JP2017505304A - 12−epi−プロイロムチリン - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物であり、例えば、担子菌Pleurotus mutilusおよびP.passeckerianusによって生成される天然にある抗生物質である。例えば、The Merck Index、第13版、第7617項を参照されたい。C−14側鎖のヒドロキシ基で置換されている点以外はプロイロムチリンの基本環構造を有するいくらかのさらなるプロイロムチリンが、
の化合物[式中、RAおよびRBは、種々の意味を有し、故に、C−12置換プロイロムチリンを含む]が公知であり、それらの抗微生物活性について記述されている。これらの刊行物のすべてにおいて、ムチリン環のC−12位におけるメチル基の立体化学は、天然にあるプロイロムチリンにおけるものと同じであることに留意されたい。
および式
の化合物
[式中、RSCHは、−NH−BOC、−NH2またはNH3 +Cl−である]である。
14−O−[((アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール(heteoroaryl)−もしくはアリール)−オキシ)−アセチル]−12−epi−ムチリン
から選択される化合物であって、
ここで、12−epi−ムチリンは、
12位におけるムチリン環が、2つの置換基によって置換されており、ムチリン環の12位における第一の置換基が、メチル基であり、このメチル基は、天然にあるプロイロムチリン環の12位におけるメチル基の立体化学と比較して逆の立体化学を有し、ムチリン環の12位における第二の置換基が、少なくとも1個の窒素原子を含む炭化水素基であり、ムチリン環の他すべての置換基が、天然にあるプロイロムチリン環の対応する位置における置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有する場合により、
ことを特徴とし、(化合物は塩および/または溶媒和物形態の、特に塩の形態であってもよい)
ここで、天然にあるプロイロムチリンは、式
のものである、化合物を提供する。
のものである、本発明の化合物
[式中、
ムチリン環の12位におけるメチル基は、天然にあるプロイロムチリン環の12位におけるメチル基の立体化学と比較して逆の立体化学を有し、ムチリン環の他すべての置換基は、天然にあるプロイロムチリン環の対応する位置における置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有し、
R1は、1から16個、特に1から12個の炭素原子を含み、1個のN原子を含み、場合により、N、O、S、ハロゲンから選択される1個または複数の追加のヘテロ原子、特にNを含む炭化水素基であり、
Xは、硫黄または酸素、特に硫黄であり、
R2は、1から22個の炭素原子を含み、場合により、N、O、S、ハロゲンから選択されるヘテロ原子、特にNまたはOを含む炭化水素基である]を提供する。
XおよびR2が、上記で定義した通りであり、
R1が、N、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を含む脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリルを含む(C1〜13)ヘテロシクリルによって置換されている、(C1〜16)アルキルまたは(C2〜16)アルケニルのいずれかであり、但し、少なくとも1個のヘテロ原子は窒素原子であるか、または
R1が、式
の基
[式中、Y−N(R3R4)は、
− (C1〜16)アルキル−N(R3R4)、
特に(C1〜12)アルキル−N(R3R4)、
− (C1〜16)アルキル−(C6〜14)アリール−N(R3R4)、
− (C1〜16)アルキル−(C6〜14)アリール−(C1〜16)アルキル−N(R3R4)、
特に(C1〜4)アルキル−フェニル−(C1〜6)アルキル−N(R3R4)、
− (C1〜16)アルキル−(C1〜13)ヘテロシクリル−N(R3R4)、
− (C1〜16)アルキル−(C1〜13)ヘテロシクリル−(C1〜16)アルキル−N(R3R4)、
− カルボニル−N(R3R4)、
− (C1〜4)アルキル−カルボニル−N(R3R4)、
− (C2〜16)アルケニル−N(R3R4)、
− (C2〜16)アルケニル−(C6〜14)アリール−N(R3R4)、
特に(C2〜4)アルケニル−フェニル−N(R3R4)、
特にエテニル−フェニル−N(R3R4)、
− (C2〜16)アルケニル−(C6〜14)アリール−(C1〜16)アルキル−N(R3R4)、
特に(C2〜16)アルケニル−フェニル−(C1〜16)アルキル−N(R3R4)、
− (C2〜16)アルケニル−(C1〜13)ヘテロシクリル−N(R3R4)、
− (C2〜16)アルケニル−(C1〜13)ヘテロシクリル−(C1〜16)アルキル−N(R3R4)
であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含み、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアルケニルは、場合により置換されて、O、N、S、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有する置換基を含んでいる]であり、
特に、R1が、
アミノメチル、アミノ(−エチル−、−プロピル−、−ブチル−、−ペンチル−、−ヘキシル−、−オクチル−、−デシル−)−アミノメチル、アミノ−プロポキシ−プロピル−アミノメチル、グアニジノ(−ブチル−、−ヘキシル−)−アミノメチル、ジメチルアミノ−プロピル−アミノメチル、アミノ(−プロピル−、−ヘキシル−)−アミノエチル、グアニジノ−エチル、ビス−アミノメチル−メチル−アミノメチル、アミノメチル−フェニル−アミノメチル、アミノフェニル−メチル−アミノメチル、アミノメチル−フェニル−メチル−アミノメチル{ここで、フェニルは、1つまたは複数のハロゲンによって、特に1つまたは複数のフルオロによって場合によりさらに置換されている}、
アミノメチル−フェニル−プロピル−アミノメチル、グアニジノ−メチル−フェニル−メチル−アミノメチル、アミノによって場合により置換されているアミド−エチル−フェニル−メチル−アミノメチル{ここで、アミド窒素は、1または2つの(C1〜4)アルキルによって場合により置換されている}、アミド−フェニル−メチル−アミノメチル、アミノプロピル−アミノカルボニル−フェニル−メチル−アミノメチル、アミノメチル−フェニル−メチル−アミノエチル{ここで、フェニルは、1つまたは複数のハロゲンによって、特に1つまたは複数のフルオロによって場合により置換されている}、(アミノエトキシ−フェニル−メチル−アミノ)−メチルおよび−エチル、アミノメチル−フェニル−メチル−アミノカルボニル、アミノプロピル−アミノカルボニル、フェニル−メチル−アミノメチル、ピリジル−エチル−アミノメチル、ヘキシル−アミノメチル、アリル−アミノメチル、ヒドロキシヘキシル−アミノメチル、ジヒドロキシプロピル−アミノメチル、アミノブチル−アミノメチル{ここで、アミノは、(C1〜4)アルキルカルボニルおよびアミノブチルによって置換されている}、ジメチルアミド−ペンチル−アミノメチル、アミノによって場合により置換されているエトキシカルボニル−ペンチル−アミノメチル、ピペリジノ−アミノメチル、モルホリノ−N−プロピル−アミノメチル、アミノ−シクロヘキシル−アミノメチル、アミノメチル−シクロヘキシル−メチル−アミノメチル、アミノメチル−フェニル−カルボニル−アミノエチル、アミノメチル−フェニル−プロピル、アミノヘキシル、アミノオクチル、アミノエチル−アミノメチル−フェニル−エチル、アミノメチル−フェニル−エチル、ピリジニル−エテニル、アミノエチル−アミノメチル−フェニル−エテニル{ここで、フェニルは、ハロゲンによって、特にフルオロによって場合により置換されている}
であり、
R3およびR4が、互いに独立して、水素、(C1〜16)アルキル、(C2〜16)アルケニル、ヒドロキシ(C1〜16)アルキル、アミノ−(C1〜16)アルキル、モノまたはジ−(C1〜6)アルキルアミノ−(C1〜16)アルキル、グアニジノ(C1〜16)アルキル、ウレイド(C1〜16)アルキルまたはチオウレイド(C1〜16)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル−(C6〜14)アリール−(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル−(C6〜14)アリール、グアニジノ(C1〜6)アルキル−(C6〜14)アリール−(C1〜6)アルキル、アミノ−(C1〜6)アルキルオキシ−(C1〜6)アルキル、アミノ(C3〜8)シクロアルキル、アミノ(C1〜6)アルキル−(C3〜8)シクロアルキル、アミノ(C3〜8)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル−(C3〜8)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル、(C1〜13)ヘテロシクリル−(C1〜16)アルキル、(C6〜14)アリール−(C1〜16)アルキル、(C1〜13)ヘテロシクリル、アミノ−(C6〜14)アリール−(C1〜16)アルキル、アミノ−(C1〜6)アルキルオキシ−(C6〜14)アリール−(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル−(C6〜12)アリール−カルボニル、アミノ(C1〜6)アルキル−アミド−(C6〜12)アリール(C1〜6)アルキル、(C1〜4)アルキルカルボニル、カルバムイミドイル、カルバモイル、チオカルバモイルであり、ここで、ヘテロシクリルは、N、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含み、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアリールは、場合により、アミノ(C1〜4)アルキル、アミド、モノまたはジ−(C1〜4)アルキル−アミド、(C1〜6)アルキルオキシ−カルボニル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシによって、特に、フルオロ、ヒドロキシ、オキソによって
置換{特に1回置換または2回置換}されていてもよい、式Iの化合物を提供する。
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含み、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはO、N、S、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有する置換基によって置換されている。
アルキル、特に(C1〜4)アルキルであって、
− ヒドロキシまたはアミノ、
− (C3〜12)シクロアルキル[シクロアルキル基は、アミノまたはアミノ(C1〜4)アルキルによって場合によりさらに置換されており、アミノまたはアミノアルキル基は、アミノ(C1〜6)アルキルカルボニルおよび場合により(C1〜4)アルキルによって場合によりさらに置換されている]、
− (C1〜13)ヘテロシクリル[ヘテロ原子としての環中の窒素は、アミノ(C1〜6)アルキルカルボニルによって場合によりさらに置換されている]
によって場合により置換されている、
アルキル、特に(C1〜4)アルキル、
シクロアルキル、特に(C3〜12)シクロアルキルであって、
− アミノ(C1〜4)アルキル[アミノ基は、アミノ(C1〜6)アルキルカルボニルによって場合によりさらに置換されている]、
− ヒドロキシ、
− アミノ[アミノ基は、アミノ(C1〜6)アルキルカルボニルおよび場合により(C1〜4)アルキルによって場合によりさらに置換されている]、
− アミノおよびヒドロキシ[アミノ基は、アミノ(C1〜6)アルキルカルボニルおよび場合により(C1〜4)アルキルによって場合によりさらに置換されている]、
− (C1〜4)アルキルアミノ[アルキルは、1つまたは複数のハロゲンによって場合によりさらに置換されている]
によって場合により置換されている、
シクロアルキル、特に(C3〜12)シクロアルキル、
N、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子、特に窒素を含む脂肪族ヘテロシクリル、特に(C2〜13)ヘテロシクリルであって、
ここで、窒素ヘテロ原子が、
− (C1〜4)アルキル、
− アミノ(C1〜6)アルキルカルボニル
によって場合によりさらに置換されている、
脂肪族ヘテロシクリル、特に(C2〜13)ヘテロシクリル、
アリール、特に(C6〜14)アリール、特にフェニルであって、
− ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、ビス−(ヒドロキシ(C1〜4)アルキル)、アミノ(C1〜4)アルキル、ビス−(アミノ(C1〜4)アルキル)[アミノ(C1〜4)アルキル中のアミノ基は、場合によりさらに置換され、特に、
− (C3〜6)シクロアルキル、(C2〜6)アルケニル、アミノ(C1〜6)アルキル、(C6〜14)アリール(C1〜4)アルキルによって置換されていてもよく、アリールは、アミノ(C1〜4)アルキルによって場合によりさらに置換されている]、
− アミノカルボニル[窒素は、
− アミノ(C1〜12)アルキル、ビス−(アミノ(C1〜12)アルキル)、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ビス−(ヒドロキシ(C1〜6)アルキル)もしくはジアミノ(C1〜6)アルキル、
− (C1〜12)アルキル{アルキルは、
− アミノ
によって場合により置換されており、アミノは、場合によりアシル化されており、特に、アミノは、ホルミル、(C1〜4)アルキルカルボニル、1から3個のヘテロ原子、特にNおよび4から8、特に5から6環員(ring member)を含む飽和または不飽和ヘテロシクリル、(C6〜14)アリール、特にフェニルによって場合により置換されており、ここで、アリールは、アミノ(C1〜4)アルキルによって場合により置換されている}
によって場合により置換されているか、
または
− アミノカルボニル基の窒素は、N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子、好ましくはNを含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含む(C3〜8)ヘテロシクリルの一部であり、ここで、ヘテロ環は、アミノ(C1〜4)アルキルによって場合によりさらに置換されている]、
