JP5179546B2 - 二量体化合物および抗ウイルス薬としてのそれらの使用 - Google Patents

二量体化合物および抗ウイルス薬としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

発明の背景
発明の分野
本発明は新規な化学化合物およびそれらの医薬における使用に関する。特に、本発明は新規な二量体化合物、それらの製造方法、それらの医薬製剤、および抗ウイルス薬としてのそれらの使用に関する。
背景技術
他の炭水化物から、シアル酸としても知られるＮ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）を切断する能力を有する酵素が、多くの微生物に存在している。これらとしては、コレラ菌(Vibrio cholera)、ウエルシュ菌(Clostridium perfringens)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)およびアースロバクター・シアロフィルス(Arthrobacter sialophilus)などの細菌、ならびにインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルスおよびセンダイウイルスなどのウイルスが挙げられる。これらのウイルスのほとんどはオルトミクソウイルスまたはパラミクソウイルス群に属し、ウイルス粒子の表面にノイラミニダーゼ活性を有している。ノイラミニダーゼを有するこれらの生物の多くは、ヒトおよび／または動物の主要な病原体であり、インフルエンザウイルスおよびニューカッスル病ウイルスなどのいくつかのものは、極めて重大な疾病を引き起こす。
長い間、ノイラミニダーゼの阻害剤によってノイラミニダーゼを有するウイルスによる感染を予防し得ると考えられてきた。知られているノイラミニダーゼ阻害剤のほとんどが、２−デオキシ−２，３−デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＤＡＮＡ）およびそのいくつかの誘導体などのノイラミン酸類似体である(Meindl et al, Virology, 1974 58 457)。本発明者らの国際特許公開番号ＷＯ９１／１６３２０では、ウイルスノイラミニダーゼに有効であるＤＡＮＡの多くの類似体を記載しており、特に、４−グアニジノ−２−デオキシ−２，３−デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（化合物（Ａ）、コード番号ＧＧ１６７）がＡ型およびＢ型インフルエンザの治療に有用であることを示している(N. Engl. J. Med. , 1997 337 874-880)。その他の特許出願では、密接に関連した種々のシアル酸誘導体が記載されており（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９５／１８８００、同ＷＯ９５／２０５８３および同ＷＯ９８／０６７１２）、またＧＧ１６７の抗ウイルス性高分子複合体についても記述されている（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＡＵ９７／００７７１）。
Figure 0005179546
 ［Ａｃはアセチルを表す］。
国際特許公開ＷＯ００／５５１４９では、１００原子以下の長さの共通のスペーサーまたは連結基と結合した、化合物（Ａ）などの２つのノイラミニダーゼ結合分子を含んでなる二量体化合物を記載している。
本発明者らは今般、本明細書において具体的に開示していないが、国際特許公開ＷＯ００／５５１４９の包括範囲に含まれ、肺滞留時間が長く、強力であるといった驚くほど有利な抗インフルエンザ活性プロフィールを示す新規な化合物種を発見した。
理論に拘束されるものではないが、肺内での滞留時間が長いことについての根拠は、化合物の大きさおよび分子量が気道上皮内での結合が強いために侵入を阻まれていること、および化合物の極性が細胞膜を極めて非効率的にしか通過しないようなものであることによると考えられている。またもう１つの理論として、化合物自体が細胞膜のリン脂質または気道上皮のその他の成分と相互作用し、肺内での滞留時間を延長するというものがある。
第１の態様において、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する：
Figure 0005179546
 （式中、
Ｒはアミノまたはグアニジノ基であり；
Ｒ２はアセチルまたはトリフルオロアセチルであり；
ｎは１０〜１８の整数である）。
好ましくは、Ｒはグアニジノ基である。
好ましくは、Ｒ２はアセチル基である。
好ましくは、ｎは１０〜１４であり、最も好ましくは１２〜１４である。
式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物のいずれかの１以上の官能基において修飾して、その医薬上許容される誘導体をとすることができることは、当業者ならば明らかであろう。このような誘導体として特に着目されるものは、カルボキシル官能基、ヒドロキシル官能基において、またはアミノ基において修飾された化合物である。従って、目的の化合物としては、式（Ｉ）の化合物の、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルエステルなどのアルキルエステル、フェニル、ベンゾイルエステルなどのアリールエステル、およびアセチルエステルが挙げられる。
