CN115413238A

CN115413238A - 截短侧耳素类化合物的治疗用途

Info

Publication number: CN115413238A
Application number: CN202180029008.9A
Authority: CN
Inventors: 苏珊·帕克纳; 罗斯玛丽·里德尔; 沃尔夫冈·威查
Original assignee: Nabriva Therapeutics AG
Current assignee: Nabriva Therapeutics AG
Priority date: 2020-04-17
Filing date: 2021-04-16
Publication date: 2022-11-29
Also published as: EP4135683A1; TW202204337A; WO2021209596A1; US20230174509A1

Abstract

一种化合物，选自14‑O‑[((烷基‑、环烷基‑、杂环烷基‑、杂芳基‑、或芳基)‑硫烷基)‑乙酰基]‑12‑差向异构‑莫林、或14‑O‑[((烷基‑、环烷基‑、杂环烷基‑、杂芳基‑、或芳基)‑氧基)‑乙酰基]‑12‑差向异构‑莫林，其中12‑差向异构‑莫林以莫林环第12位被两个取代基取代为特征，莫林环第12位的第一取代基是甲基基团，所述甲基基团与天然存在的截短侧耳素环第12位的甲基基团的立体化学相比具有反向立体化学，莫林环第12位的第二取代基是包含至少一个氮原子的烃基团，并且莫林环的所有其它取代基与天然存在的截短侧耳素环中相应位置的取代基的立体化学相比具有相同的立体化学；其任选地为药学上可接受的盐和/或溶剂合物、前药或代谢物的形式，其中天然存在的截短侧耳素具有式(I)，

其用于治疗或预防由病毒介导的疾病的特定用途。本发明还涉及12‑差向异构‑12‑脱乙烯基‑14‑O‑[(哌啶‑4‑基硫烷基]‑乙酰基]‑12‑[2‑(3‑甲基‑吡嗪‑2‑基)‑乙烯基]‑莫林及其治疗用途。

Description

截短侧耳素类化合物的治疗用途

本发明涉及一种新的截短侧耳素(Pleuromutilin)以及截短侧耳素类化合物(Pleuromutilins)的新治疗用途。

截短侧耳素是下式的化合物，

它是一种天然存在的抗生素，由例如担子菌侧耳菌(Pleurotus mutilus)和P.passeckerianus产生，参见例如The Merck Index，第12版，项目7694。

已经开发了许多具有截短侧耳素的主要环结构并在伯羟基基团处被取代的其它截短侧耳素类化合物，例如作为抗菌剂。由于其显著的抗菌活性，已发现如WO 2008/113089中所公开的一组截短侧耳素衍生物氨基-羟基取代的环己基硫烷基乙酰基莫林(cyclohexylsulfanylacetylmutilin)是特别令人感兴趣的。如WO 2008/113089中所述，14-O-{[(4-氨基-2-羟基-环己基)-硫烷基]-乙酰基}-莫林是特别有用的化合物，因为它们具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的活性。

在WO 2015/110481 A1中，公开了被称为“12-差向异构-莫林(12-epi-mutilin)”的截短侧耳素衍生物。术语“12-差向异构-莫林”是指莫林环第12位被两个取代基取代，莫林环第12位的第一取代基是甲基基团，所述甲基基团与天然存在的截短侧耳素环第12位的甲基基团的立体化学相比具有反向立体化学，莫林环第12位的第二取代基是包含至少一个氮原子的烃基团，并且莫林环的所有其它取代基与天然存在的截短侧耳素环中相应位置的取代基的立体化学相比具有相同的立体化学；其任选地为盐和/或溶剂合物的形式，特别是盐的形式。第一种针对反向立体化学的合成方法由Berner,H.等人(Berner,H.；Schulz,G.；Schneider H.Tetrahedron 1980,36,1807-1811)描述。

在WO 2015/110481 A1中，已经发现这些12-差向异构-莫林化合物中的某些对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌表现出有趣的活性。

衍生自截短侧耳素的药物活性化合物(半合成化合物)是细菌中核糖体蛋白合成的抑制剂。用于人类使用的半合成截短侧耳素类化合物的代表是瑞他莫林(Retapamulin)(批准为

)，一种批准用于短期治疗脓疱病和感染的小裂伤、擦伤或缝合伤口的局部药物，以及用于治疗患有社区获得性细菌性肺炎(CABP)的成人的来法莫林(Lefamulin)(批准为

)。泰妙菌素(Tiamulin)(

)和伐奈莫林(Valnemulin)(

)是另外两种半合成的截短侧耳素衍生物，多年来一直在兽医学中作为抗生素全身使用。

已获批准的衍生自截短侧耳素的半合成化合物对细菌生物体表现出优异的活性，其中尤其包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(包括MRSA)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)和肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)。

病毒性疾病是世界上发病率和死亡率的主要原因之一。呼吸道病毒如流感病毒、呼吸道合胞病毒、某些腺病毒、鼻病毒和冠状病毒、特别是新出现的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2；COVID-19)对公众健康具有重大影响。

在Asheshov,Igor N.等人.,Antibiotics&Chemotherapy 4/4(1954),380-394中，首次描述了截短侧耳素类化合物的抗病毒活性，截短侧耳素本身在2mg/mL的浓度下对甲型流感病毒株(PR8)具有抗病毒活性。相比之下，在这项研究中，截短侧耳素没有显示出对脊髓灰质炎病毒的抗病毒活性。

此外，在Alacórn,Balbino等人,Antiviral Research,4(1984),231-243中，描述了截短侧耳素在40μM(15μg/mL)的赋予对HSV-1诱导的致细胞病变效应具有50％的保护作用(CPE50)的测试化合物浓度下对DNA和RNA病毒二者，特别是对单纯疱疹1型(HSV-1)病毒的抗病毒活性，以及对水疱性口炎病毒(VSV)的活性。

在WO 2009/106839中，要求保护泰妙菌素作为抗病毒剂的用途，其中与伐奈莫林相比，在0.1-10μg/mL的泰妙菌素浓度，泰妙菌素在病毒接种后4小时的病毒摄取测定中对甲型流感病毒、猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)1型和2型具有影响，并且举例说明了泰妙菌素对内体pH的影响。伐奈莫林没有表现出抗病毒活性，并且据说尚未发现其它截短侧耳素抗生素对病毒有影响。

泰妙菌素改变内体或溶酶体pH以及相应阻止病毒膜与内体和溶酶体融合(病毒进入的先决条件)被描述为潜在的作用模式。

CN 103204787B和CN 103242210两者公开了另外的截短侧耳素衍生物并且一般性地提到了它们在抗病毒药物中的用途，然而，没有公开任何抗病毒作用的实际证据。

在2020年5月11日的“Q1 2020Nabriva Therapeutics PLC Earnings Call”(其文字记录可在https://www.yahoo.com/news/edited-transcript-nbrv-oq-earnings-144108621.html获得，于2020年6月10日下载)以及2020年5月11日的新闻稿(https://investors.nabriva.com/news-releases/news-release-details/nabriva-therapeutics-reports-fir st-quarter-2020-financial，于2020年5月28日下载)中，做出了关于来法莫林的潜在抗病毒和抗炎作用的某些陈述。

