ES2238723T3 - Derivados de aminociclopropano cis-sustituidos. - Google Patents
Derivados de aminociclopropano cis-sustituidos.Info
- Publication number
- ES2238723T3 ES2238723T3 ES97930766T ES97930766T ES2238723T3 ES 2238723 T3 ES2238723 T3 ES 2238723T3 ES 97930766 T ES97930766 T ES 97930766T ES 97930766 T ES97930766 T ES 97930766T ES 2238723 T3 ES2238723 T3 ES 2238723T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- salt
- hydrate
- carbon atoms
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN AGENTE ANTIMICROBIANO QUE PRESENTA UNA ELEVADA SEGURIDAD, ASI COMO UNA POTENTE ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA, SOBRE UNA AMPLIA VARIEDAD DE MICROORGANISMOS. DICHO AGENTE ES UN COMPUESTO REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA, SUS SALES E HIDRATOS: DONDE R 1 Y R 2 RE PRESENTAN CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO; N REPRESENTA UN ENTERO DE 1 A 3; R 3 REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO, UN GRUPO ALQUENILO, UN GRUPO HALOGENOALQUILO, UN GRUPO CICLOALQUILO, UN GRUPO ARILO, UN GRUPO HETEROARILO, UN GRUPO ALCOXILO O UN GRUPO ALQUILAMINO; R 4 R EPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILTIO; R 5 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO AMINO, UN GRUPO HIDROXILO, UN GRUPO TIOL, UN GRUPO HALOGENOMETILO, UN GRUPO ALQUILO, UN GRUPO ALQUENILO, UN GRUPO ALQUINILO O UN GRUPO ALCOXILO; X 1 REPRESENTA UN ATOMO DE HALOGENO O UN ATOMO DE HIDROGENO; Y A REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, O UNA ESTRUCTURA PARCIAL REPRESENTADA MEDIANTE LA FORMULA (II): DONDE X 2 RE PRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO AMINO, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO CIANO, UN GRUPO HALOGENOMETILO, UN GRUPO HALOGENOMETOXILO, UN GRUPO ALQUILO, UN GRUPO ALQUENILO, UN GRUPO ALQUINILO O UN GRUPO ALCOXILO; E Y REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGNEO, UN GRUPO FENILO, UN GRUPO ACETOXIMETILO, UN GRUPO PIVALOILOXIMETILO, UN GRUPO ETOXICARBONILO, UN GRUPO DE COLINA, UN GRUPO DIMETILAMINOETILO, UN GRUPO 5 - INDANILO, UN GRUPO FTALIDINILO, UN GRUPO 5 ALQUIL - 2 - OXO - 1,3 - DIOXOL - 4 - ILMETILO, UN GRUPO 3 ACETOXI - 2 - OXOBUTILO, UN ALQUILO, UN GRUPO ALCOXIMETILO O UN GRUPO FENILALQUILO.
Description
Derivados de aminociclopropano
cis-sustituidos.
Esta invención se relaciona con un compuesto
antimicrobiano útil como fármaco para humanos, animales o peces o
con un conservante antimicrobiano y un agente antimicrobiano o con
la preparación que los contiene.
Desde el descubrimiento de la Norfloxacina, se
han sumado perfeccionamientos a los agentes antimicrobianos
sintéticos de quinolona en cuanto a actividad antimicrobiana y a
farmacocinética y se han lanzado muchos compuestos para uso clínico
como agente quimioterápico efectivo sobre casi todas las
enfermedades infecciosas sistémicas.
Sin embargo, las bacterias poco sensibles
resistentes a los agentes antimicrobianos sintéticos de quinolona
han experimentado un reciente aumento en el campo clínico. Por
ejemplo, las bacterias resistentes a fármacos distintos de los
agentes antimicrobianos sintéticos de quinolona han llegado a
adquirir resistencia a los agentes antimicrobianos sintéticos de
quinolona, como es un ejemplo el Staphylococcus aureus
insensible a los antibióticos \beta-lactamas
(MRSA). Por lo tanto, se ha estado produciendo una insistente
demanda de fármacos efectivos en el campo de la clínica.
Además, se ha revelado que los agentes
antimicrobianos sintéticos de quinolona tienden a conllevar efectos
colaterales, tales como la inducción de convulsión en uso combinado
con un agente antiinflamatorio no esteroideo, y fototoxicidad. Por
lo tanto, se ha buscado el desarrollo de agentes antimicrobianos
sintéticos de quinolona más seguros.
EE.UU. 5.380.874 describe derivados de ácidos
piridonacarboxílicos que tienen actividad antimicrobiana. La
referencia, entre otros, describe los compuestos ácido
7-[3-(1-aminociclopropil)-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y ácido
7-[3-(1-aminociclopropil)-1-pirrolidinil]-1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico.
EE.UU. 4.954.507 describe ácidos
quinolinacarboxílicos donde el substituyente en la posición 7,
entre otros, corresponde a la fórmula
donde n es 0 a 3 y R^{2} es H o
alquilo sin substituir o substituido. De forma similar, EE.UU.
5.284.842 describe ácidos quinolonacarboxílicos donde el
substituyente en la posición 7 corresponde
a
donde n es 1 ó 2, Y es, por
ejemplo, amino y X^{1} es, por ejemplo,
hidroxilo.
A la luz de estas circunstancias, los inventores
han realizado una extensa investigación con el fin de obtener
excelentes compuestos que satisfacen las demandas anteriores. Como
resultado, han visto que los derivados aminociclopropano
cis-substituidos representados por la siguiente
fórmula (I) y sus sales tienen amplios espectros antimicrobianos,
exhibiendo una potente actividad antimicrobiana particularmente
sobre bacterias Gram positivas, especialmente bacterias resistentes
a la quinolona, incluyendo MRSA, y también muestran ser
satisfactorios en cuanto a farmacocinética y seguridad.
La presente invención se relaciona
independientemente con un compuesto representado por la fórmula (I)
mostrada a continuación, su sal y sus hidratos:
donde R^{1} y R^{2} representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar substituido con
uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente
en un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio de 1
a 6 átomos de carbono y un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de
carbono; n representa un número entero de 1 a 3; Q representa una
estructura parcial que tiene la
fórmula:
- donde R^{3} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; un grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no substituido o substituido por un átomo de halógeno; un grupo fenilo que está sin substituir o substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro y un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo piridilo o pirimidilo sin substituir o substituido por un átomo de halógeno; un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono; R^{3} y R^{4} pueden ser tomados conjuntamente con parte del esqueleto madre al que se unen para formar una estructura cíclica de 4 a 6 miembros que puede contener un átomo de azufre como átomo constituyente del anillo y/o que puede estar substituida con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halometilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo amino puede estar substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo formilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo de 2 a 5 átomos de carbono; X^{1} representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, y A representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la fórmula (II):
- donde X^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo halogenometilo, un grupo halogenometoxilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo amino puede estar substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo formilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo de 2 a 5 átomos de carbono, y X^{2} y R^{3} pueden ser tomados junto con parte del esqueleto madre al que se unen para formar una estructura cíclica de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como constituyente del anillo y/o que puede estar sustituida con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- e Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono en su resto alquilo;
y los dos substituyentes sobre el
anillo de
ciclopropano
están en una configuración
cis.
La presente invención se relaciona también
con:
un compuesto de fórmula (I), donde Q es una
estructura parcial representada por la fórmula:
donde R^{3}, R^{4}, R^{5},
X^{1}, X^{2} e Y son como se ha definido antes, o una sal o
hidrato del mismo o un hidrato de la
sal;
un compuesto de fórmula (I), donde Q es un grupo
6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-ilo
de fórmula:
o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la
sal;
un compuesto de fórmula (I), donde Q es un grupo
8-amino-6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-ilo
de fórmula:
o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la
sal;
un compuesto de fórmula (I), donde Q es un grupo
5-amino-3-carboxi-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxil-4-oxoquinolin-7-ilo
de fórmula:
o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la
sal;
un compuesto de fórmula (I), donde Q es un grupo
5-amino-3-carboxi-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-7-ilo
de fórmula:
o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la
sal;
un compuesto de fórmula (I), donde Q es un grupo
3-carboxi-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxil-4-oxoquinolin-7-ilo
de fórmula:
o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la
sal;
un compuesto de fórmula (I), donde n es 2, o una
sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal;
un compuesto de fórmula (I), donde R^{1} y
R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno, o una sal o hidrato del
mismo o un hidrato de la sal;
un compuesto de fórmula (I), donde R^{3} es un
grupo halogenociclopropilo, o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la sal;
un compuesto de fórmula (I), donde R^{3} es un
grupo
1,2-cis-2-halogenociclopropilo,
o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal;
un compuesto de fórmula (I), donde R^{3} es un
substituyente estereoquímicamente puro, o una sal o hidrato del
mismo o un hidrato de la sal;
un compuesto de fórmula (I), donde R^{3} es un
grupo
(1R,2S)-2-halogenociclopropilo, o
una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal;
un compuesto de fórmula (I), donde R^{3} es un
grupo (1R,2S)-2-fluorociclopropilo,
o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal;
un compuesto de fórmula (I), donde X^{1} es un
átomo de halógeno, o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la
sal;
un compuesto de fórmula (I); donde X^{1} es un
átomo de flúor, o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la
sal;
un compuesto de fórmula (I) que es un compuesto
estereoquímicamente puro, o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la sal;
ácido
5-amino-7-{3-[(1S,2S)-2-aminociclopropil]-1-pirrolidinil}-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal;
un fármaco que contiene cualquiera de los
compuestos antes descritos, sus hidratos, sus sales y los hidratos
de las sales como principio activo, y
un agente antimicrobiano que contiene cualquiera
de los compuestos antes descritos, sus hidratos, sus sales y los
hidratos de las sales como principio activo.
La presente invención se relaciona también con un
compuesto representado por la fórmula (VI) mostrada a continuación,
una sal o un hidrato del mismo y un hidrato de la sal:
donde R^{1} y R^{2} representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar substituido con
uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente
en un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío de 1
a 6 átomos de carbono y un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de
carbono; uno de R^{1} y R^{2} puede ser un grupo protector para
grupos amino; n representa un número entero de 1 a 3; Q' representa
un átomo de hidrógeno o un grupo protector para grupos amino, y
los dos substituyentes sobre el anillo de
ciclopropano
están en configuración
cis;
un compuesto de fórmula (VI), donde el grupo
protector para grupos amino es seleccionado entre el grupo
consistente en un grupo alcoxicarbonilo substituido o no
substituido, un grupo aralquiloxicarbonilo substituido o no
substituido, un grupo acilo substituido o no substituido, un grupo
alquilo substituido o no substituido, un grupo aralquilo
substituido o no substituido y un grupo sililo substituido, o una
sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal;
un compuesto de fórmula (VI), donde el grupo
protector para grupos amino es seleccionado entre el grupo
consistente en un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo
benciloxicarbonilo, un grupo
p-metoxilbenciloxicarbonilo, un grupo
p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo acetilo, un
grupo metoxilacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo
cloroacetilo, un grupo pivaloílo, un grupo formilo, un grupo
benzoílo, un grupo t-butilo, un grupo bencilo, un
grupo p-nitrobencilo, un grupo
p-metoxibencilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo
metoximetilo, un grupo t-butoximetilo, un grupo
tetrahidropiranilo, un grupo
2,2,2-tricloroetoximetilo, un grupo trimetilsililo,
un grupo isopropildimetilsililo, un grupo
t-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo y un
grupo t-butildifenilsililo, o una sal o hidrato del
mismo o un hidrato de la sal;
un compuesto de fórmula (VI), donde Q' y uno de
R^{1} y R^{2} son grupos protectores diferentes para grupos
amino, o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal;
un compuesto de fórmula (VI) que es un compuesto
estereoquímicamente puro, o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la sal, y
1-benciloxicarbonil-3-[(1S,2S)-2-t-butoxicarbonilaminociclopropil]pirrolidina
o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal.
