驚奇地,現已發現用烷基或烷氧基取代過氧化二苯甲醯導致甚至更高的抗該等細菌之抗微生物活性。 因此本發明係關於具有下式之過氧化物之用途,
其中R
1
係選自具有1-4個碳原子之直鏈及支鏈烷基,且R
2
、R
3
及R
4
係選自氫及具有1-4個碳原子之直鏈及支鏈烷基,其用於殺死金黃色葡萄球菌(ATCC 6538)、表皮葡萄球菌(ATCC 12228)及痤瘡丙酸桿菌(ATCC 6919)及/或抑制其增殖且因而用於治療痤瘡。 本發明亦關於皮膚治療配方,其包括該過氧化物、水及分散劑系統。 在一個較佳實施例中,R
1
及R
2
均係甲基、均係第三丁基或正丁基,而R
3
及R
4
較佳係氫。 在一個甚至更佳實施例中,R
1
及R
2
均位於對位。 在一個最佳實施例中,該過氧化物係過氧化二(4-甲基苯甲醯)。 該過氧化物在室溫下係固體且具有顆粒形式。 在一個較佳實施例中,99%過氧化物顆粒(d99)之直徑小於75微米、更佳地小於50微米、更佳地小於25微米、甚至更佳地小於10微米及最佳小於5微米。顆粒較佳大於0.1微米、最佳大於0.5微米。 在10分鐘超音波處理以解聚樣品後,根據NEN-ISO 13320-1使用水性過氧化物懸浮液之激光繞射量測粒徑。 該等過氧化物粒徑可藉由該過氧化物引入皮膚治療配方之前或之後濕磨而獲得。 皮膚治療配方可具有乳霜、凝膠或洗劑(lotion)形式,或可允許應用於皮膚之任何其他形式。在室溫下通常固體之該過氧化物係以固體顆粒存在於該配方中。 分散劑系統用以使該過氧化物於水中之懸浮液穩定。分散劑系統含有至少一種選自懸浮劑、膠凝助劑、緩衝劑、消泡劑及分散劑之化合物。該等化合物應不與該過氧化物反應且無毒,且因此對於局部施用係安全的。 適宜懸浮劑包含丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯/甲氧基peg-15甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酯交聯聚合物、丙烯酸酯/異癸酸乙烯酯交聯聚合物、丙烯酸酯/vp共聚物、丙烯酸/丙烯醯胺甲基丙烷磺酸共聚物、丙烯酸/vp交聯聚合物、苯乙烯/丙烯酸酯共聚物銨、乙酸乙烯酯/丙烯酸酯共聚物銨、膨潤土、黑雲母、巴巴蘇油酸丁酯、木素磺酸鈣、C4-24烷基聚二甲基矽氧烷(dimethicone)/二乙烯基聚二甲基矽氧烷交聯聚合物、幾丁聚醣月桂醯胺琥珀醯胺、珊瑚藻粉末、玉米澱粉/丙烯醯胺/丙烯酸鈉共聚物、脫氫黃原膠、二烯丙氧新己基三癸酸鋯、脫氫苄基牛脂基銨水輝石、聚二甲基矽氧烷交聯聚合物、聚二甲基矽氧烷醇/硬脂基聚甲基矽氧烷(methicone)/苯基聚三甲基矽氧烷(trimethicone)共聚物、二羥甲基脲/苯酚/苯酚磺酸鈉共聚物、二聚季戊四醇五異硬脂酸酯、亞甲基二萘磺酸二鈉、二硬脂二甲銨水輝石、二(三羥甲基丙烷)異硬脂酸酯/癸二酸酯、二(三羥甲基丙烷)三乙基己酸酯、赤蘚醇三乙基己酸酯、乙烯/ma共聚物、乙烯/va共聚物、羥基硬脂醯基羥基硬脂酸乙基己基酯、乙基三矽氧烷、阿魏醯大豆甘油酯、玻璃、玻璃珠、水輝石、氫化異鯨蠟醇橄欖油酸酯、氫化卵磷脂、丙烯