CN102740846A - 用于局部给药的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种组合物，所述组合物包含：过氧化苯甲酰或其衍生物；和至少一种选自下述的抗生素化合物：假单胞菌酸、瑞他莫林、夫西地酸及它们的衍生物；也提供了本发明的组合物用于治疗至少一种局部疾病或障碍的方法和用途，以及包含本发明的组合物的试剂盒。

Description

用于局部给药的组合物
技术领域
本发明涉及包含过氧化苯甲酰或其衍生物和至少一种抗细菌剂和/或抗微生物剂的组合物和试剂盒。
背景技术
由于常规的药用抗生素用于医学、兽医学和农业目的的用途已经增加，已经存在致病菌的抗生素抗性株的并行出现。
单药或多药抗性的细菌的出现，可以源自遗传修饰，所述遗传修饰对与抗生素使用有关的选择压力做出响应。在最近的数十年中，抗生素的日益频繁的使用已经与在细菌基因池中产生的自发突变协同地起作用，以产生对当前的抗细菌治疗不敏感的不同的细菌菌株。
革兰氏阳性细菌是医院感染的一个主要原因。在医院中最常见的病原性分离物包括：肠球菌属某些种、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性的葡萄球菌和肺炎链球菌(参见，例如，Principles and Practice of Infectious Diseases，第4版.Mandell G L，Bennett J E，Dolin R，编.Churchill Livingstone，NewYork 1995)，它们中的许多菌株对一种或多种抗生素是抗性的。
万古霉素抗性的肠球菌属(VRE)某些种在医院场所正在变得日益常见。在1999年的前半年中，25.9％的来自加强医疗病房的肠球菌分离物是万古霉素抗性的；从1996年的16.6％和从1989年的0.4％增加至该值。VRE通常也具有对许多其它商业抗生素的抗性，所述抗生素包括β-内酰胺类和氨基糖苷类。因而，免疫受损的患者或具有延长的住院期的患者处于增加的获得VRE感染的风险中。抗生素抗性的问题不是肠球菌属某些种所独有的。已经分离出表现出抗生素抗性的、许多其它潜在地致病性的革兰氏阳性细菌菌株，包括甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素抗性的金黄色葡萄球菌(VRSA)、糖肽中间体敏感的金黄色葡萄球菌(GISA)、万古霉素抗性的MRSA(VR-MRSA)和青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)。象VRE一样，用于治疗这些生物的感染的治疗选择是有限的。
在抗生素抗性的感染的控制中，抗性转移是另一个复杂的因素。万古霉素抗性可以在体外从VRE转移至其它革兰氏阳性细菌，包括金黄色葡萄球菌。因而，抗性细菌(例如，VRE)在医院中的存在，不仅造成感染的风险，而且造成抗性生物的继续进化(例如，产生更多毒力的生物诸如VR-MRSA)。
需要开发抗细菌治疗的替代策略。例如，需要新的组合物和方法，它们用于治疗或预防由对当前形式的抗细菌治疗不敏感的细菌菌株造成的细菌感染。
发明内容
本发明提供了一种组合物，所述组合物包含：
-第一试剂，其包含过氧化苯甲酰或其衍生物；和
-第二试剂，其包含至少一种选自下述的抗生素化合物：假单胞菌酸、瑞他莫林(retapamulin)、夫西地酸及它们的衍生物。
在另一个方面，本发明提供了一种组合物，所述组合物由过氧化苯甲酰或其衍生物和假单胞菌酸、瑞他莫林、夫西地酸及它们的衍生物中的至少一种组成。
过氧化苯甲酰是由通过过氧化物基团相连的2个苯甲酰基组成的一种有机过氧化物，其具有下式：
Figure BDA00001952014400021
过氧化苯甲酰的衍生物包括、但不限于被在至少一个苯环上的1-5个取代基取代的式(1)化合物，所述取代基选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6环烷基。
术语“抗生素”药剂或化合物(与术语“抗细菌”化合物或药剂可互换地使用)包括可以改善或减慢细菌生长的化合物，也可以在它的范围内包括抗微生物剂、抗真菌剂、杀菌剂和化合物。
假单胞菌酸是最初从荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)NCIMB 10586分离出的外用抗生素，对包括MRSA在内的革兰氏阳性细菌是有效的。假单胞菌酸存在几种衍生物，包括假单胞菌酸A、B(具有在C8处的额外羟基)、C(具有在C10和C11之间的双键，而不是假单胞菌酸A的环氧化物)和D(具有在9-羟基-壬酸部分中的C4`和C5`处的双键)，它们具有分子式(2)、(3)、(4)和(5)。
Figure BDA00001952014400031
Figure BDA00001952014400041
