JP2004513159A - 抗菌活性を有するプロイロムチリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式（ＩＡ）及び（ＩＢ）のプロイロムチリン化合物は抗菌治療において有用である。
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な化合物、それの調製方法、それを含有する医薬組成物、及び、内科的治療、特に抗菌治療におけるそれの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
式（Ａ）で表される化合物であるプロイロムチリン（Ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）は、抗マイコプラズマ活性と穏やかな抗菌活性を有する天然の抗生物質である。ムチリン及びＣ−１４に遊離のＯＨを有する他の化合物は不活性である。Ｃ−１４をさらに修飾することによるプロイロムチリンの活性に対する影響について研究がなされてきた（Ｈ．Ｅｇｇｅｒ及びＨ．Ｒｅｉｎｓｈａｇｅｎ、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９７６、２９、９２３）。１４位のグリコール酸エステル部分のヒドロキシ基を他のＯ−結合基、Ｓ−結合基又はＮ−結合基で置き換えることにより、抗菌活性が改善されることが見いだされた。そのようにして、ジエチルアミノエチルチオ基を導入することにより、動物用抗生物質として使用される、チアムリン（Ｔｉａｍｕｌｉｎ）としても知られている式（Ｂ）の化合物が得られる（Ｇ．Ｈｏｇｅｎａｕｅｒ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（Ｖｏｌ．Ｖ、ｐａｒｔ １、Ｆ．Ｅ．Ｈａｈｎ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９７９、ｐ．３４４））。
【０００３】
【化９】
【０００４】
本出願においては、一般に文献（Ｇ．Ｈｏｇｅｎａｕｅｒ、上掲）で使用されている非慣用的な付番方式を用いている。
【０００５】
国際公開第９７／２５３０９号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、アシルオキシ基をさらに修飾することが記載されている。当該パンフレットには、カルバモイル基のＮ−原子が置換されていないか又は一置換若しくは二置換されているムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンの１４−Ｏ−カルバモイル誘導体が開示されている。
【０００６】
国際公開第９８／０５６５９号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、カルバモイル基のＮ−原子がアザ二環式部分等の基でアシル化されているムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンの１４−Ｏ−カルバモイル誘導体が開示されている。
【０００７】
国際公開第９９／２１８５５号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、１４位のグリコール酸エステル部分が基Ｒ２（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＯＯ−（ここで、Ｒ２は、非芳香族の単環式基又は二環式基である）で置き換えられているムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体が記載されている。
【０００８】
国際公開第００／２７７９０号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのＣ−１４スピロ環式誘導体、アシルカルバメート誘導体、ヘテロアリールアルキルカルボキシレート誘導体又はアリールアルコキシアルキルカルボキシレート誘導体が記載されている。
【０００９】
国際公開第００／３７０７４号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、Ｃ−１４位にヘテロアリールアセテート置換基を有する、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体が記載されている。
【００１０】
国際公開第００／７３２８７号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、Ｃ−１４位にイソオキサゾリンカルボキシレート置換基を有する、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体が記載されている。
【００１１】
国際公開第０１／１４３１０号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、Ｃ−１４位にβ−ケトエステル置換基を有する、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体が記載されている。
【００１２】
また、１９，２０−ジヒドロ−２α−ヒドロキシ−ムチリンが、Ｇ．Ｓｃｈｕｌｚ及びＨ．ＢｅｒｎｅｒによってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８４、ｖｏｌ．４０、ｐｐ．９０５−９１７）に記載されており、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンの多数のＣ−１４エーテル誘導体、Ｃ−１４カルバメート誘導体、Ｃ−１４アミド誘導体及びＣ−１４尿素誘導体が、Ｂｒｏｏｋｓらによって、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１、ｖｏｌ．９、ｐｐ．１２２１−１２３１）に記載されている。
【００１３】
発明の概要
本発明は、１４位にマロンアミド置換基又はマロン酸エステル置換基を有する新規ムチリン誘導体もまた強力な抗菌活性を有するという予期しなかった発見に基づいている。
【００１４】
従って、本発明により、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
【化１０】
［式中：
Ｒ１はＯＲ５又はＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はビニル又はエチルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ若しくはＦであり；Ｒ４はＨであり；或いはＲ３はＨであり且つＲ４はＦであり；
Ｒ５は水素又は置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６は水素、（Ｃ１−４）アルキル又は置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ７はアミノアルキル、含窒素ヘテロ環又は置換されていてもよいアリール（Ｃ１−４）アルキル基であるか；又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよいピペラジン環を形成している］
で表される化合物が提供される。
【００１５】
発明の説明
ピペラジン環の置換基の代表的な例としては：アリール、例えばフェニル；（Ｃ１−６）アルキル、例えばメチル；及び、アリール（Ｃ１−４）アルキル、例えばベンジル；等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ７がアリール（Ｃ１−４）アルキルである場合、それは好ましくはベンジルである。
【００１７】
Ｒ５の代表的な例としては、（Ｃ１−６）アルキル、例えばメチルが挙げられる。
【００１８】
ＮＲ６Ｒ７がピペラジン環である場合のＲ１の代表的な例としては、４−置換ピペラジン、例えば、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン及び４−フェニルピペラジン、等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ６とＲ７が一緒になってピペラジン環を形成していない場合のＲ６の代表的なものとしては水素等を挙げることができる。
【００２０】
Ｒ１の代表的なものとしては、メトキシ、４−メトキシベンジルアミノ、４−フェニルピペラジニル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル及び１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ等を挙げることができる。
【００２１】
本明細書において使用する場合、用語「アミノアルキル」は、別段の定義がある場合を除き、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル基又はジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル基を意味する。Ｒ７がアミノアルキルである場合、代表的なアミノアルキル基としては、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル等を挙げることができる。好ましいアミノアルキル基としては、２−ジメチルアミノエチル等を挙げることができる。
【００２２】
本明細書において使用する場合、用語「含窒素ヘテロ環」は、環炭素原子を介して結合している、飽和しているか又は部分的に飽和している非芳香族の単環式基又は二環式基を意味する。前記基は、１〜３個の窒素原子、好ましくは１個又は２個の窒素原子、より好ましくは１個の窒素原子を有し得る。前記基が単環式基である場合、それは、４〜８個の環原子を有することができ、二環式基である場合は、各環に５〜１０個の環原子を有することができる。アザ二環式環系は、例えば、式（Ｘ）又は（Ｙ）：
【化１１】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの各々は、同一でも異なっていてもよく、ａ、ｂ及びｃは１〜４の整数であり、ｄ及びｅは０又は１〜３の整数であり、それによっていずれの環も５〜１０の環原子を有する］で表し得る。
【００２３】
アザ二環式環系における結合環炭素は、橋頭原子であっても非橋頭原子であってもよい。
【００２４】
上記含窒素ヘテロ環は、場合により炭素上で３個以下の置換基により置換されることができる。適する置換基としては、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ２−６）アルケニル及び（Ｃ２−６）アルケニルオキシ等を挙げることができ、これらの各々は、橋頭炭素原子と非橋頭炭素原子のいずれについていてもよい。また、各窒素原子は酸素により置換されてＮ−オキシドを形成してもよいし、モノ−（Ｃ１−６）アルキル若しくはジ−（Ｃ１−６）アルキルにより置換されてもよく、その際、第４級カチオンが形成され得ることは理解されるであろう。代表的な窒素の置換基としては、（Ｃ１−６）アルキル（好ましくはメチル）等を挙げることができる。対イオンは、ハライドイオン、例えば、クロリド又はブロミド、好ましくはクロリドであり得る。上記環系は、さらに、１個又は２個以上の二重結合を有し得る。
【００２５】
含窒素ヘテロ環である場合のＲ７の代表的な例としては、置換されていてもよいアザビシクロ−オクチル等を挙げることができる。好ましい含窒素ヘテロ環部分としては、置換されていてもよい１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル等を挙げることができる。
【００２６】
本明細書において使用する場合、用語「アリール」は、別段の定義がある場合を除き、フェニル又はナフチルを意味する。置換されたアリール基は、５個以下、好ましくは３個以下の置換基を有する。
【００２７】
ベンジル基の一部を形成している場合のフェニルを含めたアリール基の適する置換基としては、別段の定義がある場合を除き、例えば、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル等を挙げることができる。また、２個の隣接する環炭素原子は、（Ｃ３−５）アルキレン鎖によって連結して炭素環を形成し得る。
【００２８】
アリールの代表的な置換基としては、（Ｃ１−６）アルコキシ（例えばメトキシ）等を挙げることができる。
【００２９】
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」及び「アルケニル」は（個々に、又は、アルコキシ若しくはアルケニルオキシの一部分として）、６個以下の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の基を意味する。
【００３０】
本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」は、３〜８個の環炭素原子を有する基を意味する。
【００３１】
置換されている場合は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、４個以下、好ましくは２個以下の置換基を有し得る。アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基の適する置換基としては、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシとそのエステル、アミド、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、（Ｃ１−６）アシルオキシ、アジド、ヒドロキシ及びハロゲン等を挙げることができる。
【００３２】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」は、別段の定義がある場合を除き、各々が酸素、窒素及び硫黄から選択される４個以下のヘテロ原子を各環に適切に含む、非芳香族の単環及び縮合環を意味する。好ましくは、各ヘテロ環は、４〜７個、好ましくは５個又は６個の環原子を有する。縮合ヘテロ環系は炭素環を含み得るが、ヘテロ環を１個だけは含むことが必要である。
【００３３】
ヘテロシクリル基が置換される場合、それは、３個以下の置換基を有し得る。ヘテロシクリル基の置換基は、好ましくは、オキソ、及びアリールの適する置換基として上記で定義された基から選択される。
【００３４】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、別段の定義がなされている場合を除き、適切には、各々が酸素、窒素及び硫黄から選択される４個以下、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系である。各環は、４〜７個、好ましくは５個又は６個の環原子を有し得る。二環式ヘテロ芳香族環系は、炭素環を含み得る。
【００３５】
ヘテロアリール基が置換される場合、それは、３個以下の置換基を有し得る。好ましくは、ヘテロアリール基の置換基は、アリールの適切な置換基として上記で定義された基から選択される。
【００３６】
置換基に応じて、２種又はそれ以上のジアステレオ異性体が存在し得る。そのような場合には、個々のジアステレオ異性体及びそれらの混合物は本発明に包含される。
【００３７】
式（ＩＡ）の２位がヒドロキシで置換されている化合物は、（２Ｓ）−立体配置のものである。式（ＩＡ）の２位がＦで置換されている化合物は、（２Ｓ）−立体配置のもの又は（２Ｒ）−立体配置のものであるか、あるいは、それらの混合物として提供され得る。しかしながら、（２Ｓ）−立体配置のものが好ましい。
【００３８】
本発明の代表的な化合物としては、
ムチリン １４−［メチルマロネート］；
ムチリン １４−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）マロナメート］；
ムチリン １４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；
ムチリン １４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）マロナメート］；
ムチリン １４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；