「医薬上許容される誘導体」とは、 式（Ｉ）の化合物の、医薬上許容される塩、エーテル、エステルもしくはかかるエステルの塩、または受容者へ投与した際に式（Ｉ）の化合物または抗ウイルス的に活性な代謝産物もしくはその残渣を提供することができる他のいずれかの化合物を意味する。誘導体として特に着目されるものは、シアル酸カルボキシもしくはグリセロールヒドロキシ基において修飾された化合物、または、アミノおよびグアニジン基において修飾された化合物である。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩としては、医薬上許容される無機および有機酸ならびに塩基から誘導されたものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などのその他の酸はそれ自体では医薬上許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬上許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の製造において有用であり得る。
好適な塩基から誘導された塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮＲ４ ＋（ここで、ＲはＣ１−４アルキルである）塩が挙げられる。
本発明の化合物は本明細書に記載の方法によって製造することができる。当業者ならば、単量体をアリールスペーサー基と結合させる工程中にノイラミニダーゼ結合分子の１以上の官能基を保護するために保護基を用いる必要があることは明らかであろう。例えば、T. W. Green and P. G. M. Nutsによる"Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley & Sons, 1991)を参照。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、公知の手法によって製造することができる。
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
下記式（II）の化合物を脱保護することを含んでなる方法も提供する：
Figure 0005179546
 （式中、ｎは請求項１で定義した通りであり、Ｐ１はカルボン酸保護基であり、Ｐ２はアミン保護基である）
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ） 下記式（III）の化合物を
Figure 0005179546
 （式中、Ｐ１およびＰ２は上記定義の通りである）
下記式（IV）の化合物と反応させて、
ＯＣＮ（ＣＨ２）ｎＮＣＯ （IV）
（式中、ｎは上記定義の通りである）
上記で定義したような式（II）の化合物を形成させ、
（ｂ） 式（II）の化合物を脱保護する
ことを含んでなる方法を提供する。
本発明はなおさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ） 下記式（Ｖ）の化合物を
Figure 0005179546
 （式中、Ｐ１およびＰ２は上記定義の通りである）
保護して、上記で定義したような式（III）の化合物を形成させ、
（ｂ） 式（III）の化合物を、上記で定義したような式（IV）の化合物と反応させて、上記で定義したような式（II）の化合物を形成させ、
（ｃ） 式（II）の化合物を脱保護する
ことを含んでなる方法を提供する。
治療に用いる場合、式（Ｉ）の化合物は結晶状であることが好ましい。本発明者らは、Ｒがグアニジノ基であり、Ｒ２がアセチル基であり、ｎが１３である式（Ｉ）の化合物（下記実施例４）が、本明細書に記載の手順により水溶液から結晶化させることにより結晶状で製造できることを見出した。
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス活性を有する。特に、これらの化合物はオルトミクソウイルスおよびパラミクソウイルスのウイルスノイラミニダーゼ、例えば、Ａ型およびＢ型インフルエンザ、パラインフルエンザ、流行性耳下腺炎およびニューカッスル病のウイルスノイラミニダーゼの阻害剤である。
よって、第２の態様において、本発明は、ウイルス感染症、例えば、オルトミクソウイルス感染症およびパラミクソウイルス感染症の治療に有効な治療薬として用いる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
第３の態様において、本発明はウイルス感染症の予防または治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体の有効量を、それを必要とする被験体へ投与することを含んでなる方法を提供する。
好ましくは、ウイルス感染症はオルトミクソウイルス感染症またはパラミクソウイルス感染症である。より好ましくは、ウイルス感染症はＡ型またはＢ型インフルエンザ感染症である。
好ましくは、被験体は哺乳類などの動物であり、より好ましくは、ヒト、またはウマ属に属するもの、例えば、ウマ、ロバまたはラバである。最も好ましくは、哺乳類はヒトである。
第４の態様において、本発明はウイルス感染症の治療用の医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本明細書において「有効量」とは、所望の治療応答を得るための、例えば、ウイルス感染症の影響を克服または軽減するための、ウイルス感染症の予防または治療に有効な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。
「治療上有効な量」とは、所望の治療応答を得るための式（Ｉ）の化合物の量、例えば、ウイルス感染症を治療または予防するための式（Ｉ）の化合物の量を意味する。
具体的な「治療上有効な量」は、治療するウイルス感染症、被験体の健康状態、治療する動物の種類、治療期間、(実施する場合には)併用療法の性質、ならびに用いる製剤および化合物またはその誘導体の構造などの因子によって明らかに異なる。
