CZ20031379A3 - Cyklizační postupový krok při výrobě chinolonů a nafthyridinů - Google Patents
Cyklizační postupový krok při výrobě chinolonů a nafthyridinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031379A3 CZ20031379A3 CZ20031379A CZ20031379A CZ20031379A3 CZ 20031379 A3 CZ20031379 A3 CZ 20031379A3 CZ 20031379 A CZ20031379 A CZ 20031379A CZ 20031379 A CZ20031379 A CZ 20031379A CZ 20031379 A3 CZ20031379 A3 CZ 20031379A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- aryl
- hydrogen
- esters
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 33
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 hydrate Chemical class 0.000 claims description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQFBQBDINHJDMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-trimethylsilylacetate Chemical compound CCOC(=O)C[Si](C)(C)C QQFBQBDINHJDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VUENSYJCBOSTCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-imidazol-1-yl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)N1C=CN=C1 VUENSYJCBOSTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241001436793 Meru Species 0.000 claims 1
- MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 7
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N triphenylsilane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SiH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 3
- GBOBPUGNRIBKKL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-4-nitrocyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1C=C(C(O)=O)C=CC1(OC)[N+]([O-])=O GBOBPUGNRIBKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 3H-indole Chemical compound C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWGCZCMLPRMKIZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1F LWGCZCMLPRMKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- SYKMLRACELWIOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-7-fluoro-8-methoxy-2-oxo-3,4-dihydroquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(N(C2=C(C(=CC=C2C1)F)OC)C1CC1)=O SYKMLRACELWIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SQNWFKZOFAOCHM-IHWYPQMZSA-N (Z)-3-amino-2-methylacrylic acid Chemical compound N/C=C(/C)C(O)=O SQNWFKZOFAOCHM-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- ZOEQZIUAZJGUQN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole;1,3,4-oxadiazole;oxatriazole Chemical compound C=1N=CON=1.C1=NN=CO1.C1=NN=NO1 ZOEQZIUAZJGUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTNHPSVWGAJKU-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-oxadiazole 1,3,4-thiadiazole Chemical compound O1N=CC=N1.S1C=NN=C1 KJTNHPSVWGAJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UALBREDZRPQFER-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole;1,3-thiazole Chemical compound C=1C=NSC=1.C1=CSC=N1 UALBREDZRPQFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBUAYOWCIUQXQW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 DBUAYOWCIUQXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCOOXABRBAHWDL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole;pteridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1.N1=CN=CC2=NC=CN=C21 LCOOXABRBAHWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMYBHUDTMFWGIY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane dithiolane 1,3-dithiolane Chemical compound S1CSCC1.S1SCCC1.O1COCC1 ZMYBHUDTMFWGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCYRGGMVNGLNP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran;1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1.C1=CC=C2SC=CC2=C1 MUCYRGGMVNGLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMVDOLTDVNGRM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole;4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1.C1NOC=C1 JIMVDOLTDVNGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VFOPSYCPTWGPJD-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazole 1H-1,2,4-triazole Chemical compound N1N=CN=C1.N1N=NC2=C1C=CC=C2 VFOPSYCPTWGPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTYZDORKFFSTLS-UHFFFAOYSA-N 2h-3,1-benzoxazine Chemical compound C1=CC=CC2=NCOC=C21 GTYZDORKFFSTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZUNVVXMDSFAB-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluoro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=C(F)C(F)=C(F)C=C1C(Cl)=O LUZUNVVXMDSFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWGNGMRARPTMQZ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methoxy-4-piperidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=C(F)C(N2CCCCC2)=C1 UWGNGMRARPTMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNCIWHUOQWPTJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(Br)C=CC(C(O)=O)=C1OC XWNCIWHUOQWPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACVJOXZYJDSMO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,4-dimethoxycyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1C=C(C(O)=O)C=CC1(Br)OC MACVJOXZYJDSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDACUJNZQJKIE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C(O)=O)=C1OC OXDACUJNZQJKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMDWTBFLQVDQHR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxy-2-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=S)=CC=C1F GMDWTBFLQVDQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YWOIQIYQBRDOQA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazine Chemical compound C1COC=NC1 YWOIQIYQBRDOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDHHBFETMDACK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC(C1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])Cl)OC)=O)=O Chemical compound C(C)OC(CC(C1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])Cl)OC)=O)=O PHDHHBFETMDACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100028701 General vesicular transport factor p115 Human genes 0.000 description 1
- 101000767151 Homo sapiens General vesicular transport factor p115 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTQPCQCJOZLUTH-UHFFFAOYSA-N N1CCCC1.O1CCCC1.N1CCC1 Chemical compound N1CCCC1.O1CCCC1.N1CCC1 MTQPCQCJOZLUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTDUXNQRASKKG-UHFFFAOYSA-N N1NCCCC1.S1CCSCC1.O1CCSCC1 Chemical compound N1NCCCC1.S1CCSCC1.O1CCSCC1 CKTDUXNQRASKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029469 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710097421 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJRLQSRNKMVLQT-UHFFFAOYSA-N azepane;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1CCCNCC1 FJRLQSRNKMVLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- PXGPQCBSBQOPLZ-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCCC(O)=O PXGPQCBSBQOPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- UKKNRVUKIQTCJA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran;1,2,3,5-oxatriazole;1,2,4,5-tetrazine;triazine;1,2,4-triazine Chemical compound C=1N=NON=1.C1=CN=NN=C1.C1=CN=NC=N1.C1=NN=CN=N1.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 UKKNRVUKIQTCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QBNYBZIPRVPXTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-7,8-dimethoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(OC)=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 QBNYBZIPRVPXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSAKJQKZGFTARQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-8-methoxy-7-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C([N+]([O-])=O)=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 SSAKJQKZGFTARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDYTRPFVSOQHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1OC KLDYTRPFVSOQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRGWZKXGLOJFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-1-ethyl-8-methoxy-2-oxo-4,7-dihydro-3H-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(N(C=2C(CC=CC2C1)(Br)OC)CC)=O BVRGWZKXGLOJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- WLHOZVMGBGXHGG-UHFFFAOYSA-N furan;1h-pyrazole;1h-pyrrole;thiophene Chemical compound C=1C=CNC=1.C=1C=COC=1.C=1C=NNC=1.C=1C=CSC=1 WLHOZVMGBGXHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHKJGIUKIBGOKH-UHFFFAOYSA-N morpholine;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.C1COCCN1 AHKJGIUKIBGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVDKGAOBFIKOB-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,2,2-trifluoro-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)N(C(C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F BSVDKGAOBFIKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLVVHAZWQMPYSN-UHFFFAOYSA-N nitric acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OC(=O)C(F)(F)F KLVVHAZWQMPYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- VUMMLGMLCRBQSR-UHFFFAOYSA-N pyrazine;pyridazine;pyridine;pyrimidine;1,3,5-triazine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NN=C1.C1=CN=CN=C1.C1=CN=CC=N1.C1=NC=NC=N1 VUMMLGMLCRBQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-M quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Cyklizační postupový krok při výrobě chinolonů a nafthyridinů
Oblast techniky
Předmětný vynález se vztahuje k postupům pro výrobu chinolonů a derivátů chinolonů, které jsou sloučeninami, jež jsou aktivními antibakteriální mi a/nebo anti-HIV prostředky. Vynález se rovněž vztahuje k užitečným meziproduktům při výrobě těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Chemická a lékařská literatura popisuje sloučeniny, které jsou uváděny jako antimikrobiální, tj. jsou schopny ničení nebo potlačování růstu nebo reprodukce mikroorganismů, jako např. baktérií. Např. takové látky ničící baktérie a jiná bakteriostatika jsou popsány v Antibiotics, Chemotherapeutics. and Antib acterial Agents for Disease Control (M. Grayson, vydavatel, 1982), a E. Gale et a 1., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2. vydání (1981).
Mechanismus působení těchto antibakteriál ní ch látek se mění. Nicméně obecně se lze domnívat, že fungují jedním nebo několika následujícími způsoby: inhibici syntézy buněčných stěn nebo opravou; změnou propustnosti buněčných stěn; inhibici syntézy proteinů; nebo inhibici syntézy nukleových kyselin. Například beta-laktamové antibakteriální látky působí prostřednictvím inhibice základních penicilínových vazebných proteinů (PBPs) v baktériích, které jsou odpovědné za syntézu buněčných stěn. Jako jiný příklad působí chinolony, alespoň částečně, inhibici syntézy DNA, čímž brání buňce před reprodukcím stejným způsobem.
···*·· · * · ·« v·
Farmakologická charakteristika b aktéři o stati k a jejich vhodnost pro jakékoliv klinické použití se mění. Např. dané třídy bakteriostatik (a členů uvnitř příslušné třídy) se mohou měnit v 1) jejich relativní účinnosti proti různým typům mikroorganismů, 2) jejich náchylnosti k vývoji mikrobiální odolnosti a 3) jejich farmakologické charakteristice, jako je např. jejích biologická dostupnost a biologické rozdělení. Podle toho volba patřičné látky ničící baktérie (nebo jiného bakt eri o stát ika) v dané klinické situaci vyžaduje analýzu mnohých faktorů včetně typu obsaženého organismu, žádoucího způsobu podávání léku, místo infekce, jež má být léčeno či ošetřováno a jiných úvah.
Cyklizační pochody pro přípravu meziproduktů užitečných v syntéze chinolonu, naftyridinu a příbuzných sloučenin jsou uvedeny v řadě odkazů včetně následujících: European Patent Application No. 0 168,733, publikovaného 22. ledna 1 986; a U.S. patentu Č. 5,703,23 1, vydaného 30. prosince 1 997. I když způsoby uvedené v těchto publikacích představují užitečný pokrok v chemii chinolonu, přihlašovatelé objevili, že používání jistých konečných skupin, jež nejsou uvažovány v těchto nebo jiných předcházejících referencích, poskytuje ve spojení s použitím silylátového reakčního činidla několik výhod vzhledem k postupům uvedeným v předcházejících odkazech. Například tento postup umožňuje syntézu různých chinolonů a příbuzných sloučenin Íntramolekulárním cyklizačním postupem, v němž klíčová koncová skupina na počátečním prekurzorů aromatického kruhu (zobrazeného jako XR9 ve vzorci (A) níže) je ve své podstatě el ektrondono rem. Prekurzory aromatického kruhu mohou obsahovat jiné substituenty, které mohou být ve své podstatě dodavatelem nebo odnímatelem elektronů. Určité předcházející cyklizační způsoby tvorby chinolonů uvádějí skupinu odnímající elektrony jako koncovou skupinu na počátečním aromatickém kruhu a rovněž
.....
mohou vyžadovat přítomnost jiných, elektrony odnímajících skupin v orto nebo para polohách na tomto kruhu.Viz např. U.S. patent Č. 5,703,23 1. Kromě toho, když jiná předcházející technika diskutovala použití koncových methoxy- a thiomethylskupin, jsou uváděné reakční podmínky tvrdé, pokud používají hydrid sodný a vyžadují vysoké teploty (140-160°C) v polárních rozpouštědel.
Naopak předložený postup dovoluje použití širší skupiny počátečních materiálů ve výrobě chinolonů, což možná vede k účinnějšímu a na náklady efektivnímu postupu. Daný postup umožňuje rovněž použití méně tvrdých reakčních podmínek než způsoby obecně popsané v tomto oboru, což může rovněž poskytovat zlepšení syntetické výtěžky.
Podle toho poskytuje tento vynález zlepšený způsob k získání chinolonů a derivátů chinolonů, které samy mohou být aktivní nebo mohou být meziprodukty při tvorbě jiných aktivních molekul.
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje k postupu přípravy sloučeniny mající strukturu podle vzorce (1) nebo jejímu optickému izomerů, diastereomerů nebo enantiomerů, nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo jejich biohydrolyzovatelnému esteru, amidu nebo imidu;
postupu obsahujícímu reakci jednoho nebo několik organokřemičitých reakčních činidel se sloučeninou mající strukturu podle vzorce (A):
v nichž s ohledem na vzorec (I) a vzorec (A):
(A)(l) A je N nebo C-R8, kde R8 je vybírán z vodíku, alkylu, arylu, halo(genu), heterocyklického kruhu, amino-, alkylamino-, arylamino-, alkoxy-, nitro-, kyano-, aryloxy-, esterů hydroxy-, alkyíthio-, arylthio-, aryloxy-, esterů thio-, alkalsulfonyl-, arylsulfonyl-, alky 1 fo sfo ny 1-, arylfosfonyl-, alkylacyl-, arylacyl-, a arylesterů a amidů karboxyskupiny;
(2) R7 je vybírán z vodíku, alkylu, arylu, heterocyklického kruhu, amino-, alkylamino-, arylamino-, halo-, nitro-, kyano-, alkoxy-, aryloxy-, esterů hydroxy-, alkyíthio-, arylthio-, esterů thio-, alkylsulfonyl-, arylsulfonyl-, alkylfosfonyl-, arylfosfonyl-, alkylacyl-, arylacyl- a alkyl- a arylesterů a amidů alkoxy skupiny;
(3) R6 je vybírán z vodíku, halo(genu), alkylu, arylu, heterocyklického kruhu, amino-, alkylamino-, arylamino-, nitro-, kyano-, alkoxy-, aryloxy-, esterů hydroxy-, alkyíthio-, arylthio-, alkylsulfonyl-, arylsulfonyl-, arylfosfonyl-, alkylacyl-, arylacyl arylesterů a amidů epoxyskupiny;
(4) R5 je vybírán z vodíku, alkylu, arylu, kyanoskupiny, heterocyklického kruhu, amino-, alkylamino-, arylamino-, alkylacyl-, arylacyl- a arylesterů a amidů karboxyskupiny;
esterů thio-, alkylfosfonyl-, a alkyl- a • · · · « · « · · β · « (5) R1 je vybírán z karbocyklického kruhu, heterocyklického kruhu, nižší alkyl skupiny, nižšího alkenu, nižšího alkynu a ~CH(R ^jfR1 ’), kde R10 je vybírán z nižší alkyl- a fenylskupiny a R11 je CH2Y(O =)CR12, kde R12 je vybírán z nižší alkyl- a fenylskupiny a Y je vybírán z -NH-, -O- a -S-;
(6) R2 je vybírán z vodíku, alkyl-, arylskupiny, heterocyklického kruhu, alkylthio- a arylthioskupiny;
a (7) R3 je vybírán z vodíku, alkoxy-, aryloxy-, alkyl- a arylskupiny; nebo (B) R1 a R2 se mohou spojovat, aby vytvořily 5- nebo 6-článkový kruh, kde A, R3, R5, R6, R7 a R8, jsou-li přítomny, jsou, jak byly popsány v (A); nebo (C) R6 a R7 se mohou spojovat, aby vytvořily 5- nebo 6-článkový heterocyklický kruh, kde A, R1, R2, R3, R5 a R8, jsou-li přítomny, jsou, jak byly popsány v (A);
a kde se zřetelem na vzorec (A):
(D) X je vybírán z -O- a -S- a R9 je vybírán z Ci-C loalkyl-, aryla heteroarylskupin.
Sloučeniny o vzorci (Ϊ) mohou být samy o sobě být účinnými antimikrobiál nimi nebo anti-HIV prostředky nebo mohou dále reagovat s použitím dobře známých chemických pochodů, aby poskytly molekulu mající antimikrobiální nebo HlV-aktivítu. Jako takové mohou být sloučeniny o vzorci (1) užitečnými meziprodukty při tvorbě jiných aktivních chinolonů a derivátů chinolonu.
Vynález se rovněž vztahuje k novým meziproduktům majícím strukturu o vzorci (A), které jsou užitečné v daném postupu.
