KR101677519B1 - 유기 화합물 - Google Patents

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Abstract

사이클로헥실기에서 아실화된 아미노기로 추가로 치환된 14-O-{[(2-(선택적으로 치환된-하이드록시)-사이클로헥실)-설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 그것의 염, 그것의 용매화물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 예컨대 미생물에 의해 매개되는 질환의 치료용 및 미생물에 의해 매개된 염증의 치료용 의약제로서의 이의 용도.

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 플루로뮤틸린(pleuromutilin)과 같은 유기 화합물에 관한 것이다.
플루로뮤틸린은 식 A의 화합물로서, 예컨대 단자균류인 플루로투스 뮤틸러스(Pleurotus mutilus) 및 플루로투스 파섹커리아누스(P. passeckerianus)에 의해 생산되는 천연 항생제이며, 그 예로는 The Merck Index, 13th edition, item 7617을 참조한다. 플루로뮤틸린의 고리 구조 본체를 포함하고 있으며, 하이드록시기 위치에서 치환이 이루어진, 다수의 다른 플루로뮤틸린들도 예를 들어 항균제로서 개발되고 있다.
Figure 112011014341234-pct00001
WO 02/04414 A1에서는, 예로 14-O-[(아미노사이클로헥산-2-일 (및 -3-일)-설파닐)-아세틸]-뮤틸린, WO 2007/014409에서는, 예로 14-O-[((모노- 도는 디알킬아미노)-사이클로알킬설파닐)-아세틸]-뮤틸린, WO 2007/000004에서는, 예로 [((아실-하이드록시-아미노)-사이클로알킬설파닐)-아세틸]-뮤틸린, 및 WO 03/082260에서는, 예로 14-O-[(4-(R)-발릴-아미노사이클로헥산-1-일-설파닐)-아세틸]-뮤틸린이 공지되어 있다.
본 발명자들은 예상치 못한 기대 이상의 우수한 대사 안정성과 함께 흥미로운 활성을 가진 플루로뮤틸린을 발견하게 되었다.
일 측면에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112011014341234-pct00002
상기 식 I에서,
R은 에틸 또는 비닐이고;
R1은 식
Figure 112011014341234-pct00003
의 기이고;
R2는 OH 또는 OR1이고; 및
R3는 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 (C1 -8)알킬 또는 (C3 -8)사이클로알킬이거나, 또는
- 카르복시산기가 분할된 D 또는 L 형의 천연 아미노산의 나머지 부분, 또는
- 카르복시산기가 분할된 D 또는 L 형의 비천연 아미노산의 나머지 부분이다.
식 I의 화합물에서, 일 측면으로 R은 에틸이다.
식 I의 화합물에서, 다른 측면으로 R은 비닐이다.
식 I의 화합물에서, R2는 바람직하게는 하이드록시, 포르밀옥시 또는 (C1 -4)알킬카르보닐옥시, 예컨대 하이드록시, 포르밀옥시 또는 아세톡시이다.
다른 측면에서, 본 발명은, R2가 하이드록시인 식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 R2가 포르밀옥시 또는 (C1 -4)알킬카르보닐옥시인 식 I의 화합물을 제공한다.
식 I의 화합물은 다른 측면에서 R3는 바람직하게는 수소이다.
식 I의 화합물은 다른 측면에서 R3는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-8)알킬이다.
식 I의 화합물은 다른 측면에서 R3는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄의 (C3-8)사이클로알킬이다.
식 I의 화합물은, 다른 측면에서, R3는 바람직하게는 카르복시산기가 분할된 D 또는 L 형의 천연 또는 비천연 아미노산의 나머지 부분이다.
식 I의 화합물은, 다른 측면에서, R3는 바람직하게는 카르복시산기가 분할된 D 또는 L 형의 천연 아미노산의 나머지 부분이다.
식 I의 화합물은, 다른 측면에서, R3는 바람직하게는 카르복시산기가 분할된 D 또는 L 형의 비천연 아미노산의 나머지 부분이다.
식 I의 화합물에서, R3가 직쇄 또는 분지쇄의 (C1 -8)알킬인 경우, R3는 바람직하게는 (C1 -6)알킬, 예컨대 메틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이다.
식 I의 화합물에서, R3가 (C3 -8)사이클로알킬인 경우, R3는 바람직하게는 (C3-6)사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필이다.
식 I의 화합물에서 R3가 카르복시산기가 분할된 천연 또는 비천연 아미노산의 나머지 부분인 경우, 상기 아미노산은 바람직하게는 알파-아미노산이다.
식 I의 화합물에서, R3가 카르복시산기가 분할된 D 또는 L 형의 천연 또는 비천연 아미노산의 나머지 부분인 경우,
R3는 바람직하게는, N, O 및/또는 S 중에서 선택되는 1 내지 4개의 이종원자를 포함하되, 이종 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 포함하며, 예컨대 질소 원자는 바람직하게는 피롤리딘, 예컨대 피롤리딘-2-일 또는 피페리디닐, 예컨대 피페리딘-2-일과 같이 알파 위치에 있는, 3원 내지 8원의, 예컨대 5원 또는 6원의, 헤테로사이클릴, 예를 들어 방향족 및 지방족 헤테로사이클릴, 예컨대, 지방족 헤테로사이클릴이거나, 또는
R3는 아미노로 치환되고, 선택적으로는, 하기로 추가로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄의 (C1 -8)알킬, 예컨대 (C1 -6)알킬이며:
- 하이드록시; 아미노로서, 선택적으로는 헤테로사이클릴카르보닐(헤테로사이클릴은, N, O 및/또는 S 중에서 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는, 5 내지 6원, 예컨대 5원의 등의 방향족 및 지방족 헤테로사이클릴을 포함함), 예로 메틸-디하이드로피롤리딘-카르보닐에 의해 치환된 아미노; 구아니디노; 아미노카르보닐; 카르복시; 머캅토; (C1 -4)알킬머캅토, 예컨대 메틸머캅토; 페닐, 예컨대 하이드록시페닐; 셀레노; 또는 N, O 및/또는 S 중에서 선택되는 1 내지 4개, 예컨대 1 또는 2개의 이종 원자를 포함하는 3원 내지 8원, 예컨대 5원 내지 6원을 포함하며, 선택적으로는 다른 고리 시스템, 예컨대 페닐과 융합된, 헤테로사이클릴, 예로, 방향족 및 지방족 헤테로사이클릴;
보다 바람직하기로는, 하나 이상의 질소 원자, 바람직하게는 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-2-일 또는 피페리디닐, 예컨대 피페리딘-2-일과 같이 알파 위치에 질소 원자가 있는, 5원 또는 6원환의 지방족 헤테로사이클릭이거나, 또는
아미노로 치환되고, 선택적으로는 하이드록시로 추가로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄의 (C1 -6)알킬이다.
식 I의 화합물에서, R3가 카르복시산기가 분할되어 남겨진 D 또는 L 형의 천연 아미노산인 경우, R3는, 예컨대, 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소루신, 라이신, 루신, 메티오닌, 아스파라긴, 피롤리신, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 셀레노시스테인, 발린, 트립토판 또는 타이로신, 보다 바람직하게는 알라닌, 세린 또는 발린에서 카르복시산기가 분할되어 남겨지는 아미노산 잔기를 포함한다.
식 I의 화합물에서, R3가 카르복시산기가 분할되어 남겨진 D 또는 L 형의 비천연 아미노산인 경우, R3는 바람직하게는, 피페리디닐, 예컨대 피페리딘-2-일과 같이, 1 내지 4개의 이종원자, 예컨대 1 또는 2개의 이종 원자를 포함하는, 3 내지 8원, 예컨대 5 내지 6원의 지방족 헤테로사이클릴이다.
식 I의 화합물에서, R3는 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필이거나, 또는 카르복시산이 분할되고 남겨진 L- 또는 D-알라닌, -세린, -발린 중에서 선택되는 천연 아미노산의 잔기이거나, 또는 R3는 -피페리디닐, 예컨대 피페리딘-2-일이다.
다른 측면으로, 식 I의 화합물에서, 사이클로헥실 고리에 결합된 -NH-R1 기는 사이클로헥실 고리의 5번 위치에 존재한다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 IPREF1의 화합물을 제공한다.
Figure 112011014341234-pct00004
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의와 동일하다.
다른 측면으로, 식 I의 화합물에서, 사이클로헥실 고리에 결합된 -NH-R1 기는 사이클로헥실 고리의 4번 위치에 존재한다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 IPREF2의 화합물을 제공한다.
Figure 112011014341234-pct00005
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의와 동일하다.
식 I의 화합물은 식 IPREF1의 화합물 및 식 IPREF2의 화합물을 포함한다.
식 I의 화합물에서, 정의된 치환기의 각각의 단일 기는, 예컨대 정의된 치환기들의 다른 그룹 또는 다른 단일 치환기 그룹과는 별도로, 바람직한 치환기 그룹일 수 있다. 식 I의 화합물에서, 정의된 각 단일 치환기는 예컨대 정의된 치환기들의 다른 그룹 또는 다른 단일 치환기 그룹과는 별도로, 바람직한 치환기일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 1의 화합물로 지칭되는, 하기 실시예 4 내지 42의 화합물을 제공한다:
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린.
