TW202204337A

TW202204337A - 截短側耳素類之醫療用途

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Publication number: TW202204337A
Application number: TW110113776A
Authority: TW
Inventors: 蘇珊娜波納; 羅森馬里瑞德; 沃爾夫岡維恰
Original assignee: 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司
Priority date: 2020-04-17
Filing date: 2021-04-16
Publication date: 2022-02-01
Also published as: EP4135683A1; CN115413238A; US20230174509A1; WO2021209596A1

Abstract

一種化合物，其係選自14-O-[((烷基-、環烷基-、雜環烷基-、雜芳基-、或芳基)-氫硫基(sulfanyl))-乙醯基]-12-表-木替靈(epi-mutilin)、或14-O-[((烷基-、環烷基-、雜環烷基-、雜芳基-、或芳基)-氧基)-乙醯基]-12-表-木替靈，其中，12-表-木替靈之特徵在於木替靈環係在12位置經兩個取代基取代，在該木替靈環之12位置的第一個取代基為甲基，該甲基與在天然截短側耳素環之12位置的甲基之立體化學相比具有反向立體化學，在該木替靈環之12位置的第二取代基為包含至少一個氮原子的烴基，以及該木替靈環之所有其他取代基與在天然截短側耳素環中之對應位置的取代基之立體化學相比具有相同立體化學；其隨意地呈藥學可接受之鹽及/或溶劑合物、前藥或代謝物形式，其中該天然截短側耳素具有下式：

Description

截短側耳素類之醫療用途

本發明係關於新穎截短側耳素及截短側耳素類的新醫療用途。

截短側耳素為下式之化合物

其係天然抗生素，由例如Pleurotus mutilus及P. passeckerianus產生，參見例如The Merck Index (第12版，項目7694)。

已研發一些具有截短側耳素之主環結構且於一級羥基處經取代的其他截短側耳素，例如作為抗菌劑。因其顯著抗菌活性之故，已發現截短側耳素衍生物(經胺基-羥基取代之環己基氫硫基乙醯基木替靈)群組(如WO 2008/113089所揭示)特別重要。如WO 2008/113089中所述14-O-{[(4-胺基-2-羥基-環己基)-氫硫基]-乙醯基}-木替靈因其抗革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌活性之故而為特別有用的化合物。

於WO 2015/110481 A1中，揭露截短側耳素衍生物，其係稱為「12-表-木替靈」。術語「12-表-木替靈」意指木替靈環係在12位置經兩個取代基取代，在該木替靈環之12位置的第一個取代基為甲基，該甲基與在天然截短側耳素環之12位置的甲基之立體化學相比具有反向(reverse)立體化學，在該木替靈環之12位置的第二取代基為包含至少一個氮原子的烴基，以及該木替靈環之所有其他取代基與在天然截短側耳素環中之對應位置的取代基之立體化學相比具有相同立體化學；其隨意地呈鹽及/或溶劑合物形式，特別是呈鹽形式。關於反向立體化學之第一合成途徑係由Berner, H.等人所描述(Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron1980 , 36, 1807-1811)。

於WO 2015/110481 A1中，已發現12-表-木替靈化合物中有一些顯示出抗革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌之有趣活性。

衍生自截短側耳素之藥學活性化合物(半合成化合物)為細菌中之核糖體蛋白質合成的抑制劑。用於人類用途之半合成截短側耳素的代表為瑞他帕木靈(Retapamulin) (核准為AltargoP^® 、AltabaxP^® )，其為核准用於短期治療膿疱病及受感染小型撕裂傷、擦傷或縫合傷口之局部藥劑；以及樂法木靈(核准為Xenleta^® )，其用於治療罹患社區感染型細菌性肺炎(CABP)之成人。提木靈(Tiamulin) (Denagard^® )及法尼木靈(Valnemulin) (Econor^® )係兩種另外的半合成截短側耳素衍生物，其已於獸醫學中系統性使用作為抗生素多年。

核准之衍生自截短側耳素的半合成化合物已顯示優異的抗細菌生物體活性，該抗細菌生物體尤其包含肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌(包含MRSA)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、退伍軍人症嗜肺桿菌(Legionella pneumophila)、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)及肺炎黴漿菌。

病毒性疾病為全世界發病率及死亡率的主因。呼吸道病毒諸如流行性感冒、呼吸道融合病毒、某些腺病毒、鼻病毒及冠狀病毒，特別是新出現的嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2；COVID-19)對於公眾健康具有重大影響。

於Asheshov、Igor N.等人之Antibiotics & Chemotherapy 4/4 (1954), 380-394中，首次描述截短側耳素之抗病毒活性，其中在濃度為2 mg/mL時截短側耳素本身對於A型流行性感冒病毒株(PR8)具有抗病毒活性。對照之下，於該研究中，截短側耳素未顯示對於小兒麻痺病毒之抗病毒活性。

此外，於Alacórn、Balbino等人之Antiviral Research, 4 (1984), 231-243中，描述截短側耳素抗DNA及RNA病毒二者，特別是第1型單純疱疹((HSV-1))病毒(在40 μM (15 µg/mL)之試驗化合物濃度對於HSV-1 (CPE50)所誘發的細胞病變作用提供50%保護作用)之抗病毒活性，以及抗水泡性口炎病毒(VSV)之活性。

於WO 2009/106839中，主張使用提木靈作為抗病毒劑，於培養病毒4小時後之病毒攝入分析(viral up-take assay)中在提木靈濃度為0.1至10 μg/mL時，提木靈對於A型流行性感冒病毒、第1型及第2型豬繁殖及呼吸道症侯群病毒(porcine reproductive and respiratory syndrome virus，PRRSV)相較於法尼木靈之效果以及提木靈對於胞內體pH之效果為例。法尼木靈未展現抗病毒活性，且該專利指出未發現其他截短側耳素抗生素對於病毒具有效果。

描述由提木靈造成的胞內體或溶酶體pH改變以及相關防止病毒膜與胞內體及溶酶體融合(其為病毒進入的先決條件)為有潛力的作用模式。

CN 103204787B和CN 103242210二者均揭露另外的截短側耳素衍生物，以及大致上提及其於抗病毒藥物之用途，然而，未揭露任何抗病毒作用的實際證明。

關於樂法木靈之有潛力抗病毒效果及抗發炎效果的一些說明係於2020/5/11之“Q1 2020 Nabriva Therapeutics PLC Earnings Call”，(其副本可見https://www.yahoo.com/news/edited-transcript-nbrv-oq-earnings- 144108621.html，於2020年6月10日下載，以及2020年5月11日之新聞稿(https://investors.nabriva.com/news-releases/news-release-details/nabriva-therapeutics-reports-first-quarter-2020-financial)，於2020年5月28日下載。

令人意外的，目前已發現於WO 2015/110481 A1中所揭露的12-表-木替靈可有效抗病毒，因此，可有效抗由病毒媒介之疾病。

因此，於第一態樣中，本發明係關於如請求項1至11及16所定義之化合物，或其藥學可接受之鹽、溶劑合物、前藥或代謝物，其係具體用於治療或預防由病毒媒介之疾病。

於另一態樣中，本發明係關於治療或預防由病毒媒介之疾病的方法，其包含對需要此治療之個體投予如請求項1至11及16中任一項所定義之化合物，或其藥學可接受之鹽、溶劑合物、前藥或代謝物。

於又另一態樣中，本發明係分別關於申請專利範圍11及16之化合物，以及關於其作為藥物之用途以及用於治療由細菌(特別是革蘭氏陽性菌)媒介之疾病的具體用途，及/或由病毒媒介之疾病。

本發明係關於治療及預防由病毒媒介之疾病，例如，病毒性疾病或病毒感染。治療通常包含對有需要之個體(即，確診為罹患由病毒媒介之疾病的個體)投予根據本發明之化合物。用於治療或預防由病毒媒介之疾病包含在疾病症狀發作之前投予該等化合物。於個體已經病毒感染後但尚未顯示任何症狀，或其中個體已曝露及/或容易曝露於病毒，可考慮預防。

