152，1116，1014および938cm-1；1HNNR(C DCl3)とりわけ0.73(3H，d，J6.6Hz)，0.87(3H，d，J7.0Hz)，1.18(s)，1.42(s) ，3.35(1H，dd，J6.7，10.7Hz)，3.48および3.56(2H，ABqJ15.7Hz)，3.76(2H，s )，5.21(1H，dd，J1.4，17.3Hz)，5.36(1H，dd，J1.3, 11.1Hz)，5.70(1H，d，J8.4Hz)，6.21(1H，d，J3.4Hz)，6.28(1H，Jd1.9,5.01Hz )，6.48(1H，dd，J11.0，17.4Hz)，7.34(1H，ddJ0.8，1.9Hz)，7.80(1H，br s) ；MS(CI)m/z535(MNH4)+． 実施例１５２．ムチリン １４−Ｎ−[(２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）− アセチル]−カルバメート 実施例１４７に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（ヨードアセチ ル）−カルバメート(133mg、0.25mmol)および３−メルカプト−１，２−プロパ ン-ジオール(0.021ml、27mg、0.25mmol)を、標記化合物(37mg、28%)に変換した ；νmax(CH2Cl2)3380，2929，1782，1733，1471，1409，1206，1115および1016c m-1；1H NMR(CDCl3)とりわけ0.74(3H，d，J6.5Hz)，0.87(3H，d,J7.0Hz)，1.17( s)，1.42(s)，2.56-2.81(2H,m)，3.12(1H，s，D2O交換),3.35(1H，dd，J6.6，10 .5Hz；d，J6.4，D2O交換後)，3.50-3.58(1H，m),3.96-4.11(2H，m)，4.13-4.21( 1H，m)，5.21(1H，dd，J1.3，17.4Hz)，5.36(1H，d，J11.1Hz)，5.69(1H，d，J8 .4Hz)，6.47(1H，dd，J11.0，17.4Hz),7.99I(1H，br s)；MS(ES+)m/z529(MNH4)+ ． 実施例１５３．ムチリン １４−Ｎ−[(ピリド−２−イルチオ）−アセチル]− カルバメート 実施例１４７に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（ヨードアセチ ル）−カルバメート(133mg、0.25mmol)および２−メルカプトーピリジン(28mg、 0.25mmol)を、標記化合物(107mg、83%）に変換した；νmax(CH2Cl2)3557，3379, 3151，2932，1779，1733，1584，1527，1456，1417，1220，1152，1116，1034お よび1016cm-1；1H NMR(CDCl3)とりわけ0.56(3H，d，J6.4Hz)，0.84(3H,d，J7.0H z)，1.14(s)，1.38(s)，3.32(1H，d，J6.5，Hz)，3.70および3.84(2H，ABq，J14 .5Hz)，5.19(1H，dd，J1.5，17.4Hz)，5.35(1H，dd，.11.5,10.9Hz)，5.65(1H， d，J8.6Hz)，6.57(1H，dd，J10.9，17.3Hz)，7.06-7.16(1H，m)，7.24-7.30(2H ，10m)，7.55(1H，m)，8.42-8.45(1H，m)，10.71(1H, br s)；MS(EI)m/z514(M+）；測定値：514.2485，C28H38N2O5S計算値514.2501. 実施例１５４．ムチリン １４−Ｎ−[(シアノチオ）−アセチル]−カルバメー ト 実施例１４７に記載した方法を用いて、ムチリン １４−Ｎ−（ヨードアセチ ル）−カルバメート(133mg、0.25mmol)およびチオシアン酸アンモニウム(19mg、 0.25mmo1)を、炭酸カリウム非存在下、標記化合物(105mg、90%)に変換した；νm ax(CH2Cl2)3376，2931，1752，1735，1721，1472，1216，1188，1116，1016およ び939cm-1；1H NMR(CDCl3)とりわけ0.72(3H，d，J6.9Hz)，0.88(3H,d，J7.0Hz) ，1.18(s)，1.41(s)，3.36(1H，dd，J6.6，10.4Hz)，4.37(2H,s)，5.23(1H，dd ，.J1.3，17.3Hz)，5.38(1H，dd，J1.2，10.9Hz)，5.68(1H,d，J8.5Hz)，6.41(1 H，dd，J11.0，17.4Hz)，7.94(1H，br s)；MS(ES-)m/z461(M-H)-. 実施例１５５．ムチリン １４−Ｎ−[Ｎ−アセチルグリシル]-カルバメート 乾テトラヒドロフラン(1ml)中のムチリン １４−Ｎ−（アジドアセチル）カ ルバメート(113mg、0.25mmol)を、アルゴン下、トリ−ｎ−ブチルホスフィン(0. 045ml、55mg、0.275mmol)で処理し、混合物をアルゴン下１時間撹拌した。次い で、溶液を−５０℃に冷却し、塩化アセチル(0.024ml、21mg、0.275mmol)を添加 した。混合物を４５分間撹拌し、次いで、飽和NaHCO３水溶液(0.5ml)を添加して 、混合物を室温にまで暖めた。酢酸エチルおよびブラインを添加して、相分離を 行い、酢酸エチル層を乾燥し(MgS0４)、エバポレートした。残査をシリカゲル上 でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出し、標記化合 物(20mg、17%）を得た；νmax(CH2Cl2)3427，3385，2961，2935，1783,1756，17 32，1674，1509および1474cm-1；1H NMR(CDCl3)とりわけ0.71(3H,d，J6.8Hz)，0 .87(3H，d，J7.0Hz)，1.17(s)，1.41(s)，2.04(s)，2.54(1H,brd，J6.0Hz)，4.3 8および4.47(2H，dABq，J4.9および19Hz)，5.21(1H,dd，J1.1，17.3Hz)，5.36(1 H，dd，J1.1，10.9Hz)，5.68(1H，d，J8.4Hz), 6.26(1H，br t，J約4.6Hz)，6.46(1H，dd，J11.1，17.4,Hz)，8.06(1H，brs)；( MS)(ES-)461(M-H)-. 実施例１５６．ムチリン １４−Ｎ−(Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）カルバメー ト ジエチルエーテル(1.5ml)中のムチリン １４−Ｎ−（ヨードアセチル）カル バメート(133mg、0.25mmol)を、ジエチルアミン(0.03ml)で処理した。２時間後 および６時間後に、さらにジエチルアミン(0.03ml)を添加し、さらに17時間撹拌 し続けた。酢酸エチル／水を添加して、1M NaOH(2ml)を添加した。水層を酢酸エ チルで再抽出し、合一した酢酸エチル層を乾燥し(MgSO４)、エバポレートした。 シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン6:4で溶出し 、所望の画分をエバポレートして、標記化合物(103mg、83%）を得た、MS(CI)m/z 477(MH)+． 実施例１５７．ムチリン １４−{Ｎ−[（１−メチル−１，２，３−トリアゾー ル−４−イル）カルボニル）]−カルバメート｝ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピームチリン １４−{Ｎ−[(１−メチル−１，２，３−トリアゾール− ４−イル）カルボニル）]−カルバメート｝ ジクロロメタン(50ml)中の１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カル ボン酸(2.00g)を室温で、塩化オキザリル(2.40g)および２滴のDMFで３時間処理 した。IR解析により、酸クロリドに完全に変換されていることがわかった。 溶媒および過剰の塩化オキザリルを減圧下除去し、残査をトルエンから再エバポ レートして酸クロリドを白色固体として得た。 次いで、酸クロリド(0.436g)、銀シアネート(0.450g)および(3R)−３−デオキ ソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピームチリン(0.334 g)を、乾ジクロロメタン（5ml）に懸濁して、室温で４時間撹拌した。得られた 懸濁液をセライトで濾過し、ジクロロメタンでよく洗浄した。有機溶液を水、飽 和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO４)した。濾過後、溶媒をエ バポレートして、粗産物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを行い、酢酸エ チル−ヘキサン混合物で溶出して精製し、粗産物を無色泡状物質(0.486g)として 得た；1H NMR(CDCl3)0.90(3H，d，J6.9Hz)，1.00(3H，d，J6.4Hz)，1.05-1.80(m )，1.21(3H，s)，1.30(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.14-2.28(1H，m),2.52(1H ，dd，J10.1，15.3Hz)，2.90(1H，q，J6.4Hz)，3.24(3H，s)，3.40-3.55(1H，m) ，4.20(3H，s)，5.00(1H，d，J17.5Hz)，5.30(1H，d，J10.8Hz)，5.83(1H，d，J 9.9Hz)，6.78(1H，dd，J10.7，17.5Hz)，8.20(1H，s)および9.10(1H,s). 工程２．ムチリン １４−{Ｎ−[(１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４ −イル）カルボニル]−カルバメート｝ １，４−ジオキサン(4ml)中の工程１の産物(0.450g)をLukas試薬(1.25ml)とと もに室温で８時間撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水 素ナトリウム溶液で中和した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾 燥(MgSO４)し、エバポレートし、粗産物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー により精製して、標記化合物を白色固体(0.405g)として単離した；1H NMR(CDCI3 )0.79(3H，d，J6.5Hz)，0.89(3H，d，J7.0Hz)，1.20(3H，s)，1.40-1.90(m)，1. 52(3H，s)，2.08-2.45(5H，m)，3.39(1H，dd，J6.6，11.0Hz)，4.19(3H，3)，5. 22(1H，dd,J1.5,17.4Hz)，5.39(1H，dd,J1.4,10.9Hz)，5.83(1H,d，J8.4Hz)，6. 59(1H，dd，J10.95，17.3Hz)8.19(1H，s)および9.03(1H，s);MS(NH4DCI)m/z490( MNH4 +) ,473(MH+). 実施例１５８．ムチリン １４−{Ｎ−[(１，２，３−トリアゾール−４−イル ）カルボニル]−カルバメート｝ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピームチリン １４−{Ｎ−[(１，２，３−トリアゾール−４−イル）カ ルボニル]−カルバメート｝ 実施例１５７に記載のごとく、１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を 酸クロリドに変換し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１ １ −オキソ−４−エピームチリン(0.334g)と反応させた。シリカゲルクロマトグラ フィーにより精製して、標記化合物を無色泡状物質(0.490g)として単離した；1H NMR(CDCl3)0.90(3H，d，J6.9Hz)，1.00(3H，d，J6.4Hz)，1.05−1.68(m),1.21( 3H，s)，1.30(3H，s)，1.7-1.82(2H，m)，1.92-2.10(2H，m)，2.14-2.28(1H，m) 2.58(1H，dd，J10.1，15.3Hz)，2.90(1H，q，J6.3Hz)，3.25(3H，s),3.40-3.55( 1H，m)，5.02(1H，d，J17.5Hz)，5.32(1H，d，J10.OHz)，5.89(1H,d，J9.9Hz)， 256.77(1H，dd，J10.6，17.5Hz)，9.42(1H，s)および9.43(1H,s). 