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,4S)-2-하이드록시-4-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,4R)-2-하이드록시-4-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,4S)-2-하이드록시-4-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,4R)-2-하이드록시-4-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,5S)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1R,2R,5R)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체,
14-O-[((1S,2S,4S)-4-포르밀아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체,
14-O-[((1S,2S,4S)-4-아세틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체,
14-O-[((1S,2S,4S)-2-하이드록시-4-이소부티릴아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체,
14-O-[((1S,2S,5R)-5-포르밀아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
14-O-[((1S,2S,5R)-5-포르밀아미노-2-포르밀옥시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
14-O-[((1S,2S,5R)-5-아세틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
14-O-[((1S,2S,5R)-2-아세톡시-5-아세틸아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
14-O-[((1S,2S,5R)-2-하이드록시-5-이소부티릴아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
14-O-[((1S,2S,5S)-5-포르밀아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체,
14-O-[((1S,2S,5S)-5-아세틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체,
14-O-[((1S,2S,5S)-2-하이드록시-5-이소부티릴아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체,
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체, 및
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체.
다른 측면에서, 본 발명은, 아실화된 아미노기에 의해 사이클로헥실기에서 추가로 치환된, 14-O-{[(2-하이드록시-, 2-포르밀옥시- 또는 2-아세톡시-사이클로헥실)설파닐]-아세틸}-뮤틸린을 제공한다.
본원에서, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은, 또한 "본 발명의(에 따른) 화합물(들)"로 명기된다. 본 발명의 화합물은, 임의 형태의 화합물, 예컨대 유리 형태, 염 형성기가 존재하는 경우에는, 염 형태, 용매화물 형태, 및 염과 용매화물 형태의 화합물을 포함한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 염 형성기가 존재하는 경우에는 염의 형태, 예컨대 염 및/또는 용매화물의 형태로 본 발명의 화합물을 제공한다.
이러한 염은, 예컨대 제조 / 분리 / 정제 과정에서 제약학적으로 허용 불가한 염을 포함할 수도 있지만, 바람직하게는 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 염은 염기 염 또는 산 부가 염을 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 염기 염으로는, 트리메틸암모늄 염과 같은 암모늄염, 소듐 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속 염, 및 예를 들면, 이소프로필아민, 디에틸아민, 에타놀아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 제1차, 제2차 및 제3차 아민염을 포함하는 유기염을 포함하며, 바람직하게는 나트륨염을 포함한다. 산 부가염은, 산, 예를 들면, 수소 푸마르산, 푸마르산, 타르타르산, 에탄-1,2-디설폰산, 말레산, 나프탈린-1,5-설폰산, 아세트산, 말레산, 숙신산, 살리실산, 아젤라인산, 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠 아세트산, 염산, 듀테로염소산을 갖는, 바람직하게는 염산과의 본 발명의 화합물의 염을 포함한다.
유리 형태의 본 발명의 화합물은 대응되는 염 형태의 화합물로 변환할 수 있으며, 그 역도 가능하다. 유리 형태 또는 염의 형태 및/또는 용매화물 형태의 본 발명에 따른 화합물은 대응되는 유리 형태 또는 비-용매화된 형태의 염 형태의 화합물로 변환할 수 있으며 그 역도 가능하다.
본 발명의 화합물은, 예컨대 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체, cis/trans 형태 이성질체와 같이, 이성질체 또는 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으므로, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물, 예를 들면 라세미체 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-구조로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)- 구조로 존재할 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물에 있어서, 황 원자에 결합된 사이클로알킬 고리의 탄소 원자, R2에 결합된 사이클로알킬 고리의 탄소 원자, 및 NHR1 기에 결합된 사이클로알킬 고리의 탄소 원자는, 모두 비대칭 탄소 원자이다. 따라서, 이러한 비대칭 탄소 원자에 결합된 치환기는 (R)- 및 (S)-구조, 예컨대 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서, R1이 COR3이고 R3가 카르복시산기가 분할된 아미노산의 나머지 부분인 경우, 상기 아미노산은 (R)- 및 (S)-구조(D 또는 L 형태) 또는 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. 예를 들어, 식 I의 화합물에서, R1이 COR3이고 R3가 분지형 알킬이고, 상기 분지가 상기 알킬의 측쇄의 탄소 원자에 결합된 경우, 치환기에 결합된 탄소 원자는 비대칭 탄소 원자일 수 있어, 상기한 치환기는 (R)- 및 (S)-구조, 예컨대 이의 혼합물로 존재할 수 있다.
뮤틸린-트리사이클러스의 비대칭 탄소 원자에 결합되는 치환기의 구조는, 바람직하게는 천연 플루로뮤틸린의 경우와 동일하다.
이성질체 혼합물을, 예를 들면, 통상적인 방법과 유사한 방법에 의해 적절히 분리하여 순수한 이성질체를 얻을 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 임의의 이성질체 형태 및 임의의 이성질체 혼합물로 포함한다. 또한, 호변 이성질체가 존재하는 경우에는, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 호변 이성질체를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 예컨대 식 I에 따른, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
a. 식 II의 화합물을, 선택적으로 활성화된 형태, 예컨대 할로겐화물 형태, 또는 무수화물 형태의, 식 III의 화합물을 이용하여, 아실화하는 단계,
Figure 112011014341234-pct00006
상기 식 II에서, R 및 R2는 상기한 바와 동일함,
Figure 112011014341234-pct00007
상기 식 III에서, R3 는 상기한 바와 동일함,
b. 수득되는 식 I(R, R2 및 R3는 상기한 바와 동일함)의 화합물을 분리하는 단계.
상기 반응은 아민 아실화 반응이며, 예컨대 통상적인 방법과 유사한 방법에 의해 적절하게 또는 예컨대 본원에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. 식 II 또는 식 III의 중간체(출발 물질)에서, 작용기가 존재하는 경우, 작용기는, 선택적으로 보호된 형태이거나, 또는 염 형성기가 존재한다면 염의 형태일 수 있다. 선택적으로 존재하는 보호기는 예컨대 통상적인 방법과 유사한 방법으로 적절한 단계에서 제거할 수 있다.
이렇게 수득되는 식 I의 화합물은 식 I의 다른 화합물로 변환할 수 있으며, 예컨대 유리 형태로 수득되는 식 I의 화합물은 식 I의 화합물의 염으로 변환시키거나, 그 역도 가능하다. 예컨대, R2가 하이드록시인 식 I의 화합물은, R2가 하이드록시 이외의 기인 식 I의 화합물로 변환할 수 있다.
식 II 또는 식 III의 중간체(출발 물질)는 공지되어 있거나, 또는 예컨대 통상적인 방법과 유사하게 또는 본원에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
본원에 기술된 임의의 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물 및 식 II 또는 식 III의 중간체는 예컨대 통상적인 방법과 유사하게 적절하게 제조하거나 또는 본원에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 보이므로, 의약제로서 유용하다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 예를 들면 코아귤라제 양성의 포도구균(coagulase positive Staphylococci), 예컨대, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아귤라제 음성 포도구균(coagulase negative Staphylococci), 예컨대, 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 하이몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 및 연쇄상구균(Streptococci), 예컨대, 스트렙토코커스 피로게네스(Streptococcus pyogenes ), 스프렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 장내구균(Enterococci), 예컨대, 엔테로코커스 페슘(Enterococcus faecium) 및 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes)와 같은 그람 양성 세균, 및 모락쉘라(Moraxella), 예컨대 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis) 및 헤모필루스(Haemophilus), 예컨대 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 및 레지오넬라(Legionella), 예컨대 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 나이세리아과(Neisseriaceae), 예컨대, 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae))와 같은 그람 음성 세균 뿐만 아니라, 마이코플라스마(mycoplasma), 클라미디아(Chlamydia) 및 편성 혐기성균, 예컨대, 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 클로스트리듐 디피실리(Clostridium difficile), 푸소박테리움 속(Fusobacterium spp.) 및 프로피오니박테리움 속(Propionibacterium spp.)에 대해서도 항균성과 같은 항미생물 활성을 나타낸다.
호기성 박테리아에 대한 시험관내 활성은 Clinical and Laboratory Standards Institute(과거 NCCLS였던 CLSI)의 문헌 M7-A7 Vol.26, No. 2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-Approved Standard; Seventh Edition(2006)"에 따라 한천 희석법(Agar Dilution Test) 및 미량 희석법(Microdilution Test)과, Clinical and Laboratory Standards Institute(과거 NCCLS였던 CLSI)의 문헌 M11-A6, Vol. 24, No. 2: "Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria - Approved Standard; Sixth Edition(2004)"에 따라 TEST에 의해 측정하였고, 생체내 활성은 스타필로코커스 아우레우스에 대한 폐혈증 쥐 모델(생체내 TEST)을 이용하여 실험하였다.
본 발명의 화합물은 이러한 TEST에서 활성을 보이므로, 미생물, 예를 들면 박테리아에 의해 매개되는 질병을 예방 및 치료하는데 적합하다. 치료가능한 질병으로는, 헬리코박터균, 예컨대 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)에 의해 매개되는 질병 및 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 매개되는 질병이 포함된다. 또한, 치료가능한 질병은 미생물에 의해 유발되는 여드름 등의 일반적 염증성 질병을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 의약제로서, 바람직하게는 항생제 및 항혐기성제와 같은 항미생물제로서 사용되는, 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 여드름 치료에 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가적인 측면에 있어서, 본 발명은 박테리아와 같은 미생물에 의해 매개되는 질병 및 여드름을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물을 제공하며, 상기 질환의 예로는, 다음을 포함한다.
- 예를 들면, 포도상구균, 연쇄상구균, 장내구균으로부터 선택되는 박테리아에 의해 매개되는 질병;
- 예를 들면, 모락쉘라, 헤모필루스, 레지오넬라, 나이세리아과로부터 선택되는 박테리아에 의해 매개되는 질병;
- 헬리코박터에 의해 매개되는 질병;
- 결핵균에 의해 매개되는 질병;
- 마이코플라스마, 클라미디아 및 편성 혐기성균에 의해 매개되는 질병.