實驗結果顯示除了抗菌活性之外，12-表-木替靈BC-9842亦有效地減少由不同病毒媒介之細胞病變作用。該抗病毒效果特別針對特徵在於係正義或反義單股RNA病毒之病毒，特別是針對有套膜正義或反義單股RNA病毒(諸如冠狀病毒科、副黏液病毒科、正黏液病毒科、及黃病毒科)顯示。此外，一些所研究的病毒，包含麻疹病毒，已知通過呼吸途徑傳播，特別是空氣傳播。冠狀病毒及呼吸道融合病毒亦造成人類呼吸道感染。

於本發明之較佳實施態樣中，病毒為正義或反義單股RNA病毒，較佳地，病毒係選自由下列所組成之群組： - 冠狀病毒科，特別包含人類冠狀病毒， - 副黏液病毒科，特別包含副黏液病毒亞科，諸如麻疹病毒，以及肺炎病毒亞科，諸如呼吸道融合病毒， - 正黏液病毒科，特別包含流行性感冒病毒， - 黃病毒科，特別包含登革熱病毒及茲卡病毒，以及 - 小核糖核酸病毒科，特別包含鼻病毒。

於另一實施態樣中，該疾病為空氣傳播疾病。空氣傳播疾病係由藉由空氣傳播的病毒所媒介。

病毒感染會影響各種器官。於本發明一較佳實施態樣中，該疾病為呼吸道疾病，包含上呼吸道感染及下呼吸道感染，特別是下呼吸道感染。

特別是，該疾病為急性呼吸道症候群，諸如流行性感冒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、中東呼吸道症候群(MERS)或COVID-19。

於本發明另一實施態樣中，該疾病係由選自由下列病毒科之病毒所組成之群組的病毒媒介：冠狀病毒科，特別是諸如SARS-CoV、SARS-CoV2、MERS-CoV或HCoV-229E之冠狀病毒；正黏液病毒科，特別是諸如A型及B型流行性感冒病毒之流行性感冒病毒；副黏液病毒科，特別是呼吸道融合病毒；以及腺病毒科，特別是腺病毒。

於一實施態樣中，該病毒為冠狀病毒，特別是選自由下列所組成之群組：SARS-CoV、SARS-CoV2、MERS-CoV、及HCoV-229E以及其突變。此等冠狀病毒已知造成(嚴重)急性呼吸道症候群，諸如SARS、MERS或COVID-19。

根據本發明所使用之化合物大體上係從WO 2015/110481 A1習知，該案揭露係以引用方式併入本文中。尤其是，根據本發明所使用之化合物可根據WO 2015/110481 A1中所揭露之製備方法合成。或者，可用經由14-O-氯乙醯基-12-表-木替靈之合成途徑。

於另一態樣中，本發明係關於式II之新穎12-表-木替靈

其隨意地呈藥學可接受之鹽，特別是二鹽酸鹽及/或溶劑合物。

該化合物之系統標準名為12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基氫硫基]-乙醯基]-12-[2-(3-甲基-吡𠯤-2-基)-乙烯基]-木替靈。下文中，該化合物亦稱為BC-9842。

該化合物是新穎的，且同時具有如WO 2015/110481大體上揭露之抗微生物(抗金黃色葡萄球菌ATCCC 49951之MIC≤2 µg/mL以及抗大腸桿菌ATCC 25922之MIC≤16 µg/mL)以及抗病毒(實施例2至5)的令人意外之良好效用。特別是，BC-9842抗金黃色葡萄球菌ATCC49951及肺炎鏈球菌ATCC49619之MIC(最小抑制濃度)為≤0.03µg/mL(實施例6)。此外，BC-9842已於小鼠及人類原肝細胞中顯示良好代謝穩定性，例如，分別為＞60%及＞20%原構化合物(parent compound)(實施例7)。

因此，本發明亦關於BC-9842(隨意地呈藥學可接受之鹽形式)作為藥物之用途。

於另一態樣中，本發明提供BC-9842於治療及預防媒介之疾病的用途。

於一實施態樣中，疾病係由選自由下列所組成之群組的細菌媒介： - 革蘭氏陽性菌，包含 ˙ 葡萄球菌屬，例如金黃色葡萄球菌， ˙ 鏈球菌屬，例如肺炎鏈球菌、ß-溶血或草綠色族鏈球菌屬， ˙ 腸球菌屬，例如糞腸球菌， ˙ 消化鏈球菌屬(Peptostreptococci)，例如厭氧消化鏈球菌(Peptostreptococcus anaerobius) ˙ 梭狀芽孢桿菌屬(Clostridia)，例如困難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)及產氣莢膜梭狀芽孢桿菌(Clostridium perfringens)， ˙ 以及單核細胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、遲緩真桿菌(Eubacterium lentum)、大芬戈爾德菌(Finegoldia magna)、普氏厭氧球菌(Anaerococcus prevotii)、非糖解性嗜腖菌(Peptoniphilus assaccharolyticus)、及丙酸桿菌屬，以及 - 革蘭氏陰性菌，包含 ˙ 莫拉菌(Moraxella)，例如卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis) ˙ 嗜血桿菌屬(Haemophilus)，例如流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)及副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzeae)， ˙ 披衣菌屬(Chlamydiae)，例如肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)及砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis) ˙ 奈瑟菌科(Neisseriaceae)，例如淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae) ˙ 黴漿菌屬，例如肺炎黴漿菌及生殖器黴漿菌， ˙ 細梭菌屬(Fusobacteria)，例如具核細梭菌(Fusobacterium fusiforme)、壞疽細梭菌(Fusobacterium necrophorum)、死亡細梭菌(Fusobacterium mortiferum)、及變異細梭菌(Fusobacterium varium)， ˙ 普雷沃菌屬(Prevotella spp.)，例如頰普雷沃氏菌(Prevotella buccae)及口普雷沃氏菌(Prevotella oris) ˙ 吡咯單胞菌屬(Porphyromonas spp.)，例如牙齦吡咯單胞菌(Porphyromonas gingivalis)及非糖解吡咯單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)， ˙ 退伍軍人症桿菌，例如退伍軍人症嗜肺桿菌Legionella pneumophila) ˙ 以及脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis)、及魯氏不動桿菌(Acinetobacter lwoffii)。

疾病可由革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽性菌媒介，革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽性菌包含好氧菌、兼性厭氧菌或絕對厭氧菌(obligatory anaerobes)。於一實施態樣中，疾病係由好氧菌或兼性厭氧菌，特別是好氧革蘭氏陽性菌兼性厭氧革蘭氏陽性菌媒介。

較佳的，疾病係由選自由葡萄球菌屬及鏈球菌屬所組成之群組的細菌媒介。

已描述對截短側耳素抗生素具有抗藥性之個別細菌表現型(Long, K. S.; Poehlsgaard, J.; Kehrenberg, C.; Schwarz, S.; Vester, B. Antimicrob Agents Chemother.2006 , 50(7), 2500-2505)以及對樂法木靈具有抗藥性之個別細菌表現型(Mendes RE, Paukner S, Doyle TB, Gelone SP, Flamm RK, Sader HS. Antimicrob Agents Chemother.2019 63(4), e02158-18;)。迄今確定之潛在獲得性樂法木靈抗藥性機制包含下列(以流行病學相關性分類)：i) ABC-F蛋白之保護標的，例如葡萄球菌屬之vga(A-E)，無乳鏈球菌、腸球菌屬、及金黃色葡萄球菌之lsa(E)，凝固酶陰性葡萄球菌屬之sal(A)；ii)標的之修飾，例如位於PTC外之rplC及rplD基因編碼核糖體蛋白中的突變、23S rRNA之域V中的突變、或由Cfr甲基轉移酶媒介之PTC中的23S rRNA之位置A2503的甲基化(由cfr編碼)(Paukner S, Riedl R. Pleuromutilins: Potent Drugs for Resistant Bugs-Mode of Action and Resistance. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017 Jan 3;7(1): a027110. doi: 10.1101/cshperspect.a027110. PMID: 27742734; PMCID: PMC5204327)。

