JPH03502452A

JPH03502452A - 抗菌剤

Info

Publication number: JPH03502452A
Application number: JP1502150A
Authority: JP
Inventors: ドーマガラ，ジヨン・マイクル; ハーゲン，スーザン・エリザベス; キーリー，ジヨン・ステイーブン
Original assignee: ワーナー‐ランバート・コンパニー
Priority date: 1988-01-25
Filing date: 1989-01-23
Publication date: 1991-06-06
Anticipated expiration: 2013-10-27
Also published as: NO178194C; KR900700475A; JP2986154B2; NZ227680A; AU671575B2; WO1989006649A2; KR0130931B1; EP0398967A1; EP0326891A3; PT89520B; DK174690A; NO903286L; FI93360C; AU3048389A; US4920120A; NO300263B1; IE883900L; PT89520A; KR0182275B1; DE68917163D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗　　菌　　剤関連出願に関するクロス−リファレンス本出願は、１９８８年１月２５日付出願の米国出願筒１４７．４６２号の部分継続出願である。

発明の背景米国特許第４．３４１，７８４号は、一般式を有するある置換された７−（３− アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を開示している。この化合物は、抗菌活性を有することが開示されている。

Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅ＋ｏｉｓｔｒｙ、　２３ｅ　　１３５８（１９８０）は、構造式〔式中、−Ｎ９　はピロリジニルである〕を有するある置換されたキノリン−３ −カルボン酸を開示している。また、米国特許８４．１４６．７１９号を参照されたい。この化合物は、抗菌活性を有することが開示されている。

ある７−複式環式置換１．８−ナフチリジンが、Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　−Ｃｈｅｍｉｃａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ、　２９．２７（１９７７）に開示されている。米国特許第３．７５３，９９３号および第３．９０７．８０８号は、ある７−ピリジルキノロンを開示している。

欧州特許比［［２２９，６３５および２０６，１０１は、式〔式中、Ｘ□は、水素、ＮＯ２、ｌ　−’３Ｃのアルキルまたはハロゲンであり、Ｘ２はハロゲン、１−３Ｃのアルキル、１−３Ｃのアルキルスルフェニルまたは場合によっては置換されたフェニルスルフェニルであり、ｘｓは水素、ハロゲンまたはメチルである〕を有するある１、８−架橋−１，４−ジヒドロ−４−キノリノンを開示している。

米国特許第４，７７４．２４６号は、一般式（７）アロ１１１１にれた１−フェニル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸を開示している。

米国特許第４．７０４．４５９号は、一般式のあるｌ−置換アリール−１，４− ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体を開示している。

米国特許第４．６４９．１４４号は、一般式のある１、８−す７チリジン誘導体を開示している。

米国特許第４．５７１．３９６号は、７−位に架橋側鎖を有するあるナフチリジン−キノリン−およびベンゾキサジン−カルボン酸を開示している。

米国特許出願第０８０．１１３号は、７−位に架橋側鎖を有しそして５−位に水素、弗素またはアミノを有するあるナフチリジン−、キノリン−およびベンゾキサジン−カルボン酸を開示している。

これらの参照文献は、これらの化合物が抗菌活性を有することを教示している。

発明の要約本発明の一見地は、式■ の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩まｔ；は塩基塩である。

上記式において、２は、〔式中、Ｒ４は、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、または３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり　Ｒ／は、水素、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニルまＩ：はハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより置換されたフェニルであり、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである〕であり、Ｘは、ＣＨ，ＣＦ、　ＣＣＱ、ＣＢｒ、　Ｎ　、　ＣＣＦ３、ＣＮＨ！、ｃＮｏｚ、ＣＲまたはＣＯＲ“〔式中、Ｒは低級アルキルでありそしてＲ“は水素または低級アルキルである〕であり、Ｒ３は、１〜３個の炭素原子の低級の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキルであり、Ｒ８は、１〜４個の炭素原子のアルキル、ビニル、ハロアルキル、２〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはハロゲン、アルキル、　ＮＨ，またはＯＨにより置換されたフェニルであり、Ｒ，は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは陽イオンである。

本発明の好ましい化合物は、Ｘが、ＣＨ，ＣＦ、　　ＣＣ（ｌまたはＮである化合物である。

また、本発明の好ましい化合物は、Ｒ８がシクロプロピル、エチルまたは２，４ −ジフルオロフェニルである化合物である。

本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである化合物である。

本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ１が水素または金属またはアミン塩のような薬学的に許容し得る塩基塩である化合物である。

本発明の他の好ましい化合物は、２がＮＲ，Ｒ。

メチルであり、ｎは０、ｌまたは２であり、ＲｓおよびＲ。

は、それぞれ独立して水素またはメチルである）である化合物である。

特に好ましい化合物は、Ｚがからなる群から選択されたものである化合物である。

もっとも好ましい化合物は、ＸがＣＨ，ＣＦ％ＣＣａであり、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ３がＣＨｓ、Ｅｔであり、Ｒ１がＨでありモして２がである化合物を包含する。

本発明の特に好ましい化合物は、次の化合名を有する化合物である。

ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４ −オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸、ｌ−シクロプロピル−７−（３−（エチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３− キノリンカルボン酸、７−（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニルツー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７ −〔３−メチル−１−ピペラジニル〕−４−オキソー３−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、 ■−ジシクロプロピル−６−フルオロ１．４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３ −メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ −ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−フルオロ −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−、ジヒドロ−５−メチル−７ −（３−メチル−１−ビベ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−　Ｃ３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル） −１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−（エンド−アミノ）−８−アサヒシクロ（３，２，１）オクト−８− イル〕−８−クロロー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、およびその薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩。

本発明の他の好ましい化合物は、次の化学名を有する化合物である。

ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−エチル−７ −〔３−メチル−１−ピペラジニルツー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−５−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１，５−ジシクロピロピル−６，８− ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−７−（３−（（エチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−　（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４− オキソ−３−キノリンカルポン酸、８−１０ロー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７ −（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−Ｃ３−Ｃアミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル）−８−’７０ロー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−ブロモ−１−シクロプロピル−６ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５ −メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−　（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニルクー８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４〜オキソ−３＝キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ− Ｘ、４−ジヒドロ−８−ヒドロキン−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−（３−（（エチルアミノ）メチルツー１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−５− メチル−４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、７ −（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−７−（３−（（エチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニルツー６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−’；ヒドロ−５−メチル−８−二トロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５− メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−８−二トロー４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸、７−（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル −８−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−アミノ−１−シクロプａピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５ −メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−アミノ−７−（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニルツー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−才キソー３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ− ５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル− ７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン− ３−カルボン酸、１−シクロプロビル−５−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３− カルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１ −（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６．８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ −５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−　（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−エチル−７−（３−（（エチルアミノ）メチル〕ｌ−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１− （２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６．８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４ −ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８，８−ジフルオロ− １，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（ｌ− ピペラジニル）−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１− ピペラジニル）−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、ｌ−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７− （ｌ−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、７−　（３−（（エチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル）−６−フルオロ −１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドｏ−５−メチルー４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸、６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル− ７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ −５−メチル−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−４−オキソ−ｌ−ビニル−３−キノリンカルボン酸、８〜クロロ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５〜メチル−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸、８−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸、７−　（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニルツー８−クロロ −６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５ −メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４− オキソ−７−ビペラジニルー３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８ −クロロ−１−エチル−７−（３−（（エチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−■、４−ジヒドロー５−メチルー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−（２ −フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−１０ロー６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ− ５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４− ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、８ −クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ− １，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４ −オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−７ −（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−　（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニルゴー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸、 ■−シクロプロピル−７−（３−（（エチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソ−３− キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニルクー６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ− ５，８−ジメチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４− ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、ｌ−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−７−（３− メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ− ８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸、７−　（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプａピル−７−Ｃ３−ＣＣエチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−５−メチル −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−トリフルオロメチル −１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−　（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニルクー６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−Ｉ−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル −１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−５− メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、ｌ−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ −７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、６．８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ −５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、６．８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸、６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５− メチル−４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、および７−Ｃ３−エチルアミノ）メチル−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１ −（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

さらに、本発明は、次の化学名を有するある新規な中間体化合物を包含する。

ｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル、２．３．４．５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸、２．３，４．５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイルクロライド、エチル３−　（２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチルフェニル）−β− オキソーグロバノエート、エチル２−　（２，３，４，５−テトラフルオロ−６ −メチルベンゾイル）−３−エトキシアクリレート、２−　（２，４，５−トリフルオロ−３−トリメチルシリルフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン、エチル２−　（２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート、２−　（２，４，５−トリフルオロ−６−メチル−３−トリメチルシリルフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン、２−　（２，４，５−トリフルオロ−６−メチルフェニル）−４，４−ジメチル −２−オキサゾリン、２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−６−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−１２−オキサゾリン、２−（３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−６−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン、２−　（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン、２−　（２，４，５−トリフルオロ−６−メチル−３−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン、２−（２，４，５−）リフルオロ−３，６−シメチルフエニル）−４，４ −ジメチル−２−オキサゾリン、２−　（２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−６−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン、２．６−ジクロロ−５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸、３−クロロ−２，４，５−１−リフルオロ−６−メチル安息香酸、３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−６−メチル安息香酸、２．４．５−トリフルオロ−６−メチル−３−二トロ安息香酸、および２．４．５−トリフルオロ−３，６−ジメチル安息香酸。

本発明の他の見地は、式■ （記号は、すべて式Ｉにおいて前述した通りでありそしてＬは除去であってこれは好ましくは弗素または塩素である）の化合物を基Ｚ（式中、２は式■において前述した通りである）に相当するアミンと反応させることからなる式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ６、Ｚ、ｎ、Ｒ’およびＸは前述した通りである）の製造する方法である。

本発明のさらに他の見地は、ペンタフルオロオキサゾリンをアルキルリチウムと反応させて式の化合物を生成させ次いで酸性加水分解することからなる式（式中、Ｒはアルキルである）の化合物を製造する方法である。

本発明のさらに他の見地は、（ａ）式の化合物を塩基およびトリメチルシリルクロライドと反応させて式の化合物を生成させ、（ｂ）この化合物を塩基およびハロゲン化アルキルと反応させて式の化合物を生成させ、（ｃ）　ＳｉＭｅ３を除去しそして（ｄ）得られた化合物を加水分解することからなる式（式中、Ｒはアルキルである）の化合物を製造する方法である。

