ES2295657T3 - Derivados de pleuromutilina como antimicrobianos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula en la que R1 y R1'' son hidrógeno o deuterio, R2, R3 y R4 son hidrógeno o deuterio, R5 es el residuo de un aminoácido, X es S o N-ALK, es piperidinilo o tetrahidropiridinilo, ALK es alquilo C1-4, y R6 es hidrógeno, hidroxilo o aciloxi (C2-12), con la condición de que si es piperidinilo y X es S, entonces R6 es diferente de hidrógeno.
Description
Derivados de pleuromutilina como
antimicrobianos.
La presente invención se refiere a
pleuromutilinas que tienen actividad farmacéutica, por ejemplo,
antimicrobiana
A partir de WO 01/09095 A1 y WO 02/22580 A1 se
conocen las pleuromutilinas. El objetivo de la presente invención
es proporcionar nuevas pleuromutilinas que muestran mejoras en la
hepatotoxicidad.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} y R_{1}' son hidrógeno o deuterio,
R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno o
deuterio,
R_{5} es el residuo de un aminoácido, por
ejemplo, un residuo valil o histidinil,
X es S o N-ALK,
es piperidinilo o
tetrahidropiridinilo,
ALK es alquilo C_{1-4}, por
ejemplo, metilo, y
R_{8} es hidrógeno, hidroxilo o aciloxi
(C_{2-12}), por ejemplo, alquil
(C_{2-6})-carboniloxi, por
ejemplo, -O-CO-CH_{3}, con la
condición de que si
es piperidinilo y X es S, entonces
R_{6} es diferente de
hidrógeno.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I, en la que
R_{1}, R_{1}', R_{2}, R_{3} y R_{4}
son hidrógeno,
R_{6} es el residuo de un aminoácido, por
ejemplo, un residuo valil o histidinil,
X es S,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es piperidinilo o
tetrahidropiridinilo,
y
R_{6} es hidroxilo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I, en la que
R_{1}, R_{1}', R_{2}, R_{3} y R_{4}
son hidrógeno,
R^{5} es un residuo de un aminoácido, por
ejemplo, valil o histidinil,
X es N-ALK,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es
piperidinilo,
ALK es alquilo (C_{1-4}), por
ejemplo, metilo, y
R_{6} es hidroxilo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I seleccionado del grupo que
consiste en:
-
14-O-[4-hidroxi-N-valil-piperidin-3-il]-sulfanilacetil
mutilina, tal como
14-O-[4-hidroxi-N-(R)-valil-piperidin-3-il]-sulfanilacetilmutilina,
por ejemplo, en forma de clorhidrato,
-
14-O-[3-hidroxi-N-valil-piperidin-4-il]-sulfanilacetil
mutilina, tal como
14-O-[3-hidroxi-N-(R)-valil-piperidin-4-il]-sulfanilacetilmutilina,
por ejemplo, en forma de clorhidrato,
-
14-O-[3-hidroxi-N-histidinil-piperidin-4-il]-sulfanil
acetilmutilina, tal como
14-O-[3-hidroxi-N-(R)-histidinil-piperidin-4-il]-sulfanilacetilmutilina,
por ejemplo, en forma de diclorhidrato,
-
14-O-[3-hidroxi-N-valil-piperidin-4-il]-metilaminoacetil
mutilina, tal como
14-O-[3-hidroxi-N-(R)-valil-piperidin-4-il]-metilaminoacetilmutilina,
por ejemplo, en forma de diclorhidrato,
-
14-O-[4-hidroxi-N-valil-piperidin-3-il]-metilaminoacetil
mutilina, tal como
14-O-[4-hidroxi-N-(R)-valil-piperidin-3-il]-metilaminoacetilmutilina,
por ejemplo, en forma de diclorhidrato,
-
14-O-[N-valil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il]-sulfanil
acetilmutilina, tal como
14-O-[N-(R)-valil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il]-sulfanilacetilmutilina,
y
-
14-O-[N-valil)-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-sulfanil
acetilmutilina, tal como
14-O-[N-(R)-valil-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-sulfanilacetilmutilina.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
mediante la división de un grupo protector de los compuestos de
fórmula I, en los que los grupos funcionales, por ejemplo, grupos
amino, están protegidos. Por tanto, dichos compuestos pueden ser
útiles como intermedios en la producción de un compuesto de fórmula
I, o pueden ser farmacéuticamente activos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} y R_{1}' son hidrógeno o deuterio,
R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno o
deuterio,
R_{7} es un grupo protector, por ejemplo, BOC,
o el residuo de un aminoácido, en el que el grupo amino está
protegido, por ejemplo, valil o histidinil protegido con
N-BOC,
X es S o N-ALK,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es piperidinilo o
tetrahidropiridinilo,
ALK es alquilo C_{1-4}, por
ejemplo, metilo, y
R_{8} es hidrógeno, hidroxilo o aciloxi
(C_{2-12}), por ejemplo, alquil
(C_{2-6})-carboniloxi, por
ejemplo, -O-CO-CH_{3}, con la
condición de que si
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es piperidinilo y X es S, entonces
R_{8} es diferente de
hidrógeno.
BOC tal y se utiliza en la presente invención es
terc-butoxicarbonilo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula II, en la que
R_{1}, R_{1}', R_{2}, R_{3} y R_{4}
son hidrógeno,
R_{7} es terc-butoxicarbonilo
o el residuo de un aminoácido, en el que el grupo amino está
protegido por terc-butoxicarbonilo, por ejemplo,
valil o histidinil protegidos con N-BOC
X es S o N-ALK,
es piperidinilo o
tetrahidropiridinilo,
ALK es alquilo C_{1-4}, por
ejemplo, metilo, y
R_{8} es hidrógeno, hidroxilo o acetoxi, con
la condición de que si
es piperidinilo y X es S, entonces
R_{8} es diferente de
hidrógeno.