ムチリン １４−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；及び
ムチリン １４−｛Ｎ−［３（ＲＳ）−１−アザビシクロ｛２．２．２｝オクト−３−イル］マロナメート
等を挙げることができる。
【００３９】
本発明の好ましい化合物としては、
ムチリン １４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；
ムチリン １４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；
ムチリン １４−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；及び
ムチリン １４−｛Ｎ−［３（ＲＳ）−１−アザビシクロ｛２．２．２｝オクト−３−イル］マロナメート
等を挙げることができる。
【００４０】
本発明の化合物は、結晶形態又は非結晶形態であり得、結晶である場合は、場合により水和されているか又は溶媒和されている。化学量論的な水和物のみでなく不定量の水を含有する化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
本発明化合物は、適切には実質的に純粋な形態で、例えば、５０％以上の純度、適切には６０％以上の純度、有利には７５％以上の純度、好ましくは８５％以上の純度、より好ましくは９５％以上の純度、特に９８％以上の純度で提供される。ここで、すべてのパーセンテージは重量／重量で計算したものである。
【００４２】
アミノ置換基などの塩基性基を含む本発明の化合物は、遊離塩基の形態であることもできるし、酸付加塩の形態であることもできる。カルボキシ置換基などの酸性基を有する化合物は医薬的に許容される塩の形態であることができる。酸性中心と塩基性中心の両方を有する本発明化合物は、双性イオンの形態、塩基性中心の酸付加塩の形態、又は（カルボキシ基の）アルカリ金属塩の形態であることができる。医薬的に許容される塩が好ましい。
【００４３】
医薬的に許容される酸付加塩には、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅによってＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７、６６、１−１９）に記載されている酸付加塩がある。適する塩としては、塩酸塩、マレイン酸塩及びメタンスルホン酸塩等、特に塩酸塩を挙げることができる。
【００４４】
医薬的に許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅによってＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７、６６、１−１９）に記載されている塩がある。適する塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩等を挙げることができる。
【００４５】
本発明化合物は、当該技術分野でよく知られているエステル基形成手法を適応させて、プロイロムチリン又は１９，２０−ジヒドロ−プロイロムチリン誘導体から容易に調製し得る。適する手法は、例えば、Ｉ．Ｏ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｖｏｌ．２、Ｉ．Ｏ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ編、ｐ．８６９、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９７９）及びＪ．Ｍ．Ｂｒｏｗｎ（同文献、ｐ．７７９）において概説されている。
【００４６】
従って、本発明は、式中のＲ１がＯＲ５である式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の調製方法を提供し、当該方法は、エステル形成条件下に、式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）：
【化１２】
［式中：Ｐは水素であるか又はヒドロキシ保護基であり；Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ及びＲ４Ａは、それぞれ、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）に関して定義されているＲ２、Ｒ３及びＲ４であるか、又は、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４に変換可能な基である］で表される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１３】
［式中：Ｒ５Ａは、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）に関して定義されているＲ５であるか、又は、Ｒ５に変換可能な基であり；Ｘはハロゲンである］で表されるハロゲン化マロニルと反応させ、次いで、必要な場合にはＰを水素に変換し、必要な場合にはＲ２Ａ基、Ｒ３Ａ基、Ｒ４Ａ基又はＲ５Ａ基をＲ２基、Ｒ３基、Ｒ４基又はＲ５基に変換することを含んでなる。
【００４７】
代表的なハロゲンは塩素である。
【００４８】
適するエステル形成条件は当該技術分野において知られている（例えば、Ｉ．Ｏ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄａｎｄ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｖｏｌ．２、Ｉ．Ｏ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ編、ｐ．８６９、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９７９）及び Ｊ．Ｍｕｌｚｅｒ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｖｏｌ．５、Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ編、ｐ．１２１、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５））。適するエステル形成条件には、適切なアシル化剤（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物）で処理する前に式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中−４０℃〜−２０℃の温度でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で前処理することが包含される。
【００４９】
本発明は、また、式中のＲ１がＮＲ６Ｒ７である式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の調製方法をも提供し、当該方法は、アミド形成条件下、式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）：
【化１４】
［式中：Ｐは水素であるか又はヒドロキシ保護基であり；Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ及びＲ４Ａは式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）に関して上記で定義されている通りである］で表される化合物を式（Ｖ）：
【化１５】
［式中、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、それぞれ、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）に関して定義されているＲ６及びＲ７であるか、又は、Ｒ６及びＲ７に変換可能な基である］で表される化合物と反応させ、次いで、必要な場合にはＰを水素に変換し、必要な場合にはＲ２Ａ基、Ｒ３Ａ基、Ｒ４Ａ基、Ｒ６Ａ基又はＲ７Ａ基をＲ２基、Ｒ３基、Ｒ４基、Ｒ６基又はＲ７基に変換することを含んでなる。
【００５０】
適するアミド形成条件は当該技術分野ではよく知られている（例えば、Ｐ．Ｄ．Ｂａｉｌｅｙ、Ｉ．Ｄ．Ｃｏｌｌｉｅｒ及びＫ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｖｏｌ．５、Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ編、ｐ．２５７、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５））。適するアミド形成条件には、ジアルキルカルボジイミド（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）とヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下における−１０℃〜５０℃（好ましくは、−５℃〜２５℃）の温度の有機溶媒（例えば、無水ジメチルホルムアミド又は無水酢酸エチル）が挙げられる。
【００５１】
Ｒ１Ａ基、Ｒ２Ａ基、Ｒ３Ａ基又はＲ４Ａ基のＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基又はＲ４基への変換は、典型的には、上記反応において又は以下に示す手順による本反応体の調製において保護基が必要な場合に起る。
【００５２】
Ｐがヒドロキシル保護基である場合、好ましい保護基はアシルであり、例えば、−ＯＰはトリフルオロアセトキシ又はジクロロアセトキシとなる。目標とするＲ３もまたヒドロキシルである場合は、Ｒ３Ａも同様にアシルオキシ、例えば、アセチル又はジクロロアセチルであるのが好ましい。１１位と２位のヒドロキシル基（基ＯＰ及び基Ｒ３Ａとして）は、例えば、０℃でテトラヒドロフラン中のＮ−トリフルオロアセチル−イミダゾール又はテトラヒドロフラン中の無水トリフルオロ酢酸若しくは無水ジクロロ酢酸とピリジンを用いて保護し得る。上記した化合物（ＩＩＩ）又は化合物（Ｖ）との反応のどちらも終了した後、例えばＭｅＯＨ又はテトラヒドロフラン／水の溶液のいずれかの中で、例えばＮａＯＨを用いる加水分解により、保護基であるアシル基を除去してヒドロキシル基に戻し得る。
【００５３】
適するヒドロキシ保護基、カルボキシ保護基及びアミノ保護基は当該技術分野ではよく知られており、それらは、分子の残余部分を乱すことなく慣用的な条件下に除去し得る。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第２版、１９９１）には、ヒドロキシ基、カルボキシ基及びアミノ基を保護し得る方法と得られた保護されている誘導体を切断する方法についての包括的な議論が記載されている。特に適するヒドロキシ保護基としては、例えば、トリオルガノシリル基、例えば、トリアルキルシリル、並びに、オルガノカルボニル基及びオルガノオキシカルボニル基、例えば、アセチル、アリルオキシカルボニル及び４−メトキシベンジルオキシカルボニル、等を挙げることができる。特に適するカルボキシ保護基としては、アルキルエステル及びアリールエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル及びフェニルエステル、等を挙げることができる。特に適するアミノ保護基としては、アルコキシカルボニル及び４−メトキシベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。
【００５４】
Ｒ２Ａは典型的にはＲ２基ビニルであり、これは、ビニル基を水素化してエチル基を形成させることにより、典型的には、酢酸エチル、エタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の溶媒中でのパラジウム触媒（例えば、炭素担持１０％パラジウム）を用いた水素化により、別のＲ２エチル基に変換し得る。
【００５５】
Ｒ３Ａは、典型的には、水素、フルオロ又は保護されたヒドロキシル（例えば、アシルオキシ）である。カップリング反応終了後、必要な場合には、例えばＭｅＯＨ中のＮａＯＨを用いる加水分解により、保護基であるアシル基を除去してヒドロキシル基に戻し得る。
【００５６】
式（ＩＡ）の化合物は、エピ−ムチリンを出発物質としても調製し得る。従って、さらなる態様において、本発明は、式中のＲ３とＲ４がいずれも水素であり、Ｒ１がＯＲ５である式（ＩＡ）の化合物の調製方法を提供し、当該方法は、式（ＩＩＣ）：
【化１６】
［式中、Ｒ２Ａは式（ＩＡ）及び（ＩＢ）に関して定義されているＲ２であるか、又は、Ｒ２に変換可能な基である］で表されるエピ−ムチリン化合物を上記で定義した通りの式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＶＩ）：
【化１７】
の化合物を得；次いで、得られた生成物を酸で処理し；必要な場合又は望ましい場合には、ＯＲ５Ａ基をＲ１基に変換し、Ｒ２Ａ基をＲ２基に変換する；ことを含んでなる。
【００５７】
さらに別の態様において、本発明は、式中のＲ３とＲ４がいずれも水素であり、Ｒ１がＮＲ６Ｒ７である式（ＩＡ）の化合物の調製方法を提供し、当該方法は、式（ＩＶＣ）：
【化１８】
［式中、Ｒ２Ａは上記で定義されているとおりである］で表されるエピ−ムチリン化合物を上記したアミド形成反応において定義した式（Ｖ）の化合物と反応させ；次いで、得られた生成物を酸で処理し；必要な場合又は望ましい場合には、Ｒ２Ａ基をＲ２基に変換し、Ｒ６Ａ基をＲ６基に変換し、Ｒ７Ａ基をＲ７基に変換する；ことを含んでなる。
【００５８】
上記した酸での処理により、エピ−ムチリンの立体配置が式（ＩＩＡ）で表される通常のムチリン核に変換される。典型的には、前記変換は、ジオキサン中の濃塩酸又はルーカス試薬（Ｌｕｋａｓ ｒｅａｇｅｎｔ）（ＺｎＣｌ２で飽和した濃塩酸）を用いて処理することにより行う。
【００５９】
当然のことながら、１つのＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基又はＲ４基を別のＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基又はＲ４基に相互変換することが必要な場合もある。このようなことは、典型的には、式（ＩＡ／Ｂ）の１の化合物を式（ＩＡ／Ｂ）の別の化合物の直接の前駆物質として使用する場合や、より複雑な又はより反応性の高い置換基を一連の合成の最後において導入するのがより容易である場合に起こる。Ｒ１における置換基は、文献に記載されている一般的な官能基変換方法の一つを用いて別の置換基に変換することができる（例えば、カルボン酸エステルは塩基を用いた加水分解によりカルボン酸とすることができ；酸はアミドに変換することができ；ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基はトリフルオロ酢酸での処理によりアミンに変換することができ；アミノ基はアルキル化又はアシル化することができる）が、但し、選択した方法が当該分子中の他の官能基（例えば、プロイロムチリン核のＣ−３位のケトン）と両立するということが必要である。
【００６０】
官能基の変換は、当該技術分野ではよく知られており、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｄ．Ｂａｒｔｏｎ及びＷ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓ編（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９７９）並びにＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９）に記載されている。
【００６１】
Ｒ２Ａは典型的にはＲ２基ビニルであり、これは、ビニル基を水素化してエチル基を形成させることにより、典型的には、酢酸エチル、エタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の溶媒中でのパラジウム触媒（例えば、炭素担持１０％パラジウム）を用いた水素化により、別のＲ２エチル基に変換し得る。
【００６２】
