JP2004509107A - 抗菌性ムチリン - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）（式中、ＲおよびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、
Ｒ１は式（ＩＩ）の基であり、
Ｒ３およびＲ’３は水素、重水素、またはハロゲンであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１０は互いに独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素または重水素であり、
Ｒ９はアミノ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはメルカプトであり、Ｘが酸素の場合、Ｒ９はさらに水素であり、
Ｒ’１０はアルキルであり、
Ｘは硫黄、酸素、ＮＲ１０、またはＮ＋（Ｒ’１０）２であり、
Ｙは硫黄または酸素であり、
ｍは０、１、または２であり、
但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、残基Ｙを介してピペリジン環に結合する式Ｉの基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれか、好ましくは抗微生物薬、抗細菌薬として有用な（Ｓ）配置である）の化合物。
Ｒ１は式（ＩＩ）の基であり、
Ｒ３およびＲ’３は水素、重水素、またはハロゲンであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１０は互いに独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素または重水素であり、
Ｒ９はアミノ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはメルカプトであり、Ｘが酸素の場合、Ｒ９はさらに水素であり、
Ｒ’１０はアルキルであり、
Ｘは硫黄、酸素、ＮＲ１０、またはＮ＋（Ｒ’１０）２であり、
Ｙは硫黄または酸素であり、
ｍは０、１、または２であり、
但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、残基Ｙを介してピペリジン環に結合する式Ｉの基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれか、好ましくは抗微生物薬、抗細菌薬として有用な（Ｓ）配置である）の化合物。
Description
【０００１】
本発明は、抗微生物（抗細菌）活性を有する化合物に関し、より詳細には、本発明はムチリン（ｍｕｔｉｌｉｎ）に関する。
【０００２】
１つの態様では、本発明は、式：
【０００３】
【化８】
（式中、ＲおよびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、
Ｒ１は式：
【０００４】
【化９】
の基であり、
Ｒ３およびＲ’３は水素、重水素、またはハロゲンであり、
Ｒ４は水素またはアルキル（例えば、（Ｃ１〜４）アルキル）であり、
Ｒ５は水素またはアルキル（例えば、（Ｃ１〜４）アルキル）であり、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素または重水素であり、
Ｒ９はアミノ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはメルカプトであり、Ｘが酸素の場合、Ｒ９はさらに水素であり、
Ｒ１０は水素またはアルキル（例えば、（Ｃ１〜４）アルキル）であり、
Ｒ’１０はアルキル（例えば、（Ｃ１〜４）アルキル）であり、
Ｘは硫黄、酸素、ＮＲ１０、またはＮ＋（Ｒ’１０）２（例えば、適切な陰イオンの存在下）であり、
Ｙは硫黄または酸素であり、
ｍは０、１、または２であり、
但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、残基Ｙを介してピペリジン環に結合する式Ｉの基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれか、好ましくは（Ｓ）配置であり、
例えば、但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、Ｒ９の一部は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり、例えば、Ｒ９がアミノ基で置換されたアルキルである場合、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり；例えば、但し、式Ｉの化合物においてｍが０の場合、式Ｉの一部は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり、
例えば、Ｒ９がアミノで置換されたアルキルである場合、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである）の化合物を提供する。
【０００５】
式Ｎ＋（Ｒ’１０）２の基中の陰イオンには、適切な陰イオン（例えば、アンモニウム基における対イオンとして一般的な陰イオン）が含まれる。
【０００６】
式Ｉの化合物では、
Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は好ましくは水素であり、ＲおよびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジンまたはピペリジン（但し、この場合）（例えば、非置換ピロリジンもしくはピペリジン（さらに式−Ｃ＝（＝Ｘ）Ｒ９の基で置換されている）または置換ピロリジンもしくはピペリジン（さらに式−Ｃ＝（＝Ｘ）Ｒ９の基で置換されている）（例えば、有機化学（例えば、プレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）化学）で一般的な１つまたは複数の基で置換された式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９の基でさらに置換された））を形成する。好ましくは、ピロリジンまたはピペリジンは（式−Ｃ＝（＝Ｘ）Ｒ９の基で置換されているほかは）置換されていない。式Ｉの化合物では、ピロリジンおよびピペリジンには基−Ｎ（Ｒ１）が含まれ、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｙに結合している。基−Ｎ（Ｒ１）および基−（ＣＨ２）ｍ−Ｙは、隣接するか、ピロリジンまたはピペリジン環中の別の位置（例えば、ピペリジンの場合、１，２位；１，３位；１，４位；１，５位；および１，６位、好ましくは、ピペリジンの場合は１，３位または１，４位、ピロリジン環の場合は１，２位または１，３位）に存在することができ、
Ｒ９は、好ましくは、アルキル（例えば、（Ｃ１〜４）アルキルなどの（Ｃ１〜８）アルキル、例えばプレウロムチリン化学で一般的な基（例えば、１つまたは複数のアミノ、１つまたは２つの窒素原子を含む５員環または６員環のヘテロシクリル（例えば、イミダゾリル））で置換された非置換または置換アルキル）である。Ｒ９がアミノで置換されたアルキルおよび例えばヘテロシクリルである場合、Ｒ９は好ましくはカルボキシル基が切断された場合に残存するアミノ酸の一部であり、例えば、基−Ｃ（＝Ｘ）（式中、Ｘは酸素である）は、前記アミノ酸のカルボニル部分とみなすことができる）、
Ｘは好ましくは酸素であり、
Ｙは好ましくは硫黄であり、
ｍは好ましくは０または１である。
【０００７】
本明細書で他に定義されていない場合、ヘテロシクリルには、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択される１から４個のヘテロ原子（例えば、Ｎ）を有する５員環または６員環が含まれる。ヘテロシクリルには、例えば、有機化学（例えば、プレウロムチリン化学）で一般的な基で置換された非置換または置換ヘテロシクリルが含まれ、それは場合によってさらなる環（系）と縮合している。ヘテロシクリルには、非置換または置換ヘテロシクリルが含まれ、例えば、有機化学（例えば、プレウロムチリン化学）で一般的な基で置換されたヘテロシクリルが含まれる。アルキルには、（Ｃ１〜８）アルキル（例えば、（Ｃ１〜４）アルキル）が含まれる。アリールには、フェニルが含まれる。アミノには、遊離アミン基、アルキルアミン、およびジアルキルアミンが含まれる。
【０００８】
別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、
Ｒ１は、式Ｉ
【０００９】
【化１０】
の基であり、
ＲおよびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンまたはピロリジンを形成し、Ｒ９はアルキルであり、Ｘは酸素であり、Ｙは硫黄であり、ｍは０または１であり、
但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、残基Ｙを介してピペリジン環に結合する式Ｉの基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれか、好ましくは（Ｓ）配置であり、
例えば、但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、Ｒ９の一部は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり（例えば、Ｒ９がアミノで置換されたアルキルである場合、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり、
但し、式Ｉの化合物においてｍが０の場合、式Ｉの一部は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである（例えば、Ｒ９がアミノで置換されたアルキルである場合、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである）の化合物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式：
【００１１】
【化１１】
（式中、Ｒ３ｐ、Ｒ’３ｐ、Ｒ６ｐ、Ｒ７ｐ、およびＲ８ｐは対応する添字を持つ上記定義のＲ３、Ｒ’３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８と同義であり、Ｒ５ｐは水素または１つもしくは複数の置換基（好ましくは水素）であり、硫黄原子を介して前記ピペリジン環に結合した基は前記ピペリジン環の３位に存在し、且つＲ５ｐが水素である場合、前記硫黄原子に結合した基は（Ｓ）配位または（Ｒ）配位のいずれか、好ましくは（Ｓ）配置であり、但し、前記ピペリジン環の窒素原子に結合した基では、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置である）の化合物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、式：
【００１３】
【化１２】
（式中、Ｒ３ｑ、Ｒ’３ｑ、Ｒ６ｑ、Ｒ７ｑ、およびＲ８ｑは対応する添字を持つ上記定義のＲ３、Ｒ’３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８と同義であり、Ｒ５ｑは水素または１つもしくは複数の置換基（好ましくは水素）であり、Ｒｑはカルボキシル基が切断された場合に残存するアミノ酸の一部である）の化合物、例えば、式：
【００１４】
【化１３】
（式中、Ｒ’ｑは上記のＲｑで定義のものであり、但し、基ＲｑまたはＲ’ｑのいずれかにおいて、アミノ酸残基のアミン基は（Ｓ）配位または（Ｒ）配位のいずれかである））を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、式：
【００１６】
【化１４】
および式：
【００１７】
【化１５】
（式中、Ｒ３ｒ、Ｒ’３ｒ、Ｒ６ｒ、Ｒ７ｒ、およびＲ８ｒまたはＲ３ｓ、Ｒ’３ｓ、Ｒ６ｓ、Ｒ７ｓ、およびＲ８ｓはそれぞれ対応する添字を持つ上記定義のＲ３、Ｒ’３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８と同義であり、
Ｒ５ｒまたはＲ５ｓは水素または１つもしくは複数の置換基、好ましくは水素であり、
Ｒ１ｒまたはＲ１ｓはそれぞれカルボキシル基が切断された場合に残存するアミノ酸の一部であり、式Ｉの化合物では、硫黄原子を介してピペリジン環に結合した基は、（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり、基Ｒ１ｒまたはＲ１ｓでは、アミノ酸残基のアミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである）の化合物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、例えば、遊離形態または塩形態（例えば、塩酸との塩（塩酸塩など））における、例えば、以下の
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンを含む）、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル−ピペリジン−４−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−４−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−４−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンを含む）、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｒ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン（例えば、
（１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンなど）を含む）
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンなど）を含む）、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］−ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを含む）、ならびに、