− (C1〜6)アルキル[(C1〜6)アルキル基は、アミノカルボニルによって場合により置換されており、ここで、アミノカルボニル基の窒素は、アミノ(C1〜12)アルキル、ジアミノ−(C1〜12)アルキル、ビス−(アミノ(C1〜12)アルキル)、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ビス−(ヒドロキシ(C1〜6)アルキル)によって場合によりさらに置換されているか、
またはアミノカルボニル基の窒素は、
アミノ(C1〜4)アルキルによってアシル化されており、特に、アシル基は、(C1〜4)アルキルカルボニルを含み、ここで、アルキルは、アミノ、フェニル、特にアミノ(C1〜4)アルキルフェニル、ヒドロキシフェニルを特に含むフェニルによって場合によりさらに置換されている]
によって場合により置換されている、アリール、特に(C6〜14)アリール、特にフェニル、
1から4個のヘテロ原子、特にNを含む芳香族ヘテロシクリル、特に(C1〜13)ヘテロシクリルであって、
芳香族ヘテロシクリルは、(C1〜6)アルキル、アミノまたはヒドロキシによって場合により置換されており、アルキル基は、ハロゲンまたはアミノによって場合によりさらに置換されているか、あるいは芳香族ヘテロシクリルは、アミノカルボニルによって場合により置換されており、アミノ基は、アミノ(C1〜12)アルキル、ビス−(アミノ(C1〜12)アルキル)、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ビス−(ヒドロキシ(C1〜6)アルキル)またはジアミノ(C1〜6)アルキルによって場合によりさらに置換されている、芳香族ヘテロシクリル
である。
のものである、本発明による化合物
[式中、R2は、上記で定義した通りであり、nは、1から12であり、
R3は、H、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノオクチル、アミノデシル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミドペンチル、グアニジノブチル、グアニジノヘキシル、カルバムイミドイル、アミノメチルシクロヘキシルメチル(aminomethylcylcohexylmethyl)、アミノプロポキシプロピル、アミノシクロヘキシル、ヒドロキシヘキシル、ジヒドロキシプロピル、アミノメチルフェニルメチル、グアニジノメチルフェニルメチル、フェニルメチル、モルホリノプロピル、ピペリジニル、ヘキシル、ピリジニルエチル、アリル、アミド−ベンジル、アミノプロピル−アミドベンジル、(2−アミノ)−アミドエチル−ベンジル、(2−アミノ)−ジメチルアミドエチル−ベンジル、2−アミノ−1−アミノメチル−エチル、5−アミノ−5−エトキシカルボニル−ペンチル、アミノメチルフェニルプロピル、アミノメチルフェニル、アミノフェニルメチル(aminophenymethyl)、アミノエトキシフェニルメチル、アミノメチル−フルオロフェニル−メチル、アミノメチル−ジ−フルオロフェニル−メチルであり、R4は、H、(C1〜4)アルキルカルボニルまたはアミノメチルフェニルカルボニルである]を提供する。
のものである、本発明の化合物
[式中、R1EXおよびR2EXは、以下の実施例1から160において定められている通りである]を提供する。
本明細書において定義されている任意の基(置換基)は、1から22個、例えば、1から16個等の1から18個の炭素原子を含んでよく、例えば、
− アルキルは、例えば、(C1〜12)アルキル、例えば(C1〜4)アルキル等の(C1〜16)アルキルを含み、
− アルケニルは、例えば、(C2〜12)アルケニル、例えば(C2〜6)アルケニル等の(C2〜16)アルケニルを含み、
− シクロアルキルは、例えば、(C3〜7)シクロアルキル、例えば(C5〜6)シクロアルキル等の(C3〜12)シクロアルキルを含み、
− アルコキシは、例えば、(C1〜12)アルコキシ、例えば(C1〜4)アルコキシ等の(C1〜16)アルコキシを含み、
− アリールは、フェニル等の(C6〜14)アリール、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントレニルを含み、
− アルキルアリールは、例えば、(C1〜12)アルキルフェニル等の(C1〜16)アルキル(C6〜14)アリールを含み、
− アリールアルキルは、例えば、フェニル(C1〜12)アルキル等の(C6〜14)アリール(C1〜16)アルキルを含み、
ヘテロシクリルは、
− 脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、
− 4から8等の1から13環員を有するヘテロシクリル、
− N、Oおよび/またはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、
− 別の環(系)で場合により環付加されている(anellated)、例えばアリールで環付加されている、例えば、またはヘテロ環式環(系)で環付加されている、ヘテロシクリル
を含み、
− ハロゲンは、F等のF、Cl、Br、Iを含み、
− アミンは、非置換アミン、および、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリルによって置換されているアミンを含む。
[式中、PG1およびPG2は、保護基である]。
a)14位における側鎖のヒドロキシ基が活性化されている、例えばトシレートとして活性化されている、プロイロムチリンを提供するステップと、
b)ステップa)において得られたムチリンにおけるムチリン環の12位で結合しているメチル基をエピマー化して、前記メチル基の、例えばビニル基の、同じ位置における逆の立体化学を得るステップと、
c)ビニル基からアルデヒドを得るために、ステップb)のエピマー化したムチリンをオゾン分解に供するステップと、
d)例えば、反応性基が保護されている場合、所望の側鎖を得るために、ステップc)において得られたアルデヒドをさらなる反応に供するステップと、
e)活性化されたヒドロキシ基を、所望の側鎖によって置きかえるために、14位における側鎖の活性化されたヒドロキシ基を、場合により保護および/または活性化された形態の、所望の側鎖と反応させるステップと、
f)14位においておよび12位において結合している側鎖中に、場合により存在する保護基を除去するステップと、
g)反応混合物から本発明の化合物を単離するステップと
を含む方法を提供する。
[式中、PG1およびPG2は、保護基である]。
a)エピマー化したムチリン(反応スキーム1)を酸性条件に供して、水素化物シフトされた4−epi−3−メトキシ−プロイロムチリン誘導体をもたらすステップと、
b)ステップc)において得られた生成物のビニル基を、ヒドロホウ素化を介してヒドロキシル化するステップと、
c)活性化されたヒドロキシ基を所望の側鎖によって置きかえるために、14位における側鎖の活性化されたヒドロキシ基を、場合により保護および/または活性化された形態の、所望の側鎖と反応させるステップと、
d)デス・マーチン条件を使用して、12位における側鎖の第一級ヒドロキシル基を、対応するアルデヒドに酸化させるステップと、
e)例えば、反応性基が保護されている場合、所望の側鎖を得るために、ステップf)において得られたアルデヒドを、さらなる反応に供するステップと、
f)同時レトロ−水素化物シフトと一緒に、14位においておよび12位において結合している側鎖中に、場合により存在する保護基を除去するステップと、
g)反応混合物から本発明の化合物を単離するステップと
を含む方法を提供する。
[式中、PG1およびPG2は、保護基である]。
a)活性化されたヒドロキシ基を、所望の側鎖によって置きかえるために、14位における側鎖の活性化されたヒドロキシ基(反応スキーム1)を、場合により保護および/または活性化された形態の、所望の側鎖と反応させるステップと、
b)ステップa)において得られた生成物を、C−C結合形成条件、例えばヘック型条件に供し、それにより、C−12における側鎖を伸長させるステップと、
c)ステップb)において得られた生成物の12位における側鎖の二重結合を、場合により水素化するステップと、
d)14位においておよび12位において結合している側鎖中に、場合により存在する保護基を除去するステップと、
e)反応混合物から本発明の化合物を単離するステップと、
を含む方法を提供する。
[式中、PG1およびPG2は、保護基である]。
a)エピマー化したH−シフトムチリン(反応スキーム2)の14位における側鎖を加水分解して、水素化物シフトされたムチリン誘導体をもたらすステップと、
b)ステップa)において得られたムチリン誘導体のOH基をシリルエーテルとして保護するステップと、
c)ステップb)において得られた生成物のビニル基を、ヒドロホウ素化を介してヒドロキシル化するステップと、
d)デス・マーチン条件を使用して、12位における側鎖の第一級ヒドロキシル基を、対応するアルデヒドに酸化させるステップと、
e)例えば、反応性基が保護されているまたはアジドとしてマスクされている場合、所望の側鎖を得るために、ステップd)において得られたアルデヒドを、さらなる反応に供するステップと、
f)ステップe)において得られた生成物の12位における側鎖のアジド官能基を還元するステップと、
g)ステップf)において得られた生成物の12位における側鎖の二重結合を、場合により水素化するステップと、
h)ステップeまたはf)において得られた生成物の12位における側鎖の第一級アミンを保護するステップと、
i)ステップh)において得られた生成物の14位におけるOH基を脱保護するステップと、
j)ステップi)において得られた生成物の14位におけるOH基を置換して、14位における側鎖のヒドロキシ基が活性化されている、例えばブロミドとして活性化されている、プロイロムチリンを提供するステップと、
k)活性化されたヒドロキシ基を所望の側鎖によって置きかえるために、ステップj)において得られた生成物の14位における側鎖のブロミド基を、場合により保護および/または活性化された形態の、所望の側鎖と反応させるステップと、
l)同時レトロ−水素化物シフトと一緒に、14位において結合している側鎖中に場合により存在する保護基および12位における保護基を除去するステップと、
g)反応混合物から本発明の化合物を単離するステップと
を含む方法を提供する。
− 例えば、ブドウ球菌、レンサ球菌、腸球菌(enterococci)から選択される細菌によって媒介される疾患、
− 例えば、モラクセラ属(Moraxella)、ヘモフィラス属(Haemophilus)、レジオネラ属(Legionella)、ナイセリア科(Neisseriaceae)から選択される細菌によって媒介される疾患、
− 細菌、例えば、腸内細菌科によって媒介される疾患、
− ヘリコバクター属によって媒介される疾患、
− 結核菌によって媒介される疾患、
− 例えば、マイコプラズマ、クラミジアおよび偏性嫌気性菌によって媒介される疾患
の治療用、ならびに座瘡の治療用医薬の調製において使用するための、本発明の化合物を提供する。
14−O−[((アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール(heteoroaryl)−もしくはアリール)−スルファニル)−アセチル]−12−epi−ムチリン、または14−O−[((アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール(heteoroaryl)−もしくはアリール)−オキシ)−アセチル]−12−epi−ムチリンから選択される化合物であって、ここで、12−epi−ムチリンは、
− ムチリン環の12位における天然にあるビニル基以外の置換基があり、
− ムチリン環の12位におけるメチル基が、天然プロイロムチリン環の12位におけるメチル基と比較して逆の立体化学を有し、
− ムチリン環の他すべての置換基が、天然プロイロムチリン環の対応する置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有する
ことを特徴とし、グラム陰性細菌、特に大腸菌によって媒介される疾患の治療において使用するための、化合物。
14−O−[((アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール(heteoroaryl)−もしくはアリール)−スルファニル)−アセチル]−12−epi−ムチリン、または14−O−[((アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール(heteoroaryl)−もしくはアリール)−オキシ)−アセチル]−12−epi−ムチリン、ここで、12−epi−ムチリンは、
− ムチリン環の12位における天然にあるビニル基以外の置換基があり、
− ムチリン環の12位におけるメチル基が、天然プロイロムチリン環の12位におけるメチル基と比較して逆の立体化学を有し、
− ムチリン環の他すべての置換基が、天然プロイロムチリン環の対応する置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有する
ことを特徴とし、但し、化合物:
および
[式中、RSCHは、−NH−BOC、−NH2またはNH3 +Cl−である]は除外され、これらの化合物は、本明細書において、「優先化合物」とも呼ばれている。
12位においてムチリン環に結合している側鎖中に、窒素原子が存在する、B)で定義された優先化合物。
式:
の優先化合物
[式中、ムチリン環の12位におけるメチル基は、天然プロイロムチリン環の12位におけるメチル基と比較して逆の立体化学を有し、
ムチリン環の他すべての置換基は、天然プロイロムチリン環の対応する置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有し、
R1PRIOは、1から16個、特に1から12個の炭素原子を含み、場合により、N、O、S、ハロゲンから選択される1個または複数のヘテロ原子、特にNを含んでいてもよく、天然のビニル基以外の炭化水素基であり、
XPRIOは、硫黄または酸素、好ましくは硫黄であり、
R2PRIOは、1から22個の炭素原子を含み、場合により、N、O、S、ハロゲンから選択されるヘテロ原子、特にNまたはOを場合により含む炭化水素基である]、
但し、式SCH1およびSCH2の化合物[式中、RSCHは、上記で定義した通りである]は除外される。
XPRIOが、D)で定義された通りであり、R1PRIOが、式
の基であり、
