JP5628173B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
Rはエチルまたはビニルであり;
R1は,式:
R2はOHまたはOR1であり;そして
R3は,水素,直鎖または分枝鎖の(C1−8)アルキルまたは(C3−8)シクロアルキルであるか,または
−カルボン酸基が分離されたときに残留するDまたはL体の天然のアミノ酸の一部であるか,または
−カルボン酸基が分離されたときに残留するDまたはL体の非天然のアミノ酸の一部である]
の化合物が提供される。
R3は,アミノにより置換された直鎖または分枝鎖の(C1−8)アルキル,例えば(C1−6)アルキルであり,これはさらに任意に,
ヒドロキシ,アミノ(かかるアミノは,任意にヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく,ヘテロシクリルは芳香族および脂肪族ヘテロシクリルを含み,5−6個,例えば5個の環メンバーおよびN,Oおよび/またはS,例えばNから選択される1から4個の複素原子を含み,例えば,メチル−ジヒドロピロリジン−カルボニルである);グアニジノ,アミノカルボニル,カルボキシ,メルカプト,(C1−4)アルキルメルカプト(例えばメチルメルカプト),フェニル(例えばヒドロキシフェニル),セレノ,またはヘテロシクリル(例えば,3−8個,例えば5−6個の環メンバーを含み,N,Oおよび/またはS,例えばNから選択される1−4個,例えば1個または2個の複素原子を含む芳香族および脂肪族ヘテロシクリル,かかるヘテロシクリルは,任意に別の環系と縮合されていてもよく,例えばフェニルと縮合されていてもよい)
で置換されていてもよく,
より好ましくは,5または6個の環メンバーおよび少なくとも1つの窒素原子を含む脂肪族ヘテロシクリルであり,ここで,この窒素原子は好ましくはアルファ位に存在し,例えば,ピロリジニル(例えばピロリジン−2−イル)またはピペリジニル(例えばピペリジン−2−イル)であり,あるいは,
アミノで置換され,任意にさらにヒドロキシで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の(C1−6)アルキルである。
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からなる群より選択される式Iの化合物を提供する。
a.式:
の化合物を,式:
の化合物でアシル化し,そして
b. 得られた式Iの化合物を反応混合物から単離し,ここで,R,R2およびR3は上で定義したとおりである,
の各工程を含む。
−例えば,ブドウ球菌,連鎖球菌,腸球菌から選択される細菌により媒介される疾患;
−細菌,例えば,モラクセラ,ヘモフィルス,レジオネラ菌,ナイセリアから選択される細菌により媒介される疾患;
−ヘリコバクターにより媒介される疾患;
−結核菌により媒介される疾患;
−例えば,マイコプラズマ,クラミジアおよび絶対嫌気性細菌により媒介される疾患;
の治療用の,およびにきびの治療用の医薬品の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。
の化合物を得た。実施例1−12,14−16,18および20−42の化合物においては,R’EXはビニルであり,実施例13,17および19の化合物においては,R’EXはエチルである。実施例1−3は,出発物質を製造するための参考実施例である。
℃ 摂氏,未修正
%th 理論値のパーセント
Boc tert−ブトキシカルボニル
CH2Cl2 ジクロロメタン
cHex シクロヘキサン
DBN 1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
1H プロトン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
M モル濃度
MeOH メタノール
min 分間
mol モル
MS−ESI エレクトロスプレイイオン化質量分析
NH4OH 水性水酸化アンモニウム溶液(水溶液中25−35%アンモニア)
NMR 核磁気共鳴
mL ミリリットル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Rf TLCの遅延係数/保持計数
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー
REXは次式:
工程A1
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマーおよび
14−O−{[(1R,2R,5S)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマーおよび
14−O−{[(1R,2R,4S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4R)ジアステレオマー
200mLのTHF中の3,4−エポキシシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルエステル(Gomez−Sanchez,E.;Marco−Contelles J.Tetrahedron 2005,61,1207−1219.)(4.27g,20mmol)およびプレウロムチリンチオール(Nagarajan,R.Eli Lilly and Company 1978,US4,130,709)(7.10g,18mmol)の溶液に,水酸化アルミニウム(40g,Brockmann activity I,中性)を加え,得られた混合物を室温で40時間撹拌した。懸濁液を濾過し,減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ,cHex/EtOAc=1/1)に供して,14−O−{[(1R,2R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(a)(Rf=0.38;収率:1.34g,12%th),ならびに14−O−{[(1R,2R,5S)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマーおよび14−O−{[(1R,2R,4S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4R)ジアステレオマー(b)(Rf=0.26;収率:2.81g,25%th)の混合物を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 6.74 (d, 1H, NH, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.90 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.55 - 3.20 (m, 6H, 1'-H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.35 (s, 9H, tert-ブチル), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 630 (MNa+), 1237 (2MNa+)
(b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 6.70 (d, 1H, NH, J = 7Hz), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.34 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.82, 4.78 (2d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.55 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, 4'/5'-H, 11-H, 22-H), 2.97 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 12H, 15-CH3, tert-ブチル), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 630 (MNa+), 1237 (2MNa+)
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマーおよび
14−O−{[(1R,2R,5S)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマーおよび
14−O−{[(1R,2R,4S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4R)ジアステレオマー
150mLのMeOHおよび30mLのジオキサン中の3,4−エポキシシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルエステル(10g,47mmol)およびプレウロムチリンチオール(90%,18.5g,42mmol)の溶液に,2MNaOH(21mL,42mmol)を加え,得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応が完了した後,希HClでpHを7に調節し,反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水およびブラインで希釈し,EtOAcで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過した。濾液を減圧下で濃縮し,クロマトグラフィー(シリカ,cHex/EtOAc=1/1)を行った後,14−O−{[(1R,2R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(Rf=0.40;収率:3.1g,12%th),ならびに14−O−{[(1R,2R,5S)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマーおよび14−O−{[(1R,2R,4S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4R)ジアステレオマー(Rf=0.25;収率:6.35g,25%th)の混合物を無色固体として得た。
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマーおよび
14−O−{[(1R,2R,5S)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー
100mLのCH3C(4Åのモレキュラーシーブで乾燥)中のプレウロムチリンチオール(9.25g,23.5mmol)の溶液に,DBN(2.9μL,23.5mmol)を加え,室温でアルゴン雰囲気下で1時間撹拌した後,混合物にsyn−3,4−エポキシシクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.17g,19.5mmol)を加え,室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にブラインを加え,CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過した。濾液を減圧下で濃縮し,クロマトグラフィー(シリカ,cHex/EtOAc=1/1)に供して,14−O−{[(1R,2R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(Rf=0.38;収率:5.07g,43%th),ならびに14−O−{[(1R,2R,5S)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(Rf=0.25;収率:2.95g,16.5%th)を無色固体として得た。
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー
75mLのCH2Cl2中の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1.34g,2.20mmol)の溶液に,TFA(4mL)を加え,室温で5時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し,飽和NaHCO3溶液に注加した。相を分離し,水性層をCH2Cl2で2回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過した。クロマトグラフィー(シリカ,EtOAc/MeOH/NH4OH=50/50/1)を行った後,14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(収率:745mg,67%th)を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.50 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2.55 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+)
14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー
REXは次式:
および
14−O−{[(1R,2R,4S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4R)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例1工程Aからの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマーおよび14−O−{[(1R,2R,4S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4R)ジアステレオマー(1.12g,1.84mmol)の混合物を実施例1工程Bの方法にしたがって処理した。反応混合物の後処理およびクロマトグラフィー(シリカ,EtOAc/MeOH/NH4OH=50/50/1)の後,14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(a)(Rf=0.33;収率:524mg,56%th)および14−O−{[(1R,2R,4S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4R)ジアステレオマー(b)(Rf=0.22;収率:160mg,17%th)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.48 (m, 1H, 2'-H), 3.42 (m, 1H, 11-H), AB系 (νA = 3.37, νB = 3.23, 22-H, J = 19Hz), 2.98 (m, 1H, 1'-H), 2.82 (m, 1H, 5'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz)
(b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 4.51 (bs, 1H, 11-OH), 3.79 (m, 1H, 2'-H), 3.42 (m, 1H, 11-H), AB系 (νA = 3.33, νB = 3.23, 22-H, J = 15Hz), 3.04 (m, 1H, 4'-H), 2.82 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz)
14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー
REXは次式:
工程A
tert−ブチル−ジメチル−(cis−3,4−エポキシシクロヘキシルオキシ)−シラン
CH2Cl2中の3−シクロヘキセン−1−オール(Amburgey,J.C.;Shuey,S.W.;Pedersen,L.G.;Hiskey R.,Bioorganic Chemistry 1994,22,172−197.)(10g,102mmol)の溶液に,バナジルアセチルアセトネート(0.5g,触媒量)およびtert−ブチルヒドロペルオキシド(20.4mL5.5M,デカン中,112mmol)を加え,室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を塩化tert−ブチルジメチルシリル(16.9g,112mmol),イミダゾール(9.02g,132mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(2.49g,20mmol)で4℃で処理し,室温で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し,次に10%NaHSO3溶液,飽和NaHCO3溶液およびブラインで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過した。濾液を減圧下で濃縮し,クロマトグラフィー(シリカ,cHex/EtOAc=15/1)に供して,tert−ブチル−ジメチル−(cis−3,4−エポキシシクロヘキシルオキシ)−シラン(Rf=0.35;収率:18.3g,79%th)を無色油状物として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 3.55 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.83 (s, 9H, tert-ブチル), 0.0 (s, 9H, Si(CH3)2)
