JP2010270130A - 二量体化合物および抗ウイルス薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は新規な化学化合物およびそれらの医薬における使用に関する。特に、本発明は新規な二量体化合物、それらの製造方法、それらの医薬製剤、および抗ウイルス薬としてのそれらの使用に関する。
他の炭水化物から、シアル酸としても知られるN−アセチルノイラミン酸(NANA)を切断する能力を有する酵素が、多くの微生物に存在している。これらとしては、コレラ菌(Vibrio cholera)、ウエルシュ菌(Clostridium perfringens)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)およびアースロバクター・シアロフィルス(Arthrobacter sialophilus)などの細菌、ならびにインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルスおよびセンダイウイルスなどのウイルスが挙げられる。これらのウイルスのほとんどはオルトミクソウイルスまたはパラミクソウイルス群に属し、ウイルス粒子の表面にノイラミニダーゼ活性を有している。ノイラミニダーゼを有するこれらの生物の多くは、ヒトおよび/または動物の主要な病原体であり、インフルエンザウイルスおよびニューカッスル病ウイルスなどのいくつかのものは、極めて重大な疾病を引き起こす。
Rは、アミノまたはグアニジノ基であり;
R2は、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり;
Xは、CONH、SO2NH、NHCOまたはNHCONHであり;
mは、0または1のいずれかであり;
nは、2〜6の整数であり;
qは、0〜3の整数であり;かつ
Yは、水素または芳香族置換基である]。
以下、本発明を、単に参照として以下の限定されない実施例により詳細に説明する。
グリーン(green)法(LC/MS)
MicromassプラットフォームII質量分析計を、陽イオンエレクトロスプレーモードで使用、質量範囲100〜1000amu(原子質量単位)。
カラム:3.3cm×4.6mm ID、3μm ABZ+PLUS、
流速:3ml/分、
注入量:5μl、
溶媒A:95%アセトニトリル+0.05%蟻酸、
溶媒B:0.1%蟻酸+10mM酢酸アンモニウム、
勾配:0% A/0.7分、0〜100% A/3.5分、100% A/1.1分、100〜0% A/0.2分。
使用した分取カラムはSupelcosil ABZplus(10cm×2.12cm)であった。
UV波長:200〜320nM、
流速:20ml/分、
注入量:1ml、
溶媒A:0.1%蟻酸、
溶媒B:95%アセトニトリル+5%蟻酸、
勾配:100% A/1分、100〜80% A/9分、80〜1% A/3.5分、1% A/1.4分、1〜100% A/0.1分。
使用したプレップカラムはSupelcosil ABZplus(10cm×2.12cm)であった。
UV波長:230nm、
流速:4ml/分、
注入量:2ml、
溶媒A:アセトニトリル+0.05%TFA、
溶媒B:水+0.1%TFA。
MicromassプラットフォームII質量分析計を、陽イオンエレクトロスプレーモードで使用、質量範囲100〜1000amu。
カラム:3.3cm×4.6mm ID、3μm ABZ+PLUS、
流速:3ml/分、
注入量:5μl、
溶媒A:95%アセトニトリル+0.05%蟻酸、
溶媒B:0.1%蟻酸+10mM酢酸アンモニウム、
勾配:0% A/0.7分、0〜100% A/3.5分、100% A/1.1分、100〜0% A/0.2分。
Waters ZQ質量分析計を、陽イオンエレクトロスプレーモードで使用、質量範囲100〜1000amu。
カラム:3.3cm×4.6mm ID、3μm ABZ+PLUS、
流速:3ml/分、
注入量:5μl、
溶媒A:95%アセトニトリル+0.05%蟻酸、
溶媒B:0.1%蟻酸+10mM酢酸アンモニウム、
勾配:0% A/0.7分、0〜100% A/3.5分、100% A/1.1分、100〜0% A/0.2分。
使用したプレップカラムはSupelcosil ABZplus(10cm×2.12cm)であった。
UV波長:230nm、
流速:4ml/分、
注入量:2ml、
溶媒A:アセトニトリル+0.05%TFA、
溶媒B:水+0.1%TFA、
勾配:0〜40% A/20分、40% A/20分、40〜100% A/0.3分、100% A/15分、100〜0% A/3分。
使用したプレップカラムはSupelcosil ABZplus(10cm×2.12cm)であった。
UV波長:200〜320nM、
流速:20ml/分、
注入量:1ml、
溶媒A:0.1%蟻酸、
溶媒B:95%アセトニトリル+5%蟻酸、
勾配:100% A/1分、100〜80% A/9分、80〜1% A/3.5分、1% A/1.4分、1〜100% A/0.1分。
EtOAc 酢酸エチル
MeOH メタノール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
SPE 固相抽出
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
WSCDI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドメチオジド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
MeCN アセトニトリル
RT 室温
EtOAc 酢酸エチル
MgSO4 硫酸マグネシウム
DMF ジメチルホルムアミド
中間体1
中間体6
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.72 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.53 (t, 1H), 5.40 (t, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.92 (dd, 1H), 4.74-4.64 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.70 (s, 1H), 1.48 (s, 9H).
