CN1228776A - 顺式取代氨基环丙烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了对各种菌显示很强抗菌力、同时安全性高的抗菌药。用右上通式表示的化合物、其盐及它们的水合物。[式中,R1及R2表示氢原子或烷基,n表示1—3的整数,R3表示烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基,R4表示氢原子或烷硫基,R5表示氢原子、氨基、羟基、硫羟基、卤代甲基、烷基、烯基、炔基、烷氧基,X1表示卤原子或氢原子,A表示氮原子或式(Ⅱ),式中X2表示氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基,Y表示氢原子、苯基、乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、乙氧羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5－茚满基、酞嗪基、5－烷基－2－氧代－1,3－二氧杂环戊烯－4－基甲基、3－乙酰氧基－2－氧代丁基、烷基、烷氧甲基或苯基烷基]。

Description

顺式取代氨基环丙烷衍生物
技术领域
本发明涉及医药、动物药、水产用药或作为抗菌性保存剂有用的抗菌性化合物，进而，涉及含有该化合物的抗菌剂、抗菌性制剂。
背景技术
自发现氟哌酸以来，喹诺酮系合成抗菌药的抗菌活性及药物动力学得到改善，作为对大致全身的感染症有效的化学疗法剂，很多的化合物被用于临床上。
近年，在临床上，对于喹诺酮系合成抗菌药，低敏感性菌正在增加。另外，例如对于β-内酰胺系抗生素的非敏感性的黄色葡萄球菌(MRSA)，对于喹诺酮系合成抗菌药以外的药剂是抗药性菌，进而，对于喹诺酮系合成抗菌剂，低敏感性菌正在增加。因此，在临床上，希望研究出有效性更高的药剂。
另外，由于服用非甾体的抗炎症剂会诱发痉挛的副作用或所说的光毒性的副作用是明显，因此也要求开发安全性更高的喹诺酮系合成抗菌剂。
发明的公开
鉴于这些事实，本发明者们为提供满足上述要求的优良化合物进行了锐意地研究，结果发现，用下述式(Ⅰ)表示的顺式取代氨基环丙烷衍生物及其盐具有广泛的抗菌力，对于革兰氏阳性菌，特别是包括MRSA的喹诺酮抗药性菌，显示了强力的抗菌活性的同时，兼有良好的药物动力学、安全性，从而完成了本发明。
即本发明是涉及用以下通式(Ⅰ)表示的化合物、其盐及它们的水合物，{式中，R1及R2分别独立地表示氢原子或碳数1-6的烷基，这些烷基可以有选自羟基、卤原子、碳数1-6的烷硫基及碳数1-6的烷氧基的1个以上的取代基，
n表示1-3的整数，
Q具有用下式表示的结构，〔式中R3表示碳数1-6的烷基、碳数2-6的烯基、碳数1-6的卤代烷基、也可以有取代基的碳数3-6的环烷基、也可以有取代基的芳基、也可以有取代基的杂环芳基、碳数1-6的烷氧基、或碳数1-6的烷氨基，
R4表示氢原子或碳数1-6的烷硫基，
R4和上述R3、包括母核一部分可以一体地形成环状结构，形成的环可含硫原子作为环的构成原子，进而，该环可以有碳数1-6的烷基取代基，
R5表示氢原子、氨基、羟基、硫羟基、卤代甲基、碳数1-6的烷基、碳数2-6的烯基、碳数2-6的炔基、或者碳数1-6的烷氧基，
其中的氨基也可具有选自甲酰基、碳数1-6的烷基及碳数2-5的酰基的1个以上的取代基，
X1表示卤原子或氢原子，
A表示氮原子或式(Ⅱ)
Figure 9763000082
(式中X2表示氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、碳数1-6的烷基、碳数2-6的烯基、碳数2-6的炔基、或者碳数1-6的烷氧基，其中的氨基也可具有选自甲酰基、碳数1-6的烷基及碳数2-5的酰基的1个以上的取代基，
进而，X2和上述R3、包括母核一部分可以一体地形成环状结构，形成的环可含氧原子、氮原子、硫原子作为环的构成原子，进而，该环可以有碳数1-6的烷基取代基)
Y表示氢原子、苯基、乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、乙氧羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-茚满基、酞嗪基(phthalidinyl)、5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳数1-6的烷基、碳数2-7的烷氧甲基或碳数1-6的亚烷基和苯基构成的苯基烷基〕，
而且，环丙烷的环上存在的2个取代基，
Figure 9763000091
及
Figure 9763000092
是顺式配置}。
而且，本发明进而是具有用式(Ⅰ)表示的结构的化合物、其盐及它们的水合物，其中式(Ⅰ)中的Q是(下式)：
Figure 9763000093
(上式中R3、R4、R5、A、X1、X2及Y如上所定义)。
上述化合物、其盐及它们的水合物，式(Ⅰ)中的Q是(下式)：即6-羧基-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-10-基；
上述化合物、其盐及它们的水合物，式(Ⅰ)中的Q是(下式)：
Figure 9763000102
即8-氨基-6-羧基-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-10-基；
上述化合物、其盐及它们的水合物，式(Ⅰ)中的Q是(下式)：
即5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基；
上述化合物、其盐及它们的水合物，式(Ⅰ)中的Q是(下式)：
Figure 9763000104
即5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-7-基；
上述化合物、其盐及它们的水合物，式(Ⅰ)中的Q是(下式)：
Figure 9763000111
3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基；
其中的n是2的上述化合物、其盐及它们的水合物；
其中取代基R1及R2均是氢原子的上述化合物、其盐及它们的水合物；
其中取代基R3是卤代环丙基的上述化合物、其盐及它们的水合物；
其中取代基R3是1,2-顺式-2-卤代环丙基的上述化合物、其盐及它们的水合物；
其中取代基R3是立体化学的单一取代基的上述化合物、其盐及它们的水合物；
其中取代基R3是(1R,2S)2-卤代环丙基的上述化合物、其盐及它们的水合物；
其中取代基R3是(1R,2S)-2-氟代环丙基的上述化合物、其盐及它们的水合物；
其中取代基X1是卤原子的上述化合物、其盐及它们的水合物；
其中取代基X1是氟原子的上述化合物、其盐及它们的水合物；
其中式(Ⅰ)的化合物是立体化学的单一的化合物的上述化合物、其盐及它们的水合物；
5-氨基-7-{3-〔(1S,2S)-2-氨基环丙基〕-1-吡咯烷基}-6-氟-1-〔(1R,2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐及它们的水合物；
含有上述化合物、其水合物、化合物的盐或其盐的水合物作为有效成分的医药；
含有上述化合物、其水合物、化合物的盐或其盐的水合物作为有效成分的抗菌药；
进而本发明也涉及用下述式(Ⅵ)表示的化合物、其盐及它们的水合物，(式中，R1及R2分别独立地表示氢原子或碳数1-6的烷基，这些烷基可以有选自羟基、卤原子、碳数1-6的烷硫基及碳数1-6的烷氧基的1个以上的取代基，
进而，R1及R2之一也可以是氨基保护基，
n表示1-3的整数，
Q′表示氨基保护基或氢原子。
而且，环丙烷环上存在的取代基
Figure 9763000122
及取代基
Figure 9763000123
是顺式配置)。
本发明所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中氨基的保护基是选自(取代)烷氧羰基类、(取代)芳氧羰基类、(取代)酰基类、(取代)烷基类、(取代)芳烷基类及取代甲硅烷类的基。
上述式(Ⅵ)表示的化合物、其盐及它们的水合物，其中氨基的保护基是选自下述的基团，即叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、乙酰基、甲氧乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基、叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基、甲氧甲基、叔丁氧甲基、四氢吡喃基、2,2,2-三氯乙氧甲基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基。
上述式(Ⅵ)表示的化合物、其盐及它们的水合物，其中的R1及R2之一及Q′是氨基保护基，但不是相同的保护基。
上述式(Ⅵ)表示的化合物、其盐及它们的水合物，其中
式(Ⅵ)的化合物是立体化学的单一化合物。
1-苄氧羰基-3-〔(1S,2S)-2-叔丁氧羰基氨基环丙基〕吡咯烷、其盐及它们的水合物。
对于本申请发明的用式(Ⅰ)
Figure 9763000131
表示的化合物，即用下式表示的化合物的各个取代基加以说明。
取代基R1及R2分别独立地表示氢原子或碳数1～6的烷基，但该烷基也可具有1个以上选自羟基、卤原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基作为取代基。
作为烷基，可以是碳数1～6的直链或支链的，但优选的是甲基、乙基、正丙基及异丙基。取代了羟基的碳数1～6的烷基可以是直链状或支链状的，优选的是羟基乙基、羟基丙基。
作为碳数1～6的烷硫基，优选的是甲硫基、乙硫基。作为碳数1～6的烷氧基，优选的是甲氧基、乙氧基。
取代基R3表示碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、碳数1～6的卤代烷基、也可具有取代基的碳数3～6的环烷基、也可具有取代基的芳基、也可具有取代基的杂芳基、碳数1～6的烷氧基或碳数1～6的烷基氨基。
