JP2010285436A - 二量体化合物および抗ウイルス薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は新規な化学化合物およびそれらの医薬における使用に関する。特に、本発明は新規な二量体化合物、それらの製造方法、それらの医薬製剤、および抗ウイルス薬としてのそれらの使用に関する。
他の炭水化物から、シアル酸としても知られるN−アセチルノイラミン酸(NANA)を切断する能力を有する酵素が、多くの微生物に存在している。これらとしては、コレラ菌(Vibrio cholera)、ウエルシュ菌(Clostridium perfringens)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)およびアースロバクター・シアロフィルス(Arthrobacter sialophilus)などの細菌、ならびにインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルスおよびセンダイウイルスなどのウイルスが挙げられる。これらのウイルスのほとんどはオルトミクソウイルスまたはパラミクソウイルス群に属し、ウイルス粒子の表面にノイラミニダーゼ活性を有している。ノイラミニダーゼを有するこれらの生物の多くは、ヒトおよび/または動物の主要な病原体であり、インフルエンザウイルスおよびニューカッスル病ウイルスなどのいくつかのものは、極めて重大な疾病を引き起こす。
Rは、アミノまたはグアニジノ基であり;
R2は、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり;
nおよびqは、同じであっても異なっていてもよく、0、1または2から選択され;かつ
Xは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、または置換されていてもよいフェニル−Y−所望により置換されていてもよいフェニル(ここで、Yは共有結合、CH2、CH2CH2、OまたはSO2から選択される)である、
{ただし、Xがフェニルまたはナフチルであるとき、nおよびqは双方とも2であり、Xがフェニル−Y−フェニル(ここで、Yは共有結合である)であるとき、nおよびqは双方ともに0ではない}]。
好ましくは、本発明の化合物を吸入法、通気法または経鼻投与、もしくはその組み合わせによって気道に投与する。
以下、本発明を、単に参照として以下の限定されない実施例により詳細に説明する。
A法(LC/MS)
MicromassプラットフォームII質量分析計を、陽イオンエレクトロスプレーモードで使用、質量範囲100〜1000amu(原子質量単位)。
カラム:3.3cm×4.6mm ID、3μm ABZ+PLUS、
流速:3ml/分、
注入量:5μl、
溶媒A:95%アセトニトリル+0.05%蟻酸、
溶媒B:0.1%蟻酸+10mM酢酸アンモニウム、
勾配:0% A/0.7分、0〜100% A/3.5分、100% A/1.1分、100〜0% A/0.2分。
Waters ZQ質量分析計を陽イオンエレクトロスプレーモードで使用、質量範囲100〜1000amu。
カラム:3.3cm×4.6mm ID、3μm ABZ+PLUS、
流速:3ml/分、
注入量:5μl、
溶媒A:95%アセトニトリル+0.05%蟻酸、
溶媒B:0.1%蟻酸+10mM酢酸アンモニウム、
勾配:0% A/0.7分、0〜100% A/3.5分、100% A/1.1分、100〜0% A/0.2分。
使用した分取カラムはSupelcosil ABZplusであった(10cm×2.12cm)。
UV波長:230nm、
注入量:2ml、
流速:4ml/分、
溶媒A:アセトニトリル+0.05%TFA、
溶媒B:水+0.1%TFA、
勾配:5〜40% A/20分、40% A/20分、40〜100% A/0.3分、100% A/15分、100〜5% A/3分。
使用した分取カラムはSupelcosil ABZplusであった(10cm×2.12cm)。
UV波長:200〜320nM、
流速:20ml/分、
注入量:1ml、
溶媒A:0.1%蟻酸、
溶媒B:95%アセトニトリル+5%蟻酸、
勾配:100% A/1分、100〜80% A/9分、80〜1% A/3.5分、1% A/1.4分、1〜100% A/0.1分。
使用した分取カラムはDynamax 60オングストローム C18(25cm×4.14cm)であった。
UV波長:230nm、
流速:40ml/分、
溶媒A:アセトニトリル+0.05%TFA、
溶媒B:水+0.1%TFA、
勾配:0〜50% A/25分、50〜100% A/0.3分、100% A/15分、100〜0% A/3分。
使用した分取カラムはKromasil C18(20cm×5cm)であった。
UV波長:230nm、
流速:80ml/分、
溶媒A:1%TFA、
溶媒B:80%アセトニトリル+1%TFA、
勾配:0〜100% B/70分。
TFA トリフルオロ酢酸
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DCM ジクロロメタン
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
MeOH メタノール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
DPM ジフェニルメチル
SPE 固相抽出
NMR 核磁気共鳴
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
疎水性ガラスカートリッジを用いて有機層の分離を行った。DCM層を窒素下、ブローダウンにより濃縮した後、5gシリカSPEカートリッジに通し、最初にシクロヘキサン:Et2O(1:1)、次ぎにEt2O、次ぎにEt2O:EtOAc(9:1)、次ぎにEt2O:EtOAc(5:1)、次ぎにEt2O:EtOAc(3:1)、次ぎにEt2O:EtOAc(1:1)、最後にEtOAcで溶出し、白色の固体として中間体3(0.29g;63%収率)を得た。LC/MS(A法)では、(M+2H+)/2=834;TRET=4.56分であった。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.12 (s, 4H), 3.45 (t, 4H), 2.83 (t, 4H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.98-7.05 (8H, ABq) および 2.86 (4H, s)