nが、1から12であり、R2PRIOが、(C1〜16)アルキル、(C3〜12)シクロアルキル、(C6〜12)アリール、N、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子を含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含む、3から12環員を含むヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アリールまたはシクロアルキル、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリルは置換されているかまたは非置換であり、O、N、S、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有する置換基を含んでおり、
R3PRIOおよびR4PRIOは、互いに独立して、
− 水素、
− 1から12個の炭素原子を含む炭化水素基によって場合により置換されている、(C1〜16)アルキルまたは(C2〜16)アルケニル[炭化水素基は、N、O、S、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有する置換基を場合により含む]、
− カルバムイミドイル、カルバモイル、チオカルバモイル、
− (C3〜8)シクロアルキル、
− N、O、Sから選択されるヘテロ原子を場合により含む(C6〜12)アリール、
− 3から8環員、およびN、O、Sから選択される1から3個のヘテロ原子を含む脂肪族ヘテロシクリル
であり、
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリルは、O、N、S、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有する置換基を場合により含む、
D)で定義された式IPRIOの優先化合物。
XPRIOおよびR2PRIOが、上記で定義した通りであり、R1PRIOが、鎖内または末端位置のいずれかに、N、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む(C1〜16)アルキルまたは(C1〜16)アルケニルであり、このアルキルまたはアルケニルは、
− (C3〜8)シクロアルキル、
− 3から8環員およびN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を含む脂肪族ヘテロシクリル、
− N、O、Sから選択されるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい(C6〜12)アリール
によって場合により置換されており、
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリルは、N、O、S、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有する置換基を場合により含む、
D)で定義された式IPRIOの優先化合物。
XPRIOおよびR1PRIOが、上記で定義した通りであり、
R2PRIOが、
アルキルであって、ヒドロキシ、アミノによって場合により置換されている、(C1〜4)アルキル等のアルキル;
シクロアルキルであって、アミノ、(C1〜4)アルキルアミノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルキルによって場合により置換されている、(C3〜12)シクロアルキル等のシクロアルキル;
(C5〜12)アリール、例えばフェニル等のアリールであって、
− ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、ビス−(ヒドロキシ(C1〜4)アルキル)、アミノ(C1〜4)アルキル、ビス−(アミノ(C1〜4)アルキル)[例えば、ここで、アミノ(C1〜4)アルキル中のアミノ基は、例えば、(C3〜6)シクロアルキル、(C2−6)アルケニル、アミノ(C1〜6)アルキル、(C5〜12)アリール(C1〜4)アルキルによって場合によりさらに置換されており、アリールは、アミノ(C1〜4)アルキルによって場合によりさらに置換されている]、
− アミノカルボニル[窒素は、
アミノ(C1〜12)アルキル、ビス−(アミノ(C1〜12)アルキル)、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ビス−(ヒドロキシ(C1〜6)アルキル)、
(C1〜6)アルキル{アルキルは、
アミノ(場合によりアシル化、例えば、ホルミル、(C1〜4)アルキルカルボニルによって置換されている)、
1から3ヘテロ原子、例えばN、および5から6等の4から8環員を含む飽和または不飽和ヘテロシクリル、
(C5〜12)アリール、例えばフェニル(アリールは、アミノ(C1〜4)アルキルによって場合により置換されている)
によって場合により置換されている}
によって場合により置換されているか、または
アミノカルボニル基の窒素は、N、O、Sから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子、好ましくはNを含有する、例えば飽和もしくは不飽和の(C3〜8)ヘテロシクリルの一部であり、ここで、ヘテロ環は、アミノ(C1〜4)アルキルによって場合によりさらに置換されている];
− (C1〜6)アルキル[(C1〜6)アルキル基は、アミノカルボニルによって場合により置換されており、ここで、アミノカルボニル基の窒素は、アミノ(C1〜12)アルキル、ビス−(アミノ(C1〜12)アルキル)、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ビス−(ヒドロキシ(C1〜6)アルキル)によって場合によりさらに置換されている]
− アシル化されたアミノ(C1〜4)アルキル[例えば、アシル基は、(C1〜4)アルキルカルボニルを含み、ここで、アルキルは、例えばアミノ(C1〜4)アルキルフェニル、ヒドロキシフェニルを含むアミノ、フェニルによって場合によりさらに置換されている]
によって場合により置換されている、(C5〜12)アリール、例えばフェニル等のアリール、
1から4個のヘテロ原子、好ましくはNを含む飽和および不飽和(C3〜12)ヘテロシクリル、例えば、別の環(系)で場合により環付加されている(annellated)ヘテロシクリル[ヘテロシクリルは、(C1〜6)アルキル、アミノまたはヒドロキシによって場合により置換されており、ここで、アルキル基は、ハロゲンまたはアミノによって場合によりさらに置換されている]である、
D)で定義されている通りの式Iの化合物。
XPRIOおよびR1PRIOが、D)からG)の定義のいずれか1つにおいて定義されている通りであり、
R2PRIOが、アミド(C0〜4)アルキル−フェニルであり、ここで、アミド基の窒素は、非置換であるか、またはアミノ(C1〜8)アルキル[アルキルは、場合によりさらに置換されている]によって置換されている、
D)で定義されている通りの式IPRIOの化合物。
XPRIOが、Sであり、R1PRIOが、D)からH)の定義のいずれか1つにおいて定義されている通りであり、
R2PRIOが、
アミノエチル−アミドメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドメチル−フェニル、ヒドロキシフェニル−(アミノ)エチル−アミドメチル−フェニル、アミノメチル−フェニル−(アミノ)エチル−アミドメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドフェニル、アミノメチル−フェニルメチル−アミド−フェニル、アミノメチル−フェニル、アミノアセチル−アミノメチル−フェニル、ビス(アミノメチル)フェニル、ビスアミノプロピル−アミドメチル−フェニル、(2−アミノ)−アミノプロピル−アミドメチル−フェニル、アミノエチル−アミノメチル−フェニル、アミノプロピル−アミノメチル−フェニル、アリル−アミノメチル−フェニル、アミノメチル−フェニルメチル−アミノメチル−フェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、ビス(ヒドロキシメチル)−フェニル、(テトラフルオロ)(ヒドロキシメチル)−フェニル、アミノ−ヒドロキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、ピペラジンカルボニル−フェニル、アミノメチル−ピペリジン−カルボニル−フェニル、ピペリジン−イルメチル−アミド−フェニル、ピリジン−イルメチル−アミド−フェニル、アセチル−アミノプロピル−アミド−フェニル、ホルミル−アミノプロピル−アミド−フェニル、アミド−フェニル、アミノヘキシル−アミドフェニル、アミノエチル−アミドフェニル、(5−アミノ)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、ピリジニル、ヒドロキシフェニル、フルオロフェニル、プリニル、アミノフェニル、アセチル−アミノメチル−フェニル、シクロプロピル−アミノメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドピリジニル、ヒドロキシプロピル−アミドフェニル、アミノ−プリニル、ジフルオロエチルアミノ−シクロヘキシル、アミノ−ヒドロキシ−シクロヘキシル、アゼパニル
である、D)で定義されている通りの式XPRIOの化合物。
式
の優先化合物
[式中、nおよびR2PRIOは、D)からJ)の定義のいずれか1つにおいて定義されている通りであり、
R3PRIOは、H、またはアミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノオクチル、アミノデシル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミドペンチル、グアニジノブチル、グアニジノヘキシル、カルバムイミドイル、アミノメチルシクロヘキシルメチル、アミノプロポキシプロピル、アミノシクロヘキシル、ヒドロキシヘキシル、ジヒドロキシプロピル、アミノメチルフェニルメチル、グアニジノメチルフェニルメチル、フェニルメチル、モルホリノプロピル、ピペリジニル、ヘキシル、ピリジニルエチル、アリル、アミド−ベンジル、アミノプロピル−アミドベンジル、(2−アミノ)−アミドエチル−ベンジル、(2−アミノ)−ジメチルアミドエチル−ベンジル、2−アミノ−1−アミノメチル−エチル、5−アミノ−5−エトキシカルボニル−ペンチルであり、
R4PRIOは、Hまたは(C1〜4)アルキルカルボニルである]。
式
のものである、D)の定義による化合物
[式中、R1EXおよびR2EXは、実施例1から42、49から73、85から97、104および106から132において定められている通りである]。
− 塩および/または溶媒和物の形態の、
− 医薬原薬として使用するための、
− 少なくとも1つの医薬賦形剤を追加で含み、別の薬学的活性剤を場合によりさらに含む医薬組成物における、
− 微生物によって媒介される疾患の治療方法における、
A)からL)のいずれか1つで定義されている通りの優先化合物。
の化合物である。
の化合物である。
1400mLのメチルエチルケトン中の18.63gのプロイロムチリンおよび9.39gのトルエンスルホニルクロリドの溶液に、300mLのメチルエチルケトン中の4.98gのトリエチルアミンの溶液を、室温でゆっくり添加する。得られた混合物を、室温で24時間にわたって撹拌し、形成された沈殿物を濾過除去し、得られた濾液に、2800mLの水を添加する。得られた溶液をEtOAcで3回抽出し、得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させる。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.49 (d, 3H, J = 7Hz, CH3-16); 0.8 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.02 (s, 3H, CH3 - 18), 1.29 (s, 3H, CH3 - 15); AB系 (υA = 4.75, υB = 4.62, J = 50Hz, CH2 - 22); 5.00 (m, 2H, H - 20); 5.52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11, 18Hz, H - 19), 7.46 (d, 2H, J = 8Hz, 芳香族); 7.79 (d, 2H, J = 8Hz, 芳香族).
20gのプロイロムチリントシレートを、100mLのTHFに溶解し、得られた溶液を加熱して還流させた。20mLのジエチル亜鉛(ヘプタン中1M)を10分間で慎重に添加し、反応物を7時間にわたって還流を継続した。次いで、HPLCは、面積で46:53比のプロイロムチリントシレート:12−epi−プロイロムチリントシレートを示した。バッチをおよそ50℃に冷却し、2mLの水を添加し、得られた沈殿物を濾過除去し、有機相を蒸発乾固させた。得られた蒸発残留物を、溶離液としてトルエン/アセトン 80:1を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.79 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.45 (d, 1H, arom, J=8 Hz), 5.9 (dd, 1 H, H-19, JE=18 Hz, JZ=12 HZ), 5.49 (d, 1H, H-14, J=7.8 Hz), 4.92 - 4.85 (m, 2H, H-20), AB (2H, H-22, νA=4.76, νB=4.61, J=16 Hz), 4.25 (d, 1H, 11-OH, J=5.8 Hz), 2.40 (s, 3H, -CH3), 1.31 (s, 3H, H-15), 0.99 (s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=6.6 Hz), 0.52 (d, 3H, H-16, J=6.2 Hz).
MS m/e: 550 [M+ + NH4].
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 9.59 (s, 1H, -CHO), 7.80 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.47 (d, 1H, arom, J=8 Hz), 5.34 (d, 1H, H-14, J=8.2 Hz), 4.83 (d, 1H, 11-OH, J=6.6 Hz), AB (2H, H-22, νA=4.76, νB=4.61, J=16 Hz), 3.57 - 3.5 (m, 1H, H-11), 2.41 (s, 3H, -CH3), 1.30 (s, 3H, H-15), 1.07 (s, 3H, H-18), 0.93 (d, 3H, H-17, J=6.6 Hz), 0.50 (d, 3H, H-16, J=6.6 Hz).
