JP2013523630A - 局所投与用組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体と;プソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体から選択される少なくとも1種の抗生物質化合物とを含む組成物;少なくとも1種の局所疾患もしくは障害を治療する方法およびこれらの治療における本発明の組成物の使用、ならびに本発明の組成物を含むキットを提供する。
Description
本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体と少なくとも1種の抗菌剤および/または抗微生物剤とを含む組成物ならびにキットに関する。
医学、獣医学および農業目的で従来の医薬抗生物質の使用が増加してきているので、病原菌の抗生物質耐性株が同時に出現してきている。
単剤または多剤耐性菌の出現は、抗生物質の使用に伴う選択圧に応じた遺伝子修飾に起因し得る。ここ数十年にわたって、現在の抗菌剤治療に感受性でない異なる細菌株を生み出す細菌遺伝子プールで生じる自然突然変異に呼応して、ますます頻繁な抗生物質の使用が行われてきた。
グラム陽性菌は、院内感染の主な原因である。病院で最も一般的な病原性分離株には、その多くの株が1種または複数の抗生物質に耐性である、腸球菌(Enterococcus spp.)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌および肺炎球菌(Srreptococcus pneumoniae)が含まれる(例えば、Principles and Practice of Infectious Diseases、第4版、Mandell G L、Bennett J E、Dolin R編、Churchill Livingstone、New York 1995参照)。
バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)spp.は、病院環境でますます一般的になっている。1999年の上半期で、集中治療室からの腸球菌分離株の25.9%は、バンコマイシン耐性であり、1996年の16.6%および1989年の0.4%から増加していた。VREはまた、一般に、βラクタム系およびアミノグリコシド系を含む他の多くの市販されている抗生物質にも耐性である。したがって、免疫低下状態の患者または入院が長い患者は、VRE感染症になる危険性が高い。抗生物質耐性の問題は、腸球菌に特有のものではない。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)、グリコペプチド中間体感受性黄色ブドウ球菌(GISA)、バンコマイシン耐性MRSA(VR−MRSA)およびペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)を含む、抗生物質耐性を示す他の多くの潜在的に病原性のグラム陽性菌株が単離されてきた。VREのように、これらの生物による感染症を治療するための治療選択肢は限られている。
耐性伝達は、抗生物質耐性感染症の管理における別の悪化因子である。バンコマイシン耐性は、試験管内で、VREから黄色ブドウ球菌を含む他のグラム陽性菌に伝達し得る。したがって、病院内での耐性菌(例えば、VRE)の存在は、感染の危険性だけでなく、耐性生物の継続した進化(例えば、VR−MRSAなどのより病毒性の生物を作り出す)ももたらす。
抗菌剤治療の代替戦略を開発する必要性が存在する。例えば、現在の形の抗菌剤治療に非感受性の細菌株により引き起こされる細菌感染症を治療もしくは予防する新たな組成物および方法の必要性が存在する。
本発明は、
−過酸化ベンゾイルまたはその誘導体を含む第1剤と;
−プソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体から選択される少なくとも1種の抗生物質化合物を含む第2剤と
を含む組成物を提供する。
−過酸化ベンゾイルまたはその誘導体を含む第1剤と;
−プソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体から選択される少なくとも1種の抗生物質化合物を含む第2剤と
を含む組成物を提供する。
この態様の別のものでは、本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体の少なくとも1種とからなる組成物を提供する。
過酸化ベンゾイルの誘導体には、それだけに限らないが、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6シクロアルキルから選択される置換基により、ベンゼン環の少なくとも1個で1〜5個の置換により置換されている、式(1)の化合物が含まれる。
用語「抗生物質」剤または化合物(用語「抗菌」化合物または剤と互換的に使用される)は、細菌の増殖を改善または減速させることができる化合物を含み、その範囲内に、抗微生物、抗真菌、殺菌剤および化合物も含むことができる。
プソイドモン酸は、MRSAを含むグラム陽性菌に対して有効な、蛍光菌(Pseudomonas fluorescens)NCIMB10586から最初に単離された局所抗生物質である。分子式(2)、(3)、(4)および(5)を有する、プソイドモン酸A、B(C8に追加のヒドロキシ基を有する)、C(プソイドモン酸Aのエポキシドの代わりに、C10とC11との間に二重結合を有する)およびD(9−ヒドロキシ−ノナン酸部分のC4’およびC5’に二重結合を有する)を含むプソイドモン酸のいくつかの誘導体が存在する。
ムピロシンは、プソイドモン酸Aが混合物の90%超を構成する、数種のプソイドモン酸の混合物である。プソイドモン酸B、プソイドモン酸Cおよびプソイドモン酸Dもムピロシン中に存在する。ムピロシンは、低濃度で静菌性であり、高濃度で殺菌性である。ムピロシンは、局所的に使用され、MRSAを含むグラム陽性菌に対して有効である。
レタパムリンは、細菌タンパク質合成を阻害する、局所用プロイロムチリン抗生物質(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)−6−エテニル−5−ヒドロキシ−4,6,9,10−テトラメチル−1−オキソデカヒドロ−3a,9−プロパノ−3aH−シクロペンタ[8]アヌレン−8−イル{[(1R,3S,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]スルファニル}アセタート)である。本発明により利用されるレタパムリンは、合成または半合成であり得る。レタパムリンの誘導体には、それだけに限らないが、任意のその薬学的に許容される塩が含まれる。