工程２．ムチリン １４−{Ｎ−[１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボ ニル]−カルバメート｝ １，４−ジオキサン(4ml)中の工程１の産物(0.460g)をLukas試薬(1.25m1)とと もに室温で７時間撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水 素ナトリウム溶液で中和した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾 燥(MgSO４)し、エバポレートし、粗産物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー により精製して、標記化合物を白色固体(0.359g)として単離した1H NMR(CDCl3)0 .81(3H，d，J6.7Hz)，0.90(3H，d，J7.0Hz)，1.20(3H，s)，1.38-1.88(m)，1.55 (3H，s)，2.10-2.45(5H，m)，3.39(1H，J6.6,10.9Hz)，5.22(1H,dd，J1.5，17.2 Hz)，5.40(1H，dd，J1.4，11.1Hz)，5.89(1H，d，J8,5Hz)，6.59(1H，dd，J1.05 ，17.4Hz)および9.40(2H，s)；MS(NH4DCI)m/z493(MNH4 +). 実施例１５９．ムチリン １４−{Ｎ−[（１−エチル−５−メチルピラゾール− ３−イル）カルボニル]−カルバメート｝ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−{Ｎ−[（１−エチル−５−メチルピラゾール−３− イル）カルボニル]−カルバメート｝ 実施例１５７に記載のごとく、１−エチル−５−メチルピラゾール−３−カル ボン酸を酸クロリドに変換し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メト キシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン(0.334g)と反応させた。シリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色泡状物質(0.140g)として 得た；1H NMR(CDCl3)0.90(3H，d，J6.9Hz)，1.00(3H，d，J6.4Hz)，1.05-1.64(m )，1.20(3H，s)，1.37(3H，s)，1.42(3H，t，J7.3Hz)，1.71(1H，d，J5.5Hz),1. 79(1H，s)，1.95-2.10(2H，m)，2.12-2.29(1H，m)，2.31(3H，s)，2.52(1H,dd， J10.1，15.3Hz)，2.92(1H，q，J6.3Hz)，3.22(3H，s)，3.40-3.55(1H，m),4.12( 2H，q，J7.25Hz)，5.02(qH，d，J17.5Hz)，5.28(1H，d，J10.7Hz)，5.83(1H，d ， 9.9Hz)，6.63(1H，s)，6.78(1H，dd，J10.7，17.5Hz)および8.88(1H,s). 工程２．ムチリン １４−{Ｎ−[（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イ ル）カルボニル]-カルバメート｝ １，４−ジオキサン(3.5ml)中の工程１の産物(0.130g)をLukas試薬(1.0ml)と ともに室温で５時間撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸 水素ナトリウム溶液で中和した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 乾燥(MgSO４)し、エバポレートし、粗産物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ ーにより精製して、標記化合物を白色固体(0.133g)として単離した；1H NMR(CDC l3)0.80(3H，d，J6.5Hz)，0.90(3H，d，J7.0Hz)，1.19(3H，s)，1.35-1.88(m)， 1.46(3H，t，J7.22Hz)，1.55(3H，s)，2.30(3H，s)，2.05-2.45(5H,m)，3.38(1H ，dd，J6.5，10.9Hz)，4.10(2H，q，J7.25Hz)，5.22(1H，dd，J1.6,17.4Hz)，5. 39(1H，dd，J1.4，10.9Hz)，5.85(1H，d，J8.5Hz)，6.59(1H，dd,J11.0，17.4Hz )6.61(1H，s)および8.80(1H，s)；MS(E1)m/z499. 実施例１６０．ムチリン １４−{Ｎ−(１，５−ジメチルピラゾール−３−イル ）カルボニル]−カルバメート｝ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−{Ｎ−[（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル） カルボニル]−カルバメート｝ 実施例１５７に記載のごとく、１，５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸 を酸クロリドに変換し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ− １ １−オキソ−４−エピームチリン(0.334g)と反応させた。シリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製して、標記化合物を無色泡状物質(0.450g)として得た；1H N MR(CDCl3)0.90(3H，d，J6.9Hz)，1.00(3H，d，J6.4Hz)，1.05-1.65(m),1.20(3H ，s)，1.35(3H，s)，1.70(1H，d，J6.5Hz)，1.78(1H，d，J2.2Hz),1.95-2.10(2H ，m)，2.14-2.28(1H，m)，2.30(3H，s)，2.51(1H，dd，J10.1,15.3Hz)，2.92(1H ，q，J6.3Hz)，3.22(3H，s)，3.40-3.57(1H，m)，3.81(3H,s)，5.0(1H，d，J17. 2Hz)，5.29(1H，d，J10.7Hz)，5.82(1H，d，J9.9Hz)，6.63(1H，s)，6.78(1H，d d，J10.7，17.5Hz)および8.84(1H，s). 工程２．ムチリン １４−{Ｎ−[（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カ ルボニル]−カルバメート｝ １，４−ジオキサン(4.0ml)中の工程１の産物(0.420g)をLukas試薬(1.4ml)と ともに室温で４時間撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸 水素ナトリウム溶液で中和した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 乾燥(MgSO４)し、エバポレートし、粗産物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ ーにより精製して、標記化合物を白色固体(0.360g)として単離した；1H NMR(CDC 13)0.80(3H，d，J6.5 Hz)，0.90(3H，d，J7.OHz)，1.19(3H，s)，1.32-1.88(m) ，1.55(3H，s)，2.29(3H，s)，2.05-2.45(5H，m)，3.39(1H，dd，J6.5,10.9Hz) ，3.80(3H，s)，5.22(1H，dd，J1.6，17.4Hz)，5.39(1H，dd，J1.4,10.9Hz)，5. 82(1H，d，J8.5 Hz)，6.60(1H，dd，J11.0，17.4Hz)，6.62(1H，s)および8.79(1 H，s)；MS(El)m/z 485. 実施例１６１．ムチリン １４−[Ｎ−（Ｎ−メチルニペコチル）カルバメート] 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（Ｎ−メチルニペコチル）カルバメート] （±）Ｎ−メチルニペコチン酸エチル(5.0g)を5M塩酸(100m1)に溶解し、室温 で16時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下エバポレートして、残査をトルエンか ら再エバポレート（２回）した。分散により、（±）Ｎ−メチルニペコチン酸塩 酸塩を白色固体(3.91g)として得た。 （±）Ｎ−メチルニペコチン酸塩酸塩(1.0g)をジクロロメタン(25ml)に懸濁し 、室温で塩化オキザリル(0.58ml)およびDMF（１滴）とともに２時間撹拌した。 次いで、溶媒をエバポレートして、塩化Ｎ−メチルニペコチルの塩酸塩を薄い黄 色の固体として得た。 上記酸クロリド(0.596g)を乾ジクロロメタンに懸濁して、(3R)−３−デオキソ −１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン(0.334g) 、銀シアネート(0.450g)およびトリエチルアミン(0.276ml)とともに室温で４時 間撹拌した。次いで、懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルで希釈し、水およ び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO４)し、濾過し、エ バポレートして、粗産物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、 ジクロロメタン中0-5% 9:1メタノール／35%アンモニア溶液の勾配で溶出して、 標記化合物をジアステレオマー的混合物の無色油状物質(0.290g)として得た；1H NMR(CDC13)0.85および0.88(2xd，すべて 3H，J6.9Hz)，1.00(3H，d，J6.4Hz)， 1.05-1.85(m)，1.20(3H，s)，1.25(3H，s)，1.9-2.40(6H,m)，2.32(3H，2xs)，2 .48(1H，m)，2.69(1H，ブロードres.)，2.80-2.98(3H,ブロードq,)，3.22(3H，s )，3.40-3.53(1H，m)，4.98(1H，d，J17.6Hz)，5.29(1H，d，J10.7Hz)，5.62-5. 72(1H，2xd，J9.9Hz)および6.78-6.91(1H,m)；MS(E1)m/z503. 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（Ｎ−メチルニペコチル）カルバメート] １，４−ジオキサン(3.0ml)中の工程１の産物(0.250g)を、濃塩酸(2.0ml)とと もに室温で４時間撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水 素ナトリウム溶液で中和した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾 燥(MgSO４)し、エバポレートし、粗産物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー にかけ、ジクロロメタン中0-5% 9:1メタノール／35%アンモニア溶液の勾配で溶 出して、標記化合物をジアステレオマー的混合物の白色泡状物質(0.205g)として 単離した；1H NMR(CDC13)0.78(3H，2xd，J6.7Hz)，0.89(3H，d，J7.0Hz),1.19(3 H，s)，1.35-2.40(m)，1.47(3H，s)，2.30(3H，2xs)，2.63-2.90(2H,ブロードre s.)，3.35(1H，ブロードres.)，5.22(1H，d，J17.4Hz)，5.39(1H, dd，J1.4，11.0Hz)，5.60-5.72(1H，2xd，J8.5 Hz)および6.63(1H，dd，J11.0,1 7.4Hz)；MS(El)m/z488. 