１４−Ｏ−［（Ｎ−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｓ）−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリンを含む）からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１９】
１４−Ｏ−［（Ｎ−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリンは、１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−（イミダゾール−４−イル）−２−プロピル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリンである。
【００２０】
本発明によって提供される化合物を、以下「本発明の化合物」と呼ぶ。本発明の化合物には、任意の形態（例えば、遊離形態、塩の形態および溶媒和物の形態、ならびに塩と溶媒和物の形態）の化合物が含まれる。式Ｉの化合物には、式Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｑ’、Ｉｒ、およびＩｓの化合物が含まれる。
【００２１】
別の態様では、本発明は、塩の形態、または、塩および溶媒和物の形態、または、溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
式Ｉの化合物の塩には、薬学的に許容される塩（例えば、金属塩または酸付加塩が含まれる）が含まれる。金属塩には、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が含まれ、酸付加塩には式Ｉの化合物の酸との塩（例えば、フマル酸水素、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、重塩酸（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ））が含まれる。遊離形態の式Ｉの化合物を、対応する塩形態の化合物に変換することおよびその逆ができる。遊離形態または塩および溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を、対応する遊離形態または塩および非溶媒和物の形態に変換することおよびその逆ができる。
【００２３】
本発明の化合物は、異性体および異性体の混合物の形態（例えば、光学異性体、シス−トランス配置異性体）で存在することができる。本発明の化合物は、例えば、不斉炭素原子を含むことができるので、ジアステレオ異性体およびその混合物（例えば、エピマー）の形態で存在することができる。例えば、式Ｉの化合物では、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｙを介してピロリジンまたはピペリジン環に結合した基は、（Ｒ）配置および（Ｓ）配置（例えば、その混合物を含む）であり得る。例えば、Ｒ９がアミンで置換されたアルキルである場合、例えば、Ｒ９はカルボキシル基が切断した場合に残存するアミノ酸の一部であり、前記Ｒ９中のアミン基は、（Ｓ）配置または（Ｒ）配置（例えば、その混合物を含む）であり得る。
【００２４】
異性体、ジアステレオ異性体、およびエピマー混合物を、従来の方法によって適切に分離して純粋な異性体を得ることができる。純粋な異性体を、例えば、従来の方法に従うか、その類似法に従うか、本明細書中に記載の方法に従って適切に生成することもできる。
【００２５】
本発明は、任意の異性体形態および任意の異性体の混合物の本発明の化合物（但し、ＲおよびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳ（硫黄）であり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、前記残基Ｙを介してピペリジン環に結合した式Ｉの基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれか、好ましくは（Ｓ）配置であり、
例えば、但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、Ｒ９の一部は（Ｓ）配位または（Ｒ）配位であり（例えば、Ｒ９がアミノで置換されたアルキルである場合、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである）、
但し、例えば、式Ｉの化合物においてｍが０の場合、式Ｉの一部は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである（例えば、Ｒ９がアミノで置換されたアルキルである場合、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである）を含む。
【００２６】
好ましくは、式Ｉの化合物のムチリン環の立体配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）は、天然に生成されるムチリンと同一である。
【００２７】
本発明の化合物を、例えば、従来の方法に従うか、その類似法に従うか、本明細書中に記載の方法に従って適切に生成することができる。
【００２８】
別の態様では、本発明は、
ａ．式：
【００２９】
【化１６】
（式中、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、およびＲ５は上記に定義された通りであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である）
の化合物を尿素またはチオ尿素と反応させ、その後還元して式：
【００３０】
【化１７】
（式中、Ｙは上記に定義されており、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、およびＲ５は上記に定義された通りであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である）の化合物を得る工程と、
ｂ．工程ａで定義の式ＩＩＩの化合物を窒素原子上に式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９（式中、ＸおよびＲ９は上記に定義されている通り）の基を有する反応性誘導体の形態（例えば、メシレートまたはトシレートの形態）の任意選択的に置換されたピロリジン、メチルもしくはエチルピロリジン、ピペリジン、メチルもしくはエチルピペリジン（＝メチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン）と反応させて式ＩＶ：
【００３１】
【化１８】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、およびｍは上記に定義された通りであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である）の化合物を得る工程と、所望ならば、
ｃ．工程ｂで定義の化合物ＩＶの化合物に重水素を導入して式Ｉの化合物（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、およびｍは上記に定義された通りであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は重水素である）を得る工程とを含む、上記の式Ｉの化合物の生成法を提供する。
【００３２】
基は保護されてなくても保護されていてもよく、所望ならば、任意の工程（例えば、従来の方法（例えば、類似の方法）による）で脱保護することができる。
【００３３】
例えば、窒素原子に式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９（式中、Ｒ９はアミンで置換されたアルキルである）の基を有する任意選択的に置換されたピロリジン、メチルもしくはエチルピロリジン、ピペリジン、メチルもしくはエチルピペリジン（＝メチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン）では、前記アミン基は保護されていても保護されていなくても良い。適切な保護基には、例えば、従来の保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）など）が含まれる。
【００３４】
上記定義の工程ｂでそれぞれメチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン環に結合したメタンまたはトルエンスルホン酸残基が（Ｒ）配置である場合、得られる式ＩＶの化合物は、一定の形態であってよく、硫黄原子を介してメチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン環に結合した基は（Ｓ）配置であり、上記定義の工程ｂでそれぞれメチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン環に結合したメタン−またはトルエンスルホン酸が（Ｓ）配置である場合、得られる式ＩＶの化合物は、一定の形態であってよく、硫黄原子を介してメチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン環に結合した基は（Ｒ）配置である（ワルデン反転）。
【００３５】
上記定義の工程ｂで式ＩＩＩの化合物との反応に使用したメチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン環に結合した式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９の基がアミンで置換されたアルキル（例えば、カルボキシル基が切断された場合に残存するアミノ酸の一部）であり、前記アミンは（Ｒ）配置である場合、式ＩＶの化合物が得られ、前記アミンは（Ｒ）配置である。上記定義の工程ｂで式ＩＩＩの化合物との反応に使用したメチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン環に結合した式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９の基がアミン置換アルキル（例えば、カルボキシル基が切断された場合に残存するアミノ酸の一部）であり、前記アミンは（Ｓ）配置である場合、式ＩＶの化合物が得られ、前記アミンは（Ｓ）配置である。
【００３６】
式Ｉ（Ｒ３およびＲ’３は重水素またはハロゲンである）の化合物の製造は、例えば、式Ｖ：
【００３７】
【化１９】
の化合物の処理を経由して行われる。式Ｖ中、共に水素であるＲ３とＲ’３を持つ炭素原子が一緒になって、重水素またはハロゲン（例えば、Ｆ２、Ｃｌ２、Ｂｒ２）を持つ二重結合を形成して、Ｒ３とＲ’３が重水素またはハロゲンである式Ｖの化合物を得る。Ｒ３とＲ’３が重水素またはハロゲンである式Ｉの化合物を得るのに適切なように式Ｖの化合物をさらに反応させる。
【００３８】
好ましくは、式ＩＩの化合物を、式ＶＩ：
【００３９】
【化２０】
（式中、Ｙ、Ｒ４、およびＲ５は上記に定義されている通りであり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはブロモ、クロロである）の化合物を式Ｖの化合物と反応させることによって（式Ｖの化合物から）得ることができる。式Ｉの化合物中の重水素の導入を、式Ｉ（Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、例えば塩酸塩形態）の化合物を適切な溶媒（系）中、重塩酸（ＤＣｌ）で処理することにより、及び、式Ｉ（Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、重水素である）の化合物の単離によって行うことができる。式Ｉの化合物が酸付加塩（塩酸など）の形態である場合、（例えば、重塩酸塩（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の形態の式Ｉの化合物において）、前記塩のＤＣｌでの処理により前記酸の水素を交換することもできる。
【００４０】
本明細書中に記載の任意の化合物（例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物、および任意選択的に置換されたピロリジン、メチルもしくはエチルピロリジン、ピペリジン、メチルもしくはエチルピペリジン）は既知であり、例えば従来の方法（例えば、類似法）に従うか、本明細書中に記載の方法にしたがって得ることができる。
【００４１】
式Ｉの化合物を含む以後「本発明の活性化合物」と呼ばれる本発明によって得られた化合物は薬理学的活性を示し、それにより医薬品として有用である。
【００４２】
例えば、本発明の活性化合物（例えば、実施例の化合物）は、臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬ）、１９９７、書類Ｍ７−Ａ４、第１７巻、第２号、「好気性で増殖する細菌の希釈抗菌薬感受性試験法」、第４版、（承認済み標準）によるインビトロでの寒天希釈試験または微量希釈試験および臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬ）、第１３巻、第２６号、Ｍ１１−Ａ４、「嫌気性菌の抗菌薬感受性試験法」（承認済み標準）、第４版、１９９７による嫌気性菌試験において、グラム陽性細菌（スタフィロコッカス（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｏｎｉａｅ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）など）ならびにマイコプラズマ、クラミジア、および偏性嫌気性菌（例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）に対して抗微生物活性（例えば、抗細菌活性）を示す。
【００４３】
本発明の活性化合物は、寒天希釈試験または微量希釈試験において上記細菌種に対してインビトロで約０．０１μｇ／ｍｌ以下〜２５μｇ／ｍｌの抗菌活性（ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ））を示し、マイコプラズマおよびクラミジアに対して活性である。ＭＩＣ＝最小阻害濃度。
【００４４】