フシジン酸は、リボソームの伸長因子G(EF−G)の代謝回転を阻害することにより、細菌タンパク質合成を阻害する、静菌性抗生物質(分子式(6)を有する、2−[(1S,2S,5R,6S,7S,10S,11S,13S,14Z,15R,17R)−13−(アセチルオキシ)−5,17−ジヒドロキシ−2,6,10,11−テトラメチルテトラシクロ[8.7.0.02,7.011,15]ヘプタデカン−14−イリデン]−6−メチルヘプタ−5−エン酸)である。フシジン酸は、ブドウ球菌属(Staphylococcus)の種およびコリネバクテリウム属(Corynebacterium)の種などのグラム陽性菌に対して有効である。本発明により利用されるフシジン酸は、合成またはフシジウム・コシネウム(Fusidium coccineum)、ムコール・ラマンニアヌス(Mucor ramannianus)もしくはイサリア・コガナ(Isaria kogana)から得られる半合成であり得る。フシジン酸の誘導体には、それだけに限らないが、任意のその薬学的に許容される塩(例えば、フシジン酸ナトリウムなど)が含まれる。
本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体からなる第1剤とプソイドモン酸、レタパムリンおよびこれらの誘導体から選択される化合物を含む第2剤とを含む組成物を提供する。
本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体からなる第1剤とレタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体から選択される化合物を含む第2剤とを含む組成物をさらに提供する。
本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体と少なくとも1種のプソイドモン酸誘導体とを含む組成物を提供する。本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体とフシジン酸またはその誘導体とを含む組成物を提供する。本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体とレタパムリンまたはその誘導体とを含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約0.5%w/wの濃度の過酸化ベンゾイルを含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5または15%w/wの濃度の過酸化ベンゾイルを含む。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、約0.5〜約15%w/wの間の濃度の過酸化ベンゾイルを含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、約0.5〜14、1〜10、2〜10、1〜8、1〜5または0.5〜2%w/wの間の濃度の過酸化ベンゾイルを含む。
いくつかの他の実施形態では、前記第2剤は、少なくとも1種のプソイドモン酸誘導体を含む。他の実施形態では、前記第2剤は、ムピロシンである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約0.5%w/wの濃度のムピロシンを含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5または15%w/wの濃度のムピロシンを含む。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、約0.5%〜約5%の間の濃度のムピロシンを含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、約0.5〜14、1〜10、2〜10、1〜8、1〜5または0.5〜2%w/wの間の濃度のムピロシンを含む。
いくつかの他の実施形態では、本発明の組成物は、フシジン酸をさらに含む。
さらなる態様では、本発明は、局所状態を治療するための、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第1剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第2剤とを含む組成物を提供する。
本明細書で使用する用語「局所状態」とは、皮下層に固定された、外側のより薄い上皮(上皮組織)および内側のより厚い真皮(結合組織)からなる哺乳動物被験体の体を覆う任意の組織を含む、膣、肛門、咽頭、目および耳などの、皮膚または粘膜などの体表面に現れる、任意の状態、疾患または障害を含むことを意図している。本発明の組成物またはキットは、外部暴露領域(例えば、皮膚、頭皮、毛および爪の領域など)、粘膜などの内部皮膚領域(例えば、鼻孔、唇、耳、陰部および肛門の、周りおよび上の粘膜など)または治療する皮膚もしくは粘膜に近接した任意の近接領域である、任意の種類の皮膚領域への皮膚科学的使用を意図されており、ここでは前記組成物および前記組成物に含まれる剤は、任意の種類の拡散機構を通して、皮膚領域または粘膜に到達することができることに留意すべきである。
さらなる態様では、本発明は、細菌感染症を治療または予防する(例えば、細菌の増殖を阻害する/または細菌を死滅させる治療)ための、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第1剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第2剤とを含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、前記細菌感染症は、薬剤耐性菌感染症である。