其中，作为碳数1～6的烷基特别优选的是乙基。作为碳数2～6的烯基，优选的是乙烯基或1-异丙烯基。作为碳数1～6的卤代烷基，优选的是2-氟代乙基。作为环烷基，特别优选的是环丙基，作为该环烷基的取代基，优选的是卤原子、作为卤原子，特别优选的氟原子。
也可具有取代基的芳基，例如，可举出由选自氟原子、氯原子、溴原子等卤原子、碳数1～6的低级烷基、羟基、氨基、硝基、碳数1～6的低级烷氧基等的1～3个取代基取代的苯基、优选的是苯基、2-氟代苯基、4-氟代苯基、2,4-二氟苯基及2-氟-4-羟基苯基。
杂芳基是由含有从氮原子、氧原子或硫原子选出的1个以上不同原子的芳香族杂环化合物衍生的取代基，可举出吡啶基或嘧啶基等。作为这些环上的取代基，优选的是烷基或卤原子等。
碳数1～6的烷氧基，优选的是甲氧基。作为碳数1～6的烷基氨基，优选的是甲氨基。
取代基R3，优选的是环烷基或卤代环烷基。其中，优选的是环丙基或2-卤代环丙基。作为该卤原子，优选的是氟原子。
取代基R4表示氢原子或碳数1～6的烷硫基或R3和R4也可一体地形成含有母核的一部分(即，含有与R3结合的氮原子和与R4结合的碳原子)的环状结构。这样形成的环，也可含有硫原子作为构成原子、进而，也可在该环上取代有碳数1～6的烷基。在此形成的环可以是4元环～6元环大小的，进而，该环也可以是饱和、部分饱和或不饱和中的任1种。作为碳数1～6的烷硫基，优选的是甲硫基、乙硫基。
作为这样形成的稠环结构，可举出如下结构：
Figure 9763000151
X1是卤原子或氢原子，在卤原子时，优选的是氟原子。其中，作为取代基，优选的是氟原子或氢原子。
A是式(Ⅱ)
Figure 9763000152
的部分结构时，X2表示氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、碳数2～6的炔基或碳数1～6的烷氧基，但其中的氨基，也可具有选自甲酰基、碳数1～6的烷基及碳数2～5的酰基的1个以上的基作为取代基。
作为烷基，可以是碳数1～6的直链状或支链状的，但优选的是甲基、乙基、正丙基及异丙基。作为烯基，也可以是碳数2～6的直链状或支链状的，但优选的是乙烯基。作为炔基可以是碳数2～6的直链状或支链状的，但优选的是乙炔基。作为卤代甲基的卤素，特别优选的是氟原子，其个数可以是1～3。作为烷氧基，可以是碳数1～6的，但优选的是甲氧基。作为卤代甲氧基的卤素，特别优选的是氟原子，其个数可以是1～3。
进而，该R3及X2也可一体地形成含有母核的一部分(即，含有与R3结合的氮原子及与X2结合的碳原子)的环状结构(环的大小是4元环～7元环，也可以是饱和的，也可以是部分饱和或不饱和的)，但该环也可含有氧原子、氮原子或硫原子作为构成原子，进而该环也可具有碳数1～6的烷基作为取代基。
作为这样形成的稠环结构，可举出如下结构。
其中，特别优选的是6-羧基-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-10-基的环结构。
取代基R5表示氢原子、氨基、羟基、硫羟基、卤代甲基、碳数1～6的烷基、碳数2～6的烯基、碳数2～6的炔基、或碳数1～6的烷氧基，但其中的氨基也可具有从甲酰基、碳数1～6的烷基及碳数2～5的酰基中选出的1个以上的基作为取代基。
作为烷基，可以是碳数1～6的直链状或支链状的，但优选的是甲基、乙基、正丙基及异丙基。作为烯基可以是碳数2～6的直链状或支链状的，但优选的是乙烯基，作为炔基可以是碳数2～6的直链状或支链状的，但优选的是乙炔基。作为卤代甲基的卤素，特别优选的是氟原子，其个数可以是1～3。作为烷氧基，可以是碳数1～6的，但优选的是甲氧基。
作为也可在氨基上取代的碳数2～5的酰基，优选的是乙酰基、丙酰基、丁酰基。
取代基X2或R5是氨基、羟基或硫羟基时，它们也可通过通常使用保护基进行保护。作为这样的保护基例子，例如是通过(取代)烷氧基羰基类、(取代)芳烷氧羰基类、(取代)酰基类、(取代)烷基类、(取代)芳烷基类、烷基或芳烷基(它们也可相同，也可不同)而取代的取代甲硅烷基类〔本申请说明书中，“取代”是指“也可具有取代基”的意思。〕。
具体地说，是叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基等的(取代)烷氧基羰基类；苄氧羰基；对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧羰基等的(取代)芳烷氧基羰基类；乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等的(取代)酰基类；叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基、苯乙基等的(取代)烷基类，或，(取代)芳烷基类；甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2,2,2-三氯乙氧甲基等的醚类；三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等的取代甲硅烷基类。具有通过这些取代基保护的取代基的化合物，作为制造中间体是特别优选的。
Y表示由氢原子、苯基、乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-茚满基、酞嗪基、5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯基-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳数1～6的烷基、碳数2～7的烷氧甲基、或碳数1～6的亚烷基和苯基构成的苯基烷基。
作为碳数1～6的烷基，优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基。作为碳数2～7的烷氧基甲基，优选的是甲氧基甲基、乙氧基甲基。作为由碳数1～6的亚烷基和苯基构成的苯基烷基，优选的是苄基、苯乙基。
A是用式(Ⅱ)表示的部分结构时，作为式(Ⅰ)的R5和X2的优选的组合，R5是氨基、氢原子、羟基或碳数1～6的烷基、X2是碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷氧基、卤代甲氧基或氢原子。
进而，作为优选的组合，R5是氨基、氢原子、羟基或甲基、X2是甲基、甲氧基、二氟甲氧基或氢原子。
相对于这些R5及X2,X1优选的是氟原子。取代基X1及X2分别是卤原子时，X1特别优选的是氟原子、X2优选的是氟原子或氯原子。
本申请发明化合物的特征是在喹诺酮母核的7位或相当它的位置具有下式：
Figure 9763000181
表示的取代基。即，该取代基的特征是具有也可含有取代基(烷基)的氨基部分
Figure 9763000182
和4元环(n=1时)～6元环(n=3)大小的含氮饱和杂环取代基部分在环丙基上结合的结构。
该环丙基(即，对于环丙烷环)的氨基部分和含氮饱和杂环取代基部分的结构形式有顺式或反式两种形式，但优选的是如下所示的顺式配置。
Figure 9763000184
另外，n是2或3时，产生两种含氮饱和杂环取代基部分和环丙烷环结合的形式。将n是2时的形式表示如下，但是n是3时也产生相同的异构体。本申请发明包括在这些之中的所有种形式。
另外，在环丙基部分进而也可存在取代基。例如是氟原子或甲基、乙基、三氟甲基等。
接着，对于R3的卤代环丙基加以叙述。作为取代基的卤原子，可举出氟原子及氯原子，特别优选的是氟原子。
在该部分的立体环境，对于环丙烷环，卤原子和吡啶酮羧酸部分，特别优选的是顺式配置。
只是在该R3的顺式-2-卤代环丙基部分，不管7位取代基的立体异构性如何，所谓的对映体关系的异构性都存在，但其中的任何1个都认为具有强的抗菌活性和高安全性。
本发明化合物的式(Ⅰ)的化合物，存在非对映异构物的结构时，将本发明化合物给药于人或动物时，最好是给与含有单一的非对映体的药物。所说的“含有单一的非对映异构物”不仅是完全不含其他的非对映体，而且包括化学上的纯粹程度。也就是可解释为只要是对于物理常数或生理活性没有影响的程度，也可含有其他的非对映异构物。
另外，“立体化学地单一”是指在化合物等中，由于含有不对称碳原子，存在有多个异构体时，只是由它们中的1种构成的。在该情况下，对于该“单一性”也认为与上述相同。
本发明的吡啶酮羧酸衍生物也可以是游离体状态，但也可以作为酸加成盐或羧酸基的盐。作为酸加成盐时的例子，可举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等的无机酸盐类、或醋酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐等有机酸盐类。
另外，作为羧基的盐，例如也可以是锂盐、钠盐、钾盐等的碱金属盐、镁盐、钙盐等的碱土金属盐、铵盐或三乙胺盐或N-甲基葡萄糖胺盐、三-(羟基甲基)氨基甲烷盐等的无机盐类、有机盐类中的任何1种。
另外，这些吡啶酮羧酸衍生物的游离体或酸加成盐或羧基的盐也可作为水合物存在。
另一方面，羧酸部分是酯的喹诺酮衍生物作为合成中间体或药物前体是有用的。例如烷基酯类或苄基酸类、烷氧基烷基酯类、苯基烷基酯类及苯基酯类作为合成中间体是有用的。
另外，作为药物前体所用的酯是在生物体内容易被切断，生成羧酸的游离体的酯，例如可举出乙酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、乙氧羰基酯、胆碱酯、二甲氨基乙酯、5-茚满基酯及酞嗪基酯、5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯、3-乙酰氧基-2-氧代丁基酯等的氧代烷基酯。
用式(Ⅰ)表示的本发明的化合物可通过各种方法进行制造，举出优选的例子，例如是将用式(Ⅲ)表示的化合物与式(Ⅴ)表示的化合物或其酸加成盐进行反应，式(Ⅲ)为：
Figure 9763000201
〔式中，X3是例如氟原子、氯原子、溴原子、碳数1～3的烷基磺酰基，或苯磺酰基或甲苯磺酰基等芳基磺酰基等具有离去基功能的取代基、Y与用式(Ⅰ)定义的Y意义相同或式(Ⅳ)