本発明の活性化合物は、例えば、「感染動物モデルハンドブック」Ｏｔｏ Ｚａｋ ａｎｄ Ｍｅｒｌｅ Ａ．Ｓａｎｄｅ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９９にしたがって決定した、約５〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量（例えば、化合物１４−Ｏ−［（Ｎ−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリンまたは１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンのＥＤ５０値は約１１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、化合物１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリルピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンのＥＤ５０値は約７．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である）で非経口または経口投与した場合のスタフィロコッカスに対するマウスの全身感染活性を示す。
【００４５】
ＥＤ５０＝プロビット分析（ｎ＝８動物／群）によって計算した治療動物の５０％が死から保護されている適用あたりのｍｇ／ｋｇ体重の有効投薬量。
【００４６】
別の態様では、本発明は、医薬品（好ましくは抗菌薬および抗嫌気性菌薬などの抗微生物薬）として使用される本発明の化合物を提供する。
【００４７】
別の態様では、本発明は、微生物病（例えば、例えば、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、エンテロコッカスから選択される細菌によって引き起こされる疾患およびマイコプラズマ、クラミジア、偏性嫌気性菌によって引き起こされる疾患）治療用薬物の調製に使用される本発明の化合物を提供する。
【００４８】
驚くべきことに、本発明の活性化合物はまた、エリスロマイシン、テトラサイクリンに耐性をしめす株（例えば、ペニシリン耐性または多剤耐性株（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ））を含む株）に対して活性を示す。
【００４９】
別の態様では、本発明は、例えば薬学的組成物の形態の有効量の本発明の化合物をこのような治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、微生物病の予防法および治療法を提供する。
【００５０】
微生物病の予防または治療のために、適切な投薬量は、勿論、例えば使用する本発明の活性化合物、宿主、投与様式、ならびに治療条件の性質および重症度によって変化する。しかし、一般に、より多数の哺乳動物（例えば、ヒト）における満足な結果のために、望ましい一日量は、本発明の活性化合物では約０．５から３ｇの範囲であり、例えば、１日に４回まで分割して投与する。
【００５１】
本発明の活性化合物を、任意の従来の経路（例えば、好ましくは錠剤、粉末、カプセル、懸濁液の形態（非吸収性経口処方物を含む）での経口経路または注射用溶液または懸濁液の形態での非経口形態、または点鼻薬、身体用溶液、クリーム、目薬の形態での局所経路）で投与することができる。
【００５２】
本発明の活性化合物を、エリスロマイシン、テトラサイクリンと類似の様式（例えば、類似の投薬量および類似の指標）で投与することができる。本発明の活性化合物を、医薬適合性の塩の形態（酸付加塩または金属塩）または遊離形態、任意選択的に溶媒和物の形態で投与することができる。塩形態の本発明の活性化合物は、遊離形態の本発明の活性化合物と同一の種類の活性を示す。
【００５３】
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの薬学的キャリアまたは希釈剤を含む遊離形態または医薬適合性の塩の形態および／または溶媒和物の形態の本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００５４】
このような組成物を、従来の方法（例えば、類似の方法）にしたがって製造することができる。単位投薬形態は、例えば、１００ｍｇから約１ｇを含み得る。
【００５５】
本発明の活性化合物は、例えば、家禽類、ブタ、およびウシなどの動物の細菌（例えば、微生物病）の予防および治療のための動物用薬剤（例えば、動物用活性化合物）、ならびに人工受精および卵浸漬（ｅｇｇ−ｄｉｐｐｉｎｇ）技術のための希釈液（ｄｉｌｕｔｉｎｇ ｆｌｕｉｄ）としてさらに適切である。
【００５６】
別の態様では、本発明は、動物用薬剤として使用される本発明の化合物を提供する。
【００５７】
別の態様では、本発明は、例えば動物における微生物（例えば、微生物病）の予防および治療での動物用薬剤として有用な動物用組成物の調製のための本発明の化合物を提供する。
【００５８】
本発明は、さらに、例えば動物用組成物の形態の有効量の本発明の化合物をこのような治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、動物の微生物病（細菌病）の予防および治療法を提供する。
【００５９】
動物用薬剤としての本発明の活性化合物の使用のために、勿論、投薬量は、動物のサイズおよび年齢ならびに所望の効果によって変化し、例えば、予防的治療では、比較的低用量を長期（例えば、１から３週間）にわたって投与することができる。好ましい用量は飲料水では、０．０１２５から０．０５ｗ／ｖ、好ましくは０．０１２５から０．０２５ｗ／ｖであり、食品中では２０から４００ｇ／メートルトン、好ましくは２０から２００ｇ／メートルトンである。本発明の有効化合物を動物用薬剤として飲料水で雌鶏に、食料としてブタに、そして経口または非経口で（例えば、経口または非経口調製物の形態で）子ウシに投与することが好ましい。
【００６０】
本発明を示す以下の実施例では、温度は摂氏で示し、補正されていない。以下の略語を使用する：
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド。
【００６１】
実施例中で言及されるムチリン環のナンバリングを、以下の式で示す。
【００６２】
【化２１】
【００６３】
実施例１
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン
Ａ）１４−Ｏ−［（カルバミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン−トシレート
１５．２ｇのチオ尿素溶液および１０６．４ｇのプレウロムチリン−２２−Ｏ−トシレートの２５０ｍｌアセトン溶液を加熱還流し、溶媒を減圧下で除去し、１００ｍｌのヘキサンを添加する。沈殿形態を濾過し、乾燥する。１４−Ｏ−［（カルバミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン−トシレートが得られる。
【００６４】
Ｂ）１４−メルカプト−アセチル−ムチリン
４．７ｇのピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）の２５ｍｌのＨ２Ｏ溶液を１２．２ｇの１４−Ｏ−［（カルバミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン−トシレートの２０ｍｌエタノールおよび３５ｍｌのＨ２Ｏ溶液に添加する（約９０℃に加温）。得られた反応混合物に１００ｍｌｎＣＣｌ４を添加し、混合物を加熱還流した。得られた二相系を分離し、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発によって除去する。
【００６５】
Ｃ）Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン
３．４８ｇの３−（Ｒ）−ヒドロキシピペリジン、８．７２ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート、および４．０ｇのＭ−メチル−モルホリンの７０ｍｌのジオキサンの懸濁液を、室温で撹拌する。得られた混合物から、溶媒を蒸発によって除去し、蒸発残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去する。
【００６６】
５．０８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンが得られ、これをさらなる反応のためにさらに精製することなく使用することができる。
【００６７】
Ｄ）Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン
５．０８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンおよび８．７ｇのメタンスルホン酸無水物の１００ｍｌピリジン溶液を室温で撹拌する。ピリジンを減圧蒸留によって除去し、得られた蒸留残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去して乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーによって精製する。
【００６８】
３．８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンが得られる。
【００６９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＳＯ２ＣＨ３）、３．２〜３．６（ｍ，４Ｈ，ＣＨＮ）、３．０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２）、１．４（ｍ，９Ｈ，ｔｅｒｔ．ブチル）。
【００７０】
Ｅ）１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニルアセチル］−ムチリン
１．９７ｇの２２−メルカプト−アセチル−プレウロムチリン、１．３９ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン、および０．１２ｇのアトリウムの５０ｍｌとＨ溶液を９０℃に加熱する。混合物の溶媒を減圧乾燥による蒸発によって除去し、残渣をクロマトグラフィーに供する。２．５ｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニルアセチル］−ムチリンが得られる。
【００７１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．４５、５．３５．５、２（３×ｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．７４（ｄ，１Ｈ，５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、ＡＢシステム：３．１２、３．１８（Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ２２）、３．２、２．９５、２．６５、２．６（４×ｍ，ＣＨ２ＮＣＨ２）、２．８５（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．１８、１．４５（２×Ｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２×ｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【００７２】
Ｆ）塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリルピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン
２８０ｍｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニルアセチル］−ムチリンの２０ｍｌメチルクロリドおよび１ｍｌ ＴＦＡ溶液を室温で約３０分間撹拌し、得られた混合物の溶媒を減圧乾燥によって除去する。４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した得られた蒸発残渣に、５５ｍｇのＮ−メチルモルホリン、１１０ｍｇのＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリン、および１０５ｍｇのＤＣＣを添加する。得られた混合物を撹拌し、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過して取り出す。得られた濾過物由来の溶媒を蒸発によって除去し、蒸発残渣をクロマトグラフィーに供する。１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブチリルピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンが得られ、ＴＦＡで処理する。得られた混合物の溶媒を蒸発乾燥によって除去し、蒸発残渣を塩酸エーテルで処理する。固体で無定形の塩酸形態１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリルピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンが得られる。
【００７３】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３３０Ｋ）：６．４５、５．３５、５，２（３×ｍ、Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．７４（ｄ，１Ｈ，５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、５．４５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．１（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ）、３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、ＡＢシステム：３．１２、３．１８、（Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ２２）、３．２、２．９５、２．６５、２．６（４×ｍ，ＣＨ２ＮＣＨ２）、２．８（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．１８、１．４５（２×Ｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２×ｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、０．７８、０．８４（２ｘｄ，（ＣＨ３）２ＣＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【００７４】