추가적 측면에 있어서, 본 발명은 미생물에 의해 매개되는 질병의 치료 방법으로서, 상기한 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 화합물을 유효량으로 예를 들면, 약학 조성물의 형태로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
추가적인 측면에 있어서, 본 발명은 여드름의 치료 방법으로서, 상기한 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 화합물을 유효량으로, 예를 들면, 약학 조성물의 형태로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
치료는 치료 및 예방(방지)을 포함하며, 바람직하게는 치료이다.
항미생물 치료 및 여드름 치료를 위한, 적정 투여량은 예를 들면, 사용되는 본 발명의 화합물의 화학적 특성 및 약물동력학적 데이터, 개개의 숙주, 투여 방법 및 치료 중인 증상의 특성과 중증도에 따라 달라질 수 있을 것이다. 그러나, 일반적으로 큰 포유동물, 예를 들면 인간에 대하여 만족스런 결과를 얻기 위한, 지정된 1일 투여량은, 통상적으로 투여되는 본 발명의 화합물 약 0.5 mg 내지 3 g의 범위이며, 예컨대 하루 최대 4번 분할 투여된다.
본 발명의 화합물은, 통상적인 임의의 경로로, 예를 들면 비강, 볼 점막(buccal), 직장, 경구 투여 등의 장내 투여; 예를 들면 정맥, 근육내, 피하 투여 등의 비경구 투여; 또는 예를 들면 상피(epicutaneous), 비강내, 기관내 투여 등의 국소 투여로, 예컨대, 코팅되거나 코팅되지 않는 정제, 캡슐제, 주사액제 또는 현탁제의 형태로, 예를 들면 앰플, 바이얼의 형태로, 크림, 젤, 페이스트(pastes), 분말 흡입기, 거품, 팅크제, 립스틱, 점적제, 스프레이, 또는 좌약의 형태로, 예를 들면, 에리스로마이신(erythromycins), 예컨대 클라리스마이신(clarithromycin) 또는 아지스로마이신(azithromycin))과 같은 마크로라이드(macrolides)와 유사한 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 염 형성기가 존재하는 경우, 제약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 산 부가염 또는 염기 부가염, 예컨대 금속염의 형태나, 또는 유리 형태, 선택적으로 용매화물의 형태로 투여할 수 있다. 염 형태의 본 발명 화합물은 유리 형태, 선택적으로 용매화물 형태의 화합물과 동일한 수준의 활성을 보인다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물은, 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 약학적 활성제와 조합되어 제약학적 치료제로 사용할 수 있다. 이러한 다른 약학적 활성제로는, 예컨대 기타 항생제 및 항염증제가 있으며, 본 발명의 화합물이 여드름 치료제로 사용되는 경우에는, 상기 다른 약학적 활성제는 여드름에 대해 활성을 보이는 약제를 추가로 포함한다.
조합제(combination)는 동일한 제형에 2 이상의 약학적 활성제를 포함하는 고정 조합제; 각각의 분리된 제형 형태의 2 이상의 약학적 활성제가, 예를 들어 병용-투여 설명서가 함께 동일한 패키지에 포장되어 판매되는 키트; 및 약학적 활성제가 분리 포장되어 있지만, 동시에 또는 순차적 투여 설명서가 제공된 유리형 조합제(free combinations)를 포함한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을, 예컨대 유리 형태로, 또는 예컨대 제약학적으로 허용가능한 염의 형태로, 및/또는 용매화물의 형태로, 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들면 충진제, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 당 및 감미료, 착향제, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해화제, 삼투압 및/또는 완충제를 조절하는 염과 조합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명에 또 다른 약학적 활성제를 추가로 포함하는 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 종래의 방법과 유사한 방법, 예를 들면, 혼합, 조립, 코팅, 용해 또는 동결 건조 공정에 따라 제조할 수 있다. 단일 투약 형태(unit dosage form)는 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들면 10 mg 내지 약 500 mg을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 부가적으로 수의학제, 예컨대 수의학적 활성 화합물로서, 예를 들면 가금류, 돼지, 송아지와 같은 동물에서의, 예컨대 미생물, 예컨대 박테리아성 질환의 예방 및 치료에 적합하며, 인공 수정 및 에그-디핑(egg-디pping) 기술을 위한 유체 희석용으로도 적합하다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 수의학제(veterinary agent)로 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가적인 측면에 있어서, 본 발명은 수의학제로 유용한 수의학적 조성물(veterinary composition)을 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 화합물을 유효량으로, 예를 들면, 수의학적 조성물의 형태로 투여하는 단계를 포함하는, 미생물성 질병, 예컨대 박테리아성 질병의 수의학적 예방 및 치료 방법으로서, 이러한 치료방법을 제공한다.
본원에 기술된 실시예 4 내지 42의 화합물들은 황색포도상 구균 ATCC49951 및 폐렴 구균 ATCC49619에 대해 MIC ≤ 2 ㎍/ml을 나타내었다.
본 발명의 화합물의 대사 안정성은 냉동 보존된 1차 인간 간세포를 이용하여 측정하였다. 1 x 106 세포/mL을 37℃ 및 5% CO2의 조건 하에서 4시간 동안 실험 화합물 5 ㎍/mL을 첨가하여 배양하였다. t = 0 및 t = 4 시간에 샘플을 취하였다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고 냉동시켜 배양을 정지시켰다. 샘플을 원심분리한 다음, 역상 LC/MS를 이용하여 t = 0 및 t = 4 시간에서의 모 화합물 감소를 분석하였고, 대사 안정성 값은 배양 후의 검출된 모 화합물 % 값이다.
놀랍게도 본 발명의 화합물은 종래의 화합물과 비교하여 대사 안정성이 예상하지 못한 수준으로 향상된 것으로 나타났다. R2 기 바람직하게는 하이드록시기가 사이클로헥실 고리에 결합된 황 치환기의 인접 위치에 도입된 본 발명의 화합물이, 1차 인간 간 세포와의 배양시, 상기 R2 기가 생략된 화합물에 비해, 안정성이 더 우수한 것으로 확인되었다.
예를 들면, 화합물을 5 ㎍/mL 농도로 인간 간 세포와 함께 4시간 배양한 후에, 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 - 본 발명의 실시예 11 -은, 모 화합물이 91% 및 90%로 검출된 반면, 14-O-{[(1R, 3R)-3-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 및 그의 (1S, 3S) 부분 입체 이성질체 염산염 - R2, 예컨대 하이드록시기가 생략된 유사 유도체- 의 혼합물은, 모 화합물이 73%로만 검출되었다.
"뮤틸린"의 일반명은 IUPAC 분류명 (1S, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R)-3,6-디하이드록시-2,4,7,14-테트라메틸-4-비닐-트리사이클로[5.4.3.01,8]테트라데칸-9-온이다. 실시예에서, 플루로뮤틸린 유도체는 H. 버너(Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811)에 기술된 뮤틸린 넘버링 시스템에 따라서 넘버링되었다.
Figure 112011014341234-pct00008
플루로뮤틸린 티올 및 플루로뮤틸린 토실레이트는 하기 화학식의 화합물이다:
각각
Figure 112011014341234-pct00009
또는
Figure 112011014341234-pct00010
하기 실시예 1 내지 42에 기술된 방법과 예컨대 유사하게, REX가 해당 실시예에 따라 정의되는, 하기 식의 화합물을 수득하였다.
Figure 112011014341234-pct00011
실시예 1 - 12, 14 - 16, 18 및 20 - 42의 화합물에서, R'EX는 비닐이고,
실시예 13, 17 및 19의 화합물에서, R'EX는 에틸이다.
실시예 1 내지 3은 출발 물질을 제조하기 위한 참조 실시예이다.
하기 약어를 사용한다:
℃ 섭씨 온도, 비보정
%th 이론 %
Boc tert-부톡시카르보닐
CH2Cl2 디클로로메탄
cHex 사이클로헥산
DBN 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDC N-(3-디메틸아미노propyl)-N'-에틸카르보디이미드 염산염
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간(들)
1H 프로톤
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
M 몰 농도
MeOH 메탄올
min 분(들)
mol 몰(들)
MS-ESI 전자분무 이온화 질량 분광측정
NH4OH 암모늄 하이드록사이드 수용엑(25 - 35% 암모니아 수용액)
NMR 핵 자기 공명
mL 밀리리터
Na2SO4 소듐 설페이트
Rf 지연 계수 / TLC의 지연 계수
RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
실시예 1 - 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설 파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00012
및
Figure 112011014341234-pct00013
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물.
단계 A1.
14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 및
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- tert -부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 및
14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4- tert -부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분 입체 이성질체
200 mL의 THF 중의 3,4-에폭시사이클로헥실-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Gomez-Sanchez, E.; Marco-Contelles J. Tetrahedron 2005, 61, 1207-1219.) (4.27g, 20mmol) 및 플루로뮤틸린 티올 (Nagarajan, R. Eli Lilly and Company 1978, US 4,130,709) (7.10 g, 18 mmol)의 혼합물에, 알루미늄 옥사이드 (40 g, Brockmann activity I, neutral)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 RT에서 40시간 교반하였다. 현탁물을 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, cHex / EtOAc = 1/1)로 정제하여, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (a) (Rf = 0.38; 수율: 1.34g, 12%th) 뿐만 아니라 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체, 및 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분 입체 이성질체 (b) (Rf = 0.26; 수율: 2.81 g, 25%th) 혼합물들을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 6.74 (d, 1H, NH, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.90 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.55 - 3.20 (m, 6H, 1'-H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.35 (s, 9H, tert-부틸), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 630 (MNa+), 1237 (2MNa+).
(b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 6.70 (d, 1H, NH, J = 7Hz), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.34 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.82, 4.78 (2d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.55 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, 4'/5'-H, 11-H, 22-H), 2.97 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 12H, 15-CH3, tert-부틸), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 630 (MNa+), 1237 (2MNa+).