一般に、「治療する」、「治療」などは、本明細書においては、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得るために被験体、組織または細胞に作用するという意味で用いられる。この効果はウイルス感染症またはその徴候もしくは症状を完全にまたは部分的に防止するという点からは予防的であることができ、かつ／またはウイルス感染症の部分的または完全治癒という点からは治療的であることができる。本明細書おいて「治療する」は、脊椎動物、哺乳類、特にヒトにおけるウイルス感染症の治療または予防のいずれをも含み、さらに（ａ）そのウイルス感染症にかかりやすいと思われるが、まだウイルス感染症についての診断を行っておらず、まだウイルス感染症とは診断されていない被験体においてウイルス感染症の発生を予防すること；（ｂ）ウイルス感染症を抑止すること、すなわち、その進行を止めること；または（ｃ）その影響を緩和または改善すること、すなわち、ウイルス感染症の症状の緩解をもたらすことを包含する。
また、本発明の化合物は、診断方法、特にインフルエンザウイルスの検出方法においても用いることができる。かかる方法で使用する場合には、本発明の化合物に放射性標識、蛍光標識または化学発光標識などの標識を付けることが有利であることがある。
本発明の化合物が好適である診断方法は、例えば、本発明者らの先行の出願ＰＣＴ／ＡＵ９７/００１０９およびＰＣＴ／ＡＵ９７／００７７１に記載されている。
第５の態様において、本発明は、ウイルス感染症の検出方法であって、本発明の化合物を、ウイルスを含んでいる疑いがあるサンプルと接触させることを含んでなる方法を提供する。
さらに、治療用に必要な本発明の化合物の量は選択された化合物だけでなく、投与経路、治療する症状の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には医師または獣医の判断によって行われることが分かるであろう。しかしながら、一般的には好適な用量は１日あたり約０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲、好ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
処置は、好ましくは、感染前または感染時に開始してウイルスが気道に存在しなくなるまで続ける。しかしながら、本発明の化合物は感染後、例えば、確立された症状の出現後に施与した場合でも有効である。
好適には、処置は１回または２回行い、好ましくは、治療だけならば１回だけ、好ましくは、予防には週１回行う。
本発明の化合物は便宜には、例えば、単位投与形あたり１〜１００ｍｇ、より便宜には、１〜２０ｍｇの有効成分を含有する単位投与形で投与する。
治療に用いる場合には、本発明の化合物を原料化学物質として投与してもよいが、医薬製剤としての有効成分であることが好ましい。
よって、第６の態様おいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体を、１種以上の医薬上許容される担体、および必要に応じて他の治療および／または予防成分とともに含んでなる医薬製剤を提供する。担体は製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。
また、本発明の化合物は、他の治療薬および／または予防薬、例えば、他の抗感染症薬と併用してもよい。特に、本発明の化合物は他の抗ウイルス薬と併用してもよい。よって、本発明は、第７の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体を、別の治療上および／または予防上有効な薬剤、特に、抗ウイルス薬とともに含んでなる組み合わせ物を提供する。
上記の組み合わせ物は、便宜には、医薬製剤の形態で用いるために提供され、よって、上記の組み合わせ物をその医薬上許容される担体とともに含んでなるかかる製剤は、本発明のさらなる態様をなす。
かかる組み合わせ物に用いるのに好適な治療薬および／または予防薬としては、その他の抗感染症薬、特に、抗菌薬および抗ウイルス薬、例えば、呼吸器感染症の治療に用いられるものが挙げられる。例えば、インフルエンザウイルスに有効である、上記のシアル酸類似体、例えば、ザナミビル(zanamivir)、オセルタミビル(oseltamivir)、アマンタジン(amantadine)、リマンタジン(rimantadine)およびリバビリン(ribavirin)、ならびにＦｌｕＶａｘなどの他の化合物またはワクチンをかかる組み合わせに含めてもよい。
かかる組み合わせ物の個々の成分は個別に投与してもよいし、逐次投与してもよいし、または個別の医薬製剤もしくは組み合わせ医薬製剤として同時に投与してもよい。
本発明の化合物を同じウイルスに有効な第２の治療薬および／または予防薬と併用する場合、各化合物の用量は各化合物を単独で用いる際に使用する用量と同じ場合もあるし、異なる場合もある。当業者であれば、適当な用量が容易に分かるであろう。
医薬製剤としては、経口、直腸、経鼻、局所（口内および舌下など）、膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内など）投与に好適なもの、または気道（鼻腔など）への投与、例えば、吸入法または通気法による投与に好適な形態のものが挙げられる。製剤は、必要に応じて、便宜には、個別投与単位で提供してもよく、製薬分野では十分に公知のいずれの方法によって製造してもよい。これらの方法としては、活性化合物を液体担体または微粉固体担体、もしくはその両方と会合させた後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形する工程が含まれる。