用語「細菌(複数)」および「細菌(単数)」とは、原核生物界の全ての門を含む全原核生物を指す。この用語は、マイコプラズマ属(Mycoplasma)、クラミジア属(Chlamydia)、アクチノミセス属(Actinomyces)、ストレプトミセス属(Streptomyces)およびリケッチア属(Rickettsia)を含む細菌とみなされる全微生物を含むことを意図している。球菌、桿菌、スピロヘータ、スフェロプラスト、プロトプラスト等を含む全ての形状の細菌がこの定義に含まれる。グラム陰性またはグラム陽性の原核生物もこの用語に含まれる。「グラム陰性」および「グラム陽性」とは、当技術分野で周知のグラム染色法による染色パターンを指す(例えば、FinegoldおよびMartin、Diagnostic Microbiology、第6版、CV Mosby St.Louis、13〜15頁(1982)参照)。「グラム陽性菌」は、グラム染色で使用される一次色素を保持する細菌であり、染色された細胞は一般的に顕微鏡下で暗青色から紫色に見える。「グラム陰性菌」は、グラム染色で使用される一次色素を保持しないが、対比染色により染色される。したがって、グラム陰性菌は、一般的に赤色に見える。いくつかの実施形態では、細菌は、連続培養される。いくつかの実施形態では、細菌は、無培養で、その自然の環境下で存在する(例えば、創傷もしくは感染の部位で)、または患者組織から得られる(例えば、生検を通して)。細菌は、病的成長または増殖を示すことができる。細菌の例には、それだけに限らないが、サルモネラ属(Sarmonella)、赤痢菌属(Shigella)、大腸菌属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、エルシニア属(Yersinia)、シトロバクター属(Citrobacter)、エドワージエラ属(Edwardsiella)、プロビデンシア属(Providencia)、クレブシエラ属(Klebsiella)、ハフニア属(Hafnia)、エウィンゲラ属(Ewingella)、クライベラ属(Kluyvera)、モルガネラ属(Morganella)、プラノコッカス属(Planococcus)、ストマトコッカス属(Stomatococcus)、ミクロコッカス属(Micrococcus)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)、ビブリオ属(Vibrio)、エロモナス属(Aeromonas)、プレジオモナス属(Plesiomonas)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、アクチノバチルス属(Actinobacillus)、パスツレラ属(Pasteurella)、マイコプラズマ属(Mycoplasma)、ウレアプラズマ属(Ureaplasma)、リケッチア属(Rickettsia)、コクシエラ属(Coxiella)、ロシャリメア属(Rochalimaea)、エーリキア属(Ehrlichia)、連鎖球菌属(Streptococcus)、腸球菌属(Enterococcus)、アエロコッカス属(Aerococcus)、ゲメラ属(Gemella)、ラクトコッカス属(Lactococcus)、ロイコノストック属(Leuconostoc)、ペディオコッカス属(Pediococcus)、バチルス属(Bacillus)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)、アルカノバクテリウム属(Arcanobacterium)、アクチノミセス属(Actinomyces)、ロドコッカス属(Rhodococcus)、リステリア属(Listeria)、エリジペロトリックス属(Erysipelothrix)、ガードネレラ属(Gardnerella)、ナイセリア属(Neisseria)、カンピロバクター属(Campylobacter)、アーコバクター属(Arcobacter)、ウォリネラ属(Wolinella)、ヘリコバクター属(Helicobacter)、アクロモバクター属(Achromobacter)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、アグロバクテリウム属(Agrobacterium)、アルカリゲネス属(Alcaligenes)、クリセオモナス属(Chryseomonas)、コマモナス属(Comamonas)、エイケネラ属(Eikenella)、フラビモナス属(Flavimonas)、フラボバクテリウム属(Flavobacterium)、モラクセラ属(Moraxella)、オリゲラ属(Oligella)、シュードモナス属(Pseudomonas)、シュワネラ属(Shewanella)、ウィークセラ属(Weeksella)、ザントモナス属(Xanthomonas)、ボルデテラ属(Bordetella)、フランシセラ属(Francisella)、ブルセラ属(Brucella)、レジオネラ属(Legionella)、アフピア属(Afipia)、バルトネラ属(Bartonella)、カリマトバクテリウム属(Calymmatobacterium)、カルジオバクテリウム属(Cardiobacterium)、ストレプトバチルス属(Streptobacillus)、スピリルム属(Spirillum)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)、ペプトコッカス属(Peptococcus)、サルシナ属(Sarcina)、コプロコッカス属(Coprococcus)、ルミノコッカス属(Ruminococcus)、プロピオニバクテリウム属(Propionibacterium)、モビルンカス属(Mobiluncus)、ビフィドバクテイルム属(Bifidobacterium)、ユーバクテリウム属(Eubacterium)、ラクトバチルス属(Lactobacillus)、ロチア属(Rothia)、クロストリジウム属(Clostridium)、バクテロイデス属(Bacteroides)、ポルフィロモナス属(Porphyromonas)、プレボテラ属(Prevotella)、フソバクテリウム属(Fusobacterium)、バイロフィラ属(Bilophila)、レプトトリキア属(Leptotrichia)、ウォリネラ属(Wolinella)、アシダミノコッカス属(Acidaminococcus)、メガスフェラ属(Megasphaera)、ベイロネラ属(Veillonella)、ノカルジア属(Nocardia)、アクチノマヅラ属(Actinomadura)、ノカルジオプシス属(Nocardiopsis)、ストレプトミセス属(Streptomyces)、ミクロポリスポラ属(Micropolyspora)、サーモアクチノミセス属(Thermoactinomyces)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、トレポネーマ属(Treponema)、ボレリア属(Borrelia)、レプトスピラ属(Leptospira)、アクネ菌およびクラミジアを含む群から選択される細菌の属の細菌細胞が含まれる。
