CZ20031379A3 - Cyklizační postupový krok při výrobě chinolonů a nafthyridinů - Google Patents

Cyklizační postupový krok při výrobě chinolonů a nafthyridinů Download PDF

Info

Publication number
CZ20031379A3
CZ20031379A3 CZ20031379A CZ20031379A CZ20031379A3 CZ 20031379 A3 CZ20031379 A3 CZ 20031379A3 CZ 20031379 A CZ20031379 A CZ 20031379A CZ 20031379 A CZ20031379 A CZ 20031379A CZ 20031379 A3 CZ20031379 A3 CZ 20031379A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
aryl
hydrogen
esters
Prior art date
Application number
CZ20031379A
Other languages
English (en)
Inventor
Sreenivasa Reddy Mundla
Jared Lynn Randall
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ20031379A3 publication Critical patent/CZ20031379A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Cyklizační postupový krok při výrobě chinolonů a nafthyridinů
Oblast techniky
Předmětný vynález se vztahuje k postupům pro výrobu chinolonů a derivátů chinolonů, které jsou sloučeninami, jež jsou aktivními antibakteriální mi a/nebo anti-HIV prostředky. Vynález se rovněž vztahuje k užitečným meziproduktům při výrobě těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Chemická a lékařská literatura popisuje sloučeniny, které jsou uváděny jako antimikrobiální, tj. jsou schopny ničení nebo potlačování růstu nebo reprodukce mikroorganismů, jako např. baktérií. Např. takové látky ničící baktérie a jiná bakteriostatika jsou popsány v Antibiotics, Chemotherapeutics. and Antib acterial Agents for Disease Control (M. Grayson, vydavatel, 1982), a E. Gale et a 1., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2. vydání (1981).
Mechanismus působení těchto antibakteriál ní ch látek se mění. Nicméně obecně se lze domnívat, že fungují jedním nebo několika následujícími způsoby: inhibici syntézy buněčných stěn nebo opravou; změnou propustnosti buněčných stěn; inhibici syntézy proteinů; nebo inhibici syntézy nukleových kyselin. Například beta-laktamové antibakteriální látky působí prostřednictvím inhibice základních penicilínových vazebných proteinů (PBPs) v baktériích, které jsou odpovědné za syntézu buněčných stěn. Jako jiný příklad působí chinolony, alespoň částečně, inhibici syntézy DNA, čímž brání buňce před reprodukcím stejným způsobem.
···*·· · * · ·« v·
Farmakologická charakteristika b aktéři o stati k a jejich vhodnost pro jakékoliv klinické použití se mění. Např. dané třídy bakteriostatik (a členů uvnitř příslušné třídy) se mohou měnit v 1) jejich relativní účinnosti proti různým typům mikroorganismů, 2) jejich náchylnosti k vývoji mikrobiální odolnosti a 3) jejich farmakologické charakteristice, jako je např. jejích biologická dostupnost a biologické rozdělení. Podle toho volba patřičné látky ničící baktérie (nebo jiného bakt eri o stát ika) v dané klinické situaci vyžaduje analýzu mnohých faktorů včetně typu obsaženého organismu, žádoucího způsobu podávání léku, místo infekce, jež má být léčeno či ošetřováno a jiných úvah.
Cyklizační pochody pro přípravu meziproduktů užitečných v syntéze chinolonu, naftyridinu a příbuzných sloučenin jsou uvedeny v řadě odkazů včetně následujících: European Patent Application No. 0 168,733, publikovaného 22. ledna 1 986; a U.S. patentu Č. 5,703,23 1, vydaného 30. prosince 1 997. I když způsoby uvedené v těchto publikacích představují užitečný pokrok v chemii chinolonu, přihlašovatelé objevili, že používání jistých konečných skupin, jež nejsou uvažovány v těchto nebo jiných předcházejících referencích, poskytuje ve spojení s použitím silylátového reakčního činidla několik výhod vzhledem k postupům uvedeným v předcházejících odkazech. Například tento postup umožňuje syntézu různých chinolonů a příbuzných sloučenin Íntramolekulárním cyklizačním postupem, v němž klíčová koncová skupina na počátečním prekurzorů aromatického kruhu (zobrazeného jako XR9 ve vzorci (A) níže) je ve své podstatě el ektrondono rem. Prekurzory aromatického kruhu mohou obsahovat jiné substituenty, které mohou být ve své podstatě dodavatelem nebo odnímatelem elektronů. Určité předcházející cyklizační způsoby tvorby chinolonů uvádějí skupinu odnímající elektrony jako koncovou skupinu na počátečním aromatickém kruhu a rovněž
.....
mohou vyžadovat přítomnost jiných, elektrony odnímajících skupin v orto nebo para polohách na tomto kruhu.Viz např. U.S. patent Č. 5,703,23 1. Kromě toho, když jiná předcházející technika diskutovala použití koncových methoxy- a thiomethylskupin, jsou uváděné reakční podmínky tvrdé, pokud používají hydrid sodný a vyžadují vysoké teploty (140-160°C) v polárních rozpouštědel.
Naopak předložený postup dovoluje použití širší skupiny počátečních materiálů ve výrobě chinolonů, což možná vede k účinnějšímu a na náklady efektivnímu postupu. Daný postup umožňuje rovněž použití méně tvrdých reakčních podmínek než způsoby obecně popsané v tomto oboru, což může rovněž poskytovat zlepšení syntetické výtěžky.
Podle toho poskytuje tento vynález zlepšený způsob k získání chinolonů a derivátů chinolonů, které samy mohou být aktivní nebo mohou být meziprodukty při tvorbě jiných aktivních molekul.
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje k postupu přípravy sloučeniny mající strukturu podle vzorce (1) nebo jejímu optickému izomerů, diastereomerů nebo enantiomerů, nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo jejich biohydrolyzovatelnému esteru, amidu nebo imidu;
postupu obsahujícímu reakci jednoho nebo několik organokřemičitých reakčních činidel se sloučeninou mající strukturu podle vzorce (A):
v nichž s ohledem na vzorec (I) a vzorec (A):
(A)(l) A je N nebo C-R8, kde R8 je vybírán z vodíku, alkylu, arylu, halo(genu), heterocyklického kruhu, amino-, alkylamino-, arylamino-, alkoxy-, nitro-, kyano-, aryloxy-, esterů hydroxy-, alkyíthio-, arylthio-, aryloxy-, esterů thio-, alkalsulfonyl-, arylsulfonyl-, alky 1 fo sfo ny 1-, arylfosfonyl-, alkylacyl-, arylacyl-, a arylesterů a amidů karboxyskupiny;
(2) R7 je vybírán z vodíku, alkylu, arylu, heterocyklického kruhu, amino-, alkylamino-, arylamino-, halo-, nitro-, kyano-, alkoxy-, aryloxy-, esterů hydroxy-, alkyíthio-, arylthio-, esterů thio-, alkylsulfonyl-, arylsulfonyl-, alkylfosfonyl-, arylfosfonyl-, alkylacyl-, arylacyl- a alkyl- a arylesterů a amidů alkoxy skupiny;
(3) R6 je vybírán z vodíku, halo(genu), alkylu, arylu, heterocyklického kruhu, amino-, alkylamino-, arylamino-, nitro-, kyano-, alkoxy-, aryloxy-, esterů hydroxy-, alkyíthio-, arylthio-, alkylsulfonyl-, arylsulfonyl-, arylfosfonyl-, alkylacyl-, arylacyl arylesterů a amidů epoxyskupiny;
(4) R5 je vybírán z vodíku, alkylu, arylu, kyanoskupiny, heterocyklického kruhu, amino-, alkylamino-, arylamino-, alkylacyl-, arylacyl- a arylesterů a amidů karboxyskupiny;
esterů thio-, alkylfosfonyl-, a alkyl- a • · · · « · « · · β · « (5) R1 je vybírán z karbocyklického kruhu, heterocyklického kruhu, nižší alkyl skupiny, nižšího alkenu, nižšího alkynu a ~CH(R ^jfR1 ’), kde R10 je vybírán z nižší alkyl- a fenylskupiny a R11 je CH2Y(O =)CR12, kde R12 je vybírán z nižší alkyl- a fenylskupiny a Y je vybírán z -NH-, -O- a -S-;
(6) R2 je vybírán z vodíku, alkyl-, arylskupiny, heterocyklického kruhu, alkylthio- a arylthioskupiny;
a (7) R3 je vybírán z vodíku, alkoxy-, aryloxy-, alkyl- a arylskupiny; nebo (B) R1 a R2 se mohou spojovat, aby vytvořily 5- nebo 6-článkový kruh, kde A, R3, R5, R6, R7 a R8, jsou-li přítomny, jsou, jak byly popsány v (A); nebo (C) R6 a R7 se mohou spojovat, aby vytvořily 5- nebo 6-článkový heterocyklický kruh, kde A, R1, R2, R3, R5 a R8, jsou-li přítomny, jsou, jak byly popsány v (A);
a kde se zřetelem na vzorec (A):
(D) X je vybírán z -O- a -S- a R9 je vybírán z Ci-C loalkyl-, aryla heteroarylskupin.
Sloučeniny o vzorci (Ϊ) mohou být samy o sobě být účinnými antimikrobiál nimi nebo anti-HIV prostředky nebo mohou dále reagovat s použitím dobře známých chemických pochodů, aby poskytly molekulu mající antimikrobiální nebo HlV-aktivítu. Jako takové mohou být sloučeniny o vzorci (1) užitečnými meziprodukty při tvorbě jiných aktivních chinolonů a derivátů chinolonu.
Vynález se rovněž vztahuje k novým meziproduktům majícím strukturu o vzorci (A), které jsou užitečné v daném postupu.
Podrobný popis vynálezu
1. Termíny a definice:
Následuje seznam definic pro termíny používané v tomto dokumentu:
„Acyl“ nebo „karbonyl“ je radikál tvořený odstraněním hydroxyskupiny z karboxylové skupiny (tj. R-C( = O)-). „Alkylacyl“ je -C( = O)-alkyl a „Ary! acyl“ je -C( = O)-aryl. Upřednostněné acylskupiny obsahují (např.) acetyl, formyl a propionyl.
„Alkyl“ je nasyceným uhlovodíkovým řetězcem majícím 1 až 15 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 10, výhodněji 1 až 4 uhlíkové atomy. !Alken“ je uhlovodíkový řetězec, mající alespoň jednu (přednostně jen jednu) dvojnou vazbu uhlík-uhlík a mající 2 až 15 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 10, výhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy. ,,alkyn“je uhlovodíkový řetězec mající alespoň jednu (přednostně jen jednu) trojitou vazbu uhlík-uhlík a mající 2 až 15 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 10, výhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy. Alkylové, alkenové a alkynové řetězce (odkazuje se k nim souhrnně jako „uhlovodíkovým řetězcům“) mohou být přímé nebo rozvětvené a mohou být nesubstituované nebo substituované. Upřednostněné rozvětvené alkyl-, alken- nebo alkynové řetězce mají jednu nebo dvě větve, přednostně jednu větev. Preferované řetězce jsou alkylové řetězce. Alkylové, alkenové nebo alkynové uhlovodíkové řetězce mohou být všechny nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty; jsou-li substituovány, jsou preferovanými řetězci mono-, di- nebo trisubstituované. Každý z alkylových, alkenových a alkynových uhlovodíkových řetězců může být substituován skupinami halo, hydroxy, aryloxy (např. fenoxy), heteroaryloxy, acyloxy (např. acetoxy), karboxy, aryl (např. fenyl), heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, spirocyl, amino, amido, acylamino, keto, thioketo, kyano nebo jakoukoliv jejich kombinací. Přednostní uhlovodíkové skupiny zahrnují
Μ 4 · 4 · methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, vinyl, allyl, butenyl a exomethy lény I.
„Alkoxy“ je kyslíkový radikál, mající jako substituent řetězcový řetězec, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl anebo alkenyl (tj., -O-alkyl nebo -O-alkenyl), který je nesubstituován nebo substituován, jak bylo popsáno výše. V případe substituované alkoxyskupiny, upřednostněné substituenty zahrnují 1 až 5 atomů fluoru. Preferované alkoxyskupiny obsahují (např.) methoxy, difluoromethoxy, ethoxy, pentafluoroethoxy, propoxy a allyloxy.
Rovněž, jak je zde odkazováno, „nižší“ alkoxy, alkyl, alken nebo alkynový podíl (např. „nižší alkyl“) jsou řetězce obsažené z 1 až 6, přednostně z 1 až 4, uhlíkových atomů v případě alkyl- a alkoxyskupiny, a 2 až 6, přednostně 2 až 4, uhlíkových atomů v případě alkenu a alkynu.
„Alky 1 fosfony 1 “ je -PO3-alkyl (např. -PO3-CH3).
„Alkylsulfonyl“ je -SO2-alkyl (např. -SO2-CH3).
„Alkylthio“ je -S-alkyl (např. ~ S - C H 3).
„Amino“ se vztahuje na -NH2. „Alkylamino“ je aminoskupina substituovaná nejméně jednou alkylskupinou (např. -NH(CH3). „Arylamino“ je aminoskupina substituovaná alespoň jednou arylskupinou (např. -NH(C6H;).
„Aryl“ je aromatický uhlovodíkový kruh. Arylové kruhy jsou monocyklické nebo spojené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické arylové kruhy obsahují 6 uhlíkových atomů v kruhu. K monocyklickým arylovým kruhům se rovněž odkazuje jako k fenylovým kruhům. Bicyklické arylové kruhy obsahují 8 až 17 uhlíkových atomů, přednostně 9 až 12 uhlíkových atomů, v kruhu. Bicyklické arylové kruhy obsahují kruhové systémy, kde jedním kruhem je aryl a druhým kruhem je aryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Upřednostněné bicyklické arylové kruhy obsahují 5-, 6- nebo 7-článkové kruhy spojené s 5-, 6- nebo 7* * *0* 0*00 00« 00* ·« « ·« ·· článkovými kruhy. Arylové kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány s 1 až 4 substituenty na kruhu. Aryl může být substituován halo-, kyano-, nitro-, hydroxy- karboxy-, amino-, acylamino-, alkyl-, heteroalkyl-, haloalkyl-, fenyl-, aryloxy-, alkoxy-, heteroalkyloxy-, karbamyl-, haloalkyl-, methyl endioxy-, heteroaryloxyskupinou, nebo jakoukoliv jejich kombinací. Preferované arylové kruhy obsahují naftyl, xylyl a fenyl. Nejpreferovanějším radikálem arylového kruhu je fenyl.
„Aryloxy“ je kyslíkový radikál mající arylový substituent (tj. -O-aryl). Upřednostněné aryloxyskupiny obsahují (např.) fenoxy-, naftyloxy-, methoxy fenoxy- a methylendioxyfenoxyskupinu.
„Arylfosfonyl“ je -PO3-aryl (např. -PO3-C6H5).
„Arylsulfonyl“ je -SCH-aryl (např. -SO2-C0H5), „Arylthio“je -S-aryl (např. -S-CeHs).
„Biohydrolyzovatelnými amidy“ jsou aminoacyl-, acylaminonebo jiné amidy sloučenin tohoto vynálezu, kde amid v podstatě neruší, přednostně neruší aktivitu dané sloučeniny, nebo kde amid je snadno konvertován in vivo příslušným hostitelem, aby byla získána aktivní sloučenina.