莫匹罗星是几种假单胞菌酸的混合物，其中假单胞菌酸A占所述混合物的大于90％。在莫匹罗星中也存在假单胞菌酸B、假单胞菌酸C和假单胞菌酸D。莫匹罗星在低浓度是抑菌的，在高浓度是杀菌的。它在局部施用，并对包括MRSA在内的革兰氏阳性细菌是有效的。
瑞他莫林是一种外用截短侧耳素抗生素(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-6-乙烯基-5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代十氢-3a，9-丙烷并-3aH-环五[8]轮烯-8-基{[(1R，3S，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]硫烷基}乙酸酯)，其抑制细菌蛋白合成。本发明使用的瑞他莫林可以是合成的或半合成的。瑞他莫林的衍生物包括、但不限于其任意药学上可接受的盐。
夫西地酸是一种抑菌抗生素(2-[(1S，2S，5R，6S，7S，10S，11S，13S，14Z，15R，17R)-13-(乙酰氧基)-5，17-二羟基-2，6，10，11-四甲基四环[8.7.0.02，7.011，15]亚十七烷-14-基]-6-甲基庚-5-烯酸，具有分子式(6))，其通过阻止来自核糖体的延伸因子G(EF-G)的周转来抑制细菌蛋白合成。夫西地酸对诸如葡萄球菌物种和棒杆菌属物种等革兰氏阳性细菌是有效的。本发明使用的夫西地酸可以是合成的或半合成的，其源自绯红梭链孢(Fusidium coccineum)、拉曼毛霉(Mucor ramannianus)或Isaria kogana。夫西地酸的衍生物包括、但不限于：其任意药学上可接受的盐(例如夫西地酸钠)。
Figure BDA00001952014400051
本发明提供了一种组合物，所述组合物包含：由过氧化苯甲酰或其衍生物组成的第一试剂，和包括选自假单胞菌酸、瑞他莫林及它们的衍生物的化合物的第二试剂。
本发明另外提供了一种组合物，所述组合物包含：由过氧化苯甲酰或其衍生物组成的第一试剂，和包括选自瑞他莫林、夫西地酸及它们的衍生物的化合物的第二试剂。
本发明提供了一种组合物，所述组合物包含：过氧化苯甲酰或其衍生物以及至少一种假单胞菌酸衍生物。本发明提供了一种组合物，所述组合物包含：过氧化苯甲酰或其衍生物和夫西地酸或其衍生物。本发明提供了一种组合物，所述组合物包含：过氧化苯甲酰或其衍生物和瑞他莫林或其衍生物。
在有些实施方案中，本发明的组合物包含浓度为至少约0.5％w/w的过氧化苯甲酰。在其它实施方案中，本发明的组合物包含浓度为至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5或15％w/w的过氧化苯甲酰。在其它实施方案中，本发明的组合物包含浓度为约0.5至约15％w/w的过氧化苯甲酰。在其它实施方案中，本发明的组合物包含浓度为约0.5-14、1-10、2-10、1-8、1-5或0.5-2％w/w的过氧化苯甲酰。
在有些其它实施方案中，所述第二试剂包含至少一种假单胞菌酸衍生物。在其它实施方案中，所述第二试剂是莫匹罗星。在有些实施方案中，本发明的组合物包含浓度为至少约0.5％w/w的莫匹罗星。在其它实施方案中，本发明的组合物包含浓度为至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5或15％w/w的莫匹罗星。在其它实施方案中，本发明的组合物包含浓度为约0.5％至约5％的莫匹罗星。在其它实施方案中，本发明的组合物包含浓度为约0.5-14、1-10、2-10、1-8、1-5或0.5-2％w/w的莫匹罗星。
在有些其它实施方案中，本发明的组合物另外包含夫西地酸。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗局部病症的组合物，所述组合物包含：作为过氧化苯甲酰或其衍生物的第一试剂，和选自假单胞菌酸、瑞他莫林、夫西地酸或它们的衍生物的第二试剂。
本文使用的术语“局部病症”意在包括，在体表上显示的任意病症、疾病或障碍，所述体表例如皮肤或粘膜，诸如阴道、肛门、咽喉、眼和耳，包括覆盖哺乳动物受试者身体的任意组织，其由外部更薄的表皮(上皮组织)和内部更厚的真皮(结缔组织)组成，所述真皮锚定在皮下层上。应当指出，本发明的组合物或试剂盒意图用于在任意类型的皮肤区域上的皮肤病学用途，所述皮肤区域是外部暴露的区域(例如皮肤、头皮、毛发和指甲的区域)、内部皮肤区域诸如粘膜(例如在鼻孔、嘴唇、耳、性区和肛门周围和其上面的粘膜)或与被治疗的皮肤或粘膜区域紧密邻近的任意邻接区域，其中所述组合物和在所述组合物中包含的药剂可以通过任意类型的扩散机理达到皮肤区域或粘膜。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗或预防细菌感染(例如，抑制细菌的生长和/或杀死细菌的治疗)的组合物，所述组合物包含：作为过氧化苯甲酰或其衍生物的第一试剂，和选自假单胞菌酸、瑞他莫林、夫西地酸或它们的衍生物的第二试剂。