发明内容

出人意料的是，现在发现WO 2015/110481 A1中公开的12-差向异构莫林对病毒有效，并且因此对病毒介导的疾病有效。

因此，在第一方面，本发明涉及如权利要求1至11和16所定义的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或代谢物，用于在治疗或预防由病毒介导的疾病中特定使用。

在另一方面，本发明涉及治疗或预防由病毒介导的疾病的方法，包括向需要这样的治疗的受试者施用如权利要求1至11和16中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或代谢物。

在又一方面，本发明分别涉及权利要求11和16的化合物及其作为药物的用途以及用于治疗由细菌(特别是革兰氏阳性菌)介导的疾病和/或由病毒介导的疾病的特定用途。

附图说明

图1展示了权利要求16的化合物(BC-9842)在病毒感染后6天对MRC-5细胞中的α冠状病毒229E(HCoV-229E)的影响。

图2展示了泰妙菌素在同一试验中的影响。

图3展示了瑞德西韦(Remdesivir)在同一试验中的影响。

图4展示了权利要求16的化合物(BC-9842)在病毒感染后6天对HEp2细胞中A型呼吸道合胞病毒的影响。

图5展示了泰妙菌素在同一试验中的影响。

图6展示了TMC353121在同一试验中的影响。

具体实施方式

本发明涉及由病毒介导的疾病(例如病毒性疾病或病毒感染)的治疗和预防。治疗通常包括将根据本发明使用的化合物施用于有此需要的受试者，即被诊断为患有由病毒介导的疾病的受试者。预防由病毒介导的疾病包括在疾病症状发作之前施用化合物。在受试者已感染病毒但尚未表现出任何症状，或其中受试者已暴露于病毒和/或易于暴露于病毒，可考虑预防。

实验结果表明，除了其抗菌活性外，12-差向异构-莫林BC-9842还积极降低不同病毒介导的致细胞病变效应。对以正义或负义单链RNA病毒为特征的此类病毒，特别是有包膜的正义或负义单链RNA病毒(例如冠状病毒科、副粘病毒科、正粘病毒科和黄病毒科)，特别显示出了这种抗病毒作用。此外，已知所研究的病毒中的一些(包括麻疹病毒)会通过呼吸途径传播，特别是空气传播。冠状病毒和呼吸道合胞病毒也会引起人类呼吸道感染。

在本发明的一个优选实施方案中，病毒是正义或负义单链RNA病毒，

优选地，病毒选自由以下各项组成的组：

-冠状病毒科，特别包括人类冠状病毒，

-副粘病毒科，特别包括副粘病毒亚科，例如麻疹病毒，和肺病毒亚科，例如呼吸道合胞病毒，

-正粘病毒科，特别包括流感病毒，

-黄病毒科，特别包括登革病毒和寨卡病毒，和

-小核糖核酸病毒科，特别包括鼻病毒。

在另一个实施方案中，疾病是空气传播疾病。空气传播疾病由空气传播病毒介导。

病毒感染会影响各种器官。在本发明的一个优选实施方案中，疾病是呼吸疾病，包括上呼吸道感染和下呼吸道感染，特别是下呼吸道感染。

特别地，疾病是急性呼吸综合征，例如流感、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)或COVID-19。

在本发明的另一个实施方案中，疾病由选自由以下病毒科病毒组成的组的病毒介导：冠状病毒科，特别是冠状病毒，例如SARS-CoV、SARS-CoV2、MERS-CoV或HCoV-229E，正粘病毒科，特别是流感病毒，例如甲型流感病毒和乙型流感病毒，副粘病毒科，特别是呼吸道合胞病毒，以及腺病毒科，特别是腺病毒。

在一个实施方案中，病毒是冠状病毒，特别是选自由以下各项组成的组：SARS-CoV、SARS-CoV2、MERS-CoV和HCoV-229E以及其突变体。已知此类冠状病毒会引起(严重)急性呼吸综合征，例如SARS、MERS或COVID-19。

根据本发明使用的化合物通常从WO 2015/110481 A1中得知，其公开内容通过引用并入本文。特别地，根据本发明使用的化合物可以根据WO 2015/110481 A1中公开的制备方法合成。替代地，通过14-O-氯乙酰基-12-差向异构-莫林的合成方法也是可用的，如在共同未决申请(PCT/EP2021/059885)所述。

在另一方面，本发明涉及式II的新12-差向异构-莫林

任选地为药学上可接受的盐、特别是二盐酸盐和/或溶剂合物的形式。

该化合物的系统名称是12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基硫烷基]-乙酰基]-12-[2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林。在下文中，该化合物也被称为“BC-9842”。

该化合物是新的，并且对微生物(如WO 2015/110481中一般公开的(对金黄色葡萄球菌ATCC 49951的MIC≤2μg/mL，并且对大肠杆菌ATCC 25922的MIC≤16μg/mL))和对病毒(实施例2至5)二者具有令人惊讶的良好功效。特别地，BC-9842对金黄色葡萄球菌ATCC49951和肺炎链球菌ATCC 49619的MIC(最小抑制浓度)≤0.03μg/mL(实施例6)。此外，BC-9842在小鼠和人类原代肝细胞中显示出良好的代谢稳定性，例如分别为>60％和>20％的母体化合物(实施例7)。

因此，本发明还涉及BC-9842，任选地为药学上可接受的盐的形式，用于作为药物使用。

在另一方面，本发明提供了BC-9842，用于在治疗和预防由细菌介导的疾病中使用。

在一个实施方案中，疾病是由选自由以下各项组成的组的细菌介导的。

-革兰氏阳性细菌，包括

·葡萄球菌属，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，

·链球菌属，例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、β-溶血性或草绿色组链球菌，

·肠球菌属，例如屎肠球菌(Enterococcus faecium)，

·消化链球菌属，例如厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)，

梭菌属，例如艰难梭菌(Clostridium difficile)和产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)，

·以及单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、迟缓真杆菌(Eubacterium lentum)、大芬戈尔德菌(Finegoldia magna)、普氏厌氧球菌(Anaerococcusprevotii)、不解糖嗜胨菌(Peptoniphilus assaccharolyticus)和丙酸杆菌属(Propionibacterium spp.)。

-革兰氏阴性细菌，包括

·莫拉菌属，例如卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)，

·嗜血杆菌属，例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)和副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzeae)，

·衣原体属，例如肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)和沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)，

·奈瑟球菌，例如淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)，

·支原体属，例如肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)和生殖支原体(Mycoplasma genitalium)，

·梭杆菌属，例如梭形梭杆菌(Fusobacterium fusiforme)、坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)、死亡梭杆菌(Fusobacterium mortiferum)和可变梭杆菌(Fusobacterium varium)，

普雷沃菌属，例如颊普雷沃菌(Prevotella buccae)和口腔普雷沃菌(Prevotella oris)，

·卟啉单胞菌属，例如牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)和不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)，