„Biohydrolyzovatelnými imidy“ jsou imidy sloučenin tohoto vynálezu, kde daný ímid v podstatě neruší, přednostně neruší, aktivitu sloučeniny, nebo kde je daný ímid snadno konvertován in vivo hostitelem, aby byla získána aktivní sloučenina. Preferovanými imidy jsou hydroxyimidy.
„Biohydrolyzovatelnými estery“ jsou estery sloučenin z vynálezu, kde ester v podstatě neruší, přednostně neruší antimikrobiální aktivitu sloučeniny nebo kde je ester snadno konvertován na příslušného hostitele, aby byla získána aktivní sloučenina. V daném oboru je známo mnoho takových esterů, jak je popsáno v U.S. patentu č. 4,783,443, vydaném Johnstonem a Mobasherym 8. listopadu 1988 (začleněného do tohoto dokumentu • 4 «44444 • 4 · · 4 4 4
4 4 φ 4
4 4 4 4 4
4 4*· *444 • 44 444 ·· · ·* ** příslušným odkazem). Tyto estery obsahují nižší alkyíestery, nižší acy1 oxyalkylestery (jako např. acetoxymethyl-, acetoxyethy I-, ami nokarbonyloxymethyl-, pivaloyloxymethyl a pivaloyloxyethylestery), laktonylestery (jako jsou ftalidyl- a thioftalidylestery), nižší alkoxyacy loxyalkylestery (jako např. methoxykarbonyloxymethyl-, ethoxykarbonyloxyethyl- a isopropoxykarbonyloxyethylestery), alkoxyalkylestery, cholinestery a alkylacylaminoalkylestery (jako např. acetam i dom ethyl estery).
„Karbocyklický kruh“ zahrnuje jak cykloalkyl-, tak arylskupiny, jak jsou tyto termíny zde definovány.
„Karbonyl“ je -C( = O)-.
„Cykloalkyl“ je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový kruh. Cykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Cykloalkylové kruhy jsou monocyklické, nebo jsou spojené, spirocyklické, nebo přemostěné bicyklické kruhové systémy. Monocyklické cykloalkylové kruhy obsahují přibližně od 3 do přibližně 9 uhlíkových atomů, přednostně od 3 do 7 uhlíkových atomů, v kruhu. Bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují od 7 do 17 uhlíkových atomů, přednostně od 7 do 12 uhlíkových atomů, v kruhu. Upřednostněné bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují 4-, 5-, 6- nebo 7-číánkové kruhy spojené s 5-, 6- nebo 7článkovými kruhy. Cykloalkylové kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 až 4 substituenty na daném kruhu. Cykloalkylskupina může být substituována halo-, kyano-, alkyl-, heteroalky 1-, haloalkyl-, fenyl-, keto-, hydroxy-, karboxy-, amino-, acylamino-, aryloxy-, heteroaryloxyskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Preferované cykloalkylové kruhy obsahují cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
*· ···· • · · ♦ A * • * · · A · · A • *·«·« A · · • · · A » A A A A
J0 ··· ·♦♦ ·Α » AA ·· „Halo“ nebo „halogen“ je fluoro, chloro, bromo nebo jodo. Preferovanými halo jsou fluoro, chloro a bromo; preferovanějšími halo jsou v typickém případě chloro a fluoro, zvláště fluoro. „Haloalkyl“ je přímý, rozvětvený nebo cyklický uhlovodík substituovaný jedním nebo více halosubstituenty. Upřednostňovány jsou C1-C12 haloalkyly; více preferovány jsou Ci-C6 haloalkyly; ještě více preferovány jsou Cj-Cshaloalkyly. Vhodnými halosubstituenty jsou fluoro a chloro. Nej vho dněj ší m haloalkylem j e trifluoromethyl.
„Heteroatomem“ je dusíkový, sírový nebo kyslíkový atom. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom mohou obsahovat různé heteroatomy.
„Heteroalkylem“ je nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující uhlík a nejméně jeden heteroatom, kde nesousedí žádné dva heteroatomy. Hetero alky lo vé řetězce obsahují od 2 do 15 Členských atomů (uhlíkových atomů a heteroatomů) v řetězci, přednostně 2 až 10, přednostněji 2 až 5. Např. a 1 ko x y r ad i k ál y (tj., -O-alkyl- nebo -O-heteroalky 1-) jsou zahrnuty v heteroalkylu. Heteroalkylradikály mohou být přímé nebo rozvětvené. Preferovaný heteroalkyl má jednu nebo dvě větve, přednostně jednu větev. Preferované heteroalkyly jsou nasycené. Nenasycené heteroalkyly mají jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík a/nebo jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík. Upřednostňované nenasycené heteroalkyly mají jednu nebo dvě dvojných vazeb nebo jednu trojnou vazbu, přednostněji jednu dvojnou vazbu. Heteroal ky 1 o vé řetězce mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 až 4 substituenty. Výhodným substituovaným heteroalkylem je mono-, di- nebo trisub stituovaný heteroalkyl. Heteroalkyl může být substituován nižším alkylem, haloalkylem, halo-, hydroxy-, aryloxy-, hetero aryloxy-, acyloxy-, karboxy-, monocyklíckou aryl-, heteroaryl-, cykloalkyl-, heterocykloalky 1-, • · ···a «· ··♦· spirocyklo-,amino-, acylamino-, amido-, keto-, thioketo-, kyanoskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací.
„Heteroarylem“ je aromatický kruh obsahující uhlíkové atomy a od 1 zhruba až do 6 heteroatomů v kruhu. Heteroarylové kruhy jsou monocyklické nebo spojené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroarylové kruhy obsahují přibližně 5 až přibližně 9 členských atomů (uhlíkových atomů a heteroatomů), přednostně 5 nebo 6 členských atomů, v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy obsahují od 8 do 17 členských atomů, přednostně 8 až 12 členských atomů, v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy obsahují kruhové systémy, kde jedním kruhem je heteroarylskupina a druhým kruhem je aryl-, heteroaryl-, cykloalkyl- nebo heterocykloalkylskupina. Preferované bicyklické heteroarylové kruhové systémy obsahují 5-, 6- nebo 7-článkové kruhy spojené s 5-, 6- nebo 7- článkovými kruhy. Heteroarylové kruhy mohou být nesubstituovaný nebo substituovány 1 až 4 substituenty na kruhu. Heteroaryl může být substituován halo-, kyano-, nitro-, hydroxy-, karboxy-, amino-, acylamino-, alkyl-, heteroalkyl-, haloalkyl-, fenyl-, alkoxy-, aryloxyheteroaryloxyskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Upřednostněné heteroarylové kruhy zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, následující:
ó H Λ O „N u H 0 N-y ó &
Furan Thiophen Pyrrol Pyrazol Imidazol H '0 N— Oxazol Isoxazol
ů N N I Λ Λ N-N \L_Ir
Isothiazol Thiazol· 1,2,5-Thiadiazoi 1,2,3'Tríazol 1,3,4-Thíadlazol Furazan
• 4 «*»· ·· · *· ’ χΞ.
Μ
N— xS.
o v~N
Gó ,íí v
^-N
H ,N.
A Z? N-N
1,2,3-Thiadíazol 1,2,4-ThiadJazol Benzotriazol 1,2,4-Triazol Telrazol „O.
v «-Ν
Λ
N-N
Λλ.
( „N
N-N x-S.
N-N xS, < N
M
1,2,4-Oxadiazol 1,3,4-Oxadiazol 1,2,3,4-Oxatriazol 1,2,3,4-Thlatriazol 1,2,3,5-Thlatriazol
N°'N
N [Α rs
1,2,3,5-OxatriazoI 1,2,3-Triaztn 1,2,4-Triazin 1,2,4,5-Tetrazin Dtbenzofuran |fN-'N ‘A Λ řXfA
O U M O kA?
Pyridin Pyridazin Pyrimidin Pyrazin 1,3,5-Triazin
Indoiízin
Indol
Ks
NH
o> co»
Isoindoi Benzofuran Benzothiophen 1H-lndazol cr aj /β, d
Benzimidazol Benzthlazol Benzoxazol Pteridin
1,8-Napthypyridin „Heteroaryloxy“ je kyslíkový radikál mající hetero aryl o vý substituent (tj., -O-heteroaryl), Upřednostňované heteroaryloxyskupiny obsahují (např.) pyridyloxy-, furanyloxy-, (thiofen)oxy-, (oxazo l)oxy-, (thiazol)oxy-, (isoxazol)oxy-, pyrimidínyloxy-, pyrazinyloxy- a benzothiazolyloxysubstituent.
„Heterocykloalkyl“ je nasycený nebo nenasycený kruh obsahující uhlíkové atomy a od 1 přibližně do 4 (přednostně 1 až 3) heteroatomů v kruhu. Heterocykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Heterocykloalkylové kruhy jsou monocyklické nebo bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují přibližně od 3 přibližně do 9 členských atomů (uhlíkových a heteroatomů), přednostně od 5 do 7 členských atomů, v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují od 7 do 17 členských atomů, přednostně 7 až 12 členských atomů, v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují přibližně od 7 přibližně do 17 atomů v kruhu, přednostně 7 až 12 atomů v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy mohou být spojenými, spiro-, nebo přemostěnými kruhovými systémy. Upřednostněné bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují 5-, 6- nebo 7-čIánkové kruhy spojené s 5-, 6- nebo 7-článkové kruhy. Heterocykloalkylové kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 až 4 substituenty na kruhu. Heterocykloalkyl může být substituován halo-, kyano-, hydroxy-, karboxy-, keto-, thioketo-, amino-, acylamino-, acyl-, amido-, alkyl-, heteroalky 1-, h a I oalkyl-, fenyl-, alkoxy-, aryloxyskupinu nebo jakoukoliv jejich ·· «·«« • τ» · * «· « « kombinací. Preferované substituenty na heterocykloalkylu obsahuji halo- a haloalkylskupinu. Upřednostněné heterocykloalkylové kruhy obsahují, ale nejsou na ně omezeny, následující:
t>H c? dnh o c? 05
Oxiran Aziridin Oxetan Azetidin^ Tetrahydrofuran Pyrrolidin' 3H-lndol
Γ'0' o
lf°' o
1,3-Dioxolan 1,2-Dithiolan 1,3-Dithíolan. 4,5-Dihydroisoxazol 2,3-Dihydroisoxazol
Chromon
Chroman Piperidin Morpholin
5,6-dihydro-4H-1,3-oxazine 4/+3,1-benzoxazíne Phenothíazlne 1,3-Dioxane H □o o o
O o5
Cepham Piperazin Hexahydroazepin 1,3-Dithiar 1,4-Dioxan Penem
Kumarin Thiomorpholin Uracii
Thymin Cytosin Thiolan • «
co φ φ
2,3-Dihydro-l H-lsoindol Phthalan 1,4-Oxathian 1,4-DithÍan hexahydro-Pyridazin
1,2-Benzisothiazolin« Benzylsultam „Heterocyklický kruh“ zahrnuje jak heterocykloalkylové a heteroarylové jednotky, jak jsou v tomto dokumentu definovány tyto termíny.
„Host(itel)“ je substrátem schopným u(vy)držet (snést,zachovat,živit) příslušný mikrob, přednostně je to živý organismus, přednostněji živočich(zvíře), ještě přednostněji savec a ještě přednostněji člověk.
Termíny „optický isomer“, „stereoisomer“ a „diastereoisomer“ mají standardně uznávané významy (viz např. Hawleys Condensed Chemical Dictionary. 11. vydání). Zobrazení specifických chráněných forem a jiných derivátů sloučenin tohoto vynálezu není zamýšleno, aby nebylo omezující. Použití jiných užitečných ochranných skupin, solných forem, atd. je v možnosti schopností zkušeného (kvalifikovaného) řemeslníka.
Sloučeniny z tohoto vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center. Jako výsledek člověk může selektivně připravit jeden optický isomer, včetně diastereoisomeru a enantiomeru, jednoho přes druhý, například použitím chirálních počáteční ch materiálů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, člověk může připravit oba stereoisomery nebo oba optické isomery, včetně diastereoisomerů a enantiomeru zároveň (racemickou směs).
* * ·· « diastereoisomerů a výhodné vlastnosti vynálezu, když je enantiomeru nebo stereoisomerů, směs, jsou uvedeny a nárokovány „Organokřemičité činidlo“ reakční činidlo, které je obvykle • « · · · · ♦ • · · · * • ♦ · · « · · · • · · · ♦«· ·« ·
Jelikož sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako racemická směs, směsi optických isomerů, včetně diastereoisomerů a enantiomerů nebo stereoisomerů, mohou být separovány použitím známých způsobů, jako jsou např. rozlišení chirality, chirálni chromatografie a podobně.
Kromě toho lze zjistit, že jeden optický isomer, včetně enantiomerů, nebo stereoisomerů má možná proti druhému. Tak při uvádění a nárokování uvedena jedna racemická směs, lze jasně předpokládat, že oba optické isomery, včetně diastereoisomerů a jež v podstatě neobsahují druhou také.
je jakékoliv křemík obsahující používáno v silylačních reakcích, tj. reakcích, které nahrazují vodíkový atom vázaný k heteroatomů (např. -OH, =NH, -SH, atd., obvykle trialkylsilylskupinou, včetně reakcí tautomeru hetero atomového systému za účelem vzniku silylderivátu (např. silylenoletherů), čímž se tvoří vazba kře míkheteroatom. V daném oboru je známo mnoho takových sloučenin, jak je pospáno v následujících článcích; E. Pluedemann, „Silylating Agents“, viz: Kirk-Othmer, 3. vydání, sv. 20, „Encyclopedia of Chemical Technology“ (1982); I. Fleming, „Organic Silicon Chemistry“, v: sv. 3, „Comprehensive Organic Chemistry“ (D. Jones, vyd. 1979); B. Cooper, „Silylation in Organic Synthesis“, Proč. Biochem. 9 (1980); B. Cooper, „Silylation as a Protective Method in Organic Synthesis“, Chem. Ind. 7 94 (1978); J. Rasmussen, „O-Silylated Enolates-Versatile
Intermediates for Organic Synthesis“ 91 Synthesis (19 7 7). Reprezentativní organokřemičitá činidla užitečná v tomto postupu zahrnují, ale nejsou na ně omezena, chlorotrimethylsilan, N,Obis(trimethylsilyl)acetamid, N, O • «· · bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamid, 1,3bis(trimethylsilyl)močovina, 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan, Nmethyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamid, l-trimethylsilylimidazol, t r i m et h y 1 s i 1 y 11 r i f I u o r o ni e t h a n su 1 fo n át, tert-butyldimethylchlorosilan, l-(tert-butyldimethylsilyl)imidazol, ethyl(trimethylsilyl)acetát, N-tert-butyldimethyl-N-methyltrifluoroacetamid, tert-butyldimethylsilyltrifluoromethansulfonát, tertbutyldifenylchlorosilan, dimethylfenylchlorsilan, tri fluoro methan sul fonát, tert-butylmethoxyfenylbromsilan, triéthylchlorsilan, trifenylchlorsilan.
triethylsilylZ různých, zde jsou zvlášť používaných organokremičitých činidel upřednostňovány N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, N, O bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamid, N-methyl-N-trimethyl silyltrifluoroacetamid a
V předloženém postupu může org an o kře m i č it é činidlo.