在有些实施方案中，所述细菌感染是药物抗性的细菌感染。
术语“细菌”表示所有原核生物，包括原核生物界中所有的门内的那些。该术语意在包括被认为是细菌的所有微生物，包括支原体属、衣原体属、放线菌属、链霉菌属和立克次体属。所有形式的细菌都被包括在这个定义中，包括球菌、杆菌、螺旋菌、球形体、原生质体等。在该术语内还包括革兰氏阴性或革兰氏阳性的原核生物。“革兰氏阴性”和“革兰氏阳性”表示革兰氏染色过程中的染色模式，这是本领域众所周知的(参见例如，Finegold和Martin，Diagnostic Microbiology，第6版，CV Mosby St.Louis，第13-15页(1982))。“革兰氏阳性细菌”是这样的细菌：其保留在革兰氏染色中使用的原始染料，导致染色的细胞在显微镜下通常显示深蓝色到紫色。“革兰氏阴性细菌”不保留在革兰氏染色中使用的原始染料，但是被复染剂染色。因此，革兰氏阴性细菌通常显示红色。在有些实施方案中，连续培养细菌。在有些实施方案中，细菌未经过培养，并存在于它们的天然环境中(例如，在伤口或感染部位处)，或从患者组织(例如，通过活组织检查)得到。细菌可以表现出病态生长或增殖。细菌的实例包括、但不限于选自下述细菌属的细菌细胞：沙门菌属(Salmonella)、志贺菌属(Shigella)、埃希氏菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、沙雷氏菌属(Serratia)、变形杆菌属(Proteus)、耶尔森菌属(Yersinia)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、爱德华菌属(Edwardsiella)、普罗威登斯菌属(Providencia)、克雷伯菌属(Klebsiella)、哈夫尼亚菌属(Hafnia)、爱文菌属(Ewingella)、克鲁沃菌属(Kluyvera)、摩根菌属(Morganella)、动性球菌属(Planococcus)、口腔球菌属(Stomatococcus)、微球菌属(Micrococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、弧菌属(Vibrio)、气单胞菌属(Aeromonas)、Plessiomonas、嗜血菌属(Haemophilus)、放线杆菌属(Actinobacillus)、巴斯德菌属(pasteurella)、支原体属(Mycoplasma)、尿素支原体(Ureaplasma)、立克次体属(Rickettsia)、考克斯体属(Coxiella)、罗克利马体菌属(Rochalimaea)、埃里希体属(Ehrlichia)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、气球菌属(Aerococcus)、兼性双球菌属(Gemella)、乳球菌属(Lactococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、片球菌属(Pedicoccus)、芽胞杆菌属(Bacillus)、棒杆菌属(Corynebacterium)、隐秘杆菌属(Arcanobacterium)、放线菌属(Actinomyces)、红球菌属(Rhodococcus)、利斯特菌属(Listeria)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、加德那菌属(Gardnerella)、奈瑟球菌属(Neisseria)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、弓形杆菌属(Arcobacter)、类杆菌属(Wolinella)、螺杆菌属(Helicobacter)、无色杆菌属(Achromobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、土壤杆菌属(Agrobacterium)、产碱菌属(Alcaligenes)、华丽单胞菌属(Chryseomonas)、丛毛平胞菌属(Comamonas)、艾肯菌属(Eikenella)、黄色单胞菌属(Flavimonas)、黄杆菌属(Flavobacterium)、摩拉克氏菌属(Moraxella)、寡源杆菌属(Oligella)、假单胞菌属(Pseudomonas)、斯瓦尼菌属(Shewanella)、威克氏菌属(Weeksella)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、博德特菌属(Bordetella)、弗朗西丝氏菌属(Franciesella