·军团菌属，例如嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)，

·以及脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和洛菲不动杆菌(Acinetobacterlwoffii)。

疾病可以由革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌介导，包括需氧菌、兼性厌氧菌或专性厌氧菌。在一个实施方案中，疾病由需氧或兼性厌氧细菌，特别是需氧或兼性厌氧革兰氏阳性细菌介导。

优选地，疾病由选自由葡萄球菌和链球菌组成的组的细菌介导。

已经描述了对截短侧耳素抗生素(Long,K.S.；Poehlsgaard,J.；Kehrenberg,C.；Schwarz,S.；Vester,B.Antimicrob Agents Chemother.2006,50(7),2500–2505)和来法莫林(Mendes RE,Paukner S,Doyle TB,Gelone SP,Flamm RK,Sader HS.Antimicrob AgentsChemother.201963(4),e02158-18；)具有抗性的各个细菌表型。迄今为止确定的潜在获得性来法莫林抗性机制包括以下(按流行病学相关性排序)：i)通过ABC-F蛋白的靶标保护，例如葡萄球菌属的vga(A-E)，无乳链球菌、肠球菌属和金黄色葡萄球菌的lsa(E)，凝固酶阴性葡萄球菌属的sal(A)，ii)靶标的修饰，例如位于PTC外部的编码核糖体蛋白的rplC和rplD基因中的突变，23S rRNA结构域V中的突变，或由Cfr甲基转移酶(由cfr编码)介导的PTC中23S rRNA位置A2503的甲基化(Paukner S,Riedl R.Pleuromutilins:Potent Drugs forResistant Bugs-Mode of Action and Resistance.Cold Spring Harb PerspectMed.2017Jan 3；7(1):a027110.doi:10.1101/cshperspect.a027110.PMID:27742734；PMCID:PMC5204327)。

特别地，疾病由对来法莫林具有抗性的细菌介导。例如，具有例如通过vga(A)、lsa(E)或cfr介导的抗性机制的细菌。

在一个优选的实施方案中，疾病选自由以下各项组成的组：

-呼吸道感染，包括肺炎，例如社区获得性细菌性肺炎(CABP)和院内肺炎，

-皮肤和/或软组织感染，包括急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSI)，

-全身性感染，包括败血症，

-假体关节感染，

-性传播感染(STI)和

-痤疮。

更优选地，疾病是呼吸道感染，包括社区获得性肺炎和院内肺炎，皮肤和/或软组织感染，包括急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，性传播感染或败血症。

此外，本发明涉及一种治疗或预防由细菌介导的疾病的方法，包括向需要这样的治疗的受试者施用BC-9842或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或代谢物。

此外，本发明还涉及一种药物组合物，包含BC-9842，任选地为药学上可接受的盐的形式，以及至少一种药用辅料，任选地还包含另一药用活性剂。

如本文所理解的，治疗(treating、treatment或to treat)一方面包括完全治愈(curing、curation或to cure)病症(感染性疾病)以使其结束，并且另一方面还包括改善(ameliorating、amelioration或to ameliorate)病症，使得其症状至少部分或个别减轻。

预防(preventing、prevention或to prevent)包括在诊断出病症之前或在病症的(所有)疾病症状发作之前施用化合物。例如，在受试者已被病毒和/或细菌感染但尚未表现出感染的任何症状(无症状携带者)或其中受试者已经暴露于和/或倾向暴露于已知介导(即引起)某种感染性疾病的病毒和/或细菌之后，可以考虑根据本发明的预防。在一个实施方案中，施用根据本发明使用的化合物，特别是BC-9842以治疗病毒感染本身并且预防由细菌介导的共感染和/或二重感染。

根据本发明使用的化合物、特别是BC-9842的适当剂量当然会根据例如个体宿主、施用方式以及所治疗病症的性质和严重程度而变化。然而，一般而言，为了在较大的哺乳动物例如人类中获得令人满意的结果，指示的日剂量在约0.5mg至3g的本发明的化合物或如本发明使用的化合物的范围内，其以例如每天最多达四次的分剂量方便地施用。

根据本发明使用的化合物可以通过任何常规途径施用，例如肠内，例如包括鼻、颊、直肠、口服施用；肠胃外，例如包括静脉内、肌肉内、皮下施用；或局部，例如包括肺部、表皮、鼻内、气管内施用，例如以包衣或未包衣的片剂、胶囊剂、可注射溶液剂或混悬剂的形式，例如以安瓿、小瓶的形式，以软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、吸入粉剂、泡沫剂、酊剂、唇膏剂、滴剂、喷雾剂的形式，或以栓剂的形式，例如以类似于抗生素制剂妥布霉素或大环内酯类，例如红霉素，例如克拉霉素或阿奇霉素的方式。

优选地，根据本发明使用的化合物通过吸入、通过静脉内或皮下注射或口服施用。

根据本发明使用的化合物，特别是BC-9842，是游离形式或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或代谢物。优选地，根据本发明使用的化合物为如式I或II所定义的游离形式，为药学上可接受的盐的形式和/或为溶剂合物的形式。

根据本发明使用的化合物，特别是BC-9842，可以以药学上可接受的盐的形式(例如酸加成盐)或游离形式，任选地以溶剂合物形式施用。

根据本发明使用的化合物的盐包括酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括本发明的或根据本发明使用的化合物与酸的盐，例如富马氢酸、富马酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、马来酸、萘-1,5-磺酸、乙酸、苹果酸、乳酸(例如L-乳酸)、琥珀酸、水杨酸、壬二酸、2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸、氢氯酸、氘氯酸，优选氢酸、乙酸、L-乳酸和马来酸，更优选氢氯酸。

在一个优选的实施方案中，BC-9842以其二盐酸盐的形式提供。

根据本发明使用的化合物，特别是BC-9842，可以单独使用或与一种或多种其它药物活性剂组合使用用于本文所设想的药物治疗。这样的其它药物活性剂包括例如其它抗病毒剂。这样的其它抗病毒剂可以优选地选自由以下各项组成的组：核苷和核苷酸类似物以及RNA聚合酶抑制剂，例如瑞德西韦(remdesivir)或利巴韦林(ribavirin)，病毒蛋白酶抑制剂，例如洛匹那韦(lopinavir)或利托那韦(ritonavir)，病毒神经氨酸酶抑制剂，例如奥司他韦(oseltamivir)，以及用于抗病毒治疗的其它药物，例如羟氯喹、干扰素(干扰素α和/或β)或其它广谱抗病毒剂。

在一个实施方案中，BC-9842可以单独使用或与一种或多种其它药物活性剂组合使用用于根据本发明的药物治疗。这样的其它药物活性剂包括例如其它抗生素和抗炎剂，并且，如果用于治疗痤疮，其它药物活性剂还包括对痤疮有活性的药剂。

组合包括固定组合，其中两种或更多种药物活性剂在同一制剂中；试剂盒，其中分开的制剂中的两种或更多种药物活性剂在同一个包装中销售，例如具有用于共施用的说明书；以及自由组合，其中各药物活性剂分开包装，但提供用于同时或顺序施用的说明书。