14−O−{[(1R,2R,5S)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー
tert−ブチル−ジメチル−(cis−3,4−エポキシシクロヘキシルオキシ)−シラン(6.41g,28mmol)を,実施例1工程A2の方法にしたがってプレウロムチリンチオールで処理した。粗14−O−{[(1R,2R,5S)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマーを無色固体として取得し,これを直接次の工程で用いた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.52 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.78 (dd, 1H, 2'-OH, J = 5Hz および 6Hz), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.88 (m, 1H, 5'-H), 3.15 - 3.45 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-CH2), 2.92 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.86 (s, 9H, tert-ブチル), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz), 0.0 (s, 6H, Si(CH3)2)
14−O−{[(1R,2R,5S)−2,5−ジヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー
25mLのTHF中の14−O−{[(1R,2R,5S)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(9.46g,15.2mmol)の溶液に,酢酸と水の混合物(3:1,100mL)を加え,40℃で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下でほぼ乾固するまで濃縮し,残渣をEtOAcに溶解し,クロマトグラフィー(シリカ,cHex/EtOAc=1/3)に供して,14−O−{[(1R,2R,5S)−2,5−ジヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(Rf=0.27;収率:7.07g,92%th)を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.72 (dd, 1H, 2'-OH, J = 2Hz および 5Hz), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 4.43 (t, 1H, 5'-OH), 3.68 (m, 1H, 5'-H), 3.45 - 3.20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2.94 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 531 (MNa+), 1039 (2MNa+)
14−O−{[(1R,2R,5S)−2−ヒドロキシ−5−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー
36mLのピリジン中の14−O−{[(1R,2R,5S)−2,5−ジヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(6.07g,11.9mmol)の溶液に,塩化メタンスルホニル(1.1mL,14.3mmol)を加え,得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に,溶媒を減圧下で蒸発させ,残渣を1MHClで希釈し,EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し,Na2SO4で乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,カラムクロマトグラフィー(シリカ,cHex/EtOAc=1/1)により精製して,14−O−{[(1R,2R,5S)−2−ヒドロキシ−5−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(Rf=0.15;収率:2.55g,36%th)を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.07 (m, 2H, 20-H), 5.00 (t, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.78 (m, 1H, 5'-H), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.55 - 3.25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2.91 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz)
14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アジド−2−ヒドロキシ−5−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー
30mLのDMF中の14−O−{[(1R,2R,5S)−2−ヒドロキシ−5−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(2.55g,4.35mmol)およびアジ化ナトリウム(0.85g,13mmol)の溶液を,80℃で6時間加熱した。反応混合物を水およびブラインで希釈し,EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し,Na2SO4で乾燥し,濾過した。溶媒を減圧下で除去して,粗14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アジド−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー(定量的収率,cHex/EtOAc=1/1,Rf=0.35)を固体として取得し,これを直接次の工程で用いた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 6.15, 6.13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.56, 5.54 (2d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.90 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50, 4.49 (2d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.50 - 3.25 (m, 5H, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2.64 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz)
14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー
トリフェニルホスフィン(1.18g,4.50mmol)を,30mLのTHF中の14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アジド−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー(2.4g,未修正)の溶液に加え,室温で一晩撹拌した。次に,水(約3mL)を加え,反応混合物を1時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後,残渣を水およびブラインで希釈し,EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過し,クロマトグラフィー(シリカ,EtOAc/MeOH/NH4OH=100/100/1)に供して,14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー(Rf=0.3;収率:1.74g,79%th)を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.25, 6.65 (2bs, 1H, NH), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.50 (bs, 1H, 11-OH), 3.55 - 3.10 (m, 5H, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2.58 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1037 (2MNa+)
14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
工程A
14−O−{[(1S,2S,4S)−4−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー
15mLのCH2Cl2中の(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(Boc−D−バリン,385mg,1.77mmol)の溶液に,HOBT(266mg,1.97mmol)およびEDC(378mg,1.97mmol)を加え,室温で30分間撹拌した。次に,実施例1工程Bからの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1g,1.97mmol)を加え,得られた混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した(典型的には一晩)。反応混合物にブラインを加え,EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過した。濾液を減圧下で濃縮し,クロマトグラフィー(シリカ,cHex/EtOAc=1/3)に供して,14−O−{[(1S,2S,4S)−4−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー(Rf=0.6;収率:1.11g,89%th)を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.73 (m, 1H, NHCO), 6.50 (m, 1H, NHCO), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 17Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.10 - 4.90 (m, 3H, 20-H, 2'-OH), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.67 (t, 1H, Val-CHNH, J = 8Hz), 3.62 - 3.25 (m, 5H, 4'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (bs, 12H, tert-ブチル, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.85 - 0.75 (m, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 707 (MH+), 729 (MNa+)
14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
10mLのCH2Cl2中の14−O−{[(1S,2S,4S)−4−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー(1.11g,1.57mmol)の溶液に,TFA(1.57mL)を加え,室温で5時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し,飽和NaHCO3溶液に注加した。相を分離し,水性層をCH2Cl2で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過した。クロマトグラフィー(シリカ,EtOAc/MeOH/NH4OH=90/9/1)の後,14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン(a)(シリカ,EtOAc/MeOH/NH4OH=50/50/1,Rf=0.3;356mg,収率37%)および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン(b)(シリカ,EtOAc/MeOH/NH4OH=50/50/1,Rf=0.25;収率:136mg,14%th)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.70 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H) 4.96 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.53 - 3.25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.82 (d, 1H, Val-CHNH, J = 5Hz), 2.54 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.84 - 0.79 (m, 6H, 17-CH3, Val-CH3), 0.75 (d, 3H, Val-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (MH+), 629 (MNa+), 641 (MCl-)
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.68 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H) 4.96 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.48 - 3.25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.83 (d, 1H, Val-CHNH, J = 5Hz), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.84 - 0.79 (m, 6H, 17-CH3, Val-CH3), 0.75 (d, 3H, Val-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (MH+), 629 (MNa+), 641 (MCl-)
14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
3mLのジオキサン中の14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン(356mg,0.59mmol)の溶液を,1MHCl(0.9mL)および水(0.5mL)で処理した。室温で10分間撹拌した後,溶液を凍結乾燥して,14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:300mg,79%th)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.10 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.95 (bs, 3H, NH3 +), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.61 (m, 1H, 4'-H), 3.53 - 3.25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 3.17 (d, 1H, Val-CHNH, J = 6Hz), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.90 - 0.78 (3d, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 629 (MNa+), 641 (MCl-)