-B(R6)R7    Ⅳ(式中，R6及R7表示是氟原子或低级烷基羰氧基。)表示的含硼基、而且R3、R4、R5、X1、X2及A是用式(Ⅰ)定义的。〕表示的化合物；式(Ⅴ)化合物为：〔式中，R1及R2是除了R1也可以成为氮原子的保护基Rx之外，与式(Ⅰ)定义相同。
保护基Rx只要是在该领域内通常使用的保护基就可以，作为这些保护基的例子，可举出叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等的烷氧基羰基类、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等的芳烷氧基羰基类、乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等的酰基类、叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等的烷基或芳烷基类、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2,2,2-三氯乙氧基甲基等的醚类、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等的取代甲硅烷基类。〕。
Y是碳数1～6的烷基、碳数2～7的烷氧基甲基或碳数1～6的亚烷基和苯基时，向相应的羧酸变换，对于羧酸酯的水解一般是在酸性、或碱性条件下进行的，脱保护在必要的情况下，在对应于保护基的适当条件下除去保护基，可得到用式(Ⅰ)表示的目的化合物。
在式(Ⅲ)的化合物中，Y是用式(Ⅳ)表示的化合物时，在与式(Ⅴ)的化合物进行取代反应后，可用酸性或碱性化合物进行处理变换成相应的羧酸。
式(Ⅲ)的化合物和式(Ⅴ)的化合物的取代反应，可使用溶剂或不使用溶剂进行。在使用溶剂时，只要溶剂在反应条件下是惰性的任何1种都可以。作为适宜的溶剂，例如可举出二甲基甲砜、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、水、3-甲氧基丁醇。也可使用这些溶剂的混合物。
反应温度通常可在室温～200℃的温度范围下进行，优选的是25℃～150℃的范围。反应时间是30分钟～48小时，通常是在30分钟～2小时左右完成。
反应在无机碱、或有机碱类的酸受体，例如碱金属或碱土类金属碳酸盐或碳酸氢盐或三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环十一碳烯等有机碱性化合物的存在下进行是有利的。
式(Ⅴ)的化合物可通过各种方法进行制备，优选的例子是可用参考例所述的方法合成，但不受这些限制。式(Ⅴ)的化合物最一般的制造方法是通过保护基Q′保护该化合物的氮原子，接着从如下所示结构的化合物(Ⅵ)除去保护基进行的。(式中，R1及R2是分别独立地表示氢原子或碳数1～6的烷基，但该烷基也可具有由羟基、卤原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基中选出的1个以上的基作为取代基、
进而，R1及R2之一也可以是氨基的保护基。
n表示1～3的整数、
Q′是氨基的保护基。
氨基的保护基也可以从(取代)烷氧基羰基类、(取代)芳烷氧基羰基类、(取代)酰基类、(取代)烷基类、(取代)芳烷基类及(可相同或不同、也可用烷基或芳烷基取代)取代甲硅烷基类中选出。
而且，环丙烷环上存在的取代基及取代基是顺式配置。〕
用该式(Ⅵ)表示的化合物也可以盐、水合物或盐的水合物形式存在。作为酸加成盐的例子，可举出无机酸及有机酸盐。作为这些具体例子，可举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等的无机酸盐类或甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(磺酸盐类)、醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐(羧酸盐类)等有机酸盐类。
R1或R2，及Q′都是氨基的保护基时，它们可以相同也可以不同，但通过各种不同反应条件除去它们，对于制造化合物(Ⅰ)是适宜的。
作为氨基的保护基的R1或R2，及Q′，可举出如下种类。即(取代)烷氧基羰基类、(取代)芳烷氧基羰基类、(取代)酰基类、(取代)烷基、(取代)芳烷基类、取代甲硅烷类。
具体地，是叔丁氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等的(取代)烷氧基羰基类；苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等的(取代)芳烷氧基羰基类；乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等的(取代)酰基类；叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等的(取代)烷基类、或(取代)芳烷基类；甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2,2,2-三氯乙氧基甲基等的醚类；三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等的取代甲硅烷基类。
由单一的异构体构成的式(Ⅰ)的化合物的合成中优选的是含有单一的异构体的顺式-2-氟环丙基胺，通过特开平2-231475号所述的方法进行合成。例如可通过特开平2-231475号所述的方法进行上述得到的光学活性的顺式-2-氟环丙基胺衍生物作为原料的含有单一异构体的式(Ⅰ)化合物的合成。
由于本发明化合物具有强的抗菌作用，所以可作为人体、动物及鱼类的医药或农药、食品的保存剂使用。
在使用本发明化合物作为人体用药物时，成人每1天的给药量是50mg～1g、优选的是100mg～300mg范围。
另外，作为动物用的给药量，根据给药的目的(治疗或预防)、所处置的动物种类及大小、感染了的病原菌种类、程度不同而不同，但作为1天的量，一般每1kg动物的体重，是1mg～200mg、优选的是5mg～100mg的范围。
可将1天的量以1天1次或2～4次给药。另外，1天的量，根据需要，也可超过上述的量。
本发明化合物对于引起各种感染症的广泛的衍生物类具有活性、可治疗、预防或减轻这些病原菌引起的疾病。
本发明化合物之有效的细菌类或细菌样的微生物类，可举出葡萄球菌属、化脓链球菌、溶血链球菌、肠球菌、肺炎链球菌、消化链球菌属、淋病奈氏球菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌、志贺氏菌属、肺炎杆菌、肠杆菌、沙雷氏菌属、变形菌属、绿脓杆菌、流感杆菌、不动杆菌属、弯曲杆菌属、沙眼衣原体等。
另外，作为这些病原体引起的疾病，可举出毛囊炎、疮疖、痈、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管(节)炎、瘭疽、皮下脓肿、汗腺炎、集簇性痤疮、感染性粉瘤、肛门周围脓肿、乳腺炎、外伤、热伤、手术创伤等表面性二次感染、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性泛支气管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、细菌性赤痢、肠炎、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎、睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑板腺炎、角膜溃疡、中耳炎、窦炎、牙周炎、冠周炎、颌炎、腹膜炎、心内膜炎、败血症、软膜珠网膜炎、皮肤感染症等。
另外，对于引起动物感染的各种微生物，例如可举出埃希氏菌属、沙门氏菌属、巴斯德氏菌属、嗜血菌、博德特氏杆菌属、葡萄球菌属、枝原菌属等是有效的。具体的疾病名称可举出对于鸟类，有大肠菌症、雏鸡白痢、鸡副伤寒症、家禽霍乱、传染性鼻炎、葡萄球菌症、枝原菌感染症、对于猪，有大肠菌症、沙门氏菌症、巴斯德氏菌症、嗜血菌感染症、萎缩性鼻炎、渗出性皮炎、枝原菌感染症等，对于牛，有大肠菌症、沙门氏菌症、出血性败血症、枝原菌感染症、牛肺炎、乳腺炎等，对于狗，有大肠菌性败血症、沙门氏菌感染症、出血性败血症、子宫积脓症、膀胱炎等，对于猫，有渗出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血菌感染症、小猫痢疾、枝原菌感染症等。
含有本发明化合物的抗菌制剂，可根据给药方法选择适当的制剂，用常用的各种制剂的配制方法进行配制。以本发明化合物作为主剂的抗菌制剂剂型，例如可举出片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或溶液剂、糖浆剂、酏剂、油剂乃至水性悬浮液等作为经口用制剂。
作为注射剂，也可在制剂中使用稳定剂、防腐剂、助溶剂，将含有这些辅料的溶液放入到容器后，可通过冻结干燥等作成固形制剂用时配制的制剂。另外，可将一种给药量放入到容器中，也可将多给药量放入到同一个容器中。
另外，作为外用制剂，可举出溶液剂、悬浮液、乳浊液、软膏、凝胶、膏剂、洗剂、喷雾剂等。
作为固形制剂，含有活性化合物的同时，也含有制药学上容许的添加物，例如根据需要，可选择填料或填充剂类、粘合剂类、崩解剂类、助溶剂类、湿润剂类、润滑剂类等进行制剂。
作为液体制剂，可举出溶液、悬浮液、乳液剂等，但作为添加剂，也可含有悬浮化剂、乳化剂等。
将本发明化合物对于动物给药的方法，可举出直接或在饲料中混入经口给药的方法，或作成溶液后，直接或添加到饮水、饲料中经口给药的方法、通过注射给药的方法等。
作为将本发明化合物对于动物给药的制剂，可通过该领域内常用的技术，作成适当的散剂、细粒剂、可溶散剂、糖浆剂、溶液剂或注射剂。
以下是表示制剂处方的例子。
制剂例1(胶囊剂)：
实施例2的化合物      100.0mg
玉米淀粉             23.0mg
CMC钙                22.5mg
羟甲基纤维素         3.0mg
硬质酸镁             1.5mg