包含根据本发明使用的化合物，特别是BC-9842的药物组合物可以另外包含至少一种药学上可接受的辅料，例如载体或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖和甜味剂、香料、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。

此类药物组合物可以根据(例如类似地)常规方法制造，例如通过混合、制粒、包衣、溶解、喷雾干燥或冻干工艺。单位剂型可以包含例如约0.5mg至约3000mg，例如10mg至约600mg。

本发明所考虑的需要治疗的受试者可以是患有由病毒介导的疾病(即，病毒感染)和/或在使用BC-9842的情况下患有由细菌介导的疾病(即细菌感染)的任何活受试者。特别地，受试者可以是人或动物。

实施例

惯用名莫林(motilin)是指IUPAC系统名称(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-二羟基-2,4,7,14-四甲基-4-乙烯基-三环[5.4.3.0^1,8]十四烷-9-酮。

在以下实施例中，截短侧耳素衍生物的编号类似于H.Berner(Berner,H.；Schulz,G.；Schneider H.Tetrahedron 1980,36,1807-1811)描述的莫林编号系统：

在本发明的化合物中，例如在实施例1的化合物中，第12位的甲基基团的立体化学(反过来也是莫林环第12位连接的第二个基团的立体化学)是反向的(差向异构-莫林衍生物)，此外乙烯基基团被改变并且引入了各种取代基代替乙烯基：

12-差向异构-截短侧耳素和12-差向异构-截短侧耳素甲苯磺酸盐分别是下式的化合物：

在包括实施例和反应方案在内的本文中，使用了以下缩写：

¹H-NMR 质子核磁共振波谱

℃ 摄氏度

μM 微摩尔浓度

BC-9842 12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基硫烷基]-乙酰基]-12-[2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林

BOC 叔丁氧羰基

CoV 冠状病毒

CPE 致细胞病变效应，特别是病毒诱导的

DMEM Dulbecco改良Eagle培养基

EC₅₀ 半数最大(百分之五十)有效浓度

EtOAc 乙酸乙酯

FBS 胎牛血清

HeLa 永生人上皮细胞系

HEp2 人上皮细胞系

M 摩尔浓度

m/z 质荷比

MOI 感染复数

MRC-5 医学研究委员会细胞株5

MS 质谱法

nm 纳米

TC₅₀ 半数最大(百分之五十)毒性浓度

TCID₅₀ 百分之五十(半数最大)组织培养感染剂量

XTT 2,3-双-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑鎓-5-羧酰苯胺

实施例1.BC-9842的制备

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(E)-2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林二盐酸盐

步骤1：12-差向异构-14-O-[(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-莫林

向12-差向异构-截短侧耳素甲苯磺酸盐(37.2g)中加入甲醇(200mL)、4-乙酰基硫烷基哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.1g)以及碳酸钾溶液(水中5M，55.9mL)，并在室温在超声浴中超声处理1.5小时。将所得溶液浓缩至干，吸收在乙酸乙酯中并用半饱和的NaCl溶液洗涤两次。有机相用无水Na₂SO₄干燥，在减压下蒸发至干，得到淡黄色至黄色固体形式的标题化合物(含残余溶剂的定量产率)。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。

1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm,特征信号,莫林编号系统):

5.74-5.62(m,1H,H-19),5.56(d,1H,H-14,J＝8.0Hz),5.20-5.07(m,2H,H-20),4.01-3.80(m,2H,H-22),3.37(d,1H,H-11,J＝6.0Hz),1.39(m,12H,BOC,CH₃-15),1.15(s,3H,CH₃-18),0.89(d,3H,CH₃-17,J＝6.8Hz),0.66(d,3H,CH₃-16,J＝6.8Hz)。

MS m/z:612[M+Cl^-],622[M+HCOO^-]

步骤2：12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林

将2-溴-3-甲基吡嗪(95％,5.99g)和双(苯甲腈)-氯化钯(II)(2.66g)混悬于乙二醇(400mL)中。然后依次加入12-差向异构-14-O-[(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-莫林(10g)、N-甲基吗啉(15.22mL)和乙二醇(600mL)，得到橙色混悬液。将所得混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用0.05M HCl/NaCl溶液(500mL，0.1MHCl水溶液+5％NaCl水溶液，1:1)萃取，并用5％NaCl水溶液萃取两次。用乙酸乙酯洗涤水相。将所有有机相合并，用饱和的NaCl水溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。使用环己烷/EtOAc 1:10和EtOAc作为洗脱液在硅胶上对蒸发残余物进行色谱法，得到作为淡黄色至黄色固体的标题化合物(1.39g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm,特征信号,莫林编号系统):

8.29-8.23(m,2H,芳香族),6.86和6.64(2d,2H,H-19,H-20,J＝15.4Hz),5.59(d,1H,H-14,J＝8.4Hz),4.00-3.80(m,2H,H-22),3.60(d,1H,H-11,J＝6.4Hz),2.55(s,3H,CH₃-芳香族),1.42-1.32(m,15H,BOC,CH₃-15,CH₃-18),0.91(d,3H,CH₃-17,J＝6.8Hz),0.68(d,3H,CH₃-16,J＝6.8Hz)。

MS m/z:670[M+H⁺],714[M+HCOO^-]。

步骤3:12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基硫烷基]-乙酰基]-12-[2- (3-甲基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林二盐酸盐

将2-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林(1.39g)溶解在二氯甲烷中，并添加三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并蒸发至干。所得残余物溶解在二氯甲烷中，并添加氯化氢(二乙醚中2M，10mL)。将所得混合物再次蒸发至干，将所得残余物溶解在水中，用二乙醚洗涤三次并冻干，得到作为橙色固体的标题化合物(925mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特征信号,莫林编号系统):

9.40-9.05(m,2H,NH₂),8.50-8.32(m,2H,芳香族),7.15and 6.53(2d,2H,H-19,H-20,J＝16Hz),5.57(d,1H,H-14,J＝7.6Hz),3.76-3.67(m,1H,H-11),2.57(s,3H,CH₃-芳香族),1.40(s,3H,H-15),1.23(s,3H,H-18),0.88(d,3H,H-17,J＝6.4Hz),0.67(d,3H,H-16,J＝6.0Hz)。MS m/z:570[M+H⁺],604[M+Cl^-]。

实施例2：抗冠状病毒细胞保护测定

目的：该测定法测量了多种浓度的所研究化合物对病毒感染后6天MRC-5细胞中α冠状病毒229E(HCoV-229E或CoV_229E)后病毒诱导的致细胞病变效应(CPE)的抑制和细胞活力。

方法：将MRC-5细胞接种在96孔平底组织培养板中(密度为每孔3×10³个细胞)并使其贴壁过夜。此后，将DMSO中的稀释的测试化合物(作为二盐酸盐的BC-9842，作为富马酸盐的泰妙菌素)添加到板中并在添加病毒之前孵育4小时。添加病毒稀释至预定滴度，以在感染后6天产生85-95％的细胞杀伤(MOI为0.001)。