実施例２
１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−アミノ−ブチリルピペリジン−４−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン
実施例１に記載の方法に従うが、適切な出発物質（例えば、３−ヒドロキシメチル−ピペリジンの代わりに４−ヒドロキシメチル−ピペリジン）を使用して、塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル４−イル）スルファニル）アセチル］−ムチリンを得る。
【００７５】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１（ｂ，３Ｈ，ＮＨ３ ＋）、６．２〜６．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１９）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４）、５．１〜５．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２０）、４．２５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＯ）、４．１、４．２５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．８〜３．９５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．４（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．０〜３．２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ）、２．８〜２．９５（ｍ，１Ｈ，ｓＣＨ）、２．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）、３．２５〜３．４（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＯ）、１．０、１．３９（２×ｓ、（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．９３、０．９８（２×ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）、０．６５、０．８５（２×ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７）．
【００７６】
実施例３
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン
Ａ）Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピペリジン
３．４８ｇの３（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピペリジン、８．７２ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル−カーボネート、および４．０ｇのＮ−メチル−モルホリンの７０ｍｌジオキサン懸濁液を室温で約１８時間撹拌する。得られた混合物から、溶媒を蒸発によって除去し、蒸発残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去する。５．０８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンが得られ、これをさらなる反応のためにさらに精製することなく使用することができる。
【００７７】
Ｂ）Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン
５．０８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンおよび８．７ｇのメタンスルホン酸無水物の１００ｍｌピリジン溶液を室温で２２時間撹拌する。得られた混合物からピリジンを蒸留（高圧）によって除去し、得られた蒸留残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。得られた有機層を１Ｎ ＨＣｌで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去する。蒸発残渣をクロマトグラフィーに供する。３．８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジンが得られる。
【００７８】
Ｃ）１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン
１．９７ｇの２２−メルカプト−プレウロムチリン、１．３９ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン、および０．１２ｇのナトリウムの５０ｍｌ ＥｔＯＨ溶液を、約９０℃に加熱する。得られた混合物の溶媒を蒸発によって除去し、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに供する。２．５ｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンが得られる。
【００７９】
Ｄ）塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）メチルスルファニルアセチル］−ムチリン
２８０ｍｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンの２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および１ｍｌ ＴＦＡ溶液を室温で約３０分間撹拌し、得られた混合物の溶媒を蒸発によって除去する。得られた蒸発残渣を４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５５ｍｇのＮ−メチルモルホリン、１１０ｍｇのＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリン、および１０５ｍｇのＤＣＣを添加し、得られた混合物を撹拌する。得られた混合物から固体（沈殿したジシクロヘキシル尿素）を濾過して取り出し、得られた濾過物をクロマトグラフィーに供する。１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンが得られ、これをＴＦＡおよび塩酸エーテルで処理する。塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）メチルスルファニルアセチル］−ムチリンが得られる。
【００８０】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．１〜６．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１９）、５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４）、５．５〜５．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２０）、４．２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨＣＯ，ＮＣＨ）、３．７５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．２８〜３．３５（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＯ）、３．１（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２）、１．０８、１．３６（２×ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８、０．９５、０．９８（２×ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）、０．６５、０．８３（２×ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７）．
【００８１】
実施例４
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン
実施例３に記載の方法に従うが、適切な出発物質（例えば、３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピペリジンの代わりに２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジンおよびＮ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリンの代わりにＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリン）を使用して、塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンを得る。
【００８２】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：回転異性体、８．１（ｂ，３Ｈ，ＮＨ３）、６．１〜６．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１９）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４）、５．５〜５．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２０）、４．１５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＯ）、３．９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．６（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．２８〜３．３５（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＯ）、２．６８、２．８５（２×ｄｄ、２Ｈ，ＣＨＣＨ２Ｓ）、１．０８、１．３６（２×ｓ、６Ｈ（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．９５、０．９８（２×ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ、０．６５、０．８３（２×ｄ，６Ｈ（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７）．
【００８３】
実施例５
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］−ムチリン
実施例１に記載の方法に従うが、適切な出発物質（例えば、Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンの代わりにＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピロリジン）を使用して、塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを得る。
【００８４】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３３０Ｋ）：６．４５、５．３５、５，２（３×ｍ、Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．６４（ｄ，１Ｈ，５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、６．３（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９５（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ）、３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、ＡＢ系：３．０、３．１、（Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ２２）、３．２、２．９５、２．６５、２．６（４×ｍ，ＣＨ２ＮＣＨ２）、２．８（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．１８、１．４５（２×ｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２×ｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、０．８６、０．８４（２×ｄ，（ＣＨ３）２ＣＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【００８５】
実施例６
１４−Ｏ−［（Ｎ−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリン
実施例１に記載の方法に従うが、適切な出発物質（例えば、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリンの代わりにＮ，Ｎ’−ＢＯＣ−（Ｒ）−ヒスチジン）を使用して、塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリンを得る。