)、布鲁杆菌属(Brucella)、军团病杆菌属(Legionella)、阿菲彼亚杆菌属(Afipia)、巴尔通体属(Bartonella)、鞘杆菌属(Calymmatobacterium)、心杆菌属(Cardiobacterium)、链杆菌属(Streptobacillus)、螺旋菌属(Spirillum)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、消化球菌属(Peptococcus)、八迭球菌属(Sarcinia)、粪球菌属(Coprococcus)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、活动弯曲杆菌属(Mobiluncus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、真细菌属(Eubacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、罗氏菌属(Rothia)、梭菌属(Clostridium)、拟杆菌属(Bacteroides)、卟啉菌属(Porphyromonas)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、梭杆菌属(Fusobacterium)、嗜胆菌属(Bilophila)、纤毛菌属(Leptotrichia)、类杆菌属(Wolinella)、氨基酸球菌属(Acidaminococcus)、巨球型菌属(Megasphaera)、韦荣氏球菌属(Veilonella)、诺卡氏菌属(Norcardia)、马杜拉放线菌属(Actinomadura)、拟诺卡氏菌属(Norcardiopsis)、链霉菌属(Streptomyces)、小多孢菌属(Micropolysporas)、高温放线菌属(Thermoactinomycetes)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、密螺旋体属(Treponema)、疏螺旋体属(Borrelia)、钩端螺旋体属(Leptospira)、痤疮丙酸杆菌(P.acnes)和衣原体。
本文使用的术语“微生物”表示任意的微生物物种或类型，包括、但不限于，细菌、古细菌、真菌、原生动物、支原体和寄生生物。
在一个方面，本发明提供了一种用于治疗至少一种与微生物或细菌(病原体)有关的疾病或障碍的组合物，所述组合物包含：作为过氧化苯甲酰或其衍生物的第一试剂，和选自假单胞菌酸、瑞他莫林、夫西地酸或它们的衍生物的第二试剂。在有些实施方案中，所述微生物选自下述的非限制性的列表：甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性的表皮葡萄球菌、万古霉素抗性的粪肠球菌、大肠杆菌、皮肤真菌和白色念珠菌。
这样的细菌病原体可以造成多种疾病和障碍，其范围从浅脓肿(例如，痂、麦粒肿、疖和其它局部脓肿)至深层感染(例如，骨髓炎、肺炎、心内膜炎、泌尿道感染、脓毒性关节炎、脑膜炎、手术后伤口感染、败血症和食物中毒)。例如，金黄色葡萄球菌是外科伤口的医院获得的(医院的)感染的一个主要原因，表皮葡萄球菌造成与内在医疗装置有关的感染(参见，例如，Silverstein等人，1990；Patti等人，1994；Dann等人，1994)。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗至少一种局部疾病或障碍的组合物，所述组合物包含：作为过氧化苯甲酰或其衍生物的第一试剂，和选自假单胞菌酸、瑞他莫林、夫西地酸或它们的衍生物的第二试剂。这样的局部疾病或障碍选自：原发性皮肤感染(例如传染性脓疱病、红癣)和继发性皮肤感染(例如感染伤口、烧伤、特应性皮炎、痤疮、银屑病)。
在有些实施方案中，所述局部病症是选自下述的疾病或障碍：痤疮、感染、炎症、瘙痒、银屑病、皮脂溢、接触性皮炎、皮肤癌、皮肤光老化、色素沉着、发红、酒渣鼻和它们的任意组合。
在另一个方面，本发明提供了组合物用于制备药剂的用途，所述组合物包含：作为过氧化苯甲酰或其衍生物的第一试剂，和选自假单胞菌酸、瑞他莫林、夫西地酸或它们的衍生物的第二试剂，所述药剂用于治疗至少一种局部疾病或障碍。在有些实施方案中，所述至少一种局部疾病或障碍选自：原发性皮肤感染和继发性皮肤感染。
在另一个方面，本发明包括治疗有此需要的受试者的局部病症的方法，所述方法包括：给所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含：作为过氧化苯甲酰或其衍生物的第一试剂，和选自假单胞菌酸、瑞他莫林、夫西地酸或它们的衍生物的第二试剂。