在37℃和5％CO₂下孵育6天后，通过XTT四唑鎓染料染色测量细胞活力。在450和650nm处通过分光光度法测量细胞培养板的光密度。计算病毒感染细胞的减少百分比和未感染药物对照孔的细胞活力百分比，以使用四参数曲线拟合分析确定抑制50％致细胞病变效应的有效浓度(EC₅₀)和细胞毒性浓度(TC₅₀)。抗病毒化合物瑞德西韦作为阳性对照。

结果：

出人意料地，BC-9842在5μM和10μM的浓度下将病毒CPE降低了100％，该浓度是对细胞对照的活力没有细胞毒性作用的浓度。计算出的EC₅₀为1.92μM，此时50％的病毒致细胞病变效应被抑制。在50μM的BC-9842浓度，BC-9842表现出细胞毒性作用；计算出的TC₅₀为22.4μM。EC₅₀和TC₅₀的比值(也称为治疗指数)为11.7。

相比之下，10μM浓度的泰妙菌素仅将病毒CPE降低了10.53％，并且未观察到细胞毒性作用。在下一个更高的50μM的测试浓度，CPE降低了81.68％，并且观察到了细胞毒性作用。计算出的EC₅₀为24.4μM，并且计算出的TC₅₀为62.9μM。泰妙菌素的治疗指数为2.58，并且出人意料地远低于BC-9842。

抗病毒化合物瑞德西韦被开发用于治疗埃博拉病毒，并且还已知对冠状病毒具有抗病毒活性(临床研究正在进行中)。因此，瑞德西韦在本文中用作阳性对照。瑞德西韦显示出EC₅₀为0.11μM，TC₅₀>5，并且治疗指数>45.5。

结果以图形方式显示在图1(BC-9842)、2(泰妙菌素)和3(瑞德西韦)中(VC…病毒CPE降低，CC…细胞对照)。

实施例3：抗呼吸道合胞病毒(RSV)细胞保护测定

目的：该测定法测量了多种浓度的BC-9842对病毒感染后6天HEp2细胞中人呼吸道合胞病毒(RSV_A2株)复制后病毒诱导的致细胞病变效应(CPE)的抑制和细胞活力。

方法：将HEp2细胞接种在96孔平底组织培养板中(密度为每孔5×10³个细胞)并使其贴壁过夜。此后，将DMSO中稀释的测试化合物(作为二盐酸盐的BC-9842，作为富马酸盐的泰妙菌素)添加到板中并在添加病毒之前孵育4小时。添加病毒稀释至预定滴度，以在感染后6天产生85-95％的细胞杀伤(MOI为0.001)。

在37℃和5％CO₂下孵育6天后，通过XTT四唑鎓染料染色测量细胞活力。在450和650nm处通过分光光度法测量细胞培养板的光密度。计算病毒感染细胞的减少百分比和未感染药物对照孔的细胞活力百分比，以使用四参数曲线拟合分析确定抑制50％致细胞病变效应的有效浓度(EC₅₀)和细胞毒性浓度(TC₅₀)。抗病毒化合物TMC353121(RSV融合抑制剂)用作阳性对照。

结果：

出人意料地，BC-9842在5μM和10μM的浓度下分别将病毒致细胞病变效应(CPE)降低了52.85％和69.33％，这些是对细胞对照的活力没有细胞毒性作用的浓度。计算出的EC₅₀为4.58μM，此时50％的病毒CPE被抑制。在50μM的BC-9842浓度，BC-9842表现出细胞毒性作用；计算出的TC₅₀为22.4μM。EC₅₀和TC₅₀的比值(也称为治疗指数)为4.89。

相比之下，10μM浓度的泰妙菌素仅将病毒CPE降低了16.76％，并且在该浓度下观察到了细胞毒性作用(84％的存活率)。在下一个更高的50μM的测试浓度，病毒CPE降低了43.28％，并且细胞毒性作用更明显(70.0％存活率)。计算出的EC₅₀>67.9μM，高于计算出的67.9μM的TC₅₀。因此无法计算泰妙菌素的治疗指数。出人意料地，BC-9842的抗病毒活性和治疗指数远高于泰妙菌素。

抗病毒化合物TMC353121被开发为特异性呼吸道合胞病毒融合抑制剂(临床研究正在进行中)。因此，TMC353121在本文中用作阳性对照。TMC353121显示出EC₅₀为0.006μM，TC₅₀>0.1μM，并且治疗指数>167。

结果以图形方式显示在图4(BC-9842)、5(泰妙菌素)和6(TMC353121)中(VC…病毒CPE降低，CC…细胞对照)。

实施例4：使用不同RSV株的抗呼吸道合胞病毒(RSV)细胞保护测定

目的：该测定法测量了两种不同呼吸道合胞病毒株RSV A_LONG和RSV B₁₈₅₃₇在HEp2细胞中复制后病毒诱导的致细胞病变效应(CPE)的抑制和细胞活力。

方法：该测定法类似于上面的实施例3进行，不同之处在于，在用不同浓度的测试化合物进行4小时细胞预处理后，将以每孔5×10³个细胞的密度接种的细胞分别与病毒株RSV A_LONG或RSV B₁₈₅₃₇一起孵育。将病毒稀释并以对于RSV A_LONG和RSV B₁₈₅₃₇分别产生0.01和0.001的MOI的量添加。

结果：

下表总结了抗病毒功效和细胞毒性数据。对照化合物TMC353121与BC-9842平行进行评估，并且对所研究的RSV A和RSV B株产生了0.01nM的EC₅₀值。BC-9842对RSV B₁₈₅₃₇产生了6.77μM的EC₅₀值。由于对HEp2细胞的细胞毒性，可能无法确定对RSV A_LONG的活性，测定中的TC₅₀值为22.4μM。

实施例5：抗麻疹病毒(RSV)细胞保护测定

目的：该测定法测量了麻疹病毒株Edmonston在HeLa细胞中复制期间病毒诱导的致细胞病变效应(CPE)的抑制和细胞活力。

方法：将HeLa细胞接种在96孔平底组织培养板中(密度为每孔5×10³个细胞)并使其贴壁过夜。此后，将稀释的测试化合物(作为二盐酸盐的BC-9842，作为对照的利巴韦林)添加到板中并在添加病毒之前孵育4小时。添加病毒稀释至预定滴度，以在感染后6天产生85-95％的细胞杀伤(1:50稀释，MOI为0.008)。

如实施例2和3中所述进行细胞活力测定以及EC₅₀和TC₅₀计算。

结果：

下表总结了抗病毒功效和细胞毒性数据。利巴韦林作为对照化合物与BC-9842平行进行评估，并且产生了1.88μg/mL的EC₅₀值。BC-9842在10μM的浓度将病毒CPE降低了69％，并且计算出的EC₅₀值为5.36μM。