【００８６】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３３０Ｋ）：７．４５、６．７３（２×ｓ、ヒスチジン）、６．２５、５．１、５，２（３×ｍ、Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）５．５９（ｄ，１Ｈ，５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、５．４５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．５（ｄ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．６、３．４（２×ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２）、３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．４（ｍ，２Ｈ，ＨｉｓＣＨ２）、ＡＢＸ系：３．１２、３．６８、（Ｊ＝１４．１Ｈｚ，６．５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨＳ）、３．２、２．９５、２．６５、２．６（４×ｍ，ＣＨ２ＮＣＨ２）、２．７（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．１８、１．４５（２×Ｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２×ｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
本発明は、抗微生物（抗細菌）活性を有する化合物に関し、より詳細には、本発明はムチリン（ｍｕｔｉｌｉｎ）に関する。
【０００２】
１つの態様では、本発明は、式：
【０００３】
【化８】
Ｒ１は式：
【０００４】
【化９】
Ｒ３およびＲ’３は水素、重水素、またはハロゲンであり、
Ｒ４は水素またはアルキル（例えば、（Ｃ１〜４）アルキル）であり、
Ｒ５は水素またはアルキル（例えば、（Ｃ１〜４）アルキル）であり、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素または重水素であり、
Ｒ９はアミノ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはメルカプトであり、Ｘが酸素の場合、Ｒ９はさらに水素であり、
Ｒ１０は水素またはアルキル（例えば、（Ｃ１〜４）アルキル）であり、
Ｒ’１０はアルキル（例えば、（Ｃ１〜４）アルキル）であり、
Ｘは硫黄、酸素、ＮＲ１０、またはＮ＋（Ｒ’１０）２（例えば、適切な陰イオンの存在下）であり、
Ｙは硫黄または酸素であり、
ｍは０、１、または２であり、
但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、残基Ｙを介してピペリジン環に結合する式Ｉの基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれか、好ましくは（Ｓ）配置であり、
例えば、但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、Ｒ９の一部は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり、例えば、Ｒ９がアミノ基で置換されたアルキルである場合、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり；例えば、但し、式Ｉの化合物においてｍが０の場合、式Ｉの一部は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり、
例えば、Ｒ９がアミノで置換されたアルキルである場合、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである）の化合物を提供する。
【０００５】
式Ｎ＋（Ｒ’１０）２の基中の陰イオンには、適切な陰イオン（例えば、アンモニウム基における対イオンとして一般的な陰イオン）が含まれる。
【０００６】
式Ｉの化合物では、
Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は好ましくは水素であり、ＲおよびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジンまたはピペリジン（但し、この場合）（例えば、非置換ピロリジンもしくはピペリジン（さらに式−Ｃ＝（＝Ｘ）Ｒ９の基で置換されている）または置換ピロリジンもしくはピペリジン（さらに式−Ｃ＝（＝Ｘ）Ｒ９の基で置換されている）（例えば、有機化学（例えば、プレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）化学）で一般的な１つまたは複数の基で置換された式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９の基でさらに置換された））を形成する。好ましくは、ピロリジンまたはピペリジンは（式−Ｃ＝（＝Ｘ）Ｒ９の基で置換されているほかは）置換されていない。式Ｉの化合物では、ピロリジンおよびピペリジンには基−Ｎ（Ｒ１）が含まれ、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｙに結合している。基−Ｎ（Ｒ１）および基−（ＣＨ２）ｍ−Ｙは、隣接するか、ピロリジンまたはピペリジン環中の別の位置（例えば、ピペリジンの場合、１，２位；１，３位；１，４位；１，５位；および１，６位、好ましくは、ピペリジンの場合は１，３位または１，４位、ピロリジン環の場合は１，２位または１，３位）に存在することができ、
Ｒ９は、好ましくは、アルキル（例えば、（Ｃ１〜４）アルキルなどの（Ｃ１〜８）アルキル、例えばプレウロムチリン化学で一般的な基（例えば、１つまたは複数のアミノ、１つまたは２つの窒素原子を含む５員環または６員環のヘテロシクリル（例えば、イミダゾリル））で置換された非置換または置換アルキル）である。Ｒ９がアミノで置換されたアルキルおよび例えばヘテロシクリルである場合、Ｒ９は好ましくはカルボキシル基が切断された場合に残存するアミノ酸の一部であり、例えば、基−Ｃ（＝Ｘ）（式中、Ｘは酸素である）は、前記アミノ酸のカルボニル部分とみなすことができる）、
Ｘは好ましくは酸素であり、
Ｙは好ましくは硫黄であり、
ｍは好ましくは０または１である。
【０００７】
本明細書で他に定義されていない場合、ヘテロシクリルには、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択される１から４個のヘテロ原子（例えば、Ｎ）を有する５員環または６員環が含まれる。ヘテロシクリルには、例えば、有機化学（例えば、プレウロムチリン化学）で一般的な基で置換された非置換または置換ヘテロシクリルが含まれ、それは場合によってさらなる環（系）と縮合している。ヘテロシクリルには、非置換または置換ヘテロシクリルが含まれ、例えば、有機化学（例えば、プレウロムチリン化学）で一般的な基で置換されたヘテロシクリルが含まれる。アルキルには、（Ｃ１〜８）アルキル（例えば、（Ｃ１〜４）アルキル）が含まれる。アリールには、フェニルが含まれる。アミノには、遊離アミン基、アルキルアミン、およびジアルキルアミンが含まれる。
【０００８】
別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、
Ｒ１は、式Ｉ
【０００９】
【化１０】
ＲおよびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンまたはピロリジンを形成し、Ｒ９はアルキルであり、Ｘは酸素であり、Ｙは硫黄であり、ｍは０または１であり、
但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、残基Ｙを介してピペリジン環に結合する式Ｉの基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれか、好ましくは（Ｓ）配置であり、
例えば、但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、Ｒ９の一部は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり（例えば、Ｒ９がアミノで置換されたアルキルである場合、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり、
但し、式Ｉの化合物においてｍが０の場合、式Ｉの一部は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである（例えば、Ｒ９がアミノで置換されたアルキルである場合、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである）の化合物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式：
【００１１】
【化１１】
【００１２】
別の態様では、本発明は、式：
【００１３】
【化１２】
【００１４】
【化１３】
【００１５】
別の態様では、本発明は、式：
【００１６】
【化１４】
【００１７】
【化１５】
Ｒ５ｒまたはＲ５ｓは水素または１つもしくは複数の置換基、好ましくは水素であり、
Ｒ１ｒまたはＲ１ｓはそれぞれカルボキシル基が切断された場合に残存するアミノ酸の一部であり、式Ｉの化合物では、硫黄原子を介してピペリジン環に結合した基は、（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり、基Ｒ１ｒまたはＲ１ｓでは、アミノ酸残基のアミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである）の化合物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、例えば、遊離形態または塩形態（例えば、塩酸との塩（塩酸塩など））における、例えば、以下の
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンを含む）、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル−ピペリジン−４−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−４−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル−ピペリジン−４−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンを含む）、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｒ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン（例えば、
（１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンなど）を含む）
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンなど）を含む）、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］−ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを含む）、ならびに、
１４−Ｏ−［（Ｎ−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリン（例えば、
１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリンおよび
１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｓ）−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリンを含む）からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１９】
１４−Ｏ−［（Ｎ−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリンは、１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−（イミダゾール−４−イル）−２−プロピル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリンである。
【００２０】
本発明によって提供される化合物を、以下「本発明の化合物」と呼ぶ。本発明の化合物には、任意の形態（例えば、遊離形態、塩の形態および溶媒和物の形態、ならびに塩と溶媒和物の形態）の化合物が含まれる。式Ｉの化合物には、式Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｑ’、Ｉｒ、およびＩｓの化合物が含まれる。
【００２１】
別の態様では、本発明は、塩の形態、または、塩および溶媒和物の形態、または、溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
式Ｉの化合物の塩には、薬学的に許容される塩（例えば、金属塩または酸付加塩が含まれる）が含まれる。金属塩には、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が含まれ、酸付加塩には式Ｉの化合物の酸との塩（例えば、フマル酸水素、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、重塩酸（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ））が含まれる。遊離形態の式Ｉの化合物を、対応する塩形態の化合物に変換することおよびその逆ができる。遊離形態または塩および溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を、対応する遊離形態または塩および非溶媒和物の形態に変換することおよびその逆ができる。
【００２３】
