WO1998002431A1 - cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES - Google Patents

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WO1998002431A1
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substituent
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Makoto Takemura
Youichi Kimura
Hisashi Takahashi
Yohhei Ishida
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to an antibacterial compound useful as a medicament, an animal drug, a marine drug, or an antibacterial preservative, and further relates to an antibacterial agent and an antibacterial preparation containing this compound.
  • bacteria that are less sensitive to quinoline synthetic antibacterial drugs are increasing in clinical settings. It is also a bacterium that is resistant to drugs other than quinolone synthetic antibacterials, such as, for example, Staphylococcus aureus (MRSA), which is insensitive to lactam antibiotics. Bacteria that became susceptible are increasing. Therefore, there is a need for more effective drugs in clinical settings.
  • MRSA Staphylococcus aureus
  • a cis-substituted aminopropane derivative represented by the following formula (I) and a salt thereof have a wide range of antibacterial properties.
  • the present invention has been completed. That is, the present invention relates to a compound represented by the following formula (I), a salt thereof, and a hydrate thereof.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group has, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • ⁇ represents an integer from 1 to 3
  • Q is a substructure represented by the following formula.
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon number 3 which may have a substituent.
  • aryl group optionally having substituent (s) aryl group optionally having substituent (s)
  • heteroaryl group optionally having substituent (s) alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and the R 4 and the above R 3 may be integrated so as to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus.
  • the ring formed here may contain a sulfur atom as a constituent atom of the ring, and the ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • R 5 is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, a halogenomethyl group, Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 carbon atom or 6 carbon atoms. It may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms,
  • X 1 represents a halogen atom or a hydrogen atom
  • A is a nitrogen atom or a formula (II)
  • X 2 represents a hydrogen atom, an amino group, a halogen atom, a cyano group, a halogenomethyl group, a halogenomethoxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Represents an alkynyl group having 2 to 6 or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • the amino group has, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. May be.
  • X 2 and the above R 3 may be integrated so as to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus, but the ring formed here is an oxygen atom, a nitrogen atom Alternatively, the ring may contain a sulfur atom as a constituent atom of the ring, and the ring may further have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. )
  • Y represents a hydrogen atom, a phenyl group, an acetomethyl group, a bivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbonyl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, a phthalidinyl group, or a 5-alkyl 1 2 —oxo 1, 3 —Dioxol-4 —ylmethyl group, 3-acetoxy 2 —oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or 1 to 3 carbon atoms Phenylalkyl composed of 6 alkylene groups and phenyl group O 98/02431
  • Q represents 3-carboxy-6-fluoro-11- [2— (S) -fluoro-11- (R) -cyclopropyl] -11,4-dihydro-8—methoxy-41-oxoquinoline N-1 7-yl group (the following formula): A compound as described above, a salt thereof, and a hydrate thereof;
  • n 2, the above compound, a salt thereof, and a hydrate thereof;
  • An antimicrobial agent containing the above compound, a hydrate thereof, a salt of the compound, or a hydrate of the salt as an active ingredient;
  • the present invention also relates to a compound represented by the following formula (VI), a salt thereof, and a hydrate thereof.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group has, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R ′ and R 2 may be a protecting group for an amino group.
  • n is an integer of 1 force, 3
  • Q ′ represents a protecting group for an amino group or a hydrogen atom.
  • the present invention further provides the amino group-protecting group, wherein the (substituted) alkoxycarbonyl group, the (substituted) aralkyloxycarbonyl group, the (substituted) acyl group, the (substituted) A) a compound represented by the above formula (VI), which is a group selected from the group consisting of alkyl groups, (substituted) aralkyl groups and substituted silyl groups, salts thereof, and hydrates thereof;
  • the protecting group of the amino group is a tertiary butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a paramethoxybenziloxycarbonyl group, or a paranitrobenzene.
  • Benzyloxycarbonyl group acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, octaacetyl group, bivaloyl group, formyl group, benzoyl group, tertiary butyl group, benzyl group, noranitrobenzyl group, parame Toxibenzyl group, triphenylmethyl group, methoxymethyl group, tertiary butoxymethyl group, tetrahydrobiranyl group, 2,2,2—trichloromethyl ethyne methyl group, trimethylsilyl group, isopropy Dimethylsilyl group, tertiary butyldimethylsilyl group, tribenzylsilyl group, tertiary butyl Is a protecting group selected from the group of radicals consisting of full Nirushiriru group, the compound represented by the formula (VI), its salts, and hydrates thereof; one of R 1 and R 2, and Q
  • the substituents R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and this alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom, a carbon atom having 1 carbon atom, an alkylthio group having 6 carbon atoms, It may have as a substituent one or more groups selected from the group consisting of alkyloxy groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group may be a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group.
  • the hydroxyl group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be linear or branched, and preferred examples include a hydroxyxetyl group and a hydroxypropyl group.
  • the alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms is preferably a methylthio group or an ethylthio group.
  • the alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms is preferably a methoxyl group or an ethoxyl group.
  • the substituent R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon atom having 3 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • Cyclic alkyl group, aryl group which may have a substituent Represents a heteroaryl group which may have a substituent, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an ethyl group is particularly preferable as the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms a vinyl group or a 1-isoprobenyl group is preferable.
  • the halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms a 2-fluoroethyl group is preferable.
  • the cyclic alkyl group a cyclopropyl group is particularly preferred, as a substituent of the cyclic alkyl group, a halogen atom is preferred, and as a halogen atom, a fluorine atom is particularly preferred.
  • aryl group which may have a substituent examples include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group and an amino group.
  • 2-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2.4-difluorophenyl and 2-fluoro-4-hydroxyphenyl are preferred.
  • the heteroaryl group is a substituent derived from an aromatic heterocyclic compound containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom, such as a pyridyl group or a pyrimidyl group. it can.
  • an alkyl group, a halogen atom and the like are preferable.
  • alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms a methoxyl group is preferable.
  • alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms a methylamino group is preferable.
  • a cycloalkyl group or a halogenocycloalkyl group is preferable. Among them, a cyclopropyl group or a 2-halogenopropyl group is preferred. A fluorine atom is preferred as the halogen atom.
  • the substituent R 4 represents a hydrogen atom or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or R 3 and R 4 are a part of the mother nucleus.
  • the ring thus formed may contain a sulfur atom as a constituent atom, and the ring is further substituted with an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms. You may.
  • the ring formed here may be of the size of a four-membered ring to a six-membered ring, and this ring may be saturated, partially saturated or unsaturated.
  • the alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms is preferably a methylthio group or an ethylthio group.
  • Examples of the condensed ring structure thus formed include the following.
  • X 1 is a halogen atom or a hydrogen atom.
  • a halogen atom a fluorine atom is preferable. Of these, a fluorine atom or a hydrogen atom is preferred as the substituent.
  • X 2 represents a hydrogen atom, an amino group, a halogen atom, a cyano group, a halogenomethyl group, a halogenomethoxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number of 2 Represents an alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, of which the amino group is a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group may be a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, and a isoprene group. It is a mouth pill group.
  • the alkenyl group may be a linear or branched one having 2 to 6 carbon atoms, but is preferably a vinyl group.
  • the alkynyl group may be linear or branched having 2 to 6 carbon atoms, and is preferably an ethynyl group.
  • halogen of the halogenomethyl group a fluorine atom is particularly preferred, and the number thereof may be 1 to 3.
  • the alkoxyl group may have 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxyl group.
  • halogen of the halogenomethoxyl group a fluorine atom is particularly preferred, and the number thereof may be 1 to 3.
  • This R 3 and X 2 are the of et, include some of the mother nucleus (i.e., to include the carbon atom to which the nitrogen atom and X 2 R 3 is attached is bonded) a cyclic structure (The size of the ring may be from 4 to 7 membered and may be saturated, partially saturated, or unsaturated.)
  • the ring may contain an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom as a constituent atom, and the ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. .
  • Examples of the condensed ring structure thus formed include the following.
  • the ring structure of yl is preferred.
  • the substituent R 5 is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, a halogenomethyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms of which an amino group is a formyl group, a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 6 carbon atoms, and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. It may have one or more groups selected from a group of groups as a replacement group.
  • the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group or an isopropyl group.
  • the alkenyl group may be a linear or branched one having 2 to 6 carbon atoms, and is preferably a vinyl group.
  • the alkynyl group may be a straight-chain or branched-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, but is preferably an ethynyl group.
  • As the halogen of the halogenomethyl group a fluorine atom is particularly preferred, and the number thereof may be 1 to 3.
  • the alkoxyl group may have 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxyl group.
  • the acetyl group having 2 to 5 carbon atoms which may be substituted with the amino group is preferably an acetyl group, a propanoyl group or a butanoyl group.
  • substituent X 2 or R 5 is an amino group, a hydroxyl group, or a thiol group
  • these may be protected by a commonly used protecting group.
  • protecting groups include (substituted) alkoxycarbonyl groups, (substituted) aralkyloxycarbonyl groups, (substituted) acyl groups, (substituted) alkyl groups , (Substituted) aralkyl groups, alkyl groups or aralkyl groups (which may be the same or different) and are substituted silyl groups [In the present specification, “(substituted) J is "It may have a substituent.” ].
  • alkoxycarbonyl groups such as tertiary butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, (Substituted) aralkyloxycarbonyl groups such as paranitroben ziroxycarbonyl group; (Substituted) acyl groups such as cetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, bivaloyl group, formyl group, benzoyl group; tertiary butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, and parameter (Substituted) alkyl groups such as xylbenzyl group, triphenylmethyl group, phenyl group, or (substituted) aralkyl groups: methoxymethyl group, tertiary butoxymethyl group,
  • Y is a hydrogen atom, a phenyl group, an acetomethyl group, a bivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbonyl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, a phthalidinyl group, a 5-alkyl _ 2 -oxo 1, 3 -dioxol-4 1 -methyl group, 3 -acetoxy 2 -oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or 1 carbon atom
  • 6 represents a phenylalkyl group composed of an alkylene group and a phenyl group.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or a tertiary butyl group.
  • the alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms is preferably a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group.
  • the phenylalkyl group composed of an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a phenyl group is preferably a benzyl group or a phenyl group.
  • R 5 is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, or X is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenomethoxyl group, or a hydrogen atom.
  • R 5 is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a methyl group
  • X 2 is a methyl group, a methoxyl group, a difluoroxyl group, or a hydrogen group. This is the case for atoms.
  • X ' is arbitrarily favored are those which are full Tsu atom.
  • substituents X 1 and X 2 are each a halogen atom, X 1 is particularly preferably a fluorine atom, and X 2 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • a feature of the compound of the present invention is that the compound represented by the formula:
  • the bonding mode between the amino group portion and the nitrogen-containing saturated heterocyclic substituent portion is such that the two forms of cis or trans have a force ⁇
  • the cis configuration shown is preferred.
  • n 2 or 3
  • the present invention includes any of these.
  • a substituent may be further present in the cyclopropyl group portion.
  • it is a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, or the like.
  • the halogenocyclopropyl group of R 3 will be described.
  • the halogen atom to be substituted include a fluorine atom and a chlorine atom, and a fluorine atom is particularly preferable.
  • the steric environment at this moiety is particularly preferred with respect to the cyclopropane ring, where the halogen atom and the pyridonecarboxylic acid moiety are in a cis configuration.
  • the compound of the formula (I), which is the compound of the present invention has a structure in which a diastereomer exists, it is preferable to administer the compound of a single diastereomer when administering the compound of the present invention to a human animal.
  • New This “consisting of a single diastereomer” is when it contains no other diastereomers. It is understood that not only the case of chemical purity is included. In other words, it is interpreted that other diastereomers may be included as long as they have no effect on physical constants and physiological activities.
  • stereochemically single means that when a compound or the like contains an asymmetric carbon atom, when there are two or more species that are in an isomer relationship, only one of them is used Means something. In this case as well, this “unity” is considered in the same way as above.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention may be in a free form, but may be in the form of an acid addition salt or a salt of a carboxyl group.
  • the acid addition salt include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, and phosphate, or acetate, methanesulfone, and the like.
  • Organic acid salts such as acid salt, benzenesulfonate, toluenesulfonate, citrate, maleate, fumarate, and lactate.
  • salt of the carboxyl group examples include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, ammonium salt, and the like.
  • alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, ammonium salt, and the like.
  • triethylamine salt N-methylglucamine salt, tris (hydroxylmethyl) aminomethan salt, etc. may be any of inorganic salts and organic salts.
  • the free form, acid addition salt and carboxyl group salt of these pyridonecarboxylic acid derivatives may exist as hydrates.
  • quinolone derivatives in which the carboxylic acid moiety is an ester are useful as synthetic intermediates and prodrugs.
  • alkyl esters, benzyl esters, alkoxyalkyl esters, phenylalkyl esters, and phenyl esters are useful as synthetic intermediates.
  • the ester used as a prodrug is an ester which is easily cleaved in a living body to form a free form of a carboxylic acid.
  • Examples of the ester include acetomethyl ester and vivaloyl ester.
  • Oxoalkyl esters such as dandanyl ester and phthalidinyl ester, 5-alkyl-12-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl ester and 3-acetoxy-21-oxobutyl ester I can do it.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by various methods. Preferred examples thereof include, for example, a compound represented by the formula (1 ⁇ I)
  • X 3 represents, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an arylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an aryl group such as a benzenesulfonyl group or a toluenesulfonyl group.
  • R 6 and R 7 are each a fluorine atom or a lower alkylcarbonyloxy group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 and A are as defined in the formula (I). ]
  • R ′ and R 2 are as defined in the formula (I) except that R 1 may be a protecting group R x for a nitrogen atom.
  • the protecting group R x may be any protecting group commonly used in this field, and examples of these protecting groups include, for example, a tertiary butoxycarbonyl group and a 2.2,2-tritriol group.
  • Alkoxycarbonyl groups such as chloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl groups such as paranittobenzyloxycarbonyl group, acetyl group , Methoxyacetyl, trifluoroacetyl, octaacetyl, bivaloyl, formyl, benzoyl, and other acyl groups, tertiary butyl, benzyl, parabenzyl, paramethoxybenzyl Groups, alkyl groups such as triphenylmethyl group or aralkyl groups, methoxymethyl group, tertiary butoxymethyl group, tetra Ethers such as hydrobiranyl group, 2.2, 2-triethoxymethyl group, trimethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, tertiary butyldimethylsilyl group, tribenzy
  • the substitution reaction between the compound of the formula (III) and the compound of the formula (V) can be carried out with or without a solvent.
  • the solvent may be any that is inert under the reaction conditions. Suitable solvents include, for example, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetonitrile, ethanol, and cross-linked porcine. Dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, water, and 3-methoxybutanol. Alternatively, these solvents may be used as a mixture.
  • the reaction temperature can be generally carried out in a temperature range from room temperature to 200 ° C., preferably in a range from 25 to 150 ° C.
  • the reaction time is from 30 minutes to 48 hours, and is usually completed in about 30 minutes to 2 hours.
  • the reaction may be an acid acceptor, such as an inorganic or organic base, for example, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate, or bicarbonate, or triethylamine, pyridine, 1. 8-It is advantageous to carry out the reaction in the presence of an organic basic compound such as diazabicyclo undene.
  • an acid acceptor such as an inorganic or organic base, for example, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate, or bicarbonate, or triethylamine, pyridine, 1. 8-It is advantageous to carry out the reaction in the presence of an organic basic compound such as diazabicyclo undene.
  • the compound of the formula (V) can be produced by various methods, and as a preferred example, can be synthesized by the method shown in Reference Example, but is not limited thereto.
  • the compound of formula (V) is most commonly prepared by removing the protecting group from compound (VI) having the structure shown below, wherein the nitrogen atom of the compound is protected by a protecting group Q ' .
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group has, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 may be a protecting group for an amino group.
  • n is an integer of 1 force, 3
  • Q ′ is a protecting group for an amino group.
  • Protecting groups for amino groups include (substituted) alkoxycarbonyl groups and (substituted) Cyloxycarbonyl groups, (substituted) acyl groups, (substituted) alkyl groups,
  • (Substituted) It may be selected from the group consisting of aralkyl groups and substituted silyl groups (substituted by an alkyl group or an aralkyl group, which may be the same or different).
  • the compound represented by the formula (VI) may exist as a salt, a hydrate, or a hydrate of a salt.
  • acid addition salts include inorganic acid salts and organic acid salts. Specific examples of these include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, and phosphate, or methanesulfonate and benzenesulfonate. And organic acid salts such as toluenesulfonate (sulfonates), acetate, citrate, maleate, fumarate, and lactate (carboxylates).
  • R 1 or R 2 and Q ′ are both amino-protecting groups, they may be the same or different, but are each cleaved by different reaction conditions. Is more convenient for producing the compound (I).
  • the amino-protecting group R 1 or R 2 and Q ′ include the following. That is, (substituted) alkoxycarbonyl groups, (substituted) aralkyloxycarbonyl groups, (substituted) acyl groups, (substituted) alkyl groups, (substituted) aralkyl groups, and substituted silyl groups. is there.
  • tertiary butoxycarbonyl group 2,2,2 (Substituted) alkoxycarbonyl groups such as xoxycarbonyl group; (substituted) aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, and paranitrobenzyloxycarbonyl group; acetyl group (Substituted) acyl groups such as methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, chloroacetyl group, bivaloyl group, formyl group, benzoyl group; tertiary butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group (Substituted) alkyl groups such as triphenylmethyl group, and (substituted) aralkyl groups; methoxymethyl group, tertiary butoxymethyl group, tetrahydroxy
  • the cis-12-fluorocyclopropylamine consisting of a single isomer which is preferred for the synthesis of the compound of the formula (I) consisting of a single isomer, is disclosed in, for example, It can be synthesized by the method described in No. 75.
  • the synthesis of the compound of the formula (I) consisting of a single isomer from the optically active cis-12-fluorocyclopropylamine derivative obtained as described above is described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-23131. It can be implemented by the method described in Item 47.5.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has a strong antibacterial action, it can be used as a medicament for humans, animals and fish, or as a preservative for agricultural chemicals and foods.
  • the dosage is from 50 mg to lg per adult, preferably from 100 mg to 300 mg per day, and for animals. All doses will vary depending on the purpose of the treatment (treatment or prevention), the type and size of the animal to be treated, the type and extent of the infected pathogen, but the daily dose is generally the weight of the animal. It ranges from lmg to 200mgs / kg, preferably from 5mg to 100mg.