实施例6：BC-9842的抗菌活性

根据临床和实验室标准协会CLSI文件(抗微生物敏感性测试的性能标准)M100Ed29E(2019)和(对好氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性测试方法)M07Ed11(2018)或其它年份的版本，通过标准肉汤微稀释确定对细菌(包括对来法莫林具有抗性的分离株)的体外活性。数据是使用阳离子调节的Mueller Hinton肉汤培养基(CAMHB)获得的。

BC-9842与WO 2015/110481 A1的实施例154(12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)莫林盐酸盐和来法莫林相比的结果总结在下表中。

BC-9842对金黄色葡萄球菌ATCC 49951和肺炎链球菌ATCC 49619表现出MIC≤0.1μg/ml。此外，BC-9842对通过例如cfr或vga(A)介导的来法莫林抗性金黄色葡萄球菌菌株和通过例如lsa(E)抗性机制介导的来法莫林抗性无乳链球菌菌株表现出MIC≤4μg/ml。

实施例7：BC-9842的代谢稳定性

通过使用冷冻保存的原代小鼠或人肝细胞来确定BC-9842的代谢稳定性。在不存在或存在1μg/mL的测试化合物的情况下，将Krebs-Henseleit缓冲液(KHB)中约1.00×10⁵个细胞/mL在37℃、5％CO₂中孵育4小时(一式三份)。将测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中并用KHB进一步稀释，使得测定中的DMSO浓度≤0.2％。为了评估测定条件下的非酶降解，每种测试化合物的样品还在不存在肝细胞的情况下孵育。立即以及在与测试化合物孵育4小时后，采集样品。通过添加相同体积的乙腈，涡旋并将反应混合物冷冻来停止孵育。解冻、涡旋和离心后，用酸化(1％甲酸)水稀释离心产物，并使用LC/MS分析母体化合物的消失或代谢物的出现。代谢稳定性值对应于孵育4小时后以％为单位的剩余母体化合物。

BC-9842与WO 2015/110481 A1的实施例154(12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)莫林盐酸盐相比的结果总结在下面。

BC-9842在与原代小鼠肝细胞孵育后显示>60％以及与原代人肝细胞孵育后>20％的代谢稳定性。特别是与WO 2015/110481实施例154的低代谢稳定性相比，这代表了对其作为药物物质的可用性的有效改进。

Claims

1.式I的化合物

其中

-莫林环第12位的甲基基团与天然存在的截短侧耳素环第12位的甲基基团的立体化学相比具有反向立体化学；

-莫林环的所有其它取代基与天然存在的截短侧耳素环中相应位置的取代基的立体化学相比具有相同的立体化学；

R₁是(C_1-16)烷基或(C_2-16)烯基，其被包含1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基包括脂肪族杂环基和芳香族杂环基取代，前提是至少一个杂原子是氮原子，或

R₁是下式的基团

其中Y-N(R₃R₄)是

-(C_1-16)烷基-N(R₃R₄)，

-(C_1-16)烷基-(C_6-14)芳基-N(R₃R₄)，

-(C_1-16)烷基-(C_6-14)芳基-(C_1-16)烷基-N(R₃R₄)，

-(C_1-16)烷基-(C_1-13)杂环基-N(R₃R₄)，

-(C_1-16)烷基-(C_1-13)杂环基-(C_1-16)烷基-N(R₃R₄)，

-羰基-N(R₃R₄)，

-(C_1-4)烷基-羰基-N(R₃R₄)，

-(C_2-16)烯基-N(R₃R₄)，

-(C_2-16)烯基-(C_6-14)芳基-N(R₃R₄)，

-(C_2-16)烯基-(C_6-14)芳基-(C_1-16)烷基-N(R₃R₄)，

-(C_2-16)烯基-(C_1-13)杂环基-N(R₃R₄)，

-(C_2-16)烯基-(C_1-13)杂环基-(C_1-16)烷基-N(R₃R₄)，

其中杂环基包括包含至少一个选自N、O、S的杂原子的脂肪族和芳香族杂环基，并且其中烷基、芳基、杂环基或烯基任选地被取代基取代，所述取代基包括任选地具有选自O、N、S、卤素的杂原子的基；

R₃和R₄彼此独立地是：

-氢，

-(C_1-16)烷基，

-(C_2-16)烯基，

-羟基(C_1-16)烷基，

-氨基-(C_1-16)烷基，

-单或二-(C_1-6)烷基氨基-(C_1-16)烷基，

-胍基(C_1-16)烷基、脲基(C_1-16)烷基或硫脲基(C_1-16)烷基，

-氨基(C_1-6)烷基-(C_6-14)芳基-(C_1-6)烷基，

-氨基(C_1-6)烷基-(C_6-14)芳基，

-胍基(C_1-6)烷基-(C_6-14)芳基-(C_1-6)烷基，

-氨基-(C_1-6)烷氧基-(C_1-6)烷基，

-氨基(C_3-8)环烷基，

-氨基(C_1-6)烷基-(C_3-8)环烷基，

-氨基(C_3-8)环烷基-(C_1-6)烷基，

-氨基(C_1-6)烷基-(C_3-8)环烷基-(C_1-6)烷基，

-(C_1-13)杂环基-(C_1-16)烷基，

-(C_6-14)芳基-(C_1-16)烷基，

-(C_1-13)杂环基，

-氨基-(C_6-14)芳基-(C_1-16)烷基，

-氨基-(C_1-6)烷氧基-(C_6-14)芳基-(C_1-6)烷基，

-氨基(C_1-6)烷基-(C_6-12)芳基-羰基，

-氨基(C_1-6)烷基-酰胺基-(C_6-12)芳基(C_1-6)烷基，

-(C_1-4)烷基羰基，

-甲脒基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基，

其中杂环基包括包含至少一个选自N、O、S的杂原子的脂肪族和芳香族杂环基，

并且

其中烷基、环烷基、杂环基、烯基或芳基任选地被以下进一步取代

-氨基(C_1-4)烷基、酰胺基、单或二-(C_1-4)烷基-酰胺基、(C_1-6)烷氧基-羰基、卤素、氧代基、羟基，

X是硫或氧，特别是硫，并且

R₂是包含1至22个碳原子，任选地包含选自N、O、S、卤素，特别是N或O的杂原子的烃基团，

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或代谢物，

其中天然存在的截短侧耳素具有式(PLEU)

用于在治疗或预防由病毒介导的疾病中特定使用。

2.根据权利要求1使用的所述化合物，其中

R₂是

-(C_1-16)烷基，

-(C_3-12)环烷基，

-(C_1-13)杂环基，

-(C_6-14)芳基，

其中杂环基包括包含至少一个选自N、O、S的杂原子的脂肪族和芳香族杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂环基是未取代的或被任选具有选自O、N、S和卤素的杂原子的取代基取代。

3.根据权利要求2使用的所述化合物，其中

R₂是

烷基，

其任选地被以下取代：

-羟基或氨基，

-(C_3-12)环烷基，其中环烷基基团任选地被氨基或氨基(C_1-4)烷基进一步取代，其中氨基或氨基烷基基团任选地被氨基(C_1-6)烷基羰基和任选地(C_1-4)烷基进一步取代，