Podrobný popis vynálezu
1. Termíny a definice:
Následuje seznam definic pro termíny používané v tomto dokumentu:
„Acyl“ nebo „karbonyl“ je radikál tvořený odstraněním hydroxyskupiny z karboxylové skupiny (tj. R-C( = O)-). „Alkylacyl“ je -C( = O)-alkyl a „Ary! acyl“ je -C( = O)-aryl. Upřednostněné acylskupiny obsahují (např.) acetyl, formyl a propionyl.
„Alkyl“ je nasyceným uhlovodíkovým řetězcem majícím 1 až 15 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 10, výhodněji 1 až 4 uhlíkové atomy. !Alken“ je uhlovodíkový řetězec, mající alespoň jednu (přednostně jen jednu) dvojnou vazbu uhlík-uhlík a mající 2 až 15 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 10, výhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy. ,,alkyn“je uhlovodíkový řetězec mající alespoň jednu (přednostně jen jednu) trojitou vazbu uhlík-uhlík a mající 2 až 15 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 10, výhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy. Alkylové, alkenové a alkynové řetězce (odkazuje se k nim souhrnně jako „uhlovodíkovým řetězcům“) mohou být přímé nebo rozvětvené a mohou být nesubstituované nebo substituované. Upřednostněné rozvětvené alkyl-, alken- nebo alkynové řetězce mají jednu nebo dvě větve, přednostně jednu větev. Preferované řetězce jsou alkylové řetězce. Alkylové, alkenové nebo alkynové uhlovodíkové řetězce mohou být všechny nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty; jsou-li substituovány, jsou preferovanými řetězci mono-, di- nebo trisubstituované. Každý z alkylových, alkenových a alkynových uhlovodíkových řetězců může být substituován skupinami halo, hydroxy, aryloxy (např. fenoxy), heteroaryloxy, acyloxy (např. acetoxy), karboxy, aryl (např. fenyl), heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, spirocyl, amino, amido, acylamino, keto, thioketo, kyano nebo jakoukoliv jejich kombinací. Přednostní uhlovodíkové skupiny zahrnují
Μ 4 · 4 · methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, vinyl, allyl, butenyl a exomethy lény I.
„Alkoxy“ je kyslíkový radikál, mající jako substituent řetězcový řetězec, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl anebo alkenyl (tj., -O-alkyl nebo -O-alkenyl), který je nesubstituován nebo substituován, jak bylo popsáno výše. V případe substituované alkoxyskupiny, upřednostněné substituenty zahrnují 1 až 5 atomů fluoru. Preferované alkoxyskupiny obsahují (např.) methoxy, difluoromethoxy, ethoxy, pentafluoroethoxy, propoxy a allyloxy.
Rovněž, jak je zde odkazováno, „nižší“ alkoxy, alkyl, alken nebo alkynový podíl (např. „nižší alkyl“) jsou řetězce obsažené z 1 až 6, přednostně z 1 až 4, uhlíkových atomů v případě alkyl- a alkoxyskupiny, a 2 až 6, přednostně 2 až 4, uhlíkových atomů v případě alkenu a alkynu.
„Alky 1 fosfony 1 “ je -PO3-alkyl (např. -PO3-CH3).
„Alkylsulfonyl“ je -SO2-alkyl (např. -SO2-CH3).
„Alkylthio“ je -S-alkyl (např. ~ S - C H 3).
„Amino“ se vztahuje na -NH2. „Alkylamino“ je aminoskupina substituovaná nejméně jednou alkylskupinou (např. -NH(CH3). „Arylamino“ je aminoskupina substituovaná alespoň jednou arylskupinou (např. -NH(C6H;).
„Aryl“ je aromatický uhlovodíkový kruh. Arylové kruhy jsou monocyklické nebo spojené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické arylové kruhy obsahují 6 uhlíkových atomů v kruhu. K monocyklickým arylovým kruhům se rovněž odkazuje jako k fenylovým kruhům. Bicyklické arylové kruhy obsahují 8 až 17 uhlíkových atomů, přednostně 9 až 12 uhlíkových atomů, v kruhu. Bicyklické arylové kruhy obsahují kruhové systémy, kde jedním kruhem je aryl a druhým kruhem je aryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl. Upřednostněné bicyklické arylové kruhy obsahují 5-, 6- nebo 7-článkové kruhy spojené s 5-, 6- nebo 7* * *0* 0*00 00« 00* ·« « ·« ·· článkovými kruhy. Arylové kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány s 1 až 4 substituenty na kruhu. Aryl může být substituován halo-, kyano-, nitro-, hydroxy- karboxy-, amino-, acylamino-, alkyl-, heteroalkyl-, haloalkyl-, fenyl-, aryloxy-, alkoxy-, heteroalkyloxy-, karbamyl-, haloalkyl-, methyl endioxy-, heteroaryloxyskupinou, nebo jakoukoliv jejich kombinací. Preferované arylové kruhy obsahují naftyl, xylyl a fenyl. Nejpreferovanějším radikálem arylového kruhu je fenyl.
„Aryloxy“ je kyslíkový radikál mající arylový substituent (tj. -O-aryl). Upřednostněné aryloxyskupiny obsahují (např.) fenoxy-, naftyloxy-, methoxy fenoxy- a methylendioxyfenoxyskupinu.
„Arylfosfonyl“ je -PO3-aryl (např. -PO3-C6H5).
„Arylsulfonyl“ je -SCH-aryl (např. -SO2-C0H5), „Arylthio“je -S-aryl (např. -S-CeHs).
„Biohydrolyzovatelnými amidy“ jsou aminoacyl-, acylaminonebo jiné amidy sloučenin tohoto vynálezu, kde amid v podstatě neruší, přednostně neruší aktivitu dané sloučeniny, nebo kde amid je snadno konvertován in vivo příslušným hostitelem, aby byla získána aktivní sloučenina.
„Biohydrolyzovatelnými imidy“ jsou imidy sloučenin tohoto vynálezu, kde daný ímid v podstatě neruší, přednostně neruší, aktivitu sloučeniny, nebo kde je daný ímid snadno konvertován in vivo hostitelem, aby byla získána aktivní sloučenina. Preferovanými imidy jsou hydroxyimidy.
„Biohydrolyzovatelnými estery“ jsou estery sloučenin z vynálezu, kde ester v podstatě neruší, přednostně neruší antimikrobiální aktivitu sloučeniny nebo kde je ester snadno konvertován na příslušného hostitele, aby byla získána aktivní sloučenina. V daném oboru je známo mnoho takových esterů, jak je popsáno v U.S. patentu č. 4,783,443, vydaném Johnstonem a Mobasherym 8. listopadu 1988 (začleněného do tohoto dokumentu • 4 «44444 • 4 · · 4 4 4
4 4 φ 4
4 4 4 4 4
4 4*· *444 • 44 444 ·· · ·* ** příslušným odkazem). Tyto estery obsahují nižší alkyíestery, nižší acy1 oxyalkylestery (jako např. acetoxymethyl-, acetoxyethy I-, ami nokarbonyloxymethyl-, pivaloyloxymethyl a pivaloyloxyethylestery), laktonylestery (jako jsou ftalidyl- a thioftalidylestery), nižší alkoxyacy loxyalkylestery (jako např. methoxykarbonyloxymethyl-, ethoxykarbonyloxyethyl- a isopropoxykarbonyloxyethylestery), alkoxyalkylestery, cholinestery a alkylacylaminoalkylestery (jako např. acetam i dom ethyl estery).
„Karbocyklický kruh“ zahrnuje jak cykloalkyl-, tak arylskupiny, jak jsou tyto termíny zde definovány.
„Karbonyl“ je -C( = O)-.
„Cykloalkyl“ je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový kruh. Cykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Cykloalkylové kruhy jsou monocyklické, nebo jsou spojené, spirocyklické, nebo přemostěné bicyklické kruhové systémy. Monocyklické cykloalkylové kruhy obsahují přibližně od 3 do přibližně 9 uhlíkových atomů, přednostně od 3 do 7 uhlíkových atomů, v kruhu. Bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují od 7 do 17 uhlíkových atomů, přednostně od 7 do 12 uhlíkových atomů, v kruhu. Upřednostněné bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují 4-, 5-, 6- nebo 7-číánkové kruhy spojené s 5-, 6- nebo 7článkovými kruhy. Cykloalkylové kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 až 4 substituenty na daném kruhu. Cykloalkylskupina může být substituována halo-, kyano-, alkyl-, heteroalky 1-, haloalkyl-, fenyl-, keto-, hydroxy-, karboxy-, amino-, acylamino-, aryloxy-, heteroaryloxyskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Preferované cykloalkylové kruhy obsahují cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
*· ···· • · · ♦ A * • * · · A · · A • *·«·« A · · • · · A » A A A A
J0 ··· ·♦♦ ·Α » AA ·· „Halo“ nebo „halogen“ je fluoro, chloro, bromo nebo jodo. Preferovanými halo jsou fluoro, chloro a bromo; preferovanějšími halo jsou v typickém případě chloro a fluoro, zvláště fluoro. „Haloalkyl“ je přímý, rozvětvený nebo cyklický uhlovodík substituovaný jedním nebo více halosubstituenty. Upřednostňovány jsou C1-C12 haloalkyly; více preferovány jsou Ci-C6 haloalkyly; ještě více preferovány jsou Cj-Cshaloalkyly. Vhodnými halosubstituenty jsou fluoro a chloro. Nej vho dněj ší m haloalkylem j e trifluoromethyl.
„Heteroatomem“ je dusíkový, sírový nebo kyslíkový atom. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom mohou obsahovat různé heteroatomy.
„Heteroalkylem“ je nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující uhlík a nejméně jeden heteroatom, kde nesousedí žádné dva heteroatomy. Hetero alky lo vé řetězce obsahují od 2 do 15 Členských atomů (uhlíkových atomů a heteroatomů) v řetězci, přednostně 2 až 10, přednostněji 2 až 5. Např. a 1 ko x y r ad i k ál y (tj., -O-alkyl- nebo -O-heteroalky 1-) jsou zahrnuty v heteroalkylu. Heteroalkylradikály mohou být přímé nebo rozvětvené. Preferovaný heteroalkyl má jednu nebo dvě větve, přednostně jednu větev. Preferované heteroalkyly jsou nasycené. Nenasycené heteroalkyly mají jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík a/nebo jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík. Upřednostňované nenasycené heteroalkyly mají jednu nebo dvě dvojných vazeb nebo jednu trojnou vazbu, přednostněji jednu dvojnou vazbu. Heteroal ky 1 o vé řetězce mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 až 4 substituenty. Výhodným substituovaným heteroalkylem je mono-, di- nebo trisub stituovaný heteroalkyl. Heteroalkyl může být substituován nižším alkylem, haloalkylem, halo-, hydroxy-, aryloxy-, hetero aryloxy-, acyloxy-, karboxy-, monocyklíckou aryl-, heteroaryl-, cykloalkyl-, heterocykloalky 1-, • · ···a «· ··♦· spirocyklo-,amino-, acylamino-, amido-, keto-, thioketo-, kyanoskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací.
„Heteroarylem“ je aromatický kruh obsahující uhlíkové atomy a od 1 zhruba až do 6 heteroatomů v kruhu. Heteroarylové kruhy jsou monocyklické nebo spojené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroarylové kruhy obsahují přibližně 5 až přibližně 9 členských atomů (uhlíkových atomů a heteroatomů), přednostně 5 nebo 6 členských atomů, v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy obsahují od 8 do 17 členských atomů, přednostně 8 až 12 členských atomů, v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy obsahují kruhové systémy, kde jedním kruhem je heteroarylskupina a druhým kruhem je aryl-, heteroaryl-, cykloalkyl- nebo heterocykloalkylskupina. Preferované bicyklické heteroarylové kruhové systémy obsahují 5-, 6- nebo 7-článkové kruhy spojené s 5-, 6- nebo 7- článkovými kruhy. Heteroarylové kruhy mohou být nesubstituovaný nebo substituovány 1 až 4 substituenty na kruhu. Heteroaryl může být substituován halo-, kyano-, nitro-, hydroxy-, karboxy-, amino-, acylamino-, alkyl-, heteroalkyl-, haloalkyl-, fenyl-, alkoxy-, aryloxyheteroaryloxyskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Upřednostněné heteroarylové kruhy zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, následující:
| ó | H Λ O | „N u | H 0 N-y | ó & | |
| Furan | Thiophen | Pyrrol | Pyrazol | Imidazol H '0 N— | Oxazol Isoxazol |
| ů | N N | I | Λ Λ N-N \L_Ir | ||
| Isothiazol | Thiazol· 1,2,5-Thiadiazoi | 1,2,3'Tríazol 1,3,4-Thíadlazol Furazan |
• 4 «*»· ·· · *· ’ χΞ.
Μ
N— xS.
o v~N
Gó ,íí v
^-N
H ,N.
A Z? N-N
1,2,3-Thiadíazol 1,2,4-ThiadJazol Benzotriazol 1,2,4-Triazol Telrazol „O.
v «-Ν
Λ
N-N
Λλ.
( „N
N-N x-S.
N-N xS, < N
M
1,2,4-Oxadiazol 1,3,4-Oxadiazol 1,2,3,4-Oxatriazol 1,2,3,4-Thlatriazol 1,2,3,5-Thlatriazol
N°'N
N [Α rs
1,2,3,5-OxatriazoI 1,2,3-Triaztn 1,2,4-Triazin 1,2,4,5-Tetrazin Dtbenzofuran |fN-'N ‘A Λ řXfA
O U M O kA?
Pyridin Pyridazin Pyrimidin Pyrazin 1,3,5-Triazin
Indoiízin
Indol
Ks
NH
o> co»
Isoindoi Benzofuran Benzothiophen 1H-lndazol cr aj /β, d
Benzimidazol Benzthlazol Benzoxazol Pteridin
1,8-Napthypyridin „Heteroaryloxy“ je kyslíkový radikál mající hetero aryl o vý substituent (tj., -O-heteroaryl), Upřednostňované heteroaryloxyskupiny obsahují (např.) pyridyloxy-, furanyloxy-, (thiofen)oxy-, (oxazo l)oxy-, (thiazol)oxy-, (isoxazol)oxy-, pyrimidínyloxy-, pyrazinyloxy- a benzothiazolyloxysubstituent.
„Heterocykloalkyl“ je nasycený nebo nenasycený kruh obsahující uhlíkové atomy a od 1 přibližně do 4 (přednostně 1 až 3) heteroatomů v kruhu. Heterocykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Heterocykloalkylové kruhy jsou monocyklické nebo bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují přibližně od 3 přibližně do 9 členských atomů (uhlíkových a heteroatomů), přednostně od 5 do 7 členských atomů, v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují od 7 do 17 členských atomů, přednostně 7 až 12 členských atomů, v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují přibližně od 7 přibližně do 17 atomů v kruhu, přednostně 7 až 12 atomů v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy mohou být spojenými, spiro-, nebo přemostěnými kruhovými systémy. Upřednostněné bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují 5-, 6- nebo 7-čIánkové kruhy spojené s 5-, 6- nebo 7-článkové kruhy. Heterocykloalkylové kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 až 4 substituenty na kruhu. Heterocykloalkyl může být substituován halo-, kyano-, hydroxy-, karboxy-, keto-, thioketo-, amino-, acylamino-, acyl-, amido-, alkyl-, heteroalky 1-, h a I oalkyl-, fenyl-, alkoxy-, aryloxyskupinu nebo jakoukoliv jejich ·· «·«« • τ» · * «· « « kombinací. Preferované substituenty na heterocykloalkylu obsahuji halo- a haloalkylskupinu. Upřednostněné heterocykloalkylové kruhy obsahují, ale nejsou na ně omezeny, následující:
t>H c? dnh o c? 05
Oxiran Aziridin Oxetan Azetidin^ Tetrahydrofuran Pyrrolidin' 3H-lndol
Γ'0' o
lf°' o
1,3-Dioxolan 1,2-Dithiolan 1,3-Dithíolan. 4,5-Dihydroisoxazol 2,3-Dihydroisoxazol
Chromon
Chroman Piperidin Morpholin
5,6-dihydro-4H-1,3-oxazine 4/+3,1-benzoxazíne Phenothíazlne 1,3-Dioxane H □o o o
O o5
Cepham Piperazin Hexahydroazepin 1,3-Dithiar 1,4-Dioxan Penem
Kumarin Thiomorpholin Uracii
Thymin Cytosin Thiolan • «
co φ φ
2,3-Dihydro-l H-lsoindol Phthalan 1,4-Oxathian 1,4-DithÍan hexahydro-Pyridazin
1,2-Benzisothiazolin« Benzylsultam „Heterocyklický kruh“ zahrnuje jak heterocykloalkylové a heteroarylové jednotky, jak jsou v tomto dokumentu definovány tyto termíny.
