KR100239200B1 - 퀴놀로닐 락탐 항생제의 제조 방법 및 신규 중간체 화합물 - Google Patents

퀴놀로닐 락탐 항생제의 제조 방법 및 신규 중간체 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 구조의 화합물의 제조 방법에 있어서,
(Q-L1)-L-(L2-B)
(상기식에서, (I) Q는 퀴놀론 부위이고; (II) B는 락탐 부위이며; (III) L, L1및 L2는 함께 결합부위를 형성한다);
다음 단계들로 구성됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다: (1) 식(III)의 화합물과 락탐함유 화합물을 커플링하여 중간체 화합물을 형성하는 단계: 및 (2) 중간체 화합물을 유기규소 화합물과 고리화반응시켜 식 (Q-L1)-L-(L2-B)의 화합물을 얻는 단계, 바람직하게는, 본 반응은 커플링 단계 이전에 부가적으로 하기 단계를 포함한다: 식(III)의 화합물의 보호된 형태의 화합물과 락탐함유 화합물을 형성하는 단계; 및 고리화 반응 단계후, 탈보호하는 단계(여기에서, 보호기는 제거된다). 이러한 방법으로 제조된 바람직한 항생제 화합물은 베타-락탐 부위가 페넴, 카르바페넴, 세펨 또는 카르바세펨인 화합물이다. 또한 바람직한 화합물은 L1, L, 및 L2가 카르바메이트 부위 또는 2차 또는 3차 아민 부위를 형성하는 화합물이다. 본 발명은 또한 식 (M-L1)-L-(L2-B)(여기에서, (1) M은 하기식(IV)의 구조를 가지며, (II) B는 락탐 부위이고, (III) L, L1, L2는 함께 결합 부위를 형성한다):

Description

[발명의 명칭]
퀴놀로닐 락탐 항생제의 제조 방법 및 신규 중간체 화합물
[배경기술]
본 발명은 항균성(antimicrobial) 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명으로 제조된 화합물들은 필수구성 치환체로서 퀴놀론 부위와 락탐-함유 부위를 포함하고 있다. 더 나아가서, 본 발명은 그 항균성 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
화학 및 의학 문헌은 항균제로 불리우는, 즉 박테리아와 같은 미생물을 파괴하거나 성장 또는 번식을 억제할 수 있는 광대한 화합물을 기술하고 있다. 특히, 항균제는 매우 다양한 천연(항생제), 합성 또는 반합성 화합물을 포함하고 있다. 이들은 (예를들면) 아미노글리코사이드류, 안사마크롤라이드류, 베타-락탐류(페니실린류 및 세팔로스포린류를 포함), 린코사미나이드류, 마크롤라이드류, 니트로푸란류, 뉴클레오사이드류, 올리고사카라이드류, 펩타이드류, 및 술폰아마이드류로 분류할 수 있다. 이러한 항박테리아제 및 다른 항균제들은 문헌[Antibiotics, Chemotherapheutics and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982), and E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition(1981)]에 기술되어 있는데, 이들 둘다는 여기에 참조로 혼입되어 있다. potent
최근에, 역가가 높고 스펙트럼이 넓은 새로운 부류의 항균제가 발견되었는데, 베타-락탐 부위와 퀴놀론 부위를 함께 가지고 있다. 이들 화합물은 “퀴놀로닐 락탐 항생제”(이후 “QLAs”로 칭함)로 칭해지고 있다. 이러한 화합물들은 유럽특허공보 366,189(White and Demuth, 1990.5.2에 간행); 유럽특허공보 366,193(Demuth and White, 1990.5.2에 간행); 유럽특허공보 366,640(Demuth and White, 1990.5.2에 간행); 및 유럽특허공보 366,641(White and Demuth, 1990.5.2에 간행)에 기술되어 있다.
이와같은 다른 화합물들은 오스트레일리아 특허공보 87/75009(Albrecht et al., 1988.1.7에 간행); 오스트레일리아 특허공보 88/27554(1989.6.6에 간행); 유럽특허공보 335,297(Albrecht et al., 1989.10.4에 간행); 및 문헌[Albrecht et al., “Dual-Action Cephalosphorins: Cephalosphorin 3′- Quinolone Carbamates”, 34 J. Medicinal Chemistry 2857(1991)]에 기술되어 있다.
QLAs의 제조는 적절히 보호된 치환체 베타-락탐 및 퀴놀론 부위의 합성, 연결 공정, 및 적당한 탈보호 과정들을 일반적으로 포함한다. 특정 연결 공정은, 물론, 사용되는 특정 락탐 및 퀴놀론 치환체 부위에 좌우됨은 물론, 소망하는 연결유형에도 좌우된다. 이러한 여러 가지 연결 공정들은 문헌들에 기술되어 있다. 그렇지만, 이들 공정의 전체 수율은 때때로 낮은데, 부분적으로는 가혹한 시약 및 극성 용매(예, 물)의 사용에 기인하며 또한 유기 용매에서 일부 구성분들, 특히 퀴놀론 또는 관련된 헤테로시클릭 구성분의 불량한 용해도에 기인한다.
퀴놀론 전구체를 사용하고 선택사양으로 유기규소 화합물을 연결 단계에서 사용하는 연결 공정은 QLAs을 제조하는데 유용하다는 것을 이제 발견하였다. 이와 같은 공정은 놀랍게도 퀴놀론 전구체 및 관련 헤테로시클릭 구성분의 우수한 용해도를 제공하는 반응 조건 하에 효율적인 QLAs 전구체의 합성을 가능하게 하며 선행기술에서 가르쳐준 가혹한 시약 및 극성 용매들을 사용하지 않는다. 반응 기질 및 생성물에서 민감한 관능기들은 이러한 온건한 반응 조건에서는 참고 견딘다. 부가적으로, 이들 공정들은 퀴놀론 및 관련 헤테로시클릭 부위를 위한 폐환반응 방법과 함께 사용될 때 특히 유용하며, 함께 계류중인 출원 일련번호 _________ (Randall et al., 8월 2일 출원)에 기술되고 청구되어 있다. 이들 공정의 온건한 반응 조건들은 향상된 QLAs 수율 및 순도를 가능하게 하며, 선행 기술을 사용하여 제조되는 경우에 단지 낮거나 중간 정도의 수율로 가능했었던 QLAs를 제조하는데 합성 융통성을 제공한다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 식의 화합물의 제조 방법에 있어서,
(Q-L1)-L-(L2-B)
다음 단계들로 구성됨을 특징으로 하는 방법을 제시한다:
(1) 하기식(III)에 따른 구조를 가지는 화합물 또는 이의 보호된 형태의 화합물, 염, 에스테르 또는 용매화물을 하기식(II)에 따른 구조를 가지는 락탐함유 화합물과 커플링하여 중간체 화합물을 형성하는 단계:
Figure kpo00001
[상기식에서,
(A) (1) A1은 N 또는 C(R7)(식중에서, (a) R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 -N(R8)(R9)이며, (b) R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이거나; R8및 R9가 함께, 그들이 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며;
(2) A2는 N 또는 C(R2)(식중 R2는 수소 또는 할로겐임)이며;
(3) A3는 N 또는 C(R5)(식중 R5는 수소임)이며;
(4) R1수소, 알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 알콕시, 히드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 -N(R8)(R9)이고;
(5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고;
(6) R4는 히드록시이고;
(7) R6은 수소, 할로겐, 니트로, 히드라지노 또는 -N(R8)(R9)이고;
(8) X는 이탈기이고;
(B) (1) A2가 C(R2)일 때, R2및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(식중 n은 1 내지 4임)를 구성할 수 있으며;
(2) A3이 C(R5)일 때, R4및 R5는 함께 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고;
(3) A1이 C(R7)일 때, R7및 R3는 함께, R3이 결합되어 있는 탄소원자 및 A1를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있다};
(2) 중간체 화합물을 유기규소 화합물과의 반응에 의해 고리화반응시켜 하기식의 화합물 또는 이들의 보호된 형태의 화합물, 염, 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 에스테르 또는 용매화물을 제조하는 단계;
(Q-L1)-L-(L2-B)
{상기식에서,
(1) Q는 하기식(I)에 따른 구조를 가지며:
Figure kpo00002
[상기식에서;
(A) (1) A1은 N 또는 C(R7)(식중에서, (a) R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 -N(R8)(R9)이고, (b) R8및 R9는 독립적으로 R8a(식중, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리임)이거나; R8및 R9가 함께, 그들이 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며;
(2) A2는 N 또는 C(R2)(식중, R2는 수소 또는 할로겐임)이며;
(3) A3는 N 또는 C(R5)(식중, R5는 수소임)이며;
(4) R1수소, 알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 알콕시, 히드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 -N(R8)(R9)이고;
(5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고;
(6) R4는 히드록시이고;
(7) R6은 수소, 할로겐, 니트로, 히드라지노 또는 -N(R8)(R9)이고;
(B) (1) A2가 C(R2)일 때, R2및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(식중 n은 1 내지 4임)를 구성할 수 있으며;
(2) A3이 C(R5)일 때, R4및 R5는 함께 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고;
(3) A1이 C(R7)일 때, R7및 R3는 함께, R3이 결합되어 있는 탄소원자 및 A1를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고;
(C) 단, R1, R3또는 R6중의 하나는 L1에의 공유결합이다];
(II) B는 하기식(II)에 따른 구조를 가지고;
Figure kpo00003
[상기식에서,
(A) R10은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, R8-O-, R8CH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(=CHR20)-C-(=O)NH-, R17-C(=NO-R19)-C-(=O)NH-, 또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH-이며;
(식중에서,
(1) m은 0 내지 9의 정수이고;
(2) R17은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고;
(3) R18은 R17, -Y1, 또는 -CH(Y2)(R17)이고;
(4) R19는 R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R22)(R23)-COOH, -C(=O)O-R17, 또는 -C(=O)NH-R17(식중 R22및 R23은 독립적으로 R17이거나, 또는 함께, R22및 R23이 결합되어 있는 탄소원자를 포함하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며;
(5) R20은 R19, 할로겐, -Y1, 또는 -CH(Y2)(R17)이고;
(6) Y1은 -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, -S(O)pR29또는 -OR29이고; Y2는 Y1이거나 -OH, -SH, 또는 -SO3H이고;
(식중, (a) p는 0 내지 2의 정수이고;
(b) R24는 수소; 알킬; 알케닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 카르보시클릭고리; 헤테로시클릭 고리; -SO3H; -C(=O)R25이거나; R18이 -CH(N(R24)R21)(R17)일 때, R24는 R21에 결합된 부위를 포함하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
(c) R25는 R17, NH(R17), N(R17)(R26), O(R26), 또는 S(R26)이거나 (식중, R26은 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리임); R25가 -N(R17)(R26)일 때, R26은 R17에 결합되는 부위를 포함하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음);
(7) R21은 R29또는 수소(식중, R29는 알킬; 알케닐; 아릴알킬; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로아릴알킬; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리이거나; Y가 N(R24)R21이고 R21이 R29일 때, R21및 R24는 함께, R24가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있음)이며;
(B) R11은 수소, 할로겐, 알콕시, 또는 R27C(=O)NH- (식중, R27은 수소 또는 알킬임)이며;
(C) 결합 “a”는 단일결합이거나 없으며; 결합 “b”는 단일결합, 이중결합, 또는 없는데; 단, 결합 “a” 및 “b”는 둘다 없는 경우는 없고;
(D) R12는 -C(R8)- 또는 -CH2-R28-이며(식중 R28은 -C(R8)-, -0-, 또는 -N-이고, R28은 식(II)의 N″에 직접 결합되어 5원 고리를 형성하는데; 단 결합 “a”가 없으면, R12는
(1) -C(R8)(X1)-(식중에서,
(a) X1은 -R21; -OR30; -S(0)rR30(식중, r은 0 내지 2의 정수임); -OC(=O)R30; 또는 -N(R30)R31이고;
(b) R30및 R31은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이거나; R30및 R31은 함께, R30및 R31이 결합되어 있는 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이거나;
(2) -CH2-R32-(식중, R32는 -C(R8)(R21), -O- 또는 -NR8이고, R32는 식(II)의 N″에 직접 결합되어 5원 고리를 형성함));
(E) (1) 만일 결합 “b”가 단일결합이면, R13은 -CH(R33)이거나; 만일 결합 “a”가 없으면 -C(O)NHSO2-이거나; 만일 R14가 R36부위를 함유하고 있으면 -C*(R33)-이고 (식중, R33은 수소 또는 COOR46(식중 R46은 수소, 알킬 또는 알케닐임)이고; C*는 R36에 연결되어 3원 고리를 형성함);
(2) 만일 결합 “b”가 이중결합이면, R13은 -C(R33)=이거나;
(3) 만일 결합 “b”가 없으면, R13은 수소, -SO3H, -PO(0R34)OH, -C(0)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH, 또는 -OCH(R34)-COOH이고 (식중, R34는 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리임); R35는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -NHR8이거나; 만일 R13이 -C(O)NH-SO2N-(R34)(R35)일 때, R34및 R35는 함께, R34및 R35가 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있음);
(F) (1) 만일 결합 “a” 또는 결합 “b”가 없다면, R14는 공유결합이고;
(2) 만일 결합 “a” 또는 결합 “b”가 단일결합이면, R14는 -W-C″′=C(R8a)-R37-, 또는 -W-C″′(R36)-R37-이거나;
(3) 만일 결합 “a”가 단일결합이고 결합 “b”가 이중결합이면, R14는 -C(R8)(R38)-W-C″′-R37-; -W-C(R8)-(R38)-C″′-R37-; 또는 -W-C″′-R37-이며;
(4) 식중에서,
(a) W는 O; S(O)s(식중, s는 0 내지 2의 정수임); 또는 C(R38)이며(식중, R38은 수소, 알킬 또는 알콕시임);
(b) R36은 수소; 알킬; 알케닐, -COOH이거나; 만일 R13이 -C*(R33)일 경우에 R36은 C*에 연결되어 3원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
(c) R37은 공유결합, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭고리이며;
(d) C″′은 R13에 직접 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성함];
(III) (A) L은 -C(=Z)-; -S(O)v; -N(R44)-; -N+(R44)(R45)-; -N(R44)-N(R44)-; -O-; =N-; 또는 공유결합이고; L은 L3및 L4에 결합되어 있고(식중에서,
(1) Z은 O, S 또는 N+(H)2이고;
(2) v는 0, 1 또는 2이고;
(3) R44는 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 아릴, 아실, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 또는 아실옥시이고;
(4) R45는 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴임);
(B) L1은 L3또는 R15L3이고(식중에서,
(1) L이 -C(=Z)-일 때, L3는 공유결합, 산소, 황, 또는 질소이며; L이 -C(=Z)-이외의 것일 때, L3는 공유결합이고;
(2) R15는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 고리, 카르보시클릭 고리이거나, R15는 L3와 함께 헤테로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고;
(3) L1은 R1, R3또는 R6이 부착된 지점에서 Q에 결합되어 있고, 이들은 어느것이든지 공유결합임);
(C) L2는 L4, -X2 t-R39-L4, 또는 -X3 t-R39-L4이고(식중에서,
(1) L이 -C(=Z)-일 때, L4는 공유결합, 산소, 황, 또는 질소이고; L이 -C(=Z)-이외의 것일 때, L4는 공유결합이고;
(2) X2는 산소, 또는 S(O)v(식중 v는 0,1 또는 2임)이며;
(3) X3는 질소; -N(R40)-; -N+(R41)(R42)-; 또는 R43-N(R41)이고; R14에 단일 또는 이중결합으로 연결되어 있거나; 만일 R14가 공유결합이면 X3는 B에 단일 또는 이중결합으로 연결되어 있으며(식중에서,
(a) R40은 R8; -OR8; 또는 -C(=0)R8이고;
(b) R41및 R42는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리이거나; 만일 R6이 R16X인 경우에는 R41및 R42는 “Q”와 함께 헤테로시클릭 고리를 R16으로서 구성할 수 있고;
(c) R43은 N(R41), 산소 또는 황임);
(4) t는 0 또는 1이고;
(5) R39는 알킬; 알케닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 카르보시클릭 고리; 또는 헤테로시클릭 고리이고;
(6) (a) 만일 결합 “a” 또는 결합 “b”가 없으면, L2는 R12또는 R13에 직접 결합되어 있거나;
(b) 만일 결합 “a” 및 결합 “b”가 없는 것이 아니면, L2는 R14에 결합되어 있음);
(D) 단, 만일 L1, L2및 R37이 각각 공유결합인 경우에는, L은 공유결합일 수는 없다}.
또한, 본 발명은 하기식의 구조를 가지는 중간체 화합물;
(M-L1)-L-(L2-B)
을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 제조 방법은 하기식(III)에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 보호된 형태의 화합물, 염, 에스테르, 또는 용매화물을 하기식(II)에 따른 구조를 갖는 락탐함유 화합물, 또는 이들의 보호된 형태의 화합물, 염, 에스테르, 또는 용매화물과 커플링시키는 것으로 구성된다:
Figure kpo00004
{상기식에서,
(A) (1) A1은 N 또는 C(R7)(식중에서, (a) R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 -N(R8)(R9)이며, (b) R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이거나; R8및 R9가 함께, 그들이 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며;
(2) A2는 N 또는 C(R2)(식중 R2는 수소 또는 할로겐임)이며;
(3) A3는 N 또는 C(R5)(식중 R5는 수소임)이며;
(4) R1수소, 알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 알콕시, 히드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 -N(R8)(R9)이고;
(5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고;
(6) R4는 히드록시이고;
(7) R6은 수소, 할로겐, 니트로, 또는 -N(R8)(R9)이고;
(8) X는 이탈기이고;
(B) (1) A2가 C(R2)일 때, R2및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(식중 n은 1 내지 4임)를 구성할 수 있으며;
(2) A3이 C(R5)일 때, R4및 R5는 함께 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고;
(3) A1이 C(R7)일 때, R7및 R3는 함께, R3이 결합되어 있는 탄소원자 및 A1를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있다};
{상기식에서,
(1) M는 하기식(IV)에 따른 구조를 가지며:
Figure kpo00005
[상기식에서,
(A) (1) A1은 N 또는 C(R7)(식중에서, (a) R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 -N(R8)(R9)이고, (b) R8및 R9는 독립적으로 R8a(식중, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리임)이거나; R8및 R9가 함께, 그들이 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며;
(2) A2는 N 또는 C(R2)(식중 R2는 수소 또는 할로겐임)이며;
(3) A3는 N 또는 C(R5)(식중 R5는 수소임)이며;
(4) R1수소, 알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 알콕시, 히드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 -N(R8)(R9)이고;
(5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고;
(6) R4는 히드록시이고;
(7) R6은 수소, 할로겐, 니트로, 또는 -N(R8)(R9)이고;
(8) X는 이탈이기이고;
(B) (1) A2가 C(R2)일 때, R2및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(식중 n은 1 내지 4임)를 구성할 수 있으며;
(2) A3이 C(R5)일 때, R4및 R5는 함께 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고;
(3) A1이 C(R7)일 때, R7및 R3는 함께, R3이 결합되어 있는 탄소원자 및 A1를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고;
(C) 단, R1, R3또는 R6중의 하나는 L1에의 공유결합이다];
(II) B는 하기식(II)에 따른 구조를 가지고;
Figure kpo00006
[상기식에서,
(A) R10은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, R8-O-, R8CH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(=CHR20)-C-(=O)NH-, R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH-, 또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH-이며;
(식중에서,
(1) m은 0 내지 9의 정수이고;
(2) R17은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고;
(3) R18은 R17, -Y1, 또는 -CH(Y2)(R17)이고;
(4) R19는 R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R22)(R23)-COOH, -C(=O)O-R17, 또는 -C(=O)NH-R17(식중 R22및 R23은 독립적으로 R17이거나, 또는 함께, R22및 R23이 결합되어 있는 탄소원자를 포함하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며;
(5) R20은 R19, 할로겐, -Y1, 또는 -CH(Y2)(R17)이고,
(6) Y1은 -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, -S(O)pR29또는 -OR29이고; Y2는 Y1이거나 -OH, -SH, 또는 -SO3H이고;
(식중, (a) p는 0 내지 2의 정수이고;
(b) R24는 수소; 알킬; 알케닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 카르보시클릭고리; 헤테로시클릭 고리; -SO3H; -C(=O)R25이거나; R18이 -CH(N(R24)R21)(R17)일 때, R24는 R21에 결합된 부위를 포함하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
(c) R25는 R17, NH(R17), N(R17)(R26), O(R26), 또는 S(R26)이거나 (식중, R26은 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리임); R25가 -N(R17)(R26)일 때, R26은 R17에 결합되는 부위를 포함하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음);
(7) R21은 R29또는 수소(식중, R29는 알킬; 알케닐; 아릴알킬; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로아릴알킬; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리이거나; Y가 N(R24)R21이고 R21이 R29일 때, R21및 R24는 함께, R24가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있음)이며;
(B) R11은 수소, 할로겐, 알콕시, 또는 R27C(=O)NH- (식중, R27은 수소 또는 알킬임)이며;
(C) 결합 “a”는 단일결합이거나 없으며; 결합 “b”는 단일결합, 이중결합 또는 없는데; 단, 결합 “a” 및 “b”는 둘다 없는 경우는 없고;
(D) R12는 -C(R8)- 또는 -CH2-R28-이며(식중 R28은 -C(R8)-, -0-, 또는 -N-이고, R28은 식(II)의 N″에 직접 결합되어 5원 고리를 형성하는데; 단 결합 “a”가 없으면, R12는
(1) -C(R8)(X1)-(식중에서,
(a) X1은 -R21; -OR30; -S(0)rR30(식중, r은 0 내지 2의 정수임); -OC(=O)R30; 또는 -N(R30)R31이고;
(b) R30및 R31은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이거나; R30및 R31은 함께, R30및 R31이 결합되어 있는 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이거나;
(2) -CH2-R32-(식중, R32는 -C(R8)(R21), -O- 또는 -NR8이고, R32는 식(II)의 N″에 직접 결합되어 5원 고리를 형성함);
(E) (1) 만일 결합 “b”가 단일결합이면, R13은 -CH(R33)이거나; 만일 결합 “a”가 없으면 -C(O)NHSO2이거나; 만일 R14가 R36부위를 함유하고 있으면 -C*(R33)-이고(식중, R33은 수소 또는 COOR46(식중 R46은 수소, 알킬 또는 알케닐임)이고; C*는 R36에 연결되어 3원 고리를 형성함);
(2) 만일 결합 “b”가 이중결합이면, R13은 -C(R33)=이거나;
(3) 만일 결합 “b”가 없으면, R13은 수소, -SO3H, -PO(0R34)OH, -C(0)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH, 또는 -OCH(R34)-COOH이고 (식중, R34는 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리임); R35는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -NHR8이거나; 만일 R13이 -C(O)NH-SO2N-(R34)(R35)일 때, R34및 R35는 함께, R34및 R35가 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있음);
(F) (1) 만일 결합 “a” 또는 결합 “b”가 없다면, R14는 공유결합이고;
(2) 만일 결합 “a” 또는 결합 “b”가 단일결합이면, R14는 -W-C″′=C(R8)-R37-, 또는 -W-C″′(R36)-R37-이거나;
(3) 만일 결합 “a”가 단일결합이고 결합 “b”가 이중결합이면, R14는 -C(R8)(R38)-W-C″′-R37-; -W-C(R8)-(R38)-C″′-R37-; 또는 -W-C″′-R37-이며;
(4) 식중에서,
(a) W는 O; S(O)s(식중, s는 0 내지 2의 정수임); 또는 C(R38)이며(식중, R38은 수소, 알킬 또는 알콕시임);
(b) R36은 수소; 알킬; 알케닐, -COOH이거나; 만일 R13이 -C*(R33)일 경우에 R36은 C*에 연결되어 3원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
(c) R37은 공유결합, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭고리이며;
(d) C″′은 R13에 직접 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성함];
(III) (A) L은 -C(=Z)-; -S(O)v-; -N(R44)-; -N+(R44)(R45)-; -N(R44)-N(R44)-; -O-; =N-; 또는 공유결합이고; L은 L3및 L4에 결합되어 있고(식중에서,
(1) Z은 O, S 또는 N+(H)2이고;
(2) v는 0, 1 또는 2이고;
(3) R44는 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 아릴, 아실, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 또는 아실옥시이고;
(4) R45는 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴임);
(B) L1은 L3또는 R15L3이고(식중에서,
(1) L이 -C(=Z)-일 때, L3는 공유결합, 산소, 황, 또는 질소이며; L이 -C(=Z)-이외의 것일 때, L3는 공유결합이고;
(2) R15는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 고리, 카르보시클릭 고리이거나, R15는 L3와 함께 헤테로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고;
(3) L1은 R1, R3또는 R6이 부착된 지점에서 Q에 결합되어 있고, 이들은 어느것이든지 공유결합임);
(C) L2는 L4, -X2 t-R39-L4, 또는 -X3 t-R39-L4이고(식중에서,
(1) L이 -C(=Z)-일 때, L4는 공유결합, 산소, 황, 또는 질소이고; L이 -C(=Z)-이외의 것일 때, L4는 공유결합이고;
(2) X2는 산소, 또는 S(O)v(식중 v는 0,1 또는 2임)이며;
(3) X3는 질소; -N(R40)-; -N+(R41)(R42)-; 또는 R43-N(R41)이고; R14에 단일 또는 이중결합으로 연결되어 있거나; 만일 R14가 공유결합이면 X3는 B에 단일 또는 이중결합으로 연결되어 있으며(식중에서,
(a) R40은 R8; -OR8; 또는 -C(=0)R8이고;
(b) R41및 R42는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리이거나; 만일 R6이 R16X인 경우에는 R41및 R42는 “Q”와 함께 헤테로시클릭 고리를 R16으로서 구성할 수 있고;
(c) R43은 N(R41), 산소 또는 황임);
(4) t는 0 또는 1이고;
(5) R39는 알킬; 알케닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 카르보시클릭 고리; 또는 헤테로시클릭 고리이고;
(6) (a) 만일 결합 “a” 또는 결합 “b”가 없으면, L2는 R12또는 R13에 직접 결합되어 있거나;
(b) 만일 결합 “a” 및 결합 “b”가 없는 것이 아니면, L2는 R14에 결합되어 있음);
(D) 단, 만일 L1, L2및 R37이 각각 공유결합인 경우에는, L은 공유결합이 아니다}.
