CN105315188B - 一种2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁基-3-)环丙基甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑（1‑（叔丁氧羰基）氮杂环丁基‑3‑）环丙基甲酸的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分六步，首先化合物1与碘甲烷在碱性条件下得到化合物2，然后经硼氢化钠处理得到化合物3，再经戴斯马丁试剂氧化得到化合物4，然后与化合物5反应得到化合物6，化合物6与三甲基碘化亚砜反应得到化合物7，最后在碱性条件下水解得到终产物化合物8。反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及2-（1-（叔丁氧羰基）氮杂环丁基-3-）环丙基甲酸(CAS:1391732-39-0)的合成方法。
背景技术
2-（1-（叔丁氧羰基）氮杂环丁基-3-）环丙基甲酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-（1-（叔丁氧羰基）氮杂环丁基-3-）环丙基甲酸的合成还未见有文献报道，类似结构化合物在引入环丙基结构多采用格氏试剂与酮加成的办法。该方法存在路线长，收率低，不利于进行放大等诸多问题。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的工业化合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的2-（1-（叔丁氧羰基）氮杂环丁基-3-）环丙基甲酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种2-（1-（叔丁氧羰基）氮杂环丁基-3-）环丙基甲酸的制备方法，其特征是包括以下步骤：分六步，首先化合物1与碘甲烷在氢化钠的四氢呋喃溶液碱性条件下得到化合物2，化合物2经氢化铝锂在四氢呋喃溶液中处理得到化合物3，化合物3经戴斯马丁试剂在二氯甲烷中氧化得到化合物4，化合物4与化合物5在氢化钠的四氢呋喃溶液中反应得到化合物6，化合物6与三甲基碘化亚砜在乙醇钠作用下在二甲基亚砜溶液中反应得到化合物7，化合物7在氢氧化锂和甲醇/水溶液中水解得到终产物化合物8，反应式如下：
上述反应中，第二步反应氢化铝锂用量为1当量，第5步反应乙醇钠的用量为1当量。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成2-（1-（叔丁氧羰基）氮杂环丁基-3-）环丙基甲酸的方法，该方法路线短，所有原料价格便宜，收率可高达1.2%。第五步采用烯烃一步合成环丙基的方法，反应新颖，避免了大量格氏试剂的使用时存在易燃易爆的危险。每步反应易于放大，操作方便，将来可以应用于工业化生产。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a、将化合物1（100 g, 0.5 mol）溶于四氢呋喃（2 L）中在10℃到20℃下加入氢化钠 （36 g, 1.5 mol）后搅拌30分钟，然后将碘甲烷（142 g, 1.0 mol）在5℃到10℃下滴加到反应体系中。该反应体系在15℃到25℃条件下搅拌16小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯= 1/1，体积比，下同）显示反应结束。将反应体系倒入冰水（2L）中，用乙酸乙酯（1.5 L x3）萃取。合并所得有机相后，用饱和食盐水洗涤，干燥过滤后，减压浓缩得到化合物2（100g），收率95%。
δ4.328-4.315 （m, 2H）, 4.100-4.070 （m, 2H）, 3.68 （s, 3H）, 3.070-3.050（m, 1H）, 1.380 (s, 9H)。
b、将氢化铝锂（27 g, 0.70 mol）混悬于THF中，控制反应体系在-10℃到0℃，将化合物2（100 g, 0.47 mol）的四氢呋喃（200 mL）溶液滴加到反应体系中。该反应控制在-10℃到0℃，继续搅拌30分钟，TLC（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）显示反应结束。向反应体系中滴加水（27 mL），然后滴加质量百分浓度为10% 氢氧化钠水溶液（27 mL），继续搅拌30分钟。将反应体系过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并加压浓缩后得到化合物3（86 g），收率99%。
δ3.922-3.918 （m, 2H）, 3.691-3.665 （m, 2H）, 3.59（s, 2H）, 2.327-2.318(m, 1H), 1.380 (s, 9H)。
c、将化合物3（36 g, 0.23 mol）溶于二氯甲烷（600 mL）中，控制反应温度在-10℃到10℃，分批次将戴斯马丁试剂（100 g, 0.23 mol）加入到反应体系中。然后将反应温度控制在15℃到25℃，继续搅拌2小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体= 1/1）显示反应结束。反应体系用NaOH水溶液碱化到pH = 8-10，用二氯甲烷 （500 mL x 4）萃取。合并二氯甲烷相，用Na2SO4干燥后过滤，减压浓缩得到化合物4的粗品，直接用于下一步反应。