特別是，疾病係由抗樂法木靈之細菌媒介。例如，具有抗藥性機制(例如vga(A)、lsa(E)或cfr媒介)之細菌。

於一較佳實施態樣中，疾病係選自由下列所組成之群組 - 呼吸道感染，包含肺炎，例如社區感染型細菌性肺炎(CABP)及院內感染型肺炎(nosocomial pneumonia)， - 皮膚及/或軟組織感染，包含急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSI)， - 全身性感染，包含敗血症， - 人工關節(prosthetic joint)感染， - 性傳播感染(STI)，以及 - 痤瘡。

更佳的，疾病為呼吸道感染，包含社區感染型肺炎及院內感染型肺炎；皮膚及/或軟組織感染，包含急性細菌性皮膚及皮膚結構感染；性傳播感染；或敗血症。

此外，本發明係關於治療或預防由細菌媒介之疾病，包含對需要此治療之個體投予BC-9842或其藥學可接受之鹽、溶劑合物、前藥或代謝物。

此外，本發明亦關於藥學組成物，其包含隨意地呈藥學可接受之鹽形式的BC-9842與至少一種藥學賦形劑，其係隨意地進一步包含另一藥學活性劑。

如本文所理解之治療(treating、treatment或treat)包含一方面完全治癒(curing、curation或cure)病況(傳染病)以使其結束，以及另一方面亦改善(ameliorating、amelioration或ameliorate)病況以使其症狀至少部分或個別地減少。

預防(preventing、prevention或prevent)包含在確診病況之前或在病況之(所有)疾病症狀發作之前投予化合物。例如，於個體已經病毒及/或細菌感染後但尚未顯示任何感染症狀(無症狀帶原者)，或其中個體已曝露及/或容易曝露於用於媒介(即，導致)一些傳染病的病毒及/或細菌時，可考慮根據本發明之預防。於一實施態樣中，投予根據本發明使用之化合物，特別是BC-9842，以治療病毒感染本身以及預防由細菌媒介之共同感染及/或重複感染(co- and/or superinfection)。

根據本發明使用之化合物(特別是BC-9842)的適當劑量當然將視例如個別宿主、投予模式以及治療之病況的性質及嚴重程度而變。然而，通常，為了在較大型哺乳動物(例如人類)中獲得令人滿意的結果，指示日劑量係在約0.5 mg至3 g之本發明化合物或用於本發明之化合物的範圍，以便利方式投予，例如，以一天多達四次之分開劑量投予。

根據本發明所使用之化合物可以任何便利途徑投予，例如經腸投予，例如包含鼻腔、頰內、直腸、口服投予；非經腸投予，例如包含靜脈內、肌內、皮下投予；或局部投予，例如包含肺、皮上、鼻內、氣管內投予，例如呈膜衣錠或非膜衣錠、膠囊、可注射溶液或懸浮液形式(例如呈安瓿、藥瓶形式)，呈軟膏、乳膏、凝膠、糊劑、吸入器粉末、泡沫劑、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧形式，或呈栓劑形式，例如以與抗生素劑妥布黴素(tobramycin)或巨環內酯類(macrolides)，諸如紅黴素，例如克拉黴素(clarithromycin)或亞茲索黴素(azithromycin)類似方式投予。

較佳的，根據本發明所使用之化合物係經由吸入、經由靜脈內或皮下注射、或口服投予。

根據本發明之化合物，特別是BC-9842，係呈游離形式或其藥學可接受之鹽、溶劑合物、前藥或代謝物。較佳的，根據本發明之化合物係呈游離形式，如式I或II所定義，呈藥學可接受之鹽形式及/或呈溶劑合物形式。

根據本發明所使用之化合物，特別是BC-9842，可呈藥學可接受之鹽例如酸加成鹽形式，或呈游離形式，隨意地呈溶劑合物形式投予。

根據本發明使用之化合物之鹽包含酸加成鹽。藥學可接受之酸加成鹽包含本發明之化合物或根據本發明所使用之化合物與酸之鹽，該酸係例如氫反丁烯二酸(hydrogen fumaric acid)、反丁烯二酸、酒石酸、乙-1,2-二磺酸、順丁烯二酸、萘-1,5-磺酸、乙酸、蘋果酸、乳酸(例如L-乳酸)、丁二酸、柳酸、壬二酸、2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸、鹽酸、氘氯酸(deuterochloric acid)，較佳為鹽酸、乙酸、L-乳酸、及順丁烯二酸，更佳為鹽酸。

於一較佳實施態樣中，BC-9842係以其二鹽酸鹽形式提供。

根據本發明所使用之化合物，特別是BC-9842，可單獨或與一或多種其他藥學活性劑組合用於本文所審慎考慮之藥學治療。此等其他藥學活性劑包含例如其他抗病毒劑。此等其他抗病毒劑可較佳地選自由下列所組成之群組：核苷及核苷酸類似物以及RNA聚合酶抑制劑，例如瑞德西韋或利巴韋林(ribavirin)；病毒蛋白酶抑制劑，諸如洛匹那韋(lopinavir)或利托那韋(ritonavir)；病毒神經胺酸酶(viral neuraminidase)抑制劑，諸如奧司他韋；以及用於抗病毒療法之其他藥劑，諸如羥氯喹、干擾素(α干擾素及/或β干擾素)、或其他廣效抗病毒劑。

於一實施態樣中，BC-9842可單獨或與一或多種其他藥學活性劑組合用於根據本發明之藥學治療。此等其他藥學活性劑包含例如其他抗生素及消炎劑，以及，若用於治療痤瘡，其他藥學用劑包含抗痤瘡活性之另外的藥劑。

組合包含：二或更多種藥學活性劑係於相同調配物中之固定組合；於分開之調配物中之二或更多種藥學活性劑係以相同包包裝(例如，具有共用投予指示)銷售之套組；以及藥學活性劑係單獨包裝但給予同時或依序投予之指示的自由組合。

包含根據本發明所使用之化合物(特別是BC-9842)的藥學組成物可另外包含至少一種藥學可接受之賦形劑，例如載體或稀釋劑，例如，包含填料、黏合劑、崩散劑(disintegrator)、流動調整劑(flow conditioner)、潤滑劑、糖及甜味劑、香料(fragrance)、防腐劑、安定劑、濕潤劑及/或乳化劑、助溶劑、調整滲透壓之鹽及/或緩衝劑。

此等藥學組成物可根據例如類似慣用方法，例如，藉由混合、製粒、包膜衣、溶解、噴霧乾燥或冷凍乾燥程序來製造。單位劑量形式可含例如約0.5 mg至約3000 mg，諸如10 mg至約600 mg。

需要如本發明所審慎考慮之治療的個體可為任何罹患由病毒媒介之疾病(即，病毒感染)，及/或在使用BC-9842之情況中為罹患由細菌媒介之疾病(即，細菌感染)的活個體。尤其是，個體可為人類或動物。實施例

慣用名木替靈係指IUPAC系統標準名(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-二羥基-2,4,7,14-四甲基-4-乙烯基-三環[5.4.3.0^1,8 ]十四-9-酮。

於以下實施例中，截短側耳素衍生物係以類似H. Berner所述之木替靈編號系統(Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron1980 , 36, 1807-1811)編號：

於本發明之化合物中，例如，於實施例1之化合物中，12位置之甲基的立體化學(因而亦為附接於木替靈環之12位置的第二基團之立體化學)為反向的(表-木替靈衍生物)，此外，改變乙烯基並引入各種取代基代替乙烯基：

