JP2008546810A - ヒドロキシアミノ基またはアシルオキシアミノシクロアルキル基を含むプレウロムチリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Rは水素原子でありかつR1はヒドロキシル基もしくはアシルオキシ基であるか、またはRはアシル基でありかつR1はヒドロキシル基もしくはアシルオキシ基であり、Xは硫黄原子、酸素原子またはNR10であり、R10は水素原子または炭素数1〜4のアルキル基であり;Yは硫黄原子または酸素原子であり;R2は水素原子または1つ以上の置換体、例えば(プレウロ)ムチリンが属する有機化学分野で従来公知の置換基を含む置換体であり;R4は水素原子または炭素数1〜4のアルキル基であり;R5は水素原子または炭素数1〜4のアルキル基であり;R3およびR3’は水素原子、重水素またはハロゲン原子であり;R6、R7およびR8は水素原子、ハロゲン原子または重水素であり;mは0〜4より選択された数字であり、nは0〜10より選択された数字であり、かつpは0〜10より選択された数字である;ただし、n+pは少なくとも1である化合物に関する。上記化合物は、医薬品用、特に細菌に対する医薬品用として役立つ。
Description
Rはアシル基でありかつR1はヒドロキシル基もしくはアシルオキシ基であり、
Xは硫黄原子、酸素原子またはNR10であり、R10は水素原子または炭素数1〜4のアルキル基であり;
Yは硫黄原子または酸素原子であり;
R2は水素原子または1つ以上の置換体、例えばプレウロムチリン等が属する有機化学分野で従来公知の置換基を含む置換体であり;
R4は水素原子または炭素数1〜4のアルキル基であり;
R5は水素原子または炭素数1〜4のアルキル基であり;
R3およびR3’は水素原子、重水素またはハロゲン原子であり;
R6、R7およびR8は水素原子、ハロゲン原子または重水素であり;
mは0〜4より選択された数字であり、
nは0〜10より選択された数字であり、かつ
pは0〜10より選択された数字である;
ただし、n+pは少なくとも1である。
R2、R3、R3’、R4、R5、R6およびR7は水素原子であり、
Xは酸素原子であり、
Yは硫黄原子であり、
mは0〜4より選択された数字であり、好ましくは、mは0であり、
nは0〜8、好ましくは0〜7より選択された数字であり、
pは0〜8、好ましくは0〜7より選択された数字である、
ただし、n+pは少なくとも2、好ましくは9未満、より好ましくはn+pは3または4である;
ここで、それぞれ1つの置換基は、好ましく置換されていてもよく、他の置換基から独立していてもよい。
14−O−[((ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ)−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ)−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ]−ムチリン、
14−O−[((アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ)−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ)−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ]−ムチリン、
14−O−[((ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ−シクロアルキル)−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ)−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ]−ムチリン、
14−O−[(((アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ)−シクロアルキル)−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ)−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ]−ムチリン、
14−O−[((ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ−シクロアルキルオキシ)−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ)−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ]−ムチリン、および
14−O−[(((アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ)−シクロアルキルオキシ)−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ)−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ]−ムチリン。
[3−(ヒドロキシアミノ)−シクロペンチルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、
[3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、
[3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロペンチルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、
[3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、
[3−(アセチル−アセトキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、
[3−(アセトキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、
[3−(イソブチリルオキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、および
[3−(ピバリル(Pivaloyl)オキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル。
qは0または1より選択された数字である。
b.カルボン酸無水物、カルボン酸ハロゲン化物または無水酢酸中でのカルボン酸の予熱された混合物のようなアシル化剤で化学式I(化学式IのRは水素原子あり、R1はヒドロキシル基であり、かつX、Y、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、nおよびpは上述したものである)の化合物を反応させ、化学式I(化学式IのRは水素原子またはアシル基あり、R1はヒドロキシル基またはアシルオキシ基であり、かつX、Y、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、nおよびpは上述したものである)の化合物を反応混合物から分離する工程
化学式IIの化合物は、WO0382260に開示されている方法と同様の方法により得てもよい。
ブドウ球菌、連鎖球菌、陽球菌から選択されるバクテリア等によって引き起こされる病気;
モラクセラ、ヘモフィルス属、レジオネラ菌、ナイセリア類から選択されるバクテリア等によって引き起こされる病気;