总计                 150.0mg制剂例2(溶液剂)：
实施例2的化合物      1～10g
醋酸或氢氧化钠       0.5～2g
对羟基苯甲酸乙酯     0.1g
蒸馏水               87.9～98.4g
计                   100g
制剂例3(饲料混合用散剂)：
实施例2的化合物    1～10g
玉米淀粉           98.5～89.5g
轻质硅酸酐         0.5g
计                 100g
实施本发明的最佳方案
以下，用实施例和参考例说明本发明，但本发明不受这些例子限制。另外，目的化合物的抗菌活性的测定方法是按照日本化学疗法学会指定的标准法进行的，其结果用MIC(μg/ml)表示。
实施例1
5-氨基-7-(3-(1,2-顺-2-氨基环丙基)-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔(1R,2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体A)
在5-氨基-6,7-二氟-1-〔(1R,2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(316.1mg,1.01mmol)及1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷(异构体A；343.6mg,1.52mmol)的二甲基亚砜溶液(5ml)中加入三乙胺(2.5ml)、在130℃下加热回流4天。在减压蒸出溶剂得到的残留物中加入氯仿，用10％柠檬酸水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压蒸出溶剂得到的残留物中，冰冷下，加入浓盐酸(10ml)，在室温下，搅拌30分钟。在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，用5N及1N氢氧化钠水溶液中和水层后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，将减压蒸出溶剂得到的残留物，用乙醇及乙醚进行重结晶，得到黄色结晶的5-氨基-7-〔3-(1,2-顺-2-氨基环丙基)-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔(1R,2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体A；122.8mg,29.0％)。1H-NMR(0.1NNaOD)δ:0.00-0.10(1H,m),0.55-0.75(2H,m),1.00-1.15(1H,m),1.35-1.50(1H,m),1.55-1.80(1H,m),1.85-2.00(1H,m),2.00-2.15(1H,m),2.15-2.30(4H,m),3.10-3.70(4H,m).3.80-3.90(1H,m),4.60-5.00(1H,m),8.18,8.20(1H，各d，各J=2,9,2,4Hz).元素分析：C21H24F2N4O3：
计算值：C,60.28；H,5.78；N,13.39。
分析值：C,60.09；H,5.96；N,13.06。
实施例2
5-氨基-7-〔3-(1,2-顺-2-氨基环丙基)-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔(1R,2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体B)
在5-氨基-6,7-二氟-1-〔(1R,2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(195.9mg,0.63mmol)及1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷(异构体B；213.0mg,0.94mmol)的二甲基亚砜溶液(4ml)中，加入三乙胺(2ml)、在130℃下，加热回流45小时。在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入氯仿，用10％柠檬酸水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中，在冰冷下加入浓盐酸(10ml)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，用5N及1N氢氧化钠水溶液中和水层后，用氯仿萃取。用5N氢氧化钠水溶液调节水层的pH为10以上，用氯仿萃取后，用浓盐酸及1N盐酸中和水层后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，将减压蒸出溶剂后得到的残留物用乙醇及乙醚重结晶，得到黄色结晶的5-氨基-7-〔3-(1,2-顺-2-氨基环丙基)-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔(1R,2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体B；65.9mg,25.1％)。
1H-NMR(0.1NNaOD)δ:0.00-0.10(1H,m),0.55-0.70(2H,m),0.95-1.15(1H,m),1.30-1.50(1H,m),1.60-1.80(1H,m),1.80-2.10(2H,m),2.10-2.25(4H,m),3.00-3.70(4H,m),3.75-3.85(1H,m),4.65-4.95(1H,m),8.13,8.14(1H，各d，各J=2.9,2.0Hz).元素分析：C21H24F2N4O3·0.5H2O：
计算值：C,59.01；H,5.90；N,13.11。
分析值：C,59.10；H,5.66；N,13.06。
实施例3
5-氨基-7-{3-〔(1S,2S)-2-氨基环丙基〕-1-吡咯烷基}-6-氟-1-〔(1R,2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体B1)
在5-氨基-6,7-二氟-1-〔(1R,2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(526.3mg,1.69mmol)及1-苄氧基羰基-3-〔(1S,2S)-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基〕吡咯烷(异构体B；572.2mg,2.53mmol)的二甲基亚砜溶液(8ml)中加入三乙胺(4ml)，在130℃下加热回流90小时。在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入氯仿，用10％柠檬酸水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇=9∶1)精制减压蒸出溶剂后得到的残留物，得到茶褐色多孔糖状物的保护体(551.4mg)及保护体和副产物的混合物(141.4mg)。
在得到的保护体(551.4mg)中，在冰冷下加入浓盐酸(10ml)，在室温下搅拌20分钟。在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，用5N及1N氢氧化钠水溶液中和水层后，用氯仿萃取。蒸出有机层后，用水及1N氢氧化钠水溶液调节pH为10以上，用氯仿萃取后，用浓盐酸及1N盐酸中和水层后，用氯仿萃取。进而，用5N氢氧化钠水溶液将最初的水层的pH调节成10以上，用氯仿萃取后，用浓盐酸及1N盐酸中和水层后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠将合并的有机层干燥后，减压蒸出溶剂，得到粗羧酸(286.1mg)。
同样地，从保护体和副产物的混合物(141.4mg)中得到粗羧酸(62.3mg)。
将得到的粗羧酸在乙醇中重结晶，得到黄色结晶的5-氨基-7-{3-〔(1S,2S)-2-氨基环丙基〕-1-吡咯烷基}-6-氟-1-〔(1R,2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体B1；204.4mg,29.0％)。
1H-NMR(0.1NNaOD)δ:-0.05-0.05(1H,m),0.55-0.65(2H,m),0.90-1.10(1H,m),1.30-1.40(1H,m),1.60-1.70(1H,m),1.80-1.90(1H,m),2.00-2.10(1H,m),2.10-2.20(4H,m),3.20-3.30(1H,m),3.30-3.40(2H,m),3.50-3.60(1H,m),3.70-3.80(1H,m),4.70-4.95(1H,m),8.11(1H,brs).元素分析：C21H24F2N4O3：
计算值：C,60.28；H,5.78；N,13.39。
分析值：C,60.21；H,5.72；N,13.15。熔点：193-196℃
〔参考例A〕
顺-2-甲氧基羰基环丙烷羧酸
在顺-1,2-环丙烷二羧酸二甲酯(14.68g,92.8mmol)的甲醇溶液(150ml)中，在冰冷下加入氢氧化钾(7.52g,113.9mmol)的水溶液(67ml)，在室温下搅拌24小时。反应终了后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入水，用乙醚洗涤。用浓盐酸将水层的pH调节成2，用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂，得到无色油状物的顺-2-甲氧基羰基环丙烷羧酸(12.38g,92.5％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(1H,dt,J=8.3,4.9Hz),1.70(1H,dt,J=6.8,4.9Hz),2.05-2.20(2H,m),3.72(3H,m).