本文使用的术语“冶疗”表示，在下述方面之一是有效的、治疗量的本发明的组合物的施用：改善与疾病、障碍或病理学状况有关的不希望的征状；在这样的征状出现之前防止它们的出现；减慢疾病或障碍的进展；减慢疾病的恶化；延长减轻期的时间段开始；减慢在障碍的渐进性慢性阶段中造成的不可逆损伤；延迟所述渐进性阶段的发作；减轻严重性或治愈疾病或障碍；提高疾病感染的个体的存活率；或完全预防疾病发生(例如在通常易发疾病的个体中)，或上述两项或更多项的组合。
治疗可以另外包括：改善受试者的局部表面的外观，包括用本发明的组合物或试剂盒治疗的皮肤区域或粘膜的状况的任何可见的改善。所述改善可以作为皮肤或粘膜颜色、平滑度、均匀度、强度和在受试者的皮肤或膜区域上的损害或伤口的数目的任意变化而出现，所述变化可能是由于任意种类的皮肤病症或障碍，诸如在有些实施方案中，细菌、病毒或真菌感染等。
本发明的的组合物或制剂可以包括载体、佐剂和乳化剂或无毒的、非治疗性的、非免疫原性的稳定剂等。这样的稀释剂或载体的有效量是这样的量：其在组分的溶解度、生物活性等方面，可以有效地得到药学上可接受的制剂。
在有些实施方案中，本发明的组合物被配制成用于局部给药。局部制剂包括、但不限于：软膏剂、乳膏剂、洗剂、油、乳剂、凝胶、糊剂、乳剂、气雾剂、散剂、泡沫、洗剂、透皮贴剂和它们的任意组合。
根据本发明的局部制剂也可以包含皮肤病学的、化妆品的或药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中金属氧化物包被的活性剂微粒可以是例如分散的或悬浮的。包被的活性剂可以容易地分散或悬浮在这样的载体、稀释剂或赋形剂中，例如通过混合，以实现有效的分散或悬浮。如果必要的话，可以应用高剪切力，以促进在载体中的包被颗粒的快速且有效的混合。
在其它实施方案中，本发明的组合物的载体是下述形式：凝胶、乳膏剂、洗剂、清洁剂、饱和的垫、软膏剂、油、乳剂、糊剂、乳剂、气雾剂、散剂、泡沫、洗剂等。在其它实施方案中，本发明的组合物的载体是水包油乳膏剂。在其它实施方案中，分散相是基于水的，且包含水作为分散介质。
应当指出，本发明的组合物可以包含另外至少一种添加剂，诸如但不限于：湿润剂(例如丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇)、缓冲剂(例如柠檬酸水溶液、氢氧化铵溶液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液或碳酸盐缓冲液)、润滑剂(例如环甲基硅油、二甲硅油、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯或辛酸辛酯)、乳化剂(例如鲸蜡醇、硬脂酸甘油酯、PEG-75硬脂酸酯、Ceteth-20、Steareth-20、Bis-PEG/PPG-16/16PEG/PPG-16/16二甲硅油、脱水山梨糖醇单油酸酯或烷基多葡萄糖苷)、湿润剂(例如PCA酸钠、透明质酸钠、泛醇或乳酸钠)、安抚剂(例如天然的草药提取物诸如洋甘菊属花提取物、母菊、北美金镂梅、牛蒡根、山金车、山金车提取物、雪亚脂或真芦荟)、香料、剥落剂(例如聚乙烯、羟乙酸70％)、填充剂、抗刺激剂(例如尿囊素)、螯合剂(例如EDTA)、防腐剂(例如咪唑烷基脲、山梨酸钾、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或苯甲醇)、去污剂(例如聚山梨酯20、十二烷基硫酸钠或西曲氯铵)、着色剂、抗微生物剂(例如SD醇40或葡萄糖酸氯己定)、增稠剂(例如黄原胶、瓜尔胶、羧甲基纤维素、卡波姆或乙基纤维素)和它们的任意组合。
本文使用的术语“局部给药”意在包括，将本发明的组合物或试剂盒的组分局部地施用在受试者的皮肤或粘膜组织的表面上，而不诱导任何全身作用。
在该背景下，应当指出，可以根据任何治疗方案来施用本发明的组合物或试剂盒。例如，可以与本发明的组合物或试剂盒的任意其它试剂的施用并行地、顺序地、单独地或平行地施用每个试剂。本发明的组合物的每个试剂可以邻近任意其它皮肤治疗手术地施用。本发明的组合物或试剂盒的每个试剂可以独立地每天施用一次或几次(例如每天2次、3-10次)。
在有些实施方案中，所述制剂包括控释装置或组合物，其中在本发明的组合物中包含的一种或几种组分以延迟形式释放。
本发明的组合物可以配制成固体、半固体或液体形式，例如，悬浮液、气雾剂等或本领域技术人员已知的任意其它制剂。在有些实施方案中，所述组合物以适合单次施用精确剂量的单位剂型施用。根据希望的制剂，所述组合物也可以包括上面定义的药学上可接受的载体。
在本发明的有些其它实施方案中，本发明的组合物可以在包含在一起的所有组分的单个剂型中施用。
在本发明的上下文中使用的术语“施用”或它的其它语言形式是指，使试剂、药物、流体或其它物质接触身体的途径。所述组合物从进入部位运输至希望它发生作用的身体部位。根据本发明的一个实施方案，所述施用可以通过任何医学上可接受的方式来实现，所述方式适合本发明的组合物或其任意试剂，包括直肠的、阴道的、鼻的、局部的、透皮的或肠胃外的(包括皮下的、肌肉内的、滑膜内的、腹膜内的、真皮内的和静脉内的)施用。