ヘリコバクター属によって引き起こされる病気;
ミコバクテリウム−チューバキュロウセスによって引き起こされる病気;
マイコプラズマ、クラミジアおよびオブリガトリー嫌気性菌によって引き起こされる病気;
および、にきび。
StepA.シスおよびトランスジアステレオマーの混合物:
14−O−{[(1S,3S)−3−(ヒドロキシルアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン(a)
14−O−{[(1R,3R)−3−(ヒドロキシルアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン(b)
14−O−{[(1S,3R)−3−(ヒドロキシルアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン(c)
14−O−{[(1R,3S)−3−(ヒドロキシルアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン(d)
537mgのシアノホウ化水素ナトリウムが、酢酸中で、4.32gの14−O−{[3−(ヒドロキシイミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの溶液に加えられた。得られた混合物が室温で16時間かき混ぜられた。混合物から得られた溶媒が(ほぼ乾燥するまで)蒸発させられた。蒸発後の残留物は、飽和の炭酸水素ナトリウム塩の溶液中で取り出され、酢酸エチルで3回抽出された。得られた器官活動相(organic phase)は乾燥し、溶媒は蒸発させられ、かつ蒸発後の残留物はクロマトグラフィーにより測定された(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:20+0.5%水酸化アンモニウム水溶液)。
(a)および(b)トランスジアステレオマーの混合物:
1H NMR: (DMSO-d6): 7.00 (s, 1H, NH), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.54 (d, 1H, H14, J = 8.3 Hz), 5.42 (bs, 1H, NHOH), 5.07 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.7 Hz), 5.03 (dd, 1H, H20trans, J = 11.2 Hz, J = 1.7 Hz), 4.50, 4.49 (2d, 1H, 11-OH, J = 6.1 Hz), 3.42 (t, 1H, H11, J = 6.1 Hz), 2.80-3.30 (m, 4H, H22, H1´, H3´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.8 Hz).
(c)および(d)シスジアステレオマーの混合物:
1H NMR: (DMSO-d6): 7.02 (s, 1H, NH), 6.14 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.1 Hz), 5.56 (d, 1H, H14, J = 8.2 Hz), 5.48 (bs, 1H, NHOH), 5.07 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.7 Hz), 5.03 (dd, 1H, H20trans, J = 11.1 Hz, J = 1.7 Hz), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6.1 Hz), 3.42 (t, 1H, H11, J = 6.1 Hz), 3.23 (m, 1H, H22), 2.68, 2.56 (2m, 2H, H1´, H3´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.7 Hz).
塩酸塩の形での14−O−{[(1S,3S)−3−(ヒドロキシルアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
塩酸塩の形での14−O−{[(1R,3R)−3−(ヒドロキシルアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
150mgの14−O−{[(1S,3S)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1R,3R)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのトランスジアステレオマーの混合物を、ジエチルエーテルおよび0.1Nの塩酸中に分散させた。得られた水溶液は凍結乾燥(lyophilization)により測定された。
1H NMR: (DMSO-d6): 11.20 (s, 2H, NH2 +), 10.60 (s, 1H, NH2 +OH), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 8.3 Hz), 5.06 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.8 Hz), 5.03 (dd, 1H, H20trans, J = 11.2 Hz, J = 1.8 Hz), 4.52 (m, 1H, 11-OH), 3.15-3.45 (m, 5H, H11, H22, H1´, H3´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.8 Hz).
MS-ESI: 508 (M+)
シスジアステレオマーの混合物:
塩酸塩の形での14−O−{[(1S,3R)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび塩酸塩の形での14−O−{[(1R,3S)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンは、実施例1 StepAの14−O−{[(1S,3R)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1R,3S)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物から、実施例1 StepBの方法と同様の方法で得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 11.25 (s, 2H, NH2 +), 10.70 (s, 1H, NH2 +OH), 6.14 (dd, 1H, H19, J = 17.6 Hz, J = 11.0 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 8.2 Hz), 5.06 (m, 2H, H20cis, H20trans), 4.52 (m, 1H, 11-OH), 2.70-3.50 (m, 5H, H11, H22, H1´, H3´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.82 (d, 3H, (CH3)17, J = 6.8 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.9 Hz).
