CN117500809A - 新的12-差向异构-莫林化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
式(I)的化合物，其中R1是(R1)，其中A是氢原子或(C1‑6)烷基，并且其中任何Q彼此独立地为氮原子或CH，其中R2是(R2)，所述化合物用于作为药物使用，和包含所述化合物的药物组合物以及利用其治疗或预防由微生物介导的疾病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及具体的12-差向异构-莫林(12-epi-mutilin)化合物及其作为药物的用途。
背景技术
(截短侧耳素)莫林是例如下式的化合物：
截短侧耳素(Pleuromutilin)是例如由担子菌Pleurotus mutilus和P.passeckerianus产生的天然存在的抗生素，参见例如默克索引(The Merck Index)第12版第7694项。
衍生自截短侧耳素(半合成化合物)的药物活性化合物是细菌中核糖体蛋白质合成的抑制剂。人用半合成截短侧耳素的代表是被批准用于短期治疗脓疱疮和感染性小撕裂伤、擦伤或缝合伤口的外用药物瑞他莫林(Retapamulin)(批准为)，和用于治疗患有社区获得性细菌性肺炎(CABP)的成人的来法莫林(Lefamulin)(批准为)。泰妙菌素(Tiamulin)/>和伐奈莫林(Valnemulin)/>是另外两种半合成截短侧耳素衍生物，其多年来已在兽医学中全身用作抗生素。
衍生自截短侧耳素的经批准的半合成化合物对细菌生物体显示出优异的活性，该细菌生物体尤其包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(包括MRSA)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)和肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)。
来法莫林的活性涵盖了常见的呼吸道微生物，并且表现出耐药性的分离株的出现率较低(Mendes RE,Paukner S,Doyle TB,Gelone SP,Flamm RK,Sader HS.AntimicrobAgents Chemother.2019 63(4),e02158-18；Wu,S.；Zheng,Y.；Guo Y.；Yin,D.；Zhu,D.；Hu,F.Frontiers in Microbiology,2020,11,2314)。然而，已经描述了对截短侧耳素抗生素(Long,K.S.；Poehlsgaard,J.；Kehrenberg,C.；Schwarz,S.；Vester,B.Antimicrob AgentsChemother.2006,50(7),2500-2505)和来法莫林(Mendes RE,Paukner S,Doyle TB,GeloneSP,Flamm RK,Sader HS.Antimicrob Agents Chemother.2019 63(4),e02158-18)具有耐药性的个别细菌表型。迄今为止确定的潜在获得性来法莫林耐药性机制包括以下(按流行病学相关性排序)：i)ABC-F蛋白的靶标保护，例如葡萄球菌属的vga(A-E)，无乳链球菌、肠球菌属和金黄色葡萄球菌的lsa(E)，凝固酶阴性葡萄球菌属的sal(A)，ii)靶标修饰，例如编码位于PTC外部的核糖体蛋白的rplC和rplD基因中的突变，23S rRNA的结构域V中的突变，或由Cfr甲基转移酶(由cfr编码)介导的PTC中23S rRNA的位置A2503的甲基化(PauknerS,Riedl R.Pleuromutilins:Potent Drugs for Resistant Bugs-Mode of Action andResistance.Cold Spring Harb Perspect Med.2017 Jan 3；7(1):a027110.doi:10.1101/cshperspect.a027110.PMID:27742734；PMCID:PMC5204327)。来法莫林也是美国FDA于2021年4月23日举办的“用于治疗淋病的抗菌药物的开发考虑因素(DevelopmentConsiderations of Antimicrobial Drugs for the Treatment of Gonorrhea)”研讨会的主题。题为“针对非复杂性尿道炎/宫颈炎的综合征治疗方法的开发考虑因素(Development Considerations for a Syndromic Approach to UncomplicatedUrethritis/Cervicitis)”的演讲的幻灯片以及研讨会的文字记录其后可从FDA网页下载(https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/development-considerations-antimicrobial-drugs-treatment-gonorrhea-04232021-04232021,2021年5月26日的内容)，特别可从https://www.fda.gov/media/149520/download和https://www.fda.gov/media/148225/download(均为2022年2月1日访问的链接)下载。
在WO 2015/110481 A1中公开了截短侧耳素衍生物，其被称为“12-差向异构-莫林”。术语“12-差向异构-莫林”是指莫林(mutilin)环在位置12被两个取代基取代，莫林环位置12的第一个取代基是甲基基团，该甲基基团与天然存在的截短侧耳素环位置12的甲基基团的立体化学相比具有反向立体化学，莫林环位置12的第二个取代基是包含至少一个氮原子的烃基团，并且莫林环的所有其它取代基与天然存在的截短侧耳素环中相应位置处的取代基的立体化学相比具有相同的立体化学；任选地为盐和/或溶剂合物的形式，特别是盐的形式。
已发现这些化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌表现出有趣的活性。
Berner,H.等人(Berner,H.；Schulz,G.；Schneider H.Tetrahedron 1980,36,1807-1811)描述了关于相反立体化学的第一种合成方法。
发明内容
令人惊讶的是，发现新的12-表观-莫林(实施例1-3)将有趣的抗菌活性(实施例4)与显著的代谢稳定性和低细胞毒性(实施例5和6)结合起来。
因此，一方面，本发明涉及式(I)的化合物，
其中R1是
其中A是氢原子或(C1-6)烷基，并且
其中任何Q彼此独立地为氮原子或CH，
其中R2是
以及它们作为药物的用途，特别是在治疗和预防由细菌介导的疾病中的用途。
本发明还涉及包含如上所定义的式(I)化合物的药物组合物。
另一方面，本发明涉及治疗或预防由细菌介导的疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用式(I)的化合物。
具体实施方式
在式(I)的化合物中，莫林环位置12的甲基基团与天然存在的截短侧耳素环位置12的甲基基团的立体化学相比具有反向立体化学，并且莫林环的所有其它取代基与天然存在的截短侧耳素环相应位置处的取代基的立体化学相比具有相同的立体化学。天然存在的截短侧耳素环例如在上面截短侧耳素的结构中显示。因此，本发明的化合物是所谓的12-差向异构-莫林。
在式(I)的化合物中，R1是
其中A是氢原子或(C1-6)烷基，并且
其中任何Q彼此独立地为氮原子或CH，
即杂环基-乙烯基，其中杂环基是烷基取代的或未取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
在一个优选的实施方案中，A是(C1-3)烷基，即选自由甲基、乙基、1-丙基、2-丙基和环丙基组成的组的(C1-3)烷基，优选甲基。
甚至更优选地，R1选自由(E)-2-(嘧啶-5-基)-乙烯基、(E)-2-(嘧啶-5-基)-乙烯基和(E)-2-(3-甲基-吡嗪-2-基组成的组。
在式(I)化合物中，R2是
因此，R2是氨基取代的双环含氧杂环，或者系统地，R2是3-氨基-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基。
本发明的化合物可以以异构体及其混合物的形式存在，例如非对映异构体和顺式/反式构象异构体。本发明的化合物可以例如包含不对称碳原子，因此可以以非对映异构体及其混合物的形式存在。如果没有另外说明，任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。
在一个优选的实施方案中，R2衍生自D-异甘露糖醇。因此，R2优选为(3S,3aR,6S,6aS)-3-氨基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基。
因此，本发明优选的化合物是式(II)的化合物，
其中A和Q如上所定义。
本发明特别优选的化合物选自由式(III)至(V)的化合物组成的组
系统名称
·式(III)的化合物是
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-氨基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-12-[(E)-2-(3-吡啶基)-乙烯基]-莫林
·式(IV)的化合物是
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-氨基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-12-[(E)-2-(嘧啶-5-基)-乙烯基]-莫林
·式(V)的化合物是
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-氨基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-12-[(E)-2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林。
在一个实施方案中，根据本发明的化合物以盐和/或溶剂合物的形式提供。
本发明的化合物可以被质子化并形成酸加成盐中的阳离子，例如二价阳离子，例如在二盐酸盐中。
本发明化合物的盐包括酸加成盐。
药学上可接受的酸加成盐包括本发明的化合物与诸如以下酸的盐：富马酸、酒石酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、L-苹果酸、马尿酸、D-葡萄糖酸、L-乳酸、苯甲酸、氢马来酸、氢硫酸、氢磷酸、氢酒石酸、氢富马酸、氢苹果酸、氢琥珀酸、乙烷-1,2-二磺酸、马来酸、萘-1,5-磺酸、乙酸、琥珀酸、水杨酸、壬二酸、2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸、三氟乙酸、盐酸、氘氯酸，优选盐酸、乙酸、L-乳酸和马来酸，更优选盐酸。药学上可接受的盐描述于例如Stahl,P.H.,Wermuth,C.G,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH,2001。