〔参考例B〕
顺-2-甲氧基羰基环丙烷羧酸叔丁酯
在顺-2-甲氧基羰基环丙烷羧酸(6.83g,47.4mmol)的无水四氢呋喃溶液(70ml)中，在室温下加入二甲氨基吡啶(1.16g,9.48mmol)及二甲酸二叔丁酯(13.45g,61.6mmol)，在相同温度下搅拌4小时。反应终了后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入醋酸乙酯、用0.5N盐酸、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂后，得到褐色油状物的顺-2-甲氧基羰基环丙烷羧酸叔丁酯(9.49g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.20(1H,m),1.44(9H,s),1.55-1.65(1H,m),1.95-2.05(2H,m),3.67(3H,s).
〔参考例C〕
顺-2-叔丁氧基羰基环丙烷羧酸
在顺-2-甲氧基羰基环丙烷羧酸叔丁酯(9.49g,47.4mmol)的甲醇溶液(100ml)中，在冰冷下加入氢氧化钾(4.06g,61.5mmol)的水溶液(40ml)、在室温下搅拌24小时。反应终了后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入水，用乙醇洗涤。用浓盐酸调节水层的pH为2～3，用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂后，得到淡黄色固体的顺-2-叔丁氧基羰基环丙烷羧酸(7.56g,85.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.40(1H,m),1.45(9H,s),1.60-1.65(1H,m),2.00-2.10(2H,m).
〔参考例D〕
3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)-3-氧代丙酸乙酯
在顺-2-叔丁氧基羰基环丙烷羧酸(7.56g,40.6mmol)的无水四氢呋喃溶液(100ml)中，冰冷下加入1,1-羰基二咪唑(7.57g,46.7mmol)，在室温下搅拌2小时。在减压蒸出溶剂后得到残留物的无水四氢呋喃溶液(50ml)中，加入预先配制的丙二酸一乙酯镁盐(101.5mmol)的无水四氢呋喃溶液(80ml)、搅拌1夜。反应终了后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入醋酸乙酯，用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=7∶3)精制减压蒸馏溶剂后得到的残留物，得到黄色油状物的3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)-3-氧代丙酸乙酯(6.67g,64.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(1H,dt,J=7.8,4.9Hz),1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.42(9H,s),1.71(1H,dt,J=6.8,4.9Hz),2.00-2.10(1H,m),2.30-2.40(1H,m),3.55(1H,d,J=15.6Hz),3.57(1H,d,J=15.6Hz),4.20(2H,q,J=7.3Hz).
〔参考例E〕
3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)丙烯酸乙酯
在3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)-3-氧代丙酸乙酯(6.67g,26.0mmol)的甲醇溶液(70ml)中，在-10℃下加入硼氢化钠(492.2mg,13.0mmol)，在相同温度下搅拌20分钟。加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂后得到无色油状物的粗醇(6.52g,97.0％)。
在粗醇(6.52g,25.2mmol)的二氯甲烷溶液(150ml)中，冰冷下加入三乙胺(7.04ml,50.4mmol)及甲磺酰氯(2.54ml,32.8mmol)，在相同温度下，搅拌1小时30分钟后，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(8.30ml,55.4mmol)，在室温下搅拌18小时。在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入氯仿，用0.1N盐酸及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂，得到黄色油状物的3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)丙烯酸乙酯(6.07g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.35(1H,m),1.35-1.45(1H,m),1.46(9H,s),1.90-2.05(2H,m),4.10-4.20(2H,m).6.00(1H,d,J=15.6Hz),6.90(1H,ddd,J=15.6,8.8,1,5Hz).
〔参考例F〕
3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)-3-硝基乙基丙酸乙酯
在3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)丙烯酸乙酯(6.07g,25.2mmol)的硝基甲烷溶液(60ml)中，在室温下加入四甲基胍(3.48ml,27.7mmol)，搅拌6小时。进而，加入四甲基胍(0.32ml,2.52mmol)，搅拌18小时。用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=85∶15)精制减压蒸出溶剂后得到的残留物，得到淡黄色油状物的3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)-3-硝基乙基丙酸乙酯(6.536g,85.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.10(2H,m),1.20-1.30(4H,m),1.46,1.48(9H，各s),1.65-1.80(1H,m),2.40-2.70(2H,m),2.70-2.80(1H,m),4.10-4.20(2H,m).4.45-4.55,4.60-4.75(2H，各m).
〔参考例G〕
3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-酮
在3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)-3-硝基乙基丙酸乙酯(6.536g,21.7mmol)的甲醇溶液(200ml)中，在室温下加入10％钯碳(5g)及甲酸铵(13.68g,217mmol)，在相同温度下搅拌1小时30分钟。反应终了后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂后得到粗胺。
将得到的粗胺的甲苯溶液(150ml)在110～120℃下加热2小时。减压蒸出溶剂后得到黄色结晶的3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-酮(4.89g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.10(2H,m),1.20-1.35(1H,m),1.45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.10-2.70(3H,m),3.10-3.20,3.20-3.30(1H，各m),3.35-3.45,3.55-3.65(1H，各m),6.06(1H,brs).
〔参考例H〕
1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-酮
在3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-酮(2.288g,10.2mmol)的二甲基甲酰胺溶液(30ml)中，冰冷下加入氢化钠(406.2mg,10.2mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。接着，滴入苄氯(1.81ml,15.3mmol)，搅拌2小时30分钟。反应终了后，加入水，用醋酸乙酯萃取，用水及饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层后，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯= 7∶3)精制减压蒸出溶剂后得到的残留物，可得到无色固体的1-苄基-3-(2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-酮(异构体A：环丙基与构成吡咯烷环的碳原子结合，它是来自该碳原子上的立体构型的异构体。1.121g,35.0％)。接着，用己烷∶醋酸乙酯=1∶1的混合溶剂洗脱，得到无色固体的1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-酮(异构体B：环丙基与构成吡咯烷环的碳原子结合，它是来自该碳原子上的立体构型的异构体。；670.9mg,20.9％)。异构体A1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.00(2H,m),1.10-1.25(1H,m),1.45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.25(1H,dd,J=16.1,6.4Hz),2.35-2.45(1H,m),2.50(1H,dd,J=16.1,8.8Hz),3.08(1H,dd,J=9.8,5.9Hz),3.43(1H,t,J=8.8Hz),4.45(1H,d,J=14.7Hz),4.46(1H,d,J=14.7Hz),7.20-7.40(5H,m).异构体B1H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(1H,m),1.00-1.10(1H,m),1.15-1.25(1H,m),1.37(9H,s),1.55-1.65(1H,m),2.33(1H,dd,J=16.1,7.3Hz),2.35-2.45(1H,m),2.68(1H,dd,J=16.1,8.3Hz),2.99(1H,dd,J=9.3,5.9Hz),3.20(1H,dd,J=9.3,7.8Hz),4.39(1H,d,J=14.7Hz),4.48(1H,d,J=14,7Hz),7.20-7.40(5H,m).
〔参考例I〕
1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-硫酮(异构体A)
在1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-酮(异构体A：1.990g,6.31mmol)的甲苯溶液(40ml)中加入劳森(ロ-ソン)试剂(1.378g,3.41mmol)，在50-60℃下搅拌1小时30分钟。反应终了后，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=7∶3)精制，得到淡黄色固体的1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-硫酮(异构体A；1.707g,81.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.80-0.90(1H,m),0.90-1.00(1H,m),1.10-1.20(1H,m),1.45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.40-2.55(1H,m),2.90(1H,dd,J=17.6,5.4Hz),3.12(1H,dd,J=17.6,8.3Hz),3.41(1H,dd,J=11.2,5.4Hz),3.75(1H,dd,J=11.2,7.8Hz),4.97(1H,d,J=14.2Hz),5.01(1H,d,J=14.2Hz),7.30-7.40(5H,m).
〔参考例J〕
1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷(异构体A)
在1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-硫酮(异构体A；1.70g,5.13mmol)的乙醇溶液(50ml)中加入阮内镍(14ml)，在室温下搅拌1小时30分钟。滤掉不溶物，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入氯仿，用10％氨水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状物的1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷(异构体A；1.479g,95.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-0.95(2H,m),1.20-1.30(1H,m),1.44(9H,s),1.50-1.65(2H,m),1.85-1.95(1H,m),2.10-2.25(1H,m),2.40(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),2.51(1H,q,J=7.8Hz),2.62(1H,dt,J=8.8,5.4Hz),2.72(1H,t,J=8.7Hz),3.59(1H,d,J=12.7Hz),3.62(1H,d,J=12.7Hz),7.20-7.40(5H,m).