Entre los grupos protectores se incluyen grupos
protectores que, por ejemplo, si se desea, se pueden eliminar
selectivamente, e incluyen grupos protectores que son convencionales
en química, por ejemplo, química de (pleuro)mutilinas,
preferiblemente BOC, por ejemplo, el cual se puede eliminar, por
ejemplo, mediante tratamiento con HCl etérico.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula II seleccionada del grupo que
consiste en:
-
14-O-[N-BOC-4-hidroxi-piperidin-3-il]-sulfanilacetilmutilina,
-
14-O-[N-BOC-3-hidroxi-piperidin-4-il]-sulfanilacetilmutilina,
-
14-O-[4-hidroxi-N-BOC-piperidin-3-il]-metilaminoacetilmutilina,
-
14-O-[3-hidroxi-N-BOC-piperidin-4-il]-metilaminoacetilmutilina,
-
14-O-[N-BOC-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-sulfanil
acetilmutilina, tal como
14-O-[N-BOC-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4(R*)-il]-sulfanilacetilmutilina
y
14-O-[N-BOC-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4(S*)-il]-sulfanilacetilmutilina,
-
14-O-[4-hidroxi-N-(N-BOC-valil)-piperidin-3-il]-sulfanilacetilmutilina,
tal como
14-O-[4-hidroxi-N-(N-BOC-(R)-valil-piperidin-3-il]-sulfanilacetilmutilina,
por ejemplo, en forma de clorhidrato,
-
14-O-[3-hidroxi-N-(N-BOC-valil)-piperidin-4-il]-sulfanilacetilmutilina,
tal como
14-O-[3-hidroxi-N-(N-BOC-(R)-valil)-piperidin-4-il]-sulfanilacetilmutilina,
por ejemplo, en forma de clorhidrato,
-
14-O-[4-acetoxi-N-(N-BOC-valil)-piperidin-3-il]-sulfanilacetilmutilina,
tal como
14-O-[4-acetoxi-N-(N-BOC-(R)-valil-piperidin-3-il]-sulfanilacetilmutilina,
por ejemplo, en forma de clorhidrato,
-
14-O-[3-acetoxi-N-(N-BOC-valil)-piperidin-4-il]-sulfanilacetilmutilina,
tal como
14-O-[3-acetoxi-N-(N-BOC-(R)-valil-piperidin-4-il]-sulfanilacetilmutilina,
por ejemplo, en forma de clorhidrato,
-
14-O-[3-hidroxi-N-(N-BOC-histidinil)-piperidin-4-il]-sulfanilacetilmutilina,
tal como
14-O-[3-hidroxi-N-(N-
BOC-(R)-histidinil-piperidin-4-il]-sulfanilacetilmutilina, por ejemplo, en forma de diclorhidrato,
BOC-(R)-histidinil-piperidin-4-il]-sulfanilacetilmutilina, por ejemplo, en forma de diclorhidrato,
-
14-O-[3-hidroxi-N-(N-BOC)-valil-piperidin-4-il]-metilaminoacetilmutilina,
tal como
14-O-[3-hidroxi-N-(N-
BOC)-(R)-valil-piperidin-4-il]-metilaminoacetilmutilina, por ejemplo, en forma de diclorhidrato,
BOC)-(R)-valil-piperidin-4-il]-metilaminoacetilmutilina, por ejemplo, en forma de diclorhidrato,
-
14-O-[4-hidroxi-N-(N-BOC)-valil-piperidin-3-il]-metilaminoacetilmutilina,
tal como
14-O-[4-hidroxi-N-(N-
BOC)-(R)-valil-piperidin-3-il]-metilaminoacetilmutilina, por ejemplo, en forma de diclorhidrato,
BOC)-(R)-valil-piperidin-3-il]-metilaminoacetilmutilina, por ejemplo, en forma de diclorhidrato,
-
14-O-[N-(N-BOC-valil)-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-sulfanilacetilmutilina,
tal como
14-O-[N-(N-BOC-(R)-valil)-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-sulfanilacetilmutilina,
-
14-O-[N-(N-BOC-valil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il]-sulfanilacetilmutilina,
tal como
14-O-[N-(N-BOC-(R)-valil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il]-sulfanilacetilmutilina.
En un compuesto de fórmula I o de fórmula II, el
grupo X puede estar unido al anillo de piperidina o
tetrahidropiridina en cualquier posición con la excepción de la
posición 1, por ejemplo, en las posiciones 2, 3, 4, 5, ó 6,
preferiblemente en las posiciones 3 ó 4. En un compuesto de fórmula
I o de fórmula II, el grupo I, R_{6}, o el grupo R_{8}
respectivamente, pueden estar en cualquier posición con la excepción
de la posición 1, del anillo de piperidina o tetrahidropiridina,
por ejemplo, en las posiciones 2, 3, 4, 5, ó 6, preferiblemente en
las posiciones 3 ó 4. R_{8} preferiblemente es alquilo, por
ejemplo, alquilo (C_{1-20}), cuando está en las
posiciones 2 ó 6. En un grupo preferido de compuestos de fórmula I o
de fórmula II, el grupo X está en posición 3 o en posición 4; y
R_{6}, o el grupo R_{8} respectivamente, están en posición 3 o
en posición 4.
En un compuesto de fórmula I o de fórmula II,
cada sustituyente individual puede ser un sustituyente preferente,
por ejemplo, independientemente de los sustituyentes definidos entre
sí.
"Un residuo de aminoácido
(N-protegido)" tal y como se utiliza en la
presente invención significa que en un compuesto de fórmula I o de
fórmula II, el grupo carbonilo de dicho aminoácido (protegido) está
unido al nitrógeno del grupo de fórmula
y carece del grupo -OH de dicha
función de aminoácido, es decir, el N del anillo está acilado por el
grupo carboxílico de un aminoácido. Preferiblemente, el residuo de
un aminoácido (N-protegido) es el residuo de un
\alpha-aminoácido (N-protegido),
por ejemplo, un \alpha-aminoácido natural, por
ejemplo, valil (N-protegido) o histidinil
(N-protegido), preferiblemente
R-valil
(N-protegido).
Los compuestos proporcionados por la presente
invención, por ejemplo, un compuesto de fórmula I o de fórmula II
se designan en la presente invención como "compuesto o compuestos
de (o compuesto o compuestos según) la presente invención". Un
compuesto de la presente invención incluye un compuesto en cualquier
forma, por ejemplo, en forma libre, en forma de sal, en forma de
solvato y en forma de una sal y un solvato. Los compuestos de
fórmula II son intermedios útiles en la preparación de compuestos de
fórmula I. Sin embargo, los compuestos de fórmula II también pueden
mostrar actividad farmacéutica, por ejemplo, similar a la de los
compuestos de fórmula I.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I o de fórmula II en forma de
una sal.
Dichas sales incluyen preferiblemente sales
farmacéuticamente aceptables, aunque sales farmacéuticamente no
aceptables se incluyen, por ejemplo, con fines de
preparación/aislamiento/purificación.
Una sal de un compuesto de la presente invención
incluye una sal por adición de ácido. Una sal por adición de ácido
incluye sales de un compuesto de fórmula I o de fórmula II con un
ácido, por ejemplo, ácido hidrógeno fumárico, ácido fumárico, ácido
naftalin-1,5-sulfónico, ácido
clorhídrico, ácido deuteroclórico; por ejemplo, ácido clorhídrico o
deuteroclórico, preferiblemente ácido clorhídrico. Un compuesto de
la presente invención se puede convertir en un compuesto
correspondiente en forma de sal; y viceversa. Un compuesto de la
presente invención en forma libre o en forma de una sal y en forma
de un solvato se puede convertir en un compuesto correspondiente en
forma libre o en forma de una sal en forma no solvatada; y
viceversa.
Un compuesto de la presente invención puede
existir en forma de isómeros puros o mezclas de los mismos, por
ejemplo, isómeros ópticos, diastereoisómeros, confórmeros cis/trans.
Un compuesto de la presente invención puede contener, por ejemplo,
átomos de carbono asimétricos y, de este modo, puede existir en
forma de enantiómeros o diastereómeros y mezclas de los mismos, por
ejemplo, racematos. Cualquier átomo de carbono asimétrico, por
ejemplo, al que se unen R_{6} y X, puede estar presente en la
configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración
(R) o (S). Por ejemplo, el grupo unido a través del grupo X al
anillo de piperidina en un compuesto de fórmula I o de fórmula II
puede estar en la configuración (R) o en la configuración (S) o en
forma de una mezcla de los mismos. Por ejemplo, el grupo amina del
residuo de aminoácido, por ejemplo, residuo valil o histidinil, que
está acilando el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina puede
estar en la configuración (S), en la configuración (R) o en forma
de una mezcla de los mismos. Las mezclas isoméricas se pueden
separar según sea apropiado, por ejemplo, según un método
convencional, para obtener isómeros puros. La presente invención
incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma
isomérica y en cualquier mezcla isomérica. La presente invención
también incluye tautómeros de fórmula I o de fórmula II, donde los
tautómeros puedan existir. Preferiblemente, la configuración en el
anillo de mutilina de un compuesto de la presente invención es la
misma que una mutilina producida de forma natural.