経口投与に好適な医薬製剤は、便宜には、各々が所定量の有効成分を含むカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの個別単位として；粉末もしくは顆粒剤として；液剤、懸濁剤としてまたは乳剤として提供してもよい。また、有効成分はボーラス、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤には、結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤、または湿潤剤などの通常の賦形剤を含めてもよい。錠剤は当技術分野では十分に公知の方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよいし、または使用前に水もしくはその他の好適なビヒクルを用いて構成する乾燥製品として提供してもよい。かかる液体製剤には、沈殿防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、または防腐剤などの従来の添加剤を含んでもよい。
また、本発明の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射、または点滴による非経口投与用に調製してもよく、アンプルに入った単位投与形、充填済みシリンジ、少量注入剤として、または防腐剤を添加した多容量型容器で提供してもよい。組成物は油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、乳剤などの形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分粉末などの配合剤を含んでいてもよい。あるいは、有効成分は使用前に好適なビヒクル、例えば、滅菌、パイロジェンフリー水を用いて構成する、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得た粉末形態であってもよい。
表皮への局所投与には、本発明の化合物を軟膏、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして調剤してもよい。軟膏およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて調剤してもよい。ローション剤は水性または油性基剤を用いて調剤してよく、また一般には１種以上の乳化剤、安定剤、分粉末、沈殿防止剤、増粘剤、または着色剤も含む。
口腔内局所投与に好適な製剤としては、香味基剤、通常、スクロースおよびアラビアガムまたはトラガカントガム中に有効成分を含んでなるトローチ剤；ゼラチンまたはスクロースおよびアラビアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含んでなる芳香錠；ならびに好適な液体担体中に有効成分を含んでなる口内洗浄剤が挙げられる。
直腸投与に好適な、担体が固体である医薬製剤は、単位用量坐剤として提供するのが最も好ましい。好適な担体としては、ココア脂および当技術分野で一般に用いられるその他の材料が挙げられ、坐剤は、便宜には、活性化合物を軟化または融解した担体と混合した後に冷却し、成形することによって作製すればよい。
膣投与に好適な製剤は、有効成分の他、当技術分野で好適であることが知られている担体を含む膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤とし提供してもよい。
経鼻投与をはじめとする気道への投与には、ノイラミニダーゼ阻害剤を、当技術分野において気道への投与に用いられる方法および製剤のいずれによって投与してもよい。
従って、一般に、本化合物は液剤もしくは懸濁剤の形態または乾燥粉末として投与してもよい。
液剤および懸濁剤は、一般に、例えば、水単独（例えば、滅菌またはパイロジェンフリー水）または水および生理学上許容される補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコールまたはＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール）から調製された水性のものである。
かかる液剤または懸濁剤は、その他の賦形剤、例えば、防腐剤（塩化ベンザルコニウムなど）、可溶化剤／界面活性剤、例えば、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｓｐａｎ ８０、塩化ベンザルコニウム）、緩衝剤、等張性調整剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進薬および増粘剤をさらに含んでもよい。懸濁剤は、沈殿防止剤（例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）をさらに含んでもよい。
液剤または懸濁剤は、従来の手段により、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。これらの製剤は単回または多回投与形で提供してもよい。後者の場合には計量手段が提供されることが望ましい。ドロッパーまたはピペットの場合には、患者が所定量の適当な液剤または懸濁剤を投与することによってなされる。スプレーの場合には、例えば、定量噴霧式噴霧ポンプによってなされる。
また、気道への投与は、化合物がクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の好適なガスなどの好適な噴射剤を加えた加圧パックで提供されるエアゾール製剤によって行ってもよい。また、エアゾールは、便宜には、レシチンなどの界面活性剤を含んでもよい。薬剤の量は定量バルブを設けることで制御することができる。
また、本化合物は乾燥粉末の形態、例えば、化合物とラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基剤との粉末混合物の形態で提供してもよい。便宜には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は単位投与形、例えば、カプセルもしくはカートリッジ（例えば、ゼラチン）、またはブリスターパック（これから粉末が吸入器によって投与される）として提供してもよい。