本発明の化合物は、異性体および異性体の混合物の形態（例えば、光学異性体、シス−トランス配置異性体）で存在することができる。本発明の化合物は、例えば、不斉炭素原子を含むことができるので、ジアステレオ異性体およびその混合物（例えば、エピマー）の形態で存在することができる。例えば、式Ｉの化合物では、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｙを介してピロリジンまたはピペリジン環に結合した基は、（Ｒ）配置および（Ｓ）配置（例えば、その混合物を含む）であり得る。例えば、Ｒ９がアミンで置換されたアルキルである場合、例えば、Ｒ９はカルボキシル基が切断した場合に残存するアミノ酸の一部であり、前記Ｒ９中のアミン基は、（Ｓ）配置または（Ｒ）配置（例えば、その混合物を含む）であり得る。
【００２４】
異性体、ジアステレオ異性体、およびエピマー混合物を、従来の方法によって適切に分離して純粋な異性体を得ることができる。純粋な異性体を、例えば、従来の方法に従うか、その類似法に従うか、本明細書中に記載の方法に従って適切に生成することもできる。
【００２５】
本発明は、任意の異性体形態および任意の異性体の混合物の本発明の化合物（但し、ＲおよびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳ（硫黄）であり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、前記残基Ｙを介してピペリジン環に結合した式Ｉの基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれか、好ましくは（Ｓ）配置であり、
例えば、但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、Ｒ９の一部は（Ｓ）配位または（Ｒ）配位であり（例えば、Ｒ９がアミノで置換されたアルキルである場合、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである）、
但し、例えば、式Ｉの化合物においてｍが０の場合、式Ｉの一部は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである（例えば、Ｒ９がアミノで置換されたアルキルである場合、アミン基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかである）を含む。
【００２６】
好ましくは、式Ｉの化合物のムチリン環の立体配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）は、天然に生成されるムチリンと同一である。
【００２７】
本発明の化合物を、例えば、従来の方法に従うか、その類似法に従うか、本明細書中に記載の方法に従って適切に生成することができる。
【００２８】
別の態様では、本発明は、
ａ．式：
【００２９】
【化１６】
の化合物を尿素またはチオ尿素と反応させ、その後還元して式：
【００３０】
【化１７】
ｂ．工程ａで定義の式ＩＩＩの化合物を窒素原子上に式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９（式中、ＸおよびＲ９は上記に定義されている通り）の基を有する反応性誘導体の形態（例えば、メシレートまたはトシレートの形態）の任意選択的に置換されたピロリジン、メチルもしくはエチルピロリジン、ピペリジン、メチルもしくはエチルピペリジン（＝メチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン）と反応させて式ＩＶ：
【００３１】
【化１８】
ｃ．工程ｂで定義の化合物ＩＶの化合物に重水素を導入して式Ｉの化合物（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、およびｍは上記に定義された通りであり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は重水素である）を得る工程とを含む、上記の式Ｉの化合物の生成法を提供する。
【００３２】
基は保護されてなくても保護されていてもよく、所望ならば、任意の工程（例えば、従来の方法（例えば、類似の方法）による）で脱保護することができる。
【００３３】
例えば、窒素原子に式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９（式中、Ｒ９はアミンで置換されたアルキルである）の基を有する任意選択的に置換されたピロリジン、メチルもしくはエチルピロリジン、ピペリジン、メチルもしくはエチルピペリジン（＝メチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン）では、前記アミン基は保護されていても保護されていなくても良い。適切な保護基には、例えば、従来の保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）など）が含まれる。
【００３４】
上記定義の工程ｂでそれぞれメチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン環に結合したメタンまたはトルエンスルホン酸残基が（Ｒ）配置である場合、得られる式ＩＶの化合物は、一定の形態であってよく、硫黄原子を介してメチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン環に結合した基は（Ｓ）配置であり、上記定義の工程ｂでそれぞれメチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン環に結合したメタン−またはトルエンスルホン酸が（Ｓ）配置である場合、得られる式ＩＶの化合物は、一定の形態であってよく、硫黄原子を介してメチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン環に結合した基は（Ｒ）配置である（ワルデン反転）。
【００３５】
上記定義の工程ｂで式ＩＩＩの化合物との反応に使用したメチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン環に結合した式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９の基がアミンで置換されたアルキル（例えば、カルボキシル基が切断された場合に残存するアミノ酸の一部）であり、前記アミンは（Ｒ）配置である場合、式ＩＶの化合物が得られ、前記アミンは（Ｒ）配置である。上記定義の工程ｂで式ＩＩＩの化合物との反応に使用したメチル−、エチル−ピロリジンまたはピペリジン環に結合した式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９の基がアミン置換アルキル（例えば、カルボキシル基が切断された場合に残存するアミノ酸の一部）であり、前記アミンは（Ｓ）配置である場合、式ＩＶの化合物が得られ、前記アミンは（Ｓ）配置である。
【００３６】
式Ｉ（Ｒ３およびＲ’３は重水素またはハロゲンである）の化合物の製造は、例えば、式Ｖ：
【００３７】
【化１９】
【００３８】
好ましくは、式ＩＩの化合物を、式ＶＩ：
【００３９】
【化２０】
【００４０】
本明細書中に記載の任意の化合物（例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物、および任意選択的に置換されたピロリジン、メチルもしくはエチルピロリジン、ピペリジン、メチルもしくはエチルピペリジン）は既知であり、例えば従来の方法（例えば、類似法）に従うか、本明細書中に記載の方法にしたがって得ることができる。
【００４１】
式Ｉの化合物を含む以後「本発明の活性化合物」と呼ばれる本発明によって得られた化合物は薬理学的活性を示し、それにより医薬品として有用である。
【００４２】
例えば、本発明の活性化合物（例えば、実施例の化合物）は、臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬ）、１９９７、書類Ｍ７−Ａ４、第１７巻、第２号、「好気性で増殖する細菌の希釈抗菌薬感受性試験法」、第４版、（承認済み標準）によるインビトロでの寒天希釈試験または微量希釈試験および臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬ）、第１３巻、第２６号、Ｍ１１−Ａ４、「嫌気性菌の抗菌薬感受性試験法」（承認済み標準）、第４版、１９９７による嫌気性菌試験において、グラム陽性細菌（スタフィロコッカス（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｏｎｉａｅ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）など）ならびにマイコプラズマ、クラミジア、および偏性嫌気性菌（例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）に対して抗微生物活性（例えば、抗細菌活性）を示す。
【００４３】
本発明の活性化合物は、寒天希釈試験または微量希釈試験において上記細菌種に対してインビトロで約０．０１μｇ／ｍｌ以下〜２５μｇ／ｍｌの抗菌活性（ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ））を示し、マイコプラズマおよびクラミジアに対して活性である。ＭＩＣ＝最小阻害濃度。
【００４４】
本発明の活性化合物は、例えば、「感染動物モデルハンドブック」Ｏｔｏ Ｚａｋ ａｎｄ Ｍｅｒｌｅ Ａ．Ｓａｎｄｅ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９９にしたがって決定した、約５〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量（例えば、化合物１４−Ｏ−［（Ｎ−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリンまたは１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンのＥＤ５０値は約１１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、化合物１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリルピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンのＥＤ５０値は約７．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である）で非経口または経口投与した場合のスタフィロコッカスに対するマウスの全身感染活性を示す。
【００４５】
ＥＤ５０＝プロビット分析（ｎ＝８動物／群）によって計算した治療動物の５０％が死から保護されている適用あたりのｍｇ／ｋｇ体重の有効投薬量。
【００４６】
別の態様では、本発明は、医薬品（好ましくは抗菌薬および抗嫌気性菌薬などの抗微生物薬）として使用される本発明の化合物を提供する。
【００４７】
別の態様では、本発明は、微生物病（例えば、例えば、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、エンテロコッカスから選択される細菌によって引き起こされる疾患およびマイコプラズマ、クラミジア、偏性嫌気性菌によって引き起こされる疾患）治療用薬物の調製に使用される本発明の化合物を提供する。
【００４８】
驚くべきことに、本発明の活性化合物はまた、エリスロマイシン、テトラサイクリンに耐性をしめす株（例えば、ペニシリン耐性または多剤耐性株（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ））を含む株）に対して活性を示す。
【００４９】
別の態様では、本発明は、例えば薬学的組成物の形態の有効量の本発明の化合物をこのような治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、微生物病の予防法および治療法を提供する。
【００５０】
微生物病の予防または治療のために、適切な投薬量は、勿論、例えば使用する本発明の活性化合物、宿主、投与様式、ならびに治療条件の性質および重症度によって変化する。しかし、一般に、より多数の哺乳動物（例えば、ヒト）における満足な結果のために、望ましい一日量は、本発明の活性化合物では約０．５から３ｇの範囲であり、例えば、１日に４回まで分割して投与する。
【００５１】
本発明の活性化合物を、任意の従来の経路（例えば、好ましくは錠剤、粉末、カプセル、懸濁液の形態（非吸収性経口処方物を含む）での経口経路または注射用溶液または懸濁液の形態での非経口形態、または点鼻薬、身体用溶液、クリーム、目薬の形態での局所経路）で投与することができる。
【００５２】
本発明の活性化合物を、エリスロマイシン、テトラサイクリンと類似の様式（例えば、類似の投薬量および類似の指標）で投与することができる。本発明の活性化合物を、医薬適合性の塩の形態（酸付加塩または金属塩）または遊離形態、任意選択的に溶媒和物の形態で投与することができる。塩形態の本発明の活性化合物は、遊離形態の本発明の活性化合物と同一の種類の活性を示す。
【００５３】
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの薬学的キャリアまたは希釈剤を含む遊離形態または医薬適合性の塩の形態および／または溶媒和物の形態の本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００５４】
このような組成物を、従来の方法（例えば、類似の方法）にしたがって製造することができる。単位投薬形態は、例えば、１００ｍｇから約１ｇを含み得る。
【００５５】
本発明の活性化合物は、例えば、家禽類、ブタ、およびウシなどの動物の細菌（例えば、微生物病）の予防および治療のための動物用薬剤（例えば、動物用活性化合物）、ならびに人工受精および卵浸漬（ｅｇｇ−ｄｉｐｐｉｎｇ）技術のための希釈液（ｄｉｌｕｔｉｎｇ ｆｌｕｉｄ）としてさらに適切である。
【００５６】
別の態様では、本発明は、動物用薬剤として使用される本発明の化合物を提供する。
【００５７】
別の態様では、本発明は、例えば動物における微生物（例えば、微生物病）の予防および治療での動物用薬剤として有用な動物用組成物の調製のための本発明の化合物を提供する。
【００５８】
本発明は、さらに、例えば動物用組成物の形態の有効量の本発明の化合物をこのような治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、動物の微生物病（細菌病）の予防および治療法を提供する。
【００５９】