„Farmaceuticky přijatelná sůl“ je kationtová sůl tvořená na jakékoliv acidické (např. karboxylové) skupině, nebo aniontová sůl tvořená na jakékoliv bazické (např. amino, alkylamino, dialkylamino,morfylino a podobně) skupině na sloučenině z tohoto vynálezu. Jelikož mnoho sloučenin z vynálezu má charakter obojetného iontu, je jedna z obou solí možná a přijatelná. V daném oboru je známo mnoho takových solí. Upřednostněné kationtové soli obsah ují soli alkalických kovů (jako sodíku a draslíku), soli kovů alkalických zemin (jako např. hořčíku a vápníku) a organické soli, jako amoniové soli. Preferované aniontové soli obsahují halogenidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobně. Samozřejmě jsou v takových solích předpokládány adiční soli, jež mohou poskytovat optické centrum, kde dříve nebylo žádné. Například, chirální vinanová sůl může být připravena ze sloučenin podle tohoto vynálezu a tato definice obsahuje takové chirální tert-butyldifenylchlorosilan. být použito více než jedno * » · · · · ·· ·· soli. Plánované soli jsou netoxické v množstvích podávaných pacientovi - zvířeti(živočichovi), savci nebo člověku.
Sloučeniny vyrobené tímto postupem mohou být dostatečně zásadité, aby vytvořily kyselé-adiční soli. Tyto sloučeniny jsou užitečné jak ve formě volné báze, tak ve formě kyselých adičních (acid-addition) solí a obě formy jsou v rozsahu vynálezu. Kyselé adiční soli sou v některých případech výhodnější formou pro příslušné použití. V praxi použití solné formy se v podstatě rovná použití bazické formy aktivní složky. Kyseliny používané k přípravě kyselých-adiční ch solí obsahují přednostně ty, jež produkují, jsou-li kombinovány s volnou bází, léčivě přijatelné soli. Tyto soli mají anionty, jež jsou relativně neškodné živočišnému organismu, jako např. savci, v léčivých dávkách solí tak, že prospěšná vlastnost vlastní volné bázi není narušena jakýmikoliv postranními účinky připisovatelnými aniontům příslušných kyselin.
Příklady patřičných kyselých-adičních solí zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrogensíran, acetát, trifluoroacetát dusičnan, citran, fumaran, mravečnan, stearan, jantaran, maleinan, malonan, adipan, glutaran, Iaktát, propionát, máselnan, vínan, m ethan su 1 fonan, trifluoromethansulfonan, p-toluensul fonan, cyklohexansulfamát a podobně. Avšak jiné přijatelné soli v rámci rozsahu vynálezu jsou ty, jež jsou odvozeny z jiných minerálních kyselin a organických kyselin. Kyselé-adiční soli bazických sloučenin jsou připravovány několika způsoby. Např. volná báze může být rozpuštěna ve vodném alkoholickém roztoku obsahujícím patřičnou kyselinu a sůl je izolována odpařením daného roztoku. Alternativně mohou být uvedené soli připraveny reakcí volné báze s příslušnou kyselinou v organickém rozpouštědlu tak, že daná sůl je přímo oddělena. Kde je oddělení dodecylsulfát, patřičné léčivě soli obtížné, může být vysrážena druhým organickým rozpouštědlem nebo může být získána koncentrací daného roztoku.
Ačkoliv jsou upřednostňovány léčivě přijatelné soli bazických sloučenin, jsou všechny kyselé adiční soli uvnitř rozsahu tohoto vynálezu. Všechny kyselé adiční (acid-addition) soli jsou užitečné jako zdroje formy volné báze, i když příslušná sůl je sama o sobě žádána jen jako přechodný produkt. Např., je-li sůl připravena pouze pro účely čištění nebo identifikace, nebo jeli použita jako meziprodukt v přípravě léčivě přijatelné soli postupy iontové výměny, jsou tyto soli zjevně předpokládány jako část tohoto vynálezu.
Takové soli jsou dobře chápány kvalifikovaným odborníkem z oboru a takováto kvalifikovaná osoba je schopna připravit jakýkoliv počet solí daných znalostmi tohoto oboru. Kromě toho lze uznat, že kvalifikovaná osoba může dávat přednost jedné soli před druhou z důvodů rozpustnosti, stability, snadnosti formulaci a podobně. Určení a optimalizace takových solí je v rámci rozsahu praktických zkušeností kvalifikovaných pracovníků z oboru.
Jak je v tomto dokumentu používáno, „chinolonový derivát“ obsahuje proléky chinolonu nebo aktivního léku vyrobeného z chinolonu. Přednostně takové deriváty zahrnují laktamy (např. cefemy, karbacefemy, penemy, monolaktamy, atd.) kovalentně vázané k chinolonu podle možnosti přes příslušnou vložku.
„Spirocyklus“ je alkylový nebo heteroalkylový diradikální substituent alkylu nebo heteroalky lu, kde uvedený diradikální substituent je připojen zdvojeně a kde uvedený diradikální substituent tvoří příslušný kruh, přičemž uvedený kruh obsahuje 4 až 8 členských atomů (uhlíkových nebo heteroatomů), přednostně 5 nebo 6 členských atomů.
„Solvát“ je komplex tvořený kombinací rozpuštěné látky (např. chinolonu) a rozpouštědla (např. vody). Viz J. Honig et al.,
The Van Nostrand Chemisťs Dictionary. str. 650 (1953).
Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla použitá podle tohoto vynálezu obsahují ta rozpouštědla, která nepřekáží biologické aktivitě chinolonu (např. vodu, ethanol, octovou kyselinu, Ν,Νdimethylformamid a jiná známá nebo snadno určená kvalifikovaným odborníkem).
Zatímco alkyl-, heteroalkyl-, cykloalkylskupiny mohou být nahrazeny hydroxy-, amino- a amidoskupinami, jak je uvedeno výše, ve vynálezu nejsou předvídány následující:
1. Enoly (OH připojena k uhlíku nesoucímu dvojnou vazbu).
2. Aminoskupiny připojené k uhlíku nesoucímu dvojnou vazbu (vyjma vinylogózních amidů).
3. Více než jedna hydroxy-, amino- nebo amidoskupina připojená k jednotlivému uhlíku (vyjma toho, kde jsou dva dusíkové atomy připojeny k jedinému uhlíkovému atomu a všechny tři atomy jsou členskými atomy uvnitř heterocyklo a 1ky1 o vého kruhu).
4. Hydroxy-, amino- nebo amidoskupiny připojená k uhlíkovému atomu, který má rovněž k sobě připojený heteroatom. Hydroxy-, amino5.
nebo amidoskupina k uhlíkovému atomu, k němuž je rovněž připojen halogen. Ilustrace použití specifických chráněných forem a jiných derivátů sloučenin o vzorci I v tomto postupu nejsou zamýšleny jako omezující. Aplikace jiných prospěšných ochranných skupin, forem solí, atd. je v rámci schopnosti kvalifikovaného odborníka.
pripojena
II. Preferované sloučeniny připravené předmětným postupem:
Tento vynález se vztahuje k postupu obsahujícímu následující krok postupu:
• · ·♦* · • ♦ * · · * «·· · * · «· · ♦ · ·· kde R1, R2, r\ r\ r\ r’, definovány ve výše uvedené
A, X a R9 představují látky, jak jsou části Podstata vynálezu.
Formula (A) organosilicon
·*
1 CMe —<3 H OMe H F F
CC1 -3 H OMe H F F -------
CF A H OMe H F F
CH A H OMe H F F
C0CF3 A H OMe H F F
C0CHF2 A H OMe H F F
N A, H OMe H F F
COMe L- H OMe H F F
CMe k. H OMe H F F
ca A. H OMe H F F
CF L. H OMe H F F
CH k. H OMe H F F
COCF3 L- H OMe H F F
I COCHF2 L- -H * ^OMe H TT TF
I N Et H OMe H F F
I COMe Et H OMe H F F
J CMe Et H OMe H F F
I ča Et H OMe H F F
CF Et H OMe H F F
CH Et H OMe H F F 8
COCF3 Et H OMe H F F I
COCHF2 Et H OMe H F F 1
N t-But H OMe H F F I
*
ΓCC1 t-But H OMe H F F
CF t-But H OMe H F F
CH t-But H OMe H F F
N A' H OMe H F F
I COMe •A H OMe H F F
I CMe Γ H OMe H f F F
CCI r H OMe H F F
CF H OMe H F F
CH & r H OMe H F F »
COCF3 £ H OMe H F F
COCHF2 % H OMe H F F
N A SMe OMe H F F
COMe A SMe OMe H F i-A-
CMe SMe OMe H F
CCI A SMe OMe H F jJ
*· «· · · · · · ·· · « · · · ·
cí· A ' SMe OMe H F F
CH A SMe OMe H F F
C O C F 3 -< 1 SMe OMe H F F
C 0 C H F 2 A SMe OMe H F F
N Et SMe OMe H F F
C 0 M e Et SMe OEt H F F
C M e Et SMe OEt H F F
CCI Et SMe OEt H F F
CF Et SMe OEt H F F
Cil Et SMe OEt H F F
C 0 C F 3 Et SMe OEt H F F
C 0 C H F 2 Et SMe OEt H F F
N t-But SMe OEt H F F
C Μ E t-But SMe OEt H F F
CCI t-But SMe OEt H F F
C F t-But SMe OEt H F F
CH t-But SMe OEt H F F
COC 1-3 t-But SMe OEt H F F
COC II F2 t-But SMe OEt H F F
N c SMe OEt H F F
C 0 M e F SMe OEt H F F
C M e r SMe OEt H F F
CC 1 --Q- SMe OEt H F F
C F SMe OEt H F F
CH SMe OEt H F F
C 0 C F 3 SMe OEt H F F
C 0 C i i F 2 SMe OEt H F F
N A H OMe NH2 F F
C 0 M e A H OMe NH2 F F
C M e A H OMe NH2 F F
C C 1 A H OMe NH2 F F
C F A H OMe NH2 F F
Cil A H OMe NH2 F F
C 0 C F 3 A H OMe NH2 F F
COC 11 F2 1 H OMe NH2 F F
N X- H OMe NH2 F F
COM e zLf H OMe NH2 F F
C M e Íxf H OMe NH2 F F
« * ·« 4 · 4 4 *· ·»· *4 * «4« * · *# · 444 »»·· «4« ·«· 44 4 ·· ♦*
CC 1 A^e H OMe NH2 F F
CE u H OMe NH2 F F
CH A, H OMe NH2 F F
COC F3 /V H OMe NH2 F F
C O C H F 2 H OMe NH2 F F
N Et H OMe NH2 F F
COMe Et H OMe NH2 F F
CMe Et H OMe NH2 F F
CC1 Et H OMe NH2 F F
CF Et H OMe NH2 F F
CH Et H OMe NH2 F F
COC F3 Et H OMe NH2 F F
COC H F 2 Et H OMe NH2 F F
CMe t-But H OMe NH2 F F
CC1 t-But H OMe NH2 F F
CF t-But H OMe NH2 F F
CH t-But H OMe NH2 F F
N H OMe NH2 F F
C 0 M e Ψ' H OMe NH2 F F
C M e φ- H OMe NH2 F F
1
C Cl Y 1 H OMe NH2 F F
n -
CF v — P — H OMe NH2 F F
• · · » ·· · ·· * 4 * t • » · ♦
CH H OMe NH2 F F
C0CF3 i- I H OMe NH2 F F
C O C H F 2 H OMe NH2 F F
N A H OMe M e F F
C 0 M e A H OMe Me F F
CMe A H OMe M e F F
CC1 1 c>— H OMe Me F F
CF A H OMe Me F F
CH 1 . 1 t>- Lj H OMe Me F F
C 0 C F 3 -1 —<] 1 H OMe Me F F
COCHF2 -< H OMe Me F F
N A, H OMe Me F F
COMe H OMe Me F F
A..