MS-ESI: 508 (M+)
塩酸塩の形での14−O−{[(1S,3R)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロペンチルスルファニル]−アセチル}−ムチリンは、実施例1の方法と同様の方法で得られた。ただし、14−O−{[3−(ヒドロキシイミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンに代えて、14−O−{[3−(ヒドロキシイミノ)−シクロペンチルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを用いた。
1H NMR: (DMSO-d6): 11.35 (s, 2H, NH2 +), 10.85 (s, 1H, NH2 +OH), 6.15 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 8.3 Hz), 5.06 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.3 Hz), 5.02 (dd, 1H, H20trans, J = 11.2 Hz, J = 1.3 Hz), 4.55 (bs, 1H, 11-OH), 3.80, 3.70 (2m, 1H, H1´), 3.0-3.5 (m, 4H, H11, H22, H3´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.82 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.8 Hz).
MS-ESI: 494 (M+).
StepA.トランスジアステレオマーの混合物:
14−O−{[(1S,3S)−3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
14−O−{[(1R,3R)−3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
0.9mlのホルミル酸を、1.9mlの無水酢酸中において50℃で加熱し、得られた混合物を冷却した。実施例1 StepAで得られた14−O−{[(1S,3S)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1R,3R)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのトランスジアステレオマーの混合物1.01gに0℃で加えられた。得られた混合物が室温で16時間かき混ぜられた。混合物から得られた溶媒が(乾燥するまで)蒸発させられた。蒸発後の残留物はクロマトグラフィーにより測定された(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:2+0.5%酢酸)。
1H NMR: (DMSO-d6): 9.30 (bs, 1H, NOH), 8.18, 7.98 (2s, 1H, CHO), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.1 Hz), 5.54 (d, 1H, H14, J = 8.3 Hz), 5.04 (m, 2H, H20cis, H20trans), 4.50 (bs, 1H, 11-OH), 4.29, 3.80 (2m, 1H, H3´), 3.10-3.60 (m, 4H, H11, H22, H1´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 6.9 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 7.0 Hz).
MS-ESI: 558 (MNa+)
ナトリウム塩の形での14−O−{[(1S,3S)−3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
ナトリウム塩の形での14−O−{[(1R,3R)−3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
142mgの14−O−{[(1S,3S)−3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1R,3R)−3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのトランスジアステレオマーの混合物を、ジオクサン(dioxane)10mlに溶解させた。得られた混合物を0.1Nの水酸化ナトリウム2.4mlで処理した。得られた水溶液は凍結乾燥(lyophilization)により測定された。
1H NMR: (DMSO-d6): 7.99, 7.70 (2bs, 1H, CHO), 6.12 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.1 Hz), 5.54 (d, 1H, H14, J = 8.0 Hz), 4.94-5.18 (m, 2H, H20cis, H20trans), 4.50 (bs, 1H, 11-OH), 4.25 (m, 1H, H3´), 3.00-3.60 (m, 4H, H11, H22, H1´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 6.5 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.4 Hz).
MS-ESI: 534 (M-), 558 (MNa+)
シスジアステレオマーの混合物:
14−O−{[(1S,3R)−3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1R,3S)−3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンは、実施例1 StepAの14−O−{[(1S,3R)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1R,3S)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物から、実施例4 StepAの方法と同様の方法で得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 9.40 (bs, 1H, NOH), 8.18, 7.94 (2s, 1H, CHO), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.54 (d, 1H, H14, J = 8.3 Hz), 5.06 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.7 Hz), 5.03 (dd, 1H, H20trans, J = 11.2 Hz, J = 1.7 Hz), 4.49 (bs, 1H, 11-OH), 4.00 (m, 1H, H3´), 3.10-3.60 (m, 3H, H11, H22), 2.76 (m, 1H, H1´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 7.0 Hz).