酸羥乙基酯/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉共聚物、羥乙基pei-1000、羥乙基pei-1500、羥丙基澱粉、羥丙基三甲銨麥芽糊精交聯聚合物、異丁烯/ma共聚物、巴巴蘇油酸異丙酯、pvm/ma共聚物之異丙酯、磷酸鎂、麥芽糊精、甲基丙烯醯基乙基甜菜鹼/丙烯酸酯共聚物、甲氧基peg-17/十二烷甘醇共聚物、甲氧基peg-22/十二烷甘醇共聚物、甲氧基peg-114/聚ε-己內酯、甲基丙烯酸甲酯、肉豆蔻醯基/pca幾丁質、硝化纖維、辛基十二醇/ppg-3肉豆蔻醇醚二聚二亞油酸酯、peg-18蓖麻油二油酸酯、peg-150/癸醇/smdi共聚物、peg-12聚二甲基矽氧烷交聯聚合物、peg-150硬脂醇/smdi共聚物、pei-7、pei-10、pei-15、pei-30、pei-35、pei-45、pei-250、pei-275、pei-700、pei-1000、pei-1400、pei-1500、pei-1750、pei-2500、pei-14m、五氟丙烷、全氟壬基辛基十二烷二醇白池花籽油酸酯、珍珠岩、膦酸丁烷三羧酸、聚丙烯醯胺基甲基丙烷磺酸、聚丙烯酸酯-10、聚丙烯酸酯-11、聚己內酯、聚丙烯酸乙酯、聚甘油-4異硬脂酸酯/月桂酸酯、聚羥基硬脂酸、聚氧亞甲基氰基胍脲、聚全氟乙氧基甲氧基peg-2磷酸鹽、聚乙烯咪唑啉鎓乙酸鹽、聚乙烯甲醚、ppg-3肉豆蔻醇醚新庚酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、pvm/ma共聚物、pvp、pvp/va/衣康酸共聚物、四級銨鹽-18膨潤土、四級銨鹽-18/苯紮氯銨膨潤土、四級銨鹽-18水輝石、四級銨鹽-90膨潤土、根瘤菌膠、二氧化矽、聚二甲基矽氧烷矽烷基化(silylate)矽石、二甲基矽烷基化矽石、矽烷基化矽石、丙烯酸鈉/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉/丙烯醯胺共聚物、丙烯酸鈉/異癸酸乙烯酯交聯聚合物、丙烯酸鈉/異癸酸乙烯酯交聯聚合物、丙烯酸鈉/ma共聚物、丙烯醯二甲基牛磺酸鈉/丙烯醯胺/vp共聚物、C
4-12
烯烴/馬來酸共聚物鈉、葡聚糖硫酸酯鈉、二麥芽糖糊精磷酸酯鈉、甘油聚醚-1多磷酸酯鈉、異辛烯/ma共聚物鈉、氟矽酸鎂鈉、澱粉羥丙基三甲基氯化銨、司拉氯銨(stearalkonium)膨潤土、司拉氯銨水輝石、硬脂基/ppg-3肉豆蔻醇醚二聚二亞油酸酯、硬脂基乙烯基醚/ma共聚物、苯乙烯/丙烯酸酯/丙烯腈共聚物、苯乙烯/丙烯酸酯/甲基丙烯酸銨鹽共聚物、苯乙烯/ma共聚物、蔗糖苯甲酸酯/蔗糖乙酸異丁酸酯/酞酸丁苄酯共聚物、合成紅寶石、合成紅寶石粉末、甲苯磺醯胺/環氧樹脂、甲苯磺醯胺/甲醛樹脂、三苯甲醯基三蓖麻精、vp/甲基丙烯酸二甲胺乙酯共聚物、vp/二十碳烯共聚物、vp/十六碳烯共聚物及vp/va共聚物。 適宜膠凝劑包含酒精、變性酒精、苯甲醇、1,2-丁二醇、二乙二醇單丁醚、丁氧基乙醇、丁二醇、cd醇19、鯨蠟硬脂醇聚醚-22、C
7-8
異烷烴、C
8-9