본 발명은 더나아가서 식 (M-L1)-L-(L2-B)(식중, M, L1, L, L2및 B는 위에서 정의된 바와 같다)의 중간체 락탐 화합물에 관한 것이다. 이들 중간체는 바람직하게는 본 발명의 방법에 따라 제조된다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 QLAs를 제조하는 방법들을 포함한다. 본 발명은 더 나아가서 QLAs의 제조를 위한 중간체로서 유용한 신규 화합물들을 포함한다. 본 발명의 방법으로 제조된 QLAs는 인간 또는 다른 동물 환자의 감염성 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 이들 QLAs는 약학적으로 허용가능해야 한다. 여기서 사용된 바로서, 이와 같은 “약학적으로 허용가능한”구성분은 합당한 이익/위험 비율로 균형이 잡힌 과도한 나쁜 부작용(예, 독성, 조사, 및 앨러지 반응)이 없이 인간 및/또는 동물에게 사용하기에 타당한 것이다.
[QLAs]
본 발명의 방법으로 제조된 항균성 화합물(“QLAs”)은 퀴놀론의 부위에 퀴놀론의 1-, 5- 또는 7- 위치에서 여러 가지 연결 부위에 의해 연결된 다양한 락탐 부위를 포함한다. 이들 화합물들은 하기 일반식에 따른 구조를 포함하는 것들, 또는 이들의 보호된 형태, 염, 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 에스테르 또는 용매화합물들이다:
(Q-L1)-L-(L2-B)
상기식에서:
(1) Q는 하기식(I)에 따른 구조를 갖는다:
Figure kpo00007
{상기식에서,
(A) (1) A1은 N 또는 C(R7)(식중에서, (a) R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 -N(R8)(R9)(바람직하게는, 수소 또는 할로겐)이며, (b) R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이거나; R8및 R9가 함께, 그들이 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며;
(2) A2는 N 또는 (바람직하게는) C(R2)(식중 R2는 수소 또는 할로겐임)이며;
(3) A3는 N 또는 (바람직하게는) C(R5)(식중 R5는 수소임)이며;
(4) R1은 수소, 알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 알콕시, 히드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 -N(R8)(R9)(바람직하게는, 알킬 또는 카르보시클릭 고리)이고;
(5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리(바람직하게는, 헤테로시클릭 고리)이고;
(6) R4는 히드록시이고;
(7) R6은 수소, 할로겐, 니트로, 히드라지노 또는 -N(R8)(R9)이고;
(B) (1) A2가 C(R2)일 때, R2및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(식중 n은 1 내지 4임)를 구성할 수 있으며;
(2) A3이 C(R5)일 때, R4및 R5는 함께 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고;
(3) A1이 C(R7)일 때, R7및 R3는 함께, R3이 결합되어 있는 탄소원자 및 A1를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있다};
(C) 단, R1, R3또는 R6중 하나는 L1에의 공유결합이고;
(II) B는 하기식(II)에 따른 구조를 가지고:
Figure kpo00008
[상기식에서,
(A) R10은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, R8-O-, R8CH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(=CHR20)-C-(=O)NH-, R17-C(=NO-R19)-C-(=O)NH-, 또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH-(바람직하게는, 알킬)이며;
(식중에서,
(1) m은 0 내지 9(바람직하게는, 0 내지 3)의 정수이고;
(2) R17은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리(바람직하게는, 알킬, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리)이고;
(3) R18은 R17, -Y1, 또는 -CH(Y2)(R17)이고;
(4) R19는 R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R22)(R23)-COOH, -C(=O)O-R17, 또는 -C(=O)NH-R17(식중 R22및 R23은 독립적으로 R17이거나, 또는 함께, R22및 R23이 결합되어 있는 탄소원자를 포함하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며(바람직하게는, R17-C(R22)(R23)-COOH) 또는 ;
(5) R20은 R19, 할로겐, -Y1, 또는 -CH(Y2)(R17)(바람직하게는, R19또는 할로겐)이고,
(6) Y1은 -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, -S(O)pR29또는 -OR29이고; Y2는 Y1이거나 -OH, -SH, 또는 -SO3H이고;
(식중, (a) p는 0 내지 2(바람직하게는 0)의 정수이고;
(b) R24는 수소; 알킬; 알케닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 카르보시클릭고리; 헤테로시클릭 고리; -SO3H; -C(=O)R25이거나; R18이 -CH(N(R24)R21)(R17)일 때, R24는 R21에 결합된 부위를 포함하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
(c) R25는 R17, NH(R17), -N(R17)(R26), -O(R26), 또는 -S(R26)이거나 (식중, R26은 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리임); (바람직하게는) R25가 -N(R17)(R26)일 때, R26은 R17에 결합되는 부위를 포함하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음);
(7) R21은 R29또는 수소(식중, R29는 알킬; 알케닐; 아릴알킬; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로아릴알킬; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리이거나; Y가 -N(R24)R21이고 R21이 R29일 때, R21및 R24는 함께, R24가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있음)(바람직하게는, 수소, 알킬, 카르보시클릭고리 또는 헤테로시클릭 고리)이며;
(B) R11은 수소, 할로겐, 알콕시, 또는 R27C(=O)NH- (바람직하게는, 수소 또는 알콕시), (식중, R27은 수소 또는 알킬(바람직하게는 수소)임)이며;
(C) 결합 “a”는 단일결합이거나 없으며; 결합 “b”는 단일결합, 이중결합 또는 없는데; 단, 결합 “a” 및 “b”는 둘다 없는 경우는 없고;
(D) R12는 -C(R8)- 또는 -CH2-R28-이며(바람직하게는, -C(R8)-)(식중 R28은 -C(R8)-, -0-, 또는 -N-이고, R28은 식(II)의 N″에 직접 결합되어 5원 고리를 형성하는데; 단 결합 “a”가 없으면, R12는
(1) (바람직하게는) -C(R8)(X1)-(식중에서,
(a) X1은 -R21; -OR30; -S(0)rR30(식중, r은 0 내지 2(바람직하게는 0)의 정수임); -OC(=O)R30; 또는 -N(R30)R31이고;
(b) R30및 R31은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이거나; R30및 R31은 함께, R30및 R31이 결합되어 있는 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이거나;
(2) -CH2-R32-(식중, R32는 -C(R8)(R21), -O- 또는 -NR8이고, R32는 식(II)의 N″에 직접 결합되어 5원 고리를 형성함);
(E) (1) 만일 결합 “b”가 단일결합이면, R13은 (바람직하게는) -CH(R33)이거나; 만일 결합 “a”가 없으면 -C(O)NHSO2-이거나; 만일 R14가 R36부위를 함유하고 있으면 -C*(R33)-이고 (식중, R33은 수소 또는 바람직하게는 COOR46(식중 R46은 수소, 알킬 또는 알케닐임)이고; C*는 R36에 연결되어 3원 고리를 형성함);
(2) 만일 결합 “b”가 이중결합이면, R13은 -C(R33)=이거나;
(3) 만일 결합 “b”가 없으면, R13은 수소, -SO3H, -PO(0R34)OH, -C(0)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH, 또는 -OCH(R34)-COOH (바람직하게는, -SO3H 또는 -C(0)NH-SO2N(R34)(R35))이고 (식중, R34는 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리임); R35는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -NHR8이거나; (바람직하게는) 만일 R13이 -C(O)NH-SO2N-(R34)(R35)일 때, R34및 R35는 함께, R34및 R35가 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있음);
(F) (1) 만일 결합 “a” 또는 결합 “b”가 없다면, R14는 공유결합이고;
(2) 만일 결합 “a” 및 “b”가 단일결합이면, R14는 -W-C″′=C(R8)-R37-또는 -W-C″′=C(R36)-R37-이거나;
(3) (바람직하게는) 만일 결합 “a”가 단일결합이고 결합 “b”가 이중결합이면, R14는 -C(R8)(R38)-W-C″′-R37-; (바람직하게는)-W-C(R8)-(R38)-C″′-R37-; 또는 -W-C″′-R37이며;
(4) 식중에서,
(a) W는 O; S(O)s(식중, s는 0 내지 2(바람직하게는 0)의 정수임); 또는 C(R38)이며(식중, R38은 수소, 알킬 또는 알콕시임);
(b) R36은 수소; 알킬; 알케닐; -COOH이거나; 만일 R13이 -C*(R33)일 경우에 R36은 C*에 연결되어 3원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
(c) R37은 공유결합, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이며;
(d) C″′은 R13에 직접 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성함];
(III) (A) L은 -C(=Z)-; -S(O)v; -N(R44)-; -N+(R44)(R45)-; -N(R44)-N(R44)-; -O-; =N-; 또는 공유결합(바람직하게는, -C(=Z)-; -N(R44))이고; L은 L3및 L4에 결합되어 있고(식중에서,
(1) Z은 O, S 또는 N+(H)2(바람직하게는, 0 또는 S)이고;
(2) v는 0, 1 또는 2이고;
(3) R44는 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 아릴, 아실, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 또는 아실옥시(바람직하게는, 수소 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬)이고;
(4) R45는 수소, (바람직하게는)비치환 또는 치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴임);
(B) L1은 L3또는 R15L3이고(식중에서,
(1) L이 -C(=Z)-일 때, L3는 공유결합, 산소, 황, 또는(바람직하게는) 질소이며; L이 -C(=Z)-이외의 것일 때, L3는 공유결합이고;
(2) R15는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 고리, 카르보시클릭 고리이거나, R15는 L3와 함께 헤테로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고;
(3) L1은 R1, R3또는 R6이 부착된 지점에서 Q에 결합되어 있고, 이들은 어느것이든지 공유결합임);
(C) L2는 L4, -X2 t-R39-L4, 또는 -X3 t-R39-L4이고(식중에서,
(1) (바람직하게는) L이 -C(=Z)-일 때, L4는 공유결합, 산소, 황, 또는 질소(바람직하게는, 산소 또는 황)이고; L이 -C(=Z)-이외의 것일 때, L4는 공유결합이고;
(2) X2는 산소, 또는 S(O)v(식중 v는 0,1 또는 2임)이며;
(3) X3는 질소; -N(R40)-; -N+(R41)(R42)-; 또는 R43-N(R41)이고; R14에 단일 또는 이중결합으로 연결되어 있거나 만일 R14가 공유결합이면 X3는 B에 단일 또는 이중결합으로 연결되어 있으며(바람직하게는, 질소; N(R40); N+(R41)(R42))(식중에서,
(a) R40은 R8; -OR8; 또는 -C(=0)R8(바람직하게는, R8)이고;
(b) R41및 R42는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리이거나; 만일 R6이 R16X인 경우에는 R41및 R42는 “Q”와 함께 헤테로시클릭 고리를 R16으로서 구성할 수 있고;
(c) R43은 N(R41), 산소 또는 황임);
(4) t는 0 또는 1이고;
(5) R39는 알킬; 알케닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 카르보시클릭 고리; 또는 헤테로시클릭 고리이고;
(6) (a) 만일 결합 “a” 또는 결합 “b”가 없으면, L2는 R12또는 R13에 직접 결합되어 있거나;
(b) 만일 결합 “a” 및 결합 “b”가 없는 것이 아니면, L2는 R14에 결합되어 있음);
(D) 단, 만일 L1, L2및 R37이 각각 공유결합인 경우에는, L은 공유결합이 아니다}.
본 발명의 방법으로 제조된 바람직한 항생 QALs는 식중 R3가 L1에의 공유결합인 것들과, R6이 L1에의 공유결합인 것들을 포함한다.
본 발명의 방법을 사용하여 합성된 QALs를 중간체로서 사용하는 경우, 이들은 다양한 관능기(예. 알콜, 아민, 카르복실산 등)을 포함할 수도 있는데, 이들은 보호기(예. 에스테르, 카르보네이트, 에테르, 실릴 에테르, 아마이드, 카르바메이트 등)를 사용하여 보호된 형태로 있을 수도 있으며 당업계에 공지된 방법으로 도입된다. 또한 이들 보호기를 제거하는 방법도 당업계에는 충분히 제공되어 있다. 합성된 화합물을 항생제로서 사용하는 경우, 이들은 산 형태로서, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 에스테르 또는 용매화물로서 있을 수도 있다.
[중간체]
본 발명의 신규 중간체는 식 (M-L1)-L-(L2-B)에 따른 구조(식중 M은 식(IV)에 따른 구조를 가지며 B는 식(II)에 따른 구조를 가짐)를 가지고 있다. 식(III) 화합물은 식(III)의 화합물을 식(II)의 락탐 화합물과 커플링시킴으로써 제조된다. “M”구성분(식(IV)를 위한 바람직한 치환체들은 QALs의 식(I) 구성분(퀴놀론)을 위해 나열된 것들과 동일하다. 유사하게로는, L1, L, L2및 B를 위한 바람직한 치환체들은 QALs를 위해 나열한 것들과 동일하다. 이들 중간체들은 문헌에 기술된 것들보다 덜 가혹한 반엉 조건하에서 락탐 부위에 커플링될 수도 있으며, 따라서 향상된 QALs 및 순도를 가능하게 한다.
본 발명의 중간체 화합물의 예들을 아래에 기술한다.
[용어의 정의와 용도]
다음은 여기서 사용되는 용어에 대한 정의를 나열한 것이다.
“아실” 또는 “카르보닐”은 카르복실산에서 히드록시를 제거하여 형성된 라디칼이다(즉, R-C(=O)-), 바람직한 알킬아실기로는 (예를들면) 아세틸, 포르밀, 및 프로피오닐이 있다.
“아실옥시”는 아실 치환체를 갖는 산소 라디칼이며(즉, -O-아실); 예를들면 -O-C(=0)-알킬이 있다.
“아실아미노”는 아실 치환체를 갖는 질소 라디칼이며(즉, -N-아실); 예를들면 -NH-C(=O)-알킬이 있다.
“알킬”은 1 내지 8 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소 사슬 라디칼이다. 바람직한 알킬기로는 (예를들면) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸이 있다.
“알케닐”은 2 내지 8 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 4 탄소원자를 갖는 비치환 또는 치환된 탄화수소 사슬 라디칼이며, 적어도 하나의 올레핀 이중결합을 가지고 있다.
“알콕시”는 탄화수소 사슬이 알킬 또는 알케닐인 탄화수소 사슬 치환체를 갖는 산소 라디칼(즉, -O-알킬 또는 -O-알케닐)이다. 바람직한 알콕시기로는(예를들면) 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시가 있다.
“알킬아미노”는 하나 또는 두 개의 알킬 치환체를 갖는 아미노 라디칼(즉, -N-알킬)이다.
“아릴”은 방향족 카르보시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 아릴기로는 (예를들면) 페닐, 톨릴, 크실릴, 큐메닐 및 나프틸이 있다.
“아릴알킬”은 아릴기로써 치환된 알킬 라디칼이다. 바람직한 아릴알킬기로는 벤질 및 페닐에틸이 있다.
“아릴아미노”는 아릴기로써 치환된 아민 라디칼(즉, -NH-아릴)이다.
“아릴옥시”는 아릴 치환체를 갖는 산소 라디칼(즉, -O-아릴)이다.
“카르보시클릭 고리”는 비치환 또는 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 탄화수소 고리 라디칼이다. 카르보시클릭 고리는 모노시클릭이거나 또는 융합, 브리지, 또는 스피로 폴리시클릭 고리 시스템이다. 모노시클릭 고리는 3 내지 9원자, 바람직하게는 3 내지 6원자를 함유한다. 폴리시클릭 고리는 7 내지 17원자, 바람직하게는 7 내지 13원자를 함유한다.
“시클로알킬”은 포화 카르보시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 시클로알킬기로는 (예를들면) 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실이 있다.
“할로”, “할로겐”, 또는 “할라이드”는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 원자 라디칼이다. 클로로 및 플루오로가 바람직한 할라이드이다.
“헤테로원자”는 질소, 황 또는 산소원자이다. 하나 또는 다수의 헤테로원자를 함유하는 기들은 다른 헤테로원자들을 함유할 수도 있다.
“헤테로알킬”은 탄소원자와 하나 또는 두가지 헤테로원자로서 구성된 3 내지 8원을 갖는 비치환 또는 치환된 포화 사슬 라디칼이다.
“헤테로알케닐”은 2 내지 8 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 6 탄소원자를 가지며 적어도 하나의 올레핀 이중결합을 가지며, 그리고 하나 또는 두가지 헤테로원자를 가지는 비치환 또는 치환된 사슬 라디칼이다.
“헤테로시클릭 고리”는 고리 내에 탄소원자와 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된, 포화, 불포화, 또는 방향족 고리 라디칼이다. 헤테로 시클릭 고리는 모노시클릭이거나 또는 융합, 브리지, 또는 스피로 폴리시클릭 고리시스템이다. 모노시클릭 고리는 3 내지 9원자, 바람직하게는 4 내지 8원자, 더욱 바람직하게는 5 내지 8원자, 가장 바람직하게는 4 내지 6원자를 함유한다. 폴리시클릭 고리는 7 내지 17원자, 바람직하게는 7 내지 13원자를 함유한다.
“헤테로시클로알킬”은 포화 헤테로시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 헤테로시클로알킬기로는 (예를들면) 피페라진, 피롤리딘, 피페라딘, 및 모르폴린이 있다.
“헤테로아릴”은 방향족 헤테로시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 헤테로아릴기로는 (예를들면) 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 퀴놀릴, 피리미디닐 및 테트라졸릴이 있다.
“헤테로아릴알킬”은 헤테로아릴기로 치환된 알킬 라디칼이다. 또한, 여기서 언급된 바처럼, “저급”탄화수소 부위(예, “저급”알킬)은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 탄소원자로 구성된 탄화수소 사슬이다.
“유기규소 화합물”은, 여기서 언급된 바처럼, 실릴화 반응, 즉 헤테로원자에 결합된 수소원자(예, -0H, =NH, -SH, 등)를 실릴기, 대개로는 트리알킬실릴기로써 치환시켜 규소-헤테로원자 결합을 형성시키는데 통상 사용되는 규소-함유 화합물이며, 헤테로원자 시스템의 타우토머를 반응시켜 실릴 유도체(예, 실릴 에놀 에테르를 형성시키는 반응도 포함한다. 이와같은 많은 시약들은, 아래의 문헌에 기술되어 있는 바처럼, 당업계에 잘 공지되어 있으며, 모두 여기에 참고로 혼입되어 있다: [E. Plueddemann, “Silylating Agents”, in: Kirk-Othmer, 3d ed., Vol. 20, “Encyclopedia of Chemical Technology”(1982); I. Fleming, “Organic Silicon Chemistry”, in: Vol. 3, “Comprehensive Organic Chemistry”, (D, Jones, editor, 1979); B. Cooper, “Silylation in Organic Synthesis”, Proc. Biochem, 9(1980); W. Weber, “Silicon Reagents for Organic Synthesis”,(1983); B. Cooper, “Silylation as a Protective Method in Oragnic Synthesis”, Chem. Ind. 794(1978); J.Rasmussen, “O-Silylated Enolates - Versatile Intermediates for Organic Synthesis”91 Synthesis(1977)]. 이와같은 유기규소 화합물로는 클로로트리메틸실란, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아마이드, 비스(트리메릴실릴)우레아, 헥사메틸디실라잔, N-메틸-N-트리메틸실릴-트리플루오로아세트아마이드, 1-트리메틸실릴이미다졸, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, tert-부틸디메틸클로로실란, 1-(tert-부틸디메틸실릴)-이미다졸, N-tert-부틸디메틸-N-메틸트리플루오로아세트아마이드, tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트, tert-부틸디페닐클로로실란, tert-부틸메톡시페닐브로모실란, 디메틸페닐클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리에틸실릴트리플루오로메탄술포네이트, 및 트리페닐클로로실란이 있다.