12-表-截短側耳素及12-表-截短側耳素甲苯磺酸鹽分別為下式之化合物：

。

此處，包含實施例及反應式，係使用下列縮寫：¹ H-NMR 質子核磁共振譜法 ℃ 攝氏度數 µM 微莫耳濃度 BC-9842 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基氫硫基]-乙醯基]-12-[2-(3-甲基-吡𠯤-2-基)-乙烯基]-木替靈 BOC 三級丁氧基羰基 CoV 冠狀病毒 CPE 細胞病變作用，特別是病毒所誘發者 DMEM Dulbecco改良之Eagle介質(Dulbecco's modified Eagle's medium) EC₅₀ 最大半數(50%)有效濃度 EtOAc 乙酸乙酯 FBS 胎牛血清 HeLa 永生人類上皮細胞系(immortal human epithelial cell line) HEp2 人類上皮細胞系 M 莫耳濃度 m/z 質量/電荷比 MOI 感染多重數(Multiplicity of infection) MRC-5 醫學研究委員會細胞株5 MS 質譜法 nm 奈米 TC₅₀ 最大半數(50%)中毒濃度 TCID₅₀ 50%(最大半數)組織培養感染劑量 XTT 2,3-雙-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺酸基苯基)-2H-四唑鎓-5-甲醯胺苯(carboxanilide)實施例 1 ：製備 BC-9842 12- 表 -12- 脫乙烯基 -14-O-[( 哌啶 -4- 基氫硫基 )- 乙醯基 ]-12-[(E)-2-(3- 甲基 - 吡𠯤 -2- 基 )- 乙烯基 ]- 木替靈二鹽酸鹽 步驟1：12-表-14-O-[(1-三級丁氧基羰基-哌啶-4-基氫硫基)-乙醯基]-木替靈

於12-表-截短側耳素甲苯磺酸鹽(37.2 g)中添加甲醇(200 mL)、4-乙醯基氫硫基哌啶-1-甲酸三級丁酯(18.1 g)以及碳酸鉀溶液(於水中5M，55.9 mL)，並於超音波浴中於室溫超音波處理1.5小時。使所得之溶液濃縮至乾，收集於乙酸乙酯中，以及以半飽和之NaCl溶液洗滌兩次。有機相係經無水Na₂ SO₄ 乾燥且於減壓下蒸發至乾，獲得呈淺黃色至黃色固體之標題化合物(含有殘餘溶劑之定量產率)。該粗產物在無進一步純化的情況下用於下一步驟。¹ H -NMR (400 MHz, CDCl₃ , δ, ppm，特徵信號，木替靈編號系統): 5.74-5.62 (m,¹ H, H-19), 5.56 (d,¹ H, H-14, J=8.0 Hz), 5.20-5.07 (m, 2H, H-20), 4.01-3.80 (m, 2H, H-22), 3.37 (d,¹ H, H-11, J=6.0Hz), 1.39 (m, 12H, BOC, CH₃ -15), 1.15 (s, 3H, CH₃ -18), 0.89 (d, 3H, CH₃ -17, J=6.8 Hz), 0.66 (d, 3H, CH₃ -16, J=6.8 Hz)。 MS m/z: 612 [M+Cl^- ], 622 [M+HCOO^- ]。步驟2：12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(1-三級丁氧基羰基-哌啶-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[2-(3-甲基-吡𠯤-2-基)-乙烯基]-木替靈

將2-溴-3-甲基吡𠯤(95%，5.99 g)及氯化雙-(苄腈)-鈀(II) (2.66 g)懸浮於乙二醇(400 mL)中。然後，依序添加12-表-14-O-[(1-三級丁氧基羰基-哌啶-4-基氫硫基)-乙醯基]-木替靈(10 g)、N-甲基-嗎啉(15.22 mL)及乙二醇(600 mL)以提供橙色懸浮液。所得混合物係於110℃攪拌一夜。反應混合物係經乙酸乙酯稀釋，以0.05M HCl/NaCl溶液(500 mL，0.1 M水性HCl+5%水性NaCl溶液，1:1)萃取，並以5%水性NaCl溶液萃取兩次。水相係經乙酸乙酯洗滌。組合所有有機相，以飽和水性NaCl溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，以及於減壓下濃縮。蒸發殘留物係於矽膠上使用環己烷/EtOAc 1:10以及EtOAc作為洗提液進行層析，獲得呈淺黃色至黃色固體之標題化合物(1.39 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ , δ, ppm，特徵信號，木替靈編號系統): 8.29-8.23 (m, 2H, 芳環), 6.86及6.64 (2d, 2 H, H-19, H-20, J=15.4 Hz), 5.59 (d,¹ H, H-14, J=8.4 Hz), 4.00-3.80 (m, 2H, H-22), 3.60 (d,¹ H, H-11, J=6.4Hz), 2.55 (s, 3H, CH₃ -芳環), 1.42-1.32 (m, 15H, BOC, CH₃ -15, CH₃ -18), 0.91 (d, 3H, CH₃ -17, J=6.8 Hz), 0.68 (d, 3H, CH₃ -16, J=6.8 Hz)。 MS m/z: 670 [M+H⁺ ], 714 [M+HCOO^- ]。步驟3：12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基氫硫基]-乙醯基]-12-[2-(3-甲基-吡𠯤-2-基)-乙烯基]-木替靈二鹽酸鹽

將12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(1-三級丁氧基羰基-哌啶-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[2-(3-甲基-吡𠯤-2-基)-乙烯基]-木替靈(1.39 g)溶解於二氯甲烷且添加三氟乙酸(10 mL)。反應混合物係於室溫攪拌30分鐘且蒸發至乾。將所得殘留物溶解於二氯甲烷中且添加氯化氫(於二乙醚中2M，10 mL)。所得混合物再次蒸發至乾，以及將所得殘留物溶解於水中，以二乙醚洗滌三次並冷凍乾燥以獲得呈橙色固體之標題化合物(925 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm，特徵信號，木替靈編號系統): 9.40-9.05 (m, 2H, NH₂ ), 8.50-8.32 (m, 2H, 芳環), 7.15及6.53 (2d, 2H, H-19, H-20, J = 16 Hz), 5.57 (d,¹ H, H-14, J = 7.6 Hz), 3.76-3.67 (m,¹ H, H-11), 2.57 (s, 3H, CH₃ -芳環), 1.40 (s, 3H, H-15), 1.23 (s, 3H, H-18), 0.88 (d, 3H, H-17, J = 6.4Hz), 0.67 (d, 3H, H-16, J = 6.0 Hz)。 MS m/z: 570 [M+H⁺ ], 604 [M+Cl^- ]。實施例 2 ：抗冠狀病毒細胞保護作用(Cytoprotection)分析

目標：該分析測量藉由不同濃度之所研究化合物，於感染α冠狀病毒229E(HCoV-229E或CoV_229E )6天後該病毒於MRC-5細胞中之後的病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法：將MRC-5細胞接種於96孔平底組織培養盤(密度為每孔3 x 10³ 個細胞)且使之黏著一夜。之後，將DMSO中之稀釋試驗化合物(呈二鹽酸鹽形式之BC-9842、呈反丁烯二酸鹽形式之提木靈)添加至該盤，且在添加病毒之前培養4小時。添加稀釋至預定效價之病毒以得到於感染6天後為85至95%之細胞毒殺(MOI為0.001)。

於37℃以及於5% CO₂ 培養6天後，藉由XTT四唑鎓染料染色測量細胞存活力。細胞培養盤之光密度係以450及650 nm分光光度法判定。使用四參數曲線擬合檢定計算病毒感染之細胞的減少百分比以及未受感染之藥物對照孔的細胞存活力百分比，以判定抑制50%之細胞病變作用的有效濃度(EC₅₀ )以及細胞毒性濃度(TC₅₀ )。抗病毒化合物瑞德西韋係用作陽性對照。結果：

令人意外的，濃度為5 µM及10 µM(此為對細胞對照組之存活力無細胞毒性作用的濃度)之BC-9842使病毒CPE減少100%。所計算之抑制50%之病毒細胞病變作用的EC₅₀ 為1.92 µM。於BC-9842濃度為50 µM時，BC-9842顯示細胞毒性作用；所計算之TC₅₀ 為22.4 µM。EC₅₀ 與TC₅₀ 之比(亦已知為治療指數)為11.7。

對照之下，濃度為10 µM之提木靈僅使病毒CPE減少10.53%且未觀察到細胞毒性作用。於50 µM之下一較高試驗濃度，CPE減少81.68%且觀察到細胞毒性作用。所計算之EC₅₀ 為24.4 µM以及所計算之TC₅₀ 為62.9 µM。提木靈之治療指數為2.58，意外地遠低於BC-9842之治療指數。