経鼻投与製剤をはじめとする気道への投与を目的とする製剤では、化合物の粒径は一般に小さく、例えば、５ミクロン以下のオーダーである。かかる粒径は当技術分野では公知の手段によって、例えば、微粉末化によって得られる。
所望により、有効成分に徐放性を与えるようにした製剤を用いてもよい。
好ましくは、本発明の化合物を吸入法、通気法または経鼻投与、もしくはその組み合わせによって気道に投与する。
「リレンザ(Relenza)」は「ディスクへラー(Diskhaler)」（GlaxoSmithKlineグループ社の商品名）を介してフリーフロー粉末として経口吸入によって投与される。類似の製剤が本発明に好適であろう。
よって、本発明の第８の態様によれば、上記の製剤を含有する吸入器が提供される。
また、吸入器は定量式エアゾール吸入器の形態であってもよいことは明らかであろう。
本明細書の目的では、「含んでなる(comprising)」とは、「限定されるものではないが、含む(including but not limited to)」を意味すること、「含んでなる(comprises)」も相当の意味を持つことは明らかであろう。
限定されるものではないが、本明細書の中で引用した特許および特許出願をはじめとする刊行物は総て、その個々の刊行物が、参照により、その全内容を示して具体的かつ個々に示されるように本明細書の一部とされる。
発明の詳しい説明
以下、本発明を、単に参照として以下の限定されない実施例により詳細に説明する。
装置による方法
Ａ法（ＬＣ／ＭＳ）
ＭｉｃｒｏｍａｓｓプラットフォームII質量分析計を、陽イオンエレクトロスプレーモードで使用、質量範囲１００〜１０００ａｍｕ。
カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ、
流速：３ｍｌ／分、
注入量：５μｌ、
溶媒Ａ：９５％アセトニトリル＋０．０５％蟻酸、
溶媒Ｂ：０．１％蟻酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム、
勾配：０〜１００％ Ａ／５分、１００〜０％ Ｂ／５分。
Ｂ法（ＬＣ／ＭＳ）
使用したプレップカラムはSupelcosil ABZplusであった（１０ｃｍ×２．１２ｃｍ）。
ＵＶ波長：２３０ｎｍ、
流速：４ｍｌ／分、
溶媒Ａ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ：水＋０．１％ＴＦＡ、
勾配：２０〜４０％ Ａ／２０分、４０％ Ａ／２０分、４０〜１００％ Ａ／０．３分、１００％ Ａ／１５分、１００〜２０％ Ａ／３分。
略語
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＳＰＥ 固相抽出
ＤＰＭ ジフェニルメタン
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル基
中間体１の製造
Figure 0005179546
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（｛(Ｅ）−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］［（tert−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ)−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸ベンズヒドリル（J. Med. Chem. 1998, 41, 787-797参照）（１２．３８ｇ；１７．７ミリモル）を窒素下、室温にて乾燥アセトニトリル（１３０ｍｌ）に溶かした。この溶液を攪拌し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．８７ｇ；１７．７ミリモル）を添加した。１６時間後のＬＣ／ＭＳで、最初のトリオールが存在していることが分かったため、さらなる１，１’−カルボニルジイミダゾール（合計０．４９３ｇ；３ミリモル）を添加した。数時間後のＬＣ／ＭＳでは、トリオールが存在しないことが分かった。溶媒を蒸発させ、残渣を１：１酢酸エチル／４０〜６０石油エーテルで溶出するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。目的生成物を含む画分を蒸発させた後、ジクロロメタンに溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、灰白色の固体として中間体１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］［（tert−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ)−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸ベンズヒドリル）（１１．０５ｇ；８６％）を得た。
中間体１０の製造
Figure 0005179546
 中間体１（０．４ｇ；０．５６ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶かした。これにＤＭＡＰ（２０ｍｇ）および４モレキュラー・シーブス３Ａ、次いで中間体５（５０ｍｇ；０．１９ミリモル）を添加した。この混合物を一晩還流した後、１０ｇＳｉ ＳＰＥカートリッジにそのまま通し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで溶出させ、無色のガラス質として中間体１０（０．１６ｇ，５０％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ａ法）では、（Ｍ＋２Ｈ+）／２＝８５８；ＴＲＥＴ＝４．６８分であった。
同様にして、以下のものを製造した。
Figure 0005179546
中間体１５の製造
Figure 0005179546