“보호된 형태의 화합물”은, 여기서 언급된 바처럼, 그 구조에 함유된 어떤 관능기들(예를 들면 카르복실, 히드록실, 및 아미노기)이 바라지 않는 경쟁 부반응을 피하기 위해서, 경우에 따라서는 화합물의 용해도를 증가시키기 위해서 블로킹되어 있는 화합물의 유도체이다. 카르복실 치환체를 위한 적절한 보호기로는, 예를들면, 에스테르가 있다. 히드록실 치환체를 위한 보호기로는, 예를들면, 에테르, 에스테르, 및 카르보네이트가 있으며, 그리고 아미노 치환체를 위한 보호기로는, 예를들면, 카르바메이트 및 아마이드가 있다. 만일 여러 가지 보호기를 사용하고 있다면, 퀴놀론 또는 관련 헤테로시클릭 화합물을 분해하지 않으면서 그 보호기들을 도입하고 제거하는 적절한 방법들이 항균성 활성 생성물 또는 이들의 중간체를 유효하게 수득하는데 요구된다.
이들 공정을 위한 적절한 보호기들은 당업계에 주지되어 있다. 히드록실기를 위해서, 적절한 유도체로는, 예를들면, 알킬 에테르[예를들면 알릴, tert-부틸, 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸], 실릴 에테르(예를들면 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴), 에스테르(예를들면 아세테이트 및 트리플루오로아세테이트) 및 카르보네이트(예를들면 알릴 및 비닐)이 있다. 아민을 위해서는, 적절한 카르바메이트로는, 예를들면, tert-부틸 및 2-트리메틸실릴이 있으며, 적절한 아마이드로는, 예를들면, 트리플루오로아세트아마이드가 있다. 카르복실산을 위해서는, 적절한 에스테르로는, 예를들면, 알릴, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 디페닐메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-메틸티오에틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸, 및 트리부틸스타닐 에스테르가 있다. 이와같은 보호기 및 이들의 도입 및 제거 방법은 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d edition, J. Wiley and Sons (1991)]에 기술되어 있으며, 여기에 참고로 혼입되어 있다.
“생가수분해성 에스테르”는 화합물의 항균 활성도에는 실질적으로 손상을 주지 않거나, 또는 인간 또는 하급 동물 환자에 의해 즉시 대사되어 항균-활성 퀴놀로닐 락탐을 산출하는 QLAs의 에스테르이다. 이와같은 에스테르로는 퀴놀론 항균제 또는 베타-락탐 항균제(예를들면, 세펨)의 생물학적 활성도에는 손상을 주지 않는 것들을 포함한다. 이와같은 많은 에스테르들은 당업계에 주지되어 있으며, 문헌[세계특허공보 87/05297, Johnston et al., 1987.9.11에 간행]에 기술되어 있다(여기에서 참고로 혼입되어 있음). 이와같은 에스테르로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시-알킬 에스테르(예를들면, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예를들면 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르(예를들면 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 알킬 아실아미노 알킬 에스테르(예를들면 아세타미도메틸 에스테르)가 있다.
상기에서 정의되고 여기에서 사용되고 있는 바처럼, 치환기들은 그 자체로 치환되어 있을 수도 있다. 이러한 치환에는 하나 또는 다수의 치환체들이 사용된다. 이와같은 치환체로는 (예를들면) 문헌[C. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)]에 나열된 것들이 있으며, 이들은 여기에 참고로 혼입되어 있다. 바람직한 치환체는(예를들면) 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬(예, 아미노메틸, 등), 시아노, 할로, 카르복시, 알콕시아세틸(예, 카르보에톡시, 등), 티올, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬(예, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 등), 이미노, 티옥소, 히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬 및 이들의 조합을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 구조를 정의할 때 사용한 바처럼, 특별한 라디칼들이 다중 위치에 있는 치환체로서 사용을 위해 정의될 수도 있다. 예를들면, R8치환체는 R7의 잠재적인 치환체로서 정의되지만, 또한 다른 치환체(예를들면 R1, R6및 R10)의 정의에 혼입되고 있다. 여기서 사용되고 있는 바처럼, 이와같은 라디칼은 그것을 사용할 때마다 매번 독립적으로 선택되고 있다(예, R8은 본 발명의 주어진 화합물을 정의할 때 모든 출현에 알킬이어야 하는 필요는 없다).
[락탐-함유 부위]
식(II)에서 기 R12, R13, 및 R14는 결합 “a” 및 “b”와 함께 항균 활성도를 가지기 위해서는 당업계에 공지된 다양한 락탐-함유 부위중의 하나를 형성한다. 결합 “a” 또는 “b”가 없는(즉, nil인) 이와같은 부위는 모노시클릭이며; 만일 결합 둘다가 존재하는 경우에는 구조는 비시클릭이다. 바람직하게는, 결합 “a”가 단일결합이고 결합 “b”가 이중결합이다.
바람직한 락탐 부위는 하기 표현식의 세펨류, 옥사세펨류 및 카바세펨류를 포함한다:
Figure kpo00009
상기식에서, 식(II)와 관련하여, 결합 “a”는 단일결합이고; 결합 “b”는 이중결합이고; R12는 -C(R8)-이고, 식중 R8은 수소임; R13은 -C(R33)=이며, 식중 R33은 COOH임; 및 R14는 -W-C(R8)(R38)-C″′R37-이고, 식중 R8및 R38은 수소이고, R37은 메틸렌이고, W는 S(세펨일 때), 0(옥사세펨일 때) 또는 C(R38)(카바세펨일 때)이다.
다른 바람직한 락탐 부위는 하기 표현식의 이소세펨류 및 이소-옥사세펨류를 포함한다:
Figure kpo00010
상기식에서, 식(II)와 관련하여, 결합 “a”는 단일결합이고; 결합 “b”는 이중결합이고; R12는 -C(R8)-이고, 식중 R8은 수소임; R13은 -C(R33)=이며, 식중 R33은 COOH임; 및 R14는 -C(R8)(R38)-W-C″′-R37이고, 식중 R8및 R38은 각각 수소이고, R37은 메틸렌이고, W는 S(이소세펨일 때) 또는 0(이소옥사세펨일 때)이다.
다른 바람직한 락탐-함유 부위는 하기 표현식의 페넴류, 카바페넴류 및 클라벰류를 포함한다:
Figure kpo00011
상기식에서, 식(II)와 관련하여, 결합 “a”는 단일결합이고; 결합 “b”는 이중결합이고; R12는 -C(R8)-이며, 식중 R8은 수소임; R13은 -C(R33)=이며, 식중 R33은 COOH임; 및 R14는 -W-C″′-R37-이고, 식중 R37은 메틸렌이고, W는 S(페넴일 때), C(R38)(카바페넴일 때), 또는 0(클라벰일 때)이다. 이와같은 락탐 부위는 다음 문헌[R. Wise, “In Vitro and Pharmacokinetic Properties of the Carbapenems”, 30 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 343 (1986); and S. McCombie et al., “Synthesis and In Vitro Activity of Penem Antibiotics”, 8 Medicinal Research Reviews 393(1988)]에 기술되어 있으며, 모두 여기에 참고로 혼입되어 있다.
본 발명의 다른 바람직한 락탐-함유 부위는 하기 표현식의 페니실린을 포함한다:
Figure kpo00012
상기식에서, 식(II)와 관련하여, 결합 “a”는 단일결합이고; 결합 “b”는 단일결합이고; R12는 -C(R8)-이고, 식중 R8은 수소임; R13은 -C(R33)-이며, 식중 R33은 COOH임; 및 R14는 -W-C″′(R36)-R37-이고, 식중 R36은 메틸이고, R37은 메틸렌이고, W는 S이다.
다른 바람직한 락탐-함유 부위는 하기 표현식의 모노시클릭 베타락탐류를 포함한다:
Figure kpo00013
상기식에서, 식(II)와 관련하여, 결합 “a”는 단일결합이고; 결합 “b”는 없고; R12는 -C(R8)-이고, 식중 R8은 수소임; R14는 공유결합이고; 및 R13은 -SO3H(모노박탐일 경우), -PO(OR34)OH(모노포스팜일 경우), -C(O)NHSO2N(R34)(R35)(모노카르밤일 경우), -OSO3H(모노술팍탐일 경우), -CH(R35)COOH(노카르디신일 경우), 또는 -OCH(R34)-COOH이다. 이와같은 락탐 부위는 다음 문헌[C.Cimarusti et al., “Monocyclic 8-Lactam Antibiotics”, 4 Medicinal Research Reviews 1 (1984)]에 기술되어 있으며, 여기에 참고로 혼입되어 있다.
다른 바람직한 락탐 부위는 하기 표현식의 모노시클릭 베타락탐을 포함한다:
Figure kpo00014
상기식에서, 식(II)와 관련하여, 결합 “a”는 없고, 결합 “b”는 단일결합이고; R12는 -C(R8)(R29)-이며, 식중 R8및 R29는 둘다 수소임; 및 R14는 공유결합이다.
다른 바람직한 락탐 부위는 하기 표현식의 클라밤류를 포함한다:
Figure kpo00015
상기식에서, 식(II)와 관련하여, 결합 “a”는 단일결합이고; 결합 “b”는 단일결합이고; R12는 -C(R8)-이며, 식중 R8은 수소임; R13은 -CH(R33)-이며, 식중 R33은 COOH임; 및 R14는 -W-C″′=C-(R8)-R37-이며, 식중 R8은 수소, R37은 메틸렌, 및 W는 O이다.
다른 바람직한 락탐 부위는 하기 표현식의 2,3-메틸레노-페남류 및 카바페넴류를 포함한다:
Figure kpo00016
상기식에서, 식(II)와 관련하여, 결합 “a”는 단일결합이고; 결합 “b”는 단일결합이고; R12는 -C(R8)-이며, 식중 R8은 수소임; R13은 -C*(R33)이며, 식중 R33은 COOH임; 및 R14는 -W-C″′(R36)-R37이고, 식중 R37은 공유결합이고, R36은 C*에 연결되어 3-원 카르보시클릭 고리를 형성하며; 및 W는 C(R38) 또는 황이다.
본 발명의 다른 바람직한 락탐 부위는 하기 표현식의 락티비신 아날로그를 포함한다:
Figure kpo00017
상기식에서, 식(II)와 관련하여, 결합 “a”는 없고; 결합 “b”는 단일결합이고; R12는 -CH2-R32-이며, 식중 R32는 O임; R13은 -CH(R33)-이며, 식중 R33은 COOH임; 및 R14는 공유결합이다.
다른 바람직한 락탐 부위는 하기 표현식의 피라졸리디논류를 포함한다:
Figure kpo00018
상기식에서, 식(I)과 관련하여, 결합 “a”는 단일결합이고; 결합 “b”는 이중결합이고; R12는 -CH2-R28-이며, 식중 R28은 -N-임; R13은 -C(R33)이며, 식중 R33은 COOH임; 및 R14는 -W-C″′-R37-이고, 식중 R37은 메틸렌이고, 및 W는 C(R38)이다.
다른 바람직한 락탐 부위는 하기 표현식의 감마-락탐류를 포함한다.
Figure kpo00019
상기식에서, 식(II)와 관련하여, 결합 “a”는 단일결합이고; 결합 “b”는 없고; R12는 -CH2-R28-이며, 식중 R28은 -C(R8)이고 R8은 수소임; R13은 -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH, 또는 -OCH(R34)-COOH이고; 및 R14는 공유결합이다.
바람직한 락탐-함유 부위는 세펨, 이소세펨, 이소옥사세펨, 옥사세펨, 카바세펨, 페니실린, 페넴, 카바페넴, 및 모노시클릭 베타-람탐을 포함한다. 본 발명으로 제조되는 화합물을 위해 특히 바람직한 락탐-함유 부위는 페넴, 카바페넴, 세펨, 및 카바세펨을 포함한다.
식(II)에서, R10은 항균적으로 활성인 락탐의 락탐 카르보닐에 인접한 탄소의 활성 입체이성질체 위치에 치환되어 있을 수도 있는 라디칼이다. (여기서 사용된 바로서, 용어 “항균적으로 활성인 락탐”이란 퀴놀로닐 치환체 부위가 없이 항균활성도를 가지는 락탐-함유 화합물을 말한다.) 이러한 “활성”위치는 (예를들어) 옥사세펨 및 카바세펨에 대해서는 베타(즉, 7-베타)이다. 활성 위치는 페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤에 대해서는 알파이다.
적절한 R10기들은 당업계의 통상의 숙련인에게 명백할 것이다. 이와같은 많은 R10기들이 당업계에 공지되어 있는데, 다음 문헌(이들 모두는 여기에 참고로 혼입되어 있음)에 기술되어 있는 바이다: Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology(E. Flynn, editor, 1972); Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics(R. Morin et al., editors, 1987); “The Cephalosporin Antibiotics: Seminar-in-Print”, 34 Drugs(Supp. 2) 1 (J. Williams, editor, 1987); New Beta-Lactam Antibiotics: A Review from Chemistry of Clinical Efficacy of the New Cephalosporins (H. Neu, editor, 1982); M. Sassiver et al., in Structure Activity Relationships among the Semi-synthetic Antibiotics(D. Perlman, editor, 1977); W. Durckheimer et al., “Recent Development in the Field of Beta-Lactam Antibiotics”, 24 Angew. Chem. Int, Ed. Engl. 180(1985); G. Rolinson, “Beta-Lactam Antibiotics”, 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5(1986); 유럽특허공보 187,456, Jung, 1986.7.16에 간행; 및 세계 특허공보 87/05297, Johnston et al., 1987.9.11에 간행.
페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤에 대해서, R10은 바람직하게는 저급 알킬, 또는 히드록시-치환된 저급 알킬이다. 특히 바람직한 R10기들은 수소, 히드록시메틸, 에틸, [1(R)-히드록시에틸], [1(R)-[(히드록시술포닐)옥시에틸]], 및 [1-메틸-1-히드록시에틸]을 포함한다.
페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤을 제외하고는, 바람직한 R10기는, 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴티오 및 저급 알킬티오 치환체로 치환되어 있는 아마이드류, 예를들면, 아세틸아미노; 바람직하게는 헤테로아릴카르보닐 및 시클로헤테로알킬카르보닐로써 N-치환되어 있는 아릴글리실아미노; 아릴카르보닐아미노; 헤테로아릴카르보닐아미노; 및 바람직하게는 아릴 및 헤테로아릴 치환체로써 치환되어 있는 저급 알콕시이미노아세틸아미노를 포함한다. 특히 바람직한 R10기는 일반식 R18-(CH2)m-C(=0)NH- 및 R18은 R17인 아마이드를 포함한다. 이와같은 바람직한 R10기의 예로는 다음이 있다:
[(2-아미노-5-할로-4-티아졸릴)아세틸]아미노;
[(4-아미노피리딘-2-일)아세틸]아미노;
[[(3,5-디클로로-4-옥소-1(4H)-피리디닐)아세틸]아미노];
[[[2-(아미노메틸)페닐]아세틸]아미노];
[(1H-테트라졸-1-일아세틸]아미노];
[(시아노아세틸)아미노];
[(2-티에닐아세틸)아미노];
[[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]; 및
사이드논(sydnone), 3-[2-아미노]-2-옥소에틸.
R10이 R18-(CH2)m-C(C=0)NH-이고 R18이 -Y1일 때, 바람직한 R10기는 다음과 같다:
[술파모일페닐아세틸]아미노;
[[(4-피리디닐티오)아세틸]아미노];
[[[(시아노메틸)티오]아세틸]아미노];
(S)-[[[(2-아미노-2-카르복시에틸)티오]아세틸]아미노];
[[[(트리플루오로메틸)티오]아세틸]아미노]; 및
(E)-[[[(2-아미노카르보닐-2-플루오로에테닐)티오]아세틸]아미노].
R10이 R18-(CH2)m-C(=0)NH-이고 R18이 -CH(Y1)(R17)일 때, 바람직한 R10기는 다음과 같다:
[카르복시페닐아세틸]아미노;
[(페녹시카르보닐)페닐아세틸]아미노;
[4-메틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르보닐-D-페닐글리실]아미노;
[[[3-(2-푸릴메틸렌아미노)-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]아미노]페닐]아세틸]아미노;
(R)-[(아미노페닐아세틸)아미노];
(R)-[[아미노(4-히드록시페닐)아세틸]아미노];
(R)-[(아미노-1,4-시클로헥사디엔-1-일아세틸)아미노];
[(히드록시페닐아세틸)아미노];
(R)-[[[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노](4-히드록시페닐)아세틸]아미노;
(R)-[[[[5-카르복시-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]아미노]페닐아세틸]아미노];
(R)-[[[[4-히드록시-6-메틸-3-피리디닐)카르보닐]아미노](4-히드록시페닐)아세틸]아미노];
(R)-[(페닐술포아세틸]아미노];
(2R,3S)-[[2-[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]-3-히드록시-1-옥소부틸]아미노];
[[카르복시(4-히드록시페닐)아세틸]아미노];
(R)-[[아미노[3-[(에틸술포닐)아미노]페닐]아세틸]아미노];
(R)-[[아미노(벤조[b]티엔-3-일)아세틸]아미노];
(R)-[[아미노(2-나프틸)아세틸]아미노];
(R)-[[아미노(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노];
[[[[(6,7-디히드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-일)카르보닐]아미노](4-히드록시페닐)아세틸]아미노];
(R,R)-[[2-[4-[2-아미노-2-카르복시에틸옥시카르보닐]아미노페닐]-2-히드록시아세틸]아미노]; 및
(S)-[[(5-히드록시-4-옥소-1(4H)-피리딘-2-일)카르보닐아미노(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노].
또다른 바람직한 R10기는 R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-이다. 또다른 부류의 바람직한 R10기(페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤 이외의 락탐-함유 부위를 위해서)는 하기식의 것들을 포함한다:
R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH-
이들 바람직한 부류의 R10기의 예들은 다음을 포함한다:
2-페닐-2-히드록시이미노아세틸;
2-티에닐-2-메톡시이미노아세틸; 및
2-[4-(감마-D-글루타밀옥시)페닐]-2-히드록시이미노아세틸,
(Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노];
[[(2-푸라닐(메톡시이미노)아세틸]아미노];
(Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1-카르복시-1-메틸)에톡시이미노]아세틸]아미노];
(Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(1-카르복시메톡시이미노)아세틸]아미노];
[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1H-이미다졸-4-일메톡시)이미노]아세틸]아미노];
(Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴-3-옥사이드)(메톡시이미노)아세틸]아미노]; 및
(S,Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[카르복시(3,4-디히드록시페닐)메톡시이미노)아세틸]아미노].
적절한 R11기들은 당업계에 주지되어 있는 것들 중에 있으며, 하기 문헌(이들 모두는 여기에 참고로 혼입되어 있음)에 정의된 것들을 포함한다: W. Durckheimer et al., “Recent Developemts the Field of Beta-Lactam Antibiotics”, 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180(1985); G. Rolinson, “Beta-Lactam Antibiotics”, 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5(1986); 및 유럽특허공보 187,456, Jung, 1986.7.16에 간행. 바람직한 R11기들은 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 티오메틸, 할로겐, 시아노, 포르밀 및 포르밀아미노를 포함한다. 특히 바람직한 R11기들은 수소, 메톡시, 할로겐, 및 포르밀아미노를 포함한다.
[퀴놀론 부위]
식(I)의 기 A1, A2, A3, R1, R3및 R4는 항균 활성을 가지기 위하여 당업계에 공지된 다양한 퀴놀론, 나프티리딘 또는 관련 헤테로시클릭 화합물의 하나에 존재하는 부위(여기서, “퀴놀론 부위”)를 형성한다. 이와같은 헤테로시클릭 부위는 당업계에 주지되어 있으며, 하기 문헌들에 기술되어 있는 바로서, 이들 모두는 여기에 참고로 혼입되어 있다: J. Wolfson et al., “The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro”, 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581(1985); and T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1586(1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1598(1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob, Agents Chemother. 1831(1987); 31: 1831-1840; J.P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem 983(1988); J.M. Domagala et al., 31 J. Med. Chem. 991(1988); M.P. Wentland et al., in 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145(D.M. Baily, editor, 1986); J.B. Cornett et al., in 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139(D. M. Baily, editor, 1986); P.B. Fernandes et al., in 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117(D.M. Baily. editor, 1987); R.Albrecht, 21 Prog. Drug Research 9(1977); and P.B. Fernandes et al., in 23 Ann. Rep. Med. Chem.(R.C. Allen, editor, 1987).
바람직한 퀴놀론 부위는, 식중 A1이 C(R2), A2가 C(R2), 및 A3이 C(R5)인 것들(즉, 퀴놀론); 식중 A1이 질소, A2가 C(R2), 및 A3이 C(R5)인 것들(즉, 나프티리딘); 식중 A1이 C(R7), A2가 C(R2), 및 A3이 질소인 것들(즉, 시놀린 산 유도체); 및 식중 A1이 질소, A2가 질소, 및 A3이 C(R5)인 것들(즉, 피리도피리미딘 유도체)를 포함한다. 더욱 바람직한 퀴놀론 부위는, 식중 A1이 C(R7), A2가 C(R2), 및 A3이 C(R5)인 것들(즉 퀴놀론); 및 식중 A1이 질소, A2가 C(R2), 및 A3이 C(R5)인 것들(즉, 나프티리딘)이다. 특히 바람직한 퀴놀론 부위는, 식중 A1이 C(R7), A2가 C(R2), 및 A3이 C(R5)인 것들(즉 퀴놀론)이다.
R1은 바람직하게는 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 알킬아미노이다. 더욱 바람직하게는, R1은 에틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, t-부틸, 4-프루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 메틸아미노 및 시클로프로필이다. 시클로프로필이 특히 선호되는 R1기이다.