El compuesto según la presente invención,
representado por la fórmula (I):
a saber, la
fórmula:
está descrito en relación a sus
substituyentes.
Los substituyentes R^{1} y R^{2} representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar substituido con uno o
más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un
grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de
carbono.
El grupo alquilo puede ser uno de cadena lineal o
ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono y preferiblemente
es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo y un grupo isopropilo. El grupo alquilo
substituido con hidroxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede
ser uno de cadena lineal o ramificado y preferiblemente es un grupo
hidroxietilo y un grupo hidroxipropilo.
El grupo alquiltío que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono incluye un grupo metiltío y un grupo etiltío. El grupo
alquiloxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono es preferiblemente un
grupo metoxilo y un grupo etoxilo.
El substituyente R^{3} representa un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo cicloalquilo substituido o no substituido de 3 a
6 átomos de carbono, un grupo fenilo substituido o no substituido,
un grupo piridilo o pirimidilo substituido o no substituido, un
grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilamino de
1 a 6 átomos de carbono.
El grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es
preferiblemente un grupo etilo. El grupo alquenilo de 2 a 6 átomos
de carbono es preferiblemente un grupo vinilo o un grupo
1-isopropenilo. El grupo halogenoalquilo de 1 a 6
átomos de carbono es preferiblemente un grupo
2-fluoroetilo. El grupo cicloalquilo es
preferiblemente un grupo ciclopropilo. El substituyente para el
grupo cicloalquilo es un átomo de halógeno, particularmente un
átomo de flúor.
El grupo fenilo que puede tener un substituyente
incluye un grupo fenilo y un grupo fenilo que tiene de 1 a 3
substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo
de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro y bromo), un grupo alquilo
inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo,
un grupo amino, un grupo nitro, un grupo alcoxilo inferior de 1 a 6
átomos de carbono, etc., y es preferiblemente un grupo fenilo, un
grupo 2-fluorofenilo, un grupo
4-fluorofenilo, un grupo
2,4-difluorofenilo y un grupo
2-fluoro-4-hidroxifenilo.
El substituyente sobre el grupo piridilo o
pirimidilo es un átomo de halógeno.
El grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono es preferiblemente un grupo metoxilo. El grupo alquilamino
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono es preferiblemente un grupo
metilamino.
El substituyente R^{3} es preferiblemente un
grupo cicloalquilo o un grupo halogenocicloalquilo, aún más
preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo
2-halogenociclopropilo, en donde el átomo de
halógeno es preferiblemente un átomo de flúor.
El substituyente R^{4} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{3}
y R^{4} pueden ser tomados junto con parte del esqueleto madre
(es decir, de tal forma que el átomo de nitrógeno al que se une
R^{3} y el átomo de carbono al que se une R^{4} estén
implicados) para formar una estructura cíclica. El anillo formado
puede contener un átomo de azufre como átomo constituyente del
anillo. Puede estar substituido con un grupo alquilo de 1 a 6
átomos de carbono. El anillo es un anillo de 4 a 6 miembros y puede
estar saturado, parcialmente saturado o insaturado. El grupo
alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono es preferiblemente un grupo
metiltío y un grupo etiltío.
La estructura de anillo condensada así formada
incluye las siguientes estructuras.
donde X^{1} representa un átomo
de halógeno o un átomo de
hidrógeno.
En cuanto al átomo de halógeno, es preferible un
átomo de flúor. X^{1} es preferiblemente un átomo de flúor o un
átomo de hidrógeno.
Cuando A es una estructura parcial de fórmula
(II):
X^{2} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un
grupo halogenometilo, un grupo halogenometoxilo, un grupo alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo
alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo amino puede tener uno
o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un
grupo formilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un
grupo acilo de 2 a 5 átomos de
carbono.
El grupo alquilo puede ser uno de cadena lineal o
ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono y es
preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo y un grupo isopropilo. El grupo alquenilo
puede ser uno de cadena lineal o ramificado que tenga de 2 a 6
átomos de carbono y es preferiblemente un grupo vinilo. El grupo
alquinilo puede ser uno de cadena lineal o ramificado que tenga de
2 a 6 átomos de carbono y es preferiblemente un grupo etinilo. El
grupo halogenometilo puede contener de 1 a 3 átomos de halógeno y
su átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor. El grupo
alcoxilo puede ser uno que tenga de 1 a 6 átomos de carbono y
preferiblemente es un grupo metoxilo. El grupo halogenometoxilo
puede tener de 1 a 3 átomos de halógeno y su átomo de halógeno es
preferiblemente un átomo de flúor.
R^{3} y X^{2} pueden ser tomados junto con
parte del esqueleto madre (es decir, de tal forma que el átomo de
nitrógeno al que se une R^{3} y el átomo de carbono al que se une
X^{2} estén implicados) para formar una estructura cíclica, que
puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un
átomo de azufre como átomo constitutivo del anillo y/o que puede
estar substituida con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
La estructura cíclica es un anillo de 4 a 7 miembros y puede estar
saturada, parcialmente saturada o insaturada.
La estructura de anillos condensados así formada
incluye las estructuras siguientes.
\newpage
Un grupo
6-carboxi-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-ilo
es particularmente preferido.
El substituyente R^{5} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un
grupo halogenometilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de
carbono, en donde el grupo amino puede estar substituido con uno o
más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un
grupo formilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un
grupo acilo de 2 a 5 átomos de carbono.
El grupo alquilo puede ser uno de cadena lineal o
ramificado que tenga de 1 a 6 átomos de carbono y es
preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo y un grupo isopropilo. El grupo alquenilo
puede ser uno de cadena lineal o ramificado que tenga de 2 a 6
átomos de carbono y es preferiblemente un grupo vinilo. El grupo
alquinilo puede ser uno de cadena lineal o ramificado que tenga de
2 a 6 átomos de carbono y es preferiblemente un grupo etinilo. El
grupo halogenometilo puede contener de 1 a 3 átomos de halógeno y
su átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor. El grupo
alcoxilo puede ser uno que tenga de 1 a 6 átomos de carbono y es
preferiblemente un grupo metoxilo.
El grupo acilo de 2 a 5 átomos de carbono que
puede ser un substituyente para el grupo amino es preferiblemente
un grupo acetilo, un grupo propanoílo y un grupo butanoílo.
Cuando X^{2} o R^{5} son un grupo amino, un
grupo hidroxilo o un grupo tiol, estos grupos pueden ser protegidos
mediante grupos protectores comúnmente utilizados, tales como un
grupo alcoxicarbonilo substituido o no sustituido, un grupo
aralquiloxicarbonil substituido o no sustituido, un grupo acilo
substituido o no sustituido, un grupo alquilo substituido o no
sustituido, un grupo aralquilo substituido o no sustituido y un
grupo sililo substituido con un grupo alquilo o un grupo aralquilo
(pueden ser iguales o diferentes).
Como ejemplos específicos del grupo protector, se
incluyen grupos alcoxicarbonilo substituidos o no sustituidos, por
ejemplo, un grupo t-butoxicarbonilo y un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos
aralquiloxicarbonilo substituidos o no substituidos, por ejemplo, un
grupo benciloxicarbonilo, un grupo
p-metoxibenciloxicarbonilo y un grupo
p-nitrobenciloxicarbonilo; grupos acilo substituidos
o no substituidos, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo
metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un
grupo pivaloílo, un grupo formilo y un grupo benzoílo; grupos
alquilo o aralquilo substituidos o no substituidos, por ejemplo, un
grupo t-butilo, un grupo bencilo, un grupo
p-nitrobencilo, un grupo
p-metoxibencilo, un grupo trifenilmetilo y un grupo
fenetilo; grupos éter, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo
t-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo y un
grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, y grupos sililo
substituidos, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, un grupo
isopropildimetilsililo, un grupo
t-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo y un
grupo t-butildifenilsililo. Los compuestos cuyos
substituyentes están protegidos por estos grupos protectores son
particularmente útiles como intermediario para preparar los
compuestos de fórmula (I).
Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo
fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un
grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo,
un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo,
un grupo
3-acetoxi-2-oxobutilo,
un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo
de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo de 1 a 6 átomos
de carbono en su resto alquilo.
El grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es
preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo,
un grupo isopropilo, un grupo butilo y un grupo
t-butilo. El grupo alcoximetilo de 2 a 7 átomos de
carbono es preferiblemente un grupo metoximetilo y un etoximetilo.
El grupo fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono en su resto
alquilo es preferiblemente un grupo bencilo y un grupo
fenetilo.
Cuando A es una estructura parcial representada
por la fórmula (II), una combinación preferible de substituyentes
R^{5} y X^{2} es seleccionar R^{5} entre un grupo amino, un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo y un grupo alquilo de 1 a 6
átomos de carbono y seleccionar X^{2} entre un grupo alquilo de 1
a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo halogenometoxilo y un átomo de hidrógeno. En una
combinación aún más preferida, R^{5} es un grupo amino, un átomo
de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo metilo y X^{2} es un
grupo metilo, un grupo metoxilo, un grupo difluorometoxilo o un
átomo de hidrógeno.
En el caso anterior, X^{1} es preferiblemente
un átomo de flúor con respecto a R^{5} y a X^{2}. Cuando X^{1}
y X^{2} son ambos un átomo de halógeno, X^{1} es
preferiblemente un átomo de flúor y X^{2} es preferiblemente un
átomo de flúor o un átomo de cloro.
Los compuestos según la presente invención se
caracterizan por el hecho de que el esqueleto de quinolona tiene un
substituyente representado por la fórmula:
en la posición 7 o en una posición
correspondiente, a saber, la fórmula en la que el grupo amino o el
grupo
alquilamino:
y un substituyente heterocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 4 miembros (n=1) a 6 miembros
(n=3):
se unen al grupo
ciclopropilo.
El resto amino y el resto heterocíclico saturado
que contiene nitrógeno están en una configuración cis con respecto
al grupo ciclopropilo (anillo de ciclopropano), mostrado a
continuación:
Cuando n es 2 ó 3, el resto heterocíclico
saturado que contiene nitrógeno y el anillo de ciclopropano se unen
de dos maneras para dar isómeros. A continuación, se ilustran
dichos isómeros, tomando la estructura en la que n=2, por ejemplo.
Se producen isómeros similares cuando n es 3. La presente invención
pretende abarcar todos estos isómeros bajo su alcance.
El resto de ciclopropilo puede tener otros
substituyentes, por ejemplo, un átomo de flúor, un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo trifluorometilo, etc.
Se describe entonces el grupo
halogenociclopropilo como R^{3}. El átomo de halógeno
substituyente incluye un átomo de flúor y un átomo de cloro, siendo
preferido un átomo de flúor.
Se prefiere, en particular, que el átomo de
halógeno substituyente y el resto de ácido piridonacarboxílico
estén en configuración cis con respecto al anillo de
ciclopropano.