式中のＲ３ＡとＲ４Ａが水素である式（ＩＩＡ）の化合物、並びに、式（ＩＩＢ）の化合物及び式（ＩＩＣ）の化合物は、文献、例えば、Ｇ．Ｓｃｈｕｌｚ及びＨ．Ｂｅｒｎｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８４、４０、９０５）、並びに、国際公開第９７／２５３０９号パンフレット及び国際公開第９８／０５６５９号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）等に記載された方法に従って容易に調製し得る。必要な場合には、また上記で説明したように、Ｃ−１４エステルの鹸化を適当な段階で行うことができる。
【００６３】
式中のＲ３Ａがヒドロキシル又はフルオロである式（ＩＩＡ）の化合物は、プロイロムチリンから中間体である２−ジアゾ化合物を経由して調製することができ、後者の調製は、Ｇ．Ｓｃｈｕｌｚ及びＨ．ＢｅｒｎｅｒによってＴｅｌｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８４、４０、９０５）に記載されている。必要な場合には、Ｃ−１４エステル基の鹸化をメタノール中又はテトラヒドロフラン水溶液中の水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシド等の慣用手法により適当な段階で行うこともできる。
【００６４】
中間体である２−ジアゾ化合物はカルボン酸と反応させて２−アシルオキシ−ムチリン誘導体を得ることができる。適切には、ジクロロ酢酸と反応させて２−ジクロロアセトキシ−ムチリン誘導体を得、これを上記したように適切な段階で脱保護して（２Ｓ）−２−ヒドロキシ誘導体を得ることができる。
【００６５】
式中のＲ３Ａがフルオロである式（ＩＩＡ）の化合物は、２−ジアゾ−ムチリンをフッ化水素源と反応させることにより得ることができる。前記フッ化水素源は、フッ化水素−ピリジン等のフッ化水素のアミン錯体であるのが便利である。前記反応は、−１５℃〜２５℃の温度で無水溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン）中で実施し得る。この反応により、（２Ｓ）−２−フルオロ誘導体が生成される。（２Ｒ）−２−フルオロ−ムチリン誘導体は、（２Ｓ）−異性体を塩基（例えば、エタノール中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）で処理することにより調製し得る。これにより、通常、（２Ｓ）−異性体と（２Ｒ）−異性体の混合物が生成され、当該混合物は、クロマトグラフィーや結晶化等の慣用的な技術を用いて分離し得る。
【００６６】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されている。
【００６７】
式（ＩＶＣ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を加水分解することにより調製し得る。式中のＲ３ＡとＲ４Ａが水素である式（ＩＶＡ）の化合物は、式（ＶＩ）のエピ−ムチリン化合物を酸で処理してムチリン化合物を得た後、加水分解することにより調製し得る。
【００６８】
式（ＩＶＡ）の化合物と式（ＩＶＢ）の化合物も、式中のＲ１がＯＲ５である式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物を鹸化することにより調製し得る。
【００６９】
式（Ｖ）の化合物は、市販されており、或いは、当該技術分野でよく知られているアミンを調製するための手順（例えば、Ｃ．Ｍ．Ｍａｒｓｏｎ及びＡ．Ｄ．Ｈｏｂｓｏｎ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｖｏｌ．２、Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ編、ｐ．２９７、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５））を適応させることにより容易に調製し得る。
【００７０】
本発明化合物はキラル中心を有し得、従って、上記方法によりジアステレオ異性体の混合物が生成し得る。クロマトグラフィーや分別結晶等の慣用的な技術で上記したジアステレオ異性体混合物を分離することにより単一のジアステレオ異性体を調製し得る。
【００７１】
本発明化合物は結晶質形態又は非結晶質形態であり得、結晶質である場合は、水和されているか又は溶媒和されていてもよい。本発明化合物のいくらかを結晶化又は、有機溶媒から再結晶させる場合は、結晶化の溶媒が結晶生成物の中に存在し得る。同様に、本発明化合物のいくらかは水を含む溶媒から結晶化又は再結晶化される。そのような場合、水和の水が結晶生成物の中に存在し得る。結晶化手法により、通常、化学量論的な水和物が生成される。凍結乾燥などの工程により不定量の水を含有する化合物が生成される。
【００７２】
本発明化合物は、適切には、実質的に純粋な形態で、例えば５０％以上の純度で、適切には６０％以上の純度で、有利には７５％以上の純度で、好ましくは８５％以上の純度で、より好ましくは９５％以上の純度で、特には９８％以上の純度で提供され、ここで、前記パーセンテージは全て重量／重量で計算したものである。不純物を含むか又は純度の低い形態にある本発明化合物は、例えば、より純度の高い同一化合物の調製に使用し得るか、又は、医薬用途に適した関連化合物（例えば、対応する誘導体）の調製に使用し得る。
【００７３】
本発明化合物の医薬的に許容される塩及び誘導体も本発明に包含される。置換基の１つが酸性基又は塩基性基を有する場合には塩の形成が可能であり得る。塩は慣用的なやり方での塩交換により調製し得る。
【００７４】
酸付加塩は、医薬的に許容される塩であるか又は医薬的に許容されない塩であり得る。後者の場合、そのような塩は、本発明化合物の分離と精製に使うことができ、又はその中間体として使うことができ、その後、医薬的に許容される塩か又は遊離塩基に変換される。
【００７５】
本発明化合物とその医薬的に許容される塩及び誘導体は抗菌特性を有し、従って治療に有用であり、動物、特にヒトも含めた哺乳動物、特にヒト及び飼い慣らされた動物（家畜も含めて）の微生物感染の治療において有用である。本発明化合物は、例えば、グラム陽性菌及びグラム陰性菌並びにマイコプラズマ、例えば、黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス・アウレウス）（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミジス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、化膿連鎖球菌（ストレプトコッカス・ピオゲネス）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、肺炎球菌（ストレプトコッカス・ニューモニアエ）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐ．）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｐ．）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐ．）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐ．）、モラクセラ・カタルハリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、マイコプラズマ・ニューモニアエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びマイコプラズマ・ガリセプチクム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ）等によって引き起こされる感染症の治療に使用し得る。
【００７６】
本発明により、動物における、特にヒトにおける並びに飼い慣らされた動物における微生物感染症を治療する方法が提供され、当該方法は、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物又は本発明組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００７７】
本発明により、さらに、微生物感染症の治療に使用するための医薬の調製における、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００７８】
本発明の化合物は、皮膚及び軟組織の感染症の治療並びに座瘡の治療に局所的な適用により使用し得る。従って、さらなる態様において、本発明により、皮膚及び軟組織の感染症の治療とさらにヒトの座瘡の治療にも使用するための局所投与に適合させた医薬の調製における、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００７９】
本発明化合物は、本発明の化合物を投与することにより、Ｓ・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｈ・インフルエンザエ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、Ｓ・ニューモニア（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）及びＭ・カタルハリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）等の病原性細菌の鼻腔内移動、特にそのような微生物による鼻咽頭定着を排除又は低減するためにも使用し得る。従って、さらなる態様において、本発明により、病原性微生物の鼻腔内移動を低減又は排除するために鼻腔内に投与するのに適合させた医薬の製造における、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用が提供される。好ましくは、当該医薬は、鼻咽頭、特に前鼻咽頭に焦点送達するよう適応させる。
【００８０】
上記したような鼻腔内移動を低減又は排除することは、ヒトにける再発性急性細菌性副鼻腔炎及び再発性中耳炎を予防するのに有用であり、特に所定期間の間に患者が発症する回数を低減するか又は発症と発症の間の時間間隔を長くするのに有用であると考えられている。従って、さらなる態様において、本発明により、再発性急性細菌性副鼻腔炎又は再発性中耳炎を予防するために鼻腔内に投与するのに適合させた医薬の製造における、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００８１】
本発明化合物は、慢性副鼻腔炎を治療するのにも有用である。従って、さらなる態様において、本発明により、慢性副鼻腔炎を治療するための医薬の製造における、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００８２】
本発明化合物は、適切には、体重１ｋｇ当たり１．０〜５０ｍｇの１日投与量で患者に投与し得る。ヒト成人（体重約７０ｋｇ）に対しては、１日当たり５０〜３０００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇの本発明化合物を投与し得る。適切には、ヒト成人に対する投与量は、１日当たり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、標準的な治療法に従いもっと多い投与量やもっと少ない投与量を用いることもできる。
【００８３】
再発性中耳炎又は再発性急性細菌性副鼻腔炎の予防処置を行っている期間内に抵抗性を持った微生物が増殖するのを促進するリスクを少なくするために、当該医薬は、連続的ではなくむしろ断続的に投与するのが好ましい。再発性中耳炎又は再発性副鼻腔炎を予防するための適切な断続的治療計画では、少ない日数にわたり、例えば２〜１０日、適切には３〜８日、より適切には約５日にわたり医薬物質を毎日投与し、次いで、ある期間の後、例えば数ヶ月、例えば最大６ヶ月間にわたる月単位で、そのような投与を繰り返す。あまり好ましくはないが、当該医薬物質をずっと毎日長期間にわたり、例えば、数ヶ月間にわたり投与することもできる。再発性中耳炎又は再発性副鼻腔炎を予防するためには、医薬物質を１日に１度又は２度投与するのが適切である。適切には、再発性中耳炎又は再発性副鼻腔炎等の細菌性感染症がより流行傾向にある冬季の数ヶ月の間に医薬物質を投与する。当該医薬物質は、１日に１度又は２度、各鼻孔０．０５〜１．００ｍｇ、典型的には約０．１〜０．２ｍｇの用量で投与し得る。
【００８４】
より一般的には、本発明化合物及び本発明組成物は、他の抗生物質からの類推により、ヒト又は動物の医療で用いるのには、任意の便利な方法で、投与用に製剤化され得る。
【００８５】
従って、さらなる態様において、本発明により、医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【００８６】
本発明化合物及び本発明組成物は、任意の経路による投与、例えば、経口投与、局所投与又は非経口投与用に製剤化し得る。当該組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ剤、クリーム、シロップ、スプレー或いは、経口用に、または注射若しくは注入による非経口投与用の無菌形態に製剤される、溶液若しくは懸濁液などの液体製剤の形態に作り上げられる。
【００８７】
経口投与用の錠剤及びカプセルは単位投与形態であることができ、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム又はポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；及び、医薬的に許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム；等を含有し得る。上記錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法により被覆し得る。
【００８８】
経口用の液体製剤は、例えば、水性若しくは油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ又はエリキシルの形態であり得るか、又は、使用に先立って水若しくは他の適切なビヒクルを用いて再構成する乾燥製品として提供し得る。そのような液体製剤は、慣用の添加剤、例えば：懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は硬化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム；非水性ビヒクル（これは、食用油を包含し得る）、例えば、扁桃油、油性エステル類（例えば、グレセリン）、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存薬、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸；並びに、必要な場合には、慣用の芳香剤及び着色剤；等を含有し得る
局所投与用の本発明組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、スプレー式点鼻剤、含浸包帯及びエアロゾルの形態であり得る。前記局所投与用組成物は、適切な慣用の添加剤、例えば、保存剤、薬剤の浸透性を補助するための溶媒、及び、軟膏とクリーム中には皮膚軟化剤、を含有し得る。前記局所用製剤は、相溶性のある慣用の担体、例えば、クリーム基剤又は軟膏基剤、ローションの場合はエタノール又はオレイルアルコール、及び、スプレーの場合は水性基剤等を含有し得る。そのような担体は、当該製剤の約１重量％〜約９８重量％、より一般的には当該製剤の約８０重量％以下の量を占めることができる。
【００８９】
局所投与用の本発明組成物は、上記した物の他に、例えばベタメタゾン等のステロイド系抗炎症剤も含有し得る。
【００９０】
本発明組成物は座剤として製剤し得、それは、慣用的な座剤用基剤、例えばカカオバターや他のグリセリド等を含み得る。
【００９１】