異烷烴、C
9-11
異烷烴、C
9-13
異烷烴、C
9-14
異烷烴、C
10-11
異烷烴、C
10-12
異烷烴、C
11-14
異烷烴、癸烷、癸烯、脫臭煤油、二乙二醇、二甲醚、異山梨醇二甲醚、二甲基碸、二丙二醇、十二碳烯、二乙二醇單乙醚、乙氧基乙醇、乙基全氟丁基醚、乙基全氟異丁基醚、乙基三矽氧烷、甘油聚醚-7、甘油聚醚-8、甘油聚醚-12、甘油聚醚-20、甘油聚醚-26、甘油聚醚-31、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、乙二醇、庚烷、十六碳烯、己烷、1,2,6-己三醇、己醇、己二醇、異丁氧基丙醇、異戊烷、異丙醇、二乙二醇單甲醚、甲氧基乙醇、甲氧基乙醇乙酸酯、甲氧基異丙醇、甲基己基醚、甲基全氟丁基醚、甲基全氟異丁基醚、十八碳烯、辛烷、戊烷、聚甘油山梨醇、丙二醇、丙醇、碳酸伸丙酯、丙二醇、sd乙醇1、sd乙醇3-a、sd乙醇3-b、sd乙醇3-c、sd乙醇23-a、sd乙醇23-f、sd乙醇23-h、sd乙醇27-b、sd乙醇30、sd乙醇31-a、sd乙醇36、sd乙醇37、sd乙醇38-b、sd乙醇38-c、sd乙醇38-d、sd乙醇38-f、sd乙醇39、sd乙醇39-a、sd乙醇39-b、sd乙醇39-c、sd乙醇39-d、sd乙醇40、sd乙醇40-1、sd乙醇40-b、sd乙醇40-c、sd乙醇46、山梨醇聚醚-6、山梨醇聚醚-30、山梨醇聚醚-40、十四碳烯及三甘醇、松節油。 適宜消泡劑包含酒精、變性酒精、甲基丙烯酸二十二烷基酯/乙胺氧化物甲基丙烯酸鹽共聚物、雙苯基聚六甲基矽氧烷(hexamethicone)、鯨蠟基聚二甲基矽氧烷、c12-14第二鏈烷醇聚醚-5(sec-pareth-5)、聚二甲基矽氧烷、矽烷基化聚二甲基矽氧烷、聚二甲基矽氧烷醇、二苯基聚二甲基矽氧烷、二苯基矽氧基苯基聚三甲基矽氧烷、二矽氧烷、氟c2-8烷基聚二甲基矽氧烷、十六烷基聚甲基矽氧烷、己醇、異丙醇、月桂醇聚醚-5(laureth-5)丁醚、peg/ppg-8/26聚二甲基矽氧烷、peg/ppg-12/16聚二甲基矽氧烷、peg/ppg-12/18聚二甲基矽氧烷、peg/ppg-16/8聚二甲基矽氧烷、石油餾出物、苯乙基二矽氧烷、苯基聚二甲基矽氧烷、苯基聚三甲基矽氧烷、聚矽氧烷-1、聚矽氧烷-2、聚矽氧烷-7、聚矽氧烷-8、聚矽氧烷-10、丙醇、聚二甲基矽氧烷矽烷基化矽石、矽烷基化矽石、聚二甲基矽氧烷、三甲基矽氧基矽酸酯、三甲基矽氧基矽酸酯/聚二甲基矽氧烷交聯聚合物、三苯基聚三甲基矽氧烷及三矽氧烷。 適宜緩衝劑包含甘胺酸鋁、乳酸鋁、乙酸銨、碳酸銨、六氟磷酸銨、乳酸銨、鉬酸銨、磷酸銨、釩酸銨、硼酸、碳酸鈣、磷酸鈣、黏土礦物、環己胺、十肽-7、檸檬酸二銨、磷酸二銨、二乙醇胺硫酸氫鹽、二乙胺、二乙基乙醇胺、富馬酸二鈉、磷酸二鈉、焦磷酸二鈉、依克多因(ectoin)、乙醇胺hcl、甘胺酸、羥乙基哌嗪乙磺酸、月桂基對甲酚酮肟、氟化鋰、乙酸鎂、乳酸鎂、mes-硼酸鹽、甲氧基peg-114/聚ε-己內酯、mipa-硼酸鹽、膦酸基丁烷三羧酸、乙酸鉀、碳酸氫鉀、酞酸氫鉀、檸檬酸鉀、乳酸鉀、乙酸鈉、鋁酸鈉、乳酸鋁鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、富馬酸鈉、腐殖酸鈉、乳酸鈉、磷酸鈉、矽酸鈉、琥珀酸鈉、三偏磷酸鈉、焦磷酸四鉀、焦磷酸四鈉、磺琥珀酸三鈉、尿素、甘胺酸鋅及六偏磷酸鋅。 