바람직한 퀴놀론 부위는 또한 식중 A1이 C(R7)이고 R1및 R7이 함께 산소 똔느 황원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리를 구성하고 있는 것들을 포함한다. 이들 화합물들은 여기서 기술되는 고리화 단계(2)에 연이은 첨가 반응 단계에 의해 제조된다. 상세하게로는, QLAs(여기서 “Q”는 두 개의 융합된 고리를 가짐)를 본 발명의 방법을 사용하여 형성시킨 후에, 3번째 융합되는 고리(즉 N′ 및 A1사이)가 당업계에 공지된 방법에 의해 형성된다. (예를들어, Bouzard et al., “Utilization du Fluorure de Tetrabutylammoium comme Agent de Cyclisation dans la Synthese D′Antibacteriens Derives D′Acide Pyridone-4-Carboxylique-3”, 29 Tet. Lett. 1931-1934(1988)을 본다).
R2는 바람직하게는 수소 또는 할로이다. 더욱 바람직하게는 R2는 염소 또는 플루오르이다. 플루오르가 특히 바람직한 R2기이다.
바람직한 R3기는 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 5 내지 8원의 질소-함유 헤테로시클릭 고리가 특히 바람직하다. 헤테로시클릭 고리는 부가적인 헤테로원자를 함유할 수도 있는데, 예를들면 산소, 황, 또는 질소이고, 바람직하게는 질소이다. 이와같은 헤테로시클릭 기들은 문헌[USP 4,559,334(Petersen et al., 1987.7.8에 간행); 및 USP 4,670,444(Grohe et al., 1987.6.2에 간행)](둘다 여기에 참고로 혼입되어 있음)에 기술되어 있다. 바람직한 R3기는 비치환 또는 치환된 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 디아자비시클로-[3.1.1]헵탄, 디아자비시클로-[2.2.1]헵탄, 디아자비시클로-[3.2.1]옥탄, 디아자비시클로-[2.2.2]옥탄, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 피롤 및 티아모르폴린을 포함하며, 또한 특히 바람직한 R3기는 피페라진, 3-메틸피페라진, 3-아미노피롤리딘, 3-아미노메틸피롤리딘, 3-(1-아미노에틸)피롤리딘, N,N-디메틸아미노메틸-피롤리딘, N-메틸아미노메틸피롤리딘, N-에틸아미노메틸피롤리딘, 피리딘, N-메틸피페라진, 및 3,5-디메틸피페라진을 포함한다.
본 발명의 방법으로 제조된 QLAs는 바람직하게는 하기 부류의 화합물중의 하나인 퀴놀론 부위 (식(I))를 갖는다.
1. A1은 -C(R7)-; A2는 -CF-; A3은 -CH-;
2. A1은 -CH-, -CF-, -CCl-; A2은 -CF-; A3은 -CH-; R4은 OH 및 약학적으로 허용가능한 염; R6은 H; 및 R1은 시클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 t-부틸;
3. A1은 -N-; A2는 -CF-; A3은 -CH-;
4. A1은 -N-; A2는 -CF-; A3은 -CH-; R4는 OH 및 약학적으로 허용가능한 염; R6은 H; 및 R1은 시클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 t-부틸; 및
5. R1, R3또는 R6은 락탐-함유 부위.
[연결 부위]
다양한 연결 부위가 퀴놀론과 락탐 부위를 부착시키는데 사용될 수 있다. 이와같은 연결부위는, 예를들면, 카바메이트, 2차 아민, 3차 아민, 4차 아민(즉 암모늄), 헤테로아릴리움, 티오에테르, 에테르, 디티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 이민, 구아니디늄, 카보네이트, 트리티오카보네이트, 역전된 카바메이트, 잔테이트, 역전된 디티오카르바메이트를 포함한다. 이들 및 다른 유용한 연결 부위들은 문헌[유럽특허공보 366,189, White and Demuth, 1990.5.2에 간행]에 기술되어 있다. 바람직한 연결 부위는 카바메이트, 2차 아민, 3차 아민, 4차 아민 및 디티오카르바메이트이다. 특히 바람직한 것은 카바메이트, 2차 아민 및 3차 아민이다.
본 발명의 퀴놀로닐 락탐의 명확한 물리적, 화학적 그리고 약리학적 성질들은 화합물을 구성하는 필수성분인 락탐-함유 부위, 퀴놀론 부위 및 연결 부위의 특별한 조합에 좌우될 수도 있다. 예를들면, 특별한 필수성분 부위의 선택은 박테리아 내성 메카니즘(예, 베타-락타메이즈 활성도)에 대한 퀴놀로닐 락탐의 상대적인 감수성(susceptibility)에 영향을 줄 수도 있다.
바람직한 락탐 부위, 퀴놀론 부위, 연결 부위, 및 QLAs는 아래의 문헌에 기술되어 있으며, 이들 모두는 여기에 참고로 혼입되어 있다: 유럽특허공보 366,189(White and Demuth, 1990.5.2에 간행); 유럽특허공보 335,297(Albrecht et al., 1989.10.4에 간행); 미합중국 특허출원 제07/511,483호(Demuth and White, 1990.4.18에 출원);
[제조 방법]
본 발명의 방법은, QLAs를 제조할 때, 다음 단계로 구성된다:
(1) 식(III)에 따른 구조를 가지는 화합물을 식(II)의 락탐 화합물과 커플링시켜 중간체 화합물을 형성키고; 및
(2) 중간체를 유기규소 화합물과 반응에 의해 고리화시켜 Q-L-B를 수득한다.
본 발명의 중간체 화합물 (M-L1-L-L2-B)는 커플링 단계 (1)에 의해 제조된다.
커플링 단계(1)에서 사용되는 식(III)의 화합물 및 락탐 화합물의 개별확인은 규정될 것이며, 부분적으로는 바라는 중간체 또는 QLAs 최종 생성물의 연결기(즉, -L1-L-L2-)에 의해서이다. 본 명세서를 이용하여, 당업계 숙련인들은 본 발명에 따른 바라는 중간체 또는 QLAs을 제조하기 위하여 어떤 물질을 사용할 것인지를 인지할 것이다. 즉, 출발물질 및 결과된 중간체는 바라는 연결 부위의 합성을 가능하게 해주도록 적절하게 치환되어 있어야 한다.
하기 일반 반응도식은 상술한 다양한 연결 부위를 수득하기 위한 수단을 예시화하고 있다. 각각의 연결 부위에 대하여, 모범적인 반응도식이 식 (M-L1)-L-(L2-B)의 중간체(커플링 단계) 및 QLAs(고리화 단계)를 제조하기 위해 제공되어 진다.
예를들면, 카바메이트 연결 부위를 가지는 중간체 및 QLAs는 다음과 같이 본 발명의 방법에 따라 제조될 수도 있다:
단계 (1) : (III)-NH + X-C-(O)-CH2-Lact ----->
(IV)-N-C(O)-CH2-Lact
단계 (2) : 고리화하여 Quin-N-C(O)-O-CH2-Lact를 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; X는 반응성 이탈기(예를들면 알콕시, 할로, 또는 N-헤테로알킬)이고; “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를들면 카바페넴, 페넴, 세펨, 모노시클릭 베타-락탐, 옥사세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고; 및 “Quin”은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 이 시퀀스는 중간체 락탐 카보네이트 유도체의 형성, 이어서 식(III)의 화합물은 아미노 관능기의 아실화에 의한 카바메이트 커플링된 락탐 중간체의 형성, 이어서 고리화에 의한 카바메이트-연결된 QLA의 형성으로서 상정할 수 있다.
카바메이트-연결된 중간체 및 QLAs를 제조할 때, 식(III)의 화합물을 유기규소 화합물과 반응시키는 선택사양 단계를 커플링 단계 (1) 이전에 수행할 수도 있다. 이런 단계는 아래의 실시예 1에서 5가지에서 묘사되어 있다.
또다른 방식으로, “역전된”카바메이트 연결-부위는 하기 시퀀스는 제조될 수 있다:
단계 (1) : (III)-CH2OC(=O)-X + H2N-CH2-Lact ----->
Lact-CH2-HNC(=O)O-CH2-(IV)
단계 (2) : 고리화하여 Lact-CH2-HNC(=O)O-CH2-Quin을 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; X는 반응성 이탈기(예를들면 알콕시, 할로, 또는 N-헤테로아릴)이고; “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를들면 페넴, 카바페넴, 세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고; 및 “Quin”은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 이 시퀀스는 식(III)의 화합물의 카보네이트 유도체의 형성, 이어서 락탐 아미노 관능기의 아실화에 의한 락탐 중간체의 카바메이트 커플링된 공역결합체(conjugate)의 형성(단계(1)), 이어서 고리화에 의한 카바메이트 연결된 QLA의 형성으로 상정할 수 있다.
디티오카바메이트 연결 부위를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반 반응 시퀀스로 제조할 수도 있다:
단계 (1) : M+-SC(=S)N-(III) + Lact-CH2X ----->
Lact-CH2-SC(=S)N-(IV)
단계 (2) : 고리화하여 Lact-CH2-SC(=S)N-Quin을 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; X는 반응성 이탈기(예를들면 할로, 술포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 다른 활성화된 히드록실 관능기)이고; “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를들면 카바페넴, 페넴, 세펨, 모노시클릭 베타-락탐, 옥사세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고; 및 “Quin”은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 이 시퀀스는 식(III)의 화합물의 디티오카바메이트염의 형성, 이어서 락탐 X 치환체의 친핵성 치환반응에 의한 락탐 중간체의 디티오카바메이트 커플링된 공역결합체(중간체)의 형성, 이어서 고리화에 의한 디티오카바메이트 연결된 QLA의 수득으로서 상정할 수 있다.
또다른 방식으로, “역전된”디티오카바메이트 공역결합제(conjugate)는 하기 시퀀스에 의해 제조될 수 있다:
Lact-CH2-NH2+ CS2-----> Lact-CH2-NHC(=S)S-M+
단계 (1) : Lact-CH2-NHC(=S)S-M++ X-CH2-(III) ------>
Lact-CH2-NHC(=S)S-CH2-(IV)
단계 (2) : 고리화하여 Lact-CH2-NHC(=S)S-CH2-Quin을 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; X는 반응성 이탈기(예를들면 할로, 술포네이트 에스테르 또는 다른 활성화된 히드록실 관능기)이고; “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를들면 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고; 및 “Quin”은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 이 시퀀스는 락탐 디티오카보네이트염의 형성, 이어서 적절한 화합물(III) X 치환체의 친핵성 치환반응에 의한 락탐 중간체의 “역전된” 디티오카바메이트 커플링된 공역결합체(conjugate)의 형성(단계(1)), 이어서 고리화에 의한 디티오카바메이트-연결된 QLA의 형성으로서 상정할 수 있다.
티오우레아 또는 우레아 연결 부위를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반 반응 시퀀스로 제조할 수 있다:
Lact-CH2-X + M+-YCN -----> Lact-CH2-N=C=Y
단계 (1) : Lact-CH2-N=C=Y + HN-(III) ------>
Lact-CH2-NHC(=Y)N-(IV)
단계 (2) : 고리화하여 Lact-CH2NH(=Y)N-Quin을 수득
(티오우레아: Y=S; 우레아: Y=O)
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; X는 반응성 이탈기(예를들면 할로, 술포네이트 에스테르, 디클로로아세테이트, 티오벤조에이트 또는 다른 활성화된 히드록실 관능기)이고; 및 Y는 0 또는 S이다. “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를들면 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노시클릭 베타-락탐, 옥사세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고, “Quin”은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 이 시퀀스는 중간체 락탐 이소티오시아네이트(Y=S) 또는 이소시아네이트(Y=O)의 형성; 이어서 식(III)의 화합물의 아미노 치환체와의 반응에 의한 락탐과 식(III) 화합물의 티오우레아 (Y=S) 또는 우레아(Y=O) 커플링된 공역결합체(중간체)의 형성(단계(1)), 이어서 고리화에 의한 티오우레아- (Y=S) 또는 우레아- (Y=O) 연결된 QLA의 형성으로서 상정할 수 있다.
이민, 아민 또는 암모늄 연결 부위를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반 반응 시퀀스로 제조할 수도 있다:
단계 (1) : Lact-CH2HO + HN-(III) ------>
Lact-CH=N-(IV) (이민) ------->
Lact-CH2-N(R44)-(IV)(아민) ----->
Lact-CH2-N+(R44)(R45)-(IV)(암모늄)
단계 (2): 아민 또는 암모늄 중간체를 고리화하여 Lact-CH=N-Quin, Lact-CH2-N(R44)-Quin 또는 Lact-CH2-N+(R44)(R45)-Quin을 각각 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; R44및 R45는 상기 정의되어 있고; “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를들면 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고; “Quin”은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 이 시퀀스는 식(III) 화합물의 아민과 락탐 알데히드의 축합반응으로 이민 커플링된 락탐 중간체 공역결합체(conjugate)의 형성으로서 상정될 수 있다. 이민의 환원은 대응하는 아민 커플링된 락탐 중간체 공역결합체(conjugate)을 산출한다. 알킬화반응은 대응하는 4차 암모늄-커플링된 락탐 중간체 공역결합체(conjugate)을 산출한다. 바라는 중간체의 고리화는 이민-, 아민-, 또는 암모늄-연결된 QLA를 산출할 것이다.
아미 연결 부위를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반 반응 시퀀스로 또다르게 제조할 수도 있다:
단계 (1) : Lact-CH2X + NH-(III) ------> Lact-CH2-N(R44)-(IV)(아민)
단계 (2) : 아민을 고리화하여 Lact-CH2-N(R44)-Quin을 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; R44및 R45는 상기 정의되어 있고; “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를들면 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고; X는 상기 설명된 이탈기이고, “Quin”은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다.
또다른 방식으로, 4급 암모늄 공역결합체(conjugate)는 하기 일반 시퀀스로 제조할 수도 있다:
단계 (1) : Lact-CH2-X + (R44)(R45)N-(III) ------>
Lact-CH2-N+(R44)(R45)-(IV)
단계 (2) : 고리화하여 Lact-CH2-N+(R44)(R45)-Quin을 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; R44및 R45는 상기 정의되어 있고; X는 반응성 이탈기(예를들면 할로, 술포네이트 에스테르, 또는 다른 활성화된 히드록실 관능기, 등)이다. 이 시퀀스는 식(III) 화합물의 3급 아미노기를 락탐 물질로 4급화시켜 락탐과 식(III) 화합물 사이에 4급 암모늄 커플링된 공역결합체(conjugate)의 수득(단계 1), 이어서 고리화에 의한 암모늄-연결된 QLA의 형성으로 상정될 수 있다.
아마이드 연결 부위를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반 시퀀스로 제조할 수도 있다:
단계 (1) : Lact-CH2-NH2+ X-C(=0)-(III) ----->
Lact-CH2-NHC(=O)-(IV)
단계 (2) : 고리화하여 Lact-CH2-NHC(=O)-Quin을 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; X는 반응성 이탈기(예를들면 할로, HOBt 에스테르, 혼합 무수물 또는 다른 활성화된 카르복실 관능기)이고; “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를들면 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고; “Quin”은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 이 반응은 락탐 아미노 치환체를 식(III)의 화합물의 활성화된 카르복실기로 아실화하여 락탐과 식(III) 화합물의 아마이드 커플링된 공역결합체(중간체)의 형성, 이어서 고리화에 의한 아마이드-연결된 QLA의 형성으로서 상정할 수 있다.
구아니디늄 연결 부위를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반 반응 시퀀스로 제조할 수도 있다:
H2NC(=S)N-(III) ------> RSC(=NH2 +X)N-(III)
단계 (1) : RSC(=NH2 +X-)N-(III) + Lact-CH2-NH2----->
Lact-CH2-NHC(=NH2 +X-)N-(IV)
단계 (2) : 고리화하여 Lact-CH2-NHC(=NH2 +X-)N-Quin을 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를들면 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고; 및 “Quin”은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 이 시퀀스는 식(III)의 화합물의 이소티오우로늄염의 형성, 이어서 락탐 아미노 치환체와 반응에 의한 락탐과 식(III) 화합물의 구아니디늄 커플링된 공역결합체(중간체)의 형성, 이어서 고리화에 의한 구아니디늄-연결된 QLA의 형성으로서 상정할 수 있다.
헤테로아릴륨 연결 부위를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반 반응 시퀀스로 제조할 수도 있다:
단계 (1) : Lact-CH2-X + NHet(III) -----> Lact-CH2-N+ Het-(IV)
단계(2) : 고리화하여 Lact-CH2-N+ Het-Quin을 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; X는 반응성 이탈기(예를들면 할로, 술포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 다른 활성화된 히드록실 관능기)이고; “NHet”는 헤테로아릴 부위이고; N+ Het는 고리 4급 질소 원자를 가지는 헤테로아릴이고; “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노시클릭 베타-락탐, 옥사세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고; 및 “Quin”은 헤테로방향족 질소-함유 치환체(예를들면, 피리딘)을 함유하는 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 이 시퀀스는 식(III)의 화합물의 헤테로방향족 질소-함유 치환체를 락탐에 의해 알킬화시키는 피리디늄-유형의 공역결합체(중간체)의 형성, 이어서 고리화에 의한 피리디늄-연결된 QLA의 형성으로서 상정할 수 있다.
잔테이트 연결 부위를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반 반응 시퀀스로 제조할 수도 있다:
단계 (1) : M+-SC(=S)0-(III) + Lact-CH2-X ----->
Lact-CH2-SC(=S)0-(IV)
단계 (2) : 고리화하여 Lact-CH2-SC(=S)0-Quin을 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; X는 반응성 이탈기(예를들면 할로, 술포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 다른 활성화된 히드록실 관능기)이고; “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노시클릭 베타-락탐, 옥사세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고; 및 “Quin”은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 이 시퀀스는 식(III)의 화합물의 잔테이트염의 형성, 이어서 락탐 X 치환체의 친핵성 치환반응에 의한 락탐과 식(III) 화합물의 잔테이트 커플링된 공역결합체(중간체)의 형성, 이어서 고리화에 의한 잔테이트-연결된 QLA의 형성으로서 상정할 수 있다.
티오에테르, 술폭사이드 또는 술폰 연결 부위를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반 반응 시퀀스로 제조할 수도 있다:
단계 (1) : Lact-CH2-X + HS-(III) ----->
Lact-CH2-S-(IV)(티오에테르) ----->
Lact-CH2-SO-(IV)(술폭사이드) ----->
Lact-CH2SO2-(IV)(술폰)
단계 (2) : 티오에테르, 술폭사이드 또는 술폰을 고리화하여
Lact-CH2-S-Quin, Lact-CH2-SO-Quin, 또는
Lact-CH2-SO2-Quin을 각각 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; X는 반응성 이탈기(예를들면 할로, 술포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 다른 활성화된 히드록실 관능기, 등)이고; “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노시클릭 베타-락탐, 옥사세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고; 및 “Quin”은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 이 시퀀스는 락탐 X기를 식(III)의 티오-함유 화합물로 친핵성 치환반응하여 티오에테르 커플링된 공역결합체(중간체)의 형성으로서 상정할 수 있다. 티오에테르를 산화시켜 대응하는 술폭사이드 공역결합체(conjugate)을 수득한다. 더욱 산화시켜 술폰 락탐 중간체 공역결합체(conjugate)을 생성시킨다. 티오에테르, 술폭사이드 또는 술폰 중간체의 고리화는 티오에테르-연결된, 술폭사이드-연결된 또는 술폰-연결된 QLA를 각각 산출한다.
이소티오우로늄 연결 부위를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반 반응 시퀀스로 제조할 수도 있다:
RC(=O)N=C=S + HN-(III) -----> H2NC(=S)N-(III)
단계 (1) : H2NC(=S)N-(III) + Lact-CH2-X ----->
Lact-CH2-SC(=NH2 +X-)N-(IV)
단계 (2) : 고리화하여 Lact-CH2-SC(CNH2 +X-)N-Quin을 수득
상기식에서, “(III)”은 상기 설명한 식(III)의 화합물을 나타내고; “(IV)”는 상기 설명한 식(IV)의 부위를 나타내고; X는 반응성 이탈기(예를들면 할로, 술포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 다른 활성화된 히드록실 관능기)이고; “Lact”는 일반적으로 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노시클릭 베타-락탐, 옥사세펨, 또는 카바세펨)을 나타내고; 및 “Quin”은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 이 시퀀스는 식(III)의 티오우레아-함유 화합물의 형성, 이어서 락탐 X 치환체의 친핵성 치환반응에 의한 이소티오우로늄 커플링된 공역결합체(중간체)의 형성, 이어서 QLA로의 고리화로서 상정할 수 있다.
여기서 기술한 반응 시퀀스에서, Lact, (III) 및 (IV)구조에 함유된 몇몇 관능기(예를 들면 카르복실, 히드록실 및 아미노기)는 보호된 형태로 존재할 필요가 있을 수도 있다. 만일 다양한 보호기가 사용되고 있다면, 커플링된 공역결합체(conjugate)을 분해하지 않는 적절한 탈보호 화학이 항균 활성 생성물을 수득하기 위해서 필요할 수도 있다. 소망하는 R10기에 따라, 락탐 출발물질을 다양한 시판원으로부터 구입할 수도 있다. 이와같은 락탐을 제조하는 합성방법은 화학 문헌에 잘 공지되어 있다. 예를들면, 문헌 [Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control, pages 107-125 (M. Grayson, edtior, 1982)]를 참조할 것이며, 여기에 참고로 혼입되어 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 커플링 단계 이전에 락탐 및 식(III)의 화합물을 보호하는 단계를 추가로 구성하고 있다. 특히, R4및 R13에 있는 카르복실레이트기는 예를들어 에스테르기를 사용하여 보호된 형태로 존재한다.
또다른 방식으로, 화합물을 더 반응시켜 항균 활성을 가진 것으로 공지된 또다른 QLA 부위를 형성시킬 수도 있다. 예를들면, QLA를 더 반응시켜 A1이 -C(R7)-이고 R7과 R1이 함께 N′및 A1을 포함하는 6원의 산소-함유(피리도벤즈옥사진) 또는 황-함유(피리도벤즈티아진) 헤테로시클릭 고리를 구성하는 화합물을 산출할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 방법은 추가로 다음을 구성한다:
(a) 커플링 단계 이전에, 식(II)의 화합물, 식(III)의 화합물, 또는 둘다를 보호시키는 단계; 및
(b) 전술한 고리화 단계 후에, 보호기를 제거하는 탈보호 단계,
커플링 단계는 용액 중에서 수행되며, 많은 적절한 용매 중에서 임의의 것을 사용한다. 이러한 용매는 예를들면; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로카본 용매; 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 에테르; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 용매; N,N-디메틸포름아미드와 같은 디알킬아마이드; 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
특히, 카바메이트 연결의 형성 시에, 할로카본 용매가 바람직하다. 가장 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 및 디클로로메탄이다.
특히, 아민 연결의 형성 시에, 할로카본 및 디알킬아마이드 및 이들의 혼합물이 바람직하다. 더 바람직하게는 디클로로에탄 또는 디클로로메탄, 및 N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물이다. 가장 바람직하게는 디클로로에탄 또는 디클로로메탄, 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물이다.