Independientemente del estereoisomerismo del
substituyente en posición 7, el resto de
cis-2-halogenociclopropilo de
R^{3} produce un par de antípodas, cada una de las cuales se
observó que exhibía una potente actividad antimicrobiana y una
elevada seguridad.
Cuando el compuesto de fórmula (I) tiene una
estructura tal que produce diastereómeros, es deseable administrar
un compuesto consistente en un diastereómero puro a humanos o
animales. Se considera que la expresión "un compuesto consistente
en un diastereómero puro", tal como se utiliza aquí, incluye no
sólo un compuesto que no contiene otro diastereómero en absoluto,
sino un compuesto que contiene otros diastereómeros en tal grado que
se reconoce que el compuesto es estereoquímicamente puro en
conjunto. En otras palabras, se considera que significa que pueden
existir otros diastereómeros en algún grado siempre que la
existencia no dé una influencia substancial sobre las actividades
fisiológicas o las constantes fisicoquímicas.
La expresión "estereoquímicamente puro", tal
como se utiliza aquí, pretende significar que un compuesto consiste
en sólo uno de sus estereoisómeros atribuidos a su átomo de carbono
asimétrico. La latitud del término "puro" en "diastereómero
puro" se aplica también aquí.
El derivado del ácido piridonacarboxílico de la
presente invención puede presentarse en forma libre o en forma de
sal de adición de ácido o de sal de ácido carboxílico. Las sales de
adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como
un clorhidrato, un sulfato, un nitrato, un bromhidrato, un
yodhidrato y un fosfato, y sales de ácidos orgánicos, tales como un
acetato, un metanosulfonato, un bencenosulfonato, un
toluensulfonato, un citrato, un maleato, un fumarato y un
lactato.
Las sales de ácidos carboxílicos incluyen sales
inorgánicas y sales orgánicas, tales como sales de metales
alcalinos, por ejemplo, una sal de litio, una sal de sodio y una
sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, una
sal de magnesio y una sal de calcio; una sal de amonio; una sal de
trietilamina; una sal de N-metilglucamina, y una sal
de tris(hidroximetil)-aminometano.
Los derivados de ácidos piridonacarboxílicos
libres, sus sales de adición de ácido y sus sales de ácidos
carboxílicos pueden estar presentes como un hidrato.
Por otra parte, los derivados de quinolona con su
resto de ácido carboxílico en forma éster son útiles como
intermediario para la síntesis de un profármaco. Por ejemplo, los
ésteres alquílicos, los ésteres bencílicos, los ésteres
alcoxialquílicos, los ésteres fenilalquílicos y los ésteres
fenílicos son útiles como intermediarios sintéticos.
Los ésteres que pueden ser usados como
profármacos son los que son susceptibles de excisión in vivo
para formar un ácido carboxílico libre, incluyendo un éter
acetoximetílico, un éster pivaloiloximetílico, un éster
estoxicarbonílico, un éster de colina, un éster
dimetilaminoetílico, un éster 5-indanílico, un
éster ftalidinílico, un éster
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetílico
y ésteres oxoalquílicos, tales como un éster
3-acetoxo-2-oxobutílico.
Se puede preparar el compuesto de fórmula (I) a
través de diversos procedimientos. Un procedimiento preferido
consiste en la reacción de un compuesto representado por la fórmula
(III):
donde X^{3} representa un grupo
saliente, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo
de bromo, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono o un
grupo arilsulfonilo, por ejemplo, un grupo bencenosulfonilo o un
grupo toluensulfonilo; Y tiene el mismo significado que en la
fórmula (I) o representa un grupo que contiene boro representado
por la fórmula
(IV):
(IV)-B(R^{6})R^{7}
donde R^{6} y R^{7} representan
cada uno un átomo de flúor o un grupo alquilcarboniloxi inferior, y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, X^{1} y X^{2} son como se ha
definido en la fórmula (I), con un compuesto representado por la
fórmula
(V):
donde R^{1}, R^{2} y n son como
se ha definido en la fórmula (I), excepto por el hecho de que
R^{1} puede ser un grupo protector de nitrógeno
Rx.
Se puede usar cualquier grupo protector
generalmente empleado en la técnica como grupo protector Rx. Como
ejemplos de grupos protectores útiles, se incluyen grupos
alcoxilcarbonilo, por ejemplo, un grupo
t-butoxicarbonilo y un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos
aralquiloxicarbonilo, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, un
grupo p-metoxibenciloxicarbonilo y un grupo
p-nitrobenciloxicarbonilo; grupos acilo, por
ejemplo, un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo
trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloílo, un
grupo formilo y un grupo benzoílo; grupos alquilo o aralquilo, por
ejemplo, un grupo t-butilo, un grupo bencilo, un
grupo p-nitrobencilo, un grupo
p-metoxibencilo y un grupo trifenilmetilo; grupos
éter, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo
t-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo y un
grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, y grupos sililo
substituidos, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, un grupo
isopropildimetilsililo, un grupo
t-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo y un
grupo t-butildifenilsililo, o una sal de adición de
ácido de éstos.
El compuesto resultante en el que Y es un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo de 2 a 7
átomos de carbono o un grupo fenilalquilo de 1 a 6 átomos de
carbono en su resto alquilo puede convertirse en el correspondiente
ácido carboxílico por hidrólisis en condiciones ácidas o básicas
comúnmente usadas para hidrólisis de ésteres de ácidos carboxílicos.
El grupo protector, de haberlo, es eliminado en condiciones
apropiadamente seleccionadas para obtener un compuesto deseado
(I).
El compuesto obtenido por la reacción de
substitución entre el compuesto (III) donde Y es el grupo (IV) y el
compuesto (V) puede convertirse en el correspondiente ácido
carboxílico por tratamiento con un compuesto ácido o básico.
La reacción de substitución entre el compuesto de
fórmula (III) y el compuesto de fórmula (V) es llevada a cabo con o
sin solvente. El solvente, de usarlo, no está limitado, en la medida
en que sea inerte en las condiciones de reacción. Como solventes
adecuados, se incluyen sulfóxido de dimetilo, piridina,
acetonitrilo, etanol, cloroformo, dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona,
tetrahidrofurano, agua y 3-metoxibutanol. Estos
solventes pueden ser usados como una mezcla de los mismos.
La reacción es normalmente llevada a cabo a una
temperatura de desde la temperatura ambiente hasta 200ºC,
preferiblemente de desde 25ºC hasta 150ºC, durante 0,5 a 48 horas.
La reacción normalmente se completa en aproximadamente 0,5 a 2
horas. Es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un
aceptor de ácido, tal como una base inorgánica (por ejemplo, un
carbonato o hidrógeno carbonato de metal alcalino o de metal
alcalinotérreo) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina,
piridina o 1,8-diazabicicloundeceno).
Se puede preparar el compuesto de fórmula (V) por
diversos procedimientos. Se muestra un procedimiento preferido en
los Ejemplos de Referencia que se darán aquí a continuación, pero
el procedimiento no se limita a éste. Más en general, el compuesto
de fórmula (V) es preparado por eliminación del grupo protector de
un compuesto representado por la fórmula (VI) mostrada a
continuación, en donde el átomo de nitrógeno está protegido por un
grupo protector Q'.
donde R^{1} y R^{2} representan
cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, que puede tener uno o más substituyentes seleccionados
entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un átomo de
halógeno, un grupo alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo
alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono; uno de R^{1} y R^{2}
puede ser un grupo protector para un grupo amino; n representa un
número entero de 1 a 3; Q' representa un grupo protector para un
grupo amino, y los dos substituyentes sobre el anillo de
ciclopropano,
están en configuración
cis.
El compuesto (VI) puede existir en forma de sal,
de hidrato o de hidrato de la sal. Las sales de adición de ácido
incluyen sales de ácidos inorgánicos y sales de ácidos orgánicos.
Son ejemplos de las sales de ácidos inorgánicos un clorhidrato, un
sulfato, un nitrato, un bromhidrato, un yodhidrato y un fosfato.
Como ejemplos de sales de ácidos orgánicos, se incluyen sulfonatos,
tales como un metanosulfonato, un bencenosulfonato y un
toluensulfonato, y carboxilatos, tales como un acetato, un citrato,
un maleato, un fumarato y un lactato.
Cuando Q' y uno de R^{1} y R^{2} representan
ambos un grupo protector para un grupo amino, aunque pueden ser
iguales o diferentes, es ventajoso para la preparación del
compuesto (I) que estos grupos protectores sean diferentes, de tal
forma que se escindan en las diferentes condiciones de reacción
respectivas.
El grupo protector para el grupo amino como
R^{1} o R^{2} y Q' incluye grupos alcoxicarbonilo substituidos
o no substituidos, por ejemplo, un grupo
t-butoxicarboni-lo y un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos
aralquiloxicarbonilo substituidos o no substituidos, por ejemplo, un
grupo benciloxicarbonilo, un grupo
p-metoxi-benciloxicarbonilo y un
grupo p-nitrobenciloxicarbonilo; grupos acilo
substituidos o no substituidos, por ejemplo, un grupo acetilo, un
grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo
cloroacetilo, un grupo pivaloílo, un grupo formilo y un grupo
benzoílo; grupos alquilo o aralquilo substituidos o no
substituidos, por ejemplo, un grupo t-butilo, un
grupo bencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo
p-metoxibencilo y un grupo trifenilmetilo; grupos
éter, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo
t-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo y un
grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, y grupos sililo
substituidos, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, un grupo
isopropildimetilsililo, un grupo
t-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo y un
grupo t-butildifenilsililo.
Se puede sintetizar una
cis-2-fluorociclopro-pilamina
consistente en un isómero puro, lo que resulta preferible para la
síntesis del compuesto de fórmula (I) consistente en un isómero
puro, por ejemplo, por el procedimiento descrito en
JP-A-2-231475 (el
término "JP-A", tal como se usa aquí, significa
una "solicitud de patente Japonesa publicada no examinada").
La síntesis del compuesto de fórmula (I) consistente en un isómero
puro a partir del derivado
cis-2-fluorociclopropilamina
ópticamente puro puede ser llevada a cabo, por ejemplo, por el
procedimiento descrito en
JP-A-2-231475.
Los compuestos de la presente invención tienen
una potente actividad antimicrobiana y son, por lo tanto, útiles
como fármacos para humanos, animales o peces, para productos
químicos agrícolas o para conservantes de alimentos.
Para uso como fármacos para humanos, la dosis del
compuesto está dentro del margen de 50 mg a 1 g, y preferiblemente
de 100 mg a 300 mg, al día para un adulto.
Para uso veterinario, la dosis es generalmente de
1 a 200 mg, y preferiblemente de 5 a 100 mg, por kg de peso
corporal al día, aunque la variación depende del propósito de la
administración (para terapia o para prevención), del tipo y tamaño
del animal, del tipo de organismos patógenos y de la gravedad de los
síntomas.
La dosis diaria antes mencionada es administrada
una vez al día o en 2 a 4 dosis divididas. Si es necesario, la
dosis diaria puede exceder el rango antes especificado.
Los compuestos según la presente invención son
activos sobre un amplio espectro de microorganismos que causan
diversas enfermedades infecciosas y efectivos para prevenir,
aliviar o curar enfermedades causadas por estos patógenos.
Como ejemplos de bacterias o de microorganismos
de tipo bacteria sobre los cuales son efectivos los compuestos de
la invención, se incluyen estafilococos, Streptococcus pyogenes,
Streptococcus haemolyticus, Streptococcus faecalis, Streptococcus
pneumoniae, peptoestreptococos, Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli, Citrobacter sp., Shygella sp.,
Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia
sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus
influenzae, Actinetobacter sp., Campylobacter sp. y
Chlamydozoon trachomatis.