適宜分散劑包含纖維素衍生物及表面活性劑,其包含陰離子表面活性劑及非離子表面活性劑二者、無機膠態材料及羧基乙烯基聚合物(卡波姆(Carbomer))。分散劑可包括纖維素醚及纖維素酯,例如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素;多醣膠,例如黃原膠、瓜爾膠、卡拉膠、改質澱粉(例如改質馬鈴薯澱粉)及諸如此類;聚丙烯醯胺,例如聚丙烯醯胺/C
13-14
異烷烴/月桂醇聚醚-7混合物、丙烯醯二甲基牛磺酸鈉共聚物/異十六烷/聚山梨醇酯80之混合物;結合至疏水鏈之丙烯酸聚合物,例如PEG-150/癸基/SMDI共聚物;矽酸鋁/鎂、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、丙二醇藻酸酯類或其混合物。 尤佳分散劑係1,3丙二醇及磺基琥珀酸二辛酯鈉。 本發明之皮膚治療配方之pH較佳係在2.8至6.6範圍內、更佳地在5.5至6.0範圍內。 本發明之皮膚治療配方中之過氧化物濃度較佳為至少0.1 wt%、更佳地至少0.5 wt%、甚至更佳地至少1 wt%及最佳至少5 wt%。過氧化物濃度較佳為低於20 wt%、更佳地低於15 wt%。 圖式展示使不同細菌接觸1%過氧化二苯甲醯(BPO)及1%過氧化二(4-甲基苯甲醯)(MBPO)配方後30分鐘、2小時及14小時之菌落形成單位數(CFU)/mL。 所用細菌係:金黃色葡萄球菌(圖1)、表皮葡萄球菌(圖2)及痤瘡丙酸桿菌(圖3)。 實例 製備兩種配方: - 1 wt%過氧化二苯甲醯(BPO)於水中之懸浮液 - 1 wt%過氧化二(4-甲基苯甲醯) (MBPO)於水中之懸浮液 藉由以下方式製備BPO-懸浮液: - 將0.4 g食品級黃原膠混入39.6 g脫礦質水中直至無結塊為止, - 將BPO (0.5 g)溶解於9.5 g丙酮中, - 在快速攪拌下經15-20分鐘時間緩慢添加BPO溶液至水-黃原膠混合物中,以形成均勻懸浮液。 以相同方式製備MBPO-懸浮液,但是將0.5 g MBPO溶解於17 g甲基乙基酮中(MBPO在丙酮中可溶性不高)且將最終懸浮液在40℃再混合15-20分鐘以將懸浮液濃縮至1 wt% MBPO。 根據ASTM E2315使用時間-殺死程序測試所得懸浮液對金黃色葡萄球菌(ATCC 6538)、表皮葡萄球菌(ATCC 12228)及痤瘡丙酸桿菌(ATCC 6919)之作用。 使用以下測試參數:
每一測試重複兩次。 在該等測試中測定30分鐘、2小時及14小時後之菌落形成單位數(CFU)/mL且結果展示於圖1(金黃色葡萄球菌)、圖2(表皮葡萄球菌)及圖3(痤瘡丙酸桿菌)中。 該等圖式顯示過氧化二(4-甲基苯甲醯) (MBPO)較過氧化二苯甲醯(BPO)更快地對該等細菌起作用。