MS-ESI: 558 (MNa+)
シスジアステレオマーの混合物:
ナトリウム塩の形での14−O−{[(1S,3R)−3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよびナトリウム塩の形での14−O−{[(1R,3S)−3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンは、14−O−{[(1S,3R)−3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1R,3S)−3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物から、実施例4 StepBの方法と同様の方法で得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 8.05, 7.75 (2bs, 1H, CHO), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.54 (d, 1H, H14, J = 8.2 Hz), 5.00-5.10 (m, 2H, H20cis, H20trans), 4.50 (bs, 1H, 11-OH), 3.97 (m, 1H, H3´), 3.10-3.40 (m, 3H, H11, H22), 2.70 (m, 1H, H1´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 6.1 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.6 Hz).
MS-ESI: 534 (M-), 558 (MNa+)
14−O−{[(3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロペンチルスルファニル)−アセチル]−ムチリンは、実施例3の14−O−{[(3−ヒドロキシアミノ−シクロペンチルスルファニル)−アセチル]−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物から、実施例4 StepAの方法と同様の方法で得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 9.85, 9.43 (2bs, 1H, NOH), 8.18, 7.93 (2s, 1H, CHO), 6.14 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 8.2 Hz), 5.06 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.8 Hz), 5.03 (dd, 1H, H20trans, J = 11.2 Hz, J = 1.8 Hz), 4.76, 4.61, 4.35, 4.23 (2bs, 1H, H3´), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6.1 Hz), 3.41 (t, 1H, H11, J = 6.1 Hz), 3.15-3.35 (m, 2H, H22), 3.11 (m, 1H, H1´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.8 Hz).
MS-ESI: 544 (MNa+)
ナトリウム塩の形での14−O−{[(3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロペンチルスルファニル)−アセチル]−ムチリンは、14−O−{[(3−ヒドロキシアミノ−シクロペンチルスルファニル)−アセチル]−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物から、実施例4 StepBの方法と同様の方法で得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 7.93, 7.65 (2bs, 1H, CHO), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 8.1 Hz), 5.06 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.6 Hz), 5.03 (dd, 1H, H20trans, J = 11.2 Hz, J = 1.6 Hz), 4.45 (bs, 1H, 11-OH), 4.14, 3.98 (2bm, 1H, H3´), 3.00-3.50 (m, 4H, H11, H22, H1´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.7 Hz).
MS-ESI: 520 (M-), 544 (MNa+)
14−O−{[(1R,3S)−3−(アセチル−アセトキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
14−O−{[(1S,3R)−3−(アセチル−アセトキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
5mlの乾燥したTHF中において、0.36mlの無水酢酸が、実施例1 StepAで得られた14−O−{[(1R,3S)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1S,3R)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物500mgに0℃で加えられた。得られた混合物が室温で72時間かき混ぜられた。得られた混合物は、水およびEtOAc中で分離された。水溶液層は、EtOAcで3回抽出された。得られた混合物の有機層は、食塩水、水および乾燥されたMgSO4で洗浄され、溶媒は(乾燥するまで)蒸発させられ、かつ蒸発後の残留物はクロマトグラフィーにより測定された(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:2+0.5%AcOH)。
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-d6) = 6.13 (dd, 1H, H19, J = 11.0 Hz, J = 17.4 Hz), 5.54 (d, 1H, H14, J = 8.2 Hz), 5.00 -5.10 (m, 2H, H20), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 5.0 Hz), 4.21 (m, 1H, H3’), 3.42 (t, 1H, J = 5.5 Hz, H11), 2.77 (t, 1H, H1’, J = 11.0 Hz), 2.40 (s, 1H, H4), 2.21 (s, 3 H, CH3 of OAc), 1.90 (bs, 3 H, CH3 of NAc ), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.3 Hz), 0.62 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.9 Hz).