또는 단계 A2.
14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 - 사이클 로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체,
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- tert -부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 및
14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4- tert -부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분 입체 이성질체
150 mL의MeOH 및 30 mL의 디옥산 중의, 3,4-에폭시사이클로헥실-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10 g, 47 mmol) 및 플루로뮤틸린 티올 (90%, 18.5 g, 42 mmol) 용액에, 2M NaOH (21 mL, 42 mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물은 RT에서 4시간 교반하였다. 반응이 종결된 후, 희석 HCl을 이용하여 pH를 7로 설정하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 물 및 브린으로 희석하고, EtOAc로 3번 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하여 여과하였다. 여과물을 감압 농축하고, 크로마토그래피(실리카, cHex / EtOAc = 1/1)로 정제하여, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (Rf = 0.40; 수율: 3.1g, 12%th) 뿐만 아니라 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분 입체 이성질체 (Rf = 0.25; 수율: 6.35 g, 25%th) 혼합물들을 무색 고체로 수득하였다.
또는 단계 A3.
14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 - 사이클 로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 및
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- tert -부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체
100 mL의 CH3C (분자체 4번 상에서 건조) 중의 플루로뮤틸린 티올 (9.25 g, 23.5 mmol) 용액에 DBN (2.9 ㎕, 23.5 mmol)을 첨가하고, 아르곤 대기 하에 RT에서 1시간 교반한 다음, 혼합물에 syn-3,4-에폭시사이클로헥실-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.17 g, 19.5 mmol)을 첨가하여, RT에서 다시 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물에 브린을 넣고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 농축하고 크로마토그래피(실리카, cHex / EtOAc = 1/1)로 정제하여, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (Rf = 0.38; 수율: 5.07g, 43%th) 뿐만 아니라 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (Rf = 0.25; 수율: 2.95 g, 16.5%th)를 무색 고체로 수득하였다.
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체
75 mL의 CH2Cl2 중의 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1.34 g, 2.20 mmol) 용액에, TFA (4 mL)를 첨가하여, RT에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 다음, 이를 NaHCO3 포화 용액에 부었다. 상 분리한 다음, 수층을 CH2Cl2로 2번 헹구었다. 유기층을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 이를 크로마토그래피(실리카, EtOAc/MeOH/NH4OH = 50/50/1)로 정제한 후, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (수율: 745 mg, 67%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.50 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2.55 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+).
실시예 2 - 4-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00014
및
Figure 112011014341234-pct00015
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물, 및
14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00016
및
Figure 112011014341234-pct00017
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물.
실시예 1의 단계 A에서 수득한, 혼합물: 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분 입체 이성질체 (1.12 g, 1.84 mmol)를, 실시예 1의 단계 B의 방법에 따라 처리하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/MeOH/NH4OH = 50/50/1)로 정제하여, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (a) (Rf = 0.33; 수율: 524 mg, 56%th) 및 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분 입체 이성질체 (b) (Rf = 0.22; 수율: 160 mg, 17%th)를 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.48 (m, 1H, 2'-H), 3.42 (m, 1H, 11-H), AB-system (nA = 3.37, nB = 3.23, 22-H, J = 19Hz), 2.98 (m, 1H, 1'-H), 2.82 (m, 1H, 5'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
(b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 4.51 (bs, 1H, 11-OH), 3.79 (m, 1H, 2'-H), 3.42 (m, 1H, 11-H), AB-system (nA = 3.33, nB = 3.23, 22-H, J = 15Hz), 3.04 (m, 1H, 4'-H), 2.82 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
실시예 3 - 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00018
및
Figure 112011014341234-pct00019
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
단계 A. tert -부틸-디메틸-( cis -3,4- 에폭시사이클로헥실옥시 ) 실란
3-사이클로헥센-1-올 (Amburgey, J.C.; Shuey, S. W.; Pedersen, L. G.; Hiskey R., Bioorganic Chemistry 1994, 22, 172-197.) (10 g, 102 mmol)의 CH2Cl2 용액에, 바나딜 아세틸아세토네이트(0.5 g, cat.)와 tert-부틸하이드로퍼옥사이드(20.4 mL 5.5M in decane, 112 mmol)를 넣고, RT에서 밤새 교반하였다. 수득되는 혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(16.9 g, 112 mmol), 이미다졸(9.02 g, 132 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.49 g, 20 mmol)을 4℃에서 처리하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 다음 10% NaHSO3 용액, NaHCO3 포화 용액 및 브린으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하고 크로마토그래피(실리카, cHex / EtOAc = 15/1)로 정제하여, tert-부틸-디메틸-(cis-3,4-에폭시사이클로헥실oxy)-silane (Rf = 0.35; 수율: 18.3 g, 79%th)을 무색 오일로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm): 3.55 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.83 (s, 9H, tert-부틸), 0.0 (s, 9H, Si(CH3)2).
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-( tert -부틸-디메틸- 실릴옥시 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체
실시예 1의 단계 A2에 따라, tert-부틸-디메틸-(cis-3,4-에폭시사이클로헥실옥시)-실란(6.41g, 28 mmol)에 플루로뮤틸린 티올을 처리하였다. 이로써 조산물 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체를 무색 고체로 수득하였으며, 이는 다음 단계에 바로 사용된다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.52 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.78 (dd, 1H, 2'-OH, J = 5Hz and 6Hz), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.88 (m, 1H, 5'-H), 3.15 - 3.45 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-CH2), 2.92 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.86 (s, 9H, tert-부틸), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz), 0.0 (s, 6H, Si(CH3)2).
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5- 디하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체
25 mL의 THF 중의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (9.46 g, 15.2 mmol) 용액에, 아세트산과 물의 혼합물(3:1, 100 mL)을 첨가하고, 40℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 거의 건조시키는 수준으로 농축시키고, 잔사를 EtOAc에 용해시켜, 크로마토그래피(실리카, cHex / EtOAc = 1/3)로 정제하여, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-디하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (Rf = 0.27; 수율: 7.07 g, 92%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.72 (dd, 1H, 2'-OH, J = 2Hz and 5Hz), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 4.43 (t, 1H, 5'-OH), 3.68 (m, 1H, 5'-H), 3.45 - 3.20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2.94 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 531 (MNa+), 1039 (2MNa+).
단계 D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2- 하이드록시 -5- 메탄설포닐옥시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체
36 mL의 피리딘 중의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-디하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (6.07 g, 11.9 mmol) 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(1.1 mL, 14.3 mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 증류시키고, 잔사를 1M HCl로 희석하여 EtOAc로 3번 추출하였다. 조합한 유기층을 브린으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, cHex / EtOAc = 1/1)로 정제하여, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-메탄설포닐옥시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (Rf = 0.15; 수율: 2.55 g, 36%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.07 (m, 2H, 20-H), 5.00 (t, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.78 (m, 1H, 5'-H), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.55 - 3.25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2.91 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
단계 E. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5- 아지도 -2- 하이드록시 -5- 메탄설포닐옥시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체
30 mL의 DMFA 중의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-메탄설포닐옥시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (2.55 g, 4.35 mmol) 및 소듐 아지드 (0.85 g, 13 mmol) 용액을, 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 브린으로 희석하고, EtOAc로 3번 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 브린으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 용매는 감압하에 제거하여, 조산물 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아지도-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체 (정량적 수율, cHex / EtOAc = 1/1, Rf = 0.35)를 고체로 수득하였고, 이는 다음 단계에 바로 사용된다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 6.15, 6.13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.56, 5.54 (2d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.90 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50, 4.49 (2d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.50 - 3.25 (m, 5H, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2.64 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz).
단계 F. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]- 아세틸 }-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체
30 mL의 THF 중의 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아지도-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체 (2.4 g, 보정) 용액에, 프리페닐포스핀(1.18 g, 4.50 mmol)을 첨가하여, RT에서 밤새 교반하였다. 그 후, 물 (약 3 mL)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 1시간 환류 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 물과 브린으로 희석한 후, EtOAc로 3번 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음, 크로마토그래피(실리카, EtOAc/MeOH/ NH4OH = 100/100/1)로 정제하여, 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체 (Rf = 0.3; 수율: 1.74 g, 79%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.25, 6.65 (2bs, 1H, NH), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.50 (bs, 1H, 11-OH), 3.55 - 3.10 (m, 5H, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2.58 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1037 (2MNa+).
실시예 4 - 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미 노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로 헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00020
및
Figure 112011014341234-pct00021
의 기인, 식 I EX 의 화합물
단계 A. 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 -부티릴아미노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (Boc-D-발린, 385 mg, 1.77 mmol)의 15 mL CH2Cl2 용액에, HOBT (266 mg, 1.97 mmol)와 EDC (378 mg, 1.97 mmol)를 첨가하여, RT에서 30분간 교반하였다. 그 후, 여기에 실시예 1의 단계 B의 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.97 mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 반응이 종료될 때까지(통상 하룻밤) RT에서 교반하였다. 반응 혼합물에 브린을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하고 크로마토그래피(실리카, cHex / EtOAc = 1/3)로 정제하여, 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체 (Rf = 0.6; 수율: 1.11 g, 89%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.73 (m, 1H, NHCO), 6.50 (m, 1H, NHCO), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 17Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.10 - 4.90 (m, 3H, 20-H, 2'-OH), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.67 (t, 1H, Val-CHNH, J = 8Hz), 3.62 - 3.25 (m, 5H, 4'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (bs, 12H, tert-부틸, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.85 - 0.75 (m, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 707 (MH+), 729 (MNa+).