本発明のさらに他の見地は、（ａ）式の化合物を塩化オキザリルおよびジメチルホルムアミドと反応させそしてアルコールでクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）　Ｌ　で相当するエステルを生成させ、（ｂ）二重結合を還元して式の化合物を生成させ、（ｃ）工程（ｂ）からの化合物を塩基で処理し、それから沃化メチルで処理してアルキル化化合物を生成させ、（ｄ）二重結合を再導入しそして得られたナフチリジンを既知の手段によって所望のアミンと反応させることによって式■のす７チリジンを製造する方法である。

本発明は、また、薬学的に許容し得る担体と組み合わせた構造式Ｉを有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩の抗菌的に有効な量からなる薬学的組成物を包含する。

さらに、本発明は、上述した薬学的組成物の抗菌的に有効な量を、哺乳動物に投与することからなる細菌感染を治療する方法を包含する。

詳細な説明構造式Ｉを有する本発明の化合物は、上述した式■を有する相当する化合物を２によって定義されるような所望の環式アミンで処理することにより、容易に製造することができる。この反応の目的に対して、Ｚのアルキルアミン置換分は、必要に応じて、実質的に反応条件に対して不活性にする基により保護することができる。すなわち、例えば、次のような保護基を利用することができる。

カルボン酸基例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、アルコキシカルボニル基例えば、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨードエトキシカルボニル、アリールオキシカルボニルルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、シリル基例えば、トリメチルシリルおよびトリチル、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、０−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベンジル。

保護基は、もし必要ならば、当業者に知られている操作によって、弐Ｈにより定義される化合物と２との間の反応後に除去することができる。例えば、エトキシカルボニル基は、酸または塩基加水分解によって除去することができそしてトリチル基は、水素添加分解によって除去することができる。

式Ｈの化合物と２により定義されるような適当に保護された化合物との間の反応は、溶剤を使用しまたは使用することなしに、好ましくは上昇しにた温度で、反応が実質的に完了するのに十分な時間遂行することができる。

反応は、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、第３級アミン例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたはピコリンのような酸受容体の存在下において実施される。このようにする代りに、式■の化合物の過剰を、酸受容体として利用することができる。

この反応に対して有利な溶剤は、非反応性の溶剤例えば、アセトニトリル、テトラヒドロ７ラン、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコリン、水などである。溶剤混合物もまた利用することができる。

有利な反応温度は、約２０−１５０℃の範囲にある。通常温度が高いほど必要とされる反応時間は短かい。

保護基の除去は、生成物Ｉの単離前または単離後に達成することができる。このようにする代りに、保護基は除去することが必要でない場合がある。

２の化合物は、既知化合物であるかまたはこれらの化合物は、標準操作によってまたはその変形法によって既知の出発化合物から製造することができる。例えば、式ヲ有スる３−ピロリジンメタンアミンは、以下の反応順序によって、既知の出発物質メチル５−オキソ−１−（フェニルメチルＡ　（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．、　２６．　１５１９（１９６１））から容易に製造することができる。

Ｒ３が水素である化合物、すなわち、３−ピロリジンメタンアミンは、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．、　２６，　４９５５（１９６１）に報告されている。

すなわち、化合物Ａは、Ｒ３ＮＨ２で処理することにより相当するアミドＢに変換することができる。例えば、メチルアルコールのようなアルカノール中のエチルアミンの飽和溶液を利用することができる。ジアミドＢは、次に、還元して相当するジアミンＣに変換する。この還元は、例えばテトラヒドロフランのような溶剤中において、リチウムアルミニウム水素化物を使用して実施することができる。次に、化合物Ｃを、例えば水素および２０％パラジウム付炭素触媒を使用して脱ベンジル化してジアミンＤを生成させる。このようにする代りに、ＣにおいてＲ−Ｈである場合は、第１級アミン官能は、前述したような基Ｒ，で保護することができる。例えば、第１級アミン官能は、よく知られている操作によって塩化アセチルのようなハロゲン化アシルでアシル化することができる。

Ｃの第１級アミン官能は、また、塩化メチレンのような溶剤中において１．８− ジアザビシクロ　（５．４．０）ウンデク−７ーエンのような強塩基の存在下でクロロギ酸エチルで処理することによって、エチルエステルのようなカルバメートエステルに変換することもできる。次に、ベンジル基を、例えば化合物Ｃから上述したように除去し、それによってＲが一ＣＯ！Ｅｔである化合物りを得ることができる。この化合物は、２の化合物に変換した後に、式■を有する化合物と反応させ、それによって式Ｉを有する相当する化合物を得ることができる。−Ｃｏ，Ｅｔは、標準操作により除去することができる。

式■により示される出発化合物の合成は、次のスキームに示される通りである。

以下のスキームｌは、ｌ−シクロプロピル−６、７．８−トリフルオロ−Ｘ．４ −ジヒドロ−５−アルキル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の形成を示すものである。

Ｉｌｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＴＶＶ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　■■　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　■上記スキーム１においては、２−ペンタフルオロフェニル− ４，４−ジメチル−２−オキサゾリンｍを一２０℃〜＋２５°Ｃでアルキルリチウムと反応させて２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−６−アルキルフェニル）　−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン■を得、これを酸性条件下で（好ましくは、還流稀塩酸）加水分解して相当する安息香酸Ｖを得る。化合物Ｖを塩化オキザリルと反応させそして生成物をモノエチルマロネート（ＴＨＦ中でモノエチルマロン酸およびｎ−ブチルリチウムから製造した）のジアニオンと縮合させてケトエステル■を生成させる。このケトエステルを、酢酸無水物中トリエチルオルトホルメートで処理して付加物■を形成させる。ｔ−ブタノールまたはエーテル中での化合物■とシクロプロピルアミンとの反応は、エナミンゴを与える。脂肪族アミン（エチルアミンなど）および芳香族アミン（ｐ−フルオロアニリン、２．４−ジフルオロアニリンなど）のような他の第１級アミンを、この反応に使用することができる。エナミンは、乾燥ｔ−ブタノール中でカリウムｔ−ブトキシドと反応させて所望の環化化合物Ｘを形成させる。この環化化合物を還流酸中で加水分解して化合物■を得ることができる。

以下のスキーム２は、５−アルキル、８−Ｘキノリン（Ｘ≠Ｆ）の合成を示す。

Ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘｎ１ｘｒｖ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ■ＸＶＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ■また： □　＼１，２４、上記スキーム２においては、酸■を、塩化オキザリルとの反応によりその酸クロライドに変換しそしてこの酸クロライドを２−アミノ−２−メチル−１−７’ロバノールで処理してＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）　−２，４，５−トリフルオロカルボキサミド（化合物ＸＩ［Ｉ）を得る。このアミドを、クロロホルム中で塩化チオニルと反応させることによって、環化させて中間体オキサゾリンＸＩＶを得る。次に、化合物ＸＩＶを、−７８℃でＴＨＦまたはエーテル中において塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドで処理し次にトリメチルシリルクロライドでクエンチしてシリル化オキサゾリンＸｖを得る。

この化合物Ｘｖ合成を、０〜２０℃でＴＨＦまたはエーテル中において塩基（再び、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）で処理しそしてそれから沃化アルキルでクエンチして、処理後アルキル化中間体ＸＶＩを得る。トリメチルシリル基の除去を、湿潤ＤＭＦ中における弗化セシウ゛ムによる処理によって達成し、得られた化合物Ｘ■を、還流稀塩酸中で加水分解して相当する安息香酸Ｘ■を得る。この安息香酸は、スキームｌに記載した方法を使用して反応を行って１− シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−アルキル−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸を得る。

このようにする代りに、シリル化中間体ＸＶＩを、トリメチルシリル基に対するイブン攻撃によって、種々な３−置換化合物に変換することができる。例えば、化合物ＸＶＩを、鉄粉の存在下において塩素と反応させそして次に稀還流酸中で加水分解して３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−６−アルキル安息香酸ＸＩＩＫを得、この酸を上述しｔ；ように反応させてキノリンＸＸを得ることができる。同様に、オキサゾリンＸ■を、クロロホルム中でＮ−プロモサクシンイミド（またはジクロロメタン中でピリジニウムブロマイドパーブロマイド）で処理して類似３−ブロモオキサゾリンを得、これを加水分解しそして上述したように反応させて化合物Ｘ：［１１を得ることができる。中間体ＸＶＩと四酢酸船およびトリフルオロ酢酸との反応次いで酸加水分解によって２．４．５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−６−アルキル安息香酸（ｘｘｍ）を得このフェノールを、アセトン中における沃化メチルおよび炭酸カリウムとの反応によりメチルエーテルに変換することができる。この２．４．５−トリフルオロ−３−メトキシ−６ −アルキル安息香酸は、上述したように反応させて８−メトキシキノリンＸ　Ｘ　ＩＶ　（Ｒ＝　ＣＨｓ）にすることができる。まｔ；、さらに、ＨＢｒで処理してメチルエーテルを開裂して相当する８−ヒドロキシキノリンＸＸＩＶ（Ｒ− Ｈ）を得ることができる。最後に、シリル化化合物ｘ■を硫酸中の硝酸でニトロ化しそして得られた化合物を加水分解して酸ＸＸｖを得、この化合物をさらに上述したように反応させてｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−’ ；ヒドロー５−アルキルー８−ニトロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸Ｘ　Ｘ　Ｖｌ　（Ｒ＋＝　Ｏ）を得ることができる。アミノ基へのニトロ基の還元をラネーニッケルを使用して達成しキノリンＸ　Ｘ　ＶＩ　（Ｒ，−Ｈ）を得ることができる。

以下のスキーム２Ａは、５−アルキル、８−クロロキノロンを製造する他の方法を示す。

ＸＩＶ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＸＸＸ■ＸＸＸＩｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ■Ｘ上述スキーム２Ａにおいては、オキサゾリンｘ■を、−７８℃でＴＨＦ中において塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドで処理しそしてヘキサクロロアセトンでクエンチしてクロロオキサゾリンＸＸＸ■を得る。化合物ｘＸＸ■を、再び０℃でＴＨＦ中において塩基好ましくはリチウムジイソプロピルアミドで処理しそして沃化アルキルでクエンチして、処理後、中間体ＸｘＸＩ［を得る。

還流稀塩酸中でオキサゾリン部分を加水分解して安息香酸ＸＩＩを得る。この酸は、上述したように反応して、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−シフルオロー１．４−ジヒドロ−５−アルキル−４−オキソ−３−キノリンカルボンｒａ＜ｘｘ＞にすることができる。