LC/MS(グリーン法)MH+ 488,TRET=1.25分
LC/MS(グリーン法)MH+/2 538,TRET=1.74分
LC/MS(グリーン法)MH+/2 497,TRET=1.64分
中間体11
中間体12
LC/MS(グリーン法)MH+/2 538,TRET=1.94分
B=0.06%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル
MS 498.3(M+2H)2+,995.2(M+H)+
1H-nmr (D2O) δ (ppm): 1.79 (t, 4H); 1.90 (s, 6H); 3.14 (t, 4H); 3.42 (m, 6H); 3.62 (dd, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.08 (dd, 2H); 4.37 (dd, 2H); 4.52 (dd, 2H); 4.88 (dd, 2H); 5.92 (d, 2H); 7.79 (s, 4H).
DMF(12ml)中のテレフタル酸(141.9mg,0.85ミリモル)およびN−Boc−1,3−ジアミノプロパン(300mg,1.72ミリモル)の懸濁液に室温にて攪拌しながらトリエチルアミン(392mg,3.88ミリモル)を添加した。この白色の懸濁液にBOP(771mg,1.74ミリモル)を数回に分けて添加した。1回目のBOP(約300mg)を添加した後、反応混合物は透明溶液となった。反応混合物を室温にて16時間攪拌した後、真空蒸発させてDMFを除去した。残渣を水(10ml)中で、室温にて3時間攪拌した後、固体を濾過により回収した。固体を水(4×5ml)で洗浄し、濾過した。濾過ケークを温メタノール(4ml)に溶かした後、水(9ml)で希釈した。懸濁液を室温にて3時間攪拌した後、濾過した。固体を水(4×5ml)で洗浄した後、沸騰メタノール(4ml)に溶かし、室温まで冷却した。結晶懸濁物を室温にて一晩振盪した。固体を濾別し、冷メタノールで洗浄し、風乾し、白色の固体としてビス−アミド生成物(365mg,89.7%)を得た、MS 479(M+H)+。Boc保護したビス−アミド(360mg)をトリフルオロ酢酸(TFA)(2ml)およびジクロロメタン(2ml)の混合物中で、室温にて4時間攪拌した後、真空下にて蒸発乾固させた。残渣を水(6ml)に溶かし、凍結乾燥して過剰なTFAを除去し、白色の固体として中間体14(TFA塩)(379mg,98%)、MS 279(Base +H)+を得た。
4−ジメチルアミノピリジン(120mg,0.982mmol)を含有する乾燥ピリジン(3ml)中、(2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−4−({[(t−ブトキシカルボニル)アミノ][(t−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−2−{(S)−ヒドロキシ[(4R)−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボン酸メチル(113mg,0.197mmol)の溶液を22℃にてクロロ蟻酸4−ニトロフェニル(199mg,0.987mmol)で処理した。混合物を22℃にて17時間攪拌した後、ピリジンを真空除去した。残渣をシクロヘキサン−酢酸エチル(4:1〜2:1)で溶出するSPEクロマトグラフィー(5gカートリッジ)により精製し、淡黄色のガム質として中間体15(96mg,66%)を得た。
NMR δ (CDCl3) 11.3 (1Hs, NH), 8.58 (1H brd, NH), 8.26 (2H, AA'BB', 芳香族 CH's), 7.56 (2H, AA'BB', 芳香族 CH's), 6.82 (1H brd, NH), 5.93(1Hd, =CH), 5.54 (1Hdd, CH), 5.20 (1Hdt, CH), 5.10 (1Hdt, Ch), 4.78 (2Hm, 2xCH), 4.44 (1H brq, CH), 4.28 (1Hdd, CH), 3.82 (3Hs CH3), 1.91 (3Hs, CH3), and 1.48 (18Hs, 2x tert butyl).