Las mezclas isoméricas se pueden separar según
sea apropiado, por ejemplo, según, por ejemplo de forma análoga, a
un procedimiento que sea convencional, para obtener isómeros
puros.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para la producción de un compuesto de
fórmula I o de fórmula II que comprende las etapas:
A) para la producción de un compuesto de fórmula
I o de fórmula II en las que
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\vskip1.000000\baselineskip
es piperidinilo, y los otros
residuos son tal y como se han definido anteriormente que comprende
las etapas
de
a) reacción de un compuesto de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en las que Prot es un grupo
protector, por ejemplo, BOC, X' es -SH o -NH-ALK, y
R_{6}, R_{8} y ALK son tal y como se han definido
anteriormente, con una
22-O-tosil-pleuromutilina
y terc-But-OK para obtener un
compuesto de fórmula II, en la que R_{7} es un grupo protector,
por ejemplo, BOC y los otros residuos son tal y como se han
definido
anteriormente,
b) desprotección del grupo nitrógeno del anillo
piperidinilo en un compuesto obtenido en la etapa a), por ejemplo,
mediante la utilización de HCl etérico, para obtener un compuesto de
fórmula I, en la que R_{5} es hidrógeno y los otros residuos son
tal y como se han definido anteriormente,
c) reacción de un compuesto obtenido en la etapa
b) con un aminoácido, por ejemplo valina o histidina, protegido en
el grupo amino, por ejemplo, protegido con BOC, para obtener un
compuesto de fórmula II, en la que R_{7} es el residuo de un
aminoácido protegido, por ejemplo, valina o histidina protegida,
preferiblemente valina o histidina protegida con BOC y los otros
residuos son tal y como se han definido anteriormente,
d) desprotección del grupo amino del residuo de
aminoácido de un compuesto obtenido en la etapa c) para obtener un
compuesto de fórmula I, en la que R_{5} es un residuo de un
aminoácido, por ejemplo, valil o histidinil; por ejemplo, en forma
de una sal, tal como un clorhidrato,
e) opcionalmente la introducción de deuterio en
un compuesto de fórmula I obtenida en la etapa d) para obtener un
compuesto de fórmula I, en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son
deuterio, y R_{1}, R'_{1} y R_{5} son tal y como se han
definido anteriormente,
B) para la producción de un compuesto de fórmula
I o de fórmula II, en las que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es
tetrahidropiridinilo
\newpage
B1) si el tetrahidropiridinilo es un
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
a) la reacción de un compuesto de fórmula
en la que Prot' es un grupo
protector o bien el residuo de un aminoácido protegido, por ejemplo,
en el que el residuo de un aminoácido protegido es tal y como se ha
definido anteriormente, y Prot'' es un grupo protector, por
ejemplo, -CO-CH_{3}, en presencia de DBU para
obtener un compuesto de
fórmula
en la que Prot' y Prot'' son tal y
como se han definido
anteriormente,
b) la eliminación del grupo protector Prot'' de
un compuesto de fórmula V para obtener un compuesto de fórmula
en la que Prot' es tal y como se ha
definido
anteriormente,
c) la reacción del grupo hidroxilo en un
compuesto de fórmula VI con cloruro de mesilo y el mesilato obtenido
con tiapleuromutilina o
HN-alquil-pleuromutilina para
obtener un compuesto de fórmula II, en la que
es un
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo y los otros residuos
son tal y como se han definido anteriormente,
y
d) la eliminación del Prot' protector, si Prot'
es un grupo protector para obtener un compuesto de fórmula I en la
que
es un
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, R_{5} es hidrógeno y
los otros residuos son tal y como se han definido anteriormente; o
la eliminación del grupo protector del residuo del aminoácido
protegido si Prot' es el residuo de un aminoácido protegido, para
obtener un compuesto de fórmula I, en la
que
es un
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, R_{5} es el residuo
de un aminoácido y los otros residuos son tal y como se han
definido
anteriormente;
B2) si el tetrahidropiridinilo es un
1,4,5,6-tetrahidropiridinilo,
a) la reacción de un compuesto de fórmula
en la que X' y Prot' son tal y como
se han definido anteriormente, con
22-O-tosilpieuromutilina en
presencia de n-butil litio para obtener un
compuesto de fórmula II, en la
que
es un
1,4,5,6-tetrahidropiridinilo, R_{7} es Prot', en
la que Prot' es tal y como se ha definido anteriormente y los otros
residuos son tal y como se han definido anteriormente,
y
b) la eliminación del Prot' protector, si Prot'
es un grupo protector para obtener un compuesto de fórmula I en la
que
es un
1,4,5,6-tetrahidropiridinilo, R_{7} es hidrógeno y
los otros residuos son tal y como se han definido anteriormente; o
la eliminación del grupo protector del residuo del aminoácido
protegido si Prot' es el residuo de un aminoácido protegido, para
obtener un compuesto de fórmula I, en la
que
es un
1,4,5,6-tetrahidropiridinilo, R_{5} es el residuo
de un aminoácido y los otros residuos son tal y como se han
definido
anteriormente.
En otro aspecto preferido de la presente
invención, un compuesto de fórmula II, y, en consecuencia, por
ejemplo según la etapa b) a f) de la presente invención, se puede
obtener un compuesto de fórmula I, en la que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es piperidinilo, X es S y R_{6}
es hidrógeno mediante la reacción de un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con tiapleuromutilina y
Al_{2}O_{3} para obtener una mezcla de compuestos de fórmula II,
en la que R_{7} es un grupo protector, por ejemplo, BOC, y en la
que en uno de los compuestos de la mezcla, el grupo hidroxilo está
en posición 3 y el grupo azufre de la tiapleuromutilina está en
posición 4 del anillo de piperidina y en el otro compuesto de la
mezcla, el grupo hidroxilo está en posición 4 y el grupo azufre de
la tiapleuromutilina está en la posición 3 del anillo de
piperidina. La mezcla regioisomérica
puede
- -
- separarse para obtener compuestos puros de fórmula II, los cuales pueden tratarse adicionalmente según las etapas b) a f) de la presente invención para obtener compuestos puros de fórmula I; o
- -
- la mezcla regioisomérica de compuestos de fórmula II se puede tratar adicionalmente según las etapas b) a f) de la presente invención para obtener una mezcla de los regioisómeros correspondientes de compuestos de fórmula I, cuya mezcla puede separarse para obtener compuestos puros de fórmula I.
La separación de regioisómeros se puede llevar a
cabo según sea apropiado, por ejemplo, mediante cromatografía.
Si en la etapa A)c) de la presente
invención el aminoácido se utiliza en la forma (R), por ejemplo
(R)-valina, (R)-histidina, se
obtiene un compuesto de fórmula I o II, en las que el grupo amina
del grupo aminoácido (protegido) unido al átomo de nitrógeno del
anillo de piperidina está en la configuración (R); y si en la etapa
A)c) de la presente invención el aminoácido se utiliza en la
forma (S), por ejemplo (S)-valina,
(S)-histidina, se obtiene un compuesto de fórmula I
o II, en las que el grupo amina del grupo aminoácido (protegido)
unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina está en la
configuración (S).
Entre los grupos protectores en un proceso de
producción se incluyen grupos protectores adecuados, por ejemplo,
tales como los útiles en química orgánica, por ejemplo, química de
(pleuro)mutilina, por ejemplo, grupos protectores
convencionales, tales como BOC o -CO-CH_{3}.