本明細書で使用する用語「微生物」とは、それだけに限らないが、細菌、古細菌、真菌、原生動物、マイコプラズマおよび寄生生物を含む任意の種または種類の微生物を指す。
この態様の1つでは、本発明は、微生物または細菌(病原体)に関連する少なくとも1種の疾患または障害を治療するための、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第1剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第2剤とを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記微生物は、以下の非限定的な一覧から選択される:メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性表皮ブドウ球菌、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、大腸菌(Escherichia coli)、皮膚糸状菌およびカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)。
このような病原性細菌は、表在性膿瘍(例えば、おでき、麦粒腫、フルンケルおよび他の限局性膿瘍)から深在性感染症(例えば、骨髄炎、肺炎、心内膜炎、尿路感染症、化膿性関節炎、髄膜炎、術後創傷感染症、敗血症および食中毒)に及ぶ多種多様な疾患および障害を引き起こし得る。例えば、黄色ブドウ球菌は、手術創の病院で得られる(院内)感染症の主な原因であり、表皮ブドウ球菌は、留置用医療機器に関連する感染症を引き起こす(例えば、Silverstein等、1990;Patti等、1994;Dann等、1994参照)。
この態様の別のものでは、本発明は、少なくとも1種の局所疾患または障害を治療するための、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第1剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第2剤とを含む組成物を提供する。このような局所疾患または障害は、一次皮膚感染症(例えば、伝染性膿痂疹、紅色陰癬など)および二次皮膚感染症(例えば、感染創、熱傷、アトピー性皮膚炎(atopic dermatitis)、座瘡、乾癬など)から選択される。
いくつかの実施形態では、局所状態は、座瘡、感染症、炎症、掻痒症、乾癬、脂漏症、接触性皮膚炎、皮膚がん、皮膚光老化、色素沈着、発赤、酒さおよびこれらの任意の組み合わせから選択される疾患または障害である。
さらなる態様では、本発明は、少なくとも1種の局所疾患または障害を治療するための医薬品を調製するための、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第1剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第2剤とを含む組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、前記少なくとも1種の局所疾患または障害は、一次皮膚感染症および二次皮膚感染症から選択される。
別の態様では、本発明は、有効量の過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第1剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第2剤とを含む組成物を、被験体に投与するステップを含む、それを必要とする被験体の局所状態を治療する方法を含む。
本明細書で使用する用語「治療」とは、以下の1つで有効な、治療量の本発明の組成物の投与を指す:疾患、障害もしくは病理学的状態に伴う望ましくない症状を回復させる;このような症状が起こる前にこのような症状の発現を予防するのに有効である;疾患もしくは障害の進行を減速させるのに有効である;疾患の悪化を減速させるのに有効である;寛解期間の時間開始を延長するのに有効である;障害の進行性慢性期に引き起こされる不可逆的損傷を減速させるのに有効である;前記進行の開始を遅延させるのに有効である;重症度を減らすまたは疾患もしくは障害を治癒させるのに有効である;疾患に感染した個体の生存率を改善するのに有効である;あるいは疾患が一斉に生じるのを防ぐのに有効である(例えば、一般的に疾患になりやすい個体において)あるいは上記の2つ以上の組み合わせ。
治療は、本発明の組成物もしくはキットにより治療される皮膚領域または粘膜の状態の任意の可視的改善を含む、被験体の局所表面の外観を改善することをさらに含むことができる。改善は、いくつかの実施形態においては細菌、ウイルスもしくは真菌感染症等などの任意の種類の皮膚状態または障害が原因であり得る、被験体の皮膚または膜領域上の、皮膚もしくは粘膜の色、滑らかさ、均一性、病変もしくは創傷の程度、強度および数の任意の変化として現れ得る。
本発明の組成物または製剤は、担体、アジュバントおよび乳化剤、または無毒性、非治療的、非免疫原性安定剤などを含むことができる。このような希釈剤または担体の有効量は、成分の溶解度、生物活性などの点から薬学的に許容される製剤を得るのに有効な量であろう。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、局所投与用に製剤化される。局所製剤には、それだけに限らないが、軟膏、クリーム、ローション、オイル、エマルジョン、ゲル、ペースト、乳、エアロゾル、粉末、泡、洗浄剤、経皮パッチおよびこれらの任意の組み合わせが含まれる。
本発明による局所製剤はまた、金属酸化物被覆活性剤微粒子が、例えば、分散または懸濁され得る、皮膚科学的化粧用もしくは薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含むことができる。被覆活性剤を、例えば、混合により、このような担体、希釈剤もしくは賦形剤に容易に分散または懸濁させて、有効な分散液または懸濁液を得ることができる。必要であれば、高せん断力を印加して、担体中での被覆粒子の速く効率的な混合を促進することができる。