„Host(itel)“ je substrátem schopným u(vy)držet (snést,zachovat,živit) příslušný mikrob, přednostně je to živý organismus, přednostněji živočich(zvíře), ještě přednostněji savec a ještě přednostněji člověk.
Termíny „optický isomer“, „stereoisomer“ a „diastereoisomer“ mají standardně uznávané významy (viz např. Hawleys Condensed Chemical Dictionary. 11. vydání). Zobrazení specifických chráněných forem a jiných derivátů sloučenin tohoto vynálezu není zamýšleno, aby nebylo omezující. Použití jiných užitečných ochranných skupin, solných forem, atd. je v možnosti schopností zkušeného (kvalifikovaného) řemeslníka.
Sloučeniny z tohoto vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center. Jako výsledek člověk může selektivně připravit jeden optický isomer, včetně diastereoisomeru a enantiomeru, jednoho přes druhý, například použitím chirálních počáteční ch materiálů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, člověk může připravit oba stereoisomery nebo oba optické isomery, včetně diastereoisomerů a enantiomeru zároveň (racemickou směs).
* * ·· « diastereoisomerů a výhodné vlastnosti vynálezu, když je enantiomeru nebo stereoisomerů, směs, jsou uvedeny a nárokovány „Organokřemičité činidlo“ reakční činidlo, které je obvykle • « · · · · ♦ • · · · * • ♦ · · « · · · • · · · ♦«· ·« ·
Jelikož sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako racemická směs, směsi optických isomerů, včetně diastereoisomerů a enantiomerů nebo stereoisomerů, mohou být separovány použitím známých způsobů, jako jsou např. rozlišení chirality, chirálni chromatografie a podobně.
Kromě toho lze zjistit, že jeden optický isomer, včetně enantiomerů, nebo stereoisomerů má možná proti druhému. Tak při uvádění a nárokování uvedena jedna racemická směs, lze jasně předpokládat, že oba optické isomery, včetně diastereoisomerů a jež v podstatě neobsahují druhou také.
je jakékoliv křemík obsahující používáno v silylačních reakcích, tj. reakcích, které nahrazují vodíkový atom vázaný k heteroatomů (např. -OH, =NH, -SH, atd., obvykle trialkylsilylskupinou, včetně reakcí tautomeru hetero atomového systému za účelem vzniku silylderivátu (např. silylenoletherů), čímž se tvoří vazba kře míkheteroatom. V daném oboru je známo mnoho takových sloučenin, jak je pospáno v následujících článcích; E. Pluedemann, „Silylating Agents“, viz: Kirk-Othmer, 3. vydání, sv. 20, „Encyclopedia of Chemical Technology“ (1982); I. Fleming, „Organic Silicon Chemistry“, v: sv. 3, „Comprehensive Organic Chemistry“ (D. Jones, vyd. 1979); B. Cooper, „Silylation in Organic Synthesis“, Proč. Biochem. 9 (1980); B. Cooper, „Silylation as a Protective Method in Organic Synthesis“, Chem. Ind. 7 94 (1978); J. Rasmussen, „O-Silylated Enolates-Versatile
Intermediates for Organic Synthesis“ 91 Synthesis (19 7 7). Reprezentativní organokřemičitá činidla užitečná v tomto postupu zahrnují, ale nejsou na ně omezena, chlorotrimethylsilan, N,Obis(trimethylsilyl)acetamid, N, O • «· · bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamid, 1,3bis(trimethylsilyl)močovina, 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan, Nmethyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamid, l-trimethylsilylimidazol, t r i m et h y 1 s i 1 y 11 r i f I u o r o ni e t h a n su 1 fo n át, tert-butyldimethylchlorosilan, l-(tert-butyldimethylsilyl)imidazol, ethyl(trimethylsilyl)acetát, N-tert-butyldimethyl-N-methyltrifluoroacetamid, tert-butyldimethylsilyltrifluoromethansulfonát, tertbutyldifenylchlorosilan, dimethylfenylchlorsilan, tri fluoro methan sul fonát, tert-butylmethoxyfenylbromsilan, triéthylchlorsilan, trifenylchlorsilan.
triethylsilylZ různých, zde jsou zvlášť používaných organokremičitých činidel upřednostňovány N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, N, O bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamid, N-methyl-N-trimethyl silyltrifluoroacetamid a
V předloženém postupu může org an o kře m i č it é činidlo.
„Farmaceuticky přijatelná sůl“ je kationtová sůl tvořená na jakékoliv acidické (např. karboxylové) skupině, nebo aniontová sůl tvořená na jakékoliv bazické (např. amino, alkylamino, dialkylamino,morfylino a podobně) skupině na sloučenině z tohoto vynálezu. Jelikož mnoho sloučenin z vynálezu má charakter obojetného iontu, je jedna z obou solí možná a přijatelná. V daném oboru je známo mnoho takových solí. Upřednostněné kationtové soli obsah ují soli alkalických kovů (jako sodíku a draslíku), soli kovů alkalických zemin (jako např. hořčíku a vápníku) a organické soli, jako amoniové soli. Preferované aniontové soli obsahují halogenidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobně. Samozřejmě jsou v takových solích předpokládány adiční soli, jež mohou poskytovat optické centrum, kde dříve nebylo žádné. Například, chirální vinanová sůl může být připravena ze sloučenin podle tohoto vynálezu a tato definice obsahuje takové chirální tert-butyldifenylchlorosilan. být použito více než jedno * » · · · · ·· ·· soli. Plánované soli jsou netoxické v množstvích podávaných pacientovi - zvířeti(živočichovi), savci nebo člověku.
Sloučeniny vyrobené tímto postupem mohou být dostatečně zásadité, aby vytvořily kyselé-adiční soli. Tyto sloučeniny jsou užitečné jak ve formě volné báze, tak ve formě kyselých adičních (acid-addition) solí a obě formy jsou v rozsahu vynálezu. Kyselé adiční soli sou v některých případech výhodnější formou pro příslušné použití. V praxi použití solné formy se v podstatě rovná použití bazické formy aktivní složky. Kyseliny používané k přípravě kyselých-adiční ch solí obsahují přednostně ty, jež produkují, jsou-li kombinovány s volnou bází, léčivě přijatelné soli. Tyto soli mají anionty, jež jsou relativně neškodné živočišnému organismu, jako např. savci, v léčivých dávkách solí tak, že prospěšná vlastnost vlastní volné bázi není narušena jakýmikoliv postranními účinky připisovatelnými aniontům příslušných kyselin.
Příklady patřičných kyselých-adičních solí zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrogensíran, acetát, trifluoroacetát dusičnan, citran, fumaran, mravečnan, stearan, jantaran, maleinan, malonan, adipan, glutaran, Iaktát, propionát, máselnan, vínan, m ethan su 1 fonan, trifluoromethansulfonan, p-toluensul fonan, cyklohexansulfamát a podobně. Avšak jiné přijatelné soli v rámci rozsahu vynálezu jsou ty, jež jsou odvozeny z jiných minerálních kyselin a organických kyselin. Kyselé-adiční soli bazických sloučenin jsou připravovány několika způsoby. Např. volná báze může být rozpuštěna ve vodném alkoholickém roztoku obsahujícím patřičnou kyselinu a sůl je izolována odpařením daného roztoku. Alternativně mohou být uvedené soli připraveny reakcí volné báze s příslušnou kyselinou v organickém rozpouštědlu tak, že daná sůl je přímo oddělena. Kde je oddělení dodecylsulfát, patřičné léčivě soli obtížné, může být vysrážena druhým organickým rozpouštědlem nebo může být získána koncentrací daného roztoku.
Ačkoliv jsou upřednostňovány léčivě přijatelné soli bazických sloučenin, jsou všechny kyselé adiční soli uvnitř rozsahu tohoto vynálezu. Všechny kyselé adiční (acid-addition) soli jsou užitečné jako zdroje formy volné báze, i když příslušná sůl je sama o sobě žádána jen jako přechodný produkt. Např., je-li sůl připravena pouze pro účely čištění nebo identifikace, nebo jeli použita jako meziprodukt v přípravě léčivě přijatelné soli postupy iontové výměny, jsou tyto soli zjevně předpokládány jako část tohoto vynálezu.
Takové soli jsou dobře chápány kvalifikovaným odborníkem z oboru a takováto kvalifikovaná osoba je schopna připravit jakýkoliv počet solí daných znalostmi tohoto oboru. Kromě toho lze uznat, že kvalifikovaná osoba může dávat přednost jedné soli před druhou z důvodů rozpustnosti, stability, snadnosti formulaci a podobně. Určení a optimalizace takových solí je v rámci rozsahu praktických zkušeností kvalifikovaných pracovníků z oboru.
Jak je v tomto dokumentu používáno, „chinolonový derivát“ obsahuje proléky chinolonu nebo aktivního léku vyrobeného z chinolonu. Přednostně takové deriváty zahrnují laktamy (např. cefemy, karbacefemy, penemy, monolaktamy, atd.) kovalentně vázané k chinolonu podle možnosti přes příslušnou vložku.
„Spirocyklus“ je alkylový nebo heteroalkylový diradikální substituent alkylu nebo heteroalky lu, kde uvedený diradikální substituent je připojen zdvojeně a kde uvedený diradikální substituent tvoří příslušný kruh, přičemž uvedený kruh obsahuje 4 až 8 členských atomů (uhlíkových nebo heteroatomů), přednostně 5 nebo 6 členských atomů.
„Solvát“ je komplex tvořený kombinací rozpuštěné látky (např. chinolonu) a rozpouštědla (např. vody). Viz J. Honig et al.,
The Van Nostrand Chemisťs Dictionary. str. 650 (1953).
Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla použitá podle tohoto vynálezu obsahují ta rozpouštědla, která nepřekáží biologické aktivitě chinolonu (např. vodu, ethanol, octovou kyselinu, Ν,Νdimethylformamid a jiná známá nebo snadno určená kvalifikovaným odborníkem).
Zatímco alkyl-, heteroalkyl-, cykloalkylskupiny mohou být nahrazeny hydroxy-, amino- a amidoskupinami, jak je uvedeno výše, ve vynálezu nejsou předvídány následující:
1. Enoly (OH připojena k uhlíku nesoucímu dvojnou vazbu).
2. Aminoskupiny připojené k uhlíku nesoucímu dvojnou vazbu (vyjma vinylogózních amidů).
3. Více než jedna hydroxy-, amino- nebo amidoskupina připojená k jednotlivému uhlíku (vyjma toho, kde jsou dva dusíkové atomy připojeny k jedinému uhlíkovému atomu a všechny tři atomy jsou členskými atomy uvnitř heterocyklo a 1ky1 o vého kruhu).
4. Hydroxy-, amino- nebo amidoskupiny připojená k uhlíkovému atomu, který má rovněž k sobě připojený heteroatom. Hydroxy-, amino5.
nebo amidoskupina k uhlíkovému atomu, k němuž je rovněž připojen halogen. Ilustrace použití specifických chráněných forem a jiných derivátů sloučenin o vzorci I v tomto postupu nejsou zamýšleny jako omezující. Aplikace jiných prospěšných ochranných skupin, forem solí, atd. je v rámci schopnosti kvalifikovaného odborníka.
pripojena
II. Preferované sloučeniny připravené předmětným postupem:
Tento vynález se vztahuje k postupu obsahujícímu následující krok postupu:
• · ·♦* · • ♦ * · · * «·· · * · «· · ♦ · ·· kde R1, R2, r\ r\ r\ r’, definovány ve výše uvedené
A, X a R9 představují látky, jak jsou části Podstata vynálezu.