La sustitución de átomos de hidrógeno en un
compuesto de fórmula I o de fórmula II, por ejemplo, en forma de
sal, por átomos de deuterio se puede llevar a cabo según sea
apropiado, por ejemplo, según un procedimiento convencional, por
ejemplo, según un procedimiento descrito en la presente invención,
por ejemplo, mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula I o
de fórmula II con ácido deuteroclórico (DCI) en un disolvente
(sistema) apropiado y el aislamiento de un compuesto de fórmula I o
de fórmula II, por ejemplo, en forma de una sal, en las que los
átomos de hidrógeno, por ejemplo, en la definición de R_{2},
R_{3} y R_{4} se sustituyen por átomos de deuterio. La
producción de un compuesto de fórmula I o de fórmula II, en las que
R_{1} y R'_{1} es deuterio se puede llevar a cabo según sea
apropiado, por ejemplo, según un procedimiento convencional, por
ejemplo, mediante el tratamiento de un compuesto de
fórmula
fórmula
en la que los átomos de carbono que
transportan R_{1} y R'_{1}, los cuales ambos son hidrógeno,
juntos forman un doble enlace y en la que R_{2}, R_{3} y
R_{4} son hidrógeno, el cual es un compuesto conocido, con
deuterio; para obtener un compuesto de fórmula IX, en la que R_{1}
y R'_{1} son deuterio y R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno
según sea apropiado, por ejemplo, un procedimiento convencional,
para obtener un compuesto de fórmula I o de fórmula II, en las que
R_{1} y R'_{1} son deuterio y R_{2}, R_{3} y R_{4} son
hidrógeno. R es un residuo que no está químicamente afectado por la
adición de deuterio, por ejemplo,
-CO-CH_{2}OH.
Los intermedios en la preparación de compuestos
de fórmula I incluye compuestos de fórmulas III, III', IV, V, VI,
VII, VIII o IX, y son conocidos o se pueden obtener según un proceso
convencional. Cualquier compuesto descrito en la presente invención
se puede producir según, por ejemplo, de forma análoga, a un proceso
convencional, o tal como se describe en la presente invención.
Los compuestos de la presente invención, por
ejemplo, que incluyen un compuesto de fórmula I muestran actividad
farmacológica y, por lo tanto, son útiles como productos
farmacéuticos. Los compuestos de fórmula II pueden ser intermedios
útiles en la preparación de compuestos de fórmula I, que, sin
embargo, pueden mostrar también actividad farmacológica, por
ejemplo, similar a la de los compuestos de fórmula I.
Por ejemplo, los compuestos activos de la
presente invención (por ejemplo, y compuestos de fórmula II)
muestran actividad antimicrobiana, por ejemplo, antibacteriana,
contra bacterias gram positivas y bacterias gram negativas, por
ejemplo, bacterias gram negativas tales como Escherichia
coli, y contra bacterias gram positivas tales como
Staphylococcus aureus y además Streptococcus pyogenes
y Streptococcus penumoniae, Micoplasmas, Clamidia,
Helicobacter spec. y anaerobios obligatorios, por ejemplo,
Bacteroides fragilis, in vitro en la Prueba de
Dilución en Agar o la Prueba de Microdilución según el Nacional
Comité for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1997, Documento
M7-A4, vol. 17, No. 2: "Methods for dilution
Antimicrobial Susceptibility tests for Bacteria that Grow
Aerobically - Fourth Edition, Approved Standard" y, por ejemplo,
in vivo en infecciones sistémicas en ratones. Los compuestos
activos de la presente invención muestran un espectro de actividad
global sorprendente.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I, por ejemplo, o de fórmula
II, para utilizar como producto farmacéutico, preferiblemente como
antimicrobiano, tal como un antibiótico.
Para el uso farmacéutico, un compuesto de la
presente invención incluye uno o más, preferiblemente, uno
compuestos de la presente invención, por ejemplo, una combinación de
dos o más compuestos de la presente invención.
En una aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, por
ejemplo, un compuesto de fórmula I, por ejemplo, o de fórmula II,
para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición
farmacéutica, para el tratamiento de una enfermedad microbiana, por
ejemplo de una enfermedad regulada por bacterias, por ejemplo,
bacterias seleccionadas de Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae,
Micoplasmas, Clamidia, por ejemplo, C. trachomatis y C.
pneumoniae y anaerobios obligatorios, por ejemplo, incluyendo
la penicilina o cepas resistentes a múltiples fármacos, por ejemplo,
de Streptococcus pneumoniae; por ejemplo, incluyendo cepas
resistentes a vancomicina, por ejemplo, de Enterococcus
faecium; por ejemplo, e incluyendo cepas resistentes a
meticilina, por ejemplo, de Staphylococcus aureus y
Helicobacter spec., por ejemplo, H. pylori.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención o una composición
farmacéutica de la presente invención para el uso en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
microbianas.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades microbianas que
comprende la administración a un sujeto con necesidad de dicho
tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente
invención, por ejemplo, un compuesto de fórmula I, por ejemplo, o de
fórmula II, por ejemplo, en forma de una composición
farmacéutica.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El tratamiento incluye el tratamiento y la
profilaxis.
Para el tratamiento antimicrobiano, la dosis
apropiada variará naturalmente dependiendo, por ejemplo, de la
naturaleza química y los datos farmacocinéticos de un compuesto de
la presente invención utilizado, el huésped individual, el modo de
administración y la naturaleza y gravedad de las enfermedades a
tratar. Sin embargo, en general, para resultados satisfactorios en
mamíferos más grandes, por ejemplo, humanos, una dosis diaria
indicada está ene el intervalo de aproximadamente 0,1 a 3 g, por
ejemplo, 0,00125 g/kg a 0,0375 g/kg de un compuesto de la presente
invención administrado de forma conveniente, por ejemplo, en dosis
divididas hasta cuatro veces al día.
Un compuesto de la presente invención se puede
administrar mediante cualquier ruta convencional, por ejemplo,
enteralmente, por ejemplo, incluyendo la administración nasal,
bucal, rectal, oral; parenteralmente, por ejemplo, incluyendo la
administración intravenosa, intramuscular, subcutánea; o
tópicamente, por ejemplo, incluyendo la administración epicutánea,
intranasal, intratraqueal, por ejemplo, en forma de comprimidos
cubiertos o no recubiertos, cápsulas, soluciones o suspensiones
inyectables, por ejemplo, en forma de ampollas, viales, en forma de
cremas, geles, pastas, polvos de inhalación, espumas, tinturas,
lápiz de labios, gotas, pulverizadores, o en forma de supositorios,
por ejemplo, de forma análoga a macrólidos, tales como
claritromicina y azitromicina.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable,
por ejemplo, una sal de adición de ácido o una sal metálica; o en
forma libre; opcionalmente en forma de un solvato. Los compuestos
de la presente invención en forma de una sal muestran el mismo orden
de actividad que los compuestos de la presente invención en forma
libre; opcionalmente en forma de solvato.