游离形式的本发明化合物可以转化为盐形式的相应化合物，反之亦然。游离形式或盐形式和/或溶剂合物形式的本发明化合物可以转化为游离形式或非溶剂化形式的盐形式的相应化合物，反之亦然。
本发明还涉及用于作为药物使用的本发明化合物，任选为药学上可接受的盐和/或溶剂合物的形式。
本发明的化合物表现出药理活性，因此可作为药物使用。
例如，本发明的化合物表现出抗微生物性，例如针对以下的抗菌活性
·革兰氏阳性菌，例如凝固酶阳性葡萄球菌，诸如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，包括凝固酶阴性葡萄球菌，诸如表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)，和链球菌，诸如化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)，和
·针对革兰氏阴性菌，例如莫拉菌，诸如卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)，和嗜血杆菌，诸如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)，以及针对螺旋体，即来自螺旋体门的细菌，诸如Borreliella物种。
因此，在另一方面，本发明提供了用于治疗和预防由细菌介导的疾病的本发明化合物。
在一个实施方案中，该疾病是由选自由以下组成的组的细菌介导的：
-革兰氏阳性菌，包括
·葡萄球菌，例如金黄色葡萄球菌，
·链球菌，例如肺炎链球菌、β-溶血性或草绿色组链球菌物种，
·肠球菌，例如屎肠球菌(Enterococcus faecium)，
·消化链球菌，例如厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)，
·梭菌，例如艰难梭菌(Clostridium difficile)和产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)，
·丙酸杆菌(Cutibacteria)(Cutibacterium属，之前称为Propionibacterium属)，例如痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)、贪婪丙酸杆菌(Cutibacterium avidum)和颗粒丙酸杆菌(Cutibacterium granulosum)，
·以及单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、迟缓真杆菌(Eubacterium lentum)、大芬戈尔德菌(Finegoldia magna)、普氏厌氧球菌(Anaerococcusprevotii)和不解糖嗜胨菌(Peptoniphilus assaccharolyticus)，
和
-革兰氏阴性菌，包括
·莫拉菌属，例如卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)，
·嗜血杆菌属，例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzeae)，
·衣原体，例如肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)和沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)
·奈瑟氏菌科，例如淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)，
·支原体属物种，例如肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)和生殖道支原体(Mycoplasma genitalium)，
·梭杆菌，例如梭形梭杆菌(Fusobacterium fusiforme)、坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)、死亡梭杆菌(Fusobacterium mortiferum)和可变梭杆菌(Fusobacterium varium)，
·普雷沃菌属物种，例如颊普雷沃菌(Prevotella buccae)和口普雷沃菌(Prevotella oris)，
·卟啉单胞菌属物种，例如牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)和不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)，
·军团菌属，例如嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)，
·螺旋体，更准确地说是选自螺旋体门的细菌，例如疏螺旋体属物种、Borreliella物种、钩端螺旋体属物种和密螺旋体属物种。
·以及脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和鲁氏不动杆菌(Acinetobacterlwoffii)。
疾病可以由革兰氏阴性或革兰氏阳性菌介导，包括需氧菌、兼性厌氧菌或专性厌氧菌。在一种实施方案中，疾病由需氧或兼性厌氧细菌、特别是需氧或兼性厌氧革兰氏阳性菌介导。
优选地，疾病由选自由葡萄球菌和链球菌组成的组的细菌介导。
特别地，疾病是由对来法莫林具有耐药性的细菌介导的。例如，具有由例如由vga(A)、lsa(E)或cfr介导的耐药性机制的细菌。
在一个优选的实施方案中，疾病选自由以下组成的组：
·呼吸道感染，包括肺炎，例如社区获得性细菌性肺炎(CABP)和院内肺炎，
·皮肤和/或软组织感染，包括急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSI)，
·全身感染，包括败血症，
·假体关节感染，
·性传播感染(STI)，包括梅毒，
·痤疮
·莱姆病和回归热。
更优选地，疾病是呼吸道感染，包括社区获得性肺炎和院内肺炎，皮肤和/或软组织感染，包括急性细菌性皮肤和皮肤结构感染、性传播感染或败血症。
在一个实施方案中，疾病是由螺旋体介导的，更确切地说是选自螺旋体门的细菌。
螺旋体门包括不同的分类纲和目。在目的层面，包括：短螺旋体目(Brachyspirale)、螺旋体目(Spirochaetale)或钩端螺旋体目(Leptospirale)。短螺旋体目包括已知引起兽医疾病的螺旋体，包括例如猪痢疾短螺旋体(Brachyspirahyodysenteriae)。螺旋体目或钩端螺旋体目还包括介导人类细菌感染的细菌。在螺旋体目中，有疏螺旋体科和密螺旋体科的分类科(以及其它科)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明涉及根据本发明的化合物在治疗或预防由选自螺旋体目或钩端螺旋体目、更优选螺旋体目的细菌介导的细菌感染中的用途。在一个具体实施方案中，细菌选自疏螺旋体科和密螺旋体科(两者均属于螺旋体目)。
更优选地，细菌选自由疏螺旋体属、Borreliella、钩端螺旋体属和密螺旋体属组成的组，优选选自由Borreliella和密螺旋体属组成的组。
如果提及特定属，则应理解该术语包括该属的所有物种和亚种。例如，疏螺旋体属(Borrelia)涵盖疏螺旋体属物种(Borrelia spp.)。
螺旋体目和疏螺旋体科的疏螺旋体属细菌引起回归热。该疾病的特征是回归热，血涂片上有明显的螺旋体，通过例如虱子或软体蜱虫(蜱属)叮咬传播。具体感兴趣的细菌包括：麝鼹疏螺旋体(Borrelia crocidurae)、达顿螺旋体(Borrelia duttoni)、赫姆斯疏螺旋体(Borrelia hermsii)、西班牙疏螺旋体(Borrelia ispanica)、Borreliamiyamotoi、扁虱疏螺旋体(Borrelia parkeri)、墨西哥疏螺旋体(Borrelia turicatae)、波斯螺旋体(Borrelia persica)和回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)。
Borreliella的细菌以前被称为疏螺旋体，但代表螺旋体目和疏螺旋体科中的一个单独属。Borreliella细菌引起莱姆病/莱姆疏螺旋体病。莱姆疏螺旋体病(LB)是一种蜱传播的细菌感染，由螺旋体组Borreliella burgdorferi的一些成员引起。它是欧洲、北美和亚洲温带地区最流行的蜱传播感染，其地理分布不断扩大。B.burgdorferi复合体在世界范围内包含至少15个基因种；尽管如此，只有六种对人类具有显著致病性。所有致病基因种均可引起游走性红斑，即LB的早期皮疹。B.afzelii和B.garinii是欧洲发现的主要致病基因种，分别与皮肤和神经系统并发症相关。严格B.burgdorferi(北美发现的主要致病基因种)存在于欧洲部分地区，可引起神经系统和关节炎并发症。在北美，Borreliella mayonii(也称为Borrelia mayonii)是最近(2013年)发现的一种可引起莱姆病的细菌。根据有限的信息，B.mayonii引起的疾病似乎与B.burgdorferi引起的疾病相似，但也有一些差异。与B.burgdorferi一样，B.mayonii在感染后几天内会引起发烧、头痛、皮疹和颈部疼痛，并可能在患病几周后引起关节炎。与B.burgdorferi不同，B.mayonii也会引起恶心和呕吐；大而广泛的皮疹；和血液中较高浓度的细菌。欧洲已鉴定出其它致病基因种：与神经系统并发症相关的B.bavariensis，和B.spielmanii。在一个优选的实施方案中，细菌是选自本段中提到的物种组的Borreliella，并且更优选Borreliella burgdorferi和Borreliellagarinii。
在一个优选的实施方案中，细菌感染由疏螺旋体科细菌，优选由Borreliella或疏螺旋体属，更优选Borreliella介导。特别地，细菌感染选自莱姆病和回归热的组，优选莱姆病(包括莱姆疏螺旋体病)。
钩端螺旋体目和钩端螺旋体科(Leptospiraceae)的钩端螺旋体属细菌引起钩端螺旋体病。钩端螺旋体病是一种影响人类和动物的细菌性疾病/感染。人类钩端螺旋体病的一种罕见而严重的形式包括韦尔氏病，其症状包括胸痛和手臂和腿部肿胀。通常需要住院治疗。目前，钩端螺旋体属包括21个已命名的物种，例如问号钩端螺旋体(Leptospirainterrogans)、稻田氏钩端螺旋体(Leptospira inadai)。
螺旋体目和密螺旋体科的密螺旋体属细菌引起多种人类疾病，也称为密螺旋体病。
梅毒是由高度侵袭性苍白密螺旋体(Treponema pallidum)引起的复杂的全身性疾病。苍白密螺旋体苍白亚种介导性交传染的梅毒(性传播梅毒的经典形式)；苍白密螺旋体皮下亚种介导地方性梅毒。苍白密螺旋体细长亚种介导雅司病。雅司病是一种常见的慢性传染病，主要发生在温暖潮湿的地区。这种疾病有很多名称(例如，pian、parangi、paru、frambesia tropica)。雅司病通常具有表现为面部、手部、足部和生殖器区域皮肤上出现肿块的病变。
斑点病密螺旋体(Treponema carateum)介导传染病品他病，这是一种皮肤感染，仅发生在西半球，在中美洲和南美洲、古巴和加勒比群岛已有描述。品他病是非性交传染的密螺旋体病中最良性的一种，因为它只累及皮肤。