유기규소 화합물을 사용하는 커플링 반응에서, 커플링 단계는 바람직하게는 0℃ 이하의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 온도는 약 -78℃ 내지 약 -15℃이고, 더 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 -15℃이다. 바람직하게는, 시약들을 커플링 단계에서 혼합하여 온도를 이들 범위 내에서 콘트롤할 수 있도록 한다.
유기규소 화합물을 사용하지 않는 커플링 반응에서, 커플링 단계는 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행한다. 더 바람직하게는 온도는 약 -50℃ 내지 약 25℃; 더욱더 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 0℃의 이다. 바람직하게는, 시약들을 커플링 단계에서 혼합하여 온도를 이들 범위 내에서 콘트롤할 수 있도록 한다.
본 발명의 중간체를 포함하여 퀴놀론 전구체를 고리화하여 QLAs( 및 일반적으로 퀴놀론)을 제조하는 방법은 함께 계류중인 출원 일련번호 _______(Randall et al., 1994년 8월 2일 출원)에 상세하게 기술되고 청구되어 있다. 고리화 단계는 기질과 다양한 공지 용매들 중의 하나이상의 혼합물에서 수행된다. 이러한 용매는, 물론 이들로 제한되는 것은 아니지만, 할로카본 용매, 예를들면 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄; 에테르, 예를들면 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란(THF); 방향족 용매, 예를들면 벤젠 및 톨루엔; 알킬 니트릴, 예를들면 아세토니트릴; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 할로카본, 에테르, 및 알킬 니트릴 용매가 바람직하다. 더욱 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드, THF, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 고리화 반응(단계 (2))는 커플링 단계에서 형성된 중간체 화합물의 고리화를 달성하는데 충분한 온도에서 수행한다. 고리화 반응은 바람직하게는 -15℃ 이상의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직한 것은 반응을 약 0℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행하는 경우이다. 가장 바람직한 반응 온도는 약 25℃내지 약 50℃이다. 바람직하게는, 이들 범위 내에서 온도를 콘트롤할 수 있게 해주기 위해 시약을 반응 단계에서 혼합한다. 바람직하게는 약 1 내지 14 몰당량의 실릴-함유 화합물을 중간체 화합물 매 1몰당 가한다(즉, 유기규소 화합물 대 중간체의 몰비는 약 1:1 내지 약 14:1이다). 더욱 바람직하게는, 몰비가 약 2:1 내지 약 12:1이다. 가장 바람직하게는, 몰비가 약 2:1 내지 약 6:1이다.
다양한 락탐 및 식(III) 출발물질을 제조하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를들면, 락탐-함유 부위를 제조하는 방법은 하기 참고문헌에 기술되어 있으며, 이들 모두는(이들 참고문헌에 언급된 문헌을 포함하여) 여기에 참고로 혼입되어 있다: Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology(E. Flynn, ed., 1972) Chapters 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15 and Appendix I; Recent Advances in the Chemsitry of β-Lactam Antibiotics (A.G. Brown and S.M. Roberts, ed., 1985); Topics in Antibiotic Chemistry, Vol.3, (Part B) and Vol.4, (P. Sommers, ed., 1980); Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics(J. Elks, ed., 1976); Structure-Activity Relationships Among the Semisynthetic Antibiotics(D. Perlman, ed., 1977); Chapts. 1, 2, 3, 4; Antibiotics, Chemotherapheutics and Antibacterial Agents for Disease Control(M. Grayson, ed., 1982); Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics, Vol. 1-3(K.B. Morin and M. Gorman, eds., 1982); 4 Medicinal Research Reviews 1-24(1984); 8 Medicinal Research Reviews 393-440(1988); 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180-202(1985); 40 J. Antibiotics 182-189(1987); 유럽특허공보 266,060; 42 J. Antibiotics 993(1989); USP 4,742,053; 35 Chem. Pharm. Bull. 1903-1909(1987); 32 J. Med. Chem. 601-604(1989); USP 4,791,106; 일본국 특허공보 62/158291; 31 J. Med. Chem. 1987-1993(1988); 30 J. Med. Chem. 514-522(1987); 28 Tet. Let. 285-288(1987); 28 Tet. Let. 289-292(1987); 52 J. Org. Chem. 4007-4013(1987); 40 J. Antibiotics 370-384(1987); 40 J. Antibiotics 1636-1639(1987); 37 J. Antibiotics 685-688(1984); 23 Heterocycles 2255-2270; 27 Heterocycles 49-55; 33 Chem. Pharm. Bull. 4371-4381(1985); 28 Tet. Let. 5103-5106(1987); 53 J. Org. Chem. 4154-4156(1988); 39 J. Antibiotics 1351-1355(1986); 59 Pure and Appl. Chem., 467-474(1987); 1987 J.C.S. Chem. Comm.; 44 Tetrahedron, 3231-3240(1988); 28 Tet. Let. 2883-2886(1987); 40 J. Antibiotics 1563-1571(1987); 33 Chem. Pharm. Bull. 4382-4394(1985); 37 J. Antibiotics 57-62(1984); USP 4,631,150; 34 Chem. Pharm. Bull. 999-1014(1986); 52 J. Org. Chem. 4401-4403(1987); 39 Tetrahedron, 2505-2513(1983); 38 J. Antibiotics 1382-1400(1985); 유럽특허공보 053,815; 40 J. Antibiotics 1563-1571(1987); 40 J. Antibiotics 1716-1732(2987); 47 J. Org. Chem. 5160-5167(1981); USP 4,777,252; USP 4,762,922; 유럽특허공보 287,734; USP 4,762,827; 유럽특허공보 282,895; 유럽특허공보 282,365; USP 4,777,673.
식(III)의 화합물을 제조하는 일반 절차는 관련된 퀴놀론을 제조하는 반응도식을 따르지만, 단(강염기에 영향을 받는) 당업계에 공지되어 있는 최종 고리화 단계는 수행하지 않는다는 예외가 있다. 이와같은 방법은 하기 참고문헌에 기술되어 있으며, 이들 모두는(이들 참고문헌에 나열된 참고문헌을 포함하여) 여기에 참고로 혼입되어 있다; USP 5,140,033(1992.8.18; Schriewer et al.); USP 4,886,810(1989.12.12; Matsumoto et al.); USP 4,885,386(1989.12.5; Wemple et al.); USP 4,684,648(1987.8.4; Tone et al.); 유럽특허공보 522,277(1993.1.3; Cecchetti et al.); 유럽특허공보 470,578(1992.2.12; Yokomoto et al.); 유럽특허공보 319,906(1989.6.14; Matsumoto et al.); 유럽특허공보 287,951(1988.10.26; Ueda et al.); 유럽특허공보 195,316(1986.3.6; Irikura et al.); 독일특허공보 DE-3702393(1988.8.11; Schriewer et al.); 독일특허공보 DE-3641312(1988.6.9; Preiss); 독일특허공보 DE-3601567(1987.7.23; Petersen et al.); 독일특허공보 DE-3600891(1987.7.16; Schriewer et al.); 독일특허공보 DE-3504643(1986.8.14; Petersen et al.); 독일특허공보 DE-3420743(1985.12.5; Petersen et al.); 일본특허공보 JP/02215749(1990.8.28; Furumiya et al.); 일본특허공보 JP/60172981(1985.9.6; Hayakawa et al.); 세계특허공보 92/03136(1992.3.5; Chu et al.); 세계특허공보 89/06649(1989.7.27; Domagalia et al.); Chu et al., “An Alternative Synthesis of Temafloxacin, a Potent Antibacterial Agent”, 70(5) Can. J. Chem. 1323-27(1992); Remuzon, “Fluoronaphthyridines and Quinolones as Antibacterial Agent”, 34(1) J. Med. Chem. 29-37(1991); Cecchetti et al., “One-pot Synthesis of Rufloxacin”, 21(22) Synth. Commun. 2301-08(1991); Chu et al., “Synthesis of 4-oxo-4H quino[2,3,4-i,j][1,4] benzoxazine-5-carboxylic Acid Derivatives”, 24(2) J. Hertercycl. Chem. 453-456(1987); Egawa et al., “A New Synthesis of 7H-Pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine Derivatives Including an Antibacterial Agent, Ofloxacin”, 34(10) Chem. Pharm. Bull. 4098-4102(1986).
식(II)의 화합물을 제조하는 방법을 기술하고 있는 추가 참고문헌들이 아래에 나열되어 있으며, 이들 모두는 (이들 참고문헌 내에 나열된 문헌들을 포함하여)여기에 참고로 혼입되어 있다: 31 J. Med. Chem. 503-506(1988); 32 J. Med. Chem. 1313-1318(1989); 1987 Liebigs Ann. Chem. 871-879(1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res. 379-383(1988); 31 J. Med. Chem. 983-991(1988); 32 J. Med. Chem. 537-542(1989); 78 J. Pharm. Sci. 585-588(1989); 26 J. Het. Chem.(1989); 24 J. Het. Chem. 181-185(1987); USP 4,599,334; 35 Chem. Pharm. Bull. 2281-2285(1987); 29 J. Med. Chem. 2363-2369(1986); 31 J. Med. Chem. 991-1001(1988); 25 J. Het. Chem. 479-485(1988); 유럽특허공보 266,576; 유럽특허공보 251,308; 36 Chem, Pharm. Bull. 1223-1228(1988); 유럽특허공보 227,088; 유럽특허공보 227,039; 유럽특허공보 228,661; 31 J. Med. Chem. 1586-1590(1988); 31 J. Med. Chem. 1598-1611(1988); 23 J. Med. Chem. 1358-1363(1980); 21 Progress in Drug Research 9-104(1977).
하기 실시예들은 본 발명의 방법을 묘사한다.
[실시예 1]
[5R-[5α,6α(R*)]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 합성.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
THF(300mL)중의 2,4,5-트리플루오로아세토페논(15.0g)(화합물 1)의 용액에 피페라진(29.6g)을 첨가한다. 혼합물을 N2하에 1시간동안 환류시키고 THF를 감압하에 제거한다. 잔류물을 EtOAc(150mL)에 슬러리화시키고, 여분의 피페라진을 여과제거하고 EtOAc로 세정한다. EtOAc 여액을 물(2 ×150mL)로 세척하고 합쳐진 수성층을 EtOAc(75mL)로 추출한다. 합쳐진 EtOAc 층을 건조(MgSO4) 시키고 활성 목탄으로써 처리한다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 이소프로필 에테르에서 재결정하여 화합물 2를 산출한다.
CHCl3(141mL) 중의 화합물 2(9.4g)의 용액에 CHCl3(50mL) 중의 디-t-부틸카르보네이트(9.39g)의 용액을 가한다. 반응을 5분 동안 N2하에 주위 온도에서 교반시키고 진공에서 증발시킨다. 헥산을 가하여 화합물 3을 산출한다.
THF(100mL) 중의 화합물 3(10.0g)의 냉각된 용액에 N2하에 0-5℃에서 NaH의 60% 오일 임머젼(2.5g)을 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반시키고 디에틸카르보네이트(14.2mL)를 가한다. 반응을 18시간 동안 N2하에 주위 온도에서 교반시키고 물 및 EtOAc의 28:1 혼합물(100mL)로써
Figure kpo00023
칭시킨다. 유기물부분을 진공에서 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 10:89:1% EtOAc/헥산/HOAc)에 이행시킨다. 잔류물을 헥산에서 재결정하여 화합물 4를 산출한다.
톨루엔(47.8mL) 중의 화합물 4(11.95g)의 용액에 디메틸포름아마이드 디메틸아세탈(5.95mL)를 가한다. 반응을 가열하여 20시간 동안 N2하에 환류시키고 진공에서 농축하여 화합물 5를 수득한다. 화합물 5를 EtOH(47.8mL)에 용해시키고 시클로프로필 아민(3.2mL)를 가하여 바로 다음 단계에서 사용한다. 혼합물을 2시간 동안 주위온도에서 N2하에 교반한다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 20% EtOAc/헥산에서 재결정하여 화합물 6을 산출한다.
아니졸(97.7mL) 중의 화합물 6(12.06g)의 냉각된 용액에 5-10℃에서 트리플루오로아세트산(TFA)(97.7mL)을 가한다. 5분 동안 N2하에 교반시킨 후에, 얼음 중탕을 제거하고 반응은 주위온도로 가온한다. 2시간 후에, 대부분의 TFA 및 일부의 아니졸을 진공에서 제거한다. 잔류물을 Et2O(300mL)에서 슬러리화하고 여과한다. 고체를 CH2Cl2(100mL) 및 포화 NaHCO3(100mL)의 혼합물에 용해시키고 10 분동안 교반한다. CH2Cl2부분을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고 활성 목탄으로써 처리하고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 헥산에서 재결정하여 화합물 7의 모노히드레이트를 산출한다.
CH2Cl2(50mL) 중의 화합물 7(2.1g)의 용액을 건조(Na2SO4)시키고 건조된 용액을 두 번째 용기로 N2하에 옮긴다. 용액을 냉각시키고(-15℃), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(2.7mL)를 가한다. 혼합물을 15분동안 N2하에 교반하여 화합물 7의 실릴화 형태를 산출하며, 이것을 더 이상의 특성화 없이 사용한다.
세 번째 용기에서, CH2Cl2(50mL) 중의 화합물 8(2.06g)의 용액을 USP 4,631,150(Battistini et al., 1986.12.23에 간행, 참고로 여기에 혼입되어 있음)에 따라 제조하고 건조(Na2SO4)시키고 건조된 용액을 네 번째 용기로 N2하에 옮긴다. N,N-디이소프로필에틸아민(1.05mL)를 가하고 용액을 15분 동안 주위 온도에서 N2하에 가하고, -78℃로 냉각시킨다. 5번째 용기에서, 냉각된(-78℃) CH2Cl2(40mL)에 톨루엔(3.45mL) 중의 20% 포스젠을 N2하에 가한다. 화합물 8의 전술한 용액을 용액 온도를 -60℃ 이하로 유지하면서 적가한다. 반응을 15분동안 교반하고 -15℃로 가온하여 화합물 9를 산출하며, 그런 다음 전술한 화합물 7의 용액을 온도를 -15℃ 이하로 유지하면서 현장에서 적가함으로써 반응시킨다. 반응을 -15℃에서 N2하에 완전히 교반한다. 반응 혼합물을 물(160mL)로 담금질하고, 0℃로 가온하며, 10분간 교반한다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)한다. 휘발물을 진공증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카)하여 화합물 10을 수득한다.
CH3CN(21mL) 중의 화합물 10(1.2g)의 용액에 BTMSA(1.09mL)를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 N2하에 완결될 때까지 교반한다. 반응을 물(21mL)로 담금질하고, 결과된 슬러리를 여과하고 물과 CH3CN의 혼합물(5:1)로써 세척하여 화합물 11을 산출한다.
벤젠(25mL)중의 화합물 11(1.1g)의 용액에 비스(트리부틸틴) 옥사이드(1.43mL)를 N2하에 가한다. 혼합물을 완결될 때까지 가열 환류시키고, 그후에 휘발물질을 진공에서 제거하고 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카)하여 화합물 12를 산출한다.
THF(8mL) 및 아세트산(0.62mL) 중의 화합물 12(0.9g)의 용액에 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드(THF중의 1M 용액 3.21mL)를 N2하에 가한다. 혼합물을 주위온도에서 하루밤 동안 교반시키고, 완결되면, 에테르(15mL)로 희석한다. 용액을 반시간 동안 교반하고, 생성물이 결정화되도록 한다. 슬러리를 트로이펠트(Troyfelt)를 통해 여과시키고 고형 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 13을 수득한다.
CH2Cl2(45mL) 중의 화합물 13(0.75g)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(135mg)을 N2하에 가한다. 혼합물을 냉각(-10 내지 -5℃)시키고, THF(22mL)중의 소듐 에틸헥사노에이트(389mg)의 냉각된 용액(<-10℃)을 적가한다. 혼합물을 대략 30분 동안 교반시키고, 그 후에 결과된 슬러리를 여과하고 CH2Cl2및 아세톤으로 연이어 세척하여 화합물 14를 수득한다.
무수 에탄올(77mL) 중의 화합물 14(0.55g)의 용액에 산성도가 높은 이온-교환 수지(1.1g, Amberlite IR-120-plus)를 N2하에 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 대략 5시간 동안 교반시키고, 그 후에 소결된 유리 여과 깔대기를 통해 여과하여 수지를 제거한다. 여액을 진공에서 그 부피의 대략 1/3으로 감소시키고, 그 후에 물(27mL)를 가한다. 혼합물을 몇분간 교반시킨 다음, 여과한다. 수득된 고형물을 물로 세척하고 진공에서 하룻밤동안 건조시켜 [5R-[5α,6α(R*)]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(화합물 15)를 수득한다.
[실시예 2]
[5R-[5α,6α(R*)]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 합성.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
THF(300mL)중의 화합물 1(10.0g)(실시예 1의 화합물 3과 동일한 방식으로 제조됨)의 용액을 N2하에 0-5℃로 냉각하고 NaH의 60% 오일 침액(2.5g)을 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반시키고 디알릴카르보네이트(16.9mL)를 가한다. 반응을 18시간 동안 N2하에 주위 온도에서 교반시키고 물 및 EtOAc의 28:1 혼합물(100mL)로써
Figure kpo00027
칭시킨다. 유기물 부분을 진공에서 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카)에 이행시킨다. 잔류물을 헥산에서 재결정하여 화합물 2를 산출한다.
톨루엔(42mL) 중의 화합물 2(10.5g)의 용액에 디메틸포름아마이드 디메틸아세탈(5.1mL)를 가한다. 반응을 20시간 동안 N2하에 가열 환류시키고 진공에서 농축하여 화합물 3을 수득한다. 화합물 3을 EtOH(42mL)에 용해시키고 시클로프로필 아민(2.73mL)를 가하여 바로 단계에서 사용한다. 혼합물을 2시간 동안 주위온도에서 N2하에 교반한다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 20% EtOAc/헥산에서 재결정하여 화합물 4를 산출한다.
아니졸(79mL) 중의 화합물 4(9.75g)의 냉각된 용액에 5-10℃에서 TFA(79mL)를 가한다. 5분 동안 N2하에 교반시킨 후에, 얼음 중탕을 제거하고 반응은 주위온도로 가온한다. 2시간 후에, 대부분의 TFA 및 일부의 아니졸을 진공에서 제거한다. 잔류물을 Et2O(250mL)에서 슬러리화하고 여과한다. 고형물을 CH2Cl2(80mL) 및 포화 NaHCO3(80mL)의 혼합물에 용해시키고 10 분 동안 교반한다. CH2Cl2부분을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고 활성 목탄으로써 처리하고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 헥산에서 재결정하여 화합물 5를 산출한다.
CH2Cl2(55mL) 중의 화합물 5(2.2g)의 용액에 활성화된 분자체(400mg)을 가한다. 용액을 두 번째 용기로 N2하에 트랜스퍼시키고 냉각(-15℃)시킨다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(2.75mL)를 가하고, 혼합물을 15분 동안 N2하에 교반되게 한다. 이러한 절차와 동시에, USP 4,631,150(Battistini et al., 1986.12.23에 간행(여기에 참고로 혼입되어 있음)에 따라 제조된 화합물 6(2.09g)을 세 번째 용기에서 CH2Cl2(55mL) 중에 용해시키고 활성화된 분자체(500mg)을 N2하에 가한다. 30분동안 교반 후, 용액을 캐놀라를 통해 4번째 용기에 옮기고, N,N-이소프로필에틸아민(1.08ml)을 N2하에 가한다. 용액을 주위온도에서 15분간 교반하고, -78℃까지 냉각한다. 5번째 용기에서, 냉각된 (-78℃) CH2Cl2(45mL)에 톨루엔(3.5mL) 중의 포스젠을 N2하에 가한다. 용액 온도를 -60℃ 미만으로 유지시키면서 화합물 6의 상기 용액을 적가한다. 전술한 화합물 6의 용액을 용액 온도를 -60℃ 이하로 유지하면서 적가한다. 반응을 15분 동안 교반시키고 -15℃로 가온하여 화합물 7을 산출하며, 이것에 전술한 화합물 5의 용액을 온도를 -15℃ 이하로 유지하면서 적가하여 바로 반응시킨다. 반응을 -15℃에서 N2하에 완결될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 물(30mL)로써 담금질하고, 0℃로 가온하고 10분간 교반한다. 유기 부분을 분리하고 (Na2SO4)로써 건조시킨다. 휘발물질을 진공에서 증발시키고 칼럼 크로마토그래피(실리카)하여 화합물 8을 산출한다.
CH3CN(30mL) 중의 화합물 8(1.2g)의 용액에 BTMSA(1.89mL)를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 N2하에 완결될 때까지 교반한다. 반응을 물(30mL)로 담금질하고, 결과된 슬러리를 여과하고 물과 CH3CN의 혼합물(5:1)로써 세척하여 화합물 9를 산출한다.
THF(16mL) 및 아세트산(1.25mL) 중의 화합물 9(1.8g)의 용액에 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드(THF중의 1M 용액 6.1mL)를 N2하에 가한다. 혼합물을 주위온도에서 하루밤 동안 교반시키고, 완결되면, 에테르(25mL)로 희석한다. 용액을 반시간 동안 교반하고, 생성물이 결정화되도록 한다. 슬러리를 트로이펠트(Troyfelt)를 통해 여과시키고 고형 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 10을 수득한다.
CH2Cl2(85mL) 중의 화합물 10(1.4g)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(240mg)를 N2하에 가한다. 혼합물을 냉각(-10 내지 -5℃)시키고, THF(42mL)중의 소듐 에틸헥사노에이트(660mg)의 냉각된 용액(<-10℃)을 적가한다. 혼합물을 대략 30분 동안 교반시키고, 그 후에 결과된 슬러리를 여과하고 CH2Cl2및 아세톤으로 연이어 세척하여 화합물 11을 수득한다.
무수 에탄올(126mL) 중의 화합물 11(0.9g)의 용액에 산성도가 높은 이온-교환 수지(1.8g, Amberlite IR-120-plus)를 N2하에 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 대략 5시간 동안 교반시키고, 그 후에 소결된 유리 여과 깔대기를 통해 여과하여 수지를 제거한다. 여액을 진공에서 그 부피의 대략 1/3으로 감소시키고, 그 후에 물(45mL)를 가한다. 혼합물을 몇분간 교반시킨 다음, 여과한다. 수득된 고형물을 물로 세척하고 진공에서 하룻밤동안 건조시켜 [5R-[5α,6α(R*)]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(화합물 12)를 수득한다.