次いで、この混合物に追加のピリジン(8.25ml)、続いて[1,1'−ビフェニル]−4,4'−ジメタンアミン(0.51g,2.4mmol)(J. Med. Chem., 2000, 43, 420-431に従って製造)を添加し、攪拌をさらに16時間続けた。混合物を真空濃縮し、DCM溶液として90gシリカBiotageカートリッジに通した。これをジエチルエーテル、続いてEt2O:EtOAc(1:1)、次ぎにEt2O:EtOAc(1:2)、最後に EtOAcで溶出し、白色の固体として中間体16(1.92g,57%収率)を得た。LC/MS(A法)では、(M+2H+)/2=705;TRET=3.96分であった。
(2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−2−{(1R,2R)−1−[({[2−(3−{2−[({[(1R,2R)−1−((2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−6−カルボキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}カルボニル)アミノ]エチル}フェニル)エチル]アミノ}カルボニル)オキシ]−2,3−ジヒドロキシプロピル}−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボン酸
(2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−2−{(1R,2R)−1−[({[2−(4−{2−[({[(1R,2R)−1−((2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−6−カルボキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}カルボニル)アミノ]エチル}フェニル)エチル]アミノ}カルボニル)オキシ]−2,3−ジヒドロキシプロピル}−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6カルボン酸
(2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−2−{(1R,2R)−1−[({[4−(2−{4−[({[(lR,2R)−1−((2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−6−カルボキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]−2,3−ジヒドロキシプロピル}−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボン酸ビスTFA塩
(2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−2−[(1R,2R)−1−({[({4−[(4−{[({[(1R,2R)−1((2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−6−カルボキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)スルホニル]フェニル}メチル)アミノ]オキシ)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボン酸
(2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−2−[(1R,2R)−1−({[({4−[(4−{[({[(1R,2R)−1−((2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−6−カルボキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]フェニル}メチル)アミノ]カルボニル)オキシ)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボン酸
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(2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−2−{(1R,2R)−1−[({[4−({4−[({[(1R,2R)−1−((2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−6−カルボキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}カルボニル)アミノ]フェニル}オキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]−2,3−ジヒドロキシプロピル}−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボン酸ビスTFA塩
(2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−2−{(1R,2R)−1−[({[4−({4−[({[(1R,2R)−1−((2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−6−カルボキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}カルボニル)アミノ]フェニル}メチル)フェニルアミノ}カルボニル)オキシ]−2,3−ジヒドロキシプロピル}−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボン酸ビスTFA塩
(2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−2−{(1R,2R)−1−[({[(4’−{[({[(1R,2R)−1−((2R,3R,4S)−3−(アセチルアミノ)−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−6−カルボキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}カルボニル)アミノ]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]アミノ}カルボニル)オキシ]−2,3−ジヒドロキシプロピル}−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボン酸ビスTFA塩