단계 B. 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2-하이드록시- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 및 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린
10 mL의 CH2Cl2 중의 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체 (1.11 g, 1.57 mmol) 용액에, TFA (1.57 mL)을 첨가하여, RT에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, NaHCO3 포화 용액에 부었다. 상을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 헹구었다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 이를 크로마토그래피(실리카, EtOAc/MeOH/ NH4OH = 90/9/1)로 정제하여, 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 (a) (실리카, EtOAc/MeOH/ NH4OH = 50/50/1, Rf = 0.3; 356 mg, 37% 수율) 및 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 (b) (실리카, EtOAc/MeOH/ NH4OH = 50/50/1, Rf = 0.25; 수율: 136 mg, 14%th)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.70 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H) 4.96 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.53 - 3.25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.82 (d, 1H, Val-CHNH, J = 5Hz), 2.54 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.84 - 0.79 (m, 6H, 17-CH3, Val-CH3), 0.75 (d, 3H, Val-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (MH+), 629 (MNa+), 641 (MCl-).
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.68 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H) 4.96 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.48 - 3.25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.83 (d, 1H, Val-CHNH, J = 5Hz), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.84 - 0.79 (m, 6H, 17-CH3, Val-CH3), 0.75 (d, 3H, Val-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (MH+), 629 (MNa+), 641 (MCl-).
단계 C. 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2-하이드록시- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2- 하이드록시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염
3 mL의 디옥산 중의 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 (356 mg, 0.59 mmol) 용액에, 1M HCl (0.9 mL) 및 물 (0.5 mL)을 처리하였다. 이 용액을 10분간 RT에서 교반한 다음, 동결 건조하여, 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 300 mg, 79%th)을 무색 고체로 수득하였다.
14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 (136 mg, 0.22 mmol)에, 유사하게 전술한 다른 부분 입체 이성질체를 처리하여, 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 120 mg, 85%th)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.10 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.95 (bs, 3H, NH3 +), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.61 (m, 1H, 4'-H), 3.53 - 3.25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 3.17 (d, 1H, Val-CHNH, J = 6Hz), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.90 - 0.78 (3d, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 629 (MNa+), 641 (MCl-).
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.01 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.45 (bs, 3H, NH3 +), 5.04 (m, 2H, 20-H), 5.00 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.60 (m, 1H, 4'-H), 3.51 - 3.25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 3.12 (d, 1H, Val-CHNH, J = 6Hz), 2.51 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.88 - 0.78 (3d, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 629 (MNa+), 641 (MCl-).
실시예 5 - 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미 노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((S)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2- 하이드록시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00022
및
Figure 112011014341234-pct00023
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 1의 단계 B에서 수득한, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1.5 g, 2.95 mmol)에, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (Boc-L-발린, 577 mg, 2.66 mmol)을 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 458 mg)과 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 386 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.07 (bs, 3H, NH3 +), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.64 (m, 1H, 4'-H), 3.50 - 3.25 (m, 5H, 22-H, 11-H, Val-CHNH, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.93 - 0.87 (2d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+).
(b 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.08 (bs, 3H, NH3 +), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.10 - 5.00 (m, 3H, 20-H, 2'-OH), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.64 (m, 1H, 4'-H), 3.52 (d, 1H, 22a-H, J = 15Hz), 3.45 - 3.25 (m, 4H, 11-H, Val-CHNH, 2'-H, 22b-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.93 - 0.87 (2d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+).
실시예 6 - 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-아미노- 프로피오닐아미노 )-2-하이드록시- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-아미노- 프로피오닐아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥 실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00024
및
Figure 112011014341234-pct00025
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 1의 단계 B로부터 수득한 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.97 mmol)에, 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산(Boc-D-알라닌, 335 mg, 1.77 mmol)을 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 200 mg)과, 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 222 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.92 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.99 (bs, 1H, 2'-OH), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.57 (m, 1H, 4'-H), 3.53 - 3.25 (m, 5H, 11-H, 22-H, Ala-CHNH, 2'-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.15 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 601 (MNa+), 613 (MCl-).
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.96 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.40 (bs, 3H, NH3 +), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.57 (m, 1H, 4'-H), 3.48 - 3.25 (m, 5H, 11-H, 22-H, Ala-CHNH, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.17 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 601 (MNa+), 613 (MCl-).
실시예 7 - 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-아미노- 프로피오닐아미노 )-2-하이드록시- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-아미노- 프로피오닐아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥 실설파닐]- 아세틸 }-뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00026
및
Figure 112011014341234-pct00027
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 1의 단계 B로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1.5 g, 2.95 mmol)에, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (Boc-L-알라닌, 502 mg, 2.66 mmol)을 실시예 4의 단계 A - C에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 556 mg)과 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((S)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 730 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.34 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.13 (bs, 3H, NH3 +), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.71 (m, 1H, Ala-CHNH), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.46 (d, 1H, 22a-H, J = 15Hz), 3.42 (d, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3.35 - 3.25 (m, 2H, 22b-H, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.31 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+).
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.30 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.08 (bs, 3H, NH3 +), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 5.01 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.71 (m, 1H, Ala-CHNH), 3.59 (m, 1H, 4'-H), 3.52 (d, 1H, 22a-H, J = 15Hz), 3.42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3.36 - 3.25 (m, 2H, 22b-H, 2'-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.30 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+).
실시예 8 - 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2- 하이드록시 -4-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-4-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00028
및
Figure 112011014341234-pct00029
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 1의 단계 B로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.97 mmol)에, (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피페리딘카르복시산(Boc-D-피페콜린산, Boc-D-호모프롤린, 407 mg, 1.77 mmol)을 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-하이드록시-4-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 280 mg)과 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-4-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 290 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.28 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 5.00 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.60 (m, 1H, 4'-H), 3.57 - 3.25 (m, 5H, Pip-CHNH, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.13, 2.80 (2m, 2H, Pip-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-).
(b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.04 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.10 - 4.95 (m, 3H, 20-H, 2'-OH), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.50 - 3.20 (m, 5H, Pip-CHNH, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.15, 2.70 (2m, 2H, Pip-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-).
실시예 9 - 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2- 하이드록시 -4-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-4-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00030
및
Figure 112011014341234-pct00031
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 1의 단계 B로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1.5 g, 2.95 mmol)에, (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피페리딘카르복시산(Boc-L-피페콜린산, Boc-L-호모프롤린, 609 mg, 2.66 mmol)을 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-하이드록시-4-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 397 mg)과 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-하이드록시-4-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 238 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 9.05, 8.6 (2m, 2H, NH2 +), 8.4 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.65 - 3.55 (m, 2H, Pip-CHNH, 4'-H), 3.47 (d, 1H, 22a-H, J = 15Hz), 3.42 (d, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3.35 - 3.25 (m, 2H, 22b-H, 2'-H), 3.17, 2.86 (2m, 2H, Pip-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+).
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 9.0, 8.6 (2m, 2H, NH2 +), 8.36 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.70 - 3.55 (m, 6H, Pip-CHNH, 4'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.18, 2.87 (2m, 2H, Pip-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+).
실시예 10 - 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-아미노-3- 하이드록시 - 프로피오닐아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00032
및
Figure 112011014341234-pct00033
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 1의 단계 B로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.97 mmol)에, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-프로피온산 (Boc-D-세린, 364 mg, 1.77 mmol)을 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체 염산염 (수율: 200 mg)의 혼합물을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.83 (m, 1H, NHCO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.53 (m, 1H, 14-H), 5.04 (m, 2H, 20-H), 3.56 (m, 1H, 4'-H), 3.53 - 3.23 (m, 6H, Ser-CH 2OH, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.13 (m, 1H, Ser-CHNH), 2.54 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (m, 3H, 17-CH3), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 617 (MNa+), 629 (MCl-).
실시예 11 - 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2- 하이드록시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00034
및
Figure 112011014341234-pct00035
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 2로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (2.95 g, 5.81 mmol)에, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (Boc-D-발린, 1.14 g mg, 5.23 mmol)을 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 900 mg)과 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 1.04 g)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.9 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.91 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.79 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 3.08, 2.97 (2m, 2H, Val-CHNH, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.88 - 0.77 (3d, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 629 (MNa+), 641 (MCl-).
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.9 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.93 (d, 1H, 2'-OH, J = 3Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.78 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 3.14, 2.96 (2m, 2H, Val-CHNH, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.34 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.90 - 0.77 (3d, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 629 (MNa+), 641 (MCl-).
실시예 12 - 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미 노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2- 하이드록시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00036
및
Figure 112011014341234-pct00037
의 기인, 식 I EX 의 화합물
단계 A. 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 -부티릴아미노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (Boc-L-발린, 856 mg, 3.94 mmol)의 DMF 15 mL 용액에, HOBT (532 mg, 3.94 mmol)와 EDC (755 mg, 3.94 mmol)를 첨가한 다음, RT에서 30분간 교반하였다. 그 후, DMF 중의, 실시예 2로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (2 g, 3.94 mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 반응이 끝날 때까지(통상 밤새) RT에서 교반하였다. 반응 혼합물에 브린을 첨가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하고 크로마토그래피(실리카, cHex / EtOAc = 1/2)로 정제하여, 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 (수율: 2.016 g, 72% 수율)를 무색 폼(foam)으로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.7 (m, 1H, NHCO), 6.5 (m, 1H, NHCO), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 17Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.92 (d, 2H, 2'-OH, J = 3Hz), 4.53 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.85 - 3.20 (m, 6H, Val-CHNH, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.99 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (bs, 12H, tert-부틸, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.90 - 0.70 (m, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3), 0.63 (m, 3H, 16-CH3).
단계 B 및 C.
14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염과 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2- 하이드록시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.41 mmol)를, 실시예 4의 단계 B - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 270 mg) 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 230 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (200MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.4 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 8.15 (m, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.80 (m, 1H, 5'-H), 3.70 - 3.00 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.98 - 0.87 (2d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 651 (Mformate-).