MS m/e: 552 [M+ + NH4].
式:
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.80 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.47 (d, 1H, arom, J=8.2 Hz), 6.87 (bs, 1H, BOC-NH), 5.50 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), AB (2H, H-22, νA=4.74, νB=4.62, J=16 Hz), 3.66 (bs, 1H, H-11), 2.41 (s, 3H, -CH3), 1.36 (s, 9H, 3x CH3), 1.30 (s, 3H, H-15), 0.91 (s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=5.6 Hz), 0.51 (d, 3H, H-16, J=5.8 Hz).
MS m/e: 693 [M+ + H].
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8.03 (t, 1H, CO-NH, J=6 Hz), 7.27 (d. 2H. arom J=8 Hz), 7.17 (d, 1H, arom, J=8.2 Hz), 6.83 - 6.74 (m, 2H, 2x BOC-NH), 5.47 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), 3.76 (s, 2H, H-22), 3.40 (bs, 1H, H-11), 1.36 (s, 9H, 3x CH3), 1.30 (s, 3H, H-15), 0.80 - 0.76 (m, 6H, H-18, H-17), 0.57 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz).
NMR: 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.29 (d, 2H, arom, J=8.4 Hz), 7.21 (d, 2H, arom, J=8.4 Hz), 5.44 (d, 1H, H-14, J=6 Hz), 5.36 (d, 11-OH, J=4 Hz), 1.35 (s, 3H, H-15), 0.57 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz).
MS m/e:645[M++H].
605mgの4−メルカプトフェニル酢酸および1.44gのジイソプロピルエチルアミンを、アルゴン雰囲気下、10mLのDCMに溶解し、得られた混合物を氷浴中で冷却し、532mgの無水酢酸で処理した。得られた混合物を、冷却しながら10分間、次いで、室温で45分間撹拌した。得られた混合物に、10mLの1N HClを添加し、激しい撹拌を10分間にわたって維持し、得られた相を分離し、得られた水性相をDCMで1回洗浄し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。表題化合物が、淡黄色結晶(残留溶媒を含有する)の形態で得られた。
770mgの2−(4−アセチルスルファニルフェニル)−酢酸、638mgのN−BOC−1,3−ジアミノプロパンおよび560mgのHOBtを、15mLのDCMに溶解し、室温で20分間にわたって撹拌し、氷浴中で冷却し、755mgのDCCで処理した。冷却浴を除去し、得られたスラリーを室温で1時間にわたって撹拌し、ジシクロヘキシル尿素から濾過した。得られた濾液を、10%K2CO3、0.1N HClおよび5%NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた蒸発残留物を10mLのアセトニトリルで粉砕し、不溶性物質から濾過し、乾固させた。淡黄色軟結晶の形態の表題化合物が得られた。
560mg(1.53mmol)のS−[4−[2−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−プロピルアミノ]−2−オキソ−エチル]−フェニル]−エタンチオエートを、10mLのMeOHに溶解し、4mLの水中の422mg(3.06mmol)の炭酸カリウムを添加し、得られた黄色溶液を周囲温度で1時間にわたって撹拌し、続いて、40mLの水、さらに7mLの1N HClで希釈し、10mLのジクロロメタンで抽出した。水性相をジクロロメタン(2回)で洗浄し、合わせた有機相を5%NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。表題化合物が、淡黄色結晶の形態で得られ、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
の化合物[式中、R1EXおよびR2EXは、表1において定義されている通りである]を調製する。化学的特徴付けデータも表1において定められている。
120mgのN,N’−ジメチルバルビツール酸および6mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を、撹拌器と一緒になった三つ口丸底フラスコ中、正のアルゴン流下に置いた。187mg(0.257mmol)の12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル)−メチルフェニルスルファニル]}−アセチル}−12−[(アリルアミノ)メチル]ムチリン(BOC−脱保護前の実施例13の化合物)を、5mLのDCMに溶解し、超音波浴中で15分間にわたって脱気し、次いで、シリンジおよび隔膜を介して反応フラスコに添加した。混合物を、不活性雰囲気下、6時間にわたって撹拌した。HPLCは、出発物質が依然として残っていることを示したため、120mgのN,N’−ジメチルバルビツール酸および6mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を、得られた混合物に添加し、反応が完了したと判断されるまで、撹拌を終夜続けた。得られた混合物をDCMで希釈し、10%K2CO3(2回)で洗浄し、合わせた水性相をDCMで洗浄し、得られた、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。橙色残留物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/Et3N 50:1およびEtOH)に供した。表題化合物が、橙赤色結晶の形態で得られた。
100mgの12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル)−メチルフェニルスルファニル]}−アセチル}−12−アミノメチルムチリンを、0.5mLのDCMに溶解し、ジエチルエーテル中の5mLの1N HClで処理し、室温で1時間にわたって撹拌した。沈殿物が形成され、吸引濾過で回収し、ジエチルエーテルで5回洗浄し、ロータリーエバポレーターで1時間乾燥させ、アセトニトリル/H2O(0〜75%)を用いる逆クロマトグラフィーを介して精製した。一致する画分をHPLCによって同定し、有機溶媒から遊離し、終夜凍結乾燥させた。表題化合物が、無色結晶の形態で得られた。
MS m/e:588[M++H].
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.86 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.44 - 7.31 (m, 6H, arom), 5.46 (d, 1H, H-14, J=6.6 Hz), 5.36 (d, 1H, 11-OH, J=5.6 Hz), 4.44 (d, 2H, Ph-CH2-CO-, J=5.2 Hz), 3.97 (s, 2H, H-22), 1.35 (s, 3H, H-15), 0.87 (s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=6.2 Hz), 0.59 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz).
MS m/e: 735 [M+ + H].
ステップa:チオ酢酸S−(4−クロロカルボニル−フェニル)エステル
4.48gの4−アセチルスルファニル安息香酸を50mLのDCMに溶解し、5.8mLの塩化オキサリルおよび一滴のDMFで処理し、得られた混合物を室温で90分間にわたって撹拌した。揮発物を真空で留去すると、表題化合物が残留物として残った。
820mgのtert−ブチルN−[[4−(アミノメチル)−フェニル]−メチル]−カルバメートおよび421mgのTEAを10mLのDCMに溶解し、氷浴中で冷却し、5mLのDCMに溶解した725mgのチオ酢酸S−(4−クロロカルボニル−フェニル)エステルを、ゆっくり添加した。得られた混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、相を分離し、得られた有機相を、2N HClおよび5%NaHCO3水溶液で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。表題化合物が、淡褐色結晶の形態で得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5.47 (d, 1H, H-14, J=7.8 Hz), 1.40 (s, 3H, H-15), 0.98 (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=5.8 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5 Hz)
MS m/e: 608 [M+ + H]
ステップa:メタンスルホン酸4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−シクロヘキシルエステル
1500mLのDCM中の71gの(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび93.9gのTEAの溶液に、34.1gのMsClを0℃で30分間かけて滴下添加した。添加後、混合物を室温に加温させ、この温度で2.5時間にわたって撹拌した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、得られた混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を、0.5Mクエン酸で3回、NaHCO3の飽和溶液で2回、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮させると、表題化合物が黄色油として生じ、粗生成物を次のステップに直接使用した。
1Lの乾燥DMF中の52gのメタンスルホン酸4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−シクロヘキシルエステルおよび48.3gのチオ酢酸カリウムの懸濁液を、N2下で50℃に加熱し、16時間にわたって撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を25℃に冷却し、氷水に注ぎ入れ、得られた混合物をMTBEで5回抽出した。合わせた有機層を、クエン酸で3回、NaHCO3の飽和溶液で2回、ブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、粗生成物が赤色油として生じた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=40:1から15:1)によって精製すると、表題化合物が赤色固体として生じた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.,58 (d, 2H, arom, J=5.6 Hz), 7.49 (d, 2H, arom, J=14 Hz), 4.43 (d, 1H, H-14, J=6.6 Hz), 1.34 (s, 3H, H-15), 0.84 (s, 3H, H-18), 0.79 (d, 3H, H-17, J=5.4 Hz), 0.54 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz)
MS m/e: 630 [M+ + H]
600mLのMeOH中の50gのベンゼンプロパンアミンの溶液に、300mLのCF3COOEtを、0℃で0.5時間かけて滴下添加した。20℃で16時間にわたって撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をPEで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た。
32mLのDCM中の32gの2,2,2−トリフルオロ−N−(3−フェニル−プロピル)−アセトアミドの溶液に、200mLのClSO3Hを、−10℃未満で滴下添加した。次いで、反応混合物を15℃に加温し、20時間にわたって撹拌した。反応混合物を0〜5℃の氷水に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10:1)によって精製すると、表題化合物が黄色固体として生じた。
600mLの水中の100mLのH2SO4の溶液に、102gの亜鉛末および50mLのTHF中の49gの4−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−プロピル]−ベンゼンスルホニルクロリドの溶液を、0℃でゆっくり添加した。次いで、反応混合物を60℃に加熱し、4時間にわたって撹拌し、その後、これを冷却し、DCMに注ぎ入れた。混合物を濾過し、分離した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをPE/EtOAc=40:1で洗浄すると、表題化合物が白色固体として生じた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.29 - 7.22 (m, 4H, arom), 5.44 (d, 1H, H-14, J=5.6 Hz), 3.78 (s, 2H H-22), 2.05 (s, 3H, N-アセチル), 1.30 (s, 3H, H-15)
MS m/e: 687 [M+ + H]
500mgの12−epi−12−デスビニル−14−O−{([4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−[(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン(実施例1、ステップ5)を、7mLのDCMに溶解した。得られた混合物に、134μlのジイソプロピルエチルアミンを添加し、得られた混合物を氷浴中で冷却し、1mLのDCM中の61.5μlの無水酢酸で処理し、室温での撹拌を1時間にわたって維持した。得られた混合物に、12μlの塩基および6μlの無水酢酸を添加し、撹拌を30分間にわたって続け、反応は完了したと判断された。得られた混合物を5%NaHCO3で洗浄し、水性相をDCMで逆抽出し、得られた、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、表題化合物を得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.79 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.44 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.41 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), 4.70 AB系 (2H, H-22, νA=4.78, νB=4.70, J=16 Hz), 2.4 (s, 3H, トシル-CH3), 1.30 (s, 3H, H-15), 1.08 (s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=5 Hz), 0.52 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz).
MS m/e:729[M+Na]
MS m/e:859[M++H].
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8.38 (t,1H, CO-NH, J=4 Hz), 7.25 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.17 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.39 (d, 1H, H-14, J=7.4 Hz), 1.31 (s, 3H, H-15), 1.04 (s, 3H, H-18), 0.79 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.57 (d, 3H, H-16, J=5.8 Hz);
MS m/e: 659 [M+ + H].
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.83 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.48 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 4.76, AB系 (2H, H-22, νA=4.80, νB=4.71, J=16 Hz), 4.40 - 4,35 (m, -OH), 2.41 (s, 3H, トシル-CH3), 1.18 (s, 3H, H-15), 1.08 (s, 3H, H-18), 0.88 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.63 (d, 3H, H-16, J=6.2 Hz).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8.06 - 8.02 (m, 1H, -CO-NH-), 7.29 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.18 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.63 (d, 1H, H-14, J=10 Hz), 4.39 - 4.35 (m, 1H, -OH), 3.84 (bs, 2H, H-22), 1.10 (s, 3H, H-18), 0.87 (d, 3H, H-17, J=5.8 Hz), 0.67 (d, 3H, H-16, J=6.4 Hz).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.28(d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.23 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.44 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 4.71 (d, 1H, 11-OH, J=4.4 Hz), 1.33 (s, 3H, H-15), 0.78 (bs, 6H, H-17, H-18), 0.58 (d, 3H, H-16, J=5.8 Hz); MS m/e: 659 [M+ + H].