齿垢密螺旋体(Treponema denticola)与人类牙周病(密螺旋体牙周炎)的发病率和严重程度相关。口腔中齿垢密螺旋体水平升高被认为是牙周炎的主要病因之一。
在一个优选的实施方案中，细菌是选自前面段落中提到的物种组的密螺旋体，并且更优选苍白密螺旋体。
在一个优选的实施方案中，细菌感染由密螺旋体介导。特别地，细菌感染选自梅毒，包括性交传染的梅毒和地方性梅毒、品他病、(密螺旋体)牙周炎和雅司病的组，优选梅毒。
需要治疗由螺旋体介导的疾病的受试者可以是患有由螺旋体或由选自螺旋体门的细菌介导的细菌感染的任何活受试者。特别地，受试者可以是人或动物，特别是人。因此，在一个实施方案中，将化合物施用(或配置用于施用)至人。
另一方面，本发明提供了该化合物在制备药物中的用途，特别是在制备用于治疗和预防上述疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了治疗由细菌介导的疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本发明化合物，例如以药物组合物的形式。
在另一方面，本发明提供了治疗痤疮的方法，其包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物，例如以药物组合物的形式。
治疗包括治疗和预防。
对于抗微生物和痤疮治疗，适当的剂量当然将根据例如所用本发明化合物的化学性质和药代动力学数据、个体宿主、施用模式以及所治疗病症的性质和严重程度而变化。然而，一般来说，为了在较大的哺乳动物(例如人类)中获得满意的结果，本发明化合物的指示日剂量在约0.5mg至3g的范围内，其例如以每天最多四次的分剂量方便地施用。如果静脉内给予化合物，则施用还可以包括连续输注。
优选地，根据本发明使用的化合物通过吸入、通过静脉内或皮下注射、或经口施用。
本发明的化合物可以通过任何常规途径施用，例如肠内，诸如包括经鼻、颊、直肠、口施用；肠胃外，诸如包括静脉内、肌内、皮下施用；或局部，诸如包括经皮、鼻内、气管内施用，诸如以包衣或未包衣片剂、胶囊、注射溶液或混悬剂的形式，诸如以安瓿、小瓶的形式，以乳膏、凝胶、糊剂、吸入粉末、泡沫、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂的形式，或以栓剂的形式，诸如以与大环内酯如红霉素，诸如克拉霉素或阿奇霉素类似的方式。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用，例如酸加成盐或游离形式，任选溶剂合物的形式。盐形式的本发明化合物表现出与游离形式、任选溶剂合物形式的化合物相同级别的活性。
本发明的化合物可以单独或与一种或多种其它药物活性剂组合用于根据本发明的药物治疗。这样的其它药物活性剂包括例如其它抗生素和抗炎剂，并且，如果本发明的化合物用于治疗痤疮，则其它药剂还包括具有抗痤疮活性的药剂。
组合包括固定组合，其中两种或更多种药物活性剂在同一制剂中；试剂盒，其中两种或更多种药物活性剂以单独的制剂形式在同一包装中出售，例如具有用于共施用的说明；以及自由组合，其中药物活性剂单独包装，但给出了同时或顺序施用的说明。
另一方面，本发明提供了药物组合物，包含游离形式或药学上可接受的盐形式和/或溶剂合物形式的本发明化合物，与至少一种药物辅料联合，例如载体或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、流动增强剂、助流剂、润滑剂、糖和甜味剂、香料、掩味剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，包含根据本发明的化合物，并且还包含另一种药物活性剂。
这样的药物组合物可以根据例如与常规方法类似的方法来制造，例如通过混合、喷雾干燥、造粒、包衣、溶解或冻干过程。单位剂型可包含例如约0.5mg至约2000mg，例如10mg至约1500mg。
需要本发明所考虑的治疗的受试者可以是患有由细菌介导的疾病的任何活受试者。特别地，受试者可以是人或动物。
本发明的化合物还适合作为兽医剂，例如兽医活性化合物，例如用于预防和治疗动物如家禽、猪和小牛的微生物疾病，例如细菌疾病，以及用于稀释用于人工授精和用于卵浸渍技术的流体。
另一方面，本发明提供了用于作为兽医剂使用的本发明化合物。
在另一方面，本发明提供了用于制备可作为兽医剂使用的兽医组合物的本发明化合物。
另一方面，本发明提供了用于预防和治疗微生物例如细菌性疾病的兽医方法，其包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本发明化合物，例如以兽医组合物的形式。
另一方面，本发明提供了根据通式(VI)的化合物
其中
-莫林环位置12的甲基基团与天然存在的截短侧耳素环位置12的甲基基团的立体化学相比具有反向立体化学，
-莫林环的所有其它取代基与天然存在的截短侧耳素环相应位置处的取代基的立体化学相比具有相同的立体化学，
R’1是被杂环基取代的(C1-16)烷基或(C2-16)烯基，包括包含1至4个选自N、O、S的杂原子的脂肪族杂环基和芳族杂环基，条件是至少一个杂原子是氮原子，或
R’1是下式的基团
其中Y-N(R3R4)是
-(C1-16)烷基-N(R3R4),
-(C1-16)烷基-(C6-14)芳基-N(R3R4),
-(C1-16)烷基-(C6-14)芳基-(C1-16)烷基-N(R3R4),
-(C1-16)烷基-(C1-13)杂环基-N(R3R4),
-(C1-16)烷基-(C1-13)杂环基-(C1-16)烷基-N(R3R4),
-羰基-N(R3R4),
-(C1-4)烷基-羰基-N(R3R4),
-(C2-16)烯基-N(R3R4),
-(C2-16)烯基-(C6-14)芳基-N(R3R4),
-(C2-16)烯基-(C6-14)芳基-(C1-16)烷基-N(R3R4),
-(C2-16)烯基-(C1-13)杂环基-N(R3R4),
-(C2-16)烯基-(C1-13)杂环基-(C1-16)烷基-N(R3R4)，
其中杂环基包括包含至少一个选自N、O、S的杂原子的脂肪族和芳族杂环基，并且其中烷基、芳基、杂环基或烯基任选地被取代，包含任选地具有选自O、N、S、卤素的杂原子的取代基；
R3和R4彼此独立地是
-氢，
-(C1-16)烷基，
-(C2-16)烯基，
-羟基(C1-16)烷基，
-氨基-(C1-16)烷基，
-单或二-(C1-6)烷基氨基-(C1-16)烷基，
-胍基(C1-16)烷基、脲基(C1-16)烷基或硫脲基(C1-16)烷基，
-氨基(C1-6)烷基-(C6-14)芳基-(C1-6)烷基，
-氨基(C1-6)烷基-(C6-14)芳基，
-胍基(C1-6)烷基-(C6-14)芳基-(C1-6)烷基，
-氨基-(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基，
-氨基(C3-8)环烷基，
-氨基(C1-6)烷基-(C3-8)环烷基，
-氨基(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基，
-氨基(C1-6)烷基-(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基，
-(C1-13)杂环基-(C1-16)烷基，
-(C6-14)芳基-(C1-16)烷基，
-(C1-13)杂环基,
-氨基-(C6-14)芳基-(C1-16)烷基，
-氨基-(C1-6)烷氧基-(C6-14)芳基-(C1-6)烷基，
-氨基(C1-6)烷基-(C6-12)芳基-羰基,
-氨基(C1-6)烷基-酰氨基-(C6-12)芳基(C1-6)烷基，
-(C1-4)烷基羰基，
-甲脒基(carbamimidoyl)、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基
其中杂环基包括包含至少一个选自N、O、S的杂原子的脂肪族和芳族杂环基，
并且
其中烷基、环烷基、杂环基、烯基或芳基任选地进一步被以下基团取代
-氨基(C1-4)烷基、酰氨基、单或二-(C1-4)烷基-酰氨基、(C1-6)烷氧基-羰基、卤素、氧代、羟基
X是硫或氧，特别是硫，并且
R’2是包含1至22个碳原子的烃基团，任选包含选自N、O、S、卤素的杂原子，特别是N或O，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或代谢物，
其中天然存在的截短侧耳素具有式(PLEU)
用于治疗或预防由螺旋体介导的细菌感染，特别是由选自螺旋体门的细菌介导的细菌感染，优选地，所述细菌选自螺旋体目或钩端螺旋体目，更优选地选自由疏螺旋体属、Borreliella、钩端螺旋体属和密螺旋体属组成的组。
本发明还提供了治疗或预防细菌感染的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用如上所定义的根据通式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物的酯，其中细菌感染是由螺旋体或选自螺旋体门的细菌介导的，以及该化合物在制备用于上述特定治疗或预防的药物中的用途。
上述关于由螺旋体介导的疾病的实施方案和优选方案类似地适用于用于该特定用途或方法的根据通式(VI)的化合物。
关于通式(VI)的化合物，在优选的实施方案中，
a)R’2是
-(C1-16)烷基，
-(C3-12)环烷基，
-(C1-13)杂环基,
-(C6-14)芳基
其中杂环基包括包含至少一个选自N、O、S的杂原子的脂肪族和芳族杂环基，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂环基未被取代或被任选地具有选自O、N、S和卤素的杂原子的取代基取代。
b)R’2是
烷基，
任选地被以下基团取代
-羟基或氨基，
-(C3-12)环烷基，其中环烷基基团任选地进一步被氨基或氨基(C1-4)烷基取代，其中氨基或氨基烷基任选地进一步被氨基(C1-6)烷基羰基和任选地(C1-4)烷基取代，
-(C2-11)杂环基，其中环中作为杂原子的氮任选进一步被氨基(C1-6)烷基羰基取代，
环烷基，
任选地被以下基团取代
-氨基(C1-4)烷基，其中氨基基团任选地进一步取代有氨基(C1-6)烷基羰基，
羟基，
氨基，其中氨基基团任选地进一步被氨基(C1-6)烷基羰基和任选地(C1-4)烷基取代，
-氨基和羟基，其中氨基基团任选进一步被氨基(C1-6)烷基羰基和任选地(C1-4)烷基取代，
-(C1-4)烷基氨基，其中烷基任选地进一步被一个或多个卤素原子取代；
脂肪族(C2-11)杂环基，
包含1至4个选自N、O、S的杂原子，其中环中作为杂原子的氮任选进一步被以下基团取代
-(C1-4)烷基，
-氨基(C1-6)烷基羰基，
芳基，
任选地被以下基团取代
-羟基、卤素、氨基、羟基(C1-4)烷基、双-(羟基(C1-4)烷基)、氨基(C1-4)烷基、双-(氨基(C1-4)烷基)，其中氨基(C1-4)烷基中的氨基基团任选地进一步被取代，
-氨基羰基，其中氮任选被以下基团取代
-氨基(C1-12)烷基、双-(氨基(C1-12)烷基)、羟基(C1-6)烷基、双(羟基(C1-6)烷基)或二氨基(C1-6)烷基，
-(C1-12)烷基，该烷基任选被以下基团取代