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 8.01 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.45 (bs, 3H, NH3 +), 5.04 (m, 2H, 20-H), 5.00 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.60 (m, 1H, 4'-H), 3.51 - 3.25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 3.12 (d, 1H, Val-CHNH, J = 6Hz), 2.51 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.88 - 0.78 (3d, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 629 (MNa+), 641 (MCl-)
14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−4−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−4−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例1工程Bからの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1.5g,2.95mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(Boc−L−バリン,577mg,2.66mmol)で処理して,14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−4−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:458mg)および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−4−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:386mg)を無色固体として得た。
(a 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.07 (bs, 3H, NH3 +), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.64 (m, 1H, 4'-H), 3.50 - 3.25 (m, 5H, 22-H, 11-H, Val-CHNH, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.93 - 0.87 (2d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+)
(b 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.08 (bs, 3H, NH3 +), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.10 - 5.00 (m, 3H, 20-H, 2'-OH), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.64 (m, 1H, 4'-H), 3.52 (d, 1H, 22a-H, J = 15Hz), 3.45 - 3.25 (m, 4H, 11-H, Val-CHNH, 2'-H, 22b-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.93 - 0.87 (2d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+)
14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−4−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−4−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例1工程Bからの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1g,1.97mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(Boc−D−アラニン,335mg,1.77mmol)で処理して,14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−4−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:200mg)および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−4−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:222mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.92 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.99 (bs, 1H, 2'-OH), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.57 (m, 1H, 4'-H), 3.53 - 3.25 (m, 5H, 11-H, 22-H, Ala-CHNH, 2'-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.15 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 601 (MNa+), 613 (MCl-)
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 7.96 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.40 (bs, 3H, NH3 +), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.57 (m, 1H, 4'-H), 3.48 - 3.25 (m, 5H, 11-H, 22-H, Ala-CHNH, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.17 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 601 (MNa+), 613 (MCl-)
14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−4−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−4−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例1工程Bからの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1.5g,2.95mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(Boc−L−アラニン,502mg,2.66mmol)で処理して,14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−4−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:556mg)および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−4−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:730mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.34 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.13 (bs, 3H, NH3 +), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.71 (m, 1H, Ala-CHNH), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.46 (d, 1H, 22a-H, J = 15Hz), 3.42 (d, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3.35 - 3.25 (m, 2H, 22b-H, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.31 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+)
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 8.30 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.08 (bs, 3H, NH3 +), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 5.01 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.71 (m, 1H, Ala-CHNH), 3.59 (m, 1H, 4'-H), 3.52 (d, 1H, 22a-H, J = 15Hz), 3.42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3.36 - 3.25 (m, 2H, 22b-H, 2'-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.30 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+)
14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−2−ヒドロキシ−4−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−2−ヒドロキシ−4−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例1工程Bからの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1g,1.97mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸(Boc−D−ピペコリン酸,Boc−D−ホモプロリン,407mg,1.77mmol)で処理して,14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−2−ヒドロキシ−4−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:280mg)および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−2−ヒドロキシ−4−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:290mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.28 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 5.00 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.60 (m, 1H, 4'-H), 3.57 - 3.25 (m, 5H, Pip-CHNH, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.13, 2.80 (2m, 2H, Pip-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-)
(b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 8.04 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.10 - 4.95 (m, 3H, 20-H, 2'-OH), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.50 - 3.20 (m, 5H, Pip-CHNH, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.15, 2.70 (2m, 2H, Pip-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-)
14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−2−ヒドロキシ−4−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−2−ヒドロキシ−4−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例1工程Bからの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1.5g,2.95mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸(Boc−L−ピペコリン酸,Boc−L−ホモプロリン,609mg,2.66mmol)で処理して,14−O−{[(1S*,2S*,4S*)−2−ヒドロキシ−4−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:397mg)および14−O−{[(1R*,2R*,4R*)−2−ヒドロキシ−4−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:238mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 9.05, 8.6 (2m, 2H, NH2 +), 8.4 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.65 - 3.55 (m, 2H, Pip-CHNH, 4'-H), 3.47 (d, 1H, 22a-H, J = 15Hz), 3.42 (d, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3.35 - 3.25 (m, 2H, 22b-H, 2'-H), 3.17, 2.86 (2m, 2H, Pip-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+)
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 9.0, 8.6 (2m, 2H, NH2 +), 8.36 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.70 - 3.55 (m, 6H, Pip-CHNH, 4'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.18, 2.87 (2m, 2H, Pip-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+)
14−O−{[(1S,2S,4S)−4−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩+(1R,2R,4R)ジアステレオマー塩酸塩