非経口投与用の本発明組成物は流体単位用量の形態であるのが便利であり、これは、本発明化合物と無菌ビヒクルを用いて調製し得る。ここで、前記無菌ビヒクルは好ましくは水である。本発明化合物は、使用するビヒクルと濃度に応じて、当該ビヒクル中に懸濁させるか又は溶解させ得る。溶液の調製においては、注射用には本発明化合物を水に溶解させ、濾過滅菌してから適切なバイアル瓶又はアンプルに充填し得る。次いで、当該バイアル瓶又はアンプルを密封する。有利には、慣用的な添加剤、例えば、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤等を前記ビヒクル中に溶解させることができる。当該溶液の安定性を増すために、本発明組成物はバイアル瓶に充填した後凍結させることができ、水は真空下に除去する。次いで、得られた凍結乾燥粉末をそのバイアル瓶の中に密封して、使用する前に前記液体を再構成するための注射用の水の入ったバイアル瓶を添付して供給し得る。非経口用懸濁剤も実質的に同じ方法で調製できるが、この場合は本発明化合物をビヒクル中に溶解させるのではなく懸濁させることと濾過による滅菌はできない。その代わりに、本化合物を滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌し得る。本発明化合物の均質な分布を促進にするためには上記のような懸濁剤に界面活性剤又は湿潤剤を含ませるのが有利である。
【００９２】
本発明の化合物又は組成物は、適切には、患者に対して抗菌的に有効な量で投与する。
【００９３】
本発明組成物は、適切には、投与方法に応じて、０．００１重量％から、好ましくは（スプレー用組成物以外の組成物に対して）１０重量％から６０重量％の本発明化合物（組成物の総重量を基準とする）を含有し得る。
【００９４】
本発明組成物が単位用量の形態として、例えば錠剤として提供される場合、単位用量形態の各々は適切には２５〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇの本発明化合物を含有し得る。
【００９５】
本発明の代表的な組成物としては、鼻腔内投与に適応させた組成物等、特に、鼻咽頭に到達する組成物を挙げることができる。そのような組成物は、好ましくは、鼻咽頭に焦点送達されてそこに滞留するするように適応させる。用語「焦点送達される」は、本発明組成物が、鼻孔内に留まるのではなく、鼻咽頭そのものに送達されることを意味するために使用されている。鼻咽頭に「滞留する」という用語は、本発明組成物がいったん鼻咽頭に送達された後は、多かれ少なかれすぐに洗い流されてしまうのではなく、むしろそこに数時間にわたって留まることを意味するために使用されている。好ましい組成物としては、スプレー用組成物及びクリームを挙げることができる。代表的なスプレー組成物には、水性組成物並びに、水分と接触したときに組成物の粘度が増すように両親媒性物質を含んでいる油性組成物がある。クリーム剤も使用し得る。特に、鼻咽頭においてクリームが容易に広がることを可能とするようなレオロジー特性を有するクリームを使用し得る。
【００９６】
好ましい水性スプレー組成物は、水の他に：張性調節剤、例えば、塩、例えば、塩化ナトリウム；保存剤、例えば、ベンズアルコニウム塩；界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルビン酸塩；及び、緩衝剤、例えば、リン酸二水素ナトリウム；等のさらなる添加剤を、低濃度で、典型的には１％未満の濃度で含有する。
【００９７】
貯蔵中において医薬物質の最適な安定性が得られるように本発明組成物のｐＨを調節することもできる。本発明化合物にとって、５〜６の範囲のｐＨ、好ましくは、約５．３〜約５．８の範囲のｐＨ、典型的には、約５．５のｐＨが最適である。
【００９８】
代表的な油性スプレー組成物及びクリーム組成物が国際公開第９８／１４１８９号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されている。代表的な水性スプレー剤が国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ９８／０３２１１号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されている。
【００９９】
適切には、医薬物質は、鼻孔内送達用の組成物中には、該組成物の０．００１重量％〜５重量％、好ましくは、０．００５重量％〜３重量％の量で存在させる。適切な量としては、該組成物の０．５重量％及び１重量％（油性組成物及びクリームの場合）、並びに、０．０１重量％〜０．２重量％（水性組成物の場合）が挙げられる。
【０１００】
本発明のスプレー組成物は、鼻腔内スプレーの技術分野でよく知られているスプレー装置、例えば、エア・リフト・ポンプによって鼻孔に送達される。好ましい装置としては、計量式で単位容量の組成物、好ましくは約１００μＬを供給し、鼻腔内投与用に変形ノズルが付加されていてもよい装置を挙げることができる。
【０１０１】
以下の実施例により本発明を説明する。
【０１０２】
【表１】
【０１０３】
実施例１．ムチリン −１４−（ メチルマロネート ）
工程１． （３Ｒ）−３− デオキソ −１１− デオキシ −３− メトキシ −１１− オキソ −４− エピ − ムチリン １４−（ メチルマロネート ）
乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン｛Ｈ．Ｂｅｒｎｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８０、３６、１８０７）｝（５．０ｇ、１５．０ミリモル）の溶液を−３０℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５ｍＬ、１．ＯＭテトラヒドロフラン溶液、１５．０ミリモル）で処理し、５分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン中のメチルマロニルクロリド（２．３６ｍＬ、２２．５ミリモル）を前記溶液に滴下で加えた。得られた混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温し、さらに１６時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出し、水及びブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を無色油状物として単離した（５．０ｇ、７７％）；ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０４】
工程２．ムチリン −１４−（ メチルマロネート ）
ジオキサン（５ｍＬ）中の上記工程１の生成物（２．０ｇ、４．６ミリモル）を、濃塩酸（１０ｍＬ）中の塩化亜鉛の飽和溶液で処理し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。水性相を酢酸エチルで再度抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を黄色油状物として単離した（５２０ｍｇ、２７％）；ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０５】
実施例２．ムチリン １４−［ Ｎ −（４− メトキシベンジル ） マロナメート ］
工程１． （３Ｒ）−３− デオキソ −１１− デオキシ −３− メトキシ −１１− オキソ −４− エピ − ムチリン １４− マロネート
乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の実施例１工程１の生成物（１．８ｇ、４．１ミリモル）の溶液を、水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３４０ｍｇ、８．５ミリモル）で処理し、１８時間撹拌した。得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄し、２Ｍ塩酸で酸性化した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。標題化合物を無色泡状物として単離した（１．４９ｇ、８６％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） 特に ０．８２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．８Ｈｚ）、１．００ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．４Ｈｚ）、２．４９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １５．３， １０．ＯＨｚ）、２．８９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ６．３Ｈｚ）、３．２３ （３Ｈ， ｓ）、３．４０ （２Ｈ， ｓ）、３．４６ （１Ｈ， ｍ）、５．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １７．５Ｈｚ）、５．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １０．７Ｈｚ）、５．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ９．９Ｈｚ）、６．６１ （ｌＨ， ｄｄ， Ｊ １７．５， １０．７Ｈｚ）。
【０１０６】
工程２． （３Ｒ）−３− デオキソ −１１− デオキシ −３− メトキシ −１１− オキソ −４− エピ − ムチリン １４−［ Ｎ −（４− メトキシベンジル ） マロナメート ］
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２４ミリモル）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程１の生成物（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）とヒドロキシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ、０．５３ミリモル）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５７ｍｇ、０．２６ミリモル）の混合物に０℃で滴下した。得られた混合物を昇温させて室温として１８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。この有機溶液を、０．５Ｍ塩酸（×２）、希炭酸水素ナトリウム水溶液（×３）及びブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。標題化合物を無色泡状物として単離した（１１０ｍｇ、８６％）；ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５３８ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０７】
工程３．ムチリン −１４−［ Ｎ −（４− メトキシベンジル ） マロナメート ］
ジオキサン（３ｍＬ）中の工程２の生成物（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を、濃塩酸（３ｍＬ）中の塩化亜鉛の飽和溶液で処理し、反応物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水性相を酢酸エチルで再度抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ジクロロメタン中の２％（９：１ メタノール：アンモニア（３５％））で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を無色泡状物として単離した（５５ｍｇ、５６％）；ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５２４ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０８】
実施例３．ムチリン １４−［３−（４− フェニルピペラジン −１− イル ）−３− オキソ − プロピオネート ］
工程１． （３Ｒ）−３− デオキソ −１１− デオキシ −３− メトキシ −１１− オキソ −４− エピ − ムチリン １４−［３−（４− フェニルピペラジン −１− イル ）−３− オキソ − プロピオネート ］
乾燥酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例２工程１の生成物（２００ｍｇ、０．４８ミリモル）と１−フェニルピペラジン（７７ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、酢酸エチル中の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１４ｍｇ、０．５８ミリモル）で処理した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、室温まで加温し、１８時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、溶液を濃縮した。標題化合物を無色泡状物として単離した（２２０ｍｇ、８２％）；ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
工程２．ムチリン −１４−［３−（４− フェニルピペラジン −１− イル ）−３− オキソ − プロピオネート
ジオキサン（３ｍＬ）中の工程１の生成物（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を濃塩酸（３ｍＬ）で処理し、反応物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注いだ。水性相を酢酸エチルで再度抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、得られた生成物をジエチルエーテルを用いて摩砕した。標題化合物を無色固形物として単離した（９７ｍｇ、４７％）；ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
以下に示す実施例は、実施例３で説明した一般的な２段階法で調製した。
【０１１１】
【表２】
生物学的データ
ある範囲の病原性微生物に対する一般的なＭＩＣアッセイにより本発明化合物の抗菌活性を評価した。
【０１１２】
本発明化合物は、黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス・アウレウス）（Ｓｔａｐｈ ａｕｒｅｕｓ Ｏｘｆｏｒｄ）に対して０．０６〜４μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣ値を示し、肺炎球菌（ストレプトコッカス・ニューモニアエ）（Ｓｔｒｅｐ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（Ｒ６）に対して０．０６〜６４μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣ値を示すことが見いだされた。
発明の分野
本発明は、新規な化合物、それの調製方法、それを含有する医薬組成物、及び、内科的治療、特に抗菌治療におけるそれの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
式（Ａ）で表される化合物であるプロイロムチリン（Ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）は、抗マイコプラズマ活性と穏やかな抗菌活性を有する天然の抗生物質である。ムチリン及びＣ−１４に遊離のＯＨを有する他の化合物は不活性である。Ｃ−１４をさらに修飾することによるプロイロムチリンの活性に対する影響について研究がなされてきた（Ｈ．Ｅｇｇｅｒ及びＨ．Ｒｅｉｎｓｈａｇｅｎ、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９７６、２９、９２３）。１４位のグリコール酸エステル部分のヒドロキシ基を他のＯ−結合基、Ｓ−結合基又はＮ−結合基で置き換えることにより、抗菌活性が改善されることが見いだされた。そのようにして、ジエチルアミノエチルチオ基を導入することにより、動物用抗生物質として使用される、チアムリン（Ｔｉａｍｕｌｉｎ）としても知られている式（Ｂ）の化合物が得られる（Ｇ．Ｈｏｇｅｎａｕｅｒ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（Ｖｏｌ．Ｖ、ｐａｒｔ １、Ｆ．Ｅ．Ｈａｈｎ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９７９、ｐ．３４４））。