 中間体１０（０．１６ｇ；０．０９３ミリモル）を室温にてジクロロメタン：アニソールの１０：１混合物（６．３ｍｌ）に溶かした。これにＴＦＡ（６．３ｍｌ）を添加し、得られた溶液を２．５時間攪拌した後、真空下で蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、二ＴＦＡ塩として中間体１５（９２ｍｇ；８２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ａ法）では、（Ｍ＋２Ｈ+）／２＝４９２；ＴＲＥＴ＝２．６１分であった。
同様にして、以下のものを製造した。
Figure 0005179546
実施例４：ｎ＝１３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−２−｛（ｌＲ，２１Ｒ，２２Ｒ）−２１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−６−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２２，２３−ジヒドロキシ−３，１９−ジオキソ−２，２０−ジオキサ−４，１８−ジアザトリコス−１−イル｝−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸ビス（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 0005179546
中間体１５（９２ｍｇ；０．０７６ミリモル）を水（１６ｍｌ）およびメタノール（１６ｍｌ）の混合物に溶かした。これにトリエチルアミン（４ｍｌ）を添加し、この溶液を１時間攪拌した。揮発性有機成分を真空下で除去し、残渣をＴＦＡでｐＨ２に調整した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により、二ＴＦＡ塩として実施例４（３５．５ｍｇ；４０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ａ法）では、（Ｍ＋２Ｈ+）／２＝４６６；ＴＲＥＴ＝２．４５分であった。
元素分析：測定値：Ｃ，４２．００；Ｈ，５．７９；Ｎ，１１．００％
四水和物の理論値：Ｃ，４１．９５；Ｈ，６．１８；Ｎ，１１．３８％
NMR (D2O)δ: 5.85 (2H, d, 2xCH); 4.85 (2H, dd, 2xCH); 4.46 (2H, dd, 2xCH); 4.34 (2H, dd, 2xCH); 4.05, 2H, t, 2xCH); 3.94 (2H, m, 2xCH); 3.58 (2H, dd, CH2); 3.42 (2H, dd, CH2) ; 2.95 (4H, m, 2xCH2); 1.88 (6H, s, 2xCH3); 1.38 (4H, br. m, 2xCH2) ; 1.22-1.10 (18H, br. m, 9xCH2) p.p.m.
実施例４ａ：実施例４の大規模製造
中間体１５（２．８ｇ；２．３ミリモル）を水（５０．４ｍｌ）に溶かした。これにメタノール（５０．４ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（６．４ｍｌ；４６ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、真空下、３５℃で反応混合物の量を約３３％まで減らした後、ｐＨをＴＦＡ（０．５ｍｌ）で２に調整した。次に、この酸性化溶液を７ミクロンのKromasil Ｃ８充填材を充填した２０ｃｍ×５ｃｍカラムからなるProchom LC50 ＨＰＬＣシステムに注入した。このカラムを勾配溶出した：
溶媒Ａ：水＋１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ：７５％アセトニトリル／水＋１％ＴＦＡ、
流速：８０ｍｌ／分、
勾配：０％ Ｂ〜１００％ Ｂ／４０分。
適当な画分を合わせ、真空下、３５℃でアセトニトリルを除去した。水性残渣をAmberchrom ＣＧ−１６１（ＰＳＤＶＢ樹脂）の１０ｃｍ×２２ｍｍカラムに吸着させ、カラムを水で洗浄した後、アセトニトリル：ＭｅＯＨ：水 ２：２：１（５００ｍｌ）で溶出した。真空下で溶媒を蒸発させてガム質を得た。イソプロパノール（２０ｍｌ）を加えると固体が得られ、これを乾燥させて両性イオン物質として生成物（１．６８ｇ）を得た。
実施例４ｂ：実施例４の結晶化
両性イオン物質（１００ｍｇ；０．１０７５ミリモル）を水（３５ｍｌ）に溶かした。これに重炭酸ナトリウム（１８．０６ｍｇ；０．２１５ミリモル）を添加し、得られた溶液を凍結乾燥させて白色の固体を得た。この固体のサンプル（２ｍｇ）を水（０．８ｍｌ）に溶かし、蒸発させてシロップ状のオイルを得た。ジオキサン（１ｍｌ）を添加すると、白色の固体が生じた。この固体を静置し、上清を除去した。さらにジオキサン（１ｍｌ）を添加し、上清を再び除去した。この過程をさらに２回繰り返し、得られた固体を真空乾燥させた。偏光下で調べたことろ、結晶性が示された。
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ５も実施例Ｅ４と同様の手法を用いて製造した。
Figure 0005179546
実施例１：ｎ＝１０
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−２−｛（１Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒ）−１８−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−６−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１９，２０−ジヒドロキシ−３，１６−ジオキソ−２，１７−ジオキサ−４，１５−ジアザイコス−１−イル｝−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸ビス（トリフルオロ酢酸塩）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ法）では、（Ｍ＋２Ｈ+）／２＝４４５；ＴＲＥＴ＝２．１３分であった。