在本发明的有些实施方案中，组合物可以提供为持续释放或限时释放制剂。载体或稀释剂可以包括本领域已知的任意持续释放材料，诸如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以使用微包囊。所述限时释放制剂可以提供在一天中立即释放和脉冲释放的组合物。选择稀释剂，从而不会影响本发明的组合物的生物活性。这样的稀释剂的实例是蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和汉克溶液。
本发明的组合物或其每种组分因而可以通过本领域已知的任何方式来施用，诸如口服的(包括经颊的和舌下的)、直肠的、阴道、鼻的、局部、透皮的或肠胃外的(包括皮下的、肌肉内的、静脉内的、滑膜内的、腹膜内的和真皮内的)施用。
本发明的组合物、方法和试剂盒可以单独使用，或与本领域技术人员已知的用于治疗上述疾病或障碍的其它治疗方法结合使用。这样的方法可以包括，但不限于：使用紫外线的光疗、激光疗法、冷冻疗法等。本发明的组合物的施用可以在其它这样的额外疗法之前、过程中或之后进行。另外，本发明的组合物可以与本领域技术人员已知的用于治疗上述疾病或障碍的其它治疗并行地施用。
在治疗用途中，本发明的组合物的组分的剂量和施用计划可能随下述因素而变化：组分，试剂，受体患者的年龄、体重和临床状况，和施用治疗的临床医师或从业人员的经验和判断，以及影响选择的剂量的其它因素。组合物的有效量是提供医学益处的量，所述医学益处由临床医师或其它有资格的观察者来记录。本发明允许预防性地或治疗性地施用本发明的组合物，或在辅助治疗或肿瘤辅助治疗的背景下施用。
当预防性地提供时，本发明的组合物可以在任何征状之前施用。药物组合物的预防性施用可以用于预防或抑制局部病症。本发明的组合物可以预防性地施用给患者，所述患者具有例如这样的病症的家族史。或者，可以将本发明的组合物施用给表现出局部疾病或障碍的不可见征状的患者，但是，这样的疾病或障碍可用非直接标志物(即在受试者的血液中发现的标志物)测得。当预防性地提供时，本发明的组合物的剂量可以减小至适当的预防性剂量。
当治疗性地提供时，可以在征状或局部疾病或障碍的指征开始时(或以后)施用本发明的组合物。
应当指出，本发明的组合物可以掺入任意种类的产品形式中，例如，但不限于：肥皂(包括液体肥皂和条状肥皂)、洗发水、护发素、淋浴凝胶(包括表皮脱落淋浴凝胶)、泡沫浴产品(例如凝胶、肥皂或洗剂)、乳浴、无肥皂的清洁剂(包括凝胶清洁剂、液体清洁剂和清洁条)、湿药巾、润肤露、身体喷雾剂、雾或凝胶、沐浴泡腾片剂(例如，气泡浴)、手和指甲乳膏、沐浴/淋浴凝胶、淋浴乳膏、脱毛乳膏、剃须产品(例如剃须乳膏、凝胶、泡沫或肥皂)、剃须后产品、剃须后湿润剂、防晒露、凝胶或油，处于乳膏、洗剂或饼形式的任意种类的化妆产品，和它们的任意组合，以及用于清洁身体、后清洁身体、对身体的化妆施用的任意其它产品，所述身体包括皮肤和毛发。
在其它实施方案中，本发明的组合物的至少一个试剂可以单独地、同时地或顺序地施用。
术语“顺序地施用”表示，有序地且连续地施用包含在单独的容器中的本发明的药物组合物或它们的组分。所述顺序施用可以间隔1、2或3天。例如，本发明的局部组合物可以每天施用1次、2次3次或更多。组合物的药剂的加入次序可以是任选的。根据有资格的护理人员给出的指导，使用本发明的组合物的治疗可以持续2、3、4、5、6、7天或更多。
因而，本发明另外提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括：
-第一容器，其包含本发明的组合物的至少一个试剂；
-第二容器，其包含本发明的组合物的至少一个试剂；和关于施用所述容器的说明书。
例如，说明书可以指示在非连贯天施用第一容器，和每天施用第二容器。
在另一个实施方案中，本发明的组合物的组分可以包含在多个(即超过2个)容器中。
在有些实施方案中，在第一容器和第二容器中的本发明的组合物的试剂是相同的。在其它实施方案中，在第一容器和第二容器中的本发明的组合物的试剂是不同的。为了容易贮存和施用，可以将本发明的组合物的相容试剂放入一个容器中，与所述组合物的其它试剂相分离。
根据本发明的有些实施方案，本发明的组合物的每个试剂被容纳在单独的容器中。在另一个实施方案中，将在特定天施用的所有试剂组合并储存在一个容器中，以便于使用和贮存。如果必要的话，为了稳定性目的，可以将容器冷冻储存，并在施用前融化，例如，通过在施用前1或2天放入冰箱中。
在另一个方面，本发明提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括至少一个容器，所述容器包含：作为过氧化苯甲酰或其衍生物的第一试剂，和选自假单胞菌酸、瑞他莫林、夫西地酸或它们的衍生物的第二试剂。