【０００３】
【化９】
本出願においては、一般に文献（Ｇ．Ｈｏｇｅｎａｕｅｒ、上掲）で使用されている非慣用的な付番方式を用いている。
【０００５】
国際公開第９７／２５３０９号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、アシルオキシ基をさらに修飾することが記載されている。当該パンフレットには、カルバモイル基のＮ−原子が置換されていないか又は一置換若しくは二置換されているムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンの１４−Ｏ−カルバモイル誘導体が開示されている。
【０００６】
国際公開第９８／０５６５９号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、カルバモイル基のＮ−原子がアザ二環式部分等の基でアシル化されているムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンの１４−Ｏ−カルバモイル誘導体が開示されている。
【０００７】
国際公開第９９／２１８５５号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、１４位のグリコール酸エステル部分が基Ｒ２（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＯＯ−（ここで、Ｒ２は、非芳香族の単環式基又は二環式基である）で置き換えられているムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体が記載されている。
【０００８】
国際公開第００／２７７９０号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのＣ−１４スピロ環式誘導体、アシルカルバメート誘導体、ヘテロアリールアルキルカルボキシレート誘導体又はアリールアルコキシアルキルカルボキシレート誘導体が記載されている。
【０００９】
国際公開第００／３７０７４号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、Ｃ−１４位にヘテロアリールアセテート置換基を有する、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体が記載されている。
【００１０】
国際公開第００／７３２８７号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、Ｃ−１４位にイソオキサゾリンカルボキシレート置換基を有する、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体が記載されている。
【００１１】
国際公開第０１／１４３１０号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、Ｃ−１４位にβ−ケトエステル置換基を有する、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体が記載されている。
【００１２】
また、１９，２０−ジヒドロ−２α−ヒドロキシ−ムチリンが、Ｇ．Ｓｃｈｕｌｚ及びＨ．ＢｅｒｎｅｒによってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８４、ｖｏｌ．４０、ｐｐ．９０５−９１７）に記載されており、ムチリン又は１９，２０−ジヒドロムチリンの多数のＣ−１４エーテル誘導体、Ｃ−１４カルバメート誘導体、Ｃ−１４アミド誘導体及びＣ−１４尿素誘導体が、Ｂｒｏｏｋｓらによって、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１、ｖｏｌ．９、ｐｐ．１２２１−１２３１）に記載されている。
【００１３】
発明の概要
本発明は、１４位にマロンアミド置換基又はマロン酸エステル置換基を有する新規ムチリン誘導体もまた強力な抗菌活性を有するという予期しなかった発見に基づいている。
【００１４】
従って、本発明により、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
【化１０】
Ｒ１はＯＲ５又はＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はビニル又はエチルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ若しくはＦであり；Ｒ４はＨであり；或いはＲ３はＨであり且つＲ４はＦであり；
Ｒ５は水素又は置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６は水素、（Ｃ１−４）アルキル又は置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ７はアミノアルキル、含窒素ヘテロ環又は置換されていてもよいアリール（Ｃ１−４）アルキル基であるか；又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよいピペラジン環を形成している］
で表される化合物が提供される。
【００１５】
発明の説明
ピペラジン環の置換基の代表的な例としては：アリール、例えばフェニル；（Ｃ１−６）アルキル、例えばメチル；及び、アリール（Ｃ１−４）アルキル、例えばベンジル；等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ７がアリール（Ｃ１−４）アルキルである場合、それは好ましくはベンジルである。
【００１７】
Ｒ５の代表的な例としては、（Ｃ１−６）アルキル、例えばメチルが挙げられる。
【００１８】
ＮＲ６Ｒ７がピペラジン環である場合のＲ１の代表的な例としては、４−置換ピペラジン、例えば、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン及び４−フェニルピペラジン、等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ６とＲ７が一緒になってピペラジン環を形成していない場合のＲ６の代表的なものとしては水素等を挙げることができる。
【００２０】
Ｒ１の代表的なものとしては、メトキシ、４−メトキシベンジルアミノ、４−フェニルピペラジニル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル及び１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ等を挙げることができる。
【００２１】
本明細書において使用する場合、用語「アミノアルキル」は、別段の定義がある場合を除き、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル基又はジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル基を意味する。Ｒ７がアミノアルキルである場合、代表的なアミノアルキル基としては、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル等を挙げることができる。好ましいアミノアルキル基としては、２−ジメチルアミノエチル等を挙げることができる。
【００２２】
本明細書において使用する場合、用語「含窒素ヘテロ環」は、環炭素原子を介して結合している、飽和しているか又は部分的に飽和している非芳香族の単環式基又は二環式基を意味する。前記基は、１〜３個の窒素原子、好ましくは１個又は２個の窒素原子、より好ましくは１個の窒素原子を有し得る。前記基が単環式基である場合、それは、４〜８個の環原子を有することができ、二環式基である場合は、各環に５〜１０個の環原子を有することができる。アザ二環式環系は、例えば、式（Ｘ）又は（Ｙ）：
【化１１】
【００２３】
アザ二環式環系における結合環炭素は、橋頭原子であっても非橋頭原子であってもよい。
【００２４】
上記含窒素ヘテロ環は、場合により炭素上で３個以下の置換基により置換されることができる。適する置換基としては、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ２−６）アルケニル及び（Ｃ２−６）アルケニルオキシ等を挙げることができ、これらの各々は、橋頭炭素原子と非橋頭炭素原子のいずれについていてもよい。また、各窒素原子は酸素により置換されてＮ−オキシドを形成してもよいし、モノ−（Ｃ１−６）アルキル若しくはジ−（Ｃ１−６）アルキルにより置換されてもよく、その際、第４級カチオンが形成され得ることは理解されるであろう。代表的な窒素の置換基としては、（Ｃ１−６）アルキル（好ましくはメチル）等を挙げることができる。対イオンは、ハライドイオン、例えば、クロリド又はブロミド、好ましくはクロリドであり得る。上記環系は、さらに、１個又は２個以上の二重結合を有し得る。
【００２５】
含窒素ヘテロ環である場合のＲ７の代表的な例としては、置換されていてもよいアザビシクロ−オクチル等を挙げることができる。好ましい含窒素ヘテロ環部分としては、置換されていてもよい１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル等を挙げることができる。
【００２６】
本明細書において使用する場合、用語「アリール」は、別段の定義がある場合を除き、フェニル又はナフチルを意味する。置換されたアリール基は、５個以下、好ましくは３個以下の置換基を有する。
【００２７】
ベンジル基の一部を形成している場合のフェニルを含めたアリール基の適する置換基としては、別段の定義がある場合を除き、例えば、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル等を挙げることができる。また、２個の隣接する環炭素原子は、（Ｃ３−５）アルキレン鎖によって連結して炭素環を形成し得る。
【００２８】
アリールの代表的な置換基としては、（Ｃ１−６）アルコキシ（例えばメトキシ）等を挙げることができる。
【００２９】
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」及び「アルケニル」は（個々に、又は、アルコキシ若しくはアルケニルオキシの一部分として）、６個以下の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の基を意味する。
【００３０】
本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」は、３〜８個の環炭素原子を有する基を意味する。
【００３１】
置換されている場合は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、４個以下、好ましくは２個以下の置換基を有し得る。アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基の適する置換基としては、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシとそのエステル、アミド、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、（Ｃ１−６）アシルオキシ、アジド、ヒドロキシ及びハロゲン等を挙げることができる。
【００３２】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」は、別段の定義がある場合を除き、各々が酸素、窒素及び硫黄から選択される４個以下のヘテロ原子を各環に適切に含む、非芳香族の単環及び縮合環を意味する。好ましくは、各ヘテロ環は、４〜７個、好ましくは５個又は６個の環原子を有する。縮合ヘテロ環系は炭素環を含み得るが、ヘテロ環を１個だけは含むことが必要である。
【００３３】
ヘテロシクリル基が置換される場合、それは、３個以下の置換基を有し得る。ヘテロシクリル基の置換基は、好ましくは、オキソ、及びアリールの適する置換基として上記で定義された基から選択される。
【００３４】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、別段の定義がなされている場合を除き、適切には、各々が酸素、窒素及び硫黄から選択される４個以下、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロ芳香族環系である。各環は、４〜７個、好ましくは５個又は６個の環原子を有し得る。二環式ヘテロ芳香族環系は、炭素環を含み得る。
【００３５】
ヘテロアリール基が置換される場合、それは、３個以下の置換基を有し得る。好ましくは、ヘテロアリール基の置換基は、アリールの適切な置換基として上記で定義された基から選択される。
【００３６】
置換基に応じて、２種又はそれ以上のジアステレオ異性体が存在し得る。そのような場合には、個々のジアステレオ異性体及びそれらの混合物は本発明に包含される。
【００３７】
式（ＩＡ）の２位がヒドロキシで置換されている化合物は、（２Ｓ）−立体配置のものである。式（ＩＡ）の２位がＦで置換されている化合物は、（２Ｓ）−立体配置のもの又は（２Ｒ）−立体配置のものであるか、あるいは、それらの混合物として提供され得る。しかしながら、（２Ｓ）−立体配置のものが好ましい。
【００３８】
本発明の代表的な化合物としては、
ムチリン １４−［メチルマロネート］；
ムチリン １４−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）マロナメート］；
ムチリン １４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；
ムチリン １４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）マロナメート］；
ムチリン １４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；
ムチリン １４−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；及び
ムチリン １４−｛Ｎ−［３（ＲＳ）−１−アザビシクロ｛２．２．２｝オクト−３−イル］マロナメート
等を挙げることができる。
【００３９】
本発明の好ましい化合物としては、
ムチリン １４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；
ムチリン １４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；
ムチリン １４−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；及び
ムチリン １４−｛Ｎ−［３（ＲＳ）−１−アザビシクロ｛２．２．２｝オクト−３−イル］マロナメート
等を挙げることができる。
【００４０】
本発明の化合物は、結晶形態又は非結晶形態であり得、結晶である場合は、場合により水和されているか又は溶媒和されている。化学量論的な水和物のみでなく不定量の水を含有する化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
本発明化合物は、適切には実質的に純粋な形態で、例えば、５０％以上の純度、適切には６０％以上の純度、有利には７５％以上の純度、好ましくは８５％以上の純度、より好ましくは９５％以上の純度、特に９８％以上の純度で提供される。ここで、すべてのパーセンテージは重量／重量で計算したものである。
【００４２】
アミノ置換基などの塩基性基を含む本発明の化合物は、遊離塩基の形態であることもできるし、酸付加塩の形態であることもできる。カルボキシ置換基などの酸性基を有する化合物は医薬的に許容される塩の形態であることができる。酸性中心と塩基性中心の両方を有する本発明化合物は、双性イオンの形態、塩基性中心の酸付加塩の形態、又は（カルボキシ基の）アルカリ金属塩の形態であることができる。医薬的に許容される塩が好ましい。
【００４３】