REXは次式:
実施例1工程Bからの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1g,1.97mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸(Boc−D−セリン,364mg,1.77mmol)で処理して,14−O−{[(1S,2S,4S)−4−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩+(1R,2R,4R)ジアステレオマー塩酸塩(収率:200mg)の混合物を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.83 (m, 1H, NHCO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.53 (m, 1H, 14-H), 5.04 (m, 2H, 20-H), 3.56 (m, 1H, 4'-H), 3.53 - 3.23 (m, 6H, Ser-CH 2OH, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.13 (m, 1H, Ser-CHNH), 2.54 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (m, 3H, 17-CH3), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 617 (MNa+), 629 (MCl-)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−5−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−5−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(2.95g,5.81mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(Boc−D−バリン,1.14gmg,5.23mmol)で処理して,14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−5−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:900mg)および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−5−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:1.04g)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.9 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.91 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.79 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 3.08, 2.97 (2m, 2H, Val-CHNH, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.88 - 0.77 (3d, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 629 (MNa+), 641 (MCl-)
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 7.9 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.93 (d, 1H, 2'-OH, J = 3Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.78 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 3.14, 2.96 (2m, 2H, Val-CHNH, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.34 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.90 - 0.77 (3d, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 629 (MNa+), 641 (MCl-)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
工程A
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー
15mLのDMF中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(Boc−L−バリン,856mg,3.94mmol)の溶液に,HOBT(532mg,3.94mmol)およびEDC(755mg,3.94mmol)を加え,室温で30分間撹拌した。次に,DMF中の実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(2g,3.94mmol)の溶液を加え,得られた混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した(典型的には一晩)。反応混合物にブラインを加え,CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過した。濾液を減圧下で濃縮し,クロマトグラフィー(シリカ,cHex/EtOAc=1/2)に供して,14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(収率:2.016g,収率72%)を無色泡状物として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.7 (m, 1H, NHCO), 6.5 (m, 1H, NHCO), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 17Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.92 (d, 2H, 2'-OH, J = 3Hz), 4.53 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.85 - 3.20 (m, 6H, Val-CHNH, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.99 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (bs, 12H, tert-ブチル, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.90 - 0.70 (m, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3), 0.63 (m, 3H, 16-CH3)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(1g,1.41mmol)を,実施例4工程BおよびCの方法にしたがって処理して,14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:270mg)および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:230mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.4 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 8.15 (m, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.80 (m, 1H, 5'-H), 3.70 - 3.00 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.98 - 0.87 (2d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 651 (Mギ酸-)
(b): 1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.4 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.2 (m, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.83 (m, 1H, 5'-H), 3.65 - 2.90 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.93 (d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 651 (Mギ酸-)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
工程A
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー
30mLのエタノール中の実施例12工程Aからの14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(1g,1.41mmol)の溶液を,10%パラジウム担持炭素(H−Cube,50℃,50bar)で水素化して,14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(収率:879mg,88%th)を無色泡状物として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.7 (m, 1H, NHCO), 6.5 (m, 1H, NHCO), 5.52 (m, 1H, 14-H), 4.93 (d, 2H, 2'-OH, J = 3Hz), 3.85 - 3.20 (m, 6H, Val-CHNH, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 3.03 (m, 1H, 1'-H), 2.37 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (m, 12H, tert-ブチル, 15-CH3), 0.90 - 0.80 (m, 12H, 18-CH3, 17-CH3, 2xVal-CH3), 0.80 - 0.55 (m, 6H, 20-H, 16-CH3)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R,2R,5S)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩+(1S,2S,5R)ジアステレオマー塩酸塩の混合物
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(879mg,1.24mmol)を,実施例4工程BおよびCの方法にしたがって処理して,14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩(a)(収率:190mg),ならびに14−O−{[(1R,2R,5S)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩+(1S,2S,5R)ジアステレオマー塩酸塩(b)(収率:328mg)の混合物を無色泡状物として得た。
(a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 7.95 (m, 3H, NH3 +), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.95 (d, 1H, 2'-OH, J = 3Hz), 4.41 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH), 3.07 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH3), 0.93 (d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.87 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 609 (M+)
(b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 8.0 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.95 (m, 1H, 2'-OH), 4.40 (m, 1H, 11-OH), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH), 3.06, 3.00 (2m, 1H, 1'-H), 2.37 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 0.95 - 0.80 (m, 12H, 2xVal-CH3, 18-CH3, 17-CH3), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 609 (M+)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−5−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−5−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(1.55g,3.05mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって,(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(Boc−D−アラニン,578mg,3.05mmol)で処理して,14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−5−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:416mg)および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−5−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:490mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.96 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 4.93 (d, 1H, 2'-OH, J = 3Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.76 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, Ala-CHNH, 11-H, 22-H), 2.97 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.19 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 601 (MNa+), 613 (MCl-)
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 7.9 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.92 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.76 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, Ala-CHNH, 11-H, 22-H), 2.98 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.19 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 601 (MNa+), 613 (MCl-)
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩+(1R,2R,5S)ジアステレオマー塩酸塩