以下のスキーム３は、５．８−ジアルキルキノリンの合成を示す。

ＸＩＶ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＸＸ■Ｘｘ■　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｘＸ■上記スキーム３においては、オキサゾリンＸＩＶ（スキーム２におけるようにして製造した）を、−７８°ＣでＴＨＦ中において塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドで処理しそしてハロゲン化アルキル（例えば、沃化メチル、沃化エチルなど）でクエンチして化合物ｘＸ■（Ｒ−アルキル）を得る。さらに０℃でエーテル中において塩基（好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）で処理し次いでハロゲン化アルキルを添加してＸＸ■のようなジアルキルオキサゾリンを得る。この中間体を加水分解しそして上述したように反応させて５．８−ジアルキル−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボンｒＭｘｘｘを得る。

以下のスキーム４は、５−、アルキルナフチリジンの合成を示す。

ＸＸＸＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＸＸＸＩｘｘｍ人ｘｘｒｖまたはＸＸＸＶ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＸＸＸＶＩＸＸＸＶＩ　　　　　　　　　　　　　　　ｘｘｘｍ上記スキーム４においては、ピリジンエステルＸＸｎ（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３５（１９８７）、　２２８０頁）を、低温度においてＴＨＦ中でリチウムジイソプロピルアミド塩基と反応させ次いで沃化エチルまたは沃化メチルのようなハロゲン化アルキルと反応させ、次に稀酸中でエステルの加水分解を行って化合物ｘｘｘｍを得る。

このようにする代りに、エステルｘｘｎを稀酸中で加水分解してピリジン酸ｘｘｘｖを得、これを通常の方法（スキーム２を参照されたい）で相当するオキサゾリンに変換する。このオキサゾリン（化合物ＸＸＸＶＩ）を、アルキルリチウム（例えばメチルリチウム）と反応させ、それからＤＤＱまたはクロラニルで再芳香族化する。この反応順序によって、アルキル−置換ピリジンＸＸＸ■を得る。

このものは、酸加水分解によって、必要な中間体ｘｘｘｍを与える。

化合物ｘｘｘｍは、通常の方法で処理して５−アルキル−７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸を得ることができる。

スキーム　５また、この方法によって、次の化合物が製造される。

（米国特許第４．６６３，４５７号、１９８７）を塩化オキザリルおよびＤＭＦと反応させそしてそれから無水のエタノールでりこの化合物を一７８℃で第２ブチルリチウムで処理する。

このジアニオンを沃化メチルで処理してアルキル化中間体上を得る。二重結合を一連の工程で再導入する。すなわち、はじめに、水素化ナトリウムで処理し、次いで塩化フェニルセレニルを添加しそして過酸化水素で酸化する。次に最終エステルｉを通常の方法で種々なアミンと反応させることができる。

スキーム６は、５−アルキル、８−トリフルオロメチル誘導体の合成を示す。

スキーム６は、−７８°Ｃ！−１’ＴＨＦ中において２．４．５−　）リフ１、ＬＤＡ／ＴＨＦｘＬ８８％ＸＬ　Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＸＬ■ＸＬＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＸＬＩＶグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例ルオロブロモベンゼンを塩基、好ましくはりナワムシイ本発明により企図されるアルキル基は、約１〜６個の炭素原子の直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖からなる。このような基の代表的なものは、メチル、エチル、プロピル、イングロビルなどである。

本発明により企図されるシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような３〜６個の炭素原子を有するものからなる。

本発明により企図されるアルコキシ基は、特に説明しない限りは、約１〜６個の炭素原子の直鎖状および分枝鎖状炭素鎖からなる。このような基の代表的なものは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、を−ブトキシ、ヘキソキシなどである。

ハロアルキルなる用語は、２〜４個の炭素原子のハロゲン置換された直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を包含するように企図される。当業者により認識されるように、ハロゲン置換分は鎖のα−炭素原子上に存在することができない。このような基の代表的なものは、β−フルオロエチル、β−クロロエチル、β、β−ジクロロエチル、β−タロロプロビル、β−クロロ−２−７’口ピル、γ−ヨードブチルなどである。

ハロゲンなる用語は、別に説明しない限りは、弗素、塩素、臭素および沃素を包含するように企図される。

本発明のある化合物は、光学的に活性な形態で存在することができる。純粋なり異性体、純粋なし異性体ならびにラセミ体混合物を包含するその混合物は、すべて本発明に包含される。さらに、不斉炭素はアルキル基のような置換分生に存在することができる。このような異性体ならびにその混合物は、すべて、変発明に包含するように企図される。

本発明の化合物は、広範囲の種々な経口および非経口投与形態で製剤しそして投与することができる。当業者に明らかであるように、以下の投与形態は、活性成分として、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当する薬学的に許容し得る塩を含有する。

本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際しては、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体の何れであってもよい。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ−および坐剤を包含する。固体の担体は、稀釈側、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種またはそれより多くの物質であることができる。

それは、また、封入物質であってもよい。粉剤においては、担体は、微細な活性化合物と混合される微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を、適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそして圧搾して所望の形状および大きさにする。粉剤および錠剤は、好ましくは活性成分５または１０〜約７０％を含有する。適当な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、ｌ・ラガントゴム、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、低融点ワックス、ココアバターなとである。′製剤”なる用語は、活性成分（他の担体を有するかまたは有しない）が担体により囲まれ、その結果担体が活性成分と一緒になっているカプセルを提供する担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含するように企図される。同様に、カシェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは、経口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。

液体形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。例として、非経口注射用の水または水−グロビレングリコール溶液をあげることができる。このような溶液は、生物系に許容されるように（等優性、ｐＨなど）、製造される。液状製剤は、また、ポリエチレングルフール水溶液中の溶液として処方することができる。経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤および濃化剤を添加することによって製造することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠な物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散することによって製造することができる。

好ましくは、薬学的製剤は、単位使用形態にある。このような形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有する単位投与に細別される。この単位使用形態は、包装物が不連続量の製剤例えば、包装した錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有している包装した製剤であることができる。単位使用形態は、また、カプセル、カシェ−または錠剤それ自体であってもよく、また、それはこれらの包装しｔ；形態の何れかの適当な数のものであってもよい。

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用および活性成分の力価によって１〜１００１１９に変化または調節することができる。

細菌感染を治療する製剤としての治療的使用においては、本発明の薬学的方法において利用される化合物は、１日につき１ｋｇ当り約３〜４０ｒｎｙの初期投与量で投与される。１にｇ当り約６〜１４ｍｇの１日当りの投与量範囲が好ましい。しかしながら、投与量は患者の必要性、治療される病気の程度および使用される化合物によって変化することができる。特定の状況に対する適当な投与量の決定は、当業者の熟練の範囲にある。一般に、治療は化合物の最適の投与量より低い少量の投与量で開始される。その後、情況下における最適の効果に達するまで、投与量を少量ずつ増力Ｈする。便宜上もし必要ならば、全体の１日当りの投与量を分割しそして１日中数回投与することができる。

本発明の化合物は、Ｈｅ１ｆｅｔｚ等［Ａｎｔｉｍｉｃｒ、　Ａｇｅｎｔｓ　＆Ｃｈｅｍｏｔｈ、　　ｑ、　　１２４（１９７４）に記載されているようなマイクロタイター稀釈法によって試験した場合に、抗菌活性を示す。該文献を参照として本明細書に引用する。この方法の使用によって、本発明の代表的化合物について以下の最小阻止濃度値（ＭＩＣ，μｇ／ＩＩＱ）が得られた。

以下の非限定実施例は、本発明の化合物を製造する好適な方法を示す。

出発物質の製造実施例　Ａ２−　（２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン乾燥エーテル３００＋＋＋Ｑ中の２−（ペンタフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、　５７．２２５（１９８４））　２１．２９（８０，０ミリモル）の溶液を、アルゴン下で一２０℃に冷却しそして１．６Ｍメチルリチウム６０＋ｗ（１（９６，０ミリモル）で処理する。溶液を、−２０℃で２時間撹拌し、それから室温で一夜撹拌する。

混合物を、水でうすめそして有機層を硫酸マグネジ９ム上で乾燥しそして濃縮して標記化合物２０．８ｇをオレンジ色の油として得た。

実施例　Ｂ２．３．４．５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸６Ｎ塩酸２００ｍ１２中の２−　（２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチルフェニル）−４，４− ジメチル−２−オキサゾリン２０．５ｇ（７３，４ミリモル）の混合物を、１８時間還流し、次に室温に冷却する。溶液を、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮する。残留物を水ｊコ懸濁し、これを１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性（ｐ）ＩＩＩ）となしそしてエーテルで抽出し、水性相をＩＮ塩酸で酸性（ｐＨ２）にし次に酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮して標記化合物８．４９を黄褐色の固体として得た。融点８０〜８２℃。

実施例　Ｃ２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイルクロライド２．３，４．５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸８．２ｇ（３９，４ミリモル）、塩化オキサシリル６．０ｇ（４７，２ミリモル）およびジクロロメタンｌｏｏｍＱの溶液を、ＤＭＦ　３滴で処理する。溶液を３時間撹拌し、それから濃縮して標記化合物８，８ｇを黄色の液体として得た。生成物は、次の工程にそのまま使用する。

実施例　Ｄエチル３−　（２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチルフェニル）−β− オキソ−プロパノエートマロン酸モノエチルエステル、ヒヒリジル１０．１９（７６，５ミリモル）（接触量）、および乾燥ＴＨＦ　２００ｍｇの溶液を、アルゴン下で一３５℃に冷却し、１．５Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム５２＋＋＋Ｑ（７８ミリモル）で処理し次に一５℃に加温する。

この混合物に、淡いピンク色が１０分持続されるまで、１．５Ｍｎ−ブチルリチウム５２ｍ１２　（７８ミリモル）を加える。懸濁液を一７８℃に冷却しそして乾燥ＴＨＦ　ｌｏｏ＋（＋中の２．３’、４．５−テトラ７ルオロー６−メチルベンゾイルクロライド合物を、−７８°Ｃで４５分撹拌し、それから−３５℃に加温しそして氷およびＩＮ塩酸の混合物（　７７ｍＱ）に注加する。

有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液、３Ｍ塩酸および水で洗滌しそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃縮してオレンジ色の油を得、これを溶離剤として８０　：　２０のクロロホルム：酢酸エチルを使用して、シリカゲル（Ｅ。

Ｍｅｒｃｋ　２３０〜４００メツシユ）上でクロマトグラフィー処理して標記化合物８．２９を得た。

実施例　Ｅエチル２　−　（２．３．４．５−テトラフルオロ−６−メチル−ベンゾイル） −３−エトキシアクリレートエチル３　−　（２．３．４．５−テトラフルオロ −６−メチルフェニル）−β−オキソ−プロパノエート８．１９　（２９．１　ミリモル）、トリエチルオルトホルメート７、２９（４３。３ミリモル）および酢酸無水物７０ｗｒＱの溶液を、３．５時間還流する。溶液を、室温に冷却しそして高真空下で濃縮して標記化合物９．１９を得た。生成物は、そのまま次の工程に使用する。