已研發抗病毒化合物瑞德西韋作為伊波拉病毒(Ebola virus)之治療，以及亦已知其具有抗冠狀病毒之抗病毒活性(臨床研究進行中)。因此，瑞德西韋於本文中用作陽性對照組。瑞德西韋顯示EC₅₀ 為0.11 µM，TC₅₀ 為＞5，以及治療指數為＞45.5。

結果係圖形顯示於圖1(BC-9842)、2(提木靈)及3(瑞德西韋)(VC….病毒CPE之減少，CC…..細胞對照組)。實施例 3 ：抗呼吸道融合病毒(RSV)細胞保護作用分析

目標：該分析測量藉由不同濃度之BC-9842，於經人類呼吸道融合病毒(RSV_A2 株)感染6天後於HEp2細胞中該病毒複製後之病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法：將HEp2細胞接種於96孔平底組織培養盤(密度為每孔5 x 10³ 個細胞)且使之黏著一夜。之後，將DMSO中之稀釋試驗化合物(呈二鹽酸鹽形式之BC-9842、呈反丁烯二酸鹽形式之提木靈)添加至該盤，且在添加病毒之前培養4小時。添加稀釋至預定效價之病毒以得到於感染6天後為85至95%之細胞毒殺(MOI為0.001)。

於37℃以及於5% CO₂ 培養6天後，藉由XTT四唑鎓染料染色測量細胞存活力。細胞培養盤之光密度係以450及650 nm分光光度法判定。使用四參數曲線擬合分析計算病毒感染之細胞的減少百分比以及未受感染之藥物對照孔的細胞存活力百分比，以判定抑制50%之細胞病變作用的有效濃度(EC₅₀ )以及細胞毒性濃度(TC₅₀ )。抗病毒化合物TMC353121(RSV融合抑制劑)用作陽性對照組。結果：

令人意外的，濃度為5 µM及10 µM(此為對於細胞對照組之存活力無細胞毒性作用的濃度)之BC-9842分別使病毒細胞病變作用(CPE)降低52.85%及69.33%。所計算之抑制50%之病毒CPE的EC₅₀ 為4.58 µM。於BC-9842濃度為50 µM時，BC-9842顯示細胞毒性作用；所計算之TC₅₀ 為22.4 µM。EC₅₀ 與TC₅₀ 之比(亦已知為治療指數)為4.89。

對照之下，濃度為10 µM之提木靈僅使病毒CPE減少16.76%且於該濃度觀察到細胞毒性作用(84%存活力)。於50 µM之下一較高試驗濃度，病毒CPE減少43.28%且細胞毒性作用更明顯(70.0%存活力)。所計算之EC₅₀ 係＞67.9 µM比所計算之67.9 µM的TC₅₀ 高。因此無法計算提木靈之治療指數。令人意外的，BC-9842之抗病毒活性及治療指數遠高於提木靈所見者。

已研發抗病毒化合物TMC353121作為特殊呼吸道融合病毒融合抑制劑(臨床研究進行中)。因此，TMC353121於本文中用作陽性對照組。TMC353121顯示EC₅₀ 為0.006 µM，TC₅₀ 為＞0.1 µM以及治療指數為＞167。

結果係圖形顯示於圖4(BC-9842)、5(提木靈)及6(TMC353121)(VC….病毒CPE之減少，CC…..細胞對照組)。實施例 4 ：使用不同呼吸道融合病毒(RSV)株之抗RSV細胞保護作用分析

目標：該分析測量於HEp2細胞中兩種不同呼吸道融合病毒株RSV A_LONG 及RSV B₁₈₅₃₇ 複製後之病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法：該分析係以與上述實施例3類似方式進行，差異係在以不同濃度之試驗化合物進行4小時細胞預處理之後，接種密度為每孔5 x 10³ 個細胞之細胞分別以病毒株RSV A_LONG 或RSV B₁₈₅₃₇ 培養。病毒經稀釋並以得到RSV A_LONG 及RSV B₁₈₅₃₇ 之MOI分別為0.01及0.001之量添加。結果：

抗病毒效力及細胞毒性資料係彙總於下表。對照化合物TMC353121係與BC-9842並行評估，得到抗所研究株RSV A及RSV B之EC₅₀ 值為0.01 nM。BC-9842得到抗RSV B₁₈₅₃₇ 之EC₅₀ 值為6.77 µM。因該分析中TC₅₀ 值為22.4 µM對於HEp2細胞之細胞毒性緣故，無法判定抗RSV A_LONG 活性。

實施例 5 ：抗麻疹病毒(Anti-Measles Virus)細胞保護作用分析

目標：該分析測量麻疹病毒株Edmonston於HeLa細胞中複製期間之病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法：將HeLa細胞接種於96孔平底組織培養盤(密度為每孔5 x 10³ 個細胞)且使之黏著一夜。之後，將稀釋試驗化合物(呈二鹽酸鹽形式之BC-9842、作為對照組之利巴韋林)添加至該盤，且在添加病毒之前培養4小時。添加稀釋至預定效價之病毒以得到於感染6天後為85至95%之細胞毒殺(稀釋1:50，MOI為0.008)。

如實施例2及3所述進行細胞存活力判定以及EC₅₀ 及TC₅₀ 之計算。結果：

抗病毒效力及細胞毒性資料係彙總於下表。利巴韋林係作為對照化合物與BC-9842並行評估，得到EC₅₀ 值為1.88 µg/mL。於10 µM濃度之BC-9842使病毒CPE減少69%，以及計算出EC₅₀ 值為5.36 µM。

實施例 6 ： BC-9842之抗菌活性

活體外抗細菌(包含抗樂法木靈之分離菌)活性係藉由根據臨床與實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI)文件(Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing) M100Ed29E (2019)以及(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria That Grow Aerobically) M07Ed11 (2018)或此等之其他年份版本的標準培養液微量稀釋(broth microdilution)而判定。資料係使用經陽離子調整之Mueller Hinton培養液介質(CAMHB)獲得。

BC-9842與WO 2015/110481 A1之實施例154 (12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖

-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)木替靈鹽酸鹽)及樂法木靈的比較結果係彙總於下表。

BC-9842顯示抗金黃色葡萄球菌ATCC49951、及肺炎鏈球菌ATCC49619之MIC≤0.1 µg/ml。此外，BC-9842對於由例如cfr或vga(A)媒介之抗樂法木靈的金黃色葡萄球菌株以及由例如lsa(E)抗藥性機制媒介之抗樂法木靈的無乳鏈球菌株顯示MIC≤4 µg/ml。實施例 7 ： BC-9842之代謝穩定性

BC-9842之代謝穩定性係藉由使用冷凍保存之原小鼠或人類肝細胞測定。於Krebs-Henseleit緩衝液(KHB)中約1.00 x 10⁵ 個細胞/mL係於不存在或存在1 µg/mL之試驗化合物、於37℃、5% CO₂ 培養4小時(一式三份)。將試驗化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)且進一步經KHB稀釋，以使分析中之DMSO濃度為≤0.2%。為評估在分析條件下之非酵素降解，各試驗化合物之樣本亦於無肝細胞下培養。立刻取樣以及於以試驗化合物培養4小時後取樣。藉由添加相同體積之乙腈、渦動、以及冷凍反應混合物來停止培養。於解凍、渦動、及離心之後，以酸化(1%甲酸)水稀釋離心分離物，且使用LC/MS分析原構化合物消失或代謝物出現。代謝穩定性值對應於4小時培養後留下之原構化合物(以%計)。

BC-9842與WO 2015/110481 A1之實施例154 (12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖

-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)木替靈鹽酸鹽)的比較結果係彙總如下。

BC-9842顯示於以原小鼠肝細胞培養後之代謝穩定性＞60%，以及以原人類肝細胞培養後之代謝穩定性＞20%。尤其相較於WO 2015/110481之實施例154，此表示其作為原料藥之可用性的有效改善。