REXは次式:
実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(1g,1.97mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(Boc−L−アラニン,373mg,1.97mmol)で処理して,14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩+(1R,2R,5S)ジアステレオマー塩酸塩(収率:507mg)の混合物を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.2 (bs, 3H, NH3 +), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 17Hz ), 5.55 (m, 1H, 14-Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.90 - 3.25 (m, 5H, Ala-CHNH, 5'-H, 11-H, 22-H), 3.02 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 623 (Mギ酸-)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
工程A
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−[((R)−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー
40mLのCH2Cl2中の(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸(Boc−D−ピペコリン酸,Boc−D−ホモプロリン,860mg,3.74mmol)の溶液に,HOBT(506mg,3.74mmol)およびEDC(717mg,3.74mmol)を加え,室温で30分間撹拌した。次に,実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(1.90g,3.74mmol)を加え,得られた混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した(典型的には一晩)。反応混合物にブラインを加え,CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過した。濾液を減圧下で濃縮し,クロマトグラフィー(シリカ,cHex/EtOAc=1/4)に供して,14−O−{[(1S,2S,5R)−5−[((R)−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(収率:2.28g,98%th)を無色泡状物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.6 (m, 1H, NHCO), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.88 (m, 2H, 2'-OH), 4.49 (m, 1H, 11-OH), 4.40 (bs, 1H, Pip-CHNH), 3.80 - 2.90 (m, 8H, Pip-H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Pip-H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (bs, 12H, tert-ブチル, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (m, 3H, 17-CH3, J = 6Hz), 0.63 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 741 (MNa+), 753 (MCl-)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−[((R)−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(1.28g,1.78mmol)を,実施例4工程BおよびCの方法にしたがって処理して,14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:152mg)および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:119mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.82 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.92 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.77 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.03 (m, 1H, Pip-H), 2.97 (m, 1H, 1'-H), 2.65 (m, 1H, Pip-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-)
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 7.75 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.92 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.77 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 2.97 (m, 2H, Pip-H, 1'-H), 2.62 (m, 1H, Pip-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例16工程Aからの14−O−{[(1S,2S,5R)−5−[((R)−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(1g,1.39mmol)を,実施例13工程AからCの方法にしたがって処理して,14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩(a)(収率:217mg)および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩(b)(収率:180mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.7 (m, 2H, NH2 +), 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.96 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.41 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.20, 3.02, 2.88 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH3), 0.88 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 621 (M+)
(b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 8.7 (m, 2H, NH2 +), 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.42 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.20, 3.06, 2.88 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2.37 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 0.87 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 621 (M+)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
工程A
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−[((S)−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー
20mLのDMF中の(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸(Boc−L−ピペコリン酸,Boc−L−ホモプロリン,903mg,3.94mmol)の溶液に,HOBT(532mg,3.94mmol)およびEDC(755mg,3.94mmol)を加え,室温で30分間撹拌した。次に,実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(2g,3.94mmol)を加え,得られた混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した(典型的には一晩)。反応混合物にブラインを加え,CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過した。濾液を減圧下で濃縮し,クロマトグラフィー(シリカ,cHex/EtOAc=1/4)に供して,14−O−{[(1S,2S,5R)−5−[((S)−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(収率:2.29g,81%th)を無色泡状物として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.6 (m, 1H, NHCO), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 4.90 (m, 2H, 2'-OH), 4.52 (m, 1H, 11-OH), 4.4 (bs, 1H, Pip-CHNH), 3.85 - 2.90 (m, 8H, Pip-H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Pip-H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (bs, 12H, tert-ブチル, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−[((S)−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(1.28g,1.78mmol)を,実施例4工程BおよびCの方法にしたがって処理して,14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:427mg)および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:342mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 9.2, 8.6 (2m, 2H, NH2 +), 8.45 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.90 - 2.75 (m, 9H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H, 2xPip-H, 1'-H), 2.41 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 663 (Mギ酸-)
(b): 1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 9.2, 8.6 (2m, 2H, NH2 +), 8.45 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.90 - 2.75 (m, 9H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H, 2xPip-H, 1'-H), 2.41 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 663 (Mギ酸-)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例18工程Aからの14−O−{[(1S,2S,5R)−5−[((S)−N−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(1g,1.39mmol)を,実施例13工程AからCの方法にしたがって処理して,14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩(a)(収率:236mg)および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩(b)(収率:197mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.7 (m, 2H, NH2 +), 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.96 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.42 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.20, 3.05, 2.89 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH3), 0.87 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 621 (M+)
(b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 8.7 (m, 2H, NH2 +), 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.97 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.41 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.20, 3.02, 2.88 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2.37 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 0.87 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 621 (M+)
14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−5−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−5−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(1g,1.97mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸(Boc−D−セリン,404mg,1.97mmol)で処理して,14−O−{[(1S*,2S*,5R*)−5−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:21mg)および14−O−{[(1R*,2R*,5S*)−5−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:52mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 8.15 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.9 - 3.1 (m, 8H, Ser-CH 2OH, 22-H, 11-H, 5'-H, 2'-H, Ser-CHNH), 3.00 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 595 (M+), 640 (Mギ酸-)