実施例　Ｆエチル２　−　（２，３，４．５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル）− ３−シクロプロピルアミノアクリレート５℃の無水エタノール３０躍で中のエチル２　−　（２，３．４．５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル）−３− エトキシアクリレート９．０９　（２７．０ミリモル）の溶液に、シクａプロピルアミン１．６８９　（２９．４ミリモル）を加える。混合物を、５°Ｃで１．５時間および室温で２．５時間撹拌する。溶液を濃縮して油を得、この油をヘキサンとともにすりつぶして黄褐色の固体を得る。この粗生成物をヘキサンから再結晶して標記化合物９．０７ｇを得た。融点７２〜７４℃。

実施例　Ｇエチル１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５ −メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート乾燥ｔ−ブタノールｌＯ抛ａ中のエチル２−　（２，３，４，５−テトラフルオロ−５−メチルベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート９．０５ｇ（２６，３ミリモル）の混合物に、乾燥ｔ−ブタノール２ＯｍＱ中のカリウムｔ−ブトキシド３．２５ｇ（２９，０ミリモル）のスラリーを加えそして混合物を６０℃で４時間撹拌する。懸濁液を室温に冷却しそして濃縮してペーストを得、これをジクロロメタンとＩＮ塩酸との間に分配する。有機層を分離し、ｆＩＬｍマグネシウム上で乾燥し次に濃縮する。酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して標記化合物４．７０９を得る。融点１７６〜１７７℃。

実施例　Ｈ１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸６Ｍ塩酸１００ｉ（ｌ中のエチルｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート４．６ｙ　（４，１ミリモル）の混合物を、４時間還流する。溶液を室温に冷却しそして固体を濾過し、水で洗滌しそして乾燥して標記化合物３．９ｇを得た。融点２３４〜２３５°ｃ０同様な方法で、ｌ−シクロプロピル−５−エチル− ６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸および１．５−ジシクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４− ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製造した。

実施例　ＩＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）　−２，４，５−トリフルオロ−ベンズアミド２．４．５−　トリフルオロ安息香酸（ＪＰ　５８．１５０．５４３　（ＣＩ。

Ｃ０７Ｃ６９）　５ｅｐｔ、　７　、１９８３）　ｌＬ４ｇ（１１０ミリモル）、塩化オキザリル１５．２９　（１２０ミリモル）８よびジクロロメタン２５０＋１２の溶液を、ＤＭＦ　　４滴で処理し次に混合物を室温で４時間撹拌する。

混合物を濃縮して油を得そしてジクロロメタン１００ｍｆｆに再溶解する。この溶液を、５°Ｃのジクロロメタン２０ｏＩｌｆｆ中の３−アミノ−２−メチル− １−プロパツール１９．６９　（２４０ミリモル）の溶液に滴加しそして反応混合物を室温で一夜撹拌する。固体を枦遇しそして炉液を５％重炭酸ナトリウム、ＩＮ塩酸および水で洗滌する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して標記化合物２４．５ｇを得た。融点１１４〜１１６℃。

実施例　Ｊ２−　（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンクロロホルム２００ＩＩＩＱ中のＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，４，５−トリフルオロカルポクスアミド２４．４ｇ（９８，７ミリモル）の溶液に、塩化チオニル２５ｍｆｆ（３４２ミリモル）を滴加する。溶液を室温で一夜撹拌しそれから１八に濃縮する。混合物をエーテルでうすめそして固体を濾過によって除去する。この固体を水に溶解し、１０％水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ８）となしそして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮して標記化合物１９．０ｇを得た。融点５３〜５４℃。

実施例　Ｋ２−　（２，４，５−トリフルオロ−３−トリメチルシリルフェニル）−４，４ −ジメチル−２−オキサゾリン乾燥ＴＨＦ　１００＊１２中のジイソプロピルアミン８．７ｒｘ（ｔ　Ｃ６２，１ミリモル）の溶液を、アルゴン下で一７８℃に冷却しそして２．０Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム２８．３ｍ１２　（５６，６ミリモル）で処理する。ＬＤＡ溶液を一７８℃で１５分撹拌する。この溶液に、ＴＨＦ　５０ｍ１２中の２−　（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン１１．８９　（５１，５ミリモル）の溶液を加えそして反応混合物を一７８℃で１時間撹拌する。この反応混合物に、クロロトリメチルシラン１３ｍ（１（１０２−５ミリモル）を加えそして溶液を室温に加温する。水を加え、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮する。粗生成物を、溶離剤として８０：２０のクロロホルム：酢酸エチルを使用して、シリカゲル（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ２３０〜４００メツシュ）上でクロマトグラフィー処理して標記化合物１２．９９を得た。融点７１〜７２°Ｃ０実施例　Ｌ２−（２，４，５−）リフルオロ−６−メチル−３−トリメチルシリルフェニル ’）　−４，４−ジメチル−２−オキサシリ　　ン乾燥ＴＨＦ　２０ｍｒｌ中のジイソプロピルアミン０．６４ｍｌ２（４，５７ミリモル）の溶液を、アルゴン下で一７８℃に冷却しそして２−ＯＮ　　ｎ−ブチルリチウム２．１ｒａＡ　（４，２ミリモル）で処理する。ＬＤＡ溶液を一７８ ℃で１５分撹拌し、それから０℃に加温する。この溶液に、ＴＨＦＳｍａ中の２ −　（２，４，５−トリフルオロ−３−トリメチルシリルフェニル）　−４，４ −ジメチル−２−オキサゾリン１．０５ｇ（３，５ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を０℃で４５分撹拌しそれから沃化メチル１．５０ｇ（１０，６ミリモル）でクエンチする。。溶液を室温で３時間撹拌し、そして水でうすめる。有機層を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して標記化合物１．００９を油として得た。

同様な方法で、ｌ−シクロプロピル−５−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸およびｌ−シクロプロピル− ６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ｉ−プロピル−３− キノリンカルボン酸を製造した。

このようにする代りに、トリメチルシリル基を塩素（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、　５４．２０９３２（１９６０））または臭素（Ｊ、　Ａｍ。

ンを加水分解してそれぞれ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−６−メチル安息香酸および３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−６−メチル安息香酸を得た。これらの中間体を８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ −１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルポン酸および８−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−’；ヒドロー５−メチルー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸にする。

さらに、トリメチルシリル基を四酢酸鉛／トリフルオロ酢酸と反応させてヒドロキシル基を導入（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ。

通常の操作によって、次の化合物を製造した。ｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−３− キノリンカルホンＭ、ｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、ｌ− シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−８−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、および８−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸。

実施例　Ｍ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル２．６−シクロロー５−フルオロニコチネート（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３５（６）、　２２８０（１９８７））を、リチウムジイソプロピルアミドで処理しそして沃化メチルでクエンチして、処理後、エチル２．６ −ジクロロ−５−フルオロ−４−メチルニコチネートを得る。この物質を、加水分解して相当する酸を得、これを通常の方法で反応させて７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を得た。７−クロロ−１−シクロプロピル− ５−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジンー３−カルボン酸を、同様な方法で合成した。

実施例　Ｎ２．４．５−　トリフルオロ−３，６−ジメチル安息香酸２−　（２，４，５− トリフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサシリンをリチウムジイソプロピルアミドで処理し次いで沃化メチルで処理して２−　（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルフェニル＞　−４ｘ−’；メチルー２−オキサゾリンを得る。次に、この中間体をリチウムジイソプロピルアミドで処理しそしてそれから沃化メチルで処理して２−　（２，４，５−１−リフルオロ−３，６−シメチルフエニル”）　−４，４−ジメチル−２−オキサシリンを得る。このオキサゾリンを加水分解して２，４．５−　トリフルオロ−３，６−ジメチル安息香酸を得た。このものを、通常の方法で反応させて、ｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸にする。

実施例　０２−　（２，４，５−トリフルオロ−６−メチルフェニル）−４，４−ジメチル −２−オキサゾリン２−　Ｃ２，４，５−）リフルオロ−６−メチル−３−（トリメチルシリル）フェニル）　−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン１２．０９（３８，０ミリモル）、弗化セシウム５．８５９（３８，５ミリモル）、ジメチルホルムアミドｌｌＯｍＱおよび水１５ｍ１２の溶液を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水に注加しそして酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮して液体９．１ｇを得た。

実施例　Ｐ４．４−ジメチル−２−オキサシリン乾燥ＴＨＦ　Ｉ００＋ｉ４中のジイソプロピルアミ７７．６ｒｍ（１（５４，２ミリモル）の溶液を、アルゴン下で一７８℃に冷却し、２．３Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム２０．５ｍ（２（４７，２ミリモル）で処理しそして１５分撹拌する。

この溶液に、乾燥ＴＨＦ　１００ｍｆｆ中の２−　（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンＩＯ，３ｇ（４５，０ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を、−７８℃で４５分撹拌する。この混合物に、ヘキサクロロアセトン２６．５ｇ（１００ミリモル）を加えそして溶液を室温に加温する。水を加え、有機相を水、ＩＮ塩酸、および５％重炭酸ナトリウムで洗滌し次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃縮して暗色の油を得、この油をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物７．０５９を黄色の油として得た。

実施例　Ｑ２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−６−メチル−４，４−ジメチル −２−オキサゾリン乾燥ＴＨＦ　１２５＋ｆｆ中のジイソプロピルアミン５．５ｍＱ（３９，２ミリモル）の溶液を、アルゴン下で一７８℃に冷却し、２．３Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム１３．８１１ｆｆ　（３１，７ミリモル）で処理しそして次に１５分撹拌する。この溶液に、乾燥ＴＨＦ７５１１１２中の２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン７．００９　（２６，５ミリモル）の溶液を加える。混合物を一７８℃で３０分モして０℃で６０分撹拌する。この溶液に、沃化メチル１１．３９（７９，６ミリモル）を加えそして混合物を室温で一夜撹拌する。水を加え、有機相をｌ　Ｎ　ＨＣｌ２．５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗滌する。溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して油を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して透明なオレンジ色の油６．３９を得た。