CM E H OMe Me F F
CC.l H OMe Me F F
CF k. H OMe Me F F
» » ** *·«· ·* ·<#* • ♦ ♦
· · » « » «ο A · · · · · * · · ··* **· ·· * *· **
CH 7 - H OMe Me F F
C 0 C F 3 H OMe Me F F
C0CIIF2 zL· H OMe Me F F
N Et H OMe Me F F
COMe Et H OMe Me F F
CMe Et H OMe Me F F
CC1 Et H OMe Me F F
CF Et H OMe Me F F
CH Et H OMe Me F F
C0CF3 Et H OMe Me F F
C0CHF2 Et H OMe Me F F
N t-But H OMe Me F F
C M e t-But OMe Me F F
CC1 t-But OMe Me F F
CF t-But OMe Me F F
CH t-But OMe Me F F
N OMe Me F F
COMe H OMe Me F F
C Μ E c H OMe Me F F
CC1 Ψ P H OMe Me F F
CF F H OMe Me F F
Clí -1 H OMe Me F F
C 0 C F 3 H OMe Me F F
C0CHF2 c H OEt Me F F
N A SMe OEt H H F
CO Me A SMe OEt H H F
CMe 1 — l SMe OEt H H F
CC1 A SMe OEt H H F
CF A SMe OEt H H F
Cli ! i -< SMe OEt H H F
C 0 C F 3 A SMe OEt H H F
COC HF2 A SMe OEt H H F
N ks - SMe OEt H H F
C 0 M e ks - SMe OEt H H F
C M e A,- SMe OEt H H F
C Cl A-· - SMe OEt H H F
CF C- SMe OEt H H F
C H --1 u. SMe OEt H H F
C 0 C F 3 A, SMe OEt H H F
C 0 C H F 2 L OMe H F F
COCHF2 b SMe OEt H H F
N Et SMe OEt H H F
COMe Et SMe OEt H H F
CMe Et SMe OEt H H P
CCI Et SMe OEt H H F
CF Et SMe OEt H H
CH Et SMe OEt H H F
COCF3 Et SMe OEt H H F
COCHF2 Et SMe OEt H H F
N t-But SMe OEt H H F
CMe t-But SMe OEt H H
CCI t-But SMe OEt H H F
t CF t-But SMe OEt H H F
CH t-But SMe OEt H H F
N ý SMe OEt H H F
COMe SMe OEt H H F -A-
CMe JL 3 SMe OEt H i H 4 -F J
1 cci ř SMe OEt H H F
1 <T φ· SMe OEt H H ť
CH SMe OEt H H F
COCF3 F SMe OEt H H F
COCHF2 A SMe OEt H H F
Ν A H OMe NH2 H F
COMe A H OMe NH2 H F
] CMe A H OMe NH2 H F
CC1 H OMe NH2 H F
CF t —<] H OMe NH2 H F
CH A H OMe .NH2 H F
COCF3 A H OMe NH2 H F
COCHF2 A H OMe NH2 H F
N A- H OMe NH2 H F
; jQQMe J ZvF H OMe . 2JH2 H i F J
CMe L- H OMe NI 12 H F
CC1 A, H OMe NH2 II F
CF L- H OMe NH2 H F
CH L- H OMe NH2 H F
COCF3 H OMe NH2 H F I
COCHF2 L> H OMe NH2 H F I
* • » • 9
1 N Et H OMe NH2 Η 1 F -
i COMe Et H OMe NH2 Η P
I CMe Et H OMe NH2 H F
1 ccj Et H OMe NH2 H F
CF Et H OMe NH2 Η E
CH Et H OMe NH2 H F
COCF3 Et H OMe NH2 H F
COCHF2 Et H OMe NH2 H F
1 CMe t-But H OMe NH2 H F
1 CC1 t-But H OMe NH2 H F
I CF t-But H OMe NH2 H F
1 ch t-But H OMe NH2 H 'F
I N Φ P H OMe NH2 H F
1 COMe Φ H OMe NH2 H F
CMe (>' F H OMe NH2 H F
ca Y H OMe j NH2 Η H
CF Φ H OMe NH2 H F
CH H OMe NI 12 H F
COCF3 Φ' H OMe NH2 H F I
• Φ »· · φ · · · · φ · φ · * * φφφ » · ·
C0CHF2 P H OMe NH2 H F
Ν A H OMe H H F
COMe A H OMe Me H F
CMe A H OMe Me H F
CC1 A H OMe Me H F
CF r^ t>— 1 H OMe Me H F
CH A H OMe Me H F
COCF3 1 H OMe Me H F
COCHF2 A H OMe Me H F
N A, H OMe Me H F
COMe H OMe Me H F
CMe ks H OMe Me H F
CC1 H OMe Me H F
C F A, t H OMe Me H F
CH i 2vf H OMe Me H F
C O C F 3 1 ni [- H OMe Me H F
COCHF2 1 H OMe Me H F
N Et H OMe Me H F
COMe Et H OMe Me H F
CMe Et H OMe Me H F
♦ 4 · · · * ♦ ·· 4 4 4
CC1 Et H OMe Me H F
CF Et H OMe Me H F
CH Et H OMe Me H F
C0CF3 Et H OMe Me H F
COCHF2 Et H OMe Me H F
N H OMe Me H F
COMe 1 •Λ H OMe Me H F
CMe H OMe Me H F
CC1 H OMe Me H F
CF 1 H OMe Me H F
CH 7 H OMe Me H F
C 0 C F 3 r H OMe Me H F
COCHF2 H OMe Me H F
N —<] H OMe H Cl F
COMe A H OMe H Cl F
• * · · 00«« »·· ··· ·* · ·· ··
CMe : A 1 H OMe H Cl F
CC1 1 -<] 1 H OMe H Cl F
CF 1 -< H OMe H Cl F
CH 1 -< H OMe H Cl F
C0CF3 A H OMe H Cl F
C0CHF2 A H OMe H Cl F
N H OMe H Cl F
COMe ks H OMe H Cl F
CMe H OMe H Cl F
CC1 H OMe H Cl F
CF H OMe H Cl F
ks
CH —<3 ; 1 H OMe H Cl F
COCF3 I i H OMe H Cl F
COCHF2 ks H OMe H Cl F
N Et H OMe H Cl F
COMe Et H OMe H Cl
CME Et H OMe H Cl F
CC1 Et H OMe H Cl F
CF Et H OMe H Cl F
CH Et H OMe H CI F
C O C F 3 Et H OMe H Cl F
COCHF2 Et H OMe H Cl F
N t-But H OMe H Cl F
COMe t-B ut H OMe H Cl F
CMe t-But H OMe H Cl F
CC1 A H OMe H Cl F
CF A H OMe H Cl F
CH A H OMe H Cl F F 1
COCF3 A H OMe H Cl
I C0CHF2 A H OMe H Cl F
N H OMe H Cl F
COMe H OMe H Cl F
CMe t H OMe H a F
CCI H OMe H Cl F
CF zL H OMe H Cl F
CH A, H OMe H Cl F
COCF3 A. H OMe H a F
COCHF2 zL· H OMe H Cl F
N Et H OMe' H Cl F
COMe Et H OMe H a F
CMe Et H OMe H Cl F
CCI Et H OMe H a F
CF Et H OMe H Cl F
CH Et H OMe H Cl F
COCF3 Et H OMe H a F
COCIÍF2 Et H OMe H Cl F
N t-But H OMe H Cl F
COMe t-But H OMe H Cl F
CMe t-But H OMe H Cl F
«·«· • 91 · * ♦'
i cci t-But H OMe H Cl
CF t-But H OMe H Cl
CH t-But H OMe H ČI F
COCF3 t-But H OMe H Cl F
COCHF2 t-But H OMe H Cl ť
N A H OMe H Cl F
COMe A H OMe H Cl F
CMe ř H OMe H Cl F
t CC1 A H OMe H Cl 1
CF H OMe H Cl F
CH A H OMe H Cl F
COCF3 j í v H OMe ϋ 4 jQ t
COCHF2 A H OMe H Cl F
N A SMe OMe H Cl F
COMe A SMe OMe H Cl F
CMe -<3 SMe OMe H Cl F
·♦
CC1 A SMe OMe H Cl F
CF A SMe OMe H Cl F
CH A SMe OMe H Cl F 1
COCF3 A SMe OMe H Cl F
C0CHF2 A SMe OMe H Cl F
N Et SMe OMe H Cl F
COMe Et SMe OMe H a F
CMe Et SMe OMe H CI F
CC1 Et SMe OMe H Cl F
CF Et SMe OMe H Cl F
CH Et SMe OMe H Cl F
COCF3 Et SMe OMe H CI F
COCHF2 Et SMe OMe H Cl F
N SMe OEt H Cl F I
COMe 7 SMe OEt H Cl F 1
I CMe A- SMe OEt H Cl F
1 CC1 'SMe OEt H Cl F
CF SMe OEt H Cl F
CH A, SMe OEt H Cl F
COCF3 A, SMe OEt H Cl F
COCHF2 A- SMe OEt . H Cl F
CMe t-But SMe OEt H Cl F
CC1 t-But SMe OEt H Cl F
CF t-But SMe OEt ‘ť 1 x H Cl F
• · • * .0 «
CH t-But SMe OEt H a F
N c SMe OEt H Cl F
COMe SMe OEt H Cl F
CMe SMe OEt H Cl F
CC1 SMe OEt H a F
CF A SMe OEt H Cl F
CH A SMe OEt H Cl F
COCF3 SMe OEt H Cl F
COCHF2 SMe OEt H a F
N A H OMe NH2 Cl F
COMe A H OMe NH2 Cl F
CMe A H OMe NH2 <3 F
CC1 t>— H OMe NH2 Cl F
CF A H OMe NH2 Cl F
I číí A H OMe NH2 Cl F ,
• * ·· · · · *· »««· » · ♦ · ♦ • · · » « · » * · · · «« «φ
H
COCF3 1- t H OMe NH2 Cl F
COCHF2 1- — 1 H OMe NH2 Cl F
Ν zL H OMe NH2 Cl F
COMe /L-F H OMe NH2 Cl F
CME 1 a. -1 H OMe NH2 Cl F
CCI H OMe NH2 Cl F
CF H OMe NH2 Cl F
CH H OMe NH2 Cl F
COCF3 l H OMe NH2 Cl F
COCHF2 H OMe NH2 Cl F
N Et H OMe NH2 Cl F
COMe Et H OMe NH2 Cl F
CMe Et H OMe NH2 Cl F
CCI Et H OMe NH2 Cl F
CF Et H OMe NH2 Cl F
CH Et H OMe NH2 Cl F
C0CF3 Et H OMe NH2 Cl F
COCHF2 Et H OMe NH2 Cl F
N t-But H OMe NH2 Cl F
CMe t-But H OMe NH2 Cl F
CCI t-But H OMe NH2 Cl F
CF t-But H OMe NH2 Cl F
CH t-But H OMe NH2 Cl F
N c H OMe NH2 Cl F
COMe čr H OMe NH2 Cl F
CME H OMe NH2 Cl F
A
CCI H OMe NH2 Cl F
CF H OMe NH2 Cl F
CH _ H OMe NH2 Cl F
COCF3 H OMe NH2 Cl F
COCHF2 Φ' H OMe NH2 Cl F
N Δ H OMe Me Cl F
COMe A H OMe M e Cl F
CMe 1 -o 1 H OMe Me Cl F
CCI 1 1 H OMe Me Cl F
CF A H OMe M e Cl F
CH A H OMe Me Cl F
C 0 C F 3 A H OMe Me Cl F
COCHF2 λ H OMe Me Cl F
»4 4
4 »*· * 4» » 44 ·
4 4 4 « β « · « 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 « · 4 4
1 1 -<J —<J C 1
Ν H OMe Me Cl F
COMe H OMe Me Cl F
CMe H OMe Me Cl F
CC1 U H OMe Me Cl F
CF L- H OMe Me Cl F
CH X i H OMe Me Cl F
C 0 C F 3 H OMe Me Cl F
COCHF2 1 H OMe Me Cl F
N Et H OMe Me Cl F
COMe Et H OMe Me Cl F
CMe Et H OMe Me Cl F
CC1 Et H OMe Me Cl F
CF Et H OMe Me Cl F
CH Et H OMe Me Cl F
COCF3 Et H OMe Me Cl F
COCHF2 Et H OMe Me Cl F
N t-But H OMe Me Cl F
CMe t-But H OMe Me Cl F
CC1 t-But H OMe M e Cl F
CF t-But H OMe Me Cl F
CH t-But H OMe Me Cl F
N ý H OMe Me Cl F
COMe & r H OMe Me Cl F
« *· ··»♦ ·· ····
* · • • · • · · • · ·
Β • · Β Β « ·
• · · ·« Β • · Β • Β ··
CMe ' V H OMe Me Cl F
CCI '_Q“ 1 1 H OMe Me Cl F
CF 1-1 1 i H OMe Me Cl F
CH Ϋ H OMe Me Cl F
C0CF3 1 1 H OMe Me Cl F
C0CHF2 H OMe Me Cl F
Ν 1 1 H OMe H F Br
COMe 1 1 L H OMe H F Br
CMe :1 —<] 1 1 H OMe H F Br
CCI —<1 H OMe H F Br
CF A H OMe H F Br
CH A H OMe H F Br
COCF3 A H OMe H F Br
COCHF2 1-1 —C 1 H OMe H F Br
N i- UL 1 H OMe H F Br
0« «0*0 ·· ··» ·
0
0 *00 0 0 0 β ··· ··* 0 0 0 00 00
COMe 1 u. -1 H OMe H F Br
CMe H OMe H F Br
CCI 1 0. -A H OMe H F Br
CF % H OMe H F Br
CH X- H OMe H F Br
COCF3 H OMe H F Br
COCHF2 A, H OMe H F Br
N Et H OMe H F Br
COMe Et H OMe H F Br
CMe Et H OMe H F Br
CCI Et H OMe H F Br
CF Et H OMe H F Br
CH Et H OMe H F Br
COCF3 Et H OMe H F Br
COCHF2 Et H OMe H F Br
N t-But H OMe H F Br
CMe t-But H OMe H F Br
CCI t-But H OMe H F Br
CF t-But H OMe H F Br
CH t-But H OMe H F Br
N H OMe H F Br
COMe A H OMe H F Br
CMe A H OMe H F Br
*·» • 4 4*4 4 • 4 ·· 4 4 4 4 Β 4 * «44 4*4 * 4 4 4 444 4 * 4 4 4 4 4 4 4
444444 «4 * »4 44
CC1 (jr H OMe H F Br
CF 1-1 1 1 H OMe H F Br
CH 1 1 H OMe H F Br
C0CF3 φ H OMe H F Br
C0CHF2 i-: 4 1 1 H OMe H F Br
Ν (V SMe OMe H F Br
Ν 1 i__! SMe OEt H F Br
COMe —<3 SMe OEt H F Br
CMe 1 1 i ' ] SMe OEt H F Br
CC1 Γ A SMe OEt H F Br
CF A ' SMe OEt H F Br
CH -1 -<1 SMe OEt H F Br
COCF3 -' — ί ' SMe OEt H F Br
COCHF2 A SMe OEt H F Br
N SMe OEt H F Br
r ·
4* 4 V 4 * • 999 9 9 44·· • 4
4 • • •
4 4 9 4 4 4 4
• 4 44 4 4
• 4 ♦
COMe 1 lb — -1 ŠMe OEt H F Br
CMe i— 1 SMe OEt H F Br
CC1 ! lb -A SMe OEt H F Br
CF SMe OEt H F Br
CH SMe OEt H F Br
COCF3 —s i SMe OEt H F Br
COCHF2 L- SMe OEt H F Br
N Et SMe OEt H F Br
COMe Et SMe OEt H F Br
CMe Et SMe OEt H F Br
CC1 Et SMe OEt H F Br
CF Et SMe OEt H F Br
CH Et SMe OEt H F Br
COCF3 Et SMe OEt H F Br
COCHF2 Et SMe OEt H F Br
N t-But SMe OEt H F Br
CMe t-But SMe OEt H F Br
CC1 t-But SMe OEt H F Br
CF t-But SMe OEt H F Br
CH t-But SMe OEt H F Br
N SMe OEt H F Br
COMe SMe OEt H F Br
CMe - EL 1 SMe OEt H F Br
CC1 -b- -1 SMe OEt H F Br
CF SMe OEt H F Br
CH SMe OEt H F Br
C0CF3 SMe OEt H F Br
C0CHF2 P SMe OEt H F Br
N -<3 H OMe NH2 F Br
COMe —<1 i H OMe NH2 F Br