[실시예 3]
[4R-[4α,5β,6β(R*)]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨 염의 합성.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
실시예 11의 화합물 5와 동일한 방식으로 제조한 화합물 3(1.2g)을 CH2Cl2(30mL)에 용해시키고, N2하에 활성화된 분자체로써 건조시킨다. 용액을 두 번째 용기로 N2하에 트랜스퍼시키고, 냉각(-15℃)시킨다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(1.5mL)를 가하고 혼합물을 15분 동안 N2하에 교반되게 한다.
세 번째 용기에서, 문헌[Schmitt et al., 41, J. Antibiot, 780-787(1988)](여기에 참고로 혼입되어 있음)에 따라 제조된 화합물 1(1.12g)을 CH2Cl2(30mL)에 용해시키고 N2하에 활성화된 분자체로써 건조시킨다. 용액을 네 번째 용기로 N2하에 트랜스퍼시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.58mL)를 가한다. 용액을 15분 동안 주위 온도에서 N2하에 교반하하고 -78℃로 냉각시킨다. 5번째 용기에서, 냉각된(-78℃) CH2Cl2(25mL)에 톨루엔(1.86mL) 중의 20% 포스젠을 N2하에 가한다. 화합물 1의 전술한 용액을 용액 온도를 -60℃ 이하로 유지하면서 적가한다. 반응을 15분동안 교반하고 -15℃로 가온하여 화합물 2를 산출하고, 그런 다음 전술한 화합물 3의 용액을 온도를 -15℃ 이하로 유지하면서 바로 적가함으로써 반응시킨다. 반응을 -15℃에서 N2하에 완결될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 물(90mL)로 담금질하고, 0℃로 가온하고 10분 동안 교반한다. 유기 부분을 분리하고 (Na2SO4)로써 건조시킨다. 휘발물질을 진공에서 증발시키고 칼럼 크로마토그래피(실리카)하여 화합물 4를 산출한다.
CH3CN(40mL) 중의 화합물 4(2.15g)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(2.04mL)를 가한다. 반응 혼합물을 N2하에 주위 온도에서 완결될 때까지 교반한다. 반응을 물(10mL)로 담금질하고, 결과된 슬러리를 여과하고 물과 CH3CN의 혼합물(5:1)로써 세척하여 화합물 5를 산출한다.
CH2Cl2(75mL) 중의 화합물 5(1.9g)의 냉각된(0℃) 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐-클로라이드(78mg) 및 이어서 물(3.5mL)를 가한다. 이 용액에 트리부틸틴 하이드라이드(4mL)를 한 번에 가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후에 소듐 에틸헥사노에이트(715mg)을 가한다. 혼합물을 20분동안 교반하고 침전물을 CH2Cl2(350mL) 및 물(450mL) 사이에 분배시킨다. 수성상을 분리하고 동결건조하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이것을 아세톤(450mL)으로 분쇄(triturate)하여 고형물을 산출하고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(역상 실리카)하여 [4R-[4α,5β,6β(R*)]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨 염(화합물 6)을 수득한다.
[실시예 4]
[6R-[6α,7β]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염의 합성.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
메탄올(38mL)중의 7-아미노세팔로스포란산(20g)(화합물 1)의 냉각된 (-5℃) 현탁액에 1N NaOH(73.5mL)를 30분에 걸쳐 가한다. 이어서 추가로 2 내지 5℃에서 1N NaOH(73.5mL)를 7분에 걸쳐 가하여 화합물 2를 산출한다. 화합물 2를 바로 그 용기에서 아세톤(50mL) 및 NaHCO3(18.51g)을 가하고 이어서 2-티오펜아세틸 클로라이드(9mL)를 30분에 걸쳐 0-5℃에서 적가함으로써 더 반응시키는데, 이동안 NaHCO3를 동시에 가하면서 pH를 7로 유지시킨다. 용액을 EtOAc(100mL)로써 세척하고 층들을 분리시킨다. 수성상을 EtOAc(160mL)로써 층형성시키고 결과된 혼합물을 0℃에서 진한 HCl로써 산성화시킨다. 층들을 분리하고 수성상을 EtOAc(160mL)로써 추출한다. 합쳐진 EtOAc 층들을 여과하고 휘발물질을 진공에서 거의 건조상태로 제거한다. 결과된 침전물을 여과하고 진공에서 건조하여 화합물 3을 제공한다.
CH2Cl2(51mL) 중의 벤조페논 히드라존(10g)의 용액에 CH2Cl2(2.05mL) 및 테타라메틸구아니딘(6.43g) 중의 1% w/v 요오드 용액을 가한다. 이어서 3-클로로퍼옥시벤조산(9.7g)을 실온에서 작은 분량씩 가한다. 용액을 진공에서 제거하에 디페닐 디아조메탄을 산출한다. 다음에는, EtOAc(19mL) 중의 디페닐 디아조메탄(8.78g)의 용액을 THF(150mL) 및 EtOAc(150mL) 중의 화합물 3의 냉각된(5℃) 용액에 가한다. 혼합물을 완결될 때까지 교반하고, 그후에 건조상태까지 진공하에 증발시킨다. THF(64mL)를 가하고 불용질을 여과로 제거한다. 여액을 진공에서 결정이 형성되기 시작할 때까지 증발시킨다. 이어서, EtOAc(64mL)를 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 0-5℃에서 교반한다. 결과된 고형물을 여과하여 화합물 4를 제공한다.
실시예 2의 화합물 5와 동일한 방식으로 제조한 화합물 6(1.9g)을 CH2Cl2(58mL)에 용해시키고, 활성화된 4A 분자체(500mg)을 N2하에 가한다. 30분 동안 실온에서 교반시킨 후에, 용액을 캐뉼라를 통해 두 번째 용기로 옮긴다. 용액을 냉각(-15℃)시키고 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(2.37mL)를 N2하에 가한다. 혼합물을 15분 동안 N2하에 교반되게 한다. 이러한 절차와 동시에, 세 번째 용기에서 CH2Cl2(48mL) 중의 화합물 4(2.52g)의 냉각(0℃)된 용액에 활성화된 4A 분자체(500mg)을 N2하에 가한다. 30분 동안 교반한 후에, 용액을 캐뉼라를 통해 네 번째 용기로 트랜스퍼시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.93 ml)을 N2하에 가한다. 용액을 15분 동안 0℃에서 N2하에 교반하고, -78℃로 냉각시킨다. 5번째 용기에서, 냉각된 (-78℃) CH2Cl2(40mL)에 톨루엔(3mL) 중의 20% 포스젠을 N2하에 가한다. 화합물 4의 전술한 용액을 적가하고, 이동안 용액 온도를 -60℃ 이하로 유지한다. 반응을 15분동안 교반하고 -15℃로 가온하여 화합물 5를 산출하고, 다음으로 바로 그 용기에서 전술한 화합물 6의 용액을 적가함으로써 반응을 시키며, 이동안 온도를 -15℃ 이하로 유지한다. 반응을 -15℃에서 N2하에 완결될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 물(30mL)로 담금질하고, 0℃로 가온하고 10분 동안 교반한다. 유기 부분을 분리하고 (Na2SO4)로써 건조시킨다. 휘발물질을 진공에서 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카)하여 화합물 7을 산출한다.
CH3CN(55mL) 중의 화합물 7(2.9g)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(2.27mL)를 가한다. 반응 혼합물을 N2하에 주위 온도에서 완결될 때까지 교반한다. 반응을 물(55mL)로 담금질하고, 결과된 슬러리를 여과하고 물과 CH3CN의 혼합물(5:1)로써 세척하여 화합물 8을 산출한다.
무수 아니졸(22mL)중의 화합물 8(2.2g)의 냉각된 (-15℃) 용액에 TFA(22mL)를 적가한다. 냉각 중탕을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 휘발물을 진공 제거하고, 에테르(75ml)를 잔류물에 첨가한다. 혼합물을 N2하에 30분간 교반하고, 이에 수득되는 고형물을 여과하여 화합물 9를 수득한다.
CH2Cl2(90mL) 중의 화합물 9(1.6g) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(246mg)을 N2하에 첨가한다. 혼합물을 냉각(-10 내지 -5℃)하고, THF(45ml) 중의 나트륨 에틸헥사노에이트(708mg)의 냉각된 용액(<-10℃)을 적가한다. 혼합물을 약 30 분간 교반하고, 이에 수득되는 슬러리를 여과하고, CH2Cl2및 아세톤으로 연속 세척하여 [6R-[6α,7β]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨 염(화합물 10)을 수득한다.
[실시예 5]
[6R-[6α,7β]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-(1,1-디메틸에틸)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염의 합성.
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
고형 소듐 에톡사이드(424.5g)을 조금씩(20분) 구찌(Gooch) 튜브를 통해 에틸 플루오로아세테이트(450g) 및 에틸 포르메이트(525g)의 차가운(얼음 중탕) 용액에 격렬히 교반하면서 아르곤 하에 가한다. 얼음 중탕을 제거하고 반응 혼합물을 3.5h시간 동안 실온에서 교반한다. 말론디아마이드(745.5g)을 조금씩 10분에 걸쳐 가하고 5.4L의 무수 EtOH의 도움으로 고형물을 세척한다. 혼합물을 환류할 때까지 천천히 가열하고, 그 후에 혼합물은 걸쭉한 페이스트가 된다. 반응 혼합물을 얼음 중탕에서 냉각시키고 물(4.23L)을 10분에 걸쳐 가하고, 이어서 conc. HCl(843mL)을 가하며, 이동안 교반 및 냉각을 계속한다. 혼합물을 여과하고 고형물을 H2O 및 EtOH로 연속하여 세척하여 화합물 1을 산출한다.
아르곤으로 청정된 5-L 3구 플라스크에 화합물 1(300g) 및 포스포러스 펜타클로라이드(1200g)을 가한다. 혼합물을 철저히 교반하고 천천히 110℃까지 가열하고 110℃에서 약 1시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 부분 진공하에 증류하여 POCl3를 제거한다. 농축된 잔류물을 차가훈 물(3L)과 혼합하고 교반한다. 혼합물을 여과하고 고형물을 H2O(2 ×1L) 및 이소프로필 알콜-H2O(1:1)로써 연속적으로 세척하여, 화합물 2를 진공 건조후에 수득한다.
진한 황산(1.35L) 중의 화합물 2(200g)의 용액을 90℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 용액을 약 60℃로 냉각시키고 H2O(2.67L)를 천천히 가하며, 이동안 온도를 95℃ 이하로 유지시킨다. 반응 혼합물을 100℃에서 3h동안 가열한 다음 하룻밤 동안 5℃에서 저장한다. 혼합물을 여과하고 고형물을 공기 건조시켜 조질의 화합물 3을 수득한다. 화합물 3을 5L의 EtOAc와 혼합하고 탈색 카아본(100g)을 가함으로써 정제한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 3L로 농축한다. 용액을 헥산(7L)로 희석하고 2L로 더 증발시킨다. 추가로 4L의 헥산을 가한다. 고형물을 수집하고 헥산(1L)로 세척하여 화합물 3을 수득한다.
화합물 3(140g) 및 티오닐 클로라이드(250mL)의 혼합물을 교반하고 2h 동안 가열환류한다. 용액을 냉각시키고 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔(3 ×600mL, 무수 Na2SO4를 통해 새로 여과시킨 것)으로써 더 증발시켜서 조질의 화합물 4를 수득하고, 이것을 다음 단계에서 즉시 사용한다.
헥산 중의 n-부틸 리튬의 2.5M 용액(1270mL)를 2.5h에 걸쳐서 THF(3.4L)중의 에틸 히드로겐 말로네이트(197.1g)의 교반중인 용액에 -50 내지 -65℃에서 Ar 대기하에 가한다. 냉각 중탕을 온수로 교체하여 온도를 -5℃로 올린다. 페이스트성 혼합물을 드라이아이스-아세톤 중탕에서 재냉각시키고, THF(250mL)중의 조질의 화합물 4를 적가(1.5h)하고, 이동안 온도를 -50℃ 이하로 유지시킨다. 첨가가 완료되면, 냉각 중탕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하여 하룻밤동안 방치한다. 혼합물을 진한 HCl(270mL) 및 H2O(2.5L)의 급속 교반중인 용액에 대략 4 동등량으로 나누어 쏟아 붓는다. 혼합물을 약 30분 동안 교반하며 온도는 34℃로 상승한다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 ×2L)로써 (교반에 의해) 추출한다. 합쳐진 유기 물질을 NaHCO3포화 수용액(1.8L 및 2 ×1L)으로 세척한다. 수성 세척액을 다시 EtOAc(800mL)로 다시 추출한다. 합쳐진 EtOAc 용액을 Na2SO4로 건조시킨 다음 진공에서 잔류물로 농축시킨다. 이 물질을 1.4kg 실리카겔 칼럼 상에서 CH2Cl2로 용리하여 크로마토그래피한다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 합치고 진공에서 농축하여(차가운 헥산으로 분쇄한 후에) 화합물 5를 결정체로서 수득한다.
THF(360mL) 중의 화합물 5(18.0g)의 용액에 피페라진(22g)을 첨가한다. 혼합물을 N2하에 완결될 때까지 환류시키고 THF를 감압하에 제거한다. 잔류물을 EtOAc(175mL)에 슬러리화시키고, 여분의 피페라진을 여과제거하고 EtOAc로 세정한다. EtOAc 여액을 물(2 ×175mL)로 세척하고 합쳐진 수성층을 EtOAc(100mL)로 추출한다. 합쳐진 EtOAc 층을 건조(MgSO4)시키고 활성 목탄으로써 처리한다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 이소프로필 에테르에서 재결정하여 화합물 6을 산출한다.
톨루엔(120mL) 중의 알릴 알콜(84g)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(2.2g)을 N2하에 가한다. 화합물 6(20g)을 가하고 혼합물을 가열환류시킨다. 완결되면, 반응 혼합물을 냉각시키고 포화 암모늄 클로라이드(300mL)를 가하고, 이어서 EtOAc(350mL)를 첨가한다. 층들을 분리하고 EtOAc 부분을 물(4 ×100mL) 및 염수(2 ×75mL)으로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카)하여 화합물 7을 수득한다.
CHCl3(400mL) 중의 화합물 7(21g)의 용액에 CHCl3(75mL)중의 디-t-부틸카르보네이트(15mL)의 용액을 가한다. 반응을 5분동안 N2하에 주위 온도에서 교반시키고 휘발물질을 진공에서 증발시킨다. 헥산을 잔류물에 가하여 화합물 8을 산출한다.
트리에틸오르토포르메이트(10.9mL)중의 화합물 8(17.8g)의 용액에 아세트산 무수물(34.8mL)를 가한다. 혼합물을 딘-스탁 트랩에 설치하고 130℃에서 1.5h 동안 N2하에 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(65mL)에 용해시킨다. 수득된 용액을 0℃로 냉각시키고 tert-부틸아민을 가한다(5.8mL). 반응은 0℃에서 5분 동안 N2하에 교반시키고, 주위온도로 가온되기 하고 1시간 동안 교반한다. 휘발물을 진공에서 제거하고 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카)하여 화합물 9를 수득한다.
아니졸(90mL) 중의 화합물 9(12g)의 용액을 5-10℃로 냉각하고 TFA(90mL)를 가한다. 5분 동안 N2하에 교반시킨 후에, 얼음 중탕을 제거하고 반응을 주위온도로 가온한다. 2시간 후에, 대부분의 TFA 및 일부의 아니졸을 진공에서 제거한다. 잔류물을 Et2O(300mL)에서 슬러리화하고 여과한다.
고형물을 CH2Cl2(100mL) 및 포화 NaHCO3(100mL)의 혼합물에 용해시키고 10분 동안 교반한다. CH2Cl2부분을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고 활성 목탄으로써 처리하고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 헥산에서 재결정하여 화합물 10을 산출한다.
메탄올(44mL) 중의 여기에 병합되어 R. Guthikonda et al., 96 J. Am.Chem. Soc. 7854(1974)에 기재된 바대로 제조된 (±)-7β-아미노-1-메틸렌데티아세파로스포란산(21.5g)(화합물 11)의 냉각된 (-5℃) 현탁액에 1N NaOH(84.53ml)를 30분에 걸쳐 첨가한다. 이어서 2-5℃에서 8분간 1N NaOH(84.53ml)를 부가 첨가한다. 아세톤(58ml) 및 NaHCO3(21.29g)를 첨가한 후 0-5℃에서 30분간 2-티오펜아세틸 클로라이드(10.4ml)를 적가하면서, NaHCO3를 동시 첨가하여 pH를 7로 유지시킨다. 용액을 EtOAc(110ml)로 세척하고, 그 층을 분리한다. 수성층에 EtOAc(170ml)로 도포하고, 이에 수득되는 혼합물을 농축 HCl로 0℃에서 산성화한다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(170ml)로 추출한다. 결합된 EtOAc 층을 여과하고, 휘발물을 진공 제거하여 순물질로 건조한다. 수득된 침전물을 여과하고, 진공 건조하여 화합물 12를 수득한다.
CH2Cl2(58mL) 중 벤조페논 히드라존(11.3g)의 용액에 CH2Cl2(2.3mL) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(7.29g) 중 요오드의 1% w/v 용액을 첨가한다. 이어서, 3-클로로페록시벤조산(11g)을 실온에서 작은 부분으로 나누어 첨가한다. 용매를 진공에서 제거하면 디페닐 디아조메탄이 형성된다. 다음, EtOAc(22mL) 중 디페닐 디아조메탄(10g) 용액을 THF(170mL) 및 EtOAc(170mL) 중 화합물 12(9.7g)의 냉각(5℃) 용액에 첨가한다. 종료시까지 혼합물을 교반한 뒤, 진공에서 증발 건조시킨다. THF(73mL)를 첨가하고 불용성 물질들을 여과 제거한다. 결정 형성이 시작될 때까지 진공에서 여과액을 증발시킨다. 이어서, EtOAc(73mL)를 첨가하고 1.5시간 동안 0-5℃에서 혼합물을 교반한다. 수득한 고형분을 여과하면 화합물 13이 형성된다.
화합물 10(7.1g)을 CH2Cl2(160mL)중에 용해시키고, N2하 활성 4A 분자체(1.5g)를 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한 뒤, 카눌라를 통하여 두 번째 용기에 용액을 옮긴다. 용액을 냉각(-15℃)시키고, N2하 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(8.17mL)를 첨가한다. N2하 혼합물을 15분간 교반한다. 이 과정과 함께 세 번째 용기에 화합물 13(9.1g)을 CH2Cl2(160mL)중에 용해시키고, N2하 활성 4A 분자체(1.5g)를 첨가한다. 30분간 교반한 뒤, 카눌라를 통하여 네번째 용기에 용액을 옮기고, N2하 N,N-디이소프로필에틸아민(3.2mL)을 첨가한다. 주변 온도에서 15분간 용액을 교반하고, -78℃까지 냉각시킨다. 다섯번째 용기에서는 냉각(-78℃) CH2Cl2(150mL)에 N2하 톨루엔(10.4mL) 중 20% 포스겐을 첨가한다. -60℃이하로 용액의 온도를 유지하면서 전술한 화합물 13의 용액을 적가한다. 15분간 반응물을 교반하고 -15℃로 데우면 화합물 14가 형성되며, -15℃로 온도를 유지하면서 전술한 화합물 10의 용액을 적가하면, 즉시로 반응한다. 종료시까지 N2하 -15℃에서 반응물을 교반한다. 반응을 물(150mL)로 중지시키고, 0℃로 혼합물을 덮혀 10분간 교반한다. 유기 부분을 분리하여 건조(Na2SO4)시킨다. 휘발성 물질들을 진공에서 증발시키고, 잔류물에 컬럼 크로마토그래피(실리카)를 수행하면 화합물 15를 수득한다.
CH3CN(140mL) 중 화합물 15의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(9mL)를 첨가한다. 종료시까지 N2하 주변 온도에서 반응 혼합물을 교반한다. 반응을 물(140mL)로 중지시키고, 생성된 슬러리를 여과하여 물 및 CH3CN(5:1)의 혼합물로 세척하면 화합물 16이 수득된다.
무수 아니졸(80mL)중의 화합물 16(8.6g)의 냉각된 (-15℃) 용액에 TFA(80mL)를 적가한다. 냉각 중탕을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 휘발물을 진공 제거하고, 에테르(200ml)를 잔류물에 첨가한다. 혼합물을 30분간 N2하에 교반하고, 수득되는 고형물을 여과하여 화합물 17을 수득한다.
CH2Cl2(340mL) 중의 화합물 17(6.4g)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(932mg)을 N2하에 첨가한다. 혼합물을 냉각(-10 내지 5℃)하고, THF(170ml) 중의 소듐 에틸헥사노에이트(2.68mg)의 냉각된 용액(<-10℃)을 적가한다. 혼합물을 대략 30 분 동안 교반시키고, 그 후에 결과된 슬러리를 여과하고 CH2Cl2및 아세톤으로 연이어 세척하여 [6R-[6α,7β]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-(1,1-디메틸에틸)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨 염(화합물 18)을 수득한다.
하기 화합물들을 실시예 1 내지 5에 따라 제조하는데, 이는 실질적으로 결과가 유사하다.
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[실시예 6]
[5R-[5a, 6a(R*)]]-3-[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]메틸]-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨 염의 합성.
Figure kpo00060
Figure kpo00061
USP 4,631,150[Battistini et al., 1986.12.23에 간행(여기에 참고로 혼입되어 있음)]에 따라 제조된 화합물 1(4.2g)을 CH2Cl2(75mL)에 용해시킨 용액에 메탄술포닐 클로라이드(1.05mL)를 적가하고 이어서 트리에틸아민(1.43mL)를 N2하에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반시킨 다음, NaHCO3의 5% 용액(60mL)를 가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 유기층을 분리하고 묽은 염수(2 ×30mL)로 세척한다. 유기 부분을 건조(Na2SO4)하고 휘발물을 진공에서 제거하여 화합물 2를 수득한다.
DMSO(40mL) 중의 화합물 2(4.3g)의 용액에 DMSO(38mL) 중의 CaBr2(1.89g)의 용액을 N2하에 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc(175mL)로 희석하고 얼음/물 혼합물(175mL)에 쏟아 붓는다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc(2 ×40mL)로 추출한다. 유기층을 염수(2 ×60mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한다. 용매를 진공에서 제거하여 화합물 3을 수득한다.
실시예 2의 화합물 5와 동일한 방식으로 제조된 화합물 4(1.9g)을 DMF 및 CH2Cl2(60mL)의 1:1 혼합물에 용해시킨 용액에, DMF 및 CH2Cl2(30mL)의 1:1 혼합물중의 화합물 3(2.32g)의 용액을 N2하에 천천히 가한다.