他の実施形態では、本発明の組成物の担体は、ゲル、クリーム、ローション、クレンザー、飽和パッド、軟膏、オイル、エマルジョン、ペースト、乳、エアロゾル、粉末、泡、洗浄剤等の形である。他の実施形態では、本発明の組成物の担体は、水中油型クリームである。なおさらなる実施形態では、分散相は、水性であり、分散媒として水を含む。
本発明の組成物は、それだけに限らないが、湿潤剤(例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど)、緩衝剤(例えば、クエン酸水溶液、水酸化アンモニウム溶液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液もしくは炭酸緩衝液など)、潤滑剤(例えば、シクロメチコン、ジメチコン、ヒマシ油、ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドもしくはオクタン酸オクチルなど)、乳化剤(例えば、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸PEG−75、セテス−20、ステアレス−20、ビス−PEG/PPG−16/16 PEG/PPG−16/16ジメチコン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアルキルポリグルコシドなど)、保湿剤(例えば、PCAナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、パンテノールもしくは乳酸ナトリウムなど)、緩和剤(soothing agent)(例えば、ローマンカモミール(Anthemis Nobilis)花エキス、ジャーマンカモミール(Chamomilla Recutita)、アメリカマンサク(Hamamelis Virginiana)、ゴボウ根、アルギレリン、アルニカ・モンタナ(Arnica Montana)エキス、シアバターもしくはアロエベラなどの天然ハーブエキスなど)、香料、剥脱剤(例えば、ポリエチレン、70%グリコール酸など)、充填剤、抗刺激剤(例えば、アラントインなど)、キレート化剤(例えば、EDTAなど)、保存剤(例えば、イミダゾリジニル尿素、ソルビン酸カリウム、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベンもしくはベンジルアルコールなど)、洗剤(例えば、ポリソルベート20、ドデシル硫酸ナトリウムもしくは塩化セトリモニウムなど)、着色剤、抗微生物剤(例えば、SDアルコール40もしくはグルコン酸クロルヘキシジンなど)、増粘剤(例えば、キサンタンガム、グアーガム、カルボキシメチルセルロース、カルボマーもしくはエチルセルロースなど)およびこれらの任意の組み合わせなどのさらなる少なくとも1種の添加剤を含むことができることに留意すべきである。
本明細書で使用する用語「局所投与」とは、いかなる全身効果も誘発することのない、被験体の皮膚または粘膜組織表面上への、本発明の組成物またはキットの成分の局所性の投与を含むことが意図されている。
本文脈では、本発明の組成物またはキットを、任意の治療プロファイルにしたがって投与することができることに留意すべきである。例えば、各剤を、本発明の組成物またはキットの他の任意の剤の投与と同時に、連続的に、別々にまたは並行して投与することができる。本発明の組成物の各剤を、他の任意の皮膚治療手順に隣接して投与することができる。本発明の組成物またはキットの各剤を、1日に1回または数回(例えば、1日に2回、3回から10回)単独で投与することができる。
いくつかの実施形態では、製剤は、本発明の組成物に含まれる成分の1種または数種が遅延して放出されている、制御放出装置または組成物を含む。
本発明の組成物は、固体、半固体、もしくは例えば、懸濁液、エアロゾルなどの液体形状、または当業者に既知の他の任意の製剤に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形で投与される。組成物はまた、所望の製剤に応じて、上で定義した薬学的に許容される担体を含むことができる。
本発明のいくつかの他の実施形態では、本発明の組成物を、全成分を一緒に含む単一剤形で投与することができる。
本明細書の文脈で使用する用語「投与」またはその他の言語形は、剤、薬物、流体または他の物質が体と接触する経路に関する。組成物は、入口部位から、作用が起こることが望まれる体の部分へ輸送される。本発明の一実施形態によると、前記投与は、直腸、膣内、経鼻、局所、経皮または非経口(皮下、筋肉内、関節滑液嚢内、腹腔内、皮内および静脈内を含む)投与を含む、本発明の組成物またはその任意の剤に適した任意の医学的に許容される手段を通して達成することができる。
本発明のいくつかの実施形態では、組成物を、徐放性または持効性製剤として提供することができる。担体または希釈剤は、単独でもしくはワックスと混合して、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で既知の任意の徐放性材料を含むことができる。マイクロカプセル化を使用することもできる。持効性製剤は、一日中即時およびパルス放出の組成物を提供することができる。希釈剤は、本発明の組成物の生物活性に影響を及ぼさないよう選択される。このような希釈剤の例には、蒸留水、生理食塩水、リンガー液、ブドウ糖液およびハンクス液がある。
したがって、本発明の組成物またはその各成分を、経口(頬側および舌下を含む)、直腸、膣内、経鼻、局所、経皮または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、関節滑液嚢内、腹腔内および皮内を含む)投与などの当技術分野で既知の任意の手段により投与することができる。
本発明の組成物、方法およびキットは、上記疾患または障害を治療するために、単独で、または当業者に既知の他の治療法と合わせて使用することができる。このような方法には、それだけに限らないが、紫外線による光線療法、レーザー療法、凍結療法等が含まれ得る。本発明の組成物の投与は、このような他の追加の療法前、中または後に行うことができる。さらに、本発明の組成物を、上記疾患または障害を治療するために、当業者に既知の他の治療と同時に投与することができる。