CMe — t>- H OMe NH2 F Br
CC1 n A H OMe NH2 F Br
CF A H OMe NH2 F Br
CH -< H OMe NH2 F Br
COCF3 1- —<1 ' 1 H OMe NH2 F Br
COCHF2 A H OMe NH2 F Br
N - A- H OMe NH2 F Br
COMe H NH2 F Br
CMe iv* H OMe NH2 F Br
CCI i, H OMe NH2 F Br
CF H OMe NH2 F Br
CH i. H OMe NH2 F Br
COCF3 H OMe NH2 F Br
C0CHF2 H OMe NH2 F Br
N Et H OMe NH2 F Br
COMe Et H OMe NH2 F Br
CMe Et H OMe NH2 F Br
CCI Et H OMe NH2 F Br
CF Ét H OMe NH2 F Br
I CH Et H OMe NH2 F Br
COCF3 Et H OMe NH2 F . Br
COCHF2 Et H OMe NH2 F Br
N t-But H OMe NH2 F Br
COMe t-But , H OMe NH2 F Br
CMe t-But H OMe NH2 F Br
CCI t-But H OMe NH2 F Br
CF t-But H OMe NH2 F Br
CH t-But H OMe NH2 F Br
COCF3 t-But H OMe NH2 F Br
COCHF2 t-But H OMe NH2 F Br
N ý H OMe NH2 F Br
COMe P II OMe NH2 F Br
CMe ψ- H OMe NH2 F Br
ca H OMe NH2 F Br
CF H OMe NH2 F Br
CH Φ H OMe NH2 F Br
C0CF3 Ψ H OMe NH2 F Br
C0CHF2 H OMe NH2 F Br
N A H OMe Me F Br
COMe A H OMe Me F Br
CMe A H OMe Me F Br
CCl A H OMe Me F Br
--— - CF A H OMe Me F Br
CH A H OMe Me F Br
COCF3 A H OMe Me F Br
COCHF2 o— H OMe Me F Br
N L- H OMe Me F Br
COMe zL· H OMe Me F Br
CMe H OMe Me F Br
* · · · 9 * 9 · • · 9 9 9 ·- *« «9
CCI 1 u. 1 H OMe Me F Br
CF Á, H OMe Me F Br
CH H OMe Me F Br
COCF3 H OMe Me F Br
COCHF2 H OMe M e F Br
N Et H OMe Me F Br
COMe Et H OMe Me F Br
CMe Et H OMe Me F Br
CCI Et H OMe Me F Br
CF Et H OMe Me F Br
CH Et H OMe Me F Br
COCF3 Et H OMe Me F Br
COCHF2 Et H OMe Me F Br
N t-But H OMe Me F Br
CMe t-But H OMe Me F Br
CCI t-But H OMe Me F Br
CF t-But H OMe Me F Br
CH t-But H OMe Me F Br
N 9; 1 1_ H OMe Me F Br
COMe | | L H OMe Me F Br
CMe H OMe M e F Br
CCI 1 -nq- i_1 H OMe Me F Br
CF A H OMe Me F Br
CH H OMe Me F Br
C0CF3 H OMe Me F Br
C0CHF2 H OMe Me F Br
N 1 —<] 1 SMe OEt H H Br
COMe 1 >— SMe OEt H H Br
CMe A SMe OEt H H Br
CC1 A SMe OEt H H Br
CF | _J_1 SMe OEt H H Br
CH I 1 [>— SMe OEt H H Br
COCF3 A SMe OEt H H Br
COCHF2 A SMe OEt H H Br
N U SMe OEt H H Br
COMe SMe OEt H H Br
A.·
CMe SMe OEt H H Br
CC1 SMe OEt H H Br
CF b-1 . SMe OEt H H Br
* · · · ♦ · • v · · · · ·
CH 1 SMe OEt H H Br
C0CF3 SMe OEt H H Br
C0CHF2 SMe OEt H H Br
N Et SMe OEt H H Br
COMe Et SMe OEt H H Br
CMe Et SMe OEt H H Br
CCI Et SMe OEt H H Br
CF Et SMe OEt H H Br
CH Et SMe OEt H H Br
COCF3 Et SMe OEt H H Br
COCHF2 Et SMe OEt H H Br
N t-But SMe OEt H H Br
CMe t-But SMe OEt H H Br
CCI t-But SMe OEt H H Br
CF t-But SMe OEt H H Br
CH t-But SMe OEt H H Br
N SMe OEt H H Br
COMe ty SMe OEt H H Br
CMe SMe OEt H H Br
cci 1 - fl l-i SMe OEt H H Br
CF SMe OEt H H Br
I * · , * k k
I , · k
I klk tkl « « « «I I
CH SMe OEt H H Br
C0CF3 SMe OEt H H Br
C0CHF2 SMe OEt H H Br
N A H OMe NH2 H Br
COMe A H OMe NH2 H Br
CMe A H OMe NH2 H Br
CCI A H OMe NH2 H Br
CF A H OMe NH2 H Br
CH A H OMe NH2 H Br
COCF3 A H OMe NH2 H Br
COCHF2 A H OMe NH2 H Br
N k, H OMe NH2 H Br
COMe A, H OMe NH2 H Br
CMe A, H OMe NH2 H Br
CCI L- H OMe NH2 H Br
CF r H OMe NH2 H Br
CH zL· l H OMe NH2 H Br
COCF3 Axř H OMe NH2 H Br
C0CHF2 H OMe NH2 Cl F
Ν Et H OMe NH2 Cl F
COMe Et H OMe NH2 Cl F
CMe Et H OMe NH2 Cl F
CC1 Et H OMe NH2 Cl F
CF Et H OMe NH2 Cl F
CH Et H OMe NH2 Cl F
COCF3 Et H OMe NH2 Cl F
COCHF2 Et H OMe NH2 Cl F
N t-But H OMe NH2 Cl F
COMe t-But H OMe NH2
CMe t-But H OMe NH2 Cl F
CC1 t-But H OMe NH2 Cl F
CF t-But H OMe NH2 Cl F
CH t-But H OMe NH2 Cl F
COCF3 t-But H OMe NH2
COCHF2 t-But H OMe NH2
N H OMe NH2 Cl F
COMe H OMe NH2 Cl F
CMe H OMe NH2 Cl F
CC1 H OMe NH2 Cl F
CF P H OMe NH2 Cl F
CH H OMe NH2 H Br
C0CF3 H OMe NH2 H Br
C0CHF2 A H OMe NH2 H Br
Ν A H OMe Me H Br
COMe A H OMe Me H Br
CMe • [>- i H OMe Me H Br
CCI A H OMe Me H Br
CF t>—í 1 H OMe Me H Br
CH -<] L_i H OMe M e H Br
COCF3 —<1 - 1 H OMe Me H Br
COCHF2 A H OMe Me H Br
N H OMe Me H Br
A-
COMe A- H OMe Me H Br
CMe A- i H OMe Me H Br
CCI zL· H OMe Me H Br
CF H OMe Me H Br
A-
CH 1 u. H OMe Me H Br
COČF3 H OMe Me H Br
· ···* ·· ··««
C0CHF2 H OMe Me H Br
Ν Et H OMe Me H Br
COMe Et H OMe Me H Br
CMe Et OMe Me H Br
CCI Et H OMe Me H Br
CF Et H OMe Me H Br
CH Et H OMe Me H Br
COCF3 Et H OMe Me H Br
COCHF2 Et H OMe Me H Br
N t-But H OMe Me H Br
CMe t-But H OMe Me H Br
CCI t-But H OMe Me H Br
CF t-But H OMe Me H Br
CH t-But H OMe Me H Br
N H OMe Me H Br
COMe tj 1 H OMe Me H Br
CMe i '”^7 i_i H OMe Me H Br
CCI (Jr H OMe Me H Br
CF H OMe Me H Br
CH H OMe Me H Br
«φφφ · φ · φ φ
C0CF3 ór F H OMe Me H Br
C0CHF2 /A H OMe Me H Br
Ν A ' H OMe H Cl Br
COMe A H OMe H Cl Br
CMe A H OMe H Cl Br
CC1 A H OMe H Cl Br
CF A H OMe H Cl Br
CH í 1 H OMe H Cl Br
COCF3 A H OMe H Cl Br
COCHF2 A H OMe H Cl Br
N A, ~ H OMe H Cl Br
COMe i [x— I_J H OMe H Cl Br
CMe H OMe H Cl Br
CCI Axf H OMe H Cl Br
CF H OMe H Cl Br
CH A, H OMe H Cl Br
COCF3 H OMe H Cf Br
COCHF2 A^ H OMe H Cl Br
4 « * 1 < • · · ·· *· ·
N Et H OMe H Cl Br
COMe Et H OMe H Cl Br
CMe Et H OMe H Cl Br
CCl Et H OMe H Cl Br
CF Et H OMe H Cl Br
CH Et H OMe H Cl Br
COCF3 Et H OMe H Cl Br
COCHF2 Et H OMe H Cl Br
N t-But H OMe H Cl Br
CMe t-But H OMe H Cl Br
CCl t-But H OMe H Cl Br
CF t-But H OMe H Cl Br
CH t-B ut H OMe H Cl B r
N I -b- H OMe H Cl Br
COMe I _I H OMe H Cl Br
CMe A I H OMe H Cl Br
CCl A H OMe H Cl Br
CF A H OMe H Cl Br
CH A H OMe H Cl Br
COCF3 -1 H OMe H Cl Br
• · A A A A A
AA A A A AA
C0CHF2 7 H OMe H Cl Br
Ν A SMe OMe H CI Br
COMe A SMe OMe H Cl Br
CMe A SMe OMe H Cl Br
CC1 A SMe OMe H Cl Br
CF i C5— 1 SMe OMe H Cl Br
CH A SMe OMe H Cl Br
COCF3 A SMe OMe H Cl Br
COCHF2 A SMe OMe H Cl Br
N SMe OMe H Cl Br
COMe 7 SMe OMe H Cl Br
CMe A- SMe OMe H Cl Br
CC1 zL· I SMe OMe H Cl Br
CF SMe OMe H Cl Br
CH A- SMe OMe H Cl Br
COCF3 zL· SMe OMe H Cl Br
COCHF2 I SMe OMe H Cl Br
CF zLf SMe OEt H Cl Br
JL· -
CH (V SMe OEt H Cl Br
·· 4444 »4 4444 • · * 4 · · · 4 4 4 4 4 • 4 « 4 « »·
C0CF3 A- SMe OEt H Cl Br
C0CHF2 A, SMe OEt H Cl Br
Ν Et SMe OEt H Cl Br
COMe Et SMe OEt H Br
CMe Et SMe OEt H Cl Br
CC1 Et SMe OEt H Cl Br
CF Et SMe OEt H Cl Br
CH Et SMe OEt H Cl Br
COCF3 Et SMe OEt H Cl Br
COCHF2 Et SMe OEt H Cl Br
N t-But SMe OEt H Cl Br
CMe t-But SMe OEt H Cl Br
CCI t-But SMe OEt H Cl Br
CMe Et H OMe H F NO2
CCI Et H OMe H F NO2
CF Et H OMe H F NO2
CH Et H OMe H F NO2
COCF3 Et H OMe H F NO2
COCHF2 Et H OMe H F NO2
N t-But H OMe H F NO2
CMe t-But H OMe H F NO2
CCI t-But H OMe H F NO2
CF t-But H OMe H F NO2
CH t-But H OMe H F NO2
N A H OMe H F NO2
COMe i fy i H OMe H F NO2
• • « • »0 •0 0000 0 0 0 «0 ·00· 0 0 0
0 0 0« 0 0 0 0
0 0 0 *00 00 · 00 <00
I CMe r H OMe H F NO2
1 cci A H OMe H F NO2
CF A H OMe H F NO2
CH H OMe H F NO2
COCF3 A H OMe H F NO2
COCHF2 & F H OMe H F NO2
N A SMe OEt H F NO2
COMe A SMe OEt H F NÓ2
CMe A SMe OEt H F NO2
ca A SMe OEt H F NO2
I cf A SMe OEt H F NO2
I CH A SMe OEt H F NO2
COCF3 A SMe OEt H F NO2
COCHF2 A SMe OEt H F NO2
N SMe OEt H F NO2
··
Β «a ··«· * Β
Β Β · • Β Β < Β Β Β
ΒΒ »♦
COMe SMe OEt H P NO2
CMe L- SMe OEt H F NO2
CCI ks SMe OEt H F N02
1 CF SMe OEt H F NO2
CH L- SMe OEt H F N02
COCF3 SMe OEt H F N02
COCHF2 ks SMe OEt H F N02
N Et SMe OEt H F NO2
COMe Et SMe OEt H F NÓ2
CMe Et SMe OEt H F NO2
CCI Et SMe OEt H F NO2
CF Et SMe OEt H F NO2
CH Et SMe OEt H F NO2
COCF3 Et SMe OEt H F NO2
COCHF2 Et SMe OEt H F N02
N t-But SMe OEt H F NO2
CMe t-But SMe OEt H F NO2
ca t-But SMe OEt H F N02
CF t-But SMe OEt H F N02
1 CH t-But SMe OEt H F NO2
N ý SMe OEt H F N02
COMe Φ' SMe OEt H F NO2 |
CMe φτ SMe OEt H F N02
• 4 4 4
4
4
4 ·*· *· + • 4 ··· • 4
4 · ě 4 1 » · *4
4« ··
I CC1 (Jr SMe OEt H F NO2
1 cp SMe OEt H F NO2
ch Ψ SMe OEt H F NO2
C0CF3 SMe OEt H F N02
C0CHF2 SMe - OEt H F NO2
N A H OMe NH2 F NO2
COMe A H OMe NH2 F NO2
CMe A H OMe NH2 F NO2
CC1 A H OMe NH2 F NO2
CF A H OMe NH2 F NO2
CH A H OMe NH2 F NO2
COCF3 A H OMe NH2 F NO2
COCHF2 A H OMe NH2 F NO2
N L- H OMe NH2 F NO2
COMe Z H OMe NH2 F NO2
ČMe . .. H OMe NH2 F NO2
· · · 4 4 4 4 4 ··* 444 44 4 *4 ··
CC1 TI H OMe NH2 F NO2
Ρ A,. H OMe NH2 F NO2
CH zL H OMe NH2 F NO2
i C0CF3 H OMe NH2 F NO2
COCHF2 rt H OMe NH2 F NO2
N Et H OMe NH2 F NO2
COMe Et H OMe NH2 F NO2
CMe Et H OMe NH2 F NO2
CC1 Et H OMe NH2 F NO2
CF Et H OMe ΝΉ2 F NO2
CH Et H OMe NH2 F NO2
COCF3 Et H OMe NH2 F NO2
COCHF2 Et H OMe NH2 F NO2
N t-But H OMe NH2 F NO2
CMe t-But H OMe NH2 F NO2
CC1 t-But H OMe NH2 F NO2
CF t-But H OMe NH2 F NO2
CH t-But H OMe NH2 F NO2
N H OMe ΝΉ2 F NO2
COMe ty H OMe NH2 F NO2
CMe Φ H OMe NH2 F NO2
CC1 Φ H OMe NH2 F NO2
CF F H OMe NH2 F NO2 I
CH ór F H OMe NH2 F NO2
COCF3 H OMe NH2 F NO2
COCHF2 'A H OMe NH2 F NO2
N A H OMe Me F NO2
COMe A H OMe Me F NO2
CMe A H OMe Me F NO2
CC1 A H OMe Me F NO2
CF A H OMe Me F NO2
CH A H OMe Me F NO2
COCF3 A H OMe Me F NO2
COCHF2 A H OMe Me F NO2
N Y H OMe Me F NO2
COMe H OMe Me F NO2 |
CMe Y H OMe Me F NO2
CC1 A, H OMe Me F NO2 I
CF H OMe Me F NÓ2
CH k. H OMe Me F NO2
COCF3 L H OMe Me F NO2
C0CHF2 L> H OMe Me F NO2
N Et H OMe Me F NO2
COMe Et H OMe Me F NO2
CMe Et H OMe Me F NO2
CCI Et H OMe Me F NO2
CF Et H OMe Me F NO2
CH Et H OMe Me F NO2
COCF3 Et H OMe Me F NO2
COCHF2 Et H OMe Me F NO2
N t-But H OMe Me F NO2
CMe t-But H OMe Me F NO2
CCI t-But H OMe Me F NO2
CF t-But H OMe Me F NO2
CH t-But H OMe Me F NO2
N H OMe Me F NO2
I COMe H OMe Me * F NO2
CMe H OMe Me F NO2
CCI H OMe Me F NO2
CF H OMe Me F NO2
67.