実施例１６２．ムチリン １４−[Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−オイル） −カルバメート］ 工程１．３−エトキシカルボニル−１−メチルピロリジン−２−オン １−メチル−２−ピロリジノン(9.9g)および炭酸ジエチル(50g)をトルエンに 溶解し、水を除去しながら１時間還流した(Dean and Stark の装置）。冷却後、 ナトリウム水和物（油中50%分散;8.53g)を注意深く添加し、撹拌した懸濁液をア ルゴン大気下４時間加熱還流した。冷却後、酢酸(15ml)を添加し、懸濁液を濾過 した。濾液をエバポレートして、残査をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか けて、所望の化合物を無色油状物質(5.9g)として得た；1H NMR(CDC13)1.30(3H， t)，2.18-2.50(2H，m)，2.88(3H，s)，3.3-3.59(3H，m)，4.25(2H，t). 工程２．３−エトキシカルボニル−１−メチルピロリジン 工程１からの産物(2.0g)を乾ジクロロメタン(MDC)に溶解し、MDC(100ml)中の トリエチルオキソニウム(2.8g)の溶液に添加した。溶液をアルゴン下室温で16時 間撹拌し、次いで、エバポレートした。残査をエタノールに溶解し、アルゴン下 氷浴温度に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.889g)を添加した。得られた溶液 を室温で16時間撹拌した。水(15ml)を添加し、溶液をエバポレートして、トルエ ンから再エバポレートした。残査をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、MDC 中0-20%メタノール／35%アンモニア溶液(9:1)の勾配で溶出して、所望の産物を 薄い黄色の油状物質(0.450g)として得た；MS(ES)m/z158(MH+). 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−１−メチルピロリジン−３−オイル）カルバ メート］ 工程２からのエチルエステルを、実施例５工程１に記載方法によって、酸クロ リドに変換した。実施例５の方法に従って、この酸クロリドを(3R)−３−デオキ ソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン (0.668g)と反応させて、標記化合物をジアステレオマー的混合物の薄い黄色の 泡状物質(0.350g)として得た；MS(ES)m/z489(MH+). 工程４．ムチリン １４−[Ｎ−１−メチルピロリジン−３−オイル）カルバメ ート] １，４−ジオキサン(4.0ml)中の工程３からの産物(0.320g)を濃塩酸(2.0ml)と ともに室温で４時間撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水 素ナトリウム溶液で中和した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾 燥し(MgSO４)、エバポレートして粗産物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー にかけ、ジクロロメタン中0-5%9:1メタノール／35%アンモニア溶液の勾配で溶出 して精製し、標記化合物をジアステレオマー的混合物の薄い黄色の泡状物質(0.2 45g)として単離した；1H NMR(CDC13)とりわけ0.75(3H，d，J6.7 Hz),0.89(3H，d ，J7.0Hz)，1.19(3H，s)，1.48(3H，s)，2.42(3H，2xs),2.82-3.05(2H，ブロー ドres.)，3.37(1H，ブロードres.)，5.22(1H，d)，5.38(1H，d)5.60-5.72(1H，2 xd，J8.6 Hz)および6.50-6.65(1H，m);MS(ES)m/z475(MH+). 実施例１６３．ムチリン １４−[Ｎ−（１−アリルピペリジン−４−オイル） カルバメート］ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（１−アリルピペリジン−４−オイル）カル バメート］ 実施例１６１に記載の方法によって、１−アリルピペリジン−４−カルボン酸 を酸クロリド塩酸塩に変換した。次いで、実施例１６１に概説した方法によって 、この酸クロリドを(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１ −オキソ−４−エピ−ムチリン(0.334g)と反応させて、シリカゲルカラムクロマ トグラフィー後に、標記化合物を無色泡状物質(0.373g)として得た；MS(ES)m/z5 29(MH+). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（１−アリルピペリジン−４−オイル）カルバ メート］ １，４−ジオキサン(3.0ml)中の工程１の産物(0.340g)を濃塩酸(2.0ml)ととも に７時間室温で撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素 ナトリウム溶液で中和した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥 (MgSO４)し、エバポレートし、粗産物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに かけ、ジクロロメタン中0-10% 9:1 メタノール／35%アンモニア溶液の勾配で溶 出して精製し、標記化合物を白色固体(0.192g)として単離した；1H NMR(CDCl3)0 .75(3H，d，J6.5 Hz)，0.89(3H，d，J7.0Hz)，1.20(3H，s)，1.40-2.45(m)，1.4 5(3H，s)，2.90-3.10(5H，m)，3.39(1H，dd，J6.6，10.4Hz),5.10-5.30(3H，m) ，5.37(1H，dd，J1.2，10.9Hz)，5.70(1H，d，J8.4Hz),5.78-5.98(1H，m)，6.50 (1H，dd，J11.10，17.4Hz)および7.43(1H，s);MS(ES)m/z515(MH+). 実施例１６４．ムチリン １４−[Ｎ−（１−シクロプロピルメチルピペリジン −４−オイル）カルバメート］ 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（１−シクロプロピルメチルピペリジン−４ −オイル）カルバメート］ 実施例１６１に記載の方法によって、１−シクロプロピルメチルピペリジン− ４−カルボン酸を酸クロリド塩酸塩に変換した。次いで、この酸クロリドを、実 施例１６１に概説した方法によって、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３ −メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン(0.334g)と反応させて、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー後に、標記化合物を無色泡状物質(0.450g)として 得た；MS(EI)m/z542(M+). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（１−シクロプロピルメチルピペリジン−４− オイル）カルバメート］ １，４−ジオキサン(5.0ml)中の工程１の産物(0.400g)を、濃塩酸(2.0ml)とと もに室温で７時間撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水 素ナトリウム溶液で中和した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 乾燥(MgSO４)し、エバポレートし、粗産物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ ーにかけ、ジクロロメタン中0-10% 9:1メタノール／35%アンモニア溶液の勾配で 溶出して、標記化合物を白色固体(0.190g)として単離した；1HNMR(CDCl3)0.12(2 H,m)，0.53(2H，m)，0.75(3H，d，J6.5 Hz)，0.90(3H，d，J7.0Hz)，1.20(3H，s )，1.35-2.40(m)，1.42(3H，s)，2.95-3.18(3H，m)，3.39(1H，dd，J6.6,10.4Hz ),5.25(1H,dd,J1.4,17.4Hz),5.38(1H,dd,J1.2,10.9Hz),5.70(1H,d，J8.4Hz)，6. 50(1H，dd，J11.10，17.4Hz)および7.40(1H，s);MS(El)m/z515. 実施例１６５．ムチリン １４−[Ｎ−（ニペコチル）カルバメート］ 工程１．ニペコチン酸Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル （±）ニペコチン酸を水(25ml)に溶解し、１，４−ジオキサン(25ml)中のｔ− ブトキシカルボニル無水物(3.27g)の溶液とともに室温で16時間迅速に撹拌した 。次いで、溶液をエバポレートして体積を減少させ、5M塩酸を添加することによ りpH2.0に調整し、得られた沈殿をジクロロメタンで抽出した。有機溶液をブラ インで洗浄し、乾燥し(MgSO４)、減圧下エバポレートした。残査をエーテル／ヘ キサンで分散し、得られた白色固体(1.10g)を濾過により集めた;MS(El)m/z229 工程２．ムチリン １１−ジクロロアセチル−１４−[Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシ カルボニルニペコチル）カルバメート］ 実施例１６１に記載の方法によって、工程１からの産物(0.458g)を酸クロリド に変換した。次いで、これを乾ジクロロメタン(20ml)に溶解し、銀シアネート(0 .6g)、ムチリン １１−ジクロロ酢酸(0.432g)、およびテトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（Ｏ）(0.002g)とともに室温で３日間、激しく撹拌し た。懸濁液をセライトで濾過し、溶媒を減圧下エバポレートした。残査をシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出して、標記 化合物を白色泡状物質(0.213g)として得た;νmax(CH2C12)3383，1784，1755,173 5，1686cm-1. 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ニペコチル） カルバメート］ 工程２からの産物をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム 溶液(0.407ml)とともに室温で1.5時間激しく撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで 希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO４)、エバポレートした。シリカゲルカ ラムクロマトグラフィーにより、標記化合物をジアステレオマー的混合物の油状 物質(0.103g)として得た；νmax(CH2C12)3540，3419，1783，1732，1697cm-1;MS (ES)m/z573([M-H]-). 工程４．ムチリン １４−[Ｎ−（ニペコチル）カルバメート］ 工程３の産物(0.08g)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.1 20ml)とともに室温で16時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、残査を 酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム素溶液に分配した。有機溶液をブライ ンで洗浄し、乾燥(MgSO４)し、減圧下エバポレートした。