-氨基，该氨基任选被酰化，特别地氨基被以下基团取代甲酰基，(C1-4)烷基羰基，包含1至3个杂原子、特别是N和4至8个、特别是5至6个环成员的饱和或不饱和杂环基，(C6-14)芳基，特别是苯基，该芳基任选被氨基(C1-4)烷基取代，
或者
氨基羰基基团的氮是(C3-8)杂环基的一部分，包括包含一个或多个选自N、O、S，优选N的杂原子的脂肪族和芳族杂环基，其中所述杂环任选进一步被氨基(C1-4)烷基取代；
-(C1-6)烷基，其中(C1-6)烷基任选被氨基羰基取代，其中氨基羰基基团的氮任选进一步被氨基(C1-12)烷基、二氨基-(C1-12)烷基、双-(氨基(C1-12)烷基)、羟基(C1-6)烷基、双-(羟基(C1-6)烷基)取代，
-酰化氨基(C1-4)烷基，
包含1至4个杂原子的芳族(C1-13)杂环基，
其中芳族杂环基任选地被(C1-6)烷基、氨基或羟基取代，其中烷基基团任选地进一步被卤素或氨基取代，或者芳族杂环基任选地被氨基羰基取代，其中氨基基团任选地进一步被氨基(C1-12)烷基、双-(氨基(C1-12)烷基)、羟基(C1-6)烷基、双-(羟基(C1-6)烷基)或二氨基(C1-6)烷基取代。
c)R’2是酰氨基-苯基、酰氨基(C1-4)烷基-苯基，其中酰氨基基团的氮未被取代或被氨基(C1-8)烷基取代，其中烷基任选被进一步取代。
d)R’2是
-氨基(C3-12)环烷基，
-氨基(C1-4)烷基(C3-12)环烷基，
-氨基(C3-12)环烷基(C1-4)烷基，或
-氨基(C1-4)烷基(C3-12)环烷基(C1-4)烷基，
其中氨基基团未被取代或被氨基(C1-6)烷基羰基、或氨基(C1-6)烷基羰基和(C1-4)烷基取代。
e)R’2是包含1至4个选自N、O、S的杂原子的(C2-11)杂环基，其中，如果环中存在作为杂原子的氮，则所述氮未被取代或任选进一步被以下基团取代
-(C1-4)烷基，
-氨基(C1-6)烷基羰基。
f)X是S，
R’1如上所定义，并且R’2是
氨基乙基-酰氨基甲基-苯基、氨基丙基-酰氨基甲基-苯基、羟基苯基-(氨基)乙基-酰氨基甲基-苯基、氨基甲基-苯基-(氨基)乙基-酰氨基甲基-苯基、氨基丙基-酰氨基苯基、氨基甲基-苯基甲基-酰氨基-苯基、氨基甲基-苯基、氨基乙酰基-氨基甲基-苯基、双(氨基甲基)苯基、双氨基丙基-酰氨基甲基-苯基、(2-氨基)-氨基丙基-酰氨基甲基-苯基、氨基乙基-氨基甲基-苯基、氨基丙基-氨基甲基-苯基、烯丙基-氨基甲基-苯基、氨基甲基-苯基甲基-氨基甲基-苯基、羟基甲基-苯基、双(羟基甲基)-苯基、(四氟-羟基甲基)-苯基、氨基-羟基-环己基、羟基乙基、氨基乙基、哌嗪羰基-苯基、氨基甲基-哌啶-羰基-苯基、哌啶-基甲基-酰氨基-苯基、吡啶-基甲基-酰氨基-苯基、乙酰基-氨基丙基-酰氨基-苯基、甲酰基-氨基丙基-酰氨基-苯基、酰氨基-苯基、氨基己基-酰氨基苯基、氨基乙基-酰氨基苯基、(5-氨基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基、吡啶基、羟基苯基、氟苯基、嘌呤基、氨基苯基、乙酰基-氨基甲基-苯基、环丙基-氨基甲基-苯基、氨基丙基-酰氨基吡啶基、羟基丙基-酰氨基苯基、氨基-嘌呤基、二氟乙基氨基-环己基、氨基-羟基-环己基、氮杂环庚基(azepanyl)、氨基甲基环己基甲基、N-甲基-哌啶基、哌啶基、氨基甲基环己基、氨基丙基苯基、苯基、N-氨基甲基羰基-哌啶基、N-氨基乙基羰基-哌啶基、N-氨基甲基羰基-哌啶基甲基、氨基甲基酰氨基甲基环己基、氨基甲基-吡啶基、氨基甲基酰氨基环己基。
g)化合物具有式(VII)
其中R’2如上文所定义，
n为1至12
R3是H、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基、氨基辛基、氨基癸基、二甲基氨基丙基、二甲基酰氨基戊基、胍基丁基、胍基己基、甲脒基、氨基甲基环己基甲基、氨基丙氧基丙基、氨基环己基、羟基己基、二羟基丙基、氨基甲基苯基甲基、胍基甲基苯基甲基、苯基甲基、吗啉代丙基、哌啶基、己基、吡啶基乙基、烯丙基、酰氨基-苄基、氨基丙基-酰氨基苄基、(2-氨基)-酰氨基乙基-苄基、(2-氨基)-二甲基酰氨基乙基-苄基、2-氨基-1-氨基甲基-乙基、5-氨基-5-乙氧羰基-戊基、氨基甲基苯基丙基、氨基甲基苯基、氨基苯基甲基、氨基乙氧基苯基甲基、氨基甲基-氟苯基-甲基、氨基甲基-二氟苯基-甲基，并且
R4是H、(C1-4)烷基羰基或氨基甲基苯基羰基。
h)R’2如上所定义并且
R’1是氨基甲基苯基丙基、氨基乙基氨基甲基苯基乙烯基、氨基乙基氨基甲基苯基乙基、氨基甲基苯基乙基、氨基甲基苯基乙基、吡啶基乙烯基、氨基乙基氨基-氟苯基-乙烯基。
i)化合物选自由以下组成的组：
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-([双-(3-氨基-丙基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2,3-二氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基-丁基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(5-氨基-苯基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-胍基-丁基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(烯丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-氨基甲基莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-胍基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-羟基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(2,3-二羟基丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-哌啶基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-二甲基氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(S)-5-氨基-5-乙氧羰基-戊基氨基-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(4-氨基甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(4-氨基甲基苄基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(4-哌嗪基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(4-氨基甲基-哌啶-1-羰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[3-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-乙酰基氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-甲酰基氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(8-氨基-辛基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(10-氨基-癸基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-氨基甲酰基-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-{[3-(3-氨基-丙氧基)-丙基氨基)]-甲基}莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12[(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(6-氨基-己基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-{[3-(4-氨基甲基-苯基)-丙基氨基]-甲基}莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(4-氨基甲基-环己基)-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-14-O-[(1-甲基-哌啶-4-基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-14-O-[(哌啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(4-氨基甲基-环己基)-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-{[(3-氨基-丙基)-乙酰基氨基]-甲基}莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-(4-氨基甲基-苄基氨基甲酰基)莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-(3-氨基-丙基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(3-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(3-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(3-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(3-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(3,5-双-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(2,3,5,6-四氟-4-羟基甲基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(2-羟基-乙基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(2-氨基-乙基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(2-氨基-乙基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(3-羟基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氟-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(7H-嘌呤-6-基)-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