〔参考例K〕
1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷(异构体A)
在1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷(异构体A；1.466g,4.86mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)中，在室温下加入苄基氯甲酸酯(1.39ml,9.72mmol)，在相同温度下搅拌15小时30分钟后，加热回流1小时。进而，加入氯甲酸苄酯(0.70ml,4.86mmol)，加热回流1小时30分钟。用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=7∶3)精制减压蒸出溶剂后得到的残留物，得到无色油状物的1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷(异构体A；1.261g,75.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(2H,m),1.05-1.15(1H,m),1.46(9H,s),1.60-1.70(2H,m),1.80-1.95(1H,m),2.20-2.30(1H,m),3.15-3.30(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.50-3.70(2H,m),5.14(2H,s),7.25-7.40(5H,m).
〔参考例L〕
1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷(异构体A)
在1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷(异构体A；1.252g,3.62mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中，在冰冷下加入三氟醋酸(5ml)，在室温下搅拌2小时。反应终了后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入甲苯，蒸出，得到粗羧酸。
在得到的粗羧酸的2-甲基-2-丙醇溶液(30ml)中，加入二苯基磷酸叠氮(0.781ml,3.62mmol)及三乙胺(0.758ml,5.43mmol)，在室温下搅拌1小时后加热回流31小时。反应终了后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入醋酸乙酯，用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=7∶3)精制减压蒸出溶剂后得到的残留物，得到无色油状物的3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)-3-氧代丙酸乙酯(6.67g,64.1％)。得到无色油状物的1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷(异构体A；575.2mg,44.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.30(1H,m),0.75-0.95(2H,m),1.44(9H,s),1.70-1.90(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.65-2.75(1H,m),3.15-3.30(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.50-3.65(2H,m),4.50-4.65(1H,brs),5.13(2H,s),7.30-7.40(5H,m).
〔参考例M〕
3-(顺-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷(异构体A)
在1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷(异构体A；547.3mg,1.52mmol)的乙醇溶液(15ml)中加入5％钯碳(550mg)，在氢气流下(4kg/cm2)振动1小时30分钟。滤掉催化剂后，减压蒸出溶剂，得到褐色油状物的1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷(异构体A；343.6mg,定量)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.30(1H,m),0.75-0.95(2H,m),1.45(9H,s),1.55-1.75(2H,m),1.90-2.00(1H,m),2.60-2.70(1H,m),2.70-2.80(1H,m),2.90-3.00(1H,m),3.00-3.15(2H,m),4.70-4.80(1H,brs).
〔参考例N〕
1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-硫酮(异构体B)
在1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-酮(异构体B；1.534g,4.86mmol)的甲苯溶液(30ml)中加入劳森试剂(1.062g,2.62mmol)，在50～60℃下搅拌1小时30分钟。反应终了后，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=7∶3)精制，得到淡黄色固体的1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-硫酮(异构体B；1.198g,74.3％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(1H,m),1.00-1.10(1H,m),1.10-1.20(1H,m),1.35(9H,s),1.55-1.65(1H,m),2.40-2.50(1H,m),2.97(1H,dd,J=18.1,6.3Hz),3.25-3.35(2H,m),3.52(1H,dd,J=11.2,6.8Hz),4.92(1H,d,J=14.2Hz),5.01(1H,d,J=14.2Hz),7.25-7.40(5H.m).
〔参考例O〕
1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷(异构体B)
在1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷-2-硫酮(异构体B；1.19g,3.59mmol)的乙醇溶液(50ml)中加入阮内镍(10ml)，在室温下搅拌30分钟。滤掉不溶物后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入氯仿，用10％氨水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状物的1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷(异构体B；929.0mg,85.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-0.95(2H,m),1.15-1.30(1H,m),1.38(9H,s),1.55-1.70(2H,m),2.05-2.25(2H,m),2.25-2.35(1H,m),2.50-2.75(3H,m),3.56(1H,d,J=12.7Hz),3.60(1H,d,J=12.7Hz),7.20-7.40(5H,m).
〔参考例P〕
1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷(异构体B)
在1-苄基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷(异构体B；922.6ng,3.06mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)中，在室温下加入氯甲酸苄酯(0.874ml,6.12mmol)，在相同温度下搅拌1夜后，进而，加入氯甲酸苄酯(0.502ml,3.52mmol)，搅拌2天。用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=7∶3)精制减压蒸出溶剂后得到的残留物，得到无色油状物的1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷(异构体B；685.5mg,64.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.15(3H,m),1.43,1.46(9H，各s),1.60-1.80(2H,m),2.00-2.15(1H,m),2.20-2.30(1H,m),3.05-3.20(1H,m),3.30-3.50(2H,m),3.50-3.65(1H,m),5.10-5.20(2H,m),7.25-7.40(5H,m).
〔参考例Q〕
1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷(异构体B)
在1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基环丙基)吡咯烷(异构体B；685.5mg,1.98mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)中，在冰冷下加入三氟醋酸(3ml)，在室温下搅拌1小时30分钟。反应终了后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入甲苯，蒸出，得到粗羧酸。
在得到的粗羧酸的2-甲基-2-丙醇溶液(20ml)中，加入二苯基磷酸叠氮(0.411ml,1.98mmol)及三乙胺(0.399ml,2.97mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟后，加热回流16小时。反应终了后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入醋酸乙酯，用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=7∶3)精制溶剂，得到无色油状物的1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷(异构体B；345.2mg,48.3％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.35(1H,m).0.75-0.85(1H,m),0.90-1.00(1H,m),1.40(9H,s),1.70-1.85(2H,m),1.95-2.10(1H,m),2.60-2.70(1H,m),3.10-3.25(1H,m),3.30-3.40(1H,m).3.50-3.70(2H,m),4.50-4.65(1H,brs),5.05-5.20(2H,m),7.25-7.40(5H,m).
〔参考例R〕
3-(顺-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷(异构体B)
在1-苄氧基羰基-3-(顺-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷(异构体B；340.4mg,0.94mmol)的乙醇溶液(10ml)中加入5％钯碳(350mg)，在氢气流下(3.5kg/cm2)振动1小时30分钟。滤掉催化剂后，减压蒸出溶剂，得到无色固体的3-(顺-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷(异构体B；213.0mg,99.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.30(1H,m),0.75-1.00(2H,m),1.45(9H,s),1.60-1.80(2H,m),1.90-2.05(1H,m),2.60-2.80(2H,m),2.80-3.20(3H,m),4.65-4.80(1H,m)。
〔参考例S〕
(1S,2R)-顺-2-甲氧基羰基环丙烷羧酸叔丁酯
在(-)-(1S,2R)-2-甲氧基羰基环丙烷羧酸(11.38g,79.0mmol)的无水四氢呋喃溶液(120ml)中，在室温下加入二甲氨基吡啶(1.93g,15.80mmol)及二甲酸二叔丁酯(22.41g,102.67mmol)，在相同温度下搅拌18小时。反应终了后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入醋酸乙酯，用0.5N盐酸、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂，得到褐色油状物的(1S,2R)-2-甲氧基羰基环丙烷羧酸叔丁酯(15.81g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.17(1H,dt,J=8.3,4.9Hz),1.44(9H,s),1.55-1.65(1H,m),1.95-2.05(2H,m),3.69(3H,s).
〔参考例T〕
(1R,2S)-顺-2-叔丁氧基羰基环丙烷羧酸
在(1S,2R)-2-甲氧基羰基环丙烷羧酸叔丁酯(15.81g,79.0mmol)的甲醇溶液(150ml)中，在冰冷下加入氢氧化钾(6.77g,102.6mmol)的水溶液(50ml)，在室温下，搅拌1夜。反应终了后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入水，用乙醚洗涤。用浓盐酸将水层的pH调节为2-3，用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂，得到淡黄色固体的(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙烷羧酸(14.71g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.35(1H,m),1.44(9H,s),1.60-1.65(1H,m),2.00-2.10(2H,m)
〔参考例U〕
3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-3-氧代丙酸乙酯
在(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙烷羧酸(14.71g,79.0mmol)的无水四氢呋喃溶液(170ml)中，在冰冷下加入1,1-羰基二咪唑(16.49g,90.6mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。在减压蒸出溶剂后得到的残留物的无水四氢呋喃溶液(60ml)中，加入预先配制的丙二酸单乙酯镁盐(197.5mmol)的无水四氢呋喃溶液(150ml)，搅拌3天，反应终了后，在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入醋酸乙酯，用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=7∶3)精制减压蒸出溶剂后得到的残留物，得到无色油状物的3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-3-氧代丙酸乙酯(18.53g,91.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-1.30(4H,m),1.42(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.00-2.10(1H,m),2.25-2.35(1H,m),3.50-3.65(2H,m),4.15-4.25(2H,m).