治療適用では、本発明の組成物の成分の用量および投与計画は、成分、剤、受容患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を投与する臨床医もしくは開業医の経験および判断、ならびに選択される用量に影響を及ぼす他の因子に応じて変化し得る。有効量の組成物は、臨床医または他の適当な観察者により認められる医学的有益性を提供するものである。本発明は、予防的にもしくは治療的に、またはアジュバントもしくはネオアジュバント療法と関連して、本発明の組成物の投与を可能にする。
予防的に提供する場合、本発明の組成物を、任意の症状に先立って投与することができる。医薬組成物の予防的投与は、局所状態を予防または抑制するのに役立ち得る。本発明の組成物を、例えば、このような状態の家族歴を有する患者に予防的に投与することができる。あるいは、本発明の組成物の投与を、局所疾患または障害の目に見える症状を示していない患者に投与することができるが、このような疾患または障害は、非直接的マーカー(すなわち、被験体の血液中に見られるマーカー)で測定可能である。予防的に提供する場合、本発明の組成物の投与量を、適当な予防的用量に減らすことができる。
治療的に提供する場合、本発明の組成物を、局所疾患もしくは障害の症状または徴候の発症時(または後)に投与することができる。
本発明の組成物を、それだけに限らないが、液体および固形石鹸を含む石鹸、シャンプー、ヘアコンディショナー、剥脱性シャワーゲルを含むシャワーゲル、発泡性浴用剤(例えば、ゲル、石鹸もしくはローション)、ミルクバス、ゲルクレンザー、液体クレンザーおよびクレンジングバーを含むソープレスクレンザー、ウエットティッシュ、ボディローション、ボディスプレー、ミストもしくはゲル、浴用発泡錠(例えば、泡立て溶剤)、ハンドおよびネイルクリーム、バス/シャワーゲル、シャワークリーム、脱毛クリーム、シェービング製品、例えば、シェービングクリーム、ゲル、泡もしくは石鹸、アフターシェーブ、アフターシェーブ保湿液、日焼け止めローション、ゲルもしくはオイル、任意の種類のクリーム、ローションもしくはケーク形のメイクアップ用製品、およびこれらの任意の組み合わせ、ならびに皮膚および毛を含む体への洗浄、洗浄後、メイクアップ施用のために使用される他の任意の製品などの任意の種類の製品形に組み込むことができることに留意すべきである。
他の実施形態では、本発明の組成物の少なくとも1種の剤を、同時にまたは連続的に、別々に投与することができる。
用語「連続的に投与される」とは、別々の容器に含まれる本発明の医薬組成物またはその成分の規則正しい逐次投与を指す。前記連続投与は、1日、2日または3日離れていてもよい。例えば、本発明の局所組成物を、1日に1回、2回、3回またはそれ以上適用することができる。組成物の剤の添加の順序は、任意であり得る。本発明の組成物による治療は、適当な介護者により与えられる指示にしたがって、2日、3日、4日、5日、6日、7日またはそれ以上継続され得る。
したがって、本発明は、
−本発明の組成物の少なくとも1種の剤を含む第1容器と;
−本発明の組成物の少なくとも1種の剤を含む第2容器と;前記容器を投与するための説明書と
を含むキットをさらに提供する。
−本発明の組成物の少なくとも1種の剤を含む第1容器と;
−本発明の組成物の少なくとも1種の剤を含む第2容器と;前記容器を投与するための説明書と
を含むキットをさらに提供する。
例えば、説明書は、非連続日の第1容器の投与および毎日の第2容器の投与を指示することができる。
さらなる実施形態では、本発明の組成物の成分は、複数、すなわち、2個以上の容器に含まれていてもよい。
いくつかの実施形態では、第1および第2容器中の本発明の組成物の剤は、同一である。他の実施形態では、第1および第2容器中の本発明の組成物の剤は、異なる。保管および投与をしやすくするために、本発明の組成物の適合性の剤を、前記組成物の他の剤とは離して、1個の容器に入れることができる。
本発明のいくつかの実施形態によると、本発明の組成物の各剤は、別々の容器に含まれている。別の実施形態では、使用および保管をしやすくするために、特定日に投与するための全ての剤は、合わせて、1個の容器で保管される。安定性のために必要であれば、容器を冷凍保管して、例えば、投与1日または2日前に冷蔵庫に入れることにより、投与前に解凍することができる。
別の態様では、本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第1剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第2剤とを含む少なくとも1個の容器を含むキットを提供する。
本明細書で使用する用語「容器」とは、本発明の組成物の少なくとも1種の成分を入れることができる任意の入れ物を指す。このような容器は、当業者に既知の任意のジャー、バイアルまたは箱であってよく、中に含まれる成分に適しており、さらに任意の種類の温度下での短期および/または長期保管に適している任意の材料でできていてよい。
いくつかの実施形態では、前記第1および第2剤は、本発明のキット中の少なくとも2個の容器に含まれている。他の実施形態では、本発明のキットは、前記第1および第2剤がチャンバーの各々に含まれている、二重チャンバー容器から構成される。他の実施形態では、本発明のキットは、一次皮膚感染症および二次皮膚感染症から選択される少なくとも1種の疾患または障害の治療で使用するためのものである。
本発明の組成物および/またはキットを、成分、濃度、製剤の種類および一貫性、被験体の状態に基づいた使用の様式およびタイミング、治療する皮膚の領域、異なる治療レジメンの存在、ならびに医師に既知の他の因子を選択することにより、治療する皮膚領域または粘膜の特定の状態に適するように形成することができることに留意すべきである。
本発明の文脈中の用語「被験体」には、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物が含まれる。
本発明を理解し、実際にそれをどのように実施することができるのか理解するために、ここで単なる非限定的な例によって実施形態を説明する。
BPOおよびムピロシンを含む組成物の試験管内抗微生物特性
材料
過酸化ベンゾイル(BP):Aldrichカタログ番号517909−100G(ロット番号:27297LJ)。