(b): 1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 8.15 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.9 - 3.1 (m, 8H, Ser-CH 2OH, 22-H, 11-H, 5'-H, 2'-H, Ser-CHNH), 3.00 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 595 (M+), 639 (Mギ酸-)
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩+(1R,2R,5S)ジアステレオマー塩酸塩
REXは次式:
実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(1g,1.97mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸(Boc−L−セリン,404mg,1.97mmol)で処理して,14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩+(1R,2R,5S)ジアステレオマー塩酸塩(収率:520mg)の混合物を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.38 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 8.15 (bs, 3H, NH3 +), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.1 - 3.2 (m, 8H, Ser-CH 2OH, 22-H, 11-H, 5'-H, 2'-H, Ser-CHNH), 3.00 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 595 (M+), 639 (Mギ酸-)
14−O−{[(1S*,2S*,5S*)−5−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5R*)−5−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例3工程Fからの14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー(400mg,0.79mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(Boc−D−バリン,171mg,0.79mmol)で処理して,14−O−{[(1S*,2S*,5S*)−5−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:197mg)および14−O−{[(1R*,2R*,5R*)−5−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:159mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.38 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.12 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.65 - 3.20 (m, 6H, 5'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 2'-H), 2.66 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.90 (m, 6H, 2xVal-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 641 (MCl-)
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 8.38 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.13 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.70 - 3.20 (m, 6H, 5'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 2'-H), 2.65 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.03 (s, 3H, 18-CH3), 0.90 (m, 6H, 2xVal-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 641 (MCl-)
14−O−{[(1S*,2S*,5S*)−5−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5R*)−5−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例3工程Fからの14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー(400mg,0.79mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(Boc−D−アラニン,149mg,0.79mmol)で処理して,14−O−{[(1S*,2S*,5S*)−5−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:116mg)および14−O−{[(1R*,2R*,5R*)−5−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:18mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.1 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.70 (m, 1H, Ala-CHNH), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.66 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.29 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 613 (MCl-)
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 8.24 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.03 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.69 (m, 1H, Ala-CHNH), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.64 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.29 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 613 (MCl-)
14−O−{[(1S*,2S*,5S*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および14−O−{[(1R*,2R*,5R*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩
REXは次式:
実施例3工程Fからの14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー(400mg,0.79mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸(Boc−D−ピペコリン酸,Boc−D−ホモプロリン,181mg,0.79mmol)で処理して,14−O−{[(1S*,2S*,5S*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(a)(収率:185mg)および14−O−{[(1R*,2R*,5R*)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩(b)(収率:162mg)を無色固体として得た。
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.95, 8.6 (2m, 2H, NH2 +), 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.9 (bs, 1H, 2'-OH), 4.5 (bs, 1H, 11-OH), 3.65 - 3.20 (m, 6H, Pip-CHNH, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.18, 2.87 (2m, 2H, Pip-H), 2.67 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-)
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6,δ, ppm, とりわけ): 9.0, 8.6 (2m, 2H, NH2 +), 8.37 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.75 - 3.20 (m, 6H, Pip-CHNH, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.17, 2.86 (2m, 2H, Pip-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.61 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-)
14−O−{[(1S,2S,5S)−5−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩+(1R,2R,5R)ジアステレオマー塩酸塩
REXは次式:
実施例3工程Fからの14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー(400mg,0.79mmol)を,実施例4工程AからCの方法にしたがって(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸(Boc−D−セリン,161mg,0.79mmol)で処理して,14−O−{[(1S,2S,5S)−5−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン塩酸塩および(1R,2R,5R)ジアステレオマー塩酸塩(収率:229mg)の混合物を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.28 (m, 1H, NHCO), 8.04 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.42 (m, 1H, 5.05, Ser-CH2 OH), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.91 (m, 1H, 2'-OH), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.75 - 3.20 (m, 8H, Ser-CHNH, Ser-CH 2OH, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.64 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 595 (M+), 629 (MCl-)
14−O−[((1S,2S,4S)−4−ホルミルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例1工程Bからの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1g,1.97mmol)を,実施例4工程Aの方法にしたがってギ酸(0.07mL,1.77mmol)で処理して,14−O−[((1S,2S,4S)−4−ホルミルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー(収率:100mg,11%th)を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.96 (m, 1H, NHCO), 7.89 (s, 1H, CHO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.97 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.62 (m, 1H, 4'-H), 3.55 - 3.25 (m, 4H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.51 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 558 (MNa+), 534 (M-H) -, 570 (MCl-)
14−O−[((1S,2S,4S)−4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例1工程Bからの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1g,1.97mmol)を,実施例4工程Aの方法にしたがって酢酸(0.10mL,1.77mmol)で処理して,14−O−[((1S,2S,4S)−4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー(収率:842mg,86%th)を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.72 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (m, 1H, 14-H), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.94 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 4'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.51 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.74 (s, 3H, COCH3), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 572 (MNa+), 584 (MCl-)
14−O−[((1S,2S,4S)−2−ヒドロキシ−4−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例1工程Bからの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1g,1.97mmol)を,実施例4工程Aの方法にしたがってイソ酪酸(0.16mL,1.77mmol)で処理して,14−O−[((1S,2S,4S)−2−ヒドロキシ−4−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー(収率:766mg,75%th)を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.58 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.94 (bd, 1H, 2'-OH), 4.50 (m, 1H, 11-OH), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 4'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.51 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.95 (m, 6H, iPr-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 600 (MNa+)