実施例　Ｒ２，４，５−トリフルオロ−６−メチル安息香酸６Ｍ塩酸２００！ｌ（２中の２ −　（２，４，５−トリフルオロ−６−メチルフェニル）　−４，４−ジメチル −２−オキサゾリン９．１ｇ（３７，４ミリモル）の混合物を、−夜還流し、それから室温に冷却する。溶液を、酢酸エチルで抽出しそして抽出液を水で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し次に濃縮する。残留物を、水に懸濁し、これを１ＮＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１ｌ）となし、エーテルで洗滌しモして１ＮＨｃｆｆで酸性（ｐＨ２）にする。溶液を酢酸エチルで抽出する。

有機相を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮して標記化合物５．８ｇを得た。融点１０８〜１１０℃。

実施例　Ｓ３−り四ロー２．４．５−　トリフルオロ−６−メチル安息香酸実施例りにおけるようにして、２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ− ６−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンおよび６Ｎ塩酸から標記化合物を製造した。所望の酸を、黄褐色の固体として得た。

融点１０４〜１０６℃。

実施例　Ｔ２．４．５−１−リフルオロ−６−メチルベンゾイルクロライド２．４．５−　）リフルオロ−６−メチル安息香酸５．８９（３０，５ミリモル）、塩化オキザリル４．７９　（３７，０ミリモル）およびジクロロメタン１００ｍ＜２の溶液を、ＤＭＦ　３滴で処理する。

反応混合物を、室温で２時間撹拌し、それから濃縮して標記化合物６．３９を油状固体として得た。生成物は、そのまま次の工程に使用する。

実施例　Ｕ３−クロロ−２，４，５−）リフルオロ−６−メチルベンゾイルクロライド実施例Ｆで使用した同じ操作によって、３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ −６−メチル安息香酸および塩化オキザリルから、標記化合物を製造した。

実施例　Ｖエチル３−　（２，４，５−トリフルオロ−６−メチルベンゾイル）−β−オキソーグロパノエートマロン酸モノエチルエステル、ビピリジル８．０９　（６０，５ミリモル）（接触量）および乾燥ＴＨＦ　２００ｍｆｆの溶液を、アルゴン下で一３５°Ｃに冷却し、１．９Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム３２ｍｇ　（６０，８ミリモル）で処理しそして一５℃に加温する。この懸濁液に、淡いピンク色が１０分持続されるまで、さらに１．９Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム３２ｍｍを加える。混合物を一７８ ℃に冷却する。この混合物に、乾燥ＴＨＦ　７５ｍ（２中の２．４．５−トリフルオロ−６−メチルベンゾイルクロライド６．３ｇ（３０，２ミリモル）の溶液を加えそして反応混合物を一７８℃で１時間撹拌する。溶液を、−３５℃に加温し、氷およびＩＮ塩酸の混合物（７０ｍＭ）に注加しそして酢酸エチルで抽出する。有機層を、５％重炭酸ナトリウム、３Ｍ塩酸および水で洗滌し次に硫酸マグネシウム上で撹拌する。濃縮してオレンジ色の油を得、これを溶離剤とり、テ８０：２０のクロロホルム：酢酸エチルを使用して、シリカゲル（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ　２３０〜４００メツシユ）上でクロマトグラフィー処理して標記化合物７．２ｇを得た。

実施例　Ｗエチル３−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−６−メチル−ベンゾイル実施例Ｈに対してのべた操作を使用して、マロン酸モノエチルエステルのジアニオンおよび３−クロロ−２、４．５−　）リフルオロ−６−メチルベンゾイルクロライドから標記化合物を製造した。また、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理してオレンジ色の油として所望の生成物を得た。

実施例　Ｘエチル２　−　（２，４．５−　トリフルオロ−６−メチルベンゾイル）−３− エトキシアクリレートエチル３　−　２　（２，４．５−トリフルオロ−６−メチルベンゾイル）−β −オキソ−プロパノエート７、１ｇ（２７ミリモル）、トリエチルオルトホルメート６、８９　（４１ミリモル）および酢酸無水物５Ｑｍｆｆの溶液を、３時間還流し、室温に冷却しそして濃縮して標記化合物８．４ｇを得た。この粗製物質は、そのまま次の工程に使用する。

実施例　Ｙエチル２−（３−クロロ−２．４．５−　トリフルオロ−６−メチルベンゾイル）−３−エトキシアクリレート実施例Ｊにのべた操作にしたがって、エチル３− （３−クロロ−２．４．５−　トリフルオロ−６−メチルベンゾイル）−β−オキソ−プロパノエート、トリエチルオルトホルメートおよび酢酸無水物から、標記化合物を製造した。

実施例　Ｚエチル２　−　（２，４．５−）リフルオロ−６−メチルベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート５℃の無水エタノール３０＋ａｆｆ中のエチル２　−　（２．４．５−トリフルオロ−６−メチルベンゾイル）−３−エトキシアクリレート８．３ｇ（２６ミリモル）の溶液に、シクロプロピルアミン１．６４９　（２９ミリモル）を加える。反応混合物を５℃で９０分および室温で２時間撹拌する。溶液を濃縮して褐色の油を得、この油をヘキサンに溶解・しそして濃縮して黄褐色の固体を得る。ヘキサンから再結晶して、融点６９〜７２℃の無色の結晶７．２ｇを得た。

同じ方法で適当なエトキシアクリレートから、次の化合物を製造した。

（ａ）エチル２−（３−クロロ−２．４．５−　トリフルオロ−６−メチルベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート、融点７７〜８０℃、（ｂ）エチル２　−　（２．３，４．５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル）−３−エチルアミノアクリレート、吸湿性固体、（Ｃ）エチル３−（２，４−ジフルオロアニリノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル）アクリレート、粘稠波、（ｄ）エチル３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル）アクリレート、融点９５〜１００℃、（ｅ）エチル３−（エチルアミノ）　−２−（２，４，５−トリフルオロ−６− メチルベンゾイル）アクリレート、吸湿性固体、（ｆ）エチル３−　（２，４−ジフルオロアニリノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−６−メチルベンゾイル）アクリレート、融点７９〜８３℃、および（ｇ）エチル３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−６−メチルベンゾイル）アクリレート。

実施例　ＡＡエチルｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−’；ヒドロー４−オキソー３−キノリンカルボキシレート乾乾燥−ブタノール１００ｍ１２中のエチル２−　（２，４，５−トリフルオロ−５−メチルベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート７．２ｇ（２２ミリモル）の溶液を、カリウムｔ−ブトキシド２．８ｇ（２５ミリモル）で少量ずつで処理しそして反応混合物を６０ °Ｃで５時間撹拌する。懸濁液を、室温に冷却し次に濃縮する。残留物をジクロロメタンとＩＮ塩酸との間に分配し、有機相を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮する。粗製生成物全沸騰エタノール中でスラリー化し、濾過し次に空気乾燥して標記化合物４．２ｇを得た。

同様にして、次の化合物を製造しそして精製した。

（ａ）エチル８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４− ジフルオロ−１，４−’；ヒドロー５−メチルー４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート、融点１５１〜１５３°Ｃ（シリカゲル上でクロマトグラフィー処理）、（ｂ）エチルｌ−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５− メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート、融点１８５〜１８７℃（酢酸エチルから再結晶）、（Ｃ）エチル１−（２−ブロモエチル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４− ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート、融点１４９〜１５０”ｃ！　（酢ａエチルーヘキサンから再結晶）、（ｄ）エチルｌ−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル −４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート、融点１８９〜１９１　℃。

実施例　ＢＢエチル６．７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ −１−ビニル−３−キノリンカルボキシレートエチル１−（２−ブロモエチル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート１．９８９　（５，０８ミリモル）、粉砕した炭酸カリウム３．５０ｇ（２５，３ミリモル）およびＤＭＦ　４Ｑｉ１２の急速に撹拌した懸濁液を、アルゴン下で８０℃で４時間加熱する。懸濁液を濃縮しそして残留物を塩化メチレンと水との間に分配する。

有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮してＤＭＦ複合体として標記化合物１．５２ｇを得た。融点１５０〜１５２℃。

実施例　ＣＣエチル６．７．８−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート乾燥ＴＨＦ　６０ｍＱ中のエチル３−（２，４−ジフルオロアニリノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル）アクリレート２．７７９　（６゜６４ミリモル）の冷却（５°Ｃ）溶液に、６０％水素化ナトリウム０．３２９を加える。

溶液を、室温で一夜撹拌しそれから濃縮してオレンジ色のホーム状物を得る。残留物を、塩化メチレンとＩＮＨＣＱとの間に分配する。有機相を、水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮してオレンジ色の固体を得る。この固体を再結晶（酢酸エチル：ヘキサン）して標記化合物１　、５５９を得た。Ｍ点１５２〜１５４℃。

実施例　ＤＤエチル６．７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート実施例ＡＡにのべた操作を使用して、エチル３−（２，４−ジフルオロアニリノ）　−２−（２，４，５−）リフルオロ−６−メチルベンゾイル）アクリレートから標記化合物を製造した。融点１６１〜１６４℃。

実施例　ＥＥｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸６Ｎ塩酸１５０＋ｌｌ１２中のエチルｌ−シクロプロピル −６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート４．１９　（１３，３ミリモル）の懸濁液を、６時間還流し、次に室温に冷却する。固体を濾過し、水およびエーテルで洗滌し次に乾燥して標記化合物３．２ｇを得た。融点＞　３００℃。

同様な方法で、次の化合物を製造した。

（ａ）　ｌ−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点１９９〜２０１℃、（ｂ）１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４− オキソ−キノリンカルボン酸、融点〉３００℃、（ｃ）８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２１２〜２１４℃ 。

実施例　ＦＦ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル７−１０ローｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（米国特許第４．６６３．４５７号Ｘ２０．０９．７１ミリモル）およびジメチルホルムアミド（０，５＋＊Ｑ）を、ジクロロメタン（７５０ｍｆｆ）に加えて黄褐色のスラリーを得る。

塩化オキザリル（７，４ｍ１２．８５ミリモル）を、１分にわたってこのスラリーに加えそして反応混合物を９０分撹拌し、それからさらに塩化オキザリル２．０＋＋＋ｆｆを加えそして撹拌を６０分つづける。得られた褐色の溶液に、無水エタノール（４，３ａ＋２．７８ミリモル）を加えそして混合物を４時間撹拌しそしてそれからＯ”ＯＪこ冷却しそして一夜貯蔵する。

反応混合物を室温に加温しそしてさらに無水エタノール２ｔｔｒｎを加えそして撹拌を３時間つづける。反応混合物を蒸発して褐色の固体を得る。この固体を、ＴＨＦ中で加熱し、濾過し次に０°Ｃに冷却する。形成した結晶を集めそして乾燥して標記化合物（１１，１９，５０％）を得る。