(b): 1H NMR (200MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.4 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.2 (m, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.83 (m, 1H, 5'-H), 3.65 - 2.90 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.93 (d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 651 (Mformate-).
실시예 13 - 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미 노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00038
및
Figure 112011014341234-pct00039
의 기인, 식 I EX 의 화합물
단계 A. 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체
에탄올 30 mL 중의, 실시예 12의 단계 A로부터 유래된 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.41 mmol) 용액을, 챠콜 상의 15% 팔라듐에서 수소 첨가 반응(H-Cube, 50℃, 50bar)을 실시하여, 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 (수율: 879 mg, 88%th)를 무색 폼으로 수득하였다..
1H NMR (200MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.7 (m, 1H, NHCO), 6.5 (m, 1H, NHCO), 5.52 (m, 1H, 14-H), 4.93 (d, 2H, 2'-OH, J = 3Hz), 3.85 - 3.20 (m, 6H, Val-CHNH, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 3.03 (m, 1H, 1'-H), 2.37 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (m, 12H, tert-부틸, 15-CH3), 0.90 - 0.80 (m, 12H, 18-CH3, 17-CH3, 2xVal-CH3), 0.80 - 0.55 (m, 6H, 20-H, 16-CH3).
단계 B 및 C.
14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2- 하이드록시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 염산염의 혼합물
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 (879 mg, 1.24 mmol)를 실시예 4의 단계 B - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 염산염(a)(수율: 190 mg)과, 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 염산염 (b)(수율: 328 mg)의 혼합물을 무색 폼으로 수득하였다.
(a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 7.95 (m, 3H, NH3 +), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.95 (d, 1H, 2'-OH, J = 3Hz), 4.41 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH), 3.07 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH3), 0.93 (d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7Hz), 0.87 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 609 (M+).
(b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.0 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.95 (m, 1H, 2'-OH), 4.40 (m, 1H, 11-OH), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH), 3.06, 3.00 (2m, 1H, 1'-H), 2.37 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 0.95 - 0.80 (m, 12H, 2xVal-CH3, 18-CH3, 17-CH3), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 609 (M+).
실시예 14 - 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-아미노- 프로피오닐아미노 )-2-하 이드록 시- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-아미노- 프로피오닐아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥 실설파닐]- 아세틸 }-뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00040
및
Figure 112011014341234-pct00041
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 2로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (1.55 g, 3.05 mmol)에, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (Boc-D-알라닌, 578 mg, 3.05 mmol)을, 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 416 mg)과 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 490 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.96 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 4.93 (d, 1H, 2'-OH, J = 3Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.76 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, Ala-CHNH, 11-H, 22-H), 2.97 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.19 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 601 (MNa+), 613 (MCl-).
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.9 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.92 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.76 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, Ala-CHNH, 11-H, 22-H), 2.98 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.19 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 601 (MNa+), 613 (MCl-).
실시예 15 - 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-아미노- 프로피오닐아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1R,2R,5S) 부분 입체 이성질체 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00042
및
Figure 112011014341234-pct00043
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 2로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.97 mmol)에, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (Boc-L-알라닌, 373 mg, 1.97 mmol)을, 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1R,2R,5S) 부분 입체 이성질체 염산염 (수율: 507 mg)의 혼합물을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.2 (bs, 3H, NH3 +), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 17Hz), 5.55 (m, 1H, 14-Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.90 - 3.25 (m, 5H, Ala-CHNH, 5'-H, 11-H, 22-H), 3.02 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 623 (Mformate-).
실시예 16 - 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2- 하이드록시 -5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00044
및
Figure 112011014341234-pct00045
의 기인, 식 I EX 의 화합물
단계 A. 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)- N - tert - 부톡시카르보닐 -피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1R,2R,5S) 부분 입체 이성질체
40 mL의 CH2Cl2 중의 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피페리딘카르복시산(Boc-D-피페콜린산, Boc-D-호모프롤린, 860 mg, 3.74 mmol) 용액에, HOBT (506 mg, 3.74 mmol)와 EDC (717 mg, 3.74 mmol)를 첨가하고, RT에서 30분간 교반하였다. 그 후, 여기에, 실시예 2의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (1.90 g, 3.74 mmol) from 실시예 2을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 반응이 종료될 때까지(통상 밤새) RT에서 교반하였다. 반응 혼합물에 브린을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하고 크로마토그래피(실리카, cHex / EtOAc = 1/4)로 정제하여, 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R,2R,5S) 부분 입체 이성질체 (수율: 2.28 g, 98%th)를 무색 폼으로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.6 (m, 1H, NHCO), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.88 (m, 2H, 2'-OH), 4.49 (m, 1H, 11-OH), 4.40 (bs, 1H, Pip-CHNH), 3.80 - 2.90 (m, 8H, Pip-H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Pip-H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (bs, 12H, tert-부틸, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (m, 3H, 17-CH3, J = 6Hz), 0.63 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 741 (MNa+), 753 (MCl-).
단계 B 및 C.
14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2- 하이드록시 -5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R,2R,5S) 부분 입체 이성질체 (1.28 g, 1.78 mmol)를, 실시예 4의 단계 B - C 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 152 mg) and 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 119 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.82 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.92 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.77 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.03 (m, 1H, Pip-H), 2.97 (m, 1H, 1'-H), 2.65 (m, 1H, Pip-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-).
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.75 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.92 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.77 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 2.97 (m, 2H, Pip-H, 1'-H), 2.62 (m, 1H, Pip-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-).
실시예 17 - 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2- 하이드록시 -5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2- 하이드록시 -5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00046
및
Figure 112011014341234-pct00047
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 16의 단계 A로부터 수득한 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R,2R,5S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.39 mmol)를, 실시예 13의 단계 A - C 방법으로 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 염산염(a)(수율: 217 mg)과 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 염산염(b)(수율: 180 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.7 (m, 2H, NH2 +), 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.96 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.41 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.20, 3.02, 2.88 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH3), 0.88 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 621 (M+).
(b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.7 (m, 2H, NH2 +), 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.42 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.20, 3.06, 2.88 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2.37 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 0.87 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 621 (M+).
실시예 18 - 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2- 하이드록시 -5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00048
및
Figure 112011014341234-pct00049
의 기인, 식 I EX 의 화합물
단계 A. 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)- N - tert - 부톡시카르보닐 -피페리딘-2- 카르보닐 )-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R,2R,5S) 부분 입체 이성질체
20 mL의 DMF 중의 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피페리딘카르복시산(Boc-L-피페콜린산, Boc-L-호모프롤린, 903 mg, 3.94 mmol) 용액에, HOBT (532 mg, 3.94 mmol)와 EDC (755 mg, 3.94 mmol)를 첨가하여, RT에서 30분간 교반하였다. 그 후, 실시예 2의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (2 g, 3.94 mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지(통상 밤새) RT에서 교반하였다. 반응 혼합물에 브린을 첨가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하고 크로마토그래피(실리카, cHex / EtOAc = 1/4)로 정제하여, 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R,2R,5S) 부분 입체 이성질체 (수율: 2.29 g, 81%th)를 무색 폼으로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.6 (m, 1H, NHCO), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 4.90 (m, 2H, 2'-OH), 4.52 (m, 1H, 11-OH), 4.4 (bs, 1H, Pip-CHNH), 3.85 - 2.90 (m, 8H, Pip-H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Pip-H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (bs, 12H, tert-부틸, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz).
단계 B 및 C. 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2- 하이드록시 -5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R,2R,5S) 부분 입체 이성질체 (1.28 g, 1.78 mmol)를, 실시예 4의 단계 B - C의 방법으로 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 427 mg) and 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 342 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (200MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 9.2, 8.6 (2m, 2H, NH2 +), 8.45 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.90 - 2.75 (m, 9H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H, 2xPip-H, 1'-H), 2.41 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 663 (Mformate-).
(b): 1H NMR (200MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 9.2, 8.6 (2m, 2H, NH2 +), 8.45 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.90 - 2.75 (m, 9H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H, 2xPip-H, 1'-H), 2.41 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 663 (Mformate-).
실시예 19 - 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2- 하이드록시 -5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2- 하이드록시 -5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00050
및
Figure 112011014341234-pct00051
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 18의 단계 A로부터 수득한 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R,2R,5S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.39 mmol)를, 실시예 13의 단계 A - C의 방법으로 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 염산염(a)(수율: 236 mg)과 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 염산염(b)(수율: 197 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.7 (m, 2H, NH2 +), 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.96 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.42 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.20, 3.05, 2.89 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH3), 0.87 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 621 (M+).
(b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.7 (m, 2H, NH2 +), 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.97 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.41 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.20, 3.02, 2.88 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2.37 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 0.87 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 621 (M+).
실시예 20 - 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-아미노-3- 하이드록시 - 프로피 오닐아미노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-아미노-3- 하이드록시 - 프로피오닐아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00052
및
Figure 112011014341234-pct00053
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 2의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.97 mmol)를 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-프로피온산 (Boc-D-세린, 404 mg, 1.97 mmol)을 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 21 mg)과 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 52 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (200MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 8.15 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.9 - 3.1 (m, 8H, Ser-CH 2OH, 22-H, 11-H, 5'-H, 2'-H, Ser-CHNH), 3.00 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 595 (M+), 640 (Mformate-).
(b): 1H NMR (200MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 8.15 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.9 - 3.1 (m, 8H, Ser-CH 2OH, 22-H, 11-H, 5'-H, 2'-H, Ser-CHNH), 3.00 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 595 (M+), 639 (Mformate-).
실시예 21 - 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-아미노-3- 하이드록시 - 프로피오닐아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00054
및
Figure 112011014341234-pct00055
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 2의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.97 mmol)에, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-프로피온산 (Boc-L-세린, 404 mg, 1.97 mmol)을, 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 염산염의 혼합물 (수율: 520 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.38 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 8.15 (bs, 3H, NH3 +), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.1 - 3.2 (m, 8H, Ser-CH 2OH, 22-H, 11-H, 5'-H, 2'-H, Ser-CHNH), 3.00 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 595 (M+), 639 (Mformate-).