-(苯基硫烷基-乙酰基)-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氟-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(吡啶-2-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(3-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(3-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12{2-[4-(2-氨基-乙氧基)-苄基氨基]-甲基}莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[{4-[(2-氨基-乙氧基)-苄基氨基]-甲基}莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(3-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(3-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(3-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[((4-氨基甲基-环己基)-甲基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[(4-氨基环己基)-氨基]-甲基}莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲酰基苯基)-甲基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-甲基}莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(5-二甲基氨基甲酰基-苯基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[4-(2-氨基-2-氨基甲酰基-乙基)-苄基氨基]-甲基}莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[4-(2-氨基-2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-苄基氨基]-甲基}莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(4-氨基甲基-环己基)-甲基硫烷基)-乙酰基]{[(4-氨基甲基-环己基)-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-2,5-二氟-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(2-氨基-1-氨基甲基-乙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[4-氨基甲基-苄基氨基-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-(6-氨基-己基氨基-甲基)莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3-乙酰基氨基-甲基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{(4-{[2-氨基-3-(4-氨基甲基-苯基)-丙酰基氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{3-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(3-烯丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-{[3-(3-氨基-丙氧基)-丙基氨基]-甲基}莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-环丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(4-环丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[5-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基硫烷基]-乙酰基-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(2,5-双-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(3,5-双-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(2-胍基-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-羟基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(2-羟基-乙基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[3-(2,2-二氟-乙基氨基)-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(2-氨基-7H-嘌呤-6-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-辛基氨基)-甲基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[5-羟基甲基-吡啶-2-基-硫烷基乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-2,5-二氟-苄基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-2,5-二氟-苄基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12{2-[4-(2-氨基-乙氧基)-苄基氨基]-乙基}莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-(8-氨基-辛基)莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[3-(4-氨基甲基-苯基)-丙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基-硫烷基)-乙酰基]-12-[3-(4-氨基甲基-苯基)-丙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基-硫烷基)-乙酰基]-12-(6-氨基-己基)莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基-硫烷基)-乙酰基]-12-(8-氨基-辛基)莫林，)
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基)莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2-(4-氨基甲基-苯基)-乙基]-莫林,
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-((E)-2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基)莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-((E)-2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-3-氟-苯基}-乙烯基)莫林，
12-差向异构-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-((E)-2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)莫林，
12-差向异构-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基)莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(5-氨基甲基-吡啶-2-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]莫林，
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基硫烷基]-乙酰基]-12-[2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林
j)该化合物12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基硫烷基]-乙酰基]-12-[2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林。
根据a)至i)定义的化合物通常从WO 2015/110481 A1中已知，其公开内容通过引用并入本文。根据j)所定义的特定化合物，即根据式(VIII)的化合物
公开在WO 2021/209596中，其公开内容也通过引用并入本文。在下文中，根据j)或式(VIII)定义的12-差向异构-莫林也称为“BC-9842”。
实施例
俗名莫林(mutilin)是指IUPAC系统名称(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-二羟基-2,4,7,14-四甲基-4-乙烯基-三环[5.4.3.01,8]十四-9-酮。
在以下实施例中，截短侧耳素衍生物以类似于H.Berner(Berner,H.；Schulz,G.；Schneider H.Tetrahedron 1980,36,1807-1811)描述的莫林编号体系来编号：
在本发明的化合物中，例如在实施例1至3的化合物中，位置12处的甲基的立体化学(并且继而也是莫林环的位置12上连接的第二个基团的立体化学)是反向的(差向异构-莫林衍生物)，并且另外，乙烯基被改变并引入了各种取代基来代替乙烯基：
/>
如下所述的12-差向异构-截短侧耳素和14-O-氯乙酰基-12-差向异构-莫林分别是下式化合物：
制备12-差向异构-截短侧耳素衍生物的方法公开于例如WO 2015/110481 A1中。或者，可利用如实施例1中所公开的经由14-O-氯乙酰基-12-差向异构-莫林的合成方法。14-O-氯乙酰基-12-差向异构-莫林如WO 2021/219399 A1中所述制备。
本文中，包括实施例和反应方案中，使用以下缩写
1H-NMR质子核磁共振波谱
℃ 摄氏度
BOC 叔丁氧羰基