動物用薬剤としての本発明の活性化合物の使用のために、勿論、投薬量は、動物のサイズおよび年齢ならびに所望の効果によって変化し、例えば、予防的治療では、比較的低用量を長期（例えば、１から３週間）にわたって投与することができる。好ましい用量は飲料水では、０．０１２５から０．０５ｗ／ｖ、好ましくは０．０１２５から０．０２５ｗ／ｖであり、食品中では２０から４００ｇ／メートルトン、好ましくは２０から２００ｇ／メートルトンである。本発明の有効化合物を動物用薬剤として飲料水で雌鶏に、食料としてブタに、そして経口または非経口で（例えば、経口または非経口調製物の形態で）子ウシに投与することが好ましい。
【００６０】
本発明を示す以下の実施例では、温度は摂氏で示し、補正されていない。以下の略語を使用する：
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド。
【００６１】
実施例中で言及されるムチリン環のナンバリングを、以下の式で示す。
【００６２】
【化２１】
実施例１
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル−ピペリジン−３−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン
Ａ）１４−Ｏ−［（カルバミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン−トシレート
１５．２ｇのチオ尿素溶液および１０６．４ｇのプレウロムチリン−２２−Ｏ−トシレートの２５０ｍｌアセトン溶液を加熱還流し、溶媒を減圧下で除去し、１００ｍｌのヘキサンを添加する。沈殿形態を濾過し、乾燥する。１４−Ｏ−［（カルバミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン−トシレートが得られる。
【００６４】
Ｂ）１４−メルカプト−アセチル−ムチリン
４．７ｇのピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）の２５ｍｌのＨ２Ｏ溶液を１２．２ｇの１４−Ｏ−［（カルバミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン−トシレートの２０ｍｌエタノールおよび３５ｍｌのＨ２Ｏ溶液に添加する（約９０℃に加温）。得られた反応混合物に１００ｍｌｎＣＣｌ４を添加し、混合物を加熱還流した。得られた二相系を分離し、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発によって除去する。
【００６５】
Ｃ）Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン
３．４８ｇの３−（Ｒ）−ヒドロキシピペリジン、８．７２ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート、および４．０ｇのＭ−メチル−モルホリンの７０ｍｌのジオキサンの懸濁液を、室温で撹拌する。得られた混合物から、溶媒を蒸発によって除去し、蒸発残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去する。
【００６６】
５．０８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンが得られ、これをさらなる反応のためにさらに精製することなく使用することができる。
【００６７】
Ｄ）Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン
５．０８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンおよび８．７ｇのメタンスルホン酸無水物の１００ｍｌピリジン溶液を室温で撹拌する。ピリジンを減圧蒸留によって除去し、得られた蒸留残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去して乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーによって精製する。
【００６８】
３．８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンが得られる。
【００６９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＳＯ２ＣＨ３）、３．２〜３．６（ｍ，４Ｈ，ＣＨＮ）、３．０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２）、１．４（ｍ，９Ｈ，ｔｅｒｔ．ブチル）。
【００７０】
Ｅ）１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニルアセチル］−ムチリン
１．９７ｇの２２−メルカプト−アセチル−プレウロムチリン、１．３９ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン、および０．１２ｇのアトリウムの５０ｍｌとＨ溶液を９０℃に加熱する。混合物の溶媒を減圧乾燥による蒸発によって除去し、残渣をクロマトグラフィーに供する。２．５ｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニルアセチル］−ムチリンが得られる。
【００７１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．４５、５．３５．５、２（３×ｍ，Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．７４（ｄ，１Ｈ，５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、ＡＢシステム：３．１２、３．１８（Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ２２）、３．２、２．９５、２．６５、２．６（４×ｍ，ＣＨ２ＮＣＨ２）、２．８５（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．１８、１．４５（２×Ｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２×ｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【００７２】
Ｆ）塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリルピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン
２８０ｍｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニルアセチル］−ムチリンの２０ｍｌメチルクロリドおよび１ｍｌ ＴＦＡ溶液を室温で約３０分間撹拌し、得られた混合物の溶媒を減圧乾燥によって除去する。４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した得られた蒸発残渣に、５５ｍｇのＮ−メチルモルホリン、１１０ｍｇのＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリン、および１０５ｍｇのＤＣＣを添加する。得られた混合物を撹拌し、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過して取り出す。得られた濾過物由来の溶媒を蒸発によって除去し、蒸発残渣をクロマトグラフィーに供する。１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−ブチリルピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンが得られ、ＴＦＡで処理する。得られた混合物の溶媒を蒸発乾燥によって除去し、蒸発残渣を塩酸エーテルで処理する。固体で無定形の塩酸形態１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリルピペリジン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）アセチル］ムチリンが得られる。
【００７３】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３３０Ｋ）：６．４５、５．３５、５，２（３×ｍ、Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．７４（ｄ，１Ｈ，５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、５．４５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．１（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ）、３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、ＡＢシステム：３．１２、３．１８、（Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ２２）、３．２、２．９５、２．６５、２．６（４×ｍ，ＣＨ２ＮＣＨ２）、２．８（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．１８、１．４５（２×Ｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２×ｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、０．７８、０．８４（２ｘｄ，（ＣＨ３）２ＣＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【００７４】
実施例２
１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２−アミノ−ブチリルピペリジン−４−イル）スルファニル）アセチル］ムチリン
実施例１に記載の方法に従うが、適切な出発物質（例えば、３−ヒドロキシメチル−ピペリジンの代わりに４−ヒドロキシメチル−ピペリジン）を使用して、塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル４−イル）スルファニル）アセチル］−ムチリンを得る。
【００７５】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１（ｂ，３Ｈ，ＮＨ３ ＋）、６．２〜６．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１９）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４）、５．１〜５．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２０）、４．２５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＯ）、４．１、４．２５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．８〜３．９５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．４（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．０〜３．２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ）、２．８〜２．９５（ｍ，１Ｈ，ｓＣＨ）、２．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）、３．２５〜３．４（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＯ）、１．０、１．３９（２×ｓ、（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．９３、０．９８（２×ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）、０．６５、０．８５（２×ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７）．
【００７６】
実施例３
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン
Ａ）Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピペリジン
３．４８ｇの３（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピペリジン、８．７２ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル−カーボネート、および４．０ｇのＮ−メチル−モルホリンの７０ｍｌジオキサン懸濁液を室温で約１８時間撹拌する。得られた混合物から、溶媒を蒸発によって除去し、蒸発残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去する。５．０８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンが得られ、これをさらなる反応のためにさらに精製することなく使用することができる。
【００７７】
Ｂ）Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン
５．０８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジンおよび８．７ｇのメタンスルホン酸無水物の１００ｍｌピリジン溶液を室温で２２時間撹拌する。得られた混合物からピリジンを蒸留（高圧）によって除去し、得られた蒸留残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。得られた有機層を１Ｎ ＨＣｌで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去する。蒸発残渣をクロマトグラフィーに供する。３．８ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジンが得られる。