MS-ESI: 614 (MNa+)
14−O−{[(1R,3S)−3−(アセトキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
14−O−{[(1S,3R)−3−(アセトキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
1.5mlの乾燥したTHF中において、0.093mlの無水酢酸が、実施例1 StepAで得られた14−O−{[(1R,3S)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1S,3R)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物500mgに−15℃で加えられた。得られた混合物が0℃で1時間かき混ぜられた。得られた混合物は、水およびEtOAc中で分離された。水溶液層は、EtOAcで3回抽出された。得られた混合物の有機層は、食塩水、水および乾燥されたMgSO4で洗浄され、溶媒は(乾燥するまで)蒸発させられ、かつ蒸発後の残留物はクロマトグラフィーにより測定された(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:2+0.5%AcOH)。
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-d6) = 7.65 (d, 1H, NH, J = 5.7 Hz), 6.14 (dd, 1H, H19, J = 6.4 Hz, J = 11.2 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 8.2 Hz), 5.00 -5.10 (m, 2H, H20), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6.0 Hz), 3.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz, H11), 2.75-2.88 (m, 1H, H3’), 2.62 - 2.75 (m, 1H, H1’), 2.40 (s, 1H, H4), 2.00 (s, 3H, CH3 of OAc), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.1 Hz), 0.62 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.6 Hz).
MS-ESI: 572 (MNa+)
14−O−{[(1R,3S)−3−(イソブチリルオキシアミノアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
14−O−{[(1S,3R)−3−(イソブチリルオキシアミノアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
15mlの乾燥したTHF中において、0.44mlのイソブチル無水酢酸が、実施例1 StepAで得られた14−O−{[(1R,3S)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1S,3R)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物1331mgに0℃で加えられた。得られた混合物が0℃で2時間かき混ぜられた。得られた混合物は、水およびEtOAc中で分離された。水溶液層は、EtOAcで3回抽出された。得られた混合物の有機層は、食塩水、水および乾燥されたMgSO4で洗浄され、溶媒は(乾燥するまで)蒸発させられ、かつ蒸発後の残留物はクロマトグラフィーにより測定された(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)。
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-d6) = 7.67 (d, 1H, NH, J = 5.5 Hz), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 11.0 Hz, J = 17.9 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 6.4 Hz), 5.00 -5.10 (m, 2H, H20), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6.0 Hz), 3.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz, H11), 2.77-2.87 (m, 1H, H3’), 2.65 - 2.74 (m, 1H, H1’), 2.52 - 2.59 (m, 1H, CH(CH3)2 of iBu), 2.40 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.08 (d, 6H, (CH3)2 of iBu, J = 6.9 Hz), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 6.9 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.9 Hz).
MS-ESI: 600 (MNa+)
14−O−{[(1R,3S)−3−(ピバリル(Pivaloyl)オキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
14−O−{[(1S,3R)−3−(ピバリルオキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
1.5mlの乾燥したTHF中において、0.2mlのピバリル(Pivaloyl)無水酢酸が、実施例1 StepAで得られた14−O−{[(1R,3S)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1S,3R)−3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物500mgに0℃で加えられた。得られた混合物が0℃で1.5時間かき混ぜられた。得られた混合物は、水およびEtOAc中で分離された。水溶液層は、EtOAcで3回抽出された。得られた混合物の有機層は、食塩水、水および乾燥されたMgSO4で洗浄され、溶媒は(乾燥するまで)蒸発させられ、かつ蒸発後の残留物はクロマトグラフィーにより測定された(シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1+0.5%酢酸)。
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-d6) = 7.70 (dd, 1H, NH, J = 2.20 Hz, J = 5.90 Hz), 6.15 (dd, 1H, H19, J = 11.0 Hz, J = 17.6 Hz), 5.56 (d, 1H, H14, J = 8.0 Hz), 5.02 -5.10 (m, 2H, H20), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 5.9 Hz), 3.42 (t, 1H, J = 5.9 Hz, H11), 2.64 - 2.88 (m, 2H, H1’, H3’), 2.40 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.15 (s, 9H, (CH3)2of t-Bu), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.62 (d, 3H, (CH3)16, J = 7.0 Hz).