DMF 二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
MIC 最低抑菌浓度
m/z 质荷比
MS 质谱
nm 纳米
实施例1
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-氨基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-12-[(E)-2-(3-吡啶基)-乙烯基]-莫林二盐酸盐
步骤1：S-[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并
[3,2-b]呋喃-6-基]硫代乙酸酯
(S-[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,3,3a,5,6,6a-
hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] ethanethioate)
向二氯甲烷(50mL)中的N-[(3S,3aR,6R,6aR)-6-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(WO2003082260实施例I-OC)(7.00g)中添加甲磺酸酐(7.46g)和三乙胺(6mL)，并在室温搅拌过夜。将所得反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相干燥并减压蒸发至干。将蒸发残余物溶解于DMF(300mL)中，添加硫代乙酸钾(42.4g)，并且在搅拌下加热至110℃油浴温度，直至反应完全。将所得反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相干燥并减压蒸发至干。使用环己烷/EtOAc 5:1对蒸发残余物进行硅胶色谱纯化，得到浅棕色固体形式的标题化合物(10g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):4.57-4.52,4.50-4.43(2m,2x1H),4.20-4.10,4.00-3.92,3.78-3.70(3m,3x2H),2.28(s,3H,COCH3),1.37(s,9H,Boc)。
MS m/z:348[M+HCOO-]。
步骤2：12-差向异构-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2,3,3a,5,
6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-莫林
向14-O-氯乙酰基-12-差向异构-莫林(2.62g)中添加甲醇(15mL)、四氢呋喃(3mL)、S-[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫代乙酸酯(2.00g)和碳酸钾溶液(5M水溶液，2.64mL)并在室温搅拌过夜。将所得反应混合物浓缩至干，溶解在乙酸乙酯中并用半饱和的NaCl溶液洗涤两次。将合并的水相用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸发至干。使用环己烷/EtOAc 3:2对蒸发残余物进行硅胶色谱纯化，得到无色固体形式的标题化合物(3.68g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm,特征信号，莫林编号体系):5.74(dd,1H,H-19,J＝17.2,10.8Hz),5.63(d,1H,H-14,J＝8.0Hz),5.26-5.16(m,2H,H-20),4.75-4.55,4.54-4.45,4.20-4.05,3.97-3.86,3.77-3.62,3.46-3.35和3.32-3.18(7m,12H,NH,异甘露醇,H-11,H-22),1.58-1.39(m,12H,BOC,CH3-15),1.22(s,3H,CH3-18),0.95(d,3H,CH3-17,J＝6.8Hz),0.72(d,3H,CH3-16,J＝6.8Hz)。
MS m/z:666[M+HCOO-]。
步骤3：2-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(叔丁氧羰基氨
基)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-12-[(E)-2-(3-吡啶
基)-乙烯基]-莫林
将3-溴-吡啶(0.49mL，3当量)和双-(苯甲腈)-氯化钯(II)(247mg，0.4当量)混悬于乙二醇(40mL)中。然后依次添加实施例1步骤2的产物(1g，1当量)、N-甲基-吗啉(1.41mL，8当量)和乙二醇(40mL)，并将所得混合物在100℃搅拌10小时。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用HCl/NaCl溶液(500mL，0.1M HCl水溶液+500mL 5％NaCl水溶液，1:1)萃取，并用5％NaCl水溶液(500mL)萃取两次。将合并的水相用乙酸乙酯(250mL)洗涤。合并所有有机相，用饱和NaCl水溶液(250mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。使用EtOAc作为洗脱剂对蒸发残余物进行硅胶色谱纯化，得到作为无色固体的标题化合物(719mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm,特征信号，莫林编号体系):8.76,8.46,7.86和7.40(4m,4H,aromat.),6.48和6.43(2d,2H,H-19,H-20,J＝16.4Hz),5.66(d,1H,H-14,J＝8.4Hz),4.80-4.64,4.64-4.57,4.53-4.47,4.18-4.08,3.94-3.86,3.76-3.64,3.44-3.38和3.32-3.20(8m,12H,NH,异甘露醇,H-22,H-11),1.50-1.35(m,15H,BOC,CH3-15,CH3-18),0.99(d,3H,CH3-17,J＝6.8Hz),0.74(d,3H,CH3-16,J＝6.8Hz)。
MS m/z:699[M+H+],743[M+HCOO-]。
步骤4:12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-氨基-2,3,3a,5,
6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-12-[(E)-2-(3-吡啶基)-乙烯基]-莫
林二盐酸盐
将实施例1步骤3产物(719mg)溶解于二氯甲烷(24mL)中并添加三氟乙酸(7mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时并蒸发至干。将所得残余物溶解于少量二氯甲烷中并添加氯化氢(2M乙醚溶液，7mL)，在室温搅拌1小时并过滤。沉淀用乙醚洗涤，溶解在水中并冷冻干燥，得到作为无色固体的标题化合物(651mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特征信号，莫林编号体系):8.95-8.85,8.76-8.43,8.00-7.88(3m,7H,aromat.,NH),6.84和6.51(2d,2H,H-19,H-20,J＝16.4Hz),5.56(d,1H,H-14,J＝8.4Hz),4.80-4.60,4.12-4.02,3.98-3.80,3.74-3.60和3.54-3.36(5m,11H,异甘露醇,H-22,H-11),1.40(s,3H,CH3-15),1.21(s,3H,CH3-18),0.86(d,3H,CH3-17,J＝6.8Hz),0.67(d,3H,CH3-16,J＝6.8Hz)。
MS m/z:599[M+H+],633[M+Cl-],643[M+HCOO-]。
实施例2
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-氨基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-12-[(E)-2-(嘧啶-5-基)-乙烯基]-莫林二盐酸盐
步骤1：2-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(叔丁氧羰基氨
基)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-12-[(E)-2-(嘧啶-5-
基)-乙烯基]-莫林
使用5-溴-嘧啶(767mg，3当量)代替3-溴-吡啶作为起始原料，与实施例1步骤3类似地进行反应(相同规模和反应时间)，得到作为无色固体的标题化合物(813mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm,特征信号，莫林编号体系):9.10,8.89(2s,3H,aromat.),6.54和6.42(2d,2H,H-19,H-20,J＝16.4Hz),5.65(d,1H,H-14,J＝8.0Hz),4.74-4.62,4.62-4.57,4.53-4.47,4.18-4.08,3.97-3.87,3.75-3.65,3.44-3.39和3.32-3.20(8m,12H,NH,异甘露醇,H-22,H-11),1.50-1.35(m,15H,BOC,CH3-15,CH3-18),0.98(d,3H,CH3-17,J＝7.2Hz),0.74(d,3H,CH3-16,J＝6.8Hz)。
MS m/z:700[M+H+],744[M+HCOO-]。
步骤2：12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-氨基-2,3,3a,5,
6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-12-[(E)-2-(嘧啶-5-基)-乙烯基]-
莫林二盐酸盐
将实施例2步骤1的产物(813mg)溶解于二氯甲烷(27.5mL)中并添加三氟乙酸(8mL)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时并蒸发至干。将所得残余物溶解于少量二氯甲烷中并添加氯化氢(2M乙醚溶液，8mL)，在室温搅拌1小时并过滤。将沉淀用乙醚洗涤，溶解于水中并冻干，得到作为淡黄色至黄色固体的标题化合物(668mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特征信号，莫林编号体系):9.02,8.87(2s,3H,aromat.),8.62(s,3H,NH),6.72和6.33(2d,2H,H-19,H-20,J＝16.4Hz),5.56(d,1H,H-14,J＝8.0Hz),4.74-4.57,4.13-4.03,3.98-3.90,3.72-3.60和3.57-3.35(5m,11H,异甘露醇,H-22,H-11),1.40(s,3H,CH3-15),1.19(s,3H,CH3-18),0.85(d,3H,CH3-17,J＝6.8Hz),0.67(d,3H,CH3-16,J＝6.4Hz).