Como enfermedades que están causadas por estos
patógenos, se incluyen foliculitis, forúnculo, carbunclo,
erisipela, flemón, linfangitis/linfadenitis, panadizo, absceso
subcutáneo, espiradenitis, acné agminata, ateroma infeccioso,
absceso perianal, mastadenitis, infecciones secundarias
superficiales tras un traumatismo, quemaduras o trauma quirúrgico,
faringolaringitis, bronquitis aguda, tonsilitis, bronquitis
crónica, bronquiectasia, panbronquiolitis difusa, infecciones
secundarias de enfermedades respiratorias crónicas, neumonía,
pielonefritis, cistitis, prostatitis, epididimitis, uretritis
gonocócica, uretritis no gonocócica, colecistitis, colangitis,
disentería bacilar, enteritis, anexitis, infecciones intrauterinas,
bartolinitis, blefaritis, orzuelo, dacriocistitis, tarsadenitis,
queratohelicosis, otitis media, sinusitis, paradentosis,
pericoronitis, gnatitis, peritonitis, endocarditis, septicemia,
meningitis e infecciones bacterianas.
Los compuestos de la presente invención son
también efectivos sobre diversos microorganismos que causan
enfermedades veterinarias, tales como los pertenecientes a los
géneros Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus,
Bordetella, Staphylococcus y Mycoplasma. Como ejemplos
ilustrativos de las enfermedades veterinarias, se incluyen las de
las aves de corral, tales como la colibacilosis, la enfermedad de
los pollos, la paratifosis aviar, el cólera aviar, la coriza
infecciosa, la estafilomicosis y la micoplasmosis; las de los
cerdos, tales como la colibacilosis, la salmonelosis, la
pasteurelosis, las infecciones hemofílicas, la rinitis atrófica, la
epidermitis exudativa y la micoplasmosis; las del ganado vacuno,
tales como la colibacilosis, la salmonelosis, la septicemia
hemorrágica, la micoplasmosis, la pleuroneumonía contagiosa bovina
y la mastitis bovina; las de los perros, tales como la colisepsis,
la salmonelosis, la septicemia hemorrágica, la piómetra y la
cistitis; las de los gatos, tales como la pleuresía exudativa, la
cistitis, la rinitis crónica y las infecciones hemofílicas, y las de
los gatitos, tales como la diarrea bacteriana y la
micoplasmosis.
Las formas de dosificación de preparaciones
farmacéuticas que contienen el compuesto de la presente invención
son apropiadamente seleccionadas según la vía de administración y
pueden ser preparadas por métodos de preparación convencionales.
Como ejemplos de formas de dosificación para administración oral,
se incluyen tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, soluciones,
jarabes, elixires y suspensiones oleosas o acuosas.
Las preparaciones inyectables pueden contener
adyuvantes, tales como estabilizantes, antisépticos y
solubilizantes. La solución inyectable que puede contener estos
adyuvantes puede ser introducida en un recipiente y solidificada,
por ejemplo, por liofilización para preparar una preparación sólida
que se disuelve al ser utilizada. El recipiente puede contener una
sola dosis o múltiples dosis.
Como preparaciones para aplicación externa, se
incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, ungüentos, geles,
cremas, lociones y sprays.
Las preparaciones sólidas pueden contener, además
del compuesto activo, aditivos farmacéuticamente aceptables. Por
ejemplo, se mezcla el compuesto activo con aditivos seleccionados
según la necesidad entre rellenantes, prolongadores, ligantes,
desintegrantes, aceleradores de la absorción, agentes humectantes y
lubricantes y se formula en preparaciones sólidas.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones. Pueden contener adyuvantes, tales como
agentes suspensores, emulsores, etc.
El compuesto puede ser administrado a animales
por vía oral, ya sea directamente o mezclándolo con el alimento, o
en forma disuelta directamente administrada a los animales o
mezclándola con el agua o el alimento, o por vía no oral, por
inyección.
Para uso veterinario, el compuesto puede ser
formulado en polvos, gránulos finos, polvos solubles, jarabes,
soluciones e inyecciones según los métodos habituales en la
técnica.
A continuación, se muestran Ejemplos de
Formulación.
Ejemplo de formulación
1
Compuesto del Ejemplo 2 | 100,0 mg |
Almidón de maíz | 23,0 mg |
CMC\cdotCa | 22,5 mg |
Hidroximetilcelulosa | 3,0 mg |
Estearato de magnesio | 1,5 mg |
Total: | 150,0 mg |
Ejemplo de formulación
2
Compuesto del Ejemplo 2 | 1 a 10 g |
Ácido acético o hidróxido de sodio | 0,5 a 2 g |
p-Hidroxibenzoato de etilo | 0,1 g |
Agua purificada | 87,9 a 98,4 g |
Total: | 100 g |
\newpage
Ejemplo de Formulación
3
Compuesto del Ejemplo 2 | 1 a 10 g |
Almidón de maíz | 89,5 a 98,5 g |
Ácido silícico anhidro ligero | 0,5 g |
Total: | 100 g |
La presente invención será ahora ilustrada con
mayor detalle a modo de Ejemplos y de Ejemplos de Referencia, pero
la presente invención no debe ser considerada como limitada a los
mismos. Se examinó la actividad antimicrobiana de los compuestos
preparados según el método estándar especificado por la Japan
Chemotherapeutic Society y se expresaron los resultados obtenidos en
términos de concentración mínima inhibitoria (CMI, \mug/ml).
Se añadió trietilamina (2,5 ml) a una solución de
316,1 mg (1,01 mmol) de ácido
5-amino-6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y 343,6 mg (1,52 mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-(cis-2-t-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
(isómero A) en 5 ml de sulfóxido de dimetilo y se calentó la mezcla
a reflujo a 130ºC durante 4 días. Se eliminó el solvente por
evaporación a presión reducida y se añadió cloroformo al residuo,
seguido de lavado sucesivo con una solución acuosa de ácido cítrico
al 10% y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó
la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el
solvente a presión reducida. Se añadieron al residuo 10 ml de ácido
clorhídrico concentrado enfriando con hielo. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió agua a la mezcla
de reacción, seguido de extracción con diclorometano. Se
neutralizó la capa acuosa con soluciones acuosas de hidróxido de
sodio 5N y 1N y se extrajo con cloroformo. Se secó la capa orgánica
sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a presión
reducida. Se recristalizó el residuo con metanol y éter dietílico,
para obtener 122,8 mg (29,0%) del compuesto del título (isómero A)
en forma de cristales amarillos.
^{1}H-RMN (NaOD 0,1N) \delta
ppm:
- 0,00-0,10 (1H, m), 0,55-0,75 (2H, m), 1,00-1,15 (1H, m), 1,35-1,50 (1H, m), 1,55-1,80 (1H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,15-2,30 (4H, m), 3,10-3,70 (4H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,60-5,00 (1H, m) y 8,18 y 8,20 (1H, d cada uno, J=2,9, 2,4 Hz cada uno).
Análisis elemental para
C_{21}H_{24}F_{2}N_{4}O_{3}:
- Calculado (%): C, 60,28; H, 5,78; N, 13,39.
- Encontrado (%): C, 60,09; H, 5,96; N, 13,06.
Se añadió trietilamina (2 ml) a una solución de
195,9 mg (0,63 mmol) de ácido
5-amino-6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico
y 213 mg (0,94 mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-(cis-2-t-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
(isómero B) en 4 ml de sulfóxido de dimetilo y se calentó la mezcla
a reflujo a 130ºC durante 45 horas. Se eliminó el solvente por
evaporación a presión reducida y se añadió cloroformo al residuo,
seguido de lavado sucesivo con una solución acuosa de ácido cítrico
al 10% y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó
la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el
solvente a presión reducida. Se añadieron al residuo 10 ml de ácido
clorhídrico concentrado enfriando con hielo. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió agua a la mezcla
de reacción, seguido de extracción con diclorometano. Se neutralizó
la capa acuosa con soluciones acuosas de hidróxido de sodio 5N y 1N
y se extrajo con cloroformo. Se ajustó la capa acuosa a un pH de 10
ó superior con una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N y se
extrajo con cloroformo. Se neutralizó la capa acuosa con ácido
clorhídrico concentrado y ácido clorhídrico 1N y se extrajo con
cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro
y se evaporó el solvente a presión reducida. Se recristalizó el
residuo a partir de etanol y éter dietílico, para obtener 65,9 mg
(25,1%) del compuesto del título (isómero B) en forma de cristales
amarillos.
^{1}H-RMN (NaOD 0,1N) \delta
ppm:
- 0,00-0,10 (1H, m), 0,55-0,70 (2H, m), 0,95-1,15 (1H, m), 1,30-1,50 (1H, m), 1,60-1,80 (1H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,10-2,25 (4H, m), 3,00-3,70 (4H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,65-4,95 (1H, m) y 8,13 y 8,14 (1H, d cada uno, J=2,9, 2,0 Hz cada uno).
Análisis elemental para
C_{21}H_{24}F_{2}N_{4}O_{3}\cdot0,5H_{2}O:
- Calculado (%): C, 59,01; H, 5,90; N, 13,11.
- Encontrado (%): C, 59,10; H, 5,66; N, 13,06.
Se añadió trietilamina (4 ml) a una solución de
526,3 mg (1,69 mmol) de ácido
5-amino-6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico
y 572,2 mg (2,53 mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-[(1S,2S)-2-t-butoxicarbonilaminociclopropil]pirrolidina
(isómero B) en 8 ml de sulfóxido de dimetilo y se calentó la mezcla
a reflujo a 130ºC durante 90 horas. Se eliminó el solvente por
evaporación a presión reducida y se añadió cloroformo al residuo,
seguido de lavado con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a
presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1), para obtener
551,4 mg de un compuesto protegido y 141,4 mg de una mezcla del
compuesto protegido y subproductos en forma de substancia de tipo
caramelo marrón.
Se añadieron al compuesto protegido resultante
(551,4 mg) 10 ml de ácido clorhídrico concentrado enfriando con
hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20
minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la
mezcla con diclorometano. Se neutralizó la capa acuosa con
soluciones acuosas de hidróxido de sodio 5N y 1N y se extrajo con
cloroformo. Se eliminó la capa orgánica por evaporación y se ajustó
el residuo a un pH de 10 ó superior con agua y una solución acuosa
de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con cloroformo. Se neutralizó
la capa acuosa con ácido clorhídrico concentrado y ácido
clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo. Se ajustó la primera
capa acuosa a un pH de 10 ó superior con una solución acuosa de
hidróxido de sodio 5N y se extrajo con cloroformo. Se neutralizó la
capa acuosa con ácido clorhídrico concentrado y ácido clorhídrico 1N
y se extrajo con cloroformo. Se seco la capa orgánica combinada
sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a presión
reducida para obtener 286,1 mg de un ácido carboxílico bruto.
Se trató la mezcla (141,4 mg) del compuesto
protegido y de los subproductos de forma similar para obtener 62,3
mg de un ácido carboxílico bruto.
La recristalización del ácido carboxílico bruto
resultante a partir de etanol dio 204,4 mg (29,0%) del compuesto del
título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (NaOD 0,1N) \delta
ppm:
- -0,05-0,05 (1H, m), 0,55-0,65 (2H, m), 0,90-1,10 (1H, m), 1,30-1,40 (1H, m), 1,60-1,70 (1H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,10-2,20 (4H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,70-4,95 (1H, m) y 8,11 (1H, s amplio).