実施例２：ｎ＝１１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−２−｛（１Ｒ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−６−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２０，２１−ジヒドロキシ−３，１７−ジオキソ−２，１８−ジオキサ−４，１６−ジアザヘニコス−１−イル｝−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸ビス（トリフルオロ酢酸塩）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ法）では、（Ｍ＋２Ｈ+）／２＝４５２；ＴＲＥＴ＝２．２５分であった。
実施例３：ｎ＝１２
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−２−｛（１Ｒ，２０Ｒ，２１Ｒ）−２０−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−６−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２１，２２−ジヒドロキシ−３，１８−ジオキソ−２，１９−ジオキサ−４，１７−ジアザドコス−１−イル｝−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸ビス（トリフルオロ酢酸塩）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ法）では、（Ｍ＋２Ｈ+）／２＝４５９；ＴＲＥＴ＝２．３４分であった。
実施例５：ｎ＝１４
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−２−｛（１Ｒ，２２Ｒ，２３Ｒ）−２２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−６−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２３，２４−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−２，２１−ジオキサ−４，１９−ジアザテトラコス−１−イル｝−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸ビス（トリフルオロ酢酸塩）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ法）では、（Ｍ＋２Ｈ+）／２＝４７３；ＴＲＥＴ＝２．５０分であった。
実施例６：式（Ｉ）の化合物の評価−インフルエンザウイルス複製の阻害
細胞変性作用（ＣＰＥ）アッセイを、基本的にはWatanabe et al.(J. Virological Methods, 1994 48 257)によって記載されたように行った。ＭＤＣＫ細胞を本発明の化合物の連続希釈物の存在下で所定の接種量のウイルス（試験によって、７２時間以内に十分なＣＰＥを引き起こすに足る最少量であり、公開された標準と一致すると考えられる濃度で対照化合物に感受性を示すと判断されたもの）に感染させた。培養物を５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にて最大７２時間インキュベートした。公開された方法（例えば、Watanabe et al. , 1994参照）に従って、ウイルス染色剤、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）の代謝を介して、ＣＰＥの程度、さらにはウイルス複製を調べた。ＣＰＥを５０％阻害した化合物濃度（ＩＤ５０）を曲線の当てはめに関するコンピュータープログラムを用いて算出した。インフルエンザＡ／シドニー／５／９７およびＢ／ハルビン／７／９５ウイルスをアッセイし、その結果を表１に示している。また、ＷＯ００／５５１４９にて明示された化合物および化合物Ａとの比較データも表１に示す。
Figure 0005179546
 ＊ ＷＯ００／５５１４９から引用
＋ ＷＯ００／５５１４９に記載のデータはウイルスＡ型Ｈ３Ｎ２単離株Ａ／シドニー／５／９７ではなく、Ｈ３Ｎ２単離株Ａ／ビクトリア／３／７５に関するものである。このようなデータを比較することで、in vitroにおいて数種類の異なるウイルスに対して分析する際、当業者ならば、ある化合物の抗ウイルス力価が異なることが珍しくないことが分かるであろう。例えば、Woods et al(Antimicrob Agents Chemother 1993 37: 1473-9)は、最近の臨床単離株に関するin vitroアッセイにおいて化合物Ａが広範なＥＣ５０値（０．０２〜０．１６μＭ）を示すことを報告している。よって、化合物８がこれまでのＨ３Ｎ２単離株Ａ／ビクトリア／３／７５よりも最近のインフルエンザＡ型Ｈ３Ｎ２単離株Ａ／シドニー／５／９７に関するＣＰＥアッセイにおいて有効であることが分かった。
表１に示したデータは、化合物Ｅ１〜Ｅ５が、極めて有効な化合物Ａよりも実質的に有効であることに加え、ＷＯ００／５５１４９の化合物８および１０よりもＡ／シドニー／５／９７に対していっそう有効であり、かつ最近のインフルエンザＢ単離株Ｂ／ハルビン／７／９５に対しても実質的に有効であることを示している。
実施例７：プラーク減少アッセイ