[圖1]表明申請專利範圍16之化合物(BC-9842)於經α冠狀病毒229E(HCoV-229E)感染6天後於MRC-5細胞中抗該病毒之效果。 [圖2]表明提木靈於相同分析中之效果。 [圖3]表明瑞德西韋(Remdesivir)於相同分析中之效果。 [圖4]表明申請專利範圍16之化合物(BC-9842)於經A型呼吸道融合病毒感染6天後於HEp2細胞中抗該病毒之效果。 [圖5]表明提木靈於相同分析中之效果。 [圖6]表明TMC353121於相同分析中之效果。

Claims

一種式I之化合物，
其中 - 在木替靈環(mutilin ring)之12位置的甲基與在天然截短側耳素環(naturally occurring pleuromutilin ring)之12位置的甲基之立體化學相比具有反向(inverse)立體化學， - 該木替靈環之所有其他取代基與在天然截短側耳素環中之對應位置的取代基之立體化學相比具有相同立體化學， R₁ 為經雜環基取代之(C_1-16 )烷基或(C_2-16 )烯基，該雜環基包括包含1至4個選自N、O、S之雜原子的脂族雜環基及芳族雜環基，其先決條件係至少一個雜原子為氮原子，或 R₁ 為下式之基團
其中，Y-N(R₃ R₄ )為 - (C_1-16 )烷基-N(R₃ R₄ )， - (C_1-16 )烷基-(C_6-14 )芳基-N(R₃ R₄ )， - (C_1-16 )烷基-(C_6-14 )芳基-(C_1-16 )烷基-N(R₃ R₄ )， - (C_1-16 )烷基-(C_1-13 )雜環基-N(R₃ R₄ )， - (C_1-16 )烷基-(C_1-13 )雜環基-(C_1-16 )烷基-N(R₃ R₄ )， - 羰基-N(R₃ R₄ )， - (C_1-4 )烷基-羰基-N(R₃ R₄ )， - (C_2-16 )烯基-N(R₃ R₄ )， - (C_2-16 )烯基-(C_6-14 )芳基-N(R₃ R₄ )， - (C_2-16 )烯基-(C_6-14 )芳基-(C_1-16 )烷基-N(R₃ R₄ )， - (C_2-16 )烯基-(C_1-13 )雜環基-N(R₃ R₄ )， - (C_2-16 )烯基-(C_1-13 )雜環基-(C_1-16 )烷基-N(R₃ R₄ )，其中，雜環基包括包含至少一個選自N、O、S之雜原子的脂族及芳族雜環基，且其中，烷基、芳基、雜環基或烯基係隨意地經包含隨意地具有選自O、N、S、鹵素之雜原子的取代基取代； R₃ 及R₄ 彼此獨立地為 - 氫， - (C_1-16 )烷基， - (C_2-16 )烯基， - 羥基(C_1-16 )烷基， - 胺基-(C_1-16 )烷基， - 單-或二-(C₁ -₆ )烷基胺基-(C_1-16 )烷基， - 胍基(C_1-16 )烷基、脲基(C_1-16 )烷基或硫脲基(C_1-16 )烷基， - 胺基(C_1-6 )烷基-(C_6-14 )芳基-(C_1-6 )烷基， - 胺基(C_1-6 )烷基-(C_6-14 )芳基， - 胍基(C_1-6 )烷基-(C_6-14 )芳基-(C_1-6 )烷基， - 胺基-(C_1-6 )烷氧基-(C_1-6 )烷基， - 胺基(C_3-8 )環烷基， - 胺基(C_1-6 )烷基-(C_3-8 )環烷基， - 胺基(C_3-8 )環烷基-(C_1-6 )烷基， - 胺基(C_1-6 )烷基-(C_3-8 )環烷基-(C_1-6 )烷基， - (C_1-13 )雜環基-(C_1-16 )烷基， - (C_6-14 )芳基-(C_1-16 )烷基， - (C_1-13 )雜環基， - 胺基-(C_6-14 )芳基-(C_1-16 )烷基， - 胺基-(C_1-6 )烷氧基-(C_6-14 )芳基-(C_1-6 )烷基， - 胺基(C_1-6 )烷基-(C_6-12 )芳基-羰基， - 胺基(C_1-6 )烷基-醯胺基-(C_6-12 )芳基(C_1-6 )烷基， - (C_1-4 )烷基羰基， - 亞胺基胺甲醯基(carbamimidoyl)、胺甲醯基、硫代胺甲醯基(thiocarbamoyl)，其中，雜環基包括包含至少一個選自N、O、S之雜原子的脂族及芳族雜環基，以及其中，烷基、環烷基、雜環基、烯基或芳基係隨意地進一步經下列者取代： - 胺基(C_1-4 )烷基、醯胺基、單-或二-(C_1-4 )烷基-醯胺基、(C_1-6 )烷基氧基-羰基、鹵素、側氧基、羥基， X為硫或氧，特別是硫，以及 R₂ 為包含1至22個碳原子之烴基，其隨意地包含選自N、O、S、鹵素之雜原子，特別是N或O，或其藥學可接受之鹽、溶劑合物、前藥或代謝物，其中，該天然截短側耳素具有下式(PLEU)
其係具體用於治療或預防由病毒媒介之疾病。
如請求項1所使用之化合物，其中 R₂ 為 - (C_1-16 )烷基， - (C_3-12 )環烷基， - (C_1-13 )雜環基， - (C_6-14 )芳基，其中，雜環基包括包含至少一個選自N、O、S之雜原子的脂族及芳族雜環基，以及其中，烷基、環烷基、芳基、雜環基係未經取代或經隨意地具有選自O、N、S之雜原子、及鹵素的取代基取代。
如請求項2所使用之化合物，其中 R₂ 為烷基，隨意地經下列者取代： - 羥基或胺基， - (C_3-12 )環烷基，其中，該環烷基係隨意地進一步經胺基或胺基(C_1-4 )烷基取代，其中，該胺基或胺基烷基係隨意地進一步經胺基(C_1-6 )烷基羰基及隨意地(C_1-4 )烷基取代， - (C_2-11 )雜環基，其中，於環中作為雜原子之氮係隨意地進一步經胺基(C_1-6 )烷基羰基取代，環烷基，隨意地經下列者取代： - 胺基(C_1-4 )烷基，其中，胺基係隨意地進一步經胺基(C_1-6 )烷基羰基取代，羥基，胺基，其中，該胺基係隨意地進一步經胺基(C_1-6 )烷基羰基及隨意地(C_1-4 )烷基取代， - 胺基及羥基，其中，該胺基係隨意地進一步經胺基(C_1-6 )烷基羰基及隨意地(C_1-4 )烷基取代， - (C_1-4 )烷基胺基，其中，烷基係隨意地進一步經一或多個鹵素原子取代；脂族(C_2-11 )雜環基，包含1至4個選自N、O、S之雜原子，其中，於該環中作為雜原子之氮係隨意地進一步經下列者取代： - (C_1-4 )烷基， - 胺基(C_1-6 )烷基羰基，芳基，隨意地經下列者取代： - 羥基、鹵素、胺基、羥基(C_1-4 )烷基、雙-(羥基(C_1-4 )烷基)、胺基(C_1-4 )烷基、雙-(胺基(C_1-4 )烷基)，其中，該胺基(C_1-4 )烷基中之胺基係隨意地進一步經取代， - 胺基羰基，其中，氮係隨意地經下列者取代： - 胺基(C_1-12 )烷基、雙-(胺基(C_1-12 )烷基)、羥基(C_1-6 )烷基、雙-(羥基(C_1-6 )烷基)或二胺基(C_1-6 )烷基， - (C_1-12 )烷基，其中，烷基係隨意地經下列者取代： - 胺基，其中，胺基係隨意地經醯化，特別是該胺基係經甲醯基取代；(C_1-4 )烷基羰基；飽和或不飽和雜環基，其包含1至3個雜原子，特別是N，以及4至8個，特別是5至6個環成員；(C_6-14 )芳基，特別是苯基，其中，芳基係隨意地經胺基(C_1-4 )烷基取代，或該胺基羰基之氮為(C_3-8 )雜環基之一部分，該(C_3-8 )雜環基包括脂族及芳族雜環基，其包含一或多個選自N、O、S之雜原子，較佳為N，其中，該雜環基係隨意地進一步經胺基(C_1-4 )烷基取代； - (C_1-6 )烷基，其中，該(C_1-6 )烷基係隨意地經胺基羰基取代，其中，該胺基羰基之氮係隨意地進一步經胺基(C_1-12 )烷基、二胺基-(C_1-12 )烷基、雙-(胺基(C_1-12 )烷基)、羥基(C_1-6 )烷基、雙-(羥基(C_1-6 )烷基)取代， - 醯化胺基(C_1-4 )烷基，芳族(C_1-13 )雜環基，其包含1至4個雜原子，其中，芳族雜環基係隨意地經(C_1-6 )烷基、胺基或羥基取代，其中，烷基係隨意地進一步經鹵素或胺基取代；或該芳族雜環基係隨意地經胺基羰基取代，其中，該胺基係隨意地進一步經胺基(C_1-12 )烷基、雙-(胺基(C_1-12 )烷基)、羥基(C_1-6 )烷基、雙-(羥基(C_1-6 )烷基)或二胺基(C_1-6 )烷基取代。
如請求項1所使用之化合物，其中 R₂ 為醯胺基-苯基、醯胺基(C_1-4 )烷基-苯基，其中，醯胺基之氮係未經取代或經胺基(C_1-8 )烷基取代，其中，烷基係隨意地進一步經取代。
如請求項1所使用之化合物，其中 R₂ 為 - 胺基(C_3-12 )環烷基， - 胺基(C_1-4 )烷基(C_3-12 )環烷基， - 胺基(C_3-12 )環烷基(C_1-4 )烷基，或 - 胺基(C_1-4 )烷基(C_3-12 )環烷基(C_1-4 )烷基，其中，胺基係未經取代或經胺基(C_1-6 )烷基羰基、或胺基(C_1-6 )烷基羰基與(C_1-4 )烷基取代。
如請求項1所使用之化合物，其中 R₂ 為包含1至4個選自N、O、S之雜原子的(C_2-11 )雜環基，其中，若環中作為雜原子之氮存在，則該氮係未經取代或係隨意地進一步經下列者取代： - (C_1-4 )烷基， - 胺基(C_1-6 )烷基羰基。
如請求項1所使用之化合物，其中 X為S， R₁ 係如請求項1中所定義，以及R₂ 為胺基乙基-醯胺基甲基-苯基、胺基丙基-醯胺基甲基-苯基、羥基苯基-(胺基)乙基-醯胺基甲基-苯基、胺基甲基-苯基-(胺基)乙基-醯胺基甲基-苯基、胺基丙基-醯胺基苯基、胺基甲基-苯基甲基-醯胺基-苯基、胺基甲基-苯基、胺基乙醯基-胺基甲基-苯基、雙(胺基甲基)苯基、雙胺基丙基-醯胺基甲基-苯基、(2-胺基)-胺基丙基-醯胺基甲基-苯基、胺基乙基-胺基甲基-苯基、胺基丙基-胺基甲基-苯基、烯丙基-胺基甲基-苯基、胺基甲基-苯基甲基-胺基甲基-苯基、羥基甲基-苯基、雙(羥基甲基)-苯基、(四氟-羥基甲基)-苯基、胺基-羥基-環己基、羥基乙基、胺基乙基、N-哌𠯤基羰基-苯基、胺基甲基-哌啶-羰基-苯基、哌啶基甲基-醯胺基-苯基、吡啶基甲基-醯胺基-苯基、乙醯基-胺基丙基-醯胺基-苯基、甲醯基-胺基丙基-醯胺基-苯基、醯胺基-苯基、胺基己基-醯胺基苯基、胺基乙基-醯胺基苯基、(5-胺基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基、吡啶基、羥基苯基、氟苯基、嘌呤基、胺基苯基、乙醯基-胺基甲基-苯基、環丙基-胺基甲基-苯基、胺基丙基-醯胺基吡啶基、羥基丙基-醯胺基苯基、胺基-嘌呤基、二氟乙基胺基-環己基、胺基-羥基-環己基、吖
基(azepanyl)、胺基甲基環己基甲基、N-甲基-哌啶基、哌啶基、胺基甲基環己基、胺基丙基苯基、苯基、N-胺基甲基羰基-哌啶基、N-胺基乙基羰基-哌啶基、N-胺基甲基羰基-哌啶基甲基、胺基甲基醯胺基甲基環己基、胺基甲基-吡啶基、胺基甲基醯胺基環己基。
如請求項1所使用之化合物，其具有式III
其中，R₂ 係如請求項1至7中任一項所定義， n為1至12， R₃ 為H、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基、胺基戊基、胺基己基、胺基辛基、胺基癸基、二甲基胺基丙基、二甲基醯胺基戊基、胍基丁基、胍基己基、亞胺基胺甲醯基、胺基甲基環己基甲基、胺基丙氧基丙基、胺基環己基、羥基己基、二羥基丙基、胺基甲基苯基甲基、胍基甲基苯基甲基、苯基甲基、N-嗎啉基丙基、哌啶基、己基、吡啶基乙基、烯丙基、醯胺基-苄基、胺基丙基-醯胺基苄基、(2-胺基)-醯胺基乙基-苄基、(2-胺基)-二甲基醯胺基乙基-苄基、2-胺基-1-胺基甲基-乙基、5-胺基-5-乙氧基羰基-戊基、胺基甲基苯基丙基、胺基甲基苯基、胺基苯基甲基、胺基乙氧基苯基甲基、胺基甲基-氟苯基-甲基、胺基甲基-二氟苯基-甲基，以及 R₄ 為H、(C_1-4 )烷基羰基或胺基甲基苯基羰基。
如請求項1所使用之化合物，其中 R₂ 係如請求項1至7中任一項所定義，以及 R₁ 為胺基甲基苯基丙基、胺基乙基胺基甲基苯基乙烯基、胺基乙基胺基甲基苯基乙基、胺基甲基苯基乙基、胺基甲基苯基乙基、吡啶基乙烯基、胺基乙基胺基-氟苯基-乙烯基。