실시예 22 - 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미 노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴아미노 )-2- 하이드록시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00056
및
Figure 112011014341234-pct00057
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 3의 단계 F에서 유래한 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체 (400 mg, 0.79 mmol)에, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (Boc-D-발린, 171 mg, 0.79 mmol)을, 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 197 mg)과 14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 159 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.38 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.12 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.65 - 3.20 (m, 6H, 5'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 2'-H), 2.66 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.90 (m, 6H, 2xVal-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 641 (MCl-).
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.38 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.13 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.70 - 3.20 (m, 6H, 5'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 2'-H), 2.65 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.03 (s, 3H, 18-CH3), 0.90 (m, 6H, 2xVal-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M+), 641 (MCl-).
실시예 23 - 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-아미노- 프로피오닐아미노 )-2-하 이드록 시- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-아미노- 프로피오닐아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥 실설파닐]- 아세틸 }-뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00058
및
Figure 112011014341234-pct00059
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 3의 단계 F로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체 (400 mg, 0.79 mmol)에, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (Boc-D-알라닌, 149 mg, 0.79 mmol)을, 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 116 mg)과 14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 18 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.1 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.70 (m, 1H, Ala-CHNH), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.66 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.29 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 613 (MCl-).
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.24 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.03 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.69 (m, 1H, Ala-CHNH), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.64 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.29 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7Hz), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M+), 613 (MCl-).
실시예 24 - 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-2- 하이드록시 -5-[((R)-피페리딘-2- 카 르보닐)-아미노]- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 및 14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00060
및
Figure 112011014341234-pct00061
의 기인, 식 I EX 의 화합물
실시예 3의 단계 F로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체 (400 mg, 0.79 mmol)에 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피페리딘카르복시산(Boc-D-피페콜린산, Boc-D-호모프롤린, 181 mg, 0.79 mmol)을, 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(a)(수율: 185 mg)과 14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염(b)(수율: 162 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
(a): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.95, 8.6 (2m, 2H, NH2 +), 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.9 (bs, 1H, 2'-OH), 4.5 (bs, 1H, 11-OH), 3.65 - 3.20 (m, 6H, Pip-CHNH, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.18, 2.87 (2m, 2H, Pip-H), 2.67 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-).
(b): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 9.0, 8.6 (2m, 2H, NH2 +), 8.37 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.75 - 3.20 (m, 6H, Pip-CHNH, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.17, 2.86 (2m, 2H, Pip-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.61 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-).
실시예 25 - 14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-아미노-3- 하이드록시 - 프로피오닐아미노 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체 염산염
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00062
및
Figure 112011014341234-pct00063
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 3의 단계 F로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체 (400 mg, 0.79 mmol)에, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-프로피온산 (Boc-D-세린, 161 mg, 0.79 mmol)을 실시예 4의 단계 A - C의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염과 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체 염산염의 혼합물(수율: 229 mg)을 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.28 (m, 1H, NHCO), 8.04 (bs, 3H, NH3 +), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.42 (m, 1H, 5.05, Ser-CH2 OH), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.91 (m, 1H, 2'-OH), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.75 - 3.20 (m, 8H, Ser-CHNH, Ser-CH 2OH, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.64 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 595 (M+), 629 (MCl-).
실시예 26 - 14-O-[((1S,2S,4S)-4-포르밀아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00064
및
Figure 112011014341234-pct00065
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 1의 단계 B로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.97 mmol)에, 포름산(0.07 mL, 1.77 mmol)을 실시예 4의 단계 A의 방법에 따라 처리하여, 14-O-[((1S,2S,4S)-4-포르밀아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체 (수율: 100 mg, 11%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.96 (m, 1H, NHCO), 7.89 (s, 1H, CHO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.97 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.62 (m, 1H, 4'-H), 3.55 - 3.25 (m, 4H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.51 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 558 (MNa+), 534 (M-H) -, 570 (MCl-).
실시예 27 - 14-O-[((1S,2S,4S)-4- 아세틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00066
및
Figure 112011014341234-pct00067
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 1의 단계 B로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.97 mmol)에, 아세트산(0.10 mL, 1.77 mmol)을 실시예 4 단계 A의 방법에 따라 처리하여, 14-O-[((1S,2S,4S)-4-아세틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체 (수율: 842 mg, 86%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.72 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (m, 1H, 14-H), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.94 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 4'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.51 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.74 (s, 3H, COCH3), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 572 (MNa+), 584 (MCl-).
실시예 28 - 14-O-[((1S,2S,4S)-2- 하이드록시 -4- 이소부티릴아미노 - 사이클로헥실설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00068
및
Figure 112011014341234-pct00069
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 1의 단계 B로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.97 mmol)에, 이소부티르산 (0.16 mL, 1.77 mmol)을 실시예 4 단계 A의 방법에 따라 처리하여, 14-O-[((1S,2S,4S)-2-하이드록시-4-이소부티릴아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체 (수율: 766 mg, 75%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.58 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.94 (bd, 1H, 2'-OH), 4.50 (m, 1H, 11-OH), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 4'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.51 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.95 (m, 6H, iPr-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 600 (MNa+).
실시예 29 - 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2- 디메틸 -프로피오닐 아미노 )-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]- 아세틸 }-뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00070
및
Figure 112011014341234-pct00071
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 1의 단계 B로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.97 mmol)에, 피발산 (181 mg, 1.77 mmol)을 실시예 4 단계 A의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체 (수율: 820 mg, 78%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.2 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.52 (m, 1H, 11-OH), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.55 - 3.25 (m, 4H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 12H, 18-CH3, tBu-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 614 (MNa+), 590 (M-H) -.
실시예 30 - 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-( 사이클로프로판카르보닐 -아미노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00072
및
Figure 112011014341234-pct00073
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 1의 단계 B로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분 입체 이성질체 (1 g, 1.97 mmol)에, 사이클로프로판카르복시산(0.14 mL, 1.77 mmol)을 실시예 4 단계 A의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체 (수율: 870 mg, 85%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.94 (d, 1H, NHCO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (m, 1H, 14-H), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.95 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.55 (m, 1H, 4'-H), 3.54 - 3.20 (m, 4H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.65 - 0.55 (m, 7H, 16-CH3, cPr-CH2). MS-ESI (m/z): 598 (MNa+), 574 (M-H) -, 610 (MCl-).
실시예 31 - 14-O-[((1S,2S,5R)-5- 포르밀아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00074
및
Figure 112011014341234-pct00075
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 2의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (2 g, 3.94 mmol)에, 아세트 포름 무수화물(0.50 mL, 3.55 mmol)을, 실시예 4 단계 A의 방법에 따라 처리하여, 14-O-[((1S,2S,5R)-5-포르밀아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 (수율: 1.53 g, 81%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.99 (m, 1H, NHCO), 7.90 (s, 1H, CHO), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.90 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.83 (m, 1H, 5'-H), 3.54 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.20 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2.94 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 558 (MNa+), 534 (M-H) -, 570 (MCl-).
실시예 32 - 14-O-[((1S,2S,5R)-5- 포르밀아미노 -2- 포르밀옥시 - 사이클로헥실설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00076
및
Figure 112011014341234-pct00077
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
15 mL의 CH2Cl2 중의, 실시예 2로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (2 g, 3.94 mmol)의 용액에, 아세트 포름 무수화물 (0.55 mL, 3.94 mmol), N-에틸디이소프로필아민 (1.45 mL, 7.88 mmol) 및 4-디메틸아미노-피리딘 (96 mg, 0.79 mmol)을 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 브린을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하고 크로마토그래피(실리카, cHex / EtOAc = 1/5)로 정제하여, 14-O-[((1S,2S,5R)-5-포르밀아미노-2-포르밀옥시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린과 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 (Rf = 0.24; 수율: 510 mg, 46%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 8.25 (s, 1H, CHO), 8.12 (m, 1H, NHCO), 7.94 (s, 1H, CHO), 6.11 (dd, 1H, 19-H, J = 11 and 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.83 (m, 1H, 2'-H), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.87 (m, 1H, 5'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 3.14 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.34 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.60 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 586 (MNa+), 562 (M-H) -.
실시예 33 - 14-O-[((1S,2S,5R)-5- 아세틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00078
및
Figure 112011014341234-pct00079
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 2의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (2 g, 3.94 mmol)에, 아세트 무수화물 (0.34 mL, 3.55 mmol)을, 실시예 4 단계 A의 방법에 따라 처리하여, 14-O-[((1S,2S,5R)-5-아세틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 (수율: 1.56 g, 80%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.69 (m, 1H, NHCO), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 and 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J= 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.87 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.73 (m, 1H, 5'-H), 3.54 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2.96 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.75 (s, 3H, COCH3), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 572 (MNa+), 548 (M-H) -, 584 (MCl-).
실시예 34 - 14-O-[((1S,2S,5R)-2- 아세톡시 -5- 아세틸아미노 - 사이클로헥실설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00080
및
Figure 112011014341234-pct00081
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 2의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (2 g, 3.94 mmol)에 아세트 무수화물 (0.38 mL, 3.94 mmol)을, 실시예 32의 방법에 따라 처리하여, 14-O-[((1S,2S,5R)-2-아세톡시-5-아세틸아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 (수율: 918 mg, 79%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.77 (m, 1H, NHCO), 6.11 (dd, 1H, 19-H, J = 11 and 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.03 (m, 2H, 20-H), 4.72 (m, 1H, 2'-H), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.77 (m, 1H, 5'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 3.13 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 2.00 (s, 3H, COCH3), 1.77 (s, 3H, COCH3), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.61 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 614 (MNa+), 590 (M-H) -, 626 (MCl-).