Un compuesto de la presente invención se puede
utilizar para el tratamiento farmacéutico según la presente
invención solo o en combinación con uno o más de otro agentes
farmacéuticamente activos. Entre dichos otros agentes
farmacéuticamente activos se incluyen, por ejemplo, otros
antibióticos. Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en
las que dos o más agentes farmacéuticamente activos están en la
misma formulación; kits, en los que dos o más agentes
farmacéuticamente activos en formulaciones sólidas se venden en el
mismo envase, por ejemplo, con instrucciones para la
coadministración; y combinaciones libres en las que los agentes
farmacéuticamente activos están envasados por separado, pero se dan
instrucciones para la administración simultánea o secuencial.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de fórmula I o,
por ejemplo, de fórmula II, en forma libre o en forma de un sal
farmacéuticamente aceptable; por ejemplo, y/o en forma de un
solvato; asociado con al menos un excipiente farmacéutico, por
ejemplo, un portador o diluyente, por ejemplo, incluyendo rellenos,
aglutinantes, desintegradotes, acondicionadores de flujo,
lubricantes, azúcares, edulcorantes, fragancias, conservantes,
estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsionantes,
solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o
tampones.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica según la presente invención
que comprende además otro agente farmacéuticamente activo.
Dichas composiciones farmacéuticas se pueden
fabricar según, por ejemplo, de forma análoga, a un procedimiento
convencional, por ejemplo, mediante procesos de mezclado, granulado,
recubrimiento, disolución o liofilización.
La forma de dosis unitaria puede contener, por
ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg, tal
como de 1 mg a aproximadamente 500 mg, por ejemplo, de 1 mg a
aproximadamente 100 mg.
Los compuestos de la presente invención son
además adecuados como agentes veterinarios, por ejemplo, compuestos
activos veterinarios, por ejemplo, en la profilaxis y en el
tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo, bacterianas,
en animales, tales como aves de corral, cerdos y terneras; por
ejemplo, y para la dilución de fluidos para la inseminación
artificial y para técnicas de inmersión de huevos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I, por ejemplo, o de fórmula
II, para el uso como agente veterinario.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I, por ejemplo, o de fórmula
II, para la preparación de una composición veterinaria que es útil
como agente veterinario.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento veterinario para la profilaxis y el
tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo bacterianas,
que comprende la administración a un sujeto con necesidad de dicho
tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, por
ejemplo, o de fórmula II, por ejemplo, en forma de una composición
veterinaria.
Para el uso de los compuestos activos de la
presente invención como agente veterinario, la dosis variará
naturalmente despendiendo del tamaño y la edad del animal y el
efecto deseado; por ejemplo, para el tratamiento profiláctico, se
administrarían dosis relativamente bajas durante un periodo de
tiempo más largo, por ejemplo, 1 a 3 semanas. Las dosis preferidas
en agua mineral son de 0,0125 a 0,05 g/ml, particularmente de 0,0125
a 0,025 g/ml; y en alimentos de 20 a 400 g/tonelada métrica,
preferiblemente de 20 a 200 g/tonelada métrica. Se prefiere
administrar los compuestos activos de la presente invención como
agente veterinario a gallinas en agua mineral, en cerdos en
alimentos y a terneras oral o parenteralmente, por ejemplo, en forma
de preparaciones orales o parenterales.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula
en la
que
R_{1P2} y R'_{1P2} son hidrógeno o
deuterio,
R_{2P2}, R_{3P2} y R_{4P2} son hidrógeno o
deuterio, y
R_{5P2} es hidrógeno o un residuo de un
aminoácido.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula
en la
que
R_{1P3} y R'_{1P3} son hidrógeno o
deuterio,
R_{2P3}, R_{3P3} y R_{4P3} son hidrógeno o
deuterio,
R_{5P3} es hidrógeno o un residuo de un
aminoácido,
X es S o N-ALK,
Una de las líneas de puntos es un enlace y la
otra no es un enlace; o una de las líneas de puntos es un grupo
-OAc unido al anillo de piperidina en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6, y
la otra línea de puntos no es un enlace,
ALK es alquilo (C_{1-4}), por
ejemplo, metilo, y
Ac es hidrógeno o acilo
(C_{2-12}), por ejemplo, un grupo
-CO-CH_{3},
con la condición de que si X es S y una de las
líneas de puntos es un grupo OAc y la otra línea de puntos no es un
enlace, entonces Ac es diferente de hidrógeno.
En los siguientes ejemplos, todas las
temperaturas están en grados Celsius (ºC) y no están corregidas.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
- BOC terc-butiloxicarbonilo
- DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5)
- Diast. Mezclas de diastereómeros
- EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
- EE acetato de etilo
- EtOH etanol
- EX ejemplo
- HOBT hidroxibenzatriazol
- TA temperatura ambiente
- THF tetrahidrofurano
- TBAF fluoruro tetrabutilamonio
- tert.But-OK tert.butóxido de potasio
Los datos de ^{1}H-RMN se
determinan en CDCl_{3} si no se indica lo contrario.
valil y
N-BOC-valil son grupos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Histidinil y
N-BOC-histidinil son grupos de
fórmula
\newpage
N-BOC-3,4-epoxi-piperidina
es un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pleuromutilina es un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
es un grupo de fórmula
Pleuromutilina, que carece del grupo -CO-CH_{2}OH.
La tiapleuromutilina es un compuesto de
fórmula
22-O-Tosilpleuromutilina
es un compuesto de
fórmula
en la que Tos es un grupo
tosilo.
HN-alquil-pleuromutilina
es un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se tratan 40 g de Al_{2}O_{3} (neutralmente)
activado, humedecido con THF, con una solución de 1,576 g de
tiapleuromutilina en 5 ml de THF y a la mezcla obtenida se añaden
0,398 g de
N-BOC-3,4-epoxi-piperidina,
disuelta en 3 ml de THF. De la mezcla obtenida, se filtra el
Al_{2}O_{3}, del filtrado obtenido se evapora el disolvente y
el residuo de evaporación que comprende una mezcla de
14-O-[N-BOC-4-hidroxi-piperidin-3-il]-sulfanilacetil
mutilina y
14-O-[N-BOC-3-hidroxi-piperidin-4-il]-sulfanilacetil
mutilina se somete a cromatografía. Se obtienen
14-O-[N-BOC-3-hidroxi-piperidin-4-il]-sulfanilacetil
mutilina y
14-O-[N-BOC-4-hidroxi-piperidin-3-il]-sulfanilacetil
mutilina. También se obtiene
14-O-[N-BOC-3-hidroxi-piperidin-4-il]-sulfanilacetil
mutilina mediante la reacción de 0,466 g de
N-BOC-3-hidroxi-4-mercaptopiperidina
en 10 ml de THF con 0,224 g de tert.But-OK en 20 ml
de THF, la adición a la mezcla obtenida de una solución de 1,064 g
de 22-O-tosilpleuromutilina en 5 ml
de THF, la adición gota a gota a la mezcla obtenida de 1 ml de
2-butanona, agitación a TA y realización de la
purificación cromatográfica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se tratan 1,5 mmol de
14-O-[4-hidroxi-piperidin-3-il]-sulfanilacetil
mutilina disuelta en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} con 1,5 mmol de HOBT,
1 mmol de (R)-BOC-valina y 1,5 mmol
de EDC y se agita a TA. De la mezcla obtenida se evapora el
disolvente, el residuo obtenido de la evaporación se mezcla con EE y
la mezcla obtenida se extrae con 0,1 N HCl y solución saturada
acuosa de NaHCO_{3}. La fase orgánica obtenida se seca y se
evapora el disolvente. Se obtiene
14-O-[4-hidroxi-N-(N-BOC-(R)-valil-piperidin-3-il]-sulfanil
acetilmutilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se tratan 1 mmol de
14-O-[4-hidroxi-N-(N-BOC-(R)-valil-piperidin-3-il]-sulfanil
acetilmutilina en 5 a 8 ml de CH_{2}Cl_{2} con 1 a 2 ml de HCl
etérico, la mezcla obtenida se agita a TA y la
14-O-[4-hidroxi-N-(R)-valil)-piperidin-3-il]-sulfanilacetilmutilina
en forma de clorhidrato precipita y se aísla mediante
filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se tratan 0,0894 g de
N-(N-BOC-(R)-valil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-ol
disuelto en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} con 0,0844 g
4-dimetilaminopiridina y 0,31 g de cloruro de ácido
metanosulfónico (cloruro de mesilo) y se agitan durante
aproximadamente 24 horas, la mezcla obtenida se trata con HCl 0,1 N
y CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica obtenida se lava con H_{2}O
y solución acuosa de NaHCO_{3}, el disolvente se evapora y el
residuo de evaporación se seca. Se obtiene
3-mesolioxi-N-(N-BOC-(R)-valil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 6,1-5,85
(m, 2H, H_{IV}, H_{V}), 4,5 (m, 1H, NHCHCO), 3,7 (s, 3H,
CH_{3}SO_{2}), 1,2-0,9 (m, 6H,
(CH_{3})_{2}.