14−O−{[(1S,2S,4S)−4−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例1工程Bからの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1g,1.97mmol)を,実施例4工程Aの方法にしたがってピバリン酸(181mg,1.77mmol)で処理して,14−O−{[(1S,2S,4S)−4−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー(収率:820mg,78%th)を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.2 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.52 (m, 1H, 11-OH), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.55 - 3.25 (m, 4H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 12H, 18-CH3, tBu-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 614 (MNa+), 590 (M-H) -
14−O−{[(1S,2S,4S)−4−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例1工程Bからの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,4S)ジアステレオマー(1g,1.97mmol)を,実施例4工程Aの方法にしたがってシクロプロパンカルボン酸(0.14mL,1.77mmol)で処理して,14−O−{[(1S,2S,4S)−4−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,4R)ジアステレオマー(収率:870mg,85%th)を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.94 (d, 1H, NHCO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (m, 1H, 14-H), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.95 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.55 (m, 1H, 4'-H), 3.54 - 3.20 (m, 4H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.65 - 0.55 (m, 7H, 16-CH3, cPr-CH2). MS-ESI (m/z): 598 (MNa+), 574 (M-H) -, 610 (MCl-)
14−O−[((1S,2S,5R)−5−ホルミルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(2g,3.94mmol)を,実施例4工程Aの方法にしたがって無水酢酸ギ酸(0.50mL,3.55mmol)で処理して,14−O−[((1S,2S,5R)−5−ホルミルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(収率:1.53g,81%th)を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.99 (m, 1H, NHCO), 7.90 (s, 1H, CHO), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.90 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.83 (m, 1H, 5'-H), 3.54 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.20 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2.94 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 558 (MNa+), 534 (M-H) -, 570 (MCl-)
14−O−[((1S,2S,5R)−5−ホルミルアミノ−2−ホルミルオキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー
REXは次式:
15mLのCH2Cl2中の実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(2g,3.94mmol)の溶液に,無水酢酸ギ酸(0.55mL,3.94mmol),N−エチルジイソプロピルアミン(1.45mL,7.88mmol),および4−ジメチルアミノ−ピリジン(96mg,0.79mmol)を加え,室温で一晩撹拌した。反応混合物にブラインを加え,EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過した。濾液を減圧下で濃縮し,クロマトグラフィー(シリカ,cHex/EtOAc=1/5)に供して,14−O−[((1S,2S,5R)−5−ホルミルアミノ−2−ホルミルオキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリンおよび(1R,2R,5S)ジアステレオマー(Rf=0.24;収率:510mg,46%th)を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 8.25 (s, 1H, CHO), 8.12 (m, 1H, NHCO), 7.94 (s, 1H, CHO), 6.11 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.83 (m, 1H, 2'-H), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.87 (m, 1H, 5'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 3.14 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.34 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.60 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 586 (MNa+), 562 (M-H)-
14−O−[((1S,2S,5R)−5−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(2g,3.94mmol)を,実施例4工程Aの方法にしたがって無水酢酸(0.34mL,3.55mmol)で処理して,14−O−[((1S,2S,5R)−5−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(収率:1.56g,80%th)を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.69 (m, 1H, NHCO), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J= 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.87 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.73 (m, 1H, 5'-H), 3.54 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2.96 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.75 (s, 3H, COCH3), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 572 (MNa+), 548 (M-H) -, 584 (MCl-)
14−O−[((1S,2S,5R)−2−アセトキシ−5−アセチルアミノ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(2g,3.94mmol)を,実施例32の方法にしたがって無水酢酸(0.38mL,3.94mmol)で処理して,14−O−[((1S,2S,5R)−2−アセトキシ−5−アセチルアミノ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(収率:918mg,79%th)を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.77 (m, 1H, NHCO), 6.11 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.03 (m, 2H, 20-H), 4.72 (m, 1H, 2'-H), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.77 (m, 1H, 5'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 3.13 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 2.00 (s, 3H, COCH3), 1.77 (s, 3H, COCH3), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.61 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 614 (MNa+), 590 (M-H) -, 626 (MCl-)
14−O−[((1S,2S,5R)−2−ヒドロキシ−5−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(2g,3.94mmol)を,実施例32の方法にしたがって塩化イソブチリル(0.42mL,3.94mmol)で処理して,14−O−[((1S,2S,5R)−2−ヒドロキシ−5−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(収率:1.16g,51%th)を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.53 (m, 1H, NHCO), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.86 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.71 (m, 1H, 5'-H), 3.55 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2.99 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.95 (m, 6H, iPr-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 600 (MNa+), 576 (M-H) -, 612 (MCl-)
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(2g,3.94mmol)を,実施例32の方法にしたがって塩化ピバロイル(0.48mL,3.94mmol)で処理して,14−O−{[(1S,2S,5R)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(収率:850mg,37%th)を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.03 (m, 1H, NHCO), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.86 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.74 (m, 1H, 5'-H), 3.63 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.20 (m, 3H, 22-H, 11-H), 3.03 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 12H, 18-CH3, tBu-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 614 (MNa+), 590 (M-H) -, 626 (MCl-)
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例2からの14−O−{[(1R,2R,5S)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5R)ジアステレオマー(2g,3.94mmol)を,実施例32の方法にしたがって塩化シクロプロパンカルボニル(0.36mL,3.94mmol)で処理して,14−O−{[(1S,2S,5R)−5−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5S)ジアステレオマー(収率:1.23g,54%th)を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.90 (m, 1H, NHCO), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.53 (m, 1H, 14-H), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.88 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.76 (m, 1H, 5'-H), 3.55 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2.99 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35, 1.34 (2s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.65 - 0.55 (m, 7H, 16-CH3, cPr-CH2). MS-ESI (m/z): 598 (MNa+), 574 (M-H) -, 610 (MCl-)
14−O−[((1S,2S,5S)−5−ホルミルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5R)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例3工程Fからの14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー(400mg,0.79mmol)を,実施例4工程Aの方法にしたがってギ酸(0.03mL,0.79mmol)で処理して,14−O−[((1S,2S,5S)−5−ホルミルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5R)ジアステレオマー(収率:28mg,7%th)を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.95 - 7.85 (m, 2H, NHCO, CHO), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (m, 1H, 14-H), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.86 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.65 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 558 (MNa+), 570 (MCl-)
14−O−[((1S,2S,5S)−5−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5R)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例3工程Fからの14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー(400mg,0.79mmol)を,実施例4工程Aの方法にしたがって酢酸(0.045mL,0.79mmol)で処理して,14−O−[((1S,2S,5S)−5−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5R)ジアステレオマー(収率:390mg,90%th)を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.66 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.84 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.55 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.74 (s, 3H, COCH3), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 572 (MNa+), 584 (MCl-)