“ČH A H OMe Me F NO2
C0CF3 H OMe Me F NO2
C0CHF2 A H OMe Me F N02
Ν A SMe OEt H H NO2
COMe A SMe OEt H H N02
CMe A SMe OEt H H NO2
CC1 A SMe OEt H H N02
CF A SMe OEt H H NO2
CH A SMe OEt H H NO2
COCF3 A SMe OEt H H NO2
COCHF2 A SMe OEt H H N02
N A.- SMe OEt H H N02
COMe k. SMe OEt H H N02
CMe SMe OEt H H N02
CCI A. SMe OEt H H N02
CF L- SMe OEt H H N02
CH A SMe OEt H H NO2
I COCF3 A SMe OEt H H N02
0· *0*0 * 0
Μ 00
C0CHF2 A- SMe OEt H H NO2
Ν Et SMe OEt H H NO2
1 COMe Et SMe OEt H H NO2
i CMe Et SMe OEt H H N02
CCI Et SMe OEt H H N02
CF Et SMe OEt H H NO2
CH Et SMe OEt H H N02
COCF3 Et SMe OEt H H NO2
COCHF2 Et SMe OEt H H NO2
N t-But SMe OEt H H NO2
CMe t-But SMe OEt H H ΝΌ2
CCI t-But SMe OEt H H N02
CF t-But SMe OEt H H N02
CH t-But SMe OEt H H N02
N A SMe OEt H H NO2
COMe A SMe OEt H H Ň02
CMe A' SMe OEt H H NÓ2
CCI A r SMe OEt H H ŇO2
CF Ý SMe OEt H H NO2
CH φΑ r SMe OEt H H NO2
• 4 *· 4 0« 0
0* 0*00 «0 *00 0 «0 00 0 ·· « • 0 000 . · · · · • 0 · 000 00 0 40 '0 0
j C0CF3 SMe OEt H H NO2
COCHF2 SMe OEt H H NO2
Ν A H OMe NH2 H NO2
COMe A H OMe NH2 H NO2
CMe A H OMe NH2 H NO2
CCl A H OMe NH2 H NO2
CF A H OMe NH2 H NO2
CH A H OMe NH2 H NO2
COCF3 A H OMe NH2 H NO2
COCHF2 A H OMe NH2 H NO2
N L- H OMe NH2 H NO2
COMe ks H OMe NH2 H NO2
CMe A, H OMe NH2 H NO2
CCl ks H OMe NH2 H NO2
CF ks H OMe NH2 H NO2
CH zL· H OMe NH2 H NO2
COCF3 ks H OMe NH2 H NO2
COCHF2 ks H OMe NH2 H NO2
*
4· ·« *r»4 ···♦
Ν Et Η OMe NH2 H NO2
COMe Et Η OMe NH2 H NO2
CMe Et Η OMe NH2 H NO2
CC1 Et Η OMe NH2 H NO2
CF Et Η OMe NH2 H NO2
CH Et Η OMe NH2 H NO2
C0CF3 Et Η OMe NH2 H NO2
j COCHF2 Et Η OMe NH2 H NO2
N t-But Η OMe NH2 H NO2 4
CMe t-But Η OMe NH2 H NÓ2
CC1 t-But Η OMe NH2 H NO2
CF t-But Η OMe NH2 H NO2
CH t-But Η OMe NH2 H NO2
N Φ Η OMe NH2 H NO2
COMe & P Η OMe NH2 H NO2
CMe Φ Η OMe NH2 H NÓ2
CC1 Φ Η OMe NH2 H NO2
CF Φ Η OMe NH2 H NO2
CH Φ Η OMe NH2 H NO2
C0CF3 φ Η OMe NH2 H NO2
φ •ΦΦ φφ • · • φ · φ φ ··· • Φ »··· φ φ • ' φ φ φ* φ φ φφ φ
ΦΦΦ4 φ
.φ φ φ.
C0CHF2 A H OMe NH2 H NO2
Ν A H OMe Me H NO2
COMe A H OMe Me H NO2
CMe t>— H OMe Me H NO2
CCI A H OMe Me H NO2
CF 0— H OMe Me H NO2
CH A H OMe Me H NO2
COCF3 A H OMe Me H NO2
COCHF2 A H OMe Me H NO2
N zL· H OMe Me H NO2
COMe λ. H OMe Me H NO2
CMe L- Ή OMe Me H NO2
CCI zL· H OMe Me H NO2
CF H OMe Me H NO2
CH H OMe Me H NO2
COCF3 L- H OMe Me H NO2
COCHF2 H OMe Me H NO2
N Et H OMe Me H NO2
COMe Et H OMe Me H NO2 I
CMe Et H OMe Me H NO2
- CCI Et H OMe Me H NO2
CF Et H OMe Me H NO2
CH Et H OMe Me H NO2
COCF3 Et H OMe Me H NO2
COCHF2 Et H OMe Me H NO2
N t-But H OMe Me H NO2
CMe t-But H OMe Me H NO2
CCI t-But H OMe Me H NO2
CF t-But H OMe Me H NO2
CH t-But H OMe Me H NO2
N H OMe Me H NO2
COMe r H OMe Me H NO2
CMe T H OMe Me H ΝΌ2
CCI H OMe Me H NO2
CF F H OMe Me H NO2
CH H OMe Me H NO2
COCF3 F H OMe Me H NO2
COCHF2 (Jr H OMe Me H NO2
• * ··* ·
N A H OMe H Cl NO2
COMe A H OMe H Cl NO2
CMe 1 —<] 1 H OMe H Cl NO2
oc A H OMe H a NO2
CF A H OMe H a NO2
CH A H OMe H a NO2
COCF3 A H OMe H Cl NO2
COCHF2 A H OMe H Cl NO2
N K H OMe H a NO2
COMe H OMe H Cl NO2
CMe H OMe H <3 NO2
CCl L- H OMe H a NO2
CF Αχ H OMe H a NO2
CH b H OMe H Cl NO2
COCF3 Αχ H OMe H Cl NO2
COČHF2 L- H OMe H a NO2
N Et H OMe H Cl NO2
COMe Et H OMe H Cl NO2
CMe Et H OMe H Cl NO2
CCl Et H OMe H Cl ŇO2
CF Et H OMe H Cl NO2
CH Et H OMe H a NO2
C0CF3 Et H OMe H Cl NO2
COCHF2 Et H OMe H Cl NO2
N t-But H OMe H Cl NO2
COMe t-But H OMe H a NO2
CMe t-But H OMe H Cl NO2
CCI t-But H OMe H Cl NO2
CF t-But H OMe H Cl NO2
CH t-But H OMe H Cl NO2
COCF3 t-But H OMe H Cl NO2
COCHF2 t-But H OMe H Cl NO2
N H OMe H Cl NO2
COMe H OMe H Cl NO2
CMe H OMe H Cl NO2
CCI H OMe H Cl NO2
CF H OMe H Cl NO2
CH H OMe H Cl NO2
COCF3 Φ H OMe H Cl NO2
COCHF2 H OMe H Cl NO2
Ν 0— SMe OEt H Cl NO2
COMe A SMe OEt H Cl NO2
CMe A SMe OEt H Cl NO2
CCI A SMe OEt H Cl N02
CF A SMe OEt . H Cl NO2
CH A SMe OEt H Cl NO2
COCF3 A SMe OEt H Cl NO2
COCHF2 A SMe OEt H Cl ΝΌ2
N A- SMe OEt H Cl NO2
COMe A. SMe OEt H Cl NO2
CMe A/ SMe OEt H α NO2
CCI ks SMe OEt H Cl NO2
' CF ks SMe OEt H Cl NO2
CH ks SMe OEt H Cl NO2
COCF3 SMe OEt H Cl NO2
COCHF2 ks SMe OEt H Cl N02
N Et SMe OEt H Cl NO2
COMe Et SMe OEt H Cl N02
CMe Et SMe OEt H Cl NO2
CCI Et SMe OEt H Cl NO2
CF Et SMe OEt H Cl NO2
CH Et SMe OEt H Cl NO2
COCF3 Et SMe OEt H Cl NO2
COCHF2 Et SMe OEt H Cl NO2
Ν t-But SMe OEt H Cl NO2
CMe t-But SMe OEt H Cl NO2
CC1 t-But SMe OEt H Cl NO2
CF t-But SMe OEt H Cl NO2
CH t-But SMe OEt H Cl NO2
N A SMe OEt H a NO2
COMe A SMe OEt H Cl NO2
CMe P SMe OEt H Cl NO2
CC1 SMe OEt H Cl NO2
CF A SMe OEt H Cl 1 NO2
CH SMe OEt H Cl NO2
COCF3 SMe OEt H Cl NO2
COCHF2 A SMe OEt H a NO2
N A H OMe NH2 Cl NO2
COMe A H OMe NH2 Cl NO2
CMe [>— H OMe NI 12 a NO2
CCI A H OMe NH2 Cl NO2
CF 1 t>— 1 H OMe NH2 a NO2
CH A H OMe NH2 a NO2
ČOCF3 A H OMe NH2 a NO2
COCHF2 t>— 1 H OMe· NH2 a NO2
N L- H OMe NH2 Cl NO2
COMe zL H OMe NH2 Cl NO2
CMe A- H OMe NH2 a NO2
ca I CF A. H OMe NH2 Cl NO2
A. H OMe NI 12 Cl NO2
CH L- H OMe NH2 Cl NO2
COCF3 A- H OMe NH2 a NO2
COCHF2 zL· H OMe NH2 a NO2
N Et H OMe NH2 a NO2
COMe Et H OMe NH2 a NO2
CMe Et H OMe NII2 a NO2
I CC1 Et H OMe NH2 a NO2
CF Ět H OMe ΝΉ2 Cl NO2
CH Et H OMe NH2 Cl NO2
COCF3 Et H OMe NH2 a NO2
COCHF2 Et H OMe NH2 Cl NO2
N t-But H OMe NH2 Cl NO2
CMe t-But H OMe NH2 Cl NO2
CC1 t-But H OMe NH2 ČI NO2
1 CF t-But H OMe NH2 Cl NO2
CH t-But H OMe NH2 Cl NO2
N A H OMe NH2 Cl ΝΌ2
COMe A H OMe NH2 Cl NO2
CMe A H OMe NH2 Cl NO2
CC1 A H OMe NH2 Cl NO2
CF A H OMe NH2 a NO2
CH A H OMe NH2 Cl ΝΌ2
COCF3 A H OMe NH2 Cl NO2
COCHF2 1 n H OMe NH2 a NO2
N A H OMe Me a NO2
COMe A H OMe Me Cl NO2
CMe A H OMe Me Cl NO2
CC1 A H OMe Me Cl NO2
♦· ·+«·
CF A H OMe Me Cl NO2
CH A H OMe Me Cl NO2
C0CF3 A H OMe Me Cl NO2
C0CHF2 t>— H OMe Me Cl N O2 .
N L- H OMe Me Cl NO2
COMe X H OMe Me O NO2
CMe L. H OMe Me O NO2
ca X H OMe Me Cl NO2
CF h H OMe Me Cl NO2
CH H OMe Me Cl NO2
COCF3 H OMe Me Cl NO2
COCHF2 X H OMe Me a NO2
N Et H OMe Me α NO2
COMe Et H OMe Me Cl NO2
CMe Et H OMe Me Cl NO2
CCI Et H OMe Me Cl NO2
CF Et H OMe Me Cl NO2
CH Et H OMe Me ČI NO2
cocf3 Et H OMe Me Cl NO2
cochf2 Et H OMe Me Cl NO2
N t-But H OMe Me Cl NO2
CMe t-But H OMe Me Cl NÓ2
CO t-But H OMe Me Cl NO2 I
CF t-But H OMe Me Cl NO2 I
CH t-But H OMe Me Cl NO2
COCF3 t-But H OMe Me Cl NO2
COCHF2 t-But H OMe Me a NO2
Ν X H OMe Me Cl NO2
COMe A H OMe Me Cl NO2
I CMe Φ H OMe Me Cl NO2
CC1 H OMe Me a NO2
CF H OMe Me Cl NO2
CH H OMe Me Cl NO2
COCF3 H OMe Me Cl NO2
COCHF2 k . H OMe Me Cl NO2
N A SMe OEt H Me NO2
COMe A SMe OEt H Me NO2
CMe A SMe OEt H Me NO2
CCI A SMe OEt H Me NO2
·· '····
CF A SMe OEt H Me N02
CH A SMe OEt H Me N02
C0CF3 A SMe OEt H Me N02
COCHF2 A SMe OEt H Me N02
1 N C SMe OEt H Me NO2
1 COMe C SMe OEt H Me NO2
CMe Y SMe OEt H Me N02
CC1 Y SMe OEt H Me N
CF U SMe OEt H Me NO2
CH Y SMe OEt H Me NO2
COCF3 Y SMe OEt H Me NO2
COCHF2 A> SMe OEt H Me NO2
N Et SMe OEt H Me NO2
COMe Et SMe OEt H Me NO2
CMe Et SMe OEt H Me NO2
CCA Et SMe OEt H Me N02
CF Et SMe OEt H Me NO2
CH Et SMe OEt H Me N02
COCF3 Et SMe OEt H Me N02
COCHF2 Et SMe OEt H Me N02
N t-But SMe OEt H Me NO2
CMe t-But SMe OEt H Me N02
CC1 t-But SMe OEt H Me N02
CF t-But SMe OEt H Me NO2 —
1 CH t-But SMe OEt H Me NO2
Ν F SMe OEt H Me NO2
COMe A SMe OEt H Me NO2
CMe A SMe OEt H Me N02
CCI A SMe OEt H Me NO2
CF A SMe OEt H Me N02
CH n SMe OEt H Me NO2
COCF3 A SMe OEt H Me NO2
COCHF2 A SMe OEt H Me NO2
N A H OMe NH2 z Me N02
COMe A H OMe NH2 Me NO2
CMe A H OMe NH2 Me NÓ2
CCI A H OMe NH2 Me N02
CF t>—1 1 H OMe NI 12 Me NO2
CH A H OMe NH2 Me NO2 1
COCF3 A H OMe NH2 Me NO2
COCHF2 A H OMe NH2 Me NO2
Ν A, H OMe NH2 Me NO2
COMe 1 U. H OMe NH2 Me NO2
1 CMe A- H OMe NH2 Me NO2
CCI L H OMe NH2 Me NO2
A- H OMe NH2 Me NO2
CH H OMe NH2 Me NO2
COCF3 A- H OMe NH2 Me NO2
COCHF2 A; H OMe NH2 Me ŇO2
N Et H OMe NH2 Me NÓ2
COMe Et H OMe NH2 Me NO2
CMe Et H OMe NH2 Me NO2
CCI Et H OMe NH2 Me NO2
CF Et H OMe NI 12 Me NO2
CH Et H OMe NH2 Me NO2
COCF3 Et H OMe NH2 Me NO2
COCHF2 Et H OMe NH2 Me NO2
N t-But H OMe NH2 Me NO2
i CMe t-But H OMe NH2 Me NO2
1 ccí t-But H OMe NI 12 Me NO2
CF t-But H OMe NH2 Me NO2
CH t-But H OMe NH2 Me NO2
N A H OMe NH2 Me NO2
COMe φτ' F H OMe NH2 Me NO2
CMe Φ H OMe NH2 Me NO2
CCI Φ H OMe NH2 Me NO2
CF A H OMe NH2 Me NO2
CH . H OMe NH2 Me NO2
COCF3 H OMe NH2 Me NO2
COCHF2 φτ F H OMe NH2 Me NO2
N A H OMe Me Me NO2
COMe A H OMe Me Me NO2
CMe A H OMe Me Me ΝΌ2
CCI A H OMe Me Me NO2
CF —<1 H OMe Me Me NO2
CH A H OMe Me Me NO2
COCF3 A H OMe Me Me NO2 I
COCHF2 A H OMe Me Me NO2
·« ·
• • « *· • •·ι· 4 ·· • 4 ···· *
« « * , ·
« * » 4 ·
4· · «« ··
L' H OMe Me Me NO2
COMe ί to- u 1 H OMe Me Me NO2
CMe zL· H OMe Me Me NO2
CCI zL· H OMe Me Me NO2
CF zL· H OMe Me Me NO2
ČH zL H OMe Me Me NO2
COCF3 zL· H OMe Me Me NO2
COCHF2 H OMe Me Me NO2
N Et H OMe Me Me NO2
COMe Et H OMe Me Me NO2
CMe Et H OMe Me Me NO2
CCI Et H OMe Me Me NO2
CF Et H OMe Me Me NO2
CH Et H OMe Me Me NO2
COCF3 Et H OMe Me Me NO2
COCHF2 Et H OMe Me Me NO2
N t-But H OMe Me Me NO2
CMe t-But H OMe Mc Me NO2
CCI t-But H OMe Me Me NO2
CF t-But H OMe Me Me NO2
CH t-But H OMe Me Me NO2
N φτ r H OMe Me Me NO2
COMe ý' H OMe Me Me NO2
CMe ψ- H OMe Me Me NO2
CCI F H OMe Me Me NO2
CF H OMe Me Me N02<
CH φ· H OMe Me Me NO2
COCF3 H OMe Me Me ' NO2
COCHF2 Φ H OMe Me Me NO2
COMe A H OEt H H
COMe —<] H OEt H F
COMe A H OMe ’ H H
COMe A <_1 H OMe H F r<5
CF H OEt H F F
CF AcO^^ H OEt H Cl F
AcO^7 H OEt NIL H F
CF AcO^7 H OEt Me F F
CF AcS^X H OEt H F F 1
CF H OEt NH2 F F
CF AcS'^^ H OEt Me Cl F
CF H OEt H H F
Se zřetelem ke sloučeninám o vzorci (B)
Vzorec (B)
R.1 a R2 o vzorci (I) se spojují, aby vytvořily kruh L, který je monocyklickým nebo bicyklickým heterocyklem obsahujícím Ν'.