-(C_2-11)杂环基，其中环中作为杂原子的氮任选地被氨基(C_1-6)烷基羰基进一步取代，

环烷基，

其任选地被以下取代：

-氨基(C_1-4)烷基，其中氨基基团任选地被氨基(C_1-6)烷基羰基进一步取代，羟基，

氨基，其中氨基基团任选地被氨基(C_1-6)烷基羰基和任选地(C_1-4)烷基进一步取代，

-氨基和羟基，其中氨基基团任选地被氨基(C_1-6)烷基羰基和任选地(C_1-4)烷基进一步取代，

-(C_1-4)烷基氨基，其中烷基任选地被一个或多个卤素原子进一步取代；

脂肪族(C_2-11)杂环基，

其包含1至4个选自N、O、S的杂原子，其中环中作为杂原子的氮任选地被以下进一步取代：

-(C_1-4)烷基，

-氨基(C_1-6)烷基羰基，

芳基，

其任选地被以下取代：

-羟基、卤素、氨基、羟基(C_1-4)烷基、双(羟基(C_1-4)烷基)、氨基(C_1-4)烷基、双(氨基(C_1-4)烷基)，其中氨基(C_1-4)烷基中的氨基基团任选地被进一步取代，

-氨基羰基，其中氮任选地被以下取代：

-氨基(C_1-12)烷基、双(氨基(C_1-12)烷基)、羟基(C_1-6)烷基、双(羟基(C_1-6)烷基)或二氨基(C_1-6)烷基，

-(C_1-12)烷基，所述烷基任选地被以下取代：

-氨基，所述氨基任选地被酰基化，特别地氨基被以下取代：甲酰基，(C_1-4)烷基羰基，包含1至3个杂原子、特别是N和4至8个、特别是5至6个环成员的饱和或不饱和杂环基，(C_6-14)芳基，特别是苯基，所述芳基任选地被氨基(C_1-4)烷基取代，

或

氨基羰基基团的氮是包含一个或多个选自N、O、S，优选N的杂原子的(C_3-8)杂环基包括脂肪族和芳香族杂环基的一部分，其中所述杂环任选地被氨基(C_1-4)烷基进一步取代；

-(C_1-6)烷基，所述(C_1-6)烷基基团任选地被氨基羰基取代，其中所述氨基羰基基团的氮任选地被氨基(C_1-12)烷基、二氨基-(C_1-12)烷基、双(氨基(C_1-12)烷基)、羟基(C_1-6)烷基、双(羟基(C_1-6)烷基)进一步取代，

-酰化氨基(C_1-4)烷基，

包含1至4个杂原子的芳香族(C_1-13)杂环基，

其中所述芳香族杂环基任选地被(C_1-6)烷基、氨基或羟基取代，其中所述烷基基团任选地被卤素或氨基进一步取代，或者所述芳香族杂环任选地被氨基羰基取代，其中所述氨基基团任选地被氨基(C_1-12)烷基、双(氨基(C_1-12)烷基)、羟基(C_1-6)烷基、双(羟基(C_1-6)烷基)或二氨基-(C_1-6)烷基进一步取代。

4.根据权利要求1使用的所述化合物，其中

R₂是酰胺基-苯基、酰胺基(C_1-4)烷基-苯基，其中所述酰胺基基团的氮是未取代的或被氨基(C_1-8)烷基取代，其中烷基任选地被进一步取代。

5.根据权利要求1使用的所述化合物，其中

R₂是

-氨基(C_3-12)环烷基，

-氨基(C_1-4)烷基(C_3-12)环烷基，

-氨基(C_3-12)环烷基(C_1-4)烷基，或

-氨基(C_1-4)烷基(C_3-12)环烷基(C_1-4)烷基，

其中所述氨基基团是未取代的或被氨基(C_1-6)烷基羰基、或氨基(C_1-6)烷基羰基和(C_1-4)烷基取代。

6.根据权利要求1使用的所述化合物，其中

R₂是包含1至4个选自N、O、S的杂原子的(C_2-11)杂环基，其中，如果环中作为杂原子的氮存在，则所述氮是未取代的或任选地被以下进一步取代：

-(C_1-4)烷基，

-氨基(C_1-6)烷基羰基。

7.根据权利要求1使用的所述化合物，其中

X是S，

R₁如权利要求1中所定义，并且R₂是

氨基乙基-酰胺基甲基-苯基、氨基丙基-酰胺基甲基-苯基、羟基苯基-(氨基)乙基-酰胺基甲基-苯基、氨基甲基-苯基-(氨基)乙基-酰胺基甲基-苯基、氨基丙基-酰胺基苯基、氨基甲基-苯基甲基-酰胺基-苯基、氨基甲基-苯基、氨基乙酰基-氨基甲基-苯基、双(氨基甲基)苯基、双氨基丙基-酰胺基甲基-苯基、(2-氨基)-氨基丙基-酰胺基甲基-苯基、氨基乙基-氨基甲基-苯基、氨基丙基-氨基甲基-苯基、烯丙基-氨基甲基-苯基、氨基甲基-苯基甲基-氨基甲基-苯基、羟基甲基-苯基、双(羟基甲基)-苯基、(四氟-羟基甲基)-苯基、氨基-羟基-环己基、羟基乙基、氨基乙基、哌嗪并羰基-苯基、氨基甲基-哌啶-羰基-苯基、哌啶-基甲基-酰胺基-苯基、吡啶-基甲基-酰胺基-苯基、乙酰基-氨基丙基-酰胺基-苯基、甲酰基-氨基丙基-酰胺基-苯基、酰胺基-苯基、氨基己基-酰胺基苯基、氨基乙基-酰胺基苯基、(5-氨基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基、吡啶基、羟基苯基、氟苯基、嘌呤基、氨基苯基、乙酰基-氨基甲基-苯基、环丙基-氨基甲基-苯基、氨基丙基-酰胺基吡啶基、羟基丙基-酰胺基苯基、氨基-嘌呤基、二氟乙基氨基-环己基、氨基-羟基-环己基、氮杂环庚烷基、氨基甲基环己基甲基、N-甲基-哌啶基、哌啶基、氨基甲基环己基、氨基丙基苯基、苯基、N-氨基甲基羰基-哌啶基、N-氨基乙基羰基-哌啶基、N-氨基甲基羰基-哌啶基甲基、氨基甲基酰胺基甲基环己基、氨基甲基-吡啶基、氨基甲基酰胺基环己基。

8.根据权利要求1使用的所述化合物，所述化合物具有式III

其中R₂如权利要求1至7中任一项所定义，

n是1至12，

R₃是H、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基、氨基辛基、氨基癸基、二甲基氨基丙基、二甲基酰胺基戊基、胍基丁基、胍基己基、甲脒基、氨基甲基环己基甲基、氨基丙氧基丙基、氨基环己基、羟己基、二羟丙基、氨基甲基苯基甲基、胍基甲基苯基甲基、苯基甲基、吗啉代丙基、哌啶基、己基、吡啶基乙基、烯丙基、酰胺基-苄基、氨基丙基-酰胺基苄基、(2-氨基)-酰胺基乙基-苄基、(2-氨基)-二甲基酰胺基乙基-苄基、2-氨基-1-氨基甲基-乙基、5-氨基-5-乙氧基羰基-戊基、氨基甲基苯基丙基、氨基甲基苯基、氨基苯基甲基、氨基乙氧基苯基甲基、氨基甲基-氟苯基-甲基、氨基甲基-二氟苯基-甲基，并且