d、将氢化钠（8.5 g, 0.21 mol）混悬于四氢呋喃（800 L）中，控制反应温度在-10℃到10℃滴加化合物5 （47 g, 0.21 mol）。结束后，控制反应温度在-10℃到10℃，继续搅拌2小时。然后将上步所得化合物4溶于四氢呋喃（200 mL）中，控制反应温度在-10℃到10℃，滴加到反应体系中。然后，控制反应体系温度在-10℃到10℃，继续搅拌2小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1）显示反应结束。将饱和NH4Cl水溶液（2L）加入到反应体系中，淬灭反应，然后用乙酸乙酯（500 mL x 3）萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩得一粗产品，再经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯= 30/1）得到化合物6的纯品（24g），收率49%。
δ6.891-6.798 (m, 1H), 5.838-5.829 (m, 1H), 4.261-4.180 (m, 2H),3.976-3.968 (m, 2H), 3.733-3.718 (m, 2H), 2.932-2.901 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
e、将三甲基碘化亚砜（14 g, 0.066 mol）与乙醇钠（4.5 g, 0.066 mol）溶解在DMSO（150 mL）中，控制反应温度在10℃到20℃，搅拌1小时。将化合物6 （14 g, 0.055 mol）溶解于DMSO（50 mL）中，滴加到反应体系中。之后，反应控制温度在10℃到25℃搅拌16小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1）显示反应结束。将饱和NH4Cl水溶液（500 mL）加入到反应体系中，淬灭反应，然后用乙酸乙酯（200 mL x 3）萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩得到粗产品，最后经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯= 30/1）得到化合物7的纯品（0.68g），收率4.7%。
δ4.221-4.202 (m, 2H), 3.928-3.919 (m, 2H), 3.680-3.672 (m, 2H),2.222-2.218 (m, 1H), 1.398-1.389 (m, 9H), 1.302-1.289 (m, 3H), 1.048-1.043(m, 1H), 0.845-0.829 (m, 1H), 0.668-0.658 (m, 1H), 0.447-0.438 (m, 1H)。
f、将化合物7（0.68 g, 2.5 mmol）溶解在甲醇/水（2/1，40 mL，体积比）中，控制反应温度在5℃到10℃，加入LiOH.H2O （0.16 g, 3.8 mmol）。之后，反应体系控制温度在10℃到30℃，继续搅拌4小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯= 3/1）显示反应结束。反应体系加入水（20mL）稀释后，用二氯甲烷 （20 mL x 2）萃取，然后用HCl酸化到pH = 4-7。水相再次用二氯甲烷（20 mL x 4）萃取。将酸化后的有机萃取相合并，用Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩得到终产品8的纯品（0.6 g），收率99%）。
δ4.017-3.968 （m, 2H）, 3.665-3.623 （m, 2H）, 2.300-2.085 （m, 1H）,1.774-1.716 （m, 1H）, 1.475-1.455 （m, 1H）, 1.430 （s, 9H）, 1.313-1.268 （m, 1H）,0.896-0.884 （m, 1H）。
实施例2：a、将化合物1（500 g, 2.5 mol）溶于四氢呋喃（8 L）中在10℃到20℃下加入NaH （180 g, 7.5 mol）后搅拌30分钟，然后将MeI（710 g, 5.0 mol）在5℃到10℃下滴加到反应体系中。该反应体系在15℃到25℃条件下搅拌16小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）显示反应结束。将反应体系倒入冰水（8L）中，用乙酸乙酯（4 L x 3）萃取。合并所得有机相后，用饱和食盐水洗涤，干燥过滤后，减压浓缩得到化合物2（500g），收率95%。
δ4.328-4.315 （m, 2H）, 4.100-4.070 （m, 2H）, 3.68 （s, 3H）, 3.070-3.050（m, 1H）, 1.380 (s, 9H)。
b、将氢化铝锂（135 g, 3.5 mol）混悬于四氢呋喃中，控制反应体系在-10℃到0℃，将化合物2（500 g, 2.35 mol）的四氢呋喃（800 mL）溶液滴加到反应体系中。该反应控制在-10℃到0℃，继续搅拌30分钟，TLC（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）显示反应结束。向反应体系中滴加水（135 mL），然后滴加10% NaOH水溶液（135 mL），继续搅拌30分钟。将反应体系过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并加压浓缩后得到化合物3（430 g），收率99%。
δ3.922-3.918 （m, 2H）, 3.691-3.665 （m, 2H）, 3.59（s, 2H）, 2.327-2.318(m, 1H), 1.380 (s, 9H)。