N,N-디이소프로필에틸아민(0.98mL)를 적가하고 반응은 주위온도에서 완결될 때까지 교반되게 한다. 완결이 되면, 메탄올(15mL)를 가하고 혼합물을 15분 동안 교반한다. 소량의 DMF가 남을 때까지 휘발물질을 진공에서 제거한 후에, 메탄올(150mL)를 가한다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 여과하여 화합물 5를 수득한다.
CH3CN(35mL) 중의 화합물 5(2.2g)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(2.17mL)를 가한다. 반응 혼합물을 N2하에 주위 온도에서 완결될 때까지 교반한다. 반응을 물(30mL)로 담금질하고, 결과된 슬러리를 여과하고 물과 CH3CN의 혼합물(5:1)로써 세척하여 화합물 6을 수득한다.
THF(15mL) 및 아세트산(1.18mL) 중의 화합물 6(1.7g)의 용액에 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M 용액 5.76mL)를 N2하에 가한다. 혼합물을 주위온도에서 하루밤 동안 교반시키고, 완결되면, 에테르(25mL)로 희석한다. 용액을 반시간 동안 교반하고, 생성물이 결정화되도록 한다. 슬러리를 트로이펠트(Troyfelt)를 통해 여과시키고 고형 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 7을 수득한다.
CH2Cl2(80mL) 중의 화합물 7(1.32g)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(227mg)을 N2하에 가한다. 혼합물을 냉각(-10 내지 -5℃)시키고, THF(40ml) 중의 소듐 에틸헥사노에이트(643mg)의 냉각된 용액(<-10℃)을 적가한다. 혼합물을 대략 30 분 동안 교반시키고, 그 후에 결과된 슬러리를 여과하고 CH2Cl2및 아세톤으로 연이어 세척하여, [5R-[5α,6α(R*)]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨 염(화합물 8)을 수득한다.
[실시예 7]
[6R-[6α,7β]]-3-[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-옥소-7-[[(2-페녹시아세틸)아미노]-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨 염의 합성.
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
물(12.5mL) 중의 포타슘 에틸 말로네이트(20g)(화합물 1)의 냉각된 용액에 12N HCl(10.1mL)를 온도가 5-10℃에서 유지될 수 있는 속도로 가한다. 일단 첨가가 완료되면, 형성된 KCl을 여과하고 에테르(40mL)로 세정한다. 여액의 에테르성 부분을 분리하고 수성 부분을 Et2O(3 ×15mL)로 추출한다. 합쳐진 에테르층을 건조하고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 화합물 2를 수득한다.
THF(95mL) 중의 2,2-비퀴놀린(7.9mg) 및 화합물 2(8.2g)의 냉각된(-30℃) 용액에, 헥산 중의 2.5M n-BuLi을 핑크색이 -5℃에서도 지속될 때까지(대략 50mL) 가한다. 혼합물을 -50℃로 냉각시키고 THF(45mL) 중의 2,3,4,5-테프라플루오로벤조일 클로라이드(4.0mL)(화합물 3)의 용액을 온도가 -50℃에서 유지되도록 하면서 적가한다. 30분 후에, 혼합물을 주위온도로 가온되게 하고 1M HCl(130mL)로써 온도가 약 30℃에서 유지되도록 하는 속도로
Figure kpo00065
칭시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 Et2O(4 ×40mL)로 추출한다. 합쳐진 유기층을 NaHCO3의 10% 수용액(3 ×100mL) 및 염수(3 ×100mL)로 세척한다. 유기 부분을 건조하고(MgSO4) 활성 목탄으로 처리한다. 용매를 진공에서 제거한 후에, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카)하여 화합물 4 및 이의 에놀 에테르를 수득하며, 이것을 다음 단계에 직접 사용한다.
THF(240mL) 중의 화합물 4(12.3g)의 용액에 피페라진(16g)을 첨가한다. 반응을 N2하에 완전히 환류 가열하여, 휘발물을 진공 제거한다. 수득된 잔류물을 EtOAc(1500mL)에 용해시키고, 물(4 ×50mL)로 세척하며, 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공 건조하고, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카)하여, 화합물 5 및 이의 에놀 에테르를 수득하며, 이것을 다음 단계에 직접 사용한다.
톨루엔(70mL) 중의 알릴 알콜(24g)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(1.3g)을 N2하에 가한다. 화합물 5(11.9g)을 가하고 혼합물을 가열환류시킨다. 완결되면, 반응 혼합물을 냉각시키고 포화 암모늄 클로라이드(175mL)를 가하고, 이어서 EtOAc(200mL)를 첨가한다. 층들을 분리하고 EtOAc 부분을 물(4 ×60mL) 및 염수(2 ×45mL)으로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카)하여 화합물 6 및 이의 에놀 에테르를 수득하며, 이것을 다음 단계에 직접 사용한다.
CHCl3(150mL) 중의 화합물 6(10.1g)의 용액에 CHCl3(25mL)중의 디-t-부틸카르보네이트(7.5mL)의 용액을 가한다. 반응을 5분 동안 N2하에 주위 온도에서 교반시키고 휘발물질을 진공에서 증발시킨다. 헥산을 잔류물에 가하여 화합물 7을 산출한다.
톨루엔(40mL)중의 화합물 7(10.6g)의 용액에 디메틸포름아마이드 디메틸아세탈(4.9mL)를 가한다. 반응을 N2하에 20시간 동안 가열 환류시키고 휘발물질을 진공에서 제거하여 조질의 화합물 8을 수득한다. 이 조질의 화합물을 EtOH(47mL)에 용해시키고 시클로프로필 아민(2.65mL)를 가하여 바로 다음 단계에서 사용한다. 혼합물을 2시간 동안 주위온도에서 N2하에 교반한다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 20% EtOAc/헥산에서 재결정하여 화합물 9를 산출한다.
아니졸(70mL) 중의 화합물 9(9.1g)의 용액을 5-10℃로 냉각하고 TFA(70mL)를 가한다. 5분 동안 N2하에 교반시킨 후에, 얼음 중탕을 제거하고 반응은 주위온도로 가온한다. 2시간 후에, 대부분의 TFA 및 일부의 아니졸을 진공에서 제거한다. 잔류물을 Et2O(250mL)에서 슬러리화하고 여과한다. 고형물을 CH2Cl2(100mL) 및 포화 NaHCO3(100mL)의 혼합물에 용해시키고 10분 동안 교반한다. CH2Cl2부분을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고 활성 목탄으로써 처리한다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 수득된 잔류물을 헥산에서 결정화하여 화합물 10을 수득한다.
문헌[L.Blaszczak et al., 33 J. Am.Chem. Soc. 1656(1990)]에 기술된 바에 따라 제조된 알릴 (7S,6R)-7-(페녹시아세트아미도)-3-(아세톡시메틸)-1-카르바-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(4.2g)(화합물 11)를 CH2Cl2(30mL)에 용해시킨 냉각(0℃)된 용액에 요오도트리메틸실란(2.07mL)를 가한다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안, 다음에는 주위온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 휘발물질을 진공에서 제거하여 조질의 화합물 12를 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용한다. 두 번째 용기에서, DMF(30mL) 및 CH2Cl2(30mL) 중의 화합물 10(4g)의 용액에 활성화된 분자체를 N2하에 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 용액을 세 번째 용기로 트랜스퍼하고 디이소프로필에틸아민(1.72mL)를 N2하에 적가한다. 혼합물을 냉각(-40℃)하고, 0.5시간 동안 교반시킨 후에, DMF(30mL) 및 CH2Cl2(30mL) 중의 전술한 조질의 화합물 12의 용액을 천천히 가한다. 혼합물을 1시간 동안 -40℃에서 교반한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 주위온도로 가온되게 한다. 완결되면, 반응을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 1M HCl(2 ×80mL) 및 염수(2 ×80mL)로 세척한다. 유기 부분을 분리하고 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카)하여 화합물 13을 수득한다.
CH3CN(60mL) 중의 화합물 13(4.1g)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(3.9mL)를 가한다. 반응 혼합물을 N2하에 주위 온도에서 완결될 때까지 교반한다. 반응을 물(60mL)로 담금질하고, 결과된 슬러리를 여과하고 물과 CH3CN의 혼합물(5:1)로써 세척하여 화합물 14를 수득한다.
CH2Cl2(210mL) 중의 화합물 14(3.8g)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(580mg)을 N2하에 가한다. 혼합물을 냉각(-10 내지 -5℃)시키고, THF(105ml) 중의 소듐 에틸헥사노에이트(1.67mg)의 냉각된 용액(<-10℃)을 적가한다. 혼합물을 대략 30 분 동안 교반시킨 후에, 결과된 슬러리를 여과하고 CH2Cl2및 아세톤으로 연이어 세척하여 [6R-[6α,7β]]-3-[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-옥소-7-[[(2-페녹시아세틸)아미노]-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨 염(화합물 15)를 수득한다.
다음 화합물들은 실시예 6 및 7에 따라 실질적으로 유사한 결과를 가지고 제조된다.
Figure kpo00066
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Figure kpo00077
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[실시예 8]
[4S-[3(R*),4α,5β,6β(S*)]]-3-[[[1-[3-카르복시-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-7-일]-3-피롤리디닐]아미노]메틸]-6-(1-히드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로-[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염
Figure kpo00081
Figure kpo00082
Figure kpo00083
화합물 2의 용액(12.5g)(상기 실시예 5의 화합물 5와 동일한 방법으로 제조)에 (S)-(-)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(33.25g)(화합물 1)을 첨가한다. 혼합물을 N2하에 완전히 환류하고, THF를 감압하에 제거한다. 잔류물을 EtOAc(125mL) 내에 슬러리화하고, 과잉의 피롤리딘을 여과 제거한 후, EtOAc로 헹군다. EtOAc 여과물을 물(2 ×125mL)로 세척하고, 결합 수성층을 EtOAc(70mL)로 추출한다. 결합 EtOAc 층을 건조하고(MgSO4), 활성 목탄으로 처리한다. 용매를 진공 건조하고, 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 화합물 3을 수득한다.
톨루엔(75mL) 내의 알릴 알콜(17mL) 용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.95g)을 첨가하고, N2하에 화합물 3(13.1g)을 첨가한 후, 그 혼합물을 가열 환류한다. 종료 시에, 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 염화알루미늄(125mL)을 첨가한 후, EtOAc(150mL)을 첨가한다. 층을 분리하고, EtOAc 부분을 물(4 ×50ml) 및 염수(2 ×40ml)으로 세척하고, 건조한다(MgSO4). 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카)를 수행하여, 화합물 4를 수득한다.
트리에틸오르토포르메이트(4.6mL) 내의 화합물 4(8.65g) 용액에 아세트 무수물(14.6ml)을 첨가한다. 그 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩으로 고정하고, 130℃에서 N2하에 1.5 시간 동안 교반한다. 진공 제거된 휘발물 및 잔류물을 CH2Cl2(30mL)에 용해시킨다. 수득된 용액을 0℃까지 냉각하고, 2,4-디플루오로아닐린(2.4ml)을 첨가한다. 반응을 0℃에서 5시간 동안 N2하에 교반하고, 주위온도까지 온도를 올린 후, 1시간 동안 교반한다. 휘발물을 진공 제거하고, 이에 수득된 잔류물에 칼럼 크로마토그래피(실리카)를 수행하여 화합물 5를 수득한다.
5-100℃에서 아니졸(40ml) 내의 화합물 5(6.1g)의 냉각된 용액에 TFA(40ml)을 첨가한다. N2하에 5분 동안 교반한 후, 얼음 중탕을 제거하고, 반응물을 주위 온도까지 온도를 올린다. 2시간 후에 대부분의 TFA 및 일부분의 아니졸을 진공 제거한다. 잔류물을 Et2O(125mL) 내에 슬러리화하고, 여과한다. 고형물을 CH2Cl2(75mL) 및 포화 탄산수소나트륨(50ml)에 용해시키고, 10분 동안 교반한다. CH2Cl2부분을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 활성 목탄으로 처리한 후, 진공 증발시킨다. 잔류물을 헥산으로 결정화하여 화합물 6을 수득하다.
CH2Cl2(14mL)내의, Schmitt et al., J. Antibiot., 41, 780-787, 1988(여기에서 참조로 병합됨)에 기재된 바대로 제조된 화합물 7(3.56g)의 냉각(-78℃)된 용액에 디이소프로필에틸아민(1.54ml)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트 무수물(1.49ml)을 적가한다. 반응물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하여, CH2Cl2내의 화합물 6(4.9g) 및 디이소프로필에틸아민(1.54ml) 용액을 적가하여 바로 거기서 반응시켜 화합물 8을 수득한다. 반응물을 -78℃에서 완전히 환류하면서, 냉각 중탕을 제거한 후 물(2ml)을 서서히 가한다. 온도가 -40℃에 달하면, 보다 많은 물(40ml) 및 CH2Cl2(150mL)을 첨가한다. 그 혼합물을 급속 분리하고, 유기 부분을 냉수(2 ×50ml), 10% 탄산수소나트륨(3 ×50ml) 및 물(50ml)로 급속 세척한다. 유기 부분을 건조하고(Na2SO4), 휘발물을 진공 제거한다. 이에 수득된 잔류물에 칼럼 크로마토그래피(실리카)를 수행하여 화합물 9를 수득한다.
CH3CN(55mL) 내의 화합물 9(4.1g) 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(3.35mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 N2하에 완전히 교반한다. 반응물을 물(55mL)로 담금질하고, 이에 수득되는 슬러리를 여과하며, 물 및 CH3CN(5:1)의 혼합물로 세척하여, 화합물 10을 수득한다.
CH2Cl2(160mL) 내의 화합물 10(3.3g) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(433mg)을 N2하에 첨가한다. 그 혼합물을 냉각하고(-10 내지 -5℃), THF(80ml) 내의 나트륨 에틸헥사노에이트(1.25mg)의 냉각된 용액(<-10℃)을 적가한다. 혼합물을 약 30 분 동안 교반하여, 이에 수득되는 슬러리를 여과한 후, CH2Cl2및 아세톤으로 연속 세척하여 화합물 11을 수득한다.
[실시예 9]
[6R-[3(S*),6α,7β]]-3-[[[1-[3-카르복시-1-(1,1-디메틸에틸)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-7-일]-3-피롤리디닐]아미노]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성
Figure kpo00084
Figure kpo00085
톨루엔(80mL) 중 2-(트리메틸실릴)에탄올(33mL)의 용액에 N2하 4-디메틸아미노피리딘(0.82g)을 첨가한다. 화합물 1(11.4g)(실시예 8의 화합물 3과 같은 방식으로 제조)을 첨가하고 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 종료시, 반응 혼합물을 식히고 포화 염화암모늄(125mL)을 첨가한 뒤, EtOAc(150mL)를 첨가한다. 층들을 분리하여 EtOAc 부분을 물(4 ×50mL) 및 염수(2 ×40mL)로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 진공에서 용매를 제거하고 잔류물에 컬럼 크로마토그래피(실리카)를 수행하면 화합물 2가 수득된다.
트리에틸오르토포르메이트(4.8mL)중 화합물 2(10.2g)의 용액에 아세트산 무수물(15.4mL)을 첨가한다. 혼합물에 딘-스탁 트랩을 장착하여 N2하 1.5 시간 동안 130℃에서 교반한다. 휘발성 물질들을 진공에서 제거시키고 잔류물은 CH2Cl2(35mL)중에 용해시킨다. 수득한 용액을 0℃까지 식혀서 t-부틸아민을 첨가한다(2.6mL). 반응물을 5분간 N2하 0℃에서 교반하여, 주변 온도까지 덮힌 후, 1시간 동안 교반한다. 진공에서 휘발성 물질들을 제거하고 수득한 잔류물에 칼럼 크로마토그래피(실리카)를 수행하면 화합물 3을 수득한다.
5-10℃에서 아니솔(60ml)중 화합물 3(9.8g)의 냉각 용액에 TFA(60ml)을 첨가한다. N2하 5분 동안 교반한 뒤, 빙욕을 제거하고 주변 온도까지 반응물을 덮힌다. 2시간 후에 대부분의 TFA 및 일부의 아니솔을 제거한다. 잔류물은 Et2O(175mL)중에 슬러리로 만들어 여과한다. 고형분을 CH2Cl2(110mL) 및 포화 NaHCO3(75ml)의 혼합물 중에 용해시키고 10분 동안 교반한다. CH2Cl2부분을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 활성탄으로 처리한 뒤, 진공에서 건조시킨다. 잔류물을 헥산으로 결정화하면 화합물 4를 수득한다.
THF(1.5L)중 t-부틸7-아미노세팔로스포라네이트(30g)(화합물 5)[여기에 참고로 삽입한 R.J.스테드만, 9 의학 화학 저널, 444(1996)에 기술한 바와 같이 제조]의 냉각(0℃) 용액에 수(1.5L)중 중탄산나트륨(12.93g) 용액을 첨가한다. 이 혼합물에 2-티오펜아세틸 클로라이드(13.1mL) 용액을 첨가한다. 빙욕을 제거하고 반응이 완결될때까지 실온에서 교반한다. 수성 혼합물이 수득될때까지 휘발성 물질들을 진공에서 제거한다. 혼합물을 EtOAc(4 ×500mL)로 추출하고 결합된 EtOAc 층들을 건조(MgSO4)시킨다. 약 200mL의 EtOAc가 남을때까지 EtOAc를 진공에서 제거한다. 침전물이 형성하기 시작할때까지 헥산을 상기 용액에 첨가한다. 이어서, 혼합물을 -20℃까지 냉각시켜 16시간 동안 동일한 온도를 유지한다. 수득한 슬러리를 여과하여 헥산으로 세척하면 화합물 6이 형성된다.
CH2Cl2(150mL)중 화합물 6(10g)의 용액에 N2하 요오도트리메틸실란(3.5ml)을 천천히 첨가한다. 30분 동안 교반한 뒤, 추가로 요오도트리메틸실란(1.85mL)을 첨가하고 30분 동안 교반을 지속한다. 티오황산나트륨(50mL) 5% 냉각 용액을 천천히 첨가하여 반응을 중지시킨다. CH2Cl2부분은 티오황산나트륨(50mL) 5% 냉각 용액, 5% NaHCO3(50mL) 냉각 용액, 냉각수(50mL) 및 염수(2 ×50mL)로 세척한다. CH2Cl2용액을 건조시켜 용매의 약 3분의 1이 남을때까지 휘발성 물질들을 진공에서 제거한다. 생성된 용액을 식히고 헥산을 첨가하여 생성물을 결정화시켜 화합물 7을 수득한다.
DMF(13mL) 및 CH2Cl2(13mL) 중 화합물 4(2.26g)의 냉각(-40℃) 용액에 N2하 디이소프로필에틸아민(0.71mL)를 첨가한다. 30분간 교반한 뒤, DMF(13mL) 및 CH2Cl2(13mL) 중 화합물 7(2.1g)의 용액을 천천히 첨가한다. 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 뒤 1시간 동안 0℃에서 교반하여 주변 온도까지 덮힌다. 종료시 반응물을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고, 차가운 1M HCl(2 ×80mL) 및 차가운 염수(2 ×80mL)로 세척한다. 유기 부분을 분리하여 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물에 컬럼 크로마토그래피(실리카)를 수행하면, 화합물 8을 수득한다.
CH3CN(40mL)중 화합물 8(3.45g)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(3.56mL)를 첨가한다. 반응이 종료될때까지 주변 온도에서 N2하에 혼합물을 교반한다. 물(40mL)로 반응을 중지시키고, 생성된 슬러리를 여과하여 물 및 CH3CN(5:1)의 혼합물로 세척하면 화합물 9가 형성된다.
THF(50mL)중 화합물 9(2.7g)의 냉각(0℃) 용액에 N2하 t-n-부틸암모늄플로라이드(THF중 1M 용액 10.4mL) 용액을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 뒤, 주변 온도까지 덮힌다. 종료시 헥사메틸디실록산(2.27mL)을 첨가하고 혼합물은 추가로 30분간 교반한다. 진공에서 휘발성 물질들을 제거하면 잔류물이 형성되고, 에테르의 첨가로 이를 결정화시키면 화합물 10이 생성된다.
CH2Cl2(30mL)중 화합물 10(1.6g) 및 트리에틸실란(1.22mL)의 냉각(-15℃) 용액에 N2하 트리플루오로아세트산(33mL)을 천천히 첨가한다. -15℃에서 30분 후, 혼합물을 주변 온도까지 덮힌다. 종료시 혼합물을 0℃까지 식혀 차가운 에테르의 첨가로 결정화시키면 화합물 11이 형성된다.
하기 화합물들은 실시예 8 및 9에 따라 제조하며, 실질적으로 유사한 결과를 수득한다.
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하기는 본 발명의 신규 중간생성물의 예이다. 산 형태로 된 설명을 통해, 당분야 숙련가들은 중간생성물이 보호된 형태가 바람직하다는 것을 알게 될 것이다.
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상기 모든 공보는 참조로 병합되어 있다.
여기에서의 실시예 및 구현예는 단지 설명함을 위한 것이고, 이의 미소한 변경 또는 변화를 당분야 숙련가에 적용될 것이며, 본 출원의 범위 및 청구 범위의 영역의 취지에 포함됨을 이해한다.