医薬的に許容される酸付加塩には、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅによってＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７、６６、１−１９）に記載されている酸付加塩がある。適する塩としては、塩酸塩、マレイン酸塩及びメタンスルホン酸塩等、特に塩酸塩を挙げることができる。
【００４４】
医薬的に許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅによってＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７、６６、１−１９）に記載されている塩がある。適する塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩等を挙げることができる。
【００４５】
本発明化合物は、当該技術分野でよく知られているエステル基形成手法を適応させて、プロイロムチリン又は１９，２０−ジヒドロ−プロイロムチリン誘導体から容易に調製し得る。適する手法は、例えば、Ｉ．Ｏ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｖｏｌ．２、Ｉ．Ｏ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ編、ｐ．８６９、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９７９）及びＪ．Ｍ．Ｂｒｏｗｎ（同文献、ｐ．７７９）において概説されている。
【００４６】
従って、本発明は、式中のＲ１がＯＲ５である式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の調製方法を提供し、当該方法は、エステル形成条件下に、式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）：
【化１２】
【化１３】
【００４７】
代表的なハロゲンは塩素である。
【００４８】
適するエステル形成条件は当該技術分野において知られている（例えば、Ｉ．Ｏ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄａｎｄ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｖｏｌ．２、Ｉ．Ｏ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ編、ｐ．８６９、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９７９）及び Ｊ．Ｍｕｌｚｅｒ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｖｏｌ．５、Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ編、ｐ．１２１、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５））。適するエステル形成条件には、適切なアシル化剤（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物）で処理する前に式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中−４０℃〜−２０℃の温度でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で前処理することが包含される。
【００４９】
本発明は、また、式中のＲ１がＮＲ６Ｒ７である式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の調製方法をも提供し、当該方法は、アミド形成条件下、式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）：
【化１４】
【化１５】
【００５０】
適するアミド形成条件は当該技術分野ではよく知られている（例えば、Ｐ．Ｄ．Ｂａｉｌｅｙ、Ｉ．Ｄ．Ｃｏｌｌｉｅｒ及びＫ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｖｏｌ．５、Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ編、ｐ．２５７、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５））。適するアミド形成条件には、ジアルキルカルボジイミド（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）とヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下における−１０℃〜５０℃（好ましくは、−５℃〜２５℃）の温度の有機溶媒（例えば、無水ジメチルホルムアミド又は無水酢酸エチル）が挙げられる。
【００５１】
Ｒ１Ａ基、Ｒ２Ａ基、Ｒ３Ａ基又はＲ４Ａ基のＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基又はＲ４基への変換は、典型的には、上記反応において又は以下に示す手順による本反応体の調製において保護基が必要な場合に起る。
【００５２】
Ｐがヒドロキシル保護基である場合、好ましい保護基はアシルであり、例えば、−ＯＰはトリフルオロアセトキシ又はジクロロアセトキシとなる。目標とするＲ３もまたヒドロキシルである場合は、Ｒ３Ａも同様にアシルオキシ、例えば、アセチル又はジクロロアセチルであるのが好ましい。１１位と２位のヒドロキシル基（基ＯＰ及び基Ｒ３Ａとして）は、例えば、０℃でテトラヒドロフラン中のＮ−トリフルオロアセチル−イミダゾール又はテトラヒドロフラン中の無水トリフルオロ酢酸若しくは無水ジクロロ酢酸とピリジンを用いて保護し得る。上記した化合物（ＩＩＩ）又は化合物（Ｖ）との反応のどちらも終了した後、例えばＭｅＯＨ又はテトラヒドロフラン／水の溶液のいずれかの中で、例えばＮａＯＨを用いる加水分解により、保護基であるアシル基を除去してヒドロキシル基に戻し得る。
【００５３】
適するヒドロキシ保護基、カルボキシ保護基及びアミノ保護基は当該技術分野ではよく知られており、それらは、分子の残余部分を乱すことなく慣用的な条件下に除去し得る。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第２版、１９９１）には、ヒドロキシ基、カルボキシ基及びアミノ基を保護し得る方法と得られた保護されている誘導体を切断する方法についての包括的な議論が記載されている。特に適するヒドロキシ保護基としては、例えば、トリオルガノシリル基、例えば、トリアルキルシリル、並びに、オルガノカルボニル基及びオルガノオキシカルボニル基、例えば、アセチル、アリルオキシカルボニル及び４−メトキシベンジルオキシカルボニル、等を挙げることができる。特に適するカルボキシ保護基としては、アルキルエステル及びアリールエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル及びフェニルエステル、等を挙げることができる。特に適するアミノ保護基としては、アルコキシカルボニル及び４−メトキシベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。
【００５４】
Ｒ２Ａは典型的にはＲ２基ビニルであり、これは、ビニル基を水素化してエチル基を形成させることにより、典型的には、酢酸エチル、エタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の溶媒中でのパラジウム触媒（例えば、炭素担持１０％パラジウム）を用いた水素化により、別のＲ２エチル基に変換し得る。
【００５５】
Ｒ３Ａは、典型的には、水素、フルオロ又は保護されたヒドロキシル（例えば、アシルオキシ）である。カップリング反応終了後、必要な場合には、例えばＭｅＯＨ中のＮａＯＨを用いる加水分解により、保護基であるアシル基を除去してヒドロキシル基に戻し得る。
【００５６】
式（ＩＡ）の化合物は、エピ−ムチリンを出発物質としても調製し得る。従って、さらなる態様において、本発明は、式中のＲ３とＲ４がいずれも水素であり、Ｒ１がＯＲ５である式（ＩＡ）の化合物の調製方法を提供し、当該方法は、式（ＩＩＣ）：
【化１６】
【化１７】
【００５７】
さらに別の態様において、本発明は、式中のＲ３とＲ４がいずれも水素であり、Ｒ１がＮＲ６Ｒ７である式（ＩＡ）の化合物の調製方法を提供し、当該方法は、式（ＩＶＣ）：
【化１８】
【００５８】
上記した酸での処理により、エピ−ムチリンの立体配置が式（ＩＩＡ）で表される通常のムチリン核に変換される。典型的には、前記変換は、ジオキサン中の濃塩酸又はルーカス試薬（Ｌｕｋａｓ ｒｅａｇｅｎｔ）（ＺｎＣｌ２で飽和した濃塩酸）を用いて処理することにより行う。
【００５９】
当然のことながら、１つのＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基又はＲ４基を別のＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基又はＲ４基に相互変換することが必要な場合もある。このようなことは、典型的には、式（ＩＡ／Ｂ）の１の化合物を式（ＩＡ／Ｂ）の別の化合物の直接の前駆物質として使用する場合や、より複雑な又はより反応性の高い置換基を一連の合成の最後において導入するのがより容易である場合に起こる。Ｒ１における置換基は、文献に記載されている一般的な官能基変換方法の一つを用いて別の置換基に変換することができる（例えば、カルボン酸エステルは塩基を用いた加水分解によりカルボン酸とすることができ；酸はアミドに変換することができ；ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基はトリフルオロ酢酸での処理によりアミンに変換することができ；アミノ基はアルキル化又はアシル化することができる）が、但し、選択した方法が当該分子中の他の官能基（例えば、プロイロムチリン核のＣ−３位のケトン）と両立するということが必要である。
【００６０】
官能基の変換は、当該技術分野ではよく知られており、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｄ．Ｂａｒｔｏｎ及びＷ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓ編（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９７９）並びにＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９）に記載されている。
【００６１】
Ｒ２Ａは典型的にはＲ２基ビニルであり、これは、ビニル基を水素化してエチル基を形成させることにより、典型的には、酢酸エチル、エタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の溶媒中でのパラジウム触媒（例えば、炭素担持１０％パラジウム）を用いた水素化により、別のＲ２エチル基に変換し得る。
【００６２】
式中のＲ３ＡとＲ４Ａが水素である式（ＩＩＡ）の化合物、並びに、式（ＩＩＢ）の化合物及び式（ＩＩＣ）の化合物は、文献、例えば、Ｇ．Ｓｃｈｕｌｚ及びＨ．Ｂｅｒｎｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８４、４０、９０５）、並びに、国際公開第９７／２５３０９号パンフレット及び国際公開第９８／０５６５９号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）等に記載された方法に従って容易に調製し得る。必要な場合には、また上記で説明したように、Ｃ−１４エステルの鹸化を適当な段階で行うことができる。
【００６３】
式中のＲ３Ａがヒドロキシル又はフルオロである式（ＩＩＡ）の化合物は、プロイロムチリンから中間体である２−ジアゾ化合物を経由して調製することができ、後者の調製は、Ｇ．Ｓｃｈｕｌｚ及びＨ．ＢｅｒｎｅｒによってＴｅｌｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８４、４０、９０５）に記載されている。必要な場合には、Ｃ−１４エステル基の鹸化をメタノール中又はテトラヒドロフラン水溶液中の水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシド等の慣用手法により適当な段階で行うこともできる。
【００６４】
中間体である２−ジアゾ化合物はカルボン酸と反応させて２−アシルオキシ−ムチリン誘導体を得ることができる。適切には、ジクロロ酢酸と反応させて２−ジクロロアセトキシ−ムチリン誘導体を得、これを上記したように適切な段階で脱保護して（２Ｓ）−２−ヒドロキシ誘導体を得ることができる。
【００６５】
式中のＲ３Ａがフルオロである式（ＩＩＡ）の化合物は、２−ジアゾ−ムチリンをフッ化水素源と反応させることにより得ることができる。前記フッ化水素源は、フッ化水素−ピリジン等のフッ化水素のアミン錯体であるのが便利である。前記反応は、−１５℃〜２５℃の温度で無水溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン）中で実施し得る。この反応により、（２Ｓ）−２−フルオロ誘導体が生成される。（２Ｒ）−２−フルオロ−ムチリン誘導体は、（２Ｓ）−異性体を塩基（例えば、エタノール中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）で処理することにより調製し得る。これにより、通常、（２Ｓ）−異性体と（２Ｒ）−異性体の混合物が生成され、当該混合物は、クロマトグラフィーや結晶化等の慣用的な技術を用いて分離し得る。
【００６６】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されている。
【００６７】
式（ＩＶＣ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を加水分解することにより調製し得る。式中のＲ３ＡとＲ４Ａが水素である式（ＩＶＡ）の化合物は、式（ＶＩ）のエピ−ムチリン化合物を酸で処理してムチリン化合物を得た後、加水分解することにより調製し得る。
【００６８】
式（ＩＶＡ）の化合物と式（ＩＶＢ）の化合物も、式中のＲ１がＯＲ５である式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物を鹸化することにより調製し得る。
【００６９】
式（Ｖ）の化合物は、市販されており、或いは、当該技術分野でよく知られているアミンを調製するための手順（例えば、Ｃ．Ｍ．Ｍａｒｓｏｎ及びＡ．Ｄ．Ｈｏｂｓｏｎ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｖｏｌ．２、Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ編、ｐ．２９７、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９５））を適応させることにより容易に調製し得る。
【００７０】
本発明化合物はキラル中心を有し得、従って、上記方法によりジアステレオ異性体の混合物が生成し得る。クロマトグラフィーや分別結晶等の慣用的な技術で上記したジアステレオ異性体混合物を分離することにより単一のジアステレオ異性体を調製し得る。
【００７１】
本発明化合物は結晶質形態又は非結晶質形態であり得、結晶質である場合は、水和されているか又は溶媒和されていてもよい。本発明化合物のいくらかを結晶化又は、有機溶媒から再結晶させる場合は、結晶化の溶媒が結晶生成物の中に存在し得る。同様に、本発明化合物のいくらかは水を含む溶媒から結晶化又は再結晶化される。そのような場合、水和の水が結晶生成物の中に存在し得る。結晶化手法により、通常、化学量論的な水和物が生成される。凍結乾燥などの工程により不定量の水を含有する化合物が生成される。
【００７２】
本発明化合物は、適切には、実質的に純粋な形態で、例えば５０％以上の純度で、適切には６０％以上の純度で、有利には７５％以上の純度で、好ましくは８５％以上の純度で、より好ましくは９５％以上の純度で、特には９８％以上の純度で提供され、ここで、前記パーセンテージは全て重量／重量で計算したものである。不純物を含むか又は純度の低い形態にある本発明化合物は、例えば、より純度の高い同一化合物の調製に使用し得るか、又は、医薬用途に適した関連化合物（例えば、対応する誘導体）の調製に使用し得る。