MS-ESI: 614 (MNa+)
Claims (10)
- 一般式Iで表されることを特徴とする化合物。
Rはアシル基でありかつR1はヒドロキシル基もしくはアシルオキシ基であり、
Xは硫黄原子、酸素原子またはNR10であり、R10は水素原子または炭素数1〜4のアルキル基であり;
Yは硫黄原子または酸素原子であり;
R2は水素原子または1つ以上の置換体、例えば(プレウロ)ムチリンが属する有機化学分野で従来公知の置換基を含む置換体であり;
R4は水素原子または炭素数1〜4のアルキル基であり;
R5は水素原子または炭素数1〜4のアルキル基であり;
R3およびR3’は水素原子、重水素またはハロゲン原子であり;
R6、R7およびR8は水素原子、ハロゲン原子または重水素であり;
mは0〜4より選択された数字であり、
nは0〜10より選択された数字であり、かつ
pは0〜10より選択された数字である;
ただし、n+pは少なくとも1である。 - 上記一般式Iにおいて、R2、R3、R3’、R4、R5、R6およびR7は水素原子であり、
Xは酸素原子であり、
Yは硫黄原子であり、
mは0〜4より選択された数字であり、好ましくは、mは0であり、
nは0〜8、好ましくは0〜7より選択された数字であり、
pは0〜8、好ましくは0〜7より選択された数字であり、
n+pは少なくとも2、好ましくは9未満、より好ましくはn+pは3または4であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 14−O−[((ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ)−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ)−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ]−ムチリン、
14−O−[((アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ)−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ)−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ]−ムチリン、
14−O−[((ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ−シクロアルキル)−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ)−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ]−ムチリン、
14−O−[(((アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ)−シクロアルキル)−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ)−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ]−ムチリン、
14−O−[((ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ−シクロアルキルオキシ)−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ)−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ]−ムチリン、および
14−O−[(((アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ)−シクロアルキルオキシ)−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ)−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ]−ムチリンからなる群より選択されることを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。 - [(ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ)−シクロアルキルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステルおよび[(アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ)−シクロアルキルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステルからなる群より選択されることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- [3−(ヒドロキシアミノ)−シクロペンチルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、
[3−(ヒドロキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、
[3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロペンチルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、
[3−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、
[3−(アセチル−アセトキシ−アミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、
[3−(アセトキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、
[3−(イソブチリルオキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステル、および
[3−(ピバリル(Pivaloyl)オキシアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−酢酸ムチリン−14−yl−エステルからなる群より選択されることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 塩および/または溶媒化合物の形であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬品用であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を、必要に応じて効果的な量を投与することを特徴とする細菌によって引き起こされる病気の処置方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を、少なくとも補形薬とともに用いることを特徴とする医薬品の合成方法。
- さらに、活性薬剤を用いることを特徴とする請求項9に記載の医薬品の合成方法。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000503642A (ja) * | 1995-02-13 | 2000-03-28 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ムチリンのカルバモイルオキシ誘導体および抗細菌剤としてのそれらの使用 |
JP2001521033A (ja) * | 1997-10-29 | 2001-11-06 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 抗菌物質としてのプレウロムチリン誘導体 |
JP2002535398A (ja) * | 1999-01-27 | 2002-10-22 | アボット・ラボラトリーズ | 細胞間質金属プロテイナーゼの逆ヒドロキメート阻害薬 |
WO2003040103A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | β-SULFONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE) |
WO2003082260A2 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Sandoz Ag | Tuberculosis treatment using pleuromutilin derivatives |
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JP2001521033A (ja) * | 1997-10-29 | 2001-11-06 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 抗菌物質としてのプレウロムチリン誘導体 |
JP2002535398A (ja) * | 1999-01-27 | 2002-10-22 | アボット・ラボラトリーズ | 細胞間質金属プロテイナーゼの逆ヒドロキメート阻害薬 |
JP2004502755A (ja) * | 2000-07-11 | 2004-01-29 | バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー | 抗細菌活性を有するプレウロムチリン誘導体 |
WO2003040103A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | β-SULFONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE) |
WO2003082260A2 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Sandoz Ag | Tuberculosis treatment using pleuromutilin derivatives |
WO2003090740A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Sandoz Ag | Use of pleuromutilins for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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