실시예 35 - 14-O-[((1S,2S,5R)-2-하이드록시-5-이소부티릴아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00082
및
Figure 112011014341234-pct00083
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 2의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (2 g, 3.94 mmol)에, 이소부티릴 클로라이드 (0.42 mL, 3.94 mmol)를, 실시예 32의 방법에 따라 처리하여, 14-O-[((1S,2S,5R)-2-하이드록시-5-이소부티릴아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 (수율: 1.16 g, 51%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.53 (m, 1H, NHCO), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 and 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.86 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.71 (m, 1H, 5'-H), 3.55 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2.99 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.95 (m, 6H, iPr-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 600 (MNa+), 576 (M-H) -, 612 (MCl-).
실시예 36 - 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2- 디메틸 -프로피오닐 아미노 )-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]- 아세틸 }-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00084
및
Figure 112011014341234-pct00085
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 2의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (2 g, 3.94 mmol)에 피발로일 클로라이드 (0.48 mL, 3.94 mmol)를, 실시예 32의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 (수율: 850 mg, 37%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.03 (m, 1H, NHCO), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 and 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.86 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.74 (m, 1H, 5'-H), 3.63 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.20 (m, 3H, 22-H, 11-H), 3.03 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 12H, 18-CH3, tBu-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 614 (MNa+), 590 (M-H) -, 626 (MCl-).
실시예 37 - 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-( 사이클로프로판카르보닐 -아미노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00086
및
Figure 112011014341234-pct00087
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 2의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분 입체 이성질체 (2 g, 3.94 mmol)에, 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.36 mL, 3.94 mmol)를, 실시예 32의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체 (수율: 1.23 g, 54%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.90 (m, 1H, NHCO), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 and 18Hz), 5.53 (m, 1H, 14-H), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.88 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.76 (m, 1H, 5'-H), 3.55 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2.99 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35, 1.34 (2s, 3H, 15-CH3), 1.04 (s, 3H, 18-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.65 - 0.55 (m, 7H, 16-CH3, cPr-CH2). MS-ESI (m/z): 598 (MNa+), 574 (M-H) -, 610 (MCl-).
실시예 38 - 14-O-[((1S,2S,5S)-5-포르밀아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00088
및
Figure 112011014341234-pct00089
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 3의 단계 F로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체 (400 mg, 0.79 mmol)에, 포름산 (0.03 mL, 0.79 mmol)을, 실시예 4 단계 A의 방법에 따라 처리하여, 14-O-[((1S,2S,5S)-5-포르밀아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체 (수율: 28 mg, 7%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.95 - 7.85 (m, 2H, NHCO, CHO), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (m, 1H, 14-H), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.86 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.65 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.06 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 558 (MNa+), 570 (MCl-).
실시예 39 - 14-O-[((1S,2S,5S)-5-아세틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00090
및
Figure 112011014341234-pct00091
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 3의 단계 F로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체 (400 mg, 0.79 mmol)에, 아세트산 (0.045 mL, 0.79 mmol)을, 실시예 4 단계 A의 방법에 따라 처리하여, 14-O-[((1S,2S,5S)-5-아세틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체 (수율: 390 mg, 90%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.66 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.84 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.55 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.74 (s, 3H, COCH3), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 572 (MNa+), 584 (MCl-).
실시예 40 - 14-O-[((1S,2S,5S)-2-하이드록시-5-이소부티릴아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00092
및
Figure 112011014341234-pct00093
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 3의 단계 F로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체 (400 mg, 0.79 mmol)에, 이소부티르산 (0.073 mL, 0.79 mmol)을, 실시예 4 단계 A의 방법에 따라 처리하여, 14-O-[((1S,2S,5S)-2-하이드록시-5-이소부티릴아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 + (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체 (수율: 339 mg, 74%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.51 (m, 1H, NHCO), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz and 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.84 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.55 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.95 (m, 6H, iPr-CH3), 0.81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 600 (MNa+), 612 (MCl-).
실시예 41 - 14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2- 디메틸 -프로피오닐 아미노 )-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]- 아세틸 }-뮤틸린 + (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00094
및
Figure 112011014341234-pct00095
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 3의 단계 F로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체 (400 mg, 0.79 mmol)에, 피발산 (0.091 mL, 0.79 mmol)을, 실시예 4 단계 A의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체 (수율: 245 mg, 52%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.07 (m, 1H, NHCO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.83 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.60 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 12H, 18-CH3, tBu-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.63 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 614 (MNa+), 590 (M-H) -, 626 (MCl-).
실시예 42 - 14-O-{[(1S,2S,5S)-5-( 사이클로프로판카르보닐 -아미노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체
R EX 가 식
Figure 112011014341234-pct00096
및
Figure 112011014341234-pct00097
의 기인, 식 I EX 의 화합물들의 부분 입체 이성질체 혼합물
실시예 3의 단계 F로부터 유래된 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분 입체 이성질체 (400 mg, 0.79 mmol)에, 사이클로프로판카르복시산(0.063 mL, 0.79 mmol)을, 실시예 4 단계 A의 방법에 따라 처리하여, 14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체 (수율: 386 mg, 85%th)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 , δ, ppm, inter alia): 7.87 (m, 1H, NHCO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.83 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.60 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.62 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH3), 1.05 (s, 3H, 18-CH3), 0.82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7Hz), 0.65 - 0.55 (m, 7H, 16-CH3, cPr-CH2). MS-ESI (m/z): 598 (MNa+), 574 (M-H) -, 610 (MCl-).

Claims (13)

  1. 식 I의 화합물:
    Figure 112011014341234-pct00098

    상기 식 I에서,
    R은 에틸 또는 비닐이고;
    R1은 식
    Figure 112011014341234-pct00099
    의 기이고;
    R2는 OH 또는 OR1이고; 및
    R3는 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 (C1 -8)알킬 또는 (C3 -8)사이클로알킬이거나, 또는
    - 카르복시산기가 분할된 D 또는 L 형의 천연 아미노산의 나머지 부분, 또는
    - 카르복시산기가 분할된 D 또는 L 형의 비천연 아미노산의 나머지 부분이다.
  2. 제1항에 있어서, R은 비닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 식 IPREF1의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112016019130500-pct00100
  4. 제1항에 있어서, 식 IPREF2의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112016019130500-pct00101
  5. 제1항에 있어서, R2는 하이드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R3는 수소; (C3-6)사이클로알킬; N, O 및/또는 S 중에서 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하되, 이종 원자 중 적어도 하나는 N인, 5원 내지 6원의 지방족 또는 방향족의 헤테로사이클릴; 또는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-6)알킬이며,
    상기 알킬은 아미노로 치환 또는 비치환되고, 하기 기들로 추가로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물:
    하이드록시; 구아니디노; 아미노카르보닐; 카르복시; 머캅토; (C1-4)알킬머캅토; 페닐; 하이드록시페닐; 셀레노; 헤테로사이클릴이 N, O 및/또는 S 중에서 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 방향족 및 지방족 헤테로사이클릴인, 헤테로사이클릴카르보닐로 치환될 수 있는 아미노; 또는
    N, O 및/또는 S 중에서 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 5원 내지 6원의, 페닐과 융합될 수 있는, 방향족 및 지방족 헤테로사이클릴.
  7. 제6항에 있어서, R3는 수소; (C3-6)사이클로알킬; 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 지방족 헤테로사이클릴; 또는 아미노로 치환되고, 하이드록시로 추가로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-6)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,4S)-2-하이드록시-4-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,4R)-2-하이드록시-4-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,4S)-2-하이드록시-4-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,4R)-2-하이드록시-4-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,5S)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,5S)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,5S)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,5S)-2-하이드록시-5-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
    14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-아미노-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,5S)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1R,2R,5R)-2-하이드록시-5-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린,
    14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체,
    14-O-[((1S,2S,4S)-4-포르밀아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체,
    14-O-[((1S,2S,4S)-4-아세틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체,
    14-O-[((1S,2S,4S)-2-하이드록시-4-이소부티릴아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체,
    14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체,
    14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 4R) 부분 입체 이성질체,
    14-O-[((1S,2S,5R)-5-포르밀아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
    14-O-[((1S,2S,5R)-5-포르밀아미노-2-포르밀옥시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
    14-O-[((1S,2S,5R)-5-아세틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
    14-O-[((1S,2S,5R)-2-아세톡시-5-아세틸아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
    14-O-[((1S,2S,5R)-2-하이드록시-5-이소부티릴아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
    14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5S) 부분 입체 이성질체,
    14-O-[((1S,2S,5S)-5-포르밀아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체,
    14-O-[((1S,2S,5S)-5-아세틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체,
    14-O-[((1S,2S,5S)-2-하이드록시-5-이소부티릴아미노-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체,
    14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체, 및
    14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그것의 (1R, 2R, 5R) 부분 입체 이성질체.
  9. 아실화된 아미노기에 의해 사이클로헥실기에서 추가로 치환된, 14-O-{[(2-하이드록시-사이클로헥실)설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(2-포르밀옥시-사이클로헥실)설파닐]-아세틸}-뮤틸린 또는 14-O-{[(2-아세톡시-사이클로헥실)설파닐]-아세틸}-뮤틸린.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 염 및/또는 용매화물 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 의약제로 사용되기 위한, 유리 형태, 또는 염 및/또는 용매화물 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 유리 형태, 또는 염 및/또는 용매화물 형태인 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 화합물과 하나 이상의 제약학적 부형제를 포함함을 특징으로 하는, 미생물에 의해 매개되는 질병 치료를 위한 항균용 약학 조성물.
  13. 삭제
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