Análisis elemental para
C_{21}H_{24}F_{2}N_{4}O_{3}:
- Calculado (%): C, 60,28; H, 5,78; N, 13,39.
- Encontrado (%): C, 60,21; H, 5,72; N, 13,15.
Punto de fusión: 193-196ºC.
Ejemplo de referencia
A
A 150 ml de una solución metanólica de 14,68 g
(92,8 mmol) de
cis-1,2-ciclopropanodicarboxilato de
dimetilo, se añadieron 67 ml de una solución acuosa de 7,52 g (113,9
mmol) de hidróxido de potasio enfriando con hielo y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Tras completarse la
reacción, se eliminó el solvente por evaporación a presión reducida
y se añadió agua al residuo. Se lavó la mezcla de reacción con éter
dietílico. Se ajustó la capa acuosa a pH 2 con ácido clorhídrico
concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a
presión reducida, para obtener 12,38 g (92,5%) del compuesto del
título como una substancia oleosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 1,35 (1H, dt, J=8,3, 4,9Hz), 1,70 (1H, dt, J=6,8, 4,9Hz), 2,05-2,20 (2H, m) y 3,72 (3H, m).
Ejemplo de referencia
B
A 70 ml de una solución en tetrahidrofurano
anhidro de 6,83 g (47,4 mmol) de ácido
cis-2-metoxicarbonilciclopropanocarboxílico,
se añadieron 1,16 g (9,48 mmol) de dimetilaminopiridina y 13,45 g
(61,6 mmol) de dicarbonato de
di-t-butilo a temperatura ambiente y
se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 4 horas. Tras
completarse la reacción, se eliminó el solvente por evaporación a
presión reducida y se añadió acetato de etilo al residuo. Se lavó
la mezcla sucesivamente con ácido clorhídrico 0,5N, agua y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a
presión reducida, para obtener 9,49 g (cuantitativo) del compuesto
del título en forma de substancia oleosa marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 1,10-1,20 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,95-2,05 (2H, m) y 3,67 (3H, s).
Ejemplo de referencia
C
A 100 ml de una solución metanólica de 9,49 g
(47,4 mmol) de
cis-2-metoxicarbonilciclopropanocarboxilato
de t-butilo, se añadieron 40 ml de una solución
acuosa de 4,06 g (61,5 mmol) de hidróxido de potasio enfriando con
hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas.
Tras completarse la reacción, se evaporó el solvente a presión
reducida. Se añadió agua al residuo y se lavó la mezcla con éter
dietílico. Se ajustó la capa acuosa a un pH de 2 a 3 con ácido
clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Se secó
la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el
solvente a presión reducida, para obtener 7,56 g (85,7%) del
compuesto del título en forma de sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 1,30-1,40 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-1,65 (1H, m) y 2,00-2,10 (2H, m).
Ejemplo de referencia
D
A 100 ml de una solución en tetrahidrofurano
anhidro de 7,56 g (40,6 mmol) de ácido
cis-2-t-butoxicarbonilciclopropanocarboxílico,
se añadieron 7,57 g (46,7 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol enfriando con hielo. Después
de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se
evaporó el solvente a presión reducida. A 50 ml de una solución en
tetrahidrofurano anhidro del residuo resultante, se añadieron 80 ml
de una solución en tetrahidrofurano anhidro de 101,5 mol de
monoetilmalonato de magnesio, seguido de agitación durante la
noche. Tras completarse la reacción, se eliminó el solvente por
evaporación a presión reducida y se añadió acetato de etilo al
residuo. Se lavó la mezcla sucesivamente con ácido clorhídrico 0,5N,
una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a
presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3), para
obtener 6,67 g (64,1%) del compuesto del título como una substancia
oleosa amarilla.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 1,20 (1H, dt, J=7,8, 4,9Hz), 1,29 (3H, t, J=7,3Hz), 1,42 (9H, s), 1,71 (1H, dt, J=6,8, 4,9Hz), 2,00-2,10 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,55 (1H, d, J=15,6Hz), 3,57 (1H, d, J=15,6Hz), 4,20 (2H, c, J=7,3Hz).
Ejemplo de referencia
E
A 70 ml de una solución metanólica de 6,67 g
(26,0 mmol) de
3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)-3-oxopropionato
de etilo, se añadieron 492,2 mg (13,0 mmol) de borohidruro de sodio
a -10ºC y se agitó la mezcla a esa temperatura durante 20 minutos.
Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se
extrajo la mezcla de reacción con cloroformo. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a
presión reducida para obtener 6,52 g (97,0%) de un alcohol bruto en
forma de substancia oleosa incolora.
A 150 ml de una solución en diclorometano del
alcohol bruto (6,52 g, 25,2 mmol), se añadieron 7,04 ml (50,4 mmol)
de trietilamina y 2,54 ml (32,8 mmol) de cloruro de metanosulfonilo
enfriando con hielo. Después de agitar la mezcla a la misma
temperatura durante 1,5 horas, se añadieron 8,30 ml (55,4 mmol) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
evaporó el solvente a presión reducida y se añadió cloroformo al
residuo. Se lavó la mezcla sucesivamente con ácido clorhídrico 0,1N
y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el solvente por
evaporación a presión reducida, para obtener 6,07 g (cuantitativo)
del compuesto del título como una substancia oleosa amarilla.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 1,27 (3H, t, J=7,3Hz), 1,25-1,35 (1H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,90-2,05 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 6,00 (1H, d, J=15,6Hz) y 6,90 (1H, ddd, J=15,6, 8,8, 1,5Hz).
Ejemplo de referencia
F
A 60 ml de una solución en nitrometano de 6,07 g
(25,2 mmol) de
3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)acrilato
de etilo, se añadieron 3,48 ml (27,7 mmol) de tetrametilguanidina a
temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 6 horas. Se
volvieron a añadir a la mezcla de reacción 0,32 ml (2,52 mmol) de
tetrametilguanidina, seguido de agitación durante 18 horas. Se
evaporó el solvente a presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =
85:15), para obtener 6,536 g (85,9%) del compuesto del título como
una substancia oleosa de color amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,95-1,10 (2H, m), 1,20-1,30 (4H, m), 1,46 y 1,48 (9H, s cada uno), 1,65-1,80 (1H, m), 2,40-2,70 (2H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 4,10-4,20 (2H, m) y 4,45-4,55 y 4,60-4,75 (2H, m cada uno).
Ejemplo de referencia
G
A 200 ml de una solución metanólica de 6,536 g
(21,7 mmol) de
3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)-3-nitroetilpropionato
de etilo, se añadieron 5 g de paladio al 10% sobre carbono y 13,68
g (217 mmol) de formiato de amonio a temperatura ambiente y se
agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1,5 horas. Tras
completarse la reacción, se evaporó el solvente a presión reducida.
Se añadió agua al residuo y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó
el solvente a presión reducida, para obtener una amina bruta.
Se calentó una solución en tolueno (150 ml) de la
amina bruta resultante a una temperatura de 110 a 120ºC durante 2
horas. Se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener 4,89
g (cuantitativo) del compuesto del título como cristales
amarillos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,90-1,10 (2H, m), 1,20-1,35 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,65-1,75 (1H, m), 2,10-2,70 (3H, m), 3,10-3,20 y 3,20-3,30 (1H, m cada uno), 3,35-3,45 y 3,55-3,65 (1H, m cada uno) y 6,06 (1H, s amplio).
Ejemplo de referencia
H
A 30 ml de una solución en dimetilformamida de
2,288 g (10,2 mmol) de
3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)pirrolidin-2-ona,
se añadieron 406,2 mg (10,2 mmol) de hidruro de sodio enfriando con
hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5
horas. Se añadieron luego gota a gota 1,81 ml (15,3 mmol) de
cloruro de bencilo, seguido de agitación durante 2,5 horas. Tras
completarse la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica
con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó
el solvente por evaporación a presión reducida. Se purificó el
residuo por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 7:3), para obtener 1,121 g (35,0%) de
1-bencil-3-(2-t-butoxicarbonilciclopropil)pirrolidin-2-ona
(isómero A: un isómero atribuido a la configuración estérica del
grupo ciclopropilo unido al átomo de carbono del anillo de
pirrolidina) como un sólido incoloro. Se eluyó entonces la columna
con hexano:acetato de etilo = 1:1, para obtener 670,9 mg (20,9%) de
1-bencil-3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)pirrolidin-2-ona
(isómero B: un isómero atribuido a la configuración estérica del
grupo ciclopropilo unido al átomo de carbono del anillo de
pirrolidina) como un sólido incoloro.
Isómero A:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,85-1,00 (2H, m), 1,10-1,25 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,65-1,75 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J=16,1, 6,4Hz), 2,35-2,45 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J=16,1, 8,8Hz), 3,08 (1H, dd, J=9,8, 5,9Hz), 3,43 (1H, t, J=8,8Hz), 4,45 (1H, d, J=14,7Hz), 4,46 (1H, d, J=14,7Hz) y 7,20-7,40 (5H, m).
Isómero B:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,90-1,00 (1H, m), 1,00-1,10 (1H, m), 1,15-1,25 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 2,33 (1H, dd, J=16,1, 7,3Hz), 2,35-2,45 (1H, m), 2,68 (1H, dd, J=16,1, 8,3Hz), 2,99 (1H, dd, J=9,3, 5,9Hz), 3,20 (1H, dd, J=9,3, 7,8Hz), 4,39 (1H, d, J=14,7Hz), 4,48 (1H, d, J=14,7Hz) y 7,20-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia
I
A 40 ml de una solución en tolueno de 1,990 g
(6,31 mmol) de
1-bencil-3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)pirrolidin-2-ona
(isómero A), se añadieron 1,378 g (3,41 mmol) de un reactivo de
Lawson y se agitó la mezcla a una temperatura de 50 a 60ºC durante
1,5 horas. Tras completarse la reacción, se sometió la mezcla de
reacción a cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 7:3), para obtener 1,707 g (81,6%) del
compuesto del título (isómero A) como un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,80-0,90 (1H, m), 0,90-1,00 (1H, m), 1,10-1,20 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,65-1,75 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,90 (1H, dd, J=17,6, 5,4Hz), 3,12 (1H, dd, J=17,6, 8,3Hz), 3,41 (1H, dd, J=11,2, 5,4Hz), 3,75 (1H, dd, J=11,2, 7,8Hz), 4,97 (1H, d, J=14,2Hz), 5,01 (1H, d, J=14,2Hz), 7,30-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia
J
A 50 ml de una solución etanólica de 1,70 g (5,13
mmol) de
1-bencil-3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)pirrolidina-2-tiona
(isómero A), se añadieron 14 ml de níquel Raney, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se eliminó
cualquier materia insoluble por filtración y se evaporó el solvente
a presión reducida. Se añadió cloroformo al residuo y se lavó la
mezcla con amoníaco acuoso al 10%. Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a presión
reducida, para obtener 1,479 g (95,7%) del compuesto del título
(isómero A) como una substancia oleosa de color amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,85-0,95 (2H, m), 1,20-1,30 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,50-1,65 (2H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,40 (1H, dd, J=8,8, 5,9Hz), 2,51 (1H, c, J=7,8Hz), 2,62 (1H, dt, J=8,8, 5,4Hz), 2,72 (1H, t, J=8,7Hz), 3,59 (1H, d, J=12,7Hz), 3,62 (1H, d, J=12,7Hz) y 7,20-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia
K
A 30 ml de una solución en diclorometano de 1,466
g (4,86 mmol) de
1-bencil-3-(cis-2-t-butoxicarbo-nilciclopropil)pirrolidina
(isómero A), se añadieron 1,39 ml (9,72 mmol) de cloroformiato de
bencilo a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a la misma
temperatura durante 15,5 horas, seguido de reflujo térmico durante
1 hora. Se volvieron a añadir a la mezcla de reacción 0,70 ml (4,86
mmol) de cloroformiato de bencilo, seguido de reflujo térmico
durante 1,5 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se
purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 7:3), para obtener 1,261 g (75,1%) del
compuesto del título en forma de substancia oleosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,90-1,00 (2H, m), 1,05-1,15 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,80-1,95 (1H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 5,14 (2H, s) y 7,25-7,40 (5H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
L
A 10 ml de una solución en diclorometano de 1,252
g (3,62 mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)pirrolidina,
se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético enfriando con hielo y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras
completarse la reacción, se eliminó el solvente por evaporación a
presión reducida. Se añadió tolueno al residuo, seguido de
evaporación para obtener un ácido carboxílico bruto.