MS m/z:600[M+H+],634[M+Cl-],644[M+HCOO-]。
实施例3
12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-氨基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-12-[(E)-2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林二盐酸盐
步骤1：2-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(叔丁氧羰基氨
基)-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-12-[(E)-2-(3-甲基-
吡嗪-2-基)-乙烯基]-莫林
使用2-溴-3-甲基-吡嗪(1.11g，4当量)代替3-溴-吡啶作为起始原料，与实施例1步骤3类似地进行反应(相同规模，在110℃反应24小时)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(154mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm,特征信号，莫林编号体系):
8.40-8.28(m,2H,aromat.),6.93和6.69(2d,2H,H-19,H-20,J＝15.6Hz),5.66(d,1H,H-14,J＝8.4Hz),4.75-4.45,4.17-4.03,3.95-3.87,3.76-3.62,3.46-3.36和3.33-3.20(6m,12H,NH,异甘露醇,H-22,H-11),2.62(s,3H,CH3-aromat.),1.48-1.33(m,15H,BOC,CH3-15,CH3-18),0.97(d,3H,CH3-17,J＝7.2Hz),0.73(d,3H,CH3-16,J＝6.8Hz).
MS m/z:714[M+H+],758[M+HCOO-]。
步骤2：12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-氨基-2,3,3a,5,
6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]硫烷基乙酰基}-12-[(E)-2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙
烯基]-莫林二盐酸盐
将实施例3步骤1产物(284mg)溶解于二氯甲烷(9mL)中并添加三氟乙酸(3mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时并蒸发至干。将所得残余物溶解在少量二氯甲烷和二乙醚中，添加氯化氢(2M二乙醚溶液，3mL)，在室温搅拌30分钟并过滤。将沉淀物溶解在水中并冻干，得到作为淡黄色至黄色固体的标题化合物(204mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特征信号，莫林编号体系):8.48(bs,3H,NH),8.34和8.27(2s,2H,aromat.),7.08和6.46(2d,2H,H-19,H-20,J＝15.6Hz),5.53(d,1H,H-14,J＝7.6Hz),4.70-4.53,4.09-3.97,3.95-3.83,3.73-3.52和3.52-3.30(5m,11H,异甘露醇,H-22,H-11),2.50(s,3H,CH3-aromat.),1.35(s,3H,CH3-15),1.18(s,3H,CH3-18),0.80(d,3H,CH3-17,J＝6.4Hz),0.62(d,3H,CH3-16,J＝6.4Hz).
MS m/z:614[M+H+],648[M+Cl-],658[M+HCOO-]。
实施例4
根据临床和实验室标准研究所CLSI文件(抗菌药物敏感性试验的性能标准)M100Ed29E(2019)和(有氧生长细菌的稀释抗菌药物敏感性试验方法)或其它年份的版本，通过标准肉汤微量稀释法确定对细菌(包括对来法莫林耐药的分离株)的体外活性。使用阳离子调节的Mueller Hinton肉汤培养基(CAMHB)获得数据。
实施例1至3的结果与WO 2015/110481 A1的比较化合物实施例154(12-差向异构-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)莫林盐酸盐)和来法莫林的比较总结于表1中。
表1：
实施例1至3的化合物对金黄色葡萄球菌ATCC49951和肺炎链球菌ATCC49619表现出MIC≤0.1μg/ml。另外，实施例1至3的化合物对于由例如cfr or vga(A)介导的来法莫林耐药性金黄色葡萄球菌菌株和由例如lsa(E)耐药性机制介导的来法莫林耐药性无乳链球菌菌株表现出MIC≤2μg/ml。
实施例5
通过使用冷冻保存的原代小鼠或人肝细胞确定本发明化合物的代谢稳定性。将Krebs-Henseleit缓冲液(KHB)中1.00至2.63x 105个细胞/mL在不存在和存在1μg/mL测试化合物的情况下在37℃、5％ CO2孵育4小时(一式三份)。将测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并用KHB进一步稀释，使得测定中DMSO浓度≤0.2％。为了评估测定条件下的非酶促降解，还在不存在肝细胞的情况下孵育每种测试化合物的样品。立即和在孵育4小时后取样。通过添加相同体积的乙腈、涡旋并冷冻反应混合物来停止孵育。解冻、涡旋和离心后，用酸化(1％甲酸)水稀释离心液，并使用LC/MS分析母体化合物的消失或代谢物的出现。代谢稳定性值对应于孵育4小时后剩余母体化合物的百分比。
实施例1至3的结果与WO 2015/110481 A1的实施例154的比较总结于表2中。
表2：
实施例1至3显示在与原代小鼠孵育后代谢稳定性≥50％，在与原代人肝细胞孵育后代谢稳定性≥20％。尤其是与WO 2015/110481的实施例154的低代谢稳定性相比，这代表了它们作为药物物质的可用性的有效改进。
实施例6
使用人肝细胞测定法确定本发明化合物的细胞毒性。将原代人肝细胞在各种测试化合物浓度(一式三份)孵育2小时。然后通过制造商(Perkin Elmer)的发光ATPlite检测分析系统测量细胞的活力。ATP是细胞活力的标志物，因为它存在于所有代谢活跃的细胞中，并且当细胞坏死或凋亡时，其浓度迅速下降。ATPlite分析系统基于ATP与添加的荧光素酶和D-荧光素反应产生的光，其中发出的光与ATP浓度成正比(在一定限度内)。
实施例1至3的结果与来自WO 2015/110481 A1的实施例154的比较总结于表3中。
表3
根据本发明的化合物，尤其是实施例2和3的化合物的细胞毒性的高IC50值证实了它们优异的耐受性和作为药物有前景的安全性。
实施例7
研究了几种12-差向异构-莫林对丙酸杆菌属几种细菌的体外活性。以前称为丙酸杆菌的细菌包括痤疮丙酸杆菌，其与痤疮相关或已知介导痤疮。根据临床和实验室标准研究所CLSI文件(厌氧菌的抗菌药物敏感性试验方法，M11Ed09(2018))或其它年份的版本通过标准琼脂稀释法确定MIC值。数据使用在布鲁氏菌琼脂平板上于35℃生长48小时的接种物确定，其以McFarland密度为1-1.5混悬在硫基乙醇酸盐培养基中，并点样在含有不同2倍稀释度的测试化合物的Wilkins-Chalgren-琼脂(相当于每个点104个菌落形成单位)上。37℃厌氧条件下孵育48小时后读取MIC。
实施例1至3、另外的12-差向异构-莫林BC-9842和来法莫林的结果总结于表4中。
表4：
实施例1至3的化合物以及BC-9842表现出与来法莫林一样好的或稍好一些的MIC值。
实施例8
目的：评价12-差向异构-莫林、来法莫林和其它类别抗生素对照药对几种Borreliella菌株的体外抗菌活性。
方法：
通过肉汤微量稀释技术确定了5种(n＝5)Borreliella burgdorferi分离株(ATCC51990、55131、35211、35210、53899)和1种(n＝1)Borreliella garinii分离株(ATCC51991)的最低抑菌浓度(MIC)(Dever,L.L.,Jorgensen,J.H.,Barbour,A.G.In vitroantimicrobial susceptibility testing of Boreliella burgdorferi:amicrodilution MIC method and time-kill studies.J Clin Microbiol.30(10),2692-2697.(1992)doi:10.1128/jcm.30.10.2692-2697.1992；Feng,J.,Wang,T.,Shi,W.,等人.Identification of novel activity against Boreliella burgdorferi persistersusing an FDA approved drug library.Emerg Microb Infect 3,e49(2014)doi:10.1038/emi.2014.53)。肉汤微量稀释的一般程序是根据CLSI指南M7和M100-S31进行的(CLSI.(2018)Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests forbacteria that grow aerobically；第十一版.M07.；CLSI.(2021)Performance Standardsfor Antimicrobial Susceptibility Testing；第三十一版.M100-S31)。