ムピロシン(MUP):Teva(ロット番号:83200210108)。
子ウシ血清:Aldrichカタログ番号−500mL(ロット番号:018K8406)。
媒体:DMSO(Electron Microspy Scienceカタログ番号13390、ロット番号:090518、CSA番号67−68−5)。
材料
過酸化ベンゾイル(BP):Aldrichカタログ番号517909−100G(ロット番号:27297LJ)。
ムピロシン(MUP):Teva(ロット番号:83200210108)。
子ウシ血清:Aldrichカタログ番号−500mL(ロット番号:018K8406)。
媒体:DMSO(Electron Microspy Scienceカタログ番号13390、ロット番号:090518、CSA番号67−68−5)。
試験生物
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(ATCC33592)
コアグラーゼ陰性表皮ブドウ球菌(臨床分離株)
バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス(ATCC115992)
大腸菌(ATCC25922)
カンジダ・アルビカンス(ATCC10231)
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(ATCC33592)
コアグラーゼ陰性表皮ブドウ球菌(臨床分離株)
バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス(ATCC115992)
大腸菌(ATCC25922)
カンジダ・アルビカンス(ATCC10231)
保管
ムピロシン:ムピロシン粉末は4℃で保管した。実験の初めに512μg/mLのストック溶液を作成し、使用するまで4℃で保管した。
過酸化ベンゾイル:粉末化過酸化ベンゾイルは室温で保管した。DMSO中に溶解させた過酸化ベンゾイルの12%(w/v)溶液を、各実験反復直前に新たに作成した。使用後に溶液を廃棄した。過酸化ベンゾイルは、75%BP/25%水混合物として購入した。全計算は、水混合物について計算した。
ジメチルスルホキシド(DMSO):DMSOは室温で保管した。
ムピロシン:ムピロシン粉末は4℃で保管した。実験の初めに512μg/mLのストック溶液を作成し、使用するまで4℃で保管した。
過酸化ベンゾイル:粉末化過酸化ベンゾイルは室温で保管した。DMSO中に溶解させた過酸化ベンゾイルの12%(w/v)溶液を、各実験反復直前に新たに作成した。使用後に溶液を廃棄した。過酸化ベンゾイルは、75%BP/25%水混合物として購入した。全計算は、水混合物について計算した。
ジメチルスルホキシド(DMSO):DMSOは室温で保管した。
試験培地
本試験では、全細菌について、ミューラーヒントンブロス(MHB)を使用した:BDカタログ番号211443、ロット番号9097650。
本試験では、全細菌について、ミューラーヒントン寒天培地(MHA)を使用した:BDカタログ番号211438、ロット番号7155220。
カンジダ・アルビカンスを試験するためにイーストデキストロースブロス(Y/D B)を使用した。
イーストデキストロースブロスは、酵母エキス10g/Lおよびデキストロース10g/Lを含んでいる。酵母エキスカタログ番号BD210933、ロット番号8074851(2010年1月31日失効)。デキストロースカタログ番号BD215530(ロット番号6163169)。
カンジダ・アルビカンスを試験するためにイーストデキストロース寒天培地(Y/D A)を使用した。
イーストデキストロース寒天培地は、酵母エキス10g/Lおよびデキストロース10g/Lおよび寒天17g/Lを含んでいる。寒天カタログ番号BD214010(ロット番号214010)。
本試験では、全細菌について、ミューラーヒントンブロス(MHB)を使用した:BDカタログ番号211443、ロット番号9097650。
本試験では、全細菌について、ミューラーヒントン寒天培地(MHA)を使用した:BDカタログ番号211438、ロット番号7155220。
カンジダ・アルビカンスを試験するためにイーストデキストロースブロス(Y/D B)を使用した。
イーストデキストロースブロスは、酵母エキス10g/Lおよびデキストロース10g/Lを含んでいる。酵母エキスカタログ番号BD210933、ロット番号8074851(2010年1月31日失効)。デキストロースカタログ番号BD215530(ロット番号6163169)。
カンジダ・アルビカンスを試験するためにイーストデキストロース寒天培地(Y/D A)を使用した。
イーストデキストロース寒天培地は、酵母エキス10g/Lおよびデキストロース10g/Lおよび寒天17g/Lを含んでいる。寒天カタログ番号BD214010(ロット番号214010)。
方法
接種材料の調製:
1.凍結培養物から試験生物(細菌または酵母)を得た。
2.実験の2日前、凍結培養物収集物からの試験細菌の一部を線状接種(streak)し、非選択的寒天平板上(例えば、TSA)で培養した。次いで、平板を37℃±1℃で一晩インキュベートし、使用前に培養物の純度を試験した。全細菌コロニーが、同一のコロニー形態および色を示した。
3.実験の前日、上記平板から試験生物の一部をMHBに接種し、ボステックスした。37℃±1℃で約18時間インキュベートした。
4.カンジダ・アルビカンス(ATCC10231)について:実験の前日、上記平板から試験生物の一部をイースト/デキストロースブロスに接種し、ボルテックスした。
接種材料の調製:
1.凍結培養物から試験生物(細菌または酵母)を得た。
2.実験の2日前、凍結培養物収集物からの試験細菌の一部を線状接種(streak)し、非選択的寒天平板上(例えば、TSA)で培養した。次いで、平板を37℃±1℃で一晩インキュベートし、使用前に培養物の純度を試験した。全細菌コロニーが、同一のコロニー形態および色を示した。
3.実験の前日、上記平板から試験生物の一部をMHBに接種し、ボステックスした。37℃±1℃で約18時間インキュベートした。
4.カンジダ・アルビカンス(ATCC10231)について:実験の前日、上記平板から試験生物の一部をイースト/デキストロースブロスに接種し、ボルテックスした。
Kirby−Bauerマクロ希釈法にしたがって、細菌MIC測定を行った。細菌/酵母密度を、約107CFU/m(約OD6250.1±0.05)に調節した。