実施例　ＧＧ７−１０ロー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル、３無水エタノール（２００ｔＱ）中に実施例ＦＦで製造した化合物（３，０ｇ、９．６ミリモル）を懸濁しそしてシアノ硼水素化ナトリウム（０，７９、ｌＯＯＪモル）および濃ＨＣｌ２３滴を加えて明るい黄色溶液を得る。反応の進行をＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨｘＣＬ／　Ｃ）ｌｓＯＨ９：　ｌ）によって監視し、反応の進行を維持するのに必要な濃ＨＣ０，の量をさらに加える。６時間後に、反応混合物を水３００ｍｆｆに加えることによって、反応をクエンチする。混合物を、ＣＨ２ＣＱｚで数回抽出しそして合した有機層を乾燥し、濾過し次に蒸発して黄色の固体を得る。この固体を、ＣＨ、ＣＱ　、を使用してシリカゲルを通して濾過しそして蒸発後、一体をイングミピルエーテルから結晶化させる。集めた結晶を、さらにＣＨ，Ｃ（２，を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物（２，２ｇ、７３％）を得た。

同様な方法で、次の化合物を製造した。

（ａ）７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル実施例　ＨＨ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−！、２．３．４−テトラヒドロー５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル化合物ＣＧ　（４，５９，１４ミリモル）ヲ、ＴＨＦ　（１７０ｔＱ）　ニ溶解しモして〈−７０℃に冷却する。それから、内部温度を＜−７０℃に保持しながら、第２ブチルリチウム（２２，２ｍ（２，２８ミリモル、１．３Ｍ）を３０分にわたって滴加する。−７０”０で１時間撹拌した後、沃化メチル（０，９＋Ｑ、　１４　ミリモル）を加えそして反応混合物を一７０℃で７時間撹拌する。反応フラスコを、ドライアイス／イソプロパツールを含有するテユアーＣＤｅｗａｒ）びんに移しそして１７時間放置する。この時間の終りに、反応温度を加温して一２５℃にする。反応を、飽和ＮＨ、Ｃ（ｌ溶液（５０ｉｆｆ）の添加によりクエンチしそして等容量のＣ）１．ＣＱｚでうすめる。有機層を、分離しそして飽和ＮａＣ４溶液で洗滌し、乾燥し、濾過し次に蒸発して油を得る。この油を、ＣＨ、ＣＱ　２を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することにより精製し、ＣＨ２Ｃ（２，相を合しそして適当な７ラクシミンを蒸発した後、標記化合物（３，９１９，８５％）を得た。

実施例　１１７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４〜オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルＲｅ１ｃｈ等（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（１９７５）　９７．５４３４）の操作を使用して、実施例ＨＨで製造した化合物（０，６８ｇ、２．１ミリモル）を、標記化合物（０，４４ｇ、６４％）に変換した。精製は、イングミピルエーテルからの結晶化により達成される。

実ｍ例　ＪＪ３−ブロモ−２，５，６−トリフルオロ安息香酸０℃でＮ、下で撹拌したＴＨＦ　（８０ｍ１２）中のジイソプロピルアミン（８，８９ｇ、８８ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．６Ｍ、３２ミリ　８４ミリモル）を１０分にわたって加える。さらに、０℃で１０分後に、溶液を、カテーテルによって、−７８°ＣのＮ、下で撹拌したＴＨＦ（２００＋ｍ（２）　中の２．４．５−　トリフルオロブロモベンゼン（１６，８８ｇ、８０ミリモル）の溶液に、　４０分にわたって移す。

さらに、１５分後に、溶液を、カテーテルによってはげしく撹拌しながらエーテル（４００ＩＩＩＱ）中のＣＯ工（〜２００＋ＩＱ）のスラリー上に〜２分にわたって吹きこみ導入する。ＣＯ：が蒸発したときに、スラリーをＷｈ　ＨＣ（２（ｌ　Ｍ　、　２００ｍ（１）および水（１００ｍｌで洗滌する。有機相を稀ＮａＯＨ（０，５Ｍ。

２　Ｘ　１ｏＯｔＱ）で抽出する。水性相をエーテル（２Ｘ　１００ｍｆｆ）で抽出しそして合した有機相を水（１００ｍ（１）　、飽和食塩水（１００＋ｍＭ）で洗滌し次に乾燥（ＭｇＳＯ＊）する。溶剤を減圧下で除去して白色の微小結晶性針状物として３−ブロモー２．５．６−　トリフルオロ安息香酸（１７，２５ｇ、８４．５％）を得た。融点１１４〜１１６℃（昇華）。

実施例　ＫＫｌ−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン３−ブロモ−２，５，ロートリフルオロ安息香酸（１６，９２９，６６ミリモル）を、ステンレス鋼ボンベ中において、５Ｆ４（６０９）およびＩＦ　（３０９）と−緒に１２０℃で８時間加熱する。反応混合物を２５℃に冷却したときに、揮発性物質をＫＯＨトラップを通して排出しそしてガス発生が止んだときに、容器をＣＨ２Ｃ（２ｚ　（１５０ｔＱ）で抽出する。この溶液を、稀ＮａＨＣＯｓ溶液（飽和／２．５０ｍ１２）、飽和食塩水（５（ｍ２）で洗滌しそして次に乾燥（ＭｇＳＯａ）する。溶剤を、ｌ　５ｃ＋＋のＶｉｇｒｅｕｘカラムを通して蒸留することにより除去しそして残留物をＮ、下で短路スチルヘッド（ｓｈｏｒｔｐａｔｈ　５ｔｉｌｌｈｅａｄ）を通して１４７〜１５０℃で蒸留して、淡黄色の油として１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−３−０リフルオロメチル）ベンゼン（１５，７９９，８３％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ＜２ｇ）８７．６７（Ｉ　Ｈ，ｔのｄ　、Ｊｄ−６Ｈｚ１Ｊ＠　８．ｌＨｚ％芳香族）。

実施例　ＬＬ２．４．５−　トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．６Ｍ、　９．６ｍＱ。

２５ミリモル）を、滴下漏斗を通して、１５分にわｔ；って、−７８°ＣでＮ２下で撹拌せるエーテル（ｌｏｏｍｆｆ）中の１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−３−（）リフルオロメチル）ベンゼン（７，００９，２５ミリモル）の溶液に滴加する。

５分後に、混合物をカテーテルによってエーテル（１００＋ｌ１Ｑ）中のドライアイス（ｌｏｏｇ）の懸濁液に急速に吹き込む。５分後に、ＴＦＡ　（２ｒｎＱ）をこれに加える。溶液を２０℃まで加温したときに、それを稀ＨＣ（２（０，５Ｍ１２０ｍｆｆ）で洗滌しそして稀塩基（０，５Ｎ　、　２　Ｘ　５０ｍ１２）で抽出する。

合した塩基性抽出液を、エーテル（２５１＋１１２）で洗滌し、濃ＨＣＱ（〜４ＩＩＩＱ）で酸性にしそしてエーテル（３ｘ　５０ｉＱ）で抽出する。合したエーテル抽出液を、水（５０ＩＩＩＱ）、飽和食塩水（５０ｍ（２）で洗滌しそして乾燥（ＭｇＳＯａ）する。

溶剤を減圧下で除去して、２，４．５−１−リフルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（４，２１ｇ、６９％）を白色の微視的な針状物として得た。融点８７〜９０℃。ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ）δ１１．８０（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ、　ＯＨ）　、８．０５（ＬＨ，ｔのｄ、Ｊｄ−５Ｈｚ、　Ｊ（−９Ｈｚ、芳香族）。

実施例　ＭＭＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，４，５−トリフルオロ −３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド２．４．５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸４．８８９　（２０，０ミリモル）、塩化オキザリル２．８０９（２２，０ミリモル）および塩化メチレン５０＋＋＋＜１の溶液を、ＤＭＦ１滴で処理しそして室温で４時間撹拌する。溶液を濃縮して黄色の油を得、これを塩化メチレン（２０ｍｆｆ）に溶解しそしてトリエチルアミン２−５３ｇ（２５ミリモル）、２−アミノ−２− メチル−１−グロバノール１．９６９　（２２ミリモル）および塩化メチレン４０ＩＩＱの冷却（氷浴）溶液に加える。混合物を、徐々に一夜室温に加温する。

溶液を、ｌ　Ｎ　　ＨＣＱ　５０ｒｘＱに注加しそして有機層を分離しそして水で洗滌する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮して標記化合物５−８１９を黄色の油として得た。

実施例　ＮＮ２−　Ｃ２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）− ４，４−ジメチル−２−オキサゾリン０℃のクロロホルム１００＋ＩＱ中のＮ− （２−ヒドロキシ−１，■−ジメチルエチル）−２，４，５−トリフルオロ−３ −（トリフルオロメチル）ベンズアミド５．８１９　（１８，４ミリモル）の溶液を、塩化チオニル５＋＋ＩＱで流加処理する。混合物を一夜室温に加温する。

溶液を、濃縮して黄色の油を得、これをＤＭＦ　２０ｉＱに溶解しそして６０％水素化ナトリウム０．８ｇ（２１，６ミリモル）で処理する。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、それから稀ＮａＨＣ０，５０ｍ１２に注加する。この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗滌し次にｉ酸ナトリウム上で乾燥する。真空濃縮してオレンジ色の油を得、この油を、溶離剤としてクロロホルム中の２％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して黄色の油２．６２ｇを得た。

実施例　００２−、Ｃ２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−６−メチルフェニル）　−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンＴＨＦ５＋ｎｆｆ中のジイソプロピルアミン１．１２ｇ（１１，０ミリモル）の溶液を、窒素下で０℃に冷却し、２．５Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム４．Ｑｍｆｆで処理しそして１０分撹拌する。このリチウムジイソプロピルアミド溶液を、− ７８℃のＴＨＦ５ｍ１２中の２−　Ｃ２，４，５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）　−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン２．３６ｇ（８ミリモル）の溶液に滴加する。溶液を一７８℃で１時間撹拌し、それから沃化メチル２．２４ａ　（１６ミリモル）でクエンチする。混合物を、徐々に室温に加温し、１時間撹拌し次にＩＮ　　ＨＣｌ２　１Ｏｒａｌｌに注加する。この溶液を、エーテルで抽出しそして抽出液を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮して標記化合物２．２８９を得た。

実施例　ＰＰ３−（ユキソーアミノ）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタンジ塩酸塩８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−３−オンオキシム（Ｊ、Ｒ，ＢａｇｌｅｙおよびＴ、Ｎ。