Mardin Darbyイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を６ウェル組織培養プレートに播種し、常法によって密集するまで増殖させる。インフルエンザウイルスを最少量の０．２％ウシ血清アルブミンを添加したリン酸緩衝生理食塩水で希釈し、各ウェル当たり推定力価５０〜１００プラーク形成単位（ｐｆｕ）とした。５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にて１時間、ＭＤＣＫ細胞に吸着させた後、ウイルス接種材料を吸引し、プラークが形成されるまで（一般に２〜４日）５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にて、室温で培地を固化するのに十分な寒天またはアガロース（一般に１〜２％）を含有するウイルス増殖培地（至適濃度のＢＳＡ、トリプシンおよびインスリン／トランスフェリン／セレンを添加した最少イーグル培地）で置き換える。プラークは計数前に好適な染色剤（例えば、ホルマリン加生理食塩水中０．４％クリスタルバイオレット）を用いて可視化することができる。抗ウイルス力価はプラーク数を未処理の対照値を５０％減少させる被験物質の濃度として表される（ＥＣ５０）。
Figure 0005179546
 ＊Ａ／ＷＳＮ／３３ ＢＶＬＶ０９（Ｈ１Ｎ１）
Ａ／ビクトリア／３／７５ ＢＶＬＶ０１７（Ｈ３Ｎ２）
Ａ／シドニー／５／９７ ＢＶＬＶ０１５（Ｈ３Ｎ２）
Ａ／ニューカレドニア／２０／９９ ＢＶＬＶ００８（Ｈ１Ｎ１）
Ａ／パナマ／２００７／９９ ＢＶＬＶ００８（Ｈ３Ｎ２）
Ａ／バイエルン／７／９５ ＢＶＬ００６（Ｈ１Ｎ１）
Figure 0005179546
 ＊Ｂ／ビクトリア／１／６７
Ｂ／ホンコン／５／７２ ＢＶＬＶ０１２
Ｂ／ハルビン／７／９５ ＢＶＬＶ００８
Ｂ／山梨／１６６／９８ ＢＶＬＶ００７
実施例８：長時間作用性の評価
齧歯類を麻酔し、目的化合物を気管内経路によって０．８ｍｌ／ｋｇの用量で投与する。次いで、完全に回復するまで齧歯類を垂直位に保つ。投与後、種々の時点、例えば、２、８、２４および４８時間の時点で肺組織における化合物のレベルを分析法によって評価する。この種の化合物の検出に好適なものであればいずれの分析法を用いてもよい。化合物のレベルが特定の分析法の感度の範囲を下回った時間によって肺組織における化合物の滞留時間を決定する。
選択された化合物のラット肺滞留データを以下に示す。全ての試験では、比較のため、同時投与した内部標準、すなわち、国際特許公開ＷＯ０２／２０５１４の化合物３が含まれることに留意のこと。データは以下に示す構造を持つこの化合物に対する比率として表される。
Figure 0005179546
比較のため、化合物Ａのデータも示している。標準濃度に対する化合物濃度の比率として表した場合、本発明の化合物は７日時点での滞留が化合物Ａよりも有意に高い。
Figure 0005179546
実施例９：長時間作用性および効果の別の評価
マウス感染プロトコールについてはこれまでに記載した（１〜４）。軽く麻酔したマウスの外鼻孔にインフルエンザウイルスを接種する。
処置法および管理 一用量の化合物を所定の時点で、感染最大１０日前、好ましくは、感染４〜７日前、または感染後、好ましくは、感染直後および感染後最大４８時間の時点で投与する。ほとんどの試験では、効果は、非致死株のインフルエンザを用い、肺におけるウイルス力価の低下によって評価する。感染前に化合物を投与したマウスでは、感染後１日で、または感染後数日で、好ましくは、感染１〜４日後に肺を摘出する。ホモジナイズした肺サンプルを確立された方法によりウイルスについて評価し、ウイルス量の力価を推定し、未処置マウスの肺のウイルス力価と比較する。
マウス馴化致死株のインフルエンザを用いる試験では、効果は、未処置のマウスと比べた場合の生存率および／または生存数の増加によって評価する。
参照文献
Figure 0005179546
Figure 0005179546

Claims (11)

  1. 下記からなる群より選択される化合物、またはその医薬上許容される塩：
    Figure 0005179546
    Figure 0005179546
    。
  2. 下記式を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩：
    Figure 0005179546
     。
  3. 請求項１もしくは２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、１種以上の医薬上許容される担体とともに含んでなる、医薬製剤。
  4. １種以上の他の治療および／または予防成分をさらに含んでなる、請求項３に記載の医薬製剤。
  5. １種以上の他の治療および／または予防成分が、ザナミビル、オセルタミビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリンおよび／またはインフルエンザウイルスに有効であるワクチンである、請求項４に記載の医薬製剤。
  6. 請求項１もしくは２に記載の化合物、または請求項３〜５のいずれか一項に記載の製剤を含んでなる、吸入器。
  7. 請求項１もしくは２に記載の化合物を含んでなる、ウイルス感染症の予防または治療に用いられる医薬剤。
  8. ウイルス感染症が、Ａ型もしくはＢ型インフルエンザ感染症、パラインフルエンザ、流行性耳下腺炎またはニューカッスル病である、請求項７に記載の薬剤。
  9. 吸入法、通気法もしくは経鼻投与、またはその組み合わせによる気道への投与に用いられる、請求項７または８に記載の薬剤。
  10. ウイルス感染症の予防または治療用の医薬の製造のための、請求項１もしくは２に記載の化合物の使用。
  11. 請求項１もしくは２に記載の化合物を含んでなる、抗ウイルス薬。
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