Formula (A) organosilicon
·*
| 1 CMe | —<3 | H | OMe | H | F | F |
| CC1 | -3 | H | OMe | H | F | F ------- |
| CF | A | H | OMe | H | F | F |
| CH | A | H | OMe | H | F | F |
| C0CF3 | A | H | OMe | H | F | F |
| C0CHF2 | A | H | OMe | H | F | F |
| N | A, | H | OMe | H | F | F |
| COMe | L- | H | OMe | H | F | F |
| CMe | k. | H | OMe | H | F | F |
| ca | A. | H | OMe | H | F | F |
| CF | L. | H | OMe | H | F | F |
| CH | k. | H | OMe | H | F | F |
| COCF3 | L- | H | OMe | H | F | F |
| I COCHF2 | L- | -H * | ^OMe | H | TT | TF |
| I N | Et | H | OMe | H | F | F |
| I COMe | Et | H | OMe | H | F | F |
| J CMe | Et | H | OMe | H | F | F |
| I ča | Et | H | OMe | H | F | F |
| CF | Et | H | OMe | H | F | F |
| CH | Et | H | OMe | H | F | F 8 |
| COCF3 | Et | H | OMe | H | F | F I |
| COCHF2 | Et | H | OMe | H | F | F 1 |
| N | t-But | H | OMe | H | F | F I |
*
| ΓCC1 | t-But | H | OMe | H | F | F |
| CF | t-But | H | OMe | H | F | F |
| CH | t-But | H | OMe | H | F | F |
| N | A' | H | OMe | H | F | F |
| I COMe | •A | H | OMe | H | F | F |
| I CMe Γ | H | OMe | H f | F | F | |
| CCI | r | H | OMe | H | F | F |
| CF | H | OMe | H | F | F | |
| CH | & r | H | OMe | H | F | F » |
| COCF3 | £ | H | OMe | H | F | F |
| COCHF2 | % | H | OMe | H | F | F |
| N | A | SMe | OMe | H | F | F |
| COMe | A | SMe | OMe | H | F | i-A- |
| CMe | SMe | OMe | H | F | ||
| CCI | A | SMe | OMe | H | F | jJ |
*· «· · · · · · ·· · « · · · ·
| cí· | A ' | SMe | OMe | H | F | F |
| CH | A | SMe | OMe | H | F | F |
| C O C F 3 | -< 1 | SMe | OMe | H | F | F |
| C 0 C H F 2 | A | SMe | OMe | H | F | F |
| N | Et | SMe | OMe | H | F | F |
| C 0 M e | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| C M e | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| CF | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| Cil | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| C 0 C F 3 | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| C 0 C H F 2 | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| N | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| C Μ E | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| C F | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| COC 1-3 | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| COC II F2 | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| N | c | SMe | OEt | H | F | F |
| C 0 M e | F | SMe | OEt | H | F | F |
| C M e | r | SMe | OEt | H | F | F |
| CC 1 | --Q- | SMe | OEt | H | F | F |
| C F | SMe | OEt | H | F | F | |
| CH | SMe | OEt | H | F | F | |
| C 0 C F 3 | SMe | OEt | H | F | F | |
| C 0 C i i F 2 | SMe | OEt | H | F | F | |
| N | A | H | OMe | NH2 | F | F |
| C 0 M e | A | H | OMe | NH2 | F | F |
| C M e | A | H | OMe | NH2 | F | F |
| C C 1 | A | H | OMe | NH2 | F | F |
| C F | A | H | OMe | NH2 | F | F |
| Cil | A | H | OMe | NH2 | F | F |
| C 0 C F 3 | A | H | OMe | NH2 | F | F |
| COC 11 F2 | 1 | H | OMe | NH2 | F | F |
| N | X- | H | OMe | NH2 | F | F |
| COM e | zLf | H | OMe | NH2 | F | F |
| C M e | Íxf | H | OMe | NH2 | F | F |
« * ·« 4 · 4 4 *· ·»· *4 * «4« * · *# · 444 »»·· «4« ·«· 44 4 ·· ♦*
| CC 1 | A^e | H | OMe | NH2 | F | F |
| CE | u | H | OMe | NH2 | F | F |
| CH | A, | H | OMe | NH2 | F | F |
| COC F3 | /V | H | OMe | NH2 | F | F |
| C O C H F 2 | L· | H | OMe | NH2 | F | F |
| N | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| CC1 | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| CF | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| COC F3 | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| COC H F 2 | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | F | F |
| CC1 | t-But | H | OMe | NH2 | F | F |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | F | F |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | F | F |
| N | H | OMe | NH2 | F | F | |
| C 0 M e | Ψ' | H | OMe | NH2 | F | F |
| C M e | φ- | H | OMe | NH2 | F | F |
| 1 | ||||||
| C Cl | Y 1 | H | OMe | NH2 | F | F |
| n - | ||||||
| CF | v — P — | H | OMe | NH2 | F | F |
• · · » ·· · ·· * 4 * t • » · ♦
| CH | H | OMe | NH2 | F | F | |
| C0CF3 | i- I | H | OMe | NH2 | F | F |
| C O C H F 2 | H | OMe | NH2 | F | F | |
| N | A | H | OMe | M e | F | F |
| C 0 M e | A | H | OMe | Me | F | F |
| CMe | A | H | OMe | M e | F | F |
| CC1 | 1 c>— | H | OMe | Me | F | F |
| CF | A | H | OMe | Me | F | F |
| CH | 1 . 1 t>- Lj | H | OMe | Me | F | F |
| C 0 C F 3 | -1 —<] 1 | H | OMe | Me | F | F |
| COCHF2 | -< | H | OMe | Me | F | F |
| N | A, | H | OMe | Me | F | F |
| COMe | H | OMe | Me | F | F | |
| A.. |
| CM E | H | OMe | Me | F | F | |
| CC.l | H | OMe | Me | F | F | |
| CF | k. | H | OMe | Me | F | F |
» » ** *·«· ·* ·<#* • ♦ ♦
· · » « » «ο A · · · · · * · · ··* **· ·· * *· **
| CH | 7 - | H | OMe | Me | F | F |
| C 0 C F 3 | H | OMe | Me | F | F | |
| C0CIIF2 | zL· | H | OMe | Me | F | F |
| N | Et | H | OMe | Me | F | F |
| COMe | Et | H | OMe | Me | F | F |
| CMe | Et | H | OMe | Me | F | F |
| CC1 | Et | H | OMe | Me | F | F |
| CF | Et | H | OMe | Me | F | F |
| CH | Et | H | OMe | Me | F | F |
| C0CF3 | Et | H | OMe | Me | F | F |
| C0CHF2 | Et | H | OMe | Me | F | F |
| N | t-But | H | OMe | Me | F | F |
| C M e | t-But | OMe | Me | F | F | |
| CC1 | t-But | OMe | Me | F | F | |
| CF | t-But | OMe | Me | F | F | |
| CH | t-But | OMe | Me | F | F | |
| N | OMe | Me | F | F | ||
| COMe | H | OMe | Me | F | F | |
| C Μ E | c | H | OMe | Me | F | F |
| CC1 | Ψ P | H | OMe | Me | F | F |
| CF | F | H | OMe | Me | F | F |
| Clí | -1 | H | OMe | Me | F | F |
| C 0 C F 3 | H | OMe | Me | F | F | |
| C0CHF2 | c | H | OEt | Me | F | F |
| N | A | SMe | OEt | H | H | F |
| CO Me | A | SMe | OEt | H | H | F |
| CMe | 1 — l | SMe | OEt | H | H | F |
| CC1 | A | SMe | OEt | H | H | F |
| CF | A | SMe | OEt | H | H | F |
| Cli | ! i -< | SMe | OEt | H | H | F |
| C 0 C F 3 | A | SMe | OEt | H | H | F |
| COC HF2 | A | SMe | OEt | H | H | F |
| N | ks - | SMe | OEt | H | H | F |
| C 0 M e | ks - | SMe | OEt | H | H | F |
| C M e | A,- | SMe | OEt | H | H | F |
| C Cl | A-· - | SMe | OEt | H | H | F |
| CF | C- | SMe | OEt | H | H | F |
| C H | --1 u. | SMe | OEt | H | H | F |
| C 0 C F 3 | A, | SMe | OEt | H | H | F |
| C 0 C H F 2 | L | OMe | H | F | F | |
| COCHF2 | b | SMe | OEt | H | H | F |
| N | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | H | P |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| CF | Et | SMe | OEt | H | H | |
| CH | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| N | t-But | SMe | OEt | H | H | F |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | H | |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | H | F |
| t CF | t-But | SMe | OEt | H | H | F |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | H | F |
| N | ý | SMe | OEt | H | H | F |
| COMe | SMe | OEt | H | H | F -A- | |
| CMe | JL 3 | SMe | OEt | H i | H 4 | -F J |
| 1 cci | ř | SMe | OEt | H | H | F |
| 1 <T | φ· | SMe | OEt | H | H | ť |
| CH | SMe | OEt | H | H | F |
| COCF3 | F | SMe | OEt | H | H | F |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | H | F |
| Ν | A | H | OMe | NH2 | H | F |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | H | F |
| ] CMe | A | H | OMe | NH2 | H | F |
| CC1 | — | H | OMe | NH2 | H | F |
| CF t | —<] | H | OMe | NH2 | H | F |
| CH | A | H | OMe | .NH2 | H | F |
| COCF3 | A | H | OMe | NH2 | H | F |
| COCHF2 | A | H | OMe | NH2 | H | F |
| N | A- | H | OMe | NH2 | H | F |
| ; jQQMe | J ZvF | H | OMe . | 2JH2 | H i | F J |
| CMe | L- | H | OMe | NI 12 | H | F |
| CC1 | A, | H | OMe | NH2 | II | F |
| CF | L- | H | OMe | NH2 | H | F |
| CH | L- | H | OMe | NH2 | H | F |
| COCF3 | H | OMe | NH2 | H | F I | |
| COCHF2 | L> | H | OMe | NH2 | H | F I |
* • » • 9
| 1 N | Et | H | OMe | NH2 | Η 1 F | - |
| i COMe | Et | H | OMe | NH2 | Η P | |
| I CMe | Et | H | OMe | NH2 | H F | |
| 1 ccj | Et | H | OMe | NH2 | H F | |
| CF | Et | H | OMe | NH2 | Η E | |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | H F | |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | H F | |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | H F | |
| 1 CMe | t-But | H | OMe | NH2 | H F | |
| 1 CC1 | t-But | H | OMe | NH2 | H F | |
| I CF | t-But | H | OMe | NH2 | H F | |
| 1 ch | t-But | H | OMe | NH2 | H 'F | |
| I N | Φ P | H | OMe | NH2 | H F | |
| 1 COMe | Φ | H | OMe | NH2 | H F | |
| CMe | (>' F | H | OMe | NH2 | H F | |
| ca | Y | H | OMe j | NH2 | Η H | |
| CF | Φ | H | OMe | NH2 | H F | |
| CH | H | OMe | NI 12 | H F | ||
| COCF3 | Φ' | H | OMe | NH2 | H F I |
• Φ »· · φ · · · · φ · φ · * * φφφ » · ·
| C0CHF2 | P | H | OMe | NH2 | H | F |
| Ν | A | H | OMe | H | H | F |
| COMe | A | H | OMe | Me | H | F |
| CMe | A | H | OMe | Me | H | F |
| CC1 | A | H | OMe | Me | H | F |
| CF | r^ t>— 1 | H | OMe | Me | H | F |
| CH | A | H | OMe | Me | H | F |
| COCF3 | 1 | H | OMe | Me | H | F |
| COCHF2 | A | H | OMe | Me | H | F |
| N | A, | H | OMe | Me | H | F |
| COMe | H | OMe | Me | H | F | |
| CMe | ks | H | OMe | Me | H | F |
| CC1 | H | OMe | Me | H | F | |
| C F | A, t | H | OMe | Me | H | F |
| CH | i 2vf | H | OMe | Me | H | F |
| C O C F 3 | 1 ni [- | H | OMe | Me | H | F |
| COCHF2 | 1 | H | OMe | Me | H | F |
| N | Et | H | OMe | Me | H | F |
| COMe | Et | H | OMe | Me | H | F |
| CMe | Et | H | OMe | Me | H | F |
♦ 4 · · · * ♦ ·· 4 4 4
| CC1 | Et | H | OMe | Me | H | F |
| CF | Et | H | OMe | Me | H | F |
| CH | Et | H | OMe | Me | H | F |
| C0CF3 | Et | H | OMe | Me | H | F |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | H | F |
| N | H | OMe | Me | H | F | |
| COMe | 1 •Λ | H | OMe | Me | H | F |
| CMe | H | OMe | Me | H | F | |
| CC1 | H | OMe | Me | H | F | |
| CF | 1 | H | OMe | Me | H | F |
| CH | 7 | H | OMe | Me | H | F |
| C 0 C F 3 | r | H | OMe | Me | H | F |
| COCHF2 | H | OMe | Me | H | F | |
| N | —<] | H | OMe | H | Cl | F |
| COMe | A | H | OMe | H | Cl | F |
• * · · 00«« »·· ··· ·* · ·· ··
| CMe | : A 1 | H | OMe | H | Cl | F |
| CC1 | 1 -<] 1 | H | OMe | H | Cl | F |
| CF | 1 -< | H | OMe | H | Cl | F |
| CH | 1 -< | H | OMe | H | Cl | F |
| C0CF3 | A | H | OMe | H | Cl | F |
| C0CHF2 | A | H | OMe | H | Cl | F |
| N | H | OMe | H | Cl | F | |
| COMe | ks | H | OMe | H | Cl | F |
| CMe | H | OMe | H | Cl | F | |
| CC1 | H | OMe | H | Cl | F | |
| CF | H | OMe | H | Cl | F | |
| ks | ||||||
| CH | —<3 ; 1 | H | OMe | H | Cl | F |
| COCF3 | I i | H | OMe | H | Cl | F |
| COCHF2 | ks | H | OMe | H | Cl | F |
| N | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| COMe | Et | H | OMe | H | Cl | |
| CME | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| CC1 | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| CF | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| CH | Et | H | OMe | H | CI | F |
| C O C F 3 | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| COCHF2 | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| N | t-But | H | OMe | H | Cl | F |
| COMe | t-B ut | H | OMe | H | Cl | F |
| CMe | t-But | H | OMe | H | Cl | F |
| CC1 | A | H | OMe | H | Cl | F | |
| CF | A | H | OMe | H | Cl | F | |
| CH | A | H | OMe | H | Cl | F F 1 | |
| COCF3 | A | H | OMe | H | Cl | ||
| I C0CHF2 | A | H | OMe | H | Cl | F | |
| N | H | OMe | H | Cl | F | ||
| COMe | H | OMe | H | Cl | F | ||
| CMe t | H | OMe | H | a | F | ||
| CCI | H | OMe | H | Cl | F | ||
| CF | zL | H | OMe | H | Cl | F | |
| CH | A, | H | OMe | H | Cl | F | |
| COCF3 | A. | H | OMe | H | a | F | |
| COCHF2 | zL· | H | OMe | H | Cl | F | |
| N | Et | H | OMe' | H | Cl | F | |
| COMe | Et | H | OMe | H | a | F | |
| CMe | Et | H | OMe | H | Cl | F | |
| CCI | Et | H | OMe | H | a | F | |
| CF | Et | H | OMe | H | Cl | F | |
| CH | Et | H | OMe | H | Cl | F | |
| COCF3 | Et | H | OMe | H | a | F | |
| COCIÍF2 | Et | H | OMe | H | Cl | F | |
| N | t-But | H | OMe | H | Cl | F | |
| COMe | t-But | H | OMe | H | Cl | F | |
| CMe | t-But | H | OMe | H | Cl | F |
«·«· • 91 · * ♦'
| i cci | t-But | H | OMe | H | Cl | |
| CF | t-But | H | OMe | H | Cl | |
| CH | t-But | H | OMe | H | ČI | F |
| COCF3 | t-But | H | OMe | H | Cl | F |
| COCHF2 | t-But | H | OMe | H | Cl | ť |
| N | A | H | OMe | H | Cl | F |
| COMe | A | H | OMe | H | Cl | F |
| CMe | ř | H | OMe | H | Cl | F |
| t CC1 | A | H | OMe | H | Cl 1 | |
| CF | H | OMe | H | Cl | F | |
| CH | A | H | OMe | H | Cl | F |
| COCF3 j | í v | H | OMe | ϋ 4 | jQ t | |
| COCHF2 | A | H | OMe | H | Cl | F |
| N | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| COMe | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CMe | -<3 | SMe | OMe | H | Cl | F |
·♦
| CC1 | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CF | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CH | A | SMe | OMe | H | Cl | F 1 |
| COCF3 | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| C0CHF2 | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| N | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| COMe | Et | SMe | OMe | H | a | F |
| CMe | Et | SMe | OMe | H | CI | F |
| CC1 | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CF | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CH | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| COCF3 | Et | SMe | OMe | H | CI | F |
| COCHF2 | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| N | SMe | OEt | H | Cl | F I | |
| COMe | 7 | SMe | OEt | H | Cl | F 1 |
| I CMe | A- | SMe | OEt | H | Cl | F |
| 1 CC1 | L· | 'SMe | OEt | H | Cl | F |
| CF | SMe | OEt | H | Cl | F | |
| CH | A, | SMe | OEt | H | Cl | F |
| COCF3 | A, | SMe | OEt | H | Cl | F |
| COCHF2 | A- | SMe | OEt | . H | Cl | F |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | Cl | F |
| CC1 | t-But | SMe | OEt | H | Cl | F |
| CF | t-But | SMe | OEt ‘ť 1 x | H | Cl | F |
• · • * .0 «
| CH | t-But | SMe | OEt | H | a | F |
| N | c | SMe | OEt | H | Cl | F |
| COMe | SMe | OEt | H | Cl | F | |
| CMe | SMe | OEt | H | Cl | F | |
| CC1 | SMe | OEt | H | a | F | |
| CF | A | SMe | OEt | H | Cl | F |
| CH | A | SMe | OEt | H | Cl | F |
| COCF3 | SMe | OEt | H | Cl | F | |
| COCHF2 | SMe | OEt | H | a | F | |
| N | A | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | <3 | F |
| CC1 | t>— | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CF | A | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| I číí | A | H | OMe | NH2 | Cl | F , |
• * ·· · · · *· »««· » · ♦ · ♦ • · · » « · » * · · · «« «φ
| H | ||||||
| COCF3 | 1- t | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCHF2 | 1- — 1 | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| Ν | zL | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COMe | /L-F | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CME | 1 a. -1 | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CCI | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| CF | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| CH | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| COCF3 | l | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCHF2 | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| N | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CCI | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CF | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| C0CF3 | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CCI | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| N | c | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COMe | čr | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CME | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| A | ||||||
| CCI | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| CF | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| CH | _ | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCF3 | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| COCHF2 | Φ' | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| N | Δ | H | OMe | Me | Cl | F |
| COMe | A | H | OMe | M e | Cl | F |
| CMe | 1 -o 1 | H | OMe | Me | Cl | F |
| CCI | 1 1 | H | OMe | Me | Cl | F |
| CF | A | H | OMe | M e | Cl | F |
| CH | A | H | OMe | Me | Cl | F |
| C 0 C F 3 | A | H | OMe | Me | Cl | F |
| COCHF2 | λ | H | OMe | Me | Cl | F |
»4 4
4 »*· * 4» » 44 ·
4 4 4 « β « · « 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 « · 4 4
| 1 1 -<J —<J C 1 | ||||||
| Ν | H | OMe | Me | Cl | F | |
| COMe | H | OMe | Me | Cl | F | |
| CMe | H | OMe | Me | Cl | F | |
| CC1 | U | H | OMe | Me | Cl | F |
| CF | L- | H | OMe | Me | Cl | F |
| CH | X i | H | OMe | Me | Cl | F |
| C 0 C F 3 | H | OMe | Me | Cl | F | |
| COCHF2 | 1 | H | OMe | Me | Cl | F |
| N | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| COMe | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| CMe | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| CC1 | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| CF | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| CH | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| N | t-But | H | OMe | Me | Cl | F |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | Cl | F |
| CC1 | t-But | H | OMe | M e | Cl | F |
| CF | t-But | H | OMe | Me | Cl | F |
| CH | t-But | H | OMe | Me | Cl | F |
| N | ý | H | OMe | Me | Cl | F |
| COMe | & r | H | OMe | Me | Cl | F |
| • | « | *· ··»♦ | ·· ···· |
| * · • | • · | • · · | • · · |
| • | |||
| ♦ | Β | • · | Β Β « · |
| • · · | ·« Β | • · Β | • Β ·· |
| CMe | ' V | H | OMe | Me | Cl | F |
| CCI | '_Q“ 1 1 | H | OMe | Me | Cl | F |
| CF | 1-1 1 i | H | OMe | Me | Cl | F |
| CH | Ϋ | H | OMe | Me | Cl | F |
| C0CF3 | 1 1 | H | OMe | Me | Cl | F |
| C0CHF2 | H | OMe | Me | Cl | F | |
| Ν | 1 1 | H | OMe | H | F | Br |
| COMe | 1 1 L | H | OMe | H | F | Br |
| CMe | :1 —<] 1 1 | H | OMe | H | F | Br |
| CCI | —<1 | H | OMe | H | F | Br |
| CF | A | H | OMe | H | F | Br |
| CH | A | H | OMe | H | F | Br |
| COCF3 | A | H | OMe | H | F | Br |
| COCHF2 | 1-1 —C 1 | H | OMe | H | F | Br |