如請求項1至9中任一項所使用之化合物，其係選自由下列所組成之群組： 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-([雙-(3-胺基-丙基)-胺甲醯基]-甲基}-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(2,3-二胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(2-胺基-乙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(2-胺基-乙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(4-胺基-丁基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(5-胺基-戊基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(4-胍基-丁基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(烯丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-胺基甲基木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(4-胍基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(6-羥基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(2,3-二羥基丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(4-哌啶基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(3-嗎啉-4-基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(3-二甲基胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(S)-5-胺基-5-乙氧基羰基-戊基胺基-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(4-胺基甲基-苄基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(4-胺基甲基苄基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[(4-哌𠯤基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(4-胺基甲基-哌啶-1-羰基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-[(哌啶-4-基甲基)-胺甲醯基]-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-[(吡啶-4-基甲基)-胺甲醯基]-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[3-(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(3-乙醯基胺基-丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(3-甲醯基胺基-丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基-丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-[(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-[(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(8-胺基-辛基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(10-胺基-癸基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-胺甲醯基-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基-丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-{[3-(3-胺基-丙氧基)-丙基胺基)]-甲基}木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基-丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12[(2-吡啶-4-基-乙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(6-胺基-己基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(2-胺基-乙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-{[3-(4-胺基甲基-苯基)-丙基胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[(4-胺基甲基-環己基)-甲基氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-14-O-[(1-甲基-哌啶-4-基氫硫基)-乙醯基}-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-14-O-[(哌啶-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[(4-胺基甲基-環己基)-氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基-丙基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-{[(3-胺基-丙基)-乙醯基胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-(3-胺基-丙基胺甲醯基)木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基-丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-(4-胺基甲基-苄基胺甲醯基)木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[2-(3-胺基-丙基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(3-羥基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(3-羥基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(3-羥基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(3-羥基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-羥基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-羥基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-羥基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(3,5-雙-羥基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[(2,3,5,6-四氟-4-羥基甲基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]-木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基氫硫基]-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基氫硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(2-羥基-乙基氫硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(2-胺基-乙基氫硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[(5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(2-胺基-乙基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(3-羥基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-氟-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[(7H-嘌呤-6-基)-氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(3-胺基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-(苯基氫硫基-乙醯基)-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-氟-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吡啶-2-基氫硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基)]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(3-胺基-丙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基)]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(3-胺基-丙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-甲基氫硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苯基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-甲基氫硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基]-乙醯基}-12{2-[4-(2-胺基-乙氧基)-苄基胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙醯基胺基)-甲基]-環己基氫硫基}-乙醯基}-12-[{4-[(2-胺基-乙氧基)-苄基胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(3-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(3-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(3-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[((4-胺基甲基-環己基)-甲基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-{[(4-胺基環己基)-胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺甲醯基苯基)-甲基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-{[4-(3-胺基-丙基胺甲醯基)-苄基胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(5-二甲基胺甲醯基-戊基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-{[4-(2-胺基-2-胺甲醯基-乙基)-苄基胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-{[4-(2-胺基-2-二甲基胺甲醯基-乙基)-苄基胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[5-胺基甲基-吡啶-2-基-氫硫基)]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[5-胺基甲基-吡啶-2-基-氫硫基)]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[(4-胺基甲基-環己基)-甲基氫硫基)-乙醯基]{[(4-胺基甲基-環己基)-甲基氫硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙醯基胺基)-甲基]-環己基氫硫基}-