A 30 ml de una solución en
2-metil-2-propanol
del ácido carboxílico bruto resultante, se añadieron 0,781 ml (3,62
mmol) de azida del ácido difenilfosfórico y 0,758 ml (5,43 mmol) de
trietilamina y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1
hora y se calentó después a reflujo durante 31 horas. Tras
completarse la reacción, se evaporó el solvente a presión reducida y
se añadió acetato de etilo al residuo. Se lavó la mezcla
sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico al 5%, una
solución acuosa saturada de carbonato de sodio y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel
de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3), para obtener 6,67 g
(64,1%) de
3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)-3-oxopropionato
de etilo como una substancia oleosa amarilla y 575,2 mg (44,0%) de
1-benciloxicarbonil-3-(cis-2-t-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
(isómero A) como una substancia oleosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,20-0,30 (1H, m), 0,75-0,95 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,70-1,90 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,50-3,65 (2H, m), 4,50-4,65 (1H, s amplio), 5,13 (2H, s) y 7,30-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia
M
A 15 ml de una solución etanólica de 547,3 mg
(1,52 mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-(cis-2-t-butoxicar-bonilaminociclopropil)pirrolidina
(isómero A), se añadieron 550 mg de paladio al 5% sobre carbono,
seguido de agitación en una corriente de hidrógeno (4 kg/cm^{2})
durante 1,5 horas. Se eliminó el catalizador por filtración y se
eliminó el solvente por evaporación a presión reducida, para
obtener 343,6 mg (cuantitativo) del compuesto del título como una
substancia oleosa marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,20-0,30 (1H, m), 0,75-0,95 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,55-1,75 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,00-3,15 (2H, m) y 4,70-4,80 (1H, s amplio).
Ejemplo de referencia
N
A 30 ml de una solución en tolueno de 1,534 g
(4,86 mmol) de
1-bencil-3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)pirrolidin-2-ona
(isómero B), se añadieron 1,062 g (2,62 mmol) de un reactivo de
Lawson, seguido de agitación a 50 a 60ºC durante 1,5 horas. Tras
completarse la reacción, se sometió la mezcla de reacción a
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo
= 7:3), para obtener 1,198 g (74,3%) del compuesto del título como
un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,90-1,00 (1H, m), 1,00-1,10 (1H, m), 1,10-1,20 (1H, m), 1,35 (9H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J=18,1, 6,3Hz), 3,25-3,35 (2H, m), 3,52 (1H, dd, J=11,2, 6,8Hz), 4,92 (1H, d, J=14,2Hz), 5,01 (1H, d, J=14,2Hz), 7,25-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia
O
A 50 ml de una solución etanólica de 1,19 g (3,59
mmol) de
1-bencil-3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)pirrolidina-2-tiona
(isómero B), se añadieron 10 ml de níquel Raney, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró la
materia insoluble y se evaporó el solvente a presión reducida. Se
añadió cloroformo al residuo y se lavó la mezcla con amoníaco
acuoso al 10%. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener
929,0 mg (85,8%) del compuesto del título como una substancia
oleosa de color amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,85-0,95 (2H, m), 1,15-1,30 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,55-1,70 (2H, m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,50-2,75 (3H, m), 3,56 (1H, d, J=12,7Hz), 3,60 (1H, d, J=12,7Hz) y 7,20-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia
P
A 15 ml de una solución en diclorometano de 922,6
mg (3,06 mmol) de
1-bencil-3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)pirrolidina
(isómero B), se añadieron 0,874 ml (6,12 mmol) de cloroformiato de
bencilo a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma
temperatura durante la noche. Se volvieron a añadir a la mezcla de
reacción 0,502 ml (3,52 mmol) de cloroformiato de bencilo, seguido
de agitación durante 2 días. Se evaporó el solvente a presión
reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna de
gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3), para obtener 685,5
mg (64,8%) del compuesto del título como una substancia oleosa
incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,90-1,15 (3H, m), 1,43, 1,46 (9H, s cada uno), 1,60-1,80 (2H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 5,10-5,20 (2H, m) y 7,25-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia
Q
A 3 ml de una solución en diclorometano de 685,5
mg (1,98 mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-(cis-2-t-butoxicarbonilciclopropil)pirrolidina
(isómero B), se añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético enfriando
con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5
horas. Tras completarse la reacción, se evaporó el solvente a
presión reducida y se añadió tolueno al residuo, seguido de
evaporación para obtener un ácido carboxílico bruto.
A 20 ml de una solución en
2-metil-2-propanol
del ácido carboxílico bruto resultante, se añadieron 0,411 ml (1,98
mmol) de azida del ácido difenilfosfórico y 0,399 ml (2,97 mmol) de
trietilamina y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
1,5 horas y se calentó luego a reflujo durante 16 horas. Tras
completarse la reacción, se eliminó el solvente por evaporación a
presión reducida y se añadió acetato de etilo al residuo. Se lavó la
mezcla sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico al
5%, una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a
presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3), para
obtener 345,2 mg (48,3%) del compuesto del título como una
substancia oleosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,20-0,35 (1H, m), 0,75-0,85 (1H, m), 0,90-1,00 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,70-1,85 (2H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,50-4,65 (1H, s amplio), 5,05-5,20 (2H, m) y 7,25-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia
R
A 10 ml de una solución etanólica de 340,4 mg
(0,94 mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-(cis-2-t-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina,
se añadieron 350 mg de paladio al 5% sobre carbono y se agitó la
mezcla en una corriente de hidrógeno (3,5 kg/cm^{2}) durante 1,5
horas. Se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el
solvente a presión reducida, para obtener 213,0 mg (99,7%) del
compuesto del título como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,20-0,30 (1H, m), 0,75-1,00 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-1,80 (2H, m), 1,90-2,05 (1H, m), 2,60-2,80 (2H, m), 2,80-3,20 (3H, m) y 4,65-4,80 (1H, m).
Ejemplo de referencia
S
A 120 ml de una solución en tetrahidrofurano
anhidro de 11,38 g (79,0 mmol) de ácido
(-)-(1S,2R)-2-metoxicarbonilciclopropanocarboxílico,
se añadieron 1,93 g (15,80 mmol) de dimetilaminopiridina y 22,41 g
(102,67 mmol) de dicarbonato de
di-t-butilo a temperatura ambiente y
se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 18 horas. Tras
completarse la reacción, se evaporó el solvente a presión reducida
y se añadió acetato de etilo al residuo. Se lavó la mezcla
sucesivamente con ácido clorhídrico 0,5N, agua y una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio. Se seco la capa orgánica sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a presión
reducida, para obtener 15,81 g (cuantitativo) del compuesto del
título como una substancia oleosa marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 1,17 (1H, dt, J=8,3, 4,9Hz), 1,44 (9H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,95-2,05 (2H, m) y 3,69 (3H, s).
Ejemplo de referencia
T
A 150 ml de una solución metanólica de 15,81 g
(79,0 mmol) de
2-metoxicarbonilciclopropanocarboxilato de
(1S,2R)-t-butilo, se añadieron 50 ml
de una solución acuosa de 6,77 g (102,6 mmol) de hidróxido de
potasio enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante la noche. Tras completarse la reacción, se eliminó
el solvente por evaporación a presión reducida. Se añadió agua al
residuo, seguido de lavado con éter dietílico. Se ajustó la
solución acuosa a un pH de 2 a 3 con ácido clorhídrico concentrado y
se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a presión
reducida, para obtener 14,71 g (cuantitativo) del compuesto del
título como un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 1,25-1,35 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,60-1,65 (1H, m) y 2,00-2,10 (2H, m).
Ejemplo de referencia
U
A 170 ml de una solución en tetrahidrofurano
anhidro de 14,71 g (79,0 mmol) de ácido
(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropanocarboxílico,
se añadieron 16,49 g (90,6 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol enfriando con hielo y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se eliminó
el solvente por evaporación a presión reducida. A 60 ml de una
solución en tetrahidrofurano anhidro del residuo resultante, se
añadieron 150 ml de una solución en tetrahidrofurano anhidro de
197,5 mmol de monoetilmalonato de magnesio previamente preparado,
seguido de agitación durante 3 días. Tras completarse la reacción,
se evaporó el solvente a presión reducida. Se añadió acetato de
etilo al residuo y se lavó la mezcla sucesivamente con ácido
clorhídrico 0,5N, una solución acuosa saturada de hidrógeno
carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo
= 7:3), para obtener 18,53 g (91,8%) del compuesto del título como
una substancia oleosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 1,15-1,30 (4H, m), 1,42 (9H, s), 1,65-1,75 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 3,50-3,65 (2H, m) y 4,15-5,25 (2H, m).
Ejemplo de referencia
V
A 200 ml de una solución metanólica de 18,48 g
(72,1 mmol) de
3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]-3-oxopropionato
de etilo, se añadieron 1,36 g (36,1 mmol) de borohidruro de sodio a
-10ºC, seguido de agitación a esa temperatura durante 30 minutos.
Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se
extrajo la mezcla de reacción con cloroformo. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a
presión reducida, para obtener 18,62 g (cuantitativo) de un alcohol
bruto como una substancia oleosa incolora.
A 400 ml de una solución en diclorometano de
18,62 g (72,1 mol) del alcohol bruto, se añadieron 20,10 ml (144,2
mmol) de trietilamina y 7,25 ml (93,7 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo enfriando con hielo. Después de agitar la mezcla a
la misma temperatura durante 1,5 horas, se añadieron 23,72 ml (158,6
mmol) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se
evaporó el solvente a presión reducida y se añadió cloroformo al
residuo. Se lavó la mezcla sucesivamente con ácido clorhídrico
0,1N, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó
el solvente a presión reducida, para obtener 17,33 g (cuantitativo)
del compuesto del título como una substancia oleosa amarilla.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 1,27 (3H, t, J=7,3Hz), 1,25-1,35 (1H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,90-2,05 (2H, m), 4,10-4,25 (2H, m), 5,98 (1H, d, J=15,6Hz) y 6,91 (1H, ddd, J=15,6, 8,8, 1,5Hz).