| N | i- UL 1 | H | OMe | H | F | Br |
0« «0*0 ·· ··» ·
0
0 *00 0 0 0 β ··· ··* 0 0 0 00 00
| COMe | 1 u. -1 | H | OMe | H | F | Br |
| CMe | H | OMe | H | F | Br | |
| CCI | 1 0. -A | H | OMe | H | F | Br |
| CF | % | H | OMe | H | F | Br |
| CH | X- | H | OMe | H | F | Br |
| COCF3 | H | OMe | H | F | Br | |
| COCHF2 | A, | H | OMe | H | F | Br |
| N | Et | H | OMe | H | F | Br |
| COMe | Et | H | OMe | H | F | Br |
| CMe | Et | H | OMe | H | F | Br |
| CCI | Et | H | OMe | H | F | Br |
| CF | Et | H | OMe | H | F | Br |
| CH | Et | H | OMe | H | F | Br |
| COCF3 | Et | H | OMe | H | F | Br |
| COCHF2 | Et | H | OMe | H | F | Br |
| N | t-But | H | OMe | H | F | Br |
| CMe | t-But | H | OMe | H | F | Br |
| CCI | t-But | H | OMe | H | F | Br |
| CF | t-But | H | OMe | H | F | Br |
| CH | t-But | H | OMe | H | F | Br |
| N | H | OMe | H | F | Br | |
| COMe | A | H | OMe | H | F | Br |
| CMe | A | H | OMe | H | F | Br |
*·» • 4 4*4 4 • 4 ·· 4 4 4 4 Β 4 * «44 4*4 * 4 4 4 444 4 * 4 4 4 4 4 4 4
444444 «4 * »4 44
| CC1 | (jr | H | OMe | H | F | Br |
| CF | 1-1 1 1 | H | OMe | H | F | Br |
| CH | 1 1 | H | OMe | H | F | Br |
| C0CF3 | φ | H | OMe | H | F | Br |
| C0CHF2 | i-: 4 1 1 | H | OMe | H | F | Br |
| Ν | (V | SMe | OMe | H | F | Br |
| Ν | 1 i__! | SMe | OEt | H | F | Br |
| COMe | —<3 | SMe | OEt | H | F | Br |
| CMe | 1 1 i ' ] | SMe | OEt | H | F | Br |
| CC1 | Γ A | SMe | OEt | H | F | Br |
| CF | A ' | SMe | OEt | H | F | Br |
| CH | -1 -<1 | SMe | OEt | H | F | Br |
| COCF3 | -' — ί ' | SMe | OEt | H | F | Br |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | F | Br |
| N | SMe | OEt | H | F | Br | |
r ·
| 4* 4 V 4 * | • 999 9 9 | 4« | 44·· • 4 | ||
| 4 • | • • | ||||
| 4 4 | 9 | 4 | 4 | 4 4 | |
| • 4 | • | 44 | 4 4 |
• 4 ♦
| COMe | 1 lb — -1 | ŠMe | OEt | H | F | Br |
| CMe | i— 1 | SMe | OEt | H | F | Br |
| CC1 | ! lb -A | SMe | OEt | H | F | Br |
| CF | SMe | OEt | H | F | Br | |
| CH | SMe | OEt | H | F | Br | |
| COCF3 | —s i | SMe | OEt | H | F | Br |
| COCHF2 | L- | SMe | OEt | H | F | Br |
| N | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| CC1 | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| CF | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| CH | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| N | t-But | SMe | OEt | H | F | Br |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | F | Br |
| CC1 | t-But | SMe | OEt | H | F | Br |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | F | Br |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | F | Br |
| N | SMe | OEt | H | F | Br | |
| COMe | SMe | OEt | H | F | Br | |
| CMe - | EL 1 | SMe | OEt | H | F | Br |
| CC1 | -b- -1 | SMe | OEt | H | F | Br |
| CF | SMe | OEt | H | F | Br | |
| CH | SMe | OEt | H | F | Br | |
| C0CF3 | SMe | OEt | H | F | Br | |
| C0CHF2 | P | SMe | OEt | H | F | Br |
| N | -<3 | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COMe | —<1 i | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CMe | — t>- | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CC1 | n A | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CF | A | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CH | -< | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCF3 | 1- —<1 ' 1 | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCHF2 | A | H | OMe | NH2 | F | Br |
| N - | A- | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COMe | H | NH2 | F | Br | ||
| CMe | iv* | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CCI | i, | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CF | H | OMe | NH2 | F | Br | |
| CH | i. | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCF3 | H | OMe | NH2 | F | Br | |
| C0CHF2 | H | OMe | NH2 | F | Br | |
| N | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CCI | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CF | Ét | H | OMe | NH2 | F | Br |
| I CH | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | F . | Br |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COMe | t-But , | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CCI | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCF3 | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCHF2 | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| N | ý | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COMe | P | II | OMe | NH2 | F | Br |
| CMe | ψ- | H | OMe | NH2 | F | Br |
| ca | H | OMe | NH2 | F | Br | |
| CF | H | OMe | NH2 | F | Br | |
| CH | Φ | H | OMe | NH2 | F | Br |
| C0CF3 | Ψ | H | OMe | NH2 | F | Br |
| C0CHF2 | H | OMe | NH2 | F | Br | |
| N | A | H | OMe | Me | F | Br |
| COMe | A | H | OMe | Me | F | Br |
| CMe | A | H | OMe | Me | F | Br |
| CCl | A | H | OMe | Me | F | Br |
| --— - CF | A | H | OMe | Me | F | Br |
| CH | A | H | OMe | Me | F | Br |
| COCF3 | A | H | OMe | Me | F | Br |
| COCHF2 | o— | H | OMe | Me | F | Br |
| N | L- | H | OMe | Me | F | Br |
| COMe | zL· | H | OMe | Me | F | Br |
| CMe | H | OMe | Me | F | Br |
* · · · 9 * 9 · • · 9 9 9 ·- *« «9
| CCI | 1 u. 1 | H | OMe | Me | F | Br |
| CF | Á, | H | OMe | Me | F | Br |
| CH | H | OMe | Me | F | Br | |
| COCF3 | H | OMe | Me | F | Br | |
| COCHF2 | H | OMe | M e | F | Br | |
| N | Et | H | OMe | Me | F | Br |
| COMe | Et | H | OMe | Me | F | Br |
| CMe | Et | H | OMe | Me | F | Br |
| CCI | Et | H | OMe | Me | F | Br |
| CF | Et | H | OMe | Me | F | Br |
| CH | Et | H | OMe | Me | F | Br |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | F | Br |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | F | Br |
| N | t-But | H | OMe | Me | F | Br |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | F | Br |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | F | Br |
| CF | t-But | H | OMe | Me | F | Br |
| CH | t-But | H | OMe | Me | F | Br |
| N | 9; 1 1_ | H | OMe | Me | F | Br |
| COMe | | | L | H | OMe | Me | F | Br |
| CMe | H | OMe | M e | F | Br | |
| CCI | 1 -nq- i_1 | H | OMe | Me | F | Br |
| CF | A | H | OMe | Me | F | Br |
| CH | H | OMe | Me | F | Br | |
| C0CF3 | H | OMe | Me | F | Br | |
| C0CHF2 | H | OMe | Me | F | Br | |
| N | 1 —<] 1 | SMe | OEt | H | H | Br |
| COMe | 1 >— | SMe | OEt | H | H | Br |
| CMe | A | SMe | OEt | H | H | Br |
| CC1 | A | SMe | OEt | H | H | Br |
| CF | | _J_1 | SMe | OEt | H | H | Br |
| CH | I 1 [>— | SMe | OEt | H | H | Br |
| COCF3 | A | SMe | OEt | H | H | Br |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | H | Br |
| N | U | SMe | OEt | H | H | Br |
| COMe | SMe | OEt | H | H | Br | |
| A.· | ||||||
| CMe | SMe | OEt | H | H | Br | |
| CC1 | SMe | OEt | H | H | Br | |
| CF | b-1 . | SMe | OEt | H | H | Br |
* · · · ♦ · • v · · · · ·
| CH | 1 | SMe | OEt | H | H | Br |
| C0CF3 | SMe | OEt | H | H | Br | |
| C0CHF2 | SMe | OEt | H | H | Br | |
| N | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| CF | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| CH | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| N | t-But | SMe | OEt | H | H | Br |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | H | Br |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | H | Br |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | H | Br |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | H | Br |
| N | SMe | OEt | H | H | Br | |
| COMe | ty | SMe | OEt | H | H | Br |
| CMe | SMe | OEt | H | H | Br | |
| cci | 1 - fl l-i | SMe | OEt | H | H | Br |
| CF | SMe | OEt | H | H | Br | |
I * · , * k k
I , · k
I klk tkl « « « «I I
| CH | SMe | OEt | H | H | Br | |
| C0CF3 | SMe | OEt | H | H | Br | |
| C0CHF2 | SMe | OEt | H | H | Br | |
| N | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CCI | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CF | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CH | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCF3 | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCHF2 | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| N | k, | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COMe | A, | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CMe | A, | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CCI | L- | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CF | r L· | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CH | zL· l | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCF3 | Axř | H | OMe | NH2 | H | Br |
| C0CHF2 | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| Ν | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CC1 | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CF | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COMe | t-But | H | OMe | NH2 | ||
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CC1 | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCF3 | t-But | H | OMe | NH2 | ||
| COCHF2 | t-But | H | OMe | NH2 | ||
| N | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| COMe | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| CMe | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| CC1 | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| CF | P | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CH | H | OMe | NH2 | H | Br | |
| C0CF3 | H | OMe | NH2 | H | Br | |
| C0CHF2 | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| Ν | A | H | OMe | Me | H | Br |
| COMe | A | H | OMe | Me | H | Br |
| CMe | • [>- i | H | OMe | Me | H | Br |
| CCI | A | H | OMe | Me | H | Br |
| CF | t>—í 1 | H | OMe | Me | H | Br |
| CH | -<] L_i | H | OMe | M e | H | Br |
| COCF3 | —<1 - 1 | H | OMe | Me | H | Br |
| COCHF2 | A | H | OMe | Me | H | Br |
| N | H | OMe | Me | H | Br | |
| A- | ||||||
| COMe | A- | H | OMe | Me | H | Br |
| CMe | A- i | H | OMe | Me | H | Br |
| CCI | zL· | H | OMe | Me | H | Br |
| CF | H | OMe | Me | H | Br | |
| A- | ||||||
| CH | 1 u. | H | OMe | Me | H | Br |
| COČF3 | H | OMe | Me | H | Br | |
· ···* ·· ··««
| C0CHF2 | H | OMe | Me | H | Br | |
| Ν | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| COMe | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| CMe | Et | OMe | Me | H | Br | |
| CCI | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| CF | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| CH | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| N | t-But | H | OMe | Me | H | Br |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | H | Br |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | H | Br |
| CF | t-But | H | OMe | Me | H | Br |
| CH | t-But | H | OMe | Me | H | Br |
| N | H | OMe | Me | H | Br | |
| COMe | tj 1 | H | OMe | Me | H | Br |
| CMe | i '”^7 i_i | H | OMe | Me | H | Br |
| CCI | (Jr | H | OMe | Me | H | Br |
| CF | H | OMe | Me | H | Br | |
| CH | H | OMe | Me | H | Br | |
«φφφ · φ · φ φ
| C0CF3 | ór F | H | OMe | Me | H | Br |
| C0CHF2 | /A | H | OMe | Me | H | Br |
| Ν | A ' | H | OMe | H | Cl | Br |
| COMe | A | H | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | A | H | OMe | H | Cl | Br |
| CC1 | A | H | OMe | H | Cl | Br |
| CF | A | H | OMe | H | Cl | Br |
| CH | í 1 | H | OMe | H | Cl | Br |
| COCF3 | A | H | OMe | H | Cl | Br |
| COCHF2 | A | H | OMe | H | Cl | Br |
| N | A, ~ | H | OMe | H | Cl | Br |
| COMe | i [x— I_J | H | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | H | OMe | H | Cl | Br | |
| CCI | Axf | H | OMe | H | Cl | Br |
| CF | H | OMe | H | Cl | Br | |
| CH | A, | H | OMe | H | Cl | Br |
| COCF3 | H | OMe | H | Cf | Br | |
| COCHF2 | A^ | H | OMe | H | Cl | Br |
4 « * 1 < • · · ·· *· ·
| N | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| COMe | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| CCl | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| CF | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| CH | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| COCF3 | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| COCHF2 | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| N | t-But | H | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | t-But | H | OMe | H | Cl | Br |
| CCl | t-But | H | OMe | H | Cl | Br |
| CF | t-But | H | OMe | H | Cl | Br |
| CH | t-B ut | H | OMe | H | Cl | B r |
| N | I -b- | H | OMe | H | Cl | Br |
| COMe | I _I | H | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | A I | H | OMe | H | Cl | Br |
| CCl | A | H | OMe | H | Cl | Br |
| CF | A | H | OMe | H | Cl | Br |
| CH | A | H | OMe | H | Cl | Br |
| COCF3 | -1 | H | OMe | H | Cl | Br |
• · A A A A A
AA A A A AA
| C0CHF2 | 7 | H | OMe | H | Cl | Br |
| Ν | A | SMe | OMe | H | CI | Br |
| COMe | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CC1 | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CF | i C5— 1 | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CH | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| COCF3 | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| COCHF2 | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| N | SMe | OMe | H | Cl | Br | |
| COMe | 7 | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | A- | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CC1 | zL· I | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CF | SMe | OMe | H | Cl | Br | |
| CH | A- | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| COCF3 | zL· | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| COCHF2 | I | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CF | zLf | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| JL· - | ||||||
| CH | (V | SMe | OEt | H | Cl | Br |
·· 4444 »4 4444 • · * 4 · · · 4 4 4 4 4 • 4 « 4 « »·
| C0CF3 | A- | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| C0CHF2 | A, | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| Ν | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | Br | |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CC1 | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CF | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CH | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| N | t-But | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CMe | Et | H | OMe | H | F | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | H | F | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | H | F | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | H | F | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | H | F | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | H | F | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | H | F | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | H | F | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | H | F | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | H | F | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | H | F | NO2 |
| N | A | H | OMe | H | F | NO2 |
| COMe | i fy i | H | OMe | H | F | NO2 |
| • • « | • »0 | •0 0000 0 0 0 | «0 ·00· 0 0 0 |
| • | 0 | 0 0« | 0 0 0 0 |
| 0 0 0 | *00 | 00 · | 00 <00 |
| I CMe | r | H | OMe | H | F | NO2 |
| 1 cci | A | H | OMe | H | F | NO2 |
| CF | A | H | OMe | H | F | NO2 |
| CH | H | OMe | H | F | NO2 | |
| COCF3 | A | H | OMe | H | F | NO2 |
| COCHF2 | & F | H | OMe | H | F | NO2 |
| N | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COMe | A | SMe | OEt | H | F | NÓ2 |
| CMe | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| ca | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| I cf | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| I CH | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COCF3 | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| N | L· | SMe | OEt | H | F | NO2 |
··
Β «a ··«· * Β
Β Β · • Β Β < Β Β Β
ΒΒ »♦
| COMe | SMe | OEt | H | P | NO2 | |
| CMe | L- | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CCI | ks | SMe | OEt | H | F | N02 |
| 1 CF | SMe | OEt | H | F | NO2 | |
| CH | L- | SMe | OEt | H | F | N02 |
| COCF3 | SMe | OEt | H | F | N02 | |
| COCHF2 | ks | SMe | OEt | H | F | N02 |
| N | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | F | NÓ2 |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CF | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CH | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | F | N02 |
| N | t-But | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| ca | t-But | SMe | OEt | H | F | N02 |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | F | N02 |
| 1 CH | t-But | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| N | ý | SMe | OEt | H | F | N02 |
| COMe | Φ' | SMe | OEt | H | F | NO2 | |
| CMe | φτ | SMe | OEt | H | F | N02 |
• 4 4 4
4
4
4 ·*· *· + • 4 ··· • 4
4 · ě 4 1 » · *4
4« ··
| I CC1 | (Jr | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| 1 cp | SMe | OEt | H | F | NO2 | |
| ch | Ψ | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| C0CF3 | SMe | OEt | H | F | N02 | |
| C0CHF2 | SMe | - OEt | H | F | NO2 | |
| N | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CC1 | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CF | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CH | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| N | L- | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COMe | Z | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| ČMe . .. | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
· · · 4 4 4 4 4 ··* 444 44 4 *4 ··
| CC1 | TI | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| Ρ | A,. | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CH | zL | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| i C0CF3 | H | OMe | NH2 | F | NO2 | |
| COCHF2 | rt | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| N | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CC1 | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | ΝΉ2 | F | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CC1 | t-But | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| N | H | OMe | ΝΉ2 | F | NO2 | |
| COMe | ty | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CMe | Φ | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CC1 | Φ | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CF | F | H | OMe | NH2 | F | NO2 I |