〔参考例V〕
3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-丙烯酸乙酯
在3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-3-氧代丙酸乙酯(18.48g,72.1mmol)的甲醇溶液(200ml)中，在-10℃下加入硼氢化钠(1.36g,36.1mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂，得到无色油状物的粗醇(18.62g，定量)。
在粗醇(18.62g,72.1mmol)的二氯甲烷溶液(400ml)中，在冰冷下加入三乙胺(20.10ml,144.2mmol)及甲磺酰氯(7.25ml,93.7mmol)，在相同温度下搅拌1小时30分钟后，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(23.72ml,158.6mmol)，在室温下搅拌15小时。在减压蒸出溶剂后得到的残留物中加入氯仿，用0.1N盐酸、水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂，得到黄色油状物的3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-丙烯酸乙酯(17.33g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.35(1H,m),1.35-1.45(1H,m),1.45(9H,s),1.90-2.05(2H,m),4.10-4.25(2H,m),5.98(1H,d,J=15.6Hz),6.91(1H,ddd,J=15.6,8.8,1.5Hz).
〔参考例W〕
3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-3-硝基乙基丙酸乙酯
在3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-丙烯酸乙酯(17.33g,72.1mmol)的硝基甲烷溶液(150ml)中，在室温下加入四甲基胍(14.47ml,115.4mmol)，在70℃下搅拌3小时30分钟。用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=85∶15)精制减压蒸出溶剂后得到的残留物，得到无色油状物的3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-3-硝基乙基丙酸乙酯(18.95g,87.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.15(2H,m),1.25-1.35(4H,m),1.46,1.48(9H，各s),1.65-1.80(1H,m),2.40-2.70(2H,m),2.70-2.85(1H,m),4.10-4.20(2H,m),4.45-4.55,4.60-4.75(2H，各m).
〔参考例X〕
3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-酮
在3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-3-硝基乙基丙酸乙酯(18.99g,63.0mmol)的甲醇溶液(600ml)中，在室温下加入10％钯碳(约5g),5％钯碳(7g)及甲酸铵(51.67g,819mmol)，在相同温度下搅拌4小时。反应终了后，在减压下馏去溶剂后得到的残留物中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸出溶剂，得到粗胺(14.67g,85.8％)。
在110～120℃下，将得到的粗胺(14.67g)的甲苯溶液(500ml)加热1小时30分钟。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇=98∶2)精制减压下蒸出溶剂后得到的残留物，得到无色结晶的3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-酮及3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-1-羟基吡咯烷-2-酮的混合物(10.38g)及3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-1-羟基吡咯烷-2-酮(2.08g)。
在得到的3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-1-羟基吡咯烷-2-酮(1.85g)的甲醇水混合溶液(100ml,3∶1)中，用1N氢氧化钠水溶液保持反应液为中性，同时在室温下加入三氯化钛溶液(4.45ml)，在相同温度下搅拌1小时30分钟。反应终了后加入水，用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸出溶剂，得到3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-酮(1.53g,88.4％)。
同样地，从3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-酮及3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕-1-羟基吡咯烷-2-酮的混合物(9.49g)，得到3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-酮(7.30g)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.10(2H,m),1.20-1.35(1H,m),1.45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.05-2.60(3H,m),3.10-3.20,3.20-3.30(1H，各m),3.35-3.45,3.55-3.65(1H，各m),5.90-6.10(1H,m).
〔参考例Y〕
1-苄基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-酮
在氢氧化钠(1.72g,43.0mmol)的二甲基甲酰胺悬浮液(20ml)中，在冰冷下滴入3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-酮(8.816g,39.1mmol)的四氢呋喃-二甲基甲酰胺混合溶液(100ml,3∶2)，在室温下搅拌1小时30分钟。接着，在反应液中滴入苄基氯(6.76ml,58.7mmol)的四氢呋喃溶液(40ml)，搅拌3小时。反应终了后，加入饱和氯化铵水溶液，在减压下馏去。在残留物中加入水，用醋酸乙酯萃取，用水及饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层后，将在减压下蒸出溶剂后得到的残留物，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=7∶3)进行精制，得到无色固体的1-苄基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-酮(异构体A1；5.710g,44.8％)。接着，用己烷∶醋酸乙酯=1∶1的混合溶液洗脱，得到淡黄色油状物的1-苄基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-酮(异构体B1；3.959g,31.1％)。异构体A1 1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.00(2H,m),1.10-1.20(1H,m),1.45(9H.s),1.65-1.75(1H,m),2.25(1H,dd,J=16.1,6.3Hz),2.35-2.45(1H,m),2.50(1H,dd,J=16.1,8.8Hz),3.08(1H,dd,J=9.8,5.9Hz),3.43(1H,dd,J=9.8,7.8Hz),4.45(1H,d,J=14.7Hz),4.46(1H,d,J=14.7Hz),7.20-7.40(5H,m).异构体B1 1H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(1H,m),1.00-1.05(1H,m),1.10-1.25(1H,m),1.37(9H,s),1.55-1.65(1H,m),2.33(1H,dd,J=16.1,7.3Hz),2.35-2.50(1H,m),2.67(1H,dd,J=16,1.8,3Hz),2.99(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),3.21(1H,dd,J=9.8,7.8Hz),4.40(1H,d,J=14.7Hz),4.48(1H,d,J=14.7Hz),7.20-7.40(5H,m).〔α]D 22+75.980(c=1.045,CHCl3).
〔参考例Z〕
1-苄基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-硫酮(异构体B1)
在1-苄基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-酮(异构体B1；3.999g,12.69mmol)的甲苯溶液(80ml)中加入劳森试剂(2.769g,6.85mmol)在50-60℃下搅拌1小时40分钟。反应终了后，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=4∶1)精制，得到淡黄色固体的1-苄基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-硫酮(异构体B1；4.044g,96.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(1H,m),1.00-1.10(1H,m),1.10-1.20(1H,m),1.35(9H,s),1.55-1.65(1H,m),2.40-2.55(1H,m),2.97(1H,dd,J=17.6,6.4Hz),3.25-3.35(2H,m),3.52(1H,dd,J=11.2,7.8Hz),4.92(1H,d,J=14.2Hz),5.01(1H,d,J=14.2Hz),7.25-7.40(5H,m).
〔参考例AA〕
1-苄基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷(异构体B1)
在1-苄基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷-2-硫酮(异构体B1；4.040g,12.19mmol)的乙醇溶液(60ml)中加入阮内镍(20ml)，在室温下搅拌40分钟。滤掉不溶物后，在减压下蒸出溶剂后得到的残留物中加入氯仿，用10％氨水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸出溶剂，得到无色油状物的1-苄基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷(异构体B1；2.988g,81.3％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.00(2H,m),1.15-1.30(1H,m),1.38(9H,s),1.55-1.70(2H,m),2.00-2.25(2H,m),2.30(1H,dd,J=9.3,5.9Hz),2.50-2.65(3H,m),3.56(1H,d,J=12.7Hz),3.60(1H,d,J=12.7Hz),7.20-7.35(5H,m).
〔参考例BB〕
1-苄氧基羰基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷(异构体B1)
在1-苄基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷(异构体B1；2.984g,9.90mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，在室温下加入氯甲酸苄酯(2.83ml,19.82mmol)，在相同温度下搅拌14小时后，进而，加入氯甲酸苄酯(1.98ml,13.86mmol)加热回流2小时。用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=7∶3)精制在减压下蒸出溶剂后得到的残留物，得到无色油状物的1-苄氧基羰基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷(异构体B1；2.188g,64.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.05(2H,m),1.05-1.15(1H,m),1.43,1.46(9H，各s),1.60-1.80(2H,m),2.00-2.15(1H,m),2.20-2.30(1H,m),3.05-3.20(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.40-3.50(1H,m),3.50-3.65(1H,m),5.05-5.20(2H,m),7.25-7.40(5H,m).