Ejemplo de referencia
W
A 150 ml de una solución en nitrometano de 17,33
g (72,1 mmol) de
3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil)acrilato
de etilo, se añadieron 14,47 ml (115,4 mmol) de tetrametilguanidina
a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a 70ºC durante 3,5
horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se purificó el
residuo por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 85:15), para obtener 18,95 g (87,2%) del
compuesto del título como una substancia oleosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,95-1,15 (2H, m), 1,25-1,35 (4H, m), 1,46 y 1,48 (9H, s cada uno), 1,65-1,80 (1H, m), 2,40-2,70 (2H, m), 2,70-2,85 (1H, m), 4,10-4,20 (2H, m) y 4,45-4,55 y 4,60-4,75 (2H, m cada uno).
Ejemplo de referencia
X
A 600 ml de una solución metanólica de 18,99 g
(63,0 mmol) de
3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]-3-nitroetilpropionato
de etilo, se añadieron aproximadamente 5 g de paladio al 10% sobre
carbono, 7 g de paladio al 5% sobre carbono y 51,67 g (819 mmol) de
formiato de amonio a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a la
misma temperatura durante 4 horas. Tras completarse la reacción, se
evaporó el solvente a presión reducida. Se añadió agua al residuo,
seguido de extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica
sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a presión
reducida, para obtener 14,67 g (85,8%) como una amina bruta.
Se calentó una solución en tolueno (500 ml) de
14,67 g de la amina bruta resultante a una temperatura de 110 a
120ºC durante 1,5 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y
se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo:metanol = 98:2), para obtener 10,38 g de una
mezcla de
3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]pirrolidin-2-ona
y
3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]-1-hidroxipirrolidin-2-ona
y 2,08 g de
3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]-1-hidroxipirrolidin-2-ona
en forma de cristales incoloros.
A 100 ml de una solución de 1,85 g de la
3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]-1-hidroxipirrolidin-2-ona
en un solvente mixto 3:1 de metanol y agua, se añadieron 4,45 ml de
una solución de tricloruro de titanio a temperatura ambiente,
manteniendo la mezcla de reacción neutra por adición de una
solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, seguido de agitación a la
misma temperatura durante 1,5 horas. Tras completarse la reacción,
se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó el solvente a presión reducida, para obtener
1,53 g (88,4%) de
3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]pirrolidin-2-ona.
Del mismo modo, se obtuvieron 7,30 g de
3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]pirrolidin-2-ona
a partir de 9,49 g de la mezcla de
3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]pirrolidin-2-ona
y
3-](1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]-1-hidroxipirrolidin-2-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,95-1,10 (2H, m), 1,20-1,35 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,65-1,75 (1H, m), 2,05-2,60 (3H, m), 3,10-3,20, 3,20-3,30 (1H, m cada uno), 3,35-3,45, 3,55-3,65 (1H, m cada uno) y 5,90-6,10 (1H, m).
Ejemplo de referencia
Y
Se añadió gota a gota una solución (100 ml) de
8,816 g (39,1 mmol) de
3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]pirrolidin-2-ona
en un solvente mixto 3:2 de tetrahidrofurano y dimetilformamida a
20 ml de una suspensión de 1,72 g (43,0 mmol) de hidruro de sodio
en dimetilformamida enfriando con hielo y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadieron luego gota a
gota 40 ml de una solución en tetrahidrofurano de 6,76 ml (58,7
mmol) de cloruro de bencilo, seguido de agitación durante 3 horas.
Tras completarse la reacción, se añadió una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio, seguido de evaporación a presión
reducida. Se añadió agua al residuo y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y luego con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a
presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3), para
obtener 5,710 g (44,8%) de
1-bencil-3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]pirrolidin-2-ona
(isómero A^{1}) como un sólido incoloro. Se eluyó entonces la
columna con un solvente mixto 1:1 de hexano y acetato de etilo,
para obtener 3,959 g (31,1%) de
1-bencil-3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]pirrolidin-2-ona
(isómero B^{1}) como una substancia oleosa de color amarillo
claro.
\newpage
Isómero A^{1}:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,85-1,00 (2H, m), 1,10-1,20 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,65-1,75 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J=16,1, 6,3Hz), 2,35-2,45 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J=16,1, 8,8Hz), 3,08 (1H, dd, J=9,8, 5,9Hz), 3,43 (1H, dd, J=9,8, 7,8Hz), 4,45 (1H, d, J=14,7Hz), 4,46 (1H, d, J=14,7Hz) y 7,20-7,40 (5H, m).
Isómero B^{1}:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,90-1,00 (1H, m), 1,00-1,05 (1H, m), 1,10-1,25 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 2,33 (1H, dd, J=16,1, 7,3Hz), 2,35-2,50 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J=16,1, 8,3Hz), 2,99 (1H, dd, J=9,8, 6,3Hz), 3,21 (1H, dd, J=9,8, 7,8Hz), 4,40 (1H, d, J=14,7Hz), 4,48 (1H, d, J=14,7Hz) y 7,20-7,40 (5H, m).
[\alpha]_{D}^{22} +75,980 (c=1,045,
CHCl_{3}).
Ejemplo de referencia
Z
A 80 ml de una solución en tolueno de 3,999 g
(12,69 mmol) de
1-bencil-3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]pirrolidin-2-ona
(isómero B^{1}), se añadieron 2,769 g (6,85 mmol) de un reactivo
de Lawson y se agitó la mezcla a una temperatura de 50 a 60ºC
durante 1 hora y 40 minutos. Tras completarse la reacción, se
sometió la mezcla de reacción a cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), para obtener 4,044 g
(96,2%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,90-1,00 (1H, m), 1,00-1,10 (1H, m), 1,10-1,20 (1H, m), 1,35 (9H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J=17,6, 6,4Hz), 3,25-3,35 (2H, m), 3,52 (1H, dd, J=11,2, 7,8Hz), 4,92 (1H, d, J=14,2Hz), 5,01 (1H, d, J=14,2Hz) y 7,25-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia
AA
A 60 ml de una solución alcohólica de 4,040 g
(12,19 mmol) de
1-bencil-3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]pirrolidina-2-tiona
(isómero B^{1}), se añadieron 20 ml de níquel Raney, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se eliminó
cualquier materia insoluble por filtración y se evaporó el solvente
a presión reducida. Se añadió cloroformo al residuo y se lavó la
mezcla con amoníaco acuoso al 10%. Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente a presión
reducida, para obtener 2,988 g (81,3%) del compuesto del título en
forma de una substancia oleosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,85-1,00 (2H, m), 1,15-1,30 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,55-1,70 (2H, m), 2,00-2,25 (2H, m), 2,30 (1H, dd, J=9,3, 5,9Hz), 2,50-2,65 (3H, m), 3,56 (1H, d, J=12,7Hz), 3,60 (1H, d, J=12,7Hz) y 7,20-7,35 (5H, m).
Ejemplo de referencia
BB
A 50 ml de una solución en diclorometano de 2,984
g (9,90 mmol) de
1-bencil-3-[(1R,2S)-2-t-butoxicarbonilciclopropil]pirrolidina
(isómero B^{1}), se añadieron 2,83 ml (19,82 mmol) de
cloroformiato de bencilo a temperatura ambiente y se agitó la
mezcla a la misma temperatura durante 14 horas. Se volvieron a
añadir a la mezcla de reacción 1,98 ml (13,86 mmol) de
cloroformiato de bencilo, seguido de reflujo durante 2 horas. Se
evaporó el solvente a presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo
= 7:3), para obtener 2,188 g (64,0%) del compuesto del título como
una substancia oleosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,90-1,05 (2H, m), 1,05-1,15 (1H, m), 1,43 y 1,46 (9H, s cada uno), 1,60-1,80 (2H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 5,05-5,20 (2H, m) y 7,25-7,40 (5H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
CC
A una solución en diclorometano de 2,183 g (6,32
mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-[(1R,2S)-2-t-butoxi-carbonilciclopropilpirrolidina
(isómero B^{1}), se añadieron 8 ml de ácido trifluoroacético
enfriando con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. Después de completarse la reacción, se evaporó
el solvente a presión reducida. Se añadió tolueno al residuo y se
evaporó a presión reducida, para obtener un ácido carboxílico
bruto.
A 60 ml de una solución del ácido carboxílico
bruto resultante en
2-metil-2-propanol,
se añadieron 1,36 ml (6,32 mmol) de azida del ácido
difenilfosfórico y 1,32 ml (9,48 mmol) de trietilamina y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se calentó luego
a reflujo durante 35 horas. Tras completarse la reacción, se
evaporó el solvente a presión reducida. Se añadió acetato de etilo
al residuo y se lavó la mezcla sucesivamente con una solución
acuosa de ácido cítrico al 5%, una solución acuosa saturada de
carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo
resultante por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 7:3), para obtener 950,3 mg (41,7%) del
compuesto del título en forma de una substancia oleosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,20-0,35 (1H, m), 0,75-0,90 (1H, m), 0,90-1,00 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,70-1,85 (2H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,50-4,65 (1H, s amplio), 5,05-5,15 (2H, m) y 7,25-7,40 (5H, m).
[\alpha]_{D}^{23} +36,820 (c=1,950,
CHCl_{3}).
Ejemplo de referencia
DD
A 25 ml de una solución etanólica de 911,3 mg
(2,53 mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-[(1S,2S)-2-t-butoxicarbonilaminociclopropil]pirrolidina
(isómero B^{1}), se añadieron 900 mg de paladio al 5% sobre
carbono y se agitó la mezcla en una corriente de hidrógeno (4,5
kg/cm^{2}) durante 1,5 horas. Se añadieron a la mezcla de
reacción 100 mg de paladio al 5% sobre carbono, seguido de
agitación en una corriente de hidrógeno (4,0 kg/cm^{2}) durante 1
hora. Se eliminó el catalizador por filtración y se eliminó el
solvente por evaporación a presión reducida para obtener 572,2 mg
(cuantitativo) del compuesto del título como un sólido
incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
- 0,20-0,30 (1H, m), 0,80-1,00 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,65-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 4,75-4,95 (1H, m).
La actividad antimicrobiana del compuesto
preparado en el Ejemplo 3 es mostrada en la siguiente Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El compuesto según la presente invención exhibe
una excelente actividad y seguridad y es útil como agente
antimicrobiano.
Claims (26)
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I):
donde R^{1} y R^{2} representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar substituido con
uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente
en un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío de 1
a 6 átomos de carbono y un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de
carbono; n representa un número entero de 1 a 3; Q representa una
estructura parcial que tiene la
fórmula:
donde R^{3} representa un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono; un grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de
carbono; un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no
substituido o substituido por un átomo de halógeno; un grupo fenilo
que está sin substituir o substituido por 1 a 3 substituyentes
seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo
nitro y un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo
piridilo o pirimidilo sin substituir o substituido por un átomo de
halógeno; un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un grupo
alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; R^{4} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} y R^{4} pueden ser tomados conjuntamente con parte del
esqueleto madre al que se unen para formar una estructura cíclica de
4 a 6 miembros que puede contener un átomo de azufre como átomo
constituyente del anillo y/o que puede estar substituida con un
grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R^{5} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo
tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo
alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo de 1 a 6
átomos de carbono, en donde el grupo amino puede estar substituido
por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo
consistente en un grupo formilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo acilo de 2 a 5 átomos de carbono; X^{1}
representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, y A
representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial
representada por la fórmula
(II):
- donde X^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo halogenometilo, un grupo halogenometoxilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo amino puede estar substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo formilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo de 2 a 5 átomos de carbono, y X^{2} y R^{3} pueden ser tomados junto con parte del esqueleto madre al que se unen para formar una estructura cíclica de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como constituyente del anillo y/o que puede estar sustituida con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- e Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono en su resto alquilo;
y los dos substituyentes sobre el
anillo de
ciclopropano
están en una configuración
cis;
o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la
sal.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
Q en la fórmula (I) es una estructura parcial representada por la
fórmula:
donde R^{3}, R^{4}, R^{5},
X^{1}, X^{2} e Y son como se ha definido antes, o una sal o
hidrato del mismo o un hidrato de la
sal.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
donde Q en la fórmula (I) es un grupo
6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-ilo,
o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal.