| CH | ór F | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCF3 | H | OMe | NH2 | F | NO2 | |
| COCHF2 | 'A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| N | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CC1 | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CF | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CH | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| N | Y | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COMe | L· | H | OMe | Me | F | NO2 | |
| CMe | Y | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CC1 | A, | H | OMe | Me | F | NO2 I |
| CF | H | OMe | Me | F | NÓ2 |
| CH | k. | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COCF3 | L | H | OMe | Me | F | NO2 |
| C0CHF2 | L> | H | OMe | Me | F | NO2 |
| N | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | Me | F | NO2 |
| N | H | OMe | Me | F | NO2 | |
| I COMe | H | OMe | Me * | F | NO2 | |
| CMe | H | OMe | Me | F | NO2 | |
| CCI | H | OMe | Me | F | NO2 | |
| CF | H | OMe | Me | F | NO2 |
67.
| “ČH | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| C0CF3 | H | OMe | Me | F | NO2 | |
| C0CHF2 | A | H | OMe | Me | F | N02 |
| Ν | A | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COMe | A | SMe | OEt | H | H | N02 |
| CMe | A | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CC1 | A | SMe | OEt | H | H | N02 |
| CF | A | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CH | A | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COCF3 | A | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | H | N02 |
| N | A.- | SMe | OEt | H | H | N02 |
| COMe | k. | SMe | OEt | H | H | N02 |
| CMe | SMe | OEt | H | H | N02 | |
| CCI | A. | SMe | OEt | H | H | N02 |
| CF | L- | SMe | OEt | H | H | N02 |
| CH | A | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| I COCF3 | A | SMe | OEt | H | H | N02 |
0· *0*0 * 0
Μ 00
| C0CHF2 | A- | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| Ν | Et | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| 1 COMe | Et | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| i CMe | Et | SMe | OEt | H | H | N02 |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | H | N02 |
| CF | Et | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CH | Et | SMe | OEt | H | H | N02 |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| N | t-But | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | H | ΝΌ2 |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | H | N02 |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | H | N02 |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | H | N02 |
| N | A | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COMe | A | SMe | OEt | H | H | Ň02 |
| CMe | A' | SMe | OEt | H | H | NÓ2 |
| CCI | A r | SMe | OEt | H | H | ŇO2 |
| CF | Ý | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CH | φΑ r | SMe | OEt | H | H | NO2 |
• 4 *· 4 0« 0
0* 0*00 «0 *00 0 «0 00 0 ·· « • 0 000 . · · · · • 0 · 000 00 0 40 '0 0
| j C0CF3 | SMe | OEt | H | H | NO2 | |
| COCHF2 | SMe | OEt | H | H | NO2 | |
| Ν | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CCl | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CF | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CH | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| N | L- | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COMe | ks | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CMe | A, | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CCl | ks | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CF | ks | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CH | zL· | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COCF3 | ks | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COCHF2 | ks | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
*
4· ·« *r»4 ···♦
| Ν | Et | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| COMe | Et | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| CMe | Et | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| CC1 | Et | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| CF | Et | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| CH | Et | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| C0CF3 | Et | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| j COCHF2 | Et | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| N | t-But | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | 4 |
| CMe | t-But | Η | OMe | NH2 | H | NÓ2 | |
| CC1 | t-But | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| CF | t-But | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| CH | t-But | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| N | Φ | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| COMe | & P | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| CMe | Φ | Η | OMe | NH2 | H | NÓ2 | |
| CC1 | Φ | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| CF | Φ | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| CH | Φ | Η | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| C0CF3 | φ | Η | OMe | NH2 | H | NO2 |
φ •ΦΦ φφ • · • φ · φ φ ··· • Φ »··· φ φ • ' φ φ φ* φ φ φφ φ
ΦΦΦ4 φ
.φ φ φ.
| C0CHF2 | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| Ν | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CMe | t>— | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CCI | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CF | 0— | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CH | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| N | zL· | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COMe | λ. | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CMe | L- | Ή | OMe | Me | H | NO2 |
| CCI | zL· | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CF | H | OMe | Me | H | NO2 | |
| CH | H | OMe | Me | H | NO2 | |
| COCF3 | L- | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COCHF2 | H | OMe | Me | H | NO2 | |
| N | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | Me | H | NO2 I |
| CMe | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| - CCI | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | Me | H | NO2 |
| N | H | OMe | Me | H | NO2 | |
| COMe | r | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CMe | T | H | OMe | Me | H | ΝΌ2 |
| CCI | H | OMe | Me | H | NO2 | |
| CF | F | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CH | H | OMe | Me | H | NO2 | |
| COCF3 | F | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COCHF2 | (Jr | H | OMe | Me | H | NO2 |
• * ··* ·
| N | A | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CMe | 1 —<] 1 | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| oc | A | H | OMe | H | a | NO2 |
| CF | A | H | OMe | H | a | NO2 |
| CH | A | H | OMe | H | a | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| N | K | H | OMe | H | a | NO2 |
| COMe | L· | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CMe | L· | H | OMe | H | <3 | NO2 |
| CCl | L- | H | OMe | H | a | NO2 |
| CF | Αχ | H | OMe | H | a | NO2 |
| CH | b | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | Αχ | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COČHF2 | L- | H | OMe | H | a | NO2 |
| N | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CCl | Et | H | OMe | H | Cl | ŇO2 |
| CF | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | H | a | NO2 |
| C0CF3 | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COMe | t-But | H | OMe | H | a | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| N | H | OMe | H | Cl | NO2 | |
| COMe | H | OMe | H | Cl | NO2 | |
| CMe | H | OMe | H | Cl | NO2 | |
| CCI | H | OMe | H | Cl | NO2 | |
| CF | H | OMe | H | Cl | NO2 | |
| CH | H | OMe | H | Cl | NO2 | |
| COCF3 | Φ | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| Ν | 0— | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COMe | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CMe | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CCI | A | SMe | OEt | H | Cl | N02 |
| CF | A | SMe | OEt . | H | Cl | NO2 |
| CH | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | Cl | ΝΌ2 |
| N | A- | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COMe | A. | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CMe | A/ | SMe | OEt | H | α | NO2 |
| CCI | ks | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| ' CF | ks | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CH | ks | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | SMe | OEt | H | Cl | NO2 | |
| COCHF2 | ks | SMe | OEt | H | Cl | N02 |
| N | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | Cl | N02 |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CF | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CH | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| Ν | t-But | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CC1 | t-But | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| N | A | SMe | OEt | H | a | NO2 |
| COMe | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CMe | P | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CC1 | SMe | OEt | H | Cl | NO2 | |
| CF | A | SMe | OEt | H | Cl 1 | NO2 |
| CH | SMe | OEt | H | Cl | NO2 | |
| COCF3 | SMe | OEt | H | Cl | NO2 | |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | a | NO2 |
| N | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CMe | [>— | H | OMe | NI 12 | a | NO2 |
| CCI | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CF | 1 t>— 1 | H | OMe | NH2 | a | NO2 |
| CH | A | H | OMe | NH2 | a | NO2 |
| ČOCF3 | A | H | OMe | NH2 | a | NO2 |
| COCHF2 | t>— 1 | H | OMe· | NH2 | a | NO2 |
| N | L- | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COMe | zL | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CMe | A- | H | OMe | NH2 | a | NO2 |
| ca I CF | A. | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| A. | H | OMe | NI 12 | Cl | NO2 | |
| CH | L- | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COCF3 | A- | H | OMe | NH2 | a | NO2 |
| COCHF2 | zL· | H | OMe | NH2 | a | NO2 |
| N | Et | H | OMe | NH2 | a | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | a | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | NII2 | a | NO2 |
| I CC1 | Et | H | OMe | NH2 | a | NO2 |
| CF | Ět | H | OMe | ΝΉ2 | Cl | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | a | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CC1 | t-But | H | OMe | NH2 | ČI | NO2 |
| 1 CF | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| N | A | H | OMe | NH2 | Cl | ΝΌ2 |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CC1 | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CF | A | H | OMe | NH2 | a | NO2 |
| CH | A | H | OMe | NH2 | Cl | ΝΌ2 |
| COCF3 | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COCHF2 | 1 n | H | OMe | NH2 | a | NO2 |
| N | A | H | OMe | Me | a | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CC1 | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
♦· ·+«·
| CF | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CH | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| C0CF3 | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| C0CHF2 | t>— | H | OMe | Me | Cl | N O2 . |
| N | L- | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COMe | X | H | OMe | Me | O | NO2 |
| CMe | L. | H | OMe | Me | O | NO2 |
| ca | X | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CF | h | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CH | H | OMe | Me | Cl | NO2 | |
| COCF3 | H | OMe | Me | Cl | NO2 | |
| COCHF2 | X | H | OMe | Me | a | NO2 |
| N | Et | H | OMe | Me | α | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | Me | ČI | NO2 |
| cocf3 | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| cochf2 | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | Cl | NÓ2 |
| CO | t-But | H | OMe | Me | Cl | NO2 I |
| CF | t-But | H | OMe | Me | Cl | NO2 I |
| CH | t-But | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COCF3 | t-But | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COCHF2 | t-But | H | OMe | Me | a | NO2 |
| Ν | X | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| I CMe | Φ | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CC1 | H | OMe | Me | a | NO2 | |
| CF | H | OMe | Me | Cl | NO2 | |
| CH | H | OMe | Me | Cl | NO2 | |
| COCF3 | H | OMe | Me | Cl | NO2 | |
| COCHF2 | k | . H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| N | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COMe | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CMe | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CCI | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
·· '····
| CF | A | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| CH | A | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| C0CF3 | A | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| 1 N | C | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| 1 COMe | C | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CMe | Y | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| CC1 | Y | SMe | OEt | H | Me | N” |
| CF | U | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CH | Y | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COCF3 | Y | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COCHF2 | A> | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| N | Et | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CCA | Et | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| CF | Et | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CH | Et | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| N | t-But | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| CC1 | t-But | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | Me | NO2 — |
| 1 CH | t-But | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| Ν | F | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COMe | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CMe | A | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| CCI | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CF | A | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| CH | n | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COCF3 | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| N | A | H | OMe | NH2 z | Me | N02 |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | Me | NÓ2 |
| CCI | A | H | OMe | NH2 | Me | N02 |
| CF | t>—1 1 | H | OMe | NI 12 | Me | NO2 |
| CH | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 1 |
| COCF3 | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| Ν | A, | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COMe | 1 U. | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| 1 CMe | A- | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CCI | L | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| A- | H | OMe | NH2 | Me | NO2 | |
| CH | H | OMe | NH2 | Me | NO2 | |
| COCF3 | A- | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COCHF2 | A; | H | OMe | NH2 | Me | ŇO2 |
| N | Et | H | OMe | NH2 | Me | NÓ2 |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | NI 12 | Me | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| i CMe | t-But | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| 1 ccí | t-But | H | OMe | NI 12 | Me | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| N | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COMe | φτ' F | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CMe | Φ | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CCI | Φ | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CF | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CH . | H | OMe | NH2 | Me | NO2 | |
| COCF3 | H | OMe | NH2 | Me | NO2 | |
| COCHF2 | φτ F | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| N | A | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | Me | Me | ΝΌ2 |
| CCI | A | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CF | —<1 | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CH | A | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | Me | Me | NO2 I |
| COCHF2 | A | H | OMe | Me | Me | NO2 |
·« ·
| • • « | *· • | • | •·ι· 4 | ·· • 4 | ···· * |
| • | • | « | « * | , · | |
| • | • | « | • | * » | 4 · |
| 4· · | «« | • | *· | ·· |
| L' | H | OMe | Me | Me | NO2 | |
| COMe | ί to- u 1 | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CMe | zL· | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CCI | zL· | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CF | zL· | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| ČH | zL | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COCF3 | zL· | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COCHF2 | H | OMe | Me | Me | NO2 | |
| N | Et | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | Mc | Me | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| N | φτ r | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COMe | ý' | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CMe | ψ- | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CCI | F | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CF | H | OMe | Me | Me | N02< | |
| CH | φ· | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COCF3 | H | OMe | Me | Me | ' NO2 | |
| COCHF2 | Φ | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COMe | A | H | OEt | H | H | rÓ |
| COMe | —<] | H | OEt | H | F | |
| COMe | A | H | OMe | ’ H | H | |
| COMe | A <_1 | H | OMe | H | F | r<5 |
| CF | H | OEt | H | F | F | |
| CF | AcO^^ | H | OEt | H | Cl | F |
| AcO^7 | H | OEt | NIL | H | F | |
| CF | AcO^7 | H | OEt | Me | F | F |
| CF | AcS^X | H | OEt | H | F | F 1 |
| CF | H | OEt | NH2 | F | F | |
| CF | AcS'^^ | H | OEt | Me | Cl | F |
| CF | H | OEt | H | H | F |
Se zřetelem ke sloučeninám o vzorci (B)
Vzorec (B)
R.1 a R2 o vzorci (I) se spojují, aby vytvořily kruh L, který je monocyklickým nebo bicyklickým heterocyklem obsahujícím Ν'.