シリカゲルカラムクロ マトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中0-10%メタノール／35%アンモニア溶液 (9:1)の勾配で溶出して、標記化合物をジアステレオマー的混合物の白色泡状物 質(0.035g)として得た；νmax(CH2C12)1771，1734，1702cm-1；1HNMR(CDC13)と りわけ0.78(3H，2 x d，6.9 Hz)，0.89(3H，d，7.02)，1.20(3H，2x s,)，1.48( 3H，s)，3.32-3.41(1H，ブロードres.)，5.22(1H，d，J17.3Hz),5.37(1H，d，J1 1.1Hz)および6.60(1H，2 x dd，J10.9，17.3Hz);MS(CI)m/z475(MH+). 実施例１６６．ムチリン １４−[Ｎ−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル) ]−カルバメート 工程１．塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル 乾ジクロロメタン(6ml)中の撹拌した３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸(1.21 g)6.24mmol)の溶液に、塩化オキザリル(1.1ml)、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド（１滴）を添加した。混合物をアルゴン下室温で３時間撹拌した。溶媒 を減圧下エバポレートした。残査をシリカゲルクロマトグラフィーにか け、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して精製し、標記化合物(0.89g、66%)を得 た；νmax(CH2C12)1771cm-1；MS(El)m/z 215(M+)．測定値 M+ 214.9984,C8H6NO4 Cl 計算値uires 214.9985. 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）］ −カルバメート 銀シアネート(669mg、4.5mmol)をアルゴン大気下、乾ジクロロメタン(10ml)に 懸濁した。ジクロロメタン(10ml)中の工程１からの酸クロリド(0.89g、4.1mmol) の溶液を添加し、不均一な混合物を抑えた光の下で撹拌還流した。４０分後、反 応液を冷却し、(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オ キソ−４−エピ−ムチリン(668mg、2.0mmol)で処理し、反応液を17時間撹拌した 。混合物をセライトで濾過した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(x2)およびブ ラインで洗浄し、乾燥(MgSO４)し、溶媒を減圧下エバポレートした。残査をシリ カゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20、30および40%酢酸エチル で溶出して精製し、標記化合物(720mg、65%)を得た；νmax(CH2C12)3054,2987， 1780，1698および 1421cm-1；1H NMR(CDC13) とりわけ3.23(3H,s),3.42-3.52(1H ,m)，4.03(3H，s)，5.03(1H，d，J17.4Hz)，5.31(1H，d，J10.7Hz),5.86(1H，d ，J9.9Hz)，6.66(1H，dd，J10.7，17.5Hz)，7.34(1H，dd，J1.6,8.3Hz)，7.62(1 H，d，J1.6Hz)，7.89(1H，d，J8.3Hz)，8.07(1H，bs)；MS(CI)m/z574.3(MNH4 +). 工程３．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）］ −カルバメート (3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エ ピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）]−カルバ メート(720mg、1.29mmol)をエタノール(30ml)に懸濁した。酢酸エチル(6ml)を暖 めながら添加し、ほとんど完全に溶解させた。塩化(II)スズ(1.26g、6.65mmol) を添加し、反応液をアルゴン大気下で暖めて還流した。４時間後、溶媒を減圧下 エバポレートして、残査を酢酸エチルおよび水にとり、エマルジョンを形成させ 、Kieselguhr で濾過することにより除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム(x2 )で中和し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO４)した。残査をシリカゲル上でクロ マトグラフィーにかけ、ヘキサン中20、30、40および60%酢酸エチルで溶出して 精製し、標記化合物(211mg、31%）を得た；νmax(CH2C12)3100，2986，1771，16 98,1617および1479cm-1；1H NMR(CDCl3)とりわけ3.22(3H，s)，3.42-3.50(1H,m) ，3.91(3H，s)，4.32(2H，s)，5.01(1H，d，J17.5Hz)，5.29(1H，d，J10.7Hz),6 .66(1H，d，J8.2Hz)，6.75(1H，dd，J10.6，17.5Hz)，7.20(1H，dd，J1.9,8.2Hz )，7.40(1H,d，J1.8Hz)，7.99(1H,bs)；MS(EI)m/z526(M+). 工程４．ムチリン １４−［Ｎ−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）］− カルバメート ジオキサン(2ml)中の工程３の産物(191mg、0.36mmol)を、濃HCl(2ml)中の塩化 亜鉛飽和溶液で処理し、反応液を室温で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルおよ び飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで再抽出し（２回 ）、合一した有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO４)し、溶媒を減 圧下エバポレートした。残査をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキ サン中60、70、80、90および100%酢酸エチルで溶出することにより精製し、標記 化合物(56mg、30%)を得た；νmax(CH2C12)3100，2986，1772，1733,1617および 1479cm-1；1H NMR(CDC12)，とりわけ3.34-3.41(1H，m)，3.90(3H,s)，4.29(2H， s)，5.27(1H，dd，J1.4，17.4Hz)，5.36(1H，dd，.J1.4，11.0Hz),5.83(1H，d， J8.4Hz)，6.58(2H，dd，J8.9，15.3Hz)，6.65(1H，d，J6.2Hz),7.17(1H，dd，J1 .9，8.2Hz)，7.37(1H，d，J1.8Hz),7.85(1H,bs)；MS(NH3DCI)m/z 513(MH+). 実施例１６７．ムチリン １４−［Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）］−カルバ メート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−［Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）］−カルバメー ト 実施例１６６工程２のごとく、塩化４−フルオロベンゾイル(0.57m、4.82mmol) を、ジクロロメタン(12ml)中の(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メト キシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン(978mg、2.92mmol)および銀シアネー ト(787mg、5.25mmol)と反応させて、標記化合物(979mg、82%) を得た；νmax(CH2 C12)3420，3054，2986，1778，1698，1604 および 1479cm-1；1H NMR(CDC13)と りわけ3.23(3H，s)，3.42-3.50(1H，m)，5.02(1H，d，J17.5Hz),5.28(1H，d，J9 .9Hz)，5.85(1H，d，J10.0Hz)，6.70(1H，dd，J10.7,17.5Hz),7.14-7.21(2H，m) ，7.84-7.89(2H，m),8.07(1H,bs)；MS(CI)m/z 517(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）］−カルバメート ジオキサン(12ml)中の工程１の産物(959mg、1.92mmol)を、実施例１６６工程 ４のごとく、濃HCl(12ml)中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物(140mg、1 5%)を得た；νmax(CH2C12)3414，3054，2987，1779，1684，1604および 1479cm 1 ；1H NMR(CDC13)とりわけ3.33-3.40(1H，m)，5.22(1H，dd，J1.4,17.4Hz),5.33 (1H，dd，J1.4，10.9Hz)，5.81(1H，d，J8.5Hz)，6.52(1H，dd，J11.0,17.3Hz) ，7.03-7.17(2H，m)，7.80-7.88(2H，m)，8.30(1H，bs)；MS(電子スプレー)m/z 503(MNH4 +). 実施例１６８．ムチリン １４−[Ｎ−（４−メチルスルホニルベンゾイル）］ −カルバメート 工程１．塩化４−メチルスルホニルベンゾイル 乾ジクロロメタン(10ml)中の撹拌した４−メチルスルホニル安息香酸(1g、4.9 9mmol)の溶液に、塩化オキザリル(0.88ml、9.87mmol)、次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（２滴）を添加した。反応液をアルゴン下室温で５時間撹拌した 。溶媒を減圧下エバポレートした。産物を直ちに次の反応に使用した；νmax(CH2 C12)1784cm-1. 工程２．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−メチルスルホニルベンゾイル）］−カ ルバメート ジクロロメタン(12ml)中の工程１からの産物を、銀シアネート(787mg、5.25mm ol)および(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ −４−エピ−ムチリン(814mg、2.43mmol)で処理し、反応液を２時間撹拌した。 実施例１６６工程２に記載した方法と同じ方法によって、標記化合物(1.19g、91 %）を単離した；νmax(CH2C12)3064，2984，1780，1718および 1476cm1；1H NMR (CDC13)とりわけ3.09(3H，s)，3.23(3H，s)，3.42-3.49(1H，m),5.03(1H，d，J1 7.4Hz)，5.31(1H，d，J10.7Hz)，5.85(1H，d，J9.9Hz)，6.68(1H，dd，J10.7,17 .5Hz)，7.96-8.00(2H，m)，8.04-8.07(2H，m)，8.12(1H,bs)；MS(電子スプレー) m/z 558(M-H-). 工程３．ムチリン １４−[Ｎ−（４−メチルスルホニルベンゾイル）]−カルバ メート 実施例１６６工程４のごとく、ジオキサン(13ml)中の工程２の産物(1.17g、2. 14mmol)を、濃HCl(13ml)中の塩化亜鉛飽和溶液で処理し、標記化合物(342mg、30 %）を得た；νmax(CH2C12)3057，2936，1782，1733および 1478cm-1；1NMR(CDC13 )とりわけ3.08(3H，s)，3.38(1H，dd，J10.7，6.6Hz)，5.2H(1H，dd,J17.4，1. 4Hz)，5.38(1H，dd，J10.9，1.3Hz)，5.82(1H，d，J8.5Hz)，6.53(1H，dd，J11. 1，17.4Hz)，7.94-7.97(2H，m)，8.02-8.05(2H，m)，8.07(1H,s)；MS(電子スプ レー)m/z 544(M-H-). 