14−O−[((1S,2S,5S)−2−ヒドロキシ−5−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5R)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例3工程Fからの14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー(400mg,0.79mmol)をを,実施例4工程Aの方法にしたがってイソ酪酸(0.073mL,0.79mmol)で処理して,14−O−[((1S,2S,5S)−2−ヒドロキシ−5−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリン+(1R,2R,5R)ジアステレオマー(収率:339mg,74%th)を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.51 (m, 1H, NHCO), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.84 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.55 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.95 (m, 6H, iPr-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 600 (MNa+), 612 (MCl-)
14−O−{[(1S,2S,5S)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5R)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例3工程Fからの14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー(400mg,0.79mmol)を,実施例4工程Aの方法にしたがってピバリン酸(0.091mL,0.79mmol)で処理して,14−O−{[(1S,2S,5S)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5R)ジアステレオマー(収率:245mg,52%th)を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.07 (m, 1H, NHCO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.83 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.60 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 12H, 18-CH3, tBu-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 614 (MNa+), 590 (M-H) -, 626 (MCl-)
14−O−{[(1S,2S,5S)−5−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5R)ジアステレオマー
REXは次式:
実施例3工程Fからの14−O−{[(1R,2R,5R)−5−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1S,2S,5S)ジアステレオマー(400mg,0.79mmol)を,実施例4工程Aの方法にしたがってシクロプロパンカルボン酸(0.063mL,0.79mmol)で処理して,14−O−{[(1S,2S,5S)−5−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン+(1R,2R,5R)ジアステレオマー(収率:386mg,85%th)を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ, ppm, とりわけ): 7.87 (m, 1H, NHCO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.83 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.60 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.62 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.65 - 0.55 (m, 7H, 16-CH3, cPr-CH2). MS-ESI (m/z): 598 (MNa+), 574 (M-H) -, 610 (MCl-)
Claims (13)
- Rはビニルである,請求項1記載の化合物。
- R2はヒドロキシである,請求項1−4のいずれか一項に記載の化合物。
- 式:
R 1 は,式:
R 2 はOHまたはOR 1 であり,;そして
R3は水素,(C3-6)シクロアルキル,5−6個の環メンバーおよびN,OおよびまたはSから選択される1−4個の複素原子を含み,ただし少なくとも1つの複素原子はNである脂肪族または芳香族ヘテロシクリル,または直鎖または分枝鎖の(C1-6)アルキルであり,
ここで,アルキルは,未置換であるかまたはアミノにより置換されており,および任意にさらに,
ヒドロキシ,グアニジノ,アミノカルボニル,カルボキシ,メルカプト,(C1-4)アルキルメルカプト,フェニル,ヒドロキシフェニル,セレノ,アミノ(かかるアミノは,任意にヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく,ここでヘテロシクリルは,5−6個の環メンバーおよびN,Oおよび/またはSから選択される1−4個の複素原子の芳香族および脂肪族ヘテロシクリルを含む);または
5−6個の環メンバーを含み,N,Oおよび/またはSから選択される1−4個の複素原子を含む芳香族または脂肪族ヘテロシクリル(かかるヘテロシクリルは,任意にフェニルと縮合していてもよい)
により置換されていてもよい]
の化合物。 - R3は,水素,(C3-6)シクロアルキル,5または6個の環メンバーおよび少なくとも1つの窒素原子を含む脂肪族ヘテロシクリル,またはアミノで置換されておりさらに任意にヒドロキシで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の(C1-6)アルキルである,請求項6記載の化合物。
- 以下:
14−O−{[(1S,2S,4S)−4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,4S)−4−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,4S)−4−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,4S)−4−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,4S)−2−ヒドロキシ−4−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,4S)−2−ヒドロキシ−4−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,4S)−4−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよびその(1R,2R,4R)ジアステレオマー,
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,5S)−5−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,5S)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,5S)−5−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,5S)−5−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよびその(1R,2R,5S)ジアステレオマー,
14−O−{[(1S,2S,5R)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,5S)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,5R)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,5S)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,5R)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,5S)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,5R)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,5S)−2−ヒドロキシ−5−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−19,20−ジヒドロ−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,5S)−5−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−((S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよびその(1R,2R,5S)ジアステレオマー,
14−O−{[(1S,2S,5S)−5−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,5R)−5−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,5S)−5−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,5R)−5−((R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,5S)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1R,2R,5R)−2−ヒドロキシ−5−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン,
14−O−{[(1S,2S,5S)−5−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよびその(1R,2R,5R)ジアステレオマー,
14−O−[((1S,2S,4S)−4−ホルミルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリンおよびその(1R,2R,4R)ジアステレオマー,
14−O−[((1S,2S,4S)−4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリンおよびその(1R,2R,4R)ジアステレオマー,
14−O−[((1S,2S,4S)−2−ヒドロキシ−4−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリンおよびその(1R,2R,4R)ジアステレオマー,
14−O−{[(1S,2S,4S)−4−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよびその(1R,2R,4R)ジアステレオマー,
14−O−{[(1S,2S,4S)−4−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよびその(1R,2R,4R)ジアステレオマー,
14−O−[((1S,2S,5R)−5−ホルミルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリンおよびその(1R,2R,5S)ジアステレオマー,
14−O−[((1S,2S,5R)−5−ホルミルアミノ−2−ホルミルオキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリンおよびその(1R,2R,5S)ジアステレオマー,
14−O−[((1S,2S,5R)−5−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリンおよびその(1R,2R,5S)ジアステレオマー,
14−O−[((1S,2S,5R)−2−アセトキシ−5−アセチルアミノ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリンおよびその(1R,2R,5S)ジアステレオマー,
14−O−[((1S,2S,5R)−2−ヒドロキシ−5−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリンおよびその(1R,2R,5S)ジアステレオマー,
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよびその(1R,2R,5S)ジアステレオマー,
14−O−{[(1S,2S,5R)−5−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよびその(1R,2R,5S)ジアステレオマー,
14−O−[((1S,2S,5S)−5−ホルミルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリンおよびその(1R,2R,5R)ジアステレオマー,
14−O−[((1S,2S,5S)−5−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリンおよびその(1R,2R,5R)ジアステレオマー,
14−O−[((1S,2S,5S)−2−ヒドロキシ−5−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル)−アセチル]−ムチリンおよびその(1R,2R,5R)ジアステレオマー,
14−O−{[(1S,2S,5S)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよびその(1R,2R,5R)ジアステレオマー,および
14−O−{[(1S,2S,5S)−5−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよびその(1R,2R,5R)ジアステレオマー,
からなる群より選択される,請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物。 - さらにシクロヘキシル基においてアシル化アミノ基により置換されている14−O−{[(2−ヒドロキシ−,2−ホルミルオキシ−または2−アセトキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン。
- 塩および/または溶媒和物の形である,請求項1−9のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬品として使用するための,請求項1−10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1−10のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも1つの医薬賦形剤とともに含み,さらに任意に1またはそれ以上の他の薬学的に活性な薬剤を含んでいてもよい医薬組成物。
- 微生物により媒介される疾患の治療用の医薬品を製剤するための、請求項1−10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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