各試験物または組み合わせのストック溶液を、各試験物をMHBに添加して、以下の濃度のMHB/試験物混合物を得ることにより作成した:過酸化ベンゾイル=MHB中6%およびムピロシン=MHB中256μg/mL。
組み合わせ1:
細菌について:ムピロシン=256μg/mL&MHB中0.0469%のBP
酵母について:ムピロシン=256μg/mL&MHB中0.0115%のBP
細菌について:ムピロシン=256μg/mL&MHB中0.0469%のBP
酵母について:ムピロシン=256μg/mL&MHB中0.0115%のBP
組み合わせ3:
細菌について:ムピロシン=256μg/mL&MHB中0.0469%のBP+10%子ウシ血清
酵母について:ムピロシン=256μg/mL&MHB中0.0115%のBP+10%子ウシ血清
細菌について:ムピロシン=256μg/mL&MHB中0.0469%のBP+10%子ウシ血清
酵母について:ムピロシン=256μg/mL&MHB中0.0115%のBP+10%子ウシ血清
ストック溶液を、試験シリーズの第1チューブに添加した。ストック溶液から始めて、追加のMHA溶液を使用して12本のチューブで連続2倍希釈を行った。全試験は3つ組で行った。比較のために、陰性対照チューブ(細菌を含み不活性)および陽性対照(細菌を含まず不活性)を調製した。各チューブは、約105CFU/mLの出発個体群を得るのに十分な細菌接種を受けた。チューブを37℃±1℃で約24時間インキュベートし、次いで、MIC用に保管した:肉眼で評価される、3回の反復で目に見える増殖(混濁)を示さない最高希釈(活性の最低濃度)を、MICとみなした。
Kirby−Bauerマクロ希釈法にしたがって、細菌MBC測定を行った。適当な培地(ミューラーヒントン寒天培地)への細菌増殖を示さなかった各チューブからの一定分量の培地を継代培養することにより、MBCを測定した。チューブを37℃±1℃で約24時間インキュベートし、次いで、そのMBCをスコア化した。肉眼で評価される、3回の反復で目に見える増殖(混濁)を示さない最高希釈(活性の最低濃度)を、MBCとみなした。
結果
ムピロシンMIC/MCB
−BPと組み合わせると、ムピロシンは、試験した全細菌に対して増加したMICの効力を示した。ムピロシンは、試験した濃度では酵母、カンジダ・アルビカンスに対して有効でなかった。
−10%血清の存在により、ムピロシンおよびBPの組み合わせの効果は減少したが、2種の化合物の全体的相乗作用と比較すると、この減少は控えめであった。
−ブドウ球菌生物に対してムピロシンおよびMup+BPの殺菌活性が観察されたが、10%血清の存在により効力は減少しなかった。
ムピロシンMIC/MCB
−BPと組み合わせると、ムピロシンは、試験した全細菌に対して増加したMICの効力を示した。ムピロシンは、試験した濃度では酵母、カンジダ・アルビカンスに対して有効でなかった。
−10%血清の存在により、ムピロシンおよびBPの組み合わせの効果は減少したが、2種の化合物の全体的相乗作用と比較すると、この減少は控えめであった。
−ブドウ球菌生物に対してムピロシンおよびMup+BPの殺菌活性が観察されたが、10%血清の存在により効力は減少しなかった。
Claims (19)
- −過酸化ベンゾイルまたはその誘導体を含む第1剤と;
−プソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体から選択される少なくとも1種の化合物を含む第2剤と
を含む組成物。 - 前記過酸化ベンゾイルが、少なくとも0.5%w/wの濃度である、請求項1に記載の組成物。
- 前記過酸化ベンゾイルが、0.5〜15%w/wの間の濃度である、請求項2に記載の組成物。
- 前記第2剤が、プソイドモン酸またはその誘導体である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第2剤が、少なくとも1種のプソイドモン酸誘導体を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第2剤が、ムピロシンである、請求項4または5に記載の組成物。
- ムピロシンが、少なくとも0.5%w/wの濃度である、請求項6に記載の組成物。
- ムピロシンが、0.5%〜5%w/wの間の濃度である、請求項7に記載の組成物。
- フシジン酸をさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 局所投与用に製剤化された、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 一次皮膚感染症および二次皮膚感染症から選択される少なくとも1種の疾患または障害を治療するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1種の局所疾患または障害を治療するための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記少なくとも1種の局所疾患または障害が、前記一次皮膚感染症および二次皮膚感染症から選択される、請求項12に記載の使用。
- 有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物を、被験体に投与するステップを含む、それを必要とする被験体の局所状態を治療する方法。
- 前記局所状態が、一次皮膚感染症および二次皮膚感染症から選択される少なくとも1種の疾患または障害から選択される、請求項14に記載の方法。
- 過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第1剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体から選択される少なくとも1種の第2剤とを含む少なくとも1個の容器を含むキット。
- 前記第1および第2剤が、少なくとも2個の容器に含まれている、請求項16に記載のキット。
- 前記第1および第2剤が、チャンバーの各々に含まれている、二重チャンバー容器から構成される、請求項17に記載のキット。
- 少なくとも1種の局所疾患または障害の治療で使用するための、請求項16から18のいずれか一項に記載のキット。
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