実施例１６９．ムチリン １４−[Ｎ−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ） −４−フルオロベンゾイル）]−カルバメート 工程１．４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸 硫酸（濃縮、11ml)を撹拌し、９０℃に加熱した。２−フルオロ−５−トリフ ルオロ−メチルフェノール(2.5g、13.88mmol)を２５分間かけて徐々に添加した 。混合物を１０分間１２０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水中に注い だ。沈殿を単離し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物(1.01g、47%)を得た;νmax (CH2C12)3420，3054，2987，1636 および 1422cm-1;MS(EI)m/z 156(M+)．測定値 M+156.0223，C7H5O3F 計算値 156.0223. 工程２．３−アセトキシ−４−フルオロ安息香酸 ジクロロメタン(35ml)中の工程１からの産物(1.0g、6.41mmol)をトリエチルアミ ン(1.95ml、12.97mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(24.7mg、0.20mmol) で処理した。反応液を氷浴中で冷却し、無水酢酸(0.62ml、6.57mmol)で処理し、 アルゴン下室温で２時間撹拌した。溶液を塩酸(5M)および水で洗浄し、乾燥し(M gSO４)、溶媒を減圧下エバポレートして、標記化合物(1.08g、86%)を得た；νma x(CH2C12)3054，2987，1777，1670および 1422cm-1;MS(電子スプレー)m/z 197(M -H-)．測定値 M+ 198.0326，C9H7O4F 計算値 198.0328. 工程３．塩化３−アセトキシ−４−フルオロベンゾイル 実施例１６８工程１のごとく、ジクロロメタン(14ml)中の工程２からの産物(1 .06g、5.35mmo1)を、塩化オキザリル(0.60ml、6.88mmo1)、次いで、Ｎ,Ｎ−ジメ チルホルムアミド（１滴）で処理した。産物を直ちに次の反応に使用した；νma x(CH2C12)1778cm-1 工程４．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（３−アセトキシ−４−フルオロベンゾイル ）]−カルバメート ジクロロメタン(20ml)中の工程３からの産物を、銀シアネート(0.84g、5.60mm ol)および(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ −４−エピ−ムチリン(0.64g、1.92mmol)で処理し、反応液を３時間撹拌した。 実施例１６６工程２に記載した方法と同じ方法によって、標記化合物(70%純粋)( 1.06g、96%)を単離した；νmax(CH2C12)3418，3054，2986，1779，1697および14 22cm-1;MS（電子スプレー）m/z 556(M-H+). 工程５．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾイル ）]−カルバメート ジオキサン(15ml)中の工程４の産物(1.06g、1.90mmol)を、1.0M 水酸化ナトリ ウム溶液(7ml)で室温で３時間処理した。反応液を酢酸エチルおよび希塩酸に注 いだ。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO４)、溶媒を減圧下エバポレートした。残査をシリカゲル上でクロマトグ ラフィーにかけ、ヘキサン中20、30、40および50%酢酸エチルで溶出することに より精製し、標記化合物(420mg、43%)を得た；νmax(CH2C12)3420，3054，2986, 1778，1697および 1480cm-1；1H NMR(CDC13)とりわけ2.52(1H，dd，J10.1,15.3H z)，2.90(1H，q，J6.3Hz)，3.23(1H，s)，3.42-3.49(1H，m)，5.01(1H,d，J17.5 Hz)，5.27(1H，d，J10.7Hz)，5.85(1H，d，J9.9Hz)，6.69(1H，dd,J10.7および1 7.5Hz)，7.14-7.21(1H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.527.56(1H,m)，8.05(1H，bs) ；MS(ES)m/z 516(MH+)．測定値 515.2686 C29H38NO6F 計算値515．2683. 工程６．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−Ｎ−[３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４− フルオロベンゾイル]−カルバメート 工程５の産物(400mg、0.78mmol)をアセトン(6ml)に溶解し、炭酸カリウム(213 mg)を添加した。反応液をアルゴン下１２時間加熱還流した。反応液を酢酸エチ ルで希釈し、ブラインおよび、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO４)、溶媒を 減圧下エバポレートした。残査をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢 酸エチル中25および50%エタノールで溶出することにより精製し、標記化合物(15 0mg、33%)を得た；νmax(CH2C12)3054，2986，1777，1698および 1480cm-1；1H NMR(CDC13)2.38(6H，s)，2.55(1H，dd，J10．1，15.2Hz)，2.81(2H,t，J5.7Hz) ，2.91(1H，dd，J6.5，12.9Hz)，3.23(3H，s)，3.43-3.50(1H，m),4.21(2H，t， J5.7Hz)，5.03(1H，d，J17.4Hz)，5.31(1H，d，J10.7Hz)，6.72(1H，dd，J10.7 および17.5Hz)，7.12-7.20(1H，m)，8.02(1H，bs). 工程７．ムチリン １４−Ｎ−[３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−フ ルオロベンゾイル]−カルバメート ジオキサン(1ml)中の工程６からの産物(80mg、0.14mmol)を濃塩酸(1ml)で処理 し、反応液を室温で４時間撹拌した。実施例１６６工程４に記載の方法と同じ方 法により、標記化合物(65mg、76%)を単離した；νmax(CH2C12)3054，2988,1777 ，1732，1609および 1422cm-1；1H NMR(CDC13)とりわけ2.45(6H，s)，2.91 (2H，t，J5.5Hz)3.37(1H，d，J6.4Hz)，4.28(2H，t，J5.5Hz)，5.23(1H，dd,J1. 3，17.4Hz)，5.36(1H，dd，J1.3，11.1Hz)，5.83(1H，d，J8.4Hz)，6.55(1H，dd ，J11.0，17.3Hz)，7.10-7.19(1H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.55-7.62(1H，m)， 8.33(1H，bs);MS(ES)m/z 573(M+H+)，571(M-H-). 実施例１７０．ムチリン １４−{Ｎ−[４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ ）ベンゾイル]}−カルバメート塩酸塩 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−{Ｎ−[４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）ベ ンゾイル]}−カルバメート アセトン(20m1)中の(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１ １−オキソ−４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（４−字泥キシ−ベンゾイル）] −カルバメート(1g、2mmol)を粉末炭酸カリウム(560mg)および塩化２−ジメチル アミノエチル塩酸塩(290mg)で処理し、アルゴン下１１時間撹拌し還流した。混 合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。シリカゲ ル上でクロマトグラフィーにかけ、2:1酢酸エチル／エタノールで溶出して、標 記化合物を黄色の泡状物質(0.51g、45%)として得た;νmax(CHC13)3436,1775，16 97，1606，1579，1512，1488，1168cm-1；1H NMRδ(CDC13)0.87(3H,d，J6.7Hz) ，0.98(3H，d，J6.3Hz)，1.0-1.6(12H，m)，1.6−1.75(2H，m),1.85-2.05(2H，m )，2.1-2.2(1H，m)，2.32(6H，s)，2.4-2.55(1H，m)，2.73(2H,t，J5.5Hz)，2.8 7(1H，q，J6.3Hz)，3.18(3H，s)，3.35-3.5(1H，m)，4.08(2H,t，J5.5Hz)，4.95 (1H，d，J17.5Hz)，5.22(1H，d，J10.7Hz)，5.81(1H，d,J9.8Hz)，6.67(1H，dd ，J17.5および10.7Hz)，6.94(2H，d，J8.8Hz)，7.81(2H，d，J8.8Hz)；MS(アン モニアCI)m/z 569(MH+，10%)，352(20%)，317(70%),303(50%)，235(100%)，209( 70%)；（陰イオン電子スプレー）m/z 567(M-H-,100%). 工程２．ムチリン １４−{Ｎ−[４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）ベン ゾイル]}−カルバメート ジオキサン(6ml)中の工程１の産物(0.5g)を、氷冷し、濃HCl(2ml)中の塩化亜 鉛飽和溶液で処理し、室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、過 剰の炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し、エバポレートして、 標記化合物をゴム状物質(230mg、47%)として得た；νmax(CHC13)3565,3442，177 7，1731，1709，1606，1579，1513，1469cm-1；1H NMRδ(CDC13)0.79(3H，d，J6 .4Hz)，0.87(3H，d，J6.9Hz)，1.0-1.2(4H，m)，1.3-1.8(11H，m),2.0-2.3(5H， m)，2.36(6H，s)，2.78(2H，t,.J5.5Hz)，3.36(1H，d，J6.3Hz),4.11(2H，t，J5 .5Hz)，5.20(1H，dd，J17.5および1.3 Hz)，5.31(1H，dd,J,11および1.1Hz)，5. 80(1H，d，J8.3Hz)，6.52(1H，dd，J17.5および11Hz),6.95(2H，d，J8.9Hz)，7. 79(2H，d，J8.9Hz)，8.40(1H，s)；MS(EI)m/z 554(M+，5%)，163(100%)；(NH3DC I)m/z 555(MH+，30%)，235(100%). 工程３．ムチリン １４−{Ｎ−[４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）ベン ゾイル]}−カルバメート塩酸塩 酢酸エチル(5ml)中の工程２からの産物(225mg)をジオキサン(0.25ml)中の4M塩 酸で処理した。溶媒をエバポレートして産物を白色の固体(193mg)として得た； νmax(CHC13)3676，3434，2287(br)，1778，1733，1654，1607，1468cm-1；1H N MRδ((CD3)2SO)0.70(3H，d，J5.9Hz)，0.83(3H，d，J7.7Hz)，1.0-1.2(4H，m)， 1.2-1.8(10H，m)，2.0-2.3(4H，m)，2.42(1H，s)，2.83(6H，s)，3.4-3.6(3H，m )，4.43(2H，t，J5Hz)，4.55(1H，d，J5.9Hz，D2O交換で消失)，5.0-5.2(2H，m) ，5.60(1H，d，J7.8Hz)，6.26(1H，dd，J17.5および11.1Hz)，7.10(2H，d，J8.9 Hz)，7.88(2H，d，J8.9Hz)，10.36(1H，br s，D2O交換で消失),10.63(1H，s，D2 0交換で消失). 