Preferované sloučeniny o vzorci (B) připravené podle tohoto postupu jsou popsány v tabulce B.
Tabulka B
A1 R3 Rs R* R7 L
CH OEt H F Cl >>
CH OEt H Cl F
CF OEt H F Cl
CH OEt NH2 F F 1
CF OEt NH2 F F L
CH OEt H F F -K
CH OEt H Cl F
1 OEt H F F
1 ch OEt nh2 F F
1 017 OEt nh2 F F As’
CH OEt H F F -b
CH OEt H Cl F
I cf OEt H F F -b
1 ωή OEt nh2 F F -b 1
I CF OEt nh2 F F -b
CH OEt H F F -b
CH OEt H Cl F -b
WO 02/48113
PCT/USO1/48536
1 CF OEt H F F
1 ch OEt nh2 F F
I CF OEt nh2 F F
CH OEt H F F 1
I ch OEt H Cl F
I CF OEt H F F -b
CH OEt nh2 F F -b
CF OEt nh2 F F -b
Se zřetelem ke vzorci C
Vzorec C fl6 a R7 ze vzorce (I) se spojí za účelem vytvoření kruhu Q, který je 5- nebo 6-členným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem.
Upřednostněné sloučeniny o vzorci C připravené podle předloženého postupu jsou popsány v tabulce C.
I A R1 R1 R3 Rs Q
COMe Et H OEt H V a 1
CMe φτ H OEt Me ςχ Λ
ČC1 A H OEt Me H
CF A- H OEt H a
CH t-But H OEt H oc A
COCF3 Et H OEt H a
COCHF2 A H OEt H
ÍTI. Podmínky postupu:
Výše uvedený postupový krok podle předmětného vynálezu využívá silylačního prostředku, t j. o rg an o kře m i č i t é h o činidla, jak je definován výše.
V klíčovém postupovém kroku je molární poměr organokřemičitého činidla k reagující látce (tj. sloučenině o vzorci (A)) přednostně přibližně od 0,5.1 přibližně do 12:1, přednostněji přibližně od 1:1 přibližně do 4:1. Lze poznat, že tyto podmínky postupu jsou pouze výhodnými rozsahy a že je možné použít jak nižší, tak vyšší molární poměry a stále ještě vykazovat prospěch z vynalézavého postupu.
Daný krok postupu tohoto vynálezu je výhodně prováděn v aprotickém rozpouštědle nebo kombinaci rozpouštědel. Preferovaná rozpouštědla, v nichž se daný postupový krok provádí, zahrnují, ale nejsou na ně omezena, acetonitril, Nmethylpyrrolidin (NMP), d i m e t hy 1 fo r m i d , Ν, N - d i m e t hy 1 ac et a m i d, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-di methoxyethan, diglym; přednostnější rozpouštědla obsahují acetonitril, toluen a NMP. Využívány mohou být směsi jednoho nebo více rozpouštědel.
Teplota, při níž se daný postupový krok provádí, je výhodně přibližně od -50 °C přibližně do 250 °C, výhodněji přibližně od 10 °C přibližně do 160 0C, ještě výhodněji přibližně od 20 “C přibližně do 140 °C. Tlak, při němž se předmětný reakční krok provádí, je přednostně přibližně od 0,5 atm přibližně do 50 atm, přednostněji přibližně od 0,8 atm přibližně do 10 atm, ještě přednostněji přibližně od 1 atm přibližně do 2 atm Výhodné je rovněž to, kdy je daný postupový krok prováděn při okolní teplotě a tlaku nebo při teplotě refluxu (zpětného toku) a okolním tlaku. Opět lze uvést, že tyto podmínky postupu jsou pouze reprezentativními a neměly by být jakkoliv interpretovány jako omezující pro níže nárokované postupy.
Příklady provedení vynálezu
IV. Příklady specifické syntézy
V následujícím textu jsou uvedeny jednotlivé příklady provedení vynálezu, ale nejsou míněny jako omezující, pokud jde o variace postupového kroku podle předmětného vynálezu.
Příklad 1
Příprava ethyI-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo chinolin-JS-karboxvlátu:
Step a
-►_
Step b
->-
COOEl
I Step c , aV“”StePd ,cooet
ĎCHa
Krok a: K roztoku 2,3-dimethoxybenzoove kyseliny (20 g) j_ v dichloromethanu (100 ml) je přidán oxalylchlorid (34,83 g) následován 2 kapkami bezvodého DMF. Směs je míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, pak zahřívána k refluxu po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo je odstraněno odpařením, Čímž je dán 2,3-dimethoxybenzoyIchlorid 2_.
Krok b: Produkt 2_ je rozpuštěn v bezvodém acetonitrilu (20 ml)a je uveden do míchaného roztoku triethylaminu (38,3 ml) a ethyl di methyl aminoakrylátu (17,29 g) v acetonitrilu (130 ml). Směs je míchána při teplotě místností po dobu 5 minut a pak zahřívána k refluxu, dokud není reakce skončena.
Krok c: K produktu reakční směsi kroku b je přidán cyklopropylamin (19,01 ml) při okolní teplotě a míchán , dokud reakce není dokončena. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek je zředěn ethylacetátem, promyt vodou a solankou, sušen nad bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku, aby poskytl produkt £.
Krok d: Produkt 4l j e rozpuštěn v bezvodém acetonitrilu (150 ml). Přidá se N, O-bi s(t r i m ethy 1 s i 1 y 1) ace t a m i d (115 g). Roztok je míchán při teplotě místnosti 0,5 hodiny a je zahřát k teplotě refluxu. Zahřívání pokračuje, dokud reakce neskončí. Reakční směs je zahuštěna na olejový zbytek, nalita do vody, extrahována ethylacetátem a produkt 5_.
rozpouštědlo je odstraněno, aby byl získán
Příklad 2
Ethyl-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7,8-dimethoxy-4oxoch i no 1 i n-3-karboxy 1 át 1 0 je připraven postupem podobným postupu z příkladu 1 z komerčně dostupné 2,3,4trimethoxybenzoové kyseliny 6.
Příklad 3
Ethyl -1-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-7-nitro-4oxochinolin-3-karboxyIát 16 připraven postupem podobným postupu z příkladu 1 z 4-nitro-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny 12. 4-nitro-3,4-dimethoxybenzoová kyselina je připravena z 1 1 podle literárních postupů. (Viz např. J. Org, Chem, 4 2 ; (6) 1 068- 1 070 (1 977) ai. Heterocyclic Chemistry 33. 1 171 (1996).)
*· ··*· ·· ·»«« · · · · ·
Příklad 4 · · · · · « · *· · · · 4 » · ·· «·
Ethyl-l-ethyI-l,4-dihydro-8-methoxy-8-bromochinolonkarboxylát 2 1 je připraven postupem podobným postupu z příkladu 1 z 4-bromo-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny 1 7. 4-bromo-2,3dimethoxybenzoová kyselina je připravena podle způsobu z literatury. (Viz např. J, Org. Chem. 4 2 í 6). 1 068-70 ( 1 977).)
Příklad 5
Ethyl-l-cykIopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-7flurochinolonkarboxylát 27 je připraven postupem podobným postupu z příkladu 1 ze 4-fluoro-3-methoxy_2-methylthiobenzoové kyseliny 2 3 nebo 4-fluoro-2,3-dimethoxybenzoové kyseliny 62. Výchozí benzoové kyseliny jsou připraveny ze 4-fluoro-3methoxybenzoové kyseliny 22 postupem podobným tomu, který byl objeven v literatuře. (Viz např. US patent č. 5,3 34,753, který je v ' - - - - ϊ ί · I .. S r. m n řl L· !i 7 ρ (η )
OMe
Příklad 6
Ethyl-1,4-dihydro-l-(4-fluorofenyl)-8-fIuoro-7-piperidinyl-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxyIová kyselina 3 2 je připravena postupem podobným postupu z příkladu 1 z 3-fluoro-2-methoxy-4piperidinylbenzoové kyseliny 2 8. Výchozí materiál 2 8 j e připraven z 2,3,4-trifluorobenzoové kyseliny postupným přesunem ortho a para fluorových skupin za methoxy- a piperidinylové skupiny postupem podobným tomu, který byl uveden v literatuře (Viz např. Tetrahedron Letters 37 (36) 6439-6442 (1996) )
Příklad 7
Ethyl-I-cyklopropyl-7-isoindolin-5-yl)-8-methoxy-l,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxylát 30. j e připraven postupem podobným kroku d z příkladu 1 z odpovídajícího akrylátového derivátu 29. Tento akryíátový derivát 29 je připraven způsoby *444 4 4 4 4 4 » V V * 4 4 »
4«· 4 4 ·
4 4 4 4 4 4 • 44 4 44 4« zobrazenými v literatuře. (Viz např. PCT Application No WO 97/29 1 02.)
Příklad 8
Ethyl“2-chloro-3-nitro-5,12-dihydro-5-oxobenzothiazolo[3,2a]chinolin-6-karboxylát 3 3 j e připraven postupem podobným kroku d z příkladu 1 z jeho cyklizačního prekurzorů 3 2. 3 2 j e připraven reakcí 2-chlorobenzothiazolu 3 4 s ethyl-2-methoxy-4-chloro-5nitrobenzoylacetátem 3 1 v přítomnosti hydridu sodného.
Příklady 9-11
Cyklizační prekurzory 3 7, 4 0 a 43 jsou připraveny kondenzací ethy l-2-methoxy-4-chloro-5-fluorobenzoy lacetátu 3 5 s patřičnými iminoethery 3 6, 3 9 a 42.. Cyklizace se provádí, jak bylo popsáno v příkladu I kroku d, aby byly vyrobeny 3 8. 41 a 44.
···· *· ··*· » « · * · « • ♦ é A · « • » · · · A ·
A A · · · »4
Příklad 12
Ethyl-1,4’dihydro-4-oxo-6-nitro-7-chloro-lHbenz[d]imidazolo[2,3-a]chinolin-3-karboxylát 5 O je připraven z cyklizačního prekurzoru 49. jak je popsáno v kroku d příkladu 1. Cyklizační prekurzor 4 9 je připraven z 2 - m e t h o x y - 4 - c h 1 o r o - 5 nitrobenzoové kyseliny 4 5. jak je vidět dále s použitím podobných postuoů sdělených v literatuře. fViz např.. J. Med. Chem, 36 (11)
580- 1 596 ( 1 993).)
Příklad 13 (-)-9, 1 0-difluoro-2,3-dihydro-3(S)-methyl-7-oxo-7Hpyrid o [ 1,2,3 - de] -1,4-benzox-ai ne-6-kar b oxy I o vá kyselina 5 6 je připravena z ( + )- ethyl-2-(2-methoxy-3,4,5-trifIuorobenzoyl)-3-[(lacetoxyprop-2(S)-yl)amino]akrylátu 5 4 zaprvé provedením kroku d jako v příkladu 1, který je následován refluxem výsledné reakční směsi s 10 % vodného roztoku KOH.
£1
Cykiizační prekurzor 5 4 je připraven z 2-methoxy-3,4,5trifluorobenzoylchloridu 5 1. jak je vidět použitím literárních postupů (Viz např. Heterocvcles 45(1 ). 1 37- 1 45 ( 1 997).)
Příklad 14
Ethylester oxolínové kyseliny podobným postupu z příkladu (methylendioxy)benzoové kyseliny V kroku c je místo c y k 1 o p r o p y 1 a m i n u je připraven postupem 1 ze 2-methoxy-4,55 7, jak je ukázáno níže.
použit ethylamin.
Příklad 15:
Ethyl -1-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-7fluorochinolonkarboxylát 66 je připraven postupem podobným postupu z příkladu 1 ze 4 - fl u o r o - 3 - m e t h o x y - 2 - f e n y 11 h i o b e n zo o vé kyseliny 62 Benzoová kyselina 6 2 j e připravována ze 4-fluoro-3methoxybenzoové kyseliny 22 postupem podobným postupem uvedeným v literatuře. (Viz např. US Patent č. 5,334,753, který je začleněn do tohoto patentu příslušným odkazem.)