  • This daily dose can be administered once a day or in 2 to 4 divided doses. Another day The amounts may exceed the above amounts if necessary.
  • the compounds of the present invention are active against a wide range of microorganisms that cause various infectious diseases and can treat, prevent or reduce the diseases caused by these pathogens.
  • the compounds of the present invention are effective as bacteria or bacteria-like microorganisms in the genus Pseudomonas spp. Tropobacter, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Influenzae, Acinetobacter, Campylobacter, Trachomachemia .
  • Diseases caused by these pathogens include folliculitis, cough, swelling, erysipelas, cellulitis, lymphatic tract (node) inflammation, gout, subcutaneous abscess, sweat glanditis, acne conglomerate, Infectious nodules, perianal abscess, mastitis, superficial secondary infections such as trauma, burns, surgical wounds, pharyngolaryngitis, acute bronchitis, tonsillitis, chronic bronchitis, bronchiectasis, diffuse pan Bronchiolitis, secondary infection of chronic respiratory disease, pneumonia, pyelonephritis, cystitis, prostatitis, epididymitis, gonococcal urethritis, nongonococcal urethritis, cholecystitis, cholangitis, bacillary dysentery, Enteritis, uterine adnexitis, intrauterine infection, Bartholin's adenitis, blepha
  • coli in dogs Septicemia, salmonella Examples include infectious disease, hemorrhagic sepsis, pyometra, cystitis, etc., and in cats, exudative pleurisy, cystitis, chronic rhinitis, hemophilus infection, kitten diarrhea, and mycoplasma infection.
  • the antibacterial preparation comprising the compound of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations which are usually used.
  • Examples of the dosage form of the antibacterial preparation containing the compound of the present invention as a main component include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. Can be mentioned as an oral preparation.
  • Injectables may use stabilizers, preservatives, and dissolution aids in the formulation.After containing a solution that may contain these adjuvants in a container, freeze-dry and solidify the solution.
  • the preparation may be a preparation prepared at the time of use. One dose may be stored in a container, or multiple doses may be stored in the same container.
  • Examples of the external preparation include solutions, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, mouth lotions, sprays and the like.
  • Solid preparations contain the active compounds and pharmaceutically acceptable additives, e.g. fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution enhancers, wetting agents Liquids, lubricants, etc. can be selected and mixed as necessary to form a liquid formulation.
  • Liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions, etc. May contain turbidity agents, emulsifiers, etc.
  • the method of administering the compound of the present invention to an animal may be the method of orally administering it directly or by mixing it in a feed, or after making it into a solution, or directly adding it to drinking water or feed orally.
  • a method of administration, a method of administration by injection, and the like can be exemplified.
  • Formulations for administering the compound of the present invention to animals include powders, fine granules, soluble powders, syrups, solutions, and injections, as appropriate, using techniques commonly used in this field. can do.
  • the method of measuring the antimicrobial activity of the target compound was determined according to the standard method specified by the Japanese Society of Chemotherapy, and the results were shown in MIC (g / m 1).
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue obtained was mixed with chloroform.
  • the mixture was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and a saturated saline solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • concentrated hydrochloric acid (1 O ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. did .
  • Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • the aqueous layer was neutralized with aqueous 5 N and 1 N sodium hydroxide and extracted with chloroform.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue obtained was added with chloroform.
  • the mixture was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and a saturated saline solution. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, concentrated hydrochloric acid (10 ml) was added to the residue under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The aqueous layer was neutralized with aqueous 5 N and 1 N sodium hydroxide and extracted with chloroform.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 10 or higher with a 5N aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with chloroform.
  • the mixture was neutralized with concentrated hydrochloric acid and 1N hydrochloric acid and extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue obtained was added with chloroform.
  • the mixture was washed with a 10% aqueous solution of citric acid and a saturated saline solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the aqueous layer was neutralized with concentrated hydrochloric acid and 1N hydrochloric acid, and then extracted with black form. Further, the first aqueous layer was adjusted to a pH of 10 or more with a 5N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with a black form, and then the aqueous layer was concentrated with concentrated hydrochloric acid.
  • Hydroxic acid was added to a methanol solution (100 ml) of tertiary butyl cis 2 -methoxycarbonylcyclopropanecarboxylate (9.49 g. 4.7.4 mmol) under ice cooling.
  • An aqueous solution (40 m 1) of (4.06 g, 61.5 mm o 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • water was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the residue was washed with getyl ether.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 2-3 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Cis-2 Tetiary butoxycarbonylcyclopropanecarboxylic acid (7.56 g, 40.6 mm 01) in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml) was added under ice-cooling 1, 1—carbonyldiimidazole (7.57 g, 46.7 mm 0 1) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the anhydrous tetrahydrofuran solution (50 ml) of the residue obtained was mixed with anhydrous magnesium monoethyl ester malonate (101.5 mmo1) in anhydrous tetrahydrofuran.
  • a toluene solution (500 ml) of the obtained crude amine (14.67 g) was heated at 110-120 for 1 hour and 30 minutes.
  • Pr. Mi rabi I is, IFO-3849 0.05
  • Str. Faecal is, ATCC- 19433 0.025
  • the compounds of the present invention exhibit excellent activity and safety and are useful as antibacterial agents.

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Description

明 細 書
シス置換ア ミ ノ シク 口プロパン誘導体
技術分野
本発明は、 医薬、 動物薬、 水産用薬、 または抗菌性の保存剤と して有用な 抗菌性化合物に関し、 さ らにこの化合物を含有する抗菌剤、 抗菌性製剤に関 する。 背景技術
キノ ロ ン系合成抗菌薬は、 ノ ルフロキサシンの発見以来、 抗菌活性や体内 動態が改善され、 ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤と して多 く の化合物 が臨床の場に共されている。
近年、 臨床の場ではキノ 口 ン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が增加しつ つある。 また、 例えば —ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブ ドウ球菌 ( M R S A ) の如く 、 キノ ロ ン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であって さ らにキノ ロン系合成抗菌剤に低感受性となった菌が增加している。 したが つて、 臨床の場では有効性がさ らに高い薬剤が望まれていた。
また、 非ステロイ ド性の抗炎症剤との服用で痙搫が绣発される副作用や、 あるいは光毒性といつた副作用等が明らかとなつており、 より安全性の高い キノ 口ン系合成抗菌剤の開発も求められている。
発明の開示
かかる事情に鑑み、 本願発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供 すべく鋭意研究した結果、 次に述べる式 （ I ) で表わされるシス置換アミ ノ シク口プロパン誘導体およびその塩が幅広い抗菌力を有し、 特にグラム陽性 菌、 と りわけ M R S Aを含むキノ 口ン耐性菌に対して強力な抗菌活性を示す とと もに、 良好な体内動態、 安全性をも兼ね備えていることを見出し本発明 を完成した。 すなわち本発明は、 次の式 （ I ) で表わされる化合物、 その塩、 およびそ れらの水和物に関するものである。
Figure imgf000004_0001
ί式中、 R 1 および R 2 は、 各々独立に、 水素原子、 または炭素数 1から 6 のァルキル基を表すが、
このアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキルチ ォ基および炭素数 1から 6のアルキルォキシ基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有していてもよく、
ηは、 1から 3の整数を表わし、
Qは、 次の式で表される部分構造である。
Figure imgf000004_0002
[式中、 R 3 は、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 3から 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置 換基を有していてもよいへテロアリ一ル基、 炭素数 1から 6のアルコキシル 基、 または炭素数 1から 6のアルキルアミ ノ基を表わし、
R 4 は、 水素原子、 または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすが、 この R 4 と上記の R 3 とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成するよう に一体化してもよく、 ここで形成される環は、 硫黄原子を環の構成原子とし て含んでもよく、 さらにこの環は、 炭素数 1から 6のアルキル基を置換基と して有していてもよい。
R 5 は、 水素原子、 アミ ノ基、 水酸基、 チオール基、 ハロゲノメチル基、 炭 素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6 のアルキニル基、 または炭素数 1 力、ら 6のアルコキシル基を表すが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基 と して有していてもよ く 、
X 1 は、 ハロゲン原子、 または水素原子を表わし、
Aは、 窒素原子、 または式 （ I I )
X 2 Π
(式中、 X 2 は、 水素原子、 アミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノ メチル基、 ハロゲノ メ トキシル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2 から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 か ら 6のアルコキシル基を表すが、
このうちのァミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基 と して有していてもよい。
さ らにこの X 2 と上記の R 3 とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成す るように一体化してもよいが、 ここで形成される環は、 酸素原子、 窒素原子 あるいは硫黄原子を環の構成原子と して含んでもよ く、 さ らにこの環は、 炭 素数 1 から 6のアルキル基を置換基と して有していてもよい。 ）
で表わされる部分構造を表わす。
Yは、 水素原子、 フェニル基、 ァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメチ ル基、 ェ トキシカルボニル基、 コ リ ン基、 ジメチルァミ ノェチル基、 5 —ィ ンダニル基、 フタ リ ジニル基、 5 —アルキル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキ ソールー 4 —ィルメチル基、 3—ァセ トキシー 2 —ォキソブチル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、 または炭素 数 1 から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキル O 98/02431
基を表す。 ]
そ して、 シクロプロパン環上に存在する次の 2個の置換基、
Figure imgf000006_0001
および
Figure imgf000006_0002
とはシス配置である。 }
そ して本発明はさ らに、 式 （ I ) において、 0が、 式
Figure imgf000006_0003
(上記式中、 R3 、 R4 、 R5 、 A、 X 1 、 X 2 および Yは先に定義したも のと同じである。 ）
で表わされる構造を有する化合物である上記の化合物、 その塩、 およびそれ らの水和物 ；
式 （ I ) において Q力 6—カルボキシー 9一フルオロー 2 , 3—ジヒ ドロ 一 3— （S) —メチルー 7 -ォキソ一 7 H— ピリ ド [ 1 , 2 , 3 - d e ] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサジン— 1 0 —ィル基 （次式） ：
Figure imgf000006_0004
である上記の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物 ；
式 （ I ) において Q力く、 8—ァミ ノ一 6—カルボキシー 9 一フルォロ一 2 3 —ジヒ ドロー 3— ( S ) ーメチルー 7 —ォキソ一 7 H— ピリ ド [ 1， 2， 3 - d e ] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサジン一 1 0 —ィル基 （次式） ：
Figure imgf000007_0001
である上記の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物 ；
式 （ I ) において Q力く、 5 —ア ミ ノ ー 3—カルボキシー 6—フルオロー 1 — [ 2 - ( S ) 一フルオロー 1 — (R) —シクロプロピル] — 1 , 4 —ジヒ ド 口— 8 —メ トキシー 4一ォキソキノ リ ン— 7 —ィル基 （次式） ：
Figure imgf000007_0002
である上記の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物 ；
式 （ I ) において Q力く、 5—ア ミ ノ ー 3—カルボキシー 6—フルォロ一 1 一
[ 2— ( S ) —フルオロー 1 一 （R) —シクロプロビル] — 1 , 4 —ジヒ ド ロー 8—メチルー 4—ォキソキノ リ ン一 7—ィル基 （次式） ：
Figure imgf000007_0003
である上記の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物 ；
式 （ I ) において Qが、 3—カルボキシー 6—フルオロー 1 一 [ 2 — ( S ) 一フルォロ一 1 一 （R) —シクロプロピル] 一 1 , 4 -ジヒ ドロー 8 —メ ト キシー 4一ォキソキノ リ ン一 7 —ィル基 （次式） ：
Figure imgf000008_0001
である上記の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物 ；
nが 2である、 上記の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物 ；
置換基 R 1 および R2 力 <、 いずれも水素原子である、 上記の化合物、 その塩
、 およびそれらの水和物 ；
置換基 R3 が、 ハロゲノ シク ロプロピル基である上記の化合物、 その塩、 お よびそれらの水和物 ；
置換基 R 3 力く、 1. 2—シス一 2 —ハロゲノ シクロプロピル基である上記の 化合物、 その塩、 およびそれらの水和物 ；
置換基 R3 が、 立体化学的に単一な置換基である上記の化合物、 その塩、 お よびそれらの水和物 ；
置換基 R 3 力 ( 1 R. 2 S ) — 2—ハロゲノ シクロプロピル基である上記 の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物 ；
置換基 R 3 力く、 ( 1 R, 2 S ) — 2—フルォロシク ロプロピル基である上記 の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物 ；
置換基 X ' が、 ハロゲン原子である上記の化合物、 その塩、 およびそれらの 水和物 ；
置換基 X1 が、 フッ素原子である上記の化合物、 その塩、 およびそれらの水 和物 ；
式 （ I ) の化合物が、 立体化学的に単一な化合物である上記の化合物、 その 塩、 およびそれらの水和物 ；
5 —ア ミ ノ ー 7 — { 3 - [ ( 1 S . 2 S ) — 2—アミ ノ シクロプロビル] ― 1 一ピロ リ ジニル} 一 6—フルオロー 1 一 [ ( il R, 2 S ) — 2—フルォロ シクロプロピル] 一 8—メチルー ； I , 4 ージヒ ドロ一 4 —ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸、 その塩、 およびそれらの水和物 ； 上記の化合物、 その水和物、 化合物の塩、 またはその塩の水和物を有効成分 と して含有する医薬 ；
上記の化合物、 その水和物、 化合物の塩、 またはその塩の水和物を有効成分 と して含有する抗菌薬 ；
等にも関している。
さ らに本発明は、 次の式 （V I ) で表される化合物、 その塩、 およびそれら の水和物にも関するものである。
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 1 および R 2 は、 各々独立に、 水素原子、 または炭素数 1 から 6 のアルキル基を表すが、
このアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 から 6のアルキルチ ォ基および炭素数 1 から 6のアルキルォキシ基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有していてもよく、
さ らに、 R ' および R 2 の一方は、 了 ミ ノ基の保護基であってもよい。
nは、 1 力、ら 3の整数を表わし、
Q ' は、 ァ ミ ノ基の保護基、 または水素原子を意味する。
そ して、 シクロプロパン環上に存在する置換基
R1
I
R2' \ および置換基
Figure imgf000009_0002
とはシス配置である。 ） そ して本発明は、 さ らに、 ア ミ ノ基の保護基が、 （置換） アルコキシカル ボニル基類、 （置換） ァラルキルォキシカルボニル基類、 （置換） ァシル基 類、 （置換） アルキル基類、 （置換） ァラルキル基類および置換シリル基類 からなる群の基から選ばれる基である上記式 （V I ) で表される化合物、 その 塩、 およびそれらの水和物 ；
ァ ミ ノ基の保護基が、 第三級ブ トキシカルボニル基、 2， 2 , 2 - ト リ クロ 口エ トキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 パラメ トキシベン ジルォキシカルボニル基、 パラニ ト ロべンジルォキシカルボニル基、 ァセチ ル基、 メ トキシァセチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 ク口ロアセチル基、 ビバロイル基、 ホルミ ル基、 ベンゾィル基、 第三級ブチル基、 ベンジル基、 ノ ラニ ト ロベンジル基、 パラメ トキシベンジル基、 ト リ フヱニルメチル基、 メ トキシメチル基、 第三級ブ トキシメチル基、 テ トラ ヒ ドロ ビラニル基、 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロ口エ トキンメチル基、 ト リ メチルシ リル基、 イ ソプロピ ルジメチルシリル基、 第三級プチルジメチルシリル基、 ト リべンジルシリル 基、 第三級プチルジフ ニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基で ある、 上記式 （VI ) で表される化合物、 その塩、 およびそれらの水和物 ； R 1 および R 2 の一方、 および Q ' がア ミ ノ基の保護基であつて、 同一の保 護基ではない、 上記式 （VI ) で表される化合物、 その塩、 およびそれらの水 和物 ；
式 （VI ) の化合物が、 立体化学的に単一な化合物である、 上記式 （VI ) で表 される化合物、 その塩、 およびそれらの水和物 ；
1 一べンジルォキシカルボ二ルー 3— [ ( 1 S , 2 S ) - 2 —第三級ブ トキ シカルボニルァ ミ ノ シク 口プロピル] ピロ リ ジン、 その塩、 およびそれらの 水和物 ；
等にも関するものである。 本願発明の式 （ I )
Figure imgf000011_0001
で表される化合物、 すなわち式
Figure imgf000011_0002
で表される化合物の各置換基について述べる。
置換基 R 1 および R 2 は、 各々独立に、 水素原子、 または炭素数 1 から 6 のアルキル基を表すが、 このアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 力、ら 6のアルキルチオ基および炭素数 1 から 6のアルキルォキシ基からな る群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有していてもよい。
アルキル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎖状、 または分枝状のものでよ いが、 好ま しく はメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロ ピル基およびィソプロ ピル基である。 水酸基の置換した炭素数 1 から 6のアルキル基は、 直鎖状、 または分枝状のものでよく 、 好ま しいものはヒ ドロキシェチル基、 ヒ ドロキ シプロピル基を挙げることができる。
炭素数 1 から 6のアルキルチオ基と しては、 好ま し く はメチルチオ基、 ェ チルチオ基である。 炭素数 1 から 6のアルキルォキシ基と しては、 好ま しく はメ トキシル基、 エ トキシル基である。
置換基 R 3 は、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 3から 6の環伏アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置 換基を有していてもよいへテロア リール基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル 基、 または炭素数 1 から 6のアルキルア ミ ノ基を表わす。
ここで、 炭素数 1 から 6のアルキル基と してはェチル基が特に好ま しい。 炭素数 2から 6のアルケニル基と しては、 ビニル基、 または 1 —イ ソプロべ ニル基が好ま しい。 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基と しては 2—フル ォロェチル基が好ま しい。 環状アルキル基と してはシクロプロピル基が特に 好ま しく 、 この環状アルキル基の置換基と してはハロゲン原子がよく 、 ハロ ゲン原子と してはフ ッ素原子が特に好ま しい。
置換基を有してもよいァ リール基と しては、 例えば、 フ ッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子等のハロゲン原子、 炭素数 1 から 6の低級アルキル基、 水酸基 、 ア ミ ノ基、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 力、ら 6の低級アルコキシル基等からなる群 の置換基から選ばれる 1 から 3の置換基によつて置換されてもよいフエニル 基等が挙げられ、 フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 4 一フルオロフェ ニル基、 2 . 4 —ジフルオロフヱニル基および 2 —フルオロー 4 —ヒ ドロキ シフヱニル基が好ま しい。
ヘテロァ リール基は、 窒素原子、 酸素原子、 または硫黄原子から選ばれる 1 以上の異原子を含む芳香族複素環化合物から導かれる置換基である、 ピリ ジル基やピリ ミ ジル基等を挙げることができる。 これらの環上の置換基と し ては、 アルキル基やハロゲン原子等が好ま しい。
炭素数 1 から 6のアルコキシル基と してはメ トキシル基が好ま しい。 炭素 数 1 から 6のアルキルア ミ ノ基と してはメチルア ミ ノ基が好ま しい。
置換基 R 3 と してはシクロアルキル基、 またはハロゲノ シクロアルキル基 が好ま しい。 これらのうちでもシクロプロピル基、 または 2 —ハロゲノ シク 口プロピル基が好ま しい。 このハロゲン原子と してはフ ッ素原子が好ま しい 置換基 R 4 は、 水素原子、 または炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表わ すか、 あるいは R 3 と R 4 とが母核の一部を含んで （すなわち、 R 3 が結合 している窒素原子と R 4 が結合している炭素原子とを含むように） 環状構造 を形成するように一体化してもよ このように形成された環は、 硫黄原子 を構成原子と して含んでもよく 、 さ らにこの環には炭素素 1 から 6のアルキ ル基が置換してもよい。 ここで形成される環は 4員環から 6員環の大きさの ものでよ く 、 さ らにこの環は、 飽和でも、 部分飽和でもあるいは不飽和のい ずれであってもよい。 炭素数 1 から 6のアルキルチオ基と しては、 好ま しく はメチルチオ基、 ェチルチオ基である。
このように して形成される縮合環構造と しては、 次に示すものを挙げるこ とができる。
Figure imgf000013_0001
X 1 は、 ハロゲン原子、 または水素原子であるが、 ハロゲン原子の場合は フ ッ素原子が好ま しい。 これらのうちではフ ッ素原子、 または水素原子が置 換基と して好ま しい。
Aが、 式 （ I I )
Π
X' の部分構造である場合、 X 2 は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ハロゲノ メチル基、 ハロゲノ メ トキシル基、 炭素数 1 から 6のアルキ ル基、 炭素数 2 から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 ま たは炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表すが、 このうちのァミ ノ基は、 ホ ルミル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 2から 5のァシル基か らなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有していてもよい。 アルキル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎖状、 または分枝鑌状のもので よいが、 好ま し く はメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基およびィソプ 口ピル基である。 アルケニル基と しては、 炭素数 2から 6の直鎖状、 または 分枝鎖状のものでよいが、 好ま しく はビニル基である。 アルキニル基と して は炭素数 2から 6の直鎖状、 または分枝鎖状のものでよいが、 好ま しく はェ チニル基である。 ハロゲノ メチル基のハロゲンと しては特にフ ッ素原子が好 ま しく 、 その数は 1 から 3でよい。 アルコキシル基と しては炭素数 1 から 6 のものでよいが、 好ま しく はメ トキシル基である。 ハロゲノ メ トキシル基の ハロゲンと しては特にフ ッ素原子が好ま しく 、 その数は 1 から 3でよい。 さ らにこの R 3 と X 2 とは、 母核の一部を含んで （すなわち、 R 3 が結合 している窒素原子及び X 2 が結合している炭素原子とを含むように） 環状構 造 （環の大きさは 4員環から 7 員環であって、 飽和であっても、 部分飽和で も、 不飽和であってもよい。 ） を形成するように一体化してもよいが、 この 環は、 酸素原子、 窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子と して含んでもよ く 、 さ らにこの環は、 炭素数 1 から 6のアルキル基を置換基と して有していて もよい。
このようにして形成される縮合環構造と しては、 次に示すものを挙げる ことができる。
Figure imgf000014_0001
これらのうちでは特に、 6 —カルボキシー 2 . 3 —ジヒ ドロー 3 — ( S ) ーメチルー 7 —ォキソ一 7 H— ピリ ド [ 1 . 2 . 3 - d e ] [ 1 , 4 ] ベン ゾォキサジン一 1 0 —ィルの環構造が好ま しい。 置換基 R 5 は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 水酸基、 チオール基、 ハロゲノ メチ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素 数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表わ すが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 力、ら 6のアルキル基お よび炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置 換基と して有していてもよい。
アルキル基と しては炭素数 1 から 6の直鎖状、 または分枝鎖状のものでよ いが、 好ま しく はメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基およびイ ソプロ ピル基である。 アルケニル基と しては炭素数 2から 6の直鎖状、 または分枝 鎖状のものでよいが、 好ま しく はビニル基である。 アルキニル基と しては炭 素数 2から 6の直鎖状、 または分枝鎖伏のものでよいが、 好ま しく はェチニ ル基である。 ハロゲノ メ チル基のハロゲンと しては特にフ ッ素原子が好ま し く 、 その数は 1 から 3でよい。 アルコキシル基と しては炭素数 1 から 6のも のでよいが、 好ま しく はメ トキシル基である。
ァ ミ ノ基に置換してもよい炭素数 2から 5のァシル基と しては、 好ま しく はァセチル基、 プロパノィル基、 ブタノィル基である。
置換基 X 2 または R 5 が、 ア ミ ノ基、 水酸基、 またはチオール基である場 合、 これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。 こ のような保護基の例と しては、 例えば、 （置換） アルコキシカルボ二ル基類 、 （置換） ァラルキルォキシカルボニル基類、 （置換） ァシル基類、 （置換 ) アルキル基類、 （置換） ァラルキル基類、 アルキル基あるいはァラルキル 基 （これらは、 同一でも異なっていてもよい） によって置換された置換シリ ル基類である 〔本願明細書において、 「 （置換） J とは、 「置換基を有して いてもよい」 との意味である。 〕 。
具体的には、 第三級ブ トキシカルボニル基、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口エ ト キシカルボニル基等の （置換） アルコキシカルボニル基類 ； ベンジルォキシ カルボニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 パラニ トロベン ジルォキシカルボニル基等の （置換） ァラルキルォキシカルボニル基類 ； ァ セチル基、 メ 卜キシァセチル基、 卜 リ フルォロアセチル基、 クロロアセチル 基、 ビバロイル基、 ホルミ ル基、 ベンゾィル基等の （置換） ァシル基類 ； 第 三級ブチル基、 ベンジル基、 パラニ トロベンジル基、 パラメ 卜キシベンジル 基、 卜 リ フヱニルメチル基、 フヱネチル基等の （置換） アルキル基類、 また は （置換） ァラルキル基類 ： メ トキシメチル基、 第三級ブ トキシメチル基、 テ 卜ラ ヒ ドロ ビラニル基、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口エ トキシメチル基等のェ —テル類 ； ト リ メチルシリル基、 イ ソプロ ピルジメチルシ リル基、 第三プチ ルジメチルシ リル基、 卜 リベンジルシリ ル基、 第三級ブチルジフエニルシリ ル基等の置換シリル基類である。 これらの置換基によって保護された置換基 を有する化合物は特に製造中間体と して好ま しいものである。
Yは、 水素原子、 フヱニル基、 ァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメ チル基、 エ トキシカルボニル基、 コ リ ン基、 ジメチルア ミ ノエチル基、 5— イ ンダニル基、 フタ リ ジニル基、 5—アルキル _ 2—ォキソ一 1 , 3—ジォ キソールー 4 一ィルメチル基、 3 —ァセ トキシー 2 —ォキソブチル基、 炭素 数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、 または炭 素数 1 から 6のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフヱニルアルキ ル基を表す。
炭素数 1 から 6のアルキル基と しては、 好ま しく はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イ ソプロピル基、 ブチル基、 第三級ブチル基である。 炭素数 2 から 7のアルコキシメチル基と しては、 好ま しく はメ トキシメチル基、 エ ト キシメチル基である。 炭素数 1 から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構 成されるフヱニルアルキル基と しては、 好ま しく はべンジル基、 フヱネチル 基である。
Aが、 式 （ 〖 I ) で表わされる部分構造の場合、 式 （ I ) の R 5 と X 2 の 好ま しい組み合わせと しては、 R 5 が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸基、 また は炭素数 1 から 6のアルキル基で、 X 2 が、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 1 力、ら 6のアルコキシル基、 ハロゲノ メ トキシル基、 または水素原子 の場合である。 さ らに好ま しい組み合わせと しては、 R5 が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸 基、 またはメチル基で、 X2 が、 メチル基、 メ トキシル基、 ジフルォロメ 卜 キシル基、 または水素原子の場合である。
これらの R5 および X2 に対して、 X ' は、 フ ッ素原子である ものが好ま しい。 置換基 X 1 および X2 が、 各々ハロゲン原子の場合は、 X 1 はフ ッ素 原子が特に好ま し く 、 X2 は、 フッ素原子、 または塩素原子が好ま しい。 本願発明化合物の特徵は、 キノ 口ン母核の 7位あるいはそれに相当する位 置に、 式
Figure imgf000017_0001
で表わされる置換基を有していることである。 すなわち、 置換基 （アルキル 基） を有していてもよいア ミ ノ基部分
R1
I
R2 \
と、 4員環 （ 11 =が 1の場合） から 6員環の （nが 3の場合） 大きさの含窒 素飽和複素環置換基部分
Figure imgf000017_0002
とが、 シクロプロピル基上に結合した構造を有することがこの置換基の特徴 である。
このシクロプロピル基における （すなわち、 シクロプロパン環に対して） 、 アミ ノ基部分と含窒素飽和複素環置換基部分との結合様式は、 シス、 また は トランスの 2形式がある力 <、 次に示すシス配置のものが好ま しい。 O 98/02431
Figure imgf000018_0001
また、 nが 2、 または 3の場合には、 含窒素飽和複素環置換基部分と シク 口プロパン環との結合の様式に 2種類のものが生ずる。 これを、 nが 2の場 合について次に示すが、 同様の異性体が nが 3の場合においても生ずる。 本 願発明にはこれらのいずれのものも包含される。
Figure imgf000018_0002
なお、 シクロプロ ピル基部分にはさ らに置換基が存在してもよい。 例えば 、 フッ素原子や、 メチル基、 ェチル基、 ト リ フルォロメチル基等である。 次に R 3 のハロゲノ シクロプロピル基について述べる。 置換するハロゲン 原子と してはフ ッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、 特にフッ 素原子が好ま しい。
この部分での立体的な環境は、 シクロプロパン環に関し、 ハロゲン原子と ピリ ドンカルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ま しい。
この R 3 のシス一 2 —ハロゲノ シクロプロピル部分だけで、 7位置換基の 立体異性の如何に拘らず、 いわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、 これ らのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められた。
本発明化合物である式 （ I ) の化合物がジァステレオマーの存在する構造 のものである場合、 本発明化合物をヒ トゃ動物に投与する際は単一のジァス テレオマーからなるものを投与することが好ま しい。 この、 『単一のジァス テレオマーからなる』 とは、 他のジァステレオマーを全く含有しない場合だ けではなく 、 化学的に純粋程度の場合をも含むと解される。 つま り、 物理定 数や、 生理活性に対して影響がない程度であれば他のジァステレオマ一が含 まれていてもよいと解釈されるのである。
また 『立体化学的に単一な』 とは、 化合物等において不斉炭素原子が含ま れるために、 異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの 1 種 のみにて構成されたものであることを意味する。 この場合においてもこの 『 単一性』 に関しても上記と同様に考える。
本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体は、 遊離体のままでもよいが、 酸付加 塩と してあるいはカルボキシル基の塩と してもよい。 酸付加塩とする場合の 例と しては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸塩類、 あるいは酢酸塩、 メ タ ンスルホン酸塩、 ベンゼンス ルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 クェン酸塩、 マ レイ ン酸塩、 フマル酸 塩、 乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
またカルボキシル基の塩と しては、 例えばリチゥ厶塩、 ナ 卜 リ ゥム塩、 力 リ ウム塩等のアルカ リ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカ リ 土類金属塩、 アンモニゥム塩、 また ト リェチルア ミ ン塩ゃ N —メチルグルカ ミ ン塩、 ト リ ス— （ヒ ドロキシルメチル） ァ ミ ノ メ タ ン塩等で無機塩類、 有 機塩類の何れでもよい。
またこれらのピリ ドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩そ してカルボ キシル基の塩は、 水和物と して存在すること もある。
一方、 カルボン酸部分がエステルであるキノ ロン誘導体は、 合成中間体や プロ ドラ ッ グと して有用である。 例えば、 アルキルエステル類やベンジルェ ステル類、 アルコキシアルキルエステル類、 フヱニルアルキルエステル類お よびフヱニルエステル類は合成中間体と して有用である。
また、 プロ ドラ ッグと して用いられるエステルと しては、 生体内で容易に 切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、 例えば、 ァセ トキシメチルエステル、 ビバロイルォキシメチルエステル、 エ トキシカ ルボニルエステル、 コ リ ンエステル、 ジメチルア ミ ノエチルエステル、 5 — ィ ンダニルエステルおよびフタ リ ジニルエステル、 5—アルキル一 2—ォキ ソ— 1 , 3— ジォキソールー 4ーィルメ チルエステルそして 3—ァセ トキシ ― 2一ォキソブチルエステル等のォキソアルキルエステルを挙げることがで きる。
式 （ I ) で表わされる本発明の化合物は、 種々の方法により製造されるが 、 その好ま しい一例を挙げれば、 例えば、 式 （ 1 〗 I )
Figure imgf000020_0001
[式中、 X3 は、 例えば、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 炭素数が 1か ら 3のァ リキルスルホニル基、 またはベンゼンスルホ二ル基ゃ トルエンスル ホニル基等のァリ一ルスルホニル基等の、 脱離基と しての機能を有する置換 基であり、 Yは、 式 （ I ) で定義した Yと同義である力、、 または式 （ I V) 一 B ( R 6 ) R 7 I V
(式中、 R6 および R7 は、 フ ッ素原子であるか低級アルキルカルボニルォ キシ基を示す。 ）
で表されるホウ素含有基であり、 そ して R3 、 R 4 、 R 5 、 X 1 、 X 2 およ び Aは、 式 （ I ) で定義した通りである。 ]
で表される化合物を、
式 （V)
Figure imgf000020_0002
[式中、 R' および R2 は、 R 1 が窒素原子の保護基 Rx となってもよい以 外は式 （ I ) で定義した通りである。 保護基 R x は、 この分野で通常使用されている保護基であればよ く 、 これ らの保護基の例と して例えば、 第三級ブ トキシカルボニル基、 2 . 2 , 2 - 卜 リ クロロェ 卜キシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、 ベンジル ォキシカルボニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 パラニ ト 口べンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基類、 ァセ チル基、 メ 卜キシァセチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 ク 口ロアセチル基 、 ビバロイル基、 ホルミ ル基、 ベンゾィル基等のァシル基類、 第三級ブチル 基、 ベンジル基、 パラ二 卜口ベンジル基、 パラメ 卜キシベンジル基、 ト リ フ ェニルメチル基等のアルキル基類又はァラルキル基類、 メ 卜キシメチル基、 第三級ブ トキシメチル基、 テ トラ ヒ ドロビラニル基、 2 . 2 , 2 — ト リ ク ロ 口エ トキシメチル基等のエーテル類、 卜 リ メチルシリ ル基、 イ ソプロピルジ メチルシリル基、 第三級プチルジメチルシリル基、 卜 リベンジルシリル基、 第三級プチルジフヱニルシ リル基等の置換シリル基類を挙げることができる で表わされる化合物あるいはその酸付加塩と反応させることによって製造す ることができる。
Y力く、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメチル 基、 または炭素数 1 から 6のアルキレン基とフヱニル基のとき、 相当する力 ルボン酸への変換は、 カルボン酸エステルの加水分解に一般的な酸性、 また は塩基性条件下で行い、 脱保護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件 で保護基を除去して式 （ I ) で示される目的化合物を得ることができる。 式 （ I I I ) の化合物において、 Yが式 （ I V ) で表される化合物の場合 には、 式 （V ) の化合物と置換反応を行った後に酸性、 または塩基性化合物 で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
式 （ I I I ) の化合物と式 （V ) の化合物と置換反応は、 溶媒を用いてま たは用いずに行う ことができる。 溶媒を使用するとき、 溶媒は反応条件下で 不活性なものであればいずれのものでもよい。 適した溶媒と しては例えばジ メ チルスルホキシ ド、 ピリ ジン、 ァセ トニ ト リ ノレ、 エタ ノ ール、 ク ロ口ホル ム、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルァセ トア ミ ド、 N —メ チルピロ リ ドン 、 テ トラ ヒ ドロフラン、 水、 3 —メ トキシブタ ノールを挙げることができる 。 またはこれらの溶媒は混合物と して使用してもよい。
反応温度は、 通常、 室温ないし 2 0 0 の温度範囲で実施でき、 好ま しく は 2 5 から 1 5 0 °Cの範囲である。 反応時間は 3 0分から 4 8時間で、 通 常は 3 0分から 2時間程度で完結する。
反応は、 無機塩基、 または有機塩基のような酸受容体、 例えば、 アルカ リ 金属もし く はアル力 リ土類金属炭酸塩、 または炭酸水素塩、 あるいは ト リェ チルァ ミ ン、 ピリ ジン、 1 . 8 — ジァザビシク ロウ ンデセン等の有機塩基性 化合物の存在下で行うのが有利である。
式 （V ) の化合物は、 種々の方法により製造されるが、 その好ま しい一例 と して参考例に示す方法で合成できるが、 これに限定されるものではない。 式 （V ) の化合物は、 この化合物の窒素原子が保護基 Q ' によって保護され ている、 次に示す構造の化合物 （V I ) から保護基を除去することによって 製造するのが最も一般的である。
Figure imgf000022_0001
(式中、 R 1 および R 2 は、 各々独立に、 水素原子、 または炭素数 1 から 6 のアルキル基を表すが、
このアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 から 6のアルキルチ ォ基および炭素数 1から 6のアルキルォキシ基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有していてもよ く 、
さ らに R 1 および R 2 の一方は、 ァ ミ ノ基の保護基であつてもよい。
nは、 1 力、ら 3の整数を表わし、
Q ' はァ ミ ノ基の保護基である。
ァ ミ ノ基の保護基は、 （置換） アルコキシカルボニル基類、 （置換） ァラル キルォキシカルボニル基類、 （置換） ァシル基類、 （置換） アルキル基類、
(置換） ァラルキル基類および （同一でも異なっていてもよい、 アルキル基 又はァラルキル基によって置換された） 置換シリル基類からなる群から選ば れるものでよい。
そ して、 シクロプロパン環上に存在する置換基
R1
R2zNヽ および置換基
Figure imgf000023_0001
とはシス配置である。 ]
この式 （V I ) で示される化合物は、 塩、 水和物、 または塩の水和物と して も存在し得る。 酸付加塩の例と しては、 無機酸塩および有機酸塩を挙げるこ とができる。 これらの具体例と しては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素 酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸塩類、 あるいはメ タ ンスルホン 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホ ン酸塩 （スルホン酸塩類） 、 酢酸塩、 クェン酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩 （カルボン酸塩類 ) 等の有機酸塩類を挙げることができる。
R 1 または R 2 、 そ して Q ' がいずれもア ミ ノ基の保護基であるときに、 これらは同一でも異なっていてもよいが、 各々が異なる反応条件によつて切 断されるものである方が化合物 （ I ) を製造するためには好都合である。 ァ ミ ノ基の保護基である R 1 、 または R 2 、 および Q ' と しては、 以下の ものを挙げることができる。 すなわち、 （置換） アルコキシカルボ二ル基類 、 （置換） ァラルキルォキシカルボニル基類、 （置換） ァシル基類、 （置換 ) アルキル基類、 （置換） ァラルキル基類、 置換シリル基類である。
具体的には、 第三級ブ トキシカルボニル基、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口エ ト キシカルボニル基等の （置換） アルコキシカルボニル基類 ； ベンジルォキシ カルボニル基、 パラメ 卜キシベンジルォキシカルボニル基、 パラニ トロベン ジルォキシカルボニル基等の （置換） ァラルキルォキシカルボニル基類 ； ァ セチル基、 メ トキシァセチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 クロロアセチル 基、 ビバロイル基、 ホルミ ル基、 ベンゾィル基等の （置換） ァシル基類 ； 第 三級ブチル基、 ベンジル基、 パラ二 トロベンジル基、 パラメ 卜キシベンジル 基、 ト リ フエニルメチル基等の （置換） アルキル基類、 または （置換） ァラ ルキル基類 ； メ 卜キシメチル基、 第三級ブ トキシメチル基、 テ 卜ラ ヒ ドロピ ラニル基、 2 , 2 , 2 — 卜 リ ク ロロエ トキンメチル基等のエーテル類 ； 卜 り メチルシリル基、 イ ソプロ ピルジメチルシ リ ル基、 第三ブチルジメチルシリ ル基、 卜 リベンジルシ リ ル基、 第三級プチルジフヱニルシリ ル基等の置換シ リル基類である。
単一の異性体からなる式 （ I ) の化合物の合成に好ま しい、 単一の異性体 からなるシス一 2 —フルォロシクロプロピルア ミ ンは、 例えば、 特開平 2— 2 3 1 4 7 5号記載の方法で合成できる。 この様にして得られた光学活性な シス一 2 —フルォロシク ロプロ ピルア ミ ン誘導体を原料とする単一の異性体 からなる式 （ I ) の化合物の合成は、 例えば、 特開平 2— 2 3 1 4 7 5号記 載の方法によつて実施することができる。
本発明化合物は、 強い抗菌作用を有することから人体、 動物、 および魚類 用の医薬と して或は農薬、 食品の保存剤と して使用することができる。
本発明化合物を人体用の医薬と して使用する場合、 投与量は、 成人一日当 たり 5 0 m gから l g、 好ま しく は 1 O O m gから 3 0 0 m gの範囲である また動物用と しての投与量は、 投与の目的 （治療或は予防） 、 処置すべき 動物の種類や大きさ、 感染した病原菌の種類、 程度によって異なるが、 一日 量と して一般的には動物の体重 1 k g当たり l m gから 2 0 0 m g s 好ま し く は 5 m gから 1 0 0 m gの範囲である。
この一日量を一日 1 回、 あるいは 2から 4回に分けて投与する。 また一日 量は必要によつては上記の量を超えてもよい。
本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性 であり、 これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、 予防し、 ま たは軽減することができる。
本発明化合物が有効なバクテリ ァ類又はバクテリ ァ様微生物類と してブド ゥ球菌属、 化膿レンサ球菌、 溶血レンサ球菌、 腸球菌、 肺炎球菌、 ぺプトス ト レプ トコ ッカス属、 淋菌、 大腸菌、 シ トロバクタ一属、 シゲラ厲、 肺炎桿 菌、 ェンテロバクター属、 セラチア属、 プロテウス属、 綠膿菌、 イ ンフルェ ンザ菌、 ァシネ トパクター属、 カ ンピロバクター属、 トラコ一マクラ ミ ジァ 等を例示することができる。
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病と しては、 毛囊炎、 せつ 、 よう、 丹毒、 蜂巣炎、 リ ンパ管 （節） 炎、 ひょ う疽、 皮下膿瘍、 汗腺炎、 集簇性ざ瘡、 感染性粉瘤、 肛門周囲膿瘍、 乳腺炎、 外傷 · 熱傷 · 手術創など の表在性二次感染、 咽喉頭炎、 急性気管支炎、 扁桃炎、 慢性気管支炎、 気管 支拡張症、 びまん性汎細気管支炎、 慢性呼吸疾患の二次感染、 肺炎、 賢盂腎 炎、 膀胱炎、 前立腺炎、 副睾丸炎、 淋菌性尿道炎、 非淋菌性尿道炎、 胆のう 炎、 胆管炎、 細菌性赤痢、 腸炎、 子宮付属器炎、 子宮内感染、 バル 卜 リ ン腺 炎、 眼瞼炎、 麦粒腫、 涙雜炎、 瞼板腺炎、 角膜潰瘍、 中耳炎、 副鼻腔炎、 歯 周組織炎、 歯冠周囲炎、 顎炎、 腹膜炎、 心内膜炎、 敗血症、 髄膜炎、 皮膚感 染症等を例示することができる。
また動物の感染症の原因となる各種の微生物、 例えば、 ェシエリキア属、 サルモネラ属、 パスッレラ属、 へモフィ ルス属、 ボルデテラ属、 スタ ヒロコ ッカス属、 マイコプラズマ属等に有効である。 具体的な疾病名を例示すると 鳥類では大腸菌症、 ひな白痢、 鶏パラチフス症、 家禽コ レラ、 伝染性コ リー ザ、 ブドウ球菌症、 マイコプラズマ感染症等、 豚では大腸菌症、 サルモネラ 症、 パスッレラ症、 へモフィ ルス感染症、 萎縮性庠炎、 滲出性表皮炎、 マイ コプラズマ感染症等、 牛では大腸菌症、 サルモネラ症、 出血性敗血症、 マイ コプラズマ感染症、 牛肺疫、 乳房炎等、 犬では大腸菌性敗血症、 サルモネラ 感染症、 出血性敗血症、 子宮蓄膿症、 膀胱炎等、 そして猫では滲出性胸膜炎 、 膀胱炎、 慢性鼻炎、 へモフ ィ ルス感染症、 仔猫の下痢、 マイ コプラズマ感 染症等を挙げることができる。
本発明化合物からなる抗菌製剤は、 投与法に応じ適当な製剤を選択し、 通 常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。 本発明化合物を主剤と する抗菌製剤の剤型と しては、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤や 、 溶液剤、 シロ ップ剤、 エリ キシル剤、 油性ないし水性の懸蜀液等を経口用 製剤と して挙げることができる。
注射剤と しては製剤中に安定剤、 防腐剤、 溶解捕助剤を使用すること もあ り、 これらの補助剤を含むこと もある溶液を容器に収納後、 凍結乾燥等によ つて固形製剤と して用時調製の製剤と しても良い。 また一投与量を容器に収 納しても良く 、 また多投与量を同一の容器に収納しても良い。
また外用製剤と して溶液剤、 懸濁液、 乳濁液、 軟膏、 ゲル、 ク リ ーム、 口 ーシヨ ン、 スプレー等を例示できる。
固形製剤と しては活性化合物とと もに製剤学上許容されている添加物を含 み、 例えば充塡剤類や増量剤類、 結合剤類、 崩壊剤類、 溶解促進剤類、 湿潤 剤類、 潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、 製剤化することができる 液体製剤と しては溶液、 懸濁液、 乳液剤等を挙げることができるが添加剤 と して懸濁化剤、 乳化剤等を含むこと もある。
本発明化合物を動物に投与する方法と しては、 直接あるいは飼料中に混合 して経口的に投与する方法、 また溶液と した後、 直接もしく は飲水、 飼料中 に添加して経口的に投与する方法、 注射によって投与する方法等を例示する ことができる。
本発明化合物を動物に投与するための製剤と しては、 この分野に於いて通 常用いられている技術によって適宜散剤、 細粒剤、 可溶散剤、 シロップ剤、 溶液剤、 あるいは注射剤とすることができる。
次に製剤処方例を示す。 製剤例 1 . (カプセル剤） ：
実施例 2 の化合物 1 0 0. 0 m g コーンスターチ 2 3. 0 m g C M C カルシウム 2 2. 5 m g ヒ ドロキシメ チルセルロース 3. 0 m g ステア リ ン酸マグネシウム 1 . 5 m g 総計 1 5 0. 0 m g 製剤例 2. (溶液剤） ：
実施例 2 の化合物 1 〜 1 0 g 酢酸又は水酸化ナ ト リ ウム 0. 5〜 2 g パラォキシ安息香酸ェチル 0. 1 精製水 ― 8 7 ~ _9 _8 . — 4 一 g
1 0 0 g 製剤例 3. (飼料混合用散剤）
実施例 2の化合物 1 〜 1 0 g コーンスターチ 9 8. 5 ~ 8 9. 5 g 軽質無水ゲイ酸 0. 5 g 計 1 0 0 g
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を実施例と参考例により説明するが、 本発明は、 これに限定さ れるものではない。 また、 目的化合物の抗菌活性の測定方法は、 日本化学療 法学会指定の標準法に準じて行い、 その結果を M I C ( g/m 1 ) で示し た。
[実施例 1 ]
5—ア ミ ノ ー 7 — [ 3 — ( 1 , 2 —シス一 2 —ァ ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 1 — ピロ リ ジニル] — 6 —フルオロー 1 一 [ ( 1 R. 2 S ) 一 2 一フルォロシ クロプロピル] 一 8 —メ チル一 1 , 4 ージヒ ヒ"ロー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 一力ルボン酸 （異性体 A)
5—ア ミ ノ ー 6 , 7 —ジフルオロー 1 一 [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロ シクロプロピル] — 8 —メチルー 1 , 4 ージヒ ドロー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 _カルボン酸 （ 3 1 6. l m g、 1. O l mm o l ) および 1 一べンジル ォキシカルボ二ルー 3 — （シス一 2 —第三級ブトキシカルボニルア ミ ノ シク 口プロ ビル） ピロ リ ジン （異性体 A ; 3 4 3. 6 mg、 1. 5 2 mm o 1 ) のジメチルスルホキシ ド溶液 （ 5 m I ) に ト リエチルァ ミ ン （ 2. 5 m l ) を加え、 1 3 0 °Cにて 4 日間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られた残 留物にクロ口ホルムを加え、 1 0 %クェン酸水溶液および飽和食塩水にて洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去して得ら れた残留物に、 氷冷下濃塩酸 （ 1 O m l ) を加え、 室温にて 3 0分撹拌した 。 反応液に水を加え、 ジクロロメ タ ンにて抽出し、 水層を 5 Nおよび 1 N水 酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液にて中和後クロロホルムにて抽出した。 有機層を無水 硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を'减圧留去して得られた残留物をエタノ一 ルおよびジェチルエーテルより再結晶し、 5—ァ ミ ノ — 7 - [ 3— （ 1. 2 —シス一 2—アミ ノ シクロプロピル） 一 1一ピロリ ジニル] 一 6—フルォロ - 1 - [ ( 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロビル] 一 8—メチル一 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 （異性体 A ； 1 2 2 . 8 m g、 2 9. 0 %) を黄色結晶と して得た。 O 98/02431
1 H - M R ( 0. 1 N N a 0 D ) δ 0. 0 0— 0. 1 0 ( 1 H, m) , 0. 5 5 - 0. 7 5 ( 2 H, m ) , 1. 0 0 - 1. 1 5 ( 1 H. m ) , 1. 3 5 - 1. 5 0 ( 1 H, m) , 1. 5 5 - 1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 8 5 - 2. 0 0 ( 1 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 5 ( 1 H, m) , 2. 1 5 - 2 . 3 0 ( 4 H , m ) , 3. 1 0 - 3. 7 0 ( 4 H, m) , 3. 8 0— 3. 9 0 ( 1 H, m) , 4. 6 0 - 5. 0 0 ( 1 H, m) . 8. 1 8 , 8. 2 0 ( 1 H, 各 d, 各 J = 2 , 9 , 2 - 4 H z ) .
元素分析 ； C 21H24F 2 N 4 0 として ：
計算値 ： 6 0. 2 8 ； H, 5. 7 8 ； N, 1 3. 3 9.
分析値 ： 6 0. 0 9 ； H, 5. 9 6 ； N. 1 3. 0 6.
[実施例 2 ]
5—ァ ミ ノ 一 7 — [ 3— （ 1 , 2 —シス一 2 —ア ミ ノ シク口プロピル） 一 1 一 ピロ リ ジニル] 一 6 —フルオロー 1 一 [ ( 1 R. 2 S ) - 2 -フ―ルォ ク 口 ピル] 一 8—メチルー 1. 4 ージヒ ドロー 4 一ォキソキノーリ ン一 3 一力ルボン酸 （異性体 B)
5—ア ミ ノ ー 6 , 7—ジフルォロー 1 一 [ ( 1 R. 2 S) — 2—フルォロ シクロプロピル] 一 8—メチルー 1 , 4 ージヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 （ 1 9 5. 9 m g、 0. 6 3 mm o l ) および 1 —ベンジル ォキシカルボ二ルー 3— (シス一 2 —第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク 口プロピル） ピロ リ ジン （異性体 B ; 2 1 3. 0 mg、 0. 9 4 mm o 1 ) のジメチルスルホキシ ド溶液 （ 4 m l ) に 卜 リエチルァ ミ ン （ 2 m l ) を加 え、 1 3 0 °Cにて 4 5時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られた残留 物にクロ口ホルムを加え、 1 0 %クェン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られ た残留物に、 氷冷下濃塩酸 （ 1 0 m l ) を加え、 室温にて 3 0分撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメ タ ンにて抽出し、 水層を 5 Nおよび 1 N水酸 化ナ ト リ ウム水溶液にて中和後クロ口ホルムにて抽出した。 水層を 5 N水酸 化ナ ト リ ゥム水溶液にて p H 1 0以上と しクロロホルムにて抽出後、 水層を 濃塩酸および 1 N塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出した。 有機層を無水 硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をエタノ一 ルおよびジェチルェ一テルより再結晶し、 5—ア ミ ノ ー 7— [ 3 — ( 1 , 2 一シス一 2—ア ミ ノ シクロプロピル） 一 1 一ピロ リ ジニル] 一 6—フルォロ 一 1 一 [ ( 1 R, 2 S ) 一 2—フルォロシクロプロピル] 一 8—メチルー 1 ， 4 ージヒ ドロ— 4 _ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （異性体 B ； 6 5. 9 mg、 2 5. 1 %) を黄色結晶と して得た。
1 H - NMR ( 0. 1 N N a 0 D ) <5 ： 0. 0 0 - 0. 1 0 ( 1 H, m) , 0. 5 5 - 0. 7 0 ( 2 H, m) , 0. 9 5— 1. 1 5 ( 1 H, m) , 1 . 3 0 - 1. 5 0 ( 1 H. m) , 1. 2 6 0 - 1. 8 0 ( 1 H . m) , 1. 8
S
0— 2. 1 0 ( 2 H. m) , 2. 1 0 - 2. 2 5 ( 4 H, m) , 3. 0 0 - 3. 7 0 ( 4 H. m) , 3. 7 5 - 3. 8 5 2 ( 1 H, m) , 4. 6 5 - 4. 9 5 ( 1 H, m) , 8. 1 3 , 8. 1 4 ( 1 H, 各 d. 各 J = 2 , 9 , 2.
0 H z ) .
元素分析 ； C 2 i H 24 F 2 N , 03 0. 5 H 2 0と して ： ク
計算値 ： C, 5 9. 0 1 ; H 5. 9 0 ； N, 1 3. プ 1 1
実測値 ： 5 9. 1 0 ; H 5. 6 6 ； N. 1 3. 0 6 ピ
[実施例 3 ] ル.
5—ァミ ノ— 7— { 3 - C ( 1 S ,
1 —ピロ リ ジニル } 一 6 —フルオロー 1 — [ ( 1 R, 2 S ) - 2 - 7ルォロ ク ρプ□ピル 1 -_8—メチルー 1 , 4 ージヒ ビロー 4一ォキソキノ リ ン一 3一力ルボン酸 （異性体 B 1 )
5—ア ミ ノ ー 6. 7—ジフルォロ一 1 一 [ ( 1 R. 2 S) — 2—フルォロ シクロプロピル] 一 8—メ チル一 1 , 4 ージヒ ドロ一 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 （ 5 2 6. 3 m g 1. 6 9 mm o l ) および 1 —ベンジル ォキシカルボ二ルー 3— [ ( 1 S, 2 S ) - 2一第三級ブ トキシカルボニル ア ミ ノ シクロプロピル] ピロ リ ジン （異性体 B ; 5 7 2. 2 m g 2. 5 3 mm o 1 ) のジメチルスルホキシ ド溶液 （ 8 m l ) に ト リエチルァ ミ ン （ 4 m 1 ) を加え、 1 3 0 °Cにて 9 0時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得 られた残留物にクロ口ホルムを加え、 1 0 %クェン酸水溶液および飽和食塩 水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去 して得られた残留物をシリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： メ タ ノール = 9 ： 1 ) にて精製し、 保護体 （ 5 5 1. 4 m g ) および保護 体と副生成物との混合物 （ 1 4 1 . 4 m ) を茶褐色カルメ ラ状物と して得 た。
得られた保護体 （ 5 5 1 . 4 m g ) に、 氷冷下濃塩酸 （ 1 O m l ) を加え 、 室温にて 2 0分撹拌した。 反応液に水を加えジクロロメ タ ンにて抽出し、 水層を 5 Nおよび 1 N水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液にて中和後クロロホルムにて 抽出した。 有機層を留去後、 水および 1 N水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液にて p H
1 0以上と しク ロ口ホルムにて抽出後、 水層を濃塩酸および 1 N塩酸にて中 和後クロ口ホルムにて抽出した。 さ らに最初の水層を 5 N水酸化ナ 卜 リ ゥム 水溶液にて P H 1 0以上と しク ロ口ホルムにて抽出後、 水層を濃塩酸および
1 N塩酸にて中和後クロ口ホルムにて抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸 ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去して粗カルボン酸 （ 2 8 6. 1 m g ) を得た。
同様にして保護体と副生成物との混合物 （ 1 4 1. 4 m g ) より粗カルボ ン酸 （ 6 2. 3 m g ) を得た。
得られた粗カルボン酸をエタ ノールより再桔晶し、 5 —ァ ミ ノ — 7 — { 3 - [ ( 1 S . 2 S ) 一 2 —ア ミ ノ シクロプロピル] 一 1 一 ピロ リ ジニル} - 6 —フルォロー 1 — C ( 1 R, 2 S ) — 2 —フルォロシクロプロピル] 一 8 一メチル一 1 ， 4 ージヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （異性 体 B 1 ; 2 0 4. 4 m g、 2 9. 0 %) を黄色結晶と して得た。
1 H - NMR ( 0. 1 N N a 0 D) δ - 0 . 0 5 - 0. 0 5 ( 1 H. m ) , 0. 5 5 - 0. 6 5 ( 2 H, m) , 0. 9 0 — 1. 1 0 ( 1 Η. m) , 1. 3 0 — 1. 4 0 ( 1 Η, m) , 1 , 6 0 — 1 . 7 0 ( 1 Η, m) , 1. 8 0 - 1 . 9 0 ( 1 Η, m) , 2. 0 0 - 2. 1 0 ( 1 Η. m) . 2. 1 0 一 2. 2 0 ( 4 H. m) 3. 2 0 - 3. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 3 0 - 3 . 4 0 ( 2 H, m) , 3 5 0 - 3. 6 0 ( 1 H, m) , 3. 7 0 - 3. 8
0 ( 1 H, m) 4. 7 0 - 4. 9 5 ( 1 H, m) , 8. 1 1 ( 1 H, b s ) .
元素分析 ： C21H24F 2 N4 03 と して ：
計算値 ： C, 6 0. 2 8 ； H, 5. 7 8 ； N. 1 3. 3 9.
実測値 ： 6 0. 2 1 ； H, 5. 7 2 ； N, 1 3. 1 5.
融点 ： 1 9 3— 1 9 6 °C
[参考例 A]
シス - 2 -メ 卜キシカルボニルシクロプロハ°ン ルボン酸
ジメチル シス一 1、 2 —シク ロプロパンジカルボキシレー 卜 （ 1 4. 6
8 g、 9 2. 8 mmo l ) のメ タノール溶液 （ 1 5 0 m 】 ） に、 氷冷下水酸 化カ リ ウム （ 7. 5 2 g 1 1 3. 9 mm o 1 ) の水溶液 （ 6 7 m l ) を加 え、 室温にて 2 4時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を滅圧留去して得られた 残留物に水を加え、 ジェチルエーテルにて洗浄した。 水層を濃塩酸にて p H 2と し酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去してシスー 2—メ 卜キシカルボニルシクロプロパンカルボン 酸 （ 1 2. 3 8 g, 9 2. 5 %) を無色油状物と して得た。
' H -NMR (C D C 1 3 ) 5 : 1. 3 5 ( 1 H, d t , J = 8. 3 , 4. 9 H z ) , 1. 7 0 ( 1 Η, d t , J = 6. 8 , 4. 9 H z ) , 2. 0 5 - 2 - 2 0 ( 2 H. m) , 3. 7 2 ( 3 H, m) .
[参考例 B]
第三級ブチル シス一 2—メ トキシカルボニルシクロプロパンカルボキシレ 一ト
シス一 2—メ トキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸 （ 6. 8 3 g、 4 7. 4 mm o 1 ) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 7 0 m l ) に、 室温に てジメチルァ ミ ノ ピリ ジン （ 1. i 6 g、 9. 4 8 m m o 1 ) およびジー t e r t—ブチル ジカーボネー ト （ 1 3. 4 5 g、 6 1. 6 mmo l ) を加 え、 同温にて 4時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去して得られた残 留物に酢酸ェチルを加え、 0. 5 N塩酸、 水、 飽和食塩水にて洗浄した。 有 機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を'减圧留去して第三級ブチル シス 2 —メ 卜キシカルボニルシクロプロパンカルボキシレー ト （ 9. 4 9 g . 定量） を褐色油伏物と して得た。
1 H - NMR ( C D C l a ) δ 1 . 1 0 - 1. 2 0 ( 1 Η, m) , 1 . 4
4 ( 9 H, s ) . 1 . 5 5 - 1. 6 5 ( 1 H, m ) , 1 . 9 5 - 2. 0 5 ( 2 H, m) , 3. 6 7 ( 3 H, s ) .
[参考例 C]
シス一 2 一第三級ブ トキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸
第三級ブチル シス 2 —メ トキシカルボニルシクロプロパンカルボキシレ 一 卜 （ 9. 4 9 g . 4 7. 4 mm o l ) のメ タノール溶液 （ 1 0 0 m 1 ) に 、 氷冷下水酸化力 リ ウム （ 4. 0 6 g、 6 1. 5 mm o 1 ) の水溶液 （ 4 0 m 1 ) を加え、 室温にて 2 4時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を滅圧留去し て得られた残留物に水を加え、 ジェチルエーテルにて洗浄した。 水層を濃塩 酸にて p H 2 — 3 と し酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去してシス— 2 —第三級ブ 卜キシカルボニルシ クロプロパンカルボン酸 （ 7. 5 6 g、 8 5. 7 %) を淡黄色固形物と して 得た。
' H - NMR ( C D C 1 3 ) 6 ： 1 . 3 0 — 1. 4 0 ( 1 H. m) , 1. 4
5 ( 9 H, s ) , 1 . 6 0 - 1 . 6 5 ( 1 Η, m) , 2. 0 0 - 2. 1 0 ( 2 Η, m) .
[参考例 D]
ェチル 3 — (シスー 2 —第三級ブ 卜キンカルボ二ルシク口プロピル） 一 3 一ォキソプロピオネー ト
シス一 2 —第三級ブ トキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸 （ 7. 5 6 g、 4 0. 6 mm 0 1 ) の無水テ トラヒ ドロフラ ン溶液 （ 1 0 0 m 1 ) に 、 氷冷下 1 , 1 —カルボニルジイ ミ ダゾール （ 7. 5 7 g、 4 6. 7 mm 0 1 ) を加え室温にて 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残留物の 無水テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 5 0 m l ) に、 あらかじめ調製したマロン酸 モノェチルエステルマグネシウム塩 （ 1 0 1. 5 mmo 1 ) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 8 0 m l ) を加え、 一晩撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減 圧留去して得られた残留物に酢酸ェチルを加え、 0. 5 N塩酸、 飽和重曹水 、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒 を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー （へ キサン ：酢酸ェチル = 7 ： 3 ) にて精製し、 ェチル 3— （シス一 2—第三 級ブ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3—ォキソプロ ピオネー ト （ 6. 6 7 g , 6 4. 1 %) を黄色油状物と して得た。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) δ ： 1. 2 0 ( 1 Η, d t , J = 7. 8 , 4. 9 Η ζ ) . 1. 2 9 ( 3 Η. t . J = 7. 3 H z ) , 1. 4 2 ( 9 Η, s ) . 1. 7 1 ( 1 Η, d t , J = 6. 8 , 4. 9 H z ) , 2. 0 0 - 2. 1 0
( 1 H. m) , 2. 3 0 - 2. 4 0 ( 1 H, m) ， 3. 5 5 ( 1 H, d , J = 1 5. 6 H z ) , 3. 5 7 ( 1 H. d , J = 1 5. 6 H z ) , 4. 2 0 ( 2 H, q , J = 7. 3 H z ) .
[参考例 E]
ェチル 3 — （シス一 2 —第三級ブ トキシカルボニルシク 口プロピル） ァク リ レー ト
ェチル 3— （シス一 2 —第三級ブ トキシカルボニルシクロプロパピル） 一 3—ォキソプロピオネー ト （ 6. 6 7 g、 2 6. O mmo l ) のメ タノ一 ル溶液 （ 7 0 m 1 ) に— 1 0 °Cにて水素化ホウ素ナト リ ウム （ 4 9 2. 2 m g、 1 3. 0 mm o 1 ) を加え、 同温にて 2 0分撹拌した。 飽和塩化ァンモ ニゥム水溶液を加え、 クロロホルムにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 溶媒を弒圧留去して粗アルコール （ 6. 5 2 g、 9 7. 0 %) を無色油状物として得た。
粗アルコール （ 6. 5 2 g、 2 5. 2 mm o 1 ) のジクロロメタ ン溶液 （ 1 5 0 m 1 ) に、 氷冷下ト リェチルァ ミ ン （ 7. 0 4 m l、 5 0. 4 mm o 1 ) およびメ タ ンスルフ ォニルクロ リ ド （ 2. 5 4 m l 、 3 2. 8 mm o 1 ) を加え、 同温にて 1 時間 3 0分撹拌後、 1 , 8 —ジァザビシク ロ [ 5. 4 . 0 ] _ 7 —ゥンデセン （ 8. 3 0 m l 、 5 5. 4 mm o l ) を加え、 室温 にて 1 8時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残留物にク ロ口ホルム を加え、 0. 1 N塩酸および飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去してェチル 3 - （シス— 2 -第三級 ブ トキシカルボニルシクロプロピル） ァク リ レー 卜 （ 6. 0 7 g , 定量） を 黄色油状物と して得た。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) δ 1. 2 7 ( 3 Η, t , J = 7. 3 H z ) , 1 . 2 5 — 1. 3 5 ( 1 H, m) , 1 . 3 5 - 1. 4 5 ( 1 H, m ) , 1.
4 6 ( 9 H, s ) , 1 . 9 0 - 2. 0 5 ( 2 H . m) , 4. 1 0 - 4. 2 0 ( 2 H, m) . 6. 0 0 ( 1 H, d , J = 1 5. 6 H z ) . 6. 9 0 ( 1 H
, d d d , J = 1 5. 6 , 8. 8 , 1. 5 H z ) .
[参考例 F ]
ェチル 3— （シス一 2 —第三級ブ トキシカルボニルシク ロプロピル） 一 3 一二 トロェチルプロ ビオネ一 卜
ェチル 3— （シス— 2 —第三級ブ トキシカルボニルシクロプロ ピル） ァ ク リ レー ト （ 6. 0 7 g、 2 5. 2 mm o l ) のニ トロメ タ ン溶液 （ 6 0 m 1 ) に、 室温にてテ トラメ チルダァニジン （ 3. 4 8 m 2 7. 7 mm o 1 ) を加え 6時間撹拌した。 さ らにテ 卜ラメチルダァニジン （ 0. 3 2 m l 、 2. 5 2 mm 0 1 ) を加え 1 8時間撹拌した。 溶媒を'减圧留去して得られ た残留物をシリ 力ゲル力ラムクロマ 卜グラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 8 5 : 1 5 ) にて精製し、 ェチル 3— (シス— 2—第三級ブトキシカルボ ニルシクロプロピル） 一 3 —二 トロェチルプロピオネー ト （ 6. 5 3 6 g、 8 5. 9 を淡黄色油状物と して得た。
1 H - NMR (C D C l a ) δ 0. 9 5 - 1 . 1 0 ( 2 Η, m) , 1. 2 0 - 1. 3 0 ( 4 H, m) . 1. 4 6 , 1. 4 8 ( 9 H. 各 s ) , 1. 6 5 - 1 . 8 0 ( 1 H, m) , 2. 4 0 - 2. 7 0 ( 2 H, m) , 2. 7 0 - 2 . 8 0 ( 1 H, m) , 4. 1 0 - . 2 0 ( 2 H, m ) , 4. 4 5 - 4. 5 5 , 4. 6 0 - 4. 7 5 ( 2 H, 各 m) .
[参考例 G]
3 - (シス— 2 —第三級ブ トキシカルボ二ルシク口プロ ピル ) ピロ リ ジン一 2 —オ ン
ェチル 3— (シス一 2 —第三級ブ トキシカルボニルシクロプロピル） 一 3 —ニ ト ロェチルプロピオネー ト （ 6. 5 3 6 g、 2 1. 7 mmo l ) のメ 夕 ノ 一ル溶液 （ 2 0 0 m ) ) に、 室温にて 1 0 %パラジゥム炭素 （ 5 g ) お よびギ酸ァンモニゥム （ 1 3. 6 8 g、 2 1 7 mm 0 1 ) を加え、 同温にて 1時間 3 0分撹拌した。 反応終了後、 溶媒を'减圧留去して得られた残留物に 水を加えクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥 後、 溶媒を'减圧留去して粗ァ ミ ンを得た。
得られた粗ァ ミ ンの トルエン溶液 （ 1 5 0 m l ) を 1 1 0— 1 2 0 °Cにて 2時間加熱した。 溶媒を'减圧留去して 3— (シス一 2 —第三級ブ トキシカル ボニルシクロプロピル） ピロ リ ジン一 2—オ ン （ 4. 8 9 g, 定量） を黄色 fe BBと し ご 1守 。
1 H -NMR (C D C 1 3 ) δ ： 0. 9 0 - 1. 1 0 ( 2 Η, m) , 1. 2 0 - 1. 3 5 ( 1 H, m) , 1. 4 5 ( 9 H. s ) , 1. 6 5 - 1. 7 5 ( 1 H, m) , 2. 1 0 - 2. 7 0 ( 3 H, m) , 3. 1 0 - 3.. 2 0. 3. 2 0 - 3. 3 0 ( 1 H, 各 m) , 3. 3 5 - 3. 4 5 , 3. 5 5 - 3. 6 5
( 1 H, 各 m) , 6. 0 6 ( 1 H, b r s ) .
[参考例 H]
1 一ベンジル一 3— （シス一 2 —第三級ブトキシカルボニルシク ロプロピル ) ピロ リ：ジンー 一 t_
3 - (シス— 2—第三級ブ トキシカルボニルシクロプロピル） ピロ リ ジン — 2—オン （ 2. 2 8 8 g > 1 0. 2 mmo l ) のジメチルホルムア ミ ド溶 液 （ 3 0 m l ) に、 氷冷下水素化ナ ト リ ウム （ 4 0 6. 2 mg、 1 0. 2 m m o 1 ) を加え室温にて 1時間 3 0分撹拌した。 次いでべンジルク口 リ ド （ 1. 8 1 m l 、 1 5. 3 mm o 1 ) を滴下し、 2時間 3 0分撹拌した。 反応 終了後、 水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水および飽和食塩水にて 洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を'减圧留去して得 られた残留物をシ リ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチ ル = 7 ： 3 ) にて精製し、 1 一べンジル _ 3— ( 2 —第三級ブ トキシカルボ ニルシク ロプロ ピル） ピロ リ ジン一 2—オン （異性体 A ： シクロプロ ピル基 がピロ リ ジン環を構成する炭素原子に結合するが、 この炭素原子上の立体配 置に由来する異性体である。 ； 1. 1 2 1 g、 3 5. 0 %) を無色固形物と して得た。 次いでへキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 の混合溶媒にて溶出し、 1 一べンジルー 3 — （シス一 2 —第三級ブ トキシカルボニルシク ロプロピル） ピロ リ ジン一 2 —オン （異性体 B ： シク ロプロピル基がピロリ ジン環を構成 する炭素原子に結合するが、 この炭素原子上の立体配置に由来する異性体で ある。 ； 6 7 0. 9 m g , 2 0. 9 %) を無色固形物と して得た。
異性体 A
1 H - N R (C D C 1 3 ) δ ： 0. 8 5 — 1. 0 0 ( 2 H, m ) , 1. 1 0— 1. 2 5 ( 1 H, m) , 1. 4 5 ( 9 H. s ) , 1. 6 5 - 1. 7 5 ( 1 H, m) . 2. 2 5 ( 1 H, d d， J = 1 6. 1 , 6. 4 H z ) , 2. 3 5— 2. 4 5 ( 1 H, m) , 2. 5 0 ( 1 H, d d , J = 1 6. 1 , 8. 8 H z ) , 3. 0 8 ( 1 H, d d, J = 9. 8 , 5. 9 H z ) , 3. 4 3 ( 1 H, t , J = 8. 8 H z ) . 4. 4 5 ( 1 H, d , J = 1 4. 7 H z ) , 4 . 4 6 ( 1 H, d . J = 1 4. 7 H z ) , 7. 2 0 - 7. 4 0 ( 5 H, m) 異性体 B
1 H- NMR (C D C 1 3 ) 5 : 0. 9 0 - 1. 0 0 ( 1 H, m) , 1. 0 0— 1. 1 0 ( 1 H, m) , 1. 1 5 - 1. 2 5 ( 1 H, m) , 1. 3 7 ( 9 H, s ) , 1. 5 5 - 1. 6 5 ( 1 H, m) . 2. 3 3 ( 1 H, d d. J = 1 6. 1. 7. 3 H z ) , 2. 3 5 - 2. 4 5 ( 1 H, m) , 2. 6 8 ( 1 H. d d, J = 1 6. 1 , 8. 3 H z ) , 2. 9 9 ( 1 H, d d , J = 9 . 3， 5. 9 H z ) , 3 · 2 0 ( 1 H, d d, J = 9. 3， 7. 8 H z ) , 4. 3 9 ( 1 H, d . J = 1 4. 7 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H, d , J = 1 4 . 7 H z ) , 7. 2 0 - 7. 4 0 ( 5 H, m) .
[参考例 I ]
1 —ベンジルー 3 - (シス一 2—第三級ブトキシカルボニルシク ロプロピル
) ピロ リ ジン一 2 —チオン （異性体 A)
1 一べンジル一 3— (シス一 2—第三級ブ トキシカルボニルシク ロプロピ ル） ピロ リ ジン一 2 —オン （異性体 A ； 1. 9 9 0 g , 6. 3 1 mm o 1 ) の トルエン溶液 ( 4 0 m l ) に口一ソ ン試薬 （ 1. 3 7 8 g, 3. 4 l mm
0 1 ) を加え、 5 0 - 6 0 °Cにて 1時間 3 0分撹拌した。 反応終了後、 シリ 力ゲルカラムク 口マ トグラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 7 ： 3 ) にて精 製し、 1 一ベンジル— 3 - (シス一 2 —第三級ブトキシカルボニルシク ロプ 口 ピル） ピロ リ ジン一 2 —チオン （異性体 A ； 1. 7 0 7 g . 8 1. 6 %) を淡黄色固形物と して得た。
1 H - N M R ( C D C 1 ) 5 : 0. 8 0— 0. 9 0 ( 1 H, m) , 0. 9 0 - 1. 0 0 ( 1 H, m) , 1. 1 0 - に 2 0 ( 1 Η , m) , 1. 4 5 ( 9 H, s ) , 1. 6 5 - 1. 7 5 ( 1 Η. m) , 2. 4 0 - 2. 5 5 ( 1 H , m) , 2. 9 0 ( 1 Η, d d, J = 1 7. 6 5. 4 H z ) , 3. 1 2 ( 1 H, d d , J = 1 7. 6 , 8. 3 Η ζ ) ， 3 4 1 ( 1 H, d d , J = 1 1. 2 , 5. 4 H z ) , 3. 7 5 ( 1 Η， d d J = 1 1. 2 , 7. 8 H z ) , 4. 9 7 ( 1 H. d, J = 1 4. 2 H z ) 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 4. 2 Η ζ ) 7. 3 0 - 7. 4 0 ( 5 H, m)
[参考例 J]
1 —ベンジルー (シス一 2 —第三級ブ卜キシカルボニルシクロプロピル
) ピロ リ ジン （異性体 A)
1 一ベンジル一 3— (シス一 2—第三級ブ 卜キシカルボニルシク ロプロピ ル） ピロ リ ジン— 2—チオン （異性体 A ； 1. 7 0 g、 5. 1 3 mm 0 1 ) のェタ ノール溶液 （ 5 0 m l ) にラネ一ニッケル （ 1 4 m l ) を加え、 室温 にて 1時間 3 0分撹拌した。 不溶物をろ去後、 溶媒を減圧留去して得られた 残留物にクロ口ホルムを加え、 1 0 %アンモニア水にて洗浄した。 有機層を 無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去して 1 一べンジルー 3 - （ シス一 2—第三級ブ トキシカルボ二ルシク口プロピル） ピロ リ ジン （異性体 A ； 1. 4 7 9 g, 9 5. 7 %) を淡黄色油状物と して得た。
1 H -NMR (C D C 1 3 ) (5 : 0. 8 5 - 0. 9 5 ( 2 H, m) , 1. 2 0— 1. 3 0 ( 1 H, m) , 1. 4 4 ( 9 H. s ) , 1. 5 0 - 1. 6 5 ( 2 H, m) . 1. 8 5 - 1. 9 5 ( 1 H, m) , . 1 0— 2. 2 5 ( 1 H , m) , 2. 4 0 ( 1 H, d d, J = 8. 8 , 5. 9 H z ) , 2. 5 1 ( 1 H . q, J = 7. 8 H z ) , 2. 6 2 ( 1 H, d t , J = 8. 8 , 5. 4 H z ) , 2. 7 2 ( 1 H, t , J = 8. 7 H z ) , 3. 5 9 ( 1 H, d, J = 1 2. 7 H z ) , 3. 6 2 ( 1 H. d, J = 1 2. 7 H z ) . 7. 2 0 - 7 . 4 0 ( 5 H, m) .
[参考例 K]
1 一ベンジ^ォキシカルボ二ルー 3— （シス一 2—第三級ブ トキシ力 ボニ ルシクロ^^ビル） ピロ リ ジン （異性体 A)
1 一ベンジル一 3— （シス一 2—第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ ル） ピロ リ ジン （異性体 A ； 1. 4 6 6 g、 4. 8 6 mm o 1 ) のジクロ口 メ タ ン溶液 （ 3 0 m 1 ) に、 室温にてべンジル クロ口ホルメー ト （ 1. 3 9 m 1、 9. 7 2 mm 0 1 ) を加え同温にて 1 5時間 3 0分撹拌後、 1時間 加熱還流した。 さらにべンジル クロ口ホルメー ト （ 0. 7 0 m l、 4. 8 6 mm o 】 ） を加え 1時間 3 0分加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られ た残留物をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 7 : 3 ) にて精製し、 1 一ベンジルォキシカルボ二ルー 3— (シス - 2 -第 三級ブ トキシカルボニルシクロプロピル） ピロ リ ジン （異性体 A ; 1. 2 6 1 g, 7 5. 1 %) を無色油状物と して得た。
' H -NMR (C D C 1 3 ) <5 : 0. 9 0 - 1. 0 0 ( 2 H, m) , 1. 0 5 - 1. 1 5 ( 1 H, m) . 1. 4 6 ( 9 H, s ) , 1. 6 0 - 1. 7 0 ( 2 H, m) . 1. 8 0 - 1. 9 5 ( 1 H, m) , 2. 2 0— 2. 3 0 ( 1 H , m) , 3. 1 5 - 3. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 3 0 - 3. 4 0 ( 1 H. m ) , 3. 5 0— 3. 7 0 ( 2 H, m) , 5. 1 4 ( 2 H, s ) , 7. 2 5 — 7 - 4 0 ( 5 H, m) .
[参考例 L]
1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 3— (シス一 2—第三級ブ トキシカルポニニ ルア ミ ノ シク ロプロ ピル） ピロ リ ジン （異性体 A )
1 一べンジルォキシカルボニル一 3 — （シス一 2—第三級ブ トキシカルボ ニルシクロプロピル） ピロ リ ジン （異性体 A ； 1. 2 5 2 g . 3. 6 2 mm o 1 ) のジク ロロメ 夕 ン溶液 （ 1 0 m l ) に、 氷冷下 ト リ フルォロ酢酸 （ 5 m l ) を加え室温にて 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を'减圧留去して得 られた残留物に トルエンを加えて留去し、 粗カルボン酸を得た。
得られた粗カルボン酸の 2—メチル— 2—プロパノール溶液 （ 3 0 m l ) に、 ジフエニルリ ン酸アジ ド （ 0. 7 8 1 m 1、 3. 6 2 m m o 1 ) および 卜 リエチルァ ミ ン （ 0. 7 5 8 m l、 5. 4 3 mm o 1 ) を加え、 室温にて
1時間撹拌後 3 1時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去して得ら れた残留物に酢酸ェチルを加え、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸ナ ト リ ウム 水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後 、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 7 : 3 ) にて精製し、 ェチル 3— （シス一 2 —第三級ブ トキシカルボニルシクロプロピル） 一 3 —ォキソプロビオネ一 ト
( 6. 6 7 g、 6 4. 1 %) を黄色油状物と して得た。 1 一べンジルォキシ カルボ二ルー 3— （シス— 2—第三級ブトキシカルボニルァ ミ ノ シクロプロ ピル） ピロ リ ジン （異性体 A ; 5 7 5. 2 mg、 4 4. 0 %) を無色油状物 と して得た。
1 H - NMR ( C D C 13 ) δ ： 0. 2 0 - 0. 3 0 ( 1 Η, m) . 0. 7 5 - 0. 9 5 ( 2 H, m) . 1. 4 4 ( 9 H, s ) , 1. 7 0 - 1. 9 0 ( 2 H, m) , 2. 0 0— 2. 1 0 ( 1 H. m) , 2. 6 5 - 2. 7 5 ( 1 H , m) , 3. 1 5 - 3. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 3 0— 3. 4 0 ( 1 H , m ) , 3. 5 0 - 3. 6 5 ( 2 H. m ) , 4. 5 0 - 4. 6 5 ( 1 H, b r s ) , 5. 1 3 ( 2 H, s ) , 7. 3 0 - 7. 4 0 ( 5 H, m) .
[参考例 M]
3 - (シス— 2 —第^^ブ トキシカルボニルア ミ ノ シクロプ口 ピル） ピロ リ ジン （異性体 A)
1 —ベンジルォキシカルボニル _ 3— （シス一 2—第三級ブ トキシカルボ ニルア ミ ノ シク ロプロビル） ピロ リ ジン （異性体 A ; 5 4 7. 3 m g、 1. 5 2 mm 0 1 ) のェタノ一ル溶液 （ 1 5 m l ) に 5 %パラジゥム炭素 （ 5 5 0 m g ) を加え、 水素気流下 （ 4 k g / c m2 ) 1時間 3 0分振と う した。 触媒をろ去後、 溶媒を減圧留去して 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 3— ( シス一 2—第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） ピロ リ ジン （ 異性体 A ; 3 4 3. 6 m g, 定量） を褐色油状物と して得た。
' H -NMR (C D C 1 3 ) <5 : 0. 2 0— 0. 3 0 ( 1 H, m) , 0. 7 5— 0. 9 5 ( 2 H. m) . 1. 4 5 ( 9 H, s ) , 1. 5 5 - 1. 7 5 ( 2 H, m) . 1. 9 0 - 2. 0 0 ( 1 H, m) , 2. 6 0 - 2. 7 0 ( 1 H
, m) , 2. 7 0 - 2. 8 0 ( 1 H, m) , 2. 9 0 - 3. 0 0 ( 1 H, m
) , 3. 0 0 - 3. 1 5 ( 2 H, m) , 4. 7 0 - 4. 8 0 ( 1 H, b r s
) .
[参考例 N]
1 一ベンジル一 3 一 （シス一 2 —第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル ) ピロ リ ジン一 2—チオン （異性体 B)
1 一べンジルー 3— (シス一 2—第三級ブトキシカルボニルシク ロプロ ピ ル） ピロ リ ジン— 2—オン （異性体 B ; 1. 5 3 4 g . 4. 8 6 mm 0 1 ) の トルエン溶液 （ 3 0 m l ) にローソン試薬 （ 1. 0 6 2 g、 2. 6 2 mm o 1 ) を加え、 5 0 - 6 0 °Cにて 1時間 3 0分撹拌した。 反応終了後、 シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 7 ： 3 ) にて精 製し、 1 一ベンジル一 3— (シス一 2—第三級ブ トキシカルボニルシク ロプ 口 ピル） ピロ リ ジン一 2 —チオ ン （異性体 B ; l . 1 9 8 g , 7 4. 3 %) を淡黄色固形物と して得た。
' H— NMR (C D C " ) 5 : 0. 9 0 - 1. 0 0 ( 1 H , m ) . に 0 0 - 1. 1 0 ( 1 H, m) , 1. 1 0 - 1. 2 0 ( 1 H, m) , 1. 3 5 ( 9 H， s ) , 1 - 5 5 - 1. 6 5 ( 1 H, m ) , 2. 4 0 — 2. 5 0 ( 1 H . m) , 2. 9 7 ( 1 H, d d , J = 1 8. 1 , 6. 3 H z ) , 3. 2 5 - 3. 3 5 ( 2 H, m) , 3. 5 2 ( 1 H, d d , J = 1 1. 2 , 6. 8 H z ) , 4. 9 2 ( 1 H, d, J = 1 4. 2 H z ) , 5. 0 1 ( 1 H, d, J = 1 4. 2 H z ) , 7. 2 5 - 7. 4 0 ( 5 H, m) .
[参考例 0]
1 一ベンジル— 3— (シス一 2 —第三級ブ トキシカルボニルシクロプロピル ) ピロ リ ジン （異性体 B)
1 —ベンジルー 3— (シス一 2 —第三級ブ トキシカルボ二ルンクロプロピ ル） ピロ リ ジン一 2—チオン （異性体 B ； 1. 1 9 g、 3. 5 9 mm o 1 ) のェタノール溶液 （ 5 0 m l ) にラネーニッケル （ 1 0 m l ) を加え、 室温 にて 3 0分撹拌した。 不溶物をろ去後、 溶媒を滅圧留去して得られた残留物 にクロ口ホルムを加え、 1 0 %アンモニア水にて洗浄した。 有機層を無水硫 酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を'减圧留去して 1 一べンジル— 3 _ (シス— 2 一第三級ブ 卜キシカルボ二ルシク口プロピル） ピロ リ ジン （異性体 B ； 9 2 9. 0 m g, 8 5. 8 %) を淡黄色油伏物と して得た。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) <5 ： 0. 8 5— 0. 9 5 ( 2 H. m) . 1. 1 5 - 1. 3 0 ( 1 H, m) . 1. 3 8 ( 9 H, s ) , 1. 5 5 - 1. 7 0 ( 2 H. m) , 2. 0 5 - 2. 2 5 ( 2 H, m) , 2. 2 5 - 2. 3 5 ( 1 H , m) , 2. 5 0 - 2. 7 5 ( 3 H, m ) , 3. 5 6 ( 1 H, d, J = 1 2 . 7 H z ) . 3. 6 0 ( 1 H, d, J = 1 2. 7 H z ) . 7. 2 0 - 7. 4 0 ( 5 H, m) .
[参考例 P]
1 -ベンジルォキシカルボニル一 3— （シス一 2—第三級ブ卜キシカルポ二 ルシクロプ口ピル ) ピ口 リ ジン （異性体 B )
1 一べンジル一 3— (シス一 2 —第三級ブ トキシカルボニルシク ロプロピ ル） ピロ リ ジン （異性体 B ; 9 2 2. 6 m g、 3. 0 6 mm o 】 ） のジクロ ロメ タ ン溶液 （ 1 5 m l ) に、 室温にてべンジル ク ロ口ホルメ ー ト （ 0. 8 7 4 m l、 6. 1 2 mm o 1 ) を加え同温にて一晚撹拌後、 さ らにべンジ ル クロ口ホルメー ト （ 0. 5 0 2 m l、 3. 5 2 mmo l ) を加え 2 日間 撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 7 : 3 ) にて精製し、 1 一ベンジルォ キシカルボニル一 3— (シス— 2 —第三級ブ トキシカルボニルシク ロプロピ ル） ピロ リ ジン （異性体 B ; 6 8 5. 5 m g、 6 4. 8 %) を無色油状物と して得た。
1 H -NMR (C D C 1 3 ) <5 ： 0. 9 0 - 1. 1 5 ( 3 H, m ) , 1. 4 3 , 1. 4 6 ( 9 H, 各 s ) , 1. 6 0 - 1. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 0 0 一 2. 1 5 ( 1 H, m) , 2. 2 0 — 2. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 0 5 - 3 . 2 0 ( 1 Η, m) , 3. 3 0 - 3. 5 0 ( 2 Η, m) , 3. 5 0 - 3. 6 5 ( 1 Η, m) , 5. 1 0 - 5. 0 ( 2 Η, m) , 7. 2 5 - 7. 4 0 ( 5 Η, m) .
[参考例 Q]
1 一ベンジルォキシカル ニル二 3 - (シス一 2—第三級ブ トキシカルボ二 ルア ミ ノ シク口プロピル ) ピ口 リ ジン （異性体 B )
1 一べンジルォキシカルボ二ルー 3— (シス— 2—第三級ブ 卜キシカルボ ニルシクロプロピル） ピロ リ ジン （異性体 B ; 6 8 5. 5 m g、 1. 9 8 m mo 1 ) のジクロ口メ タ ン溶液 （ 3 m l ) に、 氷冷下ト リ フルォロ酢酸 （ 3 m 1 ) を加え室温にて 1時間 3 0分撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去 して得られた残留物に トルエンを加えて留去し、 粗カルボン酸を得た。
得られた粗カルボン酸の 2—メチル— 2—プロパノール溶液 （ 2 0 m l ) に、 ジフヱニルリ ン酸アジ ド （ 0. 4 1 1 m 1、 1. 9 8 m m 0 1 ) および ト リェチルァ ミ ン （ 0. 3 9 9 m l、 2. 9 7 mmo I ) を加え、 室温にて 1時間 3 0分撹拌後 1 6時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し て得られた残留物に詐酸ェチルを加え、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグ ラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル - 7 ： 3 ) にて精製し、 i 一べンジルォキ シ力ルボニルー 3— （シス— 2 —第三級ブ 卜キシカルボニルァ ミ ノ シクロブ 口 ピル） ピロ リ ジン （異性体 B ; 3 4 5. 2 m s 4 8. 3 %) を無色油状 物と して得た。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) δ 0. 2 0 - 0. 3 5 ( 1 H. m) . 0. 7 5 - 0. 8 5 ( 1 Η, m) , 0 9 0 - 1. 0 0 ( 1 Η, m) , 1. 4 0 (
9 Η， s ) , 1. 7 0 - 1. 8 5 ( 2 Η, m) . 1. 9 5 - 2. 1 0 ( 1 Η
, m) , 2. 6 0 - 2. 7 0 ( 1 Η, m) 3. 1 0— 3. 2 5 ( 1 Η, m ) , 3. 3 0 - 3. 4 0 ( 1 Η, m) . 3 5 0 - 3. 7 0 ( 2 Η, m) ， 4. 5 0 - 4. 6 5 ( 1 Η, b r s ) , 5 0 5 - 5. 2 0 ( 2 Η, m) , 7. 2 5 - 7. 4 0 ( 5 Η, m) .
[参考例 R]
3— (シス— 2—第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク口プロピル_) ピ口 リ ジン （異性体 B)
1 一べンジルォキシカルボ二ルー 3— （シス一 2—第三級ブ トキシカルボ ニルア ミ ノ シク ロプロピル） ピロリ ジン （異性体 B ; 3 4 0. 4 m g、 0. 9 4 mm o 1 ) のェ夕 ノ一ル溶液 （ 1 0 m l ) に 5 %パラジゥム炭素 （ 3 5 0 m g) を加え、 水素気流下 （ 3. 5 k g/ c m2 ) 1時間 3 0分振と う し た。 触媒をろ去後、 溶媒を減圧留去して 3— (シス- 2—第三級ブ トキシカ ルポニルァ ミ ノ シクロプロピル） ピロ リ ジン （異性体 B ; 2 1 3. 0 mg、 9 9. 7 %) を無色固形物と して得た。
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) <5 ： 0. 2 0 - 0. 3 0 ( 1 H. m) . 0. 7 5— 1. 0 0 ( 2 H. m) . 1. 4 5 ( 9 H, s ) , 1. 6 0 - 1. 8 0 ( 2 H. m) , 1. 9 0 - 2. 0 5 ( 1 H, m) , 2. 6 0 - 2. 8 0 ( 2 H , m) , 2. 8 0 - 3. 2 0 ( 3 H , m ) , 4. 6 5 - 4. 8 0 ( 1 H, m ) .
[参考例 S]
( I S, 2 R) —第三級ブチル シス— 2—メ トキシカルボニルシクロプロ ハ'ンカルボキシレー ト
(―) - ( 1 S , 2 R ) 一 2 —メ 卜キシカルボニルシク ロプロパンカルボ ン酸 （ 1 1. 3 8 g、 7 9. 0 mm o 1 ) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 1 2 0 m 1 ) に、 室温にてジメチルァ ミ ノ ピリ ジン （ 1. 9 3 g、 1 5. 8 O mm o l ) およびジー t e r t —ブチル ジカーボネー ト （ 2 2. 4 1 g 、 1 0 2. 6 7 mmo l ) を加え， 同温にて 1 8時間撹拌した。 反応終了後 、 溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸ェチルを加え、 0. 5 N塩酸、 水、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶 媒を減圧留去して （ I S, 2 R) —第三級ブチル 2—メ トキシカルボニル シクロプロパンカルボキンレー ト （ 1 5. 8 1 , 定量） を褐色油状物と し て得た。
' H -NMR (C D C 1 3 ) 5 : 1. 1 7 ( 1 H, d t , J = 8. 3 , 4. 9 Η ζ ) , 1. 4 4 ( 9 Η, s ) , 1. 5 5 - 1. 6 5 ( 1 Η. m ) , 1. 9 5 - 2. 0 5 ( 2 Η, m) , 3. 6 9 ( 3 Η, s ) .
[参考例 Τ]
( 1 R, 2 S ) 一シス一 2 —第三級ブ トキシカルボニルシクロプロパンカル ボン酸
( 1 S , 2 R) —第三級ブチル 2—メ トキシカルボニルシクロプロパン カルボキシレー ト （ 1 5. 8 1 g、 7 9. O mmo l ) のメ タノール溶液 （ 1 5 0 m 1 ) に、 氷冷下水酸化力 リ ウ厶 （ 6. 7 7 g、 1 0 2. 6 mm o 1 ) の水溶液 （ 5 0 m l ) を加え、 室温にて一晚撹拌した。 反応終了後、 溶媒 を減圧留去して得られた残留物に水を加え、 ジェチルエーテルにて洗浄した 。 水層を濃塩酸にて p H 2— 3と し酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水 硫酸ナ ト リ ゥ厶にて乾燥後、 溶媒を減圧留去して （ 1 R, 2 S ) — 2—第三 級ブ トキシカルボニルシク ロプロパンカルボン酸 （ 1 4. 7 1 , 定量） を 淡黄色固形物と して得た。
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) 6 ： 1 . 2 5 — 1 . 3 5 ( 1 Η, m) , 1 . 4 4 ( 9 H, s ) , 1 . 6 0 - 1 . 6 5 ( 1 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 0 ( 2 H, m) .
[参考例 U]
ェチル 3 — [ ( 1 R, 2 S ) — 2 —第三級ブ トキシカルボ二ルシク 口プロ ピル] 一 J_一ォキソプロピォネー ト
( 1 R, 2 S ) - 2 一第三級ブ トキシカルボニルシクロプロパンカルボン 酸 （ 1 4. 7 1 g, 7 9. 0 mm 0 1 ) の無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 1 7 0 m l ) に、 氷冷下 1 , 1 一カルボ二ルジィ ミ ダゾ一ル （ 1 6. 4 9 g , 9 0. 6 mm 0 1 ) を加え室温にて 1 時間 3 0分撹拌した。 溶媒を减圧留去 して得られた残留物の無水テ トラ ヒ ドロフラン溶液 （ 6 0 m 1 ) に、 あらか じめ調製したマロン酸モノェチルエステルマグネシウム塩 （ 1 9 7. 5 mm o 1 ) の無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 1 5 0 m l ) を加え、 3 日間撹拌し た。 反応終了後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸ェチルを加え、 0. 5 N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を弒圧留去して得られた残留物をシリ力ゲルカラ ムクロマ トグラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 7 : 3 ) にて精製し、 ェチ ル 3 — [ ( 1 R, 2 S ) — 2 —第三級ブトキシカルボニルシクロプロ ピル
1 一 3 —ォキソプロ ビオネ一 卜 （ 1 8. 5 3 g、 9 1 . 8 % ) を無色油状物 と して得た。
' Η— NMR (C D C 1 3 ) <5 : 1. 1 5 - 1 . 3 0 ( 4 H, m) . 1. 4
2 ( 9 H, s ) , 1. 6 5 - 1. 7 5 ( 1 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2. 2 5 — 2. 3 5 ( 1 H, m) , 3 - 5 0 - 3. 6 5 ( 2 H , m) . 4. 1 5 - 4. 2 5 ( 2 H, m) .
[参考例 V]
ェチル 3 — [ ( 1 R, 2 S ) — 2 —第三級ブ トキシカルボニルシクロプロ ピル] ーァク リ レー 卜
ェチル 3— [ ( 1 R, 2 S ) - 2 —第三級ブ卜キシカルボニルシク ロプ ロバピル] _ 3 —ォキソプロビオネ一 卜 （ 1 8. 4 8 g、 7 2. 1 mm 0 1 ) のメ タノール溶液 （ 2 0 0 m 1 ) に一 1 0 °Cにて水素化ホウ素ナ ト リ ウム
( 1. 3 6 g、 3 6. 1 mm o 1 ) を加え、 同温にて 3 0分撹拌した。 飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ク ロ口ホルムにて抽出した。 有機層を無水 硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を减圧留去して粗アルコール （ 1 8. 6 2 g, 定量） を無色油状物と して得た。
粗アルコール （ 1 8. 6 2 g、 7 2. l mm o l ) のジクロロメ タ ン溶液
( 4 0 0 m 1 ) に、 氷冷下 ト リェチルァ ミ ン （ 2 0. 1 0 m l 、 1 4 4. 2 mm o l ) およびメ タ ンスルフォニルクロ リ ド （ 7. 2 5 m l 、 9 3. 7 m m o 1 ) を加え、 同温にて 1時間 3 0分撹拌後、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7—ゥンデセン （ 2 3. 7 2 m l 、 1 5 8. 6 mm o l ) を 加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残留物にク ロロホルムを加え、 0. 1 N塩酸、 水、 および飽和食塩水にて洗浄した。 有 機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を'减圧留去してェチル 3 - [
( 1 R, 2 S ) - 2一第三級ブ トキシカルボニルシクロプロピル] ァク リ レ 一卜 （ 1 7. 3 3 g, 定量） を黄色油状物と して得た。
' H -NMR (C D C 1 3 ) <5 : 1. 2 7 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 2 5 - 1. 3 5 ( 1 H. m) , 1. 3 5— 1. 4 5 ( 1 H. m) , 1. 4 5 ( 9 H, s ) , 1. 9 0 - 2. 0 5 ( 2 H, m) , 4. 1 0— 4. 2 5
( 2 H, m) , 5. 9 8 ( 1 H, d , J = 1 5. 6 H z ) , 6. 9 1 ( 1 H ， d d d, J = 1 5. 6 , 8. 8 , 1. 5 H z ) .
[参考例 W]
ェチル 3— [ ( 1 R, 2 S ) - 2—第三級ブトキシカルボニルシクロプロ ピル] 一 3—二 トロ _ェチルプロピオネー ト
ェチル 3— [ ( 1 R, 2 S ) - 2 -第三級ブ トキシカルボニルシクロプ 口ピル） ァク リ レー ト （ 1 7. 3 3 g、 7 2. l mmo l ) のニ トロメタン 溶液 （ 1 5 0 m l ) に、 室温にてテ トラメチルグァニジン （ 1 4. 4 7 m 1 、 1 1 5. 4 mm 0 1 ) を加え 7 0 °Cにて 3時間 3 0分撹拌した。 溶媒を-减 圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （へキサ ン ： 酢酸ェチル = 8 5 : 1 5 ) にて精製し、 ェチル 3 — [ ( 1 R, 2 S ) 一 2 一第三級ブ 卜キシカルボニルシク ロプロ ピル] 一 3—ニ トロェチルプロ ピオネー ト （ 1 8. 9 5 g、 8 7. 2 ) を無色油状物と して得た。
' H - NMR (C D C 1 3 ) <5 : 0. 9 5— 1. 1 5 ( 2 H, m) , 1. 2 5— 1. 3 5 ( 4 H, m) , 1. 4 6 , 1. 4 8 ( 9 H, 各 s ) , 1. 6 5 一 1 · 8 0 ( 1 Η. m) , 2. 4 0 - 2. 7 0 ( 2 Η, m) , 2. 7 0 - 2 . 8 5 ( 1 Η, m) , 4. 1 0 - 4. 2 0 ( 2 Η, m) , . 4 5 - 4. 5
5 , 4. 6 0 - 4. 7 5 C 2 Η, 各 m) .
[参考例 X]
3 - [ ( 1 R. 2 S ) - 2 一第三級ブ トキシカルボニルシクロプロビル） ピ 口 リ ジン一 2 —オン
ェチル 3— [ ( 1 R, 2 S ) - 2一第三級ブ トキシカルボニルシクロプ 口 ピル] 一 3—二 トロェチルプロピオネー ト （ 1 8. 9 9 g、 6 3. 0 mm o 1 ) のメ タノール溶液 （ 6 0 0 m l ) に、 室温にて 1 0 %パラジゥム炭素 (約 5 g) 、 5 %パラジウム炭素 （ 7 g ) およびギ酸ァンモニゥム （ 5 1.
6 7 g、 8 1 9 mm 0 1 ) を加え、 同温にて 4時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を减圧下に留去して得られた残留物に水を加えクロ口ホルムにて抽出し た。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧下に留去して粗ァ ミ ン （ 1 4. 6 7 g 8 5. 8 %) を得た。
得られた粗ァ ミ ン （ 1 4. 6 7 g) の 卜ルェン溶液 （ 5 0 0 m 1 ) を 1 1 0 - 1 2 0でにて 1時間 3 0分加熱した。 溶媒を减圧下に留去して得られた 残留物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： メ タノール = 9 8 : 2 ) にて精製し、 3 — [ ( 1 R. 2 S ) - 2 —第三級ブ トキシカル ボニルシクロプロビル] ピロ リ ジン一 2—オンおよび 3— [ ( 1 R , 2 S ) 一 2—第三級ブ 卜キシカルボニルシクロプロピル] 一 1 ー ヒ ドロキシピロリ ジン一 2 —オンの混合物 （ 1 0. 3 8 g) および 3 — [ ( 1 R, 2 S ) - 2 —第三級ブ トキシカルボニルシクロプロピル] 一 1 — ヒ ドロキシピロ リ ジン 一 2 —オン （ 2. 0 8 g ) を無色結晶と して得た。
得られた 3 — [ ( 1 R, 2 S ) - 2 —第三級ブ トキシカルボニルシクロプ 口ピル] — 1 — ヒ ドロキシピロ リ ジン一 2—オン （ 1. 8 5 g ) のメ タノ一 ルー水混合溶液 （ 1 0 0 m 1、 3 ： 1 ) に、 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液に て反応液を中性に保ちつつ三塩化チタ ン溶液 （ 4. 4 5 m 1 ) を室温にて加 え、 同温にて 1時間 3 0分撹拌した。 反応終了後水を加え、 酢酸ェチルにて 抽出した。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧下に留去し て 3— [ ( 1 R, 2 S ) - 2一第三級ブ トキシカルボ二ルシク口プロ ピル] ピロ リ ジン一 2 _オン （ 1. 5 3 g, 8 8. 4 %) を得た。
同様に して 3— [ ( 1 R, 2 S ) - 2 一第三級ブ トキシカルボ二ルシク口 プロピル] ピロ リ ジン一 2 —オンおよび 3— [ ( 1 R , 2 S ) - 2 一第三級 ブ トキシカルボニルシクロプロピル] ― 1 — ヒ ドロキシピロ リ ジン一 2 —才 ンの混合物 （ 9. 4 9 g) より 3— [ ( 1 R, 2 S ) - 2 一第三級ブ 卜キシ 力ルポニルシクロプロ ピル] ピロ リ ジン一 2—オン （ 7. 3 0 g) を得た。
' H -NMR (C D C 1 3 ) <5 : 0. 9 5 - 1. 1 0 ( 2 H, m) , 1. 2 0— 1. 3 5 ( 1 H. m) , 1. 4 5 ( 9 H, s ) ， 1. 6 5— 1. 7 5 ( 1 H, m) , 2. 0 5 - 2. 6 0 ( 3 H, m) , 3. 1 0— 3. 2 0， 3. 2 0 - 3. 3 0 ( 1 H. 各 m) , 3. 3 5 - 3. 4 5， 3. 5 5— 3. 6 5
( 1 H, 各 m) , 5. 9 0— 6. 1 0 ( 1 H, m) .
[参考例 Y]
1 一ベンジル一 3— [ ( 1 R, 2 S ) - 2—第三級ブ トキシカルボ二ルシク 口プロピル] ピロ リ ジン - 2 - ^-_
水素化ナ ト リ ウム （ 1. 7 2 g、 4 3. 0 mm 0 1 ) のジメチルホルムァ ミ ド懸濁液 （ 2 0 m l ) に、 氷冷下 3 — [ ( 1 R, 2 S ) - 2 一第三級ブ卜 キシカルボニルシクロプロ ピル] ピロ リ ジン一 2—オン （ 8. 8 1 6 g、 3 9. 1 mm o 1 ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン— ジメ チルホルムア ミ ド混合溶液 （ 1 0 0 m 1、 3 : 2 ) を滴下し、 室温にて 1時間 3 0分撹拌した。 次いでべ ンジルク ロ リ ド （ 6. 7 6 m l 、 5 8. 7 mm o l ) のテ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン 溶液 （ 4 0 m l ) を反応液に滴下し、 3時間撹拌した。 反応終了後、 飽和塩 化ァンモニゥム水溶液を加え減圧下に留去した。 残留物に水を加え酢酸ェチ ルにて抽出し、 有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫 酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧下に留去して得られた残留物をシリ力 ゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 7 ： 3 ) にて精製 し、 1 —ベンジルー 3— [ ( 1 R, 2 S ) — 2—第三級ブ トキシカルボニル シク ロプロ ビル] ピロ リ ジン一 2—オン （異性体 A 1 ； 5. 7 1 0 g. 4 4 . 8 %) を無色固形物と して得た。 次いでへキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1の 混合溶媒にて溶出し、 1 一べンジルー 3— [ ( 1 R, 2 S ) - 2一第三級ブ トキシカルボニルシク ロプロ ピル] ピロ リ ジ ン一 2—オ ン （異性体 B 1 ； 3 . 9 5 9 g、 3 1. 1 ) を淡黄色油状物と して得た。
異性体 A 1
' H— NMR (C D C 1 3 ) <5 : 0. 8 5— 1. 0 0 ( 2 H, m) , 1. 1 0— 1. 2 0 ( 1 H, m) , 1. 4 5 ( 9 H, s ) , に 6 5— 1. 7 5 ( 1 H, m) , 2. 2 5 ( 1 H, d d . J = 1 6. 1 , 6. 3 H z ) , 2. 3 5 - 2. 4 5 ( 1 H, m) , 2. 5 0 ( 1 H, d d , J = 1 6. 1 , 8. 8 H z ) , 3. 0 8 ( 1 H, d d , J = 9. 8 , 5. 9 H z ) , 3. 4 3 ( 1 H, d d, J = 9. 8. 7. 8 H z ) , 4. 4 5 ( 1 H. d . J = 1 . 7 H z ) , 4. 4 6 ( 1 H, d , J = 1 4. 7 H z ) , 7. 2 0 - 7. 4 0 ( 5 H, m) .
異性体 B 1
1 H- NMR (C D C 1 3 ) <5 : 0. 9 0 - 1. 0 0 ( 1 H, m) , 1. 0 0— 1. 0 5 ( 1 H, m) , 1. 1 0 - に 2 5 ( 1 H, m) , 1. 3 7 ( 9 H, s ) , 1. 5 5 - 1. 6 5 ( 1 H, m) , 2. 3 3 ( 1 H, d d, J = 1 6. 1， 7. 3 H z ) , 2. 3 5 - 2. 5 0 ( 1 H, m) , 2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 1 6. 1 , 8. 3 H z ) , 2. 9 9 ( 1 H, d d , J = 9 . 8 , 6. 3 H z ) , 3. 2 1 ( 1 H, d d , J = 9. 8， 7. 8 H z ) ,
4. 4 0 ( 1 H, d , J = 1 4. 7 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H, d. J = 1 4 . 7 H z ) , 7. 2 0 - 7. 4 0 ( 5 H, m) .
[a] D 22 + 7 5. 9 8 0 ( c = 1. 0 4 5 , C H C 1 3 ) .
[参考例 Z]
1 一ベンジル一 3— [ ( 1 R, 2 S ) - 2一第三級ブトキシカルボニルシク 口プロ ピル] ピロ リ ジン— 2 —チオン （異性体 B 1 )
1 一ベンジル一 3 _ [ ( 1 R, 2 S ) - 2一第三級ブ トキシカルボニルシ ク ロプロピル] ピロ リ ジン一 2—オン （異性体 B 1 ; 3. 9 9 9 g , 1 2. 6 9 mm 0 1 ) の トルエン溶液 （ 8 0 m l ) にローソ ン試薬 （ 2. 7 6 9 g , 6. 8 5 mm o l ) を加え、 5 0— 6 0 °Cにて 1時間 4 0分撹拌した。 反 応終了後、 シリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1 ) にて精製し、 1 一べンジルー 3 — [ ( 1 R, 2 S ) - 2 一第三級ブ 卜キシカルボニルシク ロプロピル] ピロ リ ジン一 2—チオン （異性体 B 1 ； 4. 0 4 4 g, 9 6. 2 %) を淡黄色固形物として得た。
' H - NMR (C D C 1 3 ) 5 : 0. 9 0— 1. 0 0 ( 1 H, m) , 1. 0 0 — 1. 1 0 ( 1 H, m) , 1. 1 0 - 1. 2 0 ( 1 H, m) , 1. 3 5 ( 9 H, s ) , 1. 5 5 - 1. 6 5 ( 1 H, m) , 2. 4 0 - 2.. 5 5 ( 1 H , m) , 2. 9 7 ( 1 H, d d, J = 1 7. 6 , 6. 4 H z ) , 3. 2 5— 3. 3 5 ( 2 H, m) , 3. 5 2 ( 1 H, d d, J = 1 1. 2 , 7. 8 H z ) , 4. 9 2 ( 1 H, d, J = 1 . 2 H z ) , 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 4. 2 H z ) . 7. 2 5 - 7. 4 0 ( 5 H, m) .
[参考例 AA]
1 一べンジルー 3— [ ( 1 R, 2 S ) — 2—第三級ブトキシカルボ二ルシク 口プロピル] ピロ リ ジン （異性体 B 1 )
1 —ベンジル— 3— [ ( 1 R, 2 S ) - 2—第三級ブ トキシカルポニルシ クロプロピル] ピロリ ジン一 2 —チオン （異性体 B 1 ； 4. 0 4 0 g, 1 2 . 1 9 mm ο 1 ) のエタ ノール溶液 （ 6 O m l ) にラネ一ニッケル （ 2 0 m 1 ) を加え、 室温にて 4 0分撹拌した。 不溶物をろ去後、 溶媒を'减圧下に留 去して得られた残留物にクロ口ホルムを加え、 1 0 %アンモニア水にて洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧下に留去して 1 一ベンジル— 3 — [ ( 1 R, 2 S ) - 2 一第三級ブトキシカルボニルシクロ プロピル] ピロリ ジン （異性体 B 1 ； 2. 9 8 8 g, 8 1 . 3 ) を無色油 状物と して得た。
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) δ ： 0. 8 5 - 1. 0 0 ( 2 Η, m) , 1. 1 5 - 1 . 3 0 ( 1 H, m) , 1 . 3 8 ( 9 H, s ) , 1 . 5 5 - 1 . 7 0 (
2 H, m) , 2. 0 0 - 2. 2 5 ( 2 H, m ) , 2. 3 0 ( 1 H, d d , J = 9. 3 , 5. 9 H z ) , 2. 5 0 - 2. 6 5 ( 3 H, m ) , 3. 5 6 ( 1 H, d . J = 1 2. 7 H z ) . 3. 6 0 ( 1 H, d , J = 1 2. 7 H z ) ,
7. 2 0 - 7. 3 5 ( 5 H. m) .
[参考例 B B ]
1 —ベンジルォキシカルボニル— 3 — [ ( 1 R, 2 S ) 一 2 —第三級ブトキ シカルボニルシクロプロピル] ピロ リ ジン （異性体 B 1 )
1 一べンジルー 3 - [ ( 1 R. 2 S ) 一 2 —第三級ブ トキシカルボニルシ クロプロピル] ピロ リ ジン （異性体 B 1 ； 2. 9 8 4 g, 9. 9 0 mm o 1 ) のジクロロメ タ ン溶液 （ 5 0 m l ) に、 室温にてべンジル クロ口ホルメ 一卜 （ 2. 8 3 m l , 1 9. 8 2 m m o 1 ) を加え同温にて 1 4時間撹拌後 、 さ らにべンジル クロ口ホルメー ト （ 1 . 9 8 m l , 1 3. 8 6 mm o 1 ) を加え 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧下に留去して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 7 ： 3 ) にて 精製し、 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 3 — [ ( 1 R. 2 S ) — 2 —第三 級ブ トキシカルボニルシクロプロ ビル] ピロ リ ジン （異性体 B ' ； 2. 1 8
8 g. 6 4. 0 %) を無色油状物として得た。
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) <5 ： 0. 9 0 - 1. 0 5 ( 2 H, m) , 1. 0 5 — 1. 1 5 ( 1 H. m) . 1. 4 3 , 1. 4 6 ( 9 H, 各 s ) , 1 . 6 0 一 1. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 5 ( 1 H, m) , 2. 2 0 - 2 . 3 0 ( 1 H, m) . 3. 0 5 - 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 3 0 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 4 0 - 3. 5 0 ( 1 H, m) , 3. 5 0 - 3. 6 5 ( 1 H, m) , 5. 0 5 - 5. 2 0 ( 2 H, m) , 7. 2 5 - 7. 4 0 ( 5 H , m) .
[参考例 C C〕
1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 3— [ ( 1 S , 2 S ) 一 2—第三級ブトキ シ力ルボ二ルア ミ ノ シクロプロピル] ピロ リ ジン （異性体 B 1 )
1 一べンジルォキシカルボ二ルー 3— [ ( 1 R, 2 S ) — 2—第三級ブ卜 キシカルボニルシクロプロ ピル] ピロリ ジン （異性体 B ' ； 2. 1 8 3 g, 6. 3 2 mm o l ) のジクロ口メ タ ン溶液 （ 1 0 m l ) に、 氷冷下 ト リ フル ォロ酢酸 （ 8 m l ) を加え室温にて 1時間 3 0分撹拌した。 反応終了後、 溶 媒を減圧下に減圧下に留去して得られた残留物に 卜ルェンを加えて'减圧下に 留去し、 粗カルボン酸を得た。
得られた粗カルボン酸の 2—メチルー 2 —プロパノ一ル溶液 （ 6 0 m l ) に、 ジフ ニルリ ン酸アジ ド （ 1. 3 6 m し 6. 3 2 m m o 1 ) および卜 リエチルァ ミ ン （ 1. 3 2 m し 9. 4 8 mm 0 1 ) を加え、 室温にて 1時 間 3 0分撹拌後 3 5時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を-减圧下に留去し て得られた残留物に酢酸ェチルを加え、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸ナ 卜 リ ゥム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムにて 乾燥後、 溶媒を弒圧下に留去して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 7 : 3 ) にて精製し、 1 一べンジル ォキシカルボ二ルー 3— [ ( 1 S， 2 S ) 一 2 —第三級ブ トキシカルボニル ア ミ ノ シクロプロピル] ピロ リ ジン （異性体 B 1 ; 9 5 0. 3 m g , 4 1. 7 %) を無色油状物と して得た。
1 H-NMR (C D C 1 3 ) δ ： 0. 2 0— 0. 3 5 ( 1 H. m) , 0. 7 5 — 0. 9 0 ( 1 H, m) , 0. 9 0— 1. 0 0 ( 1 H, m) , 1. 4 0 ( 9 H, s ) ， 1. 7 0 - 1. 8 5 ( 2 H, m) , 1. 9 5 - 2. 1 0 ( 1 H , m) , 2. 6 0 - 2. 7 0 ( 1 H, m) 3. 1 5 3. 2 5 ( 1 H. m
) , 3. 3 0 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3 5 0 - 3 7 0 ( 2 H. m) , 4. 5 0 - 4. 6 5 ( 1 H, b r s ) , 5 0 5 - 5 1 5 ( 2 H, m) , 7. 2 5 - 7. 4 0 ( 5 H, m) .
[a] D 23 + 3 6. 8 2 0 ( c = 1 9 5 0 , C H C 1 3 )
[参考例 D D]
3 - [ ( I S, 2 S ) - 2 一第三級ブ トキシカルボニルァ ノ シクロプロピ ル] ピロリ ジン （異性体 B 1 )
1 —ベンジルォキシカルボニル— 3— [ ( 1 S , 2 S ) — 2—第三級ブ 卜 キシカルボニルァミ ノ シク ロプロ ピル] ピ口リ ジン （異性体 B 1 ; 9 1 1. 3 m g , 2. 5 3 mm o 1 ) のエタノール溶液 （ 2 5 m 1 ) に 5 %パラジゥ ム炭素 （ 9 0 0 m g ) を加え、 水素気流下 （ 4. 5 k g/ c m2 ) 1時間 3 0分振とう した。
さらに 5 %パラジゥ厶炭素 （ 1 0 0 m g ) を加え、 水素気流下 （ 4. 0 k g /c m2 ) 1時間振とう した。 触媒をろ去後、 溶媒を'减圧下に留去して 1 一 ベンジルォキシカルボ二ルー 3— [ ( 1 S , 2 S ) - 2一第三級ブ トキシカ ルポニルア ミ ノ シクロプロ ピル] ピロ リ ジン （異性体 B ' ; 5 7 2. 2 m g , 定量） を無色固形物として得た。
' H -NMR CC D C l a ) ^ ^ . 2 0 - 0. 3 0 ( 1 H, m) , 0. 8 0— 1. 0 0 ( 2 H. m) , 1. 4 5 ( 9 H, s ) , 1. 6 5 — 1. 8 5 ( 2 H. m) , 2. 0 0 - 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2. 6 0 - 2. 7 0 ( 1 H . m) . 2. 8 0 - 2. 9 5 ( 1 H, m) , 2. 9 5 - 3. 1 0 ( 1 H, m ) , 3. 1 5 - 3. 2 5 ( 2 H, m) , 4. 7 5 - 4. 9 5 ( 1 H, m) . 〔表 1 抗菌活性〕
菌\化合物 （実施例番号） 3
E. col i, NIHJ ≤ 0.003
S. f I exne I i, 2A 5503 ≤ 0.003
Pr. vulgaris. 08601 0.05
Pr. mi rabi I is, IFO-3849 0.05
Ser. marcescens, 10100 0.10
Ps. aeruginosa, 32104 0.20
Ps. aeruginosa, 32121 0.10
Ps. ma I tophi I ia, I ID- 1275 0.05
S. aureus, 209P ≤ 0.003
S. epidermidis, 56500 0.006
Str. pyogenes. G - 36 0.006
Str. faecal is, ATCC- 19433 0.025
S. aureus, 870307 0.025
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 優れた活性および安全性を示し抗菌薬として有用であ る。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 次の式 （ I ) で表わされる化合物、 その塩、 およびそれらの水和物,
Figure imgf000056_0001
(式中、 R ' および R 2 は、 各々独立に、 水素原子、 または炭素数 1 から 6 のアルキル基を表す力く、
このアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 から 6のアルキルチ ォ基および炭素数 1 から 6のアルキルォキシ基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有していてもよく 、
nは、 1 から 3の整数を表わし、
Qは、 次の式で表される部分構造である。
Figure imgf000056_0002
[式中、 R 3 は、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 3から 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ ール基、 置 換基を有していてもよいへテロア リール基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル 基、 または炭素数 1 から 6のアルキルア ミ ノ基を表わし、
R 4 は、 水素原子、 または炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表わすが、 この R 4 と上記の R 3 とは、 母核の一部を含んで環伏構造を形成するよう に一体化してもよく 、 ここで形成される環は、 硫黄原子を環の構成原子と し て含んでもよく、 さ らにこの環は、 炭素数 1 から 6のアルキル基を置換基と して有していてもよい。 R 5 は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 水酸基、 チオール基、 ハロゲノ メチル基、 炭 素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 力、ら 6のアルコキシル基を表すが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 力、ら 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基 と して有していてもよく 、
X 1 は、 ハロゲン原子、 または水素原子を表わし、
Aは、 窒素原子、 または式 （ I I )
Figure imgf000057_0001
(式中、 X 2 は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノ メチル基、 ハロゲノ メ トキシル基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2 から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基、 または炭素数 1 か ら 6のアルコキシル基を表す力
このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基 と して有していてもよい。
さ らにこの X 2 と上記の R 3 とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成す るように一体化してもよいが、 ここで形成される環は、 酸素原子、 窒素原子 あるいは硫黄原子を環の構成原子と して含んでもよく、 さらにこの環は、 炭 素数 1 力、ら 6のアルキル基を置換基と して有していてもよい。 ）
で表わされる部分構造を表わす。
Yは、 水素原子、 フヱニル基、 ァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメチ ル基、 エ トキシカルボニル基、 コ リ ン基、 ジメチルア ミ ノエチル基、 5 —ィ ンダニル基、 フタ リ ジニル基、 5 —アルキル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキ ソ一ルー 4 ーィルメチル基、 3 —ァセ トキシー 2 —ォキソブチル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、 または炭素 数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキル 基を表す。 ]
そ して、 シク ロプロパン環上に存在する次の 2個の置換基、
R1
および
Figure imgf000058_0001
とはシス配置である。 }
2. 式 （ I ) において、 Qが、 式
Figure imgf000058_0002
(上記式中、 R3 、 R4 、 R5 、 A、 X ' 、 X 2 および Yは先に定義したも のと同じである。 ）
で表わされる構造を有する化合物である請求の範囲第 1項に記載の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
3. 式 （ I ) において Qが、 6—力ルボキシー 9ーフルォロー 2 , 3—ジ ヒ ドロー 3— （S) —メチル一 7—ォキソ一 7 H—ピリ ド [ 1 , 2 , 3 - d e ] [ 1. 4 ] ベンゾォキサジン一 1 0—ィル基である請求の範囲第 1項ま たは第 2項に記載の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
4. 式 （ I ) において Q力 8—アミ ノ ー 6—カルボキシ一 9一フルォロ — 2， 3—ジヒ ドロー 3— ( S ) ーメチルー 7—ォキソ一 7 H— ピリ ド [ 1 , 2. 3 - d e ] [ 1. 4 ] ベンゾォキサジン一 1 0—ィル基である請求の 範囲第 1項または第 2項に記載の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
5. 式 （ I ) において Qが、 5—ア ミ ノ ー 3—カルボキシ一 6—フルォロ — 1 — [ 2 - (S) —フルォロ一 1 一 （R) —シクロプロピル] 一 1 , 4 — ジヒ ドロー 8—メ トキシ— 4一ォキソキノ リ ンー 7—ィル基である請求の範 囲第 1項または第 2項に記載の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
6. 式 （ I ) において Q力く、 5—ア ミ ノ ー 3—カルボキシ一 6—フルォロ - 1 - [ 2 - ( S ) —フルオロー 1 一 （R) —シクロプロピル] 一 1 , 4— ジヒ ドロー 8—メチル一 4 一ォキソキノ リ ン一 7—ィル基である請求の範囲 第 1項または第 2項に記載の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
7. 式 （ I ) において Qが、 3—カルボキシ一 6—フルオロー 1 一 [ 2— ( S ) —フルォロ一 1 — (R) —シクロプロピル] — 1 , 4 ージヒ ドロ _ 8
—メ トキシー 4 一ォキソキノ リ ン一 7—ィル基である請求の範囲第 1項また は第 2項に記載の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
8. nが 2である請求の範囲第 1項から第 7項のいずれか 1項に記載の化 合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
9. 置換基 R ' 及び R2 が、 いずれも水素原子である請求の範囲第 1項か ら第 8項のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
1 0. 置換基 R3 が、 ハロゲノ シクロプロ ピル基である請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 8項又は第 9項に記載の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
1 1. 置換基 R3 が、 1. 2—シス一 2—ハロゲノ シクロプロピル基である 請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 8項又は第 9項に記載の化合物、 その塩、 お よびそれらの水和物。
1 2. 置換基 R3 が、 立体化学的に単一な置換基である請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 8項、 第 9項、 第 1 0項又は第 1 1項に記載の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
1 3. 置換基 R 3 力;'、 ( 1 R, 2 S) — 2—ハロゲノ シクロプロピル基であ る請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 8項又は第 9項に記載の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
1 4. 置換基 R 3 が、 ( 1 R, 2 S ) — 2—フルォロシクロプロピル基であ る請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 8項、 第 9項、 第 1 0項又は第 1 1項に記 載の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
1 5. 置換基 X 1 が、 ハロゲン原子である請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 8 項、 第 9項、 第 1 0項、 第 1 1項、 第 1 2項、 第 1 3項又は第 1 4項に記載 の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
1 6. 置換基 X ' が、 フッ素原子である請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 8項 、 第 9項、 第 1 0項、 第 1 1項、 第 1 2項、 第 1 3項、 第 1 4項又は第 1 5 項に記載の化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
1 7. 式 （ I ) の化合物が、 立体化学的に単一な化合物である請求の範囲第 1項から第 1 6項のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 およびそれらの 水和物。
1 8. 5 —ア ミ ノ ー 7 — { 3 — [ ( I S , 2 S ) — 2 —ア ミ ノ シクロプロピ ル] — 1 一ピロ リ ジニル } — 6 —フルオロー 1 一 [ ( 1 R, 2 S ) — 2 —フ ルォロシクロプロピル] 一 8 —メチル一 1 , 4 ージヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸、 その塩、 およびそれらの水和物。
1 9. 請求の範囲第 1頊〜第 1 8項のいずれか 1項に記載の化合物、 その水 和物、 化合物の塩、 またはその塩の水和物を有効成分として含有する医薬。
2 0. 請求の範囲第 1項〜第 1 8項のいずれか 1項に記載の化合物、 その水 和物、 化合物の塩、 またはその塩の水和物を有効成分として含有する抗菌薬。
2 1. 次の式 （VI) で表される化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
Figure imgf000060_0001
(式中、 R 1 および R2 は、 各々独立に、 水素原子、 または炭素数 1から 6 のアルキル基を表すが、
このアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキルチ ォ基および炭素数 1カヽら 6のアルキルォキシ基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基と して有していてもよく、
さ らに、 R 1 および R 2 の一方は、 ァミ ノ基の保護基であってもよい。 nは、 1 力、ら 3の整数を表わし、
Q ' は、 ァ ミ ノ基の保護基、 または水素原子を意味する。
そ して、 シクロプロパン環上に存在する置換基
R1
および置換基
Figure imgf000061_0001
とはシス配置である。 ）
2 2 . ァ ミ ノ基の保護基が、 アルコキシカルボニル基類、 ァラルキルォキシ カルボニル基類、 ァシル基類、 アルキル基類、 ァラルキル基類および置換シ リル基類からなる群の基から選ばれる基である請求の範囲第 2 1瑣に記載の 化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
2 3 . ァ ミ ノ基の保護基が、 第三級ブ トキシカルボニル基、 2 . 2 . 2 — ト リ クロロエ トキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 パラメ トキ シベンジルォキシカルボニル基、 パラ二 トロベンジルォキシカルボニル基、 ァセチル基、 メ トキシァセチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 クロロアセチ ル基、 ビバロイル基、 ホルミ ル基、 ベンゾィル基、 第三級ブチル基、 ベンジ ル基、 パラ二 卜口べンジル基、 パラメ トキシベンジル基、 ト リ フヱニルメチ ル基、 メ トキシメチル基、 第三級ブトキシメチル基、 テ 卜ラ ヒ ドロビラニル 基、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口エ トキシメチル基、 ト リ メチルシリル基、 イソ プロピルジメチルシリル基、 第三級ブチルジメチルシリ ル基、 卜 リベンジル シリル基、 第三級プチルジフヱニルシリル基からなる群の基から選ばれる保 護基である請求の範囲第 2 1項または第 2 2項に記載の化合物、 その塩、 お よびそれらの水和物。
2 4. R 1 および R 2 の一方、 および Q' がァミ ノ基の保護基であって、 同 一の保護基ではない請求の範囲第 2 1項〜第 2 3項のいずれか 1項に記載の 化合物、 その塩、 およびそれらの水和物。
2 5. 式 （VI) の化合物が、 立体化学的に単一な化合物である請求の範囲第 2 1項から第 2 4項のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 およびそれら の水和物。
2 6. 1 —べンジルォキシカルボ二ルー 3 — [ ( 1 S , 2 S ) — 2 —第三級 ブトキシカルボニルァミ ノ シクロプロピル] ピロリ ジン、 その塩、 およびそ れらの水和物。
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