実施例１７１．ムチリン １４−{Ｎ−[４−（グルコシルオキシ）−ベンゾイル ]}−カルバメート 工程１．ムチリン １４−{Ｎ−[４−（テトラ−Ｏ−アセチル−グルコシルオキ シ）−ベンゾイル]}−カルバメート アセトン(2ml)中のアセトブロモ−α−D−グルコース(411mg、1mmol)の溶 液を、水(2ml)およびアセトン(5ml)中のムチリン １４−[Ｎ−（４−ヒドロキ シ−ベンゾイル）]−カルバメート(483mg、1mmol)および１Ｎ水酸化ナトリウム( 1ml)の溶液に添加した。室温で３時間後、さらに１Ｎ水酸化ナトリウム(1ml)を 添加し、次いで、アセトン(2ml)中のアセトブロモ−α−D−グルコース(411mg) を添加した。混合物を室温で一晩放置し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽 出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO４)、エバポレートして泡状物 質にし、20%アセトン−トルエンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行 い、産物を白色泡状物質(140mg)として得た：Rf 0.2;νmax(CHC13)3439 w,1757 br，1721（ショルダー）cm-1；1H NMR(d6アセトン) とりわけ 8.6(1H，brs，NH) ，7.80-7.82（2H，芳香族），7.02-7.04（2H，芳香族），6.57(1H，dd，J17.5,1 1)，5.81(1H，d，J8，H-14)，5.35(IH，dd，J11，1.5)，5.32(1H，dd，J9,9，グ ルコシドH-3)，5.28(IH，dd，J9,9，グルコシドH-2)，5.23(1H，dd，J17.5,1.5) ，5.21(1H，d，J7.4，グルコシド H-1)，5.16(1H，dd，J9,9，グルコシドH-4)， 4.28(1H，dd J12.3，5.5，グルコシドH-6)，4.17(1H，dd，J12.3，2.5,グルコシ ドH-6)，3.94(1H，ddd，J7.9，5.5，2.5，グルコシドH-5)，3.40（1H,dd，J10.4 ，6.5)；13C NMR とりわけ 169.2，169.4，170.1および 170.4(4x アセトンのC= 0)，98.2(グルコシドのCH);MS(+veイオン電子スプレー)m/z814(MH+)，831(MNH4 + )，836(MNa+). 工程２．ムチリン １４−{Ｎ−[４−（グルコシルオキシ）−ベンゾイル]}−カ ルバメート 工程１の産物(117mg、0.14mmol)を、メタノール(4ml)に部分的に溶解し、トリ エチルアミン(0.02ml)を添加した。混合物を室温で合計４８時間撹拌し、その間 にさらにトリエチルアミン(0.02mlx2)を添加して、tlcで反応を監視した。混合 物を乾燥するまでエバポレートし、20%メタノール−クロロホルムを用いてシリ カゲル上でクロマトグラフィーを行って、標記化合物を白色固体(55mg、61%)と して得た:Rf 0.33;1H NMR(d6ａアセトン) 特に8.00(1H，br s，NH)，約7.9(2H， arom)，約7.15(2H，arom),6.46(1H，dd，J17.6，11)，5.77(1H，d,J8，H-14)，5 .25(1H，dd，J17.6，2)，5.18(1H，dd，J11,2)，4.60(1H,d J3.5,D2O 交換),4.35(1H,d,J3.5，D2O交換)，4.27(1H，d，J3.5 D2O交換)，3.87(1H，dd,J 11.8，1.4 with D2O)；MS（-veイオン電子スプレー）m/z 644(100%，M-H-). 実施例１７２．ムチリン １４−[Ｎ−（２−アジド−フェニル−アセチル）]− カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（２−アジド−フェニル−アセチル)]−カル バメート ジクロロメタン(25ml)中の(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン(667mg、2mmol)の溶液を、ジクロロメタ ン(10ml)中の撹拌した塩化D（−）−α−アジド−フェニルアセチル(5mmol)およ び銀シアネート(750mg、5mmol)の混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し 、濾過し、乾燥するまでエバポレートした。粗産物をシリカゲル上でクロマトグ ラフィーにかけ、5%アセトン−トルエンで溶出して、標記化合物を白色固体（84 1mg、80%）として得た；Rf 0.32;νmax(CHC13)3389，2119,1787,1756，1719，16 97cm-1；1H NMR(CDCl3)特に8.0(1H，br s，D2O交換)，7.42(5H,arom)，6.49(1H ，dd，J約 18，10.7)，5.70(1H，d，J10)，5.52(1H，brs,PhCH-CO)，5.26(1H，d ，J10.7)；MS(-veイオン電子スプレー)m/z 535(M-H-). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（２−アジド−フェニル−アセチル)]−カルバ メート 工程１の産物(536mg、1mmol)をジオキサン(15ml)に溶解し、冷水浴中で冷却し ながら、濃塩酸中(4ml)の塩化亜鉛飽和溶液を添加した。澄明な黄色の溶液を室 温で3.5時間撹拌した。混合物を冷重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチ ルで抽出した。抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO４)。エ バポレーションにより粗産物が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィ ーにかけ、5%アセトン−トルエンで溶出して精製し、標記化合物を白色泡状物質 （413mg、79%）として得た；Rf 0.05；νmax(CHC13)3565，3388，2112，1789,17 56(shoulder)，1725cm-1;1H NMR(CDCl3)特に7.84(1H，brs)，7.40(5H,arom), 6.38(1H,dd,J17,11)，5.67(1H,d,J8.5)，5.54(1H，br s，PhCH-CO)，5.23(1H,d ，J11)，5.11(1H，d，J17)；3.33(1H，dd，J10.5，6.5)；MS(+veイオン電子スプ レー)m/z 540(MNH4 +)，MS(-veイオン電子スプレー)m/z 521(100%，M-H-). 実施例１７３．１９，２０−ジヒドロ−ムチリン １４−[Ｎ−（α−アミノ− フェニルアセチル）]−カルバメート塩酸塩 ムチリン １４−[Ｎ−（２−アジド−フェニルーアセチル）]−カルバメート (240mg、0.46mmol)（実施例１７２）をジオキサン(5ml)に溶解し、水(1ml)およ びジオキサン(0.25ml)中の4M塩酸を添加した。溶液を水素大気下で10%Pd-Cとと もに４５分間振とうした。触媒を濾過により除去し、水性ジオキサンで洗浄した 。濾液を油状物質にまでエバポレートし、エタノールおよびクロロホルムで共沸 した。得られた粗固体をエタノール−エーテルから再結晶化して、標記化合物を 灰色がかった白色の固体（123mg、50%）として得た、融点175-180℃;νmax(CHC13 )約 2600-3200，1757，1733，1703cm-1；1H NMR(d4メタノール）特に7.49(5H， arom)，5.72(1H，br，PhCHCO)，5.55(1H，d，J8)，3.41(1H，d，J6)；13CNMR(CD Cl3-d4メタノール)特に7.7，10.9，14.5，16.0，20.4，24.7，26.0，26.7,30.2 ，34.4(CHおよびCH2)，36.5,40.5，40.7，41.9，45.5，57.0，58.4，71.5,75.9 ，128.5，129.2，130.0，131.4，150.5,169，218.0;MS(NH3DCI)m/z499(100%，MH+ )；MS(グリセロール FAB)測定値 m/z 499.3170(MH+)C29H43N2O5 計算値499.317 2. 実施例１７４．ムチリン １４−[Ｎ−（シクロヘキシルーアセチル）]−カルバ メート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（シクロヘキシルーアセチル）]−カルバメー ト ジクロロメタン(1Oml)中のイソシアン酸シクロヘキシルアセチルの溶液 （2.5mmol）を、室温でジクロロメタン(3ml)中の(3R)−３−デオキソ−１１−デ オキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン(334mg、1mmol)の溶 液に添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、乾燥するまでエバポレートした。粗産 物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル1:2で溶出して、標 記化合物を白色泡状物質(252mg、50%)として得た;Rf0.42;νmax(CHCl3)3395,178 2w，1749，1697cm-1.;1H NMR(CDCl3)特に7.47(1H，br s，D2O交換)，6.64(1H，d d，J17.5，10.5)，5.74(1H，d，J10)，5.33(1H，d，J10.5)，5.03(1H,d，J17.5) ，3.4-3.5(1H，m)；MS(NH3DCI))m/z 519(8%，MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（シクロヘキシル−アセチル）]−カルバメート 工程１の産物(400mg、0.8mmol)をジオキサン(4ml)に溶解し、濃塩酸中(2ml)の 塩化亜鉛飽和溶液を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、冷重炭酸ナ トリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、重炭酸ナトリウム 水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO４)。エバポレーションにより粗 産物が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル1: 2で溶出して精製し、標記化合物を白色固体(152mg、39%)として得た；融点198-2 00℃;νmax(CHC13)3397，2928，1735，1712cm-1；1H NMR(CDCl3)特に7.29(1H，b r s)，6.49(1H，dd，J17.3，11)，5.70(1H,d，J7.5)，5.38(1H，dd，J11，1.4) ，5.23(1H，d，J17.3，1.4)；3.36(1H，dd，J10.5,6.5)，2.62(2H,d，J6.6)；MS (-veイオン電子スプレー)m/z 486(50%，M-H-). 実施例１７５．ムチリン １４−[Ｎ−（シンナモイル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（シンナモイル）]−カルバメート ジクロロメタン(5ml)中のイソシアン酸シンナモイルの溶液(2mmol)を、室温で ジクロロメタン(5ml)中の(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ −１１−オキソ−４−エピ−ムチリン(501mg、1.5mmol)の溶液に添加した。溶液 を１時間撹拌し、さらにジクロロメタン(2.5ml)中のイソシアン酸シンナモイル( 1mmol)を添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、乾燥するまでエバ ポレートした。