Claims (6)

1. Postup přípravy sloučeniny, vyznačující se tím, že má strukturu podle vzorce (I), nebo jejího optického isomeru, diastereoisomeru nebo enantiomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo biohydrolyzovatelného esteru, hydrátu, amidu nebo imidu:
RJ (D (I) kde tento postup obsahuje reakci jednoho nebo několika organokřemičitých činidel se sloučeninou mající strukturu podle vzorce (A):
R3 (A) (A) v němž se zřetelem ke vzorci (I) a vzorci (A):
(A)(l) A je N nebo C-R8, kde R8 je vybírán z vodíku, Ci přibližně až C|5 alkyl, aryl, halo, heterocyklického kruhu, amino, Cj přibližně až C[5 alkyiamino, arylamino, Ci přibližně až C15 alkoxy, nitro, kyano, aryloxy, esterů hydroxy, Ci přibližně až C|5 alkylthio, arylthio, aryloxy, esterů thio, Ci přibližně až C15 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, C 1 přibližně až C!5 alkylfosfonyl,
100 • i · · • · «V • · · ·· · · ···· • ·* ··· • · · I ·· «· alkylsulfonyl, alkylfosfonyl, az až
C 1 5 C15 a r y 1 fo s fo n y I, Ci přibližně až Cis alkylacyi, arylacyl, a arylesterů a amidů karboxyskupiny;
(2) R7 je vybírán z vodíku, Ci přibližně až C j s alkyl, aryl, heterocyklického kruhu, amino, Ci přibližně až Cis alkylamino, arylamino, halo, nitro, kyano, Ci přibližně až Cis alkoxy, aryloxy, esterů hydroxy, Ci přibližně až C]5 alkylthio, arylthio, esterů thio, Ct přibližně až Cj5 arylsulfonyl, Ci přibližně arylfosfonyl, Ci přibližně alkylacyi, arylacyl, a Ci přibližně až Cis alkyl a arylesterů a amidů karboxyskupiny;
(3) R6 je vybírán z vodíku, halo, C] přibližně až Cjs alkyl, aryl, heterocyklického kruhu, amino, C, přibližně až Cis alkylamino, arylamino, nitro, kyano, alkoxy, aryloxy, esterů hydroxy, Ci přibližně až Cis alkylthio, arylthio, esterů thio, Ci přibližně až Cis alkylsulfonyl, arylsulfonyl, Ci přibližně až Cis alkylacyi, arylacyl a Ci přibližně až Cis alkyl a r v 1 esterů amidů karboxyskupiny;
(4) R5 je vybírán z vodíku, Ci přibližně až Cis, alkyl, aryl, kyano, heterocyklického kruhu, amino, Ci přibližně až Cis alkylamino, arylamino, C| přibližně až Cis alkylacyi, arylacyl a arylesterů a amidů karboxyskupiny;
(5) R1 je vybírán ze 3 přibližně až 17článkového karbocyklického kruhu, heterocyklického kruhu, C i přibližně až C 6 alkylu, C i přibližně až C 6 atkenu, Ci přibližně až C6 alkynu a - C H (R 1 0) (R 1 1), kde R10 je vybírán z Ci přibližně až Cé alkylu a fenylu a Ru je CH2Y(0 = )CR12, kde R12 je vybírán z Ci přibližně až Ce alkylu a fenylu a Y je vybírán z NH-, -O- a -S-;
101 • «
• « • « • v • •v· • 4« v • ··*« * · • · v • * · * · » • · ··
(6) R2 je vybírán z vodíku, Ci přibližně až C15 alkylu, arylu, h e t er o c y k 1 i c k é h o kruhu, Ci přibližně až C 15 alkylthio a arylthio; a (7) R3 je vybírán z vodíku, Ci přibližně až C15 alkoxy, aryloxy, C| přibližně až C15 alkylu a arylu; nebo (B) R1 a R2 se mohou spojovat k vytvoření 5- nebo 6-článkového karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, kde A, R3, R5, R6, R7 a R8, jsou-li přítomny, jsou, jak je popsáno v (A), nebo
C) R6 a R7 se mohou spojovat, aby vytvořily 5- nebo 6-Členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, kde A, R1, R2, R3, R5 a R8, jsou-li přítomny, jsou, jak je popsáno v (A);
a kde se zřetelem ke vzorci (A):
(D) X je vybírán z -O- a -S- a R9 je vybírán z C1-C10 alkylu, arylu a heteroarylu.
2. Postup z nároku 1, vyznačující se tím, že R9 ve vzorci (A) je vybírán z C1-C4 alkylu a fenylu; přednostně je R9 vybírán z nesubstituovaného Ci - C2 alkylu a nesubstituovaného fenylu.
3. Postup z nároku 1, vyznačující se tím, že R9 ve vzorci (A) je vybírán z Ci - C4 alkoxy, thio (Cj - C4) alkylu, amyloxy, a thioarylu; přednostně je R9 vybírán z methoxy, ethoxy, propoxy, -SCH3, -SCH2CH3, - S C1 HC H 2 C 1N , fenoxy a S(C6H5).
4. Postup z jakéhokoliv z nároků 1 - 3, vyznačující se tím, že žádný z Rl, R2, R6, nebo R7 se nespojují dohromady, aby vytvořily kruh spojený s kruhy obsahujícími A nebo Ν'.
102 • · ν*«· A » A A A A
A · · » A a • ♦ A A A a • A A A A A A
A A A A A * a
5. Postup z jakéhokoliv z nároků 1 - 3, vyznačující se tím, že R1 a R2 se spojují, aby vytvořily 5- nebo 6-Členný k a r b o c y k 1 i c ký nebo heterocyklický kruh.
6. Postup z jakéhokoliv z nároků 1 - 3, vyznačující se tím, že R6 a R7 se spojuji, aby vytvořily 5- nebo 6-článkový karbocyk 1 ický nebo heterocyklický kruh.
7.
Postup pro přípravu sloučeniny, vyznačující se tím, že má
složení podle vzorce (I), nebo j ej i ho optického i so meru, diastereoisomeru nebo enantiomeru , nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu, nebo biohydrolyzovateln éh o esteru , amidu nebo i m i d u : R5 o o H ll X^R3 * Ί / kx. π y A R' ^R2 (D
(I) kde daný postup obsahuje reakci jednoho nebo více organokřemi čitých činidel se sloučeninou mající složení podle vzorce (A):
RJ (A) (A) kde se zřetelem ke vzorci (T) a vzorci (A):
*4» ·Ν·<
(A)( 1)
103
8 κ j ~ π 8 » · · · ·* ·* (2) (3) (4) (5) (6) (7)
A je N nebo C-R , kde R je vybírán z vodíku, halo, přibližně C1-C4 alkylu, fenylu, přibližně C1-C4 alkoxy, přibližně C1-C4 alkylthio, a fenoxy;
R je vybírán z vodíku, halo, nitro, přibližně C( až C4 alkylu, nesubstituovaného amino, Ci přibližně až C4 mononebo dialkylamino, fenyl, naftyl, heterocyklického kruhu majícího jeden kruh s 5 nebo 6 kruhovými atomy nebo dvěma spojenými kruhy s 8-10 kruhovými atomy, C1 přibližně až C4 alkylthio,, fenylthio, fenoxy a Ci přibližně C4 esterů hydroxyskupiny;
R6je vybírán z vodíku, halo, nitro, Ci přibližně až C4 alkylamino, Ci přibližně až C4 alkoxy, a Cj přibližně až C4 esterů hydroxyskupiny;
R5 je vybírán z vodíku, halo, přibližně C, až C4 alkylu, fenylu, amino a přibližně C] až C4 mono- nebo dialkylamino;
Rl je vybírán z C1-C4 alkylu, C 3 - C 6 cyklu alkylu a arylu.
R2 je vybírán z vodíku, C]-C4 alkylu, C1-C4 alkylthio a feny 1u; a
R3 je vybírán z vodíku, přibližně C1-C4 alkoxy a fenoxy, a v němž se zřetelem ke vzorci (A):
(Β) X je vybírán z -O- a -S- a R9 je vybírán z nesubstituovaného methylu, ethylu a fenylu.
8. Postup podle jakéhokoliv z nároků 1 - 7, vyznačující se tím, že molární poměr o rg a n o k ře m i č i t é h o činidla ke sloučenině se vzorcem (A) je od 0,5:1 do 12:1, přednostněji od 1:1 do 4:1.
9.
že
Postup podle jakéhokoliv z nároků 1 - 8, vyznačující se tím, ·* ···· VB ·Ι|» * * ♦ · « f (A) organokřemičité činidlo je vybíráno ze skupiny skládající se z chlorotrímethylsilanu, N , O - b i s (t r i m et h y 1 s i 1 y 1) acetamidu, N,O-bis(trimethylsiIyl)trifIuoroacetamidu, 1,3bis(trimethylsilyl)močoviny, 1,1,1,3,3,3-hexamethyIdisilazanu, N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamidu, 1-trimethylsilylimidazolu, trimethylsilyltrifluoromethansulfonátu, t ert - b ut y I d i m e t h y 1 c h 1 o r o s i 1 a n u, 1 -(tertbutyldimethylsilyl)imidazolu, ethyl(trirnethylsilyl)acetátu, N-tert-butyldimethyl-N-methyltrifluoroacetamidu, tertbutyldimethylsilyltrifluoromethansulfonátu, tertbutyldifenylchlorosilanu, tert-butylmethoxyfenylbromosilanu, dimethylfenylchlorosilanu, triethylchlorosilanu, triethylsílyltrifluoromethansulfonátu a trifenylchlorosi lanu a jejich směsí, přednostně je organokřemičité činidlo vybíráno z N,Obis(trimethylsilyl)acetamidu, N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamidu, N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamidu a tert-butyldifenylchlorosilanu a jejich směsí.
(B) organokřemičité činidlo a sloučenina o vzorci (A) reagují při teplotě od -50 °C do 250 °C; přednostně od -10 °C do 160 °C; přednostněji od 20 °C do 140 °C; a (C) organokřemičité činidlo a sloučenina o vzorci (A) reagují při tlaku od 0,5 atm do 50 atm; přednostně 0,8 atm až 10 atm; přednostněji od 1 atm do 2 atm,
10. Postup podle jakéhokoliv z nároků 1-9, vyznačující se tím, že organokřemičité činidio a sloučenina o vzorci (A) reagují v rozpouštědle vybíraném z acetonitrilu, N-methylpyrrolidinonu (NMP), dimethylformidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu, toluenu, xylenu, tetrahydrofuranu, dioxanu, 1,2-dimethoxyethanu, diglymu;
105 preferovanější rozpouštědla obsahují acetonitril, směsi jakýchkoliv předcházejících látek.
CZ20031379A 2000-12-14 2001-12-07 Cyklizační postupový krok při výrobě chinolonů a nafthyridinů CZ20031379A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25563300P 2000-12-14 2000-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031379A3 true CZ20031379A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=22969207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031379A CZ20031379A3 (cs) 2000-12-14 2001-12-07 Cyklizační postupový krok při výrobě chinolonů a nafthyridinů

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1343766B1 (cs)
JP (2) JP4417007B2 (cs)
KR (1) KR100603163B1 (cs)
CN (1) CN1232508C (cs)
AT (1) ATE300522T1 (cs)
AU (2) AU2905702A (cs)
BR (1) BR0116229A (cs)
CA (1) CA2427831C (cs)
CZ (1) CZ20031379A3 (cs)
DE (1) DE60112325T2 (cs)
DK (1) DK1343766T3 (cs)
ES (1) ES2247190T3 (cs)
HU (1) HUP0303991A3 (cs)
IL (2) IL155677A0 (cs)
MX (1) MXPA03005338A (cs)
NO (1) NO325236B1 (cs)
NZ (1) NZ525569A (cs)
PL (1) PL207394B1 (cs)
WO (1) WO2002048113A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100735587B1 (ko) * 2002-08-05 2007-07-04 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 퀴놀론계 항생제 중간체의 제조 방법
US6803469B2 (en) 2002-08-05 2004-10-12 The Procter & Gamble Company Process for preparing quinolone antibiotic intermediates
EP3406596A1 (en) * 2002-11-20 2018-11-28 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. 4-オキソキノリン化合物の製造方法
AU2007223260C1 (en) 2006-03-06 2011-02-03 Japan Tobacco Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
BRPI0716752A2 (pt) 2006-09-12 2013-09-17 Gilead Sciences Inc processo e intermediÁrios para preparo de inibidores de intergrase
US8658183B2 (en) 2007-08-09 2014-02-25 Taigen Biotechnology Company, Ltd. Antimicrobial parenteral formulation
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
TR201820964T4 (tr) 2008-07-01 2019-01-21 Taigen Biotechnology Co Ltd Antibiyotiğe karşı dirençli bakteri enfeksiyonunun tedavisi.
EP2880017B1 (en) 2012-08-03 2016-10-05 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2196538C (en) * 1994-08-02 2000-04-25 Jared Lynn Randall Process for making antimicrobial compounds
WO1996004286A1 (en) * 1994-08-02 1996-02-15 The Procter & Gamble Company Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303991A3 (en) 2012-09-28
HUP0303991A2 (hu) 2004-04-28
CA2427831C (en) 2009-08-18
NO20032667D0 (no) 2003-06-12
EP1343766A1 (en) 2003-09-17
MXPA03005338A (es) 2003-10-06
PL363355A1 (en) 2004-11-15
NO20032667L (no) 2003-08-14
AU2905702A (en) 2002-06-24
WO2002048113A1 (en) 2002-06-20
JP2010001315A (ja) 2010-01-07
ES2247190T3 (es) 2006-03-01
KR100603163B1 (ko) 2006-07-24
CN1481365A (zh) 2004-03-10
DE60112325T2 (de) 2006-05-24
IL155677A (en) 2009-02-11
BR0116229A (pt) 2003-11-04
ATE300522T1 (de) 2005-08-15
EP1343766B1 (en) 2005-07-27
NZ525569A (en) 2004-09-24
NO325236B1 (no) 2008-03-03
DE60112325D1 (de) 2005-09-01
KR20030063420A (ko) 2003-07-28
DK1343766T3 (da) 2005-10-31
JP4417007B2 (ja) 2010-02-17
AU2002229057B2 (en) 2005-04-21
CN1232508C (zh) 2005-12-21
PL207394B1 (pl) 2010-12-31
CA2427831A1 (en) 2002-06-20
JP2004515542A (ja) 2004-05-27
IL155677A0 (en) 2003-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100423778B1 (ko) 항미생물성 퀴놀론, 그의 조성물 및 용도
JP2714597B2 (ja) 光学活性ピリドンカルボン酸誘導体
JP2010001315A (ja) キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程
MXPA05001180A (es) Derivados aza-biciclicos antimicrobianos, sus composiciones y usos.
CZ268498A3 (cs) Popřípadě substituované 8-kyan-1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látka obsahující a jejich použití
WO2002048138A1 (en) Antimicrobial quinolones
WO2010093341A1 (en) C-7 isoxazolinyl quinolone/naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
US6586604B2 (en) Tricyclic amine derivatives
AU2002229057A1 (en) Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines
AU2002230893B2 (en) Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
US6656952B2 (en) Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivative
AU2002230893A1 (en) Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
JPS6089480A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
US7902227B2 (en) C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
KR100234546B1 (ko) 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
KR100332527B1 (ko) 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법
JP4619952B2 (ja) 8−シアノキノロンカルボン酸誘導体
RU1792416C (ru) Способ получени N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты
Chu et al. MayJun 1988 Synthesis of 4, 12-Dihydro-4-oxoquino-927 [1, 8a, 8-a, b] ąuinoxaline-5-carboxylic Acid Derivatives
WO1998024781A1 (fr) Derives d&#39;aminomethylpyrrolidine substitue