Se tratan 0,235 g de tert.But-OK
en 5 ml de THF con tiapleuromutilina en 10 ml de THF y a la mezcla
obtenida se añaden gota a gota 0,789 g de
3-mesiloxi-N-(N-BOC-(R)-valil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 10 ml de THF. La mezcla obtenida se calienta hasta 90º y se
agita a TA. La mezcla obtenida se trata con HCl acuoso diluido, la
fase orgánica obtenida se lava y el disolvente se evapora. Se
obtiene
14-O-[N-(N-BOC-(R)-valil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il]-sulfanilacetil
mutilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se tratan 2,72 ml de diisopropilamina en 40 ml
de THF con 12 ml de n-butil litio (solución 1,6 M en
hexano) a -40ºC y la mezcla obtenida se agita, se calienta hasta
-10ºC y se añade gota a gota una solución de 3,44 g de
N-BOC-1,2,5,6-tetrahidropiridina
en 20 ml de THF. A la mezcla obtenida se añaden una solución de
22-O-tosilpleuromutilina en 10 ml de
THF y 1 ml de 2-butanona, y la mezcla obtenida se
agita a TA ambiente. La mezcla obtenida que comprende una mezcla de
14-O-[N-BOC-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4(R*)-il]-sulfanilacetil
mutilina (Compuesto A) y
14-O-[N-BOC-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4(S*)-il]-sulfanilacetil
mutilina (Compuesto B) se somete a cromatografía y se obtienen el
Compuesto A y el Compuesto B puros.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se tratan 4,53 ml de diisopropilamina en 30 ml
de THF con n-butil litio (solución 1,6 M en
n-hexano) a -40ºC. La mezcla obtenida se agita, se
calienta hasta -10ºC y se añade una solución de 5,02 g de
3,4-epitio-N(N-BOC-(R)-valil)-piperidina
en 30 ml de THF. La mezcla obtenida se agita durante
aproximadamente 3 horas a -10ºC, se añaden una solución de
22-O-tosilpleuromutilina en 20 ml de
THF y 5 ml de 2-butanona, y la mezcla obtenida se
agita a TA ambiente. La mezcla obtenida se somete a una
purificación ("work-up") extractiva y
cromatografía. Se obtiene
14-O-[N-(N-BOC-(R)-valil)-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-sulfanilacetil
mutilina.
Análogamente tal y como se ha descrito en los
ejemplos anteriores, pero utilizando materiales de partida
adecuados, los compuestos de fórmula
en la que X, R_{EX} y R_{1EX}
son tal como se indican en la Tabla 1 siguiente. Si un compuesto se
obtiene en forma de sal, esto se indica en la columna 6. El
^{1}H-RMN de un compuesto obtenido (opcionalmente
en forma de sal) también se indica en la Tabla
1.
Ejemplo
A
Se pone a reflujo una mezcla de 106,4 g de
22-O-tosilpleuromutilina, 15,2 g de
tiourea y 250 ml de acetona durante aproximadamente 1,5 horas, se
enfría y de la mezcla obtenida se evapora el disolvente y el
residuo de evaporación se seca al vacío. Se obtiene la
tiapleuromutilina en forma de una sal de isotiuronio.
^{1}H-RMN: 9,82, 8,42 (2xb, 2H, NH_{2}), 7,78,
7,2 (2xd, 4H, arom. H_{tosil}, J = 15,8 Hz)
24,4 g de tiapleuromutilina en forma de una sal
de isotiuronio, disuelta en 40 ml de EtOH absoluto, se diluyen con
70 ml de H_{2}O y se calientan hasta 90º. La mezcla obtenida se
trata con 7,6 g de disulfito sódico en 35 ml de H_{2}O y a la
mezcla obtenida se añaden 200 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla
obtenida se calienta hasta 90º durante aproximadamente 1,5 horas y
se enfría. Se forman dos fases y se separan, la fase orgánica
obtenida se lava, se seca y el disolvente se evapora y el residuo de
evaporación se filtra a través de gel de sílice.
^{1}H-RMN: 6,48 (dd, 1H,
H_{19}, J_{19,20 cis =} 11 Hz, J_{19,20trans} = 16,5 Hz), 5,75
(d, 1H, H_{14}, J_{13,14} = 8,5 Hz), 5,38 (dd, 1H, H_{20},
J_{20,20} = 1,5 Hz), 5,2 (dd, 1H, H_{20trans}), 3,38 (dd, 1H,
H_{11}, J_{11,OH} = 10,4 Hz, J_{11,10} = 6,6 Hz),
Sistema-ABX: v_{A} = 3,21, v_{B} = 3,18, Vx =
1,9 (H_{22}, _{J22,sH} = 8,2 Hz, J_{AB} = 15,1 Hz, J_{AX} =
8,2 Hz), 2,35 (quint, 1H, H_{10}, J_{10}, J_{10,17} = 8,2
Hz), 2,28, 2,2 (2H, H_{H2\alpha,2\beta}, J_{2\alpha,2\beta} =
15,5 Hz, J_{2\alpha,1\alpha} = J_{2\alpha,1\beta}= 5,5 Hz),
2,19 (dd, 1H, H_{13}, J_{13}, J_{13,13} = 16 Hz, J_{13,14}
= 8,5 Hz), 2,12 (b, 1H, H_{4}), 1,9 (t, 1H, SH, J_{22,sH} = 8,2
Hz), 1,79, 176 (2xq, 1H, H_{8equ}, J_{7,8equ} = 3,01 Hz,
J_{8,8} = 14,5 Hz), 1,67 (m, 2H, H_{1}, H_{6}), 1,57, 1,53
(2xm, 1H, H_{7ax}), 1,45 (s, 3H,(CH_{3})_{15}), 1,39,
1,36 (2xq, 1H, H_{7q}, J_{7,7} = 7,23 Hz), 1,33 (d, 1 H,
H_{13'}), 1,18 (s, 3H, (CH_{3})_{18}), 1,12 (dd, 1H,
H_{8ax}, J_{7,8ax} = 1,14 Hz), 0,89 (d, 3H,
(CH_{3})_{17}, J_{10,17} = 6,54 Hz), 0,74 (d, 3H,
(CH_{3})_{16}, J_{6,16} = 6,5 Hz).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): 2,85 (s,
1H, SH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
A 1,66 g de
1,2,5,6-tetrahidropiridina en 25 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se añaden 2,02 g de
N-metilmorfolina, la mezcla obtenida se trata con
una solución de 4,36 g (BOC)_{2}O en 30 ml de
CH_{2}Cl_{2} y la mezcla obtenida se agita durante 36 horas a
TA. Se obtiene
N-BOC-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
^{1}H-RMN: 5,82 (m, 1H, H_{III}), 5,64 (m, 1H,
H_{III}), 3,86 (b, 2H, H_{II}), 3,47 (t, 2H, H_{VI}), 2,12 (b,
1H, H_{V}), 1,46 (m, 9H, (CH_{3})_{3}).