粗産物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル 1:4で溶出して、標記化合物を白色固体(710mg、93%)として得た；Rf0.38;νmax( CHCl3)3400,1776w，1747，1690，1621cm-1.；1H NMR(CDCl3)特に7.89(1H,d，J16 ),7.59-7.65(2H，m)，7.58(1H，d，J16)，7.50(1H，br s，D2O交換),7.4-7.5(3H ,m)，6.68(1H，dd，J17.5，10.5)，5.78(1H，d，J10)，5.36(1H，d，J10.5)，5. 05(1H，d，J17.5)，3.4-3.5(1H，m)，3.23(3H，s)；MS(NH3DCI))m/z 508(MH+),5 25(MNH4 +). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（シンナモイル）]−カルバメート 工程１の産物(507mg、1mmol)をジオキサン(4ml)に溶解し、濃塩酸中(2ml)の塩 化亜鉛飽和溶液を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、冷重炭酸ナトリ ウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、水およびブラインで洗 浄し、乾燥した(MgSO４)。エバポレーションにより粗産物が得られ、これをシリ カゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル1:2で溶出して精製し、標記 化合物を白色固体(316mg、64%)として得た;融点148-151℃;νmax(CHCl3)3400，1 735，1682，1622cm-1;MS(NH3DCI))m/z 494(10%，MH+)，511(12%，MNH4 +). 実施例１７６．１９，２０−ジヒドロ−ムチリン １４−（１−メチルピペリジ ン−４−オイル）−カルバメート 10%パラジウム／炭素触媒を含有するTHF(5ml)中の溶液としてのムチリン １ ４−（１−メチルピペリジン−４−オイル）−カルバメート(100mg)を、室温で １時間水素化した。触媒をセライト濾過により除去し、溶液を濃縮して、標記化 合物を無色固体(100mg、定量）として得た；νmax(CH2Cl2)3630(w)，3390(w),17 32，1710 1470および 1406cm-1；1H NMR(CDCl3)特に1.40(3H，s)，1.43(3H,s)， 2.89(2H，d J11.4Hz)，3.07(1H，m)，3.41(1H，d，J6.0Hz)，5.55(1H,d，J8.03H z)および7.38，(1H，s)；MS(EI)m/z 490(M+)(測定値:M+，490.341;C28H46N2O5計 算値 490.341). 実施例１７７．１９，２０−ジヒドロ−ムチリン １４−（１−メチルピペリジ ン −４−オイル）−カルバメート塩酸塩 酢酸エチル中の１９，２０−ジヒドロ−ムチリン １４−（１−メチルピペリ ジン−４−オイル）−カルバメート(348mg)を室温で激しく撹拌し、さらに沈殿 が見られなくなるまで、エーテル中の1M塩酸を滴下処理した。濾過し、減圧下１ ２時間乾燥して、標記化合物を白色固体(302mg、81%)として得た；1H NMR(D2O) 特に0.68(6H，m)，0.86(3H，d，J7.2Hz)，2.85(3H,s)，3.04(2H，d，J11.0),3.5 5(3H,m)および 5.56(1H，d，J7.8Hz). 実施例１７８．１９，２０−ジヒドロムチリン １４−{Ｎ−[（３Ｓ，４Ｒ）− １−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−３−イルカルボニル]}−カルバメート 1:1エタノール:テトラヒドロフラン(10ml)中のムチリン １４−{Ｎ−[（３Ｓ ，４Ｒ）−１−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−３−イルカルボニル]}−カルバメ ート(95mg、0.20mmol)の溶液を炭素上 10%パラジウム(90mg)で１２時間水素化し た。溶液をセライトで濾過し、溶媒を減圧下エバポレートして、標記化合物(85m g、87%)を得た;νmax(KBr)3421，2957，1772，1733，1702および1464cm-1;1H NM R(d6-DMSO)特に0.68(3H，d，J7.1Hz)，0.82(3H，d，J6.8Hz)，4.46(1H,d，J5.9H z),5.46(1H,d,J7.6Hz)，10 53(1H,bs);MS(EI)m/z 488（M+）測定値：M+，488.32 56；C28H44N2O5計算値 488.3250. 実施例１７９．１９，２０−ジヒドロムチリン １４−[Ｎ−（キヌクリジン− ４−カルボニル）]−カルバメート 2:1テトラヒドロフラン：エタノール(30ml)中のムチリン １４−[Ｎ−（キヌ クリジン−４−カルボニル）]−カルバメート(100mg、0.20mmol)の溶液を炭素上 10%パラジウム(10mg)で１時間水素化した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を減 圧下エバポレートして、標記化合物を白色固体(90mg、90%)として得た;νmax(CH2 Cl2)2960，1782，1733，1716および 1479cm-1；1H NMR(CDCl3)特に0.69(3H，d ，J6.6Hz)，3.42(1H，d，J5.9Hz)，5.61(1H，d，J8.2Hz)，7.37(1H，bs)；MS(EI )m/z 502(M+)．測定値：M+，502.3411；C29H46N2O5計算値 502.3407. 実施例１８０．１９，２０−ジヒドロムチリン １４−[Ｎ−（３−（２−ジメ チルアミノエトキシ）−４−フルオロベンゾイル）]−カルバメート ムチリン １４−[Ｎ−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−フルオ ロベンゾイル）]−カルバメート(0.200g)をエタノール(30ml)に溶解し、炭素上1 0%パラジウム触媒存在下(10mg)、室温大気圧の水素とともに２時間振とうした。 懸濁液をセライトで濾過し、濾液をエバポレートして、標記化合物を白色泡状物 質(0.201g)として得た；1H NMR特に(CDCl3)0.75-0.85(6H，m)，0.90-1.05(6H，m )，1.51(3H，s)，2.38(6H，s)，2.79(2H，t，J5.61 Hz)，3.41(1H，d,J5.95 Hz) ，4.20(2H，t，J5.64 Hz)，5.70(1H，d，J8.03 Hz)，7.11(1H，dd,J8.43および1 0.35 Hz)，7.28-7.38(1H，m)，7.55(1H，dd，J2.0および7.9Hz)，8.0(1h，broad s)；MS(ES)m/z 575(MH+). 実施例１８１．ムチリン １４−[Ｎ−（キヌクリジン−３−オイル）カルバメ ート] 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（キヌクリジン−３−オイル）カルバメート ］ 実施例１６１に記載の方法によって、キヌクリジン−３−カルボン酸を酸クロ リド塩酸塩に変換した。次いで、実施例１６１に概説した方法によって、この酸 クロリドを(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ −４−エピ−ムチリン(1.002g)と反応させて、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー後に、標記化合物を無色泡状物質(1.116g)として得たMS(ES)m/z515(MH+). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（キヌクリジン−３−オイル）カルバメート］ １，４−ジオキサン(12ml)中の工程１からの産物(1.13g)を濃塩酸(5ml)ととも に７時間室温で撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素 ナトリウム溶液で中和した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥 (MgSO４)し、エバポレートし、粗産物を得た。シリカゲルクロマトグラフ ィーにかけ、ジクロロメタン中0-20% 9:1メタノール／35%アンモニア溶液の勾配 で溶出して精製し、標記化合物を白色固体(0.340g)として単離した。２つのジア ステレオマーの混合物であるこの固体を、熱酢酸エチル中で消化し、得られた白 色固体を濾過により集めて、標記化合物のうち１つの純粋なジアステレオマー(0 .140g)を得た；1H NMR特に(CDC13)0.75(3H，d，J6.5Hz)，0.90(3H,d,J7.0Hz)，1 .20(3H，s)，1.40(3H，s)，2.70-3.10(5H，m)，3.20−3.42(3H,m),5.15-5.40(2H ，ddd)，5.70(1H，d，J8.3Hz)，6.50(1H，dd，J10.95，17.4Hz)および7.40(1H， s)；MS(ES)m/z 501(MH+)．母液は標記化合物の他のジアステレオマーを優勢的に 含有した(0.200g)；1H NMR特に(CDCl3)0.75(3H，d，J6.5Hz)，0.90(3H，d，J7.0 Hz)，1.20(3H，s)，1.41(3H，s),2.12-2.4(3H，m),2.70-3.10(5H，m)，3.24-3.4 2(3H，m)，5.15-5.45(2H，m),5.69(1H，d，J8.3Hz),6.50(1H，dd，J11.0，17.35 Hz)および7.40(1H，s)；MS(ES)m/z 501(MH+). 実施例１８２．ムチリン １４−{Ｎ−[（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザビシクロ[2.2 .1]ヘプト−３−イルカルボニル]}−カルバメート塩酸塩 アセトン(100ml)中のムチリン １４−{Ｎ−[（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザビシ クロ[2.2.1]ヘプト−３−イルカルボニル]}−カルバメート(1.0g、2.06mmol)の 溶液を、ジエチルエーテル(4.2ml;4.20mmol)中の1M塩酸で処理した。溶液を室温 で１時間撹拌し、次いで、減圧下濃縮した。残査をジエチルエーテルで分散して 、標記化合物を白色固体(1.02g、95%)として得た；νmax(KBr)3421，2924，1772 ,1734，1704および 1465cm-1；1H NMR(D2O)特に0.62(3H，d，J6.0Hz)，0.90(3H, d，J6.9Hz)，5.22(2H，dd，J16.7，11.1Hz),5.61(1H，d，J8.1Hz)，6.35(1H,dd ，J17.5，11.1Hz). 実施例１８３．ムチリン １４−[Ｎ−（１−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−５ −オイル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（１−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−５−オ イル）]カルバメート トリエチルアミン(0.58ml、4.2mmol)を、ジクロロメタン(25ml)中のラセミ体 の塩化１−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−５−カルボニル塩酸塩(4mmol)、(3R) −３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ム チリン(668mg、2mmol)および銀シアネート(600mg)の撹拌した混合物に添加した 。混合物を一晩室温で撹拌し、濾過し、濾液を乾燥するまでエバポレートした。 