简而言之，使Borreliella物种在BSK II培养基中于36℃微需氧条件下生长，直至达到对数生长期或稳定生长期。通过用荧光染料SYBR Green I和碘化丙啶染色的细胞的荧光显微镜检查对活性和休眠细胞进行半定量测量来确定生长期。使用105-106个螺旋体/mL的接种物来接种含有连续2倍稀释的测试化合物的肉汤微量稀释板。然后用粘合膜覆盖接种的微量稀释板以确保微需氧培养条件，并在36℃孵育5天或直至在阳性对照孔中观察到细菌生长。孵育5或6天后(当生长对照显示良好生长时)读取对数生长期培养物的MIC，孵育8天后读取稳定生长期培养物的MIC。
结果：
对数生长期和稳定生长期培养物所得的MIC值总结于下表1中。不同实验中单一分离株的MIC结果略有不同，但在1个(或最多2个)2倍稀释因子范围内。因此，MIC值以涵盖针对Borreliella物种(n＝6)的不同实验的范围表示，包括处于对数生长期或稳定生长期的B.burgdorferi(n＝5)和B.garinii(n＝1)(表1)。
表5：来法莫林和对照抗生素对Borreliella物种的体外抗菌活性。
实施例1至3的化合物以及BC-9842显示出与来法莫林相当或甚至更好的活性。对于对数生长期，所有实施例1至3的MIC范围在≤0.001至0.004μg/mL之间；稳定生长期的培养物也相似(≤0.001-0.008μg/mL)。与用于治疗莱姆病的其它抗生素类别(包括强力霉素、头孢曲松、头孢呋辛或阿奇霉素)相比，来法莫林和12-差向异构-莫林属于最高活性的化合物。截短侧耳素的MIC值高出约两个数量级。
Claims (15)
1.式(I)的化合物，
其中R1是
其中A是氢原子或(C1-6)烷基，并且
其中任何Q彼此独立地为氮原子或CH，
其中R2是
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是(C1-3)烷基，所述(C1-3)烷基选自由甲基、乙基、1-丙基、2-丙基和环丙基组成的组，优选甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物
其中A和Q如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，所述化合物选自由式(III)、(IV)和(V)的化合物组成的组
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，所述化合物为盐和/或溶剂合物的形式，特别是二盐酸盐的形式。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，用于作为药物使用。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，用于在治疗和预防由细菌介导的疾病中使用。
8.根据权利要求7使用的化合物，其中所述疾病是细菌感染。
9.根据权利要求7或8使用的化合物，其中所述疾病由选自由以下组成的组的细菌介导：
-革兰氏阳性菌，包括
·葡萄球菌，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，
·链球菌，例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、β-溶血性或草绿色组链球菌物种，
·肠球菌，例如屎肠球菌(Enterococcus faecium)，
·梭菌，例如艰难梭菌(Clostridium difficile)和产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)，
·消化链球菌，例如厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)，
·丙酸杆菌，例如痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)、贪婪丙酸杆菌(Cutibacterium avidum)和颗粒丙酸杆菌(Cutibacterium granulosum)，
·以及单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、迟缓真杆菌(Eubacteriumlentum)、大芬戈尔德菌(Finegoldia magna)、普氏厌氧球菌(Anaerococcus prevotii)和不解糖嗜胨菌(Peptoniphilus assaccharolyticus)，
和
-革兰氏阴性菌，包括
·莫拉菌属，例如卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)，
·嗜血杆菌属，例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzeae)，
·衣原体，例如肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)和沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)
·奈瑟氏菌科，例如淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)，
·支原体属物种，例如肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)和生殖道支原体(Mycoplasma genitalium)，
·梭杆菌，例如梭形梭杆菌(Fusobacterium fusiforme)、坏死梭杆菌(Fusobacteriumnecrophorum)、死亡梭杆菌(Fusobacterium mortiferum)和可变梭杆菌(Fusobacteriumvarium)，
·普雷沃菌属物种，例如颊普雷沃菌(Prevotella buccae)和口普雷沃菌(Prevotellaoris)，
·卟啉单胞菌属物种，例如牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)和不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)，
·军团菌属，例如嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)，
·螺旋体，更准确地说是选自螺旋体门的细菌，例如疏螺旋体属物种、Borreliella物种、钩端螺旋体属物种和密螺旋体属物种，
·以及脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和鲁氏不动杆菌(Acinetobacterlwoffii)。
10.根据权利要求7至9中任一项使用的化合物，其中所述疾病由选自由葡萄球菌和链球菌组成的组的细菌介导。
11.根据权利要求7至10中任一项使用的化合物，其中所述疾病由对来法莫林具有耐药性的细菌介导，特别是由具有由vga(A)、lsa(E)或cfr介导的来法莫林耐药性的细菌介导。
12.根据权利要求7至11中任一项使用的化合物，其中所述疾病选自由以下组成的组：
·呼吸道感染，包括肺炎，例如社区获得性细菌性肺炎(CABP)和院内肺炎，
·皮肤和/或软组织感染，包括急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSI)，
·全身感染，包括败血症，
·假体关节感染，
·性传播感染(STI)，包括梅毒，
·痤疮
·莱姆病和回归热。
13.一种药物组合物，包含如权利要求1至5中任一项所述的化合物，与至少一种药物辅料联合。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，还包含另一种药物活性剂。
15.一种治疗或预防由细菌介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如权利要求1至5中任一项所述的化合物的步骤。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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