【００７３】
本発明化合物の医薬的に許容される塩及び誘導体も本発明に包含される。置換基の１つが酸性基又は塩基性基を有する場合には塩の形成が可能であり得る。塩は慣用的なやり方での塩交換により調製し得る。
【００７４】
酸付加塩は、医薬的に許容される塩であるか又は医薬的に許容されない塩であり得る。後者の場合、そのような塩は、本発明化合物の分離と精製に使うことができ、又はその中間体として使うことができ、その後、医薬的に許容される塩か又は遊離塩基に変換される。
【００７５】
本発明化合物とその医薬的に許容される塩及び誘導体は抗菌特性を有し、従って治療に有用であり、動物、特にヒトも含めた哺乳動物、特にヒト及び飼い慣らされた動物（家畜も含めて）の微生物感染の治療において有用である。本発明化合物は、例えば、グラム陽性菌及びグラム陰性菌並びにマイコプラズマ、例えば、黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス・アウレウス）（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミジス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、化膿連鎖球菌（ストレプトコッカス・ピオゲネス）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、肺炎球菌（ストレプトコッカス・ニューモニアエ）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐ．）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｐ．）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐ．）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐ．）、モラクセラ・カタルハリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、マイコプラズマ・ニューモニアエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びマイコプラズマ・ガリセプチクム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ）等によって引き起こされる感染症の治療に使用し得る。
【００７６】
本発明により、動物における、特にヒトにおける並びに飼い慣らされた動物における微生物感染症を治療する方法が提供され、当該方法は、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物又は本発明組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００７７】
本発明により、さらに、微生物感染症の治療に使用するための医薬の調製における、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００７８】
本発明の化合物は、皮膚及び軟組織の感染症の治療並びに座瘡の治療に局所的な適用により使用し得る。従って、さらなる態様において、本発明により、皮膚及び軟組織の感染症の治療とさらにヒトの座瘡の治療にも使用するための局所投与に適合させた医薬の調製における、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００７９】
本発明化合物は、本発明の化合物を投与することにより、Ｓ・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｈ・インフルエンザエ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、Ｓ・ニューモニア（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）及びＭ・カタルハリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）等の病原性細菌の鼻腔内移動、特にそのような微生物による鼻咽頭定着を排除又は低減するためにも使用し得る。従って、さらなる態様において、本発明により、病原性微生物の鼻腔内移動を低減又は排除するために鼻腔内に投与するのに適合させた医薬の製造における、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用が提供される。好ましくは、当該医薬は、鼻咽頭、特に前鼻咽頭に焦点送達するよう適応させる。
【００８０】
上記したような鼻腔内移動を低減又は排除することは、ヒトにける再発性急性細菌性副鼻腔炎及び再発性中耳炎を予防するのに有用であり、特に所定期間の間に患者が発症する回数を低減するか又は発症と発症の間の時間間隔を長くするのに有用であると考えられている。従って、さらなる態様において、本発明により、再発性急性細菌性副鼻腔炎又は再発性中耳炎を予防するために鼻腔内に投与するのに適合させた医薬の製造における、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００８１】
本発明化合物は、慢性副鼻腔炎を治療するのにも有用である。従って、さらなる態様において、本発明により、慢性副鼻腔炎を治療するための医薬の製造における、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００８２】
本発明化合物は、適切には、体重１ｋｇ当たり１．０〜５０ｍｇの１日投与量で患者に投与し得る。ヒト成人（体重約７０ｋｇ）に対しては、１日当たり５０〜３０００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇの本発明化合物を投与し得る。適切には、ヒト成人に対する投与量は、１日当たり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、標準的な治療法に従いもっと多い投与量やもっと少ない投与量を用いることもできる。
【００８３】
再発性中耳炎又は再発性急性細菌性副鼻腔炎の予防処置を行っている期間内に抵抗性を持った微生物が増殖するのを促進するリスクを少なくするために、当該医薬は、連続的ではなくむしろ断続的に投与するのが好ましい。再発性中耳炎又は再発性副鼻腔炎を予防するための適切な断続的治療計画では、少ない日数にわたり、例えば２〜１０日、適切には３〜８日、より適切には約５日にわたり医薬物質を毎日投与し、次いで、ある期間の後、例えば数ヶ月、例えば最大６ヶ月間にわたる月単位で、そのような投与を繰り返す。あまり好ましくはないが、当該医薬物質をずっと毎日長期間にわたり、例えば、数ヶ月間にわたり投与することもできる。再発性中耳炎又は再発性副鼻腔炎を予防するためには、医薬物質を１日に１度又は２度投与するのが適切である。適切には、再発性中耳炎又は再発性副鼻腔炎等の細菌性感染症がより流行傾向にある冬季の数ヶ月の間に医薬物質を投与する。当該医薬物質は、１日に１度又は２度、各鼻孔０．０５〜１．００ｍｇ、典型的には約０．１〜０．２ｍｇの用量で投与し得る。
【００８４】
より一般的には、本発明化合物及び本発明組成物は、他の抗生物質からの類推により、ヒト又は動物の医療で用いるのには、任意の便利な方法で、投与用に製剤化され得る。
【００８５】
従って、さらなる態様において、本発明により、医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に本発明化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【００８６】
本発明化合物及び本発明組成物は、任意の経路による投与、例えば、経口投与、局所投与又は非経口投与用に製剤化し得る。当該組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ剤、クリーム、シロップ、スプレー或いは、経口用に、または注射若しくは注入による非経口投与用の無菌形態に製剤される、溶液若しくは懸濁液などの液体製剤の形態に作り上げられる。
【００８７】
経口投与用の錠剤及びカプセルは単位投与形態であることができ、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム又はポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；及び、医薬的に許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム；等を含有し得る。上記錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法により被覆し得る。
【００８８】
経口用の液体製剤は、例えば、水性若しくは油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ又はエリキシルの形態であり得るか、又は、使用に先立って水若しくは他の適切なビヒクルを用いて再構成する乾燥製品として提供し得る。そのような液体製剤は、慣用の添加剤、例えば：懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は硬化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム；非水性ビヒクル（これは、食用油を包含し得る）、例えば、扁桃油、油性エステル類（例えば、グレセリン）、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存薬、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸；並びに、必要な場合には、慣用の芳香剤及び着色剤；等を含有し得る
局所投与用の本発明組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、スプレー式点鼻剤、含浸包帯及びエアロゾルの形態であり得る。前記局所投与用組成物は、適切な慣用の添加剤、例えば、保存剤、薬剤の浸透性を補助するための溶媒、及び、軟膏とクリーム中には皮膚軟化剤、を含有し得る。前記局所用製剤は、相溶性のある慣用の担体、例えば、クリーム基剤又は軟膏基剤、ローションの場合はエタノール又はオレイルアルコール、及び、スプレーの場合は水性基剤等を含有し得る。そのような担体は、当該製剤の約１重量％〜約９８重量％、より一般的には当該製剤の約８０重量％以下の量を占めることができる。
【００８９】
局所投与用の本発明組成物は、上記した物の他に、例えばベタメタゾン等のステロイド系抗炎症剤も含有し得る。
【００９０】
本発明組成物は座剤として製剤し得、それは、慣用的な座剤用基剤、例えばカカオバターや他のグリセリド等を含み得る。
【００９１】
非経口投与用の本発明組成物は流体単位用量の形態であるのが便利であり、これは、本発明化合物と無菌ビヒクルを用いて調製し得る。ここで、前記無菌ビヒクルは好ましくは水である。本発明化合物は、使用するビヒクルと濃度に応じて、当該ビヒクル中に懸濁させるか又は溶解させ得る。溶液の調製においては、注射用には本発明化合物を水に溶解させ、濾過滅菌してから適切なバイアル瓶又はアンプルに充填し得る。次いで、当該バイアル瓶又はアンプルを密封する。有利には、慣用的な添加剤、例えば、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤等を前記ビヒクル中に溶解させることができる。当該溶液の安定性を増すために、本発明組成物はバイアル瓶に充填した後凍結させることができ、水は真空下に除去する。次いで、得られた凍結乾燥粉末をそのバイアル瓶の中に密封して、使用する前に前記液体を再構成するための注射用の水の入ったバイアル瓶を添付して供給し得る。非経口用懸濁剤も実質的に同じ方法で調製できるが、この場合は本発明化合物をビヒクル中に溶解させるのではなく懸濁させることと濾過による滅菌はできない。その代わりに、本化合物を滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌し得る。本発明化合物の均質な分布を促進にするためには上記のような懸濁剤に界面活性剤又は湿潤剤を含ませるのが有利である。
【００９２】
本発明の化合物又は組成物は、適切には、患者に対して抗菌的に有効な量で投与する。
【００９３】
本発明組成物は、適切には、投与方法に応じて、０．００１重量％から、好ましくは（スプレー用組成物以外の組成物に対して）１０重量％から６０重量％の本発明化合物（組成物の総重量を基準とする）を含有し得る。
【００９４】
本発明組成物が単位用量の形態として、例えば錠剤として提供される場合、単位用量形態の各々は適切には２５〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇの本発明化合物を含有し得る。
【００９５】
本発明の代表的な組成物としては、鼻腔内投与に適応させた組成物等、特に、鼻咽頭に到達する組成物を挙げることができる。そのような組成物は、好ましくは、鼻咽頭に焦点送達されてそこに滞留するするように適応させる。用語「焦点送達される」は、本発明組成物が、鼻孔内に留まるのではなく、鼻咽頭そのものに送達されることを意味するために使用されている。鼻咽頭に「滞留する」という用語は、本発明組成物がいったん鼻咽頭に送達された後は、多かれ少なかれすぐに洗い流されてしまうのではなく、むしろそこに数時間にわたって留まることを意味するために使用されている。好ましい組成物としては、スプレー用組成物及びクリームを挙げることができる。代表的なスプレー組成物には、水性組成物並びに、水分と接触したときに組成物の粘度が増すように両親媒性物質を含んでいる油性組成物がある。クリーム剤も使用し得る。特に、鼻咽頭においてクリームが容易に広がることを可能とするようなレオロジー特性を有するクリームを使用し得る。
【００９６】
好ましい水性スプレー組成物は、水の他に：張性調節剤、例えば、塩、例えば、塩化ナトリウム；保存剤、例えば、ベンズアルコニウム塩；界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルビン酸塩；及び、緩衝剤、例えば、リン酸二水素ナトリウム；等のさらなる添加剤を、低濃度で、典型的には１％未満の濃度で含有する。
【００９７】
貯蔵中において医薬物質の最適な安定性が得られるように本発明組成物のｐＨを調節することもできる。本発明化合物にとって、５〜６の範囲のｐＨ、好ましくは、約５．３〜約５．８の範囲のｐＨ、典型的には、約５．５のｐＨが最適である。
【００９８】
代表的な油性スプレー組成物及びクリーム組成物が国際公開第９８／１４１８９号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されている。代表的な水性スプレー剤が国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ９８／０３２１１号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されている。
【００９９】
適切には、医薬物質は、鼻孔内送達用の組成物中には、該組成物の０．００１重量％〜５重量％、好ましくは、０．００５重量％〜３重量％の量で存在させる。適切な量としては、該組成物の０．５重量％及び１重量％（油性組成物及びクリームの場合）、並びに、０．０１重量％〜０．２重量％（水性組成物の場合）が挙げられる。
【０１００】
本発明のスプレー組成物は、鼻腔内スプレーの技術分野でよく知られているスプレー装置、例えば、エア・リフト・ポンプによって鼻孔に送達される。好ましい装置としては、計量式で単位容量の組成物、好ましくは約１００μＬを供給し、鼻腔内投与用に変形ノズルが付加されていてもよい装置を挙げることができる。
【０１０１】
以下の実施例により本発明を説明する。
【０１０２】
【表１】
実施例１．ムチリン −１４−（ メチルマロネート ）
工程１． （３Ｒ）−３− デオキソ −１１− デオキシ −３− メトキシ −１１− オキソ −４− エピ − ムチリン １４−（ メチルマロネート ）
乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン｛Ｈ．Ｂｅｒｎｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８０、３６、１８０７）｝（５．０ｇ、１５．０ミリモル）の溶液を−３０℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５ｍＬ、１．ＯＭテトラヒドロフラン溶液、１５．０ミリモル）で処理し、５分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン中のメチルマロニルクロリド（２．３６ｍＬ、２２．５ミリモル）を前記溶液に滴下で加えた。得られた混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温し、さらに１６時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出し、水及びブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を無色油状物として単離した（５．０ｇ、７７％）；ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０４】
工程２．ムチリン −１４−（ メチルマロネート ）
ジオキサン（５ｍＬ）中の上記工程１の生成物（２．０ｇ、４．６ミリモル）を、濃塩酸（１０ｍＬ）中の塩化亜鉛の飽和溶液で処理し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。水性相を酢酸エチルで再度抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を黄色油状物として単離した（５２０ｍｇ、２７％）；ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０５】
実施例２．ムチリン １４−［ Ｎ −（４− メトキシベンジル ） マロナメート ］
工程１． （３Ｒ）−３− デオキソ −１１− デオキシ −３− メトキシ −１１− オキソ −４− エピ − ムチリン １４− マロネート
乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の実施例１工程１の生成物（１．８ｇ、４．１ミリモル）の溶液を、水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３４０ｍｇ、８．５ミリモル）で処理し、１８時間撹拌した。得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄し、２Ｍ塩酸で酸性化した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。標題化合物を無色泡状物として単離した（１．４９ｇ、８６％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） 特に ０．８２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．８Ｈｚ）、１．００ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ６．４Ｈｚ）、２．４９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １５．３， １０．ＯＨｚ）、２．８９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ６．３Ｈｚ）、３．２３ （３Ｈ， ｓ）、３．４０ （２Ｈ， ｓ）、３．４６ （１Ｈ， ｍ）、５．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １７．５Ｈｚ）、５．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １０．７Ｈｚ）、５．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ９．９Ｈｚ）、６．６１ （ｌＨ， ｄｄ， Ｊ １７．５， １０．７Ｈｚ）。
【０１０６】
工程２． （３Ｒ）−３− デオキソ −１１− デオキシ −３− メトキシ −１１− オキソ −４− エピ − ムチリン １４−［ Ｎ −（４− メトキシベンジル ） マロナメート ］
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２４ミリモル）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程１の生成物（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）とヒドロキシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ、０．５３ミリモル）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５７ｍｇ、０．２６ミリモル）の混合物に０℃で滴下した。得られた混合物を昇温させて室温として１８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。この有機溶液を、０．５Ｍ塩酸（×２）、希炭酸水素ナトリウム水溶液（×３）及びブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。標題化合物を無色泡状物として単離した（１１０ｍｇ、８６％）；ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５３８ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０７】
工程３．ムチリン −１４−［ Ｎ −（４− メトキシベンジル ） マロナメート ］
ジオキサン（３ｍＬ）中の工程２の生成物（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を、濃塩酸（３ｍＬ）中の塩化亜鉛の飽和溶液で処理し、反応物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水性相を酢酸エチルで再度抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ジクロロメタン中の２％（９：１ メタノール：アンモニア（３５％））で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を無色泡状物として単離した（５５ｍｇ、５６％）；ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５２４ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０８】
実施例３．ムチリン １４−［３−（４− フェニルピペラジン −１− イル ）−３− オキソ − プロピオネート ］
工程１． （３Ｒ）−３− デオキソ −１１− デオキシ −３− メトキシ −１１− オキソ −４− エピ − ムチリン １４−［３−（４− フェニルピペラジン −１− イル ）−３− オキソ − プロピオネート ］
乾燥酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例２工程１の生成物（２００ｍｇ、０．４８ミリモル）と１−フェニルピペラジン（７７ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、酢酸エチル中の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１４ｍｇ、０．５８ミリモル）で処理した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、室温まで加温し、１８時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、溶液を濃縮した。標題化合物を無色泡状物として単離した（２２０ｍｇ、８２％）；ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
工程２．ムチリン −１４−［３−（４− フェニルピペラジン −１− イル ）−３− オキソ − プロピオネート
ジオキサン（３ｍＬ）中の工程１の生成物（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を濃塩酸（３ｍＬ）で処理し、反応物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注いだ。水性相を酢酸エチルで再度抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、得られた生成物をジエチルエーテルを用いて摩砕した。標題化合物を無色固形物として単離した（９７ｍｇ、４７％）；ＭＳ（エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
以下に示す実施例は、実施例３で説明した一般的な２段階法で調製した。
【０１１１】
【表２】
ある範囲の病原性微生物に対する一般的なＭＩＣアッセイにより本発明化合物の抗菌活性を評価した。
【０１１２】
本発明化合物は、黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス・アウレウス）（Ｓｔａｐｈ ａｕｒｅｕｓ Ｏｘｆｏｒｄ）に対して０．０６〜４μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣ値を示し、肺炎球菌（ストレプトコッカス・ニューモニアエ）（Ｓｔｒｅｐ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（Ｒ６）に対して０．０６〜６４μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣ値を示すことが見いだされた。
Claims (13)
- 式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
Ｒ１はＯＲ５又はＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はビニル又はエチルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ若しくはＦであり；Ｒ４はＨであり；或いはＲ３はＨであり且つＲ４はＦである；
ここで：
Ｒ５は水素又は置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６は水素、（Ｃ１−４）アルキル又は置換されていてもよいアリールであり；さらに
Ｒ７はアミノアルキル、含窒素ヘテロ環、又は置換されていてもよいアリール（Ｃ１−４）アルキル基であるか；又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよいピペラジン環を形成している］
で表される化合物。 - Ｒ１がＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が水素である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１がＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ７がアリール（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
- Ｒ１がＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６とＲ７がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アリール、（Ｃ１−６）アルキル又はアリール（Ｃ１−４）アルキルによって置換されていてもよいピペラジン環を形成している、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１がＯＲ５であり、Ｒ５が（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１がメトキシ、４−メトキシベンジルアミノ、４−フェニルピペラジニル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル又は１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノである、請求項１に記載の化合物。
- ムチリン １４−［メチルマロネート］；
ムチリン １４−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）マロナメート］；
ムチリン １４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；
ムチリン １４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）マロナメート］；
ムチリン １４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；
ムチリン １４−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオネート］；及び
ムチリン １４−｛Ｎ−［３（ＲＳ）−１−アザビシクロ｛２．２．２｝オクト−３−イル］マロナメートから選択される、請求項１に記載の化合物。 - 請求項１〜７のいずれか１項に記載された化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項で定義されている式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物。
- 動物、特にヒト及び飼い慣らされている哺乳動物における微生物感染症を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載された化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体又は本発明組成物をそれを必要としている患者に投与することを含んでなる上記方法。
- ヒトにおける再発性中耳炎又は再発性副鼻腔炎を治療又は予防する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載された化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体又は本発明組成物をそれを必要としている患者に鼻腔内投与することを含んでなる上記方法。
- ヒトにおける皮膚感染症若しくは軟組織感染症又は座瘡を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載された化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体又は本発明組成物をそれを必要としている患者に局所投与することを含んでなる上記方法。
- 請求項１に記載されている式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｒ１がＯＲ５である式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の場合は、エステル形成条件下に、式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）：
（ｂ）Ｒ１がＮＲ６Ｒ７である式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の場合は、アミド形成条件下に、式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）：
（ｃ）Ｒ３とＲ４がいずれも水素であり、Ｒ１がＯＲ５である式（ＩＡ）の化合物の場合は、式（ＩＩＣ）：
ことを含んでなる前記方法。
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