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.68 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.54 (d, 2H, J=8 Hz), 5.46 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), 5.32 (d, 1H, 11-OH, J=4Hz), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.92 (s, 3H, H-18), 0.81, (d, 3H, H-17, J=6.2 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=6 Hz)
MS m/e: 657 [M+ + H]
100mLのDCM中の10gの4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび12.57gのTEAの混合物に、7.09gのMsClを、N2下、0℃で滴下添加した。添加後、得られた混合物を20℃で4時間にわたって撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が白色固体として生じた。
140mLのDMF中の13.50gの4−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、11.04gのカリウムエタンチオエートを、N2下、20℃で一度に添加した。混合物を20℃で10分間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を60℃に加熱し、16時間にわたって撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を20℃に冷却し、氷水に注ぎ入れ、20分間にわたって撹拌した。水性相をMTBEで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=30/1、20/1)によって精製すると、表題化合物が赤色油として生じた。
100mLのEtOAc中の6.5gの4−アセチルスルファニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液を、N2下、20℃で30分間かけてHCl/EtOAcの溶液を滴下添加することによって酸性化した。得られた混合物を20℃で0.5時間にわたって撹拌し、その後、固体が形成された。TLC(PE:EtOAc=10:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過すると、表題化合物がオフホワイトの固体として生じた。
50mLのDMF中の、4.70gのチオ酢酸S−ピペリジン−4−イルエステル塩酸塩、3.84gのN−BOC−グリシンおよび7.29gのDIPEAの混合物に、10.96gのHATUを、N2下、20℃で一度に添加した。混合物を20℃で16時間にわたって撹拌した。残留物を氷水に注ぎ入れ、20分間にわたって撹拌した。水性相をMTBEで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE/EtOAc=30/1、20/1)によって精製して、表題化合物を黄色油として得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.57 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.00 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.45 (d, 1H, H-14, J=6.2 Hz), 1.39 (s, 3H, H-15), 0.93 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5.4 Hz)
MS m/e: 687 [M+ + H]
10gの4−アミノメチル−フェノールを200mLのDMFに溶解し、溶液を0℃に冷却し、13.6mLのトリエチルアミン、続いて、11.6mLのクロロギ酸ベンジルを添加し、撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を、2N塩酸、5%重炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、ほぼ無色の油を得た。生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(溶離液:トルエン/EtOAc=10:1)、表題化合物をほぼ無色の油として得た。
3.25gの(4−ヒドロキシ−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル、3.11gの(2−ブロモ−エチル)−カルバミン酸tert.−ブチルエステル、4.10gの炭酸セシウムおよび209mgのヨウ化カリウムを、20mLの2−ブタノン中で24時間にわたって還流させた。溶媒を真空で除去し、残留物を水とEtOAcとに分配した。水性相をEtOAcで、合わせた有機層を2N水酸化ナトリウム溶液でおよび最後にブラインで、洗浄した。無水Na2SO4での乾燥および溶媒の蒸発後、帯黄色油が得られ、これを、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(溶離液:トルエン/EtOAc=10:1)、ほぼ無色の粘性油を得た。
120mLのエタノールに溶解した2.0gの{2−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、H−キューブ装置内、10%Pd/C上、10バールおよび50℃で3日間にわたって水素化した。溶媒を蒸発させ、表題化合物(残留溶媒を含有する)がゆっくり結晶化する油として得られた。
MS m/e:715[M++H]
上記のステップ2の生成物のBOC−脱保護は、実施例1、ステップ6において記述されている通りに行った。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.45 (d, 2H, arom, J=8.2 Hz), 7.23 (d,2H, arom, J=8.2 Hz), 5.46 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 3.88 (s, 2H, H-22), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.89 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=6.2 Hz), 0.59 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz)
MS m/e: 594 [M- + Cl]
MS m/e:727[M++H]
25mLのDMF中の、1.47gの4−シアノ安息香酸、5.7gのHATUおよび2.58gのDIEAの混合物を、25℃で45分間にわたって撹拌した。得られた混合物に、3.48gの(3−アミノ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルをゆっくり添加し、得られた混合物を室温でもう2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。得られた相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、濃縮残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)に供して、表題化合物を得た。
25mLのTHF中の1gの[3−(4−シアノベンゾイルアミノ)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびPd/C(100mg)の混合物を、水素下、25℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮した。濃縮残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)に供して、表題化合物を得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.45 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.34 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.46 (d, 1H, H-14, J=6.4 Hz), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.88 (s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=6.4 Hz), 0.59 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz)
MS m/e: 678 [M+ + H].
ステップa:10mLのDMF中の305mgのMe2NH.HClおよび970mgのDIPEAの溶液を、室温で30分間にわたって撹拌し、500mgのN−ベンジルオキシカルボニル−6−アミノカプロン酸および1.07gのHATUを添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を10mLのEtOAcで3回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。
MS m/e:679[M++H]
150mLのTHF中の、8.4gの4−シアノ−フェニルアラニンメチルエステル(JACS、129(1)、14〜15;2007と同様に調製したもの)、9gのBOC2Oおよび50mgのDMAPの混合物を、室温で3.5時間にわたって撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出し、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:4)に供して、表題化合物を得た。
30mLのTHFおよび15mLの水中の1.91gの2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−シアノ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルおよび0.38gのNaOHの混合物を、室温で2時間にわたって撹拌し、濃縮してTHFを除去し、EtOAcで抽出し、HClによってpH3に酸性化し、EtOAcで抽出し、濃縮して、表題化合物を得た。
60mLのDMF中の、0.9gの2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−シアノ−フェニル)−プロピオン酸、1.413gのHATUおよび1.6gのDIPEAの混合物を、室温で2時間にわたって撹拌し、9.3mmolのNH4Clを添加した。混合物を室温で2時間にわたって撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出し、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:5)に供して、表題化合物を得た。
50mLのMeOH中の、1.58mmolの[1−カルバモイル−2−(4−シアノ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、50mgのNiおよび50mgのNH3・H2Oの混合物を、H2下、室温で4時間にわたって撹拌し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
MS m/e:707[M++H]
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.83 - 7.78 (m, 1H, arom), 7.70 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.55 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.41 - 7.37 (m, 1H, arom), 5.45 (bs, 2H, H-14,11-OH), 3.92 (s, 2H, H-22), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.89 (s, 3H, H-18), 0.79 (s, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz)
MS m/e: 623 [M+ + H]
250mLのTHF中の12gの6−メルカプト−ニコチンアミド(PCT国際出願第2011039259号において記述されている)の混合物に、46.7mLのBH3−Me2Sを、N2下、25℃で(滴下添加した。混合物を70℃で12時間にわたって撹拌した。混合物を0℃に冷却し、100mLの1N HCl)を反応物に添加し、45℃で1時間にわたって撹拌し、水性相をEtOAcで3回抽出し、水性相を1N NaOHでpH=13に調整した。溶液に、21.23gのBOC2Oを添加し、混合物を25℃で12時間にわたって撹拌した。水性相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10:1から1:3)によって精製すると、表題化合物が黄色固体として生じた。
25mLのDCM中の2.5gの(6−メルカプト−ピリジン−3−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの混合物に、4.21gのTEAを、N2下、0℃で添加した。反応物を0℃で10分間にわたって撹拌し、1.63gの塩化アセチルを、N2下、0℃で滴下添加した。混合物を0℃で20分間にわたって撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、10分間にわたって撹拌した。水性相をDCMで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1:1)によって精製すると、表題化合物が黄色固体として生じた。
MS m/e:641[M++H]
480mLのDMF中の16gのtert−ブチルN−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]カルバメートの混合物に、12.35gのZn(CN)、5.83gのdppf、687.98mgのZnおよび4.82gのPd2(dba)3をN2下で添加した。反応混合物を120〜128℃に加熱し、5時間にわたって撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を25℃に冷却し、氷水に注ぎ入れ、20分間にわたって撹拌した。水性相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc=30/1から5/1)によって精製すると、生成物が黄色固体として生じた。
150mLのMeOH−NH3中の9.00gのtert−ブチルN−[(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)メチル]カルバメートの溶液に、1.80gのラネーニッケルをN2下で添加した。懸濁液を真空で脱気し、H2で数回パージした。混合物を、H2(50psi)下、25℃で8時間にわたって撹拌した。TLC(PE/EtOAc=5:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH=100:1から10:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色固体として得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d, 2H, arom, J=7.6 Hz), 7.57 (d, 2H, arom, J=7,4 Hz), 5,47 (d, 1H, H-14, J=4,8 Hz), 5.34 (bs, 1H, 11-OH), 1.41 (s, 3H, H-15), 0.93 (s, 3H, H-18), 0.84 (bs, 3H, H-17), 0.66 (bs, 3H, H-16)
MS m/e: 642 [M+ + H]
5gのメタンスルホン酸4−メタンスルホニルオキシメチル−シクロヘキシルメチルエステル(JOC、22、994〜5;1957において記述されている)を、100mLのDMFに溶解し、2.9gのチオ酢酸カリウムを添加し、反応混合物を2時間にわたって110℃に加熱した。水に注ぎ入れることによって反応物をクエンチし、EtOAcで3回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、褐色油を得、これを、溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc=2:1を使用し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけた。表題化合物が褐色油として得られた。
2.2gのチオ酢酸S−(4−メタンスルホニルオキシメチル−シクロヘキシルメチル)エステルを、100mLのDMFに溶解し、2.1gのアジ化ナトリウムを添加し、反応混合物を70℃で16時間にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで3回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、褐色油を得、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.32 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.25 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.45 (d, 1H, H-14, J=5.4 Hz), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.88 (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=5 Hz), 0.59 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz);
MS m/e: 617 [M+ + H].
MS m/e:602[M++H].
2gの3−メルカプトベンジルアルコールを、20mLのMeOHに溶解した。1.8gのヨウ素を、ヨウ素の色が持続するまで、冷却しながら小分けにして添加した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、乾固させ、得られた褐色油を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
2gの[3−(3−ヒドロキシメチル−フェニルジスルファニル)−フェニル]−メタノールを、20mLのTHFに溶解し、2.7mLのN−メチルモルホリン、続いて、3.2gのメタンスルホン酸無水物を添加し、撹拌を室温で終夜維持した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させ、高真空で30分にわたって乾燥させた。得られた褐色油を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
3.1gのメタンスルホン酸3−(3−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルジスルファニル)−ベンジルエステルを、50mLのMeOH/25%アンモニア溶液 1:1に溶かし、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をブラインとDCMとに分配し、得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、乾固させた。得られた無色結晶を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
1.2gの3−(3−アミノメチル−フェニルジスルファニル)−ベンジルアミンを、20mLのDCMに溶解し、0〜5℃に冷却し、3.1mLのDIPEAおよび1.7mLの無水酢酸を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HClで洗浄した。得られた水性相をEtOAcで洗浄し、合わせた有機層をブラインで処理し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた無色結晶を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
1.55gのN−{3−[3−(アセチルアミノ−メチル)−フェニルジスルファニル]−ベンジル}−アセトアミドを、20mLのDMFに溶解し、860mgのDTTを添加し、撹拌を2時間にわたって維持した。得られた混合物をEtOAcとブラインとに分配し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させ、得られた残留物を高真空で10分間にわたって乾燥させた。表題化合物が、無色油の形態で得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.44 (d, 2H arom, J=8 Hz), 7.28 (4H arom), 7.12 (d, 2H arom J=8 Hz), 5.46 (d, 1H, H-14, J=6.2 Hz), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.89 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=6.2 Hz), 0.58 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz); MS m/e: 736 [M+ + H].
100mLのCH3CN中の、3.9gの4−ブロモメチル−ベンゾニトリル、5.34gの(ベンズヒドリリデン−アミノ)−酢酸エチルエステル、522mgのBu4NBrおよび5.16gのK2CO3の混合物を、25℃で24時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた濾液を濃縮した。得られた濃縮残留物を、50mLの2N HClおよび50mLのTHFで12時間以内に処理した。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、水性相のpHをNa2CO3でpH=8に調整した。得られた混合物を50mLのEtOAcで3回抽出し、得られた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
100mLのTHF中の、3gの2−アミノ−3−(4−シアノ−フェニル)−プロパン酸、7.2gのBOC2Oおよび500mgのPd/Cの混合物を、室温で16時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物を、精製することなく次のステップにおいて使用した。
40mLのTHFおよび20mLの水中の6gのエチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−メチル]−フェニル]−プロパノエートおよび1.1gのNaOHの混合物を、室温で16時間にわたって撹拌した。得られた混合物から、THFを真空で除去し、残留物を50mLのEtOAcで3回抽出した。水性相のpHをNa2CO3でpH=8に調整した。得られた混合物を50mLのEtOAcで3回抽出した。得られた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, arom, J=8 Hz), 5.47 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), 1.36 (s, 3H, H-15), 1.0 (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=4.8 Hz), 0.60 (d, 3H, H-16, J=4 Hz)
MS m/e: 614 [M+ + H].