R₄是H、(C_1-4)烷基羰基或氨基甲基苯基羰基。

9.根据权利要求1使用的所述化合物，其中

R₂如权利要求1至7中任一项所定义，并且

R₁是氨基甲基苯基丙基、氨基乙基氨基甲基苯基乙烯基、氨基乙基氨基甲基苯基乙基、氨基甲基苯基乙基、氨基甲基苯基乙基、吡啶基乙烯基、氨基乙基氨基-氟苯基-乙烯基。

10.根据权利要求1至9中任一项使用的所述化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-([双-(3-氨基-丙基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(2,3-二氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基-丁基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(5-氨基-戊基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-胍基-丁基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(烯丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-氨基甲基莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-胍基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-羟基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(2,3-二羟基丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-哌啶基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-二甲基氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(S)-5-氨基-5-乙氧基羰基-戊基氨基-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(4-氨基甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(4-氨基甲基苄基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[(4-哌嗪基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(4-氨基甲基-哌啶-1-羰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[3-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(3-乙酰基氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(3-甲酰基氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(8-氨基-辛基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(10-氨基-癸基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-氨基甲酰基-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-{[3-(3-氨基-丙氧基)-丙基氨基)]-甲基}莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12[(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(6-氨基-己基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-{[3-(4-氨基甲基-苯基)-丙基氨基]-甲基}莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[(4-氨基甲基-环己基)-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-14-O-[(1-甲基-哌啶-4-基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-14-O-[(哌啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[(4-氨基甲基-环己基)-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-{[(3-氨基-丙基)-乙酰基氨基]-甲基}莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-(4-氨基甲基-苄基氨基甲酰基)莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-(3-氨基-丙基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(3-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(3-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(3-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(3-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(3,5-双-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[(2,3,5,6-四氟-4-羟基甲基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(2-羟基-乙基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(2-氨基-乙基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(2-氨基-乙基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(3-羟基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氟-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[(7H-嘌呤-6-基)-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-(苯基硫烷基-乙酰基)-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氟-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(吡啶-2-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(3-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(3-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12{2-[4-(2-氨基-乙氧基)-苄基氨基]-甲基}莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[{4-[(2-氨基-乙氧基)-苄基氨基]-甲基}莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(3-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(3-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(3-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[((4-氨基甲基-环己基)-甲基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[(4-氨基环己基)-氨基]-甲基}莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲酰基苯基)-甲基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-甲基}莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(5-二甲基氨基甲酰基-戊基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[4-(2-氨基-2-氨基甲酰基-乙基)-苄基氨基]-甲基}莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[4-(2-氨基-2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-苄基氨基]-甲基}莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[(4-氨基甲基-环己基)-甲基硫烷基)-乙酰基]{[(4-氨基甲基-环己基)-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-2,5-二氟-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(2-氨基-1-氨基甲基-乙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[4-氨基甲基-苄基氨基-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-(6-氨基-己基氨基-甲基)莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[(3-乙酰基氨基-甲基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{(4-{[2-氨基-3-(4-氨基甲基-苯基)-丙酰基氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{3-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(3-烯丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-{[3-(3-氨基-丙氧基)-丙基氨基]-甲基}莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-环丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(4-环丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[5-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基硫烷基]-乙酰基-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(2,5-双-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(3,5-双-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(2-胍基-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[4-(3-羟基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(2-羟基-乙基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[3-(2,2-二氟-乙基氨基)-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(2-氨基-7H-嘌呤-6-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-辛基氨基)-甲基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[5-羟基甲基-吡啶-2-基-硫烷基乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-2,5-二氟-苄基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-2,5-二氟-苄基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12{2-[4-(2-氨基-乙氧基)-苄基氨基]-乙基}莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-(8-氨基-辛基)莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[3-(4-氨基甲基-苯基)-丙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基-硫烷基)-乙酰基]-12-[3-(4-氨基甲基-苯基)-丙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基-硫烷基)-乙酰基]-12-(6-氨基-己基)莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基-硫烷基)-乙酰基]-12-(8-氨基-辛基)莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基)莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2-(4-氨基甲基-苯基)-乙基]-莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-((E)-2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基)莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-((E)-2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-3-氟-苯基}-乙烯基)莫林，

12-差向异构-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-((E)-2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)莫林，

12-差向异构-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基)莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(5-氨基甲基-吡啶-2-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]莫林，

12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基硫烷基]-乙酰基]-12-[2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林。

11.根据权利要求1使用的所述化合物，其特征在于所述化合物是12-差向异构-12-脱乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基硫烷基]-乙酰基]-12-[2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林。

12.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物，其特征在于所述疾病是呼吸疾病。

13.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物，其特征在于所述疾病是急性呼吸综合征，例如流感、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)或COVID-19。

14.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物，其特征在于所述病毒是正义或负义单链RNA病毒，优选地，所述病毒选自由以下各项组成的组：

-冠状病毒科，特别包括人类冠状病毒，

-正粘病毒科，特别包括流感病毒，

-黄病毒科，特别包括登革病毒和寨卡病毒，和

-小核糖核酸病毒科，特别包括鼻病毒。

15.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物，其特征在于所述疾病是空气传播疾病。

16.式II的化合物

任选地为药学上可接受的盐特别是二盐酸盐、溶剂合物、前药或代谢物的形式。

17.根据权利要求16所述的化合物，任选地为药学上可接受的盐形式，用于作为药物使用。

18.根据权利要求16所述的化合物，用于在治疗由细菌特别是革兰氏阳性细菌介导的疾病中特定使用。

19.一种药物组合物，包含权利要求16所述的化合物，任选地为药学上可接受的盐形式，与至少一种药学上可接受的辅料联合，任选地还包含另一药物活性剂。

20.治疗或预防由病毒介导的疾病的方法，包括向需要这样的治疗的受试者施用权利要求1至11和16中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或代谢物。

21.根据权利要求20所述的治疗方法，其特征在于所述疾病是呼吸疾病。

22.根据权利要求20或21所述的治疗方法，其特征在于所述疾病是急性呼吸综合征，例如流感、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)或COVID-19。

23.根据权利要求20至22中任一项所述的治疗方法，其中所述病毒是正义或负义单链RNA病毒，优选地，所述病毒选自由以下各项组成的组：

-冠状病毒科，特别包括人类冠状病毒，

-正粘病毒科，特别包括流感病毒，

-黄病毒科，特别包括登革病毒和寨卡病毒，和

-小核糖核酸病毒科，特别包括鼻病毒。

24.根据权利要求20至23中任一项所述的治疗方法，其中所述疾病是空气传播疾病。