LCMS Rt=3.87分.(MH+=738,MH−=736)
中間体14(38.9mg,0.0768ミリモル)および中間体15(2当量)をピリジン(0.5ml)に溶かし、得られた混合物を室温にて16時間攪拌した後、真空下にて蒸発乾固させた。この残渣をジクロロメタン(15ml)と水(3ml)とで分液した。有機層を水(2×2ml)で洗浄した後、蒸発乾固させてガム状残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(20g、溶媒 酢酸エチル/メタノール 10/1)に付した。このようにして、保護された形の化合物5を白色の泡沫物質として単離した(56mg,49%)。
この保護された化合物(50mg,0.0339ミリモル)を、例5で記載したようにTFA、次ぎに水性トリエチルアミンで処理し、化合物5(16.8mg,50%)、MS 995(M+H)+を得た。
本発明の化合物6〜14(表1)を上記の例と同様の方法で製造し、NMRおよび/またはマススペクトルデータを以下に示す。
TFA塩からHCl塩へ
例6で製造した化合物5の2TFA塩(10g)をMeOH/水(1:1 v/v)(150ml)に溶かし、予洗したAmberlite IRA−410(塩化物型)イオン交換カラム(4×50cm)に注入した。MeOH/水(1:1 v/v)を用いてこのカラムから化合物5の2HCl塩を溶出させた。2HCl塩を含有する画分を真空濃縮し、白色の泡沫物質を得た。
2HCl塩(10.4g)をメタノール(144ml)および水(144ml)に溶かし、氷冷した。トリエチルアミン(7.75ml)を3回に分け、10分かけて添加した。この反応を逆相HPLCによりモニタリングした。反応が完了したら、反応混合物を真空にて蒸発乾固させた。
1H NMR (D20) δ 7.85 (s, 4H, 4x ArH), 5.67, 5.57 (2xd, 2H, J=2.1Hz, 2xCH), 4.95 (dd, 2H, J=9.0, 1.6Hz, 2xCH), 4.52 (dd, 2H, J=10.5, 1.6Hz, 2xCH), 4.42 (dd, 2H, J=9.3, 2.2Hz, 2xCH), 4.14-4.04 (m, 4H, 4xCH), 3.67 (dd, 2H, J=12, 3Hz, 2xCH), 3.54-3.44 (m, 6H, 2xCH +2xCH2), 3.21 (t, 4H, J=6.7Hz, 2xCH2), 1.96 (s, 6H, 2x CH3), 1.85 (m, 4H, 2xCH2).
理論値: C 45.02% ;H 6.23% ;N 15.75%
測定値: C 44.80% ;H 6.68% ;N 14.89%
LC−MS(A法)では、(M+2H)2+=498;TRET=1.67分であった。
細胞変性作用(CPE)アッセイを、基本的にはWatanabe et al.(J. Virological Methods, 1994 48 257)によって記載されたように行った。MDCK細胞を本発明の化合物の連続希釈物の存在下で所定の接種量のウイルス(試験によって、72時間以内に十分なCPEを引き起こすに足る最少量であり、公開された標準と一致すると考えられる濃度で対照化合物に感受性を示すと判断されたもの)に感染させた。培養物を5%CO2雰囲気下、37℃にて最大72時間インキュベートした。公開された方法(例えば、Watanabe et al. , 1994参照)に従って、ウイルス染色剤、臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)の代謝を介して、CPEの程度、さらにはウイルス複製を調べた。CPEを50%阻害した化合物濃度(ID50)を曲線の当てはめに関するコンピュータープログラムを用いて算出した。インフルエンザA/シドニー/5/97およびB/ハルビン/7/95ウイルスをアッセイし、その結果を表2に示している。また、WO00/55149にて明示された化合物および化合物Aとの比較データも下記表2に示す。
+ WO00/55149に記載のデータはウイルスA型H3N2単離株A/シドニー/5/97ではなく、H3N2単離株A/ビクトリア/3/75に関するものである。このようなデータを比較することで、in vitroにおいて数種類の異なるウイルスに対して分析する際、当業者ならば、ある化合物の抗ウイルス力価が異なることが珍しくないことが分かるであろう。例えば、Woods et al(Antimicrob Agents Chemother 1993 37: 1473-9)は、最近の臨床単離株に関するin vitroアッセイにおいて化合物Aが広範なEC50値(0.02〜0.16μM)を示すことを報告している。よって、化合物8がこれまでのH3N2単離株A/ビクトリア/3/75よりも最近のインフルエンザA型H3N2単離株A/シドニー/5/97に関するCPEアッセイにおいて有効であることが分かった。
Mardin Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞を6ウェル組織培養プレートに播種し、常法によって密集するまで増殖させる。インフルエンザウイルスを最少量の0.2%ウシ血清アルブミンを添加したリン酸緩衝生理食塩水で希釈し、各ウェル当たり推定力価50〜100プラーク形成単位(pfu)とした。5%CO2雰囲気下、37℃にて1時間、MDCK細胞に吸着させた後、ウイルス接種材料を吸引し、プラークが形成されるまで(一般に2〜4日)5%CO2雰囲気下、37℃にて、室温で培地を固化するのに十分な寒天またはアガロース(一般に1〜2%)を含有するウイルス増殖培地(至適濃度のBSA、トリプシンおよびインスリン/トランスフェリン/セレンを添加した最少イーグル培地)で置き換える。プラークは計数前に好適な染色剤(例えば、ホルマリン加生理食塩水中0.4%クリスタルバイオレット)を用いて可視化することができる。抗ウイルス力価はプラーク数を未処理の対照値を50%減少させる被験物質の濃度として表される(EC50)。