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.47 (d, 1H, arom, J=8.4 Hz), 5.47 (d, 1H, H-14, J=5.8 Hz), 4.01 (s, 2H, H-22), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.92 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5.4 Hz)
MS m/e: 674 [M+ + H].
200mgの6,6’−ジチオジニコチン酸を、5mLの塩化チオニル中で1時間にわたって還流させ、ロータリーエバポレーター上で溶媒をCHCl3と共沸的に除去した。得られた粗二塩化物を、次のステップにおいて直ちに使用した。
222mgの(3−アミノ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを10mLのDCMに溶解し、445μlのTEAを添加し、続いて、5mLのDCM中の220mgの6−[(5−クロロカルボニル−2−ピリジル)−ジスルファニル]−ピリジン−3−カルボニルクロリドを、外部冷却しながら(氷浴)滴下添加した。30分後、得られた混合物を、水およびブラインで希釈し、二相性に濾過した。濾過残留物を適度に吸引乾燥させ、高真空で終夜乾燥させて、表題化合物を薄褐色粉末として得た。
174mgのtert−ブチルN−[3−[[6−[[5−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−プロピルカルバモイル]−2−ピリジル]−ジスルファニル]−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ]−プロピル]−カルバメートおよび58mgのDTTを、20mLのDMFに溶解し、得られた混合物を室温で30分間にわたって撹拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾固させて、淡褐色粉末の形態の表題化合物を得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.77 (s, 1H, H-2, arom), AB系 (νA=7.54, 2H, arom, νB=7.44, 2H, J=8 Hz), 5.43 (d, 1H, H-14, J=6.4 Hz), 1.34 (s, 3H, H-15), 0.92 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=5.4 Hz), 0.55 (d, 3H, H-16, J=5.4 Hz)
MS m/e: 623 [M- + Cl].
15.3gの2−スルホテレフタル酸ナトリウム塩および49gの五塩化リンを混合し、混合物を終夜80℃に加熱し、室温に冷却し、氷上に注ぎ、続いて、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機相を、pH=4になるまで氷水で、および場合によりブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物が、無色結晶の形態で得られた。
19gの2−クロロスルホニルテレフタル酸を200mLのTHFに溶解し、外部冷却しながら、66gのトリフェニルホスフィン、続いて、1mLの水を添加し、1時間にわたって加熱して還流させた。得られた混合物を室温に冷却し、2N NaOH上に注いだ。得られた混合物をEtOAcで2回洗浄し、得られた水性相を36%HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、無色結晶の形態の表題化合物を得た。
11.5g(303mmol)のLAHを、100mLの乾燥THF中でスラリー化し、還流させた。この混合物に、100mLの乾燥THFに溶解した4.4gの2−メルカプトテレフタル酸をゆっくり添加し、添加完了後、得られた混合物を終夜還流させた。得られた混合物を氷浴中で冷却し、濃HClを慎重に添加することによって酸性にした。得られた酸性混合物をEtOAcで抽出し、得られた有機相を固体NaHCO3とともに撹拌し、得られた混合物をデカントし、得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させ、高真空で終夜乾燥させて、表題化合物を得た。
10mLのDCM中の、305mgの4−epi−12−epi−12−(2−アリルアミノ−エチル)−14−O−{{4−[(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−3−デオキソ−11−デオキシ−12−デスビニル−3−メトキシ−11−オキソムチリン(実施例52、ステップ4の中間体から、実施例1、ステップ4と類似したかたちで、アリルアミンによる還元的アミノ化を介して調製したもの)を、超音波浴中、10分間にわたって脱気し、次いで、アルゴン雰囲気下、382mgのN,N’−ジメチルバルビツール酸および19mgのテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)の混合物に添加した。得られた混合物を室温で14時間にわたって撹拌した。反応が完了していなかったため、同量の試薬を添加し、撹拌をもう24時間にわたって続けた。得られた混合物をDCMで希釈し、10%K2CO3溶液(2回)で洗浄し、合わせた水性相をDCMで洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。橙色泡状結晶の形態の残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Et3N=100:1、80:1、60:1および最終的にはMeOH/Et3N=10:1)に供した。式
の表題化合物が、橙赤色半結晶性油の形態で得られた。
MS m/e:630[M++H].
は、適切な出発物質を使用したことを除き、実施例1において定められている通りの方法と類似したかたちで同様に得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5.48 (d, 1H, H-14, J=6.8 Hz), 1.40 (s, 3H, H-15), 0.98 (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.65 (d, 3H, H-16, J=5 Hz)
MS m/e: 658 [M + H].
2.45mLの2−シクロヘキセン−1−オン、1.96mLのチオ酢酸および11mLの水の混合物を、室温で5時間かけて激しく撹拌し、DCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、5%NaHCO3、2N HClおよびブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた蒸発残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/EtOAc=30:1)に供した。表題化合物が、淡黄色油の形態で得られた。
1gのチオ酢酸S−(3−オキソシクロヘキシル)エステルおよび470mgの2,2−ジフルオロエチルアミンを、20mLのジクロロエタンに撹拌しながら溶解し、2.7gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび498μLの酢酸を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌し、続いて、5%NaHCO3水溶液で中和し、EtOAc(2回)で抽出した。得られた、合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、乾固させた。得られた残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液:トルエン/アセトン=8:1)に供して、黄色油の形態の表題化合物を得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5.47 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 5.35 (bs, 1H, 11-OH), 1.40 (s, 3H, H-15), 0.97 (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=5.8 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz).
MS m/e: 594 [M + H]
2,5gの4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをジエチルエーテルに溶解し、−35℃に冷却し、2mLのジアゾ酢酸ジエチルエステルおよび2,15mLの三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体を同時に添加し、−35℃での撹拌を1時間にわたって続けた。得られた混合物を室温に加温させ、30%K2CO3溶液でアルカリ性にした。得られた混合物をEtOAcで抽出し、得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させ、残留物を高真空で乾燥させると、黄色油が残った。油を12mLのTHFに溶かし、4mLの水中の1,8gのLiOHで処理し、得られた混合物を終夜還流させ、室温に冷却し、ブラインとEtOAcとに分配した。得られた相を分離し、得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、乾固させ、高真空で乾燥させた。表題化合物が、無色結晶の形態で得られた。
2.06gの4−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、20mLのTHF/MeOH 4:1に溶解し、外部冷却しながら370mgの水素化ホウ素ナトリウムで処理し、冷却しながら1時間にわたって撹拌した。得られた冷溶液を、10mLのMeOH/H2O 1:1でクエンチし、有機溶媒を真空で除去し、得られた残留物をDCMと水とに分配し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。無色油の形態の表題化合物が得られた。
10mLのDCMに溶解した2.08gの4−ヒドロキシ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、外部氷冷しながら、2.02gのメタンスルホン酸無水物、続いて、2.02mLのTEAで処理し、1時間にわたって撹拌した。得られた相を分離し、得られた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾固させた。半結晶性油の形態の表題化合物が得られた。
2.75gのtert−ブチル4−メチルスルホニルオキシ−アゼパン−1−カルボキシレートおよび2.14gのチオ酢酸カリウムを、10mLのDMFに溶解し、3時間にわたって70℃に加温した。得られた混合物から、溶媒を真空で部分的に除去し、残留物をEtOAc/n−ヘプタン=3:1と水とに分配し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。暗橙色油の形態の表題化合物が得られた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.47 (m, 2H, arom), 5.46 (d, 1H, H-14, J=6.6 Hz), 1.38 (s, 3H, H-15), 0.91 (s, 3H, H-18), 0,81 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.63 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz)
MS m/e: 614 [M- + Cl]
50mLのエタノール中の1gの4−(アミノメチル)−アニリンに、1.16gの2,2,2−トリフルオロ酢酸エチルを4℃でゆっくり添加した。反応混合物を周囲温度に加温させ、EtOAcで希釈し、準飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。蒸発後、生成物が黄色結晶として得られた。
Tert−ブチル4−アセチルスルファニル−アゼパン−1−カルボキシレート(実施例130、ステップdの中間体)を、実施例1、ステップ6と類似したかたちで、脱保護して、表題化合物を得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5.46 (d, 1H, H-14, J=7.4 Hz), 1.33 (s, 3H, H-15), 0.83 -0.77 (m, 6H, H-18, H-17), 0.62 (d, 3H, H-16, J=5.4 Hz)
MS m/e: 636 [M+ + H]
7.97gの6−ヨードヘキサノールおよび9.17gのトリフェニルホスフィンを10mLのアセトニトリルに溶解し、20時間にわたって還流させた。混合物を周囲温度に冷却し、150mLのジエチルエーテルで処理し、約4時間にわたって撹拌し、終夜静置させておいた。得られた沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで5回洗浄し、終夜高真空で乾燥させ、生成物が無色粉末として得られた。
7.97gの6−ヨードヘキサノールおよび9.17gのトリフェニルホスフィンを10mLのアセトニトリルに溶解し、20時間にわたって還流させた。混合物を周囲温度に冷却し、150mLのジエチルエーテルで処理し、約4時間にわたって撹拌し、終夜静置させておいた。得られた沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで5回洗浄し、終夜高真空で乾燥させ、生成物が無色粉末として得られた。
10.4gの6−ブロモヘキシル−トリフェニルホスホニウムヨージドを25mLのエタノールに溶解し、25mLの水中の1.83gのアジ化ナトリウムを添加し、混合物を約16時間にわたって還流させた。揮発物をほぼ完全に除去し、残留物を、50mLのジクロロメタンおよび20mLの水とともに30分間にわたって撹拌した。相分離後、水性層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾固させて、表題化合物を薄褐色樹脂として得た。
53gの水酸化ナトリウムを500mLのメタノールに沸騰させながら溶解した。温度を5℃だけ低下させ、次いで、240gの4−epi−12−epi−3−デオキソ−11−デオキシ−3−メトキシ−11−オキソ−14−O−[(トルエン−4−スルホニルオキシ)−アセチル]ムチリンを投入し、混合物を1時間にわたって還流させた。溶媒のほぼ90%を真空で除去し、残留物を外部冷却しながら水で希釈し、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。
140gの4−epi−12−epi−3−デオキソ−11−デオキシ−3−メトキシ−11−オキソムチリン
57gのイミダゾールおよび26gのDMAPを2LのDCMに溶解し、次いで、126gのEt3SiClを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
140gの4−epi−12−epi−3−デオキソ−11−デオキシ−3−メトキシ−11−オキソ−14−O−トリエチルシリルムチリンを、1LのTHFに溶解し、次いで、1.25Lの9−BBN(THF中0.5m)を添加し、反応物を2時間にわたって還流させた。反応物を氷浴中で冷却し、ゆっくり350gのH2O2(30%)および310mLの2N NaOH)を添加し、30分間にわたって撹拌した。室温に加温した後、水およびEtOAcを添加し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(PE/EtOAc=15/1)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
70gの4−epi−12−epi−3−デオキソ−11−デオキシ−12−デスビニル−12−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メトキシ−11−オキソ−14−O−トリエチルシリルムチリンを、1LのDCMに溶解し、次いで、64gのデス・マーチン試薬を添加し、反応物を室温で撹拌した。2時間後、反応物を飽和NaHCO3溶液の添加によってクエンチし、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(PE/EtOAc=8/1)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
表題化合物は、実施例1、ステップ6において記述されている通りの一般的手順に準拠して得られた。生成物を、逆相クロマトグラフィー(溶離液:水中アセトニトリル0〜35%)によって精製した。
MS m/e: 711 [M+ + H]
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.45 (m, 2H, arom), 7.22 (m, 2H, arom), 5.51 (d, 1H, H-14, J=5.8 Hz), 1.40 (s, 3H, H-15), 0.91 (s, 3H, H-18), 0.85 (bs, 3H, H-17), 0.66 (bs, 3H, H-16)
MS m/e: 713 [M+ + H]
100mLのTHF中の10.5gの4−ヨードベンジルブロミドに、11.4gの(2−アミノ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを添加し、反応混合物を室温で12時間にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、ブラインおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、DCM/MeOH=30:1を使用し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけた。表題化合物が黄色油として得られた。
8.6gの[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、200mLのDCMに溶解し、5.4gのBOC2Oおよび4.81gのTEAを添加し、反応混合物を室温で16時間にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、1n HClおよび水で洗浄した。濃縮後、表題化合物が無色結晶として得られた。
2.9gの4−epi−12−epi−3−デオキソ−11−デオキシ−12−デスビニル−12−(ヒドロキシイミノ−エチル)−3−メトキシ−11−オキソ−14−O−[(トルエン−4−スルホニルオキシ)−アセチル]ムチリンを、50mLのMeOHに溶解し、次いで、672mgのNiCl2および196mgのNaBH4を−78℃で添加し、その後、−78℃で2時間にわたって撹拌し、25℃に加温し、2時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、残留物をDCMに溶解し、水で洗浄し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色油として得た。
MS m/e:651[M++H]
適切な出発物質を使用したことを除き、Monatshefte fur Chemie 117、1073(1986)において記述されている通りの方法、ならびに実施例において、特に上記の実施例1および62において記述されている通りの方法に従って、式IVの化合物が得られた。
[式中、REX2Cならびにムチリン環のC−12位における置換基およびその立体特異性は、以下の表21において定義されている通りである]。
最小発育阻止濃度(MIC)として表現される抗菌活性は、CLSI(旧NCCLS)の承認されている標準的基準推奨に従い、本願の記述において記述されている通りに決定した。
− C−12位に天然にあるビニル基およびepi位にメチル基を持つ、先行技術から公知の12−epi−ムチリン化合物(H.Bernerら、Monatshefte fur Chemie、1986、117、1073〜1080)(実施例C1の化合物)、ならびに