粗産物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、35%アンモニア溶液：メタ ノール：ジクロロメタン 1:9:90 で溶出して、標記化合物を白色固体(480mg)と して得た；Rf0.1；1H NMR(CDCl3)特に7.4(1H，br s)，5.79(1H,d,J10)，3.21(3H ，s)，2.75-3.0(6H，m)；MS(+veイオン電子スプレー)m/z515(30%,MNH4 +)，m/z 5 56(100%，M+H+MeCN+). 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（１−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−５−オイ ル）]カルバメート 工程１の産物(480mg、0.93mmol)をジオキサン(2.5ml)に溶解し、濃塩酸(2.5ml )を氷浴中で冷却しながら徐々に添加した。澄明な溶液を室温で４時間撹拌し、 次いで、水で希釈し、炭酸ナトリウムを添加して塩基性化した。混合物を酢酸エ チルで抽出し、ブラインで洗浄した。乾燥(MgSO４)し、エバポレーションにより 粗産物が得られ、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、35%アンモ ニア溶液:メタノール:ジクロロメタン1:9:90で溶出して精製し、標記化合物の２ つのジアステレオマーを白色固体(274mg、58%)として得た；Rf 0-08；νmax(CHC 13)2962，1772，1736m，1628cm-1;1H NMR(CDCl3)特に7.58(1H，br s)，6.51(1H ，dd，J17，11)，5.75(1H，d，J8.4),5.34(1H,dd,J11，1.25),5.19(1H,d,J17，1 .25),3.36(1H,br),3.08-3.2(1H,m),2.7-3.05(5H，m)；MS(+veイオン電子スプレ ー)m/z 501(100%，MH+)，MS(-veイオン電子スプレー)m/z 499(100%，M-H-). 実施例１８４．ムチリン １４−[Ｎ−（１−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−２ −オイル）]−カルバメート 工程１．(3R)−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ− ４−エピ−ムチリン １４−[Ｎ−（１−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−２−オ イル）]−カルバメート トリエチルアミン(0.2ml、1.5mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中のラセミ体の 塩化１−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−２−カルボニル塩酸塩（約3mmol)、(3R )−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ− ムチリン(501mg、1.5mmol)および銀シアネート(225mg)の撹拌した混合物に添加 した。混合物を一晩室温で撹拌し、濾過し、濾液をジクロロメタンで希釈し、重 炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥(MgSO４)し、エバポレー ションにより粗産物が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ 、酢酸エチル:n-ヘキサン1:1で溶出して精製し、標記化合物を無色ゴム状物質(2 20mg)として得た；Rf 0.12. 工程２．ムチリン １４−[Ｎ−（１−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−２−オイ ル）]カルバメート 工程１の産物(200mg)をジオキサン(2ml)に溶解し、濃塩酸(2ml)を氷浴中で冷 却しながら徐々に添加した。澄明な溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、水で希 釈し、重炭酸ナトリウムを添加して塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し 、ブラインで洗浄した。乾燥(MgSO４)し、エバポレーションにより粗産物が得ら れ、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中5%メタノ ールで溶出して精製し、標記化合物の２つのジアステレオマーを白色泡状物質(1 35mg、69%)として得た;Rf0.08；νmax(CHC13)3309，2946，1780，1735m,1713cm- 1 ；MS(+veイオン電子スプレー)m/z 501(22%，MH+)，MS(-veイオン電子スプレー) m/z 499(100%，M-H-).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/38 ６０１ 31/397 31/395 ６０２ 31/40 31/40 31/404 ６０７ 31/41 31/41 31/433 ６０４ 31/415 31/415 ６０１ 31/42 31/42 31/426 31/425 ６０１ 31/428 ６０３ 31/429 ６０４ 31/439 31/435 ６０８ 31/44 31/44 31/445 31/445 31/4462 ６０３ 31/4465 ６０４ 31/454 ６１４ 31/495 31/495 31/496 ６０１ 31/5375 31/535 ６０５ 31/7034 31/70 ６０９ Ｃ０７Ｃ 269/04 Ｃ０７Ｃ 269/04 271/64 271/64 Ｃ０７Ｄ 205/06 Ｃ０７Ｄ 205/06 207/08 207/08 207/16 207/16 209/08 209/08 211/60 211/60 211/62 211/62 213/38 213/38 213/71 213/71 213/74 213/74 213/82 213/82 213/89 213/89 231/14 231/14 249/04 249/04 249/14 249/14 261/08 261/08 277/18 277/18 277/36 277/36 277/76 277/76 285/125 295/20 Ａ 285/135 Ｚ 295/20 307/24 307/38 307/24 317/62 307/38 333/34 317/62 333/40 333/34 417/06 ２１１ 333/40 453/02 417/06 ２１１ 471/08 453/02 487/08 471/08 513/04 ３３１ 487/08 Ｃ０７Ｈ 15/203 513/04 ３３１ Ｃ０７Ｄ 285/12 Ｆ Ｃ０７Ｈ 15/203 Ｄ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 タックル，アンドリュー・ケネス イギリス、アールエイチ３・７エイジェ イ、サリー、ベッチワース、ブロッカム・ パーク、スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティカルズ (72)発明者 ハント，エリック イギリス、アールエイチ３・７エイジェ イ、サリー、ベッチワース、ブロッカム・ パーク、スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティカルズ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １.式（１Ａ）： （式中、ＹはＮ−原子が置換されていないかまたはモノもしくはジ−置換されて いるカルバモイルオキシ基を意味する） の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩または誘導体。 ２．一般式（３）： ［式中、 Ｒ1は、ビニルまたはエチルであり； Ｒ2およびＲ3は、 水素； 直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、置換されていてもよいＣ1から Ｃ6の炭化水素基； 飽和または不飽和の置換されていてもよいＣ3からＣ8の環状炭化水素基； 置換されていてもよい複素環基； 置換されていてもよいアリール基； からなる群から選択される同一または異なる基であるか、 または一緒になって、置換されていてもよく、Ｎ、ＯまたはＳから選択され る一つの追加の異項原子を含んでいてもよく、炭化水素環、複素環、芳香族環と 縮合していてもよい、３ないし８個の環原子を有する環式基を形成するか；また は、 Ｒ2は前記した一価の基の一つであり、および、Ｒ3はＳＯ2Ｒ4、ＣＯＲ5、Ｏ Ｒ5およびＮＲ6Ｒ7から選択される基であり （ここで、Ｒ4は直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、置換されていても よいＣ1からＣ6の炭化水素基；飽和または不飽和の置換されていてもよいＣ3か らＣ8の環状炭化水素基；置換されていてもよい複素環基；置換されていてもよ いアリール基；置換されていてもよいＣ1からＣ6アルキルアミノ基；または置換 されていてもよいアリールアミノ基から選択される基であり、 Ｒ5は、水素；直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、置換されていても よいＣ1からＣ6の炭化水素基；飽和または不飽和の置換されていてもよいＣ3か らＣ8の環状炭化水素基；置換されていてもよい複素環基；または置換されてい てもよいアリール基から選択される基であり； Ｒ6、Ｒ7は、同一でも異なっていてもよく、水素；直鎖または分枝鎖の、飽和 または不飽和の、置換されていてもよいＣ1からＣ6の炭化水素基；飽和または不 飽和の置換されていてもよいＣ3からＣ8の環状炭化水素基；置換されていてもよ い複素環基；または置換されていてもよいアリール基から選択される基であるか ；または一緒になって、置換されていてもよく、Ｎ、ＯまたはＳから選択される 一つの追加の異項原子を含んでいてもよく、炭化水素環、複素環、芳香族環と縮 合していてもよい、３ないし８個の環原子を有する環を形成してもよい。） を意味する。］ で示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩または誘導体。 ３．実質的に本明細書の実施例のいずれか一つに記載された請求項１または２記 載の化合物。 ４．請求項１記載の化合物を製造する方法であって、式（４）の化合物（式中、 Ｘは水素またはヒドロキシル保護基を意味する）または式（５）の化合物を適宜 置換されたカルバメート形成試薬と反応させることを含む方法。 ５．請求項２記載の化合物を製造する方法であって、式（４）の化合物（式中Ｘ は水素またはヒドロキシル保護基を意味する）を （ａ） Ｒ2ＮＣＯの化合物、 （ｂ） Ｒ2Ｒ3ＮＣＯＣｌの化合物、または、 （ｃ） ホスゲン、クロロホルメートまたはカルボネートと、つづいて化合物Ｒ2 Ｒ3ＮＨ （ここで、Ｒ2およびＲ3は、前記と同意義であり、適当な場合には保護される） と反応させ、必要な場合には１１位においてヒドロキシル基を形成するようにＸ 基を脱保護するか、保護されたＲ2またはＲ3基を脱保護するか、一つのＲ2また はＲ3基を他のＲ2またはＲ3基に変換するか、または、１２位においてビニル基 を水素化しエチル基を形成させることを含む方法。 ６．請求項２記載の化合物の製造方法であって、式（５）の化合物を （ａ） Ｒ2ＮＣＯの化合物、 （ｂ） Ｒ2Ｒ3ＮＣＯＣｌの化合物、または、 （ｃ） ホスゲン、クロロホルメートまたはカルボメートと、つづいて化合物Ｒ2 Ｒ3ＮＨ （式中、Ｒ2およびＲ3は、前記と同意義であり、適当な場合には保護される）と 反応させ、生成物を酸で処理するか、保護されたＲ2またはＲ3を脱保護するか、 一つのＲ2またはＲ3基を他のＲ2またはＲ3基に変換するか、または、１２位のビ ニル基を水素化しエチル基を形成させることを含む方法。 ７．請求項１、２または３に記載の化合物を医薬上許容される担体または賦形剤 とともに含む医薬組成物。 ８．動物、特にヒトおよび家畜における微生物感染の治療方法であって、請求項 １、２または３に記載の化合物または請求項７記載の組成物の抗微生物的に有効 量を該治療を必要とする患者に投与することからなる方法。 ９．微生物感染の治療の使用のための医薬組成物の製造における、請求項１、２ または３記載の化合物の使用。
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