4. Un compuesto de según la reivindicación 1 ó 2,
donde Q en la fórmula (I) es un grupo
8-amino-6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-ilo,
o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
donde Q en la fórmula (I) es un grupo
5-amino-3-carboxi-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxil-4-oxoquinolin-7-ilo,
una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
donde Q en la fórmula (I) es un grupo
5-amino-3-carboxi-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-7-ilo,
o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
donde Q en la fórmula (I) es un grupo
3-carboxi-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxil-4-oxoquinolin-7-ilo,
o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3,
4, 5, 6 ó 7, donde n en la fórmula (I) es 2, o una sal o hidrato del
mismo o un hidrato de la sal.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7 ó 8, donde R^{1} y R^{2} en la fórmula (I) son ambos
un átomo de hidrógeno, o una sal o hidrato del mismo o un hidrato
de la sal.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 8
ó 9, donde R^{3} en la fórmula (I) es un grupo
halogenociclopropilo, o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de
la sal.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 8
ó 9, donde R^{3} en la fórmula (I) es un grupo
1,2-cis-2-halogenociclopropilo,
o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 8,
9, 10 ó 11, donde R^{3} en la fórmula (I) es un substituyente
estereoquímicamente puro, o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la sal.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 8
ó 9, donde R^{3} en la fórmula (I) es un grupo
(1R,2S)-2-halogenociclopropilo, o
una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 8,
9, 10 ó 11, donde R^{3} en la fórmula (I) es un grupo
(1R,2S)-2-fluorociclopropilo, o una
sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 8,
9, 10, 11, 12, 13 ó 14, donde X^{1} en la fórmula (I) es un átomo
de halógeno, o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la
sal.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 8,
9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15, donde X^{1} es un átomo de flúor, o
una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16, donde el compuesto
de fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro, o una sal
o hidrato del mismo o un hidrato de la sal.
18. Ácido
5-amino-7-{3-[(1S,2S)-2-aminociclopropil]-1-pirrolidinil}-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
o una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal.
19. Un fármaco que contiene cualquiera de los
compuestos descritos en las reivindicaciones 1 a 18, sus hidratos,
sus sales y los hidratos de las sales como principio activo.
20. Un agente antimicrobiano que contiene
cualquiera de los compuestos descritos en las reivindicaciones 1 a
18, sus hidratos, sus sales y los hidratos de las sales como
principio activo.
21. Un compuesto representado por la fórmula
(VI):
donde R^{1} y R^{2} representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar substituido con
uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente
en un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío de 1
a 6 átomos de carbono y un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de
carbono; uno de R^{1} y R^{2} puede ser un grupo protector para
grupos amino; n representa un número entero de 1 a 3; Q' representa
un átomo de hidrógeno o un grupo protector para grupos amino, y los
dos substituyentes sobre el anillo de
ciclopropano
están en configuración
cis;
o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la
sal.
22. Un compuesto según la reivindicación 21,
donde el grupo protector para grupos amino es seleccionado entre el
grupo consistente en un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
aralquiloxicarbonilo, un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo
aralquilo y un grupo sililo substituido, o una sal o hidrato del
mismo o un hidrato de la sal.
23. Un compuesto según la reivindicación 21 ó 22,
donde el grupo protector para grupos amino es seleccionado entre el
grupo consistente en un grupo t-butoxicarbonilo, un
grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo
benciloxicarbonilo, un grupo
p-metoxilbenciloxicarbonilo, un grupo
p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo acetilo, un
grupo metoxilacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo
cloroacetilo, un grupo pivaloílo, un grupo formilo, un grupo
benzoílo, un grupo t-butilo, un grupo bencilo, un
grupo p-nitrobencilo, un grupo
p-metoxibencilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo
metoximetilo, un grupo t-butoximetilo, un grupo
tetrahidropiranilo, un grupo
2,2,2-tricloroetoximetilo, un grupo trimetilsililo,
un grupo isopropildimetilsililo, un grupo
t-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo y un
grupo t-butildifenilsililo, o una sal o hidrato del
mismo o un hidrato de la sal.
24. Un compuesto según la reivindicación 21, 22 ó
23, donde Q' y uno de R^{1} y R^{2} son grupos protectores
diferentes para grupos amino, o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la sal.
25. Un compuesto según la reivindicación 21, 22,
23 ó 24, donde el compuesto de fórmula (VI) es un compuesto
estereoquímicamente puro, o una sal o hidrato del mismo o un
hidrato de la sal.
26.
1-Benciloxicarbonil-3-[(1S,2S)-2-t-butoxicarbonilaminociclopropil]pirrolidina
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18293996 | 1996-07-12 | ||
JP18293996 | 1996-07-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2238723T3 true ES2238723T3 (es) | 2005-09-01 |
Family
ID=16127021
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES97930766T Expired - Lifetime ES2238723T3 (es) | 1996-07-12 | 1997-07-11 | Derivados de aminociclopropano cis-sustituidos. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6391889B2 (es) |
EP (1) | EP0919553B1 (es) |
JP (1) | JP4094061B2 (es) |
KR (1) | KR100488284B1 (es) |
CN (1) | CN1113064C (es) |
AT (1) | ATE289999T1 (es) |
AU (1) | AU3459797A (es) |
DE (1) | DE69732635T2 (es) |
DK (1) | DK0919553T3 (es) |
ES (1) | ES2238723T3 (es) |
PT (1) | PT919553E (es) |
WO (1) | WO1998002431A1 (es) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100768034B1 (ko) | 1999-03-17 | 2007-10-17 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 의약 조성물 |
JP2005232000A (ja) * | 2000-03-10 | 2005-09-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩 |
US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
DE60130359T2 (de) * | 2000-11-20 | 2008-06-26 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Deshalogenverbindungen |
US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
US6664267B1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-16 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
JP5255183B2 (ja) | 2003-09-04 | 2013-08-07 | ウォックハート リミテッド | ベンゾキノリジン−2−カルボン酸アルギニン塩四水和物 |
JP4691189B1 (ja) | 2009-11-25 | 2011-06-01 | 株式会社東芝 | 直接メタノール型燃料電池 |
CN105315188B (zh) * | 2014-06-03 | 2018-10-16 | 武汉药明康德新药开发有限公司 | 一种2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁基-3-)环丙基甲酸的制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
ATE75740T1 (de) | 1985-06-26 | 1992-05-15 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridoncarbonsaeurederivate. |
US4954507A (en) * | 1986-10-08 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents |
US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US5173484A (en) * | 1988-02-05 | 1992-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them |
US5580872A (en) * | 1990-05-02 | 1996-12-03 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
FR2676445B1 (fr) | 1991-05-16 | 1995-02-03 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
JPH07300472A (ja) | 1992-12-28 | 1995-11-14 | Korea Res Inst Chem Technol | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
TW420610B (en) | 1994-04-07 | 2001-02-01 | Pfizer | A pharmaceutical composition for treating a H. pylori infection or gastric or duodenal ulcers |
JPH0848629A (ja) | 1994-08-08 | 1996-02-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 |
JP3745433B2 (ja) | 1995-02-02 | 2006-02-15 | 第一製薬株式会社 | 複素環式化合物 |
JP3771620B2 (ja) | 1995-02-07 | 2006-04-26 | 第一製薬株式会社 | ヘテロ環式スピロ誘導体 |
-
1997
- 1997-07-11 JP JP50584098A patent/JP4094061B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-11 AU AU34597/97A patent/AU3459797A/en not_active Abandoned
- 1997-07-11 EP EP97930766A patent/EP0919553B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 AT AT97930766T patent/ATE289999T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 DK DK97930766T patent/DK0919553T3/da active
- 1997-07-11 PT PT97930766T patent/PT919553E/pt unknown
- 1997-07-11 KR KR10-1999-7000168A patent/KR100488284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 CN CN97197630A patent/CN1113064C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-11 ES ES97930766T patent/ES2238723T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 WO PCT/JP1997/002411 patent/WO1998002431A1/ja active IP Right Grant
- 1997-07-11 DE DE69732635T patent/DE69732635T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 US US09/214,433 patent/US6391889B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-19 US US09/907,909 patent/US6462040B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-28 US US10/107,339 patent/US6949662B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20020183523A1 (en) | 2002-12-05 |
US20020052502A1 (en) | 2002-05-02 |
US6949662B2 (en) | 2005-09-27 |
US6462040B1 (en) | 2002-10-08 |
ATE289999T1 (de) | 2005-03-15 |
CN1228776A (zh) | 1999-09-15 |
EP0919553A4 (en) | 2002-06-12 |
EP0919553B1 (en) | 2005-03-02 |
EP0919553A1 (en) | 1999-06-02 |
JP4094061B2 (ja) | 2008-06-04 |
US20020002182A1 (en) | 2002-01-03 |
PT919553E (pt) | 2005-05-31 |
DK0919553T3 (da) | 2005-06-06 |
KR20000023709A (ko) | 2000-04-25 |
DE69732635D1 (de) | 2005-04-07 |
DE69732635T2 (de) | 2005-12-29 |
AU3459797A (en) | 1998-02-09 |
KR100488284B1 (ko) | 2005-05-11 |
US6391889B2 (en) | 2002-05-21 |
CN1113064C (zh) | 2003-07-02 |
WO1998002431A1 (en) | 1998-01-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2315432T3 (es) | Derivados de acido piridonacarboxilico y su uso como agentes antibacterianos. | |
ES2208636T3 (es) | Derivados biciclicos de aminas. | |
ES2238723T3 (es) | Derivados de aminociclopropano cis-sustituidos. | |
ES2221040T3 (es) | Derivados de amina triciclicos. | |
ES2258780T3 (es) | Derivados de aminocicloalquilpirrolidina sustituidos. | |
ES2244248T3 (es) | Derivados de aminometilpirrolidina sustituidos por cicloalquilos. | |
EP1020459B1 (en) | Cis-disubstituted aminocycloalkyl-pyrrolidine derivatives | |
JP3833738B2 (ja) | 置換アミノメチルピロリジン誘導体 | |
ES2297885T3 (es) | Derivados de ciclobutilamina sustituidos. | |
JP2919910B2 (ja) | 光学活性キノロンカルボン酸誘導体 | |
WO2000053594A1 (fr) | Derives aminomethylpyrrolidine possedant des substituants aromatiques | |
ES2267150T3 (es) | Derivados de piridobenzoxazina. | |
KR20000010578A (ko) | 사이클로알킬아미노메틸피롤리딘 유도체_ | |
JP4926723B2 (ja) | フルオロアルキルピロリジン誘導体 | |
JPH1081682A (ja) | シス置換アミノシクロプロパン誘導体 | |
JPH11199561A (ja) | シス置換アミノシクロプロパン化合物 | |
MXPA99010715A (es) | Derivados de aminocicloalquilpirrolidina cis-disubstituidos |