本文使用的术语“容器”表示，能够容纳本发明的组合物的至少一种组分的任意贮器。这样的容器可以是本领域技术人员已知的任意罐、瓶或盒，且可以由适合其中容纳的组分的任意材料制成，所述材料另外适合在任意种类的温度下短期和/或长期贮存。
在有些实施方案中，所述第一试剂和第二试剂被容纳在本发明的试剂盒的至少2个容器中。在其它实施方案中，本发明的试剂盒由双室容器组成，其中所述第一试剂和第二试剂被容纳在各室的每一个室中。在其它实施方案中，本发明的试剂盒是用于治疗选自原发性皮肤感染和继发性皮肤感染的至少一种疾病或障碍。
应当指出，可以以适合要治疗的皮肤区域或粘膜的任意特定病症的方式，形成本发明的组合物和/或试剂盒，其中选择它的成分、它们的浓度、制剂的类型和它的稠度、基于受试者状况的使用模式和时机、要治疗的皮肤的区域、不同治疗方案的存在和医学从业人员已知的其它因素。
在本发明的上下文中，术语“受试者”包括人和非人哺乳动物。
具体实施方式
为了理解本发明和观察在实践中可以如何实践它，现在将仅通过非限制性实施例来描述实施方案。
包含BPO和莫匹罗星的组合物的体外抗微生物性质
材料
过氧化苯甲酰(BP)：Aldrich目录号517909-100G(批号：27297LJ)。
莫匹罗星(MUP)：Teva(批号：83200210108)。
小牛血清：Aldrich目录号-500mL(批号：018K8406)。
媒介物：DMSO(Electron Microspy Science目录号13390，批号：090518，CSA#67-68-5)。
实验生物
甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(ATCC 33592)
凝固酶阴性的表皮葡萄球菌(临床分离物)
万古霉素抗性的粪肠球菌(ATCC 115992)
大肠杆菌(ATCC 25922)
白色念珠菌(ATCC 10231)
贮存
莫匹罗星：在4℃储存莫匹罗星粉末。在实验开始时，制备512μg/mL的储备溶液，并在4℃储存备用。
过氧化苯甲酰：在室温储存粉末化的过氧化苯甲酰。在即将进行每个实验重复之前，新鲜制备过氧化苯甲酰溶解在DMSO中的12％(w/v)溶液。在使用以后，抛弃溶液。购买过氧化苯甲酰，作为75％BP/25％水混合物。关于水混合物进行所有计算。
二甲基亚砜(DMSO)：在室温储存DMSO。
实验介质
对于所有细菌，在该研究中使用Muller Hinton培养液(MHB)：BD目录号211443，批号9097650。
对于所有细菌，在该研究中使用Muller Hinton琼脂(MHA)：BD目录号211438，批号7155220。
使用酵母葡萄糖培养液(Y/D B)来测试白色念珠菌
酵母葡萄糖培养液含有10g/L的酵母浸出物和10g/L的葡萄糖。酵母浸出物目录号BD 210933，批号8074851(2010-01-31期满)。葡萄糖目录号BD215530(批号6163169)。
使用酵母葡萄糖琼脂(Y/D A)来测试白色念珠菌
酵母葡萄糖琼脂含有10g/L的酵母浸出物和10g/L的葡萄糖和17g/L琼脂。琼脂目录号BD 214010(批号214010)。
方法
接种物的制备：
1.从冷冻的培养物得到实验生物(细菌或酵母)。
2.在实验前2天，将来自冷冻培养物保藏的一部分实验细菌划线，并在非选择性琼脂平板(例如TSA)上培养。然后在37℃±1℃温育平板过夜，并在使用前检查培养物的纯度。所有细菌菌落表现出相同的菌落形态和颜色。
3.在实验前1天，将来自上述平板的一部分实验生物接种进MHB中，并涡旋。在37℃±1℃温育大约18小时。
4.对于白色念珠菌(ATCC 10231)：在实验前1天，将来自上述平板的一部分实验生物接种进酵母/葡萄糖培养液中，并涡旋。
根据Kirby-Bauer大量稀释方法，进行细菌MIC测定。将细菌/酵母密度调节至大约107CFU/m；(大约OD6250.1±0.05)。
如下制备每种实验物或组合的储备溶液：将每种实验物加入MHB中，得到具有下述浓度的MHB/实验物混合物：过氧化苯甲酰＝在MHB中的6％，莫匹罗星＝在MHB中的256μg/mL。
组合1：
对于细菌：莫匹罗星＝256μg/mL，和在MHB中的0.0469％的BP
对于酵母：莫匹罗星＝256μg/mL，和在MHB中的0.0115％的BP
组合3：
对于细菌：莫匹罗星＝256μg/mL，和在MHB+10％小牛血清中的0.0469％的BP
对于酵母：莫匹罗星＝256μg/mL，和在MHB+10％小牛血清中的0.0115％的BP
将储备溶液加入实验系列的第一管中。从储备溶液开始，用额外的MHA溶液通过12个试管进行系列双倍稀释。一式三份地进行所有实验。为了对比，还制备了阴性对照管(无活性物，有细菌)和阳性对照管(无活性物，无细菌)。每个试管接受足够的细菌接种物，以产生大约105CFU/mL的起始群体。将所述试管在37℃±1℃温育大约24h，然后储存进行MIC：没有在3个副本中表现出可见生长晕(浊度)(通过肉眼评估)的最高稀释度(活性物的最低浓度)被视作MIC。