〔参考例CC〕
1-苄氧基羰基-3-〔(1S,2S)-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基〕吡咯烷(异构体B1)
在1-苄氧基羰基-3-〔(1R,2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基〕吡咯烷(异构体B1；2.183g,6.32mmol)中的二氯甲烷溶液(10ml)中，在冰冷下加入三氟醋酸(8ml)，在室温下搅拌1小时30分钟。反应终了后，在减压下蒸出溶剂后得到的残留物中加入甲苯，在减压下蒸出，得到粗羧酸。
在得到的粗羧酸的2-甲基-2-丙醇溶液(60ml)中加入二苯基磷酸叠氮(1.36ml,6.32mmol)及三乙胺(1.32ml,9.48mmol)，在室温下搅拌1小时后30分钟后加热回流35小时。反应终了后，在减压下蒸出溶剂后得到的残留物中加入醋酸乙酯，用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯=7∶3)精制在减压下蒸出溶剂后得到的残留物，得到无色油状物的1-苄氧基羰基-3-〔(1S,2S)-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基〕吡咯烷(异构体B1；950.3mg,41.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.35(1H,m),0.75-0.90(1H,m),0.90-1.00(1H,m),1.40(9H,s),1.70-1.85(2H,m),1.95-2.10(1H,m),2.60-2.70(1H,m),3.15-3.25(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.50-3.70(2H,m),4.50-4.65(1H,brs),5.05-5.15(2H,m),7.25-7.40(5H,m).[α]D 23+36.820(c=1.950,CHCl3).
〔参考例DD〕
3-〔(1S,2S)-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基〕吡咯烷(异构体B1)
在1-苄氧基羰基-3-〔(1S,2S)-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基〕吡咯烷(异构体B1；911.3mg,2.53mmol)的乙醇溶液(25ml)中加入5％钯碳(900mg)，在氢气流下(4.5kg/cm2)搅拌1小时30分钟。进而，加入5％钯碳(100mg)，在氢气流下(4.0kg/cm2)振摇1小时。滤掉催化剂后，在减压下蒸出溶剂，得到无色固体的1-苄氧基羰基-3-〔(1S,2S)-2-叔丁氧基羰基氨基环丙基〕吡咯烷(异构体B1；572.2mg，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.30(1H,m),0.80-1.00(2H,m),1.45(9H,s),1.65-1.85(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.60-2.70(1H,m),2.80-2.95(1H,m),2.95-3.10(1H,m),3.15-3.25(2H,m),4.75-4.95(1H,m).
〔表1抗菌活性〕
菌\化合物(实施例编号)               3
E.coli,NIHJ                   ≤0.003
S.flexneli,2A 5503            ≤0.003
Pr.vulgaris,08601                0.05
Pr.mirabilis,IFO-3849            0.05
Ser.marcescens,10100             0.10
Ps.aeruginosa,32104              0.20
Ps.aeruginosa,32121              0.10
Ps.maltophilia,11D-1275          0.05
S.aureus,209P                 ≤0.003
S.epidermidis,56500             0.006
Str.pyogenes,G-36               0.006
Str.faecalis,ATCC-19433         0.025
S.aureus,870307                 0.025
产业上的可利用性
本发明的化合物显示了优良的活性及安全性，作为抗菌药是有用的。

Claims (26)

1．用以下通式(Ⅰ)表示的化合物、其盐及它们的水合物，式中，R1及R2分别独立地表示氢原子或碳数1-6的烷基，这些烷基可以有1个以上选自羟基、卤原子、碳数1-6的烷硫基及碳数1-6的烷氧基的取代基，
n表示1-3的整数，
Q具有用下式表示的结构，式中R3表示碳数1-6的烷基、碳数2-6的烯基、碳数1-6的卤代烷基、也可以有取代基的碳数3-6的环烷基、也可以有取代基的芳基、也可以有取代基的杂芳基、碳数1-6的烷氧基、或碳数1-6的烷氨基，
R4表示氢原子或碳数1-6的烷硫基，
R4和上述R3可以一体地形成包括母核一部分的环状结构，形成的环可含硫原子作为环的构成原子，进而，该环可以有碳数1-6的烷基取代基，
R5表示氢原子、氨基、羟基、硫羟基、卤代甲基、碳数1-6的烷基、碳数2-6的烯基、碳数2-6的炔基、或者碳数1-6的烷氧基，
其中的氨基也可具有1个以上选自甲酰基、碳数1-6的烷基及碳数2-5的酰基的取代基，
X1表示卤原子或氢原子，
A表示氮原子或式(Ⅱ)所示的部分结构，
Figure 9763000031
式中X2表示氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、碳数1-6的烷基、碳数2-6的烯基、碳数2-6的炔基、或者碳数1-6的烷氧基，
其中的氨基也可具有1个以上选自甲酰基、碳数1-6的烷基及碳数2-5的酰基的取代基，
进而，X2和上述R3可以一体地形成包括母核一部分的环状结构，形成的环可含氧原子、氮原子、硫原子作为环的构成原子，进而，该环可以有碳数1-6的烷基取代基，
Y表示氢原子、苯基、乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、乙氧羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-茚满基、酞嗪基、5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳数1-6的烷基、碳数2-7的烷氧甲基或碳数1-6的亚烷基和苯基构成的苯基烷基，
而且，环丙烷的环上存在的2个取代基，
Figure 9763000032
及是顺式地配置。
2．根据权利要求1所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中式(Ⅰ)中的Q是如下式所示的基团，
Figure 9763000041
上式中R3、R4、R5、A、X1、X2及Y如上所定义。
3．根据权利要求1或2所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中式(Ⅰ)中的Q是6-羧基-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-10-基。
4．根据权利要求1或2所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中式(Ⅰ)中的Q是8-氨基-6-羧基-9-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-10-基。
5．根据权利要求1或2所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中式(Ⅰ)中的Q是5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基。
6．根据权利要求1或2所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中式(Ⅰ)中的Q是5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-7-基。
7．根据权利要求1或2所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中式(Ⅰ)中的Q是3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基。
8．根据权利要求1～7任何一项所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中的n是2。
9．根据权利要求1～8任何一项所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中的取代基R1及R2均是氢。
10．根据权利要求1、2、8或9项所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中的取代基R3是卤代环丙基。
11．根据权利要求1、2、8或9项所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中取代基R3是1,2-顺-2-卤代环丙基。
12．根据权利要求1、2、8、9、10或11项所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中取代基R3是立体化学的单一取代基。
13．根据权利要求1、2、8或9项所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中取代基R3是(1R,2S)-2-卤代环丙基。
14．根据权利要求1、2、8、9、10或11项所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中取代基R3是(1R,2S)-2-氟环丙基。
15．根据权利要求1、2、8、9、10、11、12、13或14项所述的化合物，其盐及它们的水合物，其中取代基X1是卤原子。
16．根据权利要求1、2、8、9、10、11、12、13、14或15项所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中取代基X1是氟原子。
17．根据权利要求1～16任何一项所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中式(Ⅰ)的化合物是立体化学的单一的化合物。
18．5-氨基-7-{3〔(1S,2S)-2-氨基环丙基〕-1-吡咯烷基}-6-氟-1-〔(1R,2S)-2-氟环丙基〕8-甲基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其盐及它们的水合物。
19．含有权利要求1～18任何一项的化合物、其水合物、化合物的盐或其盐的水合物作为有效成分的医药。
20．含有权利要求1～18任何一项的化合物、其水合物、化合物的盐或其盐的水合物作为有效成分的抗菌药。
21．用下述式(Ⅵ)表示的化合物、其盐及它们的水合物，式中，R1及R2分别独立地表示氢原子或碳数1-6的烷基，这些烷基可以有1个以上选自羟基、卤原子、碳数1-6的烷硫基及碳数1-6的烷氧基的取代基，
进而，R1及R2之一也可以是氨基保护基，
n表示1-3的整数，
Q′表示氨基保护基或氢原子，而且，环丙烷环上存在的取代基及取代基
Figure 9763000062
是顺式配置。
22．根据权利要求21所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中的氨基保护基是选自烷氧羰基类、芳烷氧羰基类、酰基类、烷基类、芳烷基类及取代甲硅烷基类的基。
23．根据权利要求21或22所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中的氨基保护基是选自以下的基，即叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、乙酰基、甲氧乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基、叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基、甲氧甲基、叔丁氧甲基、四氢吡喃基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基。
24．根据权利要求21～23中任何一项所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中
R1及R2之一及Q′是氨基保护基，但不是相同的保护基。
25．根据权利要求21～24中任何一项所述的化合物、其盐及它们的水合物，其中式(Ⅵ)的化合物是立体化学的单一化合物。
26．1-苄氧羰基-3-〔(1S,2S)-2-叔丁氧羰基氨基环丙基〕吡咯烷、其盐及它们的水合物。
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