【００７８】
Ｃ）１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン
１．９７ｇの２２−メルカプト−プレウロムチリン、１．３９ｇのＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン、および０．１２ｇのナトリウムの５０ｍｌ ＥｔＯＨ溶液を、約９０℃に加熱する。得られた混合物の溶媒を蒸発によって除去し、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに供する。２．５ｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンが得られる。
【００７９】
Ｄ）塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）メチルスルファニルアセチル］−ムチリン
２８０ｍｇの１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンの２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および１ｍｌ ＴＦＡ溶液を室温で約３０分間撹拌し、得られた混合物の溶媒を蒸発によって除去する。得られた蒸発残渣を４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５５ｍｇのＮ−メチルモルホリン、１１０ｍｇのＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリン、および１０５ｍｇのＤＣＣを添加し、得られた混合物を撹拌する。得られた混合物から固体（沈殿したジシクロヘキシル尿素）を濾過して取り出し、得られた濾過物をクロマトグラフィーに供する。１４−Ｏ−［（Ｎ−ＢＯＣ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンが得られ、これをＴＦＡおよび塩酸エーテルで処理する。塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）メチルスルファニルアセチル］−ムチリンが得られる。
【００８０】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．１〜６．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１９）、５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４）、５．５〜５．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２０）、４．２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨＣＯ，ＮＣＨ）、３．７５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．２８〜３．３５（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＯ）、３．１（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２）、１．０８、１．３６（２×ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８、０．９５、０．９８（２×ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）、０．６５、０．８３（２×ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７）．
【００８１】
実施例４
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリン
実施例３に記載の方法に従うが、適切な出発物質（例えば、３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピペリジンの代わりに２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジンおよびＮ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリンの代わりにＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリン）を使用して、塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−メチルスルファニルアセチル］−ムチリンを得る。
【００８２】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：回転異性体、８．１（ｂ，３Ｈ，ＮＨ３）、６．１〜６．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１９）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１４）、５．５〜５．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２０）、４．１５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＯ）、３．９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．６（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１）、３．２８〜３．３５（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＯ）、２．６８、２．８５（２×ｄｄ、２Ｈ，ＣＨＣＨ２Ｓ）、１．０８、１．３６（２×ｓ、６Ｈ（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．９５、０．９８（２×ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ、０．６５、０．８３（２×ｄ，６Ｈ（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７）．
【００８３】
実施例５
１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］−ムチリン
実施例１に記載の方法に従うが、適切な出発物質（例えば、Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンの代わりにＮ−ＢＯＣ−３（Ｒ）−メチルスルホニルオキシ−ピロリジン）を使用して、塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（３−メチル−２（Ｒ）−アミノ−ブチリル）−ピロリジン−３−イル）−スルファニルアセチル］−ムチリンを得る。
【００８４】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３３０Ｋ）：６．４５、５．３５、５，２（３×ｍ、Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）、５．６４（ｄ，１Ｈ，５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、６．３（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９５（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ）、３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、ＡＢ系：３．０、３．１、（Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ２２）、３．２、２．９５、２．６５、２．６（４×ｍ，ＣＨ２ＮＣＨ２）、２．８（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．１８、１．４５（２×ｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２×ｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、０．８６、０．８４（２×ｄ，（ＣＨ３）２ＣＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【００８５】
実施例６
１４−Ｏ−［（Ｎ−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリン
実施例１に記載の方法に従うが、適切な出発物質（例えば、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリンの代わりにＮ，Ｎ’−ＢＯＣ−（Ｒ）−ヒスチジン）を使用して、塩酸塩形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−ヒスチジニル−ピロリジン−３−イル）スルファニルアセチル］ムチリンを得る。
【００８６】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３３０Ｋ）：７．４５、６．７３（２×ｓ、ヒスチジン）、６．２５、５．１、５，２（３×ｍ、Ｈ１９，Ｈ２０，Ｈ２１）５．５９（ｄ，１Ｈ，５，２Ｈｚ，Ｈ１４）、５．４５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．５（ｄ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．６、３．４（２×ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２）、３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．４（ｍ，２Ｈ，ＨｉｓＣＨ２）、ＡＢＸ系：３．１２、３．６８、（Ｊ＝１４．１Ｈｚ，６．５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨＳ）、３．２、２．９５、２．６５、２．６（４×ｍ，ＣＨ２ＮＣＨ２）、２．７（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ）、１．１８、１．４５（２×Ｓ，（ＣＨ３）１５，（ＣＨ３）１８）、０．７５、０．８８（２×ｄ，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１６，（ＣＨ３）１７，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
Claims (11)
- 式：
Ｒ１は式：
Ｒ３およびＲ’３は水素、重水素、またはハロゲンであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５は水素またはアルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素または重水素であり、
Ｒ９はアミノ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはメルカプトであり、Ｘが酸素の場合、Ｒ９はさらに水素であり、
Ｒ１０は水素またはアルキルであり、
Ｒ’１０はアルキルであり、
Ｘは硫黄、酸素、ＮＲ１０、またはＮ＋（Ｒ’１０）２であり、
Ｙは硫黄または酸素であり、
ｍは０、１、または２であり、
但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、残基Ｙを介してピペリジン環に結合する式Ｉの基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれか、好ましくは（Ｓ）配置である）の化合物。 - Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、
Ｒ１は式：
ＲおよびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジンまたはピペリジンを形成し、
Ｒ９はアルキルであり、
Ｘは酸素であり、
Ｙは硫黄であり、
ｍは０または１であり、
但し、ＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、ｍは０であり、ＹはＳであり、Ｙは前記ピペリジン環の３位に結合し、残基Ｙを介してピペリジン環に結合する式Ｉの基は（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれか、好ましくは（Ｓ）配置である、請求項１で定義の式Ｉの化合物。 - 式：
- 式：
- 式：
Ｒ５ｒは水素または１つもしくは複数の置換基であり、
Ｒ１ｒはカルボキシル基が切断された場合に残存するアミノ酸の一部である）の化合物。 - 式：
Ｒ５ｓは水素または１つもしくは複数の置換基であり、
Ｒ１ｓはカルボキシル基が切断された場合に残存するアミノ酸の一部である）の化合物。 - 塩の形態、塩および溶媒和物の形態、または溶媒和物の形態である、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
- 薬剤として使用される、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
- 微生物病の予防法および治療法であって、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量をこのような治療を必要とする被験体に投与する工程を含む方法。
- 少なくとも１つの薬学的なキャリアまたは希釈剤と組み合わされた、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態である、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 動物用薬剤として使用される、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
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