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[5-胺基甲基-吡啶-2-基-氫硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-2,5-二氟-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(2-胺基-1-胺基甲基-乙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(5-胺基甲基-吡啶-2-基-氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-[(2-胺基-乙醯基胺基)-甲基]-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-[(2-胺基-3-(4-羥基-苯基)-丙醯基胺基)-甲基]-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-[(3-胺基-丙醯基胺基)-甲基]-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-[(2-胺基-乙醯基胺基)-甲基]-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-[4-胺基甲基-苄基胺基-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-[(2-胺基-乙醯基胺基)-甲基]-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-(6-胺基-己基胺基-甲基)木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[(3-乙醯基胺基-甲基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{(4-{[2-胺基-3-(4-胺基甲基-苯基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯基氫硫基)-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{3-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(3-烯丙基胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-{[3-(3-胺基-丙氧基)-丙基胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-環丙基胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(4-環丙基胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]-苯基氫硫基}-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]-木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[5-(3-胺基-丙基胺甲醯基)-吡啶-2-基氫硫基]-乙醯基-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(2,5-雙-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(3,5-雙-胺基甲基-苯基氫硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(2-胍基-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[4-(3-羥基-丙基胺甲醯基)-苯基氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(2-羥基-乙基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[3-(2,2-二氟-乙基胺基)-環己基氫硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(2-胺基-7H-嘌呤-6-基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胍基-己基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-辛基胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基)]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基)]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[5-羥基甲基-吡啶-2-基-氫硫基乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{4-[(2-胺基-乙醯基胺基)-環己基氫硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(5-胺基甲基-吡啶-2-基-氫硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-2,5-二氟-苄基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-2,5-二氟-苄基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基]-乙醯基}-12{2-[4-(2-胺基-乙氧基)-苄基胺基]-乙基}木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙醯基胺基)-甲基]-環己基氫硫基}-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苯基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙醯基胺基)]-環己基氫硫基}-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苯基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-甲基氫硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苯基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基]-乙醯基}-12-(8-胺基-辛基)木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基]-乙醯基}-12-[3-(4-胺基甲基-苯基)-丙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基-氫硫基)-乙醯基]-12-[3-(4-胺基甲基-苯基)-丙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基-氫硫基)-乙醯基]-12-(6-胺基-己基)木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基-氫硫基)-乙醯基]-12-(8-胺基-辛基)木替靈，) 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙醯基胺基)-甲基]-環己基氫硫基}-乙醯基}-12-[2-{4-[(2-胺基-乙基胺基)-甲基]-苯基}-乙烯基)木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙醯基胺基)-甲基]-環己基氫硫基}-乙醯基}-12-[2-{4-[(2-胺基-乙基胺基)-甲基]-苯基}-乙基)木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[2-(4-胺基甲基-苯基)-乙基]-木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-((E)-2-{4-[(2-胺基-乙基胺基)-甲基]-苯基}-乙烯基)木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-[2-{4-[(2-胺基-乙基胺基)-甲基]-苯基}-乙基)木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(吖
-4-基氫硫基)-乙醯基]-12-((E)-2-{4-[(2-胺基-乙基胺基)-甲基]-3-氟-苯基}-乙烯基)木替靈， 12-表-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基]-乙醯基}-12-((E)-2-{4-[(2-胺基-乙基胺基)-甲基]-苯基}-乙烯基)木替靈， 12-表-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-氫硫基]-乙醯基}-12-[2-{4-[(2-胺基-乙基胺基)-甲基]-苯基}-乙基)木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(5-胺基甲基-吡啶-2-基氫硫基)-乙醯基]-12-[2-(4-胺基甲基-苄醯基胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基氫硫基]-乙醯基]-12-[2-(3-甲基-吡𠯤-2-基)-乙烯基]-木替靈。
如請求項1所使用之化合物，其中，該化合物為12-表-12-脫乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基氫硫基]-乙醯基]-12-[2-(3-甲基-吡𠯤-2-基)-乙烯基]-木替靈。
如前述請求項中任一項所使用之化合物，其中，該疾病為呼吸道疾病。
如前述請求項中任一項所使用之化合物，其中，該疾病為急性呼吸道症候群，諸如流行性感冒、嚴重急性呼吸道症候群(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)、中東呼吸道症候群(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)或COVID-19。
如前述請求項中任一項所使用之化合物，其中，該病毒為正義或反義單股RNA病毒(negative-sense single-stranded RNA virus)，較佳係該病毒係選自由下列所組成之群組 - 冠狀病毒科，特別包含人類冠狀病毒， - 副黏液病毒科，特別包含副黏液病毒亞科，諸如麻疹病毒，以及肺炎病毒亞科，諸如呼吸道融合病毒， - 正黏液病毒科，特別包含流行性感冒病毒， - 黃病毒科，特別包含登革熱病毒及茲卡病毒，以及 - 小核糖核酸病毒科，特別包含鼻病毒。
如前述請求項中任一項所使用之化合物，其中，該疾病為空氣傳播疾病。
一種式II之化合物，
其隨意地呈藥學可接受之鹽，特別是二鹽酸鹽、溶劑合物、前藥或代謝物形式。
如請求項16之化合物，其隨意地呈藥學可接受之鹽形式，其係用作藥物。
如請求項16之化合物，其具體用於治療由細菌，特別是革蘭氏陽性菌(Gram positive bacteria)媒介之疾病。
一種藥學組成物，其包含隨意地呈藥學可接受之鹽形式的如請求項16之化合物與至少一種藥學賦形劑，其係隨意地進一步包含另一藥學活性劑。
一種治療或預防由病毒媒介之疾病的方法，其包含對需要此治療之個體投予如請求項1至11及16中任一項所定義之化合物，或其藥學可接受之鹽、溶劑合物、前藥或代謝物。
如請求項20之治療方法，其中，該疾病為呼吸道疾病。
如請求項20或21之治療方法，其中，該疾病為急性呼吸道症候群，諸如流行性感冒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、中東呼吸道症候群(MERS)或COVID-19。
如請求項20至22中任一項之治療方法，其中，該病毒為正義或反義單股RNA病毒，較佳係該病毒係選自由下列所組成之群組 - 冠狀病毒科，特別包含人類冠狀病毒， - 副黏液病毒科，特別包含副黏液病毒亞科，諸如麻疹病毒，以及肺炎病毒亞科，諸如呼吸道融合病毒， - 正黏液病毒科，特別包含流行性感冒病毒， - 黃病毒科，特別包含登革熱病毒及茲卡病毒，以及 - 小核糖核酸病毒科，特別包含鼻病毒。
如請求項20至23中任一項之治療方法，其中，該疾病為空氣傳播疾病。