根据Kirby-Bauer大量稀释方法，进行细菌MBC测定。通过继代培养培养基的等分试样，所述培养基来自在适当的培养基(Muller Hinton琼脂)上没有表现出细菌生长晕的每个试管，测定MBC。将所述试管在37℃±1℃温育大约24h，然后对它们的MBC评分。没有在3个副本中表现出可见生长晕(浊度)(通过肉眼评估)的最高稀释度(活性物的最低浓度)被视作MBC。
结果
莫匹罗星MIC/MCB
Figure BDA00001952014400181
Figure BDA00001952014400182
●当与BP组合时，莫匹罗星对测试的所有细菌表现出增加的MIC效价。在测试的浓度，它对酵母、白色念珠菌是无效的。
●10％血清的存在会降低莫匹罗星和BP的组合的效力，但是与2种化合物在一起的总协同作用相比，该降低是不大的。
●针对葡萄球菌生物，观察到莫匹罗星和Mup+BP的灭菌酚活性，但是，10％血清的存在没有降低效价。
过氧化苯甲酰MIC(在DMSO中)
为了对比BPO和Mup的组合的效应的目的，测试了单独的BPO的MIC，如上文所示。结果给出在下文的表3中。从MIC结果可以看出，就大部分细菌而言，发现有效的BPO浓度高于在组合中的BPO浓度。
＊将BP溶解于DMSO中，使得这些浓度被包括在数据集中，尽管DMSO水平远远低于单独的DMSO抑制细菌/真菌时的水平(12.5％)。

Claims (19)

1.一种组合物，其包含：
第一试剂，所述第一试剂包含过氧化苯甲酰或其衍生物；和
第二试剂，所述第二试剂包含至少一种选自下述的化合物：假单胞菌酸、瑞他莫林、夫西地酸及它们的衍生物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述过氧化苯甲酰是在至少0.5％w/w的浓度。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述过氧化苯甲酰是在0.5％至15％w/w的浓度。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述第二试剂是假单胞菌酸或其衍生物。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述第二试剂包含至少一种假单胞菌酸衍生物。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中所述第二试剂是莫匹罗星。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中莫匹罗星是在至少0.5％w/w的浓度。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中莫匹罗星是在0.5％至5％w/w的浓度。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其另外包含夫西地酸。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其配制成用于局部给药。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗至少一种选自原发性皮肤感染和继发性皮肤感染的疾病或障碍。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗至少一种局部疾病或障碍。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述至少一种局部疾病或障碍选自：原发性皮肤感染和继发性皮肤感染。
14.一种治疗有此需要的受试者的局部病症的方法，所述方法包括：给所述受试者施用有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述局部病症选自至少一种疾病或障碍，所述至少一种疾病或障碍选自：原发性皮肤感染和继发性皮肤感染。
16.一种试剂盒，其包括至少一个容器，所述至少一个容器包含：作为过氧化苯甲酰或其衍生物的第一试剂和至少一种选自假单胞菌酸、瑞他莫林、夫西地酸或它们的衍生物的第二试剂。
17.根据权利要求16所述的试剂盒，其中所述第一试剂和第二试剂被容纳在至少2个容器中。
18.根据权利要求17所述的试剂盒，其由双室容器组成，其中所述第一试剂和第二试剂被容纳在所述室的每一个室中。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的试剂盒，其用于治疗至少一种局部疾病或障碍。
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