A una solución de 3,29 g de
N-BOC-1,2,5,6-tetrahidropiridina
en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añade una suspensión de 6,2 g de
ácido cloroperbenzoico en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y al mezcla
obtenida se agita durante aproximadamente 12 horas a TA. La mezcla
obtenida se extrae con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}
y una solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} 0,5 m y la fase
orgánica obtenida se lava, se seca y el disolvente se evapora. Se
obtiene
N-BOC-3,4-epoxi-piperidina.
^{1}H-RMN: 3,9, 3,65, 3,45, 3,1 (4xm, 4H,
H_{II}, H_{VI}), 3,28, 3,2 (2xm, 2H, H_{III}, H_{IV}),
2,05, 1,9 (2xm, 2H, H_{V}), 1,45 (s, 9H,
(CH_{3})_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Se tratan 1,245 g de tetrahidropiridina en 50 ml
de CH_{2}Cl_{2} con 1,5 mmol por mmol de tetrahidropiridina de
HOBT, 2,17 g de N-BOC-(R)-valina y
1,5 mmol por mmol de tetrahidropiridina de EDC y la mezcla obtenida
se agita a TA. De la mezcla obtenida se evapora el disolvente, el
residuo obtenido de la evaporación se mezcla con EE y la mezcla
obtenida es extrae con HCl 0,1 N y solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica obtenida se seca y se evapora el
disolvente. Se obtiene
N-(N-BOC-(R)-valil-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
a una solución de 2,82 g de
N-(N-BOC-(R)-valil-1,2,5,6-tetrahidropiridina
en 75 ml de CH_{2}Cl_{2} se añaden lentamente 3,44 g de ácido
m-cloroperbenzoico en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y la
mezcla obtenida se agita durante toda la noche. La mezcla obtenida
se extrae con una solución acuosa de NaHCO_{3} y con una solución
acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} 0,5 m, las fases obtenidas se
separan y de la fase orgánica se evapora el disolvente al vacío. Se
obtiene
3,4-epoxi-N-(N-BOC-valil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
^{1}H-RMN: rotámeros: 5,3 (m, 1H,NHCHCO),
4,4 (m, 1H, NHCHCO), 4,3, 4,1, 4,0 (3dd, 1H, H_{III}, J =
15,6 Hz), 3,88, 3,78, 3,65 (3xd,1H,H_{IV}, J = 15,6 Hz), 3,6,
3,45, 3,3 (3xm, 4H, H_{II}, H_{VI}), 1,45 (b, 9H
(CH_{3})_{3}), 1,0-0,85 (m,
6H,CH(CH_{3})_{2}).
0,5 g de Ph_{3}PBr_{2} en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2} se tratan con 0,289 g de
3,4-epoxi-N-(N-BOC-(R)-valil-1,2,5,6-tetrahidropiridina
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla obtenida se vierte sobre
una mezcla de NaHCO_{3}/hielo, la fase orgánica se separa, se
lava, se seca y el disolvente se evapora. Se obtiene una mezcla de
4(R*)-bromo-N-(N-BOC-(R)-valil)-piperidin-3(R*)-ol
(Compuesto A) y
4(S*)-bromo-N-(N-BOC-(R)-valil)-piperidin-3(S*)-ol
(Compuesto B) y se separa mediante cromatografía.
Compuesto A: ^{1}H-RMN:
Rotámeros: 5,2 (m, 1H, NHCHCO), 4,3 (t, 1H, NHCHCO, J
= 6,5 Hz), 4,25 (m, 1H, H_{IV}), 3,88(m, 1H,
H_{III}),2,4, 1,85 (2xm, 2H, H_{V}), 1,43 (b, 9H
(CH_{3})_{3}), 0,98, 0,92 (2xd, 6H,
CH(CH_{3})_{2}, J = 7 Hz).
Compuesto B: ^{1}H-RMN:
Rotámeros: 5,25 (d, 1H, NHCHCO, J = 6,7 Hz), 4,45 (m, 1H,
NHCHCO), 4,15 (m, 1H, H_{IV}), 3,75 (m, 1H, H_{III}),
2,55, 2,3 (2xm, 2H, H_{V}), 1,9 (m, 1H,
CH(CH_{3})_{2}), 1,42 (b, 9H
(CH_{3})_{3}), 0,9 (m, 6H,
CH(CH_{3})_{2}).
0,57 g de
bromo-N-(N-BOC-(R)-valil)-piperidin-3-ol,
disuelto en piridina, se tratan con 0,4 ml de anhídrido de ácido
acético, la mezcla obtenida se agita y se obtiene una mezcla de
3(R*)-acetoxi-4(R*)-bromo-N-(N-BOC-(R)-valil)-piperidina
(Compuesto A) y
3(S*)-acetoxi-4(S*)-bromo-N-(N-BOC-(R)-valil)-piperidina
(Compuesto B) y se separa mediante cromatografía.
Compuesto A: ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 350 K): 6,4 (b, 1H, NHCHCO),
4,73 (dt, 1H, NHCHCO, J = 3,9 Hz, J = 7,7 Hz), 4,38 (dt, 1H,
H_{III}, J = 4,4 Hz, J = 8,8 Hz), 4,18 (m, 1H, NHCHCO), 4,05, 3,8,
3,35 (3m, 4H, H_{II}, H_{VI}), 2,3 (s, 3H, OCOCH_{3}), 1,38
(s,9H (CH_{3})_{3}), 0,85 (d, 6H,
CH(CH_{3})_{2}, J = 7 Hz).
Compuesto B: ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 350 K): 6,5 (b, 1H, NHCHCO),
4,72 (dt, 1H, H_{IV}, J = 4.0 Hz, J = 7,7 Hz), 4,38 (dt, 1H,
HIII, J = 4,4 Hz, J = 8.6 Hz), 4.2 (m, 1H, NHCHCO), 4,11,
3,78, 3,3 (3m, 4H, H_{II}, H_{VI}), 2,3 (s, 3H, OCOCH_{3}),
1,37 (s, 9H, (CH_{3})_{3}), 0,85 (d, 6H,
CH(CH_{3})_{2}, J = 7 Hz).
1,684 g de
3-acetoxi-4-bromo-N-(N-BOC-valil)-piperidina
disuelta en 4 ml de tolueno se tratan con 4 ml de DBU en un tubo
sellado y calentado hasta 90º. La mezcla obtenida se trata con EE,
se extrae con HCl acuoso, se lava y de la fase orgánica obtenida se
evapora el disolvente. Se obtiene
3-acetoxi-N-(N-BOC-(R)-valil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
^{1}H-RMN: Rotámeros/Diast:
5,95, 5,85, 5,25, 5,15 (4xm, 2H, H_{IV}, H_{V}), 4,51, 4,4
(2xdd, 1H, NHCHCO, J = 5,2 Hz, J = 9 Hz), 4,45, 4,15 (2xd,
1H, H_{VI}, J = 15,2 Hz), 3,4, 3,2 (2xdd, 1H, H_{VI}, J = 3,5
Hz), 2,02, 2,0, 1,95 (3xs, 3H, OCOCH_{3}), 1,35 (s, 9H,
(CH_{3})_{3}), 0,85 (m, 6H,
CH(CH_{3})_{2}).