Ｒ１１ｅｙ：　Ｊ、　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｗ、　　１９．　４８５（１９８２））　４．６９（２０ミリモル）、１０％ロジウム付炭素０．５ｇおよび酢酸１００峠の混合物を、必要な量の水素が吸収されるまで水素添加する。反応混合物を、濾過しそして２当量のＨＣａを加える。固体を濾過して標記化合物２．８０９を得た。融点〉３００℃。

実施例　０Ｑ３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタンジ塩酸塩３−（エンド−アミノ）−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタンジ塩酸塩（Ｐ、　Ｄｏｓ−ｔｅｒｔ等：Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　−ｃｈｉｎ、　Ｔｈｅｒ、　ＩＬ　１０５（１９８４））　７．３３ｇ（２５ミリモル）、２０％パラジウム付炭素１．０９およびメタノール１００ｍ１２の溶液を、必要な量の水素が吸収されるまで水素添加する。反応混合物を枦遇しそして炉液を蒸発して標記化合物４．５ｇを得た。このものは、精製することなしに使用する。

実施例　ｌｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４ −オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．８５９　（２，８５ミリモル）、無水のピペラジン１．００９（１１，６ミリモル）およびアセトニトリル２０１ＩＩｆｆの懸濁液を、５時間還流しそれから室温で一夜撹拌する。沈澱を濾過し、水およびアセトニトリルで洗滌し次に乾燥して標記化合物０．９１９を得た。

融点２０５〜２０６℃。

実施例　２７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ｌ −シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１．００９（３，３６ミリモル）、３− （ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン０．６３ｇ（３，３８ミリモル）、トリエチルアミン１．００ｇ（９，９１ミリモル）およびアセトニトリル３５票Ｑの混合物を、５時間還流しそれから室温で一夜撹拌する。沈澱をか遇しそしてアセトニトリルおよびエーテルで洗滌する。粗製生成物を６Ｍ塩酸２０ｒＩＩＱおよび氷酢酸２０ｍＱに懸濁しそして６０℃で２時間加熱する。溶液を濃縮して油を得、この油をインプロパツールとともにすりつぶす。固体を枦遇しそしてエーテルで洗滌して標記化合物１．０４９を、塩酸塩として得た。融点〉３００ ℃。

実施例　３１−シクロプロピル−７−（３−（（エチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３− キノリンカルボン酸ｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．８０９（２，７０ミリモル）、Ｎ −エチル−３−ピロリジンメタンアミン０．４１ｇ（３，２０ミリモル）、トリエチルアミン０．８２ｇ（８，１０ミリモル）およびアセトニトリル２５＋１２の混合物を、４時間還流し、それから室温で一夜撹拌する。

沈澱を濾過し、アセトニトリルおよびエーテルで洗滌しそして乾燥して標記化合物０．９０ｇを得た。融点１９８〜１９９℃。

実施例　４７−　（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸ｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０’、６０ｇ（２，０２ミリモル）、３−メチル−３−ピロリジンメタンアミン０．２８９　（２，４５ミリモル）、トリエチルアミン０．６１９（６，０６ミリモル）およびアセトニトリル２０ｒｒｒＱの混合物を、４時間還流し、それから室温で一夜撹拌する。

沈澱を濾過し、エーテルで洗滌し次に乾燥して標記化合物０．６１ｇを得Ｉ；。

融点１８２〜１８４°Ｃ０実施例　５１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７ −〔３−メチル−１−ピペラジニル〕−４−オキソー３−キノリンカルボン酸１ −シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１８０ｇ（２，６９ミリモル）、２−メチルピペラジン１．０８ｇ（１０，８ミリモル）およびアセトニトリル２Ｑｍｆｆｉの懸濁液を、３時間還流し、それから水浴中で冷却する。沈澱を濾過し、水およびアセトニトリルで洗滌し次に乾燥して標記化合物帆７６９を得た。融点１８７〜１８８℃。

実施例　６１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸０．７０９（２−５０ミリモル）、無水のピペラジン０．８６９（１０，０ミリモル）およびアセトニトリル２０ｒｔｒＱの懸濁液を、５時間還流し、それから室温で一夜撹拌する。沈澱を濾過し、水およびアセトニトリルで洗滌し次に乾燥して標記化合物０．８５９を得た。融点２２６〜２２８℃。

実施例　７１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３ −メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸０．７５９（２，６８ミリモル）、２−メチル−ピペラジン１．０７ｇ（１０，４ミリモル）およびアセトニトリル３０ｔａＱの混合物を、５時間還流し、それから室温で一夜撹拌する。沈澱を濾過し、水／エタノールおよびアセトニトリルで洗滌し次に乾燥して標記化合物０．４２ｇを得た。融点１８９〜１９２°Ｃ０実施例　８７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ− １，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸０．７０ｇ（２，５０ミリモル）、３−（ｔ −ブトキシカルボニル）アミノピロリジン０．５６ｇ（３，００ミリモル）、トリエチルアミン０．７６９（７，５２ミリモル）およびアセトニトリル２５＋Ｑの混合物を、４．５時間還流し、それから室温で一夜撹拌する。固体を濾過しそしてアセトニトリルおよびエーテルで洗滌する。粗製生成物を、６Ｎ塩酸２０ｍ６および酢酸２０ｍ（ｔに溶解しそして室温で３時間撹拌する。溶液を濃縮して油を得、この油を２：１のエーテル：イソプロパノールとともにすりつぶす。固体を炉遇しそしてエーテルで洗滌して標記化合物０．９５９を塩酸塩として得た。融点〉３００°Ｃ０実施例　９７−　［：３−　（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸０．６１ｇ（２，１８ミリモル）、３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルツー３−メチルピロリジン０．５６９（２，６１ミリモル）、トリエチルアミン０．６６ｇ（６，５４ミリモル）およびアセトニトリル２５ｍ１２の混合物を、６時間還流し、それから室温で一夜撹拌する。沈澱を濾過しそしてアセトニトリルおよびエーテルで洗滌する。粗製生成物を、６Ｎ塩酸２０ｒｔｒＱおよび氷酢酸２０ｒｎＱに懸濁しそして室温で３時間撹拌する。溶液を濃縮しそして残留物をエーテルとともにすりつぶす。固体を濾過し次にエーテルで洗滌して標記化合物０．６１ｇを塩酸塩として得た。融点２５０〜２５２°Ｃ０実施例　１０８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．３８ｇ（１，２１ミリモル）、ピペラジン０．４２９（４，８８ミリモル）およびアセトニトリル２０１１１１２の懸濁液を、４時間還流し、それから室温で一夜撹拌する。沈殿を濾過し次に水およびアセトニトリルで洗滌して標記化合物０．３２ｇを得た。融点２３４〜２３５℃。

実施例　１１７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ −５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．５０ｇ（１，６０ミリモル）、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン１３６９（１，９３ミリモル）、トリエチルアミン０．４８ｇ（４，７５ミリモル）およびアセトニトリル２ＱｍＱの混合物を、４時間還流しそれから室温で一夜撹拌する。溶液を濃縮しそして残留物をエーテル：ヘキサン（１：　１）とともにすりつぶしそして濾過する。

固体を、水およびヘキサンで洗滌する。粗製生成物をジクロロメタン１５ＩｌＩ４およびトリフルオロ酢酸１．５ＩＩｌｆｆに懸濁しそして室温で４時間撹拌する。溶液を濃縮して金色の固体を得、これを水に懸濁し、１０％水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ１１）となし、次に濾過する。次に、溶液を中和（ｐＨ７，１０）する。沈澱を枦遇しそして水で洗滌して標記化金物０．２９９を得た。融点１２４〜１２６°Ｃ０実施例　１２１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ −７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸０．４５ｇ（１，５８ミリモル）、無水のピペラジン０．５４ｇ（６，２７ミリモル）およびアセトニトリル２０ｍＱの混合物を、３時間還流しそれから室温に冷却する。固体を濾過しそして水、アセトニトリルおよびエーテルで洗滌して標記化合物０．４８９を得る。融点２２３〜２２５℃。

実施例　１３７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ｌ−エチル−６，７，８−１−リフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸０．３６９（１，２５ミリモル）、３−（ｔ −ブトキシカルボニル）アミノピロリジン０．２６９（１，３９ミリモル）、トリエチルアミン０．３８ｇ（３，フロミリモル）およびアセトニトリル２０＊Ｑの混合物を、５時間還流し、それから室温で一夜撹拌する。固体を濾過しそしてアセトニトリルおよびエーテルで洗滌する。粗製生成物を、６Ｎ塩酸５＋ｍ１２および氷酢酸５ｔＱに溶解しそして室温で５時間撹拌する。溶液を濃縮して固体を得、これを水に懸濁し、塩基性（ｐＨ１２）となし、ガラス繊維床を通して濾過し次に中和（ｐＨ６，８）する。固体を枦遇しそして水で洗滌して白色の固体０．３２ｇを得た。融点２１８〜２２０℃。

実施例　１４６．８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ −５−メチル−４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸エチル６．７．８−１−リフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）− １，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．４３ｇ（１，０８ミリモル）、無水のピペラジン帆３７ｇ（４，３０ミリモル）およびアセトニトリル２０ｍＱの溶液を、−夜還流し、室温に冷却しそして濃縮する。残留物を６Ｎ塩酸１０ｍｆｆにとりそして２時間還流する。

混合物を冷却しそして固体を濾過する。粗生成物を、水に懸濁し、これを塩基性（ｐＨ１２）となし、ガラス繊維床を通して濾過し次に中和（ｐＨ６，５）する。固体を濾過しそして水およびエーテルで洗滌して標記化合物０．３７９を得た。

融点２８３〜２８４℃。

同じ方法を使用して、次の化合物を製造した。

（ａ）　６．８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４− ジヒドロ−５−メチル−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２４０〜２４２℃。

実施例　１５７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−（２，４− ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル６．７．８−　トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．４０９（１，００ミリモル）、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン０．２２９（１，１８ミリモル）、トリエチルアミン０．３０９（３，００ミリモル）およびアセトニトリル１５ｉ１２の溶液を、１８時間還流する。混合物を冷却しそして濃縮する。残留物を６Ｎ塩酸１０ｍＱに溶解し、３時間還流しそして室温に冷却する。固体を濾過し、水およびエーテルで洗滌しそして水に懸濁する。懸濁液を塩基性（ｐＨ１２）となし、ガラス繊維床を通して濾過しそして炉液を中和してｐＨ６，７にする。固体を濾過し次に水およびエーテルで洗滌して標記化合物０．３８９を得た。融点２３０〜２３２℃。