A/ビクトリア/3/75 BVLV017(H3N2)
A/シドニー/5/97 BVLV015(H3N2)
A/ニューカレドニア/20/99 BVLV008(H1N1)
A/パナマ/2007/99 BVLV008(H3N2)
A/バイエルン/7/95 BVL006(H1N1)
齧歯類を麻酔し、目的化合物を気管内経路によって0.8ml/kgの用量で投与する。次いで、完全に回復するまで齧歯類を垂直位に保つ。投与後、種々の時点、例えば、2、8、24および48時間の時点で肺組織における化合物のレベルを分析法によって評価する。この種の化合物の検出に好適なものであればいずれの分析法を用いてもよい。化合物のレベルが特定の分析法の感度の範囲を下回った時間によって肺組織における化合物の滞留時間を決定する。
マウス感染プロトコールについてはこれまでに記載した(1〜4)。軽く麻酔したマウスの外鼻孔にインフルエンザウイルスを接種する。
処置法および管理 一用量の化合物を所定の時点で、感染最大10日前、好ましくは、感染4〜7日前、または感染後、好ましくは、感染直後および感染後最大48時間の時点で投与する。ほとんどの試験では、効果は、非致死株のインフルエンザを用い、肺におけるウイルス力価の低下によって評価する。感染前に化合物を投与したマウスでは、感染後1日で、または感染後数日で、好ましくは、感染1〜4日後に肺を摘出する。ホモジナイズした肺サンプルを確立された方法によりウイルスについて評価し、ウイルス量の力価を推定し、未処置マウスの肺のウイルス力価と比較する。
Claims (24)
- Rがグアニジノ基である、請求項1に記載の化合物。
- R2がアセチル基である、請求項1または2に記載の化合物。
- Yが、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノまたはカルボキシである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- カルボキシル官能基、ヒドロキシル官能基、アミノ基またはグアニジン基において修飾された誘導体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 誘導体がアルキルエステル、アリールエステルまたはアセチルエステルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体を、1種以上の医薬上許容される担体とともに含んでなる、医薬製剤。
- 1種以上の他の治療および/または予防成分をさらに含んでなる、請求項8に記載の医薬製剤。
- 他の治療および/または予防成分が抗感染症薬である、請求項9に記載の医薬製剤。
- 抗感染症薬が、抗ウイルス薬または抗菌薬である、請求項10に記載の医薬製剤。
- 抗菌薬または抗ウイルス薬が、呼吸器感染症の治療に用いられるものである、請求項11に記載の医薬製剤。
- 前記薬剤が、ザナミビル、オセルタミビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリンおよび/またはFluVaxである、請求項12に記載の医薬製剤。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、または請求項8〜13のいずれか一項に記載の製剤を含んでなる、吸入器。
- フリーフロー粉末としての経口投与に適している、請求項14に記載の吸入器。
- 定量式エアゾール吸入器である、請求項14に記載の吸入器。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の有効量を、それを必要とする被験体へ投与することを含んでなる、ウイルス感染症の予防または治療方法。
- ウイルス感染症が、オルトミクソウイルス感染症またはパラミクソウイルス感染症である、請求項17に記載の方法。
- ウイルス感染症が、A型もしくはB型インフルエンザ感染症、パラインフルエンザ、流行性耳下腺炎またはニューカッスル病である、請求項17または18に記載の方法。
- 投与が、吸入法、通気法もしくは経鼻投与、またはその組み合わせによる気道へのものである、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルス感染症の予防または治療用の医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- ウイルス感染症の予防または治療における、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 抗ウイルス薬としての、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を、ウイルスを含んでいる疑いがあるサンプルと接触させることを含んでなる、ウイルス感染症の検出方法。
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