Preferované sloučeniny o vzorci (B) připravené podle tohoto postupu jsou popsány v tabulce B.
Tabulka B
| A1 | R3 | Rs | R* | R7 | L |
| CH | OEt | H | F | Cl | >> |
| CH | OEt | H | Cl | F | |
| CF | OEt | H | F | Cl | |
| CH | OEt | NH2 | F | F | 1 |
| CF | OEt | NH2 | F | F | L |
| CH | OEt | H | F | F | -K | |
| CH | OEt | H | Cl | F | ||
| 1 | OEt | H | F | F | ||
| 1 ch | OEt | nh2 | F | F | ||
| 1 017 | OEt | nh2 | F | F | As’ | |
| CH | OEt | H | F | F | -b | |
| CH | OEt | H | Cl | F | ||
| I cf | OEt | H | F | F | -b | |
| 1 ωή | OEt | nh2 | F | F | -b 1 | |
| I CF | OEt | nh2 | F | F | -b | |
| CH | OEt | H | F | F | -b | |
| CH | OEt | H | Cl | F | -b |
WO 02/48113
PCT/USO1/48536
| 1 CF | OEt | H | F | F | -ó |
| 1 ch | OEt | nh2 | F | F | -ó |
| I CF | OEt | nh2 | F | F | -ó |
| CH | OEt | H | F | F | 1 |
| I ch | OEt | H | Cl | F | |
| I CF | OEt | H | F | F | -b |
| CH | OEt | nh2 | F | F | -b |
| CF | OEt | nh2 | F | F | -b |
Se zřetelem ke vzorci C
Vzorec C fl6 a R7 ze vzorce (I) se spojí za účelem vytvoření kruhu Q, který je 5- nebo 6-členným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem.
Upřednostněné sloučeniny o vzorci C připravené podle předloženého postupu jsou popsány v tabulce C.
| I A | R1 | R1 | R3 | Rs | Q |
| COMe | Et | H | OEt | H | V a 1 |
| CMe | φτ | H | OEt | Me | ςχ Λ |
| ČC1 | A | H | OEt | Me | H |
| CF | A- | H | OEt | H | a |
| CH | t-But | H | OEt | H | oc A |
| COCF3 | Et | H | OEt | H | a |
| COCHF2 | A | H | OEt | H |
ÍTI. Podmínky postupu:
Výše uvedený postupový krok podle předmětného vynálezu využívá silylačního prostředku, t j. o rg an o kře m i č i t é h o činidla, jak je definován výše.
V klíčovém postupovém kroku je molární poměr organokřemičitého činidla k reagující látce (tj. sloučenině o vzorci (A)) přednostně přibližně od 0,5.1 přibližně do 12:1, přednostněji přibližně od 1:1 přibližně do 4:1. Lze poznat, že tyto podmínky postupu jsou pouze výhodnými rozsahy a že je možné použít jak nižší, tak vyšší molární poměry a stále ještě vykazovat prospěch z vynalézavého postupu.
Daný krok postupu tohoto vynálezu je výhodně prováděn v aprotickém rozpouštědle nebo kombinaci rozpouštědel. Preferovaná rozpouštědla, v nichž se daný postupový krok provádí, zahrnují, ale nejsou na ně omezena, acetonitril, Nmethylpyrrolidin (NMP), d i m e t hy 1 fo r m i d , Ν, N - d i m e t hy 1 ac et a m i d, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-di methoxyethan, diglym; přednostnější rozpouštědla obsahují acetonitril, toluen a NMP. Využívány mohou být směsi jednoho nebo více rozpouštědel.
Teplota, při níž se daný postupový krok provádí, je výhodně přibližně od -50 °C přibližně do 250 °C, výhodněji přibližně od 10 °C přibližně do 160 0C, ještě výhodněji přibližně od 20 “C přibližně do 140 °C. Tlak, při němž se předmětný reakční krok provádí, je přednostně přibližně od 0,5 atm přibližně do 50 atm, přednostněji přibližně od 0,8 atm přibližně do 10 atm, ještě přednostněji přibližně od 1 atm přibližně do 2 atm Výhodné je rovněž to, kdy je daný postupový krok prováděn při okolní teplotě a tlaku nebo při teplotě refluxu (zpětného toku) a okolním tlaku. Opět lze uvést, že tyto podmínky postupu jsou pouze reprezentativními a neměly by být jakkoliv interpretovány jako omezující pro níže nárokované postupy.
Příklady provedení vynálezu
IV. Příklady specifické syntézy
V následujícím textu jsou uvedeny jednotlivé příklady provedení vynálezu, ale nejsou míněny jako omezující, pokud jde o variace postupového kroku podle předmětného vynálezu.
Příklad 1
Příprava ethyI-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo chinolin-JS-karboxvlátu:
Step a
-►_
Step b
->-
COOEl
I Step c , aV“”StePd ,cooet
ĎCHa
Krok a: K roztoku 2,3-dimethoxybenzoove kyseliny (20 g) j_ v dichloromethanu (100 ml) je přidán oxalylchlorid (34,83 g) následován 2 kapkami bezvodého DMF. Směs je míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, pak zahřívána k refluxu po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo je odstraněno odpařením, Čímž je dán 2,3-dimethoxybenzoyIchlorid 2_.
Krok b: Produkt 2_ je rozpuštěn v bezvodém acetonitrilu (20 ml)a je uveden do míchaného roztoku triethylaminu (38,3 ml) a ethyl di methyl aminoakrylátu (17,29 g) v acetonitrilu (130 ml). Směs je míchána při teplotě místností po dobu 5 minut a pak zahřívána k refluxu, dokud není reakce skončena.
Krok c: K produktu reakční směsi kroku b je přidán cyklopropylamin (19,01 ml) při okolní teplotě a míchán , dokud reakce není dokončena. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek je zředěn ethylacetátem, promyt vodou a solankou, sušen nad bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku, aby poskytl produkt £.
Krok d: Produkt 4l j e rozpuštěn v bezvodém acetonitrilu (150 ml). Přidá se N, O-bi s(t r i m ethy 1 s i 1 y 1) ace t a m i d (115 g). Roztok je míchán při teplotě místnosti 0,5 hodiny a je zahřát k teplotě refluxu. Zahřívání pokračuje, dokud reakce neskončí. Reakční směs je zahuštěna na olejový zbytek, nalita do vody, extrahována ethylacetátem a produkt 5_.
rozpouštědlo je odstraněno, aby byl získán
Příklad 2
Ethyl-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7,8-dimethoxy-4oxoch i no 1 i n-3-karboxy 1 át 1 0 je připraven postupem podobným postupu z příkladu 1 z komerčně dostupné 2,3,4trimethoxybenzoové kyseliny 6.
Příklad 3
Ethyl -1-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-7-nitro-4oxochinolin-3-karboxyIát 16 připraven postupem podobným postupu z příkladu 1 z 4-nitro-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny 12. 4-nitro-3,4-dimethoxybenzoová kyselina je připravena z 1 1 podle literárních postupů. (Viz např. J. Org, Chem, 4 2 ; (6) 1 068- 1 070 (1 977) ai. Heterocyclic Chemistry 33. 1 171 (1996).)
*· ··*· ·· ·»«« · · · · ·
Příklad 4 · · · · · « · *· · · · 4 » · ·· «·
Ethyl-l-ethyI-l,4-dihydro-8-methoxy-8-bromochinolonkarboxylát 2 1 je připraven postupem podobným postupu z příkladu 1 z 4-bromo-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny 1 7. 4-bromo-2,3dimethoxybenzoová kyselina je připravena podle způsobu z literatury. (Viz např. J, Org. Chem. 4 2 í 6). 1 068-70 ( 1 977).)
Příklad 5
Ethyl-l-cykIopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-7flurochinolonkarboxylát 27 je připraven postupem podobným postupu z příkladu 1 ze 4-fluoro-3-methoxy_2-methylthiobenzoové kyseliny 2 3 nebo 4-fluoro-2,3-dimethoxybenzoové kyseliny 62. Výchozí benzoové kyseliny jsou připraveny ze 4-fluoro-3methoxybenzoové kyseliny 22 postupem podobným tomu, který byl objeven v literatuře. (Viz např. US patent č. 5,3 34,753, který je v ' - - - - ϊ ί · I .. S r. m n řl L· !i 7 ρ (η )
OMe
Příklad 6
Ethyl-1,4-dihydro-l-(4-fluorofenyl)-8-fIuoro-7-piperidinyl-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxyIová kyselina 3 2 je připravena postupem podobným postupu z příkladu 1 z 3-fluoro-2-methoxy-4piperidinylbenzoové kyseliny 2 8. Výchozí materiál 2 8 j e připraven z 2,3,4-trifluorobenzoové kyseliny postupným přesunem ortho a para fluorových skupin za methoxy- a piperidinylové skupiny postupem podobným tomu, který byl uveden v literatuře (Viz např. Tetrahedron Letters 37 (36) 6439-6442 (1996) )
Příklad 7
Ethyl-I-cyklopropyl-7-isoindolin-5-yl)-8-methoxy-l,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxylát 30. j e připraven postupem podobným kroku d z příkladu 1 z odpovídajícího akrylátového derivátu 29. Tento akryíátový derivát 29 je připraven způsoby *444 4 4 4 4 4 » V V * 4 4 »
4«· 4 4 ·
4 4 4 4 4 4 • 44 4 44 4« zobrazenými v literatuře. (Viz např. PCT Application No WO 97/29 1 02.)
Příklad 8
Ethyl“2-chloro-3-nitro-5,12-dihydro-5-oxobenzothiazolo[3,2a]chinolin-6-karboxylát 3 3 j e připraven postupem podobným kroku d z příkladu 1 z jeho cyklizačního prekurzorů 3 2. 3 2 j e připraven reakcí 2-chlorobenzothiazolu 3 4 s ethyl-2-methoxy-4-chloro-5nitrobenzoylacetátem 3 1 v přítomnosti hydridu sodného.
Příklady 9-11
Cyklizační prekurzory 3 7, 4 0 a 43 jsou připraveny kondenzací ethy l-2-methoxy-4-chloro-5-fluorobenzoy lacetátu 3 5 s patřičnými iminoethery 3 6, 3 9 a 42.. Cyklizace se provádí, jak bylo popsáno v příkladu I kroku d, aby byly vyrobeny 3 8. 41 a 44.
···· *· ··*· » « · * · « • ♦ é A · « • » · · · A ·
A A · · · »4
Příklad 12
Ethyl-1,4’dihydro-4-oxo-6-nitro-7-chloro-lHbenz[d]imidazolo[2,3-a]chinolin-3-karboxylát 5 O je připraven z cyklizačního prekurzoru 49. jak je popsáno v kroku d příkladu 1. Cyklizační prekurzor 4 9 je připraven z 2 - m e t h o x y - 4 - c h 1 o r o - 5 nitrobenzoové kyseliny 4 5. jak je vidět dále s použitím podobných postuoů sdělených v literatuře. fViz např.. J. Med. Chem, 36 (11)
580- 1 596 ( 1 993).)
Příklad 13 (-)-9, 1 0-difluoro-2,3-dihydro-3(S)-methyl-7-oxo-7Hpyrid o [ 1,2,3 - de] -1,4-benzox-ai ne-6-kar b oxy I o vá kyselina 5 6 je připravena z ( + )- ethyl-2-(2-methoxy-3,4,5-trifIuorobenzoyl)-3-[(lacetoxyprop-2(S)-yl)amino]akrylátu 5 4 zaprvé provedením kroku d jako v příkladu 1, který je následován refluxem výsledné reakční směsi s 10 % vodného roztoku KOH.
£1
Cykiizační prekurzor 5 4 je připraven z 2-methoxy-3,4,5trifluorobenzoylchloridu 5 1. jak je vidět použitím literárních postupů (Viz např. Heterocvcles 45(1 ). 1 37- 1 45 ( 1 997).)
Příklad 14
Ethylester oxolínové kyseliny podobným postupu z příkladu (methylendioxy)benzoové kyseliny V kroku c je místo c y k 1 o p r o p y 1 a m i n u je připraven postupem 1 ze 2-methoxy-4,55 7, jak je ukázáno níže.
použit ethylamin.
Příklad 15:
Ethyl -1-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-7fluorochinolonkarboxylát 66 je připraven postupem podobným postupu z příkladu 1 ze 4 - fl u o r o - 3 - m e t h o x y - 2 - f e n y 11 h i o b e n zo o vé kyseliny 62 Benzoová kyselina 6 2 j e připravována ze 4-fluoro-3methoxybenzoové kyseliny 22 postupem podobným postupem uvedeným v literatuře. (Viz např. US Patent č. 5,334,753, který je začleněn do tohoto patentu příslušným odkazem.)