実施例　１６６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１− ピペラジニル）−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸エチル６．７．８−１−リフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボキシレート０．６９ｇ（１，８０ミリモル）、無水のピペラジン０．６２ｙＣ７，２ミリモル）およびアセトニトリル２０ミリモルの溶液を１８時間還流し、冷却しそして濃縮する。残留物をＩＮ水酸化ナトリウム２５ｍ＜２に懸濁しそして８０℃で９０分加熱する。透明な黄色の溶液を室温に冷却し、濾過し次に６Ｎ塩酸で中和（ｐＨ６，８）する。固体を濾過し、水およびエーテルで洗滌し次に乾燥して標記化合物０．３２ｇを得た。融点２２２〜２２５℃。

同じ方法で、次の化合物を製造した。

（ａ）　６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、融点２３２〜２３５℃。

実施例　１７ローフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５− メチル−４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸エチル６．７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート０．７６ｇ（２，００ミリモル）、無水のピペラジン０．６９ｇ（８，００ミリモル）およびアセトニトリル３０ＩＩＩ２の溶液を、１８時間還流し、冷却しそして濃縮する。

残留物を６Ｎ塩酸２（ｈａＱに溶解しそして３時間還流する。

懸濁液を冷却し、ｌ／２に濃縮し、枦遇しそして固体を水で洗滌する。粗生成物を水に懸濁し、塩基性（ｐＨ１２）にし、濾過し次に中和してｐＨ６，８にする。沈殿を枦遇しそして中和してｐｎａ、ａにする。沈殿を濾過し、水で洗滌し次に乾燥して標記化合物０．５８ｇを得る。融点１９８〜２００℃。

また、本質的に同じ操作によって次の化合物を製造しくａ）６−フルオＯ−１− （２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３− メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点１８８〜１９１℃、（ｂ）６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ −５−メチル−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸、融点２１３〜２１５℃、（ｃ）７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４− ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２３２〜２３４℃、（ｄ）７−（３−（エチルアミノ）メチル−１−ピロリジニルシー６−フルオロ −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点１９６〜１９８℃および（ｅ）７−［３ −（アミノメチル）−３−メ′チルー１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１− （２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸、融点１８１〜１８４℃。

実施例　１８７−（３−アミノ−Ｉ−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ− １，４−’；ヒドロー５−メチルー４−オキソ−１，８−す７チリジンー３−カルボン酸トリエチルアミン（０，１７ｍｆｆ、１．２ミリモル）、３−（１，１ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン（０，２２９，２，１ミリモル）および７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ −５−メチル−４−オキソ−１，８−す７チリジンー３−カルボン酸エチルエステル０．３９９（１，２ミリモル）を、アセトニトリル（１０ｍ１２）に溶解しそして混合物を、４時間加熱還流し、冷却しそしてエーテル（５０ｍｆｆｉ）でうすめる。この溶液を、ＫＨＣＯ，の飽和溶液およびＮａＣＱの飽和溶液で洗滌し次にＮａ　、Ｓｏ、上で乾燥する。均質な溶液を保持するためにＣＨ，Ｃｆｆ、を加えることが必要である。濾過および蒸発後に、生成物をエーテルに溶解しそして放置させる。形成した結晶を集めて中間体エステル０　、５６ｇを得る。

この中間体エステルを、酢酸（１５ｍ１２）に溶解し、６　Ｎ　ＨＣＱ（１ｍＱ）を加えそして混合物を２時間加熱還流し、それから蒸発してゴム状物を得る。

このゴム状物をエタノール（１０ｍｆｆ）に溶解し、５Ｎ　　ＮａＯＨＣ２ｗ、Ｑ＞を加えそして混合物を２時間撹拌する。反応混合物を蒸発してゴム状物を得そして水（６０＋ｍＲ）に溶解してｐＨ１２の溶液を得る。ｐＨを６．５に調節しそして形成した固体を集め次に水で洗滌しそして乾燥して標記化合物（０，３ｈ）を得た。

実施例　１９１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−１，８−す７チリジンー３−カルボン酸実施例１８で使用した操作を使用して、標記化合物を５８％の収率で製造した。

実施例　２０１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１− ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸０．６７９（２，５０ミリモル）、無水のピペラジン帆８６ｇ（１０，０ミリモル）およびアセトニトリル２５＋＋＋１２の懸濁液を、６時間還流し、それから室温に冷却する。固体を濾過し、水およびエーテルで洗滌し、そして乾燥して標記化合物口５８ｇを得た。

融点２２５〜２２７°Ｃ０本質的に同じ操作によって、次の化合物を製造した。

（ａ）１−エチル−７−Ｃ３−ＣＣエチルアミノ）メチルシー１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点１８０〜１８２°Ｃ１（ｂ）７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２１０〜２１３°Ｃ１（ｃ）ｌ−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２２８〜２３１℃、（ｄ）１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２１９〜２２１℃、（ｅ）７−（３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２２３〜２２５℃。

実施例　２１７−（３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−８− イルツー８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５ −メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．５０ｇ（１，６ミリモル）、３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタンジ塩酸塩帆３６ｇ（１，８ミリモル）、１．８−ジアザビシクロ［：５．４．０）ウンデク−７−エン０−７２＋ｎ（＋（４，８ミリモル）およびアセトニトリル１５ｍ１２の混合物を、１８時間加熱還流する。懸濁液を室温に冷却し、エーテルでうすめそして冷却する。得られた固体を濾過し、エタノールおよびエーテルで洗滌し次に乾燥して標記化合物を得る。

同じ方法で、次の化合物を製造した。

実施例（ａ）、　　７−（３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ（３，２，１）−オクト−８−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸実施例（ｂ）、　　７−（３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ（３，２，１）−オクト−８−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ− １，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

国際調査報告国際調査報告　　ＰＣＴ／ＩＪＳ　８９１Ｏ０２７８ＰＣＴ／ＩＪＳ　８９１００２７８ −一顛−−（＾−＃ａ１Ｍ　Ｔｌｌ・　、３゜１＾１１″１ａ＋−轡１嘩＾自・ ←＋＋ｔｎ＊Ｎ＠、ＰＣＴ／υ５９９ＩＯ０２７Ｂ国際ゝ査”告　　　、５８．。。２，８Ｐａｇｅ　　　　２ＳＡ　　　　２６Ｂ１３

Claims

【特許請求の範囲】１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩。上記式において、Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼▲ 数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ４は、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、Ｒ′ は、水素、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニルまたはハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより置換されたフェニルであり、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである〕であり、Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、Ｎ、ＣＣＦ３、ＣＮＨ２、ＣＮＯ２、ＣＲまたはＣＯＲ′〔式中、Ｒは低級アルキルでありそしてＲ′は水素または低級アルキルである〕であり、Ｒ３は、１〜３個の炭素原子の低級の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキルであり、Ｒ２は、１〜４個の炭素原子のアルキル、ビニル、ハロアルキル、２〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはハロゲン、アルキル、ＮＨ２またはＯＨにより置換されたフェニルであり、Ｒ１は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは陽イオンである。２．ＸがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである請求項１記載の化合物。３．Ｒ２がシクロプロピル、エチルまたは２，４−ジフルオロフェニルである請求項１記載の化合物。４．Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである請求項１記載の化合物。５．Ｒ１が水素またはその薬学的に許容し得る塩酸塩である請求項１記載の化合物。６．Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４は水素、メチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ′は水素またはメチルであり、ｎは０、１または２であり、Ｒ５およびＲ４はそれぞれ独立して水素またはメチルである）である請求項１記載の化合物。７．Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼，からなる群から選択されたものである請求項６記載の化合物。８．１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル −４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニレ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル−〔６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３− キノリンカルボン酸、７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３− キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７ −〔３−メチル−１−ピペラジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３ −メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ −ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６− フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ −７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，８− ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、６，８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５ −メチル−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−（２，４− ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１− ピペラジニル）−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−７− （３−メチル−１−ピペラジニル）−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、６ −フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、６− フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５− メチル−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔３−（エチルアミノ）メチル−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１− （２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸、７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択された請求項１記載の化合物。９．１−シクロプロピル−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３− カルボン酸エチルエステルおよび１−シクロプロピル−７−（ピペラジニル）− ６−フルオロ−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルからなる群から選択された請求項１記載の化合物。１０．７−〔３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト −８−イル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸からなる請求項１記載の化合物。１１．薬学的に許容し得る担体と−緒にした請求項１記載の化合物の抗菌的に有効な量からなる薬学的組成物。１２．請求項１１記載の薬学的組成物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の細菌感染の治療方法。１３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｌは弗素または塩素である）の化合物を請求項１に定義したＺに相当するアミンと反応させそして必要に応じて得られた生成物を既知の手段によりその薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩に変換することからなる請求項１記載の化合物の製法。１４．１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５ −メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルと称する化合物。１５．２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸と称する化合物。１６．２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチル−ベンゾイルクロライドと称する化合物。１７．エチル３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチルフェニル）− β−オキソ−プロパノエートと称する化合物。１８．エチル２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル） −３−エトキシアクリレートと称する化合物。１９．エチル２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル） −３−シクロプロピルアミノアクリレートと称する化合物。２０．２−（２，４，５−トリフルオロ−３−トリメチルシリルフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンと称する化合物。２１．２−（２，４，５−トリフルオロ−６−メチル−３−トリメチルシリルツユエル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンと称する化合物。２２．２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンと称する化合物。２３ペンタフルオロオキサゾリンをアルキルリチウムと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させ次いで酸性加水分解することからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアルキルである）の化合物を製造する方法。２４．（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を塩基およびトリメチルシリルクロライドと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させ、（ｂ）この化合物を塩基およびハロゲン化アルキルと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させ、（ｃ）ＳｉＭｅ３を除去しそして（ｄ）得られた化合物を加水分解することからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアルキルである）の化合物を製造する方法。２５．（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を塩化オキザリルおよびジメチルホルムアミドと反応させそしてアルコールでクエンチして相当するエステル ▲数式、化学式、表等があります▼ を生成させ、（ｂ）二重結合を還元して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させ、（ｃ）工程（ｂ）からの化合物を塩基で処理し、それから沃化メチルで処理してアルキル化化合物▲数式、化学式、表等があります▼ を生成させ、（ｄ）二重結合を再導入しそして得られたナフチリジンを既知の手段によって所望のアミンと反応させることによって式Ｉの化合物を製造する方法。２６．抗菌製剤を製造するための請求項１〜１０記載の化合物の使用。２７．請求項１〜１０記載の化合物を薬学的に許容し得る担体に混合することからなる抗菌製剤の製法。