細胞変性作用(CPE)アッセイを、基本的にはWatanabe et al.(J. Virological Methods, 1994 48 257)によって記載されたように行った。MDCK細胞を本発明の化合物の連続希釈物の存在下で所定の接種量のウイルス(試験によって、72時間以内に十分なCPEを引き起こすに足る最少量であり、公開された標準と一致すると考えられる濃度で対照化合物に感受性を示すと判断されたもの)に感染させた。培養物を5%CO2雰囲気下、37℃にて最大72時間インキュベートした。公開された方法(例えば、Watanabe et al. , 1994参照)に従って、ウイルス染色剤、臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)の代謝を介して、CPEの程度、さらにはウイルス複製を調べた。CPEを50%阻害した化合物濃度(ID50)を曲線の当てはめに関するコンピュータープログラムを用いて算出した。インフルエンザA/シドニー/5/97およびB/ハルビン/7/95ウイルスをアッセイし、その結果を表2に示している。また、WO00/55149にて明示された化合物および化合物Aとの比較データも表1に示す。
Mardin Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞を6ウェル組織培養プレートに播種し、常法によって密集するまで増殖させる。インフルエンザウイルスを最少量の0.2%ウシ血清アルブミンを添加したリン酸緩衝生理食塩水で希釈し、各ウェル当たり推定力価50〜100プラーク形成単位(pfu)とした。5%CO2雰囲気下、37℃にて1時間、MDCK細胞に吸着させた後、ウイルス接種材料を吸引し、プラークが形成されるまで(一般に2〜4日)5%CO2雰囲気下、37℃にて、室温で培地を固化するのに十分な寒天またはアガロース(一般に1〜2%)を含有するウイルス増殖培地(至適濃度のBSA、トリプシンおよびインスリン/トランスフェリン/セレンを添加した最少イーグル培地)で置き換える。プラークは計数前に好適な染色剤(例えば、ホルマリン加生理食塩水中0.4%クリスタルバイオレット)を用いて可視化することができる。抗ウイルス力価はプラーク数を未処理の対照値を50%減少させる被験物質の濃度として表される(EC50)。
A/ビクトリア/3/75 BVLV017(H3N2)
A/シドニー/5/97 BVLV015(H3N2)
A/ニューカレドニア/20/99 BVLV008(H1N1)
A/パナマ/2007/99 BVLV008(H3N2)
A/バイエルン/7/95 BVL006(H1N1)
齧歯類を麻酔し、目的化合物を気管内経路によって0.8ml/kgの用量で投与する。次いで、完全に回復するまで齧歯類を垂直位に保つ。投与後、種々の時点、例えば、2、8、24および48時間の時点で肺組織における化合物のレベルを分析法によって評価する。この種の化合物の検出に好適なものであればいずれの分析法を用いてもよい。化合物のレベルが特定の分析法の感度の範囲を下回った時間によって肺組織における化合物の滞留時間を決定する。
マウス感染プロトコールについてはこれまでに記載した(1〜4)。軽く麻酔したマウスの外鼻孔にインフルエンザウイルスを接種する。
Claims (25)
- 一般式(I)の化合物、またはその医薬上許容される誘導体:
Rは、アミノまたはグアニジノ基であり;
R2は、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり;
nおよびqは、同じであっても異なっていてもよく、0、1または2から選択され;かつ
Xは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、または置換されていてもよいフェニル−Y−置換されていてもよいフェニル(ここで、Yは共有結合、CH2、CH2CH2、OまたはSO2から選択される)である、
{ただし、Xがフェニルまたはナフチルであるとき、nおよびqは双方とも2であり、Xがフェニル−Y−フェニル(ここで、Yは共有結合である)であるとき、nおよびqは双方ともに0ではない}]。 - Rがグアニジノ基である、請求項1に記載の化合物。
- R2がアセチル基である、請求項1または2に記載の化合物。
- nおよびqが同じである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- X上の所望による置換基がアルコキシである、請求項4に記載の化合物。
- カルボキシル官能基、ヒドロキシル官能基、アミノ基またはグアニジン基の1以上において修飾された誘導体である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 誘導体がアルキルエステル、アリールエステルまたはアセチルエステルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体を、1種以上の医薬上許容される担体とともに含んでなる、医薬製剤。
- 1種以上の他の治療および/または予防成分をさらに含んでなる、請求項9に記載の医薬製剤。
- 他の治療および/または予防成分が抗感染症薬である、請求項10に記載の医薬製剤。
- 抗感染症薬が抗ウイルス薬または抗菌薬である、請求項11に記載の医薬製剤。
- 抗菌薬または抗ウイルス薬が、呼吸器感染症の治療に用いられるものである、請求項12に記載の医薬製剤。
- 前記薬剤が、ザナミビル、オセルタミビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリンおよび/またはFluVaxである、請求項13に記載の医薬製剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、または請求項9〜14のいずれか一項に記載の製剤を含んでなる、吸入器。
- フリーフロー粉末としての経口投与に適している、請求項15に記載の吸入器。
- 定量式エアゾール吸入器である、請求項15に記載の吸入器。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の有効量を、それを必要とする被験体へ投与することを含んでなる、ウイルス感染症の予防または治療方法。
- ウイルス感染症が、オルトミクソウイルス感染症またはパラミクソウイルス感染症である、請求項18に記載の方法。
- ウイルス感染症が、A型もしくはB型インフルエンザ感染症、パラインフルエンザ、流行性耳下腺炎またはニューカッスル病である、請求項18または19に記載の方法。
- 投与が、吸入法、通気法もしくは経鼻投与、またはその組み合わせによる気道へのものである、請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルス感染症の予防または治療用の医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- ウイルス感染症の予防または治療における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 抗ウイルス薬としての、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を、ウイルスを含んでいる疑いがあるサンプルと接触させることを含んでなる、ウイルス感染症の検出方法。
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