Claims (6)
1. Postup přípravy sloučeniny, vyznačující se tím, že má strukturu podle vzorce (I), nebo jejího optického isomeru, diastereoisomeru nebo enantiomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo biohydrolyzovatelného esteru, hydrátu, amidu nebo imidu:
RJ (D (I) kde tento postup obsahuje reakci jednoho nebo několika organokřemičitých činidel se sloučeninou mající strukturu podle vzorce (A):
R3 (A) (A) v němž se zřetelem ke vzorci (I) a vzorci (A):
(A)(l) A je N nebo C-R8, kde R8 je vybírán z vodíku, Ci přibližně až C|5 alkyl, aryl, halo, heterocyklického kruhu, amino, Cj přibližně až C[5 alkyiamino, arylamino, Ci přibližně až C15 alkoxy, nitro, kyano, aryloxy, esterů hydroxy, Ci přibližně až C|5 alkylthio, arylthio, aryloxy, esterů thio, Ci přibližně až C15 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, C 1 přibližně až C!5 alkylfosfonyl,
100 • i · · • · «V • · · ·· · · ···· • ·* ··· • · · I ·· «· alkylsulfonyl, alkylfosfonyl, az až
C 1 5 C15 a r y 1 fo s fo n y I, Ci přibližně až Cis alkylacyi, arylacyl, a arylesterů a amidů karboxyskupiny;
(2) R7 je vybírán z vodíku, Ci přibližně až C j s alkyl, aryl, heterocyklického kruhu, amino, Ci přibližně až Cis alkylamino, arylamino, halo, nitro, kyano, Ci přibližně až Cis alkoxy, aryloxy, esterů hydroxy, Ci přibližně až C]5 alkylthio, arylthio, esterů thio, Ct přibližně až Cj5 arylsulfonyl, Ci přibližně arylfosfonyl, Ci přibližně alkylacyi, arylacyl, a Ci přibližně až Cis alkyl a arylesterů a amidů karboxyskupiny;
(3) R6 je vybírán z vodíku, halo, C] přibližně až Cjs alkyl, aryl, heterocyklického kruhu, amino, C, přibližně až Cis alkylamino, arylamino, nitro, kyano, alkoxy, aryloxy, esterů hydroxy, Ci přibližně až Cis alkylthio, arylthio, esterů thio, Ci přibližně až Cis alkylsulfonyl, arylsulfonyl, Ci přibližně až Cis alkylacyi, arylacyl a Ci přibližně až Cis alkyl a r v 1 esterů amidů karboxyskupiny;
(4) R5 je vybírán z vodíku, Ci přibližně až Cis, alkyl, aryl, kyano, heterocyklického kruhu, amino, Ci přibližně až Cis alkylamino, arylamino, C| přibližně až Cis alkylacyi, arylacyl a arylesterů a amidů karboxyskupiny;
(5) R1 je vybírán ze 3 přibližně až 17článkového karbocyklického kruhu, heterocyklického kruhu, C i přibližně až C 6 alkylu, C i přibližně až C 6 atkenu, Ci přibližně až C6 alkynu a - C H (R 1 0) (R 1 1), kde R10 je vybírán z Ci přibližně až Cé alkylu a fenylu a Ru je CH2Y(0 = )CR12, kde R12 je vybírán z Ci přibližně až Ce alkylu a fenylu a Y je vybírán z NH-, -O- a -S-;
101 • «
(6) R2 je vybírán z vodíku, Ci přibližně až C15 alkylu, arylu, h e t er o c y k 1 i c k é h o kruhu, Ci přibližně až C 15 alkylthio a arylthio; a (7) R3 je vybírán z vodíku, Ci přibližně až C15 alkoxy, aryloxy, C| přibližně až C15 alkylu a arylu; nebo (B) R1 a R2 se mohou spojovat k vytvoření 5- nebo 6-článkového karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, kde A, R3, R5, R6, R7 a R8, jsou-li přítomny, jsou, jak je popsáno v (A), nebo
C) R6 a R7 se mohou spojovat, aby vytvořily 5- nebo 6-Členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, kde A, R1, R2, R3, R5 a R8, jsou-li přítomny, jsou, jak je popsáno v (A);
a kde se zřetelem ke vzorci (A):
(D) X je vybírán z -O- a -S- a R9 je vybírán z C1-C10 alkylu, arylu a heteroarylu.
2. Postup z nároku 1, vyznačující se tím, že R9 ve vzorci (A) je vybírán z C1-C4 alkylu a fenylu; přednostně je R9 vybírán z nesubstituovaného Ci - C2 alkylu a nesubstituovaného fenylu.
3. Postup z nároku 1, vyznačující se tím, že R9 ve vzorci (A) je vybírán z Ci - C4 alkoxy, thio (Cj - C4) alkylu, amyloxy, a thioarylu; přednostně je R9 vybírán z methoxy, ethoxy, propoxy, -SCH3, -SCH2CH3, - S C1 HC H 2 C 1N , fenoxy a S(C6H5).
4. Postup z jakéhokoliv z nároků 1 - 3, vyznačující se tím, že žádný z Rl, R2, R6, nebo R7 se nespojují dohromady, aby vytvořily kruh spojený s kruhy obsahujícími A nebo Ν'.
102 • · ν*«· A » A A A A
A · · » A a • ♦ A A A a • A A A A A A
A A A A A * a
5. Postup z jakéhokoliv z nároků 1 - 3, vyznačující se tím, že R1 a R2 se spojují, aby vytvořily 5- nebo 6-Členný k a r b o c y k 1 i c ký nebo heterocyklický kruh.
6. Postup z jakéhokoliv z nároků 1 - 3, vyznačující se tím, že R6 a R7 se spojuji, aby vytvořily 5- nebo 6-článkový karbocyk 1 ický nebo heterocyklický kruh.
7.
Postup pro přípravu sloučeniny, vyznačující se tím, že má
(I) kde daný postup obsahuje reakci jednoho nebo více organokřemi čitých činidel se sloučeninou mající složení podle vzorce (A):
RJ (A) (A) kde se zřetelem ke vzorci (T) a vzorci (A):
*4» ·Ν·<
(A)( 1)
103
8 κ j ~ π 8 » · · · ·* ·* (2) (3) (4) (5) (6) (7)
A je N nebo C-R , kde R je vybírán z vodíku, halo, přibližně C1-C4 alkylu, fenylu, přibližně C1-C4 alkoxy, přibližně C1-C4 alkylthio, a fenoxy;
R je vybírán z vodíku, halo, nitro, přibližně C( až C4 alkylu, nesubstituovaného amino, Ci přibližně až C4 mononebo dialkylamino, fenyl, naftyl, heterocyklického kruhu majícího jeden kruh s 5 nebo 6 kruhovými atomy nebo dvěma spojenými kruhy s 8-10 kruhovými atomy, C1 přibližně až C4 alkylthio,, fenylthio, fenoxy a Ci přibližně C4 esterů hydroxyskupiny;
R6je vybírán z vodíku, halo, nitro, Ci přibližně až C4 alkylamino, Ci přibližně až C4 alkoxy, a Cj přibližně až C4 esterů hydroxyskupiny;
R5 je vybírán z vodíku, halo, přibližně C, až C4 alkylu, fenylu, amino a přibližně C] až C4 mono- nebo dialkylamino;
Rl je vybírán z C1-C4 alkylu, C 3 - C 6 cyklu alkylu a arylu.
R2 je vybírán z vodíku, C]-C4 alkylu, C1-C4 alkylthio a feny 1u; a
R3 je vybírán z vodíku, přibližně C1-C4 alkoxy a fenoxy, a v němž se zřetelem ke vzorci (A):
(Β) X je vybírán z -O- a -S- a R9 je vybírán z nesubstituovaného methylu, ethylu a fenylu.
8. Postup podle jakéhokoliv z nároků 1 - 7, vyznačující se tím, že molární poměr o rg a n o k ře m i č i t é h o činidla ke sloučenině se vzorcem (A) je od 0,5:1 do 12:1, přednostněji od 1:1 do 4:1.
9.
že
Postup podle jakéhokoliv z nároků 1 - 8, vyznačující se tím, ·* ···· VB ·Ι|» * * ♦ · « f (A) organokřemičité činidlo je vybíráno ze skupiny skládající se z chlorotrímethylsilanu, N , O - b i s (t r i m et h y 1 s i 1 y 1) acetamidu, N,O-bis(trimethylsiIyl)trifIuoroacetamidu, 1,3bis(trimethylsilyl)močoviny, 1,1,1,3,3,3-hexamethyIdisilazanu, N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamidu, 1-trimethylsilylimidazolu, trimethylsilyltrifluoromethansulfonátu, t ert - b ut y I d i m e t h y 1 c h 1 o r o s i 1 a n u, 1 -(tertbutyldimethylsilyl)imidazolu, ethyl(trirnethylsilyl)acetátu, N-tert-butyldimethyl-N-methyltrifluoroacetamidu, tertbutyldimethylsilyltrifluoromethansulfonátu, tertbutyldifenylchlorosilanu, tert-butylmethoxyfenylbromosilanu, dimethylfenylchlorosilanu, triethylchlorosilanu, triethylsílyltrifluoromethansulfonátu a trifenylchlorosi lanu a jejich směsí, přednostně je organokřemičité činidlo vybíráno z N,Obis(trimethylsilyl)acetamidu, N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamidu, N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamidu a tert-butyldifenylchlorosilanu a jejich směsí.
(B) organokřemičité činidlo a sloučenina o vzorci (A) reagují při teplotě od -50 °C do 250 °C; přednostně od -10 °C do 160 °C; přednostněji od 20 °C do 140 °C; a (C) organokřemičité činidlo a sloučenina o vzorci (A) reagují při tlaku od 0,5 atm do 50 atm; přednostně 0,8 atm až 10 atm; přednostněji od 1 atm do 2 atm,
10. Postup podle jakéhokoliv z nároků 1-9, vyznačující se tím, že organokřemičité činidio a sloučenina o vzorci (A) reagují v rozpouštědle vybíraném z acetonitrilu, N-methylpyrrolidinonu (NMP), dimethylformidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu, toluenu, xylenu, tetrahydrofuranu, dioxanu, 1,2-dimethoxyethanu, diglymu;
105 preferovanější rozpouštědla obsahují acetonitril, směsi jakýchkoliv předcházejících látek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25563300P | 2000-12-14 | 2000-12-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031379A3 true CZ20031379A3 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=22969207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031379A CZ20031379A3 (cs) | 2000-12-14 | 2001-12-07 | Cyklizační postupový krok při výrobě chinolonů a nafthyridinů |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1343766B1 (cs) |
| JP (2) | JP4417007B2 (cs) |
| KR (1) | KR100603163B1 (cs) |
| CN (1) | CN1232508C (cs) |
| AT (1) | ATE300522T1 (cs) |
| AU (2) | AU2905702A (cs) |
| BR (1) | BR0116229A (cs) |
| CA (1) | CA2427831C (cs) |
| CZ (1) | CZ20031379A3 (cs) |
| DE (1) | DE60112325T2 (cs) |
| DK (1) | DK1343766T3 (cs) |
| ES (1) | ES2247190T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303991A3 (cs) |
| IL (2) | IL155677A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005338A (cs) |
| NO (1) | NO325236B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ525569A (cs) |
| PL (1) | PL207394B1 (cs) |
| WO (1) | WO2002048113A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100735587B1 (ko) * | 2002-08-05 | 2007-07-04 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 퀴놀론계 항생제 중간체의 제조 방법 |
| US6803469B2 (en) | 2002-08-05 | 2004-10-12 | The Procter & Gamble Company | Process for preparing quinolone antibiotic intermediates |
| SK2662004A3 (sk) * | 2002-11-20 | 2005-06-02 | Japan Tobacco, Inc. | Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz |
| US7402674B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| AP2914A (en) | 2006-03-06 | 2014-05-31 | Japan Tobacco Inc | Method for producing 4-oxoquinoline compound |
| WO2007102499A1 (ja) | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | ４－オキソキノリン化合物の製造方法 |
| WO2008033836A2 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| US8658183B2 (en) | 2007-08-09 | 2014-02-25 | Taigen Biotechnology Company, Ltd. | Antimicrobial parenteral formulation |
| AR068403A1 (es) | 2007-09-11 | 2009-11-18 | Gilead Sciences Inc | Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa |
| EP2303271B1 (en) | 2008-07-01 | 2018-11-07 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Treatment of antibiotic-resistant bacteria infection |
| EP2880017B1 (en) | 2012-08-03 | 2016-10-05 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3154095A (en) * | 1994-08-02 | 1996-03-04 | Procter & Gamble Company, The | Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds |
| NZ290721A (en) * | 1994-08-02 | 1999-03-29 | Procter & Gamble | Process for making quinolone-containing antimicrobial compounds |
-
2001
- 2001-12-07 WO PCT/US2001/048536 patent/WO2002048113A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-07 EP EP01990192A patent/EP1343766B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 AT AT01990192T patent/ATE300522T1/de active
- 2001-12-07 JP JP2002549644A patent/JP4417007B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 CN CNB018207146A patent/CN1232508C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 CZ CZ20031379A patent/CZ20031379A3/cs unknown
- 2001-12-07 DK DK01990192T patent/DK1343766T3/da active
- 2001-12-07 NZ NZ525569A patent/NZ525569A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 HU HU0303991A patent/HUP0303991A3/hu unknown
- 2001-12-07 IL IL15567701A patent/IL155677A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-07 ES ES01990192T patent/ES2247190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 DE DE60112325T patent/DE60112325T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 MX MXPA03005338A patent/MXPA03005338A/es active IP Right Grant
- 2001-12-07 AU AU2905702A patent/AU2905702A/xx active Pending
- 2001-12-07 PL PL363355A patent/PL207394B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 AU AU2002229057A patent/AU2002229057B2/en not_active Ceased
- 2001-12-07 KR KR1020037007905A patent/KR100603163B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 BR BR0116229-2A patent/BR0116229A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 CA CA002427831A patent/CA2427831C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-30 IL IL155677A patent/IL155677A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 NO NO20032667A patent/NO325236B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-05 JP JP2009231801A patent/JP2010001315A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL207394B1 (pl) | 2010-12-31 |
| KR20030063420A (ko) | 2003-07-28 |
| CN1232508C (zh) | 2005-12-21 |
| IL155677A (en) | 2009-02-11 |
| AU2002229057B2 (en) | 2005-04-21 |
| BR0116229A (pt) | 2003-11-04 |
| CA2427831C (en) | 2009-08-18 |
| JP2004515542A (ja) | 2004-05-27 |
| DE60112325T2 (de) | 2006-05-24 |
| HUP0303991A2 (hu) | 2004-04-28 |
| ATE300522T1 (de) | 2005-08-15 |
| CA2427831A1 (en) | 2002-06-20 |
| NO325236B1 (no) | 2008-03-03 |
| NZ525569A (en) | 2004-09-24 |
| HUP0303991A3 (en) | 2012-09-28 |
| JP4417007B2 (ja) | 2010-02-17 |
| IL155677A0 (en) | 2003-11-23 |
| CN1481365A (zh) | 2004-03-10 |
| ES2247190T3 (es) | 2006-03-01 |
| DK1343766T3 (da) | 2005-10-31 |
| KR100603163B1 (ko) | 2006-07-24 |
| NO20032667L (no) | 2003-08-14 |
| MXPA03005338A (es) | 2003-10-06 |
| DE60112325D1 (de) | 2005-09-01 |
| EP1343766A1 (en) | 2003-09-17 |
| NO20032667D0 (no) | 2003-06-12 |
| PL363355A1 (en) | 2004-11-15 |
| AU2905702A (en) | 2002-06-24 |
| WO2002048113A1 (en) | 2002-06-20 |
| EP1343766B1 (en) | 2005-07-27 |
| JP2010001315A (ja) | 2010-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100423778B1 (ko) | 항미생물성 퀴놀론, 그의 조성물 및 용도 | |
| JP2714597B2 (ja) | 光学活性ピリドンカルボン酸誘導体 | |
| JP2010001315A (ja) | キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程 | |
| MXPA05001180A (es) | Derivados aza-biciclicos antimicrobianos, sus composiciones y usos. | |
| CZ268498A3 (cs) | Popřípadě substituované 8-kyan-1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látka obsahující a jejich použití | |
| WO2002048138A1 (en) | Antimicrobial quinolones | |
| US6586604B2 (en) | Tricyclic amine derivatives | |
| AU2002229057A1 (en) | Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines | |
| AU2002230893B2 (en) | Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses | |
| US6656952B2 (en) | Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivative | |
| JPS6089480A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 | |
| US7902227B2 (en) | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents | |
| KR100234546B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR100332527B1 (ko) | 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법 | |
| JP4619952B2 (ja) | ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体 | |
| RU1792416C (ru) | Способ получени N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты | |
| Chu et al. | MayJun 1988 Synthesis of 4, 12-Dihydro-4-oxoquino-927 [1, 8a, 8-a, b] ąuinoxaline-5-carboxylic Acid Derivatives | |
| WO1998024781A1 (fr) | Derives d'aminomethylpyrrolidine substitue |