− ムチリン環のC−14位に、実施例C1の化合物と同一の側鎖を持つ実施例66のC−12−epi置換化合物のインビトロ活性を提示する。明らかに、ムチリン環のC−12位における、反転した、すなわち、天然にあるプロイロムチリン環の12位におけるメチル基の立体化学とは対照的なメチル基を有する化合物における、本発明による基による、天然にあるビニル基の置きかえは、大腸菌に対する活性を、有意にかつ驚くほど改良する。
Claims (16)
- 14−O−[((アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−もしくはアリール)−スルファニル)−アセチル]−12−epi−ムチリン、または
14−O−[((アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−もしくはアリール)−オキシ)−アセチル]−12−epi−ムチリンから選択される化合物であって、
12−epi−ムチリンは、
− ムチリン環が、12位において2つの置換基によって置換されており、
− 前記ムチリン環の12位における第一の置換基が、メチル基であり、前記メチル基は、天然のプロイロムチリン環の12位におけるメチル基の立体化学と比較して逆の立体化学を有し、
− 前記ムチリン環の12位における第二の置換基が、少なくとも1個の窒素原子を含む炭化水素基であり、
− 前記ムチリン環の他すべての置換基が、前記天然にあるプロイロムチリン環の対応する位置における置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有し、
− 前記化合物は塩および/または溶媒和物の形態の、特に塩の形態であってもよく、
前記天然のプロイロムチリンは、式
のものである、化合物。 - 式
の、請求項1に記載の化合物
[式中、
− ムチリン環の12位におけるメチル基は、天然のプロイロムチリン環の12位におけるメチル基の立体化学と比較して逆の立体化学を有し、
− 前記ムチリン環の他すべての置換基は、前記天然のプロイロムチリン環の対応する位置における置換基の立体化学と比較して同じ立体化学を有し、
R1は、1から16個、特に1から12個の炭素原子を含み、1個のN原子を含む、炭化水素基であり、該炭化水素基は、N、O、S、ハロゲンから選択される1個または複数の追加のヘテロ原子、特にNを含んでいてもよく、
Xは、硫黄または酸素、特に硫黄であり、
R2は、1から22個の炭素原子を含む炭化水素基であり、該炭化水素は、N、O、S、ハロゲンから選択されるヘテロ原子、特にNまたはOを含んでいてもよい]。 - R1が、N、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を含む脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリルを含むヘテロシクリルによって置換されている、(C1〜16)アルキルまたは(C2〜16)アルケニルのいずれかであり、但し、少なくとも1個のヘテロ原子は窒素原子であるか、または
R1が、式
の基
[式中、Y−N(R3R4)は、
− (C1〜16)アルキル−N(R3R4)、
− (C1〜16)アルキル−(C6〜14)アリール−N(R3R4)、
− (C1〜16)アルキル−(C6〜14)アリール−(C1〜16)アルキル−N(R3R4)、
− (C1〜16)アルキル−(C1〜13)ヘテロシクリル−N(R3R4)、
− (C1〜16)アルキル−(C1〜13)ヘテロシクリル−(C1〜16)アルキル−N(R3R4)、
− カルボニル−N(R3R4)、
− (C1〜4)アルキル−カルボニル−N(R3R4)、
− (C2〜16)アルケニル−N(R3R4)、
− (C2〜16)アルケニル−(C6〜14)アリール−N(R3R4)、
− (C2〜16)アルケニル−(C6〜14)アリール−(C1〜16)アルキル−N(R3R4)、
− (C2〜16)アルケニル−(C1〜13)ヘテロシクリル−N(R3R4)、
− (C2〜16)アルケニル−(C1〜13)ヘテロシクリル−(C1〜16)アルキル−N(R3R4)
であり、
ヘテロシクリルは、N、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含み、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアルケニルは、置換されて置換基を含んでいてもよく、置換基はO、N、S、ハロゲンから選択されるヘテロ原子を有していてもよい
]であり、
R3およびR4が、互いに独立して、
− 水素、
− (C1〜16)アルキル、
− (C2〜16)アルケニル、
− ヒドロキシ(C1〜16)アルキル、
− アミノ−(C1〜16)アルキル、
− モノまたはジ−(C1〜6)アルキルアミノ−(C1〜16)アルキル、
− グアニジノ(C1〜16)アルキル、ウレイド(C1〜16)アルキルまたはチオウレイド(C1〜16)アルキル、
− アミノ(C1〜6)アルキル−(C6〜14)アリール−(C1〜6)アルキル、
− アミノ(C1〜6)アルキル−(C6〜14)アリール、
− グアニジノ(C1〜6)アルキル−(C6〜14)アリール−(C1〜6)アルキル、
− アミノ−(C1〜6)アルキルオキシ−(C1〜6)アルキル、
− アミノ(C3〜8)シクロアルキル、
− アミノ(C1〜6)アルキル−(C3〜8)シクロアルキル、
− アミノ(C3〜8)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル、
− アミノ(C1〜6)アルキル−(C3〜8)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル、
− (C1〜13)ヘテロシクリル−(C1〜16)アルキル、
− (C6〜14)アリール−(C1〜16)アルキル、
− (C1〜13)ヘテロシクリル、
− アミノ−(C6〜14)アリール−(C1〜16)アルキル、
− アミノ−(C1〜6)アルキルオキシ−(C6〜14)アリール−(C1〜6)アルキル、
− アミノ(C1〜6)アルキル−(C6〜12)アリール−カルボニル、
− アミノ(C1〜6)アルキル−アミド−(C6〜12)アリール(C1〜6)アルキル、
− (C1〜4)アルキルカルボニル、
− カルバムイミドイル、カルバモイル、チオカルバモイル
であり、
ヘテロシクリルは、N、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含み、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニルまたはアリールは、
− アミノ(C1〜4)アルキル、アミド、モノまたはジ−(C1〜4)アルキル−アミド、(C1〜6)アルキルオキシ−カルボニル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ
によってさらに置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。 - R2が、
− (C1〜16)アルキル、
− (C3〜12)シクロアルキル、
− (C1〜13)ヘテロシクリル、
− (C6〜14)アリール
であり、
ヘテロシクリルは、N、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含み、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または置換され、置換基はO、N、Sおよびハロゲンから選択されるヘテロ原子を場合により有していてもよい、
請求項2または3に記載の化合物。 - R2が、
アルキルであり、
− ヒドロキシまたはアミノ、
− (C3〜12)シクロアルキル[ここで、前記シクロアルキル基は、アミノまたはアミノ(C1〜4)アルキルによってさらに置換されていてもよく、前記アミノまたはアミノアルキル基は、アミノ(C1〜6)アルキルカルボニルおよび場合により(C1〜4)アルキルによってさらに置換されていてもよい]、
− (C2〜11)ヘテロシクリル[ここで、ヘテロ原子としての環中の窒素は、アミノ(C1〜6)アルキルカルボニルによって場合によりさらに置換されている]、
によって置換されていてよく、
シクロアルキルであり、
− アミノ(C1〜4)アルキル[ここで、前記アミノ基は、
アミノ(C1〜6)アルキルカルボニル、
ヒドロキシ、
アミノ(C1〜6)アルキルカルボニルおよび場合により(C1〜4)アルキルによってさらに置換されていてもよいアミノ
によってさらに置換されていてもよい]、
− アミノおよびヒドロキシ[ここで、前記アミノ基は、アミノ(C1〜6)アルキルカルボニルおよび場合により(C1〜4)アルキルによってさらに置換されていてもよい]、
− (C1〜4)アルキルアミノ[ここで、アルキルは、1個または複数のハロゲン原子によってさらに置換されていてもよい]
によって場合により置換されていてよく、
脂肪族(C2〜11)ヘテロシクリルであり、
N、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子としての環中の窒素が、
− (C1〜4)アルキル、
− アミノ(C1〜6)アルキルカルボニル
によってさらに置換されていてもよく、
アリールであり、
− ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、ビス−(ヒドロキシ(C1〜4)アルキル)、アミノ(C1〜4)アルキル、ビス−(アミノ(C1〜4)アルキル)[ここで、アミノ(C1〜4)アルキル中の前記アミノ基は、さらに置換されていてもよく]、
− アミノカルボニル[ここで、窒素は、
− アミノ(C1〜12)アルキル、ビス−(アミノ(C1〜12)アルキル)、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ビス−(ヒドロキシ(C1〜6)アルキル)もしくはジアミノ(C1〜6)アルキル、
− (C1〜12)アルキル{ここで、アルキルは、
− アミノ
によって置換されていてもよく、アミノは、アシル化されていてもよく、特に、アミノは、ホルミル、(C1〜4)アルキルカルボニル、1から3個のヘテロ原子、特にNを含む飽和または不飽和ヘテロシクリル、および4から8、特に5から6環員、(C6〜14)アリール、特にフェニルによって置換されていてもよく、ここで、アリールは、アミノ(C1〜4)アルキルによって置換されていてもよい}
によってさらに置換されているか、
または
前記アミノカルボニル基の前記窒素は、N、O、Sから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子、好ましくはNを含む脂肪族および芳香族ヘテロシクリルを含む(C3〜8)ヘテロシクリルの一部であり、ここで、ヘテロ環は、アミノ(C1〜4)アルキルによってさらに置換されていてもよい]、
− (C1〜6)アルキル[ここで、(C1〜6)アルキル基は、アミノカルボニルによって置換されていてもよく、前記アミノカルボニル基の窒素は、アミノ(C1〜12)アルキル、ジアミノ−(C1〜12)アルキル、ビス−(アミノ(C1〜12)アルキル)、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ビス−(ヒドロキシ(C1〜6)アルキル)によってさらに置換されていてもよい]、
− アシル化されたアミノ(C1〜4)アルキル
によって置換されていてもよく、
1から4個のヘテロ原子を含む芳香族(C1〜13)ヘテロシクリルであって、
前記芳香族ヘテロシクリルは、(C1〜6)アルキル、アミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、前記アルキル基は、ハロゲン若しくはアミノによってさらに置換されていてもよいし、または前記芳香族ヘテロシクリルは、アミノカルボニルによって置換されていてもよく、前記アミノ基は、アミノ(C1〜12)アルキル、ビス−(アミノ(C1〜12)アルキル)、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ビス−(ヒドロキシ(C1〜6)アルキル)またはジアミノ(C1〜6)アルキルによって置換されていてもよい、
請求項4に記載の化合物。 - R2が、アミド−フェニル、アミド(C1〜4)アルキル−フェニルであり、前記アミド基の窒素は、非置換であるか、またはアミノ(C1〜8)アルキルによって置換されており、ここで、アルキルはさらに置換されていいてもよい、請求項2または3に記載の化合物。
- R2が、
− アミノ(C3〜12)シクロアルキル、
− アミノ(C1〜4)アルキル(C3〜12)シクロアルキル、
− アミノ(C3〜12)シクロアルキル(C1〜4)アルキル、または
− アミノ(C1〜4)アルキル(C3〜12)シクロアルキル(C1〜4)アルキル
であり、
前記アミノ基は、非置換であるか、または、アミノ(C1〜6)アルキルカルボニルもしくはアミノ(C1〜6)アルキルカルボニルおよび(C1〜4)アルキルによって置換されている、請求項2または3に記載の化合物。 - R2が、N、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を含む(C2〜11)ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロ原子としての環中の窒素が存在するならば、前記窒素は、非置換であるか、または
− (C1〜4)アルキル、
− アミノ(C1〜6)アルキルカルボニル
によって置換されていてもよい、請求項2または3に記載の化合物。 - Xが、Sであり、
R1が、請求項2または3のいずれか一項において定義されている通りであり、R2が、
アミノエチル−アミドメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドメチル−フェニル、ヒドロキシフェニル−(アミノ)エチル−アミドメチル−フェニル、アミノメチル−フェニル−(アミノ)エチル−アミドメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドフェニル、アミノメチル−フェニルメチル−アミド−フェニル、アミノメチル−フェニル、アミノアセチル−アミノメチル−フェニル、ビス(アミノメチル)フェニル、ビスアミノプロピル−アミドメチル−フェニル、(2−アミノ)−アミノプロピル−アミドメチル−フェニル、アミノエチル−アミノメチル−フェニル、アミノプロピル−アミノメチル−フェニル、アリル−アミノメチル−フェニル、アミノメチル−フェニルメチル−アミノメチル−フェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、ビス(ヒドロキシメチル)−フェニル、(テトラフルオロ−ヒドロキシメチル)−フェニル、アミノ−ヒドロキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、ピペラジノカルボニル−フェニル、アミノメチル−ピペリジン−カルボニル−フェニル、ピペリジン−イルメチル−アミド−フェニル、ピリジン−イルメチル−アミド−フェニル、アセチル−アミノプロピル−アミド−フェニル、ホルミル−アミノプロピル−アミド−フェニル、アミド−フェニル、アミノヘキシル−アミドフェニル、アミノエチル−アミドフェニル、(5−アミノ)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、ピリジニル、ヒドロキシフェニル、フルオロフェニル、プリニル、アミノフェニル、アセチル−アミノメチル−フェニル、シクロプロピル−アミノメチル−フェニル、アミノプロピル−アミドピリジニル、ヒドロキシプロピル−アミドフェニル、アミノ−プリニル、ジフルオロエチルアミノ−シクロヘキシル、アミノ−ヒドロキシ−シクロヘキシル、アゼパニル、アミノメチルシクロヘキシルメチル、N−メチル−ピペリジニル、ピペリジニル、アミノメチルシクロヘキシル、アミノプロピルフェニル、フェニル、N−アミノメチルカルボニル−ピペリジニル、N−アミノエチルカルボニル−ピペリジニル、N−アミノメチルカルボニル−ピペリジニルメチル、アミノメチルアミドメチルシクロヘキシル、アミノメチル−ピリジニル、アミノメチルアミドシクロヘキシル
である、請求項2または3に記載の化合物。 - 式
のものである、請求項2に記載の化合物
[式中、R2は、請求項2から9のいずれか一項において定義されている通りであり、
nは、1から12であり、
R3は、H、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノオクチル、アミノデシル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミドペンチル、グアニジノブチル、グアニジノヘキシル、カルバムイミドイル、アミノメチルシクロヘキシルメチル、アミノプロポキシプロピル、アミノシクロヘキシル、ヒドロキシヘキシル、ジヒドロキシプロピル、アミノメチルフェニルメチル、グアニジノメチルフェニルメチル、フェニルメチル、モルホリノプロピル、ピペリジニル、ヘキシル、ピリジニルエチル、アリル、アミド−ベンジル、アミノプロピル−アミドベンジル、(2−アミノ)−アミドエチル−ベンジル、(2−アミノ)−ジメチルアミドエチル−ベンジル、2−アミノ−1−アミノメチル−エチル、5−アミノ−5−エトキシカルボニル−ペンチル、アミノメチルフェニルプロピル、アミノメチルフェニル、アミノフェニメチル、アミノエトキシフェニルメチル、アミノメチル−フルオロフェニル−メチル、アミノメチル−ジフルオロフェニル−メチルであり、
R4は、H、(C1〜4)アルキルカルボニルまたはアミノメチルフェニルカルボニルである]。 - R2が、請求項2から9のいずれか一項において定義されている通りであり、
R1が、アミノメチルフェニルプロピル、アミノエチルアミノメチルフェニルエテニル、アミノエチルアミノメチルフェニルエチル、アミノメチルフェニルエチル、アミノメチルフェニルエチル、ピリジニルエテニル、アミノエチルアミノ−フルオロフェニル−エテニルである、請求項2に記載の化合物。 - 12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(2−アミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−([ビス−(3−アミノ−プロピル)−カルバモイル]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(2,3−ジアミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(2−アミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(2−アミノ−エチルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(2−アミノ−エチルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(4−アミノ−ブチルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(5−アミノ−ペンチルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(4−グアニジノ−ブチルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(アリルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−アミノメチルムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(4−グアニジノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(6−ヒドロキシ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(4−ピペリジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(S)−5−アミノ−5−エトキシカルボニル−ペンチルアミノ−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(4−アミノメチルベンジルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[(4−ピペラジニルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−[(ピペリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[3−(3−アミノプロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(3−アセチルアミノ−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(3−ホルミルアミノ−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−[(3−アミノプロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−[(3−アミノプロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(3−アミノプロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(3−アミノプロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(8−アミノ−オクチルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(3−アミノプロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(10−アミノ−デシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−カルバモイル−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−{[3−(3−アミノ−プロポキシ)−プロピルアミノ)]−メチル}ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12[(2−ピリジン−4−イル−エチルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(6−アミノ−ヘキシルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(2−アミノ−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(3−アミノプロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−{[3−(4−アミノメチル−フェニル)−プロピルアミノ]−メチル}ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−メチルスルファニル]−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−14−O−[(1−メチル−ピペリジン−4−イルスルファニル)−アセチル}−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−14−O−[(ピペリジン−4−イルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−スルファニル]−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(3−アミノ−プロピル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−{[(3−アミノ−プロピル)−アセチルアミノ]−メチル}ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−(3−アミノ−プロピルカルバモイル)ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[2−(3−アミノ−プロピルアミノ)−エチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(3−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(3−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(3−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(3−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(3,5−ビス−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−ヒドロキシメチル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]−ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−アセチル]−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(2−アミノ−エチルスルファニル)−アセチル]−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[(5−アミノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−スルファニル]−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(2−アミノ−エチルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(ピリジン−4−イルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(ピリジン−4−イルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[(7H−プリン−6−イル)−スルファニル]−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(3−アミノ−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−(フェニルスルファニル−アセチル)−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(ピリジン−2−イルスルファニル)−アセチル]−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(ピリジン−4−イルスルファニル)−アセチル]−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[1−(2−アミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル−スルファニル)]−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[1−(3−アミノ−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル−スルファニル)]−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[1−(3−アミノ−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル−スルファニル]−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[1−(2−アミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル−メチルスルファニル]−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−フェニルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[1−(2−アミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル−メチルスルファニル]−アセチル}−12−[(4−アミノ−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[1−(2−アミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル−スルファニル]−アセチル}−12{2−[4−(2−アミノ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−メチル}ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(2−アミノ−アセチルアミノ)−メチル]−シクロヘキシルスルファニル}−アセチル}−12−[{4−[(2−アミノ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−メチル}ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(3−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(3−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(3−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[((4−アミノメチル−シクロヘキシル)−メチルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−{[(4−アミノシクロヘキシル)−アミノ]−メチル}ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(4−カルバモイルフェニル)−メチルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−{[4−(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−ベンジルアミノ]−メチル}ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(5−ジメチルカルバモイル−ペンチルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−{[4−(2−アミノ−2−カルバモイル−エチル)−ベンジルアミノ]−メチル}ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−{[4−(2−アミノ−2−ジメチルカルバモイル−エチル)−ベンジルアミノ]−メチル}ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[5−アミノメチル−ピリジン−2−イル−スルファニル)]−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[5−アミノメチル−ピリジン−2−イル−スルファニル)]−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−メチルスルファニル)−アセチル]{[(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−メチルスルファニル]−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{1−(2−アミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル−スルファニル]−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(2−アミノ−アセチルアミノ)−メチル]−シクロヘキシルスルファニル}−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[5−アミノメチル−ピリジン−2−イル−スルファニル]−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−2,5−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(2−アミノ−1−アミノメチル−エチルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(5−アミノメチル−ピリジン−2−イル−スルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−[(2−アミノ−アセチルアミノ)−メチル]−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−[(2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ)−メチル]−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−[(3−アミノ−プロピオニルアミノ)−メチル]−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−[(2−アミノ−アセチルアミノ)−メチル]−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−[4−アミノメチル−ベンジルアミノ−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−[(2−アミノ−アセチルアミノ)−メチル]−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−(6−アミノ−ヘキシルアミノ−メチル)ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[(3−アセチルアミノ−メチル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{(4−{[2−アミノ−3−(4−アミノメチル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{3−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(3−アリルアミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−{[3−(3−アミノ−プロポキシ)−プロピルアミノ]−メチル}ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニルスルファニル}−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]−ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[5−(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−ピリジン−2−イルスルファニル]−アセチル−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(2,5−ビス−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(3,5−ビス−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−12−[(3−アミノ−プロピルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(2−グアニジノ−エチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[4−(3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{[3−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(2−アミノ−7H−プリン−6−イルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(アゼパン−4−イルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(アゼパン−4−イルスルファニル)−アセチル]−12−[(6−グアニジノ−ヘキシルアミノ)−メチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(アゼパン−4−イルスルファニル)−アセチル]−12−[(4−アミノメチル−ベンジルアミノ)−メチル]ムチリン、
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12−epi−12−デスビニル−14−O−[5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル−スルファニルアセチル]−12−[(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−エチル]ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{4−[(2−アミノ−アセチルアミノ)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−エチル]ムチリン、
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12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(2−アミノ−アセチルアミノ)−メチル]−シクロヘキシルスルファニル}−アセチル}−12−[(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルアミノ)−エチル]ムチリン、
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12−epi−12−デスビニル−14−O−[(アゼパン−4−イル−スルファニル)−アセチル]−12−[3−(4−アミノメチル−フェニル)−プロピル]ムチリン、
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12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(2−アミノ−アセチルアミノ)−メチル]−シクロヘキシルスルファニル}−アセチル}−12−[2−{4−[(2−アミノ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エテニル)ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−{{4−[(2−アミノ−アセチルアミノ)−メチル]−シクロヘキシルスルファニル}−アセチル}−12−[2−{4−[(2−アミノ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチル)ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(アゼパン−4−イルスルファニル)−アセチル]−12−[2−(4−アミノメチル−フェニル)−エチル]−ムチリン、
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12−epi−14−O−{[1−(2−アミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル−スルファニル]−アセチル}−12−[2−{4−[(2−アミノ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチル)ムチリン、
12−epi−12−デスビニル−14−O−[(5−アミノメチル−ピリジン−2−イルスルファニル)−アセチル]−12−[2−(4−アミノメチル−ベンゾイルアミノ)−エチル]ムチリンからなる群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - 塩および/または溶媒和物の形態の、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬原薬として使用するための、特にグラム陰性細菌、特に大腸菌によって媒介される疾患の治療において使用するための、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 微生物によって媒介される疾患の治療方法であって、そのような治療を必要としている対象に、有効量の、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、少なくとも1つの医薬賦形剤を含むものであり、別の薬学的活性剤をさらに含んでいてもよく、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、医薬組成物。
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