0,254 g de
3-acetoxi-N-(N-BOC-(R)-valil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
disuelta en 5 ml de EtOH, se tratan con NaOH etanólico 2 N bajo
enfriamiento con hielo. A la mezcla obtenida se añade ácido acético
con el fin de neutralizar la mezcla de reacción y se evapora el
disolvente. El residuo obtenido de la evaporación se mezcla con
CHCl_{3}, la mezcla obtenida se lava con una solución de NaCl, la
fase orgánica se seca y el disolvente se evapora. Se obtiene
N-(N-BOC-(R)-valil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-ol.
^{1}H-RMN: 5,9 (m, 2H, H_{IV}, H_{V}), 4,51,
4,45 (2xdd, 1H, NHCHCO, J = 5,2 Hz, J = 9,0 Hz), 1.4 (b, 9H,
(CH_{3})_{3}), 0,9 (m, 6H,
CH(CH_{3})_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
13,33 g de
22-O-tosilpleuromutilina en 350 ml
de EtOH se tratan con 5 ml de CH_{3}NH_{2} (solución al 33% en
EtOH), la mezcla obtenida se pone a reflujo durante aproximadamente
30 horas y de la mezcla obtenida se evapora el disolvente. El
residuo de la evaporación se trata con EE y la mezcla obtenida se
extrae con HCl 0,1 N. La fase acuosa obtenida se trata con
NaHCO_{3} y se extrae con EE. La fase orgánica obtenida se seca y
se evapora el disolvente. Se obtiene metilaminoacetilmutilina.
^{1}H-RMN: sistema AB: V_{A} = 3,32, v_{B} =
3,22 (2H, H_{22}, J_{22,NCH3} = 15 Hz), 2,42 (s, 3H,
CH_{3}NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E
1,66 g de
1,2,5,6-tetrahidropiridina en 25 ml de
CH_{2}Cl_{2} se tratan con 2,02 g de
N-metilmorfolina. A la mezcla obtenida se añaden
4,36 g de (BOC)_{2}O en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y la
mezcla obtenida se deja reaccionar durante aproximadamente 36
horas. La mezcla obtenida se somete a una extracción acuosa, la
fase orgánica se seca y se evapora. Se obtiene
N-BOC-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
^{1}H-RMN: 5,82 (m, 1H, H_{IV}), 5,64 (m, 1 H,
H_{III}), 3,86 (b, 2H, H_{II}), 3,47 (t, 2H, H_{VI}), 2,12 (b,
1H, H_{V}), 1,46 (m, 9H, (CH_{3})_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F
2,91 g de KSCN en 3 ml de H_{2}O se añaden a
una mezcla de 5,96 g de
3,4-epoxi-N-(N-BOC-valil-1,2,5,6-tetrahidropiridina
en 10 ml de EtOH absoluto y la mezcla obtenida se agita durante 72
horas a TA. La mezcla obtenida se somete a una extracción acuosa,
el disolvente de la fase orgánica obtenida se evapora y el residuo
de la evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene
3,4-epitio-N(N-BOC-valil)-piperidina.
Punto de fusión: 69,71º.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No
forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido
una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se
pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes
declina cualquier responsabilidad al respecto.
\bullet WO 0109095 A1 [0002]
\hskip2cm\bullet WO 0222580 A1 [0002]
\bullet Methods for dilution Antimicrobial
Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobicall. Approved
Standard. 1997, vol. 17 [0027]
Claims (9)
1. Compuesto de fórmula
en la
que
R_{1} y R_{1}' son hidrógeno o deuterio,
R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno o
deuterio,
R_{5} es el residuo de un aminoácido,
X es S o N-ALK,
es piperidinilo o
tetrahidropiridinilo,
ALK es alquilo C_{1-4}, y
R_{6} es hidrógeno, hidroxilo o aciloxi
(C_{2-12}), con la condición de que si
es piperidinilo y X es S, entonces
R_{6} es diferente de
hidrógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que se
selecciona del grupo que consiste en:
14-O-[4-hidroxi-N-valil-piperidin-3-il]-sulfanilacetil
mutilina,
14-O-[3-hidroxi-N-valil-piperidin-4-il]-sulfanilacetil
mutilina,
14-O-[3-hidroxi-N-histidinil-piperidin-4-il]-sulfanil
acetilmutilina,
14-O-[3-hidroxi-N-valil-piperidin-4-il]-metilaminoacetil
mutilina,
14-O-[4-hidroxi-N-valil-piperidin-3-il]-metilaminoacetil
mutilina,
14-O-[N-valil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il]-sulfanil
acetilmutilina, y
14-O-[N-valil)-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-sulfanil
acetilmutilina.
3. Compuesto de fórmula
en la
que
R_{1} y R_{1}' son hidrógeno o deuterio,
R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno o
deuterio,
R_{7} es un grupo protector o el residuo de un
aminoácido, en el que el grupo amino está protegido,
X es S o N-ALK,
es piperidinilo o
tetrahidropiridinilo,
ALK es alquilo C_{1-4}, y
R_{8} es hidrógeno, hidroxilo o aciloxi
(C_{2-12}), con la condición de que si
es piperidinilo y X es S, entonces
R_{8} es diferente de
hidrógeno.
4. Compuesto según la reivindicación 3,
seleccionado del grupo que consiste en:
14-O-[N-BOC-4-hidroxi-piperidin-3-il]-sulfanilacetil
mutilina,
14-O-[N-BOC-3-hidroxi-piperidin-4-il]-sulfanilacetil
mutilina,
14-O-[4-hidroxi-N-BOC-piperidin-3-il]-metilaminoacetil
mutilina,
14-O-[3-hidroxi-N-BOC-piperidin-4-il]-metilaminoacetil
mutilina,
14-O-[N-BOC-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-sulfanil
acetilmutilina,
14-O-[4-hidroxi-N-(N-BOC-valil)-piperidin-3-il]-sulfanil
acetilmutilina,
14-O-[3-hidroxi-N-(N-BOC-valil)-piperidin-4-il]-sulfanil
acetilmutilina,
14-O-[4-acetoxi-N-(N-BOC-valil)-piperidin-3-il]-sulfanil
acetilmutilina,
14-O-[3-acetoxi-N-(N-BOC-valil)-piperidin-4-il]-sulfanil
acetilmutilina,
14-O-[3-hidroxi-N-(N-BOC-histidinil)-piperidin-4-il]-sulfanilacetilmutilina,
14-O-[3-hidroxi-N-(N-BOC)-valil-piperidin-4-il]-metil
aminoacetilmutilina,
14-O-[4-hidroxi-N-(N-BOC)-valil-piperidin-3-il]-metil
aminoacetilmutilina,
14-O-[N-(N-BOC-valil)-1,4,5,6-tetrahidropiridin-4-il]-sulfanilacetilmutilina,
14-O-[N-(N-BOC-valil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il]-sulfanilacetilmutilina.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en forma de una sal.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para el uso como un producto
farmacéutico.
7. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en
asociación con al menos un excipiente farmacéutico.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, que comprende además otro agente farmacéuticamente
activo.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica según la
reivindicación 7 u 8 para el uso en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas.
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| GB0217305A GB0217305D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-07-25 | Organic compounds |
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