Claims (28)

  1. 하기 식의 화합물 : (Q-L1)-L-(L2-B)
    {상기식에서, (1) Q는 하기식(I)에 따른 구조를 가지며:
    Figure kpo00129
    [상기식에서, (A) (1) A1은 N 또는 C(R7)(식중에서, (a) R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 -N(R8)(R9)이며, (b) R8및 R9는 독립적으로 R8a(식중, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리임)이거나; R8및 R9가 함께, 그들이 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며; (2) A2는 N 또는 C(R2)(식중 R2는 수소 또는 할로겐임)이며; (3) A3는 N 또는 C(R5)(식중 R5는 수소임)이며; (4) R1수소, 알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 알콕시, 히드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 -N(R8)(R9)이고; (5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고; (6) R4는 히드록시이고; (7) R6은 수소, 할로겐, 니트로, 또는 -N(R8)(R9)이고; (B) (1) A2가 C(R2)일 때, R2및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(식중 n은 1 내지 4임)를 구성할 수 있으며; (2) A3이 C(R5)일 때, R4및 R5는 함께 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고; (3) A1이 C(R7)일 때, R7및 R3는 함께, R3이 결합되어 있는 탄소원자 및 A1를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고; (C) 단, R1, R3또는 R6중의 하나는 L1에의 공유결합이다]; (II) B는 하기식(II)에 따른 구조를 가지고;
    Figure kpo00130
    [상기식에서, (A) R10은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, R8-O-, R8CH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(=CHR20)-C-(=O)NH-, R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH-, 또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH-이며; (식중에서, (1) m은 0 내지 9의 정수이고; (2) R17은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고; (3) R18은 R17, -Y1, 또는 -CH(Y2)(R17)이고; (4) R19는 R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R22)(R23)-COOH, -C(=O)O-R17, 또는 -C(=O)NH-R17(식중 R22및 R23은 독립적으로 R17이거나, 또는 함께, R22및 R23이 결합되어 있는 탄소원자를 포함하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며; (5) R20은 R19, 할로겐, -Y1, 또는 -CH(Y2)(R17)이고; (6) Y1은 -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, -S(O)pR29또는 -OR29이고; Y2는 Y1이거나 -OH, -SH, 또는 -SO3H이고; (식중, (a) p는 0 내지 2의 정수이고; (b) R24는 수소; 알킬; 알케닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 카르보시클릭고리; 헤테로시클릭 고리; -SO3H; -C(=O)R25이거나; R18이 -CH(N(R24)R21)(R17)일 때, R24는 R21에 결합된 부위를 포함하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; (c) R25는 R17, NH(R17), N(R17)(R26), O(R26), 또는 S(R26)이거나 (식중, R26은 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리임); R25가 -N(R17)(R26)일 때, R26은 R17에 결합되는 부위를 포함하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음); (7) R21은 R29또는 수소(식중, R29는 알킬; 알케닐; 아릴알킬; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로아릴알킬; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리이거나; Y1가 N(R24)R21이고 R21이 R29일 때, R21및 R24는 함께, R24가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있음)이며; (B) R11은 수소, 할로겐, 알콕시, 또는 R27C(=O)NH- (식중, R27은 수소 또는 알킬임)이며; (C) 결합 “a”는 단일결합이거나 없으며; 결합 “b”는 단일결합, 이중결합 또는 없는데; 단, 결합 “a” 및 “b”는 둘다 없는 경우는 없고; (D) R12는 -C(R8)- 또는 -CH2-R28-이며(식중 R28은 -C(R8)-, -0-, 또는 -N-이고, R28은 식(II)의 N″에 직접 결합되어 5원 고리를 형성하는데; 단 결합 “a”가 없으면, R12는 (1) -C(R8)(X1)-(식중에서, (a) X1은 -R21; -OR30; -S(0)rR30(식중, r은 0 내지 2의 정수임); -OC(=O)R30; 또는 -N(R30)R31이고; (b) R30및 R31은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이거나; R30및 R31은 함께, R30및 R31이 결합되어 있는 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이거나; (2) -CH2-R32-(식중, R32는 -C(R8)(R21), -O- 또는 -NR8이고, R32는 식(II)의 N″에 직접 결합되어 5원 고리를 형성함)); (E) (1) 만일 결합 “b”가 단일결합이면, R13은 -CH(R33)이거나; 만일 결합 “a”가 없으면 -C(O)NHSO2-이거나; 만일 R14가 R36부위를 함유하고 있으면 -C*(R33)-이고(식중, R33은 수소 또는 COOR46(식중 R46은 수소, 알킬 또는 알케닐임)이고; C*는 R36에 연결되어 3원 고리를 형성함); (2) 만일 결합 “b”가 이중결합이면, R13은 -C(R33)=이거나; (3) 만일 결합 “b”가 없으면, R13은 수소, -SO3H, -PO(0R34)OH, -C(0)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH, 또는 -OCH(R34)-COOH이고 (식중, R34는 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리임); R35는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -NHR8이거나; 만일 R13이 -C(O)NH-SO2N-(R34)(R35)일 때, R34및 R35는 함께, R34및 R35가 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있음); (F) (1) 만일 결합 “a” 또는 결합 “b”가 없다면, R14는 공유결합이고; (2) 만일 결합 “a”및“b”가 단일결합이면, R14는 -W-C″′=C(R8a)-R37-, 또는 -W-C″′(R36)-R37-이거나; (3) 만일 결합 “a”가 단일결합이고 결합 “b”가 이중결합이면, R14는 -C(R8)(R38)-W-C″′-R37-; -W-C(R8)-(R38)-C″′-R37-; 또는 -W-C″′-R37이며; (4) 식중에서, (a) W는 O; S(O)s(식중, s는 0 내지 2의 정수임); 또는 C(R38)이며(식중, R38은 수소, 알킬 또는 알콕시임); (b) R36은 수소; 알킬; 알케닐, -COOH이거나; 만일 R13이 -C*(R33)일 경우에 R36은 C*에 연결되어 3원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며; (c) R37은 공유결합, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭고리이며; (d) C″′은 R13에 직접 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성함]; (III) (A) L은 -C(=Z)-; -S(O)v-; -N(R44)-; -N+(R44)(R45)-; -N(R44)-N(R44)-; -O-; =N-; 또는 공유결합이고; L은 L3및 L4에 결합되어 있고(식중에서, (1) Z은 O, S 또는 N+(H)2이고; (2) v는 0, 1 또는 2이고; (3) R44는 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 아릴, 아실, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 또는 아실옥시이고; (4) R45는 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴임); (B) L1은 L3또는 R15L3이고(식중에서, (1) L이 -C(=Z)-일 때, L3는 공유결합, 산소, 황, 또는 질소이며; L이 -C(=Z)-이외의 것일 때, L3는 공유결합이고; (2) R15는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 고리, 카르보시클릭 고리이거나, R15는 L3와 함께 헤테로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고; (3) L1은 R1, R3또는 R6이 부착된 지점에서 Q에 결합되어 있고, 이들은 어느것이든지 공유결합임); (C) L2는 L4, -X2 t-R39-L4, 또는 -X3 t-R39-L4이고(식중에서, (1) L이 -C(=Z)-일 때, L4는 공유결합, 산소, 황, 또는 질소이고; L이 -C(=Z)-이외의 것일 때, L4는 공유결합이고; (2) X2는 산소, 또는 S(O)v(식중 v는 0,1 또는 2임)이며; (3) X3는 질소; -N(R40)-; -N+(R41)(R42)-; 또는 R43-N(R41)이고; R14에 단일 또는 이중결합으로 연결되어 있거나 만일 R14가 공유결합이면 X3는 B에 단일 또는 이중결합으로 연결되어 있으며(식중에서, (a) R40은 R8; -OR8; 또는 -C(=0)R8이고; (b) R41및 R42는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리이거나; 만일 R6이 R16X인 경우에는 R41및 R42는 “Q”와 함께 헤테로시클릭 고리를 R16으로서 구성할 수 있고; (c) R43은 N(R41), 산소 또는 황임); (4) t는 0 또는 1이고; (5) R39는 알킬; 알케닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 카르보시클릭 고리; 또는 헤테로시클릭 고리이고; (6) (a) 만일 결합 “a” 또는 결합 “b”가 없으면, L2는 R12또는 R13에 직접 결합되어 있거나; (b) 만일 결합 “a” 및 결합 “b”가 없는 것이 아니면, L2는 R14에 결합되어 있음); (D) 단, 만일 L1, L2및 R37이 각각 공유결합인 경우에는, L은 공유결합일 수 없다}. 또는 이들의 보호된 형태의 화합물, 염, 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 에스테르 또는 용매화물의 제조 방법에 있어서, 다음 단계들로 구성됨을 특징으로 하는 방법 : (1) 하기식(III)에 따른 구조를 가지는 화합물 또는 이의 보호된 형태의 화합물, 염, 에스테르 또는 용매화물을 하기식(II)에 따른 구조를 가지는 락탐-함유 화합물과 커플링하여 중간체 화합물을 형성하는 단계:
    Figure kpo00131
    {상기식에서, X는 이탈기이고 다른 치환기는 상기 정의한바와 같으며:
    (2) 중간체 화합물을 유기규소 화합물과의 반응에 의해 고리화반응시켜 상기식 (Q-L1)-L-(L2-B)의 화합물 또는 이들의 보호된 형태의 화합물, 염, 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 에스테르 또는 용매화물을 제조하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 커플링 단계는 할로카본 용매, 에테르 용매, 방향족 용매, 디알킬아미드 용매, 또는 이들의 혼합물에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 커플링 단계는 -78℃ 내지 50℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 유기규소 화합물은 커플링 단계 이전에 식(III)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R14는 -W-C″′-R37- 또는 -W-C(R8)-(R38)-C″′-R37- 임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, A1는 C(R7)이고, A2는 C(R2)이고, A3는 C(R5)이거나, A1는 질소이고, A2는 C(R2)이고, A3은 C(R5)임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, R1은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 또는 알킬아미노임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, R3이 L1에의 공유결합임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서 L은 -C(=Z)-(식중, Z은 0임)이며; L2은 질소임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 퀴놀론 부위는 다음: 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산; 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 알릴 에스테르; 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 디페닐메틸 에스테르; 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸 에스테르; 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르; 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산; 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 알릴 에스테르; 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 알릴 에스테르; 5-아미노-7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 알릴 에스테르; 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2,6-디메틸-4-피페라지닐)-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산; 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 알릴 에스테르; 또는 7-[3-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-히드라지노-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 알릴 에스테르;와 같음을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 (Q-L1)-L-(L2-B) 화합물이 다음과 같음을 특징으로 하는 방법: [5R-[5a,6a]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피폐라지닐]카르보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [5R-[5a,6a]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-(S)-3-피롤리디닐]아미노]카르보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐-(S)-3-피롤리디닐]아미노]카르보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [5R-[5a,6a]]-3-[[[[4-[3-카르복시-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-1-일]-(S)-3-피롤리디닐]아미노]카르보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산,이나트륨염; [5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[[4-3-카르복시-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-1-일]-(S)-3-피롤리디닐]아미노]카르보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산,이나트륨염; [5R-[5a,6a]]-3-[[[4-(5-아미노-3-카르복시-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-2,6-디메틸-4-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[4-(5-아미노-3-카르복시-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-2,6-디메틸-4-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [5R-[5a,6a]]-3-[[[2-(7-((S)-3-아미노-1-피롤리디닐)-3-카르복시-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-5-퀴놀리닐]-1-히드라지노]카르보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[2-(7-((S)-3-아미노-1-피롤리디닐)-3-카르복시-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-5-퀴놀리닐]-1-히드라지노]카르보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [4R-[4α,5β,6β(R*)]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [6R-[6α,7β]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [6R-[6α,7β]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-(1,1-디메틸에틸)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-7-일]-1-피페라지닐]카르보닐옥시]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [5R-[5α,6α(R*)]]-3-[[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]메틸]-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [6R-[6α,7β]]-3-[[4-(3-카르복시-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-옥소-7-[(2-페녹시아세틸)아미노]-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; [4S-[3(R*),4α,5β,6β(S*)]]-3-[[[1-(3-카르복시-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-7-일]-3-피롤리디닐]아미노]메틸]-6-(1-히드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 이나트륨염; 또는 [6R-[3(S*),6α,7β]]-3-[[[1-(3-카르복시-1-(1,1-디메틸에틸)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-7-일]-3-피롤리디닐]아미노]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산.
  12. 하기 식에 따른 구조를 가지는 화합물, 또는 이들의 보호된 형태의 화합물, 염, 에스테르, 또는 용매화물: (M-L1)-L-(L2-B) {상기식에서, (I) M은 하기식(IV)에 따른 구조를 가지며:
    Figure kpo00132
    {상기식에서, (A) (1) A1은 N 또는 C(R7)(식중에서, (a) R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 -N(R8)(R9)이며, (b) R8및 R9는 독립적으로 R8a(식중, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리임)이거나; R8및 R9가 함께, 그들이 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며; (2) A2는 N 또는 C(R2)(식중 R2는 수소 또는 할로겐임)이며; (3) A3는 N 또는 C(R5)(식중 R5는 수소임)이며; (4) R1은 수소, 알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 알콕시, 히드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 -N(R8)(R9)이고; (5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고; (6) R4는 히드록시이고; (7) R6은 수소, 할로겐, 니트로, 또는 -N(R8)(R9)이고; (8) X는 이탈이기이고; (B) (1) A2가 C(R2)일 때, R2및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(식중 n은 1 내지 4임)를 구성할 수 있으며; (2) A3이 C(R5)일 때, R4및 R5는 함께 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고; (3) A1이 C(R7)일 때, R7및 R3는 함께, R3이 결합되어 있는 탄소원자 및 A1를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고; (C) 단, R1, R3또는 R6중의 하나는 L1에의 공유결합이다]; (II) B는 하기식(II)에 따른 구조를 가지고;
    Figure kpo00133
    [상기식에서, (A) R10은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, R8-O-, R8CH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(=CHR20)-C-(=O)NH-, R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH-, 또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH-이며; (식중에서, (1) m은 0 내지 9의 정수이고; (2) R17은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고; (3) R18은 R17, -Y1, 또는 -CH(Y2)(R17)이고; (4) R19는 R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R22)(R23)-COOH, -C(=O)O-R17, 또는 -C(=O)NH-R17(식중 R22및 R23은 독립적으로 R17이거나, 또는 함께, R22및 R23이 결합되어 있는 탄소원자를 포함하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며; (5) R20은 R19, 할로겐, -Y1, 또는 -CH(Y2)(R17)이고; (6) Y1은 -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, -S(O)pR29또는 -OR29이고; Y2는 Y1이거나 -OH, -SH, 또는 -SO3H이고; (식중, (a) p는 0 내지 2의 정수이고; (b) R24는 수소; 알킬; 알케닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 카르보시클릭고리; 헤테로시클릭 고리; -SO3H; -C(=O)R25이거나; R18이 -CH(N(R24)R21)(R17)일 때, R24는 R21에 결합된 부위를 포함하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; (c) R25는 R17, NH(R17), N(R17)(R26), O(R26), 또는 S(R26)이거나 (식중, R26은 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리임); R25가 -N(R17)(R26)일 때, R26은 R17에 결합되는 부위를 포함하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음); (7) R21은 R29또는 수소(식중, R29는 알킬; 알케닐; 아릴알킬; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로아릴알킬; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리이거나; Y가 N(R24)R21이고 R21이 R29일 때, R21및 R24는 함께, R24가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있음)이며; (B) R11은 수소, 할로겐, 알콕시, 또는 R27C(=O)NH- (식중, R27은 수소 또는 알킬임)이며; (C) 결합 “a”는 단일결합이거나 없으며; 결합 “b”는 단일결합, 이중결합 또는 없는데; 단, 결합 “a” 및 “b”는 둘다 없는 경우는 없고; (D) R12는 -C(R8)- 또는 -CH2-R28이며(식중 R28은 -C(R8)-, -0-, 또는 -N-이고, R28은 식(II)의 N″에 직접 결합되어 5원 고리를 형성하는데; 단 결합 “a”가 없으면, R12는 (1) -C(R8)(X1)-(식중에서, (a) X1은 -R21; -OR30; -S(0)rR30(식중, r은 0 내지 2의 정수임); -OC(=O)R30; 또는 -N(R30)R31이고; (b) R30및 R31은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이거나; R30및 R31은 함께, R30및 R31이 결합되어 있는 질소원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이거나; (2) -CH2-R32-(식중, R32는 -C(R8)(R21), -O- 또는 -NR8이고, R32는 식(II)의 N″에 직접 결합되어 5원 고리를 형성함); (E) (1) 만일 결합 “b”가 단일결합이면, R13은 -CH(R33)이거나; 만일 결합 “a”가 없으면 -C(O)NHSO2-이거나; 만일 R14가 R36부위를 함유하고 있으면 -C*(R33)-이고(식중, R33은 수소 또는 COOR46(식중 R46은 수소, 알킬 또는 알케닐임)이고; C*는 R36에 연결되어 3원 고리를 형성함); (2) 만일 결합 “b”가 이중결합이면, R13은 -C(R33)=이거나; (3) 만일 결합 “b”가 없으면, R13은 수소, -SO3H, -PO(0R34)OH, -C(0)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH, 또는 -OCH(R34)-COOH이고 (식중, R34는 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리임); R35는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -NHR8이거나; 만일 R13이 -C(O)NHSO2(R34)(R35)일 때, R34및 R35는 함께, R34및 R35가 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있음); (F) (1) 만일 결합 “a” 또는 결합 “b”가 없다면, R14는 공유결합이고; (2) 만일 결합 “a”및“b”가 단일결합이면, R14는 -W-C″′=C(R8)-R37-, 또는 -W-C″′(R36)-R37-이거나; (3) 만일 결합 “a”가 단일결합이고 결합 “b”가 이중결합이면, R14는 -C(R8)(R38)-W-C″′-R37-; -W-C(R8)-(R38)-C″′-R37-; 또는 -W-C″′-R37-이며; (4) 식중에서, (a) W는 O; S(O)s(식중, s는 0 내지 2의 정수임); 또는 C(R38)이며(식중, R38은 수소, 알킬 또는 알콕시임); (b) R36은 수소; 알킬; 알케닐, -COOH이거나; 만일 R13이 -C*(R33)일 경우에 R36은 C*에 연결되어 3원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며; (c) R37은 공유결합, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭고리이며; (d) C″′은 R13에 직접 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성함]; (III) (A) L은 -C(=Z)-; -S(O)v; -N(R44)-; -N+(R44)(R45)-; -N(R44)-N(R44)-; -O-; =N-; 또는 공유결합이고; L은 L3및 L4에 결합되어 있고(식중에서, (1) Z은 O, S 또는 N+(H)2이고; (2) v는 0, 1 또는 2이고; (3) R44는 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 아릴, 아실, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 또는 아실옥시이고; (4) R45는 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴임); (B) L1은 L3또는 R15L3이고(식중에서, (1) L이 -C(=Z)-일 때, L3는 공유결합, 산소, 황, 또는 질소이며; L이 -C(=Z)-이외의 것일 때, L3는 공유결합이고; (2) R15는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 고리, 카르보시클릭 고리이거나, R15는 L3와 함께 헤테로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이고; (3) L1은 R1, R3또는 R6이 부착된 지점에서 Q에 결합되어 있고, 이들은 어느것이든지 공유결합임); (C) L2는 L4, -X2 t-R39-L4, 또는 -X3 t-R39-L4이고(식중에서, (1) L이 -C(=Z)-일 때, L4는 공유결합, 산소, 황, 또는 질소이고; L이 -C(=Z)-이외의 것일 때, L4는 공유결합이고; (2) X2는 산소, 또는 S(O)v(식중 v는 0,1 또는 2임)이며; (3) X3는 질소; N(R40); N+(R41)(R42); 또는 R43-N(R41)이고; R14에 단일 또는 이중결합으로 연결되어 있거나 만일 R14가 공유결합이면 X3는 B에 단일 또는 이중결합으로 연결되어 있으며(식중에서, (a) R40은 R8; -OR8; 또는 -C(=0)R8이고; (b) R41및 R42는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리이거나; 만일 R6이 R16X인 경우에는 R41및 R42는 “Q”와 함께 헤테로시클릭 고리를 R16으로서 구성할 수 있고; (c) R43은 N(R41), 산소 또는 황임); (4) t는 0 또는 1이고; (5) R39는 알킬; 알케닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 카르보시클릭 고리; 또는 헤테로시클릭 고리이고; (6) (a) 만일 결합 “a” 또는 결합 “b”가 없으면, L2는 R12또는 R13에 직접 결합되어 있거나; (b) 만일 결합 “a” 및 결합 “b”가 없는 것이 아니면, L2는 R14에 결합되어 있음); (D) 단, 만일 L1, L2및 R37이 각각 공유결합인 경우에는, L은 공유결합이 아니다}.
  13. 제12항에 있어서, A1은 질소이고, A2는 C(R2)이고, A3는 C(R5)이며; R1은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 또는 알킬아미노이고; R7은 수소 또는 할로겐이고; R3는 헤테로시클릭 고리임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 방법. (a) R3이 L1에의 공유결합이거나 R6이 L1에의 공유결합이며; (b) (i) L은 -C(=Z)-(식중 Z은 0임)이며, L3는 질소이거나; (ii) L은 -N(R44)-(식중 R44는 수소 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬임)이며; (c) R14는 -W-C″′-R37- 또는 -W-C(R8)-(R38)-C″′-R37-이고; W는 S(O)s(식중, s는 0임)이거나; W는 C(R38)임.
  15. 하기식(III)에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 식(II)의 락탐함유 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 청구 범위 제12항, 제13항 또는 제14항의 화합물의 제조 방법:
    Figure kpo00134
    {상기식에서, (A) (1) A1은 N 또는 C(R7)(식중에서, (a) R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 -N(R8)(R9)이며, (b) R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이거나; R8및 R9가 함께, 그들이 결합되어 있는 질소를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성함)이며; (2) A2는 N 또는 C(R2)(식중 R2는 수소 또는 할로겐임)이며; (3) A3는 N 또는 C(R5)(식중 R5는 수소임)이며; (4) R1은 수소, 알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 알콕시, 히드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 -N(R8)(R9)이고; (5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 카르보시클릭 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고; (6) R4는 히드록시이고; (7) R6은 수소, 할로겐, 니트로, 또는 -N(R8)(R9)이고; (8) X는 이탈기이고; (B) (1) A2가 C(R2)일 때, R2및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(식중 n은 1 내지 4임)를 구성할 수 있으며; (2) A3이 C(R5)일 때, R4및 R5는 함께 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있고; (3) A1이 C(R7)일 때, R7및 R3는 함께, R3이 결합되어 있는 탄소원자 및 A1를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 구성할 수 있다}.
  16. 제2항에 있어서, 용매가 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔; N,N-디메틸포름아미드; 또는 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제3항에 있어서, 커플링 단계는 -50℃ 내지 25℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제4항에 있어서, 커플링 단계는 -78℃ 내지 -15℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제6항에 있어서, A1는 C(R7)이고, A2는 C(R2)이고, A3는 C(R5)임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, R6이 L1에의 공유결합임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, L은 -N(R44)-(식중 R44는 수소 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬임)임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 커플링 단계가 락탐-함유 화합물을 함유한 용액을 식(III)의 화합물을 함유한 용액에 첨가하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제4항에 있어서, 커플링 단계는 -15℃ 이하의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제5항에 있어서, W는 S(O)s(식중 s는 0임)이거나; W는 C(R38)임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제1항에 있어서, 락탐 부위는 다음: [5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-3-히드록시메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 알릴 에스테르; [5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(알릴옥시카르보닐)옥시]에틸]-3-히드록시메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 알릴 에스테르; [5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-[(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)옥시]에틸]-3-히드록시메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르; [5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-3-히드록시메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸 에스테르; [5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-3-히드록시메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 t-부틸 에스테르; [5R-[4b,5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-3-히드록시메틸-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 알릴 에스테르; [5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-3-(2-히드록시에틸티오)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 알릴 에스테르; 또는 [5R-[4b,5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-3-(2-히드록시-에틸티오)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 알릴 에스테르;와 같음을 특징으로 하는 방법.
  26. 제7항에 있어서, R7은 수소 또는 할로겐임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제6항에 있어서, R3은 헤테로시클릭 고리임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, R3은 치환 또는 비치환된 피롤리딘 또는 치환 또는 비치환된 피페라진임을 특징으로 하는 방법.
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