c、将化合物3（180 g, 1.15 mol）溶于二氯甲烷（3 L）中，控制反应温度在-10℃到10℃，分批次将Dess Martin试剂（500 g, 1.15 mol）加入到反应体系中。然后将反应温度控制在15℃到25℃，继续搅拌2小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）显示反应结束。反应体系用NaOH水溶液碱化到pH = 8-10，用二氯甲烷 （3 L x 4）萃取。合并二氯甲烷相，用Na2SO4干燥后过滤，减压浓缩得到化合物4的粗品，直接用于下一步反应。
d、将氢化钠（42.5 g, 1.05 mol）混悬于THF（5 L）中，控制反应温度在-10℃到10℃滴加化合物5 （235 g, 1.05 mol）。结束后，控制反应温度在-10℃到10℃，继续搅拌2小时。然后将上步所得化合物4溶于THF（1 L）中，控制反应温度在-10℃到10℃，滴加到反应体系中。然后，控制反应体系温度在-10℃到10℃，继续搅拌2小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯= 3/1）显示反应结束。将饱和NH4Cl水溶液（6 L）加入到反应体系中，淬灭反应，然后用乙酸乙酯（1.5 L x 3）萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩得一粗产品，再经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯= 30/1）得到化合物6的纯品（120 g），收率49%。
δ6.891-6.798 (m, 1H), 5.838-5.829 (m, 1H), 4.261-4.180 (m, 2H),3.976-3.968 (m, 2H), 3.733-3.718 (m, 2H), 2.932-2.901 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
e、将三甲基碘化亚砜（70 g, 0.33 mol）与乙醇钠（22.5 g, 0.33 mol）溶解在DMSO（750 mL）中，控制反应温度在10℃到20℃，搅拌1小时。将化合物6（70 g, 0.275 mol）溶解于DMSO（250 mL）中，滴加到反应体系中。之后，反应控制温度在10℃到25℃搅拌16小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯= 3/1）显示反应结束。将饱和NH4Cl水溶液（2.5 L）加入到反应体系中，淬灭反应，然后用乙酸乙酯（1 L x 3）萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩得到粗产品，最后经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯= 30/1）得到化合物7的纯品（3.4 g），收率4.7%。
δ4.221-4.202 (m, 2H), 3.928-3.919 (m, 2H), 3.680-3.672 (m, 2H),2.222-2.218 (m, 1H), 1.398-1.389 (m, 9H), 1.302-1.289 (m, 3H), 1.048-1.043(m, 1H), 0.845-0.829 (m, 1H), 0.668-0.658 (m, 1H), 0.447-0.438 (m, 1H)。
f、将化合物7（3.4 g, 12.5 mmol）溶解在甲醇/水（2/1，150 mL）中，控制反应温度在5℃到10℃，加入LiOH.H2O （0.8 g, 19 mmol）。之后，反应体系控制温度在10℃到30℃，继续搅拌4小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯= 3/1）显示反应结束。反应体系加入水（100 mL）稀释后，用二氯甲烷100 mL x 2）萃取，然后用HCl酸化到pH = 4-7。水相再次用二氯甲烷（50mL x 4）萃取。将酸化后的有机萃取相合并，用Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩得到终产品8纯品（1.65 g），收率54%。
δ4.017-3.968 （m, 2H）, 3.665-3.623 （m, 2H）, 2.300-2.085 （m, 1H）,1.774-1.716 （m, 1H）, 1.475-1.455 （m, 1H）, 1.430 （s, 9H）, 1.313-1.268 （m, 1H）,0.896-0.884 （m, 1H）。
Claims (3)
1.一种2-（1-（叔丁氧羰基）氮杂环丁基-3-）环丙基甲酸的制备方法，其特征是包括以下步骤：分六步，首先化合物1与碘甲烷在氢化钠的四氢呋喃溶液碱性条件下得到化合物2，化合物2经氢化铝锂在四氢呋喃溶液中处理得到化合物3，化合物3经戴斯马丁试剂在二氯甲烷中氧化得到化合物4，化合物4与化合物5在氢化钠的四氢呋喃溶液中反应得到化合物6，化合物6与三甲基碘化亚砜在乙醇钠作用下在二甲基亚砜溶液中反应得到化合物7，化合物7在氢氧化锂和甲醇/水溶液中水解得到终产物化合物8，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种2-（1-（叔丁氧羰基）氮杂环丁基-3-）环丙基甲酸的制备方法，其特征是氢化铝锂和乙醇钠用量为1当量。
3.根据权利要求1所述的一种2-（1-（叔丁氧羰基）氮杂环丁基-3-